Ganong

Buku Ajar
Fisiologi
Kedokteran
Edisi 24
 Buku medis LANGE

Fisiologi Kedokteran
Ganong
EDISI DUA PULUH EMPAT

Kim E. Barrett, PhD Scott Boitano, PhD

Profesor, Dekan Fakultas Associate Professor,
Kedokteran Pasca Sarjana Physiology, Arizona Respiratory
University of California, San Center, Bio5 Collaborative
Diego La Jolla, California Research Institute, Universitas
Arizona Tucson, Arizona
Susan M. Barman, PhD
Profesor, Departemen Heddwen L. Brooks, PhD
Farmakologi/Toksikologi Associate Professor, Fakultas
Michigan State University Kedokteran Fisiologi
East Lansing, Michigan Bio5 Collaborative Research Institute,
Universitas Arizona
Tucson, Arizona

New York Chicago San Francisco Lisbon London Madrid Mexico City
Milan New Delhi San Juan Seoul Singapore Sydney Toronto
Hak Cipta © 2012 oleh Perusahaan McGraw-Hill, Inc. Semua hak dilindungi undang-undang. Kecuali diizinkan berdasarkan Undang-Undang Hak Cipta
Amerika Serikat tahun 1976, tidak ada bagian dari publikasi ini yang boleh direproduksi atau didistribusikan dalam bentuk apa pun atau dengan cara apa pun,
atau disimpan dalam sistem basis data atau pengambilan, tanpa izin tertulis sebelumnya dari penerbit.

ISBN: 978-0-07-178004-9

MHID: 0-07-178004-1

Materi dalam eBook ini juga muncul dalam versi cetak judul ini: ISBN: 978-0-07-178003-2,
MHID: 0-07-178003-3.

Semua merek dagang adalah merek dagang dari pemiliknya masing-masing. Daripada menaruh simbol merek dagang setelah setiap kemunculan nama
bermerek dagang, kami menggunakan nama hanya dalam bentuk editorial, dan untuk keuntungan pemilik merek dagang, tanpa bermaksud melanggar merek
dagang. Di mana sebutan tersebut muncul dalam buku ini, mereka telah dicetak dengan topi awal.

E-book McGraw-Hill tersedia dengan diskon kuantitas khusus untuk digunakan sebagai premi dan promosi penjualan, atau untuk digunakan dalam program
pelatihan perusahaan. Untuk menghubungi perwakilan, silakan e-mail kami di bulksales@mcgraw-hill.com.

Pemberitahuan
Kedokteran adalah ilmu yang selalu berubah. Karena penelitian baru dan pengalaman klinis memperluas pengetahuan kita, perubahan dalam pengobatan dan
terapi obat diperlukan. Para penulis dan penerbit karya ini telah memeriksa dengan sumber yang diyakini dapat diandalkan dalam upaya mereka untuk
memberikan informasi yang lengkap dan umumnya sesuai dengan standar yang diterima pada saat publikasi. Namun, mengingat kemungkinan kesalahan
manusia atau perubahan dalam ilmu kedokteran, baik penulis maupun penerbit maupun pihak lain yang telah terlibat dalam persiapan atau publikasi karya ini
menjamin bahwa informasi yang terkandung di sini adalah dalam segala hal yang akurat atau lengkap, dan mereka menolak semua tanggung jawab atas
kesalahan atau kelalaian atau untuk hasil yang diperoleh dari penggunaan informasi yang terkandung dalam pekerjaan ini. Pembaca didorong untuk
mengkonfirmasi informasi yang terkandung di sini dengan sumber lain. Sebagai contoh dan khususnya, pembaca disarankan untuk memeriksa lembar
informasi produk yang termasuk dalam paket masing-masing obat yang mereka rencanakan untuk dikelola untuk memastikan bahwa informasi yang
terkandung dalam pekerjaan ini akurat dan bahwa perubahan belum dilakukan dalam dosis yang direkomendasikan atau dalam kontraindikasi untuk
administrasi. Rekomendasi ini sangat penting dalam kaitannya dengan obat-obatan baru atau yang jarang digunakan.
SYARAT PENGGUNAAN

Ini adalah karya berhak cipta dan The McGraw-Hill Companies, Inc. ("McGraw-Hill") dan pemegang lisensinya mencadangkan semua hak dalam dan untuk
pekerjaan. Penggunaan karya ini tunduk pada ketentuan-ketentuan ini. Kecuali sebagaimana diizinkan berdasarkan Hak Cipta Undang-Undang 1976 dan hak
untuk menyimpan dan mengambil satu salinan karya, Anda tidak boleh mendekompilasi, membongkar, merekayasa balik, memperbanyak, memodifikasi,
membuat karya turunan berdasarkan, mengirim, mendistribusikan, menyebarluaskan, menjual, publikasikan atau sublisensi pekerjaan atau bagian apa pun tanpa
persetujuan McGraw-Hill. Anda dapat menggunakan karya tersebut untuk penggunaan pribadi dan nonkomersial Anda; setiap penggunaan lain dari karya
tersebut sangat dilarang. Hak Anda untuk menggunakan karya dapat dihentikan jika Anda gagal mematuhi persyaratan ini.

KERJA INI DISEDIAKAN “SEBAGAIMANA.” McGraw-Hill DAN LISENSI TIDAK MEMBUAT JAMINAN ATAU JAMINAN SEBAGAI ATAS
AKURASI, KECUKUPAN ATAU KELENGKAPAN ATAU HASIL YANG DIPEROLEH DARI MENGGUNAKAN KERJA, TERMASUK INFORMASI
YANG DAPAT DIAKSES MELALUI KERJA MELALUI HYPERLINK ATAU LAINNYA, DAN TEGAS MENOLAK JAMINAN, TERSURAT MAUPUN
TERSIRAT, TERMASUK NAMUN TIDAK TERBATAS PADA JAMINAN DAYA JUAL ATAU KESESUAIAN UNTUK TUJUAN TERTENTU.
McGraw-Hill dan pemberi lisensinya tidak menjamin atau menjamin bahwa fungsi yang terkandung dalam pekerjaan akan memenuhi persyaratan Anda atau
bahwa operasinya tidak akan terganggu atau bebas dari kesalahan. Baik McGraw-Hill maupun pemberi lisensinya tidak akan bertanggung jawab kepada Anda
atau orang lain atas ketidaktepatan, kesalahan atau kelalaian, apa pun penyebabnya, dalam pekerjaan atau untuk setiap kerusakan yang diakibatkannya.
McGraw-Hill tidak bertanggung jawab atas isi informasi apa pun yang diakses melalui karya tersebut. Dalam keadaan apa pun, McGraw-Hill dan / atau
pemberi lisensinya tidak bertanggung jawab atas kerugian tidak langsung, insidental, khusus, hukuman, konsekuensial, atau serupa yang diakibatkan oleh
penggunaan atau ketidakmampuan untuk menggunakan karya tersebut, bahkan jika salah satu dari mereka telah diberi tahu tentang kemungkinan kerusakan
tersebut. Batasan tanggung jawab ini berlaku untuk klaim atau penyebab apa pun apakah klaim atau penyebab tersebut timbul dalam kontrak, kesalahan atau
lainnya.
Dedikasi Kepada
William Francis Ganong
W
illiam Francis (“Fran”) Ganong adalah ilmuwan,
pengajar, dan penulis yang luar biasa. Beliau
sepenuhnya berdedikasi di bidang fisiologi dan pen-
didikan kedokteran pada umumnya. Sebagai Kepala
Departemen Fisiologi di Universitas California, San
Fransisco, selama bertahun-tahun, Beliau telah meraih
berbagai penghargaan di bidang pendidikan dan sangat
menyukai berkerja bersama para mahasiswa kedokteran.
Selama lebih dari 40 tahun di 22 edisi, ia merupakan
penulis tunggal buku terlaris Review of Medical Physiology
dan co-author di 5 edisi buku Pathophysiology of Disease : An
Introduction to Clinical Medicine. Beliau adalah salah satu
“dekan” di kelompok penulis Lange yang menghasilkan buku
teks yang ringkas dan buku-buku kajian yang hingga hari ini
masih sangat populer, baik dalam bentuk cetak maupun
digital. Dr. Ganong memberikan dampak luar biasa di dalam
pendidikan mahasiswa kedokteran dan klinisi yang tidak
terhitung jumlahnya.
Sebagai ahli fisiologi umum di atas rata-rata dan sub-
spesialis fisiologi neuroendokrin, Fran mengembangkan dan
memelihara pemahaman langka seluruh bidang fisiologi. Hal
ini memungkinkannya untuk menulis sendiri semua edisi
baru (setiap dua tahun sekali!) buku Review of Medical
Physiology sebagai penulis tunggal, suatu prestasi yang tidak
dapat dilupakan dan dikagumi di dalam setiap diskusi di
kalangan ahli fisiologi. Beliau adalah penulis ulung dan
memiliki pemikiran modern dalam mencapai tujuan untuk
menyaring subjek yang kompleks dan menyajikannya secara
ringkas. Sama seperti sahabatnya, dr. Jack Lange, pendiri
rangkaian buku Lange, Fran mendapat kebanggaan tersendiri
dengan diterjemahkannya Review of Medical Physiology ke
dalam berbagai bahasa dan selalu senang saat mendapatkan
satu salinan edisi barunya dalam bahasa apapun.
Beliau adalah penulis panutan, terorganisi, berdedikasi,
dan antusias. Bukunya adalah kebanggaan dan sumber
kebahagiaannya, dan seperti penulis laris lainnya, Beliau akan
mengerjakan edisi berikutnya mungkin setiap hari,
memperbarui referensi, menulis ulang jika perlu, serta selalu
siap dan tepat waktu saat bukunya harus diterbitkan. Hal
yang sama juga berlaku untuk bukunya yang lain, Patho-
physiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine,
buku yang dikerjakannya dengan cermat setelah pensiun
secara resmi dan pengangkatan dirinya sebagai profesor
emeritus di UCSF.
Fran Ganong akan selalu memiliki tempat di meja para
pemimpin besar dalam seni pendidikan ilmu kedokteran dan
komunikasi. Beliau meninggal dunia pada 23 Desember
2007. Semua orang yang mengenal dan pernah bekerja sama
dengan Beliau sangat merindukan sosoknya.
Keistimewaan Buku Ajar Fisiologi
Kedokteran Ganong Edisi 24
sMenghadirkan cakupan seluruh topik penting secara ringkas tanpa mengorbankan kelengkapan atau
keterbacaannya
sMenggambarkan penelitian dan perkembangan terbaru di bidang nyeri kronik, fisiologi reproduktif, serta
keseimbangan asam-basa
sMenyisipkan contoh-contoh dari kedokteran klinis untuk memberikan gambaran mengenai
konsep-konsep fisiologi yang penting
s BARU: Pendahuluan di setiap Bagian yang membantu untuk membangun dasar-dasar
yang kokoh mengenai topik tersebut
sBARU: Materi-materi pendahuluan yang mencakup prinsip-prinsip pengaturan endokrin di
dalam fisiologi

sBARU: Penjelasan rinci mengenai

pilihan jawaban yang salah.
BAB 34 Mengenal Struktur & Mekanika Paru 625

sBARU: Contoh kasus dan bagan

alir yang jauh lebih banyak Kapiler
ma
Bronkiolus

sBARU: Setiap ilustrasi diperkaya respiratorik

Duktus alveolaris
Alveolus

cf
dengan legenda yang lebih panjang Alveolus
Pori
alveolus en
a

sehingga tidak perlu kembali epI

a cap
membaca teksnya Alveolus
cf

C
Endotel Udara alveolus Sel tipe II Membran
Ruang udara
kapiler basal
SF

TM
N
N
Eritrosit
Interstisium LB
Plasma dalam
kapiler Makrofag
alveolus
CB
Sel tipe I
Eritrosit Sel Golgi Asam lemak
tipe II N
RER Kolin
Gliserol
Sel tipe I Udara alveolus Asam amino
B D dsbnya

Lebih dari 600 GAMBAR 34-3 Sel-sel yang mencolok pada alveolus manusia
dewasa. A) Potongan melintang zona respirasi memperlihatkan
(LB) terbentuk di sel epitel alveolus tipe II dan disekresikan melalui
eksositosis ke dalam cairan yang melapisi alveolus. Bahan-bahan yang

ilustrasi berwarna
hubungan antara kapiler dan epitel kanal napas. Hanya 4 dari 18
alveolus yang diberi label. B) Pembesaran kotak dari gambar (A) yang
memperlihatkan hubungan erat antara kapiler, interstisial, dan epitel
alveolus. C) Mikrograf elektron memperlihatkan daerah khas yang
diperlihatkan di (B). Kapiler paru (cap) di septum berisi plasma
dengan sel darah merah. Perhatikan membran-membran sel epitel
paru dan endotel yang berdekatan sesekali dipisahkan oleh serat-
serat jaringan ikat (cf); en, nukleus sel endotel; epl, nukleus sel epitel
alveolus tipe I; a, ruang alveolus; ma, makrofag alveolus. D)
Pembentukan sel tipe II dan metabolisme surfaktan. Badan lamelar
dibebaskan oleh badan lamelar tersebut diubah menjadi mielin tubulus
(TM), dan TM adalah sumber lapisan permukaan fosfolipid (SF).
Surfaktan diserap melalui endositosis ke dalam makrofag alveolus dan
sel epitel tipe II. N, nukleus; RER, retikulum endoplasma kasar; CB,
badan komposit. (Untuk (A) dari Greep RO, Weiss L. Histology, 3rd ed. New York,
McGraw-Hill, 1973; (B) Direproduksi, dengan izin, dari Widmaier EP, Raff H, Strang KT.
IZander's Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, 11,h ed. McGraw-Hill,
2008; (C) Burri PA. Development and growth of the human lung. Dalam: Handbook of
Physiology, Section 3, The Respiratory System. Fishman AP, Fisher AB (editor).
American Physiological Society, 1985; dan (D) Wright JR. Metabolism and turnover of
lung surfactant. Am Rev Respir Dis 136;426:1987).

mengandung sel-sel khusus lain, seperti makrofag alveolus
paru (pulmonary alveolar macrophage, PAM atau AM),
limfosit, sel plasma, sel neuroendokrin, dan sel mast. PAM
merupakan komponen penting dalam sistem pertahanan
paru. Seperti makrofag lainnya, sel-sel ini berasal dari
sumsum tulang. PAM merupakan fagosit aktif dan
menelan partikel-partikel kecil yang lolos dari eskalator
mukosilia dan mencapai alveolus. Sel-sel ini juga membantu
memroses antigen inhalan untuk membentuk serangan
imunologik, serta menyekresi zat-zat yang menarik granulosit
ke paru dan zat-zat yang merangsang pembentukan granulosit
dan monosit di sumsum tulang. Fungsi PAM juga dapat
merugikan—ketika menelan sejumlah besar zat yang
terkandung dalam asap rokok atau iritan lain, mereka dapat
mengeluarkan produk-produk lisosom ke dalam ruang
ekstrasel yang menimbulkan peradangan.
 BAB 12 Refleks dan Kontrol Volunter Postur & Gerakan 253

Traktus kortikospinalis lateral dan rubrospinalis mengontrol
otot ekstremitas distal untuk kontrol motorik halus dan
gerakan volunter terampil.
■ Rigiditas deserebrasi menyebabkan hiperaktivitas otot
ekstensor di keempat ekstremitas; rigiditas ini sebenarnya
adalah spastisitas akibat fasilitasi refleks regang. Kelainan ini
mirip dengan yang dijumpai pada herniasi unkus akibat lesi
4. Selagi berolahraga, seorang wanita 42 tahun mengalami rasa
kesemutan mendadak di tungkai kanan dan
ketidakmampuan mengontrol gerakan di tungkai tersebut.
Pemeriksaan neurologis memperlihatkan refleks sentakan
lutut (kneejerk) yang hiperaktif dan tanda Babinski positif.
Mana dari yang berikut yang bukan ciri dari suatu refleks?
A. Refleks dapat dimodifikasi oleh impuls dari berbagai

Pertanyaan kajian di setiap

supratentorium. Rigiditas dekortikasi adalah fleksi ekstremitas bagian SSP
atas di siku dan hiperaktivitas ekstensor di ekstremitas bawah. B. Refleks mungkin melibatkan kontraksi simultan
Hal ini terjadi di sisi hemiplegik setelah perdarahan atau beberapa otot dan relaksasi otot-otot lainnya
trombosis di kapsula interna. C. Setelah pemutusan medula spinalis terjadi penekanan

akhir bab untuk membantu

refleks secara kronis
■ Ganglia basal mencakup nukleus kaudatus, putamen, globus
D. Refleks melibatkan transmisi melewati paling sedikit
palidus, nukleus subtalamikus, dan substansia nigra.
satu sinaps
Hubungan antara bagian-bagian ganglia basal mencakup suatu
E. Refleks sering terjadi tanpa disadari

proyeksi nigrostriatum dopaminergik dari substansia nigra ke
striatum dan suatu proyeksi GABAergik dari striatum ke
substansia nigra.
■ Penyakit Parkinson disebabkan oleh degenerasi neuron
dopaminergik nigrostriatum dan ditandai oleh akinesia,
bradikinesia, rigiditas roda-pedati, dan tremor istirahat.
Penyakit Huntington ditandai oleh gerakan khoreiformis
akibat hilangnya jalur inhibitorik GABAergik ke globus
palidus
■ Korteks serebelum mengandung lima jenis neuron: sel Purkinje,
granula, basket, stelata, dan Golgi. Dua masukan utama ke korteks
serebeli adalah climbing fibers dan mossy fibers. Sel Purkinje
adalah satu-satunya keluaran dari korteks serebelum, dan sel ini
umumnya berproyeksi ke nukleus dalam. Kerusakan pada
serebelum menyebabkan beberapa kelainan khas, termasuk
hipotonia, ataksia, dan intention tremor.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling
tepat kecuali jika dinyatakan lain
1. Jika neuron motorik-γ dinamik diaktifkan pada saat yang sama
dengan neuron motorik-α ke otot maka
A. terjadi inhibisi segera impuls di aferen Ia gelendong
B. kemungkinan besar timbul klonus
C. otot tidak akan berkontraksi
D. jumlah impuls di aferen Ia gelendong lebih kecil daripada
jika hanya impuls α yang meningkat
E. jumlah impuls di aferen Ia gelendong lebih besar daripada
jika hanya impuls α yang meningkat
2. Refleks regang terbalik
A. terjadi ketika aferen Ia gelendong terhambat
B. adalah refleks monosinaps yang dipicu oleh pengaktifan
organ tendon Golgi
C. adalah suatu refleks disinaps dengan satu antar-neuron
tersisip antara serat aferen dan eferen
D. adalah suatu refleks polisinaps dengan banyak antarneuron
tersisip di antara serat aferen dan eferen
E. menggunakan serat aferen tipe II dari organ tendon Golgi
3. Refleks menarik diri tidak/bukan
A. dimulai oleh rangsangan yang mengganggu
B. prapoten
C. memanjang jika rangsangannya kuat.
D. contoh dari refleks fleksor
E. disertai oleh respons yang sama di kedua sisi tubuh.
menilai pemahaman
5. Meningkatnya aktivitas saraf sebelum gerakan
volunter terampil pertama kali terlihat di
A. neuron motorik spinal
B. korteks motorik presentral
C. otak tengah
D. serebelum
E. daerah asosiasi korteks
6. Seorang wanita 38 tahun dibawa ke ruang gawat darurat
rumah sakit lokal karena perubahan mendadak pada
tingkat kesadarannya. Keempat ekstremitasnya dalam
keadaan ekstensi, yang mengisyaratkan rigiditas
deserebrasi. CT scan otak memperlihatkan perdarahan
pons rostral. Mana dari yang berikut yang menjelaskan
komponen-komponen jalur sentral yang berperan dalam
kontrol postur?
A. Jalur tektospinalis berakhir di neuron di daerah
dorsolateral kornu ventral spinal yang menyarafi otot-
otot ekstremitas
B. Jalur retikulospinalis medula berakhir di neuron di
246
daerah ventromedial kornu ventral spinal yang
menyarafi otot aksial dan proksimal
C. Jalur retikulospinalis pons berakhir di neuron di daerah
dorsomedial kornu ventral spinal yang menyarafi otot-
otot ekstremitas
D. Jalur vestibularis medial berakhir di neuron di daerah
dorsomedial kornu ventral spinal yang menyarafi otot
aksial dan proksimal
E. Jalur vestibularis lateral berakhir di neuron di daerah
dorsolateral kornu ventral spinal yang menyarafi otot
aksial dan proksimal.
7. Seorang wanita 38 tahun didiagnosis mengidap tumor otak
metastatik. Ia dibawa ke ruang gawat darurat rumah sakit
lokal karena pernapasan yang tidak teratur dan penurunan
progresif kesadaran. Ia juga menunjukkan tanda-tanda
postur deserebrasi. Mana dari yang berikut tidak sesuai
dengan rigiditas deserebrasi?
A. Melibatkan hiperaktivitas di otot ekstensor keempat
ekstremitas.
B. Masukan eksitatorik dari jalur retikulospinalis mengaktifkan
neuron motorik-γ yang secara tak-langsung mengaktifkan
neuron motorik-α.
C. Sebenarnya adalah suatu jenis spastisitas akibat inhibisi
refleks regang.
D. Mirip dengan yang terjadi setelah herniasi unkus
E. Ekstremitas bawah mengalami ekstensi dengan jari kaki
mengarah ke dalam.
SECTION II Central and Peripheral Neurophysiology
BOKS KLINIS 12-7
Penyakit Ganglia Basal
Pada penyakit Huntington, awal kerusakan terdeteksi pada neuron
berduri medium dl striatum. Hilangnya jalur GABAergik ke segmen
eksternal globus palidus menghilangkan inhibisi, memungkinkan
timbulnya gambaran hiperkinetik penyakit. Tanda awalnya adalah
gerakan tangan yang berubah-ubah arahnya secara mendadak
ketika tangan meraih untuk menyentuh suatu titik, khususnya pada
akhir peraihan. Setelah itu, gerakan khoreiformis hiperkinetik
muncul dan secara bertahap meningkat sampai pasien akhirnya
tidak berdaya. Berbicara menjadi terbata-bata lalu tidak dapat
dimengerti, dan terjadi demensia progresif yang diikuti oleh
kematian, biasanya dalam 10-15 tahun setelah awitan gejala.
Penyakit Huntington mengenai 5 dari 100.000 orang di seluruh
dunia. Penyakit ini diwariskan sebagai penyakit autosom dominan,
dan awitannya biasanya pada usia antara 30 dan 50 tahun. Gen
abnormal penyebab penyakit terletak dekat ujung lengan pendek
kromosom 4. Secara normal gen tersebut mengandung 11-34
pengulangan sitosin-adenin-guanin (CAG), yang masing-masing
menyandi glutamin. Pada pasien penyakit Huntington, jumlah ini
meningkat menjadi 42-86 salinan atau lebih, dan semakin besar
jumlah pengulangan mengakibatkan semakin mudanya usia awitan
dan semakin cepatnya progresivitas penyakit. Gen ini menyandi
huntingtin, suatu protein yang tidak diketahui fungsinya. Di nukleus
sel dan di tempat lain terjadi penumpukan protein kurang-larut yang
bersifat toksik. Namun, hubungan antara penumpukan ini dan gejala
belum jelas. Tampaknya terjadi pengurangan fungsi huntingtin yang
sebanding dengan ukuran sisipan CAG. Pada hewan percobaan
dengan penyakit ini, tandurintrastriatum jaringan striatum janin
memperbaiki kinerja kognitif. Selain itu, aktivitas kaspase-1 jaringan
meningkat di otak manusia dan hewan dengan penyakit ini, dan
pada mencit yang gen untuk enzim pengatur apoptosisnya telah
dilumpuhkan, perjalanan penyakitnya dapat diperlambat.
kuning. Patologi saraf yang dominan adalah degenerasi
putamen, yaitu bagian dari nukleus lentikularis. Gangguan
motorik mencakup tremor"wing-beating" (kepakan sayap)
atau asteriksis, disartria, ayunan langkah yang tidak mantap,
dan ridigitas.
Penyakit lain yang sering disebut sebagai penyakit ganglia
basal adalah tardive dyskinesia. Penyakit ini memang
melibatkan ganglia basal tetapi ditimbulkan oleh pengobatan
penyakit lain yang menggunakan obat neuroleptik, misalnya
fenotiazid atau haloperidol, untuk penyakit lain. Karena itu,
tardive dyskinesia bersifat iatro-genik. Pemakaian jangka-
panjang obat-obat ini dapat menimbulkan kelainan biokimia di
striatum. Gangguan motorik yang terjadi dapat berupa gerakan
involunter tak-terkontrol yang sementara atau menetap di
wajah dan lidah serta rigiditas roda-pedati. Obat neuroleptik
bekerja melalui blokadetransmisi dopaminergik. Pemakaian
berkepanjangan obat-obat ini menyebabkan hipersen-sitivitas
reseptor dopaminergik D3 dan ketidakseimbangan pengaruh
nitrostriatum pada kontrol motorik.
KIAT TERAPEUTIK
Terapi untuk penyakit Huntington ditujukan untuk mengatasi
gejala dan mempertahankan kualitas hidup karena belum
ada pengobatan yang menyembuhkan. Secara umum, obat-
obat yang digunakan untuk mengatasi gejala penyakit
memiliki efek samping misalnya rasa lelah, mual, dan gelisah.
Pada Agustus 2008, Food and Drug Administration AS
menyetujui pemakaian tetrabenazin untuk mengurangi
gerakan khoreiformis yang menandai penyakit ini. Obat ini
berikatan secara reversibel dengan vesicular monoamine
transporter (VMAT) dan karenanya menghambat

Contoh kasus
Penyakit ganglia basal lain adalah penyakit Wilson (atau penyerapan monoamin ke dalam vesikel sinaps. Obat ini juga
degenerasi hepatolentikular), yaitu suatu penyakit metabolisme bekerja sebagai antagonis reseptor dopamin. Tetrabenazin
tembaga yang jarang terjadi, memiliki usia awitan antara 6-25 tahun adalah obat pertama yang mendapat izin untukdiberikan

menambah relevansi
dan mengenai wanita sekitar empat kali lebih sering daripada pria.
Penyakit Wilson mengenai sekitar 30.000 orang di seluruh dunia. Ini
adalah suatu penyakit genetik resesif autosom akibat mutasi di
lengan panjang kromosom 13q. Penyakit ini memengaruhi gen
kepada pengidap penyakit Huntington. Obat ini juga
digunakan untuk mengatasi gangguan hiperkinetik lain
misalnya tardive dyskinesia. Obat chelating (mis. penisilamin,
trientin) digunakan untuk mengurangi tembaga di tubuh

teks dengan dunia nyata ATPase pengangkut tembaga (ATP7B) di hati, sehingga terjadi
penimbunan tembaga di hati dan kerusakan hati progresif. Sekitar
1% populasi membawa satu salinan abnormal gen ini tetapi tidak
memperlihatkan gejala apapun. Anak yang mewarisi gen dari kedua
orang tuanya dapat menderita penyakit ini. Pada pasien, tembaga
menumpuk di bagian perifer kornea mata dan menyebabkan
terbentuknya cincin Kayser-Fleischer khas yang berwarna
pada pengidap penyakit Wilson. Tardive dyskinesia terbukti
sulit diatasi. Terapi pada pasien dengan penyakit kejiwaan
sering diarahkan untuk menggunakan neuroleptik yang kecil
ke-mungkinannya menimbulkan efek samping ini. Klozapin
adalah contoh obat neuroleptik atipikal yang efektif untuk
menggantikan obat neuroleptik tradisional tetapi dengan
risiko tardive dyskinesia yang lebih kecil.

Juga tersedia di iPad

melalui Inkling
sDiagram penuh warna dan
beranotasi yang jelas
Kuis interaktif-dengan umpan
s
balik yang konstruktif
sVideo dan animasi yang
menunjukkan fungsi sistem manusia
Tentang Penulis
KIM E. BARRET
Kim Barret menerima gelar Ph.D di bidang
kimia biologis dari University College
London pada tahun 1982. Setelah men-jalani
pelatihan pascadoktoral di National Insti-
tutes of Health, ia bergabung dengan fakultas
tersebut di University of California, San
Diego, School of Medicine pada tahun 1985,
yang membawanya men-jadi Professor of
Medicine pada tahun 1996 hingga sekarang.
Sejak tahun 2006, Beliau juga bertugas di universitas tersebut
sebagai Dean of Graduate Studies. Fokus penelitiannya adalah di
bidang fisiologi dan patofisiologi epitel usus, dan bagaimana
fungsi epitel usus dipengaruhi oleh bakteri komensal, probiotik,
dan patogen, serta penyakit-penyakit tertentu seperti penyakit
inflamasi usus. Beliau telah menerbitkan lebih dari 200 artikel,
bab, dan kajian, dan telah menerima beberapa penghargaan atas
penelitian-penelitian yang Melakukannya, di antaranya Bowditch
and Davenport Lectureship dari American Physiological Society
dan gelar Doctor of Medical Sciences, honoris causa, dari Queens
University, Belfast. Beliau juga sangat aktif dalam penyuntingan
karya ilmiah, saat ini bertugas sebagai Deputy Editor-in-Chief di
Journal of Physiology. Beliau juga merupakan instruktur
mahasiswa dan lulusan kedokteran dan farmasi yang tetdedikasi
serta kerap memenangkan penghargaan. Ia juga mengajarkan
berbagai topik di bidang kedokteran dan fisiologi sistem kepada
mahasiswa-mahasiswa ini selama lebih dari 20 tahun. Upayanya
sebagai guru dan mentor jkliakui dengan penghargaan Bodil M,
Schmidt-Nielson Distinguished Mentor and Scientist Award dari
American Physiological Society pada tahun 2012. Pengalaman
mengajarnya mengantarkannya menjadi penulis pada volume
sebelumnya (Gastrointestinal Physiology, McGraw-Hill, 2005)
dan Beliau merasa terhormat telah diundang untuk mengambil
alih penulisan Ganong pada tahun 2007 untuk edisi ke-23, serta
membimbing edisi yang baru ini.
SUSAN M. BARMAN
Susan Barman meraih gelar Ph.D di bidang
fisiologi dari Loyola University School of
Medicine di Maywood, Illinois. Setelah itu
Beliau bergabung dengan Michigan State
University (MSU), tempat Beliau saat ini
bertugas sebagai Profesor di Department of
Pharmacology/Toxicology dan Neuro-
science Program. Dr. Barman memiliki
ketertarikan terhadap kontrol ijiaraf dalam
funsgi kardiorespirasi di sepanjang karirnya,
terutama dalam karakterisasi dan asal muasal pelepasan muatan
saraf-saraf simpatis dan frenikus yang terjadi secara alami. Beliau
adalah penerima penghargaan prestisius National Institutes of
Health MERIT (Method to Extend Research in Time) Award.
Beliau juga menerima penghargaan Outstanding University
vi
Woman Faculty Award dan MSU Faculty Professional
Womens Association ckn MSU College of Human Medicine
Distinguished Faculty Award. Beliau sangat aktif di
organisasi American Physiological Society (APS) dan baru-
baru ini terpilih sebagai Presiden ke-85. Beliau juga bertugas
sebagai Counsillor serta Chair di Central Nervous System
Section of APS, Women in Physiology Committee dan
Section Advisory Committee of APS. Di waktu luangnya,
Beliau adalah penggemar jalan kaki, olahraga aerobik, dan
aktivitas mengasah otak seperti berbagai macam teka-teki.
SCOTT BOITANO
Scott Boitano meraih gelar Ph.D di
bidang genetik dan biologi sel dari
Washington State University di
Pullman, Washington, tempat ia
menemukan ketertarikan di bidang
penghantaran sinyal seluler. Beliau
melanjutkan minat ini di University
of California, Los Angeles, tempat
Beliau memfokuskan penelitian terhadap messenger kedua
dan fisiologi sel epitel paru. Beliau terus mengenbangkan
minat penelitian ini di University of Wyoming dan posisinya
saat ini di Department of Physiology dan Arizona Respiratory
Center, yang keduanya terdapat di University of Arizona.
HEDDWEN L. BROOKS
Heddwen Brooks meraih gelar PhD dari
Imperial College, University of London
dan menjadi Associate Professor di
Department of Physiology di University
of Arizona (UA). Dr. Brooks merupakan
ahli fisiologi ginjal dan dikenal, terutama
berkat andilnya dalam mengembangkan
teknologi microamay untuk mengarah-
kan jalur-jalur penghantaran sinyal in vivo
dalam pengaturan hormonal fungsi ginjal. Penghargaan-
penghargaan yang dikoleksi Dr. Brooks di antaranya
American Physiological Society (APS) Lazaro J. Mandel
Young Investigator Award, berkat demonstrasi pribadinya
yang luar biasa di bidang fisiologi epitel dan ginjal. Pada
tahun 2009, Beliau menerima APS Renal Young Investigator
Award dalam pertemuan tahunan Federation of American
Society for Experimental Biology. Dr. Brooks saat ini
menjabat sebagai Chair of the APS Renal Section Steering
Committee. Beliau juga berugas sebagai Editorial Board di
American Journal of Physiology-Renal Physiology (sejak
2001), dan bertugas dalam bidang penelitian di National
Institutes of Health dan American Heart Association. Saat ini
Beliau merupakan anggota Merit Review Board untuk
Department of Veterans’ Affairs.
Daftar Isi
Kata Pengantar ix

B A G I A N
13 Sistem Saraf Otonom 255
Dasar Selular dan

I Molekular Fisiologi
Kedokteran 1
14 Aktivitas Listrik Otak, Keadaan Tidur-
Terjaga, & Irama Sirkadian 269

15 Belajar, Ingatan, Bahasa,

1 Prinsip Umum & Produksi Energi dalam & Bicara 283
Fisiologi Kedokteran 3

2 Gambaran Umum Fisiologi Sel dalam

Fisiologi Kedokteran 35 B A G I A N
Endokrin dan
3 Imunitas, Infeksi, & Peradangan 67

4 Jaringan Peka-Rangsang: Saraf 83

III Fisiologi
Reproduksi 297

16 Konsep Dasar Regulasi

5 Jaringan Peka-Rangsang: Otot 97 Endokrin 299
6 Transmisi di Sinaps & Taut 119 17 Regulasi Fungsi Hormon
oleh Hipotalamus 307
7 Neurotransmiter & Neuromodulator 135
18 Hipofisis 323

B A G I A N 19 Kelenjar Tiroid 339

Neurofisiologi Pusat
II dan Tepi 155 20 Medula Adrenal & Korteks Adrenal 353

21 Kontrol Hormonal Metabolisme Kalsium &

8 Neurotransmisi Somatosensorik: Sentuh, Fosfat & Fisiologi Tulang 377
Nyeri, & Suhu 157
22 Perkembangan Reproduksi & Fungsi
9 Penglihatan 177 Sistem Reproduksi Wanita 391

10 Pendengaran & Keseimbangan 199 23 Fungsi Sistem Reproduksi

Pria 419
11 Penciuman & Pengecapan 217
24 Fungsi Endokrin Pankreas &
12 Refleks dan Kontrol Volunter Pengaturan Metabolisme
Postur & Gerakan 227 Karbohidrat 431

vii
viii DAFTAR ISI

B A G I A N B A G I A N
Fisiologi
IV Pencernaan 453
VI Fisiologi Pernapasan 619

25 Gambaran Umum Fungsi & Regulasi 34 Mengenal Struktur &

Gastrointestinal 455 Mekanika Paru 621

26 Pencernaan, Penyerapan, & 35 Perpindahan Gas & pH 641

Prinsip Nutrisi 477
36 Pengaturan Pernapasan 657
27 Motilitas Pencernaan 497

28 Fungsi Transpor &

Metabolik Hati 509 B A G I A N

B A G I A N
VII Fisiologi Ginjal 671

Fisiologi
V Kardiovaskular 519 37 Fungsi Ginjal & Berkemih 673

38 Pengaturan Komposisi &Volume

29 Asal Denyut Jantung & Aktivitas Listrik Cairan Ekstrasel 697
Jantung 521
39 Pengasaman Urine & Ekskresi
30 Jantung Sebagai Pompa 539 Bikarbonat 711

31 Darah Sebagai Cairan yang Beredar & Jawaban Pertanyaan Pilihan Ganda 721
Dinamika Aliran Darah & Limfe 555
Indeks 723
32 Mekanisme Pengaturan Kardiovaskular 587

33 Sirkulasi Melalui Daerah Khusus 601

Kata Pengantar
DARI PENULIS
Dengan bangga kami meluncurkan edisi ke-24 Buku Ajar
Fisiologi Kedokteran Ganong. Para penulis sebelumnya telah
mencoba untuk mempertahankan standar kualitas,
ketelitian, dan nilai pendidikan tertinggi, demi mendidik
mahasiswa yang tidak terhitung jumlahnya di seluruh dunia
melalui buku ini seperti yang telah dilakukan oleh Fran
Ganong selama 46 tahun.
Kami sangat gembira dengan reaksi terhadap edisi ke-23,
edisi pertama yang kami pimpin. Meski demikian, kami
menyadari bahwa celah bagi perbaikan akan selalu ada, dan
bahwa ilmu kedokteran selalu berkembang, sehingga kami
melakukan rapat baik dengan para sejawat ahli maupun
dengan mahasiswa untuk mendapatkan umpan balik dalam
hal gaya, konten, derajat dan susunan. Berdasarkan masukan
ini, kami menyusun ulang keseluruhan buku ini dan
melipatgandakan upaya kami untuk memastikan bahwa
buku ini menyajikan ilmu-ilmu terkini. Kami juga
menambah konten klinis, terutama yang berkaitan dengan
beban penyakit yang berasal dari fisiologi abnormal pada
sistem yang sedang dibahas.
Kami tidak lupa berterima kasih kepada para sejawat
dan mahasiswa yang telah memberikan saran-saran berupa
penjelasan dan bahan-bahan baru. Masukan ini membantu
kami untuk memastikan buku ini berguna sebanyak
mungkin. Kami berharap Anda menikmati buah kerja keras
kami, dan bahan-bahan baru di dalam Edisi ke-24.
Edisi ini adalah revisi karya asli dr. Francis Ganong.
KIAT TERAPEUTIK BARU
• Kami menyadari bahwa ada hubungan penting antara
fisiologi dan pengobatan, untuk itu dalam kasus klinis
kami mencantumkan rangkuman singkat pendekatan
farmakologis modern terhadap pengobatan dan
penatalaksanaan penyakit yang sedang dibahas.
TINJAUAN BARU-GANONG INI
FISIOLOGI MEDIS 24/E DATANG
UNTUK HIDUP DENGAN GANONG IPAD
VERSI DIGITAL!
• Penilaian terintegrasi
• Melibatkan interaktivitas dan indah, ilustrasi
resolusi tinggi.
• Konsep dihidupkan dengan film, dan
mengintegrasikannya langsung ke dalam buku
• Peluang untuk membeli bab-bab tersendiri
BARU! PUSAT PEMBELAJARAN
ONLINE GANONG
WWW.LANGETEXTBOOKS.COM/BARRETT
Situs web Ganong khusus ini akan mencakup hal-hal berikut:
• Film dan Animasi untuk mahasiswa dan profesor untuk
diakses. Lihat konsep menjadi hidup!
• PowerPoint semua gambar dan tabel untuk instruktur
• Tinjau Pertanyaan untuk siswa untuk menguji diri
mereka sendiri
BARU UNTUK EDISI INI!
Awal setiap bagian akan terdapat pendahuluan
• Informasi mengena dampak penyakit yang
berhubungan dengan tiap-tiap sistem organ
• Bahan pendahuluan baru yang mencakup prinsip-
prinsip pengaturan endokrin di dalam fisiologi
• Jawaban pertanyaan kajian yang terdapat di dalam
buku, disertai dengan penjelasan tambahan
mengenai jawaban yang salah
• Bagan alir tambahan—Mahasiswa mengatakan bahwa
bagan alir sangat bermanfaat untuk menggabungkan
konsep-konsep fisiologi dan membantu melihat gambaran
besarnya.
• Rangkuman bab yang berhubungan dengan tujuan bab
• Legenda yang besar—Hal ini akan membantu
mahasiswa untuk memahami gambar, tanpa perlu
kembali membaca teks
• Jumlah kasus klinis semakin banyak
ix
Halaman ini sengaja dikosongkan
 BAGIAN I
Dasar Selular dan Molekular
Fisiologi Kedokteran
Studi terperinci tentang struktur dan fungsi sistem
fisiologi berlandaskan pada hukum-hukum fisika dan kimia
serta susunan molekular dan seluler tiap-tiap sistem
jaringan dan organ. Bagian pertama ini memberikan
gambaran ringkas mengenai berbagai komponen
pembangun dasar (basic building blocks) yang
membentuk kerangka utama fisiologi manusia. Perlu
diperhatikan bahwa bagian-bagian awal ini bukan
dimaksudkan untuk menyajikan pemahaman mendalam
mengenai biofisika, biokimia, atau fisiologi molekular dan
selular melainkan berfungsi sebagai pengingat bagaimana
prinsip-prinsip dasar dari berbagai ilmu ini turut berperan
dalam fisiologi kedokteran yang akan dibahas di bagian-
bagian selanjutnya.
IPada bagian pertama dari bagian ini, diperkenalkan dan
dibahas komponen-komponen pembangun dasar:
elektrolit; karbohidrat, lipid, dan asam lipid; asam amino
dan protein; dan asam nukleat. Para mahasiswa diingatkan
tentang beberapa dari prinsip dan komponen dasar
biofisika dan biokimia serta bagaimana komponen-
komponen ini masuk ke dalam lingkungan fisiologi. Contoh
mengenai aplikasi klinis langsung disajikan di Boks Klinis
untuk menjembatani kesenjangan antara komponen
pembangun dasar, prinsip dasar, dan fisiologi manusia.
Prinsip-prinsip dasar ini diikuti oleh pembahasan mengenai
sel umum dan berbagai komponennya. Perlu disadari bahwa
sel adalah satuan/unit dasar di dalam tubuh, dan supaya
jaringan, organ, dan organisme dapat berfungsi dengan baik
dibutuhkanlah suatu kumpulan dan interaksi yang selaras di
antara dan dengan berbagai satuan mendasar ini.
Pada bagian kedua dari bagian pendahuluan ini, kami
menyajikan pendekatan seluler untuk memberikan dasar
pemahaman tentang kelompok-kelompok sel yang
berinteraksi dengan banyak sistem yang dibahas di bab-bab
selanjutnya. Kelompok sel pertama yang disajikan adalah
kelompok yang berperan dalam reaksi peradangan/
inflamasi di tubuh. Para pemain individual, perilaku
terkoordinasi mereka, dan efek akhir “sistem terbuka”
peradangan di tubuh ini akan dibahas secara rinci.
Kelompok sel kedua yang dibahas bertanggung jawab atas
respons eksitatorik dalam fisiologi manusia dan mencakup
sel saraf dan otot. Pemahaman mendasar tentang
bagaimana sel-sel ini bekerja, dan bagaimana mereka
dikontrol oleh sel-sel di sekitarnya membantu mahasiswa
untuk mengerti tentang integrasi sel-sel ini ke dalam
masing-masing sistem yang akan dibahas di bagian-bagian
selanjutnya.
Pada akhirnya, bagian pertama ini berfungsi sebagai
pendahuluan, penyegar, dan sumber materi ringkas untuk
memahami fisiologi sistem-sistem yang disajikan di bagian-
bagian selanjutnya. Untuk memahami lebih rinci bab mana
pun di dalam bagian ini, dicantumkan beberapa buku teks
yang baik dan terkini yang akan memberi ulasan lebih
mendalam tentang prinsip-prinsip biokimia, biofisika,
fisiologi sel, serta fisiologi neuron dan otot pada akhir
setiap bab. Para mahasiswa yang tertarik dengan ulasan
ringkas yang terdapat di bagian ini dipersilakan untuk
membaca berbagai buku teks ini untuk lebih memahami
berbagai prinsip dasar tersebut.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 1
Prinsip Umum & B A B

Produksi Energi dalam

Fisiologi Kedokteran

T U J U A N ■ Mendefinisikan satuan-satuan yang digunakan dalam mengukur parameter

Setelah mempelajari bab
ini, Anda seyogianya
mampu:
fisiologi.
■ Mendefinisikan pH dan pendaparan.
■ Memahami elektrolit dan mendefinisikan difusi, osmosis, dan tonisitas.
■ Mendefinisikan dan menjelaskan makna potensial membran istirahat.
■ Memahami istilah umum berbagai komponen pembangun dasar sel:
nukleotida, asam amino, karbohidrat, dan asam lemak.
■ Memahami struktur ordo-tinggi dari komponen pembangun dasar: DNA,
RNA, protein, dan lipid.
■ Memahami kontribusi komponen pembangun dasar terhadap
struktur dan fungsi sel serta keseimbangan energi.

PENDAHULUAN
Pada organisme satu sel (unisel), semua proses hayati terjadi di
dalam satu sel. Seiring dengan berkembangnya evolusi
organisme multisel, terbentuk berbagai kelompok sel yang
kemudian tersusun menjadi jaringan dan organ yang
mengambil alih fungsi tertentu. Pada manusia dan hewan
vertebrata lainnya, kelompok-kelompok khusus sel ini
mencakup sistem gastrointestinal untuk mencerna dan
menyerap makanan; sistem pernapasan untuk menyerap O2
dan mengeluarkan CO2; sistem kemih untuk mengeluarkan
zat sisa; sistem kardiovaskular untuk mendistribusikan
nutrien, O2, dan produk metabolisme; sistem reproduksi untuk
menjaga kelestarian spesies; serta sistem saraf dan endokrin
untuk mengoordinasikan dan mengintegrasikan fungsi-fungsi
sistem lain. Buku ini membahas tentang bagaimana berbagai
sistem tersebut berfungsi dan bagaimana tiap-tiap sistem
berperan bagi fungsi tubuh sebagai suatu kesatuan. Bab
pertama ini menitikberatkan pada ulasan singkat mengenai
prinsip biofisika dan biokimia serta pengenalan komponen
dasar molekular yang berperan dalam fisiologi sel.

PRINSIP UMUM lautan primordial yang diperkirakan merupakan asal-mula

TUBUH SEBAGAI SUATU “LARUTAN”
TERORGANISASI
Sel-sel yang membentuk tubuh semua hewan multisel
kecuali yang paling sederhana, baik yang hidup di darat
maupun air, berada di dalam suatu “lautan internal’’ cairan
ekstrasel (CES) yang terbungkus di dalam kulit hewan yang
bersangkutan. Dari cairan ini, sel-sel menyerap O2 dan
nutrien; ke dalamnya, sel-sel membuang produk sisa
metabolik. CES lebih encer daripada air laut yang ada saat
ini, tetapi komposisinya sangat mirip dengan komposisi
semua kehidupan.
Pada hewan dengan sistem vaskular tertutup, CES dibagi
menjadi cairan interstisium, plasma darah yang beredar, dan
cairan limfe yang menjembatani kedua ranah ini. Plasma dan
elemen sel darah, terutama sel darah merah, mengisi sistem
vaskular, dan bersama-sama mereka membentuk volume
darah total. Cairan interstisium adalah bagian dari CES yang
berada di luar sistem vaskular dan limfe, yang membasahi sel.
Sekitar sepertiga dari air tubuh total berada di luar sel
(ekstrasel); dua pertiga sisanya terletak di dalam sel (cairan
intrasel). Pemisahan kompartemen cairan-cairan tubuh yang
tidak sesuai dapat menimbulkan edema ( Books Klinis 1–1 ).
Pada pria dewasa muda rerata sehat, 18% dari berat tubuh

3
4 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
BOKS KLINIS 1-1
Edema
Edema adalah penimbunan cairan tubuh di dalam jaringan.
Bertambahnya cairan berkaitan dengan meningkatnya
kebocoran dari darah dan/atau berkurangnya pengeluaran
oleh sistem limfe. Edema sering dijumpai di kaki,
pergelangan kaki, dan tungkai, tetapi juga dapat timbul di
banyak bagian tubuh sebagai respons terhadap penyakit,
termasuk penyakit jantung, paru, hati, ginjal, atau tiroid.
KIAT TERAPEUTIK
Terapi terbaik untuk edema antara lain adalah
mengatasi penyakit yang mendasari. Karena itu,
diagnosis yang tepat penyebab edema merupakan
langkah pertama dalam penanganannya. Terapi yang
lebih umum adalah pembatasan asupan natrium dari
makanan untuk mengurangi retensi cairan serta
pemberian terapi diuretik yang tepat.
adalah protein dan bahan terkait, 7% mineral, dan 15%
lemak. Sisa 60% adalah air. Distribusi air ini diperlihatkan di
Gambar 1–1A.
Komponen intrasel air tubuh membentuk sekitar 40%
dari berat tubuh dan komponen ekstrasel sekitar 20%. Sekitar
25% dari komponen ekstrasel berada di dalam sistem vaskular
(plasma = 5% berat tubuh) dan 75% di luar pembuluh darah
(cairan interstisium = 15% berat tubuh). Volume darah total
adalah sekitar 8% dari berat tubuh. Aliran antar
kompartemen-kompartemen ini diatur secara ketat.
SATUAN UNTUK MENGUKUR
KONSENTRASI ZAT TERLARUT
Dalam mempertimbangkan efek berbagai bahan yang secara
fisiologis penting serta interaksi di antara mereka, jumlah
molekul, muatan listrik, atau partikel suatu bahan per satuan
volume dari suatu cairan tubuh sering lebih berarti daripada
hanya berat bahan per satuan volume. Karena itu, konsentrasi
fisiologis sering dinyatakan dalam mol, ekuivalen, atau osmol.
Mol
Mol adalah berat molekular-gram suatu bahan, yaitu berat
molekul suatu bahan dalam gram. Setiap mol terdiri dari 6 x
1023 molekul. Milimol (mmol) adalah 1/1000 mol, dan
mikromol (pmol) adalah 1/1.000.000 mol. Karena itu, satu
mol NaCl = 23 g + 35,5 g = 58,5 g dan 1 mmol = 58,5 mg.
Mol adalah satuan baku untuk menyatakan jumlah bahan
dalam sistem satuan SI.
Berat molekul suatu bahan adalah perbandingan massa
satu molekul bahan tersebut terhadap massa seperdua belas
massa satu atom karbon-12. Karena merupakan suatu per-
bandingan/rasio, berat molekul tidak memiliki dimensi.
Dalton (Da) adalah satuan massa yang sama dengan
seperdua belas massa sebuah atom karbon-12. Kilodalton
(kDa = 1.000 Da) adalah satuan untuk menyatakan massa
molekular protein. Karena itu, sebagai contoh, kita dapat
menyatakan protein 64 kDa atau menyatakan bahwa massa
molekular protein tersebut adalah 64.000 Da. Namun, karena
berat molekul adalah suatu rasio tanpa dimensi, tidaklah
tepat untuk menyebut bahwa berat molekul protein tersebut
64 kDa.
Ekuivalen
Konsep ekuivalensi listrik penting dalam fisiologi karena
banyak dari zat terlarut di tubuh berada dalam bentuk
partikel bermuatan. Satu ekuivalen (eq) adalah 1 mol bahan
terionisasi dibagi valensinya. Satu mol NaCl terurai menjadi
1 eq Na+ dan 1 eq Cl−. Satu ekuivalen Na+ = 23 g, tetapi 1 eq
Ca2+ = 40 g/2 = 20 g. Miliekuivalen (meq) adalah 1/1000 dari
1 eq.
Ekuivalensi listrik tidak selalu sama dengan ekuivalensi
kimiawi. Satu gram ekuivalen adalah berat suatu bahan yang
secara kimiawi ekuivalen dengan 8.000 g oksigen. Normalitas
(N) suatu larutan adalah jumlah gram ekuivalen dalam 1 L.
Larutan asam hidroklorida 1 N mengandung ekuivalen H+ (1
g) dan Cl− (35,5 g) = (1 + 35,5 g)/L = 36,5 g/L.
AIR, ELEKTROLIT, & ASAM/BASA
Molekul air (H2O) adalah suatu pelarut ideal untuk reaksi-
reaksi fisiologis. H2O memiliki momen dipol (dipole
moment), yaitu saat oksigen sedikit menarik elektron dari
atom-atom hidrogen dan menciptakan suatu pemisahan
muatan yang menyebabkan molekul bersifat polar. Hal inilah
yang membuat air dapat melarutkan berbagai molekul dan
atom bermuatan. Hal ini juga memungkinkan molekul H2O
berinteraksi dengan molekul H2O lain melalui ikatan
hidrogen. Anyaman ikatan hidrogen yang terbentuk di air
memungkinkan terbentuknya beberapa sifat kunci yang
relevan untuk fisiologi: (1) air memiliki tegangan permukaan
(.surface tension) yang tinggi, (2) air memiliki panas
penguapan dan kapasitas panas yang tinggi, dan (3) air
memiliki konstanta dielektrik yang tinggi. Dalam bahasa
awam, H2O adalah cairan biologis yang sangat baik yang
berfungsi sebagai pelarut; bahan ini secara optimal
memindahkan panas dan menghantarkan arus.
Elektrolit (mis. NaCl) adalah molekul yang terurai di
dalam air menjadi ekuivalen kation (Na+) dan anionnya (Cl−).
Karena molekul air bermuatan neto, berbagai elektrolit ini
cenderung tidak terikat kembali dalam air. Terdapat banyak
elektrolit penting yang berperan dalam fisiologi, terutama Na+,
K+, Ca2+, Mg2+, Cl−, dan HCO3−. Penting dicatat bahwa
elektrolit dan senyawa lain yang bermuatan (mis. protein)
tersebar secara tak-merata di cairan tubuh ( Gambar 1–1B ).
Pemisahan ini berperan penting dalam fisiologi.
 BAB 1 Prinsip Umum & Produksi Energi dalam Fisiologi Kedokteran 5

Lambung Usus

Kulit
Plasma darah:
Paru Ginjal
5% berat tubuh

Cairan
ekstrasel:
20% berat Cairan interstisium:
tubuh 15% berat tubuh

Cairan intrasel:
40% berat tubuh

Cairan ekstrasel Cairan intrasel

200

Plasma
Cairan intersium Beragam
150 fosfat
K+
Membran Sel
meq/L H2O

Na+ Cl−
Kapiler

100
Na+ Cl−

Na+
50 HCO3− Prot−
K+ K+ HCO3− HCO3−
Prot−

0
Cl−
B

GAMBAR 1–1 Susunan cairan tubuh dan elektrolit dalam ber-
bagai kompartemen. A) Cairan tubuh dapat dibagi menjadi
kompartemen cairan intrasel dan ekstrasel (tiap-tiap CIS dan CES).
Kontribusi cairan-cairan tersebut terhadap persentase berat tubuh
(berdasarkan berat pria dewasa muda sehat; terdapat sedikit variasi
berdasarkan jenis kelamin dan usia) menekankan dominasi cairan di
dalam tubuh. Cairan trans-sel, yang hanya merupakan sebagian
kecil dari cairan tubuh total, tidak diperlihatkan. Tanda panah
menunjukkan perpindahan cairan antar-kompartemen. B)
Elektrolit dan protein terdistribusi secara tidak merata di antara
berbagai cairan tubuh. Distribusi yang tidak merata ini sangat
penting bagi fisiologi. Prot", protein, yang cenderung memiliki
muatan negatif pada pH fisiologis.
6 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
pH DAN PENDAPARAN
Pemeliharaan konsentrasi ion hidrogen ([H+]) yang stabil di
dalam cairan tubuh sangat diperlukan bagi kehidupan. pH
suatu larutan didefinisikan sebagai logaritme berbasis 10 dari
kebalikan konsentrasi H+ ([H+]), yaitu, logaritme negatif [H
+]. pH air pada suhu 25 °C, dengan ion H+ dan OH− terdapat
dalam jumlah setara, adalah 7,0 (Gambar 1–2). Untuk setiap
satuan pH yang kurang dari 7,0, konsentrasi [H+] meningkat
10 kali lipat; untuk setiap satuan pH di atas 7,0, konsentrasi
tersebut berkurang 10 kali lipat. Di dalam plasma orang
sehat, pH sedikit basa, dipertahankan dalam kisaran sempit
7,35—7,45 (Boks Klinis 1–2). Sebaliknya, pH cairan asam
dapat sangat asam (dalam kisaran 3,0) dan sekresi pankreas
dapat cukup basa (dalam kisaran 8,0). Aktivitas enzim dan
struktur protein sering peka terhadap pH; di setiap
kompartemen tubuh atau sel, pH dipertahankan untuk
memaksimalkan efisiensi enzim/protein.
Molekul yang berfungsi sebagai donor H+ dalam larutan
dianggap asam, sementara yang cenderung mengeluarkan H+
dari larutan dianggap basa. Asam kuat (mis. HCl) atau basa
kuat (mis. NaOH) terurai sempurna di air dan karenanya
dapat membuat perubahan besar pada [H+] dalam larutan.
Dalam senyawa fisiologis, sebagian besar asam atau basa
dianggap “lemah”, karena hanya memberi relatif sedikit H+
atau mengambil relatif sedikit H+ dari larutan. pH tubuh
distabilkan oleh kapasitas pendaparan (buffering capacity)
cairan tubuh. Dapar (larutan penyangga) adalah bahan yang
memiliki kemampuan untuk mengikat atau melepaskan H+
dalam larutan sehingga pH larutan tersebut relatif terjaga
meskipun terjadi penambahan asam atau basa dalam jumlah
signifikan. Tentu saja setiap waktu terdapat sejumlah dapar
yang bekerja di cairan biologis. Semua pasangan dapar dalam
suatu larutan homogen berada dalam keseimbangan dengan
[H+] yang sama; hal ini dikenal sebagai prinsip isohidrik.
Salah satu konsekuensi prinsip ini adalah bahwa dengan
mengukur satu sistem dapar kita dapat memahami banyak
tentang semua dapar biologis dalam sistem tersebut.
Jika asam dimasukkan ke dalam larutan, terjadi
penguraian sebagian dari komponen asam (HA) menjadi
Konsentarsi H+
(mol/L)
10−1
10−2
ASAM
10−3
10−4
10−5
10−6
Untuk air murni,
10−7
[H+] = 10−7 mol/L
10−8
10−9
10−10
BASA
10−11
10−12
10−13
10−14
GAMBAR 2–1 Konsentrasi proton dan pH. Diperlihatkan
konsentrasi relatif proton (H+) untuk larutan pada sebuah skala pH.
BOKS KLINIS 1-2
Gangguan Asam-Basa
Kelebihan asam (asidosis) atau basa (alkalosis) terjadi jika
darah berada di luar kisaran pH normal (7,35-7,45).
Perubahan semacam ini mengganggu penyaluran O2 dan
pengeluaran CO2 ke dan dari jaringan. Terdapat beragam
penyakit dan kondisi yang dapat mengganggu kontrol pH di
tubuh dan menyebabkan pH darah berada di luar batas-batas
kesehatan. Gangguan asam-basa yang terjadi akibat respirasi
yang mengubah konsentrasi CO2 disebut asidosis dan
alkalosis respiratorik. Gangguan non-respirasi yang
memengaruhi konsentrasi HCO3- disebut sebagai asidosis dan
alkalosis metabolik. Asidosis/alkalosis metabolik dapat
disebabkan oleh gangguan elektrolit, muntah atau diare
hebat, asupan obat dan toksin tertentu, penyakit ginjal, dan
penyakit yang memengaruhi metabolisme normal (mis.
diabetes).
KIAT TERAPEUTIK
Pengobatan yang tepat untuk gangguan asam-basa
bergantung pada identifikasi secara tepat proses (-
proses) penyebab yang mendasarinya. Hal ini
terutama berlaku jika dijumpai gangguan yang
bersifat campuran. Terapi asidosis respiratorik pada
awalnya sebaiknya diarahkan pada pemulihan
ventilasi, sementara terapi untuk alkalosis respiratorik
berfokus pada pemulihan akar penyebabnya.
Bikarbonat biasanya digunakan untuk mengobati
asidosis meta-bolikakut. Jumlah garam klorida yang
adekuat dapat memulihkan keseimbangan asam-basa
ke normal dalam beberapa hari bagi pasien dengan
alkalosis metabolik peka-klorida sementara alkalosis
metabolik resisten-klorida memerlukan pengobatan
terhadap penyakit yang mendasarinya.
protonnya (H+) dan asam bebas (A−). Hal ini sering ditulis
sebagai suatu persamaan:
HA → H+ + A–.
→
Menurut hukum aksi massa, hubungan untuk
penguraian tersebut dapat didefinisikan secara matematis
pH
sebagai:
1
2 Ka = [H+][A– ]/[HA]
3
4
dengan Ka adalah suatu konstanta, dan tanda kurung
5 menunjukkan konsentrasi masing-masing spesies. Dalam
6 istilah awam, hasil kali konsentrasi proton ([H+]) dengan
7 konsentrasi asam bebas ([A−] ) dibagi oleh konsentrasi asam
8 terikat ([HA]) adalah suatu konstanta (K). Hal ini dapat
9 disusun ulang sebagai:
10
11 [H+] = Ka [HA]/[A–]
12
13 Jika dilakukan logaritme di kedua sisi persamaan:
14 log[H+] = logKa + log[HA]/[A–]
Kedua sisi dapat dikali dengan -1 untuk menghasilkan:
–log[H+] = –logKa + log[A–]/[HA]

Persamaan ini dapat ditulis dalam suatu bentuk yang
lebih konvensional yang dikenal sebagai persamaan
)FOEFSTPO)BTTFMCBMDI:
pH = pKa + log[A–]/[HA]
Persamaan yang relatif sederhana ini cukup mumpuni.
Satu hal yang dapat kita langsung ketahui adalah bahwa
kapasitas pendaparan suatu asam lemah adalah paling baik
jika pKa, asam tersebut sama dengan pH larutan, atau jika:
[A–] = [HA], pH = pKa
Persamaan serupa dapat dibuat untuk basa lemah. Suatu
dapar penting dalam tubuh adalah asam karbonat. Asam
karbonat adalah suatu asam lemah, dan hanya sebagian yang
terurai menjadi H+ dan bikarbonat:
H2CO3 ↔ H+ + HCO3–
Jika H+ ditambahkan ke suatu larutan asam karbonat,
keseimbangan akan bergeser ke kiri dan sebagian besar dari
H+ yang ditambahkan dikeluarkan dari larutan. Jika
ditambahkan OH−, H+ dan OH− akan berikatan,
mengeluarkan H+ dari larutan. Namun, penurunan ini
dilawan oleh peningkatan penguraian H2CO3, dan
penurunan konsentrasi H+ diperkecil. Suatu gambaran unik
tentang bikarbonat adalah keterkaitan antara kapasitas
pendaparannya dan kemampuan paru untuk mengeluarkan
karbon dioksida dari tubuh. Berbagai dapar biologis penting
lain adalah fosfat dan protein.
DIFUSI
Difusi adalah proses yang memungkinkan suatu gas atau
bahan dalam larutan mengembang, akibat gerakan partikel-
partikelnya, untuk mengisi semua volume yang tersedia.
Partikel (molekul atau atom) suatu bahan yang larut dalam
suatu larutan selalu melakukan gerakan acak. Sebuah partikel
tertentu memiliki kemungkinan yang sama untuk bergerak
masuk atau keluar dari suatu daerah tempat partikel tersebut
berada dalam konsentrasi tinggi. Namun, karena lebih
banyak partikel berada di daerah dengan konsentrasi tinggi,
maka jumlah total partikel yang berpindah ke daerah dengan
konsentrasi rendah lebih besar; yaitu, terjadi fluks neto
partikel terlarut dari daerah dengan konsentrasi tinggi ke
daerah dengan konsentrasi rendah. Waktu yang diperlukan
untuk keseimbangan melalui proses difusi setara dengan
kuadrat jarak difusi. Tingkat kecenderungan difusi dari satu
bagian ke bagian lain berbanding lurus dengan luas potongan
melintang tempat berlangsungnya difusi dan gradien
konsentrasi, atau gradien kimiawi, yaitu beda konsentrasi
bahan yang berdifusi dibagi ketebalan sawar (hukum difusi
Fick). Karena itu:
J = –DA ∆c
∆x
dengan J adalah laju neto difusi, D adalah koefisien difusi, A
adalah luas, dan ∆c/∆x adalah gradien konsentrasi. Tanda
minus menunjukkan arah difusi. Dalam membicarakan
pergerakan molekul dari konsentrasi yang tinggi ke
konsentrasi rendah, ∆c/∆x adalah negatif sehingga pengalian
BAB 1 Prinsip Umum & Produksi Energi dalam Fisiologi Kedokteran 7
dengan -DA menghasilkan nilai positif. Permeabilitas sawar
tempat difusi berlangsung di tubuh berbeda-beda, tetapi
difusi tetap merupakan suatu kekuatan utama yang
memengaruhi distribusi air dan zat terlarut.
OSMOSIS
Jika suatu bahan larut dalam air, konsentrasi molekul air
dalam larutan akan lebih sedikit dibandingkan dalam air
murni, karena penambahan zat terlarut ke air menyebabkan
suatu larutan yang menempati volume lebih besar daripada
yang ditempati air saja. Jika larutan diletakkan di satu sisi
suatu membran yang permeabel bagi air, tetapi tidak bagi zat
terlarut, dan air dalam volume yang sama diletakkan di sisi
yang lain maka molekul air akan berdifusi menuruni gradien
konsentrasi (kimiawi)-nya ke dalam larutan ( Gambar 1–3 ).
Proses ini—difusi molekul pelarut ke daerah dengan terdapat
konsentrasi zat terlarut yang lebih tinggi melalui membran
impermeabel—disebut osmosis. Ini adalah suatu faktor
penting dalam proses-proses fisiologis. Kecenderungan
pergerakan molekul pelarut ke daerah dengan konsentrasi zat
terlarut yang lebih tinggi dapat dicegah dengan memberikan
tekanan ke larutan yang lebih tinggi konsentrasinya tersebut.
Tekanan yang diperlukan untuk mencegah migrasi pelarut
ini disebut dengan tekanan osmotik larutan.
Tekanan osmotik—seperti halnya penurunan tekanan uap,
penurunan titik beku, dan peningkatan titik-didih— lebih
bergantung pada jumlah daripada jenis partikel dalam
larutan; yaitu, ini merupakan sifat koligatif mendasar dari
larutan. Dalam suatu larutan ideal, tekanan osmotik (P)
berkaitan dengan suhu dan volume dengan cara yang sama
seperti tekanan suatu gas:
nRT
P=
V
dengan n adalah jumlah partikel, R adalah konstanta gas, T
adalah suhu mutlak, dan V adalah volume. Jika T
dipertahankan tetap konstan, jelas bahwa tekanan osmotik
akan setara dengan jumlah partikel dalam larutan per satuan
Membran
semipermeable Tekanan
GAMBAR 3–1 Gambaran osmosis dalam bentuk diagram.
Molekul air diwakili oleh lingkaran kecil polos, dan molekul zat terlarut
oleh lingkaran besar gelap, pada diagram di sisi kiri, air diletakkan di
satu sisi membran yang permeabel untuk air, tetapi tidak untuk zat
terlarut, dan di sisi yang lain diletakkan larutan zat terlarut dengan
volume yang sama. Molekul air bergerak menuruni gradien
konsentrasi (kimiawi)-nya ke dalam larutan, dan, seperti diperlihatkan
pada diagram di sisi kanan, volume larutan meningkat. Seperti
ditunjukkan oleh tanda panah di kanan, tekanan osmotik adalah
tekanan yang harus diberikan untuk mencegah perpindahan molekul
air.
8 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
volume larutan. Karena itu, konsentrasi partikel yang secara
osmotis aktif biasanya dinyatakan dalam osmol. Satu osmol
(Osm) setara dengan berat molekular-gram suatu bahan
dibagi oleh jumlah partikel yang bergerak bebas yang
dilepaskan oleh setiap molekul dalam larutan. Untuk larutan
hayati, miliosmol (mOsm; 1/1000 dari 1 Osm) lebih sering
digunakan.
Jika zat terlarut adalah suatu senyawa yang tidak
mengalami ionisasi misalnya glukosa, tekanan osmotik
adalah fungsi dari jumlah molekul glukosa yang ada. Jika zat
terlarut mengalami ionisasi dan membentuk suatu larutan
ideal, tiap-tiap ion adalah partikel yang aktif secara osmotis
aktif. Sebagai contoh, NaCl akan terurai menjadi ion Na+
dan Cl− sehingga untuk setiap mol dalam larutan akan
menghasilkan 2 Osm. Satu mol Na2SO4 akan terurai menjadi
Na+, Na+, dan SO42− yang menghasilkan 3 Osm. Namun,
cairan tubuh bukanlah larutan ideal, dan meskipun
penguraian elektrolit kuat bersifat sempurna, tetapi jumlah
partikel yang berada bebas untuk menghasilkan efek osmotik
berkurang karena adanya interaksi antara ion-ion. Karena
itu, sebenarnya konsentrasi efektif (aktivitas) dalam cairan
tubuh dan bukan jumlah ekuivalen suatu elektrolit dalam
larutan yang menentukan kapasitas osmotik. Hal inilah yang
menyebabkan, sebagai contoh, 1 mmol NaCl per liter dalam
cairan tubuh memberi kontribusi sedikit lebih kecil daripada
2 mOsm partikel yang secara osmotis aktif per liter. Semakin
pekat konsentrasi larutan, semakin besar penyimpangannya
dari suatu larutan ideal.
Konsentrasi osmolal suatu bahan dalam suatu cairan
diukur oleh seberapa besar bahan tersebut menurunkan titik
beku, dengan 1 mol larutan ideal menurunkan titik beku
sebesar 1,86°C. Jumlah miliosmol per liter dalam suatu
larutan sama dengan penurunan titik beku dibagi oleh
0,00186. Osmolaritas adalah jumlah osmol per liter larutan
(mis. plasma), sementara osmolalitas adalah jumlah osmol
per kilogram pelarut. Karena itu, osmolaritas dipengaruhi
oleh volume berbagai zat terlarut dalam larutan serta suhu,
sementara osmolalitas tidak. Bahan-bahan yang secara
osmotis aktif di tubuh larut dalam air dan berat jenis air
adalah 1 sehingga konsentrasi osmolal dapat dinyatakan
sebagai osmol per liter (Osm/L) air. Di buku ini, yang
dibahas adalah konsentrasi osmolal (bukan osmolar) dan
osmolalitas dinyatakan dalam miliosmol per liter (air).
Perhatikan bahwa meskipun suatu larutan homogen
mengandung partikel-partikel yang aktif secara osmotis dan
dapat dikatakan memiliki tekanan osmotik, tetapi larutan
tersebut menghasilkan tekanan osmotik hanya jika berkontak
dengan larutan lain melalui suatu membran yang permeabel
terhadap pelarut, tetapi tidak terhadap zat terlarut.
KONSETRASI OSMOLAL PLASMA:
TONISITAS
Titik beku plasma manusia normal rerata adalah -0,54°C,
yang sesuai dengan konsentrasi osmolal dalam plasma
sebesar 290 mOsm/L. Hal ini ekuivalen dengan tekanan
osmotik terhadap air murni sebesar 7,3 atm. Osmolalitas
dapat diharapkan lebih tinggi daripada angka ini karena
jumlah dari semua ekuivalen kation dan anion dalam plasma
adalah lebih dari 300. Angkanya tidak setinggi ini karena
plasma bukan suatu larutan ideal dan interaksi ionik
mengurangi jumlah partikel bebas yang menghasilkan efek
osmotik. Kecuali jika tidak tersedia belum cukup waktu untuk
terjadinya keseimbangan setelah suatu perubahan mendadak
dalam komposisi, semua kompartemen cairan tubuh sedang
(atau nyaris) berada dalam keseimbangan. Istilah tonisitas
(tonicity) digunakan untuk menggambarkan osmolalitas suatu
larutan relatif terhadap plasma. Larutan yang memiliki
osmolalitas sama seperti plasma disebut isotonik; larutan yang
osmolalitasnya lebih besar disebut hipertonik; dan yang
osmolalitasnya lebih rendah disebut hipotonik. Semua larutan
yang pada awalnya isosmotik dengan plasma (yi. memiliki
tekanan osmotik yang sama atau penurunan titik-beku seperti
plasma) akan tetap isotonik jika tidak terdapat kenyataan
bahwa sebagian zat terlarut berdifusi ke dalam sel dan yang
lainnya mengalami metabolisme. Karena itu, suatu larutan
salin 0,9% akan tetap isotonik karena tidak terjadi
perpindahan neto partikel-partikel yang secara osmotis aktif
dalam larutan ke dalam sel dan partikel-partikel tersebut tidak
mengalami metabolisme. Di sisi lain, suatu larutan glukosa 5%
bersifat isotonik ketika pertama kali diinfuskan secara
intravena, tetapi glukosa mengalami metabolisme sehingga
efek neto adalah efek infus larutan hipotonik.
Penting dicatat kontribusi relatif berbagai komponen plasma
terhadap konsentrasi osmolal total plasma. Semua dari 290
mOsm, kecuali 20 mOsm, di setiap liter plasma normal adalah
kontribusi Na+ dan anion-anion penyertanya, terutama Cl-
dan HCO3-. Kation dan anion lain memberi kontribusi yang
relatif kecil. Meskipun konsentrasi protein-protein plasma
tinggi jika dinyatakan dalam gram per liter, tetapi dalam
keadaan normal protein tersebut berkontribusi kurang dari 2
mOsm/L karena berat molekulnya besar. Non-elektrolit utama
dalam plasma adalah glukosa dan urea, yang pada keadaan
steady-state berada dalam keseimbangan dengan sel.
Kontribusi glukosa dan urea terhadap osmolalitas normalnya
masing-masing adalah sekitar 5 mOsm/L, tetapi dapat cukup
besar pada keadaan hiperglikemia atau uremia. Osmolalitas
plasma total penting dalam menilai dehidrasi, overhidrasi, dan
kelainan cairan serta elektrolit lainnya (Boks Klinis 1-3).
DIFUSINON-IONIK
Beberapa asam dan basa lemah dalam bentuk tidak terurai
cukup larut di membran sel, sementara dalam bentuk
bermuatan (yi. saat terurai) asam dan basa tersebut tidak
dapat menembus membran. Karena itu, jika molekul dari
bahan tak-terurai berdifusi dari satu sisi membran ke sisi
lainnya dan kemudian terurai maka terjadi perpindahan neto
signifikan bahan tak-terurai dari satu sisi membran ke sisi
lainnya. Fenomena ini disebut difusi non-ionik.
EFEK DONNAN
Jika sebuah ion di satu sisi membran tidak dapat berdifusi
menembus membran tersebut, distribusi ion-ion lain melalui
membran permeabel akan dipengaruhi dalam suatu cara
yang dapat diperkirakan. Sebagai contoh, muatan negatif

BOKS KLINIS 1-3
Osmolalitas Plasma & Penyakit
Tidak seperti sel tanaman, yang dindingnya kaku, membran
sel hewan bersifat fleksibel. Karena itu, sel-sel hewan
membengkak ketika terpajan dengan lingkungan ekstrasel
yang hipotonis dan menciut ketika terpajan ke lingkungan
ekstrasel yang hipertonis. Sel-sel mengandung pompa dan
kanal ion yang dapat diaktifkan untuk mengatasi perubahan
moderat dalam osmolalitas; tetapi kanal dan pompa ini
dapat kewalahan pada keadaan patologis tertentu.
Hiperosmolalitas dapat menyebabkan koma (koma
hiperosmolar). Karena peran predominan zat terlarut utama
serta penyimpangan plasma dari suatu larutan yang ideal,
maka kita biasanya dapat memperkirakan osmolalitas
plasma dalam beberapa mOsm/liter dengan menggunakan
rumus berikut, dengan menggunakan konstanta-konstanta
yang mengubah satuan klinis menjadi milimol zat terlarut
per liter:
Osmolalitas (mOsm/L) = 2[Na+] (mEq/L) +
0,055[Glukosa] (mg/dL) + 0,36[BUN] (mg/dL)
BUN adalah blood urea nitrogen (nitrogen urea darah).
Rumus ini juga berguna untuk menimbulkan perhatian
kepada konsentrasi zat-zat terlarut lain yang terlalu tinggi.
Osmolalitas plasma (yang diukur dengan depresi titik beku)
yang jauh melebihi angka yang diperkirakan dari rumus ini
mungkin menunjukkan adanya bahan asing misalnya etanol,
manitol (kadang disuntikkan untuk menciutkan sel-sel yang
membengkak secara osmosis), atau racun seperti etilen
glikol (komponen antifreeze) atau metanol (bahan bakar
alternatif kendaraan bermotor).
dari suatu anion yang tidak dapat berdifusi menghambat
difusi kation yang dapat berdifusi serta mempermudah difusi
anion yang dapat berdifusi. Perhatikan situasi berikut,
X Y
m masing-masing ion dapat dianalisis secara matematis. Ion
K+ K+
Cl – Cl +
Prot–
dengan membran (m) antara kompartemen X dan Y
imper-meabel terhadap protein bermuatan (Prot−) , tetapi
permeabel bebas terhadap K+ dan Cl−. Anggaplah bahwa
konsentrasi anion dan kation di kedua sisi pada awalnya sama.
Cl− berdifusi menuruni gradien konsen-trasinya dari Y ke X,
dan sebagian K+ berpindah bersama Cl− yang bermuatan
negatif karena muatannya yang berlawanan. Karena itu,
[K+X] > [K+Y]
Selain itu,
[K+X] + [Cl–X] + [Prot–X] > [K+Y] + [Cl–Y]
yaitu, lebih banyak partikel yang secara osmotis aktif berada
di sisi X daripada di sisi Y.
Donnan dan Gibbs memperlihatkan bahwa terdapat ion
yang tidak dapat berdifusi, ion-ion yang dapat berdifusi
mendistribusikan dirinya sedemikian rupa sehingga pada
BAB 1 Prinsip Umum & Produksi Energi dalam Fisiologi Kedokteran 9
keseimbangan rasio konsentrasi ion-ion tersebut setara
[K + X ] [Cl –Y ]
=
[K + Y ] [Cl –X ]
perkaliansilang,
[K+X] + [Cl–X] = [K+Y] + [Cl–Y]
Ini adalah persamaan Gibbs-Donnan. Persamaan ini berlaku
untuk setiap pasangan kation dan anion dengan valensi yang
sama.
Efek Donnan pada distribusi ion memiliki tiga efek di tubuh
yang diperkenalkan di sini dan akan dibahas. Pertama, karena
protein memiliki muatan (Prot') di sel maka terdapat lebih
banyak partikel yang secara osmosis aktif di sel dibandingkan di
cairan interstisium, dan karena sel hewan memiliki dinding
fleksibel maka osmosis akan menyebabkan sel-sel tersebut
membengkak dan akhirnya pecah jika tidak terdapat Na, K
ATPase yang memompa ion kembali keluar sel. Karenanya,
volume dan tekanan sel normal bergantung pada Na, K ATPase.
Kedua, karena pada keseimbangan distribusi ion-ion yang dapat
menembus membran di kedua sisi membran (m adalah contoh
yang digunakan di sini) asimetris maka terbentuk perbedaan
listrik di kedua sisi membran yang besarnya dapat ditentukan
dengan persamaan Nernst. Pada contoh yang digunakan di sini,
sisi X akan relatif lebih negatif dibanding sisi Y. Muatan berjajar
di sepanjang membran, dengan gradien konsentrasi untuk Cl-
secara tepat diseimbangkan oleh gradien listrik dengan arah
berlawanan, dan hal yang sama berlaku untuk K+. Ketiga, karena
lebih banyak protein di plasma daripada di cairan interstisium
maka terjadi efek Donnan pada pergerakan ion menembus
dinding kapiler.
GAYA-GAYA YANG BEKERJA PADA
ION
Gaya-gaya yang bekerja menembus membran sel pada
klorida (Cl−) terdapat dalam konsentrasi yang lebih tinggi di
CES daripada di bagian dalam sel dan ion ini cenderung
berdifusi mengikuti gradien konsentrasi ini ke dalam sel.
Bagian dalam sel bermuatan relatif lebih negatif dibanding
bagian luar sel dan ion klorida didorong keluar sel mengikuti
gradien listrik ini. Tercapai suatu keseimbangan antara
influks Cl− dan efluks CE. Potensial membran ketika
keseimbangan ini tercapai adalah potensial keseimbangan
(equilibrium potential). Besarnya dapat dihitung dari
persamaan Nernst sebagai berikut
RT [Cl o – ]
ECl = In
FZ Cl [Cl i – ]
dengan
ECl = potensial keseimbangan untuk Cl-
R = konstanta gas
T = suhu mutlak
F = angka Faraday (jumlah coulomb per mol muatan)
ZCl = valensi Cl− (—1)
[Clo−] = konsentrasi Cl- di luar sel
[Cli−] = konsentrasi Cl- di dalam sel
10 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
Mengubah persamaan di atas dari log alami ke log basis
10 dan mengganti sebagian dari konstanta dengan nilai
numeris pada suhu 37°C akan menghasilkan:
E Cl = 61.5 log
[Cli – ]
(pada suhu 37°C).
[Cl o – ]
Perhatikan bahwa dalam mengubah menjadi ekspresi yang
lebih sederhana, rasio konsentrasi dibalik karena valensi Cl−
yang −1 telah dikeluarkan dari persamaan.
Potensial keseimbangan untuk Cl− (ECl−) di neuron
spinal mamalia, dihitung dari nilai-nilai baku yang
tercantum di Tabel 1–1, adalah -70 mV, suatu nilai yang
identik dengan potensial membran istirahat yang diukur,
yaitu -70 mV. Karena itu, tidak ada gaya selain gaya-gaya
yang ditimbulkan oleh gradien kimia dan listrik yang perlu
ditampilkan untuk menjelaskan distribusi Cl− di kedua sisi
membran.
Potensial keseimbangan serupa dapat dihitung untuk K+
(EK; juga pada 37°C):
RT [K +] [K + ]
EK = In o+ = 61.5 log o+ (pada suhu 37°C)
FZ k [K i ] [K i ]
dengan
EK = potensial keseimbangan untuk K+
ZK = valensi K+ (+1)
[Ko+] = konsentrasi K+ di luar sel
[Ki+] = konsentrasi K+ di dalam sel R, T,
dan F seperti di atas
Pada kasus ini, gradien konsentrasi adalah ke arah luar
dan gradien listrik ke arah dalam. Pada neuron motorik
spinal mamalia EK adalah -90 mV (Tabel 1-1). Karena
potensial membran istirahat adalah -70 mV, terdapat sedikit
lebih banyak K+ di neuron daripada yang dapat diperkirakan
dengan perhitungan gradien listrik dan kimiawi.
Keadaan untuk Na+ pada neuron motorik spinal mamalia
cukup berbeda dari yang dijumpai untuk K+ atau Cl−. Arah
gradien kimiawi untuk Na+ adalah ke dalam, ke daerah
dengan konsentrasi ion ini lebih rendah, dan gradien listrik
memiliki arah yang sama. ENa adalah +60 mV (Tabel 1-1).
Karena dan EK tidak sama dengan potensial membran, dapat
diperkirakan bahwa sel secara bertahap mendapat Na+ dan
kehilangan K+ jika hanya terdapat gaya kimia dan listrik
yang bekerja menembus membran. Namun, konsentrasi
intrasel Na+ dan K+ tetap konstan karena permeabilitas
TBAEL 1–1 Konsentrasi beberapa ion di dalam dan di
luar neuron motorik spinal mamalia.
Konsetrasi (mmol/L of H2O)
Potensial
Ion Di Dalam Sel Di Luar Sel Keseimbangan (mV)
Na+ 15,0 150,0
K+ 150,0 5,5
Cl− 9,0 125,0
Potensial membran istirahat = -70 mV.
selektif dan karena kerja Na, K ATPase yang secara aktif
memindahkan Na+ keluar sel dan K+ ke dalam sel (melawan
gradien elektro kimia masing-masing).
PEMBENTUKAN POTENSIAL
MEMBRAN
Distribusi ion-ion di kedua sisi membran dan sifat membran
ini dapat menjelaskan adanya potensial membran. Gradien
konsentrasi untuk K+ mempermudah perpindahan ion ini
keluar sel melalui kanal K+, tetapi gradien listriknya memiliki
arah berlawanan (ke dalam). Karena itu, tercapai suatu
keseimbangan yakni di saat kecenderungan K+ untuk keluar
sel diimbangi oleh kecenderungannya masuk ke dalam sel,
dan pada keseimbangan itu terdapat sedikit kelebihan kation
di bagian luar dan anion di bagian dalam. Keadaan ini
dipertahankan oleh Na, K ATPase, yang memakai energi
ATP untuk memompa K+ kembali ke dalam sel dan menjaga
konsentrasi intrasel Na+ rendah. Karena memindahkan tiga
Na+ keluar sel untuk setiap dua K+ yang masuk, Na, K
ATPase juga ikut berperan membentuk potensial membran,
dan karenanya pompa ini dinamai pompa elektrogenik. Perlu
ditekankan bahwa jumlah ion yang bertanggung jawab
membentuk potensial membran adalah sebagian kecil dari
jumlah total yang ada dan bahwa konsentrasi total ion positif
dan negatif sama di mana-mana kecuali di sepanjang
membran.
PRODUKSI ENERGI
PEMINDAHAN ENERGI
Energi yang digunakan dalam proses-proses seluler terutama
disimpan di dalam ikatan antara berbagai residu asam fosfor
dan senyawa organik tertentu. Karena energi pembentukan
ikatan di sebagian dari fosfat ini sangat tinggi, ketika ikatan
ini mengalami hidrolisis akan dihasilkan energi dalam
jumlah relatif besar (10-12 kkal/mol). Senyawa yang
mengandung ikatan semacam ini disebut senyawa fosfat
berenergi tinggi. Tidak semua fosfat organik termasuk dalam
golongan senyawa berenergi tinggi. Banyak, seperti glukosa
6-fosfat, adalah fosfat berenergi rendah yang jika terhidrolisis
akan membebaskan 2-3 kkal/mol. Sebagian dari zat antara
yang terbentuk dalam metabolisme karbohidrat adalah fosfat
berenergi tinggi, tetapi senyawa fosfat berenergi tinggi
terpenting adalah adenosin trifosfat (ATP). Molekul yang
terdapat di mana-mana ini (Gambar 1–4) adalah gudang
energi tubuh. Ketika mengalami hidrolisis menjadi adenosin
difosfat (ADP), ATP membebaskan energi secara langsung
ke proses-proses seperti kontraksi otot, transpor aktif, dan
pembentukan banyak senyawa kimia. Hilangnya satu fosfat
lagi untuk menghasilkan adenosin monofosfat (AMP)
membebaskan lebih banyak energi.
+60
Golongan lain senyawa berenergi tinggi adalah tioester,
−90 turunan asil dari merkaptan. Koenzim A (KoA) adalah
−70
adenin, ribosa, asam pantotenat, dan tioetanolamin yang
mengandung merkaptan dan tersebar luas (Gambar 1–5).
KoA tereduksi (biasanya disingkat sebagai HS-KoA) bereaksi
 BAB 1 Prinsip Umum & Produksi Energi dalam Fisiologi Kedokteran 11

NH2 OKSIDASI BIOLOGIK

N
N Oksidasi adalah kombinasi suatu bahan dengan O2, atau
Adenin
N
hilangnya hidrogen, atau hilangnya elektron. Proses
N
padanannya yang bersifat sebaliknya disebut reduksi. Oksidasi
CH2 biologis dikatalisis oleh enzim-enzim spesifik. Kofaktor (ion
O
sederhana) atau koenzim (bahan organik non-protein) adalah
O CH H C
O− O− O− Ribosa bahan-bahan tambahan yang biasanya berfungsi sebagai
H H pembawa untuk produk-produk reaksi. Tidak seperti enzim,
−
O P O P O P HO OH
|| || || koenzim dapat mengatalisis berbagai reaksi.
O O O
Sejumlah koenzim berfungsi sebagai penerima hidrogen.
Adenosin 5'-monofosfat (AMP) Satu bentuk umum oksidasi biologis adalah pengeluaran
hidrogen dari suatu gugus R-OH, membentuk R=0. Pada
Adenosin 5'-difosfat (ADP) reaksi dehidrogenasi ini, nikotinamida adenin dinukleotida
Adenosin 5'-trifosfate (ATP)
(NAD+) dan dihidronikotinamid adenin dinukleotida fosfat
(NADP+) mengambil hidrogen, membentuk dihidroni-
GAMBAR 4–1 Turunan adenosin kaya-energi. Adenosin kotinamid adenin dinukleotida fosfat (NADH) dan
trifosfat terurai menjadi tulang punggungnya basa purin dan gula dihidronikotinamid adenin dinukleotida fosfat (NADPH)
(di kanan) serta turunan fosfat berenergi tinggi (bagian bawah). (Gambar 1–6). Hidrogen kemudian dipindahkan ke sistem
(Direproduksi, atas izin, dari Murray RK et al. Harper’s Biochemistry, 26th ed.
McGraw-Hill, 2003). flavopro-tein-sitokrom, mereoksidasi NAD+ dan NADP+.
Terbentuk flavin adenin dinukleotida (FAD) ketika riboflavin
mengalami fosforilasi, menghasilkan flavin mononukleotida
(FMN). FMN kemudian berikatan dengan AMP, membentuk
dengan gugus asil (R-CO—) untuk membentuk turunan R-
dinukleotida. FAD dapat menerima hidrogen dengan cara
CO-S-KoA. Contoh utama adalah reaksi HS-KoA dengan
yang sama, membentuk turunan hidro-nya (FADH) dan
asam asetat untuk membentuk asetilkoenzim A (asetil-KoA),
dihidro-nya (FADH2).
suatu senyawa yang sangat penting dalam metabolisme
intermedier. Karena memiliki kandungan energi yang jauh Sistem flavoprotein-sitokrom adalah suatu rangkaian
lebih tinggi daripada asam asetat, asetil-KoA mudah enzim yang memindahkan hidrogen ke oksigen, membentuk
berikatan dengan bahan-bahan dalam reaksi yang air. Proses ini terjadi di mitokondria. Masing-masing enzim
sebenarnya memerlukan energi dari luar. Karena itu asetil- dalam rangkaian ini tereduksi dan kemudian mengalami
KoA sering dinamai “asetat aktif”. Dari segi energetika, reoksidasi sewaktu hidrogen berpindah mengikuti alurnya.
pembentukan 1 mol senyawa asil-KoA ekuivalen dengan Masing-masing dari enzim ini adalah protein dengan sebuah
pembentukan 1 mol ATP. gugus prostetik non-protein melekat padanya. Enzim terakhir
dalam rangkaian ini adalah sitokrom c oksidase, yang
memindahkan hidrogen ke O2 untuk membentuk H2O. Enzim
ini mengandung dua atom Fe dan tiga Cu serta memiliki 13
subunit.
Asam pantotenat β-Alanin Tioetanolamin

H3 C OH O O
H H
CH2 C CH C N CH2 CH2 C N CH2 CH2 SH

H3 C
O NH2

O P O− N N
Pyrophosphate Adenin
O N
N
Koenzim A
O P O CH2
O
O−
H H
H H
OH Ribosa 3-fosfat
O
−
O P O O O

O − R C OH + HS CoA R C S CoA + HOH

GAMBAR 5–1 Koenzim A (KoA) dan turunannya. Kiri: Rumus koenzim A tereduksi (HS-KoA) dengan komponen-komponennya diperjelas.
Kanan: Rumus untuk reaksi KoA dengan senyawa-senyawa yang secara biologis penting untuk membentuk tioester. R, bagian molekul sisanya.
12 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

NH2
N
N CONH2
OH O-
H H
N N CH2O P O P OCH2 +N

OH* OH

—
—

—
—
O
H H O O
O
H H
H H
OH OH
Adenin Ribosa Difosfat Ribosa Nikotinamid
H H H

CONH2 CONH2
+ R'H2 + H+ + R'
N+ N

R R
Koenzim teroksidasi Koenzim tereduksi

GAMBAR 6–1 Struktur molekul-molekul yang penting dalam reaksi oksidasi-reduksi untuk menghasilkan energi. Atas: Rumus nikotinamida
adenin dinukleotida (NAD) bentuk teroksidasi. Nikotinamida adenin dinukleotida fosfat (NADP+) memiliki tambahan gugus fosfat di lokasi yang
ditandai oleh bintang. Bawah: Reaksi reduksi NAD+ dan NADP+ untuk membentuk NADH dan NADPH. R, bagian molekul sisanya. R', donor hidrogen.

Proses utama pembentukan ATP di tubuh adalah fosfo- Nukleosida dan nukleotida membentuk tulang punggung
rilasi oksidatif. Proses ini memanen energi dari gradien bagi RNA dan DNA, serta berbagai koenzim dan molekul
proton di kedua sisi membran mitokondria untuk regulatorik yang penting secara fisiologis (mis. NAD+,
menghasilkan ikatan berenergi-tinggi ATP dan secara NADP+, dan ATP; Tabel 1–2). Asam-asam nukleat dalam
ringkas diperlihatkan di Gambar 1–7. Sembilan puluh makanan dicerna dan konstituennya (purin dan pirimidin)
persen O2 yang dikonsumsi dalam keadaan basal berada di diserap, tetapi sebagian besar dari purin dan pirimidin ini
mitokondria, dan 80% dari jumlah ini dikaitkan dengan disintesis dari asam-asam amino, terutama di hati.
pembentukan ATP. ATP digunakan di seluruh sel, dengan Kemudian nukleotida, RNA dan DNA disintesis. RNA
sebagian besar digunakan dalam sejumlah proses: sekitar berada dalam keseimbangan dinamik dengan kolam asam
27% digunakan untuk membentuk protein, 24% oleh Na, K amino, tetapi DNA, sekali terbentuk, secara metabolik stabil
ATPase untuk membantu menjaga potensial membran, 9%
sepanjang hidup. Purin dan pirimidin yang dibebaskan dari
oleh glukoneogenesis, 6% oleh Ca2+ ATPase, 5% oleh miosin
penguraian nukleotida dapat digunakan kembali atau
ATPase, dan 3% oleh ureagenesis.
mengalami katabolisme. Sejumlah kecil diekskresikan tanpa
diubah di dalam urine.
BAHAN PEMBANGUN MOLEKULAR
NUKLEOSIDA, NUKLEOTIDA, & ASAM C
6
N Adenin: 6-Aminopurin
N1 5C 7 Guanin: 1-Amino-
NUKLEAT H C2 4C
8 CH 6-okspurin
Nukleosida mengandung suatu gula yang berikatan dengan 3
N
9
N Hipoxantin: 6-Okspurin
basa yang mengandung nitrogen. Basa yang secara faali Xantin: 2,6-Diokspurin
H
penting, purin dan pirimidin, memiliki struktur cincin
Nukleus purin
(Gambar 1–8). Struktur-struktur ini terikat ke ribosa atau 2-
deoksiribosa untuk melengkapi nukleosida. H
Sitosin: 4-Amino-
C 2-oksipirimidin
H + 4
Lamela luar N3 5C H
Urasil: 2,4-Dioksipirimidin
H C2 1
6C H Timin: 5-Metil-
Lamela dalam N 2,4-dioksipirimidin
Nukleus pirimidin
ATP ADP

GAMBAR 7–1 Diagram sederhana pemindahan proton
menembus lamela dalam dan luar membran mitokondria dalam.
Sistem transpor elektron (sistem flavoprotein-sitokrom) membantu
menciptakan perpindahan H+ dari lamela bagian dalam ke bagian luar.
Perpindahan proton kembali mengikuti gradien proton menghasilkan
ATP.
GAMBAR 8–1 Berbagai purin dan pirimidin utama yang
penting bagi fisiologi. Struktur purin dan pirimidin diperlihatkan
di samping molekul-molekul representatif dari tiap-tiap
golongan. Oksipurin dan oksipirimidin dapat membentuk
turunan enol (hidroksi-purin dan hidroksipirimidin) oleh migrasi
hidrogen ke substituen oksigen.
 BAB 1 Prinsip Umum & Produksi Energi dalam Fisiologi Kedokteran 13

TABEL 1–2 Senyawa yang mengandung purin dan Adenosin Guanosin

pirimidin.
Jenis Senyawa Komponen Hipoxantin
5-PRPP + Glutamin
Purin atau pirimidin plus ribosa atau 2- Xantin oksidase
Nukleosida
deoksiribosa
Xantin O
Nukleotida Nukleosida plus residu asam fosfor Xantin oksidase
(mononukleotida) C NH
HN C
Asam nukleat Nukleotida dalam jumlah banyak membentuk
C O
struktur heliks-ganda rantai polinukleotida
O C C
Nukleoprotein Asam nukleat plus satu atau lebih protein N NH
sederhana H

Mengandung ribosa Asam ribonukleat (RNA) Asam urat (diekskresikan pada manusia)
Mengandung Asam deoksiribonukleat (DNA)
2-deoksiribosa
O
NH
Pirimidin mengalami katabolisme menjadi asam β-amino, P- H2 N C
alanin dan β-aminoisobutirat. Asam-asam amino ini C O
memiliki gugus amino mereka di β-karbon dan bukan α- O C C
H
karbon yang khas untuk asam amino yang secara fisiologis N NH
aktif. Karena b-aminoisobutirat adalah produk penguraian H
timidin, senyawa ini dapat berfungsi sebagai ukuran Alantoin (diekskresikan oleh mamalia lain)
pergantian (turnover) DNA. Asam b-amino terurai lebih
lanjut menjadi CO2 dan NH3. GAMBAR 1–9 Pembentukan dan penguraian asam urat. Adenosin
diubah menjadi hipoxantin, yang kemudian diubah menjadi xantin, dan
Asam urat terbentuk dari penguraian purin dan xantin diubah menjadi asam urat. Dua reaksi terakhir dikatalisis oleh
sintesis langsung dari 5-fosforibosil pirofosfat (5-PRPP) dan xantin oksidase. Guanosin diubah secara langsung menjadi xantin,
glutamin (Gambar 1–9). Pada manusia, asam urat sementara 5-PRPP dan glutamin dapat dubah menjadi asam urat. Pada
sebagian mamalia terjadi oksidasi lebih lanjut asam urat menjadi
diekskresikan di urine, tetapi pada mamalia lain, asam urat alantoin.
teroksidasi lebih lanjut menjadi alantoin sebelum
diekskresikan. Kadar asam urat darah normal pada manusia
adalah sekitar 4 mg/ dL (0,24 mmol/L). Di ginjal, asam urat Ekskresi asam urat pada diet bebas purin adalah sekitar 0,5
mengalami filtrasi, reabsorpsi, dan sekresi. Dalam keadaan g/24 jam dan pada diet biasa adalah sekitar 1 g/24 jam.
normal, 98% asam urat yang terfiltrasi direabsorpsi dan 2% Kelebihan asam urat di dalam darah atau urine merupakan
sisanya membentuk sekitar 20% dari jumlah yang ciri khas gout (Boks Klinis 1–4).
diekskresikan. Sisa 80%-nya berasal dari sekresi di tubulus.

BOKS KLINIS 1-4

Gout KIAT TERAPEUTIK

Gout adalah suatu penyakit yang ditandai oleh serangan
berulang artritis; endapan urat di sendi, ginjal, dan jaringan
lain; dan peningkatan kadar asam urat di darah dan urine. Sendi
yang paling sering terkena pada awalnya adalah sendi
metatarsofalangeal ibu jari kaki. Terdapat dua bentuk gout
"primer". Pada salah satu bentuk, produksi asam urat
meningkat karena berbagai kelainan enzim. Pada yang lain,
terdapat defisit selektif pada transpor asam urat di tubulus
ginjal. Pada gout"sekunder", kadar asam urat di cairan tubuh
meningkat akibat berkurangnya ekskresi atau meningkatnya
produksi karena proses penyakit lain. Sebagai contoh, ekskresi
berkurang pada pasien yang diberi diuretik tiazid dan mereka
yang menderita penyakit ginjal. Produksi meningkat pada
leukemia dan pneumonia karena meningkatnya penguraian sel
darah putih yang kaya akan asam urat.
Terapi gout ditujukan untuk meredakan nyeri akut
dengan obat seperti kolkisin atau obat anti-inflamasi
non-steroid serta mengurangi kadar asam urat dalam
darah. Kolkisin tidak memengaruhi metabolisme asam
urat, dan obat ini tampaknya meredakan serangan gout
dengan menghambat fagositosis kristal asam urat oleh
leukosit, suatu proses yang melalui suatu cara memicu
gejala-gejala sendi. Fenilbutazon dan probenesid
menghambat reabsorpsi asam urat di tubulus ginjal.
Allopurinol, yang secara langsung menghambat xantin
oksidase dalam jalur penguraian purin, adalah salah satu
obat yang digunakan untuk mengurangi produksi asam
urat.
14 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
DNA
Asam deoksiribonukleat (DNA) terdapat di bakteri, di
nukleus sel eukariotik, dan di mitokondria. Senyawa ini terdiri
dari dua rantai nukleotida yang sangat panjang yang
mengandung basa adenin (A), guanin (G), timin (T), dan
sitosin (C) (Gambar 1–10). Rantai-rantai ini disatukan oleh
ikatan hidrogen di antara basa-basa, dengan adenin terikat ke
timin dan guanin ke sitosin. Ikatan stabil ini membentuk
suatu struktur heliks-ganda (Gambar 1–11). Struktur heliks
ganda DNA diperingkas di sel oleh ikatan dengan histon, dan
diringkaskan lebih lanjut menjadi kromosom. Sebuah sel
diploid manusia mengandung 46 kromosom.
Satuan mendasar DNA, atau gen, dapat didefinisikan
sebagai rangkaian nukleotida DNA yang mengandung informasi
untuk menghasilkan suatu rangkaian teratur asam amino untuk
sebuah rantai polipeptida tunggal. Yang menarik, protein yang
disandi oleh sebuah gen kemudian dapat dibagi menjadi
beberapa protein yang secara fisiologis aktif. Informasi mengenai
struktur gen dan regulasinya kini terus bertambah dengan cepat.
Struktur dasar sebuah gen eukario-tik tipikal diperlihatkan
dalam bentuk diagram di Gambar 1–12. regio penyandi (coding
region) dan bukan-penyandi {non-coding region). Pada
eukariot, tidak seperti prokariot, bagian dari gen yang mendikte
pembentukan protein biasanya terbagi menjadi beberapa
segmen (ekson) yang dipisahkan oleh segmen-segmen yang
tidak diterjemahkan (intron). Di dekat tempat transkripsi gen
dimulai terdapat suatu promotor (promoter), yaitu tempat RNA
polimerase dan kofaktornya berikatan. Bagian ini sering
mencakup sekuens (urutan, rangkaian) timidin-adenin-timidin-
adenin (TATA) (boks TATA), yang memastikan bahwa
transkripsi dimulai di titik yang benar. Lebih jauh di regio 5’
terdapat berbagai elemen regulatorik, yang mencakup sekuens
enhancer (penguat) dan silencer (peredam). Diperkirakan bahwa
setiap gen rerata memiliki lima tempat regulatorik. Sekuens
regulatorik kadang juga ditemukan di regio pengapit 3’. Di sel
diploid, masing-masing gen akan memiliki dua alel, atau versi
dari gen tersebut. Setiap alel menempati posisi yang sama di
kromosom homolog. Masing-masing alel dapat menghasilkan
sifat gen yang sedikit berbeda ketika ditranskripsikan seluruhnya.
Menarik untuk dicatat bahwa perubahan di nukleotida-nukleo-
tida tunggal di dalam atau luar regio penyandi di sebuah gen
(single nucleotide polymoiphism, SNP) dapat menimbulkan
konsekuensi besar bagi fungsi gen. Penelitian SNP pada penyakit
manusia adalah bidang penelitian genetika yang menarik dan
semakin berkembang.
Mutasi gen terjadi ketika sekuens basa di DNA berubah
dari urutan aslinya. Perubahan dapat terjadi karena
penyisipan (insersi), penghilangan (delesi), atau penggandaan
(duplikasi). Perubahan-perubahan tersebut dapat me-
mengaruhi struktur protein dan dapat diwariskan kepada sel
anak setelah pembelahan sel. Mutasi titik adalah substitusi
satu basa. Berbagai modifikasi kimiawi (mis. obat pengalkilasi
atau intercalating agent, atau radiasi pengion) dapat
menyebabkan perubahan pada urutan DNA dan mutasi.
Kumpulan gen di dalam ekspresi lengkap DNA dari sebuah
organisme disebut genom. Petunjuk bahwa DNA pada genom
haploid manusia (pesan genetik total) merupakan
sesuatu yang sangat kompleks adalah ukurannya; genom
manusia terdiri dari 3 x 109 pasangan basa yang dapat
menyandi sekitar 30.000 gen. Pesan genetik ini adalah cetak-
biru untuk karakteristik yang dapat diwariskan bagi sel dan
turunannya. Protein yang terbentuk dari cetak-biru DNA
mencakup semua enzim, dan enzim-enzim ini nantinya akan
mengontrol metabolisme sel.
Tiap-tiap sel somatik berinti di tubuh memiliki
keseluruhan pesan genetik secara lengkap, tetapi terdapat
diferensiasi dan spesialisasi besar dalam fungsi berbagai jenis
sel pada orang dewasa. Dalam keadaan normal, hanya
sebagian kecil dari pesan-pesan tersebut ditranskripsikan.
Karena itu, pesan genetik dalam situasi normal berada dalam
keadaan tertekan. Namun, gen-gen dikontrol baik secara
spasial maupun temporal. Heliks ganda membutuhkan
interaksi yang sangat teratur oleh protein agar dapat terurai
sehingga dapat menjalani replikasi, transkripsi, atau keduanya.
REPLIKASI: MITOSIS & MEIOSIS
Pada saat tiap-tiap sel somatik membelah (mitosis), kedua
rantai DNA memisah, masing-masing berfungsi sebagai
cetakan untuk membentuk satu rantai komplementer baru.
DNA polimerase mengatalisis reaksi ini. Satu dari heliks
ganda yang terbentuk berpindah ke satu sel anak dan yang
lain ke sel anak lainnya sehingga jumlah DNA di tiap-tiap sel
anak sama seperti yang ada di sel induk. Siklus hidup sel yang
dimulai setelah mitosis diatur secara ketat dan disebut siklus
sel (Gambar 1–13). Fase Gl (atau Gap 1) mencerminkan
periode pertumbuhan sel dan memisahkan akhir mitosis
dari fase sintesis DNA (atau S). Setelah sintesis DNA, sel
kembali masuk ke periode pertumbuhan sel, fase G2 (Gap
2). Akhir dari stadium ini ditandai oleh pemadatan
kromosom dan dimulainya mitosis (stadium M).
Di sel germinativum, selama pematangan terjadi
pembelahan reduktif (meiosis). Hasil akhir adalah bahwa satu
dari masing-masing pasangan kromosom berakhir di masing-
masing sel germinativum matang; karena itu, setiap sel
germinativum matang mengandung separuh dari jumlah bahan
kromosom yang ada di sel somatik. Dengan demikian, ketika
sebuah sperma menyatu dengan sebuah ovum, zigot yang
dihasilkan memiliki komplemen DNA lengkap, separuhnya
berasal dari ayah dan separuhnya dari ibu. Kata “ploid”
terkadang digunakan untuk merujuk kepada jumlah kromosom
di sel. Sel diploid normal dalam keadaan istirahat adalah euploid
dan menjadi tetraploid tepat sebelum pembelahan. Aneuploidi
adalah kondisi ketika sebuah sel mengandung jumlah kromosom
yang bukan haploid atau kelipatan bulatnya, dan keadaan ini
sering dijumpai di sel-sel kanker.
RNA
Untai DNA tidak saja mereplikasi dirinya tetapi juga
berfungsi sebagai cetakan dengan menjajarkan basa-basa
komplementer untuk membentuk asam ribonukleat (RNA)
di nukleus. RNA berbeda dari DNA yaitu bahwa molekul
ini beruntai tunggal, memiliki urasil sebagai pengganti
timin, dan gugus gulanya adalah ribosa bukan 2’-
deoksiribosa (Gambar 1-10). Pembentukan RNA dari DNA
 BAB 1 Prinsip Umum & Produksi Energi dalam Fisiologi Kedokteran 15

NH2 NH2
Fosfat Fosfat
N N
O Basa (Sitosin) O Basa (Sitosin)
–
O P O CH2 N O – O
O P O CH2 N
– O O
O O–
C C C C
H H Gula (deoksiribosa) H H Gula (ribosa)
H H H H
C C C C
OH H OH OH

A Deoksiribonukleotida tipikal Ribonukleotida tipikal

Fosfat NH2
N
O N
Adenin (DNA dan RNA)
O P O CH2 N N
O
O–

O
Gula
N
OO HN
Guanin (DNA dan RNA)
O P O CH2 N N NH2
Nukleotida O
O–
NH2

N
O Sitosin (DNA dan RNA)
O P O CH2 N O
O
O–
O
CH3
NH
OO Timin (hanya DNA)
O P O CH2 N O
O
O–
O Urasil (hanya RNA)
NH
OO
O P O CH2 N O
O
–
O

GAMBAR 1-10 Struktur dasar nukleotida dan asam nukleat. A)
Di kiri, diperlihatkan nukleotida sitosin dengan deoksiribosa dan di
kanan dengan ribosa sebagai gula utama. B) Basa purin adenin dan
guanin terikat satu sama lain atau dengan basa pirimidin, sitosin,
timin, atau urasil melalui suatu tulang punggung fosfodiester antara
gugus 2'-deoksiribosil yang melekat ke nukleobasa oleh sebuah ikatan
N-glikosidik. Perhatikan bahwa tulang punggung memiliki polaritas (yi.
arah 5'dan 3').Timin ditemukan hanya pada DNA sementara urasil
hanya terdapat di RNA.
16 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

terbentuk oleh proses penambahan penutup dan penambahan

G C ekor poli(A) kemudian diproses dengan mengeliminasi
intron, dan setelah modifikasi pascatranskripsi ini selesai,
T A
mRNA matang bergerak ke sitoplasma. Modifikasi
pascatranskripsi pra-mRNA adalah suatu proses teratur dan
T A pada proses ini dapat terjadi penggabungan (splicing)
G
diferensial untuk membentuk lebih dari satu mRNA dari
C
sebuah pra-mRNA. Intron-intron dari sebagian gen dibuang
A T oleh spliceosome, unit-unit kompleks yang terdiri dari RNA
kecil dan protein. Intron lainnya dikeluarkan melalui proses
Alur minor self-splicing oleh RNA di tempat intron ini berada. Karena
G C
intron dan splicing, lebih dari satu mRNA dapat dibuat dari
3,4 nm gen yang sama.
C G
Sebagian besar bentuk RNA di sel terlibat dalam proses
A T
translasi, atau sintesis protein. Gambaran singkat transisi
Alur mayor dari transkripsi menjadi translasi diperlihatkan di Gambar
1–15. Di sitoplasma, ribosom memberikan cetakan bagi tRNA
untuk menambahkan asam amino spesifik ke rantai
T A polipeptida yang sedang tumbuh berdasarkan sekuens spesifik
di mRNA. Molekul mRNA lebih kecil daripada molekul
DNA, dan masing-masing mencerminkan suatu transkrip
2,0 nm dari sebuah segmen kecil di rantai DNA. Sebagai
perbandingan, molekul tRNA mengandung hanya 70—80
GAMBAR 1-11 Struktur heliks ganda DNA. Struktur kolmpakta
basa nitrogen, dibandingkan dengan ratusan di mRNA dan 3
memiliki ketebalan sekitar 2,0 nm dan 3,4 nm di antara dua putaran
penuh heliks yang mengandung alur minor dan mayor. Struktur ini milyar di DNA. Baru-baru ini dilaporkan adanya golongan
dipertahankan dalam susunan heliks ganda oleh ikatan hidrogen baru RNA, mikroRNA. MikroRNA adalah RNA kecil,
antara purin dan pirimidin di tiap-tiap untai DNA. Adenin (A) terikat ke panjang sekitar 21-25 nukleotida yang terbukti mengatur
timin (T) dan sitosin (C) ke guanin (G). (Direproduksi dengan izin dari Murray secara negatif ekspresi gen di tingkat pascatranskripsi.
RK et al. Harper's Biochemistry, 28th ed. McGraw-Hill, 2009).
Diperkirakan bahwa peran untuk berbagai RNA kecil ini akan
terus berkembang seiring dengan berlanjutnya penelitian
tentang fungsi mereka.
disebut transkripsi. Transkripsi dapat menghasilkan beberapa
jenis RNA termasuk: messenger RNA (mRNA, RNA
perantara), transfer RNA (tRNA), ribosomal RNA (rRNA), ASAM AMINO & PROTEIN
dan berbagai RNA lain. Transkripsi dikatalisis oleh berbagai
bentuk RNA polimerase.
Transkripsi tipikal sebuah mRNA diperlihatkan
ASAM AMINO
di Gambar 1–14. Jika diaktifkan dengan benar, transkripsi Asam-asam amino yang membentuk bahan pembangun
gen menjadi pra-mRNA dimulai di cap site (tempat penutup) dasar bagi protein tercantum di Tabel 1–3. Asam-asam
dan berakhir sekitar 20 basa setelah rangkaian AATAAA. amino ini sering disebut berdasarkan singkatan tiga-huruf
Transkrip RNA ditambahkan penutup di nukleus melalui atau satu huruf yang bersesuaian. Berbagai asam amino
penambahan 7-metilguanosin trifosfat di ujung 5’; penutup penting lainnya seperti ornitin, 5-hidroksitriptofan, L-dopa,
ini diperlukan untuk pengikatan yang sesuai ke ribosom. taurin, dan tiroksin (T4) terdapat di tubuh tetapi tidak
Ditambahkan sebuah ekor poli(A) berukuran sekitar 100 basa ditemukan dalam protein. Pada hewan tingkat tinggi,
ke segmen yang tidak ditranslasikan di ujung 3’ untuk mem- isomer L asam adalah satu-satunya bentuk yang alami
bantu mempertahankan stabilitas mRNA. Pra-mRNA yang terdapat dalam protein. Isomer L hormon seperti tiroksin

Regio Tempat permulaan Tempat

Regio promotor transkripsi penambahan
regulator basal poli (A)
Ekson Ekson
DNA 5' CAAT TATA AATAAA 3'

5' Intron 3'

Regio Regio
tak-menyandi tak-menyandi

GAMBAR 1-12 Diagram komponen sebuah gen eukariot tipikal. Regio yang menghasilkan intron dan ekson diapit oleh regio-regio tak-
menyandi. Regio pengapit 5' mengandung segmen DNA yang berinteraksi dengan protein untuk mempermudah atau menghambat transkripsi.
Regio pengapit 3’ mengandung tempat penambahan poli(A). (Dimodifikasi dari Murray RK et al. Harper's Biochemistry, 26th ed. McGraw-Hill, 2003).
 BAB 1 Prinsip Umum & Produksi Energi dalam Fisiologi Kedokteran 17

Fase mitosis

Anafase

fase
e
afas

Telo
Met
e

is
as

es
r of

kin
P

o
Sit
Mitosis

G2
G1
Pertumbuhan
Sentriol
dan aktivitas
mengalami
sebelum
replikasi
mitosis

S
Replikasi DNA

Interfase
GAMBAR 1-13 Rangkaian kejadian selama siklus sel. Segera setelah mitosis (M) sel masuk ke fase gap (G1) sebelum fase sintesis DNA (S)
fase gap kedua (G2) dan kembali ke mitosis. Secara bersama-sama, fase G1, S, dan G2 disebut sebagai interfase (I).

jauh lebih aktif daripada isomer D. Asam-asam amino ini

bersifat asam, netral, atau basa bergantung pada proporsi
relatif gugus asam (-COOH) atau basa (—NH2) yang bebas
dalam molekul. Sebagian asam amino adalah asam amino
esensial secara nutrisi, artinya harus diperoleh dari makanan
karena tidak dapat dibentuk di tubuh. Arginin dan histidin
harus disediakan melalui makanan sewaktu masa
pertumbuhan yang pesat atau pemulihan dari sakit dan
disebut esensial kondisional (pada keadaan tertentu). Lainnya
adalah asam amino non-esensial dalam artian bahwa asam
amino ini dapat dibentuk in vivo dalam jumlah yang
memadai untuk memenuhi kebutuhan metabolik.
KOLAM ASAM AMINO
Meskipun sejumlah kecil protein diserap dari kanal cerna dan
sebagian peptida juga diserap, tetapi sebagian besar protein
yang kita makan tercerna menjadi asam amino
pembentuknya sebelum diserap. Protein tubuh secara terus-
menerus dihidrolisis menjadi asam amino dan diresintesis.
Laju pergantian (turn over) protein endogen rerata adalah
80-100 g/hari, paling tinggi di mukosa usus dan hampir tidak
ada di protein struktural ekstrasel, kolagen. Asam-asam
amino yang terbentuk dari penguraian protein endogen
identik dengan yang berasal dari makanan. Bersama-sama
mereka membentuk kolam asam amino umum yang
memasok kebutuhan tubuh ( Gambar 1–16 ).
18 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

DNA pengapit Intron Ekson

PROTEIN
Gen Protein terbuat dari sejumlah besar asam amino yang
dihubungkan menjadi rantai oleh ikatan peptida yang
Transkripsi DNA menyatukan gugus amino dari suatu asam amino ke gugus
Penutup pengapit karboksil asam amino berikutnya (Gambar 1–17). Selain itu,
Pre-
Poli(A) sebagian protein mengandung karbohidrat (glikoprotein)
mRNA
dan lemak (lipoprotein). Rantai asam amino yang lebih
pendek disebut peptida atau polipeptida. Batas antara
peptida, polipeptida, dan protein belum ditentukan dengan
Pengolah
jelas. Di buku ajar ini, rantai asam amino yang mengandung
RNA Poli(A)
2—10 residu asam amino disebut peptida, rantai yang
mengandung lebih dari 10, tetapi kurang dari 100 residu
asam amino disebut polipeptida, dan rantai yang
mRNA Poli(A)
mengandung 100 atau lebih residu asam amino disebut
Translasi
protein.
Urutan asam amino dalam rantai peptida disebut
GAMBAR 1-14 Transkripsi sebuah mRNA tipikal. Diperlihatkan struktur primer protein yang bersangkutan. Rantai-rantai ini
langkah-langkah transkripsi dari sebuah gen tipikal menjadi mRNA. terpilih dan terlipat secara kompleks, dan istilah struktur
Penutup, tempat penutup. (Diadaptasi dari Nienhuis AW et al. Thalassemia major: sekunder suatu protein merujuk kepada susunan spasial yang
molecular and clinical aspects. NIH Conference Ann Intern Med 1979 Dec;91 (6):883—
897). dihasilkan akibat pilihan dan pelipatan tersebut. Struktur
sekunder umum adalah kumparan reguler dengan 3,7 residu
asam amino per putaran (α-heliks). Struktur sekunder lain
yang sering dijumpai adalah lembar β (β-sheet). Terbentuk
lembar-β antiparalel jika rantai polipeptida yang panjang

DNA

Untai RNA terbentuk

pada untai DNA
(transkripsi)
tRNA Asam amino
adenilat Modifikasi
Pemisahan rantai
pascatranskripsi
Enzim
pengaktif
RNA perantara

Triplet penyandi untuk

A3
A2 A1
A4 Modifikasi
pascatranslasi
Translasi

Ribosom

Kompleks tRNA-asam A3 A2 A1
amino-adenilat A4 Rantai peptida

GAMBAR 1-15 Diagram proses transkripsi menuju translasi secara ringkas. Dari molekul DNA, dihasilkan RNA perantara yang
kemudian disajikan ke ribosom. Di ribosom tempat tRNA bermuatan mencocokkan kodon-kodon komplementer mRNA-nya untuk
meletakkan asam amino bagi rantai polipeptida yang sedang tumbuh. DNA dan RNA diwakili oleh garis-garis dengan tonjolan pendek
multipel yang mencerminkan masing-masing basa. Kotak kecil berlabel A mencerminkan masing-masing asam amino.
 BAB 1 Prinsip Umum & Produksi Energi dalam Fisiologi Kedokteran 19

TABEL 1–3 Asam amino yang terdapat dalam protein. Protein Protein inert
Diet tubuh (rambut, dsb.)
Asam amino dengan rantai Asam amino dengan rantai
samping alifatik samping asam atau amida
Transaminasi
Alanin (Ala, A) Kolam
Asam aspartat (Asp, D) Ekskresi Kolam asam Aminasi metabolik
di urine amino Deaminasi bersama
Valin (Val, V) Asparagin (Asn, N)
Leusin (Leu, L) Glutamin (Gln, Q)
Kreatin Purine, Hormon, NH4+
Isoleusin (IIe, I) Asam glutamat (Glu, E)
pirimidin neurotransmiter
Asam amino Asam γ-karboksiglutamatb
tersubstitusi hidroksil Urea
(Gla)
Serin (Ser, S) Asam amino dengan rantai GAMBAR 1–16 Asam amino di tubuh. Terdapat jaringan ekstensif
samping mengandung gugus basa pergantian asam amino dl tubuh. Kotak mencerminkan kolam besar
asam amino dan sebagian dari pertukaran yang umum terjadi diwakili
Treonin (Thr, T) Argininc (Arg, R) oleh tanda panah. Perhatikan bahwa sebagian besar asam amino
berasal dari makanan dan berakhir menjadi protein; tetapi, cukup
Asam amino yang mengandung sulfur Lisin (Lys, K)
banyak asam amino yang saling bertukaran dan dapat masuk dan keluar
Sistein (Cys, C) Hidroksilisinb (Hyl) dari kolam metabolik bersama melalui reaksi-reaksi aminasi.

Metionin (Met, M) Histidinc (His, H)

dari beberapa protein lain, atau subunit (mis. hemoglobin),
Selenosisteina Asam imino (mengandung gugus dan istilah struktur kuaterner digunakan untuk merujuk ke
imino, tetapi tanpa gugus amino) susunan subunit-subunit menjadi suatu struktur fungsional.
Asam amino dengan rantai Prolin (Pro, P)
samping cincin aromatik SINTESIS PROTEIN
Fenilalanin (Phe, F) 4-hidroksiprolinb (Hyp) Proses sintesis (pembentukan) protein, translasi, adalah
Tirosin (Tyr, Y) 3-hidroksiprolinb konversi informasi yang tersandi di mRNA menjadi
suatu protein (Gambar 1-15). Seperti telah dijelaskan,
Triptofan (Trp, W)
ketika mencapai ribosom di sitoplasma, mRNA definitif
Kata yang ditulis dengan huruf tebal merupakan asam amino yang esensial dari segi mendikte pembentukan suatu rantai polipeptida. Asam-
nutrisi. Singkatan tiga-huruf dan satu-huruf yang umumnya diterima untuk asam- asam amino di sitoplasma diaktifkan oleh kombinasi
asam amino diperlihatkan dalam tanda kurung.
dengan suatu enzim dan adenosin monofosfat
a
Selenosistein adalah asam amino jarang yang sulfur sistein-nya diganti oleh
selenium. Kodon UGA biasanya merupakan kodon berhenti (stop codon), tetapi pada
(adenilat), dan setiap asam amino yang telah diaktifkan
situasi tertentu kodon ini menyandi selenosistein. kemudian berikatan dengan molekul spesifik tRNA.
b
Tidak terdapat tRNA untuk keempat asam amino ini; asam amino ini terbentuk oleh Terdapat paling sedikit satu tRNA untuk masing-masing
modifikasi pascatranslasi asam amino padanannya yang tidak termodifikasi di ikatan
peptida. Terdapat tRNA untuk selenosistein dan 20 asam amino lainnya, dan asam
dari ke-20 asam amino non-modifikasi yang terdapat
amino ini dimasukkan ke dalam peptida dan protein di bawah kendali genetik dalam jumlah besar di dalam protein tubuh hewan,
c
Arginin dan histidin kadang disebut "conditionally essential" (esensial kondisional tetapi sebagian asam amino memiliki lebih dari satu
tertentu)—asam amino ini tidak diperlukan untuk memelihara keseimbangan tRNA. Kompleks tRNA-asam amino-adenilat kemudian
nitrogen, tetapi diperlukan untuk pertumbuhan normal.
direkatkan ke cetakan mRNA, suatu proses yang
berlangsung di ribosom. tRNA “mengenali” titik yang
melipat maju mundur satu sama lain dan terbentuk ikatan
sesuai untuk melekat ke cetakan mRNA karena
hidrogen antara ikatan-ikatan peptida di rantai yang
memiliki suatu rangkaian tiga basa di ujung aktifnya
berdekatan. Lembar-lembar β paralel di antara rantai
yang komplementer dengan rangkaian tiga basa di titik
polipeptida juga terbentuk. Struktur tersier suatu protein
tertentu di rantai mRNA. Sandi genetik terbuat dari
adalah susunan rantai-rantai terpilih yang membentuk
triplet-triplet tersebut (kodon), rangkaian tiga basa
lapisan, kristal, atau serat. Banyak molekul protein terbuat

H O R H O
H H H
H N C C N C
C OH H–N C C
H
R O R

Asam amino Rantai polipeptida

GAMBAR 1–17 Struktur asam amino dan pembentukan ikatan peptida. Garis terputus-putus menunjukkan tempat ikatan peptida
terbentuk di antara dua asam amino. Bagian yang diperjelas dibebaskan sebagai H2O. R, bagian lainnya dari asam amino. Sebagai contoh, pada
glisin, R = H; pada glutamat, R =—(CH2)2—COO−.
20 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
purin, pirimidin, atau purin dan pirimidin; masing-masing
kodon menunjukkan satu asam amino tertentu.
Translasi biasanya dimulai di ribosom dengan sebuah
AUG (ditranskripsikan dari ATG di gen), yang menyandi
metionin. Kemudian ditambahkan asam amino di terminal
amino, dan rantai memanjang dengan penambahan satu
persatu asam amino tersebut. Selama sintesis protein, mRNA
melekat ke subunit 40S ribosom, sementara rantai polipeptida
yang sedang terbentuk melekat ke subunit 60S, dan tRNA
melekat ke keduanya. Sewaktu asam-asam amino
ditambahkan sesuai urutan yang ditentukan oleh kodon,
ribosom bergerak di sepanjang molekul mRNA seperti sebuah
manik di sehelai benang. Translasi berhenti di salah satu dari
kodon berhenti (stop/nonsense codons) yaitu UGA, UAA,
atau UAG, dan rantai polipeptida dibebaskan. Molekul tRNA
dipakai kembali. Molekul mRNA biasanya digunakan kembali
sekitar 10 kali sebelum akhirnya diganti. Pada satu waktu
biasanya terdapat lebih dari satu ribosom di sebuah mRNA.
Rantai mRNA plus kumpulan ribosomnya dapat dilihat di
bawah mikroskop elektron sebagai agregasi ribosom yang
dinamai poliribosom.
MODIFIKASI PASCATRANSLASI
Setelah terbentuk, rantai polipeptida “melipat” (fold) menjadi
bentuk biologisnya dan dapat dimodifikasi lebih lanjut
menjadi protein akhir melalui satu atau lebih kombinasi
reaksi yang mencakup hidroksilasi, karboksilasi, glikosilasi,
atau fosforilasi residu-residu asam amino; pemutusan ikatan
peptida yang mengubah suatu polipeptida besar menjadi
bentuk yang lebih kecil; serta pelipatan, pengemasan, atau
pelipatan dan pengemasan protein menjadi konfigurasi
terakhirnya yang sering rumit. Pelipatan protein adalah suatu
proses rumit yang terutama ditentukan oleh rangkaian asam
amino di rantai polipeptida yang bersangkutan. Namun, pada
beberapa kasus, protein nascent (belum termodifikasi)
berikatan dengan protein lain yang dinamai chaperones, yang
mencegah kontak tak-sesuai dengan protein lain dan
memastikan bahwa akan tercapai konformasi akhir yang
“benar” dari protein yang belum termodifikasi tersebut.
Protein juga berisi informasi yang membantu meng-
arahkannya ke kompartemen masing-masing di dalam sel.
Banyak protein yang ditakdirkan untuk disekresikan atau
disimpan dalam organel serta sebagian besar protein trans-
membran memiliki suatu peptida sinyal (leader sequence) di
terminal aminonya yang menuntun protein ini ke dalam
retikulum endoplasma. Sekuens ini dibentuk oleh 15—30
residu asam amino yang umumnya hidrofobik. Peptida sinyal,
setelah disintesis, berikatan dengan signal recognition particle
(SRP, partikel pengenal sinyal), suatu molekul kompleks yang
terdiri dari enam polipeptida dan RNA 7S, salah satu RNA
kecil. SRP menghentikan translasi sampai ia berikatan dengan
suatu translokon, sebuah pori di retikulum endoplasma yang
merupakan suatu struktur heterotrimerik yang terdiri dari
protein See 61. Ribosom juga berikatan, dan peptida sinyal
menuntun rantai peptida yang sedang memanjang ke dalam
rongga retikulum endoplasma (Gambar 1–18). Peptida sinyal
kemudian dibebaskan dari peptida sisanya oleh suatu sinyal
5'
3'
N UAA
SRP
N N N N
C C C C
N
N
N
GAMBAR 1–18 Translasi protein ke dalam retikulum endoplasma
sesuai dengan hipotesis sinyal. Ribosom yang membentuk suatu
protein bergerak di sepanjang mRNA dari ujung 5' ke 3' Ketika peptida
sinyal dari suatu protein yang ditakdirkan untuk disekresikan, diarahkan
ke membran sel, atau diarahkan ke lisosom muncul dari unit besar
ribosom, peptida tersebut berikatan dengan signal recognition particle
(SRP), dan proses ini menghentikan translasi lebih lanjut sampai ia
berikatan dengan translokon di retikulum endoplasma. N, ujung amino
dari protein C, ujung karboksil dari protein. (Direproduksi, dengan izin, dari
Perara E, Lingappa VR: Transport of proteins into and across the endoplasmic reticulum
membrane. Dalam: Protein Transfer and Organelle Biogenesis. Das RC, Robbins PW
(editor). Academic Press, 1988).
peptidase sementara rantai peptida sisanya tetap disintesis.
SRP bukanlah satu-satunya sinyal yang membantu
mengarahkan protein ke tempatnya yang benar di dalam atau
di luar sel; sekuens sinyal lain, modifikasi pascatranslasi, atau
keduanya (mis. glikosilasi) dapat melaksanakan fungsi ini.
UBIKUITINASI DAN PENGURAIAN
PROTEIN
Seperti pembentukan protein, penguraian protein juga
merupakan proses kompleks yang diatur secara ketat.
Diperkirakan bahwa secara keseluruhan, hingga 30% dari
protein yang baru dibentuk adalah abnormal, seperti yang
dapat terjadi akibat kesalahan proses pelipatan. Protein
normal yang menua juga perlu dikeluarkan sewaktu diganti.
Konjugasi protein ke polipeptida 74 asam amino ubikuitin
menandai protein-protein yang akan diuraikan tersebut.
Polipeptida ini highly conserved (tidak banyak mengalami
perubahan selama evolusi) dan terdapat dalam spesies yang
berkisar dari bakteri hingga manusia. Proses pengikatan
ubikuitin ini disebut ubikuitinasi (ubiquitinatiori), dan pada
beberapa keadaan, terjadi pengikatan dengan banyak molekul
ubikuitin (poliubikuitinasi). Ubikuitinasi protein-protein
sitoplasma, termasuk protein integral retikulum endoplasma,
dapat menandai protein-protein untuk diuraikan di partikel
proteolitik multisubunit atau proteasom. Ubikuitinasi
protein-protein membran, misalnya reseptor hormon
pertumbuhan, juga menandai protein ini untuk penguraian;
tetapi, protein-protein ini juga dapat diuraikan di lisosom
serta melalui proteasom. Perubahan protein oleh ubikuitin
atau small ubiquitin-related modifier (SUMO) tidak selalu
mengarah kepada penguraian. Baru-baru ini dibuktikan
bahwa berbagai modifikasi pascatranslasi ini dapat berperan
penting dalam interaksi antarprotein serta berbagai jalur
sinyal sel.
Terdapat keseimbangan yang nyata antara laju produksi
suatu protein dan penguraiannya, sehingga konjugasi ubikuitin
 BAB 1 Prinsip Umum & Produksi Energi dalam Fisiologi Kedokteran 21

merupakan hal yang penting dalam fisiologi sel. Laju
metabolisme tiap protein bervariasi, dan tubuh memiliki
mekanisme untuk mengenal dan menguraikan protein
abnormal secara lebih cepat daripada konstituen tubuh yang
normal. Sebagai contoh, pada orang dengan hemoglobinopati
kongenital, hemoglobin yang abnormal dimetabolisme lebih
cepat(lihatBab31).
KATABOLISME ASAM AMINO
Fragmen-fragmen rantai-pendek yang diproduksi oleh
katabolisme asam amino, karbohidrat, dan lemak sangat
serupa (lihat bawah). Dari kolam zat-zat antara metabolik
bersama ini dapat dihasilkan karbohidrat, protein, dan
lemak. Berbagai fragmen ini dapat masuk ke siklus asam
sitrat, suatu jalur akhir umum katabolisme, di saat zat-zat ini
diuraikan menjadi atom hidrogen dan CO2. Interkonversi
asam-asam amino melibatkan pemindahan, pengeluaran,
atau pembentukan gugus amino. Reaksi transaminasi,
perubahan satu asam amino menjadi asam keto padanannya
disertai perubahan asam keto lain menjadi suatu asam
amino, berlangsung di banyak jaringan:
Alanin + α –Ketoglutarat → → piruvat + Glutamat
Deaminasi oksidatif asam amino terjadi di hati. Suatu
asam imino terbentuk oleh proses dehidrogenasi, dan senyawa
ini dihidrolisis menjadi asam keto padanannya, disertai pem-
bentukan NH4+:
Asam amino + NAD+ → Asam imino + NADH + H+
Asam imino + H2O → Asam keto + NH4 +
Interkonversi antara kolam asam amino dan kolam
metabolik bersama diringkaskan di Gambar 1–19. Leusin,
isoleusin, fenilalanin, dan tirosin dikatakan bersifat ketoge-
nik karena diubah menjadi badan keton asetoasetat. Alanin
dan banyak asam amino lain adalah glukogenik atau gluko-
neogenik; yaitu, asam amino ini menghasilkan senyawa-
senyawa yang mudah diubah menjadi glukosa.
PEMBENTUKAN UREA
Sebagian besar NH4+ yang terbentuk oleh deaminasi asam
amino di hati diubah menjadi urea, dan urea diekskresikan di
urine. NH4+ membentuk karbamoil fosfat, dan di mito-
kondria senyawa ini dipindahkan ke ornitin, membentuk
sitrulin. Enzim yang berperan adalah ornitin karbamoiltrans-
ferase. Sitrulin diubah menjadi arginin, setelah itu urea
dilepaskan dan ornitin dibentuk kembali (siklus urea;
Gambar 1–20). Reaksi keseluruhan dalam siklus urea
menggunakan 3 ATP (tidak diperlihatkan) dan karenanya
memerlukan energi signifikan. Sebagian besar urea
terbentuk di hati, dan pada penyakit hati berat nitrogen
urea darah (BUN) turun sementara NH3 darah meningkat

Hidroksiprolin Laktat
Serin
Sistein
Treonin
Glisin Transaminase
Triptofan Alanine Piruvat Asetil-KoA

Fosfoenolpiruvat
karboksikinase
Glukosa Fosfoenolpiruvat Oksaloasetat

Tirosin
Fenilalanin Fumarat Transaminase

Aspartat
Sitrat

Isoleusin
Metionin Suksinil-KoA
CO2
Valin
α-Ketoglutarat
Propionat
CO2 Transaminase
Histidin
Prolin
Glutamin Glutamat
Arginin

GAMBAR 1–19 Keterlibatan siklus asam sitrat dalam transaminasi dan glukoneogenesis. Tanda panah tebal menunjukkan jalur utama
glukoneogenesis. Perhatikan banyaknya posisi masuk untuk berbagai golongan asam amino ke dalam siklus asam sitrat. (Direproduksi, dengan izin, dari
Murray Rk et al. Harper's Biochemistry, 26th ed. McGraw-Hill, 2003).
22 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

H C O H C O CH2OH
—
— —
—

Argininosuccinat
H C OH H C OH C O
—
—
Aspartat Fumarat
HO C H HO C H HO C H
Sito H C OH HO C H H C OH
H2 N H2 N
H C OH H C OH H C OH
—O
C— — NH2+
C—
CH2OH CH2OH CH2OH
HN HN
Sitrulin + NO Arginin D-Glukosa D-Galaktosa D-Fruktosa
(CH2)3 (CH2)3

NH3+
HC
Ornithine
COO−
H3 N+
Pi
Mito (CH2)3
HC NH3 +
Karbamoil
fosfat COO − —O
NH4+ NH3
GAMBAR 1-20 Siklus urea. Pemrosesan NH3 menjadi urea untuk
ekskresi terdiri dari beberapa langkah terkoordinasi di sitoplasma
(Sito) dan mitokondria (Mito). Pembentukan karbamoilfosfat dan
perubahannya menjadi sitrulin terjadi di mitokondria, sementara
proses lain di sitoplasma.
(lihat Bab 28). Defisiensi kongenital ornitin karbamoil-
transferase juga dapat menyebabkan intoksikasi NH3.
FUNGSI METABOLIK ASAM
AMINO
Selain menjadi bahan pembangun dasar untuk protein, asam
amino juga memiliki fungsi metabolik. Hormon tiroid,
katekolamin, histamin, serotonin, melatonin, dan zat-zat
antara dalam siklus urea terbentuk dari asam amino spesifik.
Metionin dan sistein menyediakan sulfur yang terdapat di
protein, KoA, taurin, dan senyawa lain yang penting secara
biologis. Metionin diubah menjadi S-adenosilmetionin, yaitu
bahan pemetilasi aktif dalam sintesis senyawa seperti
epinefrin.
KARBOHIDRAT
Karbohidrat adalah molekul organik yang terbuat dari
karbon dan H2O dalam jumlah yang setara. Gula
sederhana, atau monosakarida, mencakup pentosa (lima
karbon; mis. ribosa) dan heksosa (enam karbon; mis.
glukosa) melakukan peran struktural (mis. sebagai bagian
dari nukleotida yang telah dibahas sebelumnya) dan
fungsional (mis. inositol 1,4,5-trisfosfat bekerja sebagai
molekul pembentuk sinyal sel) di tubuh. Monosakarida
dapat digabungkan untuk membentuk disakarida (mis.
sukrosa), atau polisakarida (mis. glikogen). Penempatan
gugus gula ke protein (glikoprotein) penting dalam
membantu pergerakan sel dan, dalam kaitannya dengan
beberapa reseptor, pengenalan molekul-molekul pembentuk
GAMBAR 1–21 Struktur heksosa utama dalam makanan.
HC NH3+ Glukosa, galaktosa, dan fruktosa diperlihatkan dalam isomer D yang
terdapat secara alami.
COO−
Urea sinyal. Di bagian ini, kita akan membahas peran utama
NH2
karbohidrat dalam fisiologi, pembentukan dan penyimpanan
energi.
C — Karbohidrat dalam makanan sebagian besar adalah
NH2 polimer heksosa, dengan bagian terpenting adalah glukosa,
galaktosa, dan fruktosa (Gambar 1–21). Sebagian besar
monosakarida yang ada di tubuh adalah berbentuk isomer D.
Produk utama pencernaan karbohidrat dan gula utama yang
ada di dalam darah adalah glukosa. Kadar puasa normal
glukosa plasma di darah vena perifer adalah 70—110 mg/dL
(3,9-6,1 mmol/L). Di darah arteri, kadar glukosa plasma
adalah 15-30 mg/dL lebih tinggi daripada di darah vena.
Setelah masuk ke dalam sel, glukosa biasanya
mengalami fosforilasi untuk membentuk glukosa 6-fosfat.
Enzim yang mengatalisis reaksi ini adalah heksokinase. Di
hati, terdapat enzim lain, glukokinase, yang memiliki
spesifisitas lebih tinggi untuk glukosa dan, tidak seperti
heksokinase, ditingkatkan oleh insulin dan diturunkan oleh
kelaparan dan diabetes. Glukosa 6-fosfat kemudian
mengalami polimerisasi menjadi glikogen atau katabolisme.
Proses pembentukan glikogen disebut glikogenesis, dan
penguraian glikogen dinamai glikogenolisis. Glikogen,
bentuk penyimpanan dari glukosa, terdapat di sebagian
besar jaringan tubuh, tetapi paling banyak terdapat di hati
dan otot rangka. Penguraian glukosa menjadi piruvat atau
laktat (atau keduanya) disebut glikolisis. Katabolisme
glukosa berlangsung melalui penguraian melalui fruktosa
menjadi berbagai triosa atau melalui oksidasi dan
dekarboksilasi menjadi pentosa. Jalur menjadi piruvat
melalui triosa adalah jalur Embden-Meyerhof, dan yang
melalui 6-fosfo-glukonat dan pentosa adalah jalur oksidatif
langsung (pirau heksosa monofosfat). Piruvat diubah
menjadi asetil-KoA. Interkonversi antara karbohidrat,
lemak, dan protein mencakup perubahan gliserol dari lemak
menjadi dihidroksiaseton fosfat dan perubahan sejumlah
asam amino dengan rangka karbon mirip zat-zat antara
dalam jalur Embden-Meyerhof dan siklus asam sitrat
menjadi zat-zat antara ini melalui deaminasi. Dengan cara
ini, dan melalui konversi laktat menjadi glukosa, berbagai
molekul non-glukosa dapat diubah menjadi glukosa
(glukoneogene-sis). Glukosa dapat diubah menjadi lemak
melalui asetil-KoA, tetapi karena konversi piruvat menjadi
asetil-KoA, tidak seperti kebanyakan reaksi dalam glikolisis,
bersifat ireversibel, maka lemak tidak diubah menjadi
glukosa melalui jalur ini. Karena itu, hanya sedikit terjadi
 BAB 1 Prinsip Umum & Produksi Energi dalam Fisiologi Kedokteran 23

perubahan neto lemak menjadi karbohidrat di tubuh karena, PRODUKSI ENERGI

kecuali untuk produksi dari gliserol yang secara kuantitatif
kurang bermakna, tidak terdapat jalur untuk perubahan ini.
SIKLUS ASAM SITRAT
Siklus asam sitrat (siklus Krebs, siklus asam trikarboksilat)
adalah rangkaian reaksi metabolisasi asetil-KoA menjadi
CO2 dan atom H. Asetil-KoA mula-mula menyatu dengan
suatu anion asam empat-karbon, oksaloasetat, untuk
membentuk sitrat dan HS-KoA. Dalam satu rangkaian yang
terdiri dari 7 reaksi berurutan, 2 molekul CO2 dipecah
untuk membentuk kembali oksaloasetat (Gambar 1–22).
Empat pasang atom H dipindahkan ke rantai flavoprotein-
sitokrom, menghasilkan 12 ATP dan 4 H2O, dengan 2 H2O
digunakan dalam siklus. Siklus asam sitrat adalah jalur
umum untuk oksidasi karbohidrat, lemak, dan beberapa
asam amino menjadi CO2 dan H2O. Pintu masuk utama ke
siklus ini adalah melalui asetil KoA, tetapi sejumlah asam
amino dapat diubah menjadi zat-zat antara siklus asam sitrat
melalui deaminasi. Siklus asam sitrat memerlukan O2 dan
tidak berfungsi pada keadaan anaerob.
Produksi neto senyawa fosfat berenergi tinggi selama
metabolisme glukosa dan glikogen menjadi piruvat
bergantung pada apakah metabolisme terjadi melalui jalur
Embden-Meyerhof atau melalui pirau heksosa monofosfat.
Dengan oksidasi di tingkat substrat, perubahan 1 mol
fosfogliseralde-hida menjadi fosfogliserat menghasilkan 1
mol ATP, dan perubahan 1 mol fosfoenolpiruvat menjadi
piruvat menghasilkan 1 mol lainnya. Karena 1 mol glukosa
6-fosfat menghasilkan, melalui jalur Embden-Meyerhof, 2
mol fosfogliseral-dehida, maka per mol glukosa yang
dimetabolisme menjadi piruvat akan dihasilkan 4 mol ATP.
Semua reaksi ini terjadi tanpa adanya O2 dan karenanya
mencerminkan produksi energi secara anaerob. Namun, 1
mol ATP digunakan dalam membentuk fruktosa 1,6-
difosfat dari fruktosa 6-fosfat dan 1 mol dalam fosforilasi
glukosa ketika senyawa ini masuk ke dalam sel. Karena itu,
ketika piruvat terbentuk secara anaerob dari glikogen,
terdapat produksi netto 3 mol ATP per mol glukosa 6-
fosfat; tetapi, jika piruvat dihasilkan dari 1 mol glukosa
darah maka keuntungan bersih hanya 2 mol ATP.

Piruvat 3C

NAD+
CO2
NADH + H+

Asetil-KoA 2C

Oksaloasetat 4C
+
NADH + H Sitrat 6C
NAD+
Malat 4C

Isositrat 6C

Fumarat 4C
NAD+
FADH2 CO2 NADH + H+
FAD
α-Ketoglutarat 5C
Suksinat 4C
P
CO2
GTP NAD+
Suksinil-KoA 4C NADH + H+
GDP

GAMBAR 1–22 Siklus asam sitrat. Angka (6C, 5C, dst.) menunjukkan jumlah atom karbon di tiap-tiap zat antara ini. Perubahan piruvat
menjadi asetil-KoA dan setiap putaran siklus menghasilkan empat NADH dan satu FADH2 untuk oksidasi melalui rantai flavoprotein-sitokrom plus
pembentukan satu GTP yang cepat diubah menjadi ATP.
24 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

Diperlukan pasokan NAD+ untuk mengubah fosfoglise- 1. Glukosa masuk ke dalam sel dan glukosa keluar dari sel
raldehida menjadi fosfogliserat. Pada keadaan anaerob
Heksokinase
(glikolisis anaerob), dapat diperkirakan adanya hambatan
pada glikolisis di tahap perubahan fosfogliseraldehida segera 2. Glukosa Glukosa 6-fosfat
setelah NAD+ yang ada diubah menjadi NADH. Namun, Glukosa 6-fosfatase
piruvat dapat menerima hidrogen dari NADH, membentuk
Glikogen sintase
NAD+ dan laktat:
3. Glukosa 1-fosfat Glikogen
Piruvat + NADH ↔ Laktat + NAD+ Fosforilase
Dengan cara ini, metabolisme glukosa dan pembentukan
Fosfo-
energi dapat berlanjut selama beberapa waktu tanpa O2. fruktokinase
Laktat yang menumpuk diubah kembali menjadi piruvat jika 4. Fruktosa 6-fosfat Fruktosa 1,6-
pasokan O2 telah pulih, dengan cara NADH memindahkan bifosfate
Fruktosa 1,6-
hidrogennya ke rantai flavoprotein-sitokrom. bifosfatase
Selama glikolisis aerob, produksi bersih ATP adalah 19
kali lebih banyak dibandingkan dengan dua ATP yang ADP ATP
Piruvat kinase
terbentuk pada keadaan anaerob. Enam ATP terbentuk oleh 5. Fosfoenolpiruvat Piruvate
oksidasi, melalui rantai flavoprotein-sitokrom, dari dua
Fosfoenolpiruvat
NADH yang dihasilkan ketika 2 mol fosfogliseraldehida carboksikinase
diubah menjadi fosfogliserat (Gambar 1-22), enam ATP di- Oksaloasetat Piruvate
bentuk dari dua NADH yang dihasilkan ketika 2 mol piruvat
diubah menjadi asetil-KoA, dan 24 ATP dibentuk selama dua Oksaloasetat
putaran siklus asam sitrat berikutnya. Dari sejumlah tersebut,
18 dibentuk oleh oksidasi enam NADH, 4 oleh oksidasi dua Malat Malat
FADH2, dan dua oleh oksidasi di tingkat substrat, ketika GAMBAR 1–23 Katup pengarah aliran dalam reaksi penghasil
suksinil-KoA diubah menjadi suksinat (reaksi ini sebenarnya energi. Dalam metabolisme karbohidrat terdapat beberapa reaksi
menghasilkan GTP, tetapi GTP diubah menjadi ATP). Karena yang berjalan ke satu arah oleh satu mekanisme dan ke arah
itu, produksi bersih ATP per mol glukosa darah yang sebaliknya oleh mekanisme yang berbeda, yang dinamai "katup
dimetabolisme secara aerob melalui jalur Embden-Meyerhof pengarah aliran". Diperlihatkan lima contoh dari reaksi ini (diberi
angka di kiri). Garis rangkap dalam contoh 5 mencerminkan membran
dan siklus asam sitrat adalah 2 + [2 x 3] + [2 x 3] + [2 x 12] -
mitokondria. Piruvat diubah menjadi malat di dalam mitokondria, dan
38. malat berdifusi keluar mitokondria menuju sitosol, tempat zat ini
Oksidasi glukosa melalui pirau heksosa monofosfat diubah menjadi fosfoenolpiruvat.
menghasilkan banyak NADPH. Pasokan koenzim tereduksi
ini merupakan hal esensial bagi banyak proses metabolik.
Pentosa yang dibentuk dalam proses-proses tersebut adalah
bahan dasar untuk nukleotida (lihat bawah). Jumlah ATP
SINTESIS & PENGURAIAN
yang dihasilkan bergantung pada jumlah NADPH yang GLIKOGEN
diubah menjadi NADH dan kemudian dioksidasi.
Glikogen adalah polimer glukosa bercabang dengan dua jenis
“KATUP PENGARAH ALIRAN” ikatan glikosida: l:4α dan l:6α (Gambar 1–24). Senyawa ini
disintesis pada glikogenin, suatu primer protein, dari glukosa
DALAM METABOLISME 1-fosfat melalui uridin difosfoglukosa (UDPG). Enzim
Metabolisme diatur oleh berbagai hormon dan faktor lain. glikogen sintase mengatalisis tahap sintesis terakhir.
Untuk menimbulkan perubahan netto dalam suatu proses Ketersediaan glikogenin adalah salah satu faktor penentu
metabolik tertentu, faktor-faktor regulatorik jelas harus jumlah glikogen yang dibentuk. Penguraian glikogen dalam
mendorong reaksi kimia menuju satu arah. Sebagian besar ikatan l:4a dikatalisis oleh fosforilase, sementara enzim lain
reaksi dalam metabolisme intermediat bersifat reversibel mengatalisis penguraian glikogen dalam ikatan 1:6α.
bebas, tetapi terdapat sejumlah “katup pengarah aliran”,
yaitu, reaksi yang berlangsung ke satu arah di bawah
pengaruh satu enzim atau mekanisme transpor dan ke FAKTOR YANG MENENTUKAN
arah yang berlawanan di bawah pengaruh faktor lain. Lima
contoh dalam metabolisme intermediat karbohidrat di-
KADAR GLUKOSA PLASMA
perlihatkan di Gambar 1–23. Berbagai jalur untuk sintesis Kadar glukosa plasma pada setiap saat ditentukan oleh
dan katabolisme asam lemak adalah contoh lainnya. Faktor- keseimbangan antara jumlah glukosa yang masuk ke
faktor regulatorik menimbulkan pengaruhnya pada dalam aliran darah dan jumlah glukosa yang keluar dari
metabolisme dengan bekerja secara langsung atau tak- aliran darah. Karenanya, penentu utama adalah asupan
langsung pada katup-katup pengarah aliran ini. makanan; laju masuknya glukosa ke dalam sel otot,
 BAB 1 Prinsip Umum & Produksi Energi dalam Fisiologi Kedokteran 25

CH2OH CH2OH
O O

O
O
Ikatan 1:6α

CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2

Glikogen O O O O O

O O O O O
Glikogen
sintase
Ikatan 1:4α
Uridin
difosfo- Fosforilase a
glukosa
O−

CH2OH CH2O P O
O O
O− O−

O P O

O−
Glukosa Glukosa
1-fosfat 6-fosfat

GAMBAR 1–24 Pembentukan dan penguraian glikogen. Glikogen adalah simpanan utama untuk glukosa di sel. Senyawa ini
mengalami pendauran: dibentuk dari glukosa 6-fosfat ketika energi disimpan dan diuraikan menjadi glukosa 6-fosfat ketika energi
dibutuhkan. Perhatikan zat antara glukosa 1-fosfat dan kontrol enzimatik oleh fosforilase a dan glikogen kinase.

jaringan lemak, dan organ lain; dan aktivitas glukostatik
hati (Gambar 1-25). Lima persen dari glukosa yang tertelan
segera diubah menjadi glikogen di hati, dan 30—40%
diubah menjadi lemak. Sisanya dimetabolisme di otot dan
jaringan lain. Selama puasa, glikogen hati diuraikan dan hati
menambahkan glukosa ke dalam aliran darah. Pada puasa
yang lebih lama, glikogen terkuras dan terjadi peningkatan
glukoneogenesis dari asam amino dan gliserol di hati. Pada
orang normal, glukosa plasma berkurang menjadi sekitar 60
mg/dL selama kelaparan ber-kepanjangan, tetapi gejala
hipoglikemia tidak terjadi karena glukoneogenesis
mencegah penurunan lebih lanjut.
Diet Asam Gliserol
amino
Usus Hati
Glukosa plasma
70 mg/dL
(3.9 mmol/L)
Ginjal Otak Lemak Otot dan
jaringan lain
Urin (ketika glukosa plasma
> 180 mg/dL)
GAMBAR 1–25 Homeostasis glukosa plasma. Perhatikan
fungsi glukostatik hati, serta keluarnya glukosa di urine ketika
ambang ginjal terlampaui (tanda panah terputus-putus).
METABOLISME HEKSOSA SELAIN
GLUKOSA
Heksosa lain yang diserap dari usus adalah galaktosa,
yang dibebaskan oleh pencernaan laktosa dan diubah
menjadi glukosa di tubuh; dan fruktosa, yang sebagian
dicerna dan sebagian diproduksi oleh hidrolisis sukrosa.
Setelah fosforilasi, galaktosa bereaksi dengan UDPG
untuk membentuk uridin difosfogalaktosa. Uridin
difosfogalaktosa diubah kembali menjadi UDPG, dan
UDPG berfungsi dalam pembentukan glikogen. Reaksi
ini reversibel, dan perubahan UDPG menjadi uridin
difosfogalaktosa menyediakan galaktosa yang penting
untuk membentuk glikolipid dan mukoprotein ketika
Laktat
asupan galaktosa dalam makanan kurang memadai.
Pemakaian galaktosa, seperti yang terjadi pada glukosa,
bergantung pada insulin. Ketidakmampuan membentuk
UDPG dapat menimbulkan dampak serius bagi
kesehatan (Boks Klinis 1–5).
Fruktosa diubah sebagian menjadi fruktosa 6-fosfat
dan kemudian dimetabolisasi melalui fruktosa 1,6-difosfat.
Enzim yang mengatalisis pembentukan fruktosa 6-fosfat
adalah heksokinase, enzim yang sama yang mengatalisis
perubahan glukosa menjadi glukosa 6-fosfat. Namun, lebih
banyak fruktosa yang diubah menjadi fruktosa 1-fosfat
dalam suatu reaksi yang dikatalisis oleh fruktokinase.
26 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

BOKS KLINIS 1-5 TABEL 1–4 Lipid.

Asam lemak tipikal:
Galaktosemia O
Pada suatu kelainan bawaan metabolisme (inborn error of Asam palmitat: CH5(CH2)14—C—OH
metabolism) yang dikenal sebagai galaktosemia, terjadi O
defisiensi kongenital galaktosa 1-fosfat uridil transferase,
Asam stearat: CH5(CH2)16—C—OH
enzim yang bertanggung jawab untuk reaksi antara
galaktosa 1-fosfat dan UDPG sehingga galaktosa yang O

tertelan menumpuk di dalam sirkulasi; terjadi gangguan Asam oleat: CH5(CH2)7CH=CH(CH2)7—C—OH

serius pada pertumbuhan dan perkembangan. (tak jenuh)

Trigliserida (triasilgliserol): ester dari gliserol dan tiga asam

KIAT TERAPEUTIK lemak
Terapi dengan diet bebas galaktosa memperbaiki O
galaktosemia tanpa menyebabkan defisiensi
CH2—O—C—R CH2OH
galaktosa. Hal ini terjadi karena enzim yang
diperlukan untuk membentuk uridin difosfogalaktosa O O

dari UDPG tetap ada. CH2—O—C—R + CHOH + 3HO—C—R

3H2O O

CH2—O—C—R CH2OH
Trigliserida Gliserol
Sebagian besar dari fruktosa 1-fosfat kemudian dipecah
menjadi dihidroksi-aseton fosfat dan gliseraldehida. R = rantai alifatik dengan panjang dan tingkat saturasi bervariasi
Gliseraldehida mengalami fosforilasi, dan senyawa ini serta Fosfolipid:
dihidroksiaseton fosfat masuk ke jalur untuk metabolisme A. Ester dari gliserol, dua asam lemak, dan
glukosa. Karena reaksi-reaksi yang berlangsung melalui
1. Fosfat = asam fosfatidat
fosforilasi fruktosa di posisi 1 dapat terjadi dengan
kecepatan normal tanpa keberadaan insulin, diperkirakan 2. Fosfat plus inositol = fosfatidilinositol
bahwa fruktosa yang diberikan kepada pengidap diabetes 3. Fosfat plus kolin = fosfatidilkolin (lesitin)
memulihkan simpanan karbohidrat mereka. Namun,
4. Fosfat plus etanolamin = fosfatidil-etanolamin
kebanyakan fruktosa dimetabolisme di usus dan hati (cefalin)
sehingga nilainya dalam menggantikan karbohidrat di
5. Fosfat plus serin = fosfatidilserin
bagian tubuh lain terbatas.
Fruktosa 6-fosfat juga dapat mengalami fosforilasi di B. Turunan gliserol lainnya yang mengandung fosfat
posisi 2, membentuk fruktosa 2,6-difosfat. Senyawa ini C. Sfingomielin: ester dari asam lemak, fosfat, kolin, dan amino
merupakan suatu regulator penting glukoneogenesis hati. alkohol sfingosin
Jika kadar fruktosa 2,6-difosfat tinggi, perubahan fruktosa 6- Serebrosida: Senyawa yang mengandung galaktosa, asam lemak,
fosfat menjadi fruktosa 1,6-difosfat dipermudah, dan dan sfingosin
karenanya pemecahan glukosa menjadi piruvat meningkat. Sterol: Kolesterol dan turunannya, termasuk hormon steroid, asam
Penurunan kadar fruktosa 2,6-difosfat mempermudah reaksi empedu, dan berbagai vitamin
kebalikan dan karenanya membantu glukoneogenesis.

OKSIDASI & SINTESIS ASAM

ASAM LEMAK & LIPIP
Lipid yang penting secara biologis adalah asam lemak dan
turunannya, lemak netral (trigliserida), fosfolipid dan senyawa
terkait, dan sterol. Trigliserida terbuat dari tiga asam amino
yang terikat ke gliserol (Tabel 1–4). Asam-asam lemak yang
ada di alam mengandung atom karbon dalam jumlah genap.
Asam ini mungkin jenuh (tidak memiliki ikatan ganda) atau
tak-jenuh (terdehidrogenasi, dengan jumlah ikatan ganda
bervariasi). Fosfolipid adalah konstituen membran sel dan
merupakan komponen struktural membran sel, serta sebagai
sumber penting molekul sinyal intra- dan antarsel. Asam
lemak juga merupakan sumber energi penting di tubuh.
LEMAK
Di tubuh, asam lemak diuraikan menjadi asetil-KoA, yang
masuk ke siklus asam sitrat. Penguraian utama terjadi di
mitokondria melalui P-oksidasi. Oksidasi asam lemak
dimulai dengan pengaktifan (pembentukan turunan KoA)
asam lemak, suatu reaksi yang terjadi di dalam dan di
luar mitokondria. Asam lemak rantai sedang dan rantai
pendek dapat masuk ke mitokondria tanpa kesulitan, tetapi
asam lemak rantai panjang harus terikat ke karnitin dalam
ikatan ester sebelum asam lemak tersebut dapat menembus
membran dalam mitokondria. Karnitin adalah β-hidroksi-γ-
trimetilamonium butirat, dan senyawa ini disintesis di tubuh
 BAB 1 Prinsip Umum & Produksi Energi dalam Fisiologi Kedokteran 27

$VDPOHPDN $VDPOHPDNDNWLI
O O
Mg2+

—
—

—
—
R CH2CH2 C OH + HS-CoA H2 O + R CH2CH2 C S KoA
ATP ADP
)ODYRSURWHLQ
WHURNVLGDVL

)ODYRSURWHLQ
WHUHGXNVL
OH O O

—
—

—
—
R C CH2 C S CoA H2 O + R CH = CH C S CoA

H Asam lemak β-hidroksi-KoA $VDPOHPDNWDNMHQXKα,β.R$

+ +
NAD NADH + H

O O O O
—
—

—
—

—
—

—
—
R C CH2 C S CoA + HS-CoA R C S KoA + CH3 C S KoA

Asam lemak βketo–KoA Asam lemak "aktif" + Asetil-KoA

R = rantai asam lemak lainnya.

GAMBAR 1-26 Oksidasi asam lemak. Proses ini, pemisahan dua fragmen karbon pada satu waktu, diulang hingga keujung rantai.

dari lisin dan metionin. Suatu translokase memindahkan ester
karnitin-asam lemak ke dalam ruang matriks. Ester
mengalami hidrolisis, dan karnitin mengalami daur ulang. β-
oksidasi berlanjut melalui serangkaian pengeluaran fragmen-
fragmen dua karbon dari asam lemak (Gambar 1–26). Energi
yang dihasilkan dari proses ini besar. Sebagai contoh,
katabolisme 1 mol suatu asam lemak 6-karbon melalui siklus
asam sitrat menjadi CO2 dan H2O menghasilkan 44 mol ATP,
dibandingkan dengan 38 mol yang dihasilkan oleh
katabolisme 1 mol karbohidrat enam karbon glukosa.
BADAN KETON
Di banyak jaringan, unit-unit asetil-KoA memadat untuk
membentuk asetoasetil-KoA (Gambar 1–27). Di hati, yang
(tidak seperti jaringan lain) mengandung suatu deasilase,
terbentuk asetoasetat bebas. Asam β-keto ini diubah
menjadi β-hidroksibutirat dan aseton, dan karena
senyawa-senyawa ini sulit dimetabolisme di hati mereka
berdifusi ke dalam sirkulasi. Asetoasetat juga terbentuk di
hati melalui pembentukan 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA,
dan jalur ini secara kuantitatif lebih penting daripada
deasilasi. Asetoasetat, β- hidroksibutirat, dan aseton disebut
badan keton. Jaringan di luar hati memindahkan KoA dari
suksinil-KoA ke asetoasetat dan memetabolisme asetoasetat
“aktif” menjadi CO2 dan H2O melalui siklus asam sitrat.
Badan keton juga dimetabolisme melalui jalur lain. Aseton
dikeluarkan di urine dan udara ekspirasi. Ketidakseimbangan
badan-badan keton dapat menyebab-kan masalah kesehatan
yang serius (Boks Klinis 1–6).
LEMAK SEL
Lemak di sel terdiri dari dua jenis utama: lemak struktural,
yang merupakan bagian yang tidak dapat dipisahkan dari
membran serta dapat berfungsi sebagai progenitor bagi
molekul-molekul penghantar sinyal sel; dan lemak netral,
yang disimpan di sel adiposa. Lemak netral mengalami
metabolisme selama kelaparan, tetapi lemak struktural
dipertahankan. Endapan lemak jelas memiliki ukuran yang
bervariasi, tetapi pada orang yang tidak obesitas, asam lemak
membentuk sekitar 15% dari berat tubuh pada pria dan 21 %
pada wanita. Lemak netral bukan merupakan struktur inert
seperti semula diperkirakan, tetapi lebih merupakan jaringan
dinamik yang mengalami penguraian dan sintesis kembali
secara terus-menerus. Di tempat penyimpanan (depot),
glukosa dimetabolisme menjadi asam lemak, dan lemak
netral disintesis. Lemak netral juga diuraikan, dan asam
lemak bebas (freefatty acids, FFA) yang dihasilkan
dikeluarkan ke dalam sirkulasi.
Jenis lemak ketiga yang khusus adalah lemak cokelat,
yang merupakan sebagian kecil dari lemak total tubuh.
Lemak cokelat, yang agak lebih banyak pada bayi meskipun
juga terdapat pada orang dewasa, terletak di antara skapula,
di tengkuk, di sepanjang pembuluh besar di toraks dan
abdomen, dan tersebar di berbagai lokasi di tubuh. Di
depot lemak cokelat, sel-sel lemak serta pembuluh darah
memiliki persarafan simpatis yang ekstensif. Hal ini berbeda
dari depot lemak putih, yaitu sebagian sel lemaknya
mungkin mendapat persarafan, tetapi persarafan simpatis
utama adalah ke pembuluh darah. Selain itu, liposit biasa
hanya memiliki satu butiran besar lemak putih, sementara
sel lemak cokelat mengandung beberapa butiran kecil
lemak. Sel lemak cokelat juga memiliki banyak
mitokondria. Di mitokondria ini, berlangsung hantaran
proton ke arah dalam yang menghasilkan ATP seperti biasa,
tetapi selain itu terdapat hantaran proton kedua yang tidak
menghasilkan ATP. Hantaran “arus-pendek” ini bergantung
pada uncoupling protein 32-kDa (UCP1). Hantaran ini
28 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

O O O O
β-Ketotiolase

—
—

—
—
—
—

—
—
CH3 C S CoA + CH3 C S KoA CH3 C CH2 C S KoA + HS-KoA
2 Asetil-KoA Asetoasetil-KoA

O O O O
Deasilase
—
—

—
—

—
—

—
—
CH3 C CH2 C S KoA + H2O CH3 C CH2 C O− + H+ + HS-KoA
(hanya di hati)
Asetoasetil-KoA Asetoasetat

OH O

—
—
—
Asetil-KoA + Asetoasetil-KoA CH3 C CH2 C S KoA + H+

CH2 COO−
3-hidroksi-3-metilglutari-KoA
(HMG-KoA)

HMG-KoA Asetoasetat + H+ + Asetil-KoA

Asetoasetat
O O
Jaringan kecuali hati
—
—
—
—

CH3 C CH2 C O− + H+ CO2 + ATP

–CO2
O
+2H –2H

—
—
CH3 C CH3

O Aseton
—
—

CH3 CHOH CH2 C O− + H+

β-hidroksibutirat

GAMBAR 1–27 Pembentukan dan metabolisme badan keton. Perhatikan dua jalur pembentukan asetoasetat.

BOKS KLINIS 1-6

Penyakit yang Berkaitan dengan
Ketidakseimbangan β-Oksidasi Asam Lemak
Ketoasidosis
Kadar keton darah normal pada manusia adalah rendah
(sekitar 1 mg/dL) dan kurang dari 1 mg diekskresikan per
24 jam, karena keton dalam keadaan normal dimetabolisme
secepat pembentukannya. Namun, jika masuknya asetil-KoA
ke dalam siklus asam sitrat tertekan karena berkurangnya
pasokan produk-produk metabolisme glukosa, atau jika
pemasukan tersebut tidak meningkat ketika pasokan asetil-
KoA meningkat, maka terjadi akumulasi asetil-KoA, laju
kondensasi menjadi asetoasetil-KoA meningkat, dan lebih
banyak asetoasetat terbentuk di hati. Kemampuan jaringan
mengoksidasi keton segera terlampaui, dan keton
menumpuk di aliran darah (ketosis). Dua dari tiga badan
keton, asetoasetat dan β-hidrokslbutirat, adalah anion dari
asam berkekuatan sedang yaitu asam asetoasetat dan asam
β-hidroksibutirat. Banyak dari proton mereka terdapar,
mengurangi penurunan pH yang seharusnya terjadi. Namun,
kemampuan pendaparan dapat terlampaui, dan asidosis
metabolik yang terjadi pada kondisi seperti ketosis diabetes
dapat parah dan bahkan mematikan. Tiga keadaan yang
menyebabkan defisiensi pasokan glukosa intrasel, dan
karenanya terjadi ketoasidosis, adalah kelaparan, diabetes
melitus, dan diet rendah karbohidrat tinggi lemak. Bau aseton
pada napas anak yang mengalami muntah disebabkan oleh
ketosis kelaparan. Pemberian parenteral glukosa dalam jumlah
kecil menghilangkan ketosis, dan karena hal inilah karbohidrat
dikatakan bersifat antiketogenik.
Defisiensi Karnitin
Defisiensi β-oksidasi asam lemak dapat terjadi akibat
defisiensi karnitin atau defek genetik pada translokase atau
enzim lain yang berperan dalam pemindahan asam lemak
rantai-panjang masuk ke dalam mitokondria. Hal ini
menyebabkan kardiomiopati. Selain itu, defisiensi tersebut
menimbulkan hipoglikemia hipoketonemik disertai koma,
suatu penyakit serius dan sering mematikan yang dipicu oleh
puasa, yaitu saat simpanan glukosa terkuras karena tidak
adanya oksidasi asam lemak untuk menghasilkan energi.
Badan keton tidak terbentuk dalam jumlah normal karena
kurang adekuatnya KoA di hati.

menyebabkan terpisahnya metabolisme dan pembentukan
ATP sehingga lebih banyak panas yang dihasilkan.
LIPID PLASMA & TRANSPOR LIPID
Lipid-lipid utama relatif tak-larut dalam larutan air dan tidak
beredar dalam bentuk bebas. FFA terikat ke albumin, sementara
kolesterol, trigliserida, dan fosfolipid diangkut dalam bentuk
kompleks lipoprotein. Kompleks ini sangat meningkatkan
kelarutan lipid. Terdapat enam famili lipoprotein (Tabel 1–5)
yang dibagi berdasarkan ukuran dan kandungan lipidnya.
Kepadatan (densitas) berbagai lipoprotein ini berbanding
terbalik dengan kandungan lipidnya. Secara umum, lipoprotein
terdiri dari suatu inti hidrofobik trigliserida dan ester kolesterol
yang dikelilingi oleh fosfolipid dan protein. Berbagai lipoprotein
ini dapat diangkut dari usus ke hati melalui jalur eksogen, dan
antara jaringan-jaringan lain melalui suatu jalur endogen.
Lipid makanan diproses oleh beberapa enzim lipase
pankreas di usus untuk membentuk misel (micelle) campuran
yang terutama terdiri dari FFA, 2-monoasilgliserol, dan turunan
kolesterol (lihat Bab 26). Berbagai misel tambahan ini juga dapat
mengandung molekul tak-larut yang penting seperti vitamin A,
D, E, dan K. Misel campuran ini diserap masuk ke dalam sel
mukosa usus tempat terbentuknya kompleks lipoprotein besar,
kilomikron. Kilomikron dan sisa-sisanya membentuk suatu
sistem transpor untuk lipid eksogen dari makanan (jalur
eksogen). Kilomikron dapat masuk ke dalam sirkulasi melalui
duktus limfatikus. Kilomikron dibersihkan dari sirkulasi oleh
kerja lipoprotein lipase, yang terletak di permukaan endotel
kapiler. Enzim ini mengatalisis penguraian trigliserida dalam
kilomikron menjadi FFA dan gliserol, yang kemudian masuk ke
sel adiposa dan mengalami re-esterifikasi. Selain itu, FFA dapat
tetap berada di dalam darah terikat ke albumin. Lipoprotein
lipase, yang memerlukan heparin sebagai kofaktornya, juga
mengeluarkan trigliserida dari lipoprotein berdensitas sangat
rendah (very low density lipoprotein, VLDL) dalam darah. Kilo-
mikron yang sudah terkuras trigliseridanya tetap berada dalam
sirkulasi sebagai lipoprotein kaya-kolesterol yang dinamai sisa
kilomikron (chylomicron remnants) dengan garis tengah 30-80
nm. Sisa ini diangkut ke hati tempat sisa ini diserap dan terurai.
TABEL 1–5 Lipoprotein utamaa.
Kolesteril
Lipoprotein Ukuran (nm) Protein Bebas
Kilomikron 75–1000 2 2
Sisa kilomikron 30–80 … …
Lipoprotein berdensitas sangat 30–80 8 4
rendah (VLDL)
Lipoprotein berdensitas 25–40 10 5 25
sedang (IDL)
Lipoprotein berdensitas rendah (LDL) 20 20 7 46
Lipoprotein berdensitas 7.5–10 50 4 16
tinggi (HDL)
a
Lipid plasma mencakup komponen-komponen ini plus asam lemak bebas dari jaringan lemak yang beredar dalam keadaan terikat ke albumin.
BAB 1 Prinsip Umum & Produksi Energi dalam Fisiologi Kedokteran 29
Sistem endogen, yang terdiri dari VLDL, lipoprotein
berdensitas sedang (intermediate-density lipoprotein, IDL),
lipoprotein berdensitas rendah (low-density lipoprotein, LD L),
dan lipoprotein berdensitas tinggi (high-density lipoprotein,
HDL), juga mengangkut trigliserida dan kolesterol ke seluruh
tubuh. VLDL terbentuk di hati dan mengangkut trigliserida
yang terbentuk dari asam lemak dan karbohidrat di hati ke
jaringan ekstrahati. Setelah trigliserida mereka sebagian besar
dikeluarkan oleh kerja lipoprotein lipase, VLDL berubah
menjadi IDL. IDL menyerahkan fosfolipid dan melalui kerja
enzim plasma lesitin-kolesterol asiltrans-ferase (LCAT)
mengambil ester kolesteril yang dibentuk dari kolesterol di
HDL. Sebagian IDL diambil oleh hati. IDL sisanya kemudian
kehilangan lebih banyak trigliserida dan protein, kemungkin-
an di sinusoid hati, dan menjadi LDL. LDL menyalurkan
kolesterol ke jaringan. Kolesterol adalah konstituen esensial di
membran sel dan digunakan oleh sel kelenjar untuk
menghasilkan hormon steroid.
METABOLISME ASAM LEMAK
BEBAS
Selain jalur eksogen dan endogen yang telah diuraikan di
atas, FFA juga disintesis di depot lemak tempat FFA
disimpan. F FA dapat beredar sebagai lipoprotein yang
terikat ke albumin dan merupakan sumber utama energi bagi
banyak organ. Senyawa ini digunakan secara luas di jantung,
tetapi mungkin semua jaringan dapat mengoksidasi FFA
menjadi CO2 dan H2O.
Pasokan FFA ke jaringan diatur oleh dua lipase. Seperti
disebutkan di atas, lipoprotein lipase di permukaan endotel
kapiler menghidrolisis trigliserida di kilomikron dan VLDL,
menyediakan FFA dan gliserol, yang kemudian disusun kembali
menjadi trigliserida baru di sel lemak. Lipase peka-hormon di
dalam sel jaringan lemak mengatalisis penguraian simpanan
trigliserida menjadi gliserol dan asam lemak, dengan yang
terakhir masuk ke sirkulasi. Lipase peka-hormon meningkat oleh
puasa dan stres dan menurun oleh makan dan insulin.
Komposisi (%)
Ester
Kolesterol Trigliserida Fosfolipid Asal
3 90 3 Usus
… … … Kapiler
16 55 17 Hati dan
usus
40 20 VLDL
6 21 IDL
5 25 Hati dan
usus
30 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
Sebaliknya, makan meningkatkan dan puasa menurunkan
aktivitas lipoprotein lipase.
METABOLISME KOLESTEROL
Kolesterol adalah prekursor hormon steroid dan asam
empedu serta merupakan konstituen esensial membran sel.
Senyawa ini ditemukan hanya pada hewan. Sterol-sterol
terkait dapat dijumpai dalam tanaman, tetapi sterol tanaman
kurang dapat diserap melalui kanal cerna. Sebagian besar
kolesterol makanan terdapat di dalam kuning telur dan
lemak hewani.
Kolesterol diserap dari usus dan dimasukkan ke dalam
kilomikron yang terbentuk di mukosa usus. Setelah
kilomikron mengeluarkan trigliseridanya di jaringan lemak,
sisa kilomikron membawa kolesterol ke hati. Hati dan
jaringan lain juga menyintesis kolesterol. Sebagian dari
kolesterol di hati diekskresikan di empedu, baik dalam
bentuk bebas maupun sebagai asam empedu. Sebagian dari
kolesterol empedu direabsorpsi dari usus. Sebagian besar
kolesterol di hati dimasukkan ke dalam VLDL dan beredar
dalam bentuk kompleks lipoprotein.
Biosintesis kolesterol dari asetat diringkas di Gambar
1–28. Kolesterol memberi umpan-balik untuk meng-
hambat sintesisnya sendiri dengan menghambat HMG-
KoA reduktase, enzim yang mengubah 3-hidroksi-3-
metilglutaril-koenzim A (HMG-KoA) menjadi asam
mevalonat. Karena itu, ketika asupan kolesterol makanan
tinggi, sintesis kolesterol di hati berkurang, dan
demikian sebaliknya. Namun, kompensasi umpan balik
berlangsung tak-sempurna, karena diet yang rendah
kolesterol dan lemak jenuh hanya menyebabkan penurunan
ringan kolesterol plasma yang beredar. Obat penurun
kolesterol yang paling efektif dan banyak digunakan adalah
lovastatin dan golongan statin lainnya, yang mengurangi
sintesis kolesterol dengan menghambat HMG-KoA.
Hubungan antara kolesterol dan penyakit vaskular dibahas
di Boks Klinis 1–7.
Asetil-KoA
Asetoasetil-KoA
Asetoasetat
CH3
HOOC CH2 C CH2
OH
Asam mevalonat
GAMBAR 1-28 Biosintesis kolesterol. Enam molekul asam mevalonat memadat untuk membentuk skualen, yang kemudian
mengalami hidroksilasi menjadi kolesterol. Tanda panah terputus-putus menunjukkan inhibisi umpan-balik oleh kolesterol pada HMG-KoA
reduktase, enzim yang mengatalisis pembentukan asam mevalonat.
ASAM LEMAK ESENSIAL
Hewan yang diberi makan diet bebas-lemak gagal untuk
tumbuh, mengalami kelainan kulit dan ginjal, dan menjadi
mandul. Penambahan asam linolenat, linoleat, dan arakidonat
ke dalam diet menyembuhkan semua gejala defisiensi tersebut.
Ketiga asam ini adalah asam lemak tak-jenuh rantai banyak
(polyunsaturated) dan karena efeknya asam lemak ini dinamai
asam lemak esensial. Gejala defisiensi serupa belum pernah
dibuktikan secara meyakinkan pada manusia, tetapi terdapat
alasan untuk mempercayai bahwa sebagian lemak tak-jenuh
adalah konstituen makanan yang esensial, khususnya bagi
anak. Dehidrogenasi lemak diketahui terjadi di tubuh, tetapi
tampaknya tidak terjadi pembentukan rantai karbon dengan
susunan ikatan ganda seperti yang ditemukan pada asam
lemak esensial.
EIKOSANOID
Salah satu alasan mengapa asam lemak esensial diperlukan
bagi kesehatan adalah asam lemak esensial merupakan
prekursor dari prostaglandin, prostasiklin, tromboksan,
lipoksin, leukotrien, dan senyawa-senyawa terkait. Berbagai
bahan ini dinamai eikosanoid, yang mencerminkan asal
mereka dari asam lemak tak-jenuh rantai banyak 20 karbon (-
eikosa) asam arakidonat dan turunan 20 karbon asam linoleat
dan linolenat.
Prostaglandin adalah serangkaian asam lemak tak-jenuh
20 karbon yang mengandung sebuah cincin siklopentan.
Prostaglandin pertama kali diisolasi dari air mani, tetapi
sebenarnya disintesis di sebagian besar dan bahkan mungkin
seluruh organ tubuh. Prostaglandin H2 (PGH2) adalah
prekursor dari berbagai prostaglandin lainnya, tromboksan,
dan prostasiklin. Asam arakidonat dibentuk dari fosfolipid
jaringan oleh fosfolipase A2. Senyawa ini diubah menjadi
prostaglandin H2 (PGH2) oleh prostaglandin G/H sintase 1
dan 2. Ini adalah enzim bifungsional yang memiliki aktivitas
siklooksigenase dan peroksidase, tetapi enzim-enzim ini
lebih dikenal sebagai siklooksigenase 1 (COX1) dan
siklooksigenase 2 (COX2). Struktur keduanya sangat mirip,
tetapi COX1 terus-menerus dihasilkan sementara COX2
HMG-KoA
3-hidroksi-3- reduktase
Asam mevalonat
metilglutaril-KoA
Skualen
Asetoasetat
Kolesterol
CH2 OH Skualen
(C30H50) HO
Kolesterol (C27H46O )

BOKS KLINIS 1-7
Kolesterol & Aterosklerosis
Ketertarikan terhadap obat-obat penurun kolesterol berasal
dari peran kolesterol dalam etiologi dan perjalanan
aterosklerosis. Penyakit yang sangat meluas ini mempermudah
terjadinya infark miokardium, trombosis serebrum, gangren
iskemik ekstremitas, dan penyakit serius lainnya. Aterosklerosis
ditandai oleh infiltrasi kolesterol dan kolesterol teroksidasi ke
dalam makrofag, mengubah sel ini menjadi sel busa di lesi
dinding arteri. Hal ini diikuti oleh serangkaian perubahan
kompleks yang melibatkan trombosit, makrofag, sel otot polos,
faktor pertumbuhan, dan mediator peradangan yang
menghasilkan lesi proliferatif yang akhirnya mengalami ulserasi
dan mungkin kalsifikasi. Lesi menyebabkan distorsi pada
pembuluh darah dan menyebabkannya menjadi kaku. Pada
orang yang kadar kolesterol plasmanya tinggi, angka kejadian
aterosklerosis dan penyulitnya meningkat. Kisaran normal
untuk kolesterol plasma adalah 120-200 mg/dL, tetapi pada
pria, terdapat korelasi yang jelas, erat, dan positif antara angka
kematian akibat penyakit jantung iskemik dan kadar kolesterol
plasma di atas 180 mg/ dL. Selain itu, kini menjadi jelas bahwa
penurunan kolesterol plasma dengan diet dan obat
memperlambat dan bahkan memulihkan perkembangan lesi
aterosklerotik serta berbagai penyulit yang ditimbulkannya.
Dalam mengevaluasi kadar kolesterol plasma dalam
kaitannya dengan aterosklerosis, diperlukan juga analisis kadar
LDL dan HDL. LDL menyalurkan kolesterol ke jaringan perifer,
termasuk lesi ateromatosa, dan konsentrasi LDL plasma
berkorelasi positif dengan infark miokardium dan stroke
diinduksi oleh faktor pertumbuhan, sitokin, dan promotor
tumor. PGH2 diubah menjadi prostasiklin, tromboksan, dan
prostaglandin oleh berbagai isomerase jaringan. Efek
prostaglandin sangat banyak dan beragam. Prostaglandin
terutama penting dalam siklus reproduksi wanita, persalinan,
sistem kardiovaskular, respons peradangan, dan timbulnya
BOKS KLINIS 1-8
Farmakologi Prostaglandin
Karena prostaglandin berperan penting dalam timbulnya
nyeri, peradangan, dan demam, para ahli farmakologi telah
lama mencari obat yang dapat menghambat sintesis
senyawa ini. Glukokortikoid menghambat fosfolipase A2 dan
karenanya menghambat pembentukan semua eikosanoid.
Berbagai obat anti-inflamasi non-steroid (OAINS) meng-
hambat siklooksigenase, menghambat pembentukan PGH2
dan turunan-turunannya. Aspirin adalah yang paling
terkenal, tetapi ibuprofen, indometasin, dan yang lain juga
digunakan. Namun, terdapat bukti bahwa prostaglandin
yang disintesis oleh COX2 lebih terlibat dalam timbulnya
BAB 1 Prinsip Umum & Produksi Energi dalam Fisiologi Kedokteran 31
iskemik. Di lain pihak, HDL mengambil kolesterol dari jaringan
perifer dan mengangkutnya ke hati sehingga menurunkan
kolesterol plasma. Menarik bahwa pada wanita, yang angka
kejadian infark miokardiumnya lebih rendah daripada pria,
memperlihatkan kadar HDL yang lebih tinggi. Selain itu, kadar
HDL meningkat pada orang yang berolahraga dan mereka yang
minum satu atau dua gelas alkohol per hari, sementara kadar
itu berkurang pada mereka yang merokok, kegemukan, atau
hidup kurang aktivitas fisik (sederitary). Minum (alkohol) dalam
jumlah sedang mengurangi angka kejadian infark miokardium,
sementara obesitas dan merokok adalah faktor risiko yang
meningkatkannya. Kolesterol plasma dan angka kejadian
penyakit kardiovaskular meningkat pada hiperkolesterolemia
familial, akibat berbagai mutasi loss-of-function di gen-gen
untuk reseptor LDL.
KIAT TERAPEUTIK
Meskipun merupakan suatu penyakit progresif,
aterosklerosis juga dapat dicegah pada banyak kasus
dengan membatasi faktor risiko, termasuk menurunkan
kolesterol "jahat" melalui diet yang sehat dan olahraga.
Terapi obat untuk kolesterol tinggi, termasuk di antaranya
adalah golongan statin, dapat membantu melengkapi
pengobatan dengan diet yang sehat dan olahraga. Jika
aterosklerosisnya telah berada dalam tahap lanjut maka
teknik-teknik invasif, misalnya angioplasti dan
pemasangan stent, dapat digunakan untuk mengatasi
sumbatan arteri.
nyeri. Obat yang memengaruhi produksi prostaglandin
merupakan salah satu obat bebas yang paling banyak
dijumpai (Boks Klinis 1–8).
Asam arakidonat juga berfungsi sebagai substrat
untuk pembentukan beberapa leukotrien dan lipoksin
yang penting secara fisiologis. Leukotrien, tromboksan,
lipoksin, dan prostaglandin dinamai hormon lokal.
nyeri dan peradangan, dan prostaglandin yang disintesis oleh
COX1 lebih terlibat dalam perlindungan mukosa kanal cerna
dari ulserasi. Telah dikembangkan obat-obat seperti selekoksib
dan rofekoksib yang secara selektif menghambat COX2, dan
dalam pemakaian klinis obat-obat tersebut mengatasi nyeri
dan peradangan, mungkin dengan angka kejadian ulserasi
kanal cerna dan penyulitnya yang lebih rendah dibandingkan
dengan OAINS non-spesifik. Namun, rofekoksib telah ditarik
dari pasaran di Amerika Serikat karena laporan peningkatan
kasus stroke dan serangan jantung pada orang yang
menggunakannya. Saat ini tengah dilakukan banyak penelitian
untuk memahami semua efek enzim COX, produknya, dan
inhibitornya.
32 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
Mereka memiliki waktu-paruh singkat dan diinaktifkan di
banyak jaringan. Mereka jelas bekerja terutama di jaringan
tempatnya dihasilkan. Leukotrien adalah mediator respons
alergi dan peradangan. Pelepasan mereka dipicu oleh
ikatan alergen spesifik dengan antibodi IgE di permukaan
sel mast (lihat Bab 3). Mediator-mediator ini menyebabkan
bronkokonstriksi, konstriksi arteriol, peningkatan per-
meabilitas vaskular, dan tertariknya neutrofil dan eosinofil
ke tempat peradangan. Penyakit yang mungkin melibatkan
mereka adalah asma, psoriasis, sindrom distres pernapasan
dewasa, rinitis alergi, artritis reumatoid, penyakit Crohn,
dan kolitis ulseratif.
RINGKASAN BAB
■ Sel mengandung sekitar dua pertiga cairan tubuh, sementara
cairan ekstrasel sisanya ditemukan di antara sel-sel (cairan
interstisium) atau dalam plasma darah dan limfe yang
bersirkulasi.
■ Jumlah molekul, muatan listrik, dan partikel bahan dalam
larutan merupakan hal penting dalam fisiologi.
■ Penyangga (dapar) biologis antara lain adalah bikarbonat,
protein, dan fosfat yang dapat mengikat atau melepaskan
proton dalam larutan untuk membantu mempertahankan pH.
Kapasitas dapar biologis dari suatu asam lemah atau basa
lemah adalah paling besar jika pKa = pH
■ Meskipun osmolalitas larutan dapat sangat mirip di kedua sisi
membran plasma, distribusi masing-masing molekul dan
distribusi muatan di kedua sisi membran plasma dapat cukup
berbeda. Pemisahan konsentrasi partikel bermuatan
menyebabkan timbulnya gradien listrik di membran plasma
(bagian dalam negatif). Gradien elektrokimia terutama
dipertahankan oleh Na, K ATPase. Hal ini dipengaruhi oleh
keseimbangan Gibbs-Donnan dan dapat dihitung dengan
menggunakan persamaan potensial Nernst.
■ Energi sel dapat disimpan dalam senyawa fosfat berenergi
tinggi, termasuk adenosin trifosfat (ATP). Reaksi oksidasi-
reduksi terkoordinasi memungkinkan dihasilkannya suatu
gradien proton di membran dalam mitokondria yang akhirnya
menyebabkan pembentukan ATP di sel.
■ Nukleotida yang terbuat dari basa purin atau pirimidin yang
dihubungkan ke gula ribosa atau 2-deoksiribosa dengan fosfat
inorganik adalah bahan pembangun dasar untuk asam nukleat,
DNA, dan RNA. Satuan mendasar DNA adalah gen, yang
menyandi informasi untuk membuat protein di sel. Gen-gen
ditranskripsikan menjadi RNA messenger, dan dengan
bantuan RNA ribosom dan RNA transfer, ditranslasikan
menjadi protein.
■ Asam amino adalah bahan pembangun dasar untuk protein di
sel dan juga berfungsi sebagai sumber untuk molekul-molekul
yang secara biologis aktif. Translasi adalah proses sintesis
protein. Setelah terbentuk, protein dapat mengalami berbagai
modifikasi pascatranslasi sebelum memperoleh keadaan sel
yang berfungsi penuh.
■ Karbohidrat adalah molekul organik yang mengandung C dan
H2O dalam jumlah setara. Karbohidrat dapat dilekatkan ke
protein (glikoprotein) atau asam lemak (glikolipid) serta
sangat penting untuk menghasilkan dan menyimpan energi sel
dan tubuh. Penguraian glukosa untuk menghasilkan energi,
atau glikolisis, dapat terjadi dengan atau tanpa O2 (secara
aerob atau anaerob). Produksi netto ATP selama glikolisis
aerob adalah 19 kali lipat dibandingkan glikolisis anaerob.
■ Asam lemak adalah asam karboksilat dengan rantai
hidrokarbon yang panjang. Asam lemak merupakan
sumber energi penting bagi sel dan turunan asam lemak—
termasuk trigliserida, fosfolipid, dan sterol—juga memiliki
peran selular lain yang penting.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling
tepat kecuali jika dinyatakan lain
1. Potensial membran sebuah sel berada pada keseimbangan
K+. Konsentrasi K+ intrasel adalah 150 mmol/L dan
konsentrasi K+ ekstrasel adalah 5,5 mmol/L. Berapa
potensial istirahat?
A. −70 mv
B. −90 mv
C. +70 mv
D. +90 mv
2. Perbedaan dalam konsentrasi H+ dalam suatu larutan pH
2,0 dibandingkan dengan larutan dengan pH 7,0 adalah
A. 5 kali lipat
B. 1/5-nya
C. 105 kali lipat
D. 10−5-nya
3. Transkripsi mengacu kepada
A. Proses penggunaan mRNA sebagai cetakan untuk
produksi protein
B. Proses penyalinan sekuens DNA ke RNA untuk tujuan
ekspresi gen
C. Proses ketika DNA bergulung mengelilingi histon
untuk membentuk nukleosom
D. Proses replikasi DNA sebelum pembelahan sel
4. Struktur primer suatu protein merujuk kepada
A. Pemilinan, pelipatan, atau pemilinan dan pelipatan
sekuens asam amino untuk membentuk struktur stabil
di dalam protein (mis. α-heliks dan β-sheet)
B. Susunan subunit-subunit untuk membentuk suatu
struktur fungsional
C. Sekuens asam amino suatu protein
D. Susunan rantai yang terpilin dan melipat di dalam
suatu protein untuk menghasilkan struktur yang stabil
5. Isilah titik-titik berikut ini: Glikogen adalah bentuk
simpanan dari glukosa. ______ merujuk kepada proses
pembuatan glikogen dan _______ merujuk kepada proses
penguraian glikogen
A. Glikogenolisis, glikogenesis
B. Glikolisis, glikogenolisis
C. Glikogenesis, glikogenolisis
D. Glikogenolisis, glikolisis
6. Lipoprotein sumber utama kolesterol yang digunakan di sel adalah
A. Kilomikron
B. Lipoprotein berdensitas sedang (IDL)
C. Asam lemak bebas yang terikat albumin
D. LDL
E. HDL
 BAB 1 Prinsip Umum & Produksi Energi dalam Fisiologi Kedokteran 33

7. Mana dari yang berikut ini menghasilkan senyawa fosfat

berenergi tinggi paling banyak?
DAFTAR PUSTAKA
Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al: Molecular Biology of the Cell, 5th
A. Metabolisme aerob 1 mol glukosa
ed. Garland Science, 2008.
B. Metabolisme anaerob 1 mol glukosa
Hille B: Ionic Channels of Excitable Membranes, 3rd ed. Sinauer
C. Metabolisme 1 mol galaktosa
Associates, 2001.
D. Metabolisme 1 mol asam amino
Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM: Principles of Neural Science,
E. Metabolisme 1 mol asam lemak rantai-panjang
4th ed. McGraw-Hill, 2000.
8. Ketika LDL masuk ke sel melalui proses endositosis yang Macdonald RG, Chaney WG: USMLE Road Map, Biochemistry.
diperantarai oleh reseptor, mana dari yang berikut yang tidak
McGraw-Hill, 2007.
terjadi?
Murray RK, Bender DA, Botham KM, et al: Harper’s Biochemistry,
A. Penurunan pembentukan kolesterol dari asam mevalonat 28th ed. McGraw-Hill, 2009.
B. Peningkatan konsentrasi ester kolesteril intrasel
Pollard TD, Earnshaw WC: Cell Biology, 2nd ed. Saunders, Elsevier,
C. Peningkatan pemindahan kolesterol dari sel ke HDL
2008.
D. Penurunan laju pembentukan reseptor LDL
E. Penurunan kolesterol dalam endosom Sack GH, Jr: USMLE Road Map, Genetics. McGraw Hill, 2008.
Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al (editors): The Metabolic and
Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. McGraw-Hill, 2001.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 2
Gambaran Umum B A B

Fisiologi Sel dalam

Fisiologi Kedokteran

T U J U A N ■ Menyebutkan organel-organel utama sel serta fungsinya di sel

Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
■ Menyebutkan berbagai bahan pembangun utama sitoskeleton sel dan
kontribusinya dalam struktur dan fungsi sel
■ Menyebutkan koneksi antarsel dan dari sel ke ekstrasel
■ Mendefinisikan proses eksositosis dan endositosis, serta menjelaskan
kontribusi masing-masing dalam fungsi normal sel
■ Mendefinisikan berbagai protein yang berperan dalam permeabilitas
membran dan transpor
■ Mengenal berbagai bentuk komunikasi antarsel serta menjelaskan cara
bagaimana kurir/perantara kimiawi (Chemical messenger) (termasuk kurir
kedua) memengaruhi fisiologi sel.

PENDAHULUAN
Sel adalah unit kerja paling mendasar dari semua
organisme. Pada manusia, sel-sel dapat sangat terspesialisasi
dari segi struktur dan fungsi; sebaliknya, sel-sel dari
berbagai organ mungkin memiliki gambaran dan fungsi
yang sama. Pada bab sebelumnya, kita meneliti beberapa
prinsip dasar biofisika serta katabolisme dan metabolisme
berbagai bahan pembangun (building blocks) yang
ditemukan di sel. Pada sebagian dari pembahasan tersebut,
kita mengulas bagaimana bahan pembangun dapat berperan
dalam fisiologi dasar sel (mis., replikasi, transkripsi, dan
translasi DNA). Di bab ini, kita akan secara singkat
membahas lebih banyak tentang aspek fundamental fisiologi
sel dan molekul. Aspek-aspek lain yang berkaitan dengan
spesialisasi fisiologi sel dan molekul dibahas di bab
berikutnya yang membahas mengenai fungsi imun dan sel
peka-rangsang, dan, di bagian-bagian yang menekankan
tiap-tiap sistem fisiologis.

MORFOLOGI FUNGSIONAL SEL
Pengetahuan dasar mengenai biologi sel merupakan hal
mendasar dalam memahami berbagai sistem organ dan
bagaimana organ tersebut berfungsi di dalam tubuh. Suatu
perangkat kunci untuk meneliti bagian-bagian sel adalah
mikroskop. Mikroskop cahaya dapat memperlihatkan
struktur hingga seukuran 0,2 µm, sementara mikroskop
elektron dapat memperlihatkan struktur hingga sekecil 0,002
µm. Meskipun dimensi sel cukup bervariasi, tetapi resolusi
ini dapat memberi kita gambaran yang baik mengenai
bagaimana bagian dalam sel bekerja. Kemajuan dan akses ke
mikroskop fase-kontras, fluoresen, konfokal, dan berbagai
teknik mikroskop lain serta berbagai pelacak (probe) khusus
untuk struktur sel statis dan dinamis semakin memperluas
penelitian tentang struktur dan fungsi sel. Kemajuan
revolusioner dalam teknik biofisika, biokimia, dan biologi
molekular modern juga sangat membantu dalam
meningkatkan pengetahuan kita mengenai sel.
Spesialisasi sel di berbagai organ cukup besar dan tidak
ada satu jenis sel pun yang dapat disebut “tipikal” bagi semua
sel di tubuh. Namun, sejumlah struktur (organel) sering
dijumpai di sebagian besar sel. Struktur-struktur tersebut
diperlihatkan di Gambar 2–1 . Banyak dari struktur tersebut
dapat diisolasi dengan teknik ultrasentrifugasi yang
dikombinasi dengan teknik-teknik lain. Jika sel-sel dihomo-
genisasi dan suspensi yang dihasilkan kemudian disentri-
fugasi, nukleus akan mengendap lebih dahulu diikuti oleh
mitokondria. Sentrifugasi dengan kecepatan tinggi yang
35
36 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
Aparatus
Golgi
Retikulum
endoplasma
kasar
Selubung nukleus
(nuclear envelope) Butir
lemak
Nukleolus
GAMBAR 2–1 Diagram yang memperlihatkan sebuah sel hipotetis di bagian tengah seperti dilihat dengan mikroskop cahaya.
Masing-masing organel diperbesar untuk pemeriksaan lebih dekat. (Diadaptasi dari Bloom and Fawcett. Direproduksi dengan izin dari
Junqueira LC, Carneiro LC, Cameiro J, Kelley RO. Basic Histology, 9th ed. McGraw-Hill, 1998).
menghasilkan gaya 100.000 kali lipat gravitasi atau lebih
menyebabkan mengendapnya fraksi yang terdiri dari granula
yang dinamai mikrosom. Fraksi ini mencakup berbagai
organel seperti ribosom dan peroksisom.
MEMBRAN SEL
Membran yang mengelilingi sel merupakan suatu struktur
yang luar biasa. Selaput ini terdiri dari lipid dan protein serta
bersifat semipermeabel, memungkinkan sebagian bahan
melewatinya, tetapi menahan bahan lain. Namun,
permeabilitasnya juga dapat bervariasi karena membran ini
mengandung banyak kanal ion dan protein pengangkut lain
yang dapat mengubah jumlah bahan yang melewatinya.
Membran sel secara umum disebut sebagai membran plasma.
Nukleus dan organel lain di sel juga terbungkus oleh struktur
membran serupa.
Meskipun struktur kimia membran dan sifat-sifatnya
sangat bervariasi pada satu lokasi dengan lokasi lain, tetapi
mereka memiliki beberapa fitur umum. Membran
umumnya memiliki ketebalan sekitar 7,5 nm (75 A). Lipid
utama adalah fosfolipid seperti fosfatidilkolin, fosfotidil-
serin, dan fosfatidiletanolamin. Bentuk molekul fosfolipid
mencermin-kan sifat kelarutannya: bagian “kepala” molekul
mengandung bagian fosfat dan relatif larut dalam air (polar,
hidrofilik) dan bagian “ekor” relatif tak-larut (non-polar,
Granula sekretorik
Sentriol
Retikulum
endoplasma
halus
Lisosom
Mitokondria
Tonjolan globular
hidrofobik). Adanya sifat hidrofilik dan hidrofobik ini
menyebabkan molekul lipid bersifat amfipatik. Di membran,
ujung hidrofilik molekul terpajan ke lingkungan air yang
membasahi bagian luar sel dan sitoplasma yang mengandung
air; ujung-ujung hidrofobik bertemu di bagian dalam
membran yang tidak mengandung air (Gambar 2–2). Pada
prokariot (mis. bakteri yang tidak mempunyai nukleus),
membran relatif sederhana, tetapi pada eukariot (sel yang
mengandung nukleus), membran sel mengandung berbagai
glikosfingolipid, sfingomielin, dan kolesterol selain fosfolipid
dan fosfatidilkolin.
Beragam jenis protein terbenam di membran. Protein-
protein tersebut berada sebagai unit-unit globular terpisah
dan banyak yang menembus atau terbenam di salah satu
lembar membran (protein integral), sementara yang lain
(protein perifer) berikatan dengan bagian luar atau bagian
dalam membran (Gambar 2-2). Jumlah protein sangat
bervariasi sesuai fungsi membran tetapi rerata membentuk
50% dari massa membran; yaitu, terdapat sekitar satu molekul
protein per 50 molekul fosfolipid yang ukurannya jauh lebih
kecil. Protein di membran memiliki banyak fungsi. Sebagian
adalah molekul perekat sel (cell adhesion molecule, CAM)
yang merekatkan sel ke sel-sel sekitar atau ke lamina basalis.
Sebagian protein berfungsi sebagai pompa, secara aktif
memindahkan ion menembus membran. Protein lain ber-
 BAB 2 Gambaran Umum Fisiologi Sel dalam Fisiologi Kedokteran 37

fungsi sebagai pengangkut, membawa bahan menuruni

Cairan eksternal gradien elektrokimia melalui proses difusi terfasilitasi
Protein (facilitated diffusion). Sementara peran protein yang lain
Bagian Fosfolipid
karbohidrat
transmembran adalah sebagai kanal/kanal ion, yang, jika diaktifkan,
glikoprotein memungkinkan lewatnya ion masuk atau keluar sel. Peran
pompa, pengangkut, dan kanal ion dalam transpor menembus
Saluran membran sel akan dibahas di bawah. Protein golongan lain
berfungsi sebagai reseptor yang mengikat ligan atau molekul
Protein perantara, memicu perubahan fisiologis di dalam sel. Protein
integral juga berfungsi sebagai enzim, mengatalisis reaksi di
permukaan membran. Contoh dari masing-masing golongan
ini akan dibahas kemudian di bab ini.
Peripheral
protein Bagian hidrofobik yang tidak bermuatan pada protein
biasanya terletak di bagian dalam membran, sementara
Region polar bagian hidrofilik yang bermuatan terletak di permukaan.
Protein perifer melekat ke permukaan membran melalui
Cairan intrasel berbagai cara. Salah satu cara umum adalah pelekatan pada
Regio non-polar
bentuk terglikosilasi dari fosfatidilinositol. Protein yang
melekat melalui jangkar glikosilfosfatidilinositol (GPI
GAMBAR 2-2 Susunan lapis-ganda fosfolipid dan protein-protein anchor) ini (Gambar 2–3) antara lain adalah enzim seperti
terkait pada sebuah membran biologis. Setiap molekul fosfolipid fosfatase alkali, berbagai antigen, sejumlah CAM, dan tiga
memiliki dua rantai asam lemak (garis bergelombang) yang melekat ke
sebuah ujung fosfat (lingkaran terbuka). Protein diperlihatkan sebagai
protein yang melawan lisis sel oleh komplemen. Sejauh ini
globulus-globulus ireguler berwarna. Banyak yang merupakan protein telah ditemukan lebih dari 45 protein permukaan sel
integral, yang terbentang menembus membran, sementara protein terkait-GPI pada manusia. Protein lain mengalami lipidasi
perifer melekat ke bagian dalam atau bagian luar (tidak diperlihatkan) (lipidated), yaitu protein berikatan dengan lemak spesifik
membran. Perlekatan protein spesifik dan kolesterol yang sering (Gambar 2-3). Protein mungkin mengalami miristoilasi,
ditemukan pada lapis-ganda dihilangkan untuk kejelasan gambar. palmitoilasi, atau prenilasi (yi. melekat ke gugus
(Direproduksi, dengan izin, dari Widmaier EP, Raff H, Strang K: Vander's Human
Physiology: The Mechanisms ofBody Function, 11th ed. McGrawHill, 2008).
geranilgeranil atau farnesil).

Membran lemak Permukaan sitoplasma atau eksternal membran

O
N Gli Protein COOH
N-Miristoil
H

S-Sis Protein NH2

S-Palmitoil
O

S-Sis Protein NH2

Geranilgeranil

S-Sis Protein NH2

Farnesil
O

C C CH2
O
C C CH O O
Jangkar GPI N Protein
O C O P O (inti glikan) O P O
(Glikosilfosfatidilinositol) H
H2 O O
Ranah hidrofobik Ranah hidrofilik

GAMBAR 2–3 Ikatan protein ke lipid membran. Sebagian terikat melalui ujung aminonya, yang lain melalui ujung karboksil. Banyak yang
melekat melalui bentuk terglikosilasi dari fosfatidilinositol (jangkar GPI). (Diadaptasi, dengan izin, dari Fuller GM, Shields D: Molecular Basis of Medical Cell Biology.
McGraw-Hill, 1998).
38 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
Struktur protein—dan terutama kandungan enzim—
membran biologis bervariasi tidak saja dari satu sel ke sel lain,
tetapi juga di sel yang sama. Sebagai contoh, sebagian dari
enzim yang terbenam di membran sel berbeda dari yang ada di
membran mitokondria. Di sel epitel, enzim di membran sel
pada permukaan mukosa berbeda dari enzim yang terdapat di
batas basal dan lateral sel; yaitu, sel mengalami polarisasi.
Polarisasi ini memungkinkan terjadinya transpor terarah
menembus epitel. Membran adalah struktur yang dinamis, dan
konstituen-konstituennya secara terus-menerus diperbarui
dengan kecepatan berbeda-beda. Sebagian protein melekat ke
sitoskeleton, tetapi yang lain bergerak secara lateral di
membran.
Di bagian bawah sebagian besar sel terdapat suatu lapisan
tipis “samar” dengan beberapa fibril yang secara kolektif
membentuk membrana basalis atau, yang lebih tepat, lami-na
basalis. Lamina basalis dan, secara lebih umum, matriks
ekstrasel terdiri dari banyak protein yang menahan sel-sel,
mengatur perkembangannya dan menentukan pertumbuhan
sel-sel tersebut. Protein-protein tersebut mencakup kolagen,
laminin, fibronektin, tenasin, dan berbagai proteoglikan.
MITOKONDRIA
Lebih dari satu milyar tahun yang lalu, bakteri aerob yang
ditelan oleh sel eukariot berkembang menjadi mitokondria,
mmberi sel eukariot kemampuan untuk membentuk senyawa
kaya-energi ATP melalui fosforilasi oksidatif. Mitokondria
melakukan fungsi lain, termasuk peran dalam regulasi
apoptosis (kematian sel terprogram), tetapi fosforilasi oksidatif
adalah yang terpenting. Setiap sel eukariot dapat memiliki
ratusan hingga ribuan mitokondria. Pada mamalia, mito-
kondria umumnya digambarkan sebagai organel ber-bentuk
sosis (Gambar 2-1), tetapi bentuknya dapat begitu dinamis.
Masing-masing memiliki suatu membran luar, ruang
antarmembran, membran dalam, yang melipat-lipat mem-
bentuk cekungan (krista), dan sebuah ruang matriks di bagian
tengah. Berbagai kompleks enzim yang berperan dalam
fosforilasi oksidatif berjajar di krista (Gambar 2–4).
Sesuai dengan asalnya, yakni dari bakteri aerob, mito-
kondria memiliki genom sendiri. Jumlah DNA di genom
mitokondria jauh lebih sedikit dibandingkan dengan yang
H+
Ruang intramembran
CoQ
Membran dalam
mitokondria
Ruang matriks
Kompleks I II
Subunit dari 7 0
mDNA
Subunit dari 39 4 10
nDNA
GAMBAR 2–4 Komponen-komponen yang terlibat dalam
fosforilasi oksidatif di mitokondria dan asalnya. Sewaktu kompleks
enzim I sampai IV mengubah fragmen-fragmen metabolik 2-karbon
menjadi CO2 dan H2O, proton (H+) dipompa ke dalam ruang
antarmembran. Protein-protein berdifusi kembali ke ruang matriks
ada di genom nukleus, dan 99% dari protein di mitokondria
adalah produk dari gen-gen nukleus, tetapi DNA mitokondria
berperan menentukan komponen kunci tertentu pada jalur
fosforilasi oksidatif. Secara spesifik, DNA mitokondria manusia
adalah suatu molekul sirkular untai-ganda yang mengandung
sekitar 16.500 pasangan basa (dibandingkan dengan lebih dari
semiliar pada DNA nukleus). DNA ini menyandi 13 subunit
protein yang berkaitan dengan protein-protein yang disandi
oleh gen nukleus untuk membentuk empat kompleks enzim
plus dua RNA ribosom dan 22 RNA transfer yang diperlukan
untuk membentuk protein oleh ribosom mitokondria.
Kompleks enzim yang bertanggung jawab untuk
fosforilasi oksidatif menggambarkan interaksi antara produk
genom mitokondria dan genom nukleus. Sebagai contoh,
kompleks I, nikotinamid adenin dinukleotida dehidrogenase
(NADH) tereduksi, terdiri dari tujuh subunit protein yang
disandi oleh DNA mitokondria dan 39 subunit yang disandi
oleh DNA nukleus. Asal mula subunit-subunit di kompleks
lain diperlihatkan di Gambar 2-4. Kompleks II, suksinat
dehidrogenase-ubikuinon oksidoreduktase; kompleks III,
ubikuinonsitokrom C oksidoreduktase; dan kompleks IV,
sitokrom c oksidase, bekerja dengan kompleks I, koenzim Q,
dan sitokrom c untuk mengubah metabolit menjadi CO2 dan
air. Kompleks I, III, dan IV memompa proton (H+) ke dalam
ruang antarmembran selama pemindahan elektron ini.
Proton kemudian mengalir menuruni gradien elektro-
kimianya melalui kompleks V, ATP sintase, yang me-
manfaatkan energi ini untuk menghasilkan ATP.
Karena mitokondria zigot berasal dari ovum,
pewarisannya bersifat maternal. Pewarisan dari ibu ini telah
digunakan sebagai alat untuk menelusuri keturunan secara
evolusi. Mitokondria memiliki sistem perbaikan DNA (DNA
repair system) yang kurang efektif, dan angka mutasi untuk
DNA mitokondria adalah lebih dari 10 kali angka untuk
DNA nukleus. Sejumlah besar penyakit yang relatif jarang
kini dapat ditelusuri penyebabnya ke arah mutasi di DNA
mitokondria. Penyakit-penyakit tersebut mencakup penyakit
jaringan dengan laju metabolik tinggi yang produksi
energinya terganggu akibat kelainan dalam produksi ATP,
serta berbagai penyakit lain (Boks Klinis 2–1).
H+ H+ H+
Cyt c
AS
ADP ATP
III IV V
1 3 2
10 14
melalui kompleks V, ATP sintase (AS), yang mengubah ADP
menjadi ATP. Kompleks enzim terdiri dari subunit-subunit yang
disandi oleh DNA mitokondria (mDNA) dan DNA nukleus (nDNA),
dan angka-angka menunjukkan kontribusi tiap-tiap DNA bagi
kompleks.

BOKS KLINIS 2-1
Penyakit Mitokondria
Penyakit mitokondria mencakup paling sedikit 40 penyakit
beragam yang dikelompokkan dalam grup karena
keterkaitannya dengan kegagalan mitokondria. Penyakit-
penyakit ini dapat terjadi karena pewarisan atau mutasi
spontan di DNA mitokondria atau nukleus yang
menyebabkan gangguan fungsi protein-protein (atau RNA)
mitokondria. Bergantung pada sel sasaran dan/atau jaringan
yang terkena, gejala akibat penyakit mitokondria mencakup
gangguan kontrol motorik, gangguan fungsi otot, disfungsi
kanal cerna, gangguan pertumbuhan, diabetes, kejang,
masalah penglihatan/pendengaran, asidosis laktat,
keterlambatan tumbuh-kembang, kerentanan terhadap
infeksi, atau penyakit jantung, hati, dan pernapasan.
Meskipun terdapat bukti adanya isoform spesifik-jaringan
pada protein mitokondria namun mutasi di berbagai protein
ini tidak dapat menjelaskan beragamnya pola atau sistem
organ yang terkena pada penyakit mitokondria.
KIAT TERAPEUTIK
Dengan beragamnya jenis penyakit dan pentingnya
mitokondria dalam produksi energi, tidaklah
mengherankan bahwa tidak ada satu pengobatan
tunggal untuk penyakit mitokondria dan fokus masih
tertuju pada pengobatan gejala jika mungkin. Sebagai
contoh, pada beberapa miopati mitokondria (yi.
penyakit mitokondria yang berkaitan dengan fungsi
neuromuskulus), terapi fisik dapat membantu
memperluas rentang gerakan otot dan meningkatkan
keterampilan motorik.
LISOSOM
Di sitoplasma sel terdapat struktur-struktur besar yang sedikit
ireguler dan dikelilingi membran. Bagian dalam dari struktur
ini, yang dinamai lisosom, bersifat lebih asam daripada bagian
sitoplasma lainnya, dan bahan eksternal seperti bakteri yang
diendositosis, serta komponen sel yang aus, tercerna di dalam
struktur ini. Bagian dalam tetap terjaga dalam keadaan asam
oleh kerja pompa proton, atau H+ ATPase. Protein membran
integral ini menggunakan energi ATP untuk mengeluarkan
proton dari sitosol melawan gradien elektrokimianya dan
menjaga lisosom relatif asam, dengan pH mendekati 5,0.
Lisosom dapat mengandung lebih dari 40 jenis enzim hidrolitik,
yang sebagian di antaranya tercantum di Tabel 2–1. Tidaklah
mengherankan, enzim-enzim ini semua adalah hidrolase asam,
artinya enzim-enzim ini berfungsi optimal pada pH asam
kompartemen lisosom. Hal ini dapat merupakan fitur
keamanan bagi sel; jika lisosom pecah dan membebaskan isinya,
enzim-enzim ini tidak akan efisien pada pH sitosol yang
mendekati netral (7,2) dan karenanya tidak dapat mencerna
enzim-enzim sitosol yang mungkin ditemuinya. Penyakit yang
berkaitan dengan disfungsi lisosom dibahas di Boks Klinis 2–2.
BAB 2 Gambaran Umum Fisiologi Sel dalam Fisiologi Kedokteran 39
TABEL 2–1 Sebagian dari enzim yang terdapat di
lisosom dan komponen sel yang merupakan
substratnya.
Enzim Substrat
Ribonuklease RNA
Deoksiribonuklease DNA
Ester fosfat
Fosfatase
Glikosidase Karbohidrat kompleks; glikosida dan
polisakarida
Arilsulfatase Ester sulfat
Kolagenase Kolagen
Katepsin Protein
BOKS KLINIS 2-2
Penyakit Lisosom
Jika suatu enzim lisosom tidak terbentuk secara kongenital,
lisosom akan membengkak terisi oleh bahan yang
seharusnya dicerna enzim tersebut. Hal ini akhirnya
menyebabkan salah satu dari penyakit lisosom (juga
disebut penyakit penimbunan lisosom). Terdapat lebih dari
50 penyakit jenis ini yang saat ini diketahui. Sebagai
contoh, penyakit Fabry disebabkan oleh defisiensi α-
galaktosidase; penyakit Gaucher yang disebabkan oleh
defisiensi β-galaktoserebrosidasedan penyakit Tay-Sachs,
yang menyebabkan retardasi mental dan kebutaan,
disebabkan oleh hilangnya heksosaminidase A, suatu
enzim lisosom yang mengatalisis biodegradasi gangliosida
(turunan asam lemak). Penyakit-penyakit lisosom ini
jarang, tetapi merupakan penyakit yang serius dan dapat
mematikan.
KIAT TERAPEUTIK
Karena terdapat banyak jenis penyakit lisosom,
terapinya sangat bervariasi dan "kesembuhan" masih
jauh bagi sebagian besar dari penyakit ini. Sebagian
besar penanganan ditujukan kepada pengendalian
gejala masing-masing penyakit. Terapi sulih enzim
terbukti efektif untuk beberapa penyakit lisosom,
termasuk penyakit Gaucher dan penyakit Fabry.
Namun, efektivitas jangka-panjang dan efek spesifik-
jaringan dari berbagai terapi sulih enzim ini belum
diketahui pasti. Pendekatan alternatif antara lain
adalah transplantasi sumsum tulang atau sel punca
(stem cell). Kembali, penerapan metode ini masih
terbatas dan diperlukan kemajuan besar di bidang
kedokteran untuk mengatasi secara penuh kelompok
penyakit ini.
40 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
PEROKSISOM
Peroksisom bergaris tengah 0,5 pm, dikelilingi oleh suatu
membran, dan mengandung enzim yang dapat menghasilkan
H2O2 (oksidase) atau menguraikannya (katalase). Protein-
protein diarahkan ke peroksisom oleh suatu rangkaian sinyal
unik dengan bantuan chaperoneprotein, peroksin. Membran
peroksisom mengandung sejumlah protein spesifik-perok-
sisom yang berperan dalam transpor bahan-bahan masuk dan
keluar matriks peroksisom. Matriks mengandung lebih dari 40
enzim, yang bekerja sama dengan enzim-enzim di luar
peroksisom untuk mengatalisis berbagai reaksi anabolik dan
katabolik (mis. penguraian lemak). Peroksisom dapat
terbentuk melalui pembentukan tunas (budding) retikulum
endoplasma, atau pembelahan. Sejumlah senyawa sintetis
terbukti dapat menyebabkan proliferasi peroksisom dengan
bekerja pada reseptor di nukleus sel. Berbagai peroxisome
proliferator-activated receptor (PPAR) ini adalah anggota dari
superfamili reseptor nukleus. Jika diaktifkan, peroksisom-
peroksisom ini akan berikatan dengan DNA, menimbulkan
perubahan dalam produksi mRNA. Efek PPAR yang telah
diketahui sangatlah banyak dan dapat memengaruhi sebagian
besar jaringan dan organ.
SITOSKELETON
Semua sel memiliki sitoskeleton, suatu sistem serat yang tidak
saja mempertahankan struktur sel tetapi juga memungkinkan
sel berubah bentuk dan bergerak. Sitoskeleton terutama terbuat
dari mikrotubulus, filamen intermediat, dan mikrofilamen
(Gambar 2–5), bersama dengan protein yang mengikat dan
menyatukannya. Selain itu, protein dan organel bergerak di
sepanj ang mikrotubulus dan mikrofilamen dari satu bagian sel
ke bagian lainnya, didorong oleh motor molekular.
Mikrotubulus (Gambar 2-5 dan Gambar 2–6 ) adalah
struktur panjang berongga dengan dinding 5 nm
mengelilingi rongga bergaris tengah 15 nm, Struktur ini
terdiri dari dua subunit protein globular: α- dan β-tubulin.
Subunit ketiga, γ-tubulin, berkaitan dengan produksi
mikrotubulus oleh sentrosom. Subunit α dan β membentuk
heterodimer, yang menyatu untuk membentuk tabung
panjang yang terdiri dari tumpukan cincin, dengan masing-
MF
MT
GAMBAR 2-6 Mikrofilamen dan mikrotubulus. Mikrograf elektron
(kiri) sitoplasma sebuah fibroblas, yang memperlihatkan mikrofilamen (MF) aktin dan
mikrotubulus (MT). Mikrograf fluoresen sel epitel kanal napas memperlihatkan
mikrofilamen aktin yang dipulas oleh faloidin (Tengah) dan mikrotubulus yang dilihat
Filamen Garis tengah Subunit
sitoskeleton (nm) protein
Mikrofilamen 7 Aktin
Filamen 10 Beberapa
intermediat protein
Mikrotubulus 25 Tubulin
GAMBAR 2–5 Elemen sitoskeleton sel. Gambaran artistik yang
menjelaskan elemen-elemen utama sitoskeleton diperlihatkan di
kiri, dengan sifat dasar elemen-elemen tersebut di kanan.
(Direproduksi, dengan izin, dari Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vcmder's Human
Physiology: The Mechanisms of Body Function, 11th ed. McGraw-Hill, 2008).
masing cincin biasanya mengandung 13 subunit. Tubulus
berinteraksi dengan GTP untuk mempermudah
pembentukannya. Meskipun subunit-subunit mikrotubulus
dapat ditambahkan di kedua ujung, tetapi mikrotubulus
bersifat polar dengan penyusunan terutama terjadi di ujung
“+” dan pelepasan terutama di ujung Kedua proses
berlangsung bersamaan secara in vitro. Pertumbuhan
mikrotubulus dipengaruhi oleh suhu (pada kondisi yang lebih
dingin struktur ini cenderung terurai) serta di bawah kontrol
berbagai faktor sel yang dapat secara langsung berinteraksi
dengan mikrotubulus di sel.
Karena terus-menerus mengalami pembentukan dan
penguraian, mikrotubulus adalah bagian dinamis dari sitoske-
leton. Mikrotubulus membentuk jalur-jalur tempat berjalannya
berbagai motor molekular mengangkut vesikel, organel
misalnya granula sekretorik, dan mitokondria dari satu bagian
sel ke bagian lain. Struktur ini juga membentuk gelendong
(spindle), yang memindahkan kromosom selama mitosis. Pada
mikrotubulus, muatan dapat dipindahkan di kedua arah.
Tersedia beberapa obat yang mengganggu fungsi sel
melalui interaksi dengan mikrotubulus. Penyusunan
mikrotubulus dihambat oleh kolkisin dan vinblastin. Obat
antikanker paklitaksel (Taxol) mengikat mikrotubulus dan
dengan menggunakan suatu antibodi terhadap β-tubulin (Kanan). Kedua mikrograf
fluoresen diberi counterstain dengan pewarna Hoechst (biru) untuk menunjukkan
nukleus. Perhatikan perbedaan nyata struktur-struktur sitoskeleton (Untuk kiri;
sumbangan E Katchburian).

menyebabkan struktur ini begitu stabil sehingga organel tidak
dapat bergerak. Gelendong mitosis tidak dapat terbentuk dan
sel mati.
Filamen intermediat (Gambar 2-5) bergaris tengah 8-14
nm dan terdiri dari berbagai subunit. Sebagian dari filamen
menghubungkan membran nukleus ke membran sel. Struktur
ini membentuk suatu perancah lentur bagi sel dan
membantunya menahan tekanan dari luar. Tanpa keberadaan
filamen intermediat, sel lebih mudah pecah, dan jika bersifat
abnormal pada manusia, kulit sering melepuh. Protein yang
membentuk filamen intermediat adalah spesifik jenis-sel, dan
karena itu sering digunakan sebagai penanda sel. Sebagai
contoh, vimentin adalah filamen intermediat utama pada
fibroblas, sementara sitokeratin diekspresikan di sel-sel epitel.
Mikrofilamen (Gambar 2-5 dan 2-6) adalah serat solid
panjang dengan garis tengah 4-6 nm serta terbuat dari aktin.
Meskipun aktin paling sering dikaitkan dengan kontraksi otot,
tetapi protein ini terdapat di semua jenis sel. Aktin adalah
protein paling banyak di sel mamalia, kadang membentuk
hingga 15% dari protein total di sel. Strukturnya tidak banyak
mengalami perubahan selama evolusi (highly conserve d)-,
sebagai contoh, 88% sekuens asam amino pada aktin ragi dan
kelinci identik. Filamen aktin mengalami polimerisasi dan
depolimerisasi in vivo, dan tidak jarang dijumpai polimerisasi
di salah satu ujung filamen sementara di ujung lain terjadi
depolimerisasi. Aktin filamentosa (F) merujuk kepada
mikrofilamen utuh dan aktin globular (G) merujuk kepada
subunit aktin yang tidak terpolimerisasi. Serat aktin-F melekat
ke berbagai bagian sitoskeleton dan dapat berinteraksi secara
langsung dan tak-langsung dengan protein-protein yang terikat
ke membran. Serat aktin-F mencapai ujung mikrovilus di sel
epitel mukosa usus. Serat tersebut j uga banyak ditemukan di
lamelipodia yang dibentuk oleh sel ketika sel merambat di
suatu permukaan. Filamen aktin berinteraksi dengan reseptor
integrin dan membentuk focal adhesion complexes (kompleks
perekat fokal), yang berfungsi sebagai titik traksi dengan
Muatan
Kinesin konvensional
80 nm
Ranah pengikat muatan
Kepala 1 Kepala 2
ADP
GAMBAR 2–7 Tiga contoh motor molekular. Kinesin konvensional diperlihatkan melekat ke muatan, dalam hal ini merupakan suatu organel
terbungkus membran. Cara bagaimana miosin "berjalan" di sepanjang mikrotubulus juga diperlihatkan. Perhatikan bahwa kepala motor
menghidrolisis ATP dan menggunakan energinya untuk menghasilkan gerakan.
BAB 2 Gambaran Umum Fisiologi Sel dalam Fisiologi Kedokteran 41
permukaan untuk menarik sel itu sendiri. Selain itu, beberapa
motor molekular menggunakan mikrofilamen sebagai jalurnya.
MOTOR MOLEKULAR
Motor molekular yang menggerakkan protein, organel, dan
bagian sel lainnya (secara kolektif disebut sebagai “muatan”) ke
semua bagian sel adalah suatu ATPase 100-500 kDa. Motor
molekular melekatkan muatannya ke salah satu ujung molekul
dan ke mikrotubulus atau polimer aktin ke ujung yang lain,
kadang disebut sebagai “kepala”. Motor tersebut mengubah
energi ATP menjadi pergerakan di sepanjang sitoskeleton,
membawa serta muatannya. Terdapat tiga superfamili motor
molekular: kinesin, dinein, dan miosin. Contoh masing-masing
protein dari ketiga superfamili diperlihatkan di Gambar 2–7.
Perlu diperhatikan bahwa terdapat variasi yang luas di antara
anggota superfamili yang memungkinkan spesialisasi fungsi
(mis., pemilihan muatan, jenis filamen sitoskeleton, dan/atau
arah gerakan).
Bentuk konvensional kinesin adalah suatu molekul
berkepala ganda yang cenderung memindahkan muatannya ke
arah ujung “+” mikrotubulus. Satu kepala mengikat
mikrotubulus dan kemudian menekukkan lehernya sementara
kepala yang lain berayun ke depan lalu berikatan,
menghasilkan gerakan yang hampir terus-menerus. Sebagian
kinesin berkaitan dengan mitosis dan meiosis. Kinesin-kinesin
lain melakukan fungsi lainnya, termasuk, pada beberapa kasus,
memindahkan muatan ke ujung mikrotubulus. Dinein
memiliki dua kepala, dengan potongan-potongan lehernya
terbenam dalam suatu kompleks protein. Dinein sitoplasma
memiliki fungsi seperti kinesin konvensional, kecuali bahwa
dinein cenderung memindahkan partikel dan membran ke
ujung ” mikrotubulus. Berbagai bentuk miosin di tubuh dibagi
menjadi 18 kelas. Kepala molekul miosin berikatan dengan
aktin dan menghasilkan gerakan dengan melekukkan regio
lehernya (miosin II) atau berjalan di sepanjang mikrofilamen,
Rantai
ringan 4 nm
Dinein sitoplasma
Kepala 2 Kepala 1
ADP ATP
Aktin
Miosin V
42 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
satu kepala menyusul yang lain (miosin V). Dengan cara ini,
mereka melakukan beragam fungsi seperti kontraksi otot dan
migrasi sel.
SENTROSOM
Di dekat nukleus di sitoplasma sel eukariot hewan terdapat
sebuah sentrosom. Sentrosom terdiri dari dua sentriol dan
bahan perisentriol amorf di sekelilingnya. Sentriol adalah
silinder-silinder pendek yang tersusun sedemikian sehingga
sentriol-sentriol berada tegak lurus satu sama lain.
Mikrotubulus dalam kelompok-kelompok yang terdiri dari tiga
berjalan longitudinal di dinding masing-masing sentriol
(Gambar 2-1). Sembilan dari triplet ini tersusun dengan
interval teratur mengelilingi lingkaran.
Sentrosom adalah pusat organisasi mikrotubulus (micro-
tubule-organizing centers, MTOC) yang mengandung y-
tubulin. Mikrotubulus tumbuh keluar dari γ-tubulin ini di
bahan perisentriol. Ketika sebuah sel membelah, sentrosom
menggandakan dirinya sendiri, dan pasangan ini memisah di
kutub gelendong mitosis, tempat sentrosom memantau tahap-
tahap dalam pembelahan sel. Pada sel multinukleus, terdapat
sebuah sentrosom di dekat setiap nukleus.
SILIA
Silia adalah tonjolan khusus sel yang digunakan oleh
organisme unisel untuk mendorong dirinya melalui suatu
cairan dan oleh organisme multisel untuk mendorong mukus
dan bahan lain di atas permukaan berbagai epitel. Selain itu,
hampir semua sel di tubuh manusia mengandung suatu silium
primer yang menonjol dari permukaan. Silium primer
berfungsi sebagai organel sensorik yang menerima sinyal
mekanis dan kimiawi dari sel lain dan lingkungan. Silia secara
fungsional berbeda dari flagela eukariotik pada sel sperma. Di
dalam silia terdapat sebuah aksonema yang terdiri dari susunan
unik sembilan doublet mikrotubulus di sebelah luar dan dua
mikrotubulus di bagian dalam (susunan “9+2”). Di sepanjang
sitoskeleton ini terdapat dinein aksonemal. Interaksi ter-
koordinasi dinein-mikrotubulus di dalam aksonema merupa-
kan dasar dari gerakan silia dan sperma. Di pangkal aksonema
dan tepat di dalamnya terdapat badan basal. Struktur ini
memiliki sembilan mikrotubulus triplet melingkar, seperti
sentriol, dan terdapat bukti bahwa badan basal dan sentriol
dapat saling dipertukarkan. Berbagai penyakit dan gangguan
dapat timbul akibat disfungsi silia (Boks Klinis 2–3 ).
MOLEKUL PEREKAT SEL
Sel-sel melekat ke lamina basalis dan ke sesamanya melalui
CAM yang merupakan bagian mencolok dari koneksi antarsel
yang diuraikan di bawah. Berbagai protein perekat ini menarik
banyak perhatian akhir-akhir ini karena fungsi sinyal dan
struktur uniknya yang terbukti penting dalam perkembangan
mudigah dan pembentukan sistem saraf serta jaringan lain,
dalam menyatukan jaringan pada makhluk dewasa, dalam
peradangan dan penyembuhan luka, dan dalam metastasis
tumor. Banyak CAM dapat menembus membran sel dan terikat
ke sitoskeleton di bagian dalam sel. Sebagian berikatan ke
molekul serupa di sel lain (pengikatan homofilik), sementara
BOKS KLINIS 2-3
Penyakit Silia
Diskinesia silia primer merujuk kepada sekelompok
penyakit herediter dengan gangguan struktur dan/atau
fungsi silia. Gangguan yang berkaitan dengan disfungsi silia
telah lama dikenali di kanal napas. Perubahan fungsi silia di
kanal napas dapat memperlambat eskalator mukosilia serta
menyebabkan obstruksi kanal napas dan meningkatnya
infeksi. Disregulasi fungsi silia pada sel sperma juga telah
diketahui dapat menyebabkan kurangnya motilitas dan
infertilitas. Defek silia pada fungsi atau struktur silia primer
terbukti berefek pada berbagai jaringan/organ. Seperti
dapat diperkirakan, penyakit semacam ini cukup bervariasi
gambaran klinisnya, terutama berkaitan dengan jaringan
yang terkena serta mencakup retardasi mental, kebutaan
retina, obesitas, penyakit ginjal polikistik, fibrosis hati,
ataksia, dan beberapa bentuk kanker.
KIAT TERAPEUTIK
Keparahan penyakitsilia dapat sangat bervariasi, dan
terapi yang ditujukan ke tiap-tiap organ juga
bervariasi. Terapi diskinesia silia di kanal napas
berfokus pada menjaga agar kanal napas tetap
lancar dan bebas infeksi. Strateginya mencakup
pencucian dan pengisapan rutin rongga-rongga
sinus dan kanal telinga serta pemakaian antibiotik
secara liberal. Terapi lain yang menjaga agar kanal
napas tidak tersumbat (mis., bronkodilator,
mukolitik, dan steroid) juga sering diberikan.
yang lain berikatan dengan molekul non-self (pengikatan
heterofilik). Banyak yang berikatan dengan laminin, suatu
famili molekul besar berbentuk salib dengan banyak ranah
reseptor di matriks ekstrasel.
Tata nama di bidang CAM masih agak kacau, sebagian
karena bidang ini sedang tumbuh dengan pesat dan sebagian
karena pemakaian akronim yang luas, seperti di bidang-bidang
biologi modern lainnya. Namun, CAM dapat dibagi menjadi
empat famili besar: (1) integrin, heterodimer yang berikatan
dengan berbagai reseptor; (2) molekul perekat su-perfamili IgG
imunoglobulin; (3) kadherin, molekul de-penden-Ca2+ yang
memperantarai perekatan antarsel melalui reaksi homofilik;
dan (4) selektin, yang memiliki ranah mirip-lektin yang
mengikat karbohidrat. Fungsi spesifik sebagian dari molekul
ini akan dibahas di bab-bab selanjutnya.
CAM tidak saja merekatkan sel-sel ke sekitarnya, tetapi
juga menyalurkan sinyal masuk dan keluar sel. Sebagai
contoh, sel yang kehilangan kontaknya dengan matriks
ekstrasel melalui integrin memperlihatkan peningkatan angka
apoptosis dibandingkan dengan sel yang melekat, dan
interaksi antara integrin dan sitoskeleton berperan dalam
pergerakan sel.

KONEKSI ANTARSEL
Taut (junction) antarsel yang terbentuk di antara sel di
jaringan secara umum dapat dibagi menjadi dua
kelompok: taut yang mengikatkan sel satu sama lain dan
ke jaringan sekitar, dan taut yang memungkinkan
pemindahan ion dan molekul lain dari satu sel ke sel lain.
Jenis taut yang menyatukan sel-sel dan memberi jaringan
kekuatan dan stabilitas antara lain adalah taut kedap
(tight junction), yang juga dikenal sebagai zonula
okludens (Gambar 2–8). Desmosom dan zonula adheren
juga membantu menyatukan sel-sel, dan hemidesmosom
dan adhesi fokal melekatkan sel ke lamina basalisnya. Taut
celah (gap junction) membentuk suatu “terowongan”
sitoplasma untuk difusi molekul kecil (<1000 Da) di antara
dua sel yang berdampingan.
Taut kedap biasanya mengelilingi tepi apikal sel di epitel
misalnya mukosa usus, dinding tubulus ginjal, dan pleksus
koroideus. Taut ini juga penting bagi fungsi sawar endotel.
Taut kedap dibentuk oleh kisi-kisi—separuh dari satu sel dan
separuh dari sel yang lain—yang merekat sedemikian erat di
taut sel sehingga hampir melenyapkan ruang di antara sel-sel.
Terdapat tiga famili protein transmembran yang membentuk
taut kedap: okludin, junctional adhesion molecule (JAM,
molekul perekat taut), dan klaudin; dan beberapa protein lain
yang berinteraksi dari sisi sitosol. Taut kedap
memungkinkan lewatnya beberapa ion dan zat terlarut di
antara sel-sel yang berdekatan (jalur paraselular) dan tingkat
“kebocoran” ini bervariasi, sebagian bergantung pada
susunan protein taut kedap. Pengaliran ion dan zat terlarut
dari ekstrasel menembus epitel di taut ini merupakan bagian
Taut
kedap
(zonula
okludens)
Zonula
adherens
Desmosom
Taut
celah
Hemidesmosom
GAMBAR 2–8 Taut antarsel di mukosa usus halus. Taut kedap
(zonula okludens), taut adheren (zonula adheren), desmosom, taut
celah, dan hemidesmosom diperlihatkan dalam posisi relatif di
sebuah sel epitel terpolarisasi.
BAB 2 Gambaran Umum Fisiologi Sel dalam Fisiologi Kedokteran 43
signifikan dari keseluruhan pengaliran ion dan zat terlarut.
Selain itu, taut kedap mencegah perpindahan protein di
bidang membran, membantu mempertahankan distribusi
pengangkut dan kanal di membran sel apikal dan basolateral
yang memungkinkan transpor menembus epitel.
Di sel epitel, masing-masing zonula adheren biasanya
merupakan suatu struktur kontinu di sisi basal zona okludens,
dan merupakan tempat utama perlekatan untuk mikrofilamen
intrasel. Zonula adheren mengandung kadherin.
Desmosom adalah bercak (patch) yang ditandai oleh
penebalan membran di dua sel yang berdekatan. Ke bagian
yang menebal di masing-masing sel ini melekat filamen
intermediat, sebagian berjalan sejajar dengan membran dan
yang lain menyebar menjauhinya. Di antara kedua penebalan
membran ini ruang antarsel mengandung bahan filamentosa
yang mencakup kadherin dan bagian ekstrasel dari beberapa
protein transmembran lain.
Hemidesmosom terlihat seperti separuh desmosom yang
melekatkan sel-sel ke lamina basalis di bawahnya dan
terhubung dengan filamen intermediat intrasel. Namun,
hemidesmosom mengandung integrin bukan kadherin.
Adhesi fokal juga melekatkan sel ke lamina basalisnya.
Seperti telah disebutkan, hemidesmosom merupakan
struktur labil yang berhubungan dengan filamen aktin di
bagian dalam sel, serta berperan penting dalam pergerakan
sel.
TAUT CELAH
Di taut celah, ruang antarsel menyempit dari 25 menjadi 3
nm, dan unit-unit yang dinamai konekson di membran
masing-masing sel berjajar satu sama lain untuk mem-bentuk
taut celah dodekamerik (Gambar 2–9). Setiap konekson terdiri
dari enam subunit protein yang dinamai koneksin. Koneksin
mengelilingi sebuah kanal yang, jika dijajarkan dengan kanal di
konekson padanannya di sel di sebelahnya, memungkinkan
berpindahnya bahan dari satu sel ke sel lain tanpa melewati
CES. Garis tengah kanal biasanya adalah sekitar 2 nm, yang
memungkinkan lewatnya ion, gula, asam amino, dan zat
terlarut lain dengan berat molekul hingga sekitar 1000.
Karenanya taut celah memungkinkan perambatan cepat
aktivitas listrik dari sel ke sel, serta pertukaran berbagai kurir
kimiawi. Namun, kanal taut celah bukan semata-mata kanal
pasif non-spesifik. Untuk koneksin pada manusia paling sedikit
terdapat 20 gen berbeda yang menyandinya, dan mutasi di
gen-gen ini dapat menyebabkan penyakit yang sangat selektif
dari segi jaringan yang terkena dan jenis komunikasi antara
sel-sel yang dihasilkan (Boks Klinis 2–4). Eksperimen-
eksperimen yang melakukan delesi koneksin tertentu melalui
manipulasi gen atau diganti oleh koneksin yang berbeda
memastikan bahwa subunit koneksin tertentu yang
membentuk konekson menentukan permeabilitas dan
selektivitasnya. Harus diingat bahwa konekson juga dapat
membentuk suatu kanal untuk transpor terkontrol molekul
kecil antara sitoplasma dan CES. Perpindahan ini
memungkinkan jalur sinyal tambahan di antara sel-sel di
sebuah jaringan.
44 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
Sitoplasma
prasinaps
3,5 nm
Sitoplasma
pascasinaps
B 6 subunit koneksin = Masing-masing dari 6
1 konekson (hemisaluran) koneksin memiliki 4 regio
yang menembus membran
Sitoplasma
prasinaps
Ruang
ekstrasel
GAMBAR 2–9 Taut celah yang menghubungkan sitoplasma
dua sel. A) Sebuah plak taut celah, atau kumpulan taut-taut celah,
diperlihatkan membentuk pori-pori antara sel-sel yang
memungkinkan pemindahan molekul kecil. Inset adalah mikrograf
elektron dari hati tikus (N. Gilula). B) Gambaran topografis
NUKLEUS & STRUKTUR TERKAIT
Nukleus terdapat di semua sel eukariot yang membelah.
Nukleus sebagian besar terdiri dari kromosom, struktur di
nukleus yang membawa cetak-biru lengkap untuk semua
karakteristik spesies dan individual yang dapat diwariskan
dari hewan yang bersangkutan. Kecuali di sel germinativum,
kromosom terdapat berpasangan, masing-masing berasal
dari satu orang tua. Setiap kromosom terdiri dari sebuah
molekul DNA raksasa. Untai DNA memiliki panjang sekitar
2 m, tetapi dapat masuk ke nukleus karena molekul ini
20 nm
Ruang
ekstrasel
normal
Kanal terbentuk
oleh pori di masing-
masing membran
Lengkung sitoplasma
untuk regulasi
Lengkung ekstrasel untuk
interaksi homofilik
konekson dan enam protein koneksin yang menembus membran.
Perhatikan bahwa masing-masing koneksin menembus membran
empat kali. (Direproduksi, dengan izin, dari Kandel ER, Schwartz JH, JessellTM
(editors). Principles of NeuralScience, 4th ed. McGraw-Hill, 2000).
melilit suatu inti protein histon dengan interval tertentu
untuk membentuk nukleosom. Terdapat sekitar 25 juta
nukleosom di masing-masing nukleus. Karena itu, struktur
kromosom dikatakan mirip dengan untai manik-manik.
Manik-manik-nya adalah nukleosom, dan DNA penghubung
di antara manik-manik itu adalah benangnya. Keseluruhan
kompleks DNA dan protein disebut kromatin. Selama
pembelahan sel, lilitan mengelilingi histon melonggar,
mungkin akibat asetilasi histon, dan pasangan-pasangan
kromosom menjadi terlihat, tetapi di antara pembelahan sel
hanya gumpalan kromatin yang
 BAB 2 Gambaran Umum Fisiologi Sel dalam Fisiologi Kedokteran 45

BOKS KLINIS 2-4 RETIKULUM ENDOPLASMA

Retikulum endoplasma adalah suatu rangkaian kompleks
Koneksin pada Penyakit tubulus di sitoplasma sel (Gambar 2-1; Gambar 2–10 ; dan
Dalam tahun-tahun terakhir, terjadi ledakan informasi yang Gambar 2–11). Bagian dalam membrannya menyambung
berkaitan dengan fungsi in vivo koneksin, berasal dari dengan suatu segmen membran nukleus, sehingga pada
penelitian pada mencit yang gen koneksinnya dilumpuhkan efeknya bagian membran nukleus ini adalah sisterna
(knocked-out) serta analisis mutasi pada koneksin manusia. retikulum endoplasma. Dinding tubulus terdiri dari
Mencit knock-out tersebut memperlihatkan bahwa delesi membran. Pada retikulum endoplasma kasar, atau
koneksin menyebabkan defek elektrofisiologis di jantung granular, ribosom melekat ke sisi sitoplasmik membran,
serta predisposisi terjadinya kematian jantung mendadak,
sterilitas pada hewan betina, kelainan perkembangan tulang,
sementara pada retikulum endoplasma halus, atau
kelainan perkembangan hati, katarak, gangguan pen- agranular, ribosom tidak ada. Di sitoplasma juga terdapat
dengaran, dan sejumlah kelainan lain. Informasi dari ribosom bebas. Retikulum endoplasma granular berkaitan
penelitian ini dan studi lain memungkinkan diidentifikasinya dengan sintesis protein dan pelipatan awal rantai
beberapa mutasi koneksin yang kini diketahui bertanggung
jawab untuk hampir 20 penyakit pada manusia. Penyakit-
penyakit ini mencakup beberapa penyakit kulit seperti Sitoplasma
mRNA dari Gen A mRNA dari Gen B
sindrom Clouston (suatu defek koneksin 30 (Cx30)) dan
eritrokeratoderma variabilis (Cx30.3 dan Cx31); tuli herediter Ribosom
bebas
(Cx26, Cx30, dan Cx31); predisposisi mengalami epilepsi
mioklonik (Cx36), predisposisi mengalami arteriosklerosis
(Cx37); katarak (Cx46 dan Cx50); fibrilasi atrium idiopatik
(Cx40); dan penyakit Charcot-Marie-Tooth terkait-X (Cx32). Rangkaian
Menarik dicatat bahwa masing-masing dari jaringan sasaran sinyal
ini mengandung koneksin lain yang tidak dapat
Retikulum
mengompensasi secara penuh hilangnya koneksin yang endoplasma
sangat penting dalam pembentukan penyakit. Pemahaman kasar
mengenai bagaimana hilangnya suatu koneksin mengubah
fisiologi sel dan menyebabkan penyakit-penyakit ini serta Gugus
karbohidrat
penyakit lain pada manusia merupakan bidang penelitian Rangkaian
yang intens. sinyal yang
membelah
Rantai polipeptida
yang bertambah

dapat terlihat di nukleus. Satuan utama hereditas adalah gen di

kromosom. Seperti dibahas di Bab 1, masing-masing gen
adalah bagian dari molekul DNA. Vesikel

Nukleus sebagian besar sel mengandung nukleolus

(Gambar 2-1), suatu kumpulan granula kaya RNA. Di
sebagian sel, nukleus mengandung beberapa nukleolus. Aparatus Golgi
Nukleolus paling mencolok dan banyak di sel yang sedang
tumbuh. Struktur ini merupakan tempat pembentukan
Lisosom
ribosom, struktur di sitoplasma tempat pembuatan protein.
Bagian dalam nukleus memiliki rangka berupa filamen-
filamen halus yang melekat ke membran nukleus, atau Protein
selubung (envelope) (Gambar 2-1), yang mengelilingi yang
Vesikel sekretorik dicerna
nukleus. Membran ini adalah suatu membran ganda, dan dari
ruang di antara kedua lipatan disebut sisterna perinukleus. Gen B
Eksositosis
Membran hanya permeabel untuk molekul kecil. Namun,
membran mengandung kompleks pori nukleus. Setiap Protein yang
Membran plasma
kompleks memiliki simetri delapan kali dan terbuat dari disekresi dari Gen A Cairan ekstraselular
sekitar 100 protein yang tersusun membentuk sebuah
terowongan untuk menyalurkan protein dan mRNA. GAMBAR 2-10 Retikulum endoplasma kasar dan translasi
Terdapat banyak jalur transpor; banyak protein yang ikut protein. RNA perantara dan ribosom bertemu di sitosol untuk
serta di jalur ini, termasuk importin dan eksportin, telah translasi. Protein yang mempunyai peptida sinyal yang sesuai
berhasil diisolasi dan diketahui karakteristiknya. Banyak memulai translasi, kemudian berkaitan dengan retikulum
penelitian saat ini difokuskan pada pengangkutan ke dalam endoplasma (RE) untuk menuntaskantranslasi.Kaitandengan ribosom
inilahyang memberikan gambaran "kasar" pada RE. (Direproduksi
dan keluar nukleus, dan dalam waktu yang tidak terlalu lama dengan izin dari Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander's Human Physiology; The
kiranya proses-proses ini akan lebih dipahami. Mechanisms of Body Function, 11th ed. McGraw-Hill, 2008).
46 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
ER Aparatus Golgi
Nukleus Lisosom
GAMBAR 2-11 Struktur sel yang terlibat dalam pemrosesan protein. Lihat teks untuk detailnya.
polipeptida disertai pembentukan ikatan disulfida. Retikulum
endoplasma agranular adalah tempat sintesis steroid di sel-sel
penghasil steroid dan tempat proses detoksifikasi di sel lain.
Suatu retikulum endoplasma modifikasi, retikulum
sarkoplasma, berperan penting di otot rangka dan otot jantung.
Secara khusus, retikulum endoplasma atau sarkoplasma dapat
memisahkan ion Ca2+ dan memungkinkan pelepasan ion
tersebut sebagai molekul sinyal di sitosol.
RIBOSOM
Ribosom pada eukariot berukuran sekitar 22 x 32 nm. Masing-
masing terbuat dari sebuah subunit besar dan subunit kecil
yang dinamai, berdasarkan kecepatan pengendapan dalam
ultrasentrifugasi, subunit 60S dan 40S. Ribosom adalah
struktur kompleks, mengandung banyak ragam protein dan
paling sedikit tiga RNA ribosom. Ribosom adalah tempat
pembuatan protein. Ribosom yang melekat ke retikulum
endoplasma menyintesis semua protein trans-membran,
sebagian besar protein yang disekresikan, dan sebagian besar
protein yang disimpan dalam aparatus Golgi, lisosom, dan
endosom. Protein-protein ini biasanya memiliki suatu peptida
sinyal hidrofobik di salah satu ujungnya (Gambar 2-10). Rantai
polipeptida yang membentuk protein-protein ini dikeluarkan
ke dalam retikulum endoplasma. Ribosom bebas menyintesis
berbagai protein sitoplasma seperti hemoglobin dan protein
yang terdapat di peroksisom dan mitokondria.
APARATUS GOLGI & LALU-LINTAS
VESIKEL
Aparatus Golgi adalah kumpulan kantong terbungkus
membran (sisterna) yang bertumpuk-tumpuk seperti piring
makan (Gambar 2-1). Di semua sel eukariot terdapat satu
atau lebih aparatus Golgi, biasanya di dekat nukleus. Banyak
dari pengaturan aparatus Golgi ditujukan untuk glikosilasi
protein dan lipid secara benar. Terdapat lebih dari 200 enzim
yang berfungsi untuk menambahkan, mengeluarkan, atau
memodifikasi gula dari protein dan lipid di aparatus Golgi.
Granula sekretorik
Sekresi teratur
Sekresi
konstitutif
Daur ulang
Endositosis
Endosom lanjut Endosom dini
Aparatus Golgi adalah struktur terpolarisasi, dengan sisi
sis dan trans (Gambar 2-1; 2-10; 2-11). Dari retikulum
endoplasma granular terbentuk tunas-tunas berupa vesikel
membranosa yang mengandung protein yang baru terbentuk
untuk menyatu dengan sisterna di sisi sis aparatus. Protein
kemudian dialirkan melalui vesikel lain ke sisterna bagian
tengah dan akhirnya ke sisterna di sisi trans, dari tempat ini,
vesikel terlepas untuk masuk ke sitoplasma. Dari Golgi trans,
vesikel diangkut ke lisosom dan ke bagian luar sel melalui jalur-
jalur konstitutif dan non-konsitutif, keduanya melibatkan
eksositosis. Sebaliknya, vesikel dapat terlepas dari membran sel
melalui proses endositosis dan dibawa ke endosom. Dari sini,
vesikel mengalami daur ulang.
Lalu lintas vesikel di aparatus Golgi, dan di antara kom-
partemen-kompartemen membranosa lainnya di sel, diatur
oleh suatu kombinasi mekanisme umum bersama dengan
mekanisme khusus yang menentukan ke bagian mana dari sel
vesikel tersebut harus pergi. Salah satu fitur yang mencolok
adalah keterlibatan suatu rangkaian protein regulatorik yang
dikontrol oleh pengikatan GTP atau GDP (protein G kecil)
yang berkaitan dengan pembentukan dan penyaluran vesikel.
Fitur menonjol kedua adalah adanya protein-protein yang
disebut SNAREs (untuk soluble N-ethylmaleimide-sensitive
factor attachment receptor). v-SNARE (vesicle-SNARE) di
membran vesikel berinteraksi seperti kunci dan anak kunci
dengan t-SNARE (target-SNARE). Tiap-tiap vesikel juga
mengandung protein atau lipid struktural di membran vesikel
untuk membantu mengarahkannya ke kompartemen
membran spesifik (mis., kantong Golgi, membran sel).
KONTROL KUALITAS
Proses-proses yang terlibat dalam pembentukan, pelipatan,
dan migrasi protein ke berbagai bagian sel sedemikian
kompleks, bahkan luar biasa karena tidak terjadi banyak
kesalahan dan penyimpangan. Kenyataan bahwa proses-
proses ini bekerja dengan baik adalah karena adanya
mekanisme di tiap tingkat yang bertanggung jawab atas
“kontrol kualitas”. DNA yang rusak dideteksi dan

diperbaiki atau dilewatkan. Berbagai RNA juga diperiksa
selama proses translasi. Yang terakhir, ketika rantai protein
berada di retikulum endoplasma dan aparatus Golgi, struktur
yang cacat dideteksi dan protein yang abnormal diuraikan di
lisosom dan proteasom. Hasil akhirnya adalah keakuratan
produksi protein yang luar biasa yang dibutuhkan agar fungsi
tubuh berjalan normal.
APOPTOSIS
Selain membelah dan tumbuh di bawah kontrol genetik, sel
juga dapat mati dan diserap di bawah kontrol genetik. Proses
ini dinamai kematian sel terprogram, atau apoptosis
(Yunani, apo “menjauhi” + ptosis “jatuh”). Hal ini dapat
disebut “bunuh diri sel” dalam artian bahwa gen-gen sel itu
sendiri yang berperan aktif dalam kematiannya. Apoptosis
perlu dibedakan dari nekrosis (“pembunuhan sel”), yakni
ketika sel sehat mengalami kehancuran akibat proses
eksternal misalnya peradangan.
Apoptosis adalah proses yang sangat sering terjadi selama
perkembangan dan pada masa dewasa. Di sistem saraf pusat
(SSP), sejumlah besar neuron diproduksi dan kemudian mati
selama remodeling yang terjadi selama perkembangan dan
pembentukan sinaps. Pada sistem imun, apoptosis
menyingkirkan klona-klona imunosit yang tidak sesuai dan
berperan dalam efek lisis glukokortikoid pada limfosit.
Apoptosis juga merupakan faktor penting dalam proses-
proses seperti penghilangan selaput (web) antara jari-jari
tangan pada masa janin serta regresi sistem duktus pada
perkembangan jenis kelamin janin. Pada masa dewasa,
BOKS KLINIS 2-5
Ilmu Kedokteran Molekular
Penelitian mendasar tentang aspek-aspek molekular genetika,
pengaturan ekspresi gen, dan sintesis protein dalam waktu
yang sangat singkat telah membuahkan hasil bagi kedokteran
klinis.
Salah satu hasil awal adalah dipahaminya mekanisme
bagaimana antibiotika menimbulkan efeknya. Hampir semua
antibiotik bekerja dengan menghambat sintesis protein di satu
atau lebih tahap yang telah dijelaskan di atas. Obat antivirus
bekerja dengan cara serupa; sebagai contoh, asiklovir dan
gansiklovir bekerja dengan menghambat DNA polimerase.
Sebagian dari obat ini memiliki efek terutama pada bakteri,
tetapi yang lain menghambat sintesis protein di sel hewan lain,
termasuk mamalia. Kenyataan ini membuat antibiotik sangat
bernilai bagi penelitian serta terapi infeksi.
Kelainan genetik tunggal yang menyebabkan lebih dari 600
penyakit manusia kini telah berhasil diidentifikasi. Banyak dari
penyakit ini jarang ditemukan, tetapi yang lain cukup sering
terjadi dan sebagian menyebabkan penyakit yang parah dan
akhirnya mematikan. Contohnya mencakup gangguan regulasi
kanal Cl− pada fibrosis kistik dan ketidakstabilan trinucleotide
repeats di berbagai bagian genom yang menyebabkan penyakit
Huntington, sindrom X rapuh (fragile X syndrome), dan beberapa
BAB 2 Gambaran Umum Fisiologi Sel dalam Fisiologi Kedokteran 47
apoptosis ikut serta dalam penguraian siklis endometrium
yang menyebabkan haid. Di epitel, sel-sel yang kehilangan
koneksinya dengan lamina basalis dan sel di sekitarnya
mengalami apoptosis. Hal ini berperan dalam kematian
enterosit yang kemudian dilepaskan dari ujung vilus usus.
Apoptosis abnormal dapat terjadi pada penyakit autoimun,
penyakit neurodegeneratif, dan kanker. Menariknya,
apoptosis terjadi pada invertebrata, termasuk nematoda dan
serangga. Namun, mekanisme molekularnya jauh lebih
kompleks daripada yang terjadi pada vertebrata.
Satu jalur umum terakhir yang menimbulkan apoptosis
adalah pengaktifan kaspase, sekelompok sistein protease.
Banyak dari enzim ini telah berhasil diketahui
karakteristiknya pada mamalia; 11 telah ditemukan pada
manusia. Enzim ini terdapat di dalam sel sebagai proenzim
inaktif sampai diaktifkan oleh perangkat sel. Hasil akhirnya
adalah fragmentasi DNA, pemadatan kromatin dan
sitoplasma, dan akhirnya pembentukan bleb membran,
diikuti oleh pecahnya sel dan pembersihan debris oleh fagosit
(lihat Boks Klinis 2–5 ).
TRANSPOR MENEMBUS
MEMBRAN SEL
Terdapat beberapa mekanisme pengangkutan yang
menembus membran sel. Mekanisme utama adalah
eksositosis, endo-sitosis, perpindahan melalui kanal ion,
serta transpor aktif primer dan sekunder. Masing-masing
dari mekanisme akan dibahas di bawah ini.
penyakit neurologis lain. Kelainan pada DNA mitokondria juga
dapat menyebabkan penyakit manusia seperti neuropati optik
herediter Leber dan beberapa bentuk kardiomiopati. Tidaklah
mengherankan, aspek genetik kanker mungkin saat ini
memperoleh perhatian yang paling besar. Beberapa kanker
disebabkan oleh onkogen, gen yang terdapat di genom sel
kanker dan berperan menyebabkan sifat-sifat ganas sel kanker.
Gen-gen ini berasal dari mutasi somatik proto-onkogen, yaitu
gen normal yang mengontrol pertumbuhan. Lebih dari 100
onkogen telah diuraikan. Kelompok gen lain menghasilkan
protein yang menekan tumor, dan lebih dari 10 gen penekan
tumor (tumor suppressor gene) ini telah ditemukan. Yang
paling banyak diteliti adalah gen p53 di kromosom 17 manusia.
Protein p53 yang dihasilkan oleh gen ini memicu apoptosis.
Protein ini juga merupakan faktor transkripsi nukleus yang
tampaknya meningkatkan pembentukan suatu protein 21-kDa
yang menghambat dua enzim siklus sel, memperlambat siklus
dan memungkinkan perbaikan mutasi dan cacat lain di DNA.
Gen p53 mengalami mutasi pada hampir 50% kanker manusia,
dengan produksi protein p53yang gagal memperlambat siklus
sel dan memungkinkan bertahannya mutasi lain di DNA.
Akumulasi mutasi ini akhirnya menyebabkan kanker.
48 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
EKSOSITOSIS
Vesikel yang mengandung bahan untuk diekspor diarahkan
ke membran sel (Gambar 2-11), tempat vesikel ini berikatan
dengan cara serupa seperti yang dibahas dalam lalu lintas
vesikel antara aparatus Golgi, melalui susunan v-SNARE/t-
SNARE. Daerah fusi kemudian terurai, meninggalkan isi
vesikel di luar dan membran sel utuh. Ini adalah suatu proses
eksositosis yang bergantung Ca2+ (Gambar 2–12).
Perhatikan bahwa sekresi dari sel terjadi melalui dua
jalur (Gambar 2-11). Pada jalur non-konstitutif, protein
dari aparatus Golgi pada awalnya masuk ke granula
sekretorik, tempat terjadinya pemrosesan prohormon
menjadi hormon matang sebelum eksositosis. Jalur lain,
jalur konstitutif, melibatkan pemindahan cepat protein ke
membran sel dalam vesikel, dengan sedikit atau tanpa
pemrosesan atau penyimpanan. Jalur non-konstitutif kadang
disebut jalur teregulasi, tetapi istilah ini menyesatkan
karena pengeluaran protein melalui jalur konstitutif juga
teregulasi.
ENDOSITOSIS
Endositosis adalah kebalikan dari eksositosis. Terdapat
berbagai jenis endositosis yang dinamai berdasarkan ukuran
partikel yang ditelan serta persyaratan regulatorik untuk
proses yang bersangkutan. Nama-nama ini mencakup
fagositosis, pinositosis, endositosis diperantarai-klatrin,
Eksositosis
Endositosis
GAMBAR 2-12 Eksositosis dan endositosis. Perhatikan bahwa pada eksositosis terjadi fusi sisi sitoplasma kedua membran, sementara pada
endositosis terjadi fusi kedua sisi non-sitoplasma.
penyerapan dependen-kaveolae, dan endositosis non-
klatrin/non-kaveolae.
Fagositosis (“pengunyahan sel”) adalah proses ketika
bakteri, jaringan mati, atau kepingan bahan mikroskopik
lainnya ditelan oleh sel seperti leukosit polimorfonukleus
darah. Bahan berkontak dengan membran sel yang kemudian
mengalami invaginasi. Invaginasi kemudian terlepas,
meninggalkan bahan yang tertelan di vakuola terbungkus
membran dan membran sel tetap utuh. Pinositosis (“sel
diminum) adalah proses serupa dengan vesikel berukuran jauh
lebih kecil dan bahan yang ditelan adalah larutan. Ukuran
membran yang kecil setiap kali proses menelan sebaiknya
jangan disalahartikan; sel-sel yang sedang menjalani pinositosis
aktif (mis. makrofag) dapat menelan jumlah yang setara
dengan ukuran keseluruhan membrannya hanya dalam 1 jam.
Endositosis yang diperantarai oleh klatrin terjadi di
indentasi membran tempat protein klatrin menumpuk.
Molekul klatrin memiliki bentuk triskelion, dengan tiga
“tungkai” memancar dari sebuah poros di tengah (Gambar
2–13). Seiring dengan proses endositosis, molekul klatrin
membentuk suatu susunan geometrik yang mengelilingi
vesikel endositosis. Di leher vesikel, protein pengikat GTP
dinamin ikut terlibat, baik secara langsung atau tak-langsung,
dalam memutuskan vesikel. Setelah vesikel terbentuk
sempurna, klatrin terlepas dan protein bertungkai tiga tersebut
didaur ulang untuk membentuk vesikel lain. Vesikel berfusi
dengan dan mengeluarkan isinya ke dalam suatu endosom
dini (Gambar 2-11). Dari endosom dini, sebuah vesikel baru
muncul dan kembali ke membran sel. Selain itu, endosom dini
Sitoplasma

GAMBAR 2-13 Molekul klatrin di permukaan sebuah vesikel
endositotik. Perhatikan bentuk triskelion yang khas dan kenyataan
bahwa dengan molekul klatrin lain molekul ini membentuk suatu jala
yang menopang vesikel.
dapat menjadi endosom lanjut dan berfusi dengan lisosom
(Gambar 2-11) tempat isinya dicerna oleh lisosom protease.
Endositosis yang diperantarai oleh klatrin berperan dalam
internalisasi banyak reseptor dan ligan yang terikat padanya—
termasuk, sebagai contoh, faktor pertumbuhan saraf (nerve
growth factor, NGF) dan lipoprotein berdensitas rendah. Proses
ini juga berperan penting dalam fungsi sinaps.
Jelas bahwa eksositosis meningkatkan jumlah total
membran yang membungkus sel, dan jika membran tidak
dikeluarkan di tempat lain dengan kecepatan yang sama, sel
akan membesar. Namun, pengeluaran membran sel terjadi
melalui proses endositosis, dan penggabungan eksositosis-
endositosis semacam ini mempertahankan luas permukaan sel
pada ukuran normalnya.
RAKIT & KAVEOLAE
Beberapa bagian membran sel sangat kaya akan kolesterol dan
sfingolipid dan dinamai rakit (raft). Rakit ini mungkin
merupakan prekursor dari cekungan membran berbentuk vas
yang dinamai kaveolae (gua kecil) jika dinding rakit
terinfiltrasi oleh suatu protein yang dinamai kaveolin yang
mirip dengan klatrin. Terdapat banyak silang pendapat
mengenai fungsi rakit dan kaveolae, dengan bukti bahwa
keduanya berperan dalam regulasi dan transitosis kolesterol.
Namun, telah jelas bahwa kolesterol dapat berinteraksi
langsung dengan kaveolin, secara efektif membatasi
kemampuan protein berpindah-pindah di membran.
Internalisasi melalui kaveolae melibatkan pengikatan muatan
ke kaveolin dan regulasi oleh dinamin. Kaveolae mencolok di
sel-sel endotel, tempat struktur ini membantu penyerapan
nutrien dari darah.
SELUBUNG & TRANSPOR VESIKEL
Kini tampaknya semua vesikel yang berperan dalam transpor
memiliki selubung protein. Pada manusia, lebih dari 50
subunit kompleks selubung telah berhasil diidentifikasi.
Vesikel yang mengangkut protein dari trans Golgi ke lisosom
memiliki selubung klatrin assembly protein 1 (AP-1), dan
vesikel endositotik yang mengangkut muatan ke endosom
memiliki selubung klatrin AP-2. Vesikel yang membawa
muatan antara retikulum endoplasma dan aparatus Golgi
memiliki coat protein I dan II (COPI dan COPII). Sekuens
asam amino atau gugus tertentu pada protein yang diangkut
BAB 2 Gambaran Umum Fisiologi Sel dalam Fisiologi Kedokteran 49
mengarahkan protein ke lokasi tertentu. Sebagai contoh,
sekuens asam amino Asn-Pro-asam amino apapun-Tyr
mengarahkan muatan dari permukaan sel ke endosom, dan
gugus manosa-6-fosfat mengarahkan transpor dari Golgi ke
reseptor manosa-6-fosfat (MPR) di lisosom.
Dalam lalu lintas vesikel ini, berbagai protein G kecil
dari famili Rab berperan penting. Protein G tampaknya
menuntun dan mempermudah perlekatan berbagai vesikel
ini. Untuk menggambarkan kerumitan pengaturan lalu lintas
vesikel ini, manusia memiliki 60 protein Rab dan 35 protein
SNARE.
PERMEABILITAS MEMBRAN &
PROTEIN TRANSPOR MEMBRAN
Suatu teknik penting yang memungkinkan kemajuan besar
dalam pengetahuan kita tentang protein transpor adalah
patch clamping. Sebuah mikropipet diletakkan di membran
sebuah sel dan membentuk suatu tambalan kedap di
membran. Bagian patch membran yang berada di bawah
ujung pipet biasanya mengandung hanya beberapa protein
transpor, yang memungkinkan penelitian terinci terhadap ciri
biofisik mereka (Gambar 2–14). Sel dapat dibiarkan utuh
(cell-attached patch clamp). Selain itu, bagian membran
tersebut dapat ditarik longgar dari sel, membentuk suatu
inside-out patch. Alternatif ketiga adalah menghisap keluar
bagian membran dengan mikropipet yang tetap melekat ke
bagian membran lainnya sehingga diperoleh akses langsung ke
bagian dalam sel (perekaman sel menyeluruh, whole cell
recording).
Inside-out patch
Elektroda
Pipet
Membran
sel
Tertutup
pA
ms
Terbuka
GAMBAR 2-14 Patch clamp untuk meneliti transpor. Pada
eksperimen patch clamp, sebuah pipet kecil secara hati-hati
dimanipulasi untuk menjepit sebagian dari membran sel. Pipet
memiliki sebuah elektroda yang dibasahi oleh larutan yang sesuai yang
memungkinkan perekaman perubahan listrik melalui setiap pori di
membran (diperlihatkan di bawah). Gambar di atas mencerminkan
"inside-out patch" berdasarkan orientasi membran dari segi elektro-
danya. Konfigurasi lain mencakup cell attached, whole cell recording,
dan outside-out patch. (Dimodifikasi dari Ackerman MJ, Clapham DE. Ion
channels: Basic science and clinical disease. N Engl J Med 1997;336;1575).
50 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

Molekul-molekul kecil non-polar (termasuk O2 dan N2) Tertutup Terbuka

serta molekul kecil polar tak-bermuatan seperti CO2 berdifusi
A Berpintu ligan
menembus membran lipid sel. Namun, membran memiliki
permeabilitas yang sangat terbatas bagi bahan lain. Bahan-
bahan tersebut menembus membran melalui proses endositosis Mengikat ligan
dan eksositosis serta melalui protein transpor yang sangat
spesifik, yaitu protein transmembran yang membentuk kanal
untuk ion atau mengangkut bahan seperti glukosa, urea, dan
asam amino. Permeabilitas yang terbatas ini bahkan berlaku
untuk air, dengan difusi sederhana berlangsung di seluruh
tubuh melalui berbagai kanal air (akuaporin). Sebagai rujukan,
ukuran ion dan bahan yang secara biologis penting
diringkaskan di Tabel 2–2. B Berpintu fosforilasi
Beberapa protein transpor adalah kanal ion sederhana,
meskipun banyak dari protein ini yang memiliki fitur khusus Fosforilasi
sehingga bersifat selektif bagi bahan tertentu misalnya Ca2+
atau, pada kasus akuaporin, air. Protein (atau kumpulan
protein) transmembran ini memiliki pori yang diatur ketat
yang pintunya dapat dibuka atau ditutup sebagai respons
terhadap perubahan lokal (Gambar 2–15). Beberapa diatur
Defosforilasi
oleh perubahan pada potensial membran (voltage-gated, Pi P
berpintu voltase), sementara yang lain membuka atau menutup
C Berpintu voltase
sebagai respons terhadap suatu ligan (berpintu-ligan, ligand- Perubahan
gated). Ligan sering merupakan faktor eksternal (mis. potensial
neurotransmiter atau hormon). Namun, ligan juga dapat membran
++ ++ –– ––
internal; Ca2+, cAMP, lipid, atau salah satu protein G intrasel
yang dihasilkan di sel dapat berikatan secara langsung dengan
kanal dan mengaktifkannya. Sebagian kanal juga dapat dibuka
oleh peregangan mekanis, dan kanal mekanosensitif ini –– –– ++ ++
berperan penting dalam pergerakan sel.
Protein-protein pengangkut lainnya adalah pembawa (carrier)
yang mengikat ion dan molekul lain lalu mengubah kon- D Berpintu regangan atau tekanan
figurasinya, memindahkan molekul yang telah melekat
tersebut dari salah satu sisi membran ke sisi lainnya. Molekul Peregangan
berpindah dari daerah dengan konsentrasi tinggi ke daerah
dengan konsentrasi rendah (menuruni gradien kimia), dan

TABEL 2–2 Ukuran ion terhidrasi dan bahan lain yang

penting dari segi biologi.
Bahan Berat Atom atau Molekul Jari-jari (nm) Sitoskeleton

Cl −
35 0,12 GAMBAR 2-15 Pengaturan pintu pada kanal ion. Diperlihatkan
beberapa jenis pintu untuk kanal ion. A) Kanal berpintu ligan
K +
39 0,12
membuka sebagai respons terhadap pengikatan ligan. B) Fosforilasi
H2O 18 0,12 dan defosforilasi protein mengatur pembukaan dan penutupan
sebagian kanal ion. C) Perubahan pada potensial membran mengubah
Ca 2+
40 0,15 bukaan kanal. D) Peregangan mekanis membran menyebabkan kanal
terbuka. (Direproduksi, dengan izin dari Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (editor).
Na +
23 0,18
Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000).
Urea 60 0,23

Li+ 7 0,24 kation berpindah ke daerah bermuatan negatif sementara

anion ke daerah yang bermuatan lebih positif (menuruni
Glukosa 180 0,38
gradien listrik). Jika protein pembawa memindahkan bahan
Sukrosa 342 0,48 sesuai arah gradien listrik atau kimianya, tidak diperlukan
Inulin 5000 0,75
asupan energi dan proses ini dinamai difusi terfasilitasi
(facilitated dijfusiori). Contoh khas adalah transpor glukosa
Albumin 69.000 7,50 oleh pengangkut glukosa, yang membawa glukosa menuruni
gradien konsentrasinya dari CES ke sitoplasma sel.
Data dari Moore EW: Physiology of Intestinal Water and Electrolyte Absorption.
American Gastroenterological Association, 1976. Pembawa lain memindahkan bahan-bahan melawan gradien

kimia dan listriknya. Bentuk transpor ini memerlukan energi
dan disebut transpor aktif. Pada sel hewan, energi disediakan
hampir hanya dari hidrolisis ATP. Karenanya, tidaklah
mengherankan bahwa banyak molekul pembawa adalah
ATPase, enzim yang mengatalisis hidrolisis ATP. Salah satu
dari ATPase ini adalah natrium-kalium adenosin trifos-
fatase (Na, K ATPase), yang juga dikenal sebagai pompa Na,
K. Juga terdapat H, K ATPase di mukosa lambung dan
tubulus ginjal. Ca2+ ATPase memompa Ca2+ keluar sel.
Proton ATPase mengasamkan banyak organel intrasel,
termasuk bagian-bagian kompleks Golgi dan lisosom.
Sebagian dari protein transpor dinamai uniport
(unipor) karena hanya memindahkan satu bahan. Protein
transpor yang lain disebut symport (simpor) karena transpor
memerlukan pengikatan lebih dari satu bahan ke protein
transpor dan bahan-bahan tersebut diangkut menembus
membran bersama-sama. Salah satu contoh simpor di
mukosa usus yang berperan dalam kotranspor Na+ dan
glukosa dari lumen usus ke sel mukosa. Pengangkut lain
dinamai antiport (antipor) karena mempertukarkan satu
bahan dengan bahan lain.
KANAL ION
Terdapat kanal-kanal ion yang spesifik untuk K+, Na+, Ca2+,
dan Cl-, serta kanal yang non-selektif untuk kation atau anion.
Tiap-tiap jenis kanal terdapat dalam berbagai bentuk dengan
sifat beragam. Sebagian besar terdiri dari subunit-subunit yang
sama atau sangat mirip. Gambar 2–16 memperlihatkan
struktur multiunit berbagai kanal dalam diagram potong-
lintang.
Sebagian besar kanal K+ adalah tetramer, dengan
masing-masing dari keempat subunit membentuk bagian
yang dilalui ion K+. Analisis struktural kanal K+ berpintu
voltase pada bakteri menunjukkan bahwa tiap-tiap dari
keempat subunit memiliki tonjolan mirip dayung (paddle)
yang mengandung empat muatan. Ketika kanal tertutup,
tonjolan-tonjolan ini dekat dengan bagian dalam sel yang
bermuatan negatif. Ketika potensial membran berkurang,
dayung yang mengandung muatan melekuk melalui
membran ke permukaan luar, menyebabkan kanal terbuka.
A B C D
GAMBAR 2-16 Berbagai cara kanal ion membentuk pori. Banyak
kanal K+ bersifat tetramer A), dengan tiap-tiap subunit protein
membentuk bagian dari kanal. Pada kanal kation dan anion berpintu
ligan B) seperti reseptor asetilkolin, kanal dibentuk oleh lima subunit
yang identik atau sangat mirip. Kanal Cl− dari famili CIC bersifat dimer
C), dengan satu pori intrasel di tiap-tiap subunit. Kanal air akuaporin D)
adalah tetramer dengan satu kanal intrasel di masing-masing subunit.
(Direproduksi, dengan izin, dari Jentsch TJ: Chloride channels are different. Nature
2002;415:276).
BAB 2 Gambaran Umum Fisiologi Sel dalam Fisiologi Kedokteran 51
Kanal K+ bakteri sangat mirip dengan kanal K+ berpintu
voltase di beragam spesies, termasuk mamalia. Pada kanal
ion asetilkolin dan kanal kation atau anion berpintu ligan
lainnya, pori terdiri dari lima subunit. Anggota dari famili
CIC kanal Cl− bersifat dimer, tetapi kanal ini memiliki dua
pori, satu di tiap-tiap subunit. Baru-baru ini sejumlah kanal
ion dengan aktivitas enzimatik intrinsik telah berhasil
diklona. Lebih dari 30 jenis kanal Na+ dan Ca2+ berpintu
voltase atau berpintu nukleotida siklik telah diidentifikasi.
Contoh-contoh kanal Na+, Ca2+, dan K+ diperlihatkan dalam
bentuk diagramatik yang diperluas di Gambar 2–17.
Famili lain kanal Na+ dengan struktur berbeda telah
ditemukan di membran apikal sel epitel di ginjal, kolon,
paru, dan otak. Epithelial sodium channel (ENaC, kanal
natrium epitel) terdiri dari tiga subunit yang disandi oleh
tiga gen berbeda. Tiap-tiap subunit mungkin menembus
membran dua kali, dan terminal amino dan karboksil
terletak di dalam sel. Subunit α mengangkut Na+, sementara
subunit β dan γ tidak. Namun, penambahan subunit β dan γ
meningkatkan transpor Na+ melalui subunit α. ENaC
dihambat oleh diuretik amilorid, yang berikatan dengan
subunit α, dan kanal ini dahulu dinamai amiloride
inhibitable Na+ channels. ENaC di ginjal berperan penting
dalam pengaturan volume CES oleh aldosteron. Mencit
knockout ENaC lahir hidup tetapi segera mati karena tidak
dapat memindahkan Na+, dan karenanya air, dari paru-paru
mereka.
Manusia memiliki beberapa jenis kanal Cl−. Kanal
dimerik CIC terdapat pada tanaman, bakteri, dan hewan,
dan terdapat sembilan gen CIC berbeda pada manusia.
Kanal Cl− lain memiliki bentuk pentamerik yang sama
dengan reseptor asetilkolin; contoh-contohnya mencakup
reseptor asam γ- aminobutirat A (GABA) dan glisin di SSP.
Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CTFR)
yang bermutasi pada fibrosis kistik juga merupakan suatu
kanal Cl−. Mutasi kanal ion menyebabkan berbagai
channelo-pathies—penyakit yang terutama mengenai otot
dan jaringan otak serta menyebabkan paralisis episodik atau
kejang, meskipun juga dijumpai pada jaringan tak-peka
rangsang (Boks Klinis 2–6).
Na, K ATPase
Seperti telah disebutkan, Na, K ATPase mengatalisis hidrolisis
ATP menjadi adenosin difosfat (ADP) dan memakai
energinya untuk mengeluarkan tiga Na+ dari sel dan
menyerap dua K+ ke dalam sel untuk setiap molekul ATP yang
dihidrolisis. Enzim ini adalah suatu pompa elektrogenik yang
bertugas memindahkan tiga muatan positif keluar sel untuk
setiap dua muatan yang dimasukkannya, dan karenanya
pompa ini dikatakan memiliki coupling ratio 3:2. Pompa ini
ditemukan di seluruh bagian tubuh. Aktivitasnya dihambat
oleh ouabain dan glikosida digitalis terkait yang digunakan
dalam pengobatan gagal jantung. Pompa ini adalah suatu
heterodimer yang terdiri dari satu subunit α dengan berat
molekul sekitar 100.000 dan satu subunit β dengan berat
52 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

Kanal Na+ I II III IV

Sisi
ekstrasel

1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6
P P P P

Sisi
sitoplasma

COOH
NH2

Kanal Ca2+

1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6
P P P P

COOH
NH2

Kanal K+

1 2 3 4 5 6
P

COOH
NH2

GAMBAR 2-17 Gambaran diagramatik subunit-subunit
pembentuk pori tiga kanal ion. Subunit a kanal Na+ dan Ca2+
menembus membran 24 kali dalam empat kali pengulangan enam
unit penembus membran.Tiap-tiap pengulangan memiliki lengkung
"P"antara bentangan 5 dan 6 yang tidak menembus membran.
Lengkung-lengkung P tersebut diperkirakan membentuk
pori. Perhatikan bahwa bentangan 4 dari setiap pengulangan
diwarnai merah, mencerminkan muatan bersih "+". Kanal K+ hanya
memiliki satu pengulangan berupa enam regio yang menembus
membran dan lengkung P. Untuk satu kanal K+ fungsional terdapat
empat subunit K+. (Direproduksi, dengan izin, dari Kandel ER, Schwartz JH,
Jessell TM (editor). Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000).

(Gambar 2–18). Pemisahan subunit-subunit ini menghilang-
kan aktivitas pompa. Subunit β adalah suatu glikoprotein,
sementara transpor Na+ dan K+ berlangsung melalui subunit a.
Subunit b memiliki satu ranah yang menembus membran dan
tiga tempat glikosilasi ekstrasel, yang semuanya tampaknya
dilekati oleh residu karbohidrat. Residu-residu ini membentuk
sepertiga dari berat molekul. Subunit α mungkin menembus
membran 10 kali, dengan ujung amino dan karboksil
keduanya terletak intrasel. Subunit ini memiliki tempat peng-
ikatan Na+ dan ATP intrasel dan tempat fosforilasi; subunit ini
juga memiliki tempat pengikatan ekstrasel untuk K+ dan
ouabain. Ligan endogen untuk tempat pengikatan ouabain
masih diperdebatkan. Ketika Na+ ber-ikatan dengan subunit α,
ATP juga berikatan dan diubah menjadi ADP, dengan fosfat
dipindahkan ke Asp 376, tempat fosforilasi. Hal ini
menyebabkan perubahan konfigurasi protein, mengeluarkan

BOKS KLINIS 2-6
Channelopathies (kanalopati)
Channelopathies mencakup beragam penyakit yang dapat
memengaruhi sel peka-rangsang (mis. neuron dan otot)
dan sel non-peka-rangsang. Dengan menggunakan metode-
metode genetik molekular, banyak dari defek patologis
pada channelopathies ini dapat ditelusuri ke mutasi di satu
kanal ion. Contoh channelopathies di sel peka-rangsang
antara lain adalah paralisis periodik (mis. Kir2.1, suatu
subunit kanal K+, atau Na2.1, suatu subunit kanal Na+),
miastenia (mis. reseptor asetilkolin nikotinik, suatu kanal
kation non-spesifik berpintu ligan), miotonia (mis. Kiri .1,
suatu subunit kanal K+), hipotermia maligna (reseptor
rianodin, suatu kanal Ca2+), sindrom QT panjang (contoh
subunit kanal Na+ dan K+), dan beberapa penyakit lain.
Contoh channelopathies pada sel non-peka-rangsang
adalah penyebab yang mendasari fibrosis kistik (CFTR,
suatu kanal Cl−) dan satu bentuk sindrom Bartter (Kiri .1,
suatu subunit kanal K+). Hal penting, kemajuan dalam
pengobatan berbagai penyakit ini dapat datang dari
pemahaman mengenai defek dasar dan pembuatan obat
yang bekerja mengubah sifat-sifat kanal yang mengalami
mutasi.
Na+ ke CES. K+ kemudian terikat di luar sel, mendefosforilasi
subunit α, yang kembali ke konformasinya semula,
membebaskan K+ ke dalam sitoplasma.
Subunit α dan β bersifat heterogen, dengan sejauh ini
telah diidentifikasi subunit α1, α2, dan α3 serta subunit β1, β2,
dan β3. Isoform α1 ditemukan di membran sebagian besar sel,
sementara α2 terdapat di otot, jantung, jaringan lemak, dan
otak, dan α3 terdapat di jantung dan otak. Subunit β1 tersebar
2K+
Ouabain
β sel, dan di neuron angkanya mencapai 70%. Karena itu,
CES 3
2 basal. Hasil utama dari pemakaian energi ini adalah tercipta-
Sitoplasma
1 α
5 Di kanal cerna, kanal napas, tubulus ginjal, dan struktur lain
4
3Na+
GAMBAR 2-18 Na, K ATPase. Bagian intrasel subunit a memiliki
tempat mengikat Na+ (1), tempat fosforilasi (4), dan tempat mengikat
ATP (5). Bagian ekstrasel memiliki tempat untuk mengikat K+ (2) dan
tempat mengikat ouabain (3). (Dari Horisberger J-D et al: Structure-function
relationship of Na,K ATPase. Annu Rev Physiol 1991;53:565. Direproduksi dengan izin
dari Annual Review of Physiology, vol 53. Hak cipta © 1991 oleh Annual Reviews).
BAB 2 Gambaran Umum Fisiologi Sel dalam Fisiologi Kedokteran 53
luas tetapi tidak ada di astrosit tertentu, sel vestibulum
telinga dalam, dan otot kedut-cepat glikolitik. Otot kedut-
cepat hanya mengandung subunit β2. Berbagai struktur
subunit α dan β yang berbeda-beda di Na, K ATPase di
berbagai jaringan mungkin mencerminkan spesialisasi untuk
fungsi jaringan spesifik.
REGULASI Na, K ATPase
Jumlah Na+ yang normalnya terdapat di sel tidak cukup
untuk menjenuhkan pompa sehingga jika Na+ meningkat,
akan lebih banyak yang dipompa keluar. Aktivitas pompa
dipengaruhi oleh molekul-molekul kurir kedua (second
messenger) (mis. cAMP dan diasilgliserol [DAG]). Besar
dan arah efek pompa yang berubah bervariasi sesuai kondisi
eksperimen. Hormon tiroid meningkatkan aktivitas pompa
dengan efek genomik untuk meningkatkan pembentukan
molekul Na, K ATPase. Aldosteron juga meningkatkan
jumlah pompa, meskipun efek ini mungkin bersifat
sekunder. Dopamin di ginjal menghambat pompa dengan
memfos-forilasinya, menyebabkan natriuresis. Insulin
meningkatkan aktivitas pompa, mungkin melalui
mekanisme yang berbeda.
TRANSPOR AKTIF SEKUNDER
Pada banyak keadaan, transpor aktif Na+ digabungkan
dengan transpor bahan lain (transpor aktif sekunder).
Sebagai contoh, membran luminal sel mukosa di usus halus
mengandung suatu simpor yang mengangkut glukosa ke
dalam sel hanya jika Na+ mengikat protein dan diangkut ke
dalam sel pada saat yang sama. Dari sel, glukosa masuk ke
darah. Gradien elektrokimia untuk Na+ dipertahankan oleh
transpor aktif Na+ keluar sel mukosa ke dalam CES. Contoh
lain diperlihatkan di (BNCBS
o. Di jantung, Na, K
ATPase secara tak-langsung memengaruhi transpor Ca2+.
Suatu antipor di membran sel otot jantung secara normal
mempertukarkan Ca2+ intrasel dengan Na+ ekstrasel.
Transpor aktif Na+ dan K+ adalah salah satu proses
pemakai energi utama di tubuh. Secara rerata, transpor ini
menggunakan sekitar 24% dari energi yang digunakan oleh
transpor ini membentuk sebagian besar dari metabolisme
nya gradien elektrokimia di sel.
TRANSPOR MENEMBUS EPITEL
yang dilapisi oleh sel epitel terpolarisasi, bahan-bahan masuk
ke satu sisi sel dan keluar dari sisi yang lain, menghasilkan
perpindahan bahan dari satu sisi epitel ke sisi lainnya. Agar
terjadi transpor transepitel, sel perlu terikat erat oleh taut
kedap dan, jelaslah, memiliki kanal ion dan protein transpor
yang berbeda di berbagai bagian membrannya. Sebagian
besar dari transpor aktif sekunder yang dikutip di paragraf
sebelumnya melibatkan perpindahan ion dan molekul lain
menembus epitel (transepitel).
54 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokter

Transpor aktif antara kontrol tekanan hidrostatik dan onkotik di sepanjang

2K+ dinding kapiler dibahas secara rinci di Bab 31.
Ouabain

3Na+
3Na+ Na+ TRANSITOSIS
ATP ADP + Pi
Cl− Di sitoplasma sel endotel terdapat vesikel-vesikel, dan
Ca2+ molekul protein yang diberi label dan disuntikkan ke dalam

Kontranspor
Na+ Na+
Countertransport

Na+ 15 meq/L
K+ 150 −
H+ Cl− 7 −
K+
K+
Cl−
H+
− − − −
Vm = −70 mV
+ + + +
Na+
Na+ 140 meq/L
K+ 4 −
Cl− 105 −
GAMBAR 2-19 Diagram komposit efek sekunder utama
transpor aktif Na+ dan K+. Na, K ATPase mengubah energi kimia
hidrolisis ATP menjadi pemeliharaan gradien masuk untuk Na+ dan
gradien keluar untuk K+. Energi gradien ini digunakan untuk
counter-transport, kotranspor, dan memelihara potensial
membran. Diperlihatkan beberapa contoh kotranspor dan
countertransport yang menggunakan gradien ini. (Direproduksi,
denganizin,dariSkouJC:TheNa-Kpump.NewsPhysiolSci1992;7:95).
TRANSPOR KHUSUS MENEMBUS
DINDING KAPILER
Dinding kapiler yang memisahkan plasma dari cairan
inter-stisium berbeda dari membran sel yang memisahkan
cairan interstisium dari cairan intrasel karena perbedaan
tekanan di kedua sisi menyebabkan filtrasi menjadi faktor
signifikan dalam menimbulkan perpindahan air dan zat
terlarut. Berdasarkan definisi, filtrasi adalah proses yang
memaksa cairan menembus membran atau sawar lain
karena perbedaan dalam tekanan di kedua sisi.
Struktur dinding kapiler bervariasi dari jaringan vaskular
satu ke jaringan yang lain. Namun, di dekat otot rangka dan
banyak organ lain, air dan zat terlarut yang relatif kecil adalah
satu-satunya bahan yang dapat menembus dinding tersebut
dengan mudah. Lubang di taut antara sel-sel endotel terlalu
kecil untuk dilewati protein plasma dan koloid lain dalam
jumlah signifikan. Koloid memiliki berat molekul tinggi
tetapi terdapat dalam jumlah besar. Sejumlah kecil melewati
dinding kapiler dengan transpor vesikular, tetapi efek ini
kecil. Karena itu, dinding kapiler berperilaku seperti
membran yang impermeabel bagi koloid, dan hal ini
menimbulkan suatu tekanan osmotik sebesar sekitar 25 mm
Hg. Tekanan osmotik koloid yang disebabkan oleh koloid
plasma disebut tekanan onkotik. Filtrasi menembus
membran kapiler sebagai akibat tekanan hidrostatik di sistem
vaskular dilawan oleh tekanan onkotik. Keseimbangan
K+, 2Cl− aliran darah dapat ditemukan di vesikel dan di interstisium.
Na+ Hal ini menunjukkan bahwa sejumlah kecil protein diangkut
Sugars keluar kapiler menembus sel endotel oleh endositosis di sisi
or amino kapiler diikuti oleh eksositosis di sisi interstisium sel.
acids
Mekanisme transpornya memanfaatkan vesikel-vesikel
berselubung yang tampaknya dilapisi oleh kaveolin dan
disebut transitosis, transpor vesikular, atau sitopemsis.
KOMUNIKASI ANTARSEL
Sel-sel berkomunikasi satu sama lain melalui kurir kimia. Di
satu jaringan, beberapa kurir berpindah dari sel ke sel melalui
taut celah tanpa masuk ke CES. Selain itu, sel-sel dipengaruhi
oleh kurir kimia yang disekresikan ke dalam CES, atau melalui
kontak langsung sel ke sel. Kurir kimia biasanya berikatan
dengan reseptor protein di permukaan sel dan, pada beberapa
kasus, di sitoplasma atau nukleus, memicu rangkaian
perubahan intrasel yang menghasilkan efek fisiologis. Terdapat
tiga jenis umum komunikasi antarsel yang diperantarai oleh
kurir di CES: (1) komunikasi saraf, yakni neurotrans-miter
dibebaskan di taut sinaps dari sel saraf dan bekerja melintasi
celah sinaps di sel pascasinaps; (2) komunikasi endokrin, yakni
hormon dan faktor pertumbuhan mencapai sel melalui
peredaran darah atau limfe; dan (3) komunikasi parakrin,
yakni produk sel berdifusi ke CES untuk memengaruhi sel-sel
yang berada di sekitarnya (Gambar 2–20). Selain itu, sel
mengeluarkan kurir kimia yang dalam situasi tertentu
berikatan dengan reseptor di sel yang sama, yaitu, sel yang
mengeluarkan kurir tersebut (komunikasi autokrin). Kurir
kimia mencakup amina, asam amino, steroid, polipeptida,
dan pada beberapa keadaan, lipid, nukleotida purin, dan
nukleotida pirimidin. Perlu diperhatikan bahwa di berbagai
bagian tubuh, kurir kimia yang sama dapat berfungsi
sebagai neurotransmiter, mediator parakrin, hormon yang
disekresikan oleh neuron ke dalam darah (hormon saraf),
dan hormon yang disekresikan oleh sel kelenjar ke dalam
darah.
Terdapat suatu bentuk tambahan komunikasi antarsel
yang dinamai komunikasi jukstakrin. Beberapa sel
mengekspresikan beberapa pengulangan faktor per-
tumbuhan misalnya transforming groivth factor alpha
(TGFα) secara ekstrasel di protein transmembran yang
menjadi jangkar bagi sel. Sel-sel lain memiliki reseptor
TGFα. Karena itu, TGFα yang melekat ke sebuah sel dapat
berikatan dengan reseptor TGFa di sel lain, mengaitkan
kedua sel tersebut. Hal ini mungkin penting dalam
pembentukan fokus-fokus lokal pertumbuhan di jaringan.

TAUT CELAH SINAPS
Penyampaian pesan Langsung dari sel Melewati celah
ke sel sinaps
Lokal atau umum Local Lokal
Spesifisitas Lokasi anatomis Lokasi anatomis
bergantungan pada dan reseptor
GAMBAR 2-20 Komunikasi antarsel oleh mediator kimiawi. A, autokrin; P, parakrin.
RESEPTOR UNTUK KURIR KIMIA
Dikenalinya kurir kimia oleh suatu sel biasanya dimulai dari
interaksi dengan sebuah reseptor di sel tersebut. Terdapat
lebih dari 20 famili reseptor untuk kurir kimiawi yang telah
diketahui. Berbagai protein ini bukan merupakan komponen
sel yang statis, tetapi jumlahnya meningkat dan berkurang
sebagai respons terhadap beragam rangsangan, dan sifat-
sifatnya berubah seiring dengan perubahan kondisi fisiologis.
Jika suatu hormon atau neurotransmiter terdapat secara
berlebihan, jumlah reseptor aktif umumnya berkurang
(down-regulation), sementara jika terjadi defisiensi kurir
kimiawi, maka terjadi peningkatan jumlah reseptor aktif (up-
regulation). Berdasarkan kerjanya di korteks adrenal,
angiotensin II adalah suatu pengecualian; senyawa ini
meningkatkan, bukan menurunkan, jumlah reseptornya di
adrenal. Pada kasus reseptor di membran, endositosis yang
diperantarai oleh reseptor merupakan penyebab down-
regulation pada beberapa keadaan; ligan berikatan dengan
reseptornya, dan kompleks ligan-reseptor bergerak ke lateral
di membran ke coated pits, tempat kompleks ini ditelan ke
dalam sel oleh endositosis (internalisasi). Proses ini
menurunkan jumlah reseptor di membran. Sebagian reseptor
mengalami daur-ulang setelah internalisasi, sementara yang
lain diganti oleh sintesis de novo di sel. Jenis down-regulation
lainnya adalah desensitisasi, yakni reseptor secara kimiawi
dimodifikasi sedemikian sehingga reseptor itu menjadi
kurang responsif.
MEKANISME KERJA KURIR KIMIA
Interaksi reseptor-ligan biasanya hanyalah merupakan awal
dari respons sel. Kejadian ini disalurkan menjadi respons
kedua di dalam sel yang dapat dibagi menjadi empat
kategori besar: (1) pengaktifan kanal ion, (2) pengaktifan
protein G; (3) pengaktifan enzim di dalam sel, atau (4)
pengaktifan langsung transkripsi. Di dalam tiap-tiap
kelompok, respons dapat cukup bervariasi. Sebagian dari
mekanisme umum yang digunakan oleh kurir kimia untuk
BAB 2 Gambaran Umum Fisiologi Sel dalam Fisiologi Kedokteran 55
PARAKRIN DAN
AUTOKRIN ENDOCRINE
A
P
Melalui difusi di Melalui cairan tubuh
cairan interstisium yang beredar
Difus lokal Umum
Reseptor Reseptor
menimbulkan efeknya di dalam sel dirangkum di dalam
Tabel 2–3. Ligan seperti asetilkolin berikatan langsung
dengan kanal ion di membran sel, mengubah hantaran
mereka. Hormon tiroid dan steroid, 1,25-dihidroksi-
kolekalsiferol, dan retinoid masuk ke sel dan bekerja pada
satu atau lebih anggota dari famili reseptor sitoplasma atau
nukleus yang secara struktural serupa. Reseptor yang telah
aktif tersebut berikatan dengan DNA dan meningkatkan
transkripsi beberapa mRNA. Banyak ligan lain di CES
berikatan dengan reseptor di permukaan sel dan memicu
pelepasan mediator intrasel seperti cAMP, IP3, dan DAG
yang memicu perubahan dalam fungsi sel. Karena itu, ligan
ekstrasel dinamai “kurir pertama” (first messenger) dan
mediator intrasel dinamai “kurir kedua” (second messenger).
Kurir kedua menimbulkan banyak perubahan jangka-pendek
dalam fungsi sel dengan mengubah fungsi enzim, memicu
eksositosis, dan sebagainya, tetapi juga dapat menyebabkan
perubahan pada transkripsi berbagai gen. Berbagai
perubahan enzim, interaksi antar-protein, atau perubahan
kurir kedua dapat diaktifkan di dalam sel secara teratur
setelah kurir pertama dikenali oleh reseptor. Jalur sinyal sel
yang terjadi menyebabkan penguatan sinyal primer dan
distribusi sinyal ke sasaran yang sesuai di dalam sel. Jalur-
jalur sinyal sel yang luas juga memungkinkan dilakukannya
umpan-balik dan regulasi yang dapat memperhalus sinyal
agar dihasilkan respons fisiologis yang tepat oleh sel.
Modifikasi pascatranslasi yang paling menonjol pada
protein, fosforilasi, merupakan tema umum dalam jalur
sinyal sel. Fosforilasi sel berada di bawah kendali dua
kelompok protein: kinase, enzim-enzim yang
mengatalisis fosforilasi residu tirosin atau serin dan
treonin dalam protein (atau pada sebagian kasus, dalam
lipid) dan fosfatase, protein yang mengeluarkan fosfat
dari protein (atau lipid). Sebagian dari famili reseptor
yang lebih besar bahkan merupakan kinase. Reseptor
tirosin kinase memulai fosforilasi pada residu tirosin di
reseptor komplementer setelah berikatan dengan ligan.
Reseptor serin/treonin kinase memulai fosforilasi di
serin atau treonin di reseptor komplementer setelah
56 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokter

TABEL 2–3 Mekanisme umum yang digunakan kurir TABEL 2–4 Contoh protein kinase.
kimia di CES untuk menimbulkan perubahan pada fungsi Memfosforilasi residu serin atau treonin, atau keduanya
sel.
Dependen-kalmodulin
Mekanisme Contoh
Rantai ringan miosin kinase
Membuka atau menutup Asetilkolin pada reseptor Fosforilase kinase
kanal ion di membran sel kolinergik nikotinik;
Ca2+/kalmodulin kinase I
norepinefrin pada kanal K+ di
jantung Ca2+/kalmodulin kinase II
Ca2+/kalmodulin kinase III
Bekerja melalui reseptor Hormon tiroid, asam
sitoplasma atau nukleus retinoat, hormon steroid
Dependen-kalsium-fosfolipid
untuk meningkatkan
transkripsi mRNA tertentu Protein kinase C (tujuh subspesies)
Mengaktifkan fosfolipase C Angiotensin II, norepinefrin Dependen-nukleotidasiklik
dengan produksi DAG, IP3, melalui reseptor α1-adrenergik,
dan inositol fosfat lain intrasel vasopresin melalui reseptor V1 Kinase dependen-cAMP (protein kinase A; dua subspesies)
Kinase dependen-cGMP
Mengaktifkan atau menghambat Norepinefrin melalui reseptor β1- Memfosforilasi residu tirosin
adenilil siklase, menyebabkan adrenergik (meningkatkan cAMP);
peningkatan atau penurunan norepinefrin melalui reseptor α2- Reseptorinsulin,reseptorEGF,reseptorPDGF,danreseptorM-CSF
produksi cAMP intrasel adrenergik (menurunkan cAMP)
Meningkatkan cGMP di sel Peptida natriuretik
transkripsi laten untuk mengaktifkan transkripsi. Jalur ini
atrium; nitrat oksida
merupakan titik akhir umum dari sinyal yang berjalan
Meningkatkan aktivitas Insulin, faktor pertumbuhan epidermis melalui jenjang mitogen activated protein (MAP) kinase.
tirosin kinase bagian (epidermal growth factor, EGF), platelet-
MAP kinase dapat diaktifkan setelah berbagai interaksi
sitoplasma reseptor derived growth factor (PDGF), monocyte
transmembran colony stimulating factor (M-CSF) reseptor-ligan melalui sinyal kurir kedua. MAP kinase ini
terdiri dari rangkaian tiga kinase yang mengoordinasikan
Meningkatkan aktivitas TGFβ, aktivin, inhibin fosforilasi bertahap untuk mengaktifkan setiap protein dalam
serin atau treonin kinase
rangkaian ini di sitosol. Fosforilasi MAP kinase terakhir
memungkinkan enzim ini bermigrasi ke nukleus tempat ia
mengikat ligan. Reseptor sitokin berkaitan langsung dengan memfosforilasi suatu faktor transkripsi laten. Jalur umum
sekelompok protein kinase yang diaktifkan setelah pengikatan ketiga adalah pengaktifan faktor transkripsi laten di sitosol,
sitokin. Selain itu, perubahan kurir kedua dapat menyebabkan yang kemudian bermigrasi ke nukleus dan mengubah
fosforilasi di bagian hilir jalur sinyal. Lebih dari 500 protein transkripsi. Jalur ini digunakan bersama oleh beragam faktor
kinase telah ditemukan. Sebagian dari prinsip yang penting transkripsi yang mencakup nuclear factor kappa B (NFkB;
dalam penyaluran sinyal pada sel mamalia dirangkum dalam diaktifkan setelah pengikatan reseptor famili nekrosis tumor
Tabel 2–4. Secara umum, penambahan gugus fosfat mengubah dan yang lain), dan signal transducers of activated
konformasi protein, mengubah fungsinya dan dengan transcription (STAT; diaktifkan setelah pengikatan reseptor
sendirinya mengubah fungsi sel. Hubungan erat antara sitokin). Pada semua kasus, pengikatan faktor transkripsi
fosforilasi dan defosforilasi protein sel memungkinkan yang telah aktif ke DNA meningkatkan (atau pada sebagian
dilakukannya kontrol sementara terhadap pengaktifan jalur kasus, menurunkan) transkripsi mRNAyang disandi oleh
sinyal sel. Hal ini kadang disebut “phosphate timer”. gen ke tempat ikatannya. mRNA ditranslasikan di ribosom,
Disregulasi phosphate timer dan penyaluran sinyal sel dapat yang menghasilkan peningkatan jumlah protein yang
menyebabkan penyakit (Boks Klinis 2–7). mengubah fungsi sel.

STIMULASI TRANSKRIPSI Ca2+ INTRASEL SEBAGAI KURIR

Pengaktifan transkripsi, dan translasi selanjutnya,
merupakan hasil akhir yang sering terjadi pada
penyaluran sinyal sel. Terdapat tiga jalur berbeda bagi
kurir primer untuk mengubah transkripsi sel. Pertama,
seperti pada kasus hormon steroid atau tiroid, kurir
primer mampu menembus membran sel dan berikatan
dengan reseptor di nukleus, yang kemudian dapat secara
langsung berinteraksi dengan DNA untuk mengubah
ekspresi gen. Jalur kedua untuk transkripsi gen adalah
pengaktifan protein kinase sitoplasma yang dapat ber-
gerak ke nukleus untuk memfosforilasi suatu faktor
KEDUA
Ca2+ mengatur sejumlah besar proses fisiologis yang sangat
beragam seperti proliferasi, sinyal saraf, belajar, kontraksi,
sekresi, dan pembuahan, sehingga regulasi Ca2+ intrasel
sangatlah penting. Konsentrasi Ca2+ bebas dalam sitoplasma
saat istirahat dipertahankan pada sekitar 100 nmol/L.
Konsentrasi Ca2+ dalam cairan interstisium adalah sekitar
12.000 kali konsentrasi di sitoplasma (yi., 1.200.000 nmol/L)
sehingga terdapat gradien konsentrasi besar yang mengarah
ke dalam serta gradien listrik yang mengarah ke dalam.
Banyak dari Ca2+ intrasel disimpan dalam konsentrasi yang

BOKS KLINIS 2-7
Kinase dalam Kanker: Leukemia Mieloid Kronis
Kinase sering berperan penting dalam mengatur hasil akhir
fisiologi sel, termasuk pertumbuhan dan kematian sel.
Disregulasi proliferasi sel atau kematian sel merupakan tanda
utama kanker. Meskipun kanker dapat memiliki banyak
sebab, tetapi peran disregulasi kinase dicontohkan oleh
leukemia mieloid kronis (LMK). LMK adalah kelainan sel
punca hematopoietik pluripoten yang ditandai oleh
translokasi kromosom Philadelphia (Ph). Kromosom Ph
terbentuk setelah translokasi kromosom 9 dan 22. Akibatnya
kromosom 22 memendek (kromosom Ph). Di titik fusi sebuah
gen baru (BCR-ABL) yang menyandi ranah tirosin kinase aktif
dari sebuah gen di kromosom 9 (tirosin kinase Abelson, c-
Abl) berfusi dengan regio regu-latorik baru pada sebuah gen
terpisah di kromosom 22 (breakpointdusterregion; bcr). Gen
fusi BCR-ABL menyandi suatu protein sitoplasma dengan
aktivitas tirosin kinase konstitutif. Disregulasi aktivitas kinase
pada protein BCR-ABL secara efektif membatasi jalur sinyal
kematian sel darah putih sekaligus mendorong proliferasi sel
dan instabilitas genetik. Model eksperimental menunjukkan
bahwa translokasi yang menghasilkan protein BCR-ABL fusi
sudah memadai untuk menimbulkan LMK pada hewan
percobaan.
KIAT TERAPEUTIK
Teridentifikasinya BCR-ABL sebagai proses trans-
formasi awal pada LMK memberi sasaran ideal untuk
pengembangan obat. Obat imatinib (Gleevac)
dikembangkan untuk secara spesifik menghambat
aktivitas tirosin kinase protein BCR-ABL. Imatinib
telah terbukti efektif untuk mengobati fase kronis
LMK.
relatif tinggi di retikulum endoplasma dan organel lain
(Gambar 2–21), dan organel-organel ini merupakan tempat
penyimpan dari mana Ca2+ dapat dimobilisasi melalui kanal
berpintu-ligan untuk meningkatkan konsentrasi Ca2+ bebas
dalam sitoplasma. Meningkatnya Ca2+ sitoplasma menyebab-
kan ion ini berikatan dan mengaktifkan protein-protein
pengikat kalsium. Berbagai protein ini dapat memiliki efek
langsung pada fisiologi sel, atau dapat mengaktifkan protein
lain, umumnya protein kinase, untuk melanjutkan jalur
sinyal sel.
Ca2+ dapat masuk ke sel dari cairan ekstrasel, menuruni
gradien elektrokimianya, melalui banyak kanal Ca2+ yang
berbeda. Sebagian dari kanal ini berpintu ligan dan yang lain
berpintu voltase. Di beberapa sel juga terdapat kanal yang
diaktifkan oleh peregangan.
Banyak kurir kedua bekerja dengan meningkatkan
konsentrasi Ca2+ sitoplasma. Peningkatan ini ditimbulkan oleh
pelepasan Ca2+ dari simpanan intrasel—terutama di retikulum
endoplasma—atau dengan meningkatkan pemasukan Ca2+ ke
BAB 2 Gambaran Umum Fisiologi Sel dalam Fisiologi Kedokteran 57
Ca2+ CaBP Effects
(volt) 2H+
ATP
Ca2+
(lig) Ca2+
Ca2+
Ca2+ 3Na+
(SOCC)
Ca2+
Mitokondria Retikulum endoplasma
GAMBAR 2-21 Penanganan Ca2+ pada sel mamalia. Ca2+
disimpan di retikulum endoplasma dan, dengan tingkat yang lebih
rendah, di mitokondria serta dapat dibebaskan dari tempat-tempat
tersebut untuk memulihkan Ca2+ sitoplasma. Protein pengikat kalsium
(CaBP) mengikat Ca2+ sitoplasma dan, jika diaktifkan dengan cara ini,
menyebabkan beragam efek fisiologis. Ca2+ masuk ke sel melalui kanal
Ca2+ berpintu voltase (volt) dan berpintu-ligan (lig) dan store-operated
calcium channel (SOCCs). Ion ini diangkut keluar sel oleh Ca, Mg
ATPase (tidak diperlihatkan), Ca, H ATPase dan Na, Ca antipor. Ca2+
juga diangkut ke dalam RE oleh Ca ATPase.
dalam sel, atau dengan kedua mekanisme tersebut. IP3 adalah
kurir kedua utama yang menyebabkan pelepasan Ca2+ dari
retikulum endoplasma melalui pengaktifan langsung kanal
berpintu-ligan, reseptor IP3. Pada efeknya, pembentukan satu
kurir kedua (IP3) dapat menyebabkan pelepasan kurir kedua
lainnya (Ca2+). Di banyak jaringan, pelepasan sesaat Ca2+ dari
sumber internal ke dalam sitoplasma memicu pembukaan
suatu populasi kanal Ca2+ di membran sel (store-operated Ca2+
channels; SOCCs). Influks Ca2+ yang terjadi memulihkan
pasokan Ca2+ intrasel total dan mengisi kembali retikulum
endoplasma, penelitian terkini telah berhasil mengidentifikasi
hubungan antara SOCC dan interaksi regulatorik protein-
protein dari retikulum plasma yang menjadi pintu dari kanal-
kanal ini.
Seperti molekul kurir kedua lainnya, peningkatan Ca2+ di
dalam sitosol berlangsung cepat, dan diikuti oleh penurunan
cepat. Karena pergerakan Ca2+ di luar sitoplasma (yi.
menembus membran plasma atau membran simpanan
internal) mengharuskannya melawan gradien elektrokimianya,
diperlukanlah energi. Perpindahan Ca2+ keluar sel dipermudah
oleh Ca2+ ATPase membran plasma. Selain itu, ion ini dapat
diangkut oleh suatu antipor yang mempertukarkan tiga Na+
untuk setiap Ca2+ yang digerakkan oleh energi yang tersimpan
dalam gradien elektrokimia Na+. Perpindahan Ca2+ ke dalam
simpanan internal adalah melalui kerja Ca2+ ATPase sarko-
plasma atau retikulum endoplasma, yang juga dikenal sebagai
pompa SERCA.
PROTEIN PENGIKAT KALSIUM
Banyak jenis protein pengikat Ca2+ yang telah dijelaskan,
termasuk troponin, kalmodulin, dan kalbindin. Troponin
adalah protein pengikat Ca2+ yang berperan dalam kontraksi
otot rangka (Bab 5). Kalmodulin mengandung 148
58 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokter

70
T M M
90
R V F
turun dengan interval teratur, dan terdapat bukti bahwa
L
F
A
R A
F
K D
frekuensi dan, dengan tingkat yang lebih rendah, amplitudo
E P F K E D
D M R G naik-turunnya konsentrasi tersebut merupakan kode informasi
I
Ca I
K
D
E
N
G
Ca
E
L bagi mekanisme efektor. Yang terakhir, peningkatan
E R
V
D
A
G
T
T E Y
I S A
A
H konsentrasi Ca2+ intrasel dapat menyebar dari sel ke sel seperti
D D S
E
N
G N
60 80 100 M
V gelombang, menghasilkan proses terkoordinasi seperti gerakan
(Me)3 T
I 50
M D Q L E A E N
E
G L
N
110 ritmik silia di sel epitel kanal napas.
T K
P L

S L
40
G Q
N T
D E E
120

V
PROTEIN G
R D

V
M E
T T
T I
T COOH
G
L E
K 30
Ca
G
N
K
V
N Ca
F E
G K
10 A
A
T
Y
D E
20 E K A I M
M
F L S F Q Q V F
E
E kompleks GTP-protein tersebut. Aktivitas inheren GTPase
L
T
Q memulihkan protein G ke keadaan istirahat inaktifnya. Protein
D
A NH Ac
GAMBAR 2-22 Struktur sekunder kalmodulin dari otak sapi.
Digunakan singkatan satu-huruf untuk residu asam amino. Perhatikan
empat ranah kalsium (residu ungu) yang diapit di kedua sisi oleh
rangkaian asam amino yang membentuk heliks-a pada struktur tersier.
(Direproduksi, dengan izin, dari Cheung WY: Calmodulin: An overview. Fed Proc
1982;41:2253).
residu asam amino (Gambar 2–22) dan memiliki empat ranah
pengikat Ca2+. Senyawa ini bersifat unik karena residu asam
amino 115 mengalami trimetilasi, dan sangat terkonservasi
(tidak banyak mengalami perubahan evolusi), ditemukan pada
tanaman dan hewan. Ketika berikatan dengan Ca2+, kalmodulin
mampu mengaktifkan, antara lain, lima kinase dependen-
kalmodulin (CaMK; Tabel 2-4) yang berbeda di antara protein-
protein lain. Salah satu kinase adalah rantai ringan miosin kinase,
yang memfosforilasi miosin. Hal ini menyebabkan kontraksi otot
polos. CaMKI dan CaMKII berkaitan dengan fungsi sinaps, dan
CaMKIII berhubungan dengan sintesis protein. Protein lain
yang diaktifkan oleh kalmodulin adalah kalsineurin, suatu
fosfatase yang meng-inaktifkan kanal Ca2+ dengan
mendefosforilasinya. Protein ini juga berperan penting dalam
pengaktifan sel T dan dihambat oleh beberapa imunosupresan.
MEKANISME KEBERAGAMAN
KERJA Ca2+
Memahami bagaimana Ca2+ intrasel dapat memiliki sedemi-
kian banyak efek sebagai kurir kedua tampaknya bukan hal
yang mudah. Sebagian dari penjelasan ini adalah bahwa Ca2+
mungkin memiliki efek yang berbeda-beda pada konsentrasi
rendah dan konsentrasi tinggi. Ion ini mungkin tinggi
konsentrasinya di tempat pelepasannya dari sebuah organel
atau kanal (letupan Ca2+) dan konsentrasinya kemudian
berkurang setelah ion ini berdifusi ke seluruh sel. Sebagian dari
perubahan yang ditimbulkannya dapat bertahan lebih lama
daripada peningkatan konsentrasi Ca2+ intrasel karena cara ion
ini berikatan dengan beberapa protein pengikat Ca2+. Selain itu,
setelah dibebaskan, konsentrasi Ca2+ intrasel sering naik-
M
Suatu jalur umum untuk menerjemahkan sebuah sinyal
E
G D G
D 130
I menjadi efek biologis di dalam sel adalah melalui protein-
I
E
R
protein regulatorik nukleotida yang diaktifkan setelah
N A
mengikat GTP (protein G). Ketika suatu sinyal pengaktifan
E E 140
mencapai protein G, protein mempertukarkan GDP untuk
GTP. Efek protein G yang mengaktifkan dilaksanakan oleh
pada protein kemudian mengubah GTP menjadi GDP,
G dapat dibagi menjadi dua golongan utama yang berperan
dalam penyaluran sinyal sel: protein G kecil dan protein G
heterotrimerik. Golongan lain yang miliki regulasi serupa dan
juga penting bagi fisiologi sel antara lain adalah faktor elongasi
(elongation factor), dinamin, dan GTPase translokasi.
Terdapat enam famili protein G kecil (atau GTPase
kecil) yang berbeda-beda dan diatur secara ketat. GTPase
activating protein (GAP) cenderung menginaktifkan protein
G kecil dengan mendorong hidrolisis GTP menjadi GDP di
tempat pengikatan sentral. Guanine exchange factor (GEF)
cenderung mengaktifkan protein G kecil dengan mendorong
pertukaran GDP untuk GTP di tempat aktif. Sebagian
protein G kecil mengandung modifikasi lipid yang
membantunya melekat ke membran, sementara yang lain
bebas berdifusi ke seluruh sitosol. Protein G kecil berperan
dalam banyak fungsi sel. Anggota dari famili Rab mengatur
laju lalu-lintas vesikel antara retikulum endoplasma, aparatus
Golgi, lisosom, endosom, dan membran sel. Famili lain
protein pengikat-GTP kecil, famili Rho/Rac, memperantarai
interaksi antara sitoskeleton dan membran sel; dan famili
ketiga, famili Ras, mengatur pertumbuhan dengan
menyalurkan sinyal dari membran sel ke nukleus.
Famili protein G yang lain, protein G heterotrimerik
yang lebih besar, menghubungkan reseptor di permukaan sel
ke unit-unit katalitik yang mengatalisis pembentukan kurir
kedua intrasel atau menghubungkan reseptor langsung ke
kanal ion. Meskipun diketahui terdapat protein G kecil
seperti di atas, tetapi protein G heterotrimerik sering disebut
sebagai bentuk “protein G” yang memendek karena
merupakan protein yang pertama teridentifikasi. Protein G
heterotrimerik terdiri dari tiga subunit yang dinamai α, β,
dan γ (Gambar 2–23). Subunit α dan γ memiliki modifikasi
lipid yang menambatkan protein ini ke membran plasma.
Subunit α terikat ke GDP. Ketika suatu ligan berikatan
dengan G protein-coupled receptor (GPCR, reseptor yang
terhubung ke protein G; dibahas di bawah), GDP ini ditukar
dengan GTP dan subunit α memisah dari kombinasi subunit
β dan γ. Subunit α yang terpisah menimbulkan beragam efek
biologis. Subunit β dan γ terikat erat di sel dan bersama-sama
 BAB 2 Gambaran Umum Fisiologi Sel dalam Fisiologi Kedokteran 59

Pertukaran TABEL 2-5 Contoh ligan untuk reseptor

nukleotida yang terhubung ke protein G (GPCR).
Keluaran
Masukan GDP GTP Kelas Ligan

Aktivasi Neurotransmiter Epinefrin

GTPase Norepinefrin
Dopamin
5-hidroksitriptamin
Histamin
β β Asetilkolin
α γ α γ
Adenosin
Opioid
Efektor Takikinin Substansi P
GAMBAR 2-23 Protein G heterotrimerik. Atas: Ringkasan reaksi
Neurokinin A
keseluruhan yang terjadi di subunit a protein G. Bawah: Ketika ligan
(kotak) berikatan dengan reseptor yang terhubung ke protein G di Neuropeptida K
membran sel, GTP menggantikan GDP di subunit a. GTP-α memisah
Peptida lain ngiotensin II
dari subunit βγ, dan GTP-α dan GTP-βγ mengaktifkan berbagai efektor,
menimbulkan efek fisiologis. Aktivitas intrinsik GTPase pada GTP-a Arginin vasopresin
kemudian mengubah GTP menjadi GDP, dan subunit a, b, dan g Oksitosin
kembali menyatu. VIP, GRP, TRH, PTH

Hormon glikoprotein TSH, FSH, LH, hCG

Turunan asam arakidonat Tromboksan A2

membentuk suatu molekul sinyal yang juga dapat
mengaktifkan berbagai efektor. Aktivitas GTPase intrinsik
pada subunit a kemudian mengubah GTP menjadi GDP, dan
hal ini menyebabkan re-asosiasi subunit α dengan subunit βγ
dan berakhirnya pengaktifan efektor. Aktivitas GTPase
subunit α dapat dipercepat oleh suatu famili regulator sinyal
protein G (regulators of G protein signaling, RGS).
Protein G heterotrimerik menyalurkan sinyal dari lebih
1000 GPCR, dan efektornya di sel mencakup kanal ion dan
enzim. Terdapat 20 gen α, 6 β, dan 12 γ yang memungkinkan
terbentuknya lebih dari 1400 kombinasi α, β, dan γ. Tidak
semua kombinasi terdapat di sel, tetapi lebih dari 20 protein G
heterotrimerik telah ditemukan dalam penyaluran sinyal sel.
Protein ini dapat dibagi menjadi lima famili, masing-masing
dengan sekumpulan efektor yang relatif khas.
RESEPTOR YANG TERHUBUNG KE
PROTEIN G
Semua GPCR yang telah diketahui sampai saat ini adalah
protein yang menembus membran sel tujuh kali. Karena
struktur tersebut, reseptor ini juga disebut sebagai reseptor
tujuh-heliks atau serpentine receptor (reseptor ular).
Sejumlah besar telah berhasil diklona, dan fungsinya sangat
banyak dan beragam. Fakta ini diperkuat oleh sangat luasnya
variasi ligan yang berikatan dengan GPCR (Tabel 2–5).
Struktur empat GPCR diperlihatkan di Gambar 2–24 .
Reseptor-reseptor ini memiliki struktur mirip-tong.
Setelah berikatan dengan ligan, terjadi perubahan
Lain-lain Odorant
Tastant
Endotelin
Platelet-activating factor
Kanabinoid
Cahaya
konformasi yang mengaktifkan protein G heterotrimerik
yang berkaitan dengan lembar sitoplasma membran plasma.
Pengaktifan satu reseptor dapat menghasilkan 1,10, atau
lebih protein G heterotrimerik aktif, yang merupakan
penguatan (amplifikasi) dan transduksi kurir pertama.
Reseptor yang terikat dapat diinaktifkan untuk membatasi
jumlah sinyal sel. Proses ini sering terjadi melalui fosforilasi
sisi sitoplasma reseptor. Karena keberagaman dan
pentingnya dalam jalur-jalur sinyal sel, GPCR adalah sasaran
utama pengembangan obat (Boks Klinis 2–8).
INOSITOL TRIFOSFAT &
DIASILGLISEROL SEBAGAI KURIR
KEDUA
Penghubung antara pengikatan membran suatu ligan
yang bekerja melalui Ca2+ dan peningkatan cepat
konsentrasi Ca2+ sitoplasma yang sering adalah inositol
62 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokter
Ekstasel
Tempat
pengikatan
Intrasel
Rodopsin/opsin β2-adrenergik
1U19 2RH1 (karazolol)
(perbandingan) 2R4R (karazolol)
3CAP 3D4S (timolol)
3DQB
GAMBAR 2-24 Struktur representatif empat reseptor yang
terhubung ke protein G dari struktur kristal. Tiap-tiap kelompok
reseptor diwakili oleh satu struktur, semuanya dibuat berorientasi
dan berwarna sama: heliks transmembran berwarna biru muda,
regio intrasel diwarnai biru tua, dan regio ekstrasel coklat. Setiap
ligan diwarnai oranye dan berbentuk batang, lemak yang terikat
berwarna kuning, dan residu triptofan berbentuk bulat dan
trifosfat (inositol 1,4,5-trifosfat, IP3). Ketika salah satu dari
ligan-ligan tersebut berikatan dengan reseptornya, pengaktifan
reseptor menyebabkan pengaktifan fosfolipase C (PLC) di
permukaan dalam membran. Ligan yang berikatan dengan
GPCR dapat melakukan hal ini melalui protein G
heterotrimerik Gq, sementara ligan yang terikat ke reseptor
tirosin kinase melakukannya melalui jalur sinyal sel yang lain.
PLC memiliki paling sedikit delapan isoform; PLC β diaktifkan
oleh protein G heterotrimerik, sementara PLCy diaktifkan
melalui reseptor tirosin kinase. Isoform-isoform PLC dapat
mengatalisis hidrolisis lipid membran fosfatidilinositol 4,5-
difosfat (PIP2) untuk membentuk IP3 dan DAG (Gambar
2-25). IP3 berdifusi ke retikulum endoplasma, tempat senyawa
ini memicu pelepasan Ca2+ ke dalam sitoplasma dengan
mengikat reseptor IP3, suatu kanal Ca2+ berpintu ligan
(Gambar 2-26). DAG juga merupakan suatu kurir kedua;
senyawa ini menetap di membran sel, tempat senyawa ini
mengaktifkan satu dari beberapa isoform protein kinase C.
β2-adrenergik A2A-adenosin
2VT4 3EML (ZM
(sianopindolol) 241385)
berwarna hijau. Gambar ini menekankan perbedaan yang teramati di
ranah ekstrasel dan intrasel serta perbedaan kecil yang terlihat dalam
orientasi pengikatan ligan di antara berbagai ligan keempat GPCR.
(Direproduksi, dengan izin, dari Hanson MA, Stevens RC: Discovery of new GPCR
biology: one receptor structureat a time. Structure 1988 Jan 14;17(1 ):8—14).
AMP SIKLIK
Kurir kedua yang penting lainnya adalah adenosin 3’,5’-
monofosfat siklik (AMP siklik atau cAMP; Gambar 2-2').
AMP siklik dibentuk dari ATP oleh kerja enzim adenilil
siklase dan diubah menjadi 5’AMP yang secara fisiologis
inaktif oleh kerja enzim fosfodiesterase. Sebagian dari
isoform fosfodiesterase yang menguraikan cAMP dihambat
oleh metikantin seperti kafein dan teofilin. Karena itu,
senyawa-senyawa ini dapat memperkuat efek hormon dan
transmiter yang diperantarai melalui cAMP. AMP siklik
mengaktifkan satu dari berbagai protein kinase dependen
nukleotida siklik (protein kinase A, PKA) yang, seperti
protein kinase C, mengatalisis fosforilasi protein, mengubah
konformasi dan memengaruhi aktivitas protein. Selain itu,
subunit katalitik aktif PKA bergerak ke nukleus dan
memfosforilasi cAMP-responsive element-binding protein
(CREB). Faktor transkripsi ini kemudian berikatan dengan
DNA dan mengubah transkripsi sejumlah gen.
 BAB 2 Gambaran Umum Fisiologi Sel dalam Fisiologi Kedokteran 61

Fosfatidilinositol PIP PIP2 Diasilgliserol

(PI)

Fosfolipase
C

P P P
1 1 1
P IP3
5 1
4 4 4
P P P 5
4 P
P
Inositol IP IP2
+
CDP-diasilgliserol Asam fosfatidat

GAMBAR 2-25 Metabolisme fosfatidilinositol di membran sel.
Fosfatidilinositol secara berturut-turut mengalami fosforilasi untuk
membentuk fosfatidilinositol 4-fosfat (PIP), lalu fosfatidilinositol 4,5-
bisfosfat (PIP2). Fosfolipase Cp dan fosfolipase Cy mengatalisis
penguraian PIP2 menjadi inositol 1,4,5-trisfosfat (IP3) dan
diasilgliserol. Inositol fosfat lain dan turunan fosfatidilinositol juga
dapat terbentuk. IP3 mengalami defosforilasi menjadi inositol, dan
diasilgliserol dimetabolisasi menjadi sitosin difosfat (CDP)-
diasilgliserol. CDP-diasilgliserol dan inositol kemudian berkombinasi
untuk membentuk fosfatidilinositol, menuntaskan siklus. (Dimodifikasi
dari Berridge MJ: Inositol triphosphate and diacylglycérol as second messengers.
Biochem J 1984;220:345).

PEMBENTUKAN cAMP OLEH ADENILIL

SIKLASE enzim ini dan masing-masing dapat memiliki sifat
Adenilil siklase adalah protein terikat membran dengan 12 regulatorik tersendiri, memungkinkan jalur cAMP
regio transmembran. Telah diketahui sepuluh isoform dari disesuaikan dengan kebutuhan jaringan spesifik. Protein G
heterotrimerik stimulatorik (Gs) mengaktifkan adenilil
siklase sementara protein G heterotrimerik inhibitorik (Gi)
Reseptor menghambatnya (Gambar 2–28). Ketika ligan yang sesuai
stimulatorik
ISF berikatan dengan suatu reseptor stimulatorik, subunit α Gs
mengaktifkan salah satu adenilil siklase. Sebaliknya, jika ligan
PIP2 DAG
PLC PKC
yang sesuai berikatan dengan reseptor inhibitorik maka
β subunit α Gi menghambat adenilil siklase. Reseptor bersifat
α γ spesifik, berespons dengan ambang rendah hanya terhadap
IP3 Fosfoprotein
Tirosin Gq, etc satu atau sekelompok ligan tertentu. Namun, protein G
kinase heterotrimerik memperantarai efek stimulatorik dan
Sitoplasma inhibitorik yang ditimbulkan oleh banyak ligan lain. Selain
CaBP Ca2+ itu, terjadi ‘percakapan-silang’ (cross talk) antara sistem
Efek
fosfolipase C dan sistem adenilil siklase, karena beberapa
ER
Efek fisiologis fisiologi isoform adenilil siklase dirangsang oleh kalmodulin. Yang
terakhir, efek protein kinase A dan protein kinase C sangat
GAMBAR 2-26 Gambarandiagramatikpelepasaninositoltrifosfat
luas dan juga dapat memengaruhi secara langsung, atau tak-
(IP3) dan diasilgliserol (DAG) sebagai kurir kedua. Pengikatan ligan ke
reseptor yang terhubung ke protein G mengaktifkan fosfolipase C langsung, aktivitas adenilil siklase. Hubungan erat antara
(PLC)β. Selain itu, pengaktifan reseptor dengan ranah tirosin kinase pengaktifan protein G dan adenilil siklase juga
intrasel dapat mengaktifkan PLCy. Hidrolisis yang terjadi pada memungkinkan regulasi spasial produksi cAMP. Semua
fosfatidilinositol 4,5-difosfat (PIP2) menghasilkan IP3, yang proses ini, dan yang lain, memungkinkan respons cAMP
melepaskan Ca2+ dari retikulum endoplasma (ER), dan DAG, yang
mengaktifkan protein kinase C (PKC). CaBP, Ca2+-binding protein disesuaikan agar diperoleh hasil-akhir fisiologis tertentu di
(protein pengikat Ca2+); ISF, cairan interstisium. sel.
62 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokter

O O O Reseptor Adenilil Reseptor

stimulatorik siklase inhibitorik
HO P O P O P O CH2 Adenine ISF

OH OH OH O

ATP H H β β
H H γ γ
α α
OH OH GS Gi

Sitoplasma PDE
Adenilil siklase ATP CAMP 5' AMP

Protein kinase A
PP
Fosfoprotein
O CH2 Adenine
O Efek fisiologis
cAMP
H H GAMBAR 2-28 Sistem cAMP. Pengaktifan adenilil siklase
H H mengatalisis perubahan ATP menjadi cAMP. AMP siklik mengaktifkan
protein kinase A, yang memfosforilasi protein, menghasilkan efek
H2 O O P O OH
fisiologis. Ligan stimulatorik berikatan dengan reseptor stimulatorik
OH dan mengaktifkan adenilil siklase melalui Gs. Ligan inhibitorik
menghambat adenilil siklase melalui reseptor inhibitorik dan Gi. ISF,
cairan interstisium.
Fosfodiesterase

AMP O

HO P O CH2
OH
H H
H H
OH
GAMBAR 2-27 Pembentukan dan metabolisme cAMP. Kurir
kedua cAMP dibuat dari ATP oleh adenilil siklase dan diuraikan
menjadi AMP oleh fosfodiesterase.
Dua toksin bakteri memiliki efek penting pada adenilil
siklase yang diperantarai oleh protein G. Subunit A toksin
kolera mengatalisis pemindahan ADP ribosa ke sebuah
residu arginin di bagian tengah subunit α Gs. Hal ini
menghambat aktivitas GTPase-nya, menyebabkan stimulasi
berkepanjangan adenilil siklase. Toksin pertusis mengatalisis
ADP-ribosilasi residu sistein dekat terminal karboksil
subunit αGi. Hal ini menghambat fungsi Gi. Selain dampak
pada berbagai perubahan dalam penyakit, kedua toksin
digunakan untuk penelitian mendasar tentang fungsi protein
G. Obat forskolin juga merangsang aktivitas adenilil siklase
melalui kerja langsung pada enzim.
GUANILIL SIKLASE
Nukleotida siklik lain yang penting dari segi fisiologi adalah
guanosin monofosfat siklik (GMP siklik atau cGMP). GMP
siklik penting dalam penglihatan di sel batang dan sel
Adenine kerucut. Selain itu, terdapat kanal-kanal ion yang diatur oleh
O cGMP, dan cGMP mengaktifkan kinase dependen-cGMP,
menghasilkan sejumlah efek fisiologis.
Guanilil siklase adalah suatu famili enzim yang
OH
mengatalisis pembentukan cGMP. Enzim ini terdapat dalam
dua bentuk (Gambar 2–29). Satu bentuk memiliki sebuah
ranah amino terminal ekstrasel yang bersifat sebagai reseptor,
satu ranah transmembran, dan satu bagian sitoplasma dengan
aktivitas katalitik guanilil siklase. Beberapa guanilil siklase telah
berhasil diidentifikasi. Dua adalah reseptor untuk peptida
natriuretik atrium (ANP; juga dikenal sebagai faktor
natriuretik atrium), dan yang ketiga berikatan dengan
enterotoksin Escherichia coli dan polipeptida kanal cerna
guanilin. Bentuk lain guanilil siklase bersifat larut,
mengandung heme, dan tidak terikat ke membran. Tampaknya
terdapat beberapa isoform enzim intrasel. Enzim ini diaktifkan
oleh nitrat oksida (NO) dan senyawa yang mengandung NO.
FAKTOR PERTUMBUHAN
Faktor pertumbuhan kini menjadi semakin penting di banyak
aspek fisiologi. Faktor ini mencakup polipeptida dan protein
yang biasanya dibagi menjadi tiga kelompok. Satu kelompok
terdiri dari senyawa-senyawa yang meningkatkan multiplikasi
atau perkembangan berbagai jenis sel; NGF, insulin-like
growth factor I (IGF-I), aktivin dan inhibin, dan epidermal
growth factor (EGF) adalah contoh-contohnya. Lebih dari 20
yang telah berhasil ditemukan. Sitokin adalah kelompok kedua.
Faktor ini diproduksi oleh makrofag dan limfosit, serta oleh sel
lain, dan penting dalam regulasi sistem imun (lihat Bab 3). Juga
telah diketahui lebih dari 20 faktor dalam

ANP NH2
NH2 NH2
ST EGF
PDGF
ISF
M Ras
C NH2
PTK PTK PTP NH2
NH2
PTK
cyc PTP
cyc
cyc COOH COOH
COOH COOH COOH
COOH COOH
Guanilil Tirosin Tirosin
siklase kinase fosfatase
GAMBAR 2-29 Gambaran diagramatik guanilil siklase, tirosin
kinase, dan tirosin fosfatase. ANP, peptida natriuretik atrium; C,
sitoplasma; cyc, ranah guanilil siklase; EGF, faktor pertumbuhan
epidermis; ISF, cairan interstisium; M, membran sel; PDGF, platelet-
derived growth factor, PTK, ranah tirosin kinase; PTP, ranah tirosin
fosfatase; ST, enterotoksin E. coli. (Dimodifikasi dari Koesling D, Bohme E,
Schultz G: Guanylyl cyclases, a growing family of signal transducing enzymes. FASEB
J1991;5:2785).
kelompok ini. Kelompok ketiga terdiri dari colony-
stimulating factor yang mengatur proliferasi dan pematangan
sel darah putih dan merah.
Reseptor untuk EGF, platelet-derived growth factor
(PDGF), dan banyak faktor lain yang mendorong
multiplikasi dan pertumbuhan sel memiliki satu ranah yang
menembus membran dengan satu ranah tirosin kinase
intrasel (Gambar 2-29). Ketika berikatan dengan suatu
reseptor tirosin kinase, ligan pertama-tama menyebabkan
dimerisasi dua reseptor yang serupa. Dimerisasi
menyebabkan pengaktifan parsial ranah tirosin kinase
intrasel dan fosforilasi-silang untuk saling meng-aktifkan
secara penuh. Salah satu jalur yang diaktifkan oleh fosforilasi
menghasilkan, melalui protein G kecil Ras, ke MAP kinase,
dan pada akhirnya pembentukan berbagai faktor transkripsi
di nukleus yang mengubah ekspresi gen (Gambar 2–30).
Reseptor untuk sitokin dan colony-stimulating factor
berbeda dari faktor pertumbuhan lainnya yaitu bahwa
sebagian besar tidak memiliki ranah tirosin kinase di
bagian sitoplasmanya dan sebagian tidak atau hanya sedikit
memiliki ekor sitoplasma. Namun, reseptor ini memicu
aktivitas tirosin kinase di sitoplasma. Secara khusus,
reseptor ini akan mengaktifkan apa yang dinamai Janus
tyrosine kinase (JAK) di sitoplasma (Gambar 2–31). Hal ini
pada gilirannya akan memfosforilasi protein STAT. STAT yang
mengalami fosforilasi membentuk homo- dan heterodimer
serta bergerak ke nukleus, tempat protein ini bekerja sebagai
faktor transkripsi. Terdapat empat JAK dan tujuh STAT pada
mamalia yang telah diketahui. Yang menarik, jalur JAK-STAT
juga dapat diaktifkan oleh hormon pertumbuhan dan
merupakan jalur langsung penting lainnya dari permukaan sel
BAB 2 Gambaran Umum Fisiologi Sel dalam Fisiologi Kedokteran 63
Faktor pertumbuhan
Reseptor
Membran sel
Ras Ras Ras
inaktif aktif
GDP GTP
T
K Grb2 SOS
PTP Raf
MAP KK
MAP K
TF
Nukleus
Perubahan aktivitas gen
GAMBAR 2-30 Salah satu jalur langsung yang menunjukkan
cara faktor pertumbuhan memengaruhi aktivitas gen. TK, ranah
tirosin kinase; Grb2, pengontrol aktivator Ras; Sos, aktivator Ras; Ras,
produk gen Ras; MAP K, mitogen-activatedprotein kinase; MAP KK, MAP
kinase kinase; TF, faktor transkripsi. Terjadi "percakapan-silang" antara
jalurinidanjalurcAMP,serta"percakapan-silang"denganjalurIP3-DAG.
ke nukleus. Namun, perlu ditekankan bahwa jalur Ras dan
JAK-STAT bersifat kompleks dan terdapat percakapan-silang
antara keduanya serta dengan jalur-jalur sinyal lain yang telah
dibahas.
Terakhir, perhatikan bahwa keseluruhan topik kurir
kedua dan sinyal intrasel telah menjadi sangat kompleks,
dengan banyak jalur dan interaksi. Dengan buku seukuran
ini, kita hanya dapat menyampaikan hal-hal penting dan
gambaran umum yang akan membantu pembaca memahami
fisiologi lainnya (lihat Boks Klinis 2–9 ).
HOMEOSTASIS
Lingkungan sebenarnya dari sel-sel tubuh adalah komponen
interstisium CES. Karena fungsi sel normal bergantung pada
kekonstanan cairan ini, tidaklah mengherankan bahwa pada
hewan multisel, berkembang sedemikian banyak mekanisme
regulatorik untuk mempertahankannya. Untuk menjelaskan
“berbagai mekanisme fisiologis yang berfungsi memulihkan
keadaan normal, jika keadaan tersebut telah terganggu”, WB
Cannon mengajukan istilah homeostasis. Sifat-sifat cairan
tubuh sebagai penyangga (buffer) serta penyesuaian ginjal dan
pernapasan terhadap adanya kelebihan asam atau basa adalah
contoh mekanisme homeostatik. Terdapat sedemikian banyak
contoh lain, dan sebagian besar dari fisiologi berkaitan dengan
64 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokter

Ligan
BOKS KLINIS 2-9
A Reseptor
ISF Reseptor & Penyakit Protein G
Banyak penyakit dapat ditelusuri ke mutasi di gen-gen untuk

JAK

JAK
Sitoplasma reseptor. Sebagai contoh, mutasi reseptor loss-of-function
yang menyebabkan penyakit telah dilaporkan untuk
reseptor 1,25-dihidroksikolekalsiferol dan reseptor insulin.
Beberapa penyakit lain disebabkan oleh produksi antibodi
STAT STAT
terhadap reseptor. Karena itu, antibodi terhadap reseptor
thyroid-stimuloting hormone (TSH) menyebabkan penyakit
Graves, dan antibodi terhadap reseptor asetilko-lin nikotinik
B menyebabkan miastenia gravis.
Ligan Suatu contoh hilangnya fungsi suatu reseptor adalah
jenis diabetes insipidus nefrogenik yang disebabkan oleh
hilangnya kemampuan reseptor vasopresin V2 mutan
JAK

JAK

untuk memekatkan urine. Reseptor mutan dapat

P P
memperoleh atau kehilangan fungsi. Mutasi gain-of-
P P function pada reseptor Ca2+ menyebabkan inhibisi
berlebihan sekresi hormon paratiroid dan hipokalsemia
STAT STAT hiperkalsiurik familial. Protein G juga dapat mengalami
mutasi loss-of-function atau gain-of-function yang
menyebabkan penyakit (Tabel 2–6). Dalam satu bentuk
C pseudohipopara-tiroidisme, Gsa mutan gagal berespons
Ligan terhadap hormon paratiroid, menimbulkan gejala hipopara-
tiroidisme tanpa penurunan kadar hormon paratiroid di
dalam darah. Testotoksikosis adalah suatu penyakit menarik
JAK

JAK

yang menggabungkan penambahan dan kehilangan fungsi.

P P
Dalam penyakit ini, mutasi aktivasi pada Gsa menyebabkan
P P sekresi testosteron berlebihan dan pematangan seksual
STAT P P STAT prapubertas. Namun, mutasi ini peka-suhu dan hanya aktif
pada suhu testis yang relatif rendah (33 °C). Pada 37 °C,
suhu normal untuk bagian tubuh lainnya, hal ini diganti oleh
D loss-of-function, dengan pembentukan hipoparatiroidisme
Ligan
dan berkurangnya responsivitas terhadap TSH. Mutasi
aktivasi lain di Gsa dilaporkan berkaitan dengan lesi-lesi
JAK

JAK

pigmentasi kulit berbatas kasar dan hiperkortisolisme pada

P P
sindrom McCune-AIbright. Mutasi ini terjadi selama
perkembangan janin, menciptakan mosaik sel normal dan
P P abnormal. Mutasi ketiga di Gsa mengurangi aktivitas GTPase
intrinsiknya. Akibatnya, enzim ini jauh lebih aktif daripada
STAT normal dan terjadi pembentukan cAMP berlebihan. Hal ini
menyebabkan hiperplasia dan akhirnya neoplasia sel-sel
P
P
STAT somatotrop hipofisis anterior. Empat puluh persen tumor
somatotrop yang menyebabkan akromegali memiliki sel-sel
Nukleus
yang mengandung mutasi somatik jenis ini.

DNA

GAMBAR 2-31 Transduksi sinyal melalui jalur JAK-STAT. A)

Pengikatan ligan menyebabkan dimerisasi reseptor. B)
Pengaktifan dan fosforilasi tirosin pada JAK. C) JAK
memfosforilasi STAT. D) STAT mengalami dimerisasi dan
bergerak ke nukleus, tempat protein-protein ini berikatan
dengan elemen respons pada DNA. (Dimodifikasi dari Takeda K,
Kishimoto T, Akira S: STAT6: Its role in interleukin-4-mediated biological
functions. J Mol Med 1997;75:317).
mekanisme regulatorik yang bekerja untuk mempertahankan
kekonstanan lingkungan internal. Banyak dari mekanisme
regulatorik bekerja dengan prinsip umpan-balik negatif;
penyimpangan dari suatu titik patokan normal tertentu akan
dideteksi oleh sensor, dan sinyal dari sensor ini memicu
perubahan-perubahan kompensatorik yang terus ber-
langsung sampai titik patokan tersebut kembali tercapai.
 BAB 2 Gambaran Umum Fisiologi Sel dalam Fisiologi Kedokteran 65

TABEL 2–6 Contoh kelainan yang disebabkan oleh memungkinkan berlangsungnya fosforilasi oksidatif pada sel
mutasi loss-of-function atau gain-of-function pada eukariot dan juga penting dalam sinyal sel khusus.
reseptor terkait protein G heterotrimerik dan protein G. ■ Sitoskeleton adalah suatu jaringan yang terdiri dari tiga jenis
filamen yang menentukan integritas struktural sel serta menjadi
Tempat Jenis Mutasi Penyakit
jalan untuk lalu-lintas organel dan struktur lain di dalam sel.
Reseptor Filamen aktin penting dalam kontraksi, migrasi, dan sinyal sel.
Filamen ini juga merupakan tulang punggung kontraksi sel.
Opsin sel kerucut Loss Buta warna
Filamen intermediat terutama bersifat struktural. Mikrotubulus
Rodopsin Loss Rabun senja kongenital; merupakan struktur dinamis sel yang memungkinkan
dua bentuk retinitis perpindahan komponen-komponen sel di sekitar sel.
pigmentosa ■ Terdapat tiga superfamili protein motor molekular di sel yang
menggunakan energi ATP untuk menghasilkan gaya,
VasopresinV2 Loss Diabetes insipidus pergerakan, atau keduanya. Miosin adalah generator gaya
nefrogenik terkait-X untuk kontraksi sel otot. Miosin sel juga berinteraksi dengan
ACTH Loss Defisiensi sitoskeleton (terutama filamen tipis) untuk ikut serta dalam
glukokortikoid familial kontraksi serta perpindahan isi sel. Kinesin dan dinein sel
adalah protein motor yang terutama berinteraksi dengan
LH Gain Pubertas prekoks
mikrotubulus untuk memindahkan muatan di sekitar sel.
pria familial
■ Molekul perekat sel membantu sel melekat satu sama lain atau
TSH Gain Hipertiroidisme non- dengan matriks ekstrasel serta berperan dalam memulai sinyal
autoimun familial
sel. Terdapat empat famili utama protein ini: integrin,
imunoglobulin, kadherin, dan selektin.
TSH Loss Hipotiroidisme familial ■ Sel mengandung kompleks-kompleks protein berbeda yang
Ca 2+
Gain Hipokalsemia berfungsi sebagai penghubung dengan sel lain atau dengan
hiperkalsiurik familial matriks ekstrasel. Taut kedap membentuk koneksi antarsel
yang menghubungkan sel-sel ke dalam suatu sawar jaringan
Tromboksan A2 Loss Perdarahan kongenital
teregulasi serta juga membentuk sawar bagi berpindahnya
Endotelin B Loss Penyakit Hirschprung protein di membran sel. Taut celah menghasilkan kontak
Protein G
antara sel yang memungkinkan berpindahnya secara langsung
molekul kecil di antara kedua sel. Desmosom dan taut adheren
Gs α Loss Pseudohipotiroidisme adalah struktur khusus yang menyatukan sel-sel.
tipe 1a Hemidesmosom dan adhesi fokal merekatkan sel ke lamina
Gs α Gain/loss Testotoksikosis basalis.
■ Eksositosis dan endositosis adalah proses fusi vesikel yang
Gs α Gain (mosaic) Sindrom McCune-
AIbright memungkinkan perpindahan protein dan lipid antara bagian
dalam sel, membran plasma, dan bagian luar sel. Eksositosis
Gs α Gain Adenoma somatotrop dapat bersifat konstitutif atau non-konstitutif; keduanya adalah
dengan akromegali
proses yang dikendalikan yang membutuhkan protein-protein
khusus untuk fusi vesikel. Endositosis adalah pembentukan
Gi α Gain Tumor ovarium dan vesikel di membran plasma untuk mengambil bahan ekstrasel ke
adrenokorteks bagian dalam sel.
■ Sel dapat berkomunikasi satu sama lain melalui kurir kimia.
Kurir individual (atau ligan) biasanya berikatan dengan
reseptor membran plasma untuk memicu perubahan intrasel
yang menimbulkan perubahan fisiologis. Famili reseptor
RINGKASAN BAB membran plasma mencakup kanal ion, reseptor terkait-protein
G, atau berbagai reseptor terkait-enzim (mis. reseptor tirosin
■ Sel dan organel intrasel dikelilingi oleh membran semi-
kinase). Terdapat reseptor sitosol tambahan (mis. reseptor
permeabel. Membran biologis memiliki inti lapis-ganda lipid
yang dipenuhi oleh protein struktural dan fungsional. Protein- steroid) yang dapat berikatan dengan senyawa yang dapat
protein ini sangat berperan dalam sifat semiper-meabel menembus membran. Pengaktifan reseptor menyebabkan
membran biologis. perubahan sel yang mencakup perubahan pada potensial
membran, pengaktifan protein G heterotrimerik, peningkatan
■ Sel mengandung beragam organel yang melakukan fungsi molekul kurir kedua, atau inisiasi transkripsi.
khusus sel. Nukleus adalah organel yang mengandung DNA
■ Kurir kedua adalah molekul yang mengalami perubahan
sel dan merupakan tempat transkripsi. Retikulum
konsentrasi yang cepat di sel setelah dikenalinya kurir
endoplasma dan aparatus Golgi penting dalam pemrosesan
pertama. Molekul kurir kedua yang umum adalah Ca2+,
protein dan pengarahan protein ke kompartemen yang tepat
adenosin monofosfat siklik (cAMP), guanin monofosfat siklik
di dalam sel. Lisosom dan peroksisom adalah organel
(cGMP), inositol trifosfat (IP3), dan nitrat oksida (NO).
terbungkus membran yang berperan dalam pemrosesan
protein dan lipid. Mitokondria adalah organel yang
66 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokter
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling
tepat kecuali jika dinyatakan lain
1. Na, K ATPase elektrogenik berperan penting dalam fisiologi
sel dengan
A. menggunakan energi di ATP untuk mengeluarkan 3 Na+
dari sel untuk dipertukarkan dengan menyerap dua K+
masuk ke dalam sel.
B. menggunakan energi di ATP untuk mengeluarkan 3 K+
dari sel untuk dipertukarkan dengan menyerap dua Na+ ke
dalam sel.
C. menggunakan energi dalam memindahkan Na+ ke dalam
sel atau K+ keluar sel untuk menghasilkan ATP
D. menggunakan energi untuk memindahkan Na+ ke luar sel
atau K+ masuk ke sel untuk menghasilkan ATP.
2. Membran sel
A. mengandung molekul protein yang relatif sedikit
B. mengandung banyak molekul karbohidrat.
C. permeabel bebas terhadap elektrolit tetapi tidak terhadap
protein.
D. memiliki kandungan protein dan lipid yang bervariasi
bergantung pada lokasinya di sel.
E. memiliki komposisi stabil sepanjang masa kehidupan sel.
3. Kurir kedua
A. adalah bahan yang berinteraksi dengan kurir pertama di
luar sel.
B. adalah bahan yang berikatan dengan kurir pertama di
membran sel
C. adalah hormon yang disekresikan oleh sel sebagai respons
terhadap stimulasi oleh hormon lain.
D. memperantarai respons intrasel terhadap banyak hormon
dan neurotransmiter
E. tidak terbentuk di otak
4. Kompleks Golgi
A. adalah suatu organel yang ikut serta dalam penguraian
protein dan lipid.
B. adalah suatu organel yang ikut serta dalam pemrosesan
protein pascatranslasi.
C. adalah suatu organel yang ikut serta dalam pembentukan
energi
D. adalah suatu organel yang ikut serta dalam transkripsi dan
translasi
E. adalah suatu kompartemen subselular yang menyimpan
protein untuk diangkut ke nukleus
5. Endositosis
A. mencakup fagositosis dan pinositosis, tetapi bukan
penyerapan bahan ekstrasel dengan diperantarai klatrin
atau dependen kaveolae.
B. merujuk kepada penyatuan suatu vesikel intrasel
dengan membran plasma untuk menyampaikan isi
intrasel ke lingkungan ekstrasel
C. merujuk kepada invaginasi membran plasma untuk
menyerap bahan ekstrasel ke dalam sel
D. merujuk kepada lalu-lintas vesikular antara tumpukan
Golgi
6. Reseptor terkait protein G
A. adalah protein membran intrasel yang membantu
mengatur pergerakan di dalam sel
B. adalah protein membran plasma yang mengaitkan
pengikatan ekstrasel molekul sinyal primer dengan
eksositosis
C. adalah protein membran plasma yang mengaitkan
pengikatan ekstrasel molekul sinyal primer ke
pengaktifan protein G heterotrimerik
D. adalah protein intrasel yang mengaitkan pengikatan
molekul kurir primer dengan transkripsi
7. Taut celah adalah koneksi antarsel yang
A. terutama berfungsi agar sel-sel terpisah dan me-
mungkinkan transpor menembus suatu sawar jaringan
B. berfungsi sebagai jembatan sitoplasma terkendali
untuk berbagi molekul kecil antara sel-sel
C. berfungsi sebagai sawar untuk mencegah
perpindahan protein di dalam membran sel
D. adalah komponen sel untuk eksositosis konstitutif
yang terjadi di antara sel-sel yang berdekatan
8. F-aktin adalah komponen sitoskeleton sel yang
A. menghasilkan komponen struktural bagi pergerakan sel
B. didefinisikan sebagai bentuk “fungsional” aktin di sel
C. merujuk kepada subunit aktin yang merupakan
bahan pembangun molekular molekul aktin yang
diperpanjang di sel
D. membentuk arsitektur molekular untuk komunikasi
antarsel.
DAFTAR PUSTAKA
Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al: Molecular Biology of the Cell,
5th ed. Garland Science, 2008.
Cannon WB: The Wisdom of the Body. Norton, 1932.
Junqueira LC, Carneiro J, Kelley RO: Basic Histology, 9th ed.
McGraw-Hill, 1998.
Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (editors): Principles of Neural
Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.
Pollard TD, Earnshaw WC: Cell Biology, 2nd ed. Saunders,
Elsevier, 2008.
Sperelakis N (editor): Cell Physiology Sourcebook, 3rd ed. Academic
Press, 2001.
 3
B A B

Imunitas, Infeksi, &

Peradangan

■ Memahami makna imunitas, terutama dalam kaitannya dengan

T U J U A N
Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
pertahanan tubuh terhadap serangan mikroba.
■ Mendefinisikan jenis sel yang beredar dan sel jaringan yang berperan
dalam imunitas dan respons peradangan.
■ Menjelaskan bagaimana fagosit mampu mematikan bakteri yang telah
diinternalisasi.
■ Mengidentifikasi fungsi faktor pertumbuhan hematopoietik, sitokin,
dan kemokin.
■ Menguraikan peran dan mekanisme imunitas bawaan, didapat, humoral, dan
selular.
■ Memahami dasar respons peradangan dan penyembuhan luka.

PENDAHULUAN
Sebagai suatu sistem terbuka, tubuh secara terus-menerus harus
mempertahankan dirinya dari berbagai gangguan yang
berpotensi membahayakan seperti bakteri, virus, dan mikroba
lain. Hal ini dilakukan oleh sistem imun, yang dibagi menjadi
cabang bawaan dan didapat (adaptif). Sistem imun terdiri dari
sel-sel efektor khusus yang mendeteksi dan berespons terhadap
antigen asing dan pola molekular lain yang tidak terdapat di
jaringan manusia. Demikian juga, sistem imun membersihkan
sel-sel tubuh sendiri yang sudah aus atau abnormal, misalnya sel
kanker. Yang terakhir, jaringan pejamu normal kadang menjadi
subjek dari serangan imun salah-sasaran, seperti pada penyakit
autoimun atau pada keadaan sel-sel normal yang menjadi
korban ‘peluru nyasar’ ketika sistem imun sedang melakukan
respons peradangan terhadap pengganggu. Adalah di luar
cakupan buku ini untuk menyajikan suatu terapi menyeluruh
bagi semua aspek imunologi modern. Meskipun begitu, para
mahasiswa fisiologi perlu memiliki pengetahuan praktis
mengenai fungsi imun serta regulasinya, karena semakin
dipahaminya peran sistem imun dalam regulasi fisiologis
normal di berbagai jaringan serta kontribusi efektor imun
dalam patofisiologi penyakit.

SEL EFEKTOR IMUN
Banyak sel efektor imun beredar di dalam darah sebagai
sel darah putih. Selain itu, darah merupakan penyalur bagi
sel-sel prekursor yang kemudian berkembang menjadi sel
imun jaringan. Sel-sel imunologi yang beredar mencakup
granulosit (leukosit polimorfonukleus, PMN), yang
terdiri dari neutrofil, eosinofil, dan basofil; limfosit; dan
monosit. Respons imun di jaringan juga diperkuat oleh
sel-sel ini setelah migrasinya keluar pembuluh darah
(ekstravasasi), serta makrofag jaringan (berasal dari
monosit) dan sel mast (berkaitan dengan basofil). Secara
bersama-sama, sel-sel ini memberi tubuh pertahanan yang
kuat terhadap tumor serta infeksi virus, bakteri, dan parasit.
GRANULOSIT
Semua granulosit memiliki granula sitoplasma yang
mengandung bahan-bahan biologis aktif yang terlibat dalam
reaksi peradangan dan alergi.
Waktu-paruh rerata sebuah neutrofil dalam darah
adalah 6 jam. Karenanya, untuk mempertahankan kadar
normal dalam peredaran darah diperlukan pembentukan
lebih dari 100 milyar neutrofil per hari. Banyak neutrofil
masuk ke jaringan, terutama jika dipicu oleh infeksi atau
67
68 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekul Fisiologi Kedokteran
oleh sitokin peradangan. Sel-sel ini tertarik ke permukaan
endotel oleh molekul-molekul perekat sel yang dikenal sebagai
selektin, dan sel-sel ini pun menggelinding di atasnya. Neutrofil
ini kemudian berikatan dengan molekul perekat neutrofil dari
famili integrin. Kemudian sel-sel ini menyelinap melalui dinding
kapiler di antara sel-sel endotel melalui suatu proses yang disebut
diapedesis. Banyak dari sel yang keluar dari sirkulasi masuk ke
kanal cerna dan akhirnya keluar dari tubuh.
Invasi bakteri ke dalam tubuh memicu respons peradang-
an. Sumsum tulang dirangsang untuk menghasilkan dan
melepaskan sejumlah besar neutrofil. Produk bakteri berinteraksi
dengan faktor-faktor plasma dan sel untuk menghasilkan bahan
yang menarik neutrofil ke daerah yang terinfeksi (kemotaksis).
Bahan-bahan kemotaktik, yang merupakan bagian dari suatu
famili kemokin yang besar (lihat teks selanjutnya), mencakup
suatu komponen sistem komplemen (C5a); leukotrien; dan
polipeptida dari limfosit, sel mast, dan basofil. Faktor plasma lain
bekerja pada bakteri agar bakteri “terasa lezat" bagi fagosit
(opsonisasi). Opsonin utama yang melapisi bakteri adalah
imunoglobulin dari kelas tertentu (IgG) dan protein komplemen
(lihat teks selanjutnya). Bakteri yang telah dilapisi tersebut
kemudian berikatan dengan reseptor terkait-protein G di
membran sel neutrofil. Hal ini memicu aktivitas motorik sel,
eksositosis, dan apa yang dinamai respiratory burst (letupan
respiratorik). Meningkatnya aktivitas motorik menyebabkan
bakteri segera ditelan melalui proses endositosis (fagositosis).
Dengan eksositosis, granula neutrofil mengeluarkan isinya ke
dalam vakuola fagositik yang mengandung bakteri dan juga ke
ruang interstisium (degranulasi). Granula mengandung
berbagai protease plus protein-protein antibakteri yang dinamai
defensin. Selain itu, enzim terikat-membran NADPH oksidase
juga diaktifkan, disertai pembentukan berbagai metabolit
oksigen toksik. Kombinasi metabolik oksigen toksik dan enzim
proteolitik dari granula menyebabkan neutrofil menjadi mesin
pemusnah yang sangat efektif.
Pengaktifan NADPH oksidase berkaitan dengan pening-
katan tajam penyerapan O2− dan metabolisme di neutrofil
(letupan respiratorik) dan pembentukan O2− melalui reaksi
berikut:
NADPH + H+ + 2O2 + → NADP+ + 2H+ + 2O2−
O2− adalah suatu radikal bebas yang dibentuk oleh
penambahan satu elektron ke O2−. Dua O2− bereaksi dengan dua
H+ untuk membentuk H2O2 dalam suatu reaksi yang dikatalisis
oleh bentuk sitoplasmik superoksida dismutase (SOD-1):
O2− + O2− + H+ SOD-1
⎯→ → H2O2 + O2
O2− dan H2O2 adalah oksidan yang merupakan bahan
bakterisida efektif, tetapi H2O2 diubah menjadi H2O dan O2
oleh enzim katalase. Bentuk sitoplasmik SOD mengandung
Zn dan Cu. Bentuk ini ditemukan di banyak bagian tubuh.
Enzim ini mengalami kelainan akibat mutasi genetik pada
bentuk familial sklerosis lateral amiotrofik (amyotrophic
lateral sclerosis, ALS; lihat Bab 15). Karena itu, pada salah
satu bentuk dari penyakit progresif yang mematikan ini
mungkin terjadi akumulasi O2− di neuron motorik sehingga
sel-sel tersebut mati. Pada manusia, terdapat dua bentuk
SOD lainnya yang disandi oleh paling sedikit satu gen lain.
Neutrofil juga mengeluarkan enzim mieloperoksidase, yang
mengatalisis perubahan Cl−, Br−, I−, dan SCN- menjadi asam-
asam padanannya (HOCl, HOBr, dsb.). Asam-asam ini juga
merupakan oksidan kuat. Karena Cl− terdapat dalam jumlah
paling banyak di cairan tubuh, produk utamanya adalah HOCl.
Selain mieloperoksidase dan defensin, granula neutrofil
mengandung elastase, metaloproteinase yang menyerang
kolagen, dan berbagai protease lain yang membantu peng-
hancuran organisme. Enzim-enzim ini bekerja sama dengan O2−,
H2O2 dan HOCl untuk menghasilkan ‘ladang pembantaian’ di
sekitar neutrofil aktif. Ladang ini efektif dalam mematikan
organisme pengganggu, tetapi pada penyakit tertentu (mis.
artritis reumatoid) neutrofil juga dapat menyebabkan kerusakan
lokal jaringan pejamu.
Seperti neutrofil, eosinofil memiliki waktu-paruh singkat
di dalam sirkulasi, tertarik ke permukaan sel endotel oleh
selektin, dan berikatan dengan integrin yang melekatkannya ke
dinding pembuluh darah, dan masuk ke jaringan melalui
proses diapedesis. Seperti neutrofil, eosinofil mengeluarkan
berbagai protein, sitokin, dan kemokin yang menimbulkan
peradangan tetapi mampu mematikan organisme pengganggu.
Namun, eosinofil memiliki beberapa selektivitas dalam cara
bagaimana sel ini berespons dan dalam molekul mematikan
yang dikeluarkannya. Pematangan dan pengaktifan eosinofil di
jaringan terutama dirangsang oleh IL-3, IL-5, dan GM-CSF
(lihat bawah). Sel ini sangat banyak di mukosa kanal cerna,
tempat sel ini mempertahankan tubuh dari serangan parasit,
dan di mukosa kanal napas dan kanal kemih. Eosinofil dalam
darah meningkat pada penyakit alergi seperti asma dan pada
berbagai penyakit kanal napas dan cerna.
Basofil juga masuk ke jaringan dan melepaskan berbagai
protein dan sitokin. Sel ini mirip, tetapi tidak identik dengan sel
mast, dan seperti sel mast basofil mengandung histamin (lihat
bawah). Sel ini melepaskan histamin dan mediator peradangan
lain ketika diaktifkan oleh pengikatan antigen spesifik ke
molekul IgE yang melekat ke basofil, dan ikut serta dalam
reaksi hipersensitivitas tipe cepat (alergik). Reaksi ini berkisar
dari urtikaria ringan dan rinitis hingga syok anafilaktik yang
parah. Antigen yang memicu pembentukan IgE dan
pengaktifan basofil (dan sel mast) tidak berbahaya bagi
sebagian besar orang, dan disebut sebagai alergen.
SEL MAST
Sel mast adalah sel dengan banyak granula di jaringan ikat serta
sering dijumpai di jaringan yang berkontak dengan lingkungan
eksternal, misalnya di bawah permukaan epitel. Granula sel ini
mengandung proteoglikan, histamin, dan banyak protease.
Seperti basofil, sel ini mengalami degranulasi jika alergen
berikatan dengan molekul IgE spesifik yang terikat padanya. Sel
ini berperan dalam respons peradangan yang dipicu oleh
imunoglobulin IgE dan IgG (lihat bawah). Peradangan yang
ditimbulkannya melawan parasit peng-ganggu. Selain
keterlibatan dalam imunitas didapat, sel ini mengeluarkan TNF-
a sebagai respons terhadap produk bakteri oleh mekanisme
independen-antibodi, dan karenanya berperan dalam imunitas
bawaan non-spesifik yang melawan infeksi sebelum
terbentuknya respons imun adaptif (lihat teks selanjutnya).

Makrofag
Pseudopoda
Bakteri
GAMBAR 3-1 Makrofag berkontak dengan bakteri dan bersiap
menelannya. Gambar ini adalah versi berwarna dari scanning electron
micrograph.
Degranulasi sel mast menimbulkan manifestasi klinis alergi
termasuk anafilaksis.
MONOSIT
Monosit masuk ke darah dari sumsum tulang dan beredar
selama sekitar 72 jam. Sel-sel ini kemudian masuk ke jaringan
dan menjadi makrofag jaringan (Gambar 3–1). Usia makro-
fag di jaringan belum diketahui, tetapi data transplantasi
sumsum tulang pada manusia mengisyaratkan bahwa sel-sel
ini menetap selama sekitar 3 bulan. Sel-sel ini tampaknya tidak
kembali masuk ke sirkulasi. Sebagian mungkin berakhir
sebagai sel raksasa (giant cell) berinti banyak yang dijumpai
pada penyakit peradangan kronis seperti tuberkulosis.
Makrofag jaringan mencakup sel Kupffer di hati, makrofag
alveolus paru (lihat Bab 34), dan mikroglia di otak, yang
semuanya berasal dari sirkulasi. Dahulu, sel-sel ini dinamai
sistem retikuloendotel tetapi istilah umum sistem makrofag
jaringan tampaknya lebih sesuai.
Makrofag diaktifkan oleh berbagai sitokin yang
dikeluarkan antara lain oleh limfosit T. Makrofag aktif
kemudian bermigrasi sebagai respons terhadap rangsang
kemotaksis serta menelan dan mematikan bakteri melalui
proses yang umumnya serupa dengan yang terjadi pada
neutrofil. Makrofag berperan kunci dalam imunitas bawaan
(lihat bawah). Sel-sel ini juga mengeluarkan hingga 100 bahan
berbeda, termasuk faktor yang memengaruhi limfosit dan sel
lain, prostaglandin seri E, dan faktor pembekuan darah.
LIMFOSIT
Limfosit adalah elemen kunci dalam pembentukan imunitas
didapat (lihat bawah). Setelah lahir, sebagian limfosit
terbentuk di sumsum tulang. Namun, sebagian besar
terbentuk di kelenjar limfe (Gambar 3–2 ), timus, dan limpa
dari sel prekursor yang semula berasal dari sumsum tulang
dan telah diproses di timus (sel T) atau ekuivalen bursa (sel B,
lihat bawah). Limfosit masuk ke aliran darah umumnya
melalui pembuluh limfe. Pada setiap saat, hanya sekitar 2%
dari limfosit tubuh yang ada di darah perifer. Sebagian besar
berdiam di organ limfoid. Diperhitungkan bahwa pada
manusia, 3,5 x 1010 limfosit per hari masuk ke sirkulasi melalui
BAB 3 Imunitas, Infeksi, & Peradangan 69
Folikel
korteks,
sel B
Parakorteks,
sel T
Korda medula,
sel plasma
GAMBAR 3-2 Anatomi kelenjar limfe normal. (Berdasarkan
Chandrasoma. Direproduksi, dengan izin, dari McPhee SJ, Lingappa VR, Ganong WF
[editor]: Pathophysiology of Disease, 4th ed. McGraw-Hill, 2003).
duktus torasikus saja; namun, jumlah ini mencakup sel-sel
yang masuk kembali ke pembuluh limfe dan karenanya
melewati duktus torasikus lebih dari sekali. Efek hormon
adrenokorteks pada organ limfoid, limfosit darah, dan
granulosit dibahas di Bab 20.
Selama masa janin, dan dengan tingkat yang jauh lebih
rendah selama masa dewasa, prekursor limfosit berasal dari
sumsum tulang. Sel-sel yang menempati timus (Gambar 3–
3) mengalami transformasi oleh lingkungan di organ ini
menjadi limfosit T. Pada unggas, prekursor yang menempati
bursa Fabricius, suatu struktur limfoid di dekat kloaka,
berubah menjadi limfosit B. Tidak terdapat bursa pada
mamalia, dan transformasi menjadi limfosit B terjadi di
ekuivalen bursa, yaitu hati janin dan, setelah lahir, sumsum
tulang. Setelah menetap di timus atau hati, banyak dari
limfosit T dan B bermigrasi ke kelenjar limfe.
Limfosit T dan B tidak dapat dibedakan secara morfologis
tetapi dapat dikenali berdasarkan penanda (marker) di
membran selnya. Sel B berdiferensiasi menjadi sel plasma dan
sel B pengingat (memory). Terdapat tiga jenis utama sel T: sel
T sitotoksik, sel T penolong (helper), dan sel T pengingat.
Terdapat dua subtipe sel T penolong: sel T penolong 1 (TH1)
mengeluarkan IL-2 dan interferon γ serta terutama berperan
dalam imunitas selular; sel T penolong 2 (TH2) mengeluarkan
IL-4 dan IL-5 serta berinteraksi terutama dengan sel B dalam
kaitannya dengan imunitas humoral. Sel T sitotoksik
menghancurkan sel cangkokan dan sel asing lain, dengan
perkembangan mereka dibantu dan diarahkan oleh sel T
penolong. Penanda di permukaan limfosit diberi label CD
(clusters of dijferentiation) berdasarkan reaksinya terhadap
suatu panel antibodi monoklonal. Sebagian besar sel T
sitotoksik memperlihatkan glikoprotein CD8, dan sel T
penolong memperlihatkan glikoprotein CD4. Protein-protein
ini berkaitan erat dengan reseptor sel T dan mungkin
berfungsi sebagai koreseptor. Berdasarkan perbedaan dalam
reseptor dan fungsinya, sel T sitotoksik dibagi menjadi tipe αβ
dan γδ (lihat bawah). Sel natural killer (NK) (lihat atas) juga
adalah limfosit sitotoksik, meskipun sel ini bukan sel T.
Karena itu, terdapat tiga jenis utama limfosit sitotoksik di
dalam tubuh: sel T αβ, sel T γδ, dan sel NK.
70 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekul Fisiologi Kedokteran
Sel T
pengingat
Timus
Limfosit T
Prekursor
limfosit sumsum Sel T penolong
tulang (sel T CD4)
Limfosit B
Ekuivalen bursa (hati,
sumsum tulang)
Sel B
pengingat
GAMBAR 3-3 Perkembangan sistem yang memperantarai imunitas didapat.
SEL B & SEL T PENGINGAT
Setelah terpajan ke antigen, sejumlah kecil sel T dan sel B aktif
menetap sebagai sel T dan sel B pengingat. Sel-sel ini mudah
diubah menjadi sel efektor jika kemudian bertemu kembali
dengan antigen yang sama. Kemampuan untuk menghasilkan
respons yang cepat terhadap pajanan kedua terhadap antigen
yang sama merupakan ciri kunci imunitas didapat.
Kemampuan ini menetap untuk jangka-waktu yang lama, dan
pada sebagian kasus (mis. imunitas terhadap campak),
kemampuan tersebut menetap seumur hidup.
Setelah diaktifkan di kelenjar limfe, limfosit menyebar ke
seluruh tubuh dan terutama banyak terdapat di tempat-tempat
masuknya organisme pengganggu ke tubuh, misalnya mukosa
kanal napas dan kanal cerna. Hal ini menempatkan sel pengingat
dekat dengan tempat reinfeksi dan mungkin ikut berperan
dalam kecepatan dan kekuatan responsnya. Kemokin ikut
berperan dalam menuntun limfosit aktif ke tempat-tempat ini.
GRANULOCYTE & MACROPHAGE
COLONY STIMULATING FACTOR
Pada orang sehat, pembentukan sel darah putih diatur dengan
sangat seksama, dan pembentukan granulosit secara cepat dan
drastis ditingkatkan pada saat infeksi. Proliferasi dan
pembaruan sel punca hematopoietik (SPH) bergantung pada
faktor sel punca (stem cellfactor, SCF). Faktor lain menentukan
turunan tertentu. Proliferasi dan pematangan sel yang masuk ke
darah dari sumsum tulang diatur oleh faktor pertumbuhan
yang menyebabkan sel-sel di satu atau lebih sel bakal untuk
berproliferasi dan menjadi matang (Tabel 3–1) . Regulasi
produksi eritrosit oleh eritropoietin dibahas di Bab 38. Tiga
faktor lain dinamai colony stimulating factor (CSF) karena
menyebabkan satu sel punca berproliferasi untuk membentuk
koloni di agar lunak. Faktor yang merangsang pembentukan
sel punca committed mencakup granulocyte-macrophage CSF
(GM-CSF), granulocyte CSF (G-CSF), dan macrophage CSF
(M-CSF). Interleukin IL-1 dan IL-6 diikuti oleh IL-3 (Tabel
Sel T
sitotoksik Imunitas
selular
(terutama sel T)
CD8)
IgG
IgA
Sel IgM Humoral
plasma IgD immunity
IgE
3-1) bekerja secara berurutan untuk mengubah sel punca
pluripoten noncommitted untuk menjadi sel progenitor
committed. IL-3 juga dikenal sebagai multi-CSF. Masing-masing
dari CSF memiliki suatu efek predominan, tetapi semua CSF dan
interleukin juga memiliki efek yang tumpang-tindih. Selain itu,
mereka mengaktifkan dan mempertahankan berbagai sel darah
matang. Hal yang menarik dalam hal ini bahwa gen-gen untuk
berbagai faktor ini terletak di lengan panjang kromosom 5 dan
mungkin berasal dari duplikasi sebuah gen nenek-moyang. Juga
menarik bahwa hematopoiesis basal tetap normal pada mencit
yang gen GM-CSF-nya disingkirkan yang menunjukkan bahwa
hilangnya satu faktor dapat dikompensasi oleh faktor yang lain.
Di pihak lain, tidak adanya GM-CSF menyebabkan akumulasi
surfaktan di paru (lihat Bab 34).
Seperti disebutkan di Bab 38, eritropoietin dihasilkan
sebagian oleh sel ginjal dan merupakan suatu hormon dalam
darah. Faktor-faktor lain diproduksi oleh makrofag, sel T
aktif, fibroblas, dan sel endotel. Umumnya faktor-faktor ini
bekerja lokal di sumsum tulang (Boks Klinis 3–1 ).
IMUNITAS
GAMBARAN UMUM
Serangga dan invertebrata lain hanya memiliki imunitas
bawaan. Sistem ini dipicu oleh reseptor yang mengikat
sekuens-sekuens gula, lipid, asam amino, atau asam nukleat
yang umum terdapat pada bakteri dan mikroorganisme lain,
tetapi tidak terdapat di sel eukariot. Reseptor-reseptor ini,
sebaliknya, mengaktifkan berbagai mekanisme pertahanan.
Reseptor disandi di sel germinativum, dan struktur
fundamentalnya tidak termodifikasi oleh pajanan ke antigen.
Pertahanan yang diaktifkan mencakup, di berbagai spesies,
pelepasan interferon, fagositosis, pembentukan peptida anti-
bakteri, pengaktifan sistem komplemen, dan beberapa jenjang
proteolitik. Bahkan tanaman mengeluarkan peptida antibakteri
sebagai respons terhadap infeksi. Sistem imun primitif ini juga
penting pada vertebrata, terutama dalam respons awal
 BAB 3 Imunitas, Infeksi, & Peradangan 71

TABEL 3–1 Faktor pertumbuhan hematopoietik. BOKS KLINIS 3-1

Turunan Sel yang
Sitokin Dirangsang Sumber Sitokin
Gangguan Fungsi Fagositik
IL-1 Eritrosit Berbagai jenis sel
Lebih dari 15 defek primerfungsi neutrofil telah diketahui,
Granulosit
bersama dengan paling sedikit 30 penyakit lain yang
Megakariosit menunjukkan adanya penekanan sekunder fungsi neutrofil.
Monosit Pasien dengan penyakit-penyakit ini rentan terhadap infeksi
IL-3 Eritrosit Limfosit T yang relatif ringan jika hanya sistem neutrofil terlibat, tetapi
Granulosit yang parah jika sistem monosit-makrofag jaringan juga
Megakariosit terkena. Pada satu sindrom (hipomotilitas neutrofil), aktin
Monosit pada neutrofil tidak mengalami polimerisasi secara normal,
dan neutrofil bergerak lambat. Pada yang lain, terjadi
IL-4 Basofil Limfosit T
defisiensi kongenital integrin leukosit. Pada penyakit yang
IL-5 Eosinofil Limfosit T lebih serius (penyakit granulomatosa kronis), terjadi
IL-6 Eritrosit Sel endotel kegagalan pembentukan O2− pada neutrofil dan monosit
Granulosit Fibroblas sehingga tubuh tidak mampu mematikan banyak bakteri
Megakariosit Makrofag yang telah difagositosis. Pada defisiensi glukosa 6-fosfat
Monosit dehidrogenase kongenital berat, terjadi infeksi multipel
karena kegagalan tubuh menghasilkan NADPH yang
IL-11 Eritrosit Fibroblas
diperlukan untuk memproduksi O2−. Pada defisiensi
Granulosit Osteoblas mieloperoksidase kongenital, kemampuan sel mematikan
Megakariosit mikroba berkurang karena tidak terbentuk asam hipoklorus.
Erythropoietin Eritrosit Ginjal
Sel Kupffer hati KIAT TERAPEUTIK
SCF Eritrosit Berbagai jenis sel
Hal pokok dalam pengobatan gangguan fungsi fagosit
Granulosit
adalah upaya keras untuk menghindari pajanan ke
Megakariosit penyebab infeksi, serta profilaksis antibiotik dan
Monosit antijamur. Terapi antimikroba juga perlu diberikan
G-CSF Granulosit Sel endotel secara agresif jika terjadi infeksi. Kadang diperlukan
Fibroblas pembedahan untuk memotong dan/atau mendrainase
abses dan mengatasi obstruksi. Transplantasi sumsum
Monosit
tulang mungkin memberi harapan bagi kesembuhan
GM-CSF Eritrosit Sel endotel definitif untuk penyakit yang parah, misalnya penyakit
Fibroblas granulomatosa kronis. Pengidap penyakit ini
Granulosit Monosit memperlihatkan penurunan signifikan usia harapan
Megakariosit Limfosit T hidup karena infeksi berulang dan penyulitnya,
sehingga risiko transplantasi sumsum tulang mungkin
M-CSF Monosit Sel endotel
dapat diterima. Terapi gen, di lain pihak, masih jauh
Fibroblas dari penerapannya.
Monosit

Trombopoietin Megakariosit Hati, ginjal

Kunci: CSF, colony stimulating factor; G, granulosit; IL, interleukin; M, makrofag;

SCF, stem cell factor
Direproduksi, dengan izin, dari McPhee SJ, Lingappa VR, Ganong WF (editor):
Pathophysiology of Disease, 6th Ed. McGraw-Flill, 2010.
terhadap infeksi. Namun, pada vertebrata, imunitas bawaan
juga diperkuat oleh imunitas adaptif atau didapat, suatu sistem
pengaktifan limfosit T dan B oleh antigen spesifik. Sel T
memiliki reseptor yang berkaitan dengan molekul antibodi,
tetapi tetap terikat ke sel. Ketika reseptor ini bertemu dengan
antigen padanannya, sel T terangsang untuk berproliferasi dan
menghasilkan berbagai sitokin yang menggerakkan respons
imun, termasuk respons sel B. Limfosit B yang telah aktif akan
membentuk klona yang menghasilkan antibodi untuk
menyerang protein asing. Setelah invasi ditundukkan,
sejumlah kecil limfosit menetap sebagai sel pengingat
sehingga pajanan kedua ke antigen yang sama akan memicu
serangan imun yang lebih cepat dan kuat. Proses genetik yang
menghasilkan imunitas didapat terjadi 450 juta tahun yang
lalu pada nenek moyang vertebrata berahang dan mungkin
berupa penyisipan suatu trans-poson ke dalam genom dalam
suatu cara yang memungkinkan pembentukan ragam
reseptor sel T dan antibodi yang sangat besar yang dapat
dihasilkan oleh tubuh.
72 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekul Fisiologi Kedokteran
Kemokin
N M
Bakteri
Virus
Tumor
GAMBAR 3-4 Bagaimana bakteri, virus, dan tumor memicu imunitas bawaan dan memulai respons imun didapat. Tanda panah
menunjukkan mediator/sitokin yang bekerja pada sel sasaran yang diperlihatkan dan/atau jalur diferensiasi. APC, sel penyaji antigen M,
monosit; N, neutrofil; TH1 danTH2, masing-masing sel T penolong tipe 1 dan tipe 2.
Pada vertebrata, termasuk manusia, imunitas bawaan
merupakan lini pertahanan pertama terhadap infeksi, tetapi
imunitas ini juga memicu respons imun didapat yang lebih
lambat tetapi lebih spesifik (Gambar 3–4). Pada vertebrata,
mekanisme imun alami dan didapat juga menyerang tumor
dan jaringan yang ditransplantasikan dari hewan lain.
Jika telah diaktifkan, sel-sel imun berkomunikasi melalui
sitokin dan kemokin. Sel-sel ini akan mematikan virus,
bakteri, dan sel asing lain dengan mengeluarkan sitokin lain
dan mengaktifkan sistem komplemen.
SITOKIN
Sitokin adalah molekul mirip-hormon yang bekerja—
umumnya secara parakrin—untuk mengatur respons imun.
Molekul ini disekresikan tidak saja oleh limfosit dan makro-
fag, tetapi juga oleh sel endotel, neuron, sel glia, dan jenis sel
lainnya. Sebagian besar dari sitokin pada awalnya dinamai
berdasarkan kerjanya, sebagai contoh, faktor diferensiasi sel B,
atau faktor stimulasi sel B 2. Namun, tata nama kemudian
dirasionalisasi oleh kesepakatan internasional menjadi inter-
leukin. Sebagai contoh, nama untuk faktor diferensiasi sel B
diubah menjadi interleukin-4. Sejumlah sitokin yang dipilih
karena makna biologis dan klinisnya dicantumkan di Tabel
3–2, tetapi adalah di luar cakupan buku ini untuk
mencantumkan semua sitokin yang ada, yang kini telah
menjadi lebih dari 100 jenis.
Banyak dari reseptor untuk sitokin dan faktor
pertumbuhan hematopoietik (lihat atas), serta reseptor untuk
prolaktin (lihat Bab 22), dan hormon pertumbuhan (lihat Bab
18) adalah anggota dari superfamili reseptor sitokin yang
memiliki tiga subfamili (Gambar 3–5). Anggota subfamili 1,
yang mencakup reseptor untuk IL-4 dan IL-7, adalah
Sel
plasma
Sel T γδ
TH 2
IL-4
Sel
T naif
APC
TH 1
Limfosit
sitotoksik
homodimer. Anggota subfamili 2, yang mencakup reseptor
untuk IL-3, IL-5, dan IL-6, adalah heterodimer. Reseptor untuk
IL-2 (dan beberapa sitokin lain), terdiri dari sebuah
heterodimer plus suatu protein tak-terkait, apa yang dinamai
sebagai antigen Tac. Anggota lain subfamili 3 memiliki rantai y
yang sama seperti IL-2R. Ranah ekstrasel subunit homo-dimer
dan heterodimer semuanya mengandung empat residu sistein
plus sebuah ranah Trp-Ser-X-Trp-Ser yang terkonservasi, dan
meskipun bagian intrasel tidak mengandung ranah katalitik
tirosin kinase, tetapi reseptor ini mengaktifkan tirosin kinase
sitoplasma jika ligan berikatan dengannya.
Efek berbagai sitokin utama tercantum di Tabel 3-2.
Sebagian dari sitokin juga memiliki efek sistemik selain efek
parakrin lokal. Sebagai contoh, IL-1, IL-6, dan faktor nekrosis
tumor a menyebabkan demam, dan IL-1 meningkatkan tidur
gelombang-lambat dan mengurangi nafsu makan.
Superfamili lain sitokin adalah famili kemokin. Kemokin
adalah bahan yang menarik neutrofil (lihat teks sebelumnya)
dan sel darah putih lain ke tempat peradangan atau respons
imun. Lebih dari 40 kemokin kini telah berhasil diketahui, dan
telah jelas bahwa kemokin juga berperan dalam regulasi
pertumbuhan sel dan angiogenesis. Reseptor kemokin adalah
reseptor terkait-protein G yang menyebabkan, antara lain,
perpanjangan pseudopodia disertai migrasi sel menuju
sumber kemokin.
SISTEM KOMPLEMEN
Efek imunitas bawaan dan didapat dalam mematikan sel
sebagian diperantarai oleh sistem yang terdiri dari lebih dari
30 protein plasma yang semula dinamai sistem komplemen
karena sistem ini “melengkapi” efek antibodi. Terdapat tiga
jalur atau jenjang enzim yang mengaktifkan sistem ini: jalur
 BAB 3 Imunitas, Infeksi, & Peradangan 73

TABEL 3–2 Contoh sitokin dan makna klinisnya.

Sitokin Sel Sumber Aktivitas Utama Relevansi Klinis

Interleukin-1 Makrofag Mengaktifkan sel T dan Diperkirakan berperan dalam patogenesis syok
makrofag; promosi peradangan septik, artritis reumatoid, dan aterosklerosis

Interleukin-2 Sel T penolong tipe 1 (TH1) Mengaktifkan limfosit, sel Digunakan untuk menginduksi sel killer yang diaktifkan
natural killer, dan makrofag oleh limfokin; digunakan dalam pengobatan karsinoma
sel ginjal metastatik, melanoma, dan berbagai tumor lain

Interleukin-4 Sel T penolong tipe 2 Mengaktifkan limfosit, monosit, Karena kemampuannya merangsang produksi IgE,
(TH2), sel mast, basofil, dan penukaran kelas IgE berperan dalam sensitisasi sel mast dan juga pada
dan eosinofil alergi dan pertahanan terhadap infeksi nematoda

Interleukin-5 Sel T penolong tipe 2 Diferensiasi eosinofil Antibodi monoklonal terhadap interleukin-5 digunakan
(TH2), sel mast, dan untuk menghambat eosinofil fase-lambat imbas-
eosinofil antigen pada alergi terhadap hewan percobaan

Interleukin-6 Sel T penolong tipe 2 Mengaktifkan limfosit; Diproduksi berlebihan pada penyakit Castleman;
(TH2) dan makrofag diferensiasi sel B; merangsang bekerja sebagai faktor pertumbuhan autokrin
pembentukan protein fase akut pada mieloma dan pada glomerulonefritis
mesangium proliferatif

Interleukin-8 Sel T dan makrofag Kemotaksis neutrofil, basofil, Kadar meningkat pada penyakit yang disertai
dan sel T neutrofil, menyebabkannya berpotensi untuk
digunakan sebagai penanda aktivitas penyakit

Interleukin-11 Sel stroma sumsum tulang Stimulasi produksi protein fase Digunakan untuk mengurangi trombositopenia
akut imbas-kemoterapi pada pasien dengan kanker
Interleukin-12 Makrofag dan sel B Stimulasi pembentukan interferon y Dapat berguna sebagai adjuvan untuk vaksin
oleh sel T penolong tipe 1 (TH1) dan
oleh sel natural killer, induksi sel T
penolong tipe 1 (TH1)

Faktor nekrosis Makrofag, sel natural killer, Promosi peradangan Terapi dengan antibodi terhadap faktor
tumor α sel T, sel B, dan sel mast nekrosis tumor a berguna pada artritis
reumatoid dan penyakit Crohn
Umfotoksin Sel T penolong tipe 1 Promosi peradangan Diperkirakan berperan dalam patogenesis
(faktor nekrosis (TH1) dan sel B sklerosis multipel dan diabetes melitus
tumor β) dependen-insulin

Transforming Sel T, makrofag, sel B, dan Imunosupresi Mungkin berguna untuk pengobatan pada
growth factor β sel mast sklerosis multipel dan miastenia gravis

Granulocyte- Sel T, makrofag, sel Promosi pertumbuhan Digunakan untuk mengurangi neutropenia setelah
macrophage natural killer, dan sel B granulosit dan monosit kemoterapi untuk tumor dan pada pasien AIDS yang
colony-stimulating mendapat gansiklovir; digunakan untuk merangsang
factor pertumbuhan sel setelah transplantasi sumsum tulang
Interferon-α Sel yang terinfeksi virus Induksi resistensi sel terhadap Digunakan untuk mengobati sarkoma Kaposi
infeksi virus terkait-AIDS, melanoma, infeksi hepatitis B
kronis, dan infeksi hepatitis C kronis
Interferon-β Sel yang terinfeksi virus Induksi resistensi sel terhadap Digunakan untuk mengurangi frekuensi dan
infeksi virus keparahan kekambuhan pada sklerosis multipel
Interferon-γ Sel T penolong tipe 1 Mengaktifkan makrofag; menghambat Digunakan untuk meningkatkan pemusnahan bakteri yang
(TH1) dan sel natural killer sel T penolong tipe 2 (TH2) telah difagositosis pada penyakit granulomatosa kronis

Direproduksi, dengan izin, dari Delves PJ, Roitt IM:The immune system. Bagian pertama dari dua bagian. N EngIJMed 2000;343:37

klasik, yang dipicu oleh kompleks imun; jalur lektin
pengikat manosa, yang dipicu ketika lektin ini berikatan
dengan gugus manosa pada bakteri; dan jalur alternatif atau
proper-din, yang dipicu oleh kontak dengan berbagai virus,
bakteri, jamur, dan sel tumor. Protein-protein yang
diproduksi memiliki tiga fungsi: membantu mematikan
organisme pengganggu melalui opsonisasi, kemotaksis, dan
lisis sel; berfungsi sebagai jembatan antara imunitas bawaan dan
didapat dengan mengaktifkan sel B dan membantu sel
pengingat; dan membantu mengeluarkan produk sisa setelah
apoptosis. Lisis sel, salah satu cara utama sistem komplemen
mematikan sel, ditimbulkan oleh protein sisipan bernama
perforin ke membran sel. Perforin menciptakan lubang sehingga
terjadi aliran ion bebas yang merusak polaritas membran.
74 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekul Fisiologi Kedokteran
Eritropoietin IL-3
G-CSF GM-CSF
IL-4 IL-5
IL-7 IL-6
Hormon pertumbuhan IL-11
PRL
LIF
OSM
CNTF
Subfamili 1
GAMBAR 3-5 Anggota-anggota dari satu superfamili reseptor
sitokin, memperlihatkan elemen-elemen struktur yang dipakai
bersama. Perhatikan bahwa semua subunit kecuali subunit α di
subfamili 3 memiliki empat residu sistein terkonservasi (kotak terbuka
di atas) dan sebuah motif Trp-Ser-X-Trp-Ser (merah muda).
IMUNITAS BAWAAN
Sel-sel yang memperantarai imunitas bawaan antara lain adalah
neutrofil, makrofag, dan sel natural killer, limfosit sitotoksik
besar yang berbeda dari sel T dan sel B. Semua sel ini berespons
terhadap pola molekul yang dihasilkan oleh bakteri dan terhadap
bahan-bahan lain khas virus, tumor, dan sel transplantasi.
Banyak sel yang bukan merupakan imunosit profesional juga
ikut berperan menghasilkan respons imunitas bawaan, misalnya
sel endotel dan epitel. Sel-sel yang telah diaktifkan menimbulkan
efeknya melalui pelepasan sitokin, serta, pada sebagian kasus,
komplemen dan sistem lain.
Imunitas bawaan pada Drosophila berpusat di sekitar suatu
protein reseptor yang dinamai toll, yang mengikat antigen jamur
dan memicu pengaktifan gen-gen yang menyandi protein
antijamur. Pada manusia dan vertebrata lain, kini semakin
banyak teridentifikasi toll-like receptor (TLR; reseptor mirip
toll). Dari berbagai reseptor tersebut, TLR4 mengikat
lipopolisakarida bakteri dan suatu protein yang dinamai CD 14,
lalu hal ini memicu proses-proses intrasel yang mengaktifkan
transkripsi gen-gen untuk berbagai protein yang berperan dalam
respons imun bawaan. Hal ini penting karena lipopolisakarida
bakteri yang dihasilkan oleh bakteri negatif-gram merupakan
penyebab syok septik. TLR2 memperantarai respons terhadap
lipoprotein mikroba, TLR6 6 bekerja sama dengan TLR2 dalam
mengenali peptidoglikan tertentu, TLR5 mengenali
IL-2
Subunit β
IL-4
bersama
IL-7
IL-9
IL-15
Subunit gp130
bersama
ECF
Sitoplasma
α
α
γ
β β
Subfamili 2 Subfamili 3
Banyak subunit juga mengandung suatu ranah regulatorik penting di
bagian sitoplasmanya (hijau). CNTF, ciliary neurotrophic factor; LIF,
leukemia inhibitory factor; OSM, onkostatin M; PRL, prolaktin.
(Dimodifikasi dari D'Andrea AD: Cytokine receptors in congenital hematopoietic
disease. NEngl JMed 1994;330:839).
suatu molekul yang dikenal sebagai flagelin pada flagela
bakteri; dan TLR9 mengenali DNA bakteri. TLR disebut
sebagai reseptor pengenal pola {pattern recognition receptor,
PRR) karena reseptor ini mengenali dan berespons terhadap
pola molekul yang diekspresikan oleh patogen. PRR lainnya
dapat berada di dalam sel, seperti yang dinamakan sebagai
protein NOD. Satu protein NOD, NOD2, telah mendapat
banyak perhatian sebagai gen kandidat yang menyebabkan
penyakit peradangan usus, penyakit Crohn (Boks Klinis 3–2).
IMUNITAS DIDAPAT
Seperti telah disebutkan, kunci untuk imunitas didapat
adalah kemampuan limfosit untuk menghasilkan antibodi
(pada kasus sel B) atau reseptor permukaan sel (pada kasus
sel T) yang spesifik untuk satu dari jutaan agen asing yang
mungkin menyerang tubuh. Antigen yang merangsang
produksi reseptor sel T atau antibodi biasanya adalah
protein dan polipeptida, tetapi antibodi juga dapat terbentuk
terhadap asam nukleat dan lipid jika bahan-bahan ini
disajikan sebagai nukleoprotein dan lipoprotein. Antibodi
terhadap molekul kecil dapat pula terbentuk melalui
percobaan jika molekulnya terikat protein. Imunitas didapat
memiliki dua komponen: imunitas humoral dan imunitas
selular. Imunitas humoral diperantarai oleh antibodi
imunoglobulin dalam darah pada fraksi y-globulin protein
plasma. Imunoglobulin diproduksi oleh bentuk limfosit B

yang telah berdiferensiasi yang dikenal sebagai sel plasma, dan
imunoglobulin akan mengaktifkan sistem komplemen serta
menyerang dan menetralisir antigen. Imunitas humoral adalah
pertahanan utama terhadap infeksi bakteri. Imunitas selular
diperantarai oleh limfosit T. Imunitas ini berperan dalam
reaksi alergi tipe lambat dan penolakan transplantasi jaringan
asing. Sel-sel T sitotoksik menyerang dan menghancurkan sel
yang mengandung antigen yang mengaktifkannya. Sel-sel ini
melakukan pemusnahan dengan memasukkan perforin (lihat
atas) dan dengan memicu apoptosis. Imunitas selular
merupakan pertahanan utama terhadap infeksi oleh virus,
jamur, dan beberapa bakteri seperti basil tuberkulosis.
Imunitas ini juga membantu pertahanan terhadap tumor.
BOKS KLINIS 3-2
Penyakit Crohn
Penyakit Crohn adalah suatu penyakit kronis kambuhan dan
remiten berupa peradangan transmural usus yang dapat
terjadi di setiap titik di sepanjang kanal cerna meskipun
paling sering terbatas di usus halus distal dan kolon. Pasien
dengan penyakit ini menderita perubahan kebiasaan buang
air besar, diare berdarah, nyeri abdomen hebat, penurunan
berat badan, dan malnutrisi. Semakin banyak bukti
menunjukkan bahwa penyakit ini mencerminkan kegagalan
penekanan (down-regulation) respons peradangan terhadap
mikrobiota komensal usus yang normal. Pada orang yang
rentan secara genetis, mutasi di gen-gen yang mengontrol
respons imun bawaan (mis. NOD2) atau regulator imunitas
didapat tampaknya mempermudah timbulnya penyakit
ketika orang yang bersangkutan terpajan ke faktor
lingkungan yang sesuai, yang dapat mencakup perubahan
pada mikrobiota atau stres.
KIAT TERAPEUTIK
Selama kekambuhan penyakit Crohn, pengobatan
utama adalah kortikosteroid dosis-tinggi untuk
menekan peradangan secara non-spesifik. Sering
diperlukan pembedahan untuk mengobati penyulit
seperti striktur, fistula, dan abses. Sebagian pasien
dengan penyakit yang parah juga memperoleh
manfaat dari terapi dengan obat imunosupresif, atau
dari terapi dengan antibodi yang ditujukan kepada
faktor nekrosis tumor a. Probiotika, mikroorganisme
terapeutik yang dirancang untuk memulihkan
mikrobiota yang "sehat", mungkin berperan dalam
profilaksis. Patogenesis penyakit Crohn, serta
inflammatory bowel disease yang terkait, yaitu kolitis
ulseratif, masih menjadi subjek dari penelitian intensif,
dan sedang dikembangkan terapi yang membidik segi
spesifik jenjang peradangan yang mungkin terganggu
secara selektif pada setiap pasien dengan latar
belakang genetik yang beragam.
BAB 3 Imunitas, Infeksi, & Peradangan 75
PENGENALAN ANTIGEN
Jumlah berbagai antigen yang dikenal oleh limfosit di tubuh
sangatlah besar. Pada awalnya, keragaman limfosit
berkembang tanpa pajanan ke antigen. Sel-sel punca
berdiferensiasi menjadi jutaan limfosit T dan B yang berbeda-
beda, masing-masing dengan kemampuan berespons terhadap
antigen tertentu. Ketika pertama kali masuk ke tubuh, antigen
dapat berikatan langsung dengan reseptor yang sesuai di sel B.
Namun, respons antibodi penuh mengharuskan sel B
berkontak dengan sel T penolong. Pada kasus sel T, antigen
diambil oleh sel penyaji antigen (antigenpresenting cell, APC)
dan dicerna secara parsial. Fragmen peptida dari antigen itu
disajikan ke reseptor yang sesuai di sel T. Pada keduanya, sel
dirangsang untuk membelah, membentuk klona sel yang
berespons terhadap antigen ini (seleksi klonal). Sel-sel efektor
juga mengalami seleksi negatif, selama prekursor limfosit yang
reaktif terhadap antigen diri secara normal dilenyapkan. Hal
ini menghasilkan toleransi imun. Proses yang terakhir inilah
yang diperkirakan terganggu pada penyakit autoimun, yakni
ketika tubuh bereaksi terhadap dan menghancurkan sel-sel
yang mengekspresikan protein normal, disertai peradangan
yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan.
PENYAJIAN ANTIGEN
APC mencakup sel-sel khusus yang disebut sel dendritik di
kelenjar limfe dan limpa serta sel dendritik Langerhans di kulit.
Makrofag dan sel B itu sendiri, dan mungkin banyak sel jenis
lain, juga dapat berfungsi sebagai APC. Sebagai contoh, di usus,
sel epitel yang melapisi kanal cerna kemungkinan besar penting
dalam penyajian antigen yang berasal dari bakteri komensal.
Pada APC, produk polipeptida pencernaan antigen digabungkan
dengan produk protein dari gen major histocompatibility
complex (MHC) dan disajikan di permukaan sel. Produk gen
MHC disebut human leukocyte antigen (HLA).
Gen-gen MHC, yang terletak di lengan pendek
kromosom 6 manusia, menyandi glikoprotein dan dibagi
menjadi dua kelas berdasarkan struktur dan fungsinya.
Antigen kelas I terdiri dari sebuah rantai berat 45-kDa yang
berikatan secara non-kovalen dengan P2-mikroglobulin yang
disandi oleh sebuah gen di luar MHC (Gambar 3–6). Antigen
ini ditemukan di semua sel berinti. Antigen kelas II adalah
heterodimer yang terbuat dari sebuah rantai a 29—34 kDa yang
berikatan secara non-kovalen dengan rantai P 23-28 kDa.
Antigen ini terdapat di APC “profesional”, termasuk sel B, dan di
sel T yang telah aktif.
Protein MHC kelas I (protein MHC-I) terutama berikatan
dengan fragmen peptida yang dihasilkan dari protein yang
disintesis di dalam sel. Peptida-peptida yang tidak ditoleransi
oleh pejamu (mis. peptida dari protein virus atau mutan)
dikenali oleh sel T. Pencernaan protein ini terjadi dalam
kompleks enzim proteolitik yang dikenal sebagai proteasom, dan
fragmen peptida berikatan dengan protein MHC di retikulum
endoplasma. Protein MHC kelas II (protein MHC-II) terutama
berkaitan dengan produk peptida antigen ekstrasel, misalnya
bakteri, yang masuk ke sel melalui endositosis dan dicerna di
endosom lanjut.
76 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekul Fisiologi Kedokteran

Membran sel
penyaji antigen
α1 α2 Sitoplasma

CES
β2m α3 Kompleks molekul
MHC
α1/α2
Fragmen antigen
N
Regio variabel
Regio konstan
N
Membran
sel T
S–S
CES
+ +

Sitoplasma β
α
C
Reseptor sel T
C heterodimer (α:β)

β2m
GAMBAR 3-7 Interaksi antara sel penyajian antigen (atas) dan
limfosit Tαβ (bawah). Protein MHC (dalam hal ini, MHC-I) dan fragmen
α3 antigen peptidanya berikatan dengan subunit α dan β yang
bergantungan untuk membentuk reseptor sel T.

GAMBAR 3-6 Struktur antigen histokompatibilitas manusia HLA-

A2. kantong pengikat antigen terletak di bagian atas dan dibentuk
oleh bagian dan α2 molekul. Bagian α3 dan β2-mikroglobulin terkaitnya
(β2m) terletak dekat dengan membran. Perluasan terminal C dari α3
yang membentuk ranah transmembran dan bagian sitoplasma kecil
molekul dihilangkan. (Direproduksi, dengan izin, dari Bjorkman PJ et al: Structure
of the human histocompatibility antigen HLA-A2. Nature 1987;329:506).
RESEPTOR SEL T
Kompleks peptida-protein MHC di permukaan APC
berikatan dengan sel T yang sesuai. Karena itu, reseptor di sel
T harus mengenali beragam variasi kompleks. Sebagian besar
reseptor di sel T dalam darah terbuat dari dua unit
polipeptida yang disebut a dan b. Reseptor ini membentuk
heterodimer yang mengenal protein MHC dan fragmen
antigen, ke kedua bahan inilah reseptor tersebut berikatan
(Gambar 3–7). Sel-sel ini disebut sel T a.p. Di pihak lain,
sekitar 10% sel T dalam darah memiliki dua polipeptida
berbeda yang dinamai y dan 5 di reseptornya, dan sel T ini
disebut sel T y5. Sel-sel T ini menonjol di mukosa kanal cerna
dan terdapat bukti bahwa sel ini membentuk hubungan
antara sistem imun bawaan dan didapat melalui sitokin yang
dikeluarkan sel T ini (Gambar 3-3).
CD8 terdapat di permukaan sel T sitotoksik yang
berikatan dengan protein MHC-1, dan CD4 terdapat di
permukaan sel T penolong yang berikatan dengan protein
MHC-II (Gambar 3–8). Protein CD4 dan CD8 mem-
permudah pengikatan protein MHC ke reseptor sel T, dan
keduanya juga memperkuat perkembangan limfosit. Sel T
sitotoksik CD8 yang telah aktif memusnahkan sasarannya
secara langsung, sementara sel T penolong CD4 yang telah
diaktifkan mengeluarkan berbagai sitokin yang mengaktifkan
limfosit lain.
Reseptor sel T dikelilingi oleh molekul perekat dan
protein yang berikatan dengan protein-protein komplementer
di APC ketika kedua sel secara transien menyatu untuk
membentuk “sinaps imunologik” yang memungkinkan
diaktifkannya sel T (Gambar 3-7). Kini secara umum diterima
bahwa diperlukan dua sinyal untuk menghasilkan pengaktifan.
Salah satunya dihasilkan melalui pengikatan antigen yang
telah dicerna dengan reseptor sel T. Yang lain dihasilkan oleh
penyatuan protein-protein sekitar di “sinaps”.
MHC MHC
CD4
kelas II CD8 kelas II
TCR TCR
GAMBAR 3-8 Ringkasan diagramatik struktur CD4 dan CD8, serta
hubungannya dengan protein MHC-I dan MHC-II. Perhatikan bahwa
CD4 adalah suatu protein tunggal, sementara CD8 adalah suatu
heterodimer.

MHC kelas II
Makrofag
1 (sel penyaji
antigen)
2 IL-1
CD4
TCR
3 Mengikat
Pengaktifan
yang diinduksi IL-2R IL-2
oleh sitokin
4 CD4 4
Sel B aktif Activated
4 T cell
IL-2R
Peradangan dan Sel T
hipersensitivitas sitotoksik
tipe lambat CD8
MHC kelas I
Sel penghasil
antibodi Kematian sel
GAMBAR 3-9 Ringkasan imunitas didapat. (1) Sel penyaji
antigen menelan dan mencerna secara parsial suatu antigen,
kemudian menyajikan sebagian antigen bersama peptida MHC (dalam
hal ini, peptida MHC kelas II di permukaan sel). (2) Terbentuk "sinaps
imun" dengan sebuah sel T CD4 naif, yang diaktifkan untuk
menghasilkan IL-2. (3) IL-2 bekerja secara autokrin untuk
menyebabkan sel berkembang biak, membentuk suatu klona. (4) Sel
CD4 yang telah aktif mungkin mendorong pengaktifan sel B dan
pembentukan sel plasma atau mungkin mengaktifkan sel CD8
sitotoksik. Sel CD8 juga dapat diaktifkan dengan membentuk sinaps
dengan sel penyaji antigen MHC I. (Direproduksi, dengan izin, dari McPhee SJ,
Lingappa VR, Ganong WF [editor]: Pathophysiology of Disease, 6th ed. McGraw-Hill,
2010).
Jika sinyal pertama terjadi tetapi yang kedua tidak, sel T
mengalami inaktivasi dan menjadi tidak responsif.
SEL B
Seperti disebutkan di atas, sel B dapat mengikat antigen secara
langsung, tetapi sel ini harus berkontak dengan sel T penolong
agar dapat diaktifkan secara penuh dan membentuk antibodi.
Subtipe TH2 lah yang terutama berperan. Sel T penolong
berkembang mengikuti turunan TH2 sebagai respons terhadap
IL-4 (lihat bawah). Di pihak lain, IL-12 mendorong terbentuknya
fenotipe TH1. IL-2 bekerja secara autokrin untuk menyebabkan
sel T aktif berproliferasi. Peran berbagai sitokin dalam
pengaktifan sel B dan sel T diringkaskan di Gambar 3–9.
Sel B yang telah aktif kemudian berproliferasi dan
berubah menjadi sel B pengingat (lihat atas) dan sel plasma.
Sel plasma mengeluarkan antibodi dalam jumlah besar ke
dalam sirkulasi umum. Antibodi beredar dalam fraksi
globulin plasma dan, seperti antibodi di tempat lain, disebut
imunoglobulin. Imunoglobulin sebenarnya adalah bentuk
sekretorik dari reseptor pengikat antigen di membran sel B.
BAB 3 Imunitas, Infeksi, & Peradangan 77
Tempat
mengikat
antigen
VH
VH
JH D
Fab CH 1
VL VL
JL
SS
SS
SS
CL SS
Engsel
CH 2
komplemen
Fc Mengikat
makrograf
CH 3
GAMBAR 3-10 Molekul imunoglobulin G tipikal. Fab, bagian
molekul yang berkaitan dengan pengikatan antigen; Fc, bagian
efektor molekul. Regio konstan berwarna merah muda dan ungu,
dan regio variabel oranye. Segmen konstan rantai berat dibagi lagi
menjadi CH1, CH2, dan CH3. Garis SS menunjukkan ikatan disulfida
antarsegmen. Di sisi kanan, label C dihilangkan untuk
memperlihatkan regio JH, D, dan JL.
IMUNOGLOBULIN
Antibodi dalam darah melindungi pejamu dengan mengikat dan
menetralkan beberapa toksin protein, dengan menghambat
perlekatan sebagian virus dan bakteri ke sel, dengan
mengopsonisasi bakteri (lihat atas), dan dengan mengaktifkan
komplemen. Sel plasma menghasilkan lima jenis umum antibodi
imunoglobulin. Komponen dasar tiap-tiap antibodi imuno-
globulin adalah suatu unit simetrik yang mengandung empat
rantai polipeptida (Gambar 3–10 ). Dua rantai panjang disebut
rantai berat, sementara dua rantai pendek disebut rantai ringan.
Terdapat dua jenis rantai ringan, k dan X, dan delapan jenis
rantai berat. Rantai-rantai ini disatukan oleh jembatan disulfida
yang memungkinkan mobilitas, dan juga terdapat jembatan
disulfida intra-rantai. Selain itu, rantai berat bersifat lentur di
suatu regio yang dinamai engsel. Setiap rantai berat memiliki
sebuah segmen variabel (V) segmen dengan sekuens asam
aminonya yang sangat bervariasi, sebuah segmen diversityl
keberagaman (D) dengan sekuens asam aminonya yang juga
bervariasi, sebuah segmen penghubung (joining) (J) dengan
sekuensnya yang cukup bervariasi, dan sebuah segmen konstan
(C) dengan sekuensnya yang tetap. Setiap rantai ringan memiliki
sebuah segmen V, J, dan C. Segmen V membentuk sebagian
tempat pengikatan antigen (bagian Fab molekul [Gambar 3-10]).
Bagian Fc molekul adalah bagian efektor, yang memperantarai
reaksi yang dimulai oleh antibodi.
Dua kelas imunoglobulin mengandung komponen
polipeptida tambahan (Tabel 3–3). Pada IgM, lima dari unit
imunoglobulin dasar menyatu di sekeliling sebuah polipeptida
yang dinamai rantai J untuk membentuk suatu pentamer. Pada
IgA, imunoglobulin sekretorik, unit-unit imunoglo-bulin
membentuk dimer dan trimer di sekeliling sebuah rantai J dan
sebuah polipeptida yang berasal dari sel epitel, komponen
sekretorik (SC).
78 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekul Fisiologi Kedokteran
TABEL 3–3 Imunoglobulin manusia.a
Imunoglobulin Fungsi
IgG Mengaktifkan komplemen
IgA Proteksi lokal dalam sekresi
eksternal (air mata, sekresi
usus, dsb.)
IgM Mengaktifkan komplemen
IgD Mengenal antigen oleh sel B
IgE Aktivitas reagin; melepaskan
histamin dari basofil dan sel mast
a
Pada semua keadaan, rantai ringan adalah k atau y.
Di usus, antigen bakteri dan virus diserap oleh sel M (lihat
Bab 26) dan disalurkan ke agregat jaringan limfoid di bawahnya
(bercak Peyer), tempat antigen ini mengaktifkan sel T naif.
Limfosit-limfosit ini kemudian membentuk sel B yang meng-
infiltrasi mukosa kanal cerna, napas, kemih-kelamin, dan
reproduksi wanita serta payudara. Di jaringan-jaringan ini sel B
mengeluarkan sejumlah besar IgA jika terpajan kembali ke
antigen yang semula merangsang sel tersebut. Sel-sel epitel
menghasilkan SC (komponen sekretorik), yang bekerja sebagai
reseptor untuk, dan mengikat, IgA. Imunoglobulin sekretorik
yang terbentuk kemudian keluar dari sel epitel untuk disekresi-
kan secara eksositosis. Sistem imunitas sekretorik ini merupakan
mekanisme pertahanan yang penting dan efektif pada semua
permukaan mukosa. Sistem ini juga menghasilkan proteksi imun
yang diberikan kepada bayi menyusui, yang sistem imunnya
masih imatur, karena IgA disekresikan ke dalam air susu.
DASAR GENETIK KEBERAGAMAN
DALAM SISTEM IMUN
Mekanisme genetik penyebab sangat beragamnya konfigurasi
imunoglobulin yang dihasilkan oleh sel B , serta reseptor sel T
pada manusia, merupakan suatu fenomena biologis yang sangat
menarik. Keberagaman dihasilkan sebagian oleh fakta bahwa
pada molekul imunoglobulin terdapat dua jenis rantai ringan
dan delapan jenis rantai berat. Seperti telah disebutkan
sebelumn ya, terdapat daerah-daerah dengan variabilitas tinggi
(regio hipervariabel) di tiap-tiap rantai. Bagian variabel pada
rantai berat terdiri dari segmen V, D, dan J. Pada famili gen yang
bertanggung jawab untuk regio ini, terdapat ratusan regio
penyandi berbeda-beda untuk segmen V, sekitar 20 untuk
segmen D, dan empat untuk segmen J. Selama perkembangan
sel B, satu regio penyandi V, satu regio penyandi D, dan satu
regio penyandi J terpilih secara acak dan direkombinasi untuk
membentuk gen yang menghasilkan bagian variabel tertentu.
Rekombinasi variabel serupa berlangsung di regio penyandi
untuk dua segmen variabel (V dan J) di rantai ringan. Selain itu,
segmen J bervariasi karena segmen-segmen gen menyatu secara
tidak tepat dan bervariasi (keberagaman tempat junctional) dan
kadang ditambahkan nukleotida (keberagaman penyisipan
Konsentrasi
Rantai Rantai Plasma (mg/
Berat Tambahan Struktur dL)
γ1, γ2, γ3, γ4 Monomer 1000
α1, α2 J, SC Monomer; dimer dengan 200
rantai J atau SC; trimer
dengan rantai J
µ J Pentamer dengan rantai J 120
∆ Monomer 3
ε Monomer 0,05
junctional). Diperhitungkan bahwa mekanisme ini me-
mungkinkan pembentukan sekitar 1015 molekul imuno-
globulin yang berbeda. Variabilitas juga ditingkatkan oleh
mutasi somatik.
Tata-ulang gen dan mekanisme penggabungan serupa
juga bekerja untuk menghasilkan keberagaman pada reseptor
sel T. Pada manusia, subunit a memiliki regio V yang disandi
oleh 1 dari sekitar 50 gen berbeda dan sebuah regio J yang
disandi oleh 1 dari 50 gen berbeda. Subunit P memiliki sebuah
regio V yang disandi oleh 1 dari sekitar 50 gen, sebuah regio D
yang disandi oleh 1 dari 2 gen, dan sebuah regio J yang disandi
oleh 1 dari 13 gen. Regio-regio variabel ini memungkinkan
pembentukan hingga 1015 reseptor sel T yang berlainan (Boks
Klinis 3–3 dan Boks Klinis 3–4 ).
Berbagai keadaan imunodefisiensi dapat terjadi akibat
kelainan dalam berbagai tahap pematangan limfosit B dan T.
Hal ini dirangkum dalam Gambar 3–11.
TROMBOSIT
Trombosit adalah sel dalam sirkulasi yang merupakan
mediator penting hemostasis. Meskipun bukan sel imun secara
sendiri, trombosit sering ikut serta dalam respons terhadap
cedera jaringan bekerja sama dengan sel-sel radang (lihat
bawah). Trombosit memiliki sebuah cincin mikrotu-bulus di
sekitar perifer dan invaginasi membran ekstensif dengan sistem
kanalikulus rumit yang berkontak dengan CES. Membran
trombosit mengandung reseptor untuk kolagen, ADP, faktor
von Willebrand dinding pembuluh darah (lihat bawah), dan
fibrinogen. Sitoplasma trombosit mengandung aktin, miosin,
glikogen, lisosom, dan dua jenis granula: (1) granula padat,
yang mengandung bahan non-protein yang disekresikan
sebagai respons terhadap pengaktifan trombosit, termasuk
serotonin, ADP, dan adenin nukleotida lain; dan (2) granula a,
yang mengandung protein-protein untuk disekresikan.
Berbagai protein ini mencakup faktor pembekuan dan platelet-
derived growth factor (PDGF). PDGF juga dihasilkan oleh
makrofag dan sel endotel. Bahan ini adalah suatu dimer yang
terdiri dari subunit polipeptida A dan B. Dihasilkan
homodimer (AA dan BB) serta heterodimer (AB).

BOKS KLINIS 3-3
Autoimunitas
Kadang proses-proses yang mengeliminasi antibodi
terhadap antigen diri mengalami kegagalan dan terjadilah
berbagai penyakit autoimun. Penyakit-penyakit ini dapat
diperantarai oleh sel B atau sel T dan mungkin spesifik-organ
atau sistemik. Penyakit tersebut mencakup diabetes melitus
tipe 1 (antibodi terhadap sel B islet pankreas), miastenia
gravis (antibodi terhadap reseptor kolinergik nikotinik), dan
sklerosis multipel (antibodi terhadap myelin bosic protein
dan beberapa komponen lain mielin). Pada sebagian kasus,
antibodi ditujukan terhadap reseptor dan mampu
mengaktifkan reseptor tersebut; sebagai contoh, antibodi
terhadap reseptor TSH meningkatkan aktivitas tiroid dan
menyebabkan penyakit Graves (lihat Bab 19). Penyakit-
penyakit lain disebabkan oleh pembentukan antibodi
terhadap organisme pengganggu yang bereaksi-silang
dengan konstituen normal tubuh (mimikri molekul). Salah
satu contoh adalah demam rematik setelah infeksi
streptokokus; sebagian dari miosin jantung mirip dengan
sebagian dari protein M streptokokus, dan antibodi yang
dihasilkan oleh yang terakhir menyerang yang pertama dan
merusak jantung. Beberapa penyakit mungkin disebabkan
oleh efek'peluru nyasar' (bystander effect), yakni suatu
keadaan ketika peradangan merangsang sel-seITdi sekitar,
menyebabkan sel-sel tersebut menjadi aktif meskipun
seharusnya sel tersebut tidak berespons.
KIAT TERAPEUTIK
Terapi penyakit autoimun terletak pada upaya untuk
mengganti atau memulihkan fungsi yang terganggu
(mis. memberikan insulin eksogen pada diabetes tipe
1) serta upaya non-spesifik untuk mengurangi
peradangan (menggunakan kortikosteroid) atau untuk
menekan imunitas. Baru-baru ini, obat yang menguras
atau menumpulkan fungsi sel B terbukti memiliki
efikasi pada beragam penyakit autoimun, termasuk
artritis reumatoid, yang kemungkinan besar terjadi
dengan menginterupsi pembentukan auto-antibodi
yang berperan dalam patogenesis penyakit.
PDGF merangsang penyembuhan luka dan merupakan suatu
mitogen poten untuk otot polos vaskular. Dinding pembuluh
darah serta trombosit mengandung faktor von Willebrand,
yang, selain perannya dalam perlekatan, mengatur kadar faktor
VIII dalam darah (lihat bawah).
Ketika pembuluh darah cedera, trombosit melekat ke
kolagen dan faktor von Willebrand yang terpajan di dinding
melalui reseptor di membran trombosit. Faktor von
Willebrand adalah molekul sangat besar di dalam darah yang
dihasilkan oleh sel endotel. Pengikatan menyebabkan
trombosit menjadi aktif, yang kemudian mengeluarkan isi
granulanya. ADP yang dilepaskan bekerja pada reseptor ADP
di membran trombosit untuk meningkatkan akumulasi lebih
banyak trombosit (agregasi trombosit).
BAB 3 Imunitas, Infeksi, & Peradangan 79
BOKS KLINIS 3-4
Transplantasi Jaringan
Sistem limfosit T bertanggung jawab dalam penolakan
jaringan transplantasi. Jika jaringan seperti kulit dan ginjal
ditransplantasikan dari satu donor ke resipien dari spesies
yang sama, transplantasi "diterima" dan berfungsi beberapa
saat, tetapi kemudian menjadi nekrosis dan "ditolak" karena
resipien membentuk respons imun terhadap jaringan
transplantasi tersebut. Hal ini umumnya berlaku bahkan jika
donor dan resipien memiliki hubungan darah, dan satu-
satunya transplantasi yang tidak pernah ditolak adalah yang
berasal dari kembar identik. Bagaimanapun, transplantasi
organ masih merupakan satu-satunya pilihan yang ada
untuk sejumlah penyakit stadium akhir.
KIAT TERAPEUTIK
Sejumlah pengobatan dikembangkan untuk mengatasi
penolakan organ transplantasi pada manusia. Tujuan
pengobatan adalah menghentikan penolakan tanpa
menyebabkan pasien rentan mengalami infeksi masif.
Salah satu pendekatannya adalah mematikan limfosit T
dengan mematikan semua sel yang cepat membelah
oleh obat seperti azatioprin, suatu antimetabolit purin,
tetapi hal ini menyebabkan pasien rentan terhadap
infeksi dan kanker. Cara lain adalah memberikan
glukokortikoid, yang menghambat proliferasi sel T
sitotoksik dengan menghambat produksi IL-2, tetapi
obat ini menyebabkan osteoporosis, perubahan
mental, dan beberapa aspek sindrom Cushing (lihat
Bab 20). Yang lebih baru, obat imunosupresif seperti
siklosporin atau takrolimus (FK-506), mulai digunakan.
Pengaktifan reseptor sel T normalnya meningkatkan
Ca2+ intrasel, yang bekerja melalui kalmodulin untuk
mengaktifkan kalsineurin. Kalsineurin mendefosforilasi
faktor transkripsi NF-AT, yang bergerak ke nukleus dan
meningkatkan aktivitas gen-gen penyandi IL-2 dan
sitokin-sitokin stimulatorik terkait lainnya. Siklosporin
dan takrolimus menghambat defosfo-rilasi NF-AT.
Namun, obat-obat ini menghambat semua respons
imun yang diperantarai oleh sel T, dan siklosporin
menyebabkan kanker dan kerusakan ginjal.
Pendekatan baru yang menjanjikan terhadap
penolakan transplantasi adalah penciptaan ketidak-
responsifan sel T dengan menggunakan obat-obat yang
menghambat kostimulasi yang dibutuhkan untuk
pengaktifan normal (lihat teks). Obat yang secara klinis
efektif bekerja melalui mekanisme ini akan sangat
bermanfaat bagi kedokteran transplantasi.
Manusia memiliki paling sedikit tiga jenis reseptor ADP
trombosit yang berbeda: P2Y1, P2Y2, dan P2X1. Ketiganya
jelas merupakan sasaran menarik untuk pengembangan obat,
dan beberapa inhibitor baru memperlihatkan harapan dalam
pencegahan serangan jantung dan stroke. Agregasi juga
ditingkatkan oleh platelet-activating factor (PAF), suatu
80 BAGIAN I Imunitas, Infeksi, & Peradangan
SUMSUM
TULANG
Sel pra-B
Agama-
globulinemi
a terkait-X
Sel B
Sindrom
hiper-IgM
IgM IgG
FIGURE 3–11 Tempat blokade kongenital pematangan limfosit B dan T pada berbagai keadaan imunodefisiensi. SCID, severe
combined immune deficiency. (Dimodifikasi dari Rosen FS, Cooper MD, Wedgewood RJP:The primary immunodeficiencies. N Engl J Med 1995,333:431).
sitokin yang disekresikan oleh neutrofil dan monosit serta
trombosit. Senyawa ini juga memiliki efek peradangan. PAF
adalah suatu eter fosfolipid, l-alkil-2-asetilgliseril-3-fosforil-
kolin, yang diproduksi dari lipid membran. Bahan ini bekerja
melalui reseptor terkait-protein G untuk meningkatkan
pembentukan turunan-turunan asam arakidonat, termasuk
tromboksan A2. Peran senyawa ini dalam keseimbangan
antara aktivitas pembekuan dan anti-pembekuan di tempat
cedera vaskular dibahas di Bab 31.
Pembentukan trombosit diatur oleh CSF yang
mengontrol pembentukan prekursor trombosit di sumsum
tulang, yang dikenal sebagai megakariosit, plus
trombopoietin, suatu faktor protein di dalam darah. Faktor
ini, yang mendorong pematangan megakariosit, dihasilkan
secara konstitutif oleh hati dan ginjal, dan terdapat reseptor
trombopoietin di trombosit. Karena itu, jika jumlah
trombosit turun maka lebih sedikit faktor ini yang terikat
dan lebih banyak yang tersedia untuk merangsang produksi
trombosit. Sebaliknya, ketika jumlah trombosit tinggi, lebih
banyak yang terikat dan lebih sedikit yang tersedia, sehingga
dihasilkan kontrol umpan-balik produksi trombosit. Bagian
terminal amino molekul trombopoietin memiliki aktivitas
merangsang trombosit, sementara bagian terminal karboksil
mengandung banyak residu karbohidrat dan berkaitan
dengan ketersediaan hayati molekul ini.
Jika hitung trombosit rendah, retraksi bekuan terganggu
dan konstriksi pembuluh yang pecah juga menurun.
Sindrom klinis yang terjadi (purpura trombositopenik)
ditandai oleh mudahnya terjadi memar dan perdarahan
subkutis multipel. Purpura juga dapat terjadi ketika hitung
trombosit normal, dan pada sebagian dari kasus ini,
trombosit dalam darah terlihat abnormal (purpura trombas-
tenik). Orang dengan trombositosis rentan mengalami
penyulit trombosis.
Sel punca
pluripoten
SCID resesif
autosom
Progenitor
limfoid
TIMUS
SCID terkait-X
Sel
imatur
Defisiensi Defisiensi
MHC kelas I MHC kelas II
Sel Sel
CD8 CD4
IgA IgE
PERADANGAN &
PENYEMBUHAN LUKA
CEDERA LOKAL
Peradangan adalah suatu respons lokal kompleks terhadap bahan
asing seperti bakteri atau pada beberapa kasus terhadap bahan
yang diproduksi internal. Hal ini mencakup suatu rangkaian
reaksi yang pada awalnya melibatkan sitokin, neutrofil, molekul
perekat, komplemen, dan IgG. PAF, suatu bahan dengan efek
peradangan kuat, juga berperan. Kemudian, monosit dan limfosit
ikut terlibat. Arteriola di daerah peradangan melebar, dan
permeabilitas kapiler meningkat (lihat Bab 32 dan 33). Ketika
peradangan terjadi di atau tepat di bawah kulit (Gambar 3–12),
akan terlihat kemerahan, pembengkakan, nyeri tekan, dan nyeri.
Di tempat lain, peradangan merupakan komponen kunci pada
asma, kolitis ulseratif, penyakit Crohn, artritis reumatoid, dan
banyak penyakit lain (Boks Klinis 3-2).
Semakin banyak bukti bahwa suatu faktor transkripsi,
nuclear factor-kB, berperan kunci dalam respons peradangan.
NF-kB adalah suatu heterodimer yang normalnya terdapat
dalam sitoplasma sel terikat ke IkBoc, yang menyebabkannya
inaktif. Rangsangan seperti sitokin, virus, dan oksidan
menginduksi sinyal yang memungkinkan NF-kB terlepas dari
IkBo., yang kemudian mengalami penguraian. NF-kB bergerak
ke nukleus, tempat faktor transkripsi ini berikatan dengan DNA
gen untuk berbagai mediator peradangan, yang menyebabkan
peningkatan produksi dan sekresi faktor transkripsi tersebut.
Glukokortikoid menghambat pengaktifan NF-kB dengan
meningkatkan pembentukan IkB (X, dan hal ini mungkin
menjadi dasar utama dari efek anti-inflamasinya (lihat Bab 20).
RESPONS SISTEMIK TERHADAP
CEDERA
Sitokin yang dihasilkan sebagai respons terhadap peradangan
dan cedera lain, serta infeksi diseminata, juga menyebabkan
 BAB 3 Imunitas, Infeksi, & Peradangan 81

Bekuan fibrin dapat dikatakan bahwa banyak dari perubahan tersebut dapat
dipahami secara homeostatik. Karena itu, sebagai contoh,
peningkatan protein C-reaktif mengaktifkan monosit dan
Neutrofil
Makrofag menyebabkan pembentukan lebih banyak sitokin. Perubahan
TGF-β1
lain yang terjadi dalam respons terhadap cedera antara lain
Sumbat TGF-α adalah somnolen, keseimbangan nitrogen negatif, dan demam.
trombosit
PENYEMBUHAN LUKA
FGF
VEGF
PDGF BB Ketika jaringan rusak, trombosit melekat ke matriks yang
TGF-β1 IGF
PDGF AB terpajan melalui integrin yang mengikat kolagen dan laminin
Pembuluh darah
(Gambar 3-12). Koagulasi darah menghasilkan trombin, yang
VEGF mendorong agregasi trombosit dan pelepasan granula.
Granula trombosit menimbulkan suatu respons peradangan.
Neutrofil FGF-2
Sel darah putih tertarik oleh selektin dan mengikat integrin di
FGF-2
sel endotel, menyebabkan sel ini keluar menembus dinding
pembuluh darah (ekstravasasi). Sitokin-sitokin yang
Fibroblas dikeluarkan oleh sel darah putih dan trombosit meningkatkan
integrin pada makrofag, yang bermigrasi ke tempat cedera,
dan pada fibroblas serta sel epitel, yang memperantarai
GAMBAR 3-12 Luka kulit 3 hari setelah cedera, memper- penyembuhan luka dan pembentukan jaringan parut. Plasmin
lihatkan berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan yang membantu penyembuhan dengan membersihkan kelebihan
memengaruhi proses perbaikan. VEGF, vascular endothelial growth fibrin. Hal ini membantu migrasi keratinosit ke dalam luka
factor. Untuk singkatan lain, lihat Apendiks. Perhatikan epidermis
yang tumbuh ke di bawah bekuan fibrin, memulihkan kontinuitas
untuk memulihkan epitel di bawah keropeng. Kolageno-
kulit. (Dimodifikasi dari Singer AJ, Clark RAF: Cutaneous wound sintesis meningkat, menghasilkan jaringan parut (scar). Luka
healing. N Engl J Med 1999;341:738). mencapai 20% dari kekuatan akhirnya dalam 3 minggu dan
kemudian menjadi semakin kuat, tetapi tidak pernah
respons sistemik. Respons tersebut mencakup perubahan mencapai lebih dari 70% kekuatan kulit normal.
pada berbagai protein fase akut plasma, yang didefinisikan
sebagai protein yang konsentrasinya meningkat atau RINGKASAN BAB
menurun paling sedikit 25% setelah cedera. Banyak dari ■ Respons imun dan peradangan diperantarai oleh beberapa
protein ini berasal dari hati. Sejumlah dari protein ini
jenis sel—granulosit, limfosit, monosit, sel mast, makrofag
diperlihatkan di Gambar 3–13 . Penyebab perubahan dalam
jaringan, dan sel penyaji antigen—yang terutama berasal dari
konsentrasi ini masih belum sepenuhnya dipahami, tetapi sumsum tulang dan mungkin beredar atau menetap di
jaringan ikat.
30,100 ■ Granulosit melakukan respons fagositik yang menelan dan
30,000 menghancurkan bakteri. Proses ini disertai oleh pelepasan
spesies oksigen reaktif dan mediator lain ke jaringan sekitar
700 yang dapat menyebabkan cedera jaringan.
Change in plasma concentration (%)

C-reactive protein ■ Sel mast dan basofil menyebabkan reaksi alergik terhadap
600
bahan-bahan yang dianggap tidak berbahaya oleh orang non-
500 alergik.
Serum amyloid A
400 ■ Berbagai mediator larut bekerja sama menghasilkan sel-sel efektor
imunologik dan reaksi imun dan peradangan selanjutnya
300
Haptoglobin ■ Imunitas bawaan mencerminkan respons primitif, yang secara
200 Fibrinogen evolusi masih dipertahankan, terhadap komponen mikroba
stereotipikal.
100 C3 ■ Imunitas didapat berkembang lebih lambat daripada imunitas
bawaan tetapi bertahan lebih lama dan lebih efektif.
0
Transferrin ■ Tata-ulang genetik memungkinkan limfosit B dan T memiliki
Albumin
beragam reseptor yang mampu mengenali miliaran antigen
0 7 14 21 asing.
Time after inflammatory stimulus (d) ■ Limfosit yang bereaksi terhadap tubuh sendiri secara normal
GAMBAR 3-13 Perjalanan waktu perubahan dalam beberapa mengalami delesi; kegagalan proses ini menyebabkan penyakit
autoimun. Penyakit juga dapat terjadi akibat kelainan fungsi
protein fase akut utama. C3, komponen C3 komplemen. (Dimodifikasi
dan direproduksi, dengan izin, dari McAdam KP, Ellin RJ, Sipe JD, Wolff SM:
atau perkembangan granulosit dan limfosit. Pada kasus-kasus
Changes in human serum amyloid A and C-reactive protein after etiocholanolone- yang terakhir ini, biasanya terjadi defisiensi respons imun
induced inflammation. J Clin Invest, 1978 Feb;61(2);390-394). terhadap ancaman mikroba.
82 BAGIAN I Imunitas, Infeksi, & Peradangan

■ Respons peradangan terjadi sebagai respons terhadap infeksi C. Degradasi di proteosom

atau cedera, dan berfungsi untuk meredakan ancaman,
meskipun respons ini juga dapat menyebabkan cedera pada
jaringan sehat. Sejumlah penyakit kronis merupakan respons
peradangan berlebihan yang menetap meskipun ancaman telah
teratasi, atau dipicu oleh rangsangan yang oleh banyak orang
sehat tidak ditanggapi.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling tepat
kecuali jika dinyatakan lain
1. Dalam sebuah eksperimen, seorang ilmuwan mengobati
sekelompok mencit dengan sebuah antiserum yang secara
substansial mengurangi jumlah neutrofil darah. Dibandingkan
dengan hewan kontrol yang tidak diterapi, mencit dengan
jumlah neutrofil berkurang tersebut terbukti lebih rentan
secara signifikan terhadap kematian akibat inokulasi bakteri.
Meningkatnya angka kematian dapat dikaitkan dengan
defisiensi relatif yang manakah dari hal-hal berikut ini:
A. Imunitas didapat
B. Oksidan
C. Trombosit
D. Granulocyte/macrophage colony stimulating factor
(GM-CSF)
E. Integrin
2. Seorang mahasiswa 20 tahun datang ke pusat kesehatan
mahasiswa pada bulan April karena menderita pilek dan
hidung tersumbat, mata gatal, dan bersin-bersin. Ia
melaporkan bahwa gejala serupa terjadi pada waktu yang sama
setiap tahun, dan gejalanya mereda setelah ia minum obat
antihistamin non-resep, meskipun obat-obat tersebut
menyebabkannya mengantuk saat kuliah. Gejalanya
kemungkinan besar disebabkan oleh pembentukan tak-sesuai
antibodi spesifik apa terhadap serbuk sari pohon?
A. IgA
B. IgD
C. IgE
D. IgG
E. IgM
3. Jika dilakukan biopsi hidung pada pasien yang diuraikan di
Pertanyaan 2 selagi ia mengalami gejala, pemeriksaan
histologis kemungkinan besar akan memperlihatkan
degranulasi yang mana dari jenis sel berikut?
A. Sel dendritik
B. Limfosit
C. Neutrofil
D. Monosit
E. Sel mast
4. Sebuah perusahaan bioteknologi sedang bekerja mendesain
suatu strategi pengobatan untuk kanker berupa perangsangan
respons imun terhadap protein-protein sel yang mengalami
mutasi pada penyakit kanker. Mana dari sel atau proses imun
berikut yang kemungkinan besar tidak diperlukan untuk
keberhasilan pendekatan ini?
A. Sel T sitotoksik
B. Penyajian antigen dalam konteks MHC-II
D. Tata-ulang gen yang menghasilkan reseptor sel T
E. Sinaps imun
5. Kemampuan darah untuk memfagosit patogen dan melakukan
letupan respiratorik ditingkatkan oleh
A. Interleukin-2 (IL-2)
B. Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)
C. Eritropoietin
D. Interleukin-4 (IL-4)
E. Interleukin-5 (IL-5)
6. Sel yang bertanggung jawab untuk imunitas bawaan paling
sering diaktifkan oleh
A. Glukokortikoid
B. Serbuk sari
C. Sekuens karbohidrat di dinding sel bakteri
D. Eosinofil
E. Trombopoietin
7. Seorang pasien yang menderita kekambuhan akut artritis
reumatoidnya menjalani tindakan pengeluaran cairan dari
sendi lututnya yang membengkak dan meradang. Analisis
biokimiawi terhadap sel-sel radang yang diperoleh dari cairan
tersebut kemungkinan besar akan memperlihatkan
penurunan protein yang manakah dari berikut ini?
A. Interleukin-1
B. Faktor nekrosis tumor α
C. Nuclear factor-κB
D. IκBα
E. Faktor von Willebrand
DAFTAR PUSTAKA
Delibro G: The Robin Hood of antigen presentation. Science
2004;302:485.
Delves PJ, Roitt IM: The immune system. (Two parts.) N Engl J Med
2000;343:37,108.
Dhainaut J-K, Thijs LG, Park G (editors): Septic Shock. WB
Saunders, 2000.
Ganz T: Defensins and host defense. Science 1999;286:420.
Karin M, Ben-Neriah Y: Phosphorylation meets ubiquitination:
the control of NF-κB activity. Annu Rev Immunol 2000;
18:621.
Samstein B, Emond JC: Liver transplant from living related donors.
Annu Rev Med 2001;52:147.
Singer AJ, Clark RAF: Cutaneous wound healing. N Engl J Med
1999;341:738
Tedder TF, Steeber DA, Chen A, et al: The selectins: Vascular
adhesion molecules. FASEB J 1995;9:866.
Tilney NL: Transplant: From Myth to Reality. Yale University Press,
2003.
Walport MJ: Complement. (Two parts.) N Engl J Med
2001;344:1058, 1140.
 4
B A B

Jaringan Peka-
Rangsang: Saraf

T U J U A N ■ Menyebutkan berbagai jenis glia dan fungsinya

Setelah mempelajari bab ini,
■ Menyebutkan bagian-bagian dari sebuah neuron dan fungsinya
■ Menjelaskan sifat kimiawi mielin, dan meringkaskan perbedaan mengenai cara
Anda seyogianya mampu: neuron tak-bermielin dan bermielin menghantarkan impuls
■ Menjelaskan transpor akson ortograd dan retrograd
■ Menjelaskan perubahan dalam kanal ion yang mendasari potensial aksi
■ Menyebutkan berbagai jenis serat saraf yang terdapat dalam sistem saraf mamalia
■ Menjelaskan fungsi neurotrofin

PENDAHULUAN
Sistem saraf pusat (SSP) manusia mengandung sekitar 1011
(100 miliar) neuron. SSP juga mengandung sel glia yang
jumlahnya 10-50 kali lipat dari jumlah tersebut. SSP adalah
suatu organ kompleks; diperkirakan bahwa 40% dari gen
manusia ikut serta, paling tidak dalam tingkatan tertentu,
dalam pembentukannya. Neuron, komponen pembangun
dasar sistem saraf, berkembang dari sel neuroefektor primitif
yang berespons terhadap berbagai rangsangan dengan
berkontraksi. Pada hewan yang lebih kompleks, kontraksi
menjadi fungsi khusus sel otot, sementara integrasi dan
penyaluran impuls saraf menjadi fungsi khusus neuron.
Neuron dan sel glia bersama kapiler otak membentuk suatu
unit fungsional yang diperlukan untuk fungsi normal otak,
termasuk aktivitas sinaps, homeostasis cairan ektrasel,
metabolisme energi, dan proteksi saraf. Gangguan dalam
interaksi berbagai elemen ini merupakan dasar patofisiologis
banyak kelainan neurologis (mis. iskemia otak, kejang,
penyakit neurodegeneratif, dan edema serebrum). Bab ini
menguraikan komponen-komponen selular SSP dan sifat
peka-rangsang neuron, yang melibatkan pembentukan sinyal
listrik yang memungkinkan neuron mengintegrasikan dan
menyalurkan impuls (mis. potensial aksi, potensial reseptor,
dan potensial sinaps).

ELEMEN SELULAR DI SSP
SEL GLIA
Selama bertahun-tahun setelah ditemukannya, sel glia (atau
glia) dipandang sebagai jaringan ikat SSP. Pada kenyataannya,
kata glia adalah bahasa Yunani untuk lem. Namun, saat ini sel-
sel ini diakui peranannya dalam komunikasi di dalam SSP
bekerja sama dengan neuron. Tidak seperti neuron, sel glia
terus mengalami pembelahan sel pada masa dewasa dan
kemampuannya untuk berproliferasi terutama terlihat setelah
cedera otak (mis. stroke).
Terdapat dua jenis utama sel glia pada sistem saraf
vertebrata: mikroglia dan makroglia. Mikroglia adalah sel
pembersih (scavenger cell) yang mirip makrofag jaringan dan
membersihkan kotoran sisa cedera, infeksi, dan penyakit
(mis. sklerosis multipel, demensia terkait-AIDS, penyakit
Parkinson, dan penyakit Alzheimer). Mikroglia berasal dari
makrofag di luar sistem saraf dan secara fisiologis dan
embriologis tidak berkaitan dengan jenis sel saraf lainnya.
Terdapat tiga jenis makroglia: oligodendrosit, sel
Schwann, dan astrosit (Gambar 4-1). Oligodendrosit dan sel
Schwann berperan dalam pembentukan mielin masing-
masing di sekitar akson di SSP dan sistem saraf tepi. Astrosit,
yang ditemukan di seluruh otak, terdiri dari dua subtipe.
Astrosit fibrosa, yang mengandung banyak filamen inter-
mediat, terdapat terutama di substansia alba. Astrosit
protoplasma terdapat di substansia grisea dan memiliki

83
84 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

A Oligodendrosit B Sel Schwann C Astrosit

Oligodendrosit di
Oligodendrosit
substansia alba perineuron
Nodus Ranvier Kapiler

End-foot

Neuron
Lapisan
mielin

Akson
Sel End-foot Astrosit
Schwann fibrosa
Nukleus

Lidah
dalam Akson
Neuron

GAMBAR 4-1 Jenis-jenis utama makroglia di sistem saraf. A)
Oligodendrosit berukuran kecil dengan relatif sedikit prosesus. Sel
yang berada di substansia alba menghasilkan mielin, dan yang berada
di substansia grisea menunjang neuron. B) Sel Schwann menghasilkan
mielin bagi sistem saraf tepi. Masing-masing sel membentuk sebuah
segmen selubung mielin dengan panjang sekitar 1 mm; selubung
memperoleh bentuknya ketika lidah bagian dalam sel Schwann
berputar mengelilingi akson beberapa kali, membuat lapisan
konsentrik. Interval di antara segmen-segmen mielin adalah nodus
Ranvier. C) Astrosit adalah sel gila paling banyak di SSP dan ditandai
oleh bentuknya yang seperti bintang. Sel ini berkontak dengan kapiler
dan neuron dan diperkirakan memiliki fungsi nutritif. Astrosit juga
berperan dalam pembentukan sawar darah-Otak. (Dari Kandel ER,
Schwartz JH, JesselTM (editor): Principles of NeuralScience, 4th ed. McGraw-Hill,
2000).

sitoplasma granular. Kedua jenis astrosit tersebut mengirim

tonjolan-tonjolan ke pembuluh darah, tempat keduanya
memicu kapiler untuk membentuk taut kedap yang
merupakan komponen sawar darah-otak (blood-brain
barrier). Keduanya juga mengirim tonjolan-tonjolan yang
membungkus sinaps dan permukaan sel saraf. Astrosit
protoplasma memiliki potensial membran yang bervariasi
sesuai konsentrasi K+ eksternal. Astrosit ini menghasilkan
bahan-bahan yang bersifat tropik bagi neuron, dan
membantu mempertahankan konsentrasi ion dan
neurotransmiter yang tepat dengan menyerap K+ dan
neurotransmiter glutamat dan γ-aminobutirat (GABA).
Badan sel
(soma)
NEURON
Neuron pada SSP mamalia memiliki beragam bentuk dan
ukuran. Sebagian besar memiliki bagian-bagian yang sama
dengan neuron motorik spinal yang digambarkan dalam
Gambar 4–2 . Badan sel (soma) mengandung nukleus dan
merupakan pusat metabolik neuron. Neuron memiliki
beberapa tonjolan (prosesus) yang dinamai dendrit yang
terbentang keluar dari badan sel dan bercabang-cabang secara
ekstensif. Dendrit, terutama di korteks serebri dan korteks
sere-beli, memiliki tonjolan-tonjolan seperti tombol yang
disebut spina dendritik (dendritic spines). Sebuah neuron
tipikal juga memiliki sebuah akson fibrosa panjang yang
berawal dari suatu daerah yang agak menebal di badan sel,
axon hillock. Bagian pertama akson disebut segmen awal
(initial segment). Akson dibagi menjadi terminal prasinaps,

Segmen awal
akson Nodus Ranvier Sel Schwann

Axon hillock
Nukleus Terminal buttons

Dendrit

GAMBAR 4-2 Neuron motorik dengan sebuah akson hillock. Bagian pertama akson disebut segmen awal. Selubung
bermielin. Sebuah neuron motorik terdiri dari sebuah badan sel mielin terbentuk dari sel Schwann dan mengelilingi akson kecuali di
(soma) dengan sebuah nukleus, beberapa tonjolan yang dinamai ujungnya dan di nodus Ranvier. Terminal button (bouton) terletak di
dendrit, dan sebuah akson fibrosa panjang yang berpangkal di axon ujung-ujung terminal.
 BAB 4 Jaringan Peka-Rangsang: Saraf 85

A Sel unipolar B Sel bipolar C Sel pseudo-unipolar

Dendrit Akson perifer

Dendrit ke kulit
dan otot

Badan sel

Akson
Prosesus bercabang
Badan sel tunggal

Akson Akson
sentral
Badan sel
Terminal akson
Neuron invertebrata Sel bipolar retina Sel ganglion akar dorsal

D Tiga tipe sel multipolar

Dendrit
Dendrit
apeks
Badan sel
Badan
sel

Dendrit
basal
Akson
Dendrit Badan sel

Akson
Akson

Neuron motorik Sel piramidalis Sel Purkinje serebelum

medula spinalis hipokampus

GAMBAR 4-3 Beberapa jenis neuron pada sistem saraf mamalia.
A) berfungsi sebagai permukaan reseptif dan terminal pelepasan. B)
Neuron bipolar memiliki dua prosesus khusus: sebuah dendrit yang
membawa informasi menuju sel dan sebuah akson yang menyalurkan
informasi dari sel. C) Beberapa neuron sensorik berada dalam
subkelas sel bipolar yang dinamai sel pseudo-unipolar. Sewaktu sel
berkembang, satu prosesus membelah menjadi dua, dengan
keduanya berfungsi sebagai akson-satu menuju ke kulit atau otot
dan yang lain ke medula spinalis. D) Sel multipolar memiliki satu
akson dan banyak dendrit. Contoh mencakup neuron motorik, sel
piramidalis hipokampus dengan dendrit di apeks dan basal, dan sel
Purkinje serebelum dengan percabangan dendritik ekstensif dalam
satu bidang. (Dari Kandel ER, Schwartz JH, JesselTM (editor): Principles of Neural
Science,4th ed. McGraw-Hill, 2000).

yang masing-masing berakhir di sejumlah synaptic knob yang
juga disebut terminal button atau bouton. Terminal button
mengandung granula atau vesikel tempat penyimpanan
transmiter yang disekresikan oleh saraf. Berdasarkan jumlah
prosesus yang memancar dari badan selnya, neuron-neuron
dapat dibagi menjadi unipolar, bipolar, dan multipolar
(Gambar 4–3).
Terminologi konvensional yang digunakan untuk bagian-
bagian neuron berlaku untuk neuron motorik spinal dan
antarneuron, tetapi terdapat masalah dalam kata “dendrit”
dan “akson” jika diterapkan untuk jenis neuron lain yang
terdapat di sistem saraf. Dari sudut pandang fungsional,
neuron umumnya memiliki empat zona penting: (1) reseptor,
atau zona dendritik, tempat perubahan potensial lokal
multipel yang dihasilkan oleh koneksi sinaps diintegrasikan;
(2) tempat dihasilkannya potensial aksi yang merambat
(segmen awal di neuron motorik spinal, nodus Ranvier awal di
neuron sensorik kulit); (3) prosesus akson yang menyalurkan
impuls ke ujung saraf; dan (4) ujung saraf, tempat potensial aksi
menyebabkan pelepasan transmiter sinaps. Badan sel sering
terletak di zona dendritik ujung akson, meskipun juga dapat
berada di dalam akson (mis. neuron auditorik) atau melekat ke
sisi akson (mis. neuron kulit). Lokasi ini tidak membuat
perbedaan dari segi fungsi reseptor zona dendritik dan fungsi
transmisi akson.
Akson dari banyak neuron mengalami mielinasi, artinya
akson memperoleh selubung mielin, suatu kompleks protein-
lipid yang membungkus akson (Gambar 4-1 B). Di sistem saraf
tepi, mielin terbentuk ketika sebuah sel Schwann mem-
bungkuskan membrannya mengelilingi sebuah akson hingga
100 kali. Mielin kemudian memadat ketika bagian ekstrasel
suatu protein membran yang dinamai protein zero (P0)
86 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
BOKS KLINIS 4-1
Penyakit Demielinasi
Hantaran normal potensial aksi bergantung pada sifat insulatif
(membatasi) mielin. Karena itu, defek pada mielin dapat
menimbulkan konsekuensi neurologis serius. Satu contoh
adalah sklerosis multipel (SM), suatu penyakit autoimun yang
mengenai lebih dari 3 juta orang di seluruh dunia, biasanya
menyerang antara usia 20 dan 50 serta mengenai wanita dua
kali lebih sering daripada pria. Penyebab SM tampaknya
adalah faktor genetik dan lingkungan. Penyakit ini paling
sering pada ras Kaukasia yang tinggal di negara dengan iklim
sedang termasuk Eropa, Kanada selatan, Amerika Serikat
bagian utara, dan Australia tenggara. Pemicu lingkungan
mencakup pajanan dini ke virus seperti virus Epstein-Barr dan
virus yang menyebabkan campak, herpes, cacar air, atau
influenza. Pada SM, antibodi dan sel darah putih sistem imun
menyerang mielin, menyebabkan peradangan dan cedera
pada selubung dan akhirnya saraf yang dikelilinginya.
Hilangnya mielin menyebabkan kebocoran K+ melalui kanal
berpintu voltase, hiperpolarisasi, dan kegagalan penghantaran
potensial aksi. Gambaran awal umumnya adalah paraparesis
(kelumpuhan ekstremitas bawah) yang mungkin disertai oleh
spastisitas ringan dan hiper-refleksia; parestesia; baal;
inkontinensia urine dan into-leransi panas. Penilaian klinis
sering melaporkan adanya neuritis optik, yang ditandai oleh
kekaburan penglihatan, perubahan persepsi warna, defek
lapang pandang (sko-toma sentral) dan nyeri pada pergerakan
bola mata; disartria; dan disfagia. Gejala sering diperparah
oleh meningkatnya suhu tubuh atau suhu lingkungan.
Progresivitas penyakitnya cukup bervariasi. Pada bentuk
tersering yang disebut SM kambuh-reda, terjadi serangan-
serangan mendadak penyakit yang transien berlangsung
selama beberapa minggu sampai bulan, lalu penyakit secara
bertahap mereda. Serangan berikutnya dapat terjadi
beberapa tahun kemudian, dan akhirnya tidak terjadi
pemulihan. Banyak dari pasien ini kemudian mengalami
perburukan penyakit dengan hanya periode remisi sesaat (SM
mengunci bagian ekstrasel P0 membran yang berhadapan
dengannya. Berbagai mutasi di gen untuk P0 menyebabkan
neuropati perifer; 29 mutasi berbeda telah dilaporkan
menjadi penyebab gejala yang berkisar dari ringan sampai
berat. Selubung mielin membungkus akson kecuali di ujung
dan di nodus Ranvier, suatu konstriksi 1 pm periodik yang
terpisah sekitar 1 mm (Gambar 4-2). Fungsi insulasi mielin
dibahas kemudian di bab ini. Tidak semua neuron bermielin;
sebagian tidak bermielin, yaitu, hanya dikelilingi oleh sel
Schwann tanpa pembungkusan membran sel Schwann yang
membentuk mielin di sekitar akson.
Pada SSP mamalia, sebagian besar neuron bermielin,
tetapi sel yang membentuk mielin adalah oligodendrosit
dan bukan sel Schwann (Gambar 4-1). Tidak seperti sel
Schwann, yang membentuk mielin antara dua nodus
Ranvier di sebuah neuron, oligodendrosit mengeluarkan
progresif-sekunder). Pasien lain mengalami bentuk penyakit
progresif dengan tidak terjadinya periode remisi (SM progresif-
primer). Diagnosis SM sangat sulit dan umumnya terlambat
sampai terjadi serangan multipel disertai defisit yang
dipisahkan oleh waktu dan ruang. Tes hantaran saraf dapat
mendeteksi perlambatan jalur saraf motorik dan sensorik.
Analisis cairan serebrospinalis dapat mendeteksi keberadaan
pita oligoklonalyang menunjukkan kelainan reaksi imun
terhadap mielin. Pemeriksaan paling definitif adalah
magneticresonanceimaging (MRI) untuk melihat daerah-daerah
jaringan parut (sklerotik) multipel atau plak di otak. Plak-plak ini
sering terlihat di daerah periventrikel hemisferium serebri.
KIAT TERAPEUTIK
Meskipun SM belum dapat disembuhkan, namun
kortikosteroid (mis. prednison) merupakan terapi yang
paling sering digunakan untuk mengurangi peradangan
yang menguat selama kekambuhan. Sebagian terapi obat
dirancang untuk memodifikasi perjalanan penyakit.
Sebagai contoh, penyuntikan harian (S-interferon
menekan respons imun untuk mengurangi keparahan dan
memperlambat perkembangan penyakit. Glatiramer
asetat mungkin menghambat serangan sistem imun
terhadap mielin. Nataiizumab mengganggu kemampuan
sel imun yang berpotensi merusak untuk mengalir dari
darah ke SSP. Suatu uji klinis baru-baru ini menggunakan
terapi deplesi sel B dengan rituksimab, suatu antibodi
monoklonal anti-CD20, memperlihatkan bahwa
perkembangan penyakit diperlambat pada pasien berusia
kurang dari 51 tahun yang didiagnosis SM bentuk
progresif-primer. Uji klinis lain yang baru-baru ini juga
dilakukan berupa pemberian oral fingolimod
menunjukkan bahwa perkembangan SM bentuk kambuh-
reda dapat diperlambat. Obat imunosupresif ini bekerja
dengan mengalihkan limfosit di kelenjar limfe sehingga
akses ke SSP dibatasi.
banyak tonjolan yang membentuk mielin di banyak akson
yang berdekatan. Pada sklerosis multipel, suatu penyakit
autoimun yang melumpuhkan, terjadi bercak-bercak
destruksi mielin di SSP (lihat Boks Klinis 4–1). Hilangnya
mielin menyebabkan hambatan atau perlambatan hantaran
di akson yang mengalami demielinasi.
TRANSPOR DI AKSON
Neuron adalah sel sekretorik, tetapi sel-sel ini berbeda dari
sel-sel sekretorik lain yaitu bahwa zona sekresi umumnya
terletak di ujung akson, jauh dari badan sel. Perangkat untuk
membentuk protein sebagian besar berada di badan sel, dan
protein dan polipeptida diangkut ke ujung akson oleh aliran
aksoplasmik. Karena itu, badan sel mempertahankan
integritas anatomik dan fungsional akson; jika akson

Badan sel Mikrotubulus
Akson
GAMBAR 4-4 Transpor di akson di sepanjang mikrotubulus
oleh dinein dan kinesin. Transpor ortograd akson cepat (400 mm/
hari) dan lambat (0,5-10 mm/hari) berlangsung di sepanjang
mikrotubulus yang terbentang di keseluruhan panjang akson dari
terputus, bagian distal potongan akan mengalami degenerasi
(dege-nerasi walleri).
Transpor ortograd terjadi di sepanjang mikrotubulus
yang berjalan di sepanjang akson dan memerlukan dua
motor molekul, dinein dan kinesin (Gambar 4–4). Transpor
ortograd bergerak dari badan sel ke arah ujung akson.
Transpor ini memiliki komponen cepat dan lambat; transpor
akson cepat berlangsung dengan kecepatan sekitar 400 mm/
hari, dan transpor akson lambat terjadi dengan kecepatan 0,5
sampai 10 mm/hari. Transpor retrograd, yang memiliki arah
sebaliknya (dari ujung saraf ke badan saraf) berlangsung di
sepanjang mikrotubulus dengan kecepatan sekitar 200 mm/
hari. Vesikel sinaps mengalami daur ulang di membran, tetapi
sebagian dari vesikel yang telah terpakai dibawa kembali ke
badan sel dan diendapkan di lisosom. Beberapa bahan yang
diserap di ujung oleh endositosis, termasuk faktor
pertumbuhan saraf (nerve growth factor, NGF) dan beberapa
virus, juga diangkut kembali ke badan sel. Satu pengecualian
yang penting untuk prinsip ini tampaknya terjadi di beberapa
dendrit. Pada dendrit-dendrit ini, untai-untai tunggal mRNA
yang diangkut dari badan sel berkontak dengan ribosom yang
sesuai dan terjadi sintesis protein yang menghasilkan ranah
protein lokal.
EKSITASI & HANTARAN
Ciri utama sel saraf adalah membrannya yang peka rangsang.
Sel saraf berespons terhadap rangsangan listrik, kimia, atau
mekanis. Terjadi dua jenis gangguan fisikokimia yang
dihasilkan: potensial lokal tak-merambat yang dinamai,
bergantung pada lokasinya, potensial sinaps, generator,
BAB 4 Jaringan Peka-Rangsang: Saraf 87
Vesikel
sekretorik
Protein
kinesin
Mikrotubulus
Terminal
akson
Mikrotubulus
Protein
dinein
Vesikel
membran
didaur ulang
badan sel hingga terminal. Transpor retrograd (200 mm/hari) terjadi
dari terminal ke badan sel. (Dari Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander's
Human Physiology. McGraw-Hill, 2008).
atau elektrotonik; dan potensial yang merambat, potensial aksi
(atau impuls saraf). Potensial aksi adalah respons listrik utama
neuron dan jaringan peka-rangsang lainnya, dan potensial aksi
ini adalah bentuk utama komunikasi di dalam sistem saraf.
Potensial aksi disebabkan oleh perubahan dalam hantaran ion
menembus membran sel. Proses-proses kelistrikan di neuron
berlangsung cepat, dalam kisaran milidetik (mdtk); dan
perubahan potensialnya kecil, diukur dalam milivolt (mV).
Impuls secara normal disalurkan (dihantarkan) di
sepanjang akson ke ujungnya. Saraf bukanlah “kabel telepon”
yang menghantarkan impuls secara pasif; hantaran impuls
saraf, meskipun cepat, jauh lebih lambat daripada kecepatan
arus listrik. Jaringan saraf pada kenyataannya adalah
konduktor pasif yang relatif buruk, dan diperlukan potensial
listrik beberapa volt untuk menghasilkan sinyal dengan
kekuatan sepersekian volt di ujung sebuah akson berukuran
satu meter tanpa adanya proses aktif di saraf. Hantaran saraf
merupakan proses aktif yang memperkuat diri, dan impuls
merambat di sepanjang saraf dengan amplitudo dan kecepatan
tetap. Proses ini sering dibandingkan dengan apa yang terjadi
ketika korek dinyalakan di salah satu ujung deretan bubuk
mesiu; dengan menyalakan partikel-partikel bubuk tepat di
depannya, lidah api akan merambat secara tetap mengikuti
urutan hingga ke ujungnya lalu padam.
POTENSIAL MEMBRAN ISTIRAHAT
Ketika dua elektroda dihubungkan melalui amplifier yang
sesuai dan diletakkan di permukaan sebuah akson, tidak
tampak adanya perbedaan potensial. Namun, jika satu
elektroda dimasukkan ke bagian dalam sel, diamati adanya
88 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
+ +
+ +
– –
– +
Setara + +
+,– –
+ +
– –
–
+
–
+ –
+ + + + + +
– – – – – –
+ +
– – – +
+ –
Setara + +
+,– – –
+ +
– –
+ +
– –
GAMBAR 4-5 Potensial membran terjadi karena pemisahan
muatan positif dan negatif di kedua sisi membran sel. Kelebihan
muatan positif (lingkaran merah) di luar sel dan muatan negatif
(lingkaran biru) di dalam sel saat istirahat mencerminkan sebagian
kecil dari jumlah total ion yang ada. (Dari Kandel ER,SchwartzJH, JessellTM
(editor): Prindples ofNeural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000).
beda potensial konstan, dengan bagian dalam negatif relatif
terhadap bagian luar sel dalam keadaan istirahat. Potensial
membran terjadi akibat pemisahan muatan positif dan negatif
di kedua sisi membran (Gambar 4–5).
Agar terbentuk beda potensial di kedua sisi membran lipid
yang berlapis ganda, dua kondisi harus dipenuhi. Pertama,
harus terdapat distribusi tak-setara ion-ion dari satu atau lebih
spesies di kedua sisi membran (yi. gradien konsentrasi). Kedua,
membran harus permeabel terhadap satu atau lebih dari
spesies-spesies ion ini. Permeabilitas dihasilkan oleh adanya
kanal atau pori di lapis-ganda ini; kanal-kanal ini biasanya
permeabel terhadap satu spesies ion. Potensial membran
istirahat mencerminkan suatu situasi keseimbangan di saat
gaya pendorong untuk ion-ion yang dapat menembus
membran mengikuti penurunan gradien konsentrasinya
menembus membran setara dan berlawanan dengan gaya
pendorong bagi ion-ion ini mengikuti penurunan gradien
listriknya.
Pada neuron, konsentrasi K+ jauh lebih tinggi di bagian
dalam daripada bagian luar sel, sementara kebalikannya
berlaku untuk Na+. Perbedaan konsentrasi ini dibentuk oleh
Na, K ATPase. Gradien konsentrasi K+ ke arah luar
menyebabkan perpindahan pasif K+ keluar sel jika kanal
selektif-K+ sedang terbuka. Demikian juga, gradien konsentrasi
Na+ ke arah dalam menyebabkan perpindahan pasif Na+ ke
dalam sel jika kanal selektif-Na+ terbuka.
Pada neuron, potensial membran istirahat biasanya
adalah sekitar -70 mV, yang mendekati potensial
keseimbangan untuk K+ (langkah 1 dalam Gambar 4–6 ).
Karena terdapat lebih banyak kanal K+ terbuka daripada
kanal Na+ saat istirahat maka permeabilitas membran untuk
K+ lebih tinggi. Karena itu, konsentrasi K+ intrasel dan
ekstrasel merupakan penentu utama potensial membran
istirahat, yang karenanya mendekati potensial keseimbangan
untuk K+. Kebocoran ion yang menetap tidak dapat
berlangsung terus-menerus tanpa akhirnya menghilangkan
gradien ion. Hal ini dicegah oleh Na, K ATPase, yang secara
–
– aktif memindahkan Na+ dan K+ melawan gradien elektro-
+ kimianya.
– –
+
Sisi
FLUKS ION SELAMA
+ + + ekstrasel
POTENSIAL AKSI
Membran sel saraf, seperti pada sel lain, mengandung banyak
– – – Sisi jenis kanal ion. Sebagian di antaranya berpintu voltase dan
sitoplasma
+ –
yang lain berpintu ligan. Perilaku kanal inilah, dan terutama
kanal Na+ dan K+, yang menjelaskan proses-proses listrik di
+
neuron.
–
– +
Perubahan pada hantaran membran untuk Na+ dan K+ yang
terjadi selama potensial aksi diperlihatkan oleh langkah 1 sampai
7 di Gambar 4-6. Hantaran sebuah ion adalah kebalikan dari
resistensi listriknya di membran dan merupakan ukuran
permeabilitas membran terhadap ion tersebut. Sebagai respons
terhadap rangsang depolarisasi, sebagian dari kanal Na+ berpintu
voltase membuka dan Na+ masuk ke dalam sel dan membran
mencapai potensial ambang (langkah 2) dan kanal Na+ berpintu
voltase mengalahkan kanal K+ dan kanal lain. Masuknya Na+
menyebabkan pembukaan lebih banyak kanal Na+ berpintu
voltase dan depolarisasi lebih lanjut, menciptakan lengkung
umpan balik positif. Kemudian terjadi lonjakan cepat potensial
membran (langkah 3). Potensial membran bergerak menuju
potensial keseimbangan untuk Na+ (+60 mV) tetapi tidak
mencapainya selama potensial aksi (langkah 4), terutama karena
peningkatan hantaran Na+ berlangsung singkat. Kanal-kanal Na+
cepat kembali ke keadaan tertutup yang disebut keadaan
inaktivasi dan tetap berada dalam keadaan ini selama beberapa
milidetik sebelum kembali ke keadaan istirahat, saat kanal
tersebut kembali dapat diaktifkan. Selain itu, arah gradien listrik
untuk Na+ berbalik selama oversboot karena potensial membran
menjadi terbalik, dan hal ini membatasi influks Na+; kanal K+
berpintu voltase juga terbuka. Faktor-faktor ini berperan
menyebabkan repola-risasi. Membukanya kanal K+ berpintu
voltase lebih lambat dan lebih lama daripada pembukaan kanal
Na+ sehingga banyak dari peningkatan hantaran K+ terjadi
setelah peningkatan hantaran Na+ (langkah 5). Perpindahan
netto muatan positif keluar sel akibat efluks K+ saat ini
membantu menuntaskan proses repolarisasi. Kembalinya secara
lambat kanal K+ ke keadaan tertutup juga menjelaskan after-
hyperpolarization (hiperpolarisasi ikutan) (langkah 6), diikuti
oleh kembalinya potensial membran istirahat (langkah 7).
Karena itu, kanal K+ berpintu voltase mengakhiri potensial aksi
dan menyebabkan penutupan pintu voltase melalui proses
umpan-balik negatif. Gambar 4–7 memperlihatkan rangkaian
kontrol umpan-balik pada kanal K+ dan kanal Na+ berpintu
voltase selama potensial aksi.
Berkurangnya konsentrasi Na+ eksternal mengurangi besar
potensial aksi, tetapi hampir tidak berefek pada potensial
membran istirahat. Tidak banyaknya efek pada potensial
membran istirahat ini dapat diperkirakan karena permeabilitas
membran terhadap Na+ saat istirahat relatif rendah. Sebaliknya,
karena potensial membran istirahat dekat dengan potensial
keseimbangan untuk K+, perubahan pada konsentrasi eksternal
ion ini dapat berefek besar pada potensial membran istirahat.
Jika kadar K+ ekstrasel meningkat (hiperkalemia), potensial
 BAB 4 Jaringan Peka-Rangsang: Saraf 89

Kedua Kanal Kanal Na+ tertutup Kanal Na+ mengalami penyetelan ulang Kedua

Kanal Na+ / K+
Kanal Na+ Kanal K+ terbuka Kanal K+ tetap terbuka Kanal
tertutup terbuka tertutup
Na+

K+ K+ K+

Tinggi Tinggi
Meningkat
Sifat Peka-
Rangsang

Nol
Periode refrakter absolut Periode refrakter relatif
4
30
Potensial membran (mV)

0
3 5

Permeabilitas ion
Potensial aksi
Na+
K+

2
-55

1 7
-70 6

0 1 2 3 4
Waktu (milidetik)
GAMBAR 4-6 Perubahan pada potensial membran dan Perubahan-perubahan dalam ambang untuk pengaktifan (sifat peka-
permeabilitas relatif membran terhadap Na+ dan K+ selama potensial rangsang) ini berkorelasi dengan fase-fase potensial aksi. (Dimodifikasi dari
aksi.Langkah 1 sampai 7 dibahas secara rinci di dalam teks. Silverthorn DU: Human Physiology: An Integrated Approach, 5th ed. Pearson, 2010).

istirahat bergeser mendekati ambang untuk memicu potensial
aksi, sehingga neuron menjadi lebih peka-rangsang. Jika kadar
K+ ekstrasel berkurang (hipokalemia), potensial membran
berkurang dan neuron mengalami hiperpolarisasi.
Meskipun Na+ masuk ke sel saraf dan K+ meninggal-
kannya selama potensial aksi, tetapi sebenarnya sangat sedikit
ion yang benar-benar menembus membran. Diperkirakan
bahwa hanya 1 dalam 100.000 ion K+ yang menembus
membran untuk mengubah potensial membran dari +30 mV
(puncak potensial aksi) ke -70 mV (potensial istirahat).
Perbedaan signifikan dalam konsentrasi ion dapat diukur
hanya setelah stimulasi berkepanjangan dan berulang.
Ion lain, terutama Ca2+, dapat memengaruhi potensial
membran melalui perpindahan kanal dan interaksi membran.
Penurunan konsentrasi Ca2+ ekstrasel meningkatkan sifat
peka-rangsang sel saraf dan otot dengan menurunkan jumlah
depolarisasi yang diperlukan untuk memicu perubahan dalam
hantaran Na+ dan K+ yang menghasilkan potensial aksi.
Sebaliknya, peningkatan konsentrasi Ca2+ ekstrasel dapat
menstabilkan membran dengan menurunkan eksitabilitasnya.
POTENSIAL AKSI TUNTAS-ATAU-
GAGAL
Kita dapat menentukan intensitas minimal arus stimulatorik
(intensitas ambang) yang, jika bekerja dalam jangka waktu
tertentu, akan tepat menghasilkan suatu potensial aksi.
Intensitas ambang ini bervariasi sesuai durasi; jika
rangsangannya lemah, durasinya panjang, dan pada
rangsangan yang kuat durasinya singkat. Hubungan antara
kekuatan dan lama rangsangan ambang disebut kurva
kekuatan-durasi. Arus yang meningkat secara perlahan gagal
memicu saraf karena saraf beradaptasi terhadap rangsangan
yang diberikan, suatu proses yang disebut adaptasi.
90 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

(A)
Mulai

Berhenti
Rangsangan Terbukanya Inaktivasi
pendepolarisasi kanal Na+ kanal Na+
berpintu voltase
+
Umpan-balik
Depolarisasi positif
potensial Peningkatan PNa
membran

Peningkatan
aliran Na+
ke dalam sel

(B)
Mulai

Depolarisasi Terbukanya
membran oleh kanal K+
influks Na+ berpintu voltase

Umpan balik
Repolarisasi negatif
potensial Peningkatan PK
membran

Peningkatan
aliran K+
keluar sel

GAMBAR 4-7 Kontrol umpan-balik pada kanal ion berpintu voltase di membran. A) Kanal Na+ memperlihatkan umpan-balik positif. B) Kanal K+
memperlihatkan umpan-balik negatif. PNa, PK masing-masing adalah permeabilitas untuk Na+ dan K+. (Dari Widmaier EP, Raff H, Strang KT: lZander's Human
Physiology. McGraw-Hill, 2008).

Jika intensitas ambang tercapai, akan dihasilkan potensial
aksi penuh. Peningkatan lebih lanjut intensitas rangsangan
tidak meningkatkan atau mengubah lebih lanjut potensial aksi
selama kondisi eksperimental lainnya konstan. Potensial aksi
tidak terbentuk jika kekuatan rangsangan di bawah ambang,
dan potensial aksi terjadi dengan amplitudo dan bentuk yang
konstan tanpa bergantung pada kekuatan rangsangan jika
rangsangan tersebut tepat atau di atas intensitas ambang.
Karena itu, potensial aksi bersifat tuntas-atau-gagal (all-or-
none).
POTENSIAL ELEKTROTONIK, RESPONS
LOKAL, & FIRING LEVEL
Meskipun tidak menghasilkan potensial aksi, tetapi
rangsangan di bawah ambang (subthreshold) berefek pada
potensial membran. Hal ini dapat didemonstrasikan
dengan meletakkan elektroda perekam berjarak beberapa
milimeter dari elektroda perangsang dan memberikan
rangsangan di bawah ambang dengan durasi tetap.
Aplikasi arus semacam ini menyebabkan perubahan
potensial depolarisasi lokal yang meningkat tajam dan
menurun secara eksponensial seiring waktu. Besar respons ini
turun cepat seiring dengan semakin jauhnya jarak antara
elektroda perangsang dan perekam. Sebaliknya, suatu arus
anodal menghasilkan perubahan potensial hiperpolarisasi
dengan durasi sama. Perubahan-perubahan potensial ini
disebut potensial elektrotonik. Sewaktu kekuatan arus
meningkat, respons menjadi lebih besar karena meningkatnya
penambahan respons lokal membran (Gambar 4–8).
Akhirnya, pada depolarisasi 7-15 mV (potensial —55 mV),
tercapailah firing level (potensial ambang) dan terbentuklah
potensial aksi.
PERUBAHAN PADA EKSITABILITAS
SELAMA POTENSIAL ELEKTROTONIK
& POTENSIAL AKSI
Selama potensial aksi, serta selama potensial elektrotonik
dan respons lokal, ambang neuron terhadap rangsangan
berubah (Gambar 4-6). Respons hiperpolarisasi meningkat-
kan ambang, dan potensial depolarisasi menurunkannya
karena potensial tersebut membawa potensial membran
 BAB 4 Jaringan Peka-Rangsang: Saraf 91

Potensial aksi
yang menjalar ECF + + + + − − + + +
− − − − + + − − −
Firing level
−55 Axon
Respons lokal − − − − + + − − −
Potensial membran (mV)

Potensial membran + + + + − − + + +
istirahat

−70 Nodus Nodus

0,5 1,0 1,5
mdtk
−85
GAMBAR 4-8
Potensial elektrotonik dan respons lokal.
Diperlihatkan perubahan pada potensial membran sebuah neuron
setelah aplikasi rangsangan 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, dan 1,0 kali dari intensitas
ambang yang digambar tumpang-tindih pada skala waktu yang sama.
Respons di bawah garis horizontal adalah respons yang terekam di
dekat anoda, dan respons di atas garis horizontal adalah yang direkam
dekat katoda. Rangsangan intensitas ambang diulang dua kali. Satu kali
rangsang menyebabkan potensial aksi yang menjalar (garis atas) dan
satu kali tidak.
mendekati firing level. Selama respons lokal, ambang
menurun, tetapi selama fase naik dan sebagian besar fase
turun spike potential, neuron refrakter terhadap rangsangan.
Periode refrakter ini dibagi menjadi periode refrakter
mutlak, yang sesuai dengan periode dari saat firing level
tercapai sampai repolarisasi tuntas sekitar sepertiganya, dan
periode refrakter relatif, yang berlangsung dari titik ini
hingga ke permulaan depolarisasi ikutan (afier-
depolarization). Selama periode refrakter mutlak, tidak ada
rangsangan, seberapapun kuatnya, akan menyebabkan
eksitasi saraf, tetapi selama periode refrakter relatif,
rangsangan yang lebih kuat daripada normal dapat
menyebabkan eksitasi. Perubahan-perubahan pada ambang
ini berkorelasi dengan fase-fase potensial aksi di Gambar 4-6.
HANTARAN POTENSIAL AKSI
Membran sel saraf saat istirahat mengalami polarisasi,
dengan muatan positif berjajar di sepanjang sisi luar
membran dan muatan negatif di sepanjang sisi dalam.
Selama potensial aksi, polaritas ini lenyap dan untuk waktu
singkat bahkan terbalik (Gambar 4–9). Muatan positif dari
membran di depan dan belakang potensial aksi mengalir ke
daerah negativitas yang diwakili oleh potensial aksi (“current
sink”). Dengan memindahkan muatan positif, aliran ini
mengurangi polaritas membran di depan potensial aksi.
Depolarisasi elektrotonik ini memulai respons lokal, dan
ketika firing level tercapai, terjadi respons yang merambat
yang pada gilirannya mendepolarisasi secara elektrotonis
membran di depannya.
Distribusi spasial kanal ion di sepanjang akson
berperan penting dalam inisiasi dan regulasi potensial aksi.
Kanal Na+ berpintu voltase memiliki konsentrasi tinggi di
nodus Ranvier dan segmen awal di neuron bermielin.
aktif inaktif
CES
_ +
Mielin _
+
Akson
+ _
_ +
Arah perambatan
GAMBAR 4-9 Aliran arus lokal (perpindahan muatan positif)
di sekitar suatu impuls di sebuah akson. Atas: Akson tak-bermielin.
Bawah: Akson bermielin. Muatan positif dari membran di depan dan
di belakang potensial aksi mengalir ke daerah negativitas yang
diwakili oleh potensial aksi ("current sink"). Di akson bermielin,
depolarisasi tampak "meloncat" dari satu nodus Ranvier ke nodus
berikutnya (saltatory conduction).
Jumlah kanal Na+ per mikrometer persegi membran pada
neuron bermielin mamalia diperkirakan adalah 50-70 di
badan sel, 350-500 di segmen awal, kurang dari 25 di
permukaan mielin, 2.000-12.000 di nodus Ranvier, dan 20-75
di terminal akson. Di sepanjang akson neuron tak-bermielin,
jumlahnya adalah sekitar 110. Di banyak neuron bermielin,
kanal Na+ diapit oleh kanal K+ yang berperan dalam
repolarisasi.
Hantaran di akson bermielin bergantung pada pola
aliran arus sirkular yang serupa seperti dijelaskan di atas.
Namun, mielin adalah suatu insulator efektif, dan aliran
arus melaluinya hampir dapat diabaikan. Depolarisasi di
akson bermielin berjalan dari satu nodus Ranvier ke nodus
berikutnya, dengan current sink di nodus aktif berfungsi
mendepolarisasi secara elektrotonis nodus di depan
potensial aksi ke firing level (Gambar 4-9). “Loncatnya”
depolarisasi dari nodus ke nodus ini disebut saltatory
conduction. Ini adalah suatu proses yang cepat yang
memungkinkan akson bermielin menghantarkan impuls 50
kali lebih cepat daripada serat tak-bermielin tercepat.
HANTARAN ORTODROMIK &
ANTIDROMIK
Suatu akson dapat menghantarkan arus di kedua arah.
Ketika sebuah potensial aksi muncul di bagian tengah
akson, terjadi dua impuls yang merambat dalam arah
berlawanan oleh depolarisasi elektrotonik di kedua sisi
current sink awal. Dalam keadaan alami, impuls
92 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

TABEL 4–1 Tipe serat saraf mamalia.

Fiber Conduction Spike Absolute Refractory
Tipe Serat Function Diameter (μm) Velocity (m/s) Duration (ms) Period (ms)

Aα Propriosepsi;motoriksomatik 12–20 70–120

Aβ Sentuhan, tekanan 5–12 30–70 0,4–0,5 0,4–1

Aγ Motorik ke gelendong otot 3–6 15–30

Aδ Nyeri, suhu 2–5 12–30

B Otonom praganglion <3 3–15 1.2 1,2

C, Radiks dorsal Nyeri, suhu 0,4–1,2 0,5–2 2 2

C, Simpatis Pascaganglion,simpatis 0,3–1,3 0,7–2,3 2 2

merambat hanya ke satu arah, yaitu dari taut sinaps atau

reseptor di sepanjang akson ke ter-minasinya. Hantaran ini
JENIS & FUNGSI SERAT SARAF
dinamai ortodromik. Hantaran dalam arah yang berlawanan Erlanger dan Gasser membagi serat saraf mamalia menjadi
disebut antidromik. Karena sinaps, tidak seperti akson, golongan A, B, dan C, lalu membagi lebih lanjut golongan A
hanya memungkinkan hantaran ke satu arah, impuls menjadi serat a, b, g, dan d. Pada Tabel 4–1, tercantum
antidromik tidak dapat melewati sinaps pertama yang berbagai jenis serat disertai garis tengah, karakteristik listrik,
dijumpainya dan lenyap di titik ini. dan fungsinya. Dengan membandingkan defisit neurologis
yang ditimbulkan oleh pemotongan akar dorsal secara hati-
SIFAT SARAF CAMPURAN hati dan berbagai eksperimen pemutusan saraf lainnya
dengan karakteristik histologis di saraf, fungsi dan
Saraf tepi (perifer) pada mamalia terdiri dari banyak akson karakteristik histologis tiap-tiap famili akson yang berperan
yang disatukan dalam suatu selubung fibrosa yang dinamai dalam potensial aksi dapat diketahui. Secara umum, semakin
epineurium. Karenanya, perubahan potensial yang diukur besar garis tengah suatu serat saraf, semakin besar kecepatan
ekstrasel dari saraf semacam ini mencerminkan jumlah hantarannya. Akson besar terutama berkaitan dengan sensasi
aljabar dari potensial aksi tuntas-atau-gagal banyak akson. propriosepsi, fungsi motorik somatik, sentuhan sadar, dan
Ambang masing-masing akson di saraf serta jaraknya dari tekanan, sementara akson yang lebih kecil melayani sensasi
elektroda perangsang bervariasi. Pada rangsangan sub- nyeri dan suhu serta fungsi otonom.
ambang, tidak ada akson yang terangsang dan tidak terjadi Penelitian lebih lanjut memperlihatkan bahwa tidak semua
respons. Jika rangsangannya mencapai intensitas ambang, komponen-komponen yang dijabarkan secara klasik dengan
akson dengan ambang rendah tereksitasi dan timbul sistem huruf tersebut bersifat homogen, dan sebagian ahli
perubahan potensial yang ringan. Jika intensitas rangsangan fisiologi menggunakan sistem angka (Ia, Ib, II, III, dan IV)
ditingkatkan, akson dengan ambang yang lebih tinggi juga untuk mengklasifikasikan serat sensorik. Sayangnya, hal ini
membentuk potensial aksi. Respons listrik meningkat secara menimbulkan kebingungan. Suatu perbandingan sistem
proporsional sampai rangsangan cukup kuat untuk meng- angka dan sistem huruf diperlihatkan di Tabel 4–2.
eksitasi semua akson di saraf. Rangsangan yang
menghasilkan eksitasi semua akson disebut rangsangan
maksimal, dan aplikasi rangsangan supramaksimal yang TABEL 4–2 Klasifikasi angka untuk serat saraf
lebih besar tidak meningkatkan ukuran potensial yang sensorik.
diamati.
Angka Asal Jenis Serat
Setelah rangsangan diberikan ke suatu saraf, terdapat
suatu periode laten sebelum dimulainya potensial aksi. Ia Gelendong otot, ujung anulo-spiral Aα
Interval ini sesuai dengan waktu yang diperlukan impuls Ib Organ tendon Golgi Aα
untuk berjalan di sepanjang akson dari tempat perangsangan II Gelendong otot, Hower-spray Aβ
ke elektroda perekam. Durasinya sebanding dengan jarak ending; tekanan, sentuhan
antara elektroda stimulatorik dan elektroda perekam dan
III Reseptor nyeri dan dingin; beberapa Aδ
berbanding terbalik dengan kecepatan hantaran. Jika durasi reseptor sentuh
periode laten dan jarak antara elektroda stimulatorik dan
IV Nyeri, suhu, dan reseptor Akar dorsal C
perekam diketahui, kecepatan hantaran akson dapat lain
dihitung.

TABEL 4–3 Kerentanan relatif serat saraf A, B, dan C
mamalia terhadap blok hantaran yang ditimbulkan oleh
beragam bahan.
Kerentanan Paling Paling
Terhadap: Rentan Sedang
Tidak Rentan
Hipoksia B A C Neurotrofin 3 (NT-3)
Tekanan A B C
Anestesia lokal C B A
Selain variasi dalam kecepatan hantaran dan garis tengah
serat, berbagai golongan serat di saraf perifer berbeda dalam
sensitivitasnya terhadap hipoksia dan anestesia (Tabel 4–3).
Kenyataan ini memiliki makna kedokteran sekaligus fisiologis.
Anestesia lokal menekan transmisi dari serat golongan C
sebelum memengaruhi serat sentuh golongan A (Lihat Boks
Klinis 4–2). Sebaliknya, tekanan pada sebuah saraf dapat
menyebabkan terganggunya hantaran di serat tekanan, sentuh,
dan motorik bergaris tengah besar sementara sensasi nyeri
relatif tidak terpengaruh. Pola tipe ini kadang dijumpai pada
orang yang tidur dengan lengan mereka di bawah kepala untuk
waktu yang lama, menyebabkan penekanan saraf di lengan.
Karena keterkaitan tidur dalam dengan intoksikasi alkohol,
sindrom ini paling sering terjadi pada akhir pekan dan diberi
nama menarik Paralisis Minggu pagi atau malam Minggu.
NEUROTROFIN
Sejumlah protein yang diperlukan untuk kelangsungan
hidup dan pertumbuhan neuron telah berhasil diisolasi dan
diteliti. Sebagian dari neurotrofin ini adalah produk dari
otot atau struktur lain yang disarafi oleh neuron, tetapi
banyak di SSP yang dihasilkan oleh astrosit. Protein-protein
ini berikatan dengan reseptor di ujung sebuah neuron.
BOKS KLINIS 4-2
Anestesia Lokal
Anestesia lokal atau regional digunakan untuk meng-hambat/
memblokade hantaran potensial aksi di serat saraf sensorik dan
motorik. Hal ini biasanya terjadi akibat blokade kanal Na+
berpintu voltase di membran sel saraf. Hal ini menyebabkan
peningkatan gradual ambang untuk eksitabilitas listrik saraf,
penurunan kecepatan naiknya potensial aksi, dan perlambatan
kecepatan hantaran akson. Terdapat dua kategori utama
anestesia lokal: terkait-ester (mis. kokain, prokain, tetrakain)
atau terkait-amida (mis. lidokain, bupivakain). Selain ester atau
amida, semua anestesia lokal mengandung satu gugus aromatik
dan amina. Struktur gugus aromatik menentukan karakteristik
hidrofobik obat, dan gugus amina menentukan masa laten
awitan kerja dan kekuatannya. Aplikasi obat-obat ini ke sekitar
saraf pusat (mis. anestesia epidural, spinal) atau saraf tepi dapat
menyebabkan interupsi lalu-lintas saraf secara cepat, temporer,
dan nyaris total sehingga dapat dilakukan tindakan bedah
BAB 4 Jaringan Peka-Rangsang: Saraf 93
TABLE 4–4 Neurotrofin.
Neurotrofin Receptor
Nerve growth factor (NGF, faktor pertumbuhan saraf) Trk A
Brain-derived neurotrophic factor (BDNF, faktor
neurotrofik asal-otak) Trk B
Trk C, kurang
pada Trk A & Trk B
Neurotrofin 4/5 (NT-4/5) Trk B
Neurotrofin mengalami internalisasi lalu diangkut oleh
transpor retrograd ke badan sel neuron, tempat protein-
protein ini mendorong produksi protein-protein yang
berkaitan dengan perkembangan, pertumbuhan, dan
kesintasan neuron. Neurotrofin lain diproduksi di neuron
dan diangkut secara anterograd ke ujung saraf, tempat
protein-protein ini mempertahankan integritas neuron
pascasinaps.
RESEPTOR
Di Table 4–4 tercantum empat neurotrofin dan tiga reseptor
terkait tirosin kinase-nya (Trk) yang berafinitas tinggi.
Masing-masing dari reseptor Trk ini mengalami dimerisasi,
dan hal ini memicu autofosforilasi di ranah tirosin kinase
sitoplasma reseptor. Suatu reseptor NGF berafinitas rendah
lain yang merupakan suatu protein 75-kDa adalah p75NTR.
Reseptor ini mengikat keempat neurotrofin dalam daftar di
atas dengan afinitas setara. Terdapat bukti bahwa reseptor ini
dapat membentuk heterodimer dengan monomer TrkA dan
bahwa dimer memiliki afinitas dan spesifisitas yang lebih
tinggi terhadap NGF. Namun, kini tampaknya reseptor
p75NTR dapat membentuk homodimer yang jika tidak
atau tindakan lain yang berpotensi menimbulkan rasa tidak
nyaman tanpa menimbulkan nyeri. Kokain (dari semak koka,
Erythroxylon coca) adalah bahan kimia pertama yang
diidentifikasi memiliki sifat anestesia lokal dan masih menjadi
satu-satunya anestesia lokal alami. Pada tahun 1860, Albert
Niemann berhasil mengisolasi bahan kimianya, mencicipinya,
dan melaporkan rasa baal di lidahnya. Pemakaian klinis pertama
kokain sebagai anestesia lokal adalah pada tahun 1886 ketika
Cari Koller menggunakannya sebagai anestesia mata topikal.
Sifat adiktif dan toksiknya mendorong dikembangkannya
anestesia lokal lain. Pada tahun 1905, prokain disintesis sebagai
pengganti kokain pertama yang dapat digunakan. Serat-serat
nosiseptif (serat C tak-bermielin) merupakan yang paling peka
terhadap efek blokade anestesia lokal. Hal ini diikuti oleh
hilangnya secara berurutan sensasi terhadap suhu, sentuhan,
dan tekanan dalam. Serat saraf motorik adalah yang paling
resisten terhadap efek anestesia lokal.
94 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
BOKS KLINIS 4-3
RegenerasiAkson
Kerusakan saraf tepi sering bersifat reversibel. Meskipun akson
akan mengalami degenerasi di sebelah distal dari kerusakan,
tetapi elemen-elemen konektif yang disebut puntung distal
(distal stump) sering bertahan hidup. Terjadi pertumbuhan
tunas akson dari puntung proksimal, tumbuh ke arah ujung
saraf. Hal ini terjadi karena faktor-faktor perangsang
pertumbuhan (growth-promoting factors) yang disekresikan
oleh sel Schwann menarik akson ke arah puntung distal.
Molekul perekat dari superfamili imunoglobulin (mis. NgCAM/
LI) mendorong pertumbuhan akson di sepanjang membran sel
dan matriks ekstrasel. Molekul-molekul inhibitorik di
perineurium memastikan bahwa akson yang mengalami
regenerasi tumbuh dalam lintasan yang benar. Puntung distal
yang mengalami denervasi mampu meningkatkan produksi
neurotrofin yang mendorong pertumbuhan. Jika akson yang
mengalami regenerasi telah mencapai sasarannya maka
terbentuk koneksi fungsional baru (mis. taut neuromuskulus).
Regenerasi memungkinkan pemulihan yang signifikan,
meskipun tidak penuh. Sebagai contoh, kontrol motorik halus
mungkin lenyap selamanya karena sebagian neuron motorik
dituntun ke serat motorik yang salah. Bagaimanapun,
pemulihan saraf tepi dari kerusakan jauh melebihi yang terjadi
di sistem saraf pusat. Puntung proksimal suatu akson yang
rusak di SSP akan membentuk tunas pendek (short sprout),
tetapi puntung distal jarang pulih, dan akson yang rusak kecil
kemungkinannya membentuk sinaps baru. Hal ini sebagian
karena neuron SSP tidak memiliki bahan-bahan kimia
pendorong pertumbuhan yang dibutuhkan untuk regenerasi.
terdapat reseptor Trk menyebabkan apoptosis, suatu efek yang
berlawanan bagi efek neurotrofin yang biasanya mendorong
pertumbuhan dan memelihara. Penelitian sedang dilakukan
untuk mengetahui peran pasti reseptor p75NTR dan Trk serta
faktor yang memengaruhi ekspresinya di neuron.
FUNGSI NEUROTROFIN
Neurotrofin pertama yang diketahui adalah NGF, suatu faktor
pertumbuhan protein yang diperlukan untuk pertumbuhan
dan pemeliharaan neuron simpatis dan beberapa neuron
sensorik. Bahan ini terdapat di berbagai spesies hewan,
termasuk manusia, dan dijumpai di banyak jaringan berbeda.
Pada mencit jantan, konsentrasinya sangat tinggi di kelenjar
liur submandibula, dan kadar ini berkurang oleh kastrasi
hingga setara dengan yang dijumpai pada mencit betina.
Faktor ini terdiri dari dua subunit a, dua b, dan dua g. Subunit
b, masing-masing memiliki massa molekular 13,200 Da,
memiliki semua aktivitas mendorong pertumbuhan saraf,
subunit a memiliki aktivitas mirip-tripsin, dan subunit g adalah
serin protease. Fungsi protease belum diketahui. Struktur
subunit b pada NGF mirip dengan pada insulin.
NGF diserap oleh neuron dan diangkut secara retrograd
dari ujung neuron ke badan sel. NGF juga terdapat di otak
dan tampaknya berperan dalam pertumbuhan dan
pemeliharaan neuron kolinergik di otak depan basal dan
striatum. Penyuntikan antiserum terhadap NGF pada bayi
Pada kenyataannya, mielin SSP adalah inhibitor kuat
pertumbuhan akson. Selain itu, setelah cedera SSP beberapa
proses—proliferasi astrosit, pengaktifan mikroglia, pembentukan
jaringan parut, peradangan, dan invasi sel imun—menghasilkan
lingkungan yang menghambat regenerasi. Karena itu, terapi
cedera otak dan medula spinalis sering berfokus pada rehabilitasi
daripada memulihkan kerusakan saraf. Penelitian-penelitian baru
diarahkan untuk mengidentifikasi cara untuk memulai dan
mempertahankan pertumbuhan akson, untuk mengarahkan
akson regeneratif agar kembali terhubung dengan neuron
sasarannya, dan untuk memulihkan sirkuit neuron semula.
KIAT TERAPEUTIK
Terdapat bukti yang menunjukkan bahwa pemakaian
obat anti-inflamasi non-steroid (OAINS) seperti ibuprofen
dapat mengatasi faktor-faktor yang menghambat
pertumbuhan akson setelah cedera. Efek ini diperkirakan
diperantarai oleh kemampuan OAINS menghambat RhoA,
suatu protein GTPase kecil yang normalnya mencegah
perbaikan jalur saraf dan akson. Kolapsnya pertumbuhan
sel kerucut sebagai respons terhadap inhibitor terkait-
mielin setelah cedera saraf dapat dicegah oleh obat
seperti toksin pertusis, yang mengganggu hantaran sinyal
melalui protein G trimerik. Obat-obat eksperimental yang
menghambat jalur fosfoinositid 3-kinase (PI3) atau
reseptor inositol trifosfat (IP3) juga terbukti mendorong
regenerasi setelah cedera saraf.
hewan baru lahir menyebabkan kerusakan hampir total
ganglion simpatis; karena itu bahan ini menyebabkan
imunosimpatek-tomi. Terdapat bukti bahwa pemeliharaan
neuron oleh NGF disebabkan oleh berkurangnya apoptosis.
Brain-derived nenrotrophic factor (BDNF), neurotrofin 3
(NT-3), NT-4/5, dan NGF masing-masing mempertahankan
pola neuron yang berbeda, meskipun terdapat tumpang-tindih.
Gangguan pada NT-3 melalui knockout gen menyebabkan
kehilangan mencolok mekanoreseptor kulit, bahkan pada
heterozigot. BDNF bekerja cepat dan dapat menyebabkan
depolarisasi neuron. Mencit defisien BDNF kehilangan neuron
sensorik perifer dan mengalami degenerasi berat ganglion
vestibuläre dan menumpulnya potensiasi jangka-panjang.
FAKTOR LAIN YANG MEMENGARUHI
PERTUMBUHAN NEURON
Regulasi pertumbuhan neuron merupakan suatu proses
yang rumit. Sel Schwann dan astrosit menghasilkan ciliary
neurotrophic factor (CNTF, faktor neurotrofik silia). Faktor
ini mendorong kesintasan neuron medula spinalis mudigah
dan yang rusak serta mungkin berguna dalam mengobati
penyakit manusia yang ditandai dengan adanya degenerasi
neuron motorik. Secara in vitro, glial cell line-derived
neurotrophic factor (GDNF) mempertahankan neuron
dopaminergik otak-tengah. Namun, knockout GDNF

memiliki neuron dopaminergik yang tampaknya normal tetapi
tidak memiliki ginjal dan gagal mengembangkan sistem saraf
enterik. Faktor lain yang meningkatkan pertumbuhan neuron
adalah leukemia inhibitory factor (LIF, faktor inhi-bitorik
leukemia). Selain itu, neuron serta sel lain berespons terhadap
insulin-like growth factor I {IGF-I) dan berbagai bentuk
transforming growth factor (TGF), fibroblas growth factor
(FGF, faktor pertumbuhan fibroblas), dan platelet-derived
growth factor (PDGF).
Boks Klinis 4–3 membandingkan kemampuan regenerasi
neuron setelah cedera sistem saraf pusat dan tepi.
RINGKASAN BAB
■ Terdapat dua jenis sel glia: mikroglia dan makroglia. Mikroglia
adalah sel pembersih. Makroglia mencakup oligodendrosit, sel
Schwann, dan astrosit. Dua yang pertama berperan dalam
pembentukan mielin; astrosit menghasilkan bahan-bahan yang
bersifat trofik bagi neuron, dan membantu mempertahankan
ketepatan konsentrasi ion dan neurotransmiter.
■ Neuron terdiri dari satu badan sel (soma) yang merupakan
pusat metabolik neuron, dendrit-dendrit yang memanjang
keluar dari badan sel dan bercabang secara ekstensif, dan
sebuah akson fibrosa panjang yang berpangkal dari suatu
bagian yang menebal di badan sel, axon hillock.
■ Akson dari banyak neuron memiliki suatu selubung mielin,
suatu kompleks lipid-protein yang melingkari dan
membungkus akson. Mielin adalah insulator efektif, dan
depolarisasi di akson bermielin merambat dari satu nodus
Ranvier ke nodus berikutnya, dengan current sink di nodus
aktif berfungsi untuk mendepolarisasi ke firing level secara
elektrotonis nodus di depan potensial aksi.
■ Transpor ortograd terjadi di sepanjang mikrotubulus yang
terbentang di sepanjang akson dan memerlukan dua motor
molekul: dinein dan kinesin. Transpor bergerak dari badan sel
ke terminal akson dan memiliki komponen cepat (400 mm/
hari) dan lambat (0,5-10 mm/hari). Transpor retrograd, yang
memiliki arah berlawanan (dari ujung saraf ke badan sel),
terjadi di sepanjang mikrotubulus dengan kecepatan sekitar
200 mm/hari.
■ Sebagai respons terhadap rangsangan depolarisasi, kanal Na+
berpintu voltase menjadi aktif, dan ketika potensial ambang
tercapai, terbentuklah potensial aksi. Potensial membran
bergerak ke arah potensial keseimbangan untuk Na+. Kanal Na
+ cepat masuk ke keadaan tertutup (keadaan inaktif) sebelum
kembali ke keadaan istirahat. Arah gradien listrik untuk Na+
berbalik selama overshoot karena potensial membran terbalik,
dan hal ini membatasi influks Na+. Kanal K+ berpintu voltase
membuka dan terjadi perpindahan netto muatan positif keluar
sel yang membantu menuntaskan proses repolarisasi. Pulihnya
secara lambat kanal K+ ke keadaan tertutup menjelaskan
terjadinya after-hyperpolarization (hiperpolarisasi ikutan),
diikuti oleh pemulihan ke potensial membran istirahat.
■ Serat saraf dibagi menjadi berbagai kategori (A, B, dan C)
berdasarkan garis tengah akson, kecepatan hantaran, dan
fungsi. Klasifikasi angka (Ia, lb, II, III, dan IV) juga digunakan
untuk serat aferen sensorik.
■ Neurotrofin seperti NGF diangkut secara retrograd ke badan
sel neuron, tempat neurotrofin mendorong produksi protein-
protein yang berkaitan dengan perkembangan, pertumbuhan,
dan kesintasan neuron.
BAB 4 Jaringan Peka-Rangsang: Saraf 95
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling
tepat kecuali jika dinyatakan lain.
1. Mana dari pernyataan berikut yang benar tentang glia?
A. Mikroglia berasal dari makrofag di luar sistem saraf
dan secara fisiologis dan embriologis serupa dengan jenis
sel saraf lainnya.
B. Sel glia tidak mengalami proliferasi
C. Astrosit protoplasma menghasilkan bahan yang
bersifat tropik bagi neuron untuk membantu
mempertahankan konsentrasi ion dan neurotransmiter
yang sesuai dengan menyerap K+ dan neurotransmiter
glutamat dan GABA
D. Oligodendrosit dan sel Schwann berperan dalam
pembentukan mielin di sekitar akson masing-masing di
sistem saraf tepi dan pusat.
E. Makroglia adalah sel pembersih yang mirip
makrofag jaringan dan membersihkan debris akibat cedera,
infeksi, dan penyakit.
2. Seorang anak perempuan 13 tahun sedang diperiksa oleh
dokternya karena sering mengalami serangan kemerahan yang
hangat dan nyeri di ekstremitas. Ia didiagnosis mengidap
eritromelalgia primer, yang mungkin disebabkan oleh
channelopathy natrium saraf tepi. Bagian mana dari neuron yang
memiliki konsentrasi kanal Na+ per mikrometer persegi
membran sel paling tinggi?
A. dendrit
B. dendrit dekat badan sel
C. segmen awal
D. membran akson di bawah mielin
E. nodus Ranvier
3. Seorang pegawai kantor wanita 45 tahun mengalami kesemutan
di jari telunjuk dan tengah serta ibu jari tangan kanannya. Baru-
baru ini, pergelangan tangan dan tangannya mulai terasa lemah.
Dokternya memerintahkan pemeriksaan tes hantaran saraf untuk
mengevaluasi carpal tinnel syndrome. Mana dari saraf berikut
yang memperlihatkan kecepatan hantaran paling lambat?
A. Serat Aα
B. Serat Aβ
C. Serat Aγ
D. Serat B
E. Serat C
4. Mana dari yang berikut tidak disandingkan dengan benar?
A. Transmisi sinaps—Hantaran antidromik
B. Motor molekular—Dinein dan kinesin
C. Transpor akson cepat—- 400 mm/hari
D. Transpor akson lambat—0,5-10 mm/hari
E. Faktor pertumbuhan saraf—Transpor retrograd
5. Seorang wanita 32 tahun menerima sebuah suntikan anestesia
lokal untuk pencabutan gigi. Dalam 2 jam ia merasakan
berdebar-debar, diaforesis, dan pusing. Mana dari perubahan
ion berikut yang cocok dengan komponen potensial aksi?
A. Pembukaan kanal K+ berpintu voltase: After-
B. Penurunan Ca2+ ekstrasel: Repolarisasi
C. Pembukaan kanal Na+ berpintu voltase: Depolarisasi
D. Penutupan cepat kanal Na+ berpintu voltase: Potensial
membran istirahat
E. Penutupan cepat kanal K+ berpintu voltase: Periode refrakter
relatif
96 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
6. Seorang pria jatuh tertidur lelap dengan satu lengan di bawah
kepalanya. Lengannya mengalami kelumpuhan ketika ia
terbangun, tetapi terasa kesemutan, dan sensasi nyeri masih
utuh. Penyebab hilangnya fungsi motorik tanpa hilangnya
sensasi nyeri adalah bahwa di saraf lengannya
A. Serat A lebih rentan terhadap hipoksia daripada serat B
B. Serat A lebih sensitif terhadap tekanan daripada serat C
C. Serat C lebih sensitif terhadap tekanan daripada serat A
D. Saraf motorik lebih terpengaruh oleh tidur daripada serat
sensorik.
E. Saraf sensorik lebih dekat ke tulang daripada saraf motorik
dan karenanya kurang terpengaruh oleh tekanan
7. Mana dari pernyataan berikut tentang faktor pertumbuhan
saraf yang tidak benar?
A. Terdiri dari tiga subunit polipeptida
B. Berperan dalam pertumbuhan dan pemeliharaan
neuron adrenergik di otak depan basal dan striatum
C. Diperlukan untuk tumbuh-kembang sistem saraf
simpatis
D. Diserap oleh saraf dari organ-organ yang mereka persarafi
E. Dapat mengekspresikan reseptor p75NTR dan Trk A
8. Seorang mahasiswi 20 tahun terbangun di suatu pagi dengan
nyeri hebat dan penglihatan kabur di mata kiri; gejala mereda
dalam beberapa hari. Sekitar 6 bulan kemudian, pada pagi hari
setelah bermain bola voli dengan teman-temannya, ia
merasakan tungkai kanannya melemah tetapi tidak nyeri;
gejalanya semakin parah sewaktu ia mandi air panas. Mana
dari yang berikut yang kemungkinan besar terjadi pada
mahasiswi ini?
A. Kedua episode tersebut tidak berkaitan
B. Ia mungkin mengidap sklerosis multipel progresif primer
C. Ia mungkin mengidap sklerosis multipel kambuh-reda
D. Ia mungkin mengalami ruptur diskus lumbal
E. Ia mungkin mengidap sindrom Guillain-Barre
DAFTAR PUSTAKA
Aidley DJ: The Physiology of Excitable Cells, 4th ed. Cambridge
University Press, 1998.
Benarroch EE: Neuron-astrocyte interactions: Partnership for
normal function and disease. Mayo Clin Proc 2005;80:1326.
Boron WF, Boulpaep EL: Medical Physiology, 2nd ed.
Elsevier, 2009.
Bradbury EJ, McMahon SB: Spinal cord repair strategies: Why
do they work? Nat Rev Neurosci 2006;7:644.
Brunton L, Chabner B, Knollman B (editors): Goodman and
Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th ed.
McGraw-Hill, 2010.
Catterall WA: Structure and function of voltage-sensitive ion
channels. Science 1988; 242:649.
Golan DE, Tashjian AH, Armstrong EJ, Armstrong AW (editors):
Principles of Pharmacology: The Pathophysiological Basis of
Drug Therapy, 2nd ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2008.
Hille B: Ionic Channels of Excitable Membranes, 3rd ed. Sinauer
Associates, 2001.
Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (editors): Principles of Neural
Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.
Nicholls JG, Martin AR, Wallace BG: From Neuron to Brain:
A Cellular and Molecular Approach to the Function of the
Nervous System, 4th ed. Sinauer Associates, 2001.
Thuret S, Moon LDF, Gage FH: Therapeutic interventions after
spinal cord injury. Nat Rev Neurosci 2006;7:628.
Volterra A, Meldolesi J: Astrocytes, from brain glue to
communication elements: The revolution continues. Nat Rev
Neurosci 2005;6:626.
Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology.
McGraw-Hill, 2008.
 5
B A B

Jaringan Peka-
Rangsang: Otot

T U J U A N ■ Membedakan kelas-kelas utama otot di tubuh

Setelah mempelajari bab ini.
Anda seyogianya mampu:
■ Menjelaskan mekanisme molekular dan listrik dalam penggabungan
eksitasi sel otot dengan kontraksinya
■ Mendefinisikan elemen-elemen sarkomer yang mendasari kontraksi otot rangka
■ Membedakan peran (-peran) Ca2+ dalam kontraksi otot rangka, otot
jantung, dan otot polos.
■ Mengetahui keberagaman dan fungsi sel otot

PENDAHULUAN
Sel otot, seperti juga neuron, dapat dirangsang secara kimiawi,
listrik dan mekanis untuk menghasilkan potensial aksi yang
dihantarkan sepanjang membran selnya. Berbeda dengan
neuron, sel otot berespons terhadap rangsangan dengan
mengaktifkan mekanisme kontraktil. Protein kontraktil miosin
dan protein sitoskeletal aktin, terdapat dalam jumlah yang
sangat banyak di otot, tempat keduanya merupakan
komponen struktural primer yang menghasilkan kontraksi.
Otot secara umum dibagi atas 3 jenis, yaitu otot rangka,
otot jantung, dan otot polos; meskipun otot polos bukan suatu
kategori tunggal yang homogen. Otot rangka menyusun massa
besar jaringan otot somatik. Otot ini memiliki gambaran
seran-lintang (cross-striation) yang sangat jelas, tidak
berkontraksi tanpa adanya rangsang dari saraf, tidak memiliki
hubungan anatomik dan fungsional antara tiap-tiap serat
ototnya, dan secara umum dikendalikan oleh kehendak
(volunter). Otot jantung juga berpola seran-lintang, tetapi
membentuk sinsitium fungsional serta, meskipun dapat
dimodulasi melalui sistem saraf otonom, berkontraksi secara
ritmis walaupun tanpa persarafan eksternal karena adanya sel-
sel pemacu di miokardium yang mencetuskan impuls secara
spontan (lihat Bab 29). Otot polos tidak memperlihatkan
gambaran seran-lintang dan dapat dibagi lagi menjadi dua tipe:
otot polos unit tunggal (atau viseral) dan otot polos multiunit.
Jenis otot yang ditemukan di hampir semua alat visera yang
berongga secara fungsional membentuk sinsitium dan
memiliki sel-sel pemacu yang melepaskan impuls secara tidak
teratur. Jenis otot multiunit yang ada di mata dan beberapa
tempat lainnya tidak aktif secara spontan dan menyerupai otot
rangka dalam kemampuan kontraksinya.

MORFOLOGI OTOT RANGKA dinamakan sarkolema (Gambar 5–1). Di antara sel-selnya

SUSUNAN
Otot rangka tersusun dari serat-serat otot yang merupakan
“komponen pembangun” (“building block”) sistem otot
dalam arti yang sama dengan neuron merupakan “komponen
pembangun” sistem saraf. Hampir seluruh otot rangka
berawal dan berakhir di tendon, dan serat-serat otot rangka
tersusun sejajar di antara ujung-ujung tendon, sehingga daya
kontraksi setiap unit akan saling menguatkan. Setiap serat
otot merupakan satu sel otot yang berinti banyak,
memanjang, silindris, dan diliputi oleh membran sel yang
tidak terdapat jembatan sinsitium. Serat-serat otot tersusun
atas miofibril yang terbagi menjadi filamen-filamennya
masing-masing. Berbagai miofilamen ini tersusun dari
protein-protein yang bersama-sama membentuk perangkat
kontraktil otot rangka.
Mekanisme kontraktil di otot rangka bergantung pada
protein miosin-II, aktin, tropomiosin, dan troponin.
Troponin terdiri dari 3 subunit, troponin I, troponin T, dan
troponin C. Protein-protein penting lain di otot berperan
dalam mempertahankan protein-protein kontraktil agar
berhubungan secara sesuai satu sama lain dan dengan
matriks ekstrasel.

97
98 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekul Fisiologi Kedokteran

A
Sisterna Tubulus Retikulum Sarkolema
terminal transversus sarkoplasma (membran serat otot)

Filamen

Mitokondria

Miofibril

B Diskusi Z Sarkomer Diskusi Z

C
Filamen tipis Tropomiosin Troponin
(F-aktin) Aktin

Filamen tebal
(miosin)

GAMBAR 5-1 Otot rangka mamalia. Satu serat otot yang
terbungkus oleh sarkolemanya telah dipotong untuk memperlihatkan
tiap-tiap miofibril. Permukaan miofibril yang telah terpotong
memperlihatkan susunan filamen tebal dan filamen tipis. Retikulum
sarkoplasma dengan tubulus transversus (T) dan sisterna terminalnya
membungkus setiap miofibril. TubulusT merupakan invaginasi
sarkolema dan berkontak dengan miofibril sebanyak dua kali dalam
setiap sarkomer. Mitokondria terdapat di antara miofibril dan lamina
basalis yang mengelilingi sarkolema.

SERAN LINTANG
Perbedaan dalam indeks bias berbagai bagian serat otot
menyebabkan timbulnya gambaran seran-lintang yang
khas pada otot rangka jika dilihat di bawah mikroskop.
Bagian-bagian dari pola seran-lintang sering diberi tanda
dengan huruf (Gambar 5–2 ). Pita I yang terang terbagi oleh
garis Z yang gelap, dan di tengah pita A yang gelap tampak
pita H yang lebih terang. Garis melintang M tampak di
tengah pita H, dan garis ini dengan daerah terang yang
sempit di kedua sisinya kadang-kadang dinamakan daerah
pseudo-H. Daerah di antara dua garis Z yang bersebelahan

Pita A Pita I
GAMBAR 5-2 Gambaran mikroskop elektron muskulus gastroknemius manusia. Nama-nama berbagai pita dan garis tertera
pada bagian atas gambar. (x 13.500). (Sumbangan Walker SM, Schrodt GR).
dinamakan satu sarkomer. Susunan teratur dari aktin, miosin,
dan protein terkait yang menghasilkan pola ini diperlihatkan di
Gambar 5–3.Filamen tebal, yang berdiameter lebih kurang 2
kali diameter filamen tipis, tersusun dari miosin; filamen
tipis tersusun dari aktin, tropomiosin, dan troponin.
Filamen tebal berjajar membentuk pita A, sedangkan
susunan filamen tipis setelah pita A membentuk pita I yang
kurang padat. Pita H yang lebih terang, di tengah pita A,
merupakan daerah di mana, apabila otot melemas, filamen-
filamen tipis tidak bertumpang tindih dengan filamen tebal.
Garis Z merupakan tempat melekatnya filamen tipis. Bila
potongan melintang pita A diamati dengan mikroskop
elektron, tampak bahwa setiap filamen tebal dikelilingi oleh
enam filamen tipis dalam pola heksagonal yang teratur.
Sarkomer
Pita A
Garis Z Filamen Filamen
A tebal tipis
Garis M
Aktin Miosin
C D
GAMBAR 5-3 A) Susunan filamen tipis (aktin) dan tebal
(miosin) pada otot rangka (bandingkan dengan Gambar 5-2). B)
Pergeseran aktin pada miosin selama kontraksi berlangsung
sedemikian rupa sehingga garis Z bergerak saling mendekat. C)
Rincian hubungan miosin dengan aktin pada tiap sarkomer, satuan
fungsional otot. D) Gambar diagramatik susunan aktin,
tropomiosin, dan troponin filamen tipis dalam hubungannya
BAB 5 Jaringan Peka-Rangsang: Otot 99
Pita H Garis Z Garis M
Jenis miosin yang terdapat di otot adalah miosin-II,
dengan dua kepala berbentuk globular serta satu ekor yang
panjang. Kepala molekul miosin membentuk jembatan-silang
(cross-bridge) dengan aktin. Miosin memiliki rantai berat dan
rantai ringan, dan kepalanya terdiri dari rantai ringan dan
bagian terminal amino rantai berat. Di kepala globular ini
terdapat tempat-tempat yang dapat berikatan dengan aktin
(actin-binding site) dan bagian-bagian yang bersifat katalitik
yang dapat menghidrolisis ATP. Molekul miosin tersusun
simetris di kedua sisi pada bagian tengah sarkomer, dan
susunan inilah yang membentuk gambaran daerah terang di
daerah pseudo-H. Garis M adalah tempat pembalikan polaritas
molekul miosin di masing-masing filamen tebal. Di tempat-
tempat tersebut ditemukan penghubung melintang yang tipis
Miosin
Aktin Aktin
Garis Z Relaksasi Garis Z Berkontraksi
B
Tropomiosin Troponin
I C I C
T T
Aktin
dengan filamen tebal miosin. Kepala globular miosin berinteraksi
dengan filamen tipis untuk menghasilkan kontraksi. Perhatikan
bahwa filamen tebal miosin mengalami pembalikan polaritas di garis
M di tengah sarkomer, yang memungkinkan terjadinya kontrasi. (C
dan D dimodifikasi, dengan Izin, dari Kandel ER, SchwartzJH, JessellTM [editor]:
Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-HIII, 2000).
100 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekul Fisiologi Kedokteran
yang mengikat/menjaga keteraturan susunan filamen tebal.
Setiap filamen tebal mengandung beberapa ratus molekul
miosin.
Filamen tipis adalah polimer-polimer yang terdiri dari 2
rantai aktin yang membentuk sebuah heliks ganda (double helix)
yang panjang. Molekul tropomiosin merupakan filamen-filamen
panjang yang terletak di alur di antara dua rantai di aktin
(Gambar 5-3). Tiap filamen tipis mengandung 300—400
molekul aktin dan 40—60 molekul tropomiosin. Molekul
troponin merupakan unit-unit kecil globular yang terletak
dengan jarak tertentu di sepanjang molekul tropomiosin.
Masing-masing dari ketiga subunit troponin memiliki fungsi
khas: Troponin T mengikatkan komponen lain troponin ke
tropomiosin; troponin I menghalangi interaksi miosin dengan
aktin; dan troponin C mengandung tempat pengikatan untuk
Ca2+ yang membantu memicu kontraksi.
Beberapa protein struktural tambahan yang penting
dalam fungsi otot rangka adalah aktinin, titin, dan desmin.
Aktinin, mengikatkan aktin ke garis Z. Titin, protein terbesar
BOKS KLINIS 5-1
Gangguan Struktural dan Metabolik pada Penyakit
Otot
Istilah distrofi otot digunakan untuk penyakit-penyakit yang
menyebabkan kelemahan progresif otot rangka. Telah
diketahui sekitar 50 dari penyakit golongan ini, yang sebagian
di antaranya mengenai otot jantung serta otot rangka.
Keparahan penyakitnya berkisar dari ringan hingga berat dan
sebagian akhirnya menyebabkan kematian. Penyebab
golongan penyakit ini beragam, tetapi mutasi di gen-gen untuk
berbagai komponen kompleks distrofin-glikoprotein
merupakan penyebab yang menonjol. Gen distrofin adalah
salah satu gen terbesar di tubuh, dan mutasi dapat terjadi di
berbagai bagiannya. Distrofi otot Duchenne merupakan bentuk
distrofi serius yakni otot tidak memiliki protein distrofin.
Penyakit ini terkait-X dan biasanya mematikan pada usia 30
tahun. Pada bentuk penyakit yang lebih ringan, distrofi otot
Becker, distrofin terbentuk tetapi jumlahnya berkurang atau
berbeda. Distrofi otot gelang ekstremitas (limb-girdle) dari
berbagai tipe dilaporkan berkaitan dengan mutasi di gen-gen
yang menyandi sarkoglikan atau komponen lain kompleks
distrofin-glikoprotein.
Karena besarnya ukurannya dan peran strukturalnya
dalam sarkomer, titin merupakan sasaran penting bagi mutasi
yang menimbulkan penyakit otot. Mutasi yang menyebabkan
terbentuknya titin yang lebih pendek dilaporkan berkaitan
dengan kardiomiopati dilatasi, sementara mutasi-mutasi lain
dilaporkan berhubungan dengan kardiomiopati hipertrofik.
Distrofi muskulus tibilias terkait-otot rangka adalah suatu
penyakit otot genetik yang mengenai titin dan diperkirakan
menyebabkan destabilisasi protein dalam keadaan terlipat.
Yang menarik, banyak dari mutasi titin yang sejauh ini
teridentifikasi berada di regio-regio titin yang diekspresikan di
semua otot seran lintang, namun tidak semua otot terkena
secara serupa. Fenotipe spesifik-jenis otot semacam Ini
yang diketahui (dengan massa molekul mendekati 3.000.000
Da), menghubungkan garis Z ke garis M dan membentuk
perancah (scaffolding) untuk sarkomer. Protein ini
mengandung dua jenis ranah yang terlipat, dan hal ini
menyebabkan otot memiliki elastisitas. Mula-mula saat otot
teregang hanya sedikit terjadi resistensi sewaktu lipatan ranah
membuka, tetapi pada peregangan lebih lanjut terjadi
peningkatan resistensi yang melindungi struktur sarkomer.
Desmin menambahkan struktur ke garis Z sebagian dengan
mengikatkan garis Z ke membran plasma. Beberapa penyakit
otot yang berkaitan dengan komponen-komponen struktural
ini dijelaskan di Boks Klinis 5–1. Perlu dicatat bahwa
meskipun berbagai protein ini penting dalam struktur/fungsi
otot namun ini hanyalah sebagian dari protein yang ada di otot.
SISTEM SARKOTUBULUS
Fibril-fibril otot dikelilingi oleh struktur yang terbuat dari
membran yang tampak dalam fotomikrograf mikroskop
elektron sebagai vesikel dan tubulus. Struktur ini mem-
bentuk sistem sarkotubulus, yang terdiri atas sistem T dan
menggaris bawahi perlunya penelitian mengenai beragam
fungsi titin di berbagai otot, baik dalam kondisi normal maupun
patologis.
Miopati terkait-desmin merupakan kelompok penyakit otot
heterogen yang sangat jarang dan biasanya menyebabkan
agregat desmin di dalam sel. Gejala penyakit biasanya adalah
melemah dan menciutnya otot-otot distal ekstremitas bawah
yang kemudian berkembang ke bagian tubuh lain. Studi-studi
pada mencit knock-out desmin memperlihatkan adanya defek
di otot rangka, polos, dan jantung, terutama di diafragma dan
jantung.
Miopati Metabolik
Mutasi di gen-gen yang menyandi enzim-enzim yang berperan
dalam metabolisme karbohidrat, lipid, dan protein menjadi CO2
dan H2O di otot serta pembentukan ATP dapat menyebabkan
miopati metabolik (mis. sindrom McArdle). Semua miopati
metabolik memperlihatkan intoleransi olahraga dan ke-
mungkinan kerusakan otot akibat akumulasi metabolit toksik.
KIAT TERAPEUTIK
Meskipun nyeri dan pegal otot akut dapat diatasi dengan
obat anti-inflamasi dan istirahat, disfungsi genetik yang
dijelaskan di atas tidaklah mudah diatasi. Tujuan
pengobatan keseluruhannya adalah memperlambat
penurunan fungsi/struktur otot dan, jika mungkin,
mengatasi gejala yang berkaitan dengan penyakit.
Pemantauan ekstensif, terapi fisik, dan obat yang sesuai
termasuk kortikosteroid dapat membantu memper-lambat
perkembangan penyakit. Alat bantu dan pembedahan
tidak jarang dilakukan seiring dengan perkembangan
penyakit.

α2
β1
Laminin 2
α fungsional penting
Kompleks
sarkoglikan
δ β
β
γ α
Sarkospan
Sintropin
GAMBAR 5-4 Kompleks distrofin-glikoprotein. Distrofm
menghubungkan F-aktin ke dua anggota kompleks distroglikan (DG), α
and β-distroglikan, dan hubungan-hubungan ini kemudian berkaitan
dengan subunit merosin laminin 211 di matriks ekstrasel. Kompleks
sarkoglikan dari empat glikoprotein, α-, β-, γ-, dan δ-sarkoglikan,
retikulum sarkoplasma. Sistem T tubulus transversa yang
merupakan kelanjutan dari sarkolema serat otot, membentuk
suatu jaringan berlubang oleh fibril-fibril otot individual
(Gambar 5-1). Ruang antara kedua lapis dinding sistem T
adalah kelanjutan ruang ekstrasel. Retikulum sarkoplasma,
membentuk tirai tidak beraturan di sekeliling masing-masing
fibril, melebar di bagian ujungnya yang dinamakan sisterna
terminal yang berhubungan erat dengan sistem T di tempat-
tempat pertemuan pita A dan pita I. Di tempat-tempat ini,
sistem T pusat dan sisterna retikulum sarkoplasma yang berada
di kedua sisinya dinamakan triads untuk menggambarkan
sistem. Fungsi sistem T, yang merupakan kelanjutan dari
sarkolema, adalah menghantarkan potensial aksi dengan
kecepatan tinggi dari membran sel ke seluruh fibril di otot.
Retikulum sarkoplasma merupakan tempat penyimpanan
penting Ca2+ dan juga ikut serta dalam metabolisme otot.
KOMPLEKS DISTROFIN-
GLIKOPROTEIN
Sebuah protein besar yang disebut distrofin (berat molekul
427.000 Da) membentuk sebuah batang yang menghubung-
kan filamen aktin tipis ke protein transmembran β- distro-
glikan di sarkolema oleh protein-protein yang lebih kecil di
BAB 5 Jaringan Peka-Rangsang: Otot 101
γ1
Rantai samping
karbohidrat yang secara
Distroglikan
Distrofin
F-Aktin
sarkospan, dan sintropin berhubungan dengan kompleks
distroglikan.Terdapat penyakit otot yang berkaitan dengan
lenyapnya dan/atau kelainan sarkoglikan dan merosin. (Diagram ini
diadaptasi dari diagram oleh Justin Fallon dan Kevin Campbell).
sitoplasma, sintrofin. β−distroglikan dihubungkan ke
merosin (merosin merujuk kepada laminin yang
mengandung subunit α2 di susunan trimeriknya) di matriks
ekstrasel oleh a-distroglikan (Gambar 5–4 ). Distroglikan
kemudian berikatan dengan suatu kompleks yang terdiri dari
empat glikoprotein transmembran: α−, β−, γ−, δ-
sarkoglikan. Kompleks distrofin-glikoprotein ini menambah
kekuatan otot dengan membentuk perancah bagi fibril dan
menghubungkannya ke lingkungan ekstrasel. Gangguan
pada struktur penting ini dapat menyebabkan beberapa jenis
distrofi otot (lihat Boks Klinis 5-1)
FENOMENA LISTRIK &
ALIRAN ION
SIFAT LISTRIK OTOT RANGKA
Peristiwa-peristiwa listrik di otot rangka dan aliran ion yang
mendasari peristiwa itu serupa dengan yang terjadi di saraf,
meskipun berbeda kuantitas dalam hal waktu dan
amplitudonya. Potensial membran istirahat otot rangka
adalah sekitar —90 mV. Potensial aksi berlangsung 2—4
mdet dan dihantarkan di sepanjang serat otot dengan
kecepatan kira-kira 5 m/det. Masa refrakter absolutnya 1-3
102 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekul Fisiologi Kedokteran

TABEL 5–1 Sebaran ion di kompartemen intrasel dan

100
ekstrasel dalam keadaan steady-state (mantap) pada otot
rangka mamalia dan potensial ekuilibrium untuk ion-ion

mV
ini.
Konsentrasi (mmol/L) 0
Potensial
Ion a
Cairan Intrasel Cairan Ekstrasel Keseimbangan (mV)

Na+ 12 145 +65

30
K+ 155 4 −95

T
H+ 13 × 10 −5 3,8 × 10 −5 −32 0
Cl − 3,8 120 −90 0 5 10 15 20 25
HCO3− 8 27 −32 ms

A− 155 0 … GAMBAR 5-5 Respons listrik dan mekanis serat otot rangka
mamalia terhadap rangsang tunggal maksimal. Respons listrik
Potensial membran = −90 mV (perubahan potensial mV) dan respons mekanis (T, tegangan dalam
satuan arbitraris) diplot pada absis (waktu) yang sama. Respons
A menunjukkan anion organik. Nilai kadar Cl− intrasel dihitung dari potensial
a −
mekanis berlangsung relatif lebih lama dibandingkan dengan
membran, menggunakan persamaan Nernst
respons listrik yang memicu kontraksi.

mdet, dan polarisasi ikutan yang berkaitan dengan
perubahan ambang terhadap rangsang listrik, relatif lebih
panjang. Pembangkitan impuls di taut otot-saraf dibahas di
bab selanjutnya.
SEBARAN & ALIRAN ION
Sebaran ion di membran serat otot serupa dengan yang
terdapat di membran sel saraf. Perkiraan angka-angka
berbagai ion dan potensial ekuilibriumnya dapat dilihat di
Tabel 5–1. Seperti juga pada saraf, depolarisasi umumnya
merupakan manifestasi influks Na+, dan repolarisasi
umumnya terjadi oleh efluks K+.
RESPONS KONTRAKTIL
Peristiwa-peristiwa listrik otot penting untuk dibedakan dari
peristiwa-peristiwa mekanisnya. Meskipun respons yang satu
secara normal tidak akan terjadi tanpa respons yang lain,
namun dasar fisiologis dan sifat-sifat keduanya berbeda.
Depolarisasi membran serat otot dalam keadaan normal
dimulai di motor end plate (lempeng-ujung motorik) otot
rangka, yaitu struktur khusus yang terdapat di bawah ujung
saraf motorik. Potensial aksi dihantarkan di sepanjang serat
otot dan kemudian membangkitkan respons kontraktil.
KEDUTAN OTOT
Satu potensial aksi tunggal menyebabkan satu kontraksi
singkat yang kemudian diikuti relaksasi. Respons seperti ini
disebut sebagai kontraksi kedutan otot (muscle twitch). Pada
Gambar 5–5, potensial aksi dan kedutan diplot pada skala
waktu yang sama. Kedutan timbul kira-kira 2 mdet setelah
dimulainya depolarisasi membran, sebelum masa
repolarisasi selesai. Lamanya kontraksi kedutan beragam,
sesuai dengan jenis otot yang dirangsang. Serat-serat otot
“cepat” (‘‘fast”), yang terutama berperan pada gerakan halus,
cepat dan tepat, mempunyai lama kedutan hanya 7,5 mdet.
Serat-serat otot “lambat” (“slow”), yang terutama berperan
pada gerakan kuat, menyeluruh, dan dipertahankan,
mempunyai lama kedutan hingga 100 mdet.
DASAR MOLEKULAR KONTRAKSI
Proses yang mendasari pemendekan elemen-elemen kontraktil
di otot adalah pergeseran (sliding) filamen-filamen tipis pada
filamen-filamen tebal. Perhatikan bahwa pemendekan ini tidak
disebabkan oleh perubahan pada panjang sebenarnya filamen
tebal dan tipis, tetapi oleh bertambahnya tumpang-tindih di
dalam sel otot. Lebar pita A tetap, sedangkan garis-garis Z
bergerak saling mendekat ketika otot berkontraksi dan saling
menjauh bila berelaksasi (Gambar 5-3).
Pergeseran selama kontraksi otot terjadi bila kepala-kepala
miosin berikatan erat dengan aktin, menekuk di taut kepala
dengan leher, dan kemudian terlepas. “Power stroke” (kayuhan
bertenaga) ini bergantung pada hidrolisis simultan ATP.
Molekul miosin II adalah dimer yang memiliki dua kepala,
tetapi setiap saat hanya satu yang melekat ke aktin.
Kemungkinan rangkaian kejadian diperlihatkan di Gambar
5–6. Pada keadaan otot beristirahat, troponin I berikatan
dengan aktin dan tropomiosin serta menutupi tempat-tempat
kepala miosin berinteraksi dengan aktin. Saat istirahat kepala
miosin juga mengandung ADP yang terikat erat. Setelah
potensial aksi, Ca2+ sitosol meningkat dan Ca2+ bentuk bebas
berikatan dengan troponin C. Pengikatan ini menyebabkan
melemahnya interaksi troponin I dengan aktin serta
menyebabkan tempat pengikatan aktin terpajan ke miosin
sehingga dapat terbentuk jembatan-silang miosin/ aktin.
Ketika terbentuk jembatan-silang, ADP dilepaskan,
menyebabkan perubahan konformasi di kepala miosin yang
 BAB 5 Jaringan Peka-Rangsang: Otot 103

Troponin menggerakan filamen tipis relatif terhadap filamen tebal,

menghasilkan “power stroke” jembatan-silang. ATP cepat
Filamen berikatan dengan bagian bebas miosin, yang menyebabkan
tipis
terlepasnya kepala miosin dari filamen tipis. ATP mengalami
Aktin hidrolisis dan terjadi pelepasan fosfat inorganik (Pi),
ADP Miosin
Tropomiosin menyebabkan “pengokangan kembali” kepala miosin dan
Filamen
tebal
tuntasnya siklus. Selama Ca2+ tetap meningkat dan tersedia
A cukup ATP, siklus ini berulang. Banyak kepala miosin bersiklus
pada waktu yang sama atau hampir bersamaan, dan kepala
Ca2+ miosin ini bersiklus secara berulang dan secara kasat mata
menghasilkan kontraksi otot. Setiap kayuhan bertenaga akan
Ca2+
memendekkan sarkomer sekitar 10 nm. Setiap filamen tebal
mengandung 500 kepala miosin, dan setiap kepala bersiklus
sekitar 5 kali per detik selama berlangsungnya kontraksi cepat.
ADP
Tempat ikatan
Proses penggiatan kontraksi oleh depolarisasi serat otot
yang terpajan dinamakan penggabungan eksitasi-kontraksi (excitation-
contraction coupling). Potensial aksi dihantarkan ke seluruh
B fibril yang terdapat dalam serat otot melalui sistem T (Gambar
5–7). Impuls di sistem T ini memicu pelepasan ion Ca2+ dari
Gaya sisterna terminal, yaitu kantong lateral retikulum sarkoplasma
longitudinal
yang bersebelahan dengan sistem T. Depolarisasi membran
tubulus T mengaktifkan retikulum sarkoplasma melalui
ADP reseptor dihidropiridin (DHPR), yang diberi nama berdasar-
kan obat dihidropiridin, yang menghambat reseptor ini
(Gambar 5–8). DHPR adalah kanal Ca2+ berpintu voltase di
C membran tubulus T. Di otot jantung, masuknya Ca2+ melalui
kanal ini memicu pelepasan simpanan Ca2+ di retikulum
sarkoplasma (pelepasan kalsium imbas-kalsium) dengan meng-
aktifkan reseptor rianodin (RyR). RyR diberi nama berdasar-
ATP
kan nama alkaloid tanaman rianodin yang digunakan dalam
penemuannya. RyR adalah kanal Ca2+ berpintu-ligan dengan
Ca2+ sebagai ligan alaminya. Di otot rangka, tidak diperlukan
masukan Ca2+ dari cairan ekstrasel (CES) untuk membebaskan
D Ca2+. DHPR yang berfungsi sebagai sensor voltase
menghilangkan hambatan pelepasan Ca2+ dari retikulum
sarkoplasma sekitar melalui interaksi fisik dengan RyR. Ca2+
yang dibebaskan cepat diperbanyak melalui pelepasan kalsium
imbas-kalsium. Ca2+ di sel otot direduksi oleh Ca2+ ATPase di
ADP
Pi retikulum sarkoplasma atau endoplasma (SERCA). Pompa
SERCA menggunakan energi dari hidrolisis ATP untuk
mengeluarkan Ca2+ dari sitosol kembali ke sisterna terminal,
E
tempat ion ini disimpan sampai dibebaskan oleh potensial aksi
GAMBAR 5-6 Kayuhan bertenaga miosin di otot rangka. A) Saat berikutnya. Jika konsentrasi Ca2+ di luar retikulum telah turun
istirahat, kepala miosin terikat ke adenosin difosfat dan dikatakan secara bermakna maka interaksi kimiawi antara miosin dan
berada dalam posisi "terkokang"dalam kaitannya dengan filamen tipis aktin berhenti dan otot berelaksasi. Perhatikan bahwa ATP
yang tidak memiliki Ca2+ terikat ke kompleks troponin-tropomiosin. B) menyediakan energi untuk kontraksi (di kepala miosin) dan
Ca2+ yang terikat ke kompleks troponin-tropomiosin memicu
relaksasi (melalui SERCA). Jika transpor Ca2+ ke dalam
perubahan konformasi di filamen tipis yang memungkinkan kepala
miosin membentuk jembatan-silang dengan filamen aktin yang tipis. retikulum dihambat, relaksasi tidak terjadi meskipun tidak ada
C). Kepala miosin berputar, memindahkan aktin yang melekat dan potensial aksi tambahan; kontraksi menetap yang terjadi
memperpendek serat otot, membentuk kayuhan bertenaga. D) Pada disebut kontraktur. Perubahan pada respons di otot meng-
akhir kayuhan bertenaga, ATP berikatan dengan tempat yang kini garis-bawahi banyak jenis patologi (Boks Klinis 5–2).
terpajan, dan menyebabkan pelepasan dari filamen aktin. E) ATP
mengalami hidrolisis menjadi ADP dan fosfat inorganik (Pi), dan energi
kimia ini digunakan untuk "mengokang kembali'' kepala miosin.
(Berdasarkan Huxley AF, Simmons RM: Proposed mechanism of force JENIS KONTRAKSI
generation in striated muscle. Nature Oct 22;233(5321 ):533—538 , 1971 dan Kontraksi otot meliputi pemendekan elemen-elemen
Squire JM: Molecular mechanisms in muscular contraction. Trends Neurosci
6:409-413,1093). kontraktil otot, tetapi karena otot mempunyai elemen-elemen
elastik dan kental yang tersusun seri dengan mekanisme
kontraksi, kontraksi dapat terjadi tanpa pemendekan yang
104 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekul Fisiologi Kedokteran
Tahap-tahap kontraksia
Pelepasan muatan oleh neuron motorik
Pelepasan transmiter (asetilkolin) di
end-plate motorik
Pengikatan asetilkolin oleh
reseptor asetilkolin nikotinik
Peningkatan hantaran Na+ dan K+
di membran end-plate
Pembentukan potensial end-plate
Pembentukan potensial aksi
di serta-serat otot
Penyebaran depolarisasi ke arah
dalam di sepanjang tubulus T
Pelepasan Ca2+ dari siterna
terminal retikulum sarkoplasma
serta difusi Ca2+ ke filamen tebal
dan filamen tipis
Pengikatan Ca2+ oleh troponin C
yang membuka tempat
pengikatan miosin di molekul lain
Pembentukan ikatan-silang (cross
linkage) antara aktin dan miosin dan
pergeseran filamen tipis pada filamen
tebal, menghasilkan pemendekan
Tahap-tahap relaksasi
Ca2+ dipompa kembali ke dalam
retikulum sarkoplasma
Pelepasan Ca2+ dari troponin
Penghentian interaksi antara
aktin dan miosin
aTahap 1-6 kontraksi
dibahas di Bab 4.
GAMBAR 5-7 Aliran informasi yang menghasilkan kontraksi
otot.
Reseptor dihidropridin
Ruang
ekstrasel
+ + + +
TT
NH2
COOH
Sitoplasma
COOH
Lumen RS
Reseptor Rianodin
GAMBAR 5-8 Hubungan tubulusT (TT) dengan retikulum sar-
koplasma dalam transpor Ca2+. Pada otot rangka, reseptor
dihidropiridin berpintu-tegangan di tubulus T memicu pelepasan Ca2+
dari retikulum sarkoplasma (RS) melalui reseptor rianodin (RyR). Jika
terdapat perubahan voltase, terjadi interaksi fisik antara DHPR terikat-
sarkolema dan RyR terikat-SR. Interaksi ini membuka RyR dan
memungkinkan pelepasan Ca2+ dari SR.
berarti di seluruh berkas otot (Gambar 5–9). Kontraksi
semacam itu disebut sebagai kontraksi isometrik (“dengan
ukuran/panjang yang sama”). Kontraksi melawan beban
yang tetap, disertai pemendekan otot, dinamakan kontraksi
isotonik (“tegangan yang sama”). Perhatikan bahwa karena
kerja merupakan hasil perkalian gaya dan jarak, kontraksi
isotonik menghasilkan kerja, sedangkan kontraksi isometrik
tidak. Pada keadaan lain, otot dapat melakukan kerja negatif
selagi memanjang menahan suatu beban tetap.
PENJUMLAHAN KONTRAKSI
Respons listrik suatu serat otot terhadap rangsang berulang
serupa dengan yang terjadi pada saraf. Serat otot ada pada
keadaan refrakter secara elektris hanya selama fase naik dan
sebagian fase turun potensial aksi. Pada saat itu, kontraksi yang
dipicu oleh rangsang pertama baru saja mulai. Namun, karena
mekanisme kontraktil tidak mempunyai masa refrakter,
rangsang berulang yang diberikan sebelum masa relaksasi akan
menghasilkan penggiatan tambahan terhadap elemen
kontraktil, dan tampak adanya respons berupa peningkatan
kontraksi. Fenomena ini dikenal sebagai penjumlahan
kontraksi. Tegangan yang terbentuk selama penjumlahan
kontraksi jauh lebih besar dibandingkan dengan yang terjadi
selama kontraksi kedutan otot tunggal. Dengan rangsangan
berulang yang cepat, penggiatan mekanisme kontraktil terjadi
berulang-ulang sebelum sampai pada masa relaksasi. Tiap-tiap
respons tersebut bergabung menjadi satu kontraksi yang
berkesinambungan. Respons semacam ini dinamakan tetanus
(kontraksi tetanik). Disebut tetanus komplet jika tidak ada
relaksasi di antara rangsang. Tetanus inkomplet apabila
terdapat masa relaksasi yang tidak penuh rangsang. Selama
tetanus sempurna, dihasilkan tegangan yang besarnya kurang
lebih 4 kali besar tegangan yang dihasilkan oleh satu kontraksi
kedutan. Kejadian tetanus inkomplet dan tetanus

BOKS KLINIS 5-2
Channelopathy Otot
Channelopathy adalah golongan penyakit yang didasari oleh
adanya mutasi atau disregulasi kanal ion. Penyakit-penyakit ini
sering berkaitan dengan sel peka-rangsang, termasuk otot.
Dalam berbagai bentuk miotonia klinis, relaksasi otot
berlangsung berkepanjangan setelah kontraksi volunter. Dasar
molekular miotonia adalah disfungsi kanal yang membentuk
potensial aksi. Distrofi miotonia disebabkan oleh mutasi
dominan autosom yang menyebabkan ekspresi berlebihan kanal
K+ (meskipun mutasi bukan di kanal K+). Berbagai miotonia
dilaporkan berkaitan dengan mutasi di kanal Na+ (mis. paralisis
periodik hiperkalemik, paramiotonia kongenital, atau Na+
channelcongenital) atau kanal Cl− (mis. miotonia kongenital
dominan atau resesif). Miastenia, yang didefinisikan sebagai
penyakit atau kelemahan abnormal otot, juga dapat dikaitkan
dengan hilangnya fungsi kanal ion di otot. Pada miastenia
kongenital, pasien mengidap gangguan herediter pada satu dari
sekelompok kanal ion yang penting dalam transmisi sinyal
neuron ke respon otot. Mutasi di kanal Ca2+ yang
memungkinkan pelepasan transmiter neuron atau pada kanal
kation non-spesifik reseptor asetilkolin, yang penting dalam
pengenalan transmiter neuron, terbukti menyebabkan
miastenia kongenital. Gangguan fungsi kanal juga dapat terjadi
melalui penyakit autoimun, seperti yang diamati pada miastenia
gravis. Pada penyakit ini, antibodi terhadap reseptor asetilkolin
nikotinik dapat mengurangi keberadaan fungsionalnya
komplet sebagai respons terhadap rangsang berulang yang
frekuensinya ditingkatkan, diperlihatkan pada Gambar 5–10.
Frekuensi rangsang yang dibutuhkan untuk menimbul-
kan peristiwa penjumlahan kontraksi ditentukan oleh lamanya
waktu kontraksi kedutan otot. Misalnya, bila lama kontraksi
kedutan 10 mdet, frekuensi rangsang di bawah 1/10 mdet (100/
det) akan menghasilkan respons kontraksi sendiri-sendiri
diselingi oleh masa-masa relaksasi penuh. Frekuensi rangsang
yang lebih tinggi dari 100/det akan menghasilkan penjumlahan
kontraksi.
HUBUNGAN ANTARA PANJANG DAN
TEGANGAN OTOT SERTA
KECEPATAN KONTRAKSINYA
Baik tegangan yang dihasilkan otot bila dirangsang untuk
kontraksi isometrik (tegangan total) maupun tegangan pasif
yang terbentuk oleh otot yang tidak dirangsang, berbeda-beda
sesuai dengan panjang serat otot. Hubungan ini dapat diamati
pada satu berkas sediaan otot seperti yang diperlihatkan pada
Gambar 5-9. Panjang otot dapat diubah-ubah dengan cara
mengubah jarak antara kedua titik fiksasinya. Pada setiap
panjang tertentu, tegangan pasif diukur, kemudian otot diberi
rangsang listrik, dan tegangan total diukur. Perbedaan antara
kedua nilai tersebut untuk tiap panjang otot merupakan besar
BAB 5 Jaringan Peka-Rangsang: Otot 105
di membran otot hingga 80%, dan karenanya membatasi
respons otot terhadap pelepasan transmiter neuron.
Channelopathy juga dapat terjadi pada kanal pelepasan Ca2+
di otot (reseptor rianodin) yang memperkuat respons Ca2+ di
dalam sel. Mutasi ini dapat menyebabkan hipertermia maligna.
Pasien dengan penyakit ini memperlihatkan fungsi otot yang
normal pada keadaan normal. Namun, obat anestesia tertentu
atau, pada kasus yang jarang, pajanan ke panas lingkungan yang
tinggi atau olahraga berat, dapat memicu pelepasan abnormal
Ca2+ dari retikulum sarkoplasma di sel otot, menyebabkan
kontraksi otot menetap dan produksi panas. Pada kasus yang
parah, pasien dapat meninggal.
KIAT TERAPEUTIK
Meskipun gejala yang berkaitan dengan masing-masing
channelopathy mungkin serupa namun pengobatan
penyakit individual mencakup berbagai obat yang
ditujukan ke tiap-tiap defek kanal ion (atau protein yang
berkaitan dengan kanal ion tersebut). Terapi obat yang
tepat membantu memperbaiki gejala dan memper-
tahankan fungsi otot yang layak. Intervensi lebih lanjut
untuk masing-masing penyakit adalah menghindari
gerakan otot yang memperparah penyakit.
tegangan yang dihasilkan oleh proses kontraksi, tegangan ktif.
Rekaman yang diperoleh dengan menyandingkan nilai-nilai
tegangan pasif dan nilai-nilai tegangan total terhadap panjang
otot diperlihatkan pada Gambar 5–11. Kurva yang sama akan
diperoleh dari pengamatan satu serat otot. Panjang otot yang
bertepatan dengan tegangan aktif maksimal disebut sebagai
panjang istirahat. Istilah ini diperoleh dari berbagai percobaan
yang memperlihatkan bahwa panjang dari sejumlah besar otot
tubuh pada keadaan istirahat merupakan panjang otot yang
menghasilkan tegangan maksimal.
Hubungan panjang-tegangan yang tampak pada otot
rangka dapat dijelaskan dengan konsep mekanisme
pergeseran filamen sewaktu otot berkontraksi. Ketika serat
berkontraksi isometrik, tegangan yang timbul sebanding
dengan jumlah ikatan-silang yang terbentuk antara molekul
aktin dan miosin. Apabila otot diregang, tumpang tindih
antara aktin dan miosin berkurang, dan karena itu jumlah
ikatan-silang akan berkurang. Sebaliknya, jika otot jauh lebih
pendek daripada panjang istirahat, jarak yang dapat
ditempuh oleh filamen-filamen tipis akan berkurang.
Kecepatan kontraksi otot berbanding terbalik dengan
besar beban pada otot. Pada pemberian beban, kecepatan
kontraksi akan maksimal pada panjang istirahat, dan menurun
bila otot lebih pendek atau lebih panjang daripada panjang
istirahat.
106 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekul Fisiologi Kedokteran
A variasi serat yang signifikan di dalam dan di antara otot. Sebagai
Titik putar
Perekam
Ke stimulator
B
Pengubah
gaya
Perekam
GAMBAR 5-9 A) Sediaan otot yang disusun untuk perekaman
kontraksi isotonik. B) Sediaan otot yang disusun untuk perekaman
kontraksi isometrik. Pada A, otot difiksasi pada tuas pengungkit yang
berayun pada titik putar. Pada B, otot difiksasi pada transduser elektronik
yang mengukur gaya yang dihasilkan tanpa memungkinkan terjadinya
pemendekanotot.
JENIS SERAT
Meskipun secara umum serat-serat otot rangka serupa satu
dengan yang lain, namun otot rangka merupakan jaringan
sangat heterogen yang tersusun dari serat-serat yang berbeda
dalam hal aktivitas miosin ATPase, kecepatan kontraksi, dan
sifat-sifat lainnya. Secara garis besar, serat otot rangka dibagi
menjadi dua jenis, “cepat” atau “lambat”. Otot-otot ini dapat
mengandung campuran tiga jenis serat: tipe I (atau SO untuk
slow-oxidative)-, tipe IIA (FOG, untuk fast-oxidative-
glycolytic)-, atau tipe IIB (FG untuk fast glycolytic). Sebagian
dari sifat yang berkaitan dengan serat tipe I, tipe IIA, dan tipe
IIB diringkaskan di Tabel 5–2. Meskipun skema klasifikasi ini
berlaku untuk otot di banyak spesies mamalia namun terdapat
GAMBAR 5-10 Tetanus. Tegangan isometrik sebuah serat
otot selama perangsangan berkesinambungan dengan frekuensi
rangsang yang ditingkatkan bertahap kemudian diturunkan. Titik-
titik di atas gambar rekaman menunjukkan sela waktu 0,2
contoh, serat tipe I pada sebuah otot mungkin lebih besar
daripada serat tipe IIA dari otot yang berbeda pada hewan yang
sama. Banyak perbedaan dalam serat yang membentuk otot
berakar dari perbedaan dalam protein di dalamnya. Sebagian
besar dari protein ini disandi oleh famili-famili multigen. Telah
diketahui sepuluh isoform berbeda dari rantai berat miosin
(MHC, myosin heavy chain). Masing-masing dari kedua jenis
rantai ringan juga memiliki isoform. Tampaknya hanya terdapat
satu bentuk aktin, tetapi tropo-miosin dan ketiga komponen
troponin memiliki banyak isoform.
SUMBER & METABOLISME ENERGI
Kontraksi otot membutuhkan energi, dan otot disebut
sebagai “mesin pengubah energi kimia menjadi kerja
mekanis.” Sumber energi yang dapat segera digunakan
adalah ATP, dan zat ini diperoleh dari metabolisme
karbohidrat dan lipid.
FOSFORILKREATIN
ATP disintesis ulang dari ADP dengan penambahan satu
gugus fosfat. Sebagian energi yang dibutuhkan untuk reaksi
endotermik ini diperoleh dari penguraian glukosa menjadi
CO2 dan H2O, tetapi di otot juga ada senyawa fosfat
berenergi tinggi lain yang dapat memasok energi yang
dibutuhkan ini untuk jangka pendek. Senyawa fosfat itu
adalah fosforilkreatin, yang dihidrolisis menjadi kreatin dan
gugus fosfat dengan melepaskan sejumlah besar energi
(Gambar 5–12). Dalam keadaan istirahat, sebagian ATP di
mitokondria melepaskan fosfatnya kepada kreatin, sehingga
terbentuk simpanan fosforilkreatin. Pada waktu kerja,
fosforilkreatin mengalami hidrolisis di tempat pertemuan
kepala miosin dengan aktin, membentuk ATP dari ADP,
yang menyebabkan proses kontraksi dapat berlanjut.
PENGURAIAN KARBOHIDRAT & LIPID
Dalam keadaan istirahat dan selama kerja ringan, otot
menggunakan lipid dalam bentuk asam lemak bebas (free fatty
acid/FVA.; lihat Bab 17) sebagai sumber energi. Bila intensitas
kerja meningkat, penyediaan energi yang cukup cepat tidak
dapat diperoleh hanya dari lipid sehingga pemakaian
karbohidrat menjadi penting sebagai komponen campuran
bahan bakar otot. Jadi selama olahraga, sebagian besar energi
untuk fosforilkreatin dan sintesis ulang ATP berasal dari
detik. Perhatikan terbentuknya tetanus inkomplet lalu tetanus
komplet sewaktu rangsangan ditingkatkan, dan kembalinya tetanus
inkomplet, lalu respons penuh, ketika frekuensi rangsangan
dikurangi.
 BAB 5 Jaringan Peka-Rangsang: Otot 107

30 H 2N Istirahat HN PO3

Panjang istirahat H2 N+ —
—C + ATP +—
H2N — C + ADP

CH3 NCH2COO− Bekerja CH3 NCH2COO−

Tegangan total
Tegangan (kg)

20 Kreatin Fosforilkreatin

Tegangan aktif HN C= O
10
HN = C
Tegangan pasif
CH3 N CH2
0 Kreatinin
0 1 2 3 4 5
Pertambahan panjang otot (cm) GAMBAR 5-12 Daur kreatin, fosforilkreatin, dan kreatinin di
otot. Selama periode aktivitas tinggi, pendauran fosforilkreatin
GAMBAR 5-11 Hubungan panjang-tegangan untuk otot triseps memungkinkan pelepasan ATP secara cepat untuk mempertahankan
manusia. Kurva tegangan pasif menunjukkan tegangan yang aktivitasotot.
dihasilkan otot rangka pada tiap panjang tertentu otot tersebut bila
tidak dirangsang. Kurva tegangan total memperlihatkan tegangan
yang terjadi bila otot berkontraksi isometrik sebagai respons terhadap
rangsang maksimal. Tegangan aktif adalah selisih antara keduanya. dinamakan glikolisis aerob. Metabolisme glukosa atau glikogen
menjadi CO2 dan H2O menghasilkan sejumlah besar ATP dari
penguraian glukosa menjadi CO2 dan H2O. Glukosa di dalam ADP. Bila pasokan O2 tidak mencukupi, piruvat yang dibentuk
darah masuk ke dalam sel dan mengalami penguraian, melalui dari glukosa tidak masuk ke dalam siklus asam trikarboksilat,
serangkaian reaksi kimia, menjadi piruvat. Sumber glukosa melainkan direduksi menjadi laktat. Proses glikolisis anaerob
intrasel lain, yang berarti juga sumber piruvat, adalah glikogen, ini berkaitan dengan hasil akhir dari sejumlah kecil ikatan-
suatu polimer karbohidrat yang terdapat dalam jumlah sangat ikatan fosfat berenergi tinggi, tetapi proses ini tidak
banyak di hati dan otot rangka. Bila terdapat oksigen yang
membutuhkan adanya O2. Gambaran ringkas berbagai reaksi
cukup, piruvat memasuki siklus asam sitrat dan mengalami
yang berperan dalam menyediakan energi ke otot rangka
metabolisme—melalui siklus ini dan apa yang dinamakan jalur
diperlihatkan dalam Gambar 5–13.
enzim pernapasan—menjadi CO2 dan H2O. Proses ini
MEKANISME UTANG OKSIGEN
Selama kerja otot, pembuluh darah otot berdilatasi dan aliran
TABEL 5–2 Penggolongan jenis serat otot rangka.
darah meningkat sedemikian sehingga pasokan O2 meningkat.
Tipe 1 Tipe IIA Tipe IIB Sampai suatu titik tertentu, peningkatan konsumsi O2
sebanding dengan energi yang dikeluarkan, dan semua
Other names Lambat, Cepat, Cepat,
Oksidatif Oksidatif, Glikolitik
kebutuhan energi dipenuhi melalui proses aerob. Namun, bila
(SO) Glikolitik (FG) kerja otot sangat kuat, resintesis aerob simpanan energi tidak
(FOG) dapat mengimbangi kecepatan penggunaannya. Dalam
Warna Merah Merah Putih ATP + H2O ADP + H3PO4 + 7,3 kcal
Aktivitas Lambat Cepat Cepat
ATPase miosin Fosforilkreatin + ADP Kreatin + ATP

Kapasitas Sedang Tinggi Tinggi Glukosa + 2 ATP (atau glikogen + 1 ATP)

retikulum
sarkoplasma Anaerob
2 Asam laktat + 4 ATP
memompa Ca2+
Glukosa + 2 ATP (atau glikogen + 1 ATP)
Garis tengah Kecil Besar Besar

Kapasitas glikolitik Sedang Tinggi Tinggi Oksigen

6 CO2 + 6 H2O + 40 ATP
Kapasitas oksidatif Tinggi Sedang Rendah
Oksigen
FFA CO2 + H2O + ATP
Tipe unit motorik Lambat (S) Tahan Cepat Cepat
terkait terhadap Fatigable
Kelelahan (FR) (FF) GAMBAR 5-13 Pergantian ATP di sel otot. Energi yang dibebaskan
pada hidrolisis 1 mol ATP dan reaksi-reaksi yang berperan pada sintesis
Potensial membran =
ulang ATP. Jumlah ATP yang terbentuk dari tiap mol asam lemak bebas
−90 mV
(FFA) yang teroksidasi, banyak tetapi beragam sesuai besar FFA.
Kapasitas oksidatif Cepat Sedang Rendah Misalnya, oksidasi sempurna dari 1 mol asam palmitat melepaskan 140
mol ATP.
108 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekul Fisiologi Kedokteran
keadaan demikian, fosforilkreatin tetap digunakan untuk
sintesis ulang ATP. Sebagian sintesis ATP dipenuhi dengan
menggunakan energi yang dilepaskan melalui penguraian
anaerob glukosa menjadi laktat. Namun, penggunaan jalur
anaerob bersifat self-limiting, karena meskipun terjadi difusi
cepat laktat ke dalam aliran darah, tetapi cukup banyak yang
berkumpul di otot yang pada akhirnya melampaui kapasitas
dapar (buffer) jaringan dan menghasilkan penurunan pH
yang menghambat enzim. Namun, untuk jangka pendek,
adanya jalur anaerob untuk penguraian glukosa memungkin-
kan kerja otot yang jauh lebih besar daripada bila tidak ada
jalur tersebut. Misalnya, pada lari cepat 100 meter yang
berlangsung 10 detik, 85% energi yang dipakai diperoleh
secara anaerob; pada lomba lari 2 mil yang berlangsung 10
menit, 20% energi diperoleh secara anaerob; dan pada lomba
lari jauh yang berlangsung 60 menit, hanya 5% energi yang
diperoleh dari metabolisme anaerob.
Setelah selesainya satu masa kerja, O2 tambahan
dipergunakan untuk membuang sisa laktat, mengembalikan
ATP dan simpanan fosforilkreatin, serta mengganti sejumlah
kecil O2 yang berasal dari mioglobin. Jika ATP tidak
dipulihkan, otot masuk ke keadaan kaku (rigor) (Boks Klinis
5–3 ). Jumlah O2 tambahan yang dipakai sebanding dengan
besarnya kebutuhan energi selama aktivitas yang melampaui
kapasitas sintesis aerob simpanan energi, yaitu besarnya
utang oksigen (oxygen debt), utang oksigen diukur secara
eksperimental dengan menetapkan konsumsi oksigen setelah
kerja sampai dicapai konsumsi basal yang menetap, dan
mengurangi konsumsi basal dari jumlah keseluruhan.
Jumlah utang oksigen ini dapat mencapai 6 kali konsumsi O2
basal, yang berarti bahwa orang tersebut mampu melakukan
kerja sebesar 6 kalinya, yang tidak mungkin dilakukan tanpa
utang oksigen.
PEMBENTUKAN PANAS DI OTOT
Secara termodinamika, energi yang tersalur ke otot harus
setara dengan energi yang dikeluarkan. Keluaran energi ini
timbul sebagai kerja yang dilakukan otot, dalam pembentukan
ikatan fosfat berenergi tinggi untuk penggunaan berikut, dan
sebagai panas. Efisiensi mekanis otot rangka secara
menyeluruh (kerja/penggunaan energi total) berkisar sampai
50% ketika mengangkat beban selama kontraksi isotonik dan
BOKS KLINIS 5-3
Kaku Otot (Rigor)
Bila serat-serat otot kehabisan ATP dan fosforilkreatin,
terjadi kekakuan otot yang hebat yang dinamakan rigor. Bila
terjadi setelah kematian, keadaan ini dinamakan rigor
mortis (kaku mayat). Pada rigor, hampir seluruh kepala
miosin melekat ke aktin, tetapi secara tidak normal,
terfiksasi, dan resisten. Otot secara efektif terkunci ke
tempatnya dan menjadi cukup kaku jika disentuh.
hanya 0% selama kontraksi isometrik. Simpanan energi dalam
bentuk ikatan fosfat merupakan faktor yang kecil. Dengan
demikian, pembentukan panas merupakan faktor penting. Panas
yang timbul di otot dapat diukur dengan tepat dengan
menggunakan thermocouple yang sesuai.
Panas istirahat (resting heat), panas yang dilepaskan saat
istirahat, merupakan manifestasi eksternal proses metabolik
basal. Panas yang dihasilkan sebagai kelebihan panas istirahat
selama kontraksi, dinamakan panas awal (initial heat). Panas
awal ini terdiri dari panas pengaktifan (activation heat), panas
yang dihasilkan otot saat berkontraksi, dan panas pemendekan
(shortening heat), yang sebanding dengan besarnya pemendekan
otot. Panas pemendekan timbul karena beberapa perubahan
pada susunan otot selama pemendekan otot.
Setelah kontraksi, pembentukan panas sebagai kelebihan
panas istirahat berlanjut hingga 30 menit. Panas pemulihan
(recovery heat) ini adalah panas yang dilepaskan melalui proses
metabolik yang mengembalikan otot ke keadaan sebelum
kontraksi. Panas pemulihan otot kira-kira setara dengan panas
awal; artinya panas yang dihasilkan selama pemulihan setara
dengan panas yang dihasilkan selama kontraksi.
Bila otot yang telah berkontraksi isotonik dikembalikan ke
panjang semula, timbul panas tambahan di samping panas
pemulihan yaitu panas relaksasi (relaxation heat). Untuk
mengembalikan otot ke panjangnya semula harus dilakukan
kerja luar pada otot, dan panas relaksasi terutama merupakan
manifestasi kerja tersebut.
SIFAT OTOT RANGKA PADA
ORGANISME HIDUP
UNIT MOTORIK
Persarafan serat-serat otot sangat penting bagi fungsi otot
(Boks Klinis 5–4). Karena akson-akson neuron motorik
spinalis yang menyarafi otot rangka masing-masing
bercabang untuk menyarafi beberapa serat otot, jumlah
BOKS KLINIS 5-4
Denervasi Otot
Pada hewan atau manusia yang hidup, otot rangka yang
normal tidak berkontraksi kecuali sebagai respons terhadap
rangsang saraf motoriknya. Kerusakan saraf ini
menimbulkan atrofi otot. Hal ini juga meningkatkan
kepekaan otot secara abnormal dan meningkatkan
kepekaan terhadap asetilkolin darah (hipersensitivitas
denervasi; lihat Bab 6). Terjadi kontraksi halus, tidak
beraturan pada tiap-tiap serat saraf (fibrilasi). Ini adalah
gambaran klasik lesi neuron motorik bawah (lower motor
neuron). Bila saraf motorik beregenerasi, fibrilasi
menghilang. Kontraksi ini biasanya tidak kasat mata dan
jangan dikacaukan dengan fasikulasi, yang merupakan
kontraksi sekumpulan serat otot yang bersifat menyentak
dan terlihat, yang timbul akibat potensial aksi patologis pada
neuron motorik spinalis.

terkecil otot yang dapat berkontraksi sebagai respons terhadap
perangsangan satu neuron motorik bukanlah satu serat otot
melainkan seluruh serat otot yang disarafi oleh neuron
tersebut. Satu neuron motorik dan serat-serat otot yang
disarafinya membentuk satu unit motorik. Jumlah serat otot
pada satu unit motorik bervariasi. Pada otot tangan dan
penggerak bola mata (yaitu otot-otot yang berkaitan dengan
gerakan yang halus, bertahap, dan tepat), setiap unit motorik
menyarafi hanya beberapa (dalam kisaran tiga sampai enam)
serat otot. Sebaliknya, di otot tungkai manusia satu unit
motorik dapat mencakup 600 serat otot. Kelompok serat otot
yang membentuk satu unit motorik dapat bercampur dengan
serat-serat lain di dalam sebuah otot. Yaitu, meskipun serat-
serat tersebut berkontraksi sebagai satu kesatuan namun tidak
harus berada berdekatan di dalam otot.
Setiap neuron motorik spinalis hanya menyarafi satu jenis
serat otot, sehingga semua serat otot pada unit motorik
berjenis sama. Berdasarkan jenis serat otot yang disarafinya,
dan dengan demikian berdasarkan lamanya kontraksi kedutan
(twitch), unit motorik dibagi dalam unit S (lambat), FR (cepat,
resisten terhadap lelah), dan FF (cepat, dapat lelah). Yang
menarik, juga terdapat gradasi pada persarafan serat-serat ini,
dengan serat S cenderung memiliki rasio persarafan rendah
(yi. unit kecil) dan serat FF cenderung memiliki rasio
persarafan tinggi (yi. unit besar). Rekrutmen unit motorik
selama kontraksi otot tidak bersifat acak; rekrutmen tersebut
mengikuti suatu skema umum, asas ukuran (sizeprinciple).
Secara umum, suatu kerja otot spesifik mula-mula terjadi
melalui rekrutmen unit-unit otot S yang berkontraksi relatif
lambat untuk menghasilkan kontraksi terkontrol. Kemudian,
unit-unit otot FR direkrut, menghasilkan respons yang lebih
kuat dalam periode yang lebih pendek. Yang terakhir, unit
otot FF direkrut untuk tugas-tugas yang paling menuntut.
Sebagai contoh, pada otot-otot tungkai, yang pertama direkrut
adalah unit kecil lambat untuk berdiri. Ketika orang mulai
berjalan, rekrutmen terhadap unit FR meningkat. Sewaktu
gerakan ini berubah menjadi berlari atau melompat, unit-unit
FF direkrut. Tentu saja terjadi tumpang-tindih dalam
perekrutan tetapi, secara umum, prinsip ini berlaku.
Perbedaan antara jenis unit otot bukan bersifat bawaan
melainkan ditentukan oleh, antara lain, aktivitasnya. Apabila
saraf untuk otot lambat dipotong dan saraf untuk otot cepat
disambungkan ke ujung potongan, saraf cepat akan
beregenerasi dan menyarafi otot lambat tadi. Meskipun
demikian, otot menjadi cepat, diikuti oleh perubahan dalam
isoform protein-protein otot dan aktivitas miosin ATPase-
nya. Perubahan ini disebabkan oleh perubahan pola aktivitas
otot; dalam eksperimen stimulasi, telah dibuktikan bahwa
perubahan ekspresi gen MHC dan, dengan demikian, isoform
MHC, dapat ditimbulkan oleh perubahan pola aktivitas listrik
yang digunakan untuk merangsang otot. Serat-serat otot
dapat diubah dengan mengubah aktivitas melalui olahraga
(atau sebaliknya tidak melakukannya). Meningkatnya aktivitas
dapat menyebabkan hipertrofi sel otot, yang memungkinkan
peningkatan kekuatan kontraksi. Serat tipe IIA dan IIB paling
rentan mengalami perubahan ini. Sebaliknya, inaktivitas dapat
menyebabkan atrofi sel otot dan berkurangnya kekuatan
BAB 5 Jaringan Peka-Rangsang: Otot 109
kontraksi. Serat tipe I—yaitu, serat yang paling sering
digunakan—paling rentan terhadap perubahan ini.
ELEKTROMIOGRAFI
Pengaktifan unit motorik dapat dipelajari dengan elektro-
miografi, proses perekaman aktivitas listrik otot. Hal ini dapat
dilakukan pada manusia yang tidak dianestesi, dengan meng-
gunakan cakram logam kecil yang diletakkan pada kulit di atas
otot tersebut sebagai elektroda penyerap (pick-up), atau
dengan menggunakan elektroda jarum atau elektroda kawat
halus yang dimasukkan ke otot. Gambar rekaman yang
diperoleh dinamakan elektromiogram (EMG). Dengan meng-
gunakan elektroda jarum atau kawat halus, biasanya dapat
direkam aktivitas serat otot tunggal. Gambaran EMG memper-
lihatkan beda potensial antara dua elektroda, yang dipengaruhi
oleh pengaktifan otot-otot di antara kedua elektroda. Suatu
EMG yang khas disajikan pada Gambar 5–14.
Telah diperlihatkan melalui elektromiografi bahwa
hanya ada sedikit aktivitas spontan, kalaupun ada, di otot
rangka manusia normal saat istirahat. Pada aktivitas volunter
minimal, sedikit unit motorik yang melepaskan potensial
aksi, dan bila kerja volunter meningkat, makin banyak unit
motorik yang berperan untuk memantau pengerahan/
rekrutmen unit motorik. Karena itu, gradasi respons otot
sebagian merupakan fungsi dari jumlah unit motorik yang
diaktifkan. Di samping itu, frekuensi lepas muatan pada tiap-
tiap serat saraf ikut berperan, tegangan yang timbul selama
kontraksi tetanik menjadi lebih besar daripada tegangan
selama kontraksi kedutan tunggal. Panjang otot juga
berpengaruh. Akhirnya, unit-unit motorik terbangkit secara
tidak bersamaan, yaitu dengan tahap yang berbeda-beda.
Letupan yang tidak bersamaan ini menyebabkan respons
tiap-tiap serat otot bergabung menjadi suatu kontraksi halus
dari berkas otot keseluruhan. Secara singkat, EMG dapat
digunakan untuk secara cepat (dan kasar) memantau
kelainan aktivitas listrik yang berkaitan dengan respons otot.
Fleksi
Sudut
sendi 25 deg
Ekstensi
EMG
1 mV
ekstensor
EMG
1 mV
fleksor
5 detik
GAMBAR 5-14 Sudut sendi relatif dan rekaman elektromio-grafik
dari muskulus ekstensor polisis longus dan muskulus fleksor polisis
longus manusia sewaktu gerakan fleksi dan ekstensi bergantian pada
sendi distal ibu jari tangan. M. ekstensor polisis longus dan m. fleksor
polisis longus masing-masing menyebabkan ekstensi dan fleksi sendi
distal ibu jari tangan. Sendi ibu jari distal (atas) disejajarkan dengan
EMG m. ekstensor polisis longus (tengah) dan m. fleksor polisis
longus (bawah). Perhatikan pola pengaktifan dan istirahat yang
bergantian sewaktu satu otot digunakan untuk ekstensi dan yang lain
untuk fleksi. (Sumbangan Andrew J. Fuglevand).
110 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekul Fisiologi Kedokteran
KEKUATAN OTOT RANGKA
Otot rangka manusia dapat menahan 3—4 kg tegangan per cm2
potongan melintang. Nilai itu kira-kira sama dengan yang diper-
oleh pada berbagai hewan percobaan dan tampaknya konstan
pada semua spesies mamalia. Karena banyak otot manusia
mempunyai potongan melintang yang relatif besar, tegangan
yang dapat terjadi sangat besar. M. gastro-knemius, misalnya,
tidak hanya menyangga berat seluruh tubuh selama memanjat,
tetapi juga menahan gaya beberapa kali lebih besar daripada
berat tubuh saat kaki menyentuh tanah pada waktu berlari atau
melompat. Contoh yang lebih mencolok adalah m. gluteus mak-
simus, yang dapat menahan tegangan 1200 kg. Tegangan total
yang dapat dibuat apabila semua otot pada tubuh seorang laki-
laki dewasa diaktifkan adalah sekitar 22.000 kg (hampir 25 ton).
MEKANIKA TUBUH
Gerakan tubuh secara keseluruhan diatur dengan memanfaatkan
secara maksimal prinsip-prinsip fisiologi seperti yang diuraikan
di atas. Misalnya, otot-otot yang melekat ke tubuh memiliki
panjang awal yang sama dengan atau mendekati panjang
istirahatnya ketika otot akan mengawali kontraksinya. Pada otot
yang mencakup lebih dari satu sendi, gerakan pada satu sendi
akan mengompensasi gerakan pada sendi lain sedemikian rupa
sehingga selama kontraksi otot tidak terlalu memendek.
Kontraksi yang hampir isometrik dalam keadaan seperti ini
memungkinkan terbentuknya tegangan maksimal pada tiap
kontraksi. Otot-otot paha belakang terentang dari panggul,
dengan melalui sendi panggul dan sendi lutut, sampai ke tibia
dan fibula. Kontraksi otot-otot paha belakang menghasilkan
gerak fleksi tungkai di sendi paha. Bila pada saat yang bersamaan
paha juga dalam keadaan fleksi di sendi panggul, maka
pemanjangan otot-otot paha belakang yang melewati sendi
panggul cenderung mengompensasi pemendekan bagian otot
tersebut yang melalui sendi lutut. Dalam berbagai kegiatan,
tubuh bergerak dengan memanfaatkan prinsip-prinsip tersebut.
Faktor-faktor seperti momentum dan keseimbangan dipadukan
dalam gerakan tubuh untuk memperoleh gerakan maksimal
dengan kerja otot yang minimal. Salah satu hasil netto-nya
adalah bahwa beban yang ditanggung tendon dan tulang jarang
melampaui 50% kekuatannya, dengan demikian tendon dan
tulang terlindung dari kerusakan.
Pada waktu berjalan, tiap-tiap tungkai bergerak melalui fase
menyangga atau berdiri ketika kaki menginjak tanah, dan fase
mengayun saat kaki tidak menginjak tanah. Fase menyangga dari
tiap-tiap tungkai terjadi saling tumpang-tindih sehingga periode
penyanggaan ganda oleh kedua tungkai terjadi dua kali dalam
satu siklus berjalan. Di awal tiap langkah, sesaat terjadi aktivitas
penuh pada otot-otot fleksor tungkai; kemudian tungkai berayun
ke depan dengan sedikit peningkatan aktivitas kontraksi otot.
Dengan demikian, otot-otot berkontraksi hanya untuk beberapa
saat pada setiap kali tungkai melangkah, dan berjalan kaki untuk
waktu yang lama hanya sedikit menyebabkan kelelahan.
Seorang dewasa muda berjalan santai dengan kecepatan
kira-kira 80 m/mnt dan mencurahkan tenaga 150-175 W setiap
langkah. Sekelompok dewasa muda yang diminta berjalan
dengan santai memilih kecepatan mendekati 80 m/ mnt, dan
ditemukan bahwa mereka memilih kecepatan dengan
pengeluaran tenaga yang minimal. Berjalan lebih cepat atau
lebih lambat memakan tenaga lebih besar.
MORFOLOGI OTOT JANTUNG
Seran-lintang otot jantung serupa dengan otot rangka, dan
terdapat garis-garis Z. Sejumlah besar mitokondria panjang
terletak berdekatan dengan fibril-fibril otot. Serat-serat otot
bercabang dan saling menjalin (interdigitate), tetapi masing-
masing merupakan unit lengkap yang dikelilingi oleh
membran sel. Di ujung suatu serat otot yang berbatasan
dengan lainnya, membran kedua serat otot terletak paralel satu
sama lain melalui rangkaian lipatan yang luas. Area ini, yang
selalu terbentuk di garis Z, dinamakan diskus interkalaris
(Gambar 5–15). Daerah ini membentuk ikatan an-tarserat
yang kuat, mempertahankan kohesi antarsel, sehingga tarikan
satu sel kontraktil dapat diteruskan sepanjang sumbunya ke
unit di sebelahnya. Di sepanjang sisi serat-serat otot dekat
diskus, membran sel serat-serat yang berdekatan menyatu
cukup panjang, membentuk taut celah. Tempat pertemuan ini
merupakan jembatan-jembatan bertahanan rendah untuk
penyebaran rangsang dari satu serat ke serat lain. Taut ini
memungkinkan otot jantung berfungsi menyerupai sinsitium,
meskipun tidak terdapat jembatan protoplasma di antara sel-
sel. Sistem T pada otot jantung terletak di garis Z, bukan di
taut A-I, tempat sistem itu terletak pada otot rangka mamalia.
SIFAT LISTRIK
POTENSIAL MEMBRAN
ISTIRAHAT & POTENSIAL AKSI
Potensial membran istirahat sel otot jantung mamalia kira-kira
-80 mV. Perangsangan menimbulkan potensial aksi merambat
yang berperan membangkitkan kontraksi. Meskipun potensial
aksi kardiomiosit berbeda-beda di bagian jantung yang
berbeda (dibahas di Bab 29), tetapi potensial aksi kardiomiosit
ventrikel dapat digunakan sebagai contoh (Gambar 5–16).
Depolarisasi terjadi dengan cepat dan terdapat kaduk-julang
(overshoot) potensial nol, seperti halnya pada otot rangka dan
saraf, tetapi ini diikuti dengan dataran (plateau) sebelum
potensial membran kembali ke keadaan basal. Pada jantung
mamalia, depolarisasi berlangsung sekitar 2 mdet, tetapi tahap
dataran dan repolarisasi berlangsung kira-kira 200 mdet atau
lebih. Karena itu, repolarisasi tidak lengkap sampai kontraksi
telah berlangsung separuh.
Seperti pada jaringan peka-rangsang lain, perubahan
konsentrasi K+ ekstrasel memengaruhi potensial membran
istirahat otot jantung, sedangkan perubahan kadar Na+
ekstrasel memengaruhi amplitudo potensial aksi. Depolarisasi
cepat awal dan kaduk julang (tahap 0) disebabkan oleh
membukanya kanal Na+ yang berpintu voltase seperti apa yang
terjadi pada saraf dan otot rangka (Gambar 5–17).
Repolarisasi cepat awal (tahap 1) disebabkan oleh menutupnya
kanal Na+ dan membukanya satu jenis kanal K+. Dataran
memanjang berikutnya (tahap 2) disebabkan oleh pembukaan
kanal Ca2+ berpintu voltase yang lebih lambat tetapi
berlangsung lebih lama. Repolarisasi akhir (tahap 3) ke
potensial membran istirahat (tahap 4)
 BAB 5 Jaringan Peka-Rangsang: Otot 111

Diskus interkalaris

10 μm
Nukleus SERAT

Fibril
Sarkolema Retikulum sarkoplasma
2 μm

Sistem T

Sisterna
terminal
Kapiler N
N

FIBRIL

Diskus interkalaris
B SARKOMER Mitokondria

GAMBAR 5-15 Otot jantung. A) Fotomikrograf elektron otot
jantung. Perhatikan kemiripan regio A-l yang terlihat di EM otot rangka
Gambar 3-2. Garis-garis tebal yang samar adalah diskus interkalaris
dan berfungsi serupa dengan garis Z tetapi terdapat di membran sel (x
12.000). (Disalin kembali, dengan izin, dari Bloom W, Fawcett DW: A Textbook of
Histology, ed ke-10. Saunders, 1975.) B) Gambar artistik terhadap otot
jantung seperti tampak di bawah mikroskop cahaya (atas) dan
mikroskop elektron (bawah). Sekali lagi, perhatikan kemiripannya
dengan struktur otot rangka. N, inti. (Disalin kembali, dengan izin, dari
Braunwald E, Ross J, Sonnenblick EH: Mechanisms of contraction of the normal and
failing heart. N Engl J Med 1967;277:794)

disebabkan oleh penutupan kanal Ca2+ dan peningkatan efluks

K+ melalui berbagai jenis kanal K+ yang tertunda dan
berlangsung perlahan. Miosit jantung mengandung paling
sedikit dua jenis kanal Ca2+ (tipe T dan tipe L), tetapi arus Ca2+
paling sering disebabkan oleh terbukanya kanal Ca2+ tipe L
yang lebih lambat. Mutasi atau disfungsi kanal-kanal ini
menyebabkan patologi jantung yang serius (mis. Boks Klinis
5–5).
SIFAT MEKANIS
RESPONS KONTRAKTIL
Respons kontraktil otot jantung dimulai segera setelah
mulainya depolarisasi dan berlangsung kira-kira 1,5 kali lebih
lama potensial aksi (Gambar 5-16). Peran Ca2+ dalam proses
penggabungan eksitasi-kontraksi serupa dengan perannya
112 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekul Fisiologi Kedokteran
150 mV
Potensial aksi
yang direkam
intrasel
0,5 g
Respons
MRA MRR mekanisme
0 100 200 300
mdtk
GAMBAR 5-16 Perbandingan potensial aksi dan respons
kontraktil pada suatu serat otot jantung mamalia di sel ventrikel
tipikal. Pada rekaman atas, perekaman potensial aksi intrasel
menunjukkan depolarisasi cepat dan masa pemulihan yang
memanjang. Pada rekaman di bawah, respons mekanis disandingkan
dengan aktivitas listrik ekstrasel dan intrasel. Perhatikan bahwa pada
MRA (masa refrakter absolut), miosit jantung tidak dapat dirangsang,
sementara pada MRR (masa refrakter relatif), dapat terjadi eksitasi
minimal.
pada otot rangka (lihat atas). Namun, adalah influks
ekstrasel melalui DHPR peka-voltase di sistem T yang memicu
pelepasan kalsium imbas-kalsium melalui RyR di retikulum
sarkoplasma. Karena terjadi influks netto Ca2+ selama
pengaktifan, terdapat pula peran menonjol Ca2+ ATPase
membran plasma dan penukar Na+/Ca2+ dalam pemulihan
konsentrasi Ca2+ intrasel. Efek-efek spesifik berbagai obat yang
secara tidak langsung mengubah konsentrasi Ca2+ dibahas di
Boks Klinis 5–6.
Selama fase 0-2 dan kurang lebih separuh fase 3 (sampai
potensial membran mencapai kira-kira -50 mV selama fase
repolarisasi), otot jantung tidak dapat dirangsang kembali; yang
berarti otot jantung ada dalam masa refrakter absolut. Otot
jantung tetap relatif refrakter hingga tercapai fase 4. Karena itu,
tetanus seperti yang tampak pada otot rangka tidak mungkin
terjadi pada otot jantung. Tentu saja tetanisasi otot jantung,
sesingkat apapun, akan menimbulkan akibat yang fatal, dan
dalam hal ini, kenyataan bahwa otot jantung tidak dapat
berkontraksi tetanik, merupakan faktor penyelamat.
ISOFORM (BENTUK ISO)
Otot jantung secara umum bersifat lambat dan aktifitas
ATPase-nya relatif rendah. Serat-seratnya bergantung pada
metabolisme oksidatif dan itulah sebabnya selalu mendapat
pasokan O2. Jantung manusia mengandung isoform α dan β
rantai berat miosin (MHC α dan MHC β). MHC β memiliki
aktivitas ATPase miosin yang lebih rendah dibandingkan
MHC α. Keduanya terdapat di atrium, dengan isoform α
lebih predominan, sedangkan di ventrikel hanya isoform β
yang ditemukan. Perbedaan spasial dalam ekspresi ikut
berperan dalam kontraksi terpadu jantung.
+20 1
2
0
mV
0
3
4
−90
INa
ICa
IK
0 200
Waktu (mdtk)
GAMBAR 5-17 Diseksi potensial aksi otot jantung. Atas:
Potensial aksi serat otot jantung dapat diuraikan menjadi
Ca2+ beberapa fase: 0, depolarisasi; 1, repolarisasi cepat awal; 2, fase
datar; 3, repolarisasi cepat akhir; 4, garis dasar. Bawah:
Ringkasan diagramatik arus Na+, Ca2+, dan K+ kumulatif selama
potensial aksi. Sebagai perjanjian, arus yang mengarah ke dalam
turun, yang keluar naik.
HUBUNGAN ANTARA PANJANG
SERAT OTOT & TEGANGAN
Hubungan antara panjang awal serat otot dan tegangan total
pada otot jantung adalah sama seperti yang terdapat pada otot
rangka; yaitu terdapat panjang istirahat dengan tegangan yang
timbul akibat perangsangan adalah maksimal. Dalam tubuh,
panjang awal serat-serat ditentukan oleh tingkat pengisian
diastolik jantung, dan tekanan yang timbul dalam ventrikel
sebanding dengan volume ventrikel pada akhir fase pengisian
(hukum Starling untuk jantung). Jadi, tegangan yang terbentuk
(Gambar 5–18) meningkat seiring dengan meningkatnya isi
diastolik sampai peningkatan itu mencapai titik maksimal, dan
kemudian cenderung menurun. Namun, tidak seperti otot
rangka, penurunan tegangan otot jantung pada peregangan
yang kuat bukan disebabkan oleh penurunan jumlah jembatan
silang (cross-bridges) antara aktin dan miosin, karena jantung
yang mengalami dilatasi berat sekalipun tidak teregang sampai
sekuat itu. Penurunan tegangan lebih disebabkan oleh gangguan
pada serat-serat otot jantung.
Kekuatan kontraksi otot jantung juga meningkat oleh
katekolamin, dan peningkatan ini terjadi tanpa perubahan
panjang otot. Peningkatan tersebut, yang disebut efek ino-tropik
positif katekolamin, diperantarai melalui persarafan reseptor
adrenergik-β1, AMP siklik, dan efeknya pada homeostasis Ca2+.
Jantung juga memiliki reseptor adrenergik-β2 yang tidak disarafi,

BOKS KLINIS 5-5
Sindrom QT Panjang
Sindrom QT panjang (long QTsyndrome, LQTS) didefinisikan
sebagai pemanjangan interval QT yang diamati pada
elektrokardiogram. LQTS dapat menyebabkan denyut
jantung yang iregular dan pingsan, kejang, henti jantung,
atau bahkan kematian. Meskipun obat tertentu dapat
menimbulkan LQTS namun penyakit ini lebih sering
berkaitan dengan mutasi genetik pada berbagai kanal ion
yang diekspresikan di jantung. Mutasi di gen kanal K+
berpintu-voltase yang diekspresikan di jantung (KCNQ1 atau
KCNH2) merupakan penyebab sebagian besar kasus LQTS
akibat mutasi (sekitar 90%). Mutasi di kanal Na+ berpintu-
voltase yang diekspresikan di jantung (mis. SCN5A) atau
kanal Ca2+ yang diekspresikan di jantung (mis. CACNA1C)
juga dilaporkan dapat menyebabkan penyakit ini. Kenyataan
bahwa mutasi di berbagai kanal dapat menyebabkan
interval QT memanjang dan patologi terkait mendasari
kerumitan keterkaitan berbagai kanal ini dalam membentuk
respons listrik jantung.
KIAT TERAPEUTIK
Pasien dengan sindrom QT panjang (LQTS)
seyogianya menghindari obat-obat yang memper-
panjang interval QT atau mengurangi kadar K+ atau
Mg2+ serum mereka; setiap defisiensi K+ atau Mg2+
harus dikoreksi. Intervensi obat pada pasien
asimtomatik masih diperdebatkan, meskipun pasien
dengan cacat bawaan yang menyebabkan LQTS
dianggap sebagai kandidat untuk intervensi tanpa
mempertimbangkan gejala. Secara umum, penyekat
β diberikan kepada pasien LQTS untuk mengurangi
risiko aritmia jantung. Terapi yang lebih spesifik dan
efektif dapat diberikan jika kausa yang mendasari
LQTS teridentifikasi.
yang juga bekerja melalui AMP siklik, tetapi efek inotropiknya
lebih lemah dan paling kuat di atrium. AMP siklik menggiatkan
protein kinase A dan hal ini akan menyebabkan fosforilasi kanal-
kanal Ca2+ yang bergantung-voltase (voltage-dependent) sehingga
kanal-kanal tersebut terbuka dalam waktu yang lebih lama. AMP
siklik juga meningkatkan transpor aktif Ca2+ ke dalam retikulum
sarkoplasma, yang akan mempercepat relaksasi sehingga
mempersingkat waktu sistolik. Hal ini penting pada keadaan
jantung berdenyut dengan frekuensi tinggi karena keadaan ini
memungkinkan pengisian diastolik yang memadai (lihat Bab 30).
METABOLISME
Jantung mamalia memiliki pasokan darah yang sangat besar,
banyak mitokondria, dan banyak mioglobin, pigmen otot
yang berfungsi sebagai mekanisme penyimpan O2. Dalam
keadaan normal, kurang dari 1 % energi total dihasilkan dari
metabolisme anaerob. Dalam keadaan hipoksia, angka
BAB 5 Jaringan Peka-Rangsang: Otot 113
BOKS KLINIS 5-6
Obat Glikosidik & Kontraksi Jantung
Ouabain dan glikosida digitalis lainnya sering digunakan
untuk mengobati jantung yang lemah. Kedua obat ini
meningkatkan kekuatan kontraksi jantung. Meskipun
mekanisme lengkapnya masih diperdebatkan, tetapi
dihipotesiskan bahwa obat-obat ini bekerja dengan cara
menghambat enzim Na+-K+ ATPase di membran sel serat
otot jantung (kardiomiosit). Hasilnya adalah peningkatan Na
+ intrasel. Peningkatan ini akan menurunkan influks Na+ dan
dengan demikian juga efluks Ca2+ melalui mekanisme
antiport pertukaran Na+-Ca2+ selama periode pemulihan
Ca2+. Konsentrasi Ca2+ intrasel yang meningkat pada
gilirannya menyebabkan peningkatan kekuatan kontraksi
otot jantung. Dengan mengingat mekanisme ini maka obat-
obat ini juga cukup toksik. Inhibisi berlebihan Na, K ATPase
akan menyebabkan sel terdepolarisasi yang dapat
memperlambat hantaran, atau bahkan ter-aktivasi secara
spontan. Selain itu, peningkatan konsentrasi Ca2+ yang
berlebihan juga dapat berefek buruk pada fisiologi
kardiomiosit.
tersebut dapat meningkat sampai hampir 10%; tetapi
dalam keadaan anaerob total, energi yang dihasilkan
tidak cukup untuk mempertahankan kontraksi ventrikel.
Dalam keadaan basal, 35% dari kebutuhan kalori
jantung manusia diperoleh dari karbohidrat, 5% dari
keton dan asam amino, dan 60% dari lemak. Namun
perbandingan jumlah substrat yang digunakan sangat
beragam, bergantung pada keadaan nutrisi seseorang.
Setelah makan sejumlah besar glukosa, laktat dan
piruvat akan lebih banyak digunakan; dalam keadaan
270 Tekanan
intraventrikel
240 sistolik
210
Tekanan (mm Hg)
180
150 Tegangan yang
terbentuk
120
90
Tekanan
60
intraventrikel
30 diastolik
0
10 20 30 40 50 60 70
Volume diastolik (mL)
GAMBAR 5-18 Hubungan panjang-tegangan untuk otot
jantung. Perbandingan tekanan intraventrikel sistolik (rekaman
atas) dan tekanan intraventrikel diastolik (rekaman bawah)
memperlihatkan tegangan yang terbentuk di kardiomiosit. Angka-
angka di atas untuk jantung anjing.
114 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekul Fisiologi Kedokteran
kelaparan yang lama, lemak lebih banyak digunakan. Dalam
keadaan normal, hampir 50% dari lipid yang digunakan adalah
asam lemak bebas dalam darah. Pada penderita diabetes yang
tidak mendapat pengobatan, pemakaian karbohidrat otot
jantung berkurang, sedangkan pemakaian lemak meningkat.
MORFOLOGI OTOT POLOS
Otot polos secara anatomis berbeda dari otot rangka dan otot
jantung karena otot polos tidak memperlihatkan gambaran
seran-lintang. Otot ini memiliki aktin dan miosin-II yang
menggeser satu sama lain untuk menghasilkan kontraksi.
Namun, hlamen-filamen itu tidak tertata dalam susunan yang
teratur, seperti pada otot rangka dan jantung, sehingga tidak
memperlihatkan gambaran seran-lintang. Garis Z digantikan
oleh badan padat (dense body) yang terdapat di sitoplasma dan
melekat ke membran sel, dan badan-badan ini disambungkan ke
filamen aktin oleh aktinin-a. Otot polos juga mengandung
tropomiosin, tetapi tampaknya tidak memiliki troponin. Isoform
aktin dan miosin berbeda dengan yang terdapat pada otot
rangka. Terdapat retikulum sarkoplasma, tetapi tidak
berkembang baik dibanding dengan otot rangka atau otot
jantung. Secara umum, otot polos mempunyai sedikit
mitokondria, dan sangat bergantung pada proses glikolisis untuk
memenuhi kebutuhan metabolismenya.
JENIS
Struktur dan fungsi otot polos di berbagai bagian tubuh sangat
beragam. Secara umum, otot polos dapat dibagi menjadi otot
polos viseral (unitary) dan otot polos multi-unit. Otot polos
viseral terdapat dalam bentuk lembaran yang luas, memiliki
banyak jembatan taut-celah bertahanan-rendah yang
menghubungkan tiap-tiap sel otot, dan berfungsi sebagai
sinsitium. Otot polos viseral ditemukan terutama di dinding
visera yang berongga. Contohnya adalah jaringan otot dinding
usus, uterus, dan ureter. Otot polos multi-unit tersusun dari
unit-unit tersendiri tanpa atau dengan sedikit jembatan taut
celah. Otot ini ditemukan di struktur seperti iris mata, yang
dapat menghasilkan kontraksi halus dan bertahap. Otot jenis
ini tidak dapat dikendalikan secara volunter, tetapi memiliki
banyak persamaan fungsional dengan otot rangka. Setiap sel
otot polos multiunit memiliki ujung en passant serat saraf,
tetapi di otot polos viseral lebih sedikit sel yang memiliki taut
en passant, dengan eksitasi menyebar ke sel lain melalui taut
celah. Selain itu, sel-sel ini berespons terhadap hormon dan
bahan lain dalam darah. Pembuluh darah memiliki otot polos
multiunit dan viseral di dindingnya.
AKTIVITAS LISTRIK & MEKANIS
Kekhasan otot polos viseral adalah ketidakmantapan
potensial membrannya dan adanya kontraksi-kontraksi yang
berkesinambungan tak-teratur yang tidak bergantung pada
persarafannya. Keadaan berkontraksi parsial yang terus-
menerus itu disebut sebagai tonus. Potensial membran tidak
mempunyai nilai potensial “istirahat” yang sebenarnya, yaitu
relatif rendah saat jaringan tersebut aktif dan lebih tinggi bila
dihambat, tetapi pada masa-masa yang relatif tenang, rata-
rata nilainya adalah antara -20 sampai -65 mV. Sel otot polos
50
mV
4d
GAMBAR 5-19 Aktivitas listrik spontan pada sel-sel otot polos
tunggal taenia coli kolon guinea pig. Kiri: Aktivitas mirip-pemacu
dengan spikes (gelombang runcing) di setiap puncak. Kanan:
Fluktuasi sinusoid potensial membran disertai lepas muatan selama
fase naik dari setiap gelombang. Di serat lain, spikes dapat terjadi di
fase turun fluktuasi sinusoid dan di serat yang sama dapat dijumpai
campuran potensial pemacu dan potensial sinusoidal.
dapat memperlihatkan beragam aktivitas listrik (mis. Gambar
5-19). Terdapat fluktuasi sinusoid lambat yang menyerupai
gelombang dengan amplitudo beberapa milivolt, dan
gelombang runcing (spikes) potensial aksi yang kadang
melampaui garis potensial nol dan kadang tidak. Di banyak
jaringan, gelombang runcing ini berdurasi sekitar 50 mdet.
Namun, di beberapa jaringan potensial aksi memperlihatkan
pemanjangan dataran selama repolarisasi, seperti potensial aksi
di otot jantung. Seperti di jenis-jenis otot lainnya, terdapat
kontribusi signifikan kanal K+, Na+, dan Ca2+ serta Na,
KATPase dalam aktivitas listrik ini. Namun, pembahasan
mengenai kontribusi pada tiap-tiap jenis otot polos berada di
luar cakupan buku ini.
Karena aktivitasnya yang berkesinambungan, hubungan
antara peristiwa listrik dan mekanik di otot polos viseral sulit
untuk dipelajari, tetapi dengan menggunakan sediaan otot
polos yang relatif inaktif, dapat dihasilkan gelombang
runcing tunggal. Pada sediaan ini, penggabungan eksitasi-
kon-traksi di sel otot polos viseral dapat terjadi dengan
penundaan hingga 500 mdet. Karena itu, hal tersebut adalah
proses yang sangat lambat dibandingkan dengan yang terjadi
di otot rangka dan otot jantung, yang jarak waktu antara
mulai depolarisasi sampai mulainya kontraksi kurang dari 10
mdet. Tidak seperti sel otot polos viseral, otot polos
multiunit tidak membentuk sinsitium dan kontraksi tidak
menyebar luas. Karena itu, kontraksi otot polos multiunit
lebih diskret, halus, dan terlokalisasi dibandingkan dengan
kontraksi otot polos viseral.
DASAR MOLEKULAR KONTRAKSI
Seperti pada otot rangka dan jantung, Ca2+ berperan
penting dalam bangkitan kontraksi otot polos. Namun,
sumber peningkatan Ca2+ di otot polos viseral mungkin
cukup berbeda. Bergantung pada rangsangan yang
mengaktifkan, peningkatan kadar Ca2+ intrasel dapat
disebabkan oleh influks melalui kanal membran plasma
berpintu-voltase atau berpintu-ligan, efluks dari simpanan
intrasel melalui RyR, efluks dari simpanan intrasel melalui
kanal Ca2+ reseptor inositol trifosfat (IP3R), atau melalui
kombinasi kanal-kanal ini. Di samping itu, tidak adanya
troponin di otot polos mencegah pengaktifan Ca2+ melalui

pengikatan troponin. Miosin di otot polos harus terfosforilasi
untuk dapat menggiatkan miosin ATPase. Fosforilasi dan
defosforilasi miosin juga terjadi pada otot rangka, tetapi
fosforilasi tidak diperlukan untuk penggiatan ATPase. Di otot
polos, Ca2+ berikatan dengan kalmodulin, dan kompleks yang
terbentuk akan mengaktifkan kinase rantai ringan miosin yang
bergantung pada kalmodulin (calmodulin-dependent myosin
light chain kinase). Enzim ini mengatalisis fosforilasi rantai
ringan miosin pada serin di posisi 19. Fosforilasi ini
meningkatkan aktivitas ATPase.
Miosin mengalami defosforilasi oleh rantai ringan
miosin fosfatase dalam sel. Namun, defosforilasi rantai
ringan miosin kinase tidak selalu menyebabkan relaksasi
otot polos. Berbagai mekanisme berperan. Salah satunya
tampaknya adalah mekanisme latch bridge, yang
menyebabkan jembatan-silang miosin tetap terikat ke aktin
beberapa lama setelah menurunnya kadar Ca2+ sitoplasma.
Hal ini menimbulkan kontraksi yang menetap dengan
penggunaan energi sedikit, yang sangat penting pada otot
polos vaskular. Relaksasi otot kemungkinan terjadi ketika
kompleks Ca2+- kalmodulin akhirnya berdisosiasi atau
ketika mekanisme lain bekerja. Peristiwa-peristiwa yang
menyebabkan relaksasi dan kontraksi otot polos viseral
dirangkum dalam Gambar 5–20. Peristiwa-peristiwa pada
otot polos multi-unit secara umum serupa.
Pengikatan asetilkolin ke
reseptor-reseptor muskarinik
Peningkatan influks Ca2+ ke dalam sel
Aktivasi kinase miosin rantai ringan
yang bergantung pada kalmodulin
Fosforilasi miosin
Peningkatan aktivasi miosin ATPase
dan pengikatan miosin ke aktin
Kontraksi
Defosforilasi miosin oleh rantai
ringan miosin fosfatase
Relaksasi atau kontraksi yang
menetap karena mekanisme latch
bridge dan mekanisme lain
GAMBAR 5-20 Rangkaian kejadian dalam kontraksi dan
relaksasi otot polos. Bagan alur ini memperlihatkan banyak
perubahan molekular yang terjadi dari awal kontraksi hingga
relaksasi. Perhatikan perbedaan nyata dari eksitasi otot rangka
dan otot jantung.
BAB 5 Jaringan Peka-Rangsang: Otot 115
0 Asetilkolin, rangsang
parasimpatis, dingin, regangan
mV
Potensial membran
−50
Epinefrin, rangsang
simpatis
GAMBAR 5-21 Pengaruh berbagai macam bahan terhadap
potensial membran otot polos usus. Obat dan hormon dapat
mengubah potensial aksi otot polos dengan meningkatkan (rekaman
atas) atau menurunkan (rekaman bawah) potensial membran
istirahat.
Otot polos viseral bersifat khas dalam arti, berbeda dengan
jenis-jenis otot lain, otot ini akan berkontraksi bila teregang
tanpa memerlukan persarafan ekstrinsik. Peregangan diikuti
penurunan potensial membran, peningkatan frekuensi
gelombang runcing, dan peningkatan tonus secara umum.
Bila epinefrin atau norepinefrin ditambahkan pada
sediaan otot polos usus halus pada perekaman potensial
aksi intrasel in vitro, potensial membran biasanya
membesar, frekuensi gelombang runcing menurun, dan
otot berelaksasi (Gambar 5–21). Norepinefrin merupakan
mediator kimiawi yang dilepaskan di ujung-ujung saraf
noradrenergik, dan perangsangan saraf noradrenergik pada
sediaan itu menghasilkan potensial hambatan. Asetilkolin
mempunyai pengaruh yang berlawanan dengan norepinefrin
terhadap potensial membran dan aktivitas kontraksi otot
polos usus halus. Bila asetilkolin ditambahkan pada cairan
perendam sediaan otot polos in vitro, potensial membran
menurun dan frekuensi potensial aksi runcing meningkat.
Otot menjadi lebih aktif, disertai peningkatan tonus dan
jumlah kontraksi ritmik. Efek ini berlangsung dengan
perantaraan fosfolipase C, yang menghasilkan IP3 dan
memungkinkan pelepasan Ca2+ melalui reseptor IP3. Pada
hewan hidup, perangsangan saraf kolinergik menimbulkan
pelepasan asetilkolin, potensial eksitasi, dan peningkatan
kontraksi usus halus.
Seperti otot polos viseral, otot polos multiunit sangat
peka terhadap bahan-bahan kimia dalam darah dan
normalnya diaktifkan oleh mediator kimiawi (asetilkolin dan
nore-pinefrin) yang dilepaskan dari ujung-ujung saraf
motoriknya. Norepinefrin secara khusus cenderung menetap
di otot dan menyebabkan potensial aksi berulang setelah satu
kali perangsangan. Karena itu, respons kontraktil yang
dihasilkan biasanya adalah tetanus iregular dan bukan satu
kali kedutan. Sewaktu satu kontraksi kedutan dicapai,
kedutan ini mirip dengan kontraksi kedutan otot rangka
kecuali bahwa durasinya 10 kali lebih lama.
116 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekul Fisiologi Kedokteran
BOKS KLINIS 5-7
Obat Umum yang Bekerja pada Otot Polos
Eksitasi berlebihan otot polos di kanal napas, seperti yang
dijumpai pada serangan asma, dapat menyebabkan
bronkokonstriksi. Sering digunakan obat inhalan yang
menyalurkan obat ke kanal napas untuk mengatasi
bronkokonstriksi otot polos ini, serta gejala lain di kanal
napas pada asma. Efek cepat obat pada inhaler berkaitan
dengan relaksasi otot polos. Respons cepat obat inhalan
(mis. ventolin, albuterol, sambuterol) sering membidik
reseptor β-adrenergik di otot polos kanal napas untuk
menghasilkan relaksasi. Meskipun agonis reseptor β-adre-
nergik yang mengenai otot polos tidak mengatasi semua
gejala yang berkaitan dengan asma (mis. peradangan dan
peningkatan mukus), tetapi obat-obat ini bekerja cepat dan
sering memungkinkan terbukanya kanal napas secara
adekuat sehingga aliran udara pulih dan karenanya
memungkinkan pemberian terapi lain yang mengurangi
obstruksi kanal napas.
Otot polos juga merupakan sasaran dari obat-obat yang
dikembangkan untuk meningkatkan aliran darah. Seperti
dibahas di teks, NO adalah molekul sinyal alami yang
melemaskan otot polos dengan meningkatkan cGMP. Jalur
sinyal ini ditekan secara alami oleh efekfosfo-diesterase
(PDE), yang mengubah cGMP menjadi bentuk non-sinyal,
GMP. Obat sildenafil, tadalafil, dan vardenafil adalah
inhibitor spesifik PDE V, suatu isoform yang terdapat
terutama di otot polos korpus kavernosum penis (lihat Bab
25 dan 32). Karena itu, pemberian oral obat-obat ini dapat
menghambat efek PDE V, meningkatkan aliran darah di
regio yang sangat terbatas di tubuh dan mengatasi disfungsi
ereksi.
RELAKSASI
Selain mekanisme selular yang meningkatkan kontraksi otot
polos, terdapat mekanisme selular yang menyebabkan
relaksasi (Boks Klinis 5–7). Hal ini sangat penting bagi otot
polos yang mengelilingi pembuluh darah untuk meningkatkan
aliran darah. Telah lama diketahui bahwa sel endotel yang
melapisi bagian dalam pembuluh dapat mengeluarkan bahan
yang merelaksasi otot polos (endothelial derived relaxing
factor, EDRF). EDRF kemudian diidentifikasi sebagai molekul
kurir kedua berbentuk gas, nitrat oksida (NO). NO yang
diproduksi oleh sel endotel berdifusi bebas ke dalam otot polos
untuk menimbulkan efek. Setelah berada di otot, NO secara
langsung mengaktifkan guanilat siklase larut untuk
menghasilkan molekul kurir kedua lain, guanosin monofosfat
siklik (cGMP). Molekul ini dapat mengaktifkan protein kinase
spesifik-cGMP yang dapat memengaruhi kanal ion,
homeostasis Ca2+, atau fosfatase, atau semua yang disebutkan
di atas, yang menyebabkan relaksasi otot polos (lihat Bab 7
dan 32).
FUNGSI PERSARAFAN KE
OTOT POLOS
Pengaruh asetilkolin dan norepinefrin pada otot polos
viseral berfungsi menonjolkan adanya dua sifat penting otot
polos: (1) aktivitas spontan otot polos viseral tanpa adanya
rangsang saraf, dan (2) kepekaannya terhadap bahan kimia
yang dilepaskan saraf setempat atau yang dibawa oleh aliran
darah. Pada mamalia, otot viseral biasanya mempunyai
persarafan ganda dari kedua kelompok sistem saraf otonom.
Fungsi persarafan bukan untuk memicu aktivitas otot tetapi
lebih untuk mengubahnya. Rangsangan pada satu kelompok
sistem saraf otonom biasanya meningkatkan aktivitas otot
polos, sedangkan rangsangan pada kelompok yang lain akan
menurunkannya. Namun, pada beberapa organ, rangsangan
noradrenergik meningkatkan aktivitas otot polos, sedangkan
rangsangan kolinergik menurunkannya; pada yang lainnya
terjadi sebaliknya.
PEMBENTUKAN GAYA &
PLASTISITAS OTOT POLOS
Otot polos memperlihatkan ekonomi yang unik dibandingkan
dengan otot rangka. Meskipun kandungan miosinnya 20% dan
pemakaian ATP-nya berbeda 100 kali lipat dibandingkan otot
rangka, tetapi otot polos dapat menghasilkan gaya/kekuatan
setara per luas potongan melintang. Salah satu “tumbal” untuk
memperoleh kekuatan yang sama di bawah kondisi
keterbatasan di atas adalah kontraksi yang lebih lambat
dibandingkan dengan otot rangka. Terdapat beberapa
penyebab untuk hal ini yang telah diketahui, termasuk isoform
unik miosin dan protein-protein terkait-kontraksi lainnya yang
diekspresikan di otot polos serta regulasinya yang berbeda
(dibahas di atas). Arsitektur sel otot polos yang khas dan
koordinasinya juga mungkin berperan dalam perbedaan ini.
Sifat khas lain otot polos adalah beragamnya tegangan
yang dihasilkan pada setiap panjang tertentu. Bila sepotong
otot polos viserai diregangkan, mula-mula terjadi peningkatan
tegangan. Namun, bila otot itu ditarik lebih panjang lagi setelah
diregangkan, tegangan berangsur menurun. Kadang-kadang
tegangan menurun sampai atau di bawah tingkat tegangan otot
sebelum diregangkan. Karena itu tidak mungkin untuk
membandingkan panjang dan tegangan yang timbul secara
tepat, dan panjang istirahat tidak dapat ditetapkan. Jadi, dalam
beberapa hal, otot polos lebih bersifat seperti massa yang kental
daripada seperti struktur jaringan yang kaku, dan sifat inilah
yang dikenal sebagai plastisitas otot polos.
Konsekuensi sifat plastisitas ini dapat dilihat pada
manusia hidup. Misalnya, tegangan yang ditimbulkan oleh
dinding otot polos kandung kemih dapat diukur pada
berbagai derajat peregangan ketika cairan dimasukkan ke
dalam kandung kencing melalui kateter. Mula-mula terdapat
peningkatan tegangan yang relatif kecil ketika volume
ditingkatkan, karena plastisitas kandung kemih. Namun,
akhirnya tercapai suatu titik saat kandung kemih
berkontraksi dengan kuat (lihat Bab 37).

RINGKASAN BAB
■ Terdapat tiga jenis sel otot: rangka, jantung, dan polos.
■ Otot rangka adalah suatu sinsitium sejati di bawah kontrol
kesadaran. Otot rangka menerima rangsangan listrik dari
neuron untuk memicu kontraksi: “penggabungan eksitasi-
kontraksi” (excitation-contraction coupling). Potensial aksi di
sel otot terutama terbentuk melalui koordinasi kanal Na+, K+,
dan Ca2+. Kontraksi di sel otot rangka terkoordinasi melalui
regulasi Ca2+ sistem aktomiosin yang menyebabkan otot
memiliki pola seran-lintang klasik jika dilihat di bawah
mikroskop.
■ Terdapat beberapa tipe serat otot rangka (I, IIA, IIB) yang
memiliki sifat-sifat tersendiri dari segi susunan protein dan
pembentukan gaya. Serat otot rangka tersusun ke dalam unit-
unit motorik dari serat-serat serupa dalam sebuah otot. Unit
motorik otot rangka direkrut dalam pola spesifik sesuai
kebutuhan akan peningkatan kekuatan.
■ Otot jantung adalah kumpulan sel individual (kardio-miosit)
yang dihubungkan sebagai suatu sinsitium oleh komunikasi
taut celah. Sel otot jantung juga mengalami penggabungan
eksitasi-kontraksi. Sel-sel pemacu di jantung dapat memulai
potensial aksi yang merambat. Sel otot jantung juga memiliki
sistem aktomiosin seran-lintang yang menentukan
kontraksinya.
■ Otot polos terdiri dari sel-sel individual dan sering berada di
bawah kontrol sistem saraf otonom.
■ Terdapat dua kategori luas sel otot polos: unitary (viseral) dan
multiunit. Kontraksi sel otot polos viseral disinkronkan oleh
komunikasi taut-celah untuk mengoordinasikan kontraksi di
antara banyak sel. Kontraksi otot polos multiunit
dikoordinasikan oleh unit-unit motorik, yang secara
fungsional serupa dengan pada otot rangka.
■ Sel otot polos berkontraksi melalui suatu sistem aktomiosin,
tetapi tanpa seran-lintang yang teratur. Tidak seperti otot
rangka dan otot jantung, regulasi Ca2+ kontraksi terutama
melalui reaksi fosforilasi-defosforilasi.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling
tepat kecuali jikadinyatakanlain
1. Potensial aksi otot rangka
A. memiliki fase datar {plateau) yang panjang
B. menyebar ke dalam ke semua bagian otot melalui tubulus T
C. menyebabkan penyerapan segera Ca2+ ke dalam
kantong lateral retikulum sarkoplasma
BAB 5 Jaringan Peka-Rangsang: Otot 117
D. lebih lama daripada potensial aksi otot jantung
E. tidak esensial bagi kontraksi
2. Fungsi tropomiosin pada otot rangka mencakup
A. bergeser terhadap aktin untuk menghasilkan pemendekan
B. melepaskan Ca2+ setelah dimulainya kontraksi
C. mengikat miosin selama kontraksi
D. bekerja sebagai “protein pelemas” saat istirahat dengan
menutupi tempat-tempat pengikatan miosin ke aktin
E. menghasilkan ATP, yang disalurkan ke mekanisme
kontraktil
3. Jembatan-silang sarkomer di otot rangka terdiri dari
A. aktin
B. miosin
C. troponin
D. tropomiosin
E. mielin
4. Respons kontraktil di otot rangka
A. dimulai setelah potensial aksi selesai
B. tidak bertahan selama potensial aksi
C. menghasilkan tegangan yang lebih besar ketika otot
berkontraksi secara isometris daripada ketika otot
berkontraksi secara isotonis
D. menghasilkan lebih banyak kerja ketika otot berkontraksi
secara isometris dibandingkan ketika otot berkontraksi
secara isotonis
E. berkurang kekuatannya pada perangsangan berulang
5. Taut celah
A. tidak terdapat di otot jantung
B. terdapat tetapi tidak banyak berfungsi pada otot jantung
C. terdapat dan membentuk jalur untuk penyebaran cepat
eksitasi dari satu serat otot jantung ke serat lainnya
D. tidak terdapat di otot polos
E. menghubungkan sistem sarkotubulus ke masing-masing sel
otot rangka
DAFTAR PUSTAKA
Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al: Molecular Biology of the Cell, 5th
ed. Garland Science, 2007.
Fung YC: Biomechanics, 2nd ed. Springer, 1993.
Hille B: Ionic Channels of Excitable Membranes, 3rd ed. Sinaver
Associates, 2001.
Horowitz A: Mechanisms of smooth muscle contraction. Physiol
Rev 1996;76:967.
Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (editors): Principles of Neural
Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.
Katz AM: Phyysiology of the Heart, 4th ed. Raven Press, 2006.
Sperelakis N (editor): Cell Physiology Sourcebook, 3rd ed. Academic
Press, 2001.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 6
B A B

Transmisi di Sinaps &

Taut

T U J U A N ■ Menjelaskan fitur morfologi utama sinaps

Setelah mempelajari bab ini,
■ Membedakan antara transmisi listrik dan kimia di sinaps
■ Menjelaskan potensial pascasinaps eksitatorik dan inhibitorik cepat dan
Anda seyogianya mampu: lambat, menguraikan fluks ion yang mendasari potensial ini, dan menjelaskan
bagaimana potensial berinteraksi untuk menghasilkan potensial aksi
■ Mendefinisikan dan memberikan contoh tentang inhibisi langsung, inhibisi tak-
langsung, inhibisi prasinaps, dan inhibisi pascasinaps
■ Menjelaskan taut neuromuskulus, dan menjelaskan bagaimana potensial aksi di
neuron motorik di taut menyebabkan kontraksi otot rangka
■ Mendefinisikan hipersensitivitas denervasi

PENDAHULUAN
Jenis hantaran “tuntas-atau-gagal” yang dijumpai pada akson
dan otot rangka telah dibahas di Bab 4 dan 5. Impuls
dihantarkan dari satu sel saraf ke sel lain di sinaps. Sinaps
merupakan taut (junction) tempat akson atau bagian sel lain
(sel prasinaps) berakhir pada dendrit, soma, atau akson neuron
lain ( Gambar 6–1 ) atau, pada beberapa kasus, sebuah sel otot
atau kelenjar (sel pascasinaps). Komunikasi antarsel terjadi baik
di sinaps kimiawi maupun sinaps listrik. Di sinaps kimiawi,
suatu celah sinaps memisahkan ujung/ terminal sel prasinaps
dari sel pascasinaps. Impuls di akson prasinaps menyebabkan
sekresi suatu bahan kimia yang berdifusi melintasi celah sinaps
dan berikatan dengan reseptor di permukaan sel pascasinaps.
Hal ini memicu proses-proses yang membuka atau menutup
kanal di membran sel pascasinaps. Di sinaps listrik, membran
neuron prasinaps dan pascasinaps terletak berdekatan satu
sama lain, dan terbentuk taut celah {gap junction) di antara
keduanya (lihat Bab 2). Seperti taut antarsel di jaringan lain,
taut ini membentuk jembatan beresistensi rendah yang dapat
dilalui ion-ion dengan relatif mudah. Juga terdapat beberapa
sinaps conjoint yang transmisinya bersifat listrik dan kimiawi.
Apapun jenis sinapsnya, transmisi bukanlah suatu
transmisi sederhana suatu potensial aksi dari sel prasinaps
ke sel pascasinaps. Efek lepas muatan di masing-masing
ujung sinaps dapat bersifat eksitatorik atau inhibitorik,
dan jika sel pascasinapsnya adalah neuron, jumlah dari
semua efek eksitatorik dan inhibitorik menentukan
apakah akan dihasilkan potensial aksi. Karena itu,
transmisi di sinaps merupakan proses kompleks yang
memungkinkan gradasi dan penyesuaian aktivitas listrik
yang diperlukan untuk fungsi normal. Karena sebagian
besar transmisi di sinaps bersifat kimiawi, pembahasan
bab ini dibatasi pada transmisi kimiawi kecuali jika
dinyatakan lain.
Transmisi dari saraf ke otot mirip transmisi kimiawi di
sinaps dari satu neuron ke neuron lain. Taut
neuromuskulus, daerah khusus tempat suatu saraf motorik
berakhir di sebuah serat otot rangka, adalah tempat proses
transmisi stereotipikal. Kontak antara neuron otonom dan
otot polos dan otot jantung kurang mengalami spesialisasi,
dan transmisi di kedua lokasi ini adalah suatu proses yang
lebih difus. Di bab ini juga dibahas bentuk-bentuk transmisi
ini.

119
120 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
3
4
5 P
6
6
1
GAMBAR 6-1 Sinaps di sebuah neuron motorik tipikal. Neuron
memiliki banyak dendrit (1), sebuah akson (2), dan sebuah nukleus
yang mencolok (3). Perhatikan bahwa retikulum endoplasma kasar
meluas hingga ke dendrit tetapi tidak ke akson. Banyak akson yang
berbeda berkonvergensi pada neuron, dan terminal boutonnya
membentuk sinaps aksodendritik (4) dan aksosomatik (5). (6) Selubung
mielin. (Direproduksi, dengan izin, dari Krstic RV: Ultrastructure of the Mammalian
Cell. Springer, 1979).
TRANSMISI SINAPS:
ANATOMI FUNGSIONAL
Struktur anatomik sinaps sangat bervariasi di berbagai bagian
sistem saraf mamalia. Ujung serat prasinaps umumnya
membesar untuk membentuk terminal bouton atau synaptic
knob (tombol sinaps, Gambar 6–2). Di korteks serebri dan
korteks serebeli, ujung-ujung umumnya terletak di dendrit dan
sering di spina dendritik, yaitu tombol-tombol kecil yang
menonjol dari dendrit (Gambar 6–3). Pada beberapa kasus,
cabang-cabang terminal dari akson neuron prasinaps mem-
bentuk suatu kantong atau jala di sekitar soma sel pascasinaps
(mis. sel basket di serebelum). Di lokasi lain, akson-akson
tersebut saling menjalin dengan dendrit-dendrit sel pascasinaps
(mis. climbing fibers di serebelum) atau berakhir di dendrit
secara langsung (mis. dendrit apikal sel piramid korteks).
Sebagian berakhir di akson neuron pascasinaps (ujung
aksoaksonal). Secara rerata, masing-masing neuron mem-
bentuk lebih dari 2000 ujung sinaps, dan karena sistem saraf
manusia (SSP) memiliki 1011 neuron, diperkirakan jumlah
sinaps adalah sekitar 2 x 1014. Oleh karenanya, komunikasi
antarneuron sangatlah rumit. Sinaps adalah struktur dinamis,
meningkat dan menurun dalam kompleksitas dan jumlahnya
sesuai pemakaian dan pengalaman.
M
GAMBAR 6-2 Elektromikrograf tombol sinaps (S) yang
berakhir di batang sebuah dendrit (D) di sistem saraf pusat. P,
densitas pascasinaps; M, mitokondria (x56.000). (Sumbangan DM
McDonald).
Diperhitungkan bahwa di korteks serebri, 98% sinaps
terdapat di dendrit dan hanya 2% di badan sel. Di medula
spinalis, proporsi sinaps yang berakhir di dendrit lebih
sedikit; pada sebuah neuron spinal tipikal terdapat sekitar
8000 sinaps di dendrit dan sekitar 2000 di badan sel, sehingga
soma terlihat dikelilingi oleh sinaps.
FUNGSI ELEMEN-ELEMEN SINAPS
Setiap ujung prasinaps dari sebuah sinaps kimiawi dipisahkan
dari struktur pascasinaps oleh sebuah celah sinaps dengan lebar
20-40 nm. Pada celah sinaps terdapat banyak reseptor
neurotransmiter di membran pascasinaps, dan biasanya sebuah
penebalan pascasinaps yang disebut densitas pascasinaps
(Gambar 6-2 dan 6-3). Densitas pascasinaps adalah suatu
kompleks berbagai reseptor spesifik, protein pengikat, dan
enzim yang diinduksi oleh efek pascasinaps.
Di dalam terminal prasinaps terdapat banyak mitokondria,
serta banyak vesikel terbungkus membran, yang mengandung
neurotransmiter. Terdapat tiga jenis vesikel sinaps: vesikel
sinaps kecil jernih yang mengandung asetilkolin, glisin, GABA,
atau glutamat; vesikel kecil dengan inti padat yang
mengandung katekolamin; dan vesikel besar dengan inti padat
yang mengandung neuropeptida. Berbagai vesikel dan protein
yang terkandung di dinding mereka disintesis di badan sel
neuron dan diangkut di sepanjang akson ke ujung oleh
transpor aksoplasma cepat. Neuropeptida di vesikel besar
berinti padat juga harus diproduksi oleh perangkat penghasil
protein di badan sel. Namun, vesikel kecil jernih dan vesikel
kecil berinti padat didaur ulang di ujung saraf. Vesikel-vesikel
ini menyatu dengan membran sel dan mengeluarkan
 BAB 6 Transmisi di Sinaps & Taut 121

Sel dengan membran, mengeluarkan isinya secara cepat ke dalam

prasinaps celah di bagian-bagian penebalan membran yang disebut zona
Mikrotubulus aktif (Gambar 6-3). Zona aktif mengandung banyak protein dan
deretan kanal Ca2+.
Mitokondria Ca2+ yang memicu eksositosis transmiter masuk ke neuron
prasinaps, dan pelepasan transmiter dimulai dalam 200 pdtk.
Vesikel jerni
Karena itu, tidaklah mengherankan bahwa kanal-kanal Ca2+
berpintu voltase terletak sangat dekat dengan tempat pelepasan
Zona aktif di zona aktif Selain itu, transmiter harus dilepaskan dekat
Densitas dengan reseptor pascasinaps di neuron pascasinaps agar efektif
pascasinaps Susunan teratur sinaps sebagian bergantung pada neureksin,
protein-protein yang terikat ke membran neuron prasinaps
yang mengikat reseptor neureksin di membran neuron pasca-
Sel sinaps. Di banyak vertebrata, neureksin diproduksi oleh sebuah
pascasinaps gen yang menyandi isoform α. Namun, pada mencit dan
manusia isoform disandi oleh tiga gen, dan dihasilkan baik
isoform α maupun β. Masing-masing dari gen ini memiliki dua
Spina dendritik regio regulatorik dan alternative splicing (penggabungan
alternatif) yang ekstensif di mRNA-nya. Dengan cara ini,
Aksodendritik dihasilkan lebih dari 1000 jenis neureksin. Hal ini menimbulkan
kemungkinan bahwa neureksin tidak saja menyatukan sinaps,
Dendrite tetapi juga menghasilkan mekanisme untuk menghasilkan
spesifisitas sinaps.
Aksodendritik Seperti disebutkan di Bab 2, pembentukan tunas vesikel,
fusi, dan pelepasan isi vesikel yang diikuti oleh pengambilan
kembali membran vesikel merupakan proses-proses mendasar
yang terjadi di sebagian besar, jika tidak semua, sel. Karena itu,
Soma sekresi neurotransmiter di sinaps dan pengambilan kembali
membran yang mengikutinya adalah bentuk khusus dari proses
Aksosomatik umum eksositosis dan endositosis. Rincian proses fusi vesikel
sinaps dengan membran sel masih terus diteliti. Proses ini
melibatkan protein v-snare sinaptobrevin di membran vesikel
yang berikatan dengan protein t-snare sintaksin di membran
Akson sel; suatu kompleks multiprotein yang diatur oleh GTPase kecil
misalnya Rab3 juga berperan dalam proses ini (Gambar 6–5).
Akso-aksonal Pintu satu arah di sinaps diperlukan agar fungsi saraf teratur.
Beberapa toksin mematikan yang menghambat pelepas-
an neurotransmiter adalah zink endopeptidase yang meng-
GAMBAR 6-3 Sinaps aksodendritik, akso-aksonal, dan akso- uraikan, sehingga menginaktifkan protein-protein di
somatik. Banyak neuron prasinaps berakhir di spina dendritik, seperti kompleks fusi-eksositosis. Boks Klinis 6–1 menguraikan
diperlihatkan di bagian atas, tetapi sebagian juga berakhir langsung di bagaimana neurotoksin dari bakteri bernama Clostridium
batang dendrit. Perhatikan adanya vesikel sinaps jernih dan bergranula tetani dan Clostridium botulinum dapat mengganggu pelepas-
di ujung serta berkumpulnya vesikel-vesikel jernih di zona aktif.
an neurotransmiter di SSP atau taut neuromuskulus.

transmiter melalui eksositosis dan kemudian diambil kembali
melalui endositosis untuk diisi kembali secara lokal. Pada
beberapa kasus, vesikel-vesikel ini masuk ke endosom dan
keluar dari endosom untuk diisi kembali, mengulang siklus
kembali. Langkah-langkah yang terjadi diperlihatkan di
Gambar 6–4. Namun, vesikel sinaps lebih sering mengeluar-
kan isinya melalui sebuah lubang kecil di membran sel, lalu
lubang tersebut cepat menutup dan vesikel utama tetap berada
di dalam sel (kiss-and-run discharge). Dengan cara ini, proses
endositotik lengkap dipintas. Vesikel besar berinti padat
terletak di seluruh terminal prasinaps yang mengandung
vesikel-vesikel ini dan melepaskan isi neuropeptidanya melalui
proses eksositosis dari semua bagian terminal. Di pihak lain,
vesikel-vesikel kecil terletak di dekat celah sinaps dan berfusi
PROSES LISTRIK DI NEURON
PASCASINAPS
POTENSIAL PASCASINAPS
EKSITATORIK & INHIBITORIK
Penetrasi suatu neuron motorik-α adalah contoh baik dari
suatu teknik yang digunakan untuk meneliti aktivitas listrik
pascasinaps. Hal ini dicapai dengan memasukkan sebuah
mikroelektroda melalui bagian ventral medula spinalis.
Pungsi membran sel ditandai oleh munculnya beda potensial
tetap 70 mV antara mikroelektroda dan sebuah elektroda di
luar sel. Sel dapat diidentifikasi sebagai neuron motorik
spinalis dengan merangsang akar ventral yang sesuai dan
122 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

NT
Endosom dini

Pembentukan tunas Fusi endosom

Penyerapan NT
H+

Translokasi Translokasi

Docking
(Penambatan) Priming Fusi/
Endositosis
eksositosis
ATP 4 Ca2+ Ca2+ ?
Membran
plasma

Celah Ca2+
sinaps

GAMBAR 6-4 Siklus vesikel kecil di ujung saraf prasinaps.
Vesikel terbentuk dari penonjolan endosom dini yang kemudian diisi
oleh neurotransmiter (NT; kiri atas). Vesikel kemudian bergerak ke
membran plasma, tertambat, dan menjadi matang (prime). Jika
datang suatu potensial aksi ke ujung saraf prasinaps, terjadi influks
Ca2+ yang memicu fusi dan eksositosis isi granula ke celah sinaps.
Dinding vesikel kemudian dilapisi oleh klatrin dan diserap oleh
endositosis. Di sitoplasma, vesikel berfusi dengan endosom dini dan
siklus siap berulang. (Direproduksi, dengan izin, dari SudhorfTC: The synaptic
vesicle cycle: A Cascade of protein-protein interaction. Nature 1995;375:645).

mengamati aktivitas listrik sel. Stimulasi ini memicu suatu Jika suatu impuls mencapai terminal prasinaps, dapat di-
impuls antidromik (lihat Bab 4) yang dihantarkan ke soma dan hasilkan respons di neuron pascasinaps setelah suatu jeda sinaps
berhenti di titik tersebut. Karena itu, adanya potensial aksi di (synaptic delay). Penundaan ini disebabkan oleh waktu yang
sel setelah stimulasi antidromik menunjukkan bahwa sel yang diperlukan bagi mediator sinaps untuk dilepaskan dan bekerja di
tertembus adalah suatu neuron motorik-α. Stimulasi aferen reseptor di membran sel pascasinaps. Karena itu, hantaran di
akar dorsal (neuron sensorik) dapat digunakan untuk sepanjang suatu rangkaian neuron lebih lambat jika terdapat
mempelajari proses-proses eksitatorik dan inhibitorik di lebih banyak sinaps dibandingkan dengan yang sinaps-nya
neuron motorik-α (Gambar 6–6). sedikit. Karena waktu minimal untuk transmisi menyeb-erangi
satu sinaps adalah 0,5 mdtk, dengan mengukur jeda sinaps dapat
Neuron: ditentukan apakah suatu jalur refleks tertentu ber-sifat mono-
Vesikel sinaps Membran plasma sinaps atau polisinaps (mengandung lebih dari satu sinaps).
Satu rangsangan yang diberikan ke saraf sensorik biasanya
tidak menyebabkan pembentukan potensial aksi yang menjalar
di neuron pascasinaps. Stimulasi tersebut menyebabkan
NSF
depolarisasi parsial transien atau hiper-polarisasi transien.
Respons depolarisasi awal yang dihasilkan oleh satu
α/γ rangsangan dimulai sekitar 0,5 mdtk setelah impuls aferen
SNAPs masuk ke medula spinalis. Respons tersebut mencapai puncak
Sinaptobrevin 11,5 mdtk kemudian lalu menurun secara eksponensial. Selama
Sintaksin potensial ini, eksitabilitas neuron terhadap rangsangan lain
meningkat, dan karenanya potensial tersebut dinamai potensial
Rab3
munc18/ SNAP- pascasinaps eksitatorik (excitatory postsynapticpotential, EPSP)
rbSec1 25 (Gambar 6-6).
GTP EPSP dihasilkan oleh depolarisasi membran sel
pascasinaps tepat di bawah ujung prasinaps. Transmiter
eksitatorik membuka kanal Na+ atau Ca2+ di membran
pascasinaps, menghasilkan arus masuk. Daerah aliran arus
GAMBAR 6-5 Protein-protein utama yang berinteraksi untuk yang tercipta sedemikian kecil sehingga kurang cukup
menyebabkan tertambatnya vesikel sinaps dan fusi di ujung saraf.
Proses-proses penyatuan vesikel dengan sel melibatkan protein v- menguras muatan positif untuk mendepolarisasi membran
snare sinaptobrevin di membran vesikel yang berikatan dengan pascasinaps, menghasilkan arus masuk. Daerah aliran arus
protein t-snare sintaksin di membran sel; suatu kompleks yang tercipta sedemikian kecil sehingga kurang cukup
multiprotein yang diatur oleh GTPase kecil misalnya Rab3 juga menguras muatan positif untuk mendepolarisasi membran
berperan dalam proses ini. (Direproduksi, dengan izin, dari Ferro-NovickS, John
R: Vesicle fusion from yeast to man. Nature 1994;370:191). keseluruhan. Yang terjadi adalah terbentuknya EPSP. EPSP

BOKS KLINIS 6-1
Toksin Botulinum dan Toksin Tetanus
Clostridia adalah bakteri gram-positif. Dua varian, Clostridium
tetani dan Clostridium botulinum menghasilkan sebagian dari
toksin biologis yang paling poten (toksin tetanus dan toksin
botulinum) yang diketahui memengaruhi manusia. Kedua
neurotoksin ini bekerja dengan mencegah pelepasan
neurotransmiter di SSP dan di taut neuromuskulus. Toksin
tetanus berikatan secara ireversibel dengan membran prasinaps
taut neuromuskulus dan menggunakan transpor akson
retrograd untuk mengalir ke badan sel neuron motorik di
medula spinalis. Dari sini toksin tersebut diserap oleh ujung-
ujung antarneuron inhibitorik prasinaps. Toksin melekat ke
gangliosida di ujung-ujung saraf ini dan menghambat pelepasan
glisin dan GABA. Akibatnya, aktivitas neuron motorik meningkat
secara nyata. Secara klinis, toksin tetanus menyebabkan
paralisis spastik; gejala khas "lockjaw" (trismus) terjadi karena
spasme muskulus masseter. Botulisme dapat terjadi akibat
asupan makanan yang tercemar, kolonisasi kanal cerna pada
bayi, atau infeksi luka.Toksin botulinum sebenarnya adalah satu
keluarga dari tujuh neurotoksin, tetapi toksin botulinum A, B,
dan E yang terutama toksik bagi manusia. Botulinum toksin A
dan E memutuskan synaptosome-assoclated protein (SNAP-25).
Ini adalah protein membran prasinaps yang dibutuhkan untuk
fusi vesikel sinaps yang mengandung asetilkolin ke membran
terminal, suatu langkah penting dalam pelepasan transmiter.
disebabkan oleh aktivitas di satu tombol sinaps adalah kecil,
tetapi depolarisasi yang dihasilkan oleh masing-masing
tombol aktif dapat saling menguatkan (sumasi).
EPSP dihasilkan oleh stimulasi beberapa masukan, tetapi
stimulasi masukan-masukan lain menghasilkan respons hiper-
polarisasi. Seperti EPSP, potensial memuncak 11,5 mdtk setelah
rangsangan dan berkurang secara eksponensial. Selama potensial
ini, eksitabilitas neuron terhadap rangsangan lain berkurang;
karena itu, hal ini dinamai potensial pascasinaps inhibitorik
(IPSP, inhibitory postsynaptic potential) (Gambar 6-6).
Suatu IPSP dapat dihasilkan oleh peningkatan lokal
transpor Cl−. Jika suatu tombol sinaps inhibitorik menjadi
aktif, transmiter yang dilepaskan memicu pembukaan kanal
Cl− di daerah membran sel pascasinaps di bawah tombol
tersebut. Cl− berpindah menuruni gradien konsentrasinya.
Efek netto adalah pemindahan muatan negatif ke dalam sel
sehingga potensial membran meningkat.
Berkurangnya eksitabilitas sel saraf selama IPSP
disebabkan oleh pergerakan potensial membran menjauhi
firing level. Karena itu, diperlukan aktivitas eksitatorik
(depolarisasi) yang lebih banyak untuk mencapai firing level.
Kenyataan bahwa IPSP diperantarai oleh Cl− dapat
dibuktikan dengan mengulangi rangsangan sambil potensial
membran istirahat sel pascasinaps diubah-ubah. Ketika
potensial membran berada pada potensial keseimbangan
untuk klorida (Eq), potensial pascasinaps lenyap (Gambar 6–
7), dan pada potensial membran yang lebih negatif, potensial
tersebut menjadi positif (reversalpotential).
BAB 6 Transmisi di Sinaps & Taut 123
Toksin botulinum B menguraikan sinap-tobrevin, suatu protein
membran terkait-vesikel (vesicle-associated membrane protein,
VAMP). Dengan menghambat pelepasan asetilkolin di taut
neuromuskulus, toksin ini menyebabkan paralisis lunglai (flaccid
paralysis). Gejalanya dapat berupa ptosis, diplopia, disartria,
disfonia, dan disfagia.
KIAT TERAPEUTIK
Tetanus dapat dicegah dengan pemberian vaksin toksoid
tetanus. Pemberian vaksin ini secara meluas di AS dimulai
pada pertengahan tahun 1940-an dan menyebabkan
penurunan nyata insidensi toksisitas tetanus. Insidensi
toksisitas botulinum juga rendah (sekitar 100 kasus per
tahun di AS), tetapi pada mereka yang terkena, angka
kematian-nya adalah 5-10%. Tersedia suatu antitoksin
sebagai terapi, dan mereka yang berisiko mengalami gagal
napas dipasang ventilator. Di sisi positif, injeksi lokal toksin
botulinum (botoks) dosis rendah terbukti efektif dalam
mengobati berbagai kondisi yang ditandai oleh
hiperaktivitas otot. Contohnya adalah penyuntikan ke
sfingter esofagus bawah untuk mengatasi akalasia dan
penyuntikan ke otot-otot wajah untuk menghilangkan
kerutan.
Karena merupakan hiperpolarisasi netto, IPSP dapat
ditimbulkan oleh perubahan pada kanal-kanal ion lain di
neuron. Sebagai contoh, IPSP dapat dihasilkan oleh
pembukaan kanal K+, disertai perpindahan K+ keluar sel
pascasinaps, atau oleh penutupan kanal Na+ atau Ca2+.
POTENSIAL PASCASINAPS LAMBAT
Selain EPSP dan IPSP yang telah dijelaskan, EPSP dan IPSP
lambat dapat ditemukan di ganglion otonom, otot jantung
dan otot polos, serta neuron korteks. Potensial pascasinaps
ini memiliki masa laten 100—500 mdtk dan menetap selama
beberapa detik. EPSP lambat umumnya disebabkan oleh
penurunan dalam hantaran K+, dan IPSP lambat disebabkan
oleh peningkatan hantaran K+.
TRANSMISI LISTRIK
Di taut sinaps tempat transmisi bersifat listrik, impuls yang
mencapai terminal prasinaps memicu terbentuknya EPSP di
sel pascasinaps yang, karena jembatan bertahanan rendah di
antara keduanya, memiliki masa laten yang jauh lebih
pendek daripada EPSP di sinaps tempat transmisi bersifat
kimiawi. Di sinaps conjoint, dapat terjadi baik respons
dengan masa laten singkat maupun respons pascasinaps
kimiawi dengan masa laten lama.
124 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

A Sirkuit refleks regang untuk knee jerk Neuron

sensorik
M. kuadriseps Gelendong Medula
(ekstensor) otot spinalis

M. hamstring
(fleksor)
Antarneuron
inhibitorik
Neuron Neuron
motorik motorik
ekstensor fleksor

B Rangkaian eksperimental untuk merekam dari sel-sel di sirkuit

Arus mengalir

Perekaman
Neuron sensorik Perekaman
Elektroda
stimulatorik Neuron motorik
ekstrasel ekstensor EPSP

Serat eferen Neuron motorik

la dari
otot gelendong Neuron sensorik
m. kuadriseps
EPSP

Arus mengalir
Perekaman
Antarneuron
inhibitorik Perekaman
Neuron
motorik IPSP
fleksor
Serat Neuron motorik
aferen la dari
gelendong otot Neuron sensorik
m. kuadriseps EPSP
IPSP

GAMBAR 6-6 Koneksi sinaps eksitatorik dan inhibitorik yang
memperantarai refleks regang adalah contoh sirkuit tipikal di dalam SSP.
A) Neuron sensorik reseptor regang muskulus kuadriseps membentuk
koneksi eksitatorik dengan neuron motorik ekstensor otot yang sama
dan antarneuron inhibitorik ke neuron motorik fleksor yang menyarafi
otot antagonistiknya (m. hamstring). B) Rancangan eksperimen untuk
mempelajari eksitasi dan inhibisi neuron motorik ekstensor. Panel atas
memperlihatkan dua pendekatan untuk memicu suatu potensial
pascasinaps eksitatorik (depolarisasi) atau EPSP di neuron motorik
ekstensor-rangsangan listrik seluruh saraf aferen la dengan
menggunakan elektroda ekstrasel dan arus intrasel yang mengalir
melalui suatu elektroda yang disisipkan ke dalam badan sel neuron
sensorik. Panel bawah memperlihatkan bahwa arus yang mengalir
melalui suatu antarneuron inhibitorik memicu potensial pascasinaps
inhibitorik (hiperpolarisasi) atau IPSP di neuron motorik fleksor. (Dari
Kandel ER, Schwartz JH, JessellTM [editor]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-
Hill, 2000).

PEMBENTUKAN POTENSIAL
AKSI DI NEURON PASCASINAPS
Hubungan timbal balik yang terus-menerus antara aktivitas
eksitatorik dan inhibitorik di neuron pascasinaps meng-
hasilkan fluktuasi potensial membran yang merupakan
jumlah aljabar dari berbagai aktivitas hiperpolarisasi dan
depolarisasi. Karenanya, soma neuron berfungsi sebagai
integrator. Ketika tingkat depolarisasi mencapai voltase
ambang, akan terjadi potensial aksi yang menjalar. Namun,
lepas muatan neuron sedikit lebih rumit daripada hal ini. Di
neuron motorik, bagian sel dengan ambang terendah untuk
pembentukan potensial aksi adalah segmen awal, bagian dari
akson di dan tepat setelah axon hillock. Segmen tak-bermielin
ini mengalami depolarisasi atau hiperpolarisasi secara
elektrotonis oleh current sink dan sumber arus di bawah
tombol sinaps eksitatorik dan inhibitorik. Inilah bagian dari
neuron yang pertama kali menghasilkan potensial aksi, dan
potensial ini menjalar ke kedua arah: mengikuti akson dan
kembali ke soma. Aliran retrograd di soma dengan cara ini
 BAB 6 Transmisi di Sinaps & Taut 125

–40 mV A Penjumlahan temporal B Penjumlahan spasial

Perekaman Perekaman

5 mV

A A
–60 mV RMP Akson Akson

B
–70 mV ECl
Arus
sinaps

–90 mV EK 2 × 10–10 A
A A A B
Potensial
sinaps
–100 mV
5 mdtk

Konstanta Konstanta
GAMBAR 6-7 IPSP disebabkan oleh meningkatnya influks Cl− waktu panjang besar
selama stimulasi. Hal ini dapat diperlihatkan dengan mengulangi panjang Vm (1 mm) Vm
rangsangan sambil mengubah-ubah potensial membran istirahat (100 mdtk) 2 mV
(RMP) sel pascasinaps. Ketika potensial membran berada di ECl,
potensial lenyap, dan pada potensial membran yang lebih negatif Konstanta Konstanta
(mis. EK dan di bawahnya), potensial menjadi positif (reversal waktu panjang kecil
singkat Vm (0.33 mm) Vm 2 mV
potential). (20 mdtk)
25 mdet

mungkin berguna untuk 'memulai awal yang baru' guna
terjadinya hubungan timbal-balik aktivitas eksitatorik dan
inhibitorik di sel yang baru.
PENJUMLAHAN TEMPORAL &
SPASIAL POTENSIAL PASCASINAPS
Terdapat dua sifat membran pasif dari sebuah neuron yang
memengaruhi kemampuan potensial pascasinaps untuk
bergabung guna memicu potensial aksi (Gambar 6–8).
Konstanta waktu suatu neuron menentukan perjalanan waktu
GAMBAR 6-8 Neuron-neuron sentral mengintegrasikan ber-
bagai masukan sinaps melalui penjumlahan temporal dan spasial. A)
Konstanta waktu neuron pascasinaps memengaruhi amplitudo
depolarisasi yang ditimbulkan oleh beberapa EPSP yang berurutan
yang dihasilkan dari satu neuron prasinaps. Pada kasus waktu
konstanta yang lama, jika EPSP kedua timbul sebelum EPSP pertama
lenyap, kedua potensial akan saling menjumlahkan untuk memicu
potensial aksi. B). Konstanta panjang sel pascasinaps memengaruhi
amplitudo dua EPSP yang dihasilkan oleh dua neuron prasinaps, A dan
B. Jika konstanta panjang besar, depolarisasi yang diinduksi di dua titik
di neuron dapat menyebar ke zona pemicu tanpa banyak mengalami
pelemahan sehingga kedua potensial dapat saling menguatkan dan
menghasilkan potensial aksi. (Dari Kandel ER, SchwartzJH,JessellTM [editor]:
Principles ofNeuralScience, 4th ed. McGraw-Hill, 2000).

potensial sinaps, serta konstanta panjang suatu neuron

menentukan seberapa besar suatu arus depolarisasi berkurang
sewaktu arus tersebut menyebar secara pasif. Gambar 6-8 juga
memperlihatkan bagaimana konstanta waktu neuron
pascasinaps dapat memengaruhi amplitudo depolarisasi yang
ditimbulkan oleh beberapa EPSP berturut-turut yang dihasilkan
oleh satu neuron prasinaps. Semakin lama konstanta waktu,
semakin besar kemungkinan bagi dua potensial untuk saling
menjumlahkan guna menginduksi potensial aksi. Jika EPSP
kedua timbul sebelum EPSP pertama lenyap, kedua potensial
akan saling menambahkan dan, seperti pada contoh ini, efek
aditif keduanya cukup untuk memicu suatu potensial aksi di
neuron pascasinaps (penjumlahan temporal/waktu). Gambar 6-8
juga menunjukkan bagaimana konstanta panjang suatu neuron
pascasinaps dapat memengaruhi amplitudo dua EPSP yang
dihasilkan oleh neuron-neuron prasinaps yang berbeda dalam
suatu proses yang dinamai penjumlahan spasial/ruang. Jika suatu
neuron memiliki konstanta panjang yang besar, depolarisasi
membran yang dipicu oleh masukan yang tiba di dua titik di
neuron dapat menyebar ke zona pemicu neuron dengan tidak
banyak mengalami pelemahan. Kedua potensial dapat saling
menguatkan dan memicu potensial aksi.
FUNGSI DENDRIT
Selama bertahun-tahun, pandangan baku adalah bahwa dendrit
hanyalah tempat sumber arus atau current sink yang secara
elektrotonis mengubah potensial membran di segmen awal;
yaitu, dendrit hanya dianggap sebagai perpanjangan soma yang
meningkatkan luas daerah yang tersedia untuk integrasi. Ketika
percabangan dendrit suatu neuron sangat ekstensif dan memiliki
banyak terminal prasinaps yang berakhir padanya, terdapat
ruang untuk terjadinya hubungan timbal-balik antara aktivitas
eksitatorik dan inhibitorik yang besar.
Kini telah diketahui pasti bahwa dendrit berperan dalam
fungsi neuron dengan cara yang lebih kompleks. Potensial
aksi dapat direkam di dendrit. Pada banyak kasus, potensial
aksi ini dipicu di segmen awal dan dihantarkan secara retro-
grad, tetapi potensial aksi yang menjalar dimulai di beberapa
dendrit. Penelitian-penelitian lebih jauh mengungkapkan
sifat lentur spina dendritik. Spina dendritik muncul,
berubah, dan bahkan lenyap seiring waktu dalam hitungan
menit dan jam, bukan hari atau bulan. Juga, meskipun
sintesis protein terutama berlangsung di soma dengan
126 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
nukleusnya, terdapat untai mRNA yang bermigrasi ke dendrit.
Di dendrit, tiap-tiap mRNA tersebut berikatan dengan ribosom
tunggal di spina dendritik dan menghasilkan protein, yang
mengubah efek masukan dari tiap-tiap sinaps pada spina.
Perubahan pada spina dendritik diperkirakan berperan dalam
motivasi, belajar, dan ingatan jangka-panjang.
INHIBISI & FASILITASI DI
SINAPS
Inhibisi di SSP dapat bersifat prasinaps atau pascasinaps.
Neuron-neuron yang berperan untuk inhibisi pasca- dan
prasinaps dibandingkan di Gambar 6–9. Inhibisi pascasinaps
selama perjalanan suatu IPSP disebut inhibisi langsung karena
bukan merupakan konsekuensi dari lepas muatan sebelumnya
di neuron pascasinaps. Terdapat berbagai bentuk inhibisi tak-
langsung, yaitu inhibisi karena efek lepas muatan neuron
pascasinaps sebelumnya. Sebagai contoh, sel pascasinaps
mungkin refrakter terhadap eksitasi karena baru saja
menghasilkan potensial aksi dan sedang dalam masa refrakter.
Selama hiperpolarisasi-ikutan, sel ini juga kurang dapat
dirangsang. Di neuron-neuron spinal, khususnya setelah lepas
muatan berulang, hiperpolarisasi-ikutan ini mungkin besar dan
berkepanjangan.
INHIBISI PASCASINAPS
Inhibisi pascasinaps terjadi ketika transmiter inhibitorik
(mis. glisin, GABA) dilepaskan dari ujung saraf prasinaps
ke neuron pascasinaps. Berbagai jalur di sistem saraf
diketahui memperantarai inhibisi pascasinaps, dan satu
contoh ilustratif disajikan di sini. Serat-serat aferen dari
gelendong otot (reseptor regang) di otot rangka berproyeksi
langsung ke neuron motorik spinal di unit-unit motorik
yang menyarafi otot yang sama (Gambar 6-6). Impuls di
serat aferen ini menyebabkan EPSP dan, dengan
penjumlahan, respons yang menjalar di neuron motorik
Inhibisi
Inhibisi pascasinaps
prasinaps
Motor
neuron
GAMBAR 6-9 Perbandingan neuron-neuron yang menyebab-kan
inhibisi prasinaps dan pascasinaps. Inhibisi prasinaps adalah suatu
proses yang diperantarai oleh neuron-neuron yang ujungnya berada
pada ujung saraf eksitatorik, membentuk sinaps aksoaksonal, dan
mengurangi pelepasan transmiter dari neuron eksitatorik. Inhibisi
pascasinaps terjadi ketika suatu transmiter inhibitorik (mis. glisin,
GABA) dilepaskan dari ujung saraf prasinaps ke neuron pascasinaps.
pascasinaps. Pada saat yang sama, dihasilkan IPSP di neuron
motorik yang menyarafi otot-otot antagonistik yang
memiliki suatu antarneuron inhibitorik di antara serat aferen
dan neuron motorik. Karena itu, aktivitas di serat aferen dari
gelendong otot mengeksitasi neuron motorik yang menyarafi
otot dari mana impuls datang, dan menghambat neuron
motorik yang menyarafi otot antagonisnya (reciprocal
innervation, persarafan timbal-balik). Refleks-refleks ini
dibahas lebih rinci di Bab 12.
INHIBISI & FASILITASI PRASINAPS
Jenis lain inhibisi terjadi di SSP adalah inhibisi prasinaps,
suatu proses yang diperantarai oleh neuron yang ujung-
ujungnya berada di ujung saraf eksitatorik, membentuk
sinaps aksoaksonal (Gambar 6-3). Diketahui terdapat tiga
mekanisme inhibisi prasinaps. Pertama, pengaktifan reseptor
prasinaps meningkatkan hantaran Cl−, dan hal ini terbukti
menurunkan ukuran potensial aksi yang sampai di ujung
eksitatorik (Gambar 6–10). Hal ini pada gilirannya
mengurangi masuknya Ca2+ dan karenanya jumlah
transmiter eksitatorik yang dikeluarkan. Kanal K+ berpintu
voltase juga terbuka, dan efluks K+ yang terjadi juga
menyebabkan berkurangnya influks Ca2+. Yang terakhir,
terdapat bukti adanya inhibisi langsung pelepasan transmiter
yang tidak bergantung pada influks Ca2+ ke dalam ujung
saraf eksitatorik.
Transmiter pertama yang terbukti menyebabkan inhibisi
prasinaps adalah GABA. GABA, dengan bekerja melalui
reseptor GABAA, meningkatkan hantaran Cl−. Reseptor
GABAB juga terdapat di medula spinalis dan tampaknya
memperantarai inhibisi prasinaps melalui suatu protein G yang
menyebabkan peningkatan hantaran K+. Baklofen, suatu
agonis GABAB, adalah terapi efektif untuk mengobati
spastisitas pada cedera medula spinalis dan sklerosis multipel,
terutama jika diberikan secara intratekal melalui suatu pompa
tanam. Transmiter lain juga memperantarai inhibisi prasinaps
melalui efek-efek yang diperantarai oleh protein G pada kanal
Ca2+ dan kanal K+.
Sebaliknya, fasilitasi prasinaps terjadi jika potensial aksi
memanjang (Gambar 6-10) dan kanal Ca2+ terbuka untuk
waktu yang lebih lama. Proses-proses molekular yang
berperan dalam terjadinya fasilitasi prasinaps yang
diperantarai oleh serotonin pada siput laut Aplysia telah
diteliti secara mendalam. Serotonin yang dilepaskan di ujung
aksoaksonal meningkatkan kadar cAMP intraneuron, dan
fosforilasi yang terjadi pada satu kelompok kanal K+ menutup
kanal, memperlambat repolarisasi dan memperlama potensial
aksi.
SUSUNAN SISTEM INHIBITORIK
Inhibisi prasinaps dan inhibisi pascasinaps biasanya
disebabkan oleh stimulasi sistem-sistem tertentu yang
berkonvergensi di sebuah neuron pascasinaps. Neuron-
neuron juga mungkin menghambat dirinya sendiri secara
umpan balik negatif (inhibisi umpan-balik negatif). Sebagai
contoh, sebuah neuron motorik spinal membentuk suatu
kolateral rekuren yang bersinaps dengan sebuah antar-

EPSP di
Potensial neuron pascasinaps
aksi
prasinaps
Arus Ca2+
di neuron prasinaps
Inhibisi prasinaps
Fasilitasi prasinaps
GAMBAR 6-10 Efek inhibisi dan fasilitasi prasinaps pada
potensial aksi dan arus Ca2+ di neuron prasinaps dan EPSP di neuron
pascasinaps. Pada masing-masing kasus, garis tebal adalah kontrol dan
garis terputus-putus adalah rekaman yang diperoleh selama inhibisi
atau fasilitasi. Inhibisi prasinaps terjadi ketika pengaktifan reseptor
prasinaps meningkatkan hantaran Cl− yang mengurangi ukuran
potensial aksi. Hal ini mengurangi masuknya Ca2+ dan karenanya
jumlah transmiter eksitatorik yang dilepaskan. Fasilitasi prasinaps
terjadi ketika potensial aksi memanjang dan kanal Ca2+ terbuka untuk
waktu yang lebih lama. (Dimodifikasi dari Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM
[editor]: Principles of NeuralScience, 4th ed. McGraw-Hill, 2000).
neuron inhibitorik, yang kemudian berakhir di badan sel
neuron spinal dan neuron motorik spinal lainnya (Gambar
6–11). Neuron inhibitorik tertentu ini kadang disebut sel
Renshaw berdasarkan nama penemunya. Impuls yang
terbentuk di neuron motorik mengaktifkan antarneuron
inhibitorik untuk mengeluarkan neurotransmiter inhibitorik
glisin, dan hal ini mengurangi atau menghentikan lepas
muatan neuron motorik. Inhibisi serupa melalui kolateral
rekuren dijumpai di korteks serebri dan sistem limbik.
Inhibisi prasinaps akibat jalur desendens yang berakhir di
jalur-jalur aferen di kornu dorsal mungkin berperan
mempermudah transmisi nyeri.
Jenis lain inhibisi ditemukan di serebelum. Di bagian otak
ini, stimulasi sel-sel basket menyebabkan IPSP di sel Purkinje.
Namun, sel basket dan sel Purkinje mengalami eksitasi oleh
masukan eksitatorik serat paralel yang sama (lihat Bab 12).
Susunan ini, yang dinamai inhibisi feed-forward, untuk
membatasi durasi eksitasi yang ditimbulkan oleh setiap
masukan aferen.
BAB 6 Transmisi di Sinaps & Taut 127
Neuron
motorik
Neuron
motorik
Antarneuron
inhibitorik
Akson
GAMBAR 6-11 Inhibisi umpan-balik negatif sebuan neuron
motorik spinal melalui sebuah antarneuron inhibitorik. Akson dari
sebuah neuron motorik spinal memiliki kolateral rekuren yang ber-
sinaps dengan sebuah antarneuron inhibitorik yang berakhir di badan
sel neuron motorik yang sama dan neuron motorik yang lain.
Antarneuron inhibitorik ini disebut sel Renshaw dan neurotrans-
miternya adalah glisin.
TRANSMISI NEUROMUSKULUS
TAUT NEUROMUSKULUS
Sewaktu akson yang menyarafi serat otot rangka mendekati
ujungnya, akson tersebut kehilangan selubung mielinnya
dan membagi menjadi sejumlah terminal bouton (Gambar
6–12). Terminal ini mengandung banyak vesikel kecil jernih
yang mengandung asetilkolin, transmiter di taut ini. Ujung-
ujung saraf sesuai dengan lipatan taut (junctional fold), yaitu
cekungan di motor end plate, bagian membran otot yang
menebal di taut ini. Ruang antara saraf dan membran otot
yang menebal setara dengan celah sinaps di pertemuan
antara dua neuron. Struktur keseluruhan dikenal sebagai taut
neuromuskulus. Hanya satu serat saraf berakhir di tiap-tiap
end plate, tanpa adanya konvergensi banyak masukan.
RANGKAIAN KEJADIAN SELAMA
TRANSMISI
Proses-proses yang terjadi selama transmisi impuls dari saraf
motorik ke otot agak mirip dengan yang terjadi di sinaps
neuron ke neuron (Gambar 6–13). Impuls yang tiba di
ujung neuron motorik meningkatkan permeabilitas ujung
saraf tersebut terhadap Ca2+. Ca2+ masuk ke dalam ujung
saraf dan memicu peningkatan mencolok eksositosis
vesikel sinaps yang mengandung asetilkolin. Asetilkolin
berdifusi ke reseptor kolinergik nikotinik (NM) yang
terkonsentrasi di puncak-puncak lipat taut di membran
motor end plate. Pengikatan asetilkolin ke reseptor ini
128 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

B
Serat saraf motorik
Mielin
Terminal akson
Sel Schwann
Vesikel sinaps
(mengandung
Zona aktif ACh)

Sarkolema Celah
sinaps

Lipat
Regio sarkolema
Nukleus serat otot taut
dengan reseptor
ACh

GAMBAR 6-12 Taut neuromuskulus. A) Scanning electromicrograph yang memperlihatkan percabangan akson-akson motorik dengan
ujung-ujungnya terbenam di alur-alur di permukaan serat otot. B) Struktur taut neuromuskulus. (Dari Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vanders
Human Physiology. McGraw-Hill, 2008).

1 Potensial aksi
neuron motorik

Vesikel
asetilkolin
2 2+
Ca masuk 7 Potensial aksi
kanal ber- menjalar di membran
pintu voltase plasma otot

Kanal Na+
berpintu voltase

++ + + + + + +
Asetilkolin +
––– – + 3
– – – –
+ – dilepaskan 4 Na+ masuk – +
+
– + + + + + +
+ +
– – – – – – –
–
8 Asetilkolin 6 Insiasi
Reseptor asetilkolin
diuraikan potensial
Asetilkolinesterase aksi serat otot

Motor end plate 5 Arus lokal antara end

plate yang mengalami
depolarisasi dan membran
plasma otot di sekitar

GAMBAR 6-13 Proses-proses di taut neuromuskulus yang
menghasilkan potensial aksi di membran plasma serat otot.Impuls yang
sampai di ujung neuron motorik meningkatkan permeabilitas ujung
tersebut terhadap Ca2+ yang masuk ke ujung neuron dan memicu
eksositosis vesikel sinaps yang mengandung asetilkolin (ACh). ACh
berdifusi dan mengikat reseptor kolinergik nikotinik (NM) di motor end
plate yang meningkatkan hantaran Na+ dan K+. Influks Na+
yang terjadi menghasilkan potensial end plate. Current sink yang
tercipta oleh potensial lokal ini mendepolarisasi membran otot sekitar
ke ambang letupnya. Terbentuk potensial aksi di kedua sisi end plate
dan dihantarkan menjauhi end plate di kedua arah di sepanjang serat
otot dan otot berkontraksi. ACh kemudian dibersihkan dari celah
sinaps oleh asetilkolinesterase. (Dari Windmaier EP, Raff H, Strang KT: Vanders
Human Physiology. McGraw-Hill 2008).

meningkatkan hantaran Na+ dan K+, dan influks Na+ yang
terjadi menyebabkan potensial depolarisasi, potensial endplate.
Currentsink yang terbentuk oleh potensial lokal ini
mendepolarisasi membran otot sekitar ke ambang letupnya.
Potensial aksi terbentuk di kedua sisi end plate dan dihantarkan
menjauhi end plate dalam kedua arah di sepanjang serat otot.
Potensial aksi otot, pada gilirannya, memicu kontraksi otot,
seperti dijelaskan di Bab 5. Asetilkolin kemudian dibersihkan
dari celah sinaps oleh asetilkolinesterase, yang terdapat dalam
konsentrasi tinggi di taut neuromuskulus.
Secara rerata endplate manusia mengandung sekitar 15—
40 juta reseptor asetilkolin. Tiap-tiap impuls saraf melepaskan
asetilkolin dari sekitar 60 vesikel sinaps, dan setiap vesikel
mengandung sekitar 10.000 molekul neurotransmiter. Jumlah ini
cukup untuk mengaktifkan sekitar 10 kali dari jumlah reseptor
Njyt yang diperlukan untuk menghasilkan potensial end plate
secara penuh. Karena itu, secara teratur dihasilkan potensial aksi
yang menjalar di otot, dan respons besar ini menyamarkan
potensial end plate. Namun, potensial end plate dapat dijumpai
jika faktor keamanan 10 kali lipat dapat diatasi dan potensial
berkurang ke ukuran yang kurang memadai untuk
mengaktifkan membran otot sekitar. Hal ini dapat dicapai
dengan pemberian kurare dalam dosis kecil, suatu obat yang
bersaing dengan asetilkolin untuk mengikat reseptor NM.
Responsnya kemudian terekam hanya di regio end plate dan
BOKS KLINIS 6-2
Miastenia Gravis
Miastenia gravis adalah suatu penyakit serius dan kadang
mematikan berupa otot rangka yang melemah dan mudah lelah.
Penyakit ini terjadi pada 25 sampai 125 orang dari setiap 1 juta
orang di seluruh dunia dan dapat timbul pada semua usia tetapi
tampaknya memiliki distribusi bimodus, dengan puncak kejadian
pada orang berusia 20-an (terutama wanita) dan 60-an (terutama
pria). Penyakit ini disebabkan oleh pembentukan antibodi dalam
darah yang ditujukan terhadap reseptor koliner-gik nikotinik tipe
otot. Antibodi ini merusak sebagian reseptor dan mengikat yang
lain ke reseptor sekitar, memicu pembersihan reseptor-reseptor
tersebut melalui endositosis. Secara normal, jumlah kuantum
yang dilepaskan dari ujung saraf motorik berkurang jika
rangsangan diberikan secara berulang dan berturut-turut. Pada
miastenia gravis, tidak terjadi transmisi neuro-muskulus pada
tingkat pelepasan kuantum yang rendah ini. Hal ini menimbulkan
gambaran klinis utama penyakit ini, kelemahan otot jika otot
melakukan aktivitas yang menetap atau berulang. Terdapat dua
bentuk utama penyakit ini. Pada satu bentuk, otot mata
ekstraokular adalah yang terutama terkena. Pada bentuk kedua,
terjadi kelemahan otot rangka generalisata. Pada kasus yang
berat, semua otot, termasuk diafragma dapat melemah dan dapat
terjadi gagal napas dan kematian. Kelainan struktural utama yang
dijumpai pada miastenia gravis adalah keadaan celah sinaps yang
sedikit, dangkal, dan terlalu lebar atau bahkan tidak ada di motor
end plate. Studi-studi menunjukkan bahwa membran pascasinaps
memperlihatkan penurunan respons terhadap asetilkolin dan
70-90% penurunan dalam jumlah reseptor per end plate di otot
yang terkena. Pasien dengan miastenia gravis memperlihatkan
BAB 6 Transmisi di Sinaps & Taut 129
menurun secara eksponensial menjauhinya. Pada kondisi ini,
potensial end plate dapat dibuktikan mengalami penjumlah-
an temporal.
PELEPASAN TRANSMITER SECARA
KUANTUM
Saat istirahat, sejumlah kecil paket (kuantum) asetilkolin
dilepaskan secara acak dari membran sel saraf. Masing-masing
menimbulkan letupan depolarisasi kecil yang disebut
miniature end plate potential, yang amplitudonya sekitar 0,5
mV. Ukuran kuantum asetilkolin yang dilepaskan dengan cara
ini bervariasi sesuai dengan konsentrasi Ca2+ dan berbanding
terbalik dengan konsentrasi Mg2+ di end plate. Ketika suatu
impuls saraf mencapai ujung, jumlah kuantum yang
dilepaskan meningkat beberapa kali lipat, dan hasilnya adalah
potensial end plate besar yang melebihi ambang letup serat
otot. Pelepasan asetilkolin secara kuantum yang serupa dengan
yang dijumpai di taut mioneuron juga ditemukan di sinaps
kolinergik lain, dan pelepasan transmiter lain secara kuantum
terjadi di taut noradrenergik, glutaminergik, dan sinaps
lainnya. Dua penyakit taut neuromuskulus, miastenia gravis
dan sindrom Lambert-Eaton, masing-masing diuraikan di
Boks Klinis 6–2 dan Boks Klinis 6–3.
peningkatan kecenderungan juga mengidap artritis reumatoid,
lupus eritematosus sistemik, dan polimiositis. Sekitar 30%
pasien miastenia gravis memiliki keluarga dari pihak ibu yang
mengidap penyakit autoimun. Hubungan ini menunjukkan
bahwa pasien miastenia gravis juga memiliki predisposisi genetik
terhadap penyakit autoimun. Timus mungkin berperan dalam
patogenesis penyakit dengan memasok sel T penolong yang
tersensitisasi terhadap protein-protein timus yang bereaksi-
silang dengan reseptor asetilkolin. Pada sebagian besar pasien,
timus mengalami hiperplasia; dan 10-15% mengidap timoma.
KIAT TERAPEUTIK
Kelemahan otot akibat miastenia gravis membaik setelah
periode istirahat atau pemberian inhibitor asetil-
kolinesterase misalnya neostigmin atau piridostigmin.
Inhibitor kolinesterase menghambat metabolisme
asetilkolin dan karenanya mengompensasi penurunan
normal dalam pelepasan neuro-transmiter selama
perangsangan berulang. Obat imunosupresif (mis.
prednison, azatioprin, atau siklosporin) dapat menekan
produksi antibodi dan terbukti memperbaiki kekuatan
otot pada sebagian pasien dengan miastenia gravis.
Timektomi diindikasikan khususnya jika dicurigai terdapat
timoma dalam perkembangan miastenia gravis. Bahkan
pada mereka yang tidak mengidap timoma, timektomi
menginduksi remisi pada 35% dan memperbaiki gejala
pada 45% pasien lainnya.
130 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
BOKS KLINIS 6-3
Sindrom Lambert-Eaton
Pada sebuah penyakit yang relatif jarang yang dinamai sindrom
Lambert-Easton (Lambert-Eaton Syndrome, LEMS), kelemahan
otot disebabkan oleh serangan auto-imun terhadap salah satu
kanal Ca2+ berpintu voltase di ujung saraf di taut
neuromuskulus. Hal ini menurunkan influks Ca2+ normal yang
menyebabkan pelepasan asetilkolin. Insidens LEMS di AS
adalah sekitar 1 kasus per 100.000 orang; penyakit ini biasanya
muncul pada masa dewasa dan tampaknya sama seringnya
pada wanita dan pria. Otot proksimal ekstremitas bawah
adalah yang paling sering terkena, menyebabkan waddling gait
dan kesulitan mengangkat lengan. Rangsangan berulang saraf
motorik mempermudah akumulasi Ca2+ di ujung saraf dan
meningkatkan pelepasan asetilkolin, sehingga kekuatan otot
meningkat. Hal ini berbeda dari miastenia gravis, yakni
gejalanya muncul oleh rangsangan berulang. Sekitar 40%
pasien dengan LEMS juga mengidap kanker, khususnya kanker
sel kecil paru. Salah satu teori menyatakan bahwa antibodi
yang diproduksi untuk menyerang sel kanker juga mungkin
menyerang kanal Ca2+, menyebabkan LEMS. LEMS juga pernah
dilaporkan berkaitan dengan limfosarkoma, timoma maligna,
dan kanker payudara, lambung, kolon, prostat, kandung kemih,
ginjal, atau kandung empedu. Tanda-tanda klinis biasanya
UJUNG SARAF DI OTOT POLOS
& OTOT JANTUNG
Neuron pascaganglion di berbagai otot polos yang telah diteliti
secara mendalam membentuk percabangan ekstensif dan
berkontak erat dengan sel-sel otot (Gambar 6–14). Sebagian
dari serat saraf ini mengandung vesikel jernih dan bersifat
kolinergik; sementara yang lain mengandung vesikel berinti
padat khas yang mengandung norepinefrin. Tidak terlihat end
plate atau spesialisasi pascasinaps lainnya. Serat-serat saraf
berjalan di sepanjang membran sel otot dan kadang membuat
alur di permukaannya. Cabang-cabang neuron noradrenergik
dan, kemungkinan, kolinergik memiliki pembesaran-
pembesaran seperti manik-manik (varises) dan mengandung
vesikel sinaps (Gambar 6-14). Pada neuron noradrenergik,
varises-varises ini terpisah sekitar 5 fim, dengan hampir 20.000
varises per neuron. Transmiter tampaknya dilepaskan dari
tiap-tiap varises, yaitu di banyak lokasi di sepanjang akson.
Susunan ini memungkinkan satu neuron menyarafi banyak sel
efektor. Jenis kontak berupa sebuah neuron yang membentuk
sinaps di permukaan neuron lain atau sel otot polos lalu
berlanjut untuk membentuk kontak serupa dengan sel lain
disebut synapse en passant.
Di jantung, serat saraf kolinergik dan noradrenergik
berakhir di nodus sinoatrium, nodus atrioventrikel, dan berkas
His (lihat Bab 29). Serat noradrenergik juga menyarafi otot
ventrikel. Sifat pasti ujung-ujung saraf di jaringan nodus belum
mendahului diagnosis kanker. Dapat timbul suatu sindrom yang
mirip dengan LEMS pada pemakaian antibiotik aminoglikosida,
yang juga mengganggu fungsi kanal Ca2+.
KIAT TERAPEUTIK
Karena tingginya komorbiditas dengan kanker paru sel
kecil, strategi terapi pertama adalah menentukan apakah
pasien juga mengidap kanker dan jika demikian, ia perlu
diterapi sesuai penyakitnya. Pada pasien tanpa kanker,
imunoterapi dapat diberikan. Pemberian prednison,
plasmaferesis, dan imu-noglobulin intravena juga contoh-
contoh terapi efektif untuk LEMS. Juga pemakaian
amidopiridin mempermudah pelepasan asetilkolin di taut
neuromuskulus dan dapat meningkatkan kekuatan otot
pada pasien LEMS. Golongan obat ini menyebabkan
blokade kanal K+ prasinaps dan mendorong pengaktifan
kanal Ca2+ berpintu voltase. Inhibitor asetilkolin dapat
digunakan, tetapi sering tidak dapat meredakan gejala
LEMS.
diketahui. Di ventrikel, kontak antara serat noradrenergik
dan serat otot jantung mirip dengan yang ditemukan di otot
polos.
POTENSIAL TAUT
Di otot polos yang lepas muatan noradrenergiknya bersifat
eksitatorik, stimulasi saraf noradrenergik menimbulkan
depolarisasi parsial yang tampak berbeda dan menyerupai
potensial endplate kecil yang disebut potensial taut eksitatorik
(excitatory junction potential, EJP). Potensial ini dapat saling
menjumlahkan jika rangsangan berulang. EJP serupa
ditemukan di jaringan yang mengalami eksitasi oleh impuls
kolinergik. Di jaringan yang dihambat oleh rangsangan
noradrenergik, potensial taut inhibitorik (inhibitory junction
potential, IJP) hiperpolarisasi dihasilkan oleh stimulasi saraf
noradrenergik. Potensial taut menyebar secara elektrotonis.
SUPERSENSITIVITAS DENERVASI
Jika saraf motorik ke otot rangka dipotong dan dibiarkan
mengalami degenerasi, otot secara perlahan menjadi sangat
peka terhadap asetilkolin. Hal ini disebut hipersensitivitas atau
supersensitivitas denervasi. Dalam keadaan normal, reseptor
nikotinik terletak hanya di dekat motor end plate yakni tempat
berakhirnya akson saraf motorik. Jika saraf motorik putus,
terjadi proliferasi mencolok reseptor nikotinik secara luas di
taut neuromuskulus. Supersensitivitas denervasi juga terjadi di
 BAB 6 Transmisi di Sinaps & Taut 131

Serat saraf
otonom

Varises

Lembaran
sel-sel

Mitokondria

Vesikel
sinaps

Varises

GAMBAR 6-14 Ujung neuron otonom pascaganglion di otot (varises) dan mengandung vesikel sinaps. Neurotransmiter dilepaskan
polos. Serat-serat saraf berjalan di sepanjang membran sel otot polos dari varises dan berdifusi ke dalam reseptor di membran plasma sel
dan kadang membuat alur di permukaannya. Cabang-cabang neuron otot polos. (Dari Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vanders Human Physiology.
pascaganglion 'bermanik-manik' karena adanya pelebaran-pelebaran McGraw-Hill, 2008).

taut otonom. Otot polos, tidak seperti otot rangka, tidak Hipersensitivitas denervasi memiliki banyak sebab.
mengalami atrofi ketika sarafnya terputus, tetapi menjadi Seperti disebutkan di Bab 2, defisiensi suatu kurir kimia
hiperresponsif terhadap mediator-mediator kimia yang tertentu umumnya menyebabkan peningkatan (upregulation)
biasanya mengaktifkannya. Hiperresponsivitas ini dapat reseptornya. Faktor lain adalah tidak adanya penyerapan
diperlihatkan dengan menggunakan metode farma-kologis kembali neuro transmiter yang telah dikeluarkan.
dan bukan pemotongan saraf sebenarnya. Pemberian
berkepanjangan suatu obat seperti reserpin dapat digunakan
Cabang akson Reseptor
untuk menguras simpanan transmiter dan mencegah organ (sustaining collateral)
sasaran terpajan ke norepinefrin untuk periode yang lama.
Jika pemakaian obat dihentikan, otot polos dan otot jantung
akan menjadi supersensitif terhadap pelepasan neurotrans-
miter berikutnya.
Degenerasi Reseptor
Reaksi yang dipicu oleh pemotongan sebuah akson retrograd hipersensitif
dirangkum dalam Gambar 6–15. Hipersensitivitas struktur Tempat acara
pascasinaps terhadap transmiter yang semula dikeluarkan
oleh ujung-ujung akson adalah suatu fenomena umum, X
terutama disebabkan oleh sintesis atau pengaktifan lebih
banyak reseptor. Akan terjadi degenerasi ortograd Reaksi Regenerative Degenerasi
(degenerasi waller) dan degenerasi retrograd puntung akson retrograd: sprouting ortograd
kromatolisis (waller)
ke kolateral terdekat (sustaining collateral). Terjadi
serangkaian perubahan di badan sel yang menyebabkan GAMBAR 6-15 Ringkasan perubahan yang terjadi di sebuah
berkurangnya substansi Nissl (kromatolisis). Saraf neuron dan struktur yang disarafinya ketika aksonnya rusak atau
kemudian mulai tumbuh, dengan cabang-cabang kecil terpotong di titik yang ditandai huruf X. Hipersensitivitas struktur
berproyeksi di sepanjang jalur yang dahulu dilalui akson pascasinaps terhadap transmiter yang semula dikeluarkan oleh akson
(regenerative sprouting). Akson kadang tumbuh kembali ke terjadi terutama disebabkan oleh sintesis atau pengaktifan lebih
banyak reseptor. Terjadi degenerasi ortograd (waller) dari titik
sasaran semula, khususnya di lokasi-lokasi seperti taut kerusakan ke terminal dan degenerasi retrograd puntung akson ke
neuromuskulus. Namun, regenerasi saraf umumnya terbatas kolateral terdekat. Perubahan juga terjadi di badan sel, termasuk
karena akson sering terperangkap di daerah kerusakan kromatolisis. Saraf mulai tumbuh kembali, dengan cabang-cabang
jaringan tempat akson itu putus. Kesulitan ini dapat kecil menonjol di sepanjang jalur yang semula dilalui akson
(regenerative sprouting).
dikurangi dengan pemberian neurotrofin (lihat Bab 4).
132 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
RINGKASAN BAB
■ Ujung serat prasinaps mengalami pembesaran yang dinamai
terminal bouton atau tombol sinaps. Ujung prasinaps dipisah-
kan dari struktur pascasinaps oleh celah sinaps. Membran
pascasinaps mengandung reseptor neurotransmiter dan biasa-
nya suatu penebalan pascasinaps yang disebut densitas
pascasinaps.
■ Di sinaps kimiawi, impuls di akson prasinaps menyebabkan
sekresi suatu neurotransmiter yang berdifusi menyeberangi
celah sinaps dan berikatan dengan reseptor pascasinaps,
memicu proses-proses yang membuka atau menutup kanal di
membran sel pascasinaps. Di sinaps listrik, membran neuron
prasinaps dan pascasinaps terletak saling berdekatan, dan taut
celah membentuk jembatan bertahanan rendah yang dilalui
ion-ion dengan relatif mudah dari satu neuron ke neuron
berikutnya.
■ EPSP dihasilkan oleh depolarisasi sel pascasinaps setelah masa
laten 0,5 mdtk; transmiter eksitatorik membuka kanal ion Na+
atau Ca2+ di membran pascasinaps, menyebabkan arus masuk
ke dalam sel. IPSP terjadi oleh hiperpolarisasi sel pascasinaps;
potensial ini dapat dihasilkan oleh peningkatan lokal transpor
Cl−. EPSP dan IPSP lambat terjadi setelah masa laten 100-500
mdtk di ganglion otonom, otot jantung, dan otot polos, dan
neuron korteks. EPSP lambat disebabkan oleh penurunan
hantaran K+, dan IPSP lambat disebabkan oleh peningkatan
hantaran K+.
■ Inhibisi pascasinaps selama perjalanan suatu IPSP disebut
inhibisi langsung. Inhibisi langsung terjadi karena efek lepas
muatan neuron pascasinaps sebelumnya; sebagai contoh, sel
pascasinaps tidak dapat diaktifkan selama periode refrakter-
nya. Inhibisi prasinaps adalah suatu proses yang diperantarai
oleh neuron-neuron yang terminalnya berakhir di ujung
eksitatorik, membentuk sinaps aksoaksonal; sebagai respons
terhadap pengaktifan terminal prasinaps. Pengaktifan reseptor
prasinaps dapat meningkatkan hantaran Cl−, mengurangi
ukuran potensial aksi yang mencapai ujung eksitatorik, dan
mengurangi masuknya Ca2+ serta jumlah transmiter
eksitatorik yang dilepaskan.
■ Terminal akson neuron motorik bersinaps di motor end plate
membran otot rangka untuk membentuk taut neuromuskulus.
Impuls yang sampai di ujung saraf motorik menyebabkan
masuknya Ca2+ yang memicu eksosi-tosis vesikel-vesikel
sinaps berisi asetilkolin. Asetilkolin berdifusi dan mengikat
reseptor kolinergik nikotinik di motor end plate, menyebab-
kan peningkatan hantaran Na+ dan K+; influks Na+ meng-
induksi potensial end plate dan depolarisasi membran otot
sekitar. Terbentuk potensial aksi yang dihantarkan di
sepanjang serat otot, yang pada gilirannya memicu kontraksi
otot.
■ Ketika sebuah saraf rusak dan kemudian berdegenerasi,
struktur pascasinaps secara bertahap menjadi sangat sensitif
terhadap transmiter yang dilepaskan oleh saraf. Hal ini
disebut hipersensitivitas atau supersensitivitas denervasi.
PERTANYAANPILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling tepat
kecuali jika dinyatakan lain
1. Mana dari proses elektrofisiologis berikut yang tepat berpasangan
dengan perubahan dalam arus ionik yang menyebabkan proses?
A. Potensial pascasinaps inhibitorik (IPSP) cepat dan penutupan
kanal Cl−.
B. Potensial pascasinaps eksitatorik (EPSP) cepat dan
peningkatan hantaran Ca2+.
C. Potential end plate dan peningkatan hantaran Na+.
D. Inhibisi prasinaps dan penutupan kanal K+ berpintu
voltase.
E. EPSP lambat dan peningkatan hantaran K+.
2. Mana dari proses fisiologis berikut yang tidak tepat dipasangkan
dengan suatu struktur?
A. Transmisi listrik: taut celah
B. Inhibisi umpan-balik negatif: sel Renshaw
C. Vesikel sinaps tertambat dan menyatu: ujung saraf
prasinaps
D. Potential end plate: reseptor kolinergik muskarinik
E. Pembentukan potensial aksi: segmen awal
3. Inisiasi suatu potensial aksi di otot rangka
A. memerlukan fasilitasi spasial/ruang.
B. memerlukan fasilitasi temporal/waktu.
C. dihambat oleh konsentrasi tinggi Ca2+ di taut
neuromuskulus.
D. memerlukan pelepasan norepinefrin.
E. memerlukan pelepasan asetilkolin.
4. Seorang wanita 35 tahun mengunjungi dokternya untuk
melaporkan kelemahan otot di otot-otot mata ekstraokular dan
otot ekstremitas. Ia menyatakan bahwa ia merasa baik-baik saja
ketika bangun pagi hari, tetapi kelemahan tersebut dimulai segera
setelah ia mulai aktif. Kelemahan otot membaik dengan istirahat.
Sensasi tampak normal. Dokternya mengobatinya dengan suatu
inhibitor anti-kolinesterase, dan ia merasakan pemulihan cepat
kekuatan ototnya. Dokternya mendiagnosisnya dengan
A. sindrom Lambert-Eaton.
B. miastenia gravis.
C. sklerosis multipel.
D. penyakit Parkinson.
E. distrofi otot.
5. Seorang wanita 55 tahun mengalami neuropati otonom yang
mengganggu persarafan simpatis ke otot dilator pupil mata
kanannya. Sewaktu menjalani pemeriksaan mata, dokter spesialis
mata meneteskan fenilefrin ke matanya. Mata kanan menjadi
jauh lebih berdilatasi dibandingkan mata kiri. Hal ini meng-
isyaratkan bahwa
A. saraf simpatis ke mata kanan telah mengalami regenerasi.
B. persarafan parasimpatis ke mata kanan tetap utuh
dan mengompensasi berkurangnya saraf simpatis.
C. fenilefrin menghambat otot konstriktor pupil mata
kanan.
D. telah terjadi supersensitivitas denervasi.
E. mata kiri juga mengalami kerusakan saraf sehingga
tidak berespons seperti yang diharapkan.
 BAB 6 Transmisi di Sinaps & Taut 133

6. Seorang wanita 47 tahun dirawat di rumah sakit setelah

melaporkan bahwa ia mengalami mual dan muntah selama
DAFTAR PUSTAKA
sekitar 2 hari dan kemudian menderita kelemahan otot yang Di Maoi V: Regulation of information passing by synaptic
parah dan gejala neurologis termasuk ptosis dan disfagia. Ia transmission: A short review. Brain Res 2008;1225:26.
mengungkapkan bahwa ia pernah makan di restoran semalam Hille B: Ionic Channels of Excitable Membranes, 3rd ed. Sinauer
sebelum gejalanya dimulai. Pemeriksaan lab positif untuk Associates, 2001.
Clostridium botulinum. Neurotoksin Magee JC: Dendritic integration of excitatory synaptic input. Nature
Rev Neurosci 2000;1:181.
A. menghambat penyerapan ulang neurotransmiter ke dalam
ujung prasinaps. Sabatini B, Regehr WG: Timing of synaptic transmission. Annu Rev
Physiol 1999;61:521.
B. seperti toksin tetanus berikatan secara reversibel dengan
membran prasinaps di taut neuromuskulus. Van der Kloot W, Molg J: Quantal acetylcholine release at the
vertebrate neuromuscular junction. Physiol Rev 1994;74:899.
C. mencapai badan sel neuron motorik melalui difusi
ke dalam medula spinalis. WuH, Xiong WC, Mei L: To build a synapse: signaling pathways in
neuromuscular junction assembly. Development 2010;137:1017.
D. menimbulkan semua efek merugikan dengan bekerja
di sentral bukan perifer.
E. misalnya toksin botulinum mencegah pelepasan asetilkolin
dari neuron motorik karena pemutusan protein terkait-
sinaptosom atau protein membran terkait-vesikel.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 7
B A B

Neurotransmiter &
Neuromodulator

T U J U A N ■ Menyebutkan jenis-jenis utama neurotransmiter

Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
■ Meringkaskan langkah-langkah yang berperan dalam biosintesis, pelepasan,
kerja, dan pengeluaran dari celah sinaps berbagai neurotransmiter utama
■ Menjelaskan berbagai jenis reseptor untuk asam amino, asetilkolin,
monoamin, ATP, opioid, nitrat oksida, dan kanabinoid
■ Mengidentifikasi berbagai peptida opioid endogen, reseptornya, dan fungsinya.

PENDAHULUAN
Ujung saraf telah disebut sebagai transduser biologis yang
mengubah energi listrik menjadi energi kimiawi. Suatu
pengamatan yang dilakukan oleh Otto Loewi, seorang ahli
farmakologi Jerman, pada tahun 1920 menjadi dasar bagi
konsep neurotransmisi kimiawi dan pemberian hadiah Nobel
dalam Fisiologi dan Kedokteran. Ia menyajikan bukti paling
meyakinkan pertama bahwa nervus vagus yang menyarafi
jantung mengeluarkan suatu kurir kimiawi untuk mengurangi
kecepatan jantung. Kerangka eksperimen datang kepadanya
dalam suatu mimpi pada Minggu Paskah tahun itu. Ia
terbangun dari tidurnya, menuliskan mimpinya di buku
catatannya dengan segera, tetapi pagi berikutnya catatan
tersebut tidak dapat dibaca. Malam berikutnya, mimpi itu
kembali dan ia pergi ke laboratoriumnya pada jam 3 pagi
untuk melakukan suatu eksperimen sederhana pada jantung
katak. Ia mengisolasi jantung dari dua katak, satu dengan dan
satu tanpa persarafannya. Kedua jantung dihubungkan ke
kanula yang berisi larutan salin. Nervus vagus jantung
pertama dirangsang lalu larutan salin dari jantung
dipindahkan ke jantung yang tidak memiliki persarafan.
Kecepatan kontraksinya melambat seolah-olah nervus
vagusnya dirangsang. Loewi menyebut bahan kimia yang
dikeluarkan oleh nervus vagus sebagai vagusstoff. Tak lama
kemudian, bahan tersebut diidentifikasi secara kimiawi
sebagai asetilkolin. Loewi juga memperlihatkan bahwa ketika
saraf simpatis jantung pertama dirangsang dan efluennya
diberikan ke jantung kedua, kecepatan kontraksi jantung
“donor” meningkat seolah-olah serat simpatisnya dirangsang.
Hasil-hasil ini membuktikan bahwa ujung saraf mengeluarkan
bahan kimia yang menyebabkan modifikasi fungsi jantung
yang terjadi sebagai respons terhadap stimulasi persarafannya.

TRANSMISI KIMIAWI berakhirnya efek neurotransmiter dan mencakup difusi

AKTIVITAS SINAPS
Apapun jenis mediator kimia yang terlibat, proses transmisi
di sinaps kimiawi terdiri dari beberapa tahap umum. Tahap
pertama adalah pembentukan neurotransmiter yang
biasanya terjadi di ujung saraf dan disimpan di vesikel
sinaps. Hal ini diikuti oleh pelepasan bahan kimia vesikel
ke dalam celah sinaps sebagai respons terhadap impuls
saraf. Neurotransmiter yang disekresikan kemudian dapat
bekerja pada reseptor di membran neuron pascasinaps,
organ efektor (mis. otot atau kelenjar), atau bahkan ujung
saraf prasinaps. Tahap terakhir dalam proses menyebabkan
menjauhi celah sinaps, penyerapan kembali ke dalam ujung
saraf, dan penguraian enzimatik. Semua proses ini, serta
kejadian-kejadian di neuron pascasinaps, diatur oleh banyak
faktor fisiologis dan dapat dipengaruhi oleh obat. Karena itu,
ahli farmakologi (dalam teori) seyogianya mampu
mengembangkan obat yang mengatur tidak saja aktivitas
motorik somatik dan viseral tetapi juga emosi, perilaku, dan
semua fungsi kompleks lain otak. Sebagian dari bahan kimia
yang dibebaskan oleh neuron tidak atau sedikit memiliki efek
langsungnya sendiri tetapi dapat memodifikasi efek
neurotransmiter. Bahan-bahan kimia ini disebut neuro-
modulator.

135
136 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
KIMIA TRANSMITER
Banyak neurotransmiter dan enzim-enzim yang terlibat dalam
sintesis dan katabolismenya dapat diketahui lokasinya di ujung
saraf melalui imunohistokimia, suatu teknik pelabelan dan
pengaplikasian antibodi terhadap bahan tertentu ke otak dan
jaringan lain. Antibodi berikatan dengan bahan tersebut, dan
lokasi bahan kemudian ditentukan dengan mengetahui letak
label dengan mikroskop cahaya atau elektron. Histokimia
hibridisasi in situ, yang memungkinkan kita mengetahui
lokasi mRNA untuk sintesis enzim atau reseptor tertentu, juga
merupakan alat yang berguna.
Terdapat dua kelas utama bahan kimia yang berfungsi
sebagai neurotransmiter dan neuromodulator: transmiter
molekul-kecil dan transmiter molekul besar. Transmiter
molekul kecil mencakup asam amino (mis. glutamat, GABA,
dan glisin), asetilkolin, monoamin (mis. norepinefrin,
epinefrin, dopamin, dan serotonin), dan adenosin trifosfat
(ATP). Transmiter molekul-besar mencakup neuropeptida
seperti substansi P, enkefalin, vasopresin, dan sejumlah
lainnya. Secara umum, neuro-peptida berada bersama dengan
salah satu neurotransmiter molekul kecil (Tabel 7–1).
Gambar 7–1 memperlihatkan biosintesis beberapa trans-
miter molekul-kecil umum yang dikeluarkan oleh neuron di
sistem saraf pusat (SSP) atau sistem saraf tepi Gambar 7–2
menunjukkan lokasi golongan-golongan utama neuron yang
mengandung norepinefrin, epinefrin, dopamin, dan asetil-
kolin. Ini adalah sebagian dari sistem neuro-modulatorik
sentral utama.
RESEPTOR
Kerja suatu mediator kimia pada struktur sasarannya lebih
bergantung pada jenis reseptor tempatnya bekerja daripada pada
TABEL 7–1 Contoh ko-lokalisasi transmiter molekul-
kecil dengan neuropeptida.
Transmiter
Molekul Kecil Neuropeptida
Glutamat Substansi P
GABA Kolesistokinin, enkefalin, somatostatin,
substansi P, thyrotropin-releasing hormone
Glisin Neurotensin
Asetilkolin Calcitonin gene-related protein,
enkefalin, galanin, gonadotropin-
releasing hormone, neurotensin,
somatostatin, substansi P, vasoactive
intestinal polypeptide
Dopamin Kolesistokinin, enkefalin, neurotensin
Norepinefrin Enkefalin, neuropeptida Y, neurotensin,
somatostatin, vasopresin
Epinefrin Enkefalin, neuropeptida Y, neurotensin,
substansi P
Serotonin Kolesistokinin, enkefalin, neuropeptida Y,
substansi P, vasoactive intestinal
polypeptide
sifat mediator itu sendiri. Pengklonaan dan teknik biologi
molekular lain memungkinkan kita memperoleh kemajuan
spektakuler dalam pengetahuan mengenai struktur dan
fungsi reseptor untuk neurotransmiter dan kurir kimiawi
lainnya. Masing-masing reseptor, bersama dengan ligannya
(molekul yang terikat pada reseptor), dibahas di bagian-
bagian selanjutnya dari bab ini. Namun, terdapat lima tema
yang perlu disebutkan dalam pembahasan pendahuluan ini.
Pertama, di setiap kasus yang telah diteliti secara rinci
sampai saat ini, masing-masing mediator kimia memiliki
potensial untuk bekerja di banyak subtipe reseptor. Karena
itu, sebagai contoh, norepinefrin bekerja pada reseptor
adrenergik α1, α2, β1, β2, dan β3. Jelaslah, hal ini meningkat-
kan kemungkinan efek suatu ligan dan menyebabkan
efeknya di suatu sel tertentu menjadi lebih selektif.
Kedua, bagi banyak transmiter yang disekresikan,
terdapat reseptor di elemen prasinaps serta pascasinaps.
Salah satu reseptor prasinaps yang disebut autoreseptor
sering menghambat sekresi transmiter lebih lanjut, meng-
hasilkan kontrol umpan-balik. Sebagai contoh, norepinefrin
bekerja pada reseptor α2 prasinaps untuk menghambat
sekresi norepinefrin lebih lanjut. Jenis kedua reseptor
prasinaps dinamai hetero-reseptor yang ligannya adalah
bahan kimia selain transmiter yang dilepaskan oleh ujung
saraf tempat reseptor tersebut berada. Sebagai contoh,
norepinefrin bekerja pada suatu heteroreseptor di ujung
saraf kolinergik untuk menghambat pelepasan asetilkolin.
Pada beberapa kasus, reseptor prasinaps memper-mudah
pelepasan neurotransmiter.
Ketiga, meskipun terdapat banyak neurotransmiter dan
banyak subtipe reseptor untuk masing-masing ligan, reseptor
cenderung berkelompok dalam dua famili besar dari segi
struktur dan fungsi: kanal berpintu ligan (juga dikenal
sebagai reseptor ionotropik) dan reseptor metabotropik.
Pada kasus reseptor ionotropik, kanal membran terbuka
ketika ligan berikat-an dengan reseptor; dan pengaktifan
kanal biasanya memicu peningkatan singkat (beberapa
sampai puluhan milidetik) hantaran ionik. Karena itu,
reseptor ini penting untuk transmisi sinaps cepat. Reseptor
metabotropik adalah reseptor terkait-protein G 7-trans-
membran (GPCR), dan pengikatan neuro-transmiter ke
reseptor ini memicu pembentukan kurir kedua yang
memodulasi kanal berpintu voltase di membran neuron.
Reseptor untuk sebagian neuro-transmiter dan neuro-
modulator tercantum di Tabel 7-2 , bersama dengan kurir
kedua utamanya dan, efek netto pada kanal ion, apabila telah
diketahui. Perlu dicatat bahwa tabel ini telah sangat
disederhanakan. Sebagai contoh, pengaktifan reseptor
adrenergik-α2 meng-urangi kon-sentrasi cAMP intrasel,
tetapi terdapat bukti bahwa protein G yang diaktifkan oleh
reseptor prasinaps adrenergik-α2 juga bekerja langsung pada
kanal Ca2+ untuk menghambat pelepasan norepinefrin.
Keempat, reseptor terkonsentrasi dalam kelompok-
kelompok di membran pascasinaps dekat dengan ujung
neuron yang mengeluarkan neurotransmiter spesifik untuk-
nya. Hal ini umumnya disebabkan oleh adanya protein-
protein pengikat spesifik bagi reseptor.
 BAGIAN 7 Neurotransmiter & Neuromodulator 137

A. Asam amino D. Katekolamin

GABA-T
α-Ketoglutarat Glutamat Tirosin

Glutaminase Tirosin
Glutamin Glutamat hidroksilase

Dihidroksi-fenilalanin
GAD
Glutamat GABA (DOPA)
Asam amino
B. Asetilkolin dekarboksilase

+ Dopamin
Asetil-KoA Kolin
Kolin Dopamin-β-
asetiltransferase hidroksilase

Asetilkolin Norepinefrin

Feniletanolamin-N-
C. Serotonin metiltransferase

Triptofan Epinefrin
Triptofan
hidroksilase

5-Hidroksitriptofan

5-Hidroksitriptofan
dekarboksilase

5-Hidroksitriptamin

GAMBAR 7-1 Biosintesis beberapa neurotransmiter molekul kecil
yang banyak ditemukan. A) Glutamat disintesis dalam siklus Krebs oleh
perubahan α-ketoglutarat menjadi asam amino melalui enzim asam γ-
aminobutirat transferase (GABA-T) atau dl ujung saraf oleh hidrolisis
glutamln oleh enzim glutamlnase. GABA disintesis oleh konversi
glutamln oleh enzim asam glutamat dekarboksilase (GAD). B)
Asetilkolln disintesis di sitoplasma ujung saraf dari asetil-KoA dan kolin
oleh enzim kolin asetiltransferase. C) Serotonin disintesis dari asam
amino triptofan dalam suatu proses dua-tahap: hidroksilasi enzimatik
triptofan menjadi 5-hidroksitriptofan dan dekarboksilasi enzimatik zat
antara ini untuk membentuk 5-hidroksitriptamin (juga disebut
serotonin). D) Katekolamin disintesis dari asam amino tirosin melalui
suatu proses multi-tahap.Tirosin dioksidasi menjadi dihidroksi-
fenilalanin (DOPA) oleh enzim tirosin hidroksilase di sitoplasma
neuron; DOPA kemudian mengalami dekarboksilasi menjadi
dopamin. Di neuron dopaminergik, dopamin diangkut ke dalam
vesikel sinaps tempat zat ini diubah menjadi norepinefrin oleh
dopamin-β-hidroksilase. Di neuron yang juga mengandung enzim
feniletanolamin-N-metiltransferase, norepinefrin diubah menjadi
epinefrin.

Kelima, sebagai respons terhadap pajanan berke-
panjangan ke ligannya, sebagian besar reseptor menjadi tidak
responsif; yaitu, reseptor tersebut mengalami desensitisasi.
Hal ini dapat terdiri dari dua tipe: desensitisasi homolog,
disertai hilangnya responsivitas hanya terhadap ligan
tertentu dan mempertahankan responsivitas sel terhadap
ligan lain; dan desensitisasi heterolog, yaitu sel juga menjadi
tidak responsif terhadap ligan lain.
PENYERAPAN KEMBALI
Neurotransmiter cepat diangkut dari celah sinaps kembali ke
sitoplasma neuron yang mengeluarkannya melalui suatu proses
yang disebut reuptake (penyerapan kembali), yang melibatkan
pengangkut membran dependen-Na+ berafinitas tinggi.
Gambar 7–3 memperlihatkan prinsip penyerapan kembali
norepinefrin yang dikeluarkan dari sebuah saraf pasca-
ganglion simpatis. Setelah dilepaskan ke dalam celah sinaps,
norepinefrin cepat dialihkan kembali ke dalam ujung saraf
simpatis oleh norepinephrin transporter (NET, pengangkut
norepinefrin). Sebagian dari norepinefrin yang kembali ke
neuron dialihkan ke dalam vesikel sinaps melalui vesicular
monoamine transporter (VMAT). Terdapat pengangkut
membran dan vesikular analog untuk neurotransmiter
molekul-kecil lain yang dikeluarkan di sinaps lain di SSP dan
sistem saraf tepi.
Penyerapan kembali adalah suatu faktor utama untuk
mengakhiri kerja transmiter, dan jika hal ini dihambat, efek
pelepasan transmiter meningkat dan berkepanjangan. Hal ini
memiliki konsekuensi klinis. Sebagai contoh, beberapa obat
antidepresan efektif menghambat penyerapan kembali
transmiter amin, dan kokain dapat menghambat penyerapan
kembali dopamin. Penyerapan kembali glutamat ke dalam
neuron dan glia merupakan hal penting karena glutamat
adalah suatu eksitotoksin yang dapat mematikan sel dengan
merangsang sel secara berlebihan (lihat Boks Klinis 7–1).
Terdapat bukti bahwa selama iskemia dan anoksia, kematian
138 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

A NOREPINEFRIN B SEROTONIN
Ganglia basalis
Neokorteks

Talamus

Hipotalamus

Amigdala Serebelum

Hipokampus
Lokus Nukleus rafe
seruleus Ke medula spinalis

C DOPAMIN D ASETILKOLIN

Nukleus Nukleus kaudatus

akumbens dan putamen
Forniks
Korteks Substansia nigra Berkas
prefrontalis singulata

Nukleus septum

Nukleus basalis
Area tegmental ventral
Kompleks pontomesensefalotegmentum

GAMBAR 7-2 Empat sistem neuromodulator sentral yang
terkoneksi secara difus. A) Neuron noradrenergik di lokus seruleus
menyarafi medula spinalis, serebelum, beberapa nukleus
hipotalamus, talamus, telensefalon basal, dan neokorteks. B)
Neuron serotonergik di nukleus rafe berproyeksi ke hipotalamus,
sistem limbik, neokorteks, serebelum, dan medula spinalis. C)
Neuron dopaminergik di substansia nigra berproyeksi ke striatum
dan yang di daerah tegmentum ventral otak tengah berproyeksi ke
korteks prefrontalis sistem limbik. D) Neuron kolinergikdi kompleks
otak depan basal berproyeksi ke hipokampus dan neokorteks dan yang
di kompleks kolinergik pontomesensefalotegmentum berproyeksi ke
talamus dorsal dan otak depan. (Direproduksi, dengan izin, dari Boron WF,
Boulpaep EL: Medical Physiology. Elsevier, 2005).

neuron meningkat karena penyerapan kembali glutamat ter-

hambat.
TRANSMITER MOLEKUL-KECIL
Fisiologi sinaps merupakan suatu bidang kompleks yang
cepat berkembang dan tidak dapat dibahas secara rinci di
buku ini. Namun, ada baiknya disajikan ringkasan informasi
mengenai neurotransmiter utama dan reseptornya.
ASAM AMINO EKSITATORIK &
INHIBITORIK
Glutamat
Glutamat adalah transmiter eksitatorik utama di otak dan
medula spinalis serta telah diperhitungkan menjadi penyebab
75% dari transmisi eksitatorik di SSP. Terdapat dua jalur
berbeda yang berperan dalam pembentukan glutamat
(Gambar 7-1). Pada salah satu jalur, a-ketoglutarat yang
dihasilkan oleh siklus Krebs diubah menjadi glutamat oleh
 BAGIAN 7 Neurotransmiter & Neuromodulator 139

TABEL 7–2 Farmakologi beberapa reseptor untuk sebagian neurotransmiter molekul-kecil.

Efek Kanal
Neurotransmiter Reseptor Kurir Kedua Netto Agonis Antagonis

Glutamat AMPA ↑Na+, K+ AMPA CNQX, DNQX

Kainat ↑Na+, K+ Kainat CNQX, DNQX

NMDA ↑Na+, K+,Ca2+ NMDA AP5, AP7

mGluR1 ↑cAMP, ↑IP 3 , DAG ↓K+, ↑Ca2+ DHPG

mGluR5 ↑IP 3 , DAG ↓K , ↑Ca

+ 2+ Kuiskualat

mGluR2, mGluR3 ↓cAMP ↑K+, ↓Ca 2+ DCG-IV

mGluR4, mGluR6-7 ↓cAMP ↓Ca2+ L-AP4

GABA GABAA ↑Cl − Muskimol Bikukulin, Gabazin,

Pikrotoksin

GABAB ↑IP 3, DAG ↑K+,↓Ca2+ Baklofen Saklofen

Glisin Glycine ↑Cl− Taurin, β-alanin Striknin

Asetilkolin NM ↑Na+ , K+ Nikotin Tubokurarin, Galamin

trietiodida
NN ↑Na , K + + Nikotin, lobelin Trimetafan

M1, M3, M5 ↑IP 3 , DAG ↑Ca 2+ Muskarin, Betanekol, Atropin, Pirenzipin (M1)
Oksotremorin (M1)

M2, M4 ↓cAMP ↑K+ Muskarin, Betanekol Atropin,Tropikamid

(M2) (M4)
Norepinefrin α1 ↑IP 3 , DAG ↓K + Fenilefrin Prazosin, Tamsulosin

α2 ↓cAMP ↑K ,↓Ca
+ 2+ Klonidin Yohimbin

β1 ↑cAMP ↓K+ isoproterenol, Atenolol, Esmolol

Dobutamin

β2 ↑cAMP Albuterol Butoksamin

Serotonin 5HT1A ↓cAMP ↑K+ 8-OH-DPAT Metergolin, Spiperon

5HT1B ↓cAMP Sumatriptan

5HT1D ↓cAMP ↓K+ Sumatriptan

5HT2A ↑IP 3 , DAG ↓K+ Dobutamin Ketanserin

5HT2C ↑IP 3 , DAG α-Metil-5-HT

5HT3 ↑Na+ α-Metil-5-HT Ondansetron

5HT4 ↑cAMP ↓K+ 5-Metoksitriptamin

8-OH-DPAT, 8-hidroksi-N,N-dipropil-2-aminotetralin; AMPA, α-amino-3-hidroksil-5-metil-4-isoksazol-propionat; DAG, diasilgliserol; DCG-IV, 2-(2,3-dikarboksisiklopropil) glisin;

DHPG, 3,5-dihidroksifenilglisin; IP3, inositol trifosfat; L-AP4, 2-amino-4-fosfonobutirat; NMDA, N-metil-D-aspartat.

enzim GABA transaminase (GABA-T). Pada jalur kedua,
glutamat dilepaskan dari ujung saraf ke dalam celah sinaps oleh
eksositosis dependen-Ca2+ dan diangkut oleh glutamate
reuptake transporter ke glia, tempat senyawa ini diubah
menjadi glutamin oleh enzim glutamin sintetase (Gambar 7–
4). Glutamin kemudian berdifusi kembali ke ujung saraf tempat
senyawa ini dihidrolisis kembali menjadi glutamat oleh enzim
glutaminase. Selain menyerap glutamat yang dilepaskan ke
dalam glia, pengangkut membran juga mengembalikan
glutamat langsung ke ujung saraf. Di dalam neuron glutami-
nergik, glutamat dipekatkan di dalam vesikel sinaps oleh
vesicular glutamate transporter.
Reseptor Glutamat
Glutamat bekerja pada reseptor ionotropik dan meta-
botropik di SSP (Gambar 7-4). Terdapat tiga subtipe reseptor
glutamat ionotropik, masing-masing dinamai karena
agonisnya yang relatif spesifik. Terdapat reseptor AMPA (α-
amino-3-hidroksi-5-metilisoksazol-4-propionat), kainat
140 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
Ujung saraf
simpatis
pascaganglion
NET
VMAT
NE
NET
NE
Sel efektor
GAMBAR 7-3 Nasib monoamin yang disekresikan di taut sinaps. Di
setiap neuron yang mengeluarkan monoamin, monoamin disintesis di
sitoplasma dan granula sekretorik dan konsentrasinya di granula
sekretorik dipertahankan oleh dua vesicular monoamine transporter
(VMAT). Monoamin disekresikan melalui eksositosis granula dan
bekerja pada reseptor terkait-protein G. Dalam contoh ini, monoamin-
nya adalah norepinefrin yang bekerja pada adrenoseptor. Banyak dari
reseptor ini adalah reseptor pascasinaps, tetapi sebagian prasinaps dan
sebagian terletak di sel glia. Selain itu, terjadi penyerapan kembali
monoamin secara ekstensif ke dalam sitoplasma ujung prasinaps
melalui suatu pengangkut monoamin, dalam hal ini adalah
norepinephrine transporter (NET). (Dimodifikasi, dengan izin, dari Katzung BG,
Masters SB, Trevor AJ: Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed. McGraw-Hill, 2009).
BOKS KLINIS 7-1
Eksitotoksin
Glutamat biasanya dibersihkan dari cairan ekstrasel otak oleh
sistem penyerap dependen-Na+ di neuron dan sel glia,
sehingga kadar bahan kimia ini di cairan ekstrasel tetap dalam
kisaran mikromolar meskipun kadar di dalam neuron berada
dalam tingkat milimolar. Namun, sebagai respons terhadap
iskemia, anoksia, hipoglikemia, atau trauma, kadar glutamat
dapat sangat meningkat. Glutamat dan sebagian dari agonis
sintetisnya bersifat unik yaitu bahwa ketika bekerja pada
badan sel neuron, mereka dapat menyebabkan influks Ca2+
sedemikian banyak sehingga neuron tersebut mati. Hal ini
menjadi penyebab mengapa mikroinjeksi eksitotoksin ini
digunakan dalam penelitian untuk menghasilkan lesi-lesi
diskret yang menghancurkan badan sel saraf tanpa
memengaruhi akson di sekitarnya. Semakin banyak bukti yang
menyatakan bahwa eksitotoksin berperan signifikan dalam
kerusakan otak akibat stroke. Ketika suatu arteri serebri
tersumbat, sel-sel di daerah yang mengalami iskemia berat
mati. Sel-sel sekitar yang mengalami iskemia parsial dapat
bertahan hidup tetapi kehilangan kemampuannya untuk
mempertahankan gradien Na+ transmembran. Meningkatnya
kadar Na+ intrasel menghambat kemampuan astrosit
(kainat adalah suatu asam yang diisolasi dari rumput laut),
dan NMDA (N-metil-D-aspartat). Tabel 7-2 merangkum
sebagian dari sifat utama reseptor-reseptor ini. Reseptor
glutamat ionotro-pik adalah tetramer yang terdiri dari
berbagai subunit yang ranah heliksnya menembus membran
tiga kali dan sebuah sekuens pendek yang membentuk pori
kanal. Telah teridentifikasi empat subunit AMPA (GluR1 —
GluR4), lima subunit kainat (GluR5-GluR7, KA1, KA2), dan
enam subunit NMDA (NR1, NR2A-NR2D), dan masing-
masing disandi oleh gen yang berbeda.
Pelepasan glutamat dan pengikatannya ke reseptor
AMPA atau kainat terutama menyebabkan influks Na+ dan
efluks K+, menghasilkan respons pascasinaps eksitatorik
(EPSP). Sebagian besar reseptor AMPA memiliki per-
meabilitas Ca2+ yang rendah, tetapi tidak adanya subunit
tertentu di kompleks reseptor di beberapa tempat me-
mungkinkan influks Ca2+, yang mungkin berperan dalam efek
eksitotoksik glutamat (lihat Boks Klinis 7-1).
Pengaktifan reseptor NMDA memungkinkan influks Ca2+
dalam jumlah relatif besar bersama dengan Na+. Jika terdapat
glutamat secara berlebihan di celah sinaps, influks Ca2+ yang
dipicu oleh reseptor NMDA ke dalam neuron menjadi dasar
utama efek eksitotoksik glutamat. Reseptor NMDA bersifat unik
dalam beberapa hal (Gambar 7–5). Pertama, glisin memper-
mudah fungsinya dengan mengikat reseptor. Bahkan, peng-
ikatan glisin merupakan hal esensial bagi reseptor untuk
berespons terhadap glutamat. Kedua, ketika glutamat berikatan
dengan reseptor NMDA, kanal membuka, tetapi pada
potensial membran normal, kanal terhambat oleh Mg2+
ekstrasel. Hambatan ini dihilangkan hanya jika neuron yang
mengandung reseptor tersebut mengalami depolarisasi parsial
oleh pengaktifan reseptor AMPA dan kainat di sekitarnya.
mengeluarkan glutamat dari cairan ekstrasel otak. Karena itu,
glutamat menumpuk hingga ke tingkat yang menyebabkan
kerusakan eksitotoksik dan kematian sel di penumbra, daerah
di sekitar area yang mengalami infark sempurna. Selain itu,
pengaktifan reseptor glutamat secara berlebihan dapat
berperan dalam patofisiologi beberapa penyakit neurodege-
neratif seperti sklerosis lateral amiotrofik (ALS), penyakit
Parkinson, dan penyakit Alzheimer.
KIAT TERAPEUTIK
Riluzol adalah suatu penghambat kanal berpintu voltase
yang mungkin merupakan antagonis reseptor NMDA.
Obat ini terbukti dapat memperlambat perkembangan
kerusakan dan meningkatkan usia harapan hidup pasien
dengan ALS. Antagonis reseptor NMDA lainnya memantin
telah digunakan untuk memperlambat kemerosotan
progresif pada pasien dengan penyakit Alzheimer.
Antagonis reseptor NMDA ketiga, amantadin, bersama
dengan levo-dopa, terbukti memperbaiki fungsi pada
pasien dengan penyakit Parkinson.
 BAGIAN 7 Neurotransmiter & Neuromodulator 141

Gln
Neuron Glutamin
prasinaps sintetase

Gln Glu

Glutaminase
Gl(g)

Glu Gl(n)

Glu
GAMBAR 7-4 Proses-proses biokimia di sinaps
glutamatergik. Glutamat (Glu) dilepaskan ke dalam celah
Glu
sinaps oleh eksositosis dependen-Ca2+. Glu yang dilepaskan
bekerja pada reseptor ionotropikdan reseptor terkait-
Glu protein G di neuron pascasinaps.Transmisi sinaps berakhir
Sel glia oleh transpor aktif Glu melalui pengangkut glutamat
dependen-Na+ yang terletak di membran terminal prasinaps
[Gt(n)] dan sel glia [Gt(g)]. DI sel glia, Glu diubah menjadi
glutamln (Gin) oleh enzim glutamin sintetase; Gin kemudian
berdifusi ke dalam ujung saraf tempat zat ini dihidrolisis
Reseptor kembali menjadi Glu oleh enzim glutaminase. Di ujung saraf,
glutamat
Sel pascasinaps Glu dipekatkan di vesikel sinaps oleh vesicular glutamate
transporter.

Ketiga, potensial pascasinaps eksitatorik yang diinduksi oleh
pengaktifan reseptor NMDA lebih lambat daripada yang
dipicu oleh pengaktifan reseptor AMPA dan kainat.
Pada dasarnya semua neuron di SSP memiliki reseptor
AMPA dan NMDA. Reseptor kainat terletak secara prasinaps
di ujung saraf penghasil GABA dan secara pascasinaps di
berbagai tempat, terutama di hipokampus, serebelum, dan
Ca2+ Na+
K+
L-Glutamat Glisin
Mg2+
Ekstrasel MK-801
Intrasel
Penghambat
kanal
Kanal ion terbuka
Kanal ion tertutup
GAMBAR 7-5 Gambaran diagramatik reseptor NMDA. Ketika glisin
dan glutamat berikatan dengan reseptor, kanal ion yang semula
tertutup (kiri) menjadi terbuka, tetapi pada potensial membran
istirahat, kanal dihambat oleh Mg2+ (kanan). Hambatan ini dihilangkan
jika terjadi depolarisasi yang ditimbulkan oleh masukan lain ke neuron
yang mengandung reseptor, dan Ca2+ dan Na+ masuk ke dalam neuron.
Blokade juga dapat dihasilkan oleh obat dizosilpin maleat (MK-801).
medula spinalis. Reseptor kainat dan AMPA terdapat di sel
glia serta neuron, tetapi reseptor NMDA hanya ada di
neuron. Konsentrasi reseptor NMDA di hipokampus tinggi,
dan blokade reseptor-reseptor ini mencegah penguatan
jangka-panjang (long-term potentiation), suatu fasilitasi yang
berkepanjangan di transmisi jalur saraf setelah stimulasi
frekuensi tinggi secara singkat. Karena itu, reseptor-reseptor
ini mungkin berperan dalam daya ingat dan belajar (lihat
Bab 15).
Pengaktifan reseptor glutamat metabotropik (mGluR)
menyebabkan peningkatan kadar intrasel inositol 1,4,5-
trifosfat (IP3) dan diasilgliserol (DAG) atau penurunan
kadar adenosin monofosfat siklik (cAMP) intrasel (Tabel
7-2). Terdapat delapan subtipe mGluR. Reseptor-reseptor ini
terletak di sel prasinaps (mGluR2-4,6-8) dan pascasinaps
(mGluR1,5) dan tersebar luas di otak. Reseptor mGluR
tampaknya terlibat dalam pembentukan plastisitas sinaps,
terutama di hipokampus dan serebelum. Pengaktifan
autoreseptor mGluR prasinaps di neuron-neuron di
hipokampus membatasi pelepasan glutamat dari neuron-
neuron ini. Mencit yang gen mGluR 1-nya disingkirkan
mengalami inkoordinasi motorik parah dan defisit dalam
orientasi spasial.
Suatu karakteristik sinaps eksitatorik adalah adanya
suatu penebalan daerah yang dinamai densitas pascasinaps
(postsy-naptic density, PSD) di membran neuron
pascasinaps. Ini adalah suatu struktur kompleks yang
mengandung reseptor glutamat ionotropik serta protein-
142 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
protein yang berperan dalam pembentukan sinyal, perancah,
dan sitoskeleton. mGluR terletak di dekat PSD.
Farmakologi Sinaps Glutamat
Tabel 7-2 memperlihatkan beberapa sifat farmakologis
berbagai jenis reseptor glutamat, contoh agonis yang
berikatan dengan reseptor ini, dan sebagian dari antagonis
yang mencegah pengaktifan reseptor. Aplikasi klinis obat
yang memo-dulasi transmisi glutamatergik masih berada
dalam tahap awal. Hal ini karena peran glutamat sebagai
neurotransmiter ditemukan jauh lebih belakangan daripada
sebagian besar transmiter molekul-kecil lainnya. Glutamat
belum ditemukan sebagai neurotransmiter sampai tabun
1970-an, lebih dari 50 tahun setelah penemuan
neurotransmisi kimiawi. Satu bidang baru pengembangan
obat adalah pemberian antagonis reseptor NMDA
intraspinal atau ekstradura untuk mengobati nyeri kronik.
GABA
GABA adalah mediator inhibitorik utama di otak dan
memperantarai inhibisi prasinaps dan pascasinaps. GABA,
yang terdapat sebagai β-aminobutirat di cairan tubuh,
terbentuk oleh dekarboksilasi glutamat (Gambar 7-1) oleh
enzim glutamat dekarboksilase (GAD), yang terdapat di
ujung saraf di banyak bagian otak. GABA terutama dimeta-
bolisme oleh transaminasi menjadi suksinat semialdehid dan
kemudian menjadi suksinat dalam siklus asam sitrat. GABA-
T adalah enzim yang mengatalisis transaminasi. Selain itu,
terdapat penyerapan kembali secara aktif GABA melalui
pengangkut GABA. Vesicular GABA transporter (VGAT)
memindahkan GABA dan glisin ke dalam vesikel sekretorik.
GABAA
Ekstrasel
K+
Cl−
Intrasel
GAMBAR 7-6 Diagram reseptor GABAA dan GABAB, yang
memperlihatkan kerja utamanya. Dua molekul GABA (kotak) berikatan
dengan reseptor GABAA untuk memungkinkan influks Cl−. Satu molekul
GABA berikatan dengan reseptor GABAB, yang berkaitan dengan
Reseptor GABA
Telah diketahui tiga subtipe reseptor GABA: GABAA, GABAB,
dan GABAC (Tabel 7-2). Reseptor GABAA dan GABAB ter-
distribusi secara luas di SSP, sementara pada hewan vertebrata
dewasa reseptor GABAC terdapat hampir hanya di retina.
Reseptor GABAA dan GABAC adalah reseptor ionotropik yang
memungkinkan masuknya Cl− ke dalam neuron (Gambar 7–
6). Reseptor GABAB adalah GPCR metabotropik yang me-
ningkatkan hantaran di kanal K+, menghambat adenilil siklase,
dan menghambat influks Ca2+. Peningkatan influks Cl− dan
efluks K+ serta penurunan influks Ca2+ menyebabkan hiper-
polarisasi neuron, menghasilkan respon pascasinaps inhibitorik
(IPSP).
Reseptor GABAA adalah pentamer yang terdiri dari
berbagai kombinasi enam subunit α, empat β, empat γ, satu δ,
dan satu ε. Hal ini menyebabkan reseptor memiliki sifat cukup
beragam dari satu lokasi ke lokasi lain. Namun, sebagian besar
reseptor GABAA di sinaps memiliki dua subunit α, dua β, dan
satu γ (Gambar 7-6). Reseptor GABAA di dendrit, akson, atau
soma sering mengandung subunit δ dan ε menggantikan
subunit γ. Reseptor GABAC relatif sederhana yaitu merupakan
pentamer dengan tiga subunit ρ dalam berbagai kombinasi.
Terjadi stimulasi kronis tingkat-rendah reseptor GABAA
di SSP yang dibantu oleh GABA di cairan interstisium.
Stimulasi latar ini memutuskan “bising” yang ditimbulkan oleh
lepas-muatan tak-disengaja miliaran unit neuron dan sangat
meningkatkan rasio sinyal-terhadap-bising di otak.
Farmakologi Sinaps GABA
Tabel 7-2 memperlihatkan beberapa sifat farmakologis reseptor
GABA, termasuk contoh-contoh agonis yang berikatan dengan
reseptor dan sebagian antagonis yang mencegah pengaktifan
reseptor-reseptor ini. Meningkatnya hantaran Cl− yang
GABAB
NH2
Ca2+
β β
α α
γ γ
AC −
COOH
subunit-α protein G. Gi menghambat adenilil siklase (AC) untuk
membuka kanal K+; GO menunda pembukaan kanal Ca2+. (Direproduksi,
dengan izin, dari Bowery NG, Brown DA; The cloning of GABAB receptors. Nature
1997;386:223).
 BAB 7 Neurotransmiter & Neuromodulator 143

ditimbulkan oleh reseptor GABAA diperkuat oleh benzo- Asetilkolin umumnya terbungkus di dalam vesikel sinaps
diazepin (mis. diazepam). Karena itu, ini adalah contoh jernih kecil dalam konsentrasi tinggi di ujung neuron
neuromodulator. Obat-obat ini memiliki aktivitas anti-ansietas kolinergik. Senyawa ini disintesis di ujung saraf dari kolin dan
kuat dan juga pelemas otot yang efektif, anti-kejang, dan asetil-KoA oleh enzim kolin asetiltransferase (ChAT)
sedatif. Benzodiazepin berikatan dengan subunit a reseptor (Gambar 7-1 dan Gambar 7–7). Kolin digunakan dalam
GABAA. Golongan barbiturat seperti fenobarbital adalah pembentukan asetilkolin dan diangkut dari ruang ekstrasel ke
antikejang efektif karena meningkatkan inhibisi yang dalam ujung saraf melalui pengangkut kolin (CHT)
diperantarai oleh reseptor GABAA serta menekan eksitasi yang dependen-Na+. Setelah terbentuk, asetilkolin diangkut dari
diperantarai oleh AMPA. Efek anestesi barbiturat (tiopental,
pentobarbital, metoksital) terjadi karena kerja obat-obat ini
Na+
sebagai agonis reseptor GABAA dan juga dengan bekerja Axon
sebagai neuromodulator transmisi GABA. Variasi regional Ujung − Hemikolinium
CHT
dalam efek anestetik di otak tampaknya sejajar dengan variasi saraf Kolin
dalam subtipe reseptor GABAA. Anestesi inhalan lain tidak
bekerja dengan meningkatkan aktivitas reseptor GABA; AsKoA + Kolin
melainkan dengan menghambat reseptor NMDA dan AMPA. Reseptor ChAT
prasinaps

Glisin ACh
Hetero- H+ Vesamikol
Glisin memiliki efek eksitatorik dan inhibitorik di SSP. Jika reseptor −
berikatan dengan reseptor NMDA, glisin menyebabkan
VAT Saluran
reseptor lebih sensitif terhadap efek glutamat. Glisin dapat Autoreseptor kalsium
tumpah dari taut sinaps ke cairan interstisium, dan di medula asetilkolin Ca2+
spinalis; sebagai contoh, glisin mungkin memfasilitasi transmisi
nyeri oleh reseptor NMDA di kornu dorsal. Namun, glisin juga +
ikut berperan dalam inhibisi langsung, terutama di batang otak
dan medula spinalis. Seperti GABA, glisin bekerja dengan VAMPs
ACh
meningkatkan hantaran Cl−. Efeknya diantagonis oleh striknin. ATP, P −
Gambaran klinis kejang dan hiperaktivitas otot yang
ditimbulkan striknin menekankan pentingnya inhibisi Toksin
pascasinaps dalam fungsi normal saraf. Reseptor glisin yang SNAPs botulinum
berperan dalam inhibisi adalah suatu kanal Cl−. Kanal ini ACh
adalah suatu pentamer yang terdiri dari dua subunit: subunit α Asetilkolinesterase
pengikat ligan dan subunit β struktural. Terdapat tiga jenis Kolin
neuron yang berperan dalam inhibisi langsung di medula Asetat
spinalis: neuron yang mengeluarkan glisin, neuron yang
mengeluarkan GABA, dan neuron yang mengeluarkan
keduanya. Neuron yang mengeluarkan hanya glisin memiliki
pengangkut glisin GLYT2, neuron yang hanya mengeluarkan Sel Kolinoseptor
Reseptor
GABA memiliki GAD, dan yang menyekresi glisin dan GABA pascasinaps lain
memiliki keduanya. Neuron jenis ketiga ini menarik perhatian
karena neuron tersebut tampaknya memiliki glisin dan GABA GAMBAR 7-7 Proses-proses biokimiawi di sinaps kolinergik.
Kolin diangkut ke ujung saraf prasinaps oleh suatu pengangkut kolin
dalam vesikel yang sama.
(CHT) dependen-Na+, yang dapat dihambat oleh obat hemikolinium.
Asetilkolin (ACh) disintesis dari kolin dan asetil KoA (AsKoA) oleh enzim
Asetilkolin kolin asetiltransferase (ChAT) di sitoplasma. ACh kemudian diangkut
dari sitoplasma ke dalam vesikel oleh vesicle-associated transporter
Asetilkolin adalah transmiter di taut neuromuskulus, di (VAT) bersama dengan peptida (P) dan adenosin trifosfat (ATP). Tahap
ganglion otonom, dan di taut saraf parasimpatis pascagang- ini dapat dihambat oleh obat vesamikol. ACh dilepaskan dari ujung
lion-organ sasaran serta beberapa taut saraf simpatis pasca- saraf jika kanal Ca2+ peka-voltase terbuka, memungkinkan influks Ca2+,
ganglion-organ sasaran (lihat Bab 13). Bahkan, asetilkolin yang menyebabkan fusi vesikel-vesikel dengan membran permukaan
adalah transmiter yang dikeluarkan oleh semua neuron yang dan dikeluarkannya ACh dan ko-transmiter ke dalam celah sinaps.
Proses ini melibatkan synaptosome-associated proteins (SNAPs) dan
keluar dari SSP (saraf kranial, neuron motorik, dan neuron
vesicle-associated membrane proteins (VAMPs) serta dapat dicegah
praganglion). Asetilkolin juga ditemukan di kompleks otak oleh obat toksin botulinum. ACh yang dibebaskan dapat bekerja pada
depan basal (nukleus septum dan nukleus basalis), yang reseptor muskarinikterkait-protein G di sasaran pascasinaps (mis. otot
berproyeksi ke hipokampus dan neokorteks, dan kompleks polos) atau di reseptor ionotropik nikotinik di ganglion otonom atau
kolinergik pontomesensefalon, yang berproyeksi ke thalamus endplate otot rangka (tidak diperlihatkan). Di taut sinaps, ACh mudah
dorsal dan otak depan (Gambar 7-2). Sistem-sistem ini dimetabolisme oleh enzim asetilkolinesterase. Autoreseptor dan
mungkin berperan dalam regulasi keadaan terjaga-tidur, heteroreseptor di ujung saraf prasinaps memodulasi pelepasan neuro-
belajar, dan daya ingat (lihat Bab 14 dan 15). transmiter.
144 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
sitoplasma ke dalam vesikel oleh vesicle-associated trans-
porter (VAT). Asetilkolin dilepaskan ketika impuls saraf
memicu influks Ca2+ ke dalam ujung saraf.
Asetilkolin harus cepat dikeluarkan dari sinaps jika ingin
terjadi repolarisasi. Pengeluaran terjadi melalui hidrolisis
asetilkolin menjadi kolin dan asetat, suatu reaksi yang
dikatalisis oleh enzim asetilkolinesterase di celah sinaps.
Enzim ini juga dinamai kolinesterase sejati atau spesifik.
Afinitas terbesarnya adalah terhadap asetilkolin, tetapi enzim
ini juga menghidrolisis kolin ester lainnya. Molekul
asetilkolinesterase berkumpul di membran pascasinaps
kolinergik. Hidrolisis asetilkolin oleh enzim ini berlangsung
cukup cepat untuk menjelaskan perubahan hantaran Na+
dan aktivitas listrik yang diamati selama transmisi sinaps.
Terdapat berbagai kolinesterase di tubuh yang tidak spesifik
untuk asetilkolin. Satu yang terdapat di plasma mampu
menghidrolisis asetilkolin tetapi memiliki sifat berbeda dari
asetilkolinesterase. Enzim ini dinamai pseudokolinesterase.
Gugus plasma sebagian berada di bawah kontrol endokrin
dan dipengaruhi oleh variasi dalam fungsi hati.
Reseptor Asetilkolin
Reseptor asetilkolin dibagi menjadi dua jenis utama
berdasarkan sifat farmakologisnya. Muskarin, alkaloid
yang berperan dalam toksisitas spora jamur (toadstool),
meniru efek stimulatorik asetilkolin pada otot polos dan
kelenjar. Efek-efek asetilkolin ini disebut efek muska-
rinik, dan reseptor yang terlibat dinamai reseptor
kolinergik muskarinik. Di ganglion simpatis dan otot
rangka, nikotin meniru efek stimulatorik asetilkolin.
Efek-efek asetilkolin ini disebut efek nikotinik, dan
Tidak ada ACh yang terikat:
kanal tertutup
GAMBAR 7-8 Model tiga-dimensi kanal ion berpintu asetilkolin
nikotinik. Kompleks reseptor-kanal terdiri dari lima subunit, yang
semuanya berperan membentuk pori. Ketika dua molekul asetilkolin
berikatan dengan bagian-bagian dari subunit α yang terpajan ke
permukaan membran, kompleks reseptor-kanal mengalami
reseptor yang berperan adalah reseptor kolinergik nikotinik.
Reseptor nikotinik dibagi lagi menjadi reseptor yang ada di
otot di taut neuromuskulus (NM) dan yang ada di SSP dan
ganglion otonom (NN). Baik reseptor asetilkolin muskarinik
maupun nikotinik juga terdapat di dalam otak.
Reseptor asetilkolin nikotinik adalah anggota dari suatu
superfamili kanal ion berpintu ligan (reseptor ionotropik)
yang juga mencakup reseptor GABAA dan glisin serta sebagian
dari reseptor glutamat. Masing-masing reseptor kolinergik
nikotinik terdiri dari lima subunit yang membentuk sebuah
kanal sentral yang, jika reseptor diaktifkan, memungkinkan
lewatnya Na+ dan kation lain. Lima subunit datang dari
beberapa jenis yang dinamai α, β, γ, δ, dan ε yang masing-
masing disandi oleh gen berbeda. Reseptor NM terdiri dari dua
subunit α, satu β, satu δ, dan satu γ atau satu ε (Gambar 7–8).
Reseptor terdiri hanya dari subunit α dan β. Masing-masing
subunit α memiliki tempat untuk mengikat asetilkolin, dan
pengikatan satu molekul asetilkolin ke masing-masing subunit
akan memicu perubahan konformasi di protein sehingga kanal
membuka. Hal ini meningkatkan hantaran Na+ dan influks Na+
yang terjadi memicu potensial depolarisasi. Gambaran
menonjol pada reseptor kolinergik nikotinik neuron adalah
tingginya permeabilitas mereka terhadap Ca2+. Banyak dari
reseptor kolinergik nikotinik di otak terletak secara prasinaps
di ujung akson penghasil glutamat, dan reseptor tersebut
mempermudah pelepasan transmiter ini.
Terdapat lima jenis reseptor kolinergik muskarinik
(M1-M5), yang disandi oleh lima gen terpisah. Reseptor-
reseptor ini adalah reseptor metabotropik yang berkaitan
melalui protein G dengan adenilil siklase, kanal K+,
dan/atau fosfolipase C (Tabel 7-2). Reseptor M1, M4,
Dua molekul ACh terikat:
kanal terbuka
ACh Na+
K+
perubahan konformasi. Hal ini membuka pori di bagian kanal
yang terbenam di lapis-ganda lipid, dan K+ dan Na+ mengalir
melalui kanal yang terbuka menuruni gradien elektrokimianya.
(Dari Kandel ER, Schwartz JHJessellTM [editor: Principles of Neural Science, 4th
ed. McGraw-Hill, 2000).
 BAB 7 Neurotransmiter & Neuromodulator 145

dan M5 terletak di SSP; reseptor M2 berada di jantung, M3 di

kelenjar dan otot polos. Reseptor M1 juga terletak di ganglion
otonom tempat reseptor ini dapat memodulasi neuro- Akson Na+
transmisi. Ujung A Tirosin
saraf
Farmakologi Sinaps Kolinergik Tirosin
− Metirosin
TH
Tabel 7-2 memperlihatkan sebagian agonis utama yang Reseptor Dopa
berikatan dengan reseptor kolinergik serta sebagian prasinaps Hetero-
antagonis reseptor kolinergik. Gambar 7-7 juga menunjuk- receptors
Dopamin
kan tempat kerja berbagai obat yang mengubah transmisi Auto- H+ Reserpin
receptor −
kolinergik. Sebagai contoh, hemikolinium menghambat
pengangkut kolin yang memindahkan kolin ke dalam ujung VMAT Kanal
saraf, dan vesamikol menghambat VAT yang memindahkan NE kalsium
asetilkolin ke dalam vesikel sinaps. Juga, toksin botulinum ATP, P Ca2+
mencegah pelepasan asetilkolin dari ujung saraf. +

MONOAMIN
Norepinefrin & Epinefrin
Transmiter kimia yang terdapat di sebagian besar ujung
pascaganglion simpatis adalah norepinefrin. Senyawa ini
disimpan di tombol sinaps neuron yang mengeluarkannya
dalam vesikel kecil khas yang memiliki inti padat (vesikel
bergranula). Norepinefrin dan turunan metil-nya, epinefrin,
juga disekresikan oleh medula adrenal (lihat Bab 20), tetapi
epinefrin bukan mediator di ujung neuron pascaganglion
simpatis. Seperti dibahas di Bab 6, masing-masing neuron
pascaganglion simpatis memiliki varises-varises di sepanjang
perjalanannya, dan masing-masing varises ini tampaknya
merupakan tempat sekresi norepinefrin.
Di otak juga terdapat neuron penghasil norepinefrin dan
penghasil epinefrin. Neuron penghasil norepinefrin disebut
neuron noradrenergik, meskipun istilah neuron adrenergik
juga dipakai. Namun, istilah yang terakhir ini seyogianya
digunakan untuk neuron penghasil epinefrin. Badan sel
neuron penghasil norepinefrin terletak di lokus seruleus serta
nukleus medula dan nukleus pons lainnya (Gambar 7-2).
Dari lokus seruleus, akson-akson neuron noradrenergik
turun ke medula spinalis, masuk ke serebelum, dan naik
untuk menyarafi nukleus paraventrikel, supraoptik, dan peri-
ventrikel hipotalamus, talamus, telensefalon basal, dan
keseluruhan neokorteks. Efek norepinefrin di regio-regio ini
terutama sebagai neuromodulator.
Biosintesis & Pelepasan Katekolamin
Katekolamin utama yang terdapat di tubuh (norepinefrin,
epinefrin, dan dopamin) dibentuk oleh hidroksilasi dan
dekarboksilasi asam amino tirosin (Gambar 7-1 dan Gambar 7–
9). Sebagian dari tirosin dibentuk dari fenilalanin, tetapi
sebagian besar berasal dari makanan. Fenilalanin hidroksilase
ditemukan terutama di hati (lihat Boks Klinis 7–2). Tirosin
diangkut ke dalam neuron penghasil katekolamin melalui
suatu pengangkut dependen-Na+. Tirosin diubah menjadi
dihidroksi-fenilalanin (DOPA) lalu menjadi dopamin di
VAMPs
NE
Bretilium
NET ATP, P −
guanetidin
−
SNAPs
Kokain, NE
antidepresan Difusi
trisiklik
Sel Adrenoseptor
Reseptor
pascasinaps lain
GAMBAR 7-9 Proses biokimia di sinaps noradrenergik. Tirosin
(Tyr) diangkut ke dalam ujung saraf noradrenergik oleh suatu
pengangkut dependen-Na+ (A). Tahap-tahap yang berperan dalam
perubahan Tyr menjadi dopamin dan dopamin menjadi norepinefrin
(NE) dijelaskan di Gambar 7-1. Dopamin diangkut dari sitoplasma ke
dalam vesikel oleh vesicular monoamine transporter (VMAT), yang
dapat dihambat oleh obat reserpin. NE dan amin lain juga dapat
diangkut oleh VMAT. Dopamin diubah menjadi NE di vesikel. Suatu
potensial aksi membuka kanal Ca2+ peka-voltase sehingga terjadi
influks Ca2+, dan vesikel kemudian menyatu dengan membran
permukaan untuk memicu pengeluaran NE bersama dengan berbagai
peptida (P) dan adenosin trifosfat (ATP). Proses ini melibatkan protein
terkait-sinap-tosom (synaptosome-associatedproteins, SNAPs) dan
protein membran terkait-vesikel (vesicle-associated membrane
proteins, VAMPs); proses ini dapat dihambat oleh obat seperti
guanetidin dan bretilium. NE yang dibebaskan ke dalam ujung saraf
dapat bekerja pada reseptor-reseptor terkait-protein G di neuron
pascasinaps atau organ neuro-efektor (mis. pembuluh darah). NE juga
dapat berdifusi keluar celah atau diangkut kembali ke ujung saraf oleh
pengangkut norepinefrin (NET). NET dapat dihambat oleh kokain dan
antidepresan trisiklik. Autoreseptor dan heteroreseptor di ujung saraf
prasinaps memodulasi pelepasan neurotransmiter.
sitoplasma sel masing-masing oleh tirosin hidroksilase dan
DOPA dekarboksilase juga disebut asam amino dekar-
boksilase. Tahap penentu kecepatan sintesis katekolamin
adalah perubahan tirosin menjadi DOPA. Tirosin
hidroksilase dapat mengalami inhibisi umpan-balik oleh
dopamin dan norepinefrin, menghasilkan kontrol internal
proses sintesis.
146 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
BOKS KLINIS 7-2
Fenilketonuria
Fenilketonuria (PKU) adalah contoh gangguan bawaan
metabolisme (inborn error of metabolism). PKU ditandai
oleh defisiensi mental berat dan akumulasi sejumlah besar
fenilalanin, serta turunan asam keto-nya, di darah,
jaringan, dan urine. Penyakit ini biasanya disebabkan oleh
penurunan fungsi yang terjadi akibat mutasi gen untuk
fenilalanin hidroksilase. Gen ini terletak di lengan panjang
kromosom 12. Katekolamin tetap terbentuk dari tirosin,
dan gangguan kognitif terutama disebabkan oleh akumulasi
fenilalanin dan turunannya di darah. Penyakit ini juga
dapat disebabkan oleh defisiensi tetrahidro-biopterin
(BH4). Karena BH4 adalah kofaktor untuk tirosin
hidroksilase dan triptofan hidroksilase, serta fenilalanin
hidroksilase, kasus-kasus PKU karena defisiensi tetra-
hidrobiopterin memperlihatkan defisiensi katekolamin dan
serotonin selain hiperfenilalaninemia. Hal ini menyebabkan
hipotonia, inaktivitas, dan gangguan perkembangan. BH4
juga esensial untuk pembentukan nitrat oksida (NO) oleh
nitrat oksida sintase. Defisiensi BH4 yang parah dapat
menyebabkan gangguan pembentukan NO, dan SSP dapat
mengalami peningkatan stres oksidatif. Di Amerika Utara,
Australia, dan Eropa, bayi baru lahir biasanya menjalani
pemeriksaan kadar fenilalanin darah; jika terdiagnosis
adanya PKU maka intervensi diet harus dimulai sebelum
usia 3 minggu untuk mencegah terjadinya retardasi mental.
KIAT TERAPEUTIK
PKU biasanya dapat diterapi dengan baik dengan
mengurangi secara nyata jumlah fenilalanin dalam
makanan. Hal ini berarti membatasi asupan makanan
tinggi protein misalnya susu, telur, keju, daging, dan
kacang-kacangan. Pada orang dengan defisiensi BH4,
terapi dapat mencakup tetrahidrobiopterin, levodopa,
dan 5-hidroksitriptofan selain diet rendah-fenilala-
nin. Food and Drug Administration AS menyetujui
obat sapropterin, suatu BH4 sintetis, untuk mengobati
sebagian orang dengan PKU.
Jika telah terbentuk, dopamin diangkut ke dalam vesikel
oleh VMAT. Di sini dopamin diubah menjadi norepinefrin
oleh dopamin β-hidroksilase (DBH). Norepinefrin adalah
satu-satunya transmiter molekul-kecil yang disintesis di vesikel
sinaps dan bukan diangkut ke dalam vesikel setelah disintesis.
Beberapa neuron di SSP dan sel medula adrenal juga
mengandung enzim feniletanolamin-N-metiltransferase
(PNMT) di sitoplasmanya, yang mengatalisis perubahan
norepinefrin menjadi epinefrin. Di sel-sel ini, norepinefrin
meninggalkan vesikel, diubah menjadi epinefrin di
sitoplasma, dan kemudian masuk ke vesikel lain untuk
disimpan sampai dilepaskan secara eksositosis.
Katabolisme Katekolamin
Norepinefrin, seperti amin dan transmiter asam amino lain-
nya, dikeluarkan dari celah sinaps melalui ikatan dengan
reseptor pascasinaps, ikatan dengan reseptor prasinaps,
penyerapan kembali ke dalam neuron prasinaps, atau
katabolisme. Penyerapan kembali melalui NET adalah
mekanisme utama untuk menghentikan kerja norepinefrin
(Gambar 7-3), dan hipersensitivitas struktur yang mengalami
denervasi simpatis sebagian dijelaskan berdasarkan hal ini.
Setelah neuron noradrenergik diputuskan, ujung-ujung
neuron akan mengalami degenerasi disertai hilangnya NET
untuk mengeluarkan norepinefrin dari celah sinaps. Karena
itu, lebih banyak norepinefrin dari sumber-sumber lain yang
tersedia untuk merangsang reseptor di efektor otonom.
Epinefrin dan norepinefrin dimetabolisme menjadi
produk yang secara biologis inaktif oleh oksidasi dan metilasi.
Reaksi oksidasi dikatalisis oleh monoamin oksidase (MAO)
dan reaksi metilasi oleh katekol-O-metiltransferase (COMT).
MAO terletak di permukaan luar mitokondria. MAO
terdistribusi luas, terutama banyak di ujung saraf di tempat
katekolamin disekresikan. COMT juga tersebar luas, terutama
di ginjal, hati, dan otot polos. Di otak, COMT terdapat di sel
glia, dan sejumlah kecil ditemukan di neuron pascasinaps,
tetapi tidak ada yang dijumpai di neuron noradrenergik
prasinaps. Karena itu metabolisme katekolamin memiliki dua
pola berbeda.
Epinefrin dan norepinefrin ekstrasel sebagian besar
mengalami O-metilasi, dan pengukuran konsentrasi turunan
O-metilasi normetanefrin dan metanefrin di urine merupakan
indeks laju sekresi norepinefrin dan epinefrin yang baik.
Turunan O-metilasi yang tidak diekskresikan umumnya
teroksidasi, dan asam vanililmandelat (VMA) adalah metabolit
katekolamin yang paling banyak di urine.
Di ujung saraf noradrenergik, sebagian dari norepinefrin
secara terus-menerus diubah oleh MAO intrasel menjadi
turunan-turunan deaminasi yang secara fisiologis inaktif, asam
3,4-dihidroksimandelat (DOMA) dan glikol padanan-nya
(DHPG). Keduanya kemudian diubah menjadi turunan O-
metilasi, VMA dan 3-metoksi-4-hidroksifenilglikol (MHPG).
Adrenoseptor α- & β
Epinefrin dan norepinefrin bekerja pada reseptor adrenergik
α dan β (adrenoseptor), dengan norepinefrin memiliki
afinitas lebih besar terhadap adrenoseptor α dan epinefrin
terhadap adrenoseptor β. Kedua reseptor ini adalah GPCR
metabotropik, dan masing-masing memiliki banyak subtipe
(α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, α2C, dan β1-β3). Sebagian besar
adrenoseptor a1 berkaitan dengan fosfolipase C melalui
protein Gq, menyebabkan pembentukan IP3 dan DAG, yang
masing-masing memobilisasi simpanan Ca2+ intrasel dan
mengaktifkan protein kinase C. Karena itu, di banyak sinaps,

pengaktifan adrenoseptor bersifat eksitatorik bagi struktur
pascasinaps. Sebaliknya, adrenoseptor α2 mengaktifkan
protein Gi inhibitorik untuk menghambat adenilil siklase dan
menurunkan cAMP. Efek lain adrenoseptor α2 adalah
mengaktifkan inward rectifier K+ channels terkait-protein G
untuk menyebabkan hiperpolarisasi membran dan
menghambat kanal Ca2+ neuron. Karena itu, di banyak
sinaps, pengaktifan adrenoseptor α2 menghambat struktur
pascasinaps. Adrenoseptor α2 prasinaps adalah autoreseptor
yang, jika diaktifkan, menghambat pelepasan lebih lanjut
norepinefrin dari ujung saraf simpatispascaganglion.
Adrenoseptor β mengaktifkan protein Gs stimulatorik untuk
mengaktifkan adenilil siklase untuk meningkatkan cAMP.
Adrenoseptor α1 terletak di otot polos dan jantung, dan
adrenoseptor α2 terletak di SSP dan di sel islet pankreas serta
ujung saraf. Adrenoseptor terletak di jantung dan sel
jukstaglomerulus ginjal. Adrenoseptor β2 terdapat di otot
polos bronkus dan otot rangka. Adrenoseptor β3 terletak di
jaringan lemak.
Farmakologi Sinaps Noradrenergik
Tabel 7-2 memperlihatkan beberapa agonis umum yang
mengikat adrenoseptor serta sebagian antagonis adrenoseptor
yang umum. Gambar 7-9 juga memperlihatkan tempat kerja
berbagai obat yang mengubah transmisi noradrenergik.
Sebagai contoh, metirosin menghambat kerja tirosin hidrok-
silase, tahap penentu kecepatan dalam jalur sintesis
katekolamin di ujung saraf. Reserpin menghambat VMAT
BOKS KLINIS 7-3
Skizofrenia
Skizofrenia adalah suatu penyakityang mencakup defisit di
banyak sistem otak yang mengubah pikiran seseorang serta
interaksi mereka dengan orang lain. Orang dengan skizofrenia
menderita halusinasi, waham, dan racing thought (gejala
positif); dan mereka mengalami apati, kesulitan menghadapi
situasi baru, dan kurangnya spontanitas atau motivasi (gejala
negatif). Di seluruh dunia, sekitar 1-2% populasi hidup dengan
skizofrenia. Kombinasi faktor genetik, biologis, budaya, dan
psikologis berperan menyebabkan penyakit ini. Banyak bukti
menunjukkan bahwa defek di sistem mesokorteks berperan
dalam kemunculan paling sedikit sebagian dari gejala
skizofrenia. Perhatian semula ditujukan ke stimulasi berlebihan
reseptor dopamin D2 limbik. Amfetamin, yang menyebabkan
pelepasan dopamin serta norepi-nefrin di otak, menyebabkan
psikosis mirip-skizofrenia; kadar reseptor D2 di otak pengidap
skizofrenia dikatakan meningkat; dan terdapat korelasi positif
yang jelas antara aktivitas anti-skizofrenia banyak obat dengan
kemampuan obat-obat tersebut menghambat reseptor D2.
Namun, beberapa obat yang baru dikembangkan adalah
BAB 7 Neurotransmiter & Neuromodulator 147
yang memindahkan dopamin ke dalam vesikel sinaps.
Bretilium dan guanetidin mencegah pelepasan norepinefrin
dari ujung saraf. Kokain dan antidepresan trisiklik meng-
hambat NET. Selain agonis yang tercantum di Tabel 7-2,
sebagian obat meniru efek norepinefrin dengan melepaskan
simpanan transmiter dari ujung saraf noradrenergik. Obat-
obat ini disebut simpatomimetik dan mencakup amfetamin
dan efedrin.
Dopamin
Di beberapa bagian otak, sintesis katekolamin berhenti di
dopamin (Gambar 7-1), yang kemudian dapat disekresikan
ke celah sinaps. Penyerapan kembali dopamin secara aktif
terjadi melalui pengangkut dopamin dependen Na+ dan Cl−.
Dopamin dimetabolisme menjadi senyawa inaktif oleh MAO
dan COMT dengan cara yang analog dengan inaktivasi
norepinefrin. Asam 3,4-dihidroksifenilasetat (DOPAC) dan
asam homovanilat (HVA) mengalami konjugasi, terutama
menjadi sulfat.
Neuron dopaminergik terletak di beberapa regio otak
(Gambar 7-2). Salah satu regio itu adalah sistem
nigrostria-tum, yang berproyeksi dari substansia nigra otak
tengah ke striatum di ganglia basal dan berperan dalam
kontrol motorik. Sistem dopaminergik lain adalah sistem
mesokorteks, yang berasal terutama di area tegmentum
ventral dan berproyeksi ke nukleus akumbens dan area
subkorteks limbik; sistem ini berperan dalam perilaku
reward dan adiksi serta dalam penyakit kejiwaan seperti
skizofrenia (Boks Klinis 7–3). Studi-studi dengan positive
obat antipsikotik yang efektif tetapi hanya mengikat reseptor
D2 secara terbatas. Obat ini malah berikatan dengan reseptor
D4, dan tengah dilakukan riset mendalam mengenai
kemungkinan bahwa reseptor ini abnormal pada pasien
skizofrenia.
KIAT TERAPEUTIK
Sejak pertengahan tahun 1950-an banyak obat
antipsikotik (mis. klorpromazin, haloperidol, perfe-nazin,
dan flufenazin) telah digunakan untuk mengobati
skizofrenia. Pada tahun 1990-an, dikembangkan obat
antipsikotik "atipikal" baru. Ini mencakup klozapin, yang
mengurangi gejala psikotik, halusinasi, dan
penyimpangan dari realitas. Namun, efek samping
potensialnya adalah agranulositosis (berkurangnya sel
darah putih) yang mengganggu kemampuan tubuh
melawan infeksi. Antipsikotik atipikal lain tidak
menyebabkan agranulositosis, yaitu risperidon,
olanzapin, kuetiapin, ziprasidon, aripiprazol, dan
paliperidon.
148 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran

emission tomography (PET) scanning pada orang normal Pengangkutan asam

memperlihatkan bahwa seiring dengan usia terjadi L-amino aromatik
pengurangan reseptor dopamin secara tetap di ganglia basal. Na+
Pengurangan ini lebih besar pada pria dibandingkan wanita.
Triptofan Triptofan
Reseptor Dopamin Neuron
Lima reseptor dopamin telah berhasil diklona, tetapi reseptor- serotonergik Triptofan hidroksilase
reseptor ini termasuk ke dalam dua kategori utama: mirip-D1 (penentu kecepatan)
(D1 dan D5) dan mirip-D2 (D2, D3, dan D4). Semua reseptor
dopamin adalah GPCR metabotropik. Pengaktifan reseptor 5-Hidroksi-
tipe D1 menyebabkan peningkatan cAMP, sementara triptofan
pengaktifan reseptor mirip-D2 mengurangi kadar cAMP. Aromatic L-amino
Stimulasi berlebihan reseptor D2 mungkin berperan dalam Potensial acid decarboxylase
patofisiologi skizofrenia (Boks Klinis 7-3). Reseptor D3 sangat aksi
CO2
terlokalisir, khususnya di nukleus akumbens (Gambar 7-2).
Serotonin
Reseptor D4 memiliki afinitas lebih besar daripada reseptor Pengangkut
5HT
dopamin lain untuk obat antipsikotik “atipikal” klozapin, yang 5HT
H+
efektif pada skizofrenia tetapi lebih jarang menyebabkan efek Na+
samping ekstrapiramidal dibandingkan dengan obat 5HT
tranquilizer mayor. VMAT
5HT Na+
5HT

Serotonin 5HT
5HT

Serotonin (5-hidroksitriptamin; 5-HT) terdapat dalam
konsentrasi tertinggi di trombosit darah dan di kanal cerna,
tempat senyawa ini ditemukan di sel enterokromafin dan
pleksus mienterikus. Serotonin juga ditemukan di dalam
batang otak di nukleus rafes medianus, yang berproyeksi ke
banyak tempat di SSP termasuk hipotalamus, sistem limbik,
neokorteks, serebelum, dan medula spinalis (Gambar 7-2).
Serotonin disintesis dari asam amino esensial triptofan
(Gambar 7-1 dan Figure 7–10). Tahap penentu kecepatan
adalah konversi asam amino menjadi 5-hidroksitriptofan
oleh triptofan hidroksilase. Senyawa ini kemudian diubah
menjadi serotonin oleh asam L-amino aromatik dekarbok-
silase. Serotonin diangkut ke dalam vesikel oleh VMAT.
Setelah dilepas dari neuron serotonergik, sebagian besar
serotonin ditangkap kembali oleh pengangkut serotonin
(serotonin transporter, SERT) yang relatif selektif. Setelah
dikembalikan ke ujung saraf, serotonin diserap kembali ke
dalam vesikel atau diinaktifkan oleh MAO untuk
membentuk asam 5-hidroksiindolasetat (5-HIAA). Bahan ini
adalah metabolit urine utama serotonin, dan pengeluaran 5-
HIAA di urine digunakan sebagai indeks kecepatan
metabolisme serotonin di tubuh.
Triptofan hidroksilase di SSP sedikit berbeda dari
triptofan hidroksilase yang ada di jaringan perifer, dan
disandi oleh gen yang berbeda. Hal ini mungkin menjadi
penyebab mengapa knockout gen TPH1, yang menyandi
triptofan hidroksilase di jaringan perifer, jauh lebih sedikit
berefek pada produksi serotonin otak daripada produksi
serotonin perifer.
Reseptor Serotonergik
Terdapat tujuh kelas reseptor 5-HT (dari reseptor 5-HT1
sampai 5-HT7), dan semua kecuali satu (5-HT3) adalah
GPCR dan memengaruhi adenilil siklase atau fosfolipase C
(Tabel 7-2). Di dalam kelompok 5-HT1 terdapat subtipe 5-
Ca2+
MAO
5-hidroksiindol Reseptor 5HT1D
asetaldehida
5HT
(autoreseptor)
5HT
5HT
GAMBAR 7-10 Proses-proses biokimia di sinaps serotonergik.
Triptofan diangkut ke ujung saraf serotonergik oleh suatu pengangkut
asam L-amino aromatik dependen-Na+. Tahap-tahap yang terlibat
dalam perubahan triptofan menjadi serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-
HT) dijelaskan di Gambar 7-1. 5-HT diangkut dari sitoplasma ke dalam
vesikel oleh vesicular monoamine transporter (VMAT). Pelepasan 5-HT
terjadi ketika potensial aksi membuka kanal Ca2+ peka-voltase
sehingga terjadi influks Ca2+ dan fusi vesikel dengan membran
permukaan. 5-HT yang dilepaskan ke ujung saraf dapat bekerja pada
reseptor terkait-protein G di neuron pascasinaps (tidak diperlihatkan).
5-HT juga dapat berdifusi keluar dari celah sinaps atau diangkut
kembali ke ujung saraf oleh pengangkut 5HT. 5-HT dapat bekerja pada
autoreseptorprasinaps untuk menghambat pelepasan neurotransmiter
lebih lanjut. 5-HT di sitoplasma dimasukkan ke dalam vesikel atau di-
metabolisme menjadi 5-hidroksiindol asetaldehid oleh monoamin
oksidasi (MAO) mitokondria.
HT1A, 5-HT1b, 5-HT1D, 5-HT1E, dan 5-HT1P Di kelompok 5-
HT2 terdapat subtipe 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C. Terdapat dua
subtipe 5-HT5: 5-HT5A dan 5-HT5B. Sebagian dari reseptor
serotonin adalah reseptor prasinaps, yang lainnya
pascasinaps.
Reseptor 5-HT2A memperantarai agregasi trombosit dan
kontraksi otot polos. Mencit yang gen untuk reseptor 5-
HT2C-nya mengalami knock out menderita obesitas akibat
peningkatan asupan makanan meskipun respons terhadap
leptin normal (lihat Bab 26), dan mencit ini rentan

BOKS KLINIS 7-4
Depresi Mayor
Menurut National Institutes of Mental Health, hampir 21 juta
orang Amerika berusia lebih dari 18 tahun mengalami gangguan
suasana hati (mood dlsorder) yang mencakup gangguan
depresif mayor, distimia, dan penyakit bipolar. Kelompok
terbesar adalah mereka yang didiagnosis mengidap depresi
mayor. Depresi mayor memiliki usia awitan median 32 tahun
dan angka kejadiannya lebih tinggi pada wanita daripada pria.
Gejala depresi mayor antara lain adalah suasana hati yang
tertekan, anhedonia, hilangnya nafsu makan, insomnia atau
hipersomnia, kegelisahan, rasa lelah, merasa tidak berguna,
berkurangnya kemampuan berpikir atau memusatkan
perhatian, dan pikiran bunuh diri berulang. Depresi tipikal
ditandai oleh perasaan sedih, terbangun dini hari,
berkurangnya nafsu makan, kegelisahan, dan anhedonia. Gejala
depresi atipikal adalah perilaku mencari kesenangan dan
hipersomnia.
Penyebab pasti depresi belum diketahui, tetapi faktor
genetik tampaknya ikut berperan. Terdapat bukti kuat adanya
peran monoamin sentral, termasuk norepinefrin, serotonin,
dan dopamin. Obat halusinogenik lysergic acid diethylamide
(LSD) adalah agonis reseptor 5-HT2 sentral. Halusinasi transien
yang ditimbulkan oleh obat ini ditemukan ketika ahli kimia
yang mensintesisnya secara tidak sengaja menghirupnya.
Penemuannya menarik perhatian terhadap hubungan antara
perilaku dan variasi dalam kandungan serotonin otak. Psilosin,
suatu bahan yang terdapat di jamur tertentu, dan N,N-
dimetiltripta-min (DMT), juga bersifat halusinogenik dan,
seperti serotonin, merupakan turunan triptamin. 2,5-
Dimetoksi-4-metil-amfetamin (DOM) dan meskalin serta
halusino-gen sejati lainnya adalah feniletilamin. Namun,
masing-masing dari obat ini dapat menimbulkan efeknya
melalui ikatan dengan reseptor 5-HT2. 3,4-Metilendioksime-
mengalami kejang fatal. Reseptor 5-HT3 terdapat di kanal
cerna dan area postrema serta berkaitan dengan muntah.
Reseptor 5-HT4 juga terdapat di kanal cerna, tempat reseptor
ini memfasilitasi sekresi dan peristalsis, dan di otak. Reseptor
5-HT6 dan 5-HT7 di otak terdistribusi di seluruh sistem
limbik, dan reseptor 5-HT6 memiliki afinitas tinggi terhadap
obat antidepresan.
Farmakologi Sinaps Serotonergik
Tabel 7-2 memperlihatkan agonis umum yang berikatan
dengan reseptor 5-HT serta beberapa antagonis reseptor 5-
HT yang umum dijumpai. Selain itu, antidepresan trisiklik
menghambat penyerapan kembali serotonin dengan
menghambat SERT, serupa dengan yang dijelaskan tentang
efek obat ini pada sinaps noradrenergik. Selective serotonin
re-uptake inhibitor (SSRI) seperti fluoksetin digunakan
secara luas dalam pengobatan depresi (lihat Boks Klinis 7–
4 ).
BAB 7 Neurotransmiter & Neuromodulator 149
tamfetamin (MDMA atau ekstasi) adalah obat yang sering
disalahgunakan dan menyebabkan euforia diikuti oleh kesulitan
memusatkan perhatian dan depresi. Obat ini menyebabkan
pelepasan serotonin diikuti oleh deplesi serotonin; euforianya
mungkin disebabkan oleh pelepasan dan depresinya oleh delesi
neurotransmiter ini.
KIAT TERAPEUTIK
Pada kasus depresi tipikal, obat seperti fluoksetin
(Prozac), yaitu selective serotonin reuptake inhi-bitor
(SSRI), manjur sebagai antidepresan. SSRI juga digunakan
untuk mengobati gangguan cemas. Pada depresi atipikal,
SSRI sering tidak efektif. Inhi-bitor monoamin oksidase
(MAOI) misalnya fenelzin dan selegilin justru terbukti
efektif sebagai antidepresan. Namun, keduanya memiliki
efek samping yang mencakup krisis hipertensi jika pasien
mengonsumsi produk kaya tiramin dalam jumlah besar,
misalnya keju tua, daging olahan, alpukat, buah kering,
dan anggur merah (terutama Chianti). Berdasarkan bukti
bahwa depresi atipikal mungkin terjadi karena
penurunan serotonin dan dopamin, dikembangkanlah
obat yang bekerja secara lebih umum pada monoamin.
Obat-obat ini, yang dinamai antidepresan atipikal,
mencakup bupropion, yang mirip amfetamin dan
meningkatkan kadar serotonin dan dopamin di otak.
Bupropion juga digunakan sebagai terapi untuk
menghentikan kebiasaan merokok.
Histamin
Neuron histamin memiliki badan sel di nukleus tuberoma-
milaris hipotalamus posterior, dan akson-aksonnya berpro-
yeksi ke semua bagian otak, termasuk korteks serebri dan
medula spinalis. Histamin juga terdapat di sel-sel di mukosa
lambung dan di sel yang mengandung heparin yang dinamai
sel mast. Sel mast banyak terdapat di lobus anterior dan
posterior kelenjar hipofisis serta di permukaan tubuh.
Histamin dibentuk dari dekarboksilasi asam amino histidin.
Tiga jenis reseptor histamin yang telah diketahui
karakteristiknya (H1, H2, dan H3) ditemukan di jaringan
perifer dan otak. Sebagian besar, jika tidak semua, reseptor
H3 adalah reseptor prasinaps, dan reseptor ini mempe-
rantarai inhibisi pelepasan histamin dan transmiter lain
melalui protein G. Reseptor H1 mengaktifkan fosfolipase C,
dan reseptor H2 meningkatkan cAMP intrasel. Fungsi sistem
histaminergik difus ini belum diketahui, tetapi bukti
mengaitkan histamin otak dengan keadaan terjaga, perilaku
150 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
seks, tekanan darah, minum, ambang nyeri, dan regulasi
sekresi beberapa hormon hipofisis anterior. Selain itu, baru-
baru ini dilaporkan adanya reseptor histamin baru H4 yang
tampaknya berperan dalam regulasi sel-sel sistem imun.
ATP
ATP adalah contoh molekul kecil yang sering mengalami ko-
lokalisasi dan ko-sekresi dari vesikel sinaps seperti yang
terjadi di neuron simpatis pascaganglion noradrenergik
(Gambar 7-7), dan ATP baru-baru ini diidentifikasi sebagai
neurotransmiter. ATP terbukti memperantarai respons
sinaps cepat di sistem saraf otonom dan respons cepat di
habenula. ATP mengikat reseptor P2X, yaitu reseptor kanal
ion berpintu-ligan. Reseptor P2X terdistribusi luas di tubuh,
termasuk kornu dorsal, yang mengisyaratkan peran ATP
dalam transmisi sensorik. Antagonis reseptor P2X sedang
dikembangkan untuk mengobati nyeri kronis. ATP juga
mengikat reseptor P2Y dan P2U, yang merupakan GPCR.
TRANSMITER MOLEKUL-BESAR:
NEUROPEPTIDA
Substansi P
Substansi P adalah suatu polipeptida yang mengandung 11
residu asam amino dan ditemukan di usus, berbagai saraf
tepi, dan banyak bagian SSP. Ini adalah suatu famili
polipeptida yang dinamai takikinin yang berbeda di ujung
terminal amino tetapi memiliki kesamaan sekuens terminal
karboksil berupa Phe-X-Gly-LeutMet-NH2, dengan X adalah
Val, His, Lys, atau Phe. Anggota lain famili ini adalah
neurokinin A dan neurokinin B.
Terdapat tiga reseptor neurokinin (NK1 - NK3), yang
merupakan GPCR metabotropik. Substansi P adalah ligan
terpilih untuk reseptor NKj di SSP, dan pengaktifan reseptor
ini menyebabkan peningkatan pembentukan IP3 dan DAG.
Substansi P dijumpai dalam konsentrasi tinggi di ujung-
ujung neuron aferen primer di medula spinalis, dan bahan
ini mungkin merupakan mediator di sinaps pertama di jalur
transmisi nyeri di kornu dorsal. Bahan ini juga ditemukan
dalam konsentrasi tinggi di sistem nigrostriatum, tempat
konsentrasinya proporsional dengan konsentrasi dopamin,
dan di hipotalamus, tempat bahan ini mungkin berperan
dalam regulasi neuroendokrin. Pada penyuntikan di kulit,
substansi P menimbulkan kemerahan dan pembengkakan,
dan ini mungkin mediator yang dikeluarkan oleh serat saraf
yang berperan dalam refleks akson. Di usus, substansi P
terlibat dalam peristaltik. Beberapa antagonis reseptor NK1
yang bekerja sentral dan baru dikembangkan terbukti
memperlihatkan aktivitas antidepresan. Bahan ini juga telah
digunakan sebagai antiemetik pada pasien yang menjalani
kemoterapi.
Peptida Opioid
Otak dan kanal cerna mengandung reseptor yang mengikat
morfin. Pencarian ligan endogen untuk berbagai reseptor ini
menghasilkan penemuan dua pentapeptida yang berkaitan erat
(enkefalin) yang mengikat reseptor-reseptor opioid ini: met-
enkefalin dan leu-enkefalin. Keduanya dan peptida lain yang
berikatan dengan reseptor opioid dinamai peptida opioid.
Enkefalin ditemukan di ujung-ujung saraf kanal cerna dan di
banyak bagian otak, dan pentapeptida ini tampaknya
berfungsi sebagai transmiter sinaps. Enkefalin ditemukan di
substansia gelatinosa dan memiliki aktivitas analgesik jika
disuntikan ke dalam batang otak. Peptida ini juga
menurunkan motilitas usus. Enkefalin dimetabolisasi terutama
oleh dua peptidase: enkefalinase A, yang menguraikan ikatan
Gly-Phe, dan enkefalinase B, yang menguraikan ikatan Gly-
Gly. Aminopeptidase, yang menguraikan ikatan Tyr-Gly, juga
berperan dalam metabolisme enkefalin.
Seperti peptida kecil lainnya, peptida opioid endogen
disintesis sebagai bagian dari molekul prekursor yang lebih
besar. Lebih dari 20 peptida opioid aktif telah teridentifikasi.
Namun, tidak seperti peptida lain, peptida opioid memiliki
sejumlah prekursor berbeda. Masing-masing memiliki sebuah
bentuk prapro dan sebuah bentuk pro dari mana peptida sinyal
telah diputuskan. Proenkefalin pertama kali ditemukan di
medula adrenal, tetapi bahan ini juga merupakan prekursor
untuk met-enkefalin dan leu-enkefalin di otak. Setiap molekul
proenkefalin mengandung empat met-enkefalin, satu leu-
enkefalin, satu oktapeptida, dan satu heptapeptida.
Proopiomelanokortin, suatu molekul prekursor besar yang
ditemukan di lobus anterior dan intermediat kelenjar hipofisis
dan otak, mengandung β-endorfin, suatu polipeptida 31 residu
asam amino yang memiliki met-enkefalin di ujung aminonya.
Di otak, terdapat sistem neuron pensekresi enkefalin dan
pensekresi β-endorfin yang berbeda. β-endorfin juga
disekresikan oleh kelenjar hipofisis ke dalam aliran darah.
Molekul prekursor ketiga adalah prodinorfin, suatu protein
yang mengandung tiga residu leu-enkefalin yang berikatan
dengan dinorfin dan neo-endorfin. Di duodenum serta
hipofisis posterior dan hipotalamus terdapat jenis-jenis
dinorfin yang berbeda; β-neoendorfin juga ditemukan di
hipotalamus.
Terdapat tiga subkelas reseptor opioid: µ, κ, dan δ
dengan berbagai subtipe dari masing-masing namun yang
baru teridentifikasi dan diketahui karakteristiknya adalah
gen-gen yang menyandi hanya satu subtipe untuk setiap
reseptor. Seperti diperlihatkan di Tabel 7–3, reseptor-
reseptor ini berbeda dalam efek fisiologis dan afinitas terhadap
berbagai peptida opioid. Ketiganya adalah GPCR dan
semuanya menghambat adenilil siklase. Pengaktifan reseptor µ
meningkatkan hantaran K+, menyebabkan hiperpolarisasi
neuron sentral dan aferen primer. Pengaktifan reseptor κ dan
δ menutup kanal Ca2+.
Polipeptida Lain
Banyak polipeptida lain ditemukan di otak. Sebagai
contoh, somatostatin ditemukan di berbagai bagian otak,
tempat bahan ini mungkin berfungsi sebagai neuro-
transmiter dengan efek pada masukan sensorik, aktivitas
lokomotorik, dan fungsi kognitif. Di hipotalamus, growth
hormone-inhibiting hormone ini disekresikan ke dalam
pembuluh porta hipofisis; di pankreas endokrin, senyawa
ini menghambat sekresi insulin dan sekresi hormon

TABEL 7–3 Efek fisiologis yang ditimbulkan
oleh stimulasi reseptor opiat.
Afinitas Peptida
Reseptor Opioid Endogen Efek
μ Endorfin > Enkefalin Analgesia supraspinal
> Dinorfin dan spinal
Depresi pernapasan
Konstipasi
Euforia
Sedasi
Peningkatan sekresi
hormon pertumbuhan
dan prolaktin
Miosis
κ Enkefalin > Endorfin dan Analgesia supraspinal
Dinorfin dan spinal
Diuresis
Sedasi
Miosis
Disforia
δ Dinorfin >> Endorfin Analgesia supraspinal
dan Enkefalin dan spinal
pankreas lainnya; dan di kanal cerna, senyawa ini merupakan
regulator inhibitorik penting dalam gastrointestinal. Suatu
famili dari lima reseptor somatostatin berbeda telah
teridentifikasi (SSTR1 sampai SSTR5). Semuanya adalah
GPCR yang menghambat adenilil siklase dan menimbulkan
beragam efek pada sistem kurir intrasel. Tampaknya SSTR2
memperantarai efek-efek kognitif dan inhibisi sekresi
hormon pertumbuhan, sementara SSTR5 memperantarai
inhibisi sekresi insulin.
Vasopresin dan oksitosin tidak saja disekresikan sebagai
hormon tetapi juga terdapat di neuron yang berproyeksi ke
batang otak dan medula spinalis. Otak mengandung bradiki-nin,
angiotensin II, dan endotelin. Hormon gastrointestinal,
termasuk vasoactive intestinalpolypeptide (VIP, polipeptida usus
vasoaktif), kolesistokinin (CCK-4 dan CCK-8), juga terdapat di
otak. Terdapat dua jenis reseptor CCK di otak, CCK-A dan
CCK-B. CCK-8 bekerja di kedua reseptor sementara CCK-4
bekerja pada CCK-B. Gastrin, neuro-tensin, galanin, dan gastrin-
releasingpeptide juga ditemukan di kanal gastrointestinal dan
otak. Reseptor neurotensin, VIP, dan CCK telah berhasil diklona
dan terbukti merupakan GPCR. Hipotalamus mengandung
gastrin 17 dan gastrin 34. VIP menyebabkan vasodilatasi dan
ditemukan di serat saraf vasomotorik. Fungsi berbagai peptida
ini di sistem saraf belum diketahui, meskipun sebagian dari
peptida yang juga diekskresikan di sistem gastrointestinal
diperkirakan berperan dalam rasa kenyang (lihat Bab 26).
Calcitonin gene-related peptide (CGRP) terdapat di
SSP dan sistem saraf tepi, kanal gastrointestinal, sistem
kardiovaskular, dan sistem urogenital. CGRP mengalami
ko-lokalisasi bersama substansi P atau asetilkolin.
Imunoreaktivitas mirip-CGRP terdapat di dalam darah, dan
penyuntikan CGRP menyebabkan vasodilatasi. CGRP dan
BAB 7 Neurotransmiter & Neuromodulator 151
hormon penekan kalsium kalsitonin adalah produk dari gen
kalsitonin. Di kelenjar tiroid, proses penggabungan (splicing)
menghasilkan mRNA yang menyandi kalsitonin, sementara
di otak, penggabungan alternatif menghasilkan mRNA yang
menyandi CGRP. CGRP hanya sedikit berefek pada
metabolisme Ca2+, dan kalsitonin adalah vasodilator lemah.
Pelepasan CGRP dari serat aferen trigeminus mungkin
berperan dalam patofisiologi migrain. Kerja peptida ini
diperantarai oleh dua jenis reseptor CGRP metabotropik.
Neuropeptida Y adalah suatu polipeptida yang sangat
banyak ditemukan di seluruh otak dan sistem saraf otonom.
Neuropeptida Y bekerja pada delapan reseptor berbeda: Y1-
Y8; kecuali untuk Y3, semua reseptor ini adalah GPCR.
Pengaktifan reseptor-reseptor ini memobilisasi Ca2+ dan
menghambat adenilil siklase. Senyawa ini bekerja di dalam
SSP untuk meningkatkan asupan makanan, dan antagonis
reseptor Y1 dan Y5 mungkin dapat digunakan untuk
mengobati obesitas. Peptida ini juga bekerja di perifer untuk
menyebabkan vasokonstriksi. Peptida ini bekerja pada
heterore-septor di ujung saraf simpatis pascaganglion untuk
mengurangi pengeluaran norepinefrin.
TRANSMITER KIMIAWI LAINNYA
Nitrat oksida (NO), suatu senyawa yang dikeluarkan oleh
endotel pembuluh darah sebagai endothelium-derived relaxing
factor (EDRF), juga dihasilkan di otak. NO disintesis dari
arginin, dalam reaksi yang dikatalisis di otak oleh salah satu
dari tiga bentuk NO sintase. Senyawa ini mengaktifkan guanilil
siklase dan, tidak seperti transmiter lain, NO adalah gas, yang
mudah menembus semua membran sel dan berikatan langsung
dengan guanilil siklase. NO tidak disimpan dalam vesikel
seperti transmiter klasik lainnya; senyawa ini disintesis sesuai
kebutuhan di struktur pascasinaps dan berdifusi ke daerah
sekitar di neuron. Sintesis dapat dipicu oleh pengaktifan
reseptor NMDA, yang menyebabkan influks Ca2+ dan
pengaktifan neuronal nitric oxide synthase (nNOS, nitrat oksida
sintase neuron). NO mungkin merupakan sinyal untuk neuron
pascasinaps berkomunikasi dengan ujung prasinaps untuk
meningkatkan pelepasan glutamat. Senyawa ini juga mungkin
berperan dalam plastisitas sinaps dan karenanya dalam belajar
dan mengingat.
Dua jenis kanabinoid endogen dapat diidentifikasi
sebagai neurotransmiter: 2-arakidonil gliserol (2-AG) dan
anandamid. Keduanya juga tidak disimpan di vesikel;
neurotransmiter ini cepat disintesis sebagai respons terhadap
influks Ca2+ setelah neuron mengalami depolarisasi. Kedua-
nya bekerja pada reseptor kanabinoid (CB1) dengan afinitas
tinggi terhadap A9-tetrahidro-kanabinol (THC), bahan
psikoaktif dalam mariyuana. Reseptor ini terutama terletak
di ujung saraf prasinaps. Reseptor CB1 memicu penurunan
cAMP intrasel yang diperantarai protein G dan lazim
dijumpai di jalur-jalur nyeri sentral serta di bagian-bagian
serebelum, hipokampus, dan korteks serebri. Selain memicu
euforia, agonis reseptor CB1 memiliki efek anti-nosiseptif,
dan antagonis reseptor CB1 meningkatkan nosisepsi.
Kanabinoid endogen juga berfungsi sebagai perantara sinaps
retrograd; transmiter ini mengalir balik menyeberangi sinaps
setelah dibebaskan dibebaskan dan berikatan dengan
152 BAGIAN I Dasar Selular dan Molekular Fisiologi Kedokteran
reseptor CB1 prasinaps untuk menghambat pelepasan
transmiter lebih lanjut. Reseptor CB2, yang juga berkaitan
dengan protein G, juga telah berhasil diklona; reseptor ini
terutama terletak di perifer. Agonis terhadap reseptor kelas
ini tidak menimbulkan efek euforia seperti pengaktifan
reseptor CB1 dan mungkin berguna dalam pengobatan nyeri
kronis.
RINGKASAN BAB
■ Neurotransmiter dan neuromodulator dibagi menjadi dua
kategori utama: transmiter molekul-kecil dan transmiter
molekul-besar (neuropeptida). Neuropeptida biasanya
mengalami ko-lokalisasi bersama satu neurotransmiter
molekul-kecil.
■ Pengeluaran cepat transmiter kimiawi dari celah sinaps terjadi
melalui difusi, metabolisme, dan, pada banyak kasus,
penyerapan kembali ke dalam neuron prasinaps
■ Neurotransmiter utama adalah glutamat, GABA, dan glisin,
asetilkolin, norepinefrin, serotonin, dan opioid. ATP, NO, dan
kanabinoid juga dapat berfungsi sebagai neurotransmiter atau
neuromodulator.
■ Asam amino glutamat adalah transmiter eksitatorik utama di
SSP. Terdapat dua jenis reseptor glutamat: metabotropik
(GPCR) dan ionotropik (reseptor kanal ion berpintu ligan,
termasuk kainat, AMPA, dan NMDA).
■ GABA adalah mediator inhibitorik utama di otak. Terdapat
tiga subtipe reseptor GABA: GABAA dan GABAC (kanal ion
berpintu ligan) dan GABAB (terkait protein G). Reseptor
GABAA dan GABAB tersebar luas di SSP.
■ Asetilkolin ditemukan di taut neuromuskulus, di ganglion
otonom, dan di taut organ sasaran-saraf parasimpatis
pascaganglion. Senyawa ini juga ditemukan di kompleks otak
depan basal dan kompleks kolinergik pontomesen-sefalon.
Terdapat dua jenis utama reseptor kolinergik: muskarinik
(GPCR) dan nikotinik (reseptor kanal ion berpintu ligan).
■ Neuron yang mengandung norepinefrin terletak di lokus
seruleus dan nukleus medularis dan nukles pons lainnya.
Sebagian neuron juga mengandung PNMT, yang mengatalisis
perubahan norepinefrin menjadi epinefrin. Epinefrin dan
norepinefrin bekerja pada adrenoseptor-α dan -β, dengan
norepinefrin memiliki afinitas lebih besar terhadap
adrenoseptor-α dan epinefrin terhadap adrenoseptor-β. Kedua
reseptor ini adalah GPCR, dan masing-masing memiliki
banyak bentuk.
■ Serotonin (5-HT) ditemukan di dalam batang otak di nukleus
rafe medianus yang berproyeksi ke bagian-bagian hipotalamus,
sistem limbik, neokorteks, serebelum, dan medula spinalis.
Terdapat paling sedikit tujuh tipe reseptor 5-HT, dan banyak
dari reseptor ini memiliki subtipe. Sebagian besar adalah
GPCR.
■ Tiga tipe reseptor opioid (µ, κ, dan δ) adalah GPCR yang
berbeda dalam efek fisiologis, distribusi di otak dan di tempat
lain, dan afinitas terhadap berbagai peptida opioid.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling tepat
kecuali jika dinyatakan lain
1. Mana dari pernyataan berikut yang benar tentang
neurotransmiter?
A. Semua neurotransmiter berasal dari prekursor asam
amino
B. Neurotransmiter molekul-kecil mencakup dopa-min,
histamin, ATP, glisin, enkefalin, dan norepi-nefrin
C. Neurotransmiter molekul-besar mencakup ATP,
kanabinoid, substansi P, dan vasopresin
D. Norepinefrin dapat bekerja sebagai neurotransmiter di
perifer dan neuromodulator di SSP
E. Nitrosa oksida adalah neurotransmiter di SSP
2. Mana dari pernyataan berikut yang tidak benar?
A. Glutamat neuron disintesis di sel glia oleh perubahan
enzimatik dari glutamin lalu berdifusi ke dalam ujung
neuron tempat zat tersebut disimpan di dalam vesikel
sampai dilepaskan oleh influks Ca2+ ke dalam sitoplasma
setelah suatu potensial aksi mencapai ujung saraf
B. Setelah serotonin dilepaskan ke celah sinaps, efeknya
diakhiri oleh penyerapan kembali ke dalam ujung saraf
prasinaps, suatu proses yang dapat dihambat oleh
antidepresan trisiklik.
C. Norepinefrin adalah satu-satunya transmiter molekul
kecil yang disintesis di vesikel sinaps dan bukan diangkut
ke dalam vesikel setelah disintesis.
D. Setiap reseptor kolinergik nikotinik terdiri dari lima
subunit yang membentuk sebuah kanal di tengah yang,
jika reseptornya diaktifkan, memungkinkan lewatnya
Na+ dan kation lain.
E. GABA transaminase mengubah glutamat menjadi
GABA; vesicular GABA transporter memindahkan
GABA dan glisin ke dalam vesikel sinaps.
3. Mana dari reseptor berikut yang secara tepat diidentifikasi sebagai
reseptor ionotropik atau reseptor terkait protein G (GPCR)?
A. Reseptor neurokinin: ionotropik
B. Reseptor nikotinik: GPCR
C. Reseptor GABAA: ionotropik
D. Reseptor NMDA: GPCR
E. Glisin: GPCR
4. Seorang pria 27 tahun dibawa ke ruang gawat-darurat
dan memperlihatkan gejala-gejala intoksikasi opioid. Ia
diberi nalokson intravena. Opioid endogen
A. berikatan dengan reseptor ionotropik dan GPCR
B. mencakup morfin, endorfin, dan dinorfin
C. memperlihatkan urutan berikut dalam afinitas
terhadap reseptor δ: dinorfin >> endorfin
D. memperlihatkan urutan berikut dalam afinitas
terhadap reseptor µ: dinorfin > endorfin
E. memperlihatkan urutan berikut dalam afinitas
terhadap reseptor κ: endorfin >> enkefalin

5. Seorang wanita 38 tahun dikirim ke seorang psikiater setelah ia
mengungkapkan ke dokter umumnya bahwa ia mengalami
kesulitan tidur (sering terbangun jam 4 pagi selama beberapa
bulan terakhir) dan hilangnya nafsu makan sehingga berat
badannya turun hampir 10 kg. Ia juga mengatakan bahwa ia
tidak lagi menikmati pergi keluar bersama teman-temannya
atau melakukan pekerjaan relawan untuk anak yang kurang
mampu. Jenis obat apa yang dokternya kemungkinan besar
sarankan sebagai langkah awal pengobatannya?
A. Antagonis reseptor serotonergik
B. Inhibitor penyerapan kembali serotonin oleh neuron
C. Inhibitor monoamin oksidase
D. Obat mirip-amfetamin
E. Obat yang menyebabkan peningkatan serotonin dan
dopamin
6. Seorang wanita 35 tahun telah lama mendapat pengobatan
fenelzin untuk depresinya. Suatu malam ia sedang berada di
pesta dan mengonsumsi anggur Chianti, keju cheddar lama,
daging olahan, dan buah kering. Ia kemudian mengalami
nyeri kepala hebat, nyeri dada, peningkatan denyut jantung,
pembesaran pupil, peningkatan sensitivitas terhadap cahaya,
dan mual. Apa kemungkinan besar penyebab gejala-gejala
ini?
A. Makanannya tercemar oleh toksin botulinum
B. Ia mengalami infark miokardium
C. Ia mengalami nyeri kepala migrain
D. Ia mengalami efek samping terhadap campuran
alkohol dan antidepresan
E. Ia mengalami krisis hipertensi akibat menyantap
makanan kaya tiramin selagi mendapat inhibitor
monoamin oksidase untuk depresinya.
BAB 7 Neurotransmiter & Neuromodulator 153
DAFTAR PUSTAKA
Cooper JR, Bloom FE, Roth RH: The Biochemical Basis of
Neuropharmacology, 8th ed. Oxford University Press, 2002.
Fink KB, Göthert M: 5-HT receptor regulation of neurotransmitter
release. Pharmacol Rev 2007;59:360.
Jacob TJ, Moss SJ, Jurd R: GABAA receptor trafficking and its role
in the dynamic modulation of neuronal inhibition. Nat Rev
Neurosci 2008;9:331.
Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ: Basic and Clinical
Pharmacology, 11th ed. McGraw-Hill, 2009.
Madden DR: The structure and function of glutamate receptor ion
channels. Nat Rev Neurosci 2002;3:91.
Monaghan DT, Bridges RJ, Cotman CW: The excitatory amino acid
receptors: Their classes, pharmacology, and distinct properties in
the function of the central nervous system. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 1989;29:365.
Olsen RW: The molecular mechanism of action of general
anesthetics: Structural aspects of interactions with GABAA
receptors. Toxicol Lett 1998;100:193.
Owens DF, Kriegstein AR: Is there more to GABA than synaptic
inhibition? Nat Rev Neurosci 2002;3:715.
Roth BL: The Serotonin Receptors: From Molecular Pharmacology to
Human Therapeutics, Humana Press, 2006.
Small KM, McGraw DW, Liggett SB: Pharmacology and physiology
of human adrenergic receptor polymorphisms. Annu Rev
Pharmacol Toxicol 2003;43:381.
Snyder SH, Pasternak GW: Historical review: Opioid receptors.
Trends Pharamcol Sci 2003;24:198.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 BAGIAN II
Neurofisiologi Pusat
dan Tepi
PENDAHULUAN NEUROFISIOLOGI
Sistem saraf pusat (SSP) bila diibaratkan dengan prosesor
komputer adalah pusat perintah untuk sebagian besar atau
bahkan semua fungsi dalam tubuh. Sistem saraf tepi adalah
seperti seperangkat kabel yang menghantarkan data
penting dari SSP ke tubuh dan mengumpan balik informasi
yang didapat dari tubuh kembali ke SSP. "Sistem komputer"
ini sangatlah canggih dan dirancang untuk terus-menerus
melakukan penyesuaian yang tepat terhadap segala
masukan (input) dan keluaran (output) agar tubuh dapat
bereaksi dan beradaptasi terhadap perubahan lingkungan
eksternal dan internal (sistem sensorik), untuk
mempertahankan postur tubuh, memungkinkan
pergerakan, menggunakan kontrol motorik halus di tangan
kita untuk menciptakan suatu seni (sistem somatomotorik),
untuk mempertahankan homeostasis (sistem saraf otonom),
untuk mengaturtransisi dari keadaan tidur dan terjaga
(kesadaran), dan untuk memungkinkan kita dapat
mengingat kembali kejadian yang telah lalu dan
berkomunikasi dengan dunia luar (fungsi korteks yang lebih
tinggi). Bagian neurofisiologi ini akan menguraikan sifat-sifat
dasar dan kemampuan integratif sistem saraf yang
memungkinkan adanya kontrol yang mengagumkan bagi
susunan fungsi fisiologis yang sangat besar ini. Bidang ilmu
kedokteran seperti neurologi, bedah saraf, psikologi klinis
berpijak pada neurofisiologi ini.
Salah satu alasan tersering pasien meminta pertolongan
dokter adalah karena ia sedang merasa nyeri. Nyeri kronis
yang berat melibatkan penyambungan kembali sirkuit saraf
yang menimbulkan rasa tidak nyaman bahkan hanya
berupa sentuhan pada kulitnya. Nyeri kronis adalah
masalah kesehatan yang sangat mengganggu dan
diperkirakan memengaruhi hampir satu dari 10 orang
Amerika (lebih dari 25 juta orang). Dalam beberapa dekade
terakhir terdapat kemajuan dalam pemahaman tentang
perubahan aktivitas pada orang-orang ini dan
mengidentifikasi jenis reseptor yang unik untuk jalur
nosiseptif. Temuan ini akan mengarah ke penelitian yang
lebih luas untuk mengembangkan terapi-terapi baru yang
secara spesifik menargetkan transmisi sinaps dalam jalur
nosiseptif pusat dan transduksi sensorik perifer. Kabar ini
sangat menggembirakan bagi mereka yang nyerinya tidak
mereda dengan pemberian obat anti-inflamasi nonsteroid
atau bahkan morfin. Terobosan penelitian semacam ini tidak
akan mungkin terjadi tanpa pemahaman yang menyeluruh
tentang bagaimana otak dan tubuh berkomunikasi satu sama
lain.
Selain nyeri kronis, telah diketahui lebih dari 600 kelainan
saraf. Hampir 50 juta orang di Amerika dan diperkirakan 1
miliar orang di seluruh dunia yang menderita akibat
kerusakan pada sistem saraf pusat atau tepi. Hampir 7 juta
orang meninggal setiap tahunnya akibat kelainan saraf.
Kelainan saraf mencakup kelainan genetik (mis. penyakit
Huntington), penyakit demielinisasi (mis. sklerosis multipel),
kelainan perkembangan (mis. palsi serebral), penyakit
degeneratif yang menargetkan jenis neuron spesifik (mis.
penyakit Parkinson dan Alzheimer), ketidakseimbangan
neurotransmiter (mis. depresi, ansietas, dan kelainan
makan), trauma (mis. cedera medula spinalis dan cedera
kepala), gangguan kejang (mis. epilepsi). Selain itu, terdapat
komplikasi neurologis terkait dengan masalah serebro-
vaskular (mis. stroke) dan paparan terhadap bahan-bahan
kimia neurotoksik (mis. gas saraf, keracunan jamur, dan
pestisida).
Kemajuan dalam biologi sel punca dan teknik pencitraan
otak, pemahaman yang lebih luas tentang dasar plastisitas
sinaps otak, pengetahuan yang kaya tentang pengaturan
reseptor dan pelepasan neurotransmiter, dan deteksi defek
molekular dan genetik menyebabkan masalah neurologis
yang turut berperan dalam kemajuan mengindentifikasi
dasar patofisiologis untuk kelainan saraf. Semua ini juga
turut berperan dalam memperoleh terapi yang lebih baik
guna mencegah, memulihkan, atau menstabilkan defisit
fisiologis yang menjadi penyebab lebih dari 600 kelainan
saraf.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 8
Neurotransmisi B A B

Somatosensorik: Sentuh,
Nyeri, & Suhu

■ Menyebutkan jenis reseptor sentuh dan tekan yang terdapat di kulit

T U J U A N
Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
■ Menjelaskan reseptor yang memperantarai sensasi nyeri dan suhu
■ Mendefinisikan potensial generator
■ Menjelaskan unsur-unsur dasar sandi sensorik
■ Menjelaskan perbedaan antara nyeri dan nosisepsi, nyeri pertama dan kedua,
nyeri akut dan kronis, hiperalgesia dan alodinia
■ Menguraikan dan menjelaskan nyeri viseral dan nyeri rujukan
■ Membandingkan jalur yang memperantarai masukan sensorik dari sensasi
sentuh, propriosepsi, dan getar dengan yang memperantarai informasi dari
nosiseptor dan termoreseptor
■ Menjelaskan berbagai proses yang berperan dalam modulasi transmisi di jalur
nyeri
■ Menyebutkan obat-obat yang digunakan untuk meredakan nyeri dan
memberikan alasan terhadap pemakaian dan efektivitas klinis mereka

PENDAHULUAN
Kita belajar di sekolah dasar bahwa terdapat “lima panca
indra” (peraba/sentuh, penglihatan, pendengaran,
penciuman, dan pengecapan); tetapi pernyataan ini hanya
memperhitungkan indra yang mencapai kesadaran kita.
Terdapat banyak reseptor sensorik yang menyampaikan
informasi tentang lingkungan internal dan eksternal ke
sistem saraf pusat (SSP), tetapi tidak mencapai kesadaran.
Sebagai contoh, gelendong otot (muscle spindle)
memberikan informasi mengenai panjang otot, dan reseptor
lain memberi informasi mengenai tekanan darah arteri,
kadar oksigen dan karbon dioksida dalam darah, dan pH
cairan serebrospinal. Daftar modalitas sensorik yang
tercantum di Tabel 8–1 telah sangat disederhanakan. Sel
batang dan kerucut, sebagai contoh, berespons secara
maksimal terhadap panjang gelombang cahaya yang
berlainan, dan terdapat tiga jenis sel kerucut, satu untuk
masing-masing dari tiga warna utama. Terdapat lima
modalitas berbeda untuk pengecapan: manis, asin, asam,
pahit, dan umami. Suara dengan nada berbeda dapat kita
dengar terutama karena adanya berbagai kelompok sel
rambut di koklea yang teraktifkan secara maksimal oleh
gelombang suara dengan frekuensi berbeda-beda.
Reseptor sensorik dapat dianggap sebagai transduser
yang mengubah berbagai bentuk energi di lingkungan
menjadi potensial aksi di neuron sensorik. Reseptor kulit
untuk sentuh dan tekan adalah mekanoreseptor.
Proprioseptor terletak di otot, tendon, dan sendi serta
menyampaikan informasi mengenai panjang dan tegangan
otot. Termoreseptor mendeteksi sensasi hangat dan dingin.
Stimulus yang dapat membahayakan seperti nyeri, panas dan
dingin yang ekstrim diperantarai oleh nosiseptor. Istilah
kemoreseptor merujuk kepada reseptor yang dirangsang oleh
perubahan dalam komposisi kimia lingkungan tempat
reseptor ini berada. Reseptor-reseptor ini mencakup reseptor
untuk pengecapan dan penciuman serta reseptor viseral
seperti reseptor yang peka terhadap perubahan kadar O2, pH,
dan osmolalitas plasma. Fotoreseptor adalah reseptor yang
ada di sel batang dan sel kerucut retina yang berespons
terhadap cahaya.
Bab ini terutama membahas karakteristik reseptor kulit
yang memperantarai sensasi sentuh, tekanan, nyeri, dan suhu,
cara reseptor-reseptor ini menghasilkan impuls di neuron
aferen, dan jalur-jalur sentral yang memperantarai atau
memodulasi informasi dari reseptor-reseptor ini. Karena nyeri

157
158 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi

adalah salah satu alasan utama seseorang berobat ke dokter, propriosepsi dijelaskan di Bab 12 karena peranan kuncinya
topik tersebut mendapat perhatian yang cukup besar dalam dalam mengontrol keseimbangan, postur, dan gerakan
bab ini. Reseptor yang terlibat dalam modalitas somatosensorik ekstremitas.

RESEPTOR INDRA & ORGAN INDRA
MEKANORESEPTOR KULIT
Reseptor sensorik dapat berupa ujung-ujung dendritik
khusus serat saraf aferen, dan sering berkaitan dengan sel
non-saraf yang mengelilinginya membentuk suatu organ
indra (sense organ). Sentuhan dan tekanan dideteksi oleh
empat jenis mekanoreseptor (Gambar 8–1). Badan
(korpuskulum) Meissner adalah dendrit yang terbungkus
oleh jaringan ikat dan berespons terhadap perubahan
dalam tekstur dan getaran lambat. Sel Merkel adalah ujung
dendritik yang mengembang, dan sel ini berespons
terhadap sentuhan dan tekanan yang menetap. Badan
Ruffini adalah ujung dendritik yang membesar dengan
kapsul memanjang, dan badan ini berespons terhadap
tekanan yang tetap. Badan Pacini terdiri dari ujung-ujung
dendritik tak-bermielin dari sebuah serat saraf sensorik,
bergaris tengah 2 µm, terbungkus oleh lamela konsentrik
jaringan ikat yang menyebabkan organ ini tampak seperti
irisan bawang. Reseptor ini berespons terhadap tekanan
dalam dan getaran cepat. Saraf-saraf sensorik dari
mekanoreseptor ini adalah serat Aα dan Aβ besar tak-
bermielin yang kecepatan hantarannya masing-masing
berkisar dari sekitar -70—120 hingga -40—75 m/dtk.
NOSISEPTOR
Beberapa reseptor sensorik kulit bukanlah organ khusus,
tetapi lebih merupakan ujung saraf bebas. Sensasi nyeri dan
suhu berasal dari dendrit tak-bermielin neuron-neuron
sensorik yang terletak di seluruh kulit glabrosa dan kulit
berambut serta jaringan dalam. Nosiseptor dapat dipisahkan
menjadi beberapa tipe. Nosiseptor mekanis berespons
terhadap tekanan kuat (mis. dari benda tajam). Nosiseptor
termal diaktifkan oleh suhu kulit di atas 42°C atau oleh
dingin hebat. Nosiseptor sensitif kimia berespons terhadap
berbagai bahan kimia seperti bradikinin, histamin, keasaman
yang tinggi, dan iritan lingkungan. Nosiseptor polimodal
berespons terhadap kombinasi berbagai rangsangan ini.

TABEL 8–1 Modalitas sensorik utama.

Sistem Sensorik Modalitas Energi Rangsangan Kelas Reseptor Jenis Sel Reseptor

Somatosensorik Sentuh Ketukan, flutter 5–40 Hz Mekanoreseptor kulit Badan Meissner

Gerakan Reseptor folikel rambut
Somatosensorik Sentuh Mekanoreseptor kulit
Tekanan dalam, getaran
Somatosensorik Sentuh Mekanoreseptor kulit Badan Pacini
60–300 Hz
Somatosensorik Sentuh Sentuhan, tekanan Mekanoreseptor kulit Sel Merkel
Somatosensorik Sentuh Tekanan tetap Mekanoreseptor kulit Badan Ruffini
Somatosensorik Propriosepsi Regangan Mekanoreseptor Gelendong otot

Somatosensorik Propriosepsi Tegangan Mekanoreseptor Organ tendon Golgi

Somatosensorik Suhu Termal Termoreseptor Reseptor dingin dan hangat

Kimia, termal, dan Kemoreseptor, termoreseptor, Reseptor polimodal atau
Somatosensorik Nyeri
nosiseptor kimia, termal,
mekanis dan mekanoreseptor
dan mekanis

Somatosensorik Gatal Kimia Kemoreseptor Nosiseptor kimia

Penglihatan Penglihatan Cahaya Fotoreseptor Sel batang, sel kerucut

Pendengaran Pendengaran Suara Mekanoreseptor Sel rambut (koklea)

Vestibular Keseimbangan Akselerasi angular Mekanoreseptor Sel rambut (kanalis

semisirkularis)

Vestibular Keseimbangan Akselerasi linier, gravitasi Mekanoreseptor Sel rambut (organ otolit)

Olfaktorius Penciuman Kimia Kemoreseptor Neuron sensorik olfaktorius

Gustatorik Pengecapan Kimia Kemoreseptor Papil pengecap (taste bud)


A Modalitas
Reseptor
Badan Sel
Meissner Merkel
B Lokasi
Medan
reseptif
C Intensitas dan perjalana waktu
Neural
spike train
Rangsangan
GAMBAR 8-1 Sistem sensorik yang menyandi empat atribut
elementer rangsangan: modalitas, lokasi (medan reseptif), intensitas, dan
durasi (waktu). A) Tangan manusia memiliki empat jenis
mekanoreseptor; pengaktifan kombinasi keempatnya menghasilkan
sensasi berkontak dengan suatu benda. Pengaktifan selektif sel Merkel
dan ujung Ruffini menimbulkan sensasi tekanan tetap; pengaktifan
selektif badan Meissner dan Pacini menimbulkan sensasi kesemutan
dan getaran. B) Lokasi suatu rangsangan diketahui berdasarkan
distribusi spasial populasi reseptor yang teraktifkan. Reseptor
menghasilkan potensial aksi hanya jika kulit yang berada dekat dengan
ujung sensoriknya tersentuh. Medan reseptif mekanoreseptor ini
(diperlihatkan sebagai daerah-daerah merah di ujung jari) berbeda
Impuls dari nosiseptor dihantarkan melalui dua jenis serat,
serat Aδ bermielin tipis (bergaris tengah 2—5 µm) yang
menghantarkan dengan kecepatan sekitar 12-35 m/dtk dan serat
C tak-bermielin (bergaris tengah 0,4-1,2 µm) yang meng-
hantarkan impuls dengan kecepatan rendah sekitar 0,5-2 m/dtk.
Pengaktifan serat Aδ, yang melepaskan glutamat, berperan
dalam nyeri pertama (juga disebut nyeri cepat atau nyeri
epikritik), yaitu respons cepat dan memperantarai aspek
diskriminatif nyeri atau kemampuan mengetahui lokasi dan
intensitas rangsangan pengganggu. Pengaktifan serat C, yang
melepaskan kombinasi glutamat dan substansi P, berperan
menimbulkan nyeri kedua (juga disebut nyeri lambat atau nyeri
protopatik), yaitu perasaan tak-enak yang tumpul, intens, dan
difus yang berkaitan dengan rangsangan pengganggu. Gatal dan
geli juga berkaitan dengan sensasi nyeri (lihat Boks Klinis 8–1).
Terdapat berbagai reseptor yang terletak di ujung saraf
sensorik nosiseptif yang berespons terhadap rangsangan termal,
mekanis, atau kimia pengganggu (Gambar 8–2). Banyak dari
reseptor ini adalah bagian dari suatu famili kanal kation non-
selektif yang disebut kanal transient receptor potential (TRP,
BAB 8 Neurotransmisi Somatosensorik: Sentuh, Nyeri, & Suhu 159
Sentuh
Badan Ujung
Pacini Ruffini
ukuran dan responsnya terhadap sentuhan. Sel Merkel dan badan
Meissner memberikan lokalisasi paling presisi karena medan reseptif
keduanya paling kecil dan paling sensitif terhadap tekanan yang
diberikan melalui sebuah probe kecil. C) Intensitas rangsangan ditandai
oleh kecepatan lepas muatan masing-masing reseptor; durasi
rangsangan ditandai oleh perjalanan waktu lepas muatan. Deretan
sinyal (spike train) menunjukkan potensial-potensial aksi yang
ditimbulkan oleh tekanan dari sebuah probe di bagian tengah dari
masing-masing medan reseptif. Badan Meissner dan Pacini beradaptasi
paling cepat, yang lain beradaptasi secara lambat. (Dari Kandel ER, Schwartz
JH, JesselTM [editor]. PrinciplesofNeuralScience, 4th ed. McGraw-Hill, 2000).
potensial reseptor transien). Ini mencakup reseptor TRPV1 (V
merujuk ke sekelompok bahan kimia yang disebut vaniloid)
yang diaktifkan oleh panas, asam, dan bahan kimia intens seperti
kapsaisin (bahan aktif dalam cabai dan suatu contoh vaniloid).
Reseptor TRPV1 juga dapat diaktifkan secara tak-langsung oleh
pengaktifan awal reseptor TRPV3 di keratinosit kulit.
Rangsangan kimia, mekanis, dan dingin yang mengganggu dapat
mengaktifkan reseptor TRPA1 (A, untuk ankirin) di ujung saraf
sensorik. Ujung saraf sensorik juga memiliki reseptor acid
sensing ion channel (ASIC, kanal ion pendeteksi asam) yang
diaktifkan oleh perubahan pH di dalam kisaran fisiologis dan
mungkin merupakan reseptor dominan yang memperantarai
nyeri imbas-asam. Selain pengaktifan langsung reseptor di ujung
saraf, sebagian rangsangan nosiseptif melepaskan molekul-
molekul intermediat yang kemudian mengaktifkan reseptor di
ujung saraf. Sebagai contoh, rangsangan mekanis nosiseptif
menyebabkan pelepasan ATP yang bekerja pada reseptor
purinergik (mis. P2X, suatu reseptor ionotropik dan P2Y, suatu
reseptor terkait-protein G). Tyrosine receptor kinase A (TrkA)
diaktifkan oleh faktor pertumbuhan saraf (nerve groivth factor,
NGF) yang dilepaskan sebagai akibat dari kerusakan jaringan.
160 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi

BOKS KLINIS 8-1

Gatal & Geli
Gatal (pruritus) bukanlah masalah utama bagi orang sehat,
melainkan gatal hebat yang sulit diatasi dan terjadi pada
penyakit seperti gagal ginjal kronis, beberapa bentuk penyakit
hati, dermatitis atopik, dan infeksi HIV. Khususnya di daerah
dengan banyak terdapat ujung bebas serat saraf tak-
bermielin, dapat diidentifikasi titik-titik gatal di kulit melalui
pemetaan yang cermat. Selain itu, serat spesifik-gatal dapat
dibuktikan di traktus spino-talamikus ventrolateral. Hal ini dan
bukti lain mengisyaratkan adanya suatu jalur spesifik-gatal.
Rangsangan yang relatif ringan, khususnya jika dihasilkan oleh
sesuatu yang bergerak di kulit, menimbulkan gatal dan geli.
Menarik bahwa sensasi geli biasanya dianggap menyenangkan,
sementara gatal mengganggu dan nyeri tidak menyenangkan.
Gatal dapat ditimbulkan tidak saja oleh stimulasi mekanis
lokal berulang kulit tetapi juga oleh beragam bahan kimia
termasuk histamin dan golongan kinin seperti bradikinin yang
dikeluarkan di kulit sebagai respons terhadap kerusakan
jaringan. Kinin menimbulkan efeknya dengan mengaktifkan
dua jenis reseptor terkait protein G, B1 dan B2. Pengaktifan
reseptor B2 bradikinin merupakan proses hilir pada pengaktifan
protease-activated receptor-2 (PAR-2), yang menginduksi
respons nosiseptif dan pruritogenik.
KIAT TERAPEUTIK
Menggaruk meredakan rasa gatal karena hal ini
mengaktifkan aferen-aferen besar dengan hantaran cepat
yang menghentikan transmisi di komu dorsal dengan cara
serupa seperti inhibisi nyeri oleh stimulasi aferen yang
sama. Antihistamin terutama efektif dalam mengurangi
gatal yang berkaitan dengan reaksi alergik. Pada mencit
percobaan yang memperlihatkan perilaku menggaruk
sebagai respons terhadap pengaktifan PAR-2, terapi
dengan antagonis reseptor B2 mengurangi perilaku
menggaruk. Antagonis reseptor B2 mungkin bermanfaat
dalam mengobati penyakit-penyakit pruriginosa.

Dingin Mekanis H+ Panas

ATP TRPV3

TRPM8? P2X/P2Y TRPA1, ASIC TRPV1 ?

TRP?

Potensial generator

Potensial aksi

Ujung saraf
sensorik

GAMBAR 8-2 Reseptor di ujung saraf tak-bermielin nosiseptif di
kulit. Rangsangan nosiseptif (mis. panas) dapat mengaktifkan
beberapa reseptor secara langsung karena transduksi energi
rangsangan oleh reseptor (mis. kanal potensial reseptor transien
(TRP)TRPVI) atau secara tak-langsung oleh pengaktifan kanal TRP di
keratinosit (mis.TRPV3). Nosiseptor (mis. mekanoreseptor) juga
dapat diaktifkan oleh pelepasan molekul-molekul intermediat (mis.
ATP). ASIC, acid-sensitive ion channel; P2X, ionotropic
purinoceptor; P2Y, G protein-coupledpurinergic receptor.

Ujung-ujung saraf juga memiliki berbagai reseptor yang
berespons terhadap mediator imun yang dilepaskan sebagai
respons terhadap cedera jaringan. Reseptor-reseptor tersebut
mencakup reseptor B1 dan B2 (bradikinin), reseptor prosta-
noid (prostaglandin), dan reseptor sitokin (interleukin).
Berbagai reseptor ini memperantarai nyeri peradangan.
TERMORESEPTOR
Reseptor dingin (cold) dan reseptor sejuk (cool) yang tidak
berbahaya berada di ujung dendritik serat Aδ dan serat C,
sementara reseptor hangat yang tidak berbahaya berada di serat
C. Eksperimen-eksperimen pemetaan memperlihatkan bahwa
kulit memiliki titik-titik peka-dingin dan peka-panas yang
tersendiri. Terdapat 4-10 kali lebih banyak titik peka-dingin
dibandingkan dengan titik peka-panas.
Ambang untuk pengaktifan reseptor hangat adalah 30°C,
dan reseptor ini meningkatkan frekuensi lepas muatannya
seiring dengan peningkatan suhu kulit hingga 46°C. Reseptor
dingin inaktif pada suhu 40°C, tetapi meningkatkan frekuensi
lepas muatannya sewaktu suhu kulit turun hingga sekitar 24°C.
Sewaktu suhu kulit terus turun, frekuensi lepas muatan reseptor
dingin menurun sampai suhu mencapai 10°C. Di bawah suhu
ini, reseptor tersebut inaktif dan dingin menjadi anestesi lokal
yang efektif.
Reseptor yang diaktifkan oleh suhu dingin sedang adalah
TRPM8. M merujuk kepada mentol, bahan dalam mint yang
menyebabkannya terasa “sejuk”. Reseptor TRPV4 diaktifkan
oleh suhu hangat hingga 34°C; reseptor TRPV3 berespons
terhadap suhu yang sedikit lebih tinggi, yaitu 35-39°C.
PEMBENTUKAN IMPULS DI
RESEPTOR KULIT
Cara reseptor sensorik menghasilkan potensial aksi di saraf yang
menyarafinya bervariasi berdasarkan kompleksitas organ indra.
Di kulit, badan Pacini telah diteliti secara rinci. Selubung mielin
saraf sensorik dimulai di bagian dalam badan (Gambar 8–3).
Nodus Ranvier pertama juga terletak di bagian dalam; yang
kedua biasanya dekat dengan titik tempat serat saraf
meninggalkan badan.
POTENSIAL GENERATOR
Ketika sejumlah kecil tekanan diberikan ke badan Pacini,
terekam potensial depolarisasi tak-merambat yang mirip
dengan potensial pascasinaps eksitatorik (EPSP). Hal ini
disebut potensial generator atau potensial reseptor (Gambar
8-3). Jika tekanan ditingkatkan, besar potensial reseptor
meningkat. Karena itu, reseptor mengubah energi mekanis
menjadi respons listrik, yang besarnya sebanding dengan
intensitas rangsangan. Karena itu, respons disebut sebagai
graded potential (potensial berjenjang) dan bukan potensial
tuntas-atau-gagal seperti pada kasus potensial aksi. Ketika besar
potensial generator mencapai sekitar 10 mV, dihasilkan
potensial aksi di nodus Ranvier pertama. Saraf kemudian
mengalami repolarisasi. Jika potensial generator cukup besar,
neuron kembali melepaskan muatan segera setelah mengalami
repolarisasi, dan akan terus melepaskan muatan selama
BAB 8 Neurotransmisi Somatosensorik: Sentuh, Nyeri, & Suhu 161
GAMBAR 8-3 Pembuktian bahwa potensial generator di badan
Pacini berasal dari ujung saraf tak-bermielin. Diperlihatkan respons
listrik terhadap tekanan (tanda panah hitam) 1,2x, 3x, dan 4x.
Rangsangan terkuat menghasilkan potensial aksi di saraf sensorik,
yang berasal dari bagian tengah badan. (Dari Waxman SG. Clinical
Neuroanatomy, 26th ed. McGraw-Hill, 2010).
potensial generator cukup besar untuk membawa potensial
membran nodus ke ambang letup. Karena itu, nodus mengubah
respons berjenjang reseptor menjadi potensial aksi, yang
frekuensinya setara dengan besar rangsangan yang diberikan.
PENYANDIAN SENSORIK
Mengubah suatu rangsangan reseptor menjadi sensasi yang
dapat diketahui disebut sensory coding (penyandian
sensorik). Semua sistem sensorik menyandi empat atribut
dasar dari suatu rangsangan: modalitas, lokasi, intensitas,
dan durasi. Modalitas adalah jenis energi yang disalurkan
oleh rangsangan. Lokasi adalah letak di tubuh atau ruang
tempat asal rangsangan. Intensitas ditandai oleh amplitudo
respons atau frekuensi pembentukan potensial aksi. Durasi
merujuk kepada waktu dari awal hingga akhir suatu respons
di reseptor. Berbagai atribut pengodean sensorik ini
diperlihatkan untuk modalitas sentuh di Gambar 8-1.
Ketika saraf dari suatu reseptor sensorik tertentu
dirangsang, sensasi yang ditimbulkan adalah sensasi yang
dikhususkan untuk reseptor tanpa bergantung pada
bagaimana atau di mana di sepanjang saraf tersebut aktivitas
dimulai. Prinsip ini, pertama kali diajukan oleh Johannes
Miiller pada tahun 1835, disebut hukum energi saraf spesifik.
Sebagai contoh, jika saraf sensorik dari sebuah badan Pacini di
tangan dirangsang oleh tekanan di siku atau oleh iritasi akibat
sebuah tumor di pleksus brakialis, sensasi yang ditimbulkan
adalah sensasi sentuh. Prinsip umum energi saraf spesifik
masih merupakan salah satu tonggak dalam fisiologi sensorik.
MODALITAS
Manusia memiliki empat kelas utama reseptor berdasarkan
sensitivitas mereka terhadap satu bentuk predominan
energi: mekanis, termal, elektromagnetik, atau kimia.
Bentuk khusus energi yang membuat reseptor paling peka
disebut rangsang adekuat (adequate stimulus). Rangsang
adekuat untuk sel batang dan sel kerucut di mata, sebagai
162 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
contoh, adalah cahaya (contoh energi elektromagnetik).
Reseptor memang berespons terhadap bentuk-bentuk energi
selain rangsang adekuatnya, tetapi ambang untuk respons
non-spesifik ini jauh lebih tinggi. Misalnya, tekanan pada
bola mata akan merangsang sel batang dan sel kerucut, tetapi
ambang kedua reseptor ini untuk tekanan jauh lebih tinggi
daripada ambang reseptor tekanan di kulit.
LOKASI
Istilah unit sensorik merujuk ke satu akson sensorik dan
semua cabang perifernya. Cabang-cabang ini jumlahnya
bervariasi, tetapi mungkin sangat banyak, khususnya di
sensasi kulit. Medan reseptif (receptive field) suatu unit
sensorik adalah distribusi ruang tempat suatu rangsangan
yang menghasilkan respons di unit tersebut berasal (Gambar
8-1). Representasi sensasi di kulit bersifat pungtata. Jika kulit
dipetakan secara cermat, milimeter demi milimeter, dengan
suatu rambut halus, sensasi sentuh ditimbulkan dari titik-
titik yang terletak di atas reseptor sentuh. Tidak ada yang
ditimbulkan dari daerah-daerah di antaranya. Demikian juga
sensasi suhu dan nyeri dihasilkan oleh stimulasi kulit hanya
di atas tempat-tempat reseptor untuk kedua modalitas itu
berada. Di kornea dan sklera mata di sekitarnya, luas
permukaan yang disarafi oleh satu unit sensorik adalah
BOKS KLINIS 8-2
Pemeriksaan Neurologis
Ukuran medan reseptif untuk sentuhan ringan dapat diukur
melalui tes ambang dua-titik. Dalam prosedur ini, dua titik dari
sepasang jangka secara bersamaan diletakkan di kulit dan
pasien menentukan jarak minimal antara kedua ujung jangka
yang dapat dirasakan sebagai dua titik rangsangan yang
terpisah. Ini disebut ambang diskriminasi dua-titik. Jika jarak
terlalu kecil, masing-masing ujung jangka menyentuh medan
reseptif hanya dari satu neuron. Jika jarak antara titik stimulasi
kurang dari ambang ini, hanya dapat dirasakan satu titik
rangsangan. Karena itu, ambang diskriminasi dua-titik adalah
ukuran ketajaman taktil (tactile acuity). Besar ambang
diskriminasi dua-titik bervariasi dari satu bagian tubuh ke
bagian lainnya dan ambang diskriminasi terkecil terdapat di
daerah yang reseptor sentuhnya paling banyak. Titik-titik
rangsangan di punggung, sebagai contoh, harus dipisahkan
paling sedikit 65 mm sebelum keduanya dapat dibedakan
sebagai dua titik, sementara di ujung jari dua rangsangan dapat
dikenali jika keduanya dipisahkan hanya oleh jarak 2 mm. Orang
buta memperoleh manfaat dari ketajaman taktil ujung jari
tangan untuk mempermudah mereka membaca huruf Braille;
titik-titik yang membentuk simbol Braille terpisah dengan jarak
2,5 mm. Diskriminasi dua-titik digunakan untuk menguji
integritas sistem kolumna dorsal (lemniskus medialis), jalur
sentral untuk sentuh dan propriosepsi.
Sensibilitas getaran diperiksa dengan menempelkan garpu
tala bergetar (128 Hz) ke kulit ujung jari tangan, ujung jari kaki,
atau tonjolan tulang jari kaki. Respons normal adalah sensasi
"berdenging" (buzzing). Sensasi paling terasa di atas tulang.
Kata palestesia juga digunakan untuk menjelaskan kemampuan
50-200 mm2. Daerah yang disarafi oleh satu unit sensorik
biasanya bertumpang-tindih dan berjalin dengan daerah-
daerah yang disarafi oleh unit lain.
Salah satu mekanisme terpenting yang memungkinkan
lokalisasi suatu rangsangan adalah inhibisi lateral. Informasi
dari neuron sensorik yang reseptornya berada di bagian tepi
rangsangan terhambat dibandingkan dengan informasi dari
neuron sensorik di bagian tengah rangsangan. Karena itu,
inhibisi lateral meningkatkan kontras antara bagian tengah
dan tepi daerah rangsangan dan meningkatkan kemampuan
otak mengetahui lokasi masukan sensorik. Inhibisi lateral
mendasari diskriminasi dua-titik (lihat Boks Klinis 8–2).
INTENSITAS
Intensitas sensasi ditentukan oleh amplitudo rangsangan
yang dikenakan ke reseptor. Hal ini diperlihatkan di
Gambar 8–4. Sewaktu diberikan tekanan yang lebih besar
ke kulit, potensial reseptor di mekanoreseptor meningkat
(tidak diperlihatkan), dan frekuensi potensial aksi di satu
akson yang mengirimkan informasi ke SSP juga meningkat.
Selain meningkatkan frekuensi lepas muatan di satu akson,
rangsangan dengan intensitas yang lebih besar juga akan
merekrut lebih banyak reseptor ke dalam medan reseptif.
merasakan getaran mekanis. Reseptor yang berperan adalah
reseptor sentuh, khususnya badan Pacini, tetapi faktor waktu
juga penting. Pola rangsangan tekanan berirama diinterpretasi-
kan sebagai getaran. Impuls yang bertanggung jawab untuk
sensasi getar disalurkan di kolumna dorsal. Degenerasi bagian
medula spinalis ini terjadi pada diabetes yang kurang
terkontrol, anemia pernisiosa, defisiensi vitamin B12, atau tabes
dorsalis dini. Peningkatan ambang rangsangan getaran
merupakan gejala awal degenerasi ini. Sensasi getar dan
propriosepsi berkaitan erat; jika salah satu berkurang, yang lain
juga akan berkurang.
Stereognosis adalah persepsi bentuk dan sifat suatu benda
tanpa melihatnya. Orang normal dapat cepat mengidentifikasi
benda misalnya kunci dan koin dari berbagai denominasi.
Kemampuan ini bergantung pada sensasi sentuh dan tekanan
yang relatif utuh dan akan terganggu jika kolumna dorsal
mengalami kerusakan. Ketidakmampuan untuk mengenali
objek melalui sentuhan disebut agnosia taktil. Kemampuan ini
juga memiliki komponen korteks yang besar; gangguan
stereognosis adalah tanda awal kerusakan korteks serebri dan
kadang terjadi tanpa adanya defek yang terdeteksi pada sensasi
sentuh dan tekan jika terdapat lesi di korteks sensorik primer.
Stereoagnosia juga dapat terjadi karena kegagalan meng-
identifikasi benda melalui penglihatan (agnosia penglihatan),
ketidakmampuan mengidentifikasi suara atau kata (agnosia
auditorik) atau warna (agnosia warna), atau ketidakmampuan
mengidentifikasi lokasi atau posisi suatu ekstremitas (agnosia
posisi).

Potensial
aksi
Neuron aferen
Kulit
Probe kaca
(mm Hg)
Tekanan
180
120
60
GAMBAR 8-4 Hubungan antara rangsangan dan frekuensi
impuls di serat aferen. Potensial aksi di serat aferen dari sebuah
mekanoreseptor satu unit sensorik meningkat frekuensinya
Sewaktu kekuatannya ditingkatkan, rangsangan cenderung
menyebar ke daerah yang luas dan umumnya tidak saja
mengaktifkan organ-organ indra yang berkontak langsung
dengannya, tetapi juga “merekrut” yang ada di daerah sekitar.
Selain itu, rangsangan yang lemah mengaktifkan reseptor
dengan ambang terendah, dan rangsangan yang lebih kuat juga
mengaktifkan reseptor dengan ambang lebih tinggi. Sebagian
dari reseptor yang diaktifkan adalah bagian dari unit sensorik
yang sama, dan karenanya frekuensi impuls di unit tersebut
meningkat. Namun, karena adanya tumpang-tindih dan saling-
jalin antara satu unit dengan yang lain, reseptor dari unit lain
juga ikut terangsang, dan karenanya lebih banyak unit sensorik
membentuk potensial aksi. Dengan cara ini, lebih banyak jalur
aferen yang diaktifkan, yang diinterpretasikan di otak sebagai
peningkatan intensitas sensasi.
DURASI
Jika rangsangan dengan kekuatan tetap pada suatu reseptor
sensorik dipertahankan, frekuensi potensial aksi di saraf
sensorik akan berkurang seiring dengan waktu. Fenomena ini
dikenal sebagai adaptasi reseptor atau desensitisasi. Derajat
adaptasi bervariasi dari satu sensasi ke sensasi lain. Reseptor
dapat diklasifikasikan menjadi reseptor cepat beradaptasi (fasik)
dan reseptor lambat beradaptasi (tonik). Hal ini digambarkan
untuk berbagai jenis reseptor sentuh di Gambar 8-1. Badan
Meissner dan Pacini adalah contoh reseptor cepat beradaptasi,
dan sel Merkel dan ujung Ruffini adalah contoh reseptor
beradaptasi lambat. Contoh lain reseptor beradaptasi lambat
BAB 8 Neurotransmisi Somatosensorik: Sentuh, Nyeri, & Suhu 163
Waktu
sewaktu cabang-cabang dari neuron aferen ini dirangsang oleh
tekanan dengan kekuatan semakin besar. (Dari Widmaier EP, Raff H,
Strang KT: Vender's Human Physiology. McGraw-Hill, 2008).
adalah gelendong otot dan nosiseptor. Berbagai jenis adaptasi
sensorik tampaknya bermanfaat bagi individu. Sensasi sentuhan
ringan akan mengganggu jika menetap; dan, sebaliknya,
diperlukan masukan gelendong otot yang beradaptasi lambat
untuk mempertahankan postur. Demikian juga, masukan dari
nosiseptor memberikan peringatan yang nilainya akan hilang
jika reseptor itu cepat beradaptasi dan sensasinya lenyap.
PEMERIKSAAN NEUROLOGIS
Komponen sensorik pada pemeriksaan neurologis mencakup
penilaian berbagai modalitas sensorik termasuk sentuh,
propriosepsi, sensasi getar, dan nyeri. Fungsi sensorik korteks
dapat diperiksa dengan menempatkan benda-benda biasa di
tangan pasien dan meminta mereka mengidentifikasinya dengan
mata tertutup. Boks Klinis 8-2 menjelaskan sebagian penilaian
umum yang dilakukan pada pemeriksaan neurologis.
NYERI
Salah satu alasan tersering seseorang meminta pertolongan
dokter adalah karena ia sedang merasa nyeri. Nyeri disebut oleh
Sherrington, “tbe physical adjunct of an imperative protective
reflex”(pelengkap tubuh yang sangat penting dalam refleks
pertahanan diri). Rangsangan nyeri umumnya memicu respons
penarikan (withdrawal) dan penghindaran (avoidance) yang
kuat. Nyeri berbeda dari sensasi lain yaitu bahwa hal ini
memberikan peringatan bahwa ada sesuatu yang salah,
mendahului sinyal lain, dan berkaitan dengan afek yang tidak
menyenangkan. Sensasi ini demikian kompleks karena
164 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
BOKS KLINIS 8-3
Nyeri Kronis
Sebuah laporan tahun 2009 di Scientific American menunjukkan
bahwa 10-20% populasi di AS dan Eropa mengalami nyeri
kronis; 59% dari mereka adalah wanita. Berdasarkan suatu
survei terhadap dokter pelayanan primer, hanya 15%
mengisyaratkan bahwa mereka merasa yakin dalam mengobati
pasien dengan nyeri kronis; dan 41% mengatakan bahwa
mereka menunggu sampai pasien secara spesifik meminta
penghilang nyeri jenis narkotik sebelum meresepkannya.
Hampir 20% orang dewasa dengan nyeri kronis memperlihatkan
bahwa mereka mengunjungi ahli pengobatan alternatif. Faktor
risiko untuk nyeri punggung dan leher kronis adalah penuaan,
wanita, rasa cemas, pekerjaan berulang, obesitas, depresi,
mengangkat beban berat, dan pemakaian nikotin. Satu contoh
nyeri kronis adalah nyeri neuropatik yang mungkin terjadi
ketika serat saraf mengalami cedera. Kerusakan saraf dapat
KIAT TERAPEUTIK
Nyeri kronis sering membandel terhadap sebagian
besarterapi konvensional seperti OAINSdan bahkan opioid.
Dalam upaya baru untuk mengobati nyeri kronis, beberapa
terapi berfokus pada transmisi sinaps di jalur nosiseptif dan
transduksi sensorik perifer. TRPV1, suatu reseptor kapsaisin,
diaktifkan oleh rangsangan pengganggu misalnya panas,
proton, dan produk peradangan. Obat tempel (koyok) atau
krim transdermis kapsaisin mengurangi nyeri dengan
menguras pasokan substansi P di saraf. Nav1.8 (suatu kanal
natrium berpintu voltase resisten-tetrodotoksin) berkaitan
secara unik dengan neuron-neuron nosiseptif di ganglion
radiks dorsal. Lidokain dan meksiletin berguna pada
sebagian kasus nyeri kronis dan mungkin bekerja dengan
menghambat kanal ini. Ralfinamid, suatu penghambat kanal
ketika jaringan rusak, jalur-jalur nosiseptif sentral mengalami
sensitisasi dan reorganisasi yang menyebabkan terjadinya nyeri
persisten atau nyeri kronis (lihat Boks Klinis 8–3).
KLASIFIKASI NYERI
Untuk tujuan ilmiah dan klinis, nyeri didefinisikan oleh
International Association flor the Study ofPain (IASP) sebagai
“suatu pengalaman sensorik dan emosional yang tidak
menyenangkan yang berkaitan dengan kerusakan jaringan, baik
yang sudah atau mungkin terjadi”. Hal ini harus dibedakan dari
kata nosisepsi, yang oleh IASP didefinisikan sebagai aktivitas tak-
sadar yang dipicu oleh rangsangan merugikan yang mengenai
reseptor indra.
Nyeri sering diklasifikasikan sebagai nyeri fisiologis atau
akut dan nyeri patologik atau kronis, yang mencakup nyeri
peradangan dan nyeri neuropatik. Nyeri akut biasanya
memiliki awitan mendadak dan mereda selama proses
penyembuhan; nyeri ini dapat dianggap sebagai “nyeri baik”
menyebabkan respons peradangan karena pengaktifan
mikroglia di medula spinalis. Umumnya, nyeri ini terasa hebat
dan sulit diatasi. Sebagai contoh, pada kausalgia, timbul nyeri
seperti terbakar secara spontan jauh setelah cedera yang
tampaknya ringan. Nyeri sering disertai oleh hiperalgesia dan
alodinia. Distrofi simpatis refleks juga sering dijumpai. Pada
penyakit ini, kulit di bagian yang terkena menipis dan berkilap,
dan terjadi peningkatan pertumbuhan rambut. Hal ini mungkin
disebabkan oleh pembentukan tunas (sprouting) dan
pertumbuhan secara berlebihan serat-serat saraf simpatis
noradrenergik ke dalam ganglion radiks dorsal saraf sensorik
dari daerah yang cedera. Lepas muatan simpatis kemudian
memicu nyeri. Karena itu, saraf perifer tampaknya mengalami
"korsleting" dan bahwa serat-serat relevan dirangsang oleh
norepinefrin di tingkat ganglion radiks dorsal.
Na+, sedang dikembangkan untuk mengobati nyeri
neuropatik. Zikonotid, suatu penghambat kanal Ca2+ tipe N
berpintu voltase, telah disetujui untuk analgesia intratekal
pada pasien dengan nyeri kronis refrakter. Gabapentin
adalah suatu obat antikejang yang merupakan analog GABA;
obat ini terbukti efektif dalam mengobati nyeri neuropatik
dan nyeri inflamatorik dengan bekerja pada kanal Ca2+
berpintu voltase. Topiramat, suatu penghambat kanal Na+,
adalah contoh lain obat antikejang yang dapat digunakan
untuk mengobati nyeri kepala migrain. Antagonis reseptor
NMDA dapat diberikan bersama dengan suatu opioid untuk
mengurangi toleransi terhadap opioid. Kanabinoid endogen
memiliki efek analgesik selain efek euforia. Obat yang
bekerja pada reseptor CB2 yang tidak memiliki efek euforia
sedang dikembangkan untuk mengobati nyeri neuropatik.
karena berfungsi sebagai mekanisme protektif penting. Refleks
penarikan (withdrawal reflex) adalah contoh ekspresi peran
protektif dari nyeri.
Nyeri kronis dapat dianggap sebagai “nyeri buruk” karena
menetap jauh setelah pemulihan dari suatu cedera dan sering
refrakter terhadap obat analgesik biasa, termasuk obat anti-
inflamasi non-steroid (OAINS) dan opioid. Nyeri kronis dapat
terjadi karena cedera saraf (nyeri neuropatik) termasuk
neuropati diabetes, kerusakan saraf imbas-toksin, dan iskemia.
Kausalgia adalah suatu jenis nyeri neuropatik (lihat Boks Klinis
8-3).
HIPERALGESIA DAN ALODINIA
Nyeri sering disertai oleh hiperalgesia dan alodinia. Hiperal-
gesia adalah respons berlebihan terhadap rangsangan peng-
ganggu, alodinia adalah sensasi nyeri sebagai respons terhadap
rangsangan yang normalnya tidak mengganggu. Contoh dari
alodinia adalah sensasi nyeri akibat mandi air hangat

Sel mast
CGRP
Substansi P
Histamin
Bradikinin
Lesi 5-HT
Prostaglandin
K+
CGRP
Substansi P
Pembuluh
darah
GAMBAR 8-5 Mediator kimiawi dilepaskan sebagai respons
terhadap kerusakan jaringan dan dapat mensensitisasi atau secara
langsung mengaktifkan nosiseptor. Faktor-faktor ini berperan dalam
hiperalgesia dan alodinia. Jaringan yang cedera mengeluarkan
bradikinin dan prostaglandin yang mensensitisasi atau mengaktifkan
nosiseptor,yang sebaliknya melepaskan substansi P dan calcitonin
gen-related polypeptide (CGRP). Substansi P bekerja pada sel mast
ketika kulit mengalami kerusakan karena sinar matahari
(sunburn).
Hiperalgesia dan alodinia menandakan peningkatan
sensitivitas serat-serat aferen nosiseptif. Gambar 8–5
memperlihatkan bagaimana bahan kimia yang dilepaskan di
tempat cedera dapat secara langsung mengaktifkan reseptor di
ujung saraf sensorik yang menyebabkan nyeri peradangan. Sel-
sel yang cedera juga mengeluarkan bahan kimia seperti K+ yang
secara langsung mendepolarisasi ujung saraf, menyebabkan
nosiseptor menjadi lebih responsif (sensitisasi). Sel yang cedera
juga mengeluarkan bradikinin dan substansi P, yang semakin
menyensitisasi ujung saraf nosiseptif. Histamin dikeluarkan dari
sel mast, serotonin (5-HT) dari trombosit, dan prostaglandin
dari membran sel, semua berkontribusi dalam proses
peradangan dan mengaktifkan atau menyensitisasi nosiseptor.
Sebagian dari bahan yang dilepaskan bekerja dengan
membebaskan yang lain (mis. bradikinin mengaktifkan ujung
saraf C dan AS serta meningkatkan sintesis dan pelepasan
prostaglandin). Prostaglandin E2 (suatu metabolit siklo-
oksigenase asam arakidonat) dilepaskan dari sel yang rusak dan
menghasilkan hiperalgesia. Hal ini yang menjadi penyebab
mengapa aspirin dan OAINS lain (inhibitor siklo-oksigenase)
dapat meredakan nyeri.
Selain sensitisasi ujung saraf oleh mediator kimiawi,
beberapa perubahan lain terjadi di perifer dan SSP yang dapat
berperan menyebabkan nyeri kronis. NGF yang dilepaskan
oleh jaringan rusak diserap oleh ujung saraf dan diangkut
secara retrograd ke badan sel di ganglion radiks dorsal tempat
zat ini mungkin mengubah ekspresi gen. Transpor mungkin
dipermudah oleh pengaktifan reseptor TrkA di ujung saraf. Di
ganglion radiks dorsal, NGF meningkatkan produksi substansi
P dan mengubah neuron non-nosiseptif menjadi neuron
nosiseptif (suatu perubahan fenotipe). NGF juga memengaruhi
BAB 8 Neurotransmisi Somatosensorik: Sentuh, Nyeri, & Suhu 165
Neuron ganglion
radiks dorsal
Medula spinalis
untuk menyebabkan degranulasi dan pelepasan histamin, yang
mengaktifkan nosiseptor. Substansi P menyebabkan ekstravasasi
plasma dan CGRP melebarkan pembuluh darah; edema yang terjadi
semakin meningkatkan pelepasan bradikinin. Serotonin (5-HT)
dilepaskan dari trombosit dan mengaktifkan nosiseptor. (Dari Lembeck
F: CIBA Foundatioun Symposium, London: Pitman Medical; Summit, NJ, 1981).
ekspresi kanal natrium resisten-tetrodotoksin (Navl.8) di
ganglion radiks dorsal, semakin meningkatkan aktivitas.
Ujung saraf yang rusak mengalami pembentukan tunas,
sehingga serat-serat dari reseptor sentuh bersinaps di neuron
kornu dorsal spinal yang normalnya hanya menerima masukan
nosiseptif (lihat bawah). Hal ini dapat menjelaskan mengapa
setelah cedera rangsangan ringan saja dapat memicu nyeri.
Kombinasi pelepasan substansi P dan glutamat dari aferen
nosiseptif di medula spinalis menyebabkan pengaktifan
berlebihan reseptor NMDA (n-metil-D-aspartat) di neuron
spinal, suatu fenomena yang disebut “wind-up” yang
menyebabkan peningkatan aktivitas dalam jalur-jalur transmisi
nyeri. Perubahan lain di medula spinalis disebabkan oleh
pengaktifan mikroglia dekat ujung-ujung saraf aferen di medula
spinalis oleh pelepasan transmiter dari aferen sensorik. Hal ini,
selanjutnya, menyebabkan pelepasan berbagai sitokin dan
kemokin pro-inflamasi yang memodulasi pemrosesan nyeri
dengan memengaruhi pelepasan neurotransmiter prasinaps dan
eksitabilitas pascasinaps. Terdapat reseptor P2X di mikroglia;
antagonis terhadap reseptor ini mungkin berguna dalam
mengobati nyeri kronis.
NYERI DALAM DAN VISERAL
Perbedaan utama antara nyeri superfisial dan dalam atau viseral
adalah sifat nyeri yang ditimbulkan oleh rangsangan
pengganggu. Hal ini mungkin disebabkan oleh defisiensi relatif
serat saraf A5 di struktur-struktur dalam, sehingga hanya
sedikit timbul nyeri cepat-tajam. Selain itu, nyeri dalam dan
viseral tidak jelas lokalisasinya, menyebabkan mual, dan sering
disertai oleh berkeringat dan perubahan tekanan darah. Nyeri
dapat ditimbulkan secara eksperimental dari periosteum dan
ligamentum dengan menyuntikkan salin hipertonik ke
dalamnya. Nyeri yang ditimbulkan dengan cara ini memicu
166 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi

menjadi iskemik, dan iskemia merangsang reseptor nyeri di otot. Pengaruhan

Nyeri sebaliknya memicu spasme lebih lanjut, menghasilkan korteks
suatu lingkaran setan.
Selain tidak terlokalisasi dengan jelas, rasa tidak nyaman, Substansia grisea
dan adanya mual dan gejala otonom terkait lainnya, nyeri periakuaduktus
viseral sering menyebar atau dialihkan ke bagian lain. Sistem Otak tengah
saraf otonom, seperti somatik, memiliki komponen aferen, Jalur nyeri
ventrolateral
pusat-pusat integrasi di sentral, dan jalur efektor. Reseptor
untuk nyeri dan modalitas sensorik lain yang terdapat di visera
serupa dengan yang ada di kulit, tetapi terdapat perbedaan
mencolok dalam distribusinya. Tidak terdapat proprioseptor di
visera, dan reseptor suhu dan sentuh hanya sedikit. Terdapat Nukleus rafe Medula
nosiseptor, meskipun reseptor ini tersebar lebih jarang (magnus)
daripada di struktur somatik. Medula ventro- Jalur
medial rostal katekolaminergik
Serat-serat aferen dari struktur viseral mencapai SSP
melalui saraf simpatis dan parasimpatis. Badan selnya terletak Jalur
di ganglion radiks dorsal dan ganglion saraf kranial homolog. serotonergik
Serat nyeri
Secara spesifik, terdapat aferen-aferen viseral di nervus fasialis, aferen
glosofaringeus, dan vagus; di radiks dorsal torakal dan lumbal
atas; dan di radiks dorsal sakrum. Medula
Seperti yang hampir semua orang ketahui dari spinalis
pengalaman, nyeri visera dapat sangat hebat. Reseptor di Struktur
dinding visera berongga sangat sensitif terhadap peregangan somatik
organ-organ ini. Peregangan ini dapat ditimbulkan secara Struktur
eksperimen di kanal cerna dengan mengembangkan balon viseral
yang ditelan dan terhubung ke selang. Hal ini menimbulkan
nyeri yang hilang timbul (kolik usus) sewaktu usus GAMBAR 8-6 Ilustrasi skematik teori konvergensi-proyeksi untuk
berkontraksi dan melemas pada balon. Kolik serupa timbul nyeri alih dan jalur-jalur desendens yang berperan dalam kontrol
pada obstruksi usus oleh kontraksi usus yang berdilatasi di nyeri. Dasar dari nyeri alih kemungkinan adalah konvergensi serat-
bagian proksimal obstruksi. Jika organ viseral mengalami serat nyeri somatik dan visera di neuron ordo kedua yang sama di
peradangan atau hiperemis, rangsangan yang kecil pun sudah komu dorsal medula spinalis yang memproyeksikan regio-regio otak
dapat menyebabkan nyeri hebat, suatu bentuk hiperalgesia. yang lebih tinggi. Substansia grisea periakuaduktus (periaqueductal
gray, PAG) adalah bagian dari jalur desendens yang mencakup neuron-
neuron serotonergik di nukleus rafe magnus dan neuron-neuron
katekolaminergik di medula ventromedial rostral untuk memodulasi
NYERI ALIH transmisi nyeri melalui inhibisi transmisi aferen primer di kornu dorsal.
(Sumbangan Al Basbaum).
Iritasi organ visera sering menimbulkan nyeri yang tidak
dirasakan di tempat tersebut tetapi di suatu struktur somatik
yang mungkin terletak di tempat yang agak jauh. Nyeri ini
dikatakan dijalarkan ke struktur somatik (nyeri alih, referred Dasar untuk nyeri alih kemungkinan adalah konvergensi
pain). Pengetahuan tentang tempat-tempat umum penjalaran serat-serat nyeri somatik dan viseral di neuron ordo-kedua
nyeri dari tiap-tiap organ visera sangatlah penting bagi dokter. yang sama di kornu dorsal yang berproyeksi ke talamus dan
Salah satu contoh paling dikenal adalah penjalaran nyeri kemudian ke korteks somatosensorik (Gambar 8–6). Hal
jantung ke bagian dalam lengan kiri. Contoh lain adalah nyeri ini disebut teori konvergensi-proyeksi. Neuron-neuron
di ujung bahu akibat iritasi bagian sentral diafragma dan nyeri somatik dan viseral berkonvergensi di kornu dorsal
di testis karena peregangan ureter. Banyak terdapat contoh lain ipsilateral. Serat-serat nosiseptif somatik normalnya tidak
dalam praktik ilmu penyakit dalam, bedah, dan gigi. Namun, mengaktifkan neuron ordo-kedua, tetapi ketika rangsangan
tempat penjalaran tidaklah stereo tipikal, dan tempat viseral berkepanjangan, maka terjadi fasilitasi ujung-ujung
penjalaran tidak lazim juga cukup sering terjadi. Nyeri jantung, serat somatik. Serat-serat tersebut kini merangsang neuron
sebagai contoh, dapat dijalarkan ke lengan kanan, daerah ordo-kedua, dan tentu saja otak tidak dapat menentukan
abdomen, atau bahkan punggung, leher, atau rahang. apakah rangsangan berasal dari visera atau dari daerah
Jika nyeri dijalarkan, biasanya ke suatu struktur yang penjalaran.
berkembang dari segmen embrionik atau dermatom yang
sama dengan struktur tempat nyeri berasal. Sebagai contoh,
JALUR SOMATOSENSORIK
jantung dan lengan memiliki asal segmental yang sama, dan Sensasi yang dipicu oleh impuls yang dihasilkan di suatu reseptor
testis bermigrasi bersama pasokan sarafnya dari rigi sensorik sebagian bergantung pada bagian spesifik otak yang
urogenital primitif tempat ginjal dan ureter juga akhirnya teraktifkan. Jalur-jalur asendens dari reseptor sensorik
berkembang. ke korteks berbeda untuk berbagai sensasi. Di bawah ini adalah

Girus
postsentralis
Akson
neuron
ordo-ketiga
Korteks
serebri
Traktus lemniskus medialis
(akson neuron ordo-kedua)
Medula oblongata
Fasikulus kuneatus
(akson neuron sensorik
ordo-pertama)
Reseptor regang sendi
(proprioseptor)
Medula
spinalis
Fasikulus grasilis
(neuron sensorik
ordo-pertama)
A Reseptor sentuh
GAMBAR 8-7 Traktus-traktus asendens yang membawa informasi
sensorik dari reseptor di perifer ke korteks serebri. A) Jalur kolumna
dorsal memperantaral sensasi sentuh, getar, dan proprlosepsi. Serat-
serat sensorik naik secara ipsilateral melalui kolumna dorsal spinal ke
nukleus grasilis dan nukleus kuneatus medula; dari sini serat-serat
menyeberang garis tengah dan naik di lemniskus medialis ke lateral
posterior ventral talamus kontralateral (VPL) lalu ke korteks
perbandingan jalur sensorik asendens yang memperantarai
sentuhan, sensasi getaran, dan pro-priosepsi (jalur lemniskus
medialis kolumna dorsal) dan yang memperantarai nyeri dan
suhu (jalur spinotalamikus ventrolateral).
JALUR KOLUMNA DORSAL
Jalur-jalur utama ke korteks serebri untuk sensasi sentuh, getar,
dan propriosepsi diperlihatkan di Gambar 8–7.Serat-serat yang
memperantarai sensasi-sensasi ini naik secara ipsilateral di
kolumna dorsal medula spinalis ke medula, tempat serat-serat
ini bersinaps di nukleus grasilis dan nukleus kuneatus. Neuron-
neuron ordo-kedua dari kedua nukleus ini menyeberangi garis
tengah dan naik di lemniskus medialis untuk berakhir di
nukleus ventral posterior lateral (VPL) kontralateral dan
nukleus-nukleus pemancar sensorik spesifik terkait di
BAB 8 Neurotransmisi Somatosensorik: Sentuh, Nyeri, & Suhu 167
Thalamus
Traktus spinotalamikus lateralis
(akson neuron ordo-kedua)
Reseptor nyeri
Akson neuron ordo-
pertama (bukan bagian
dari traktus spinotalamikus
lateralis)
Reseptor
suhu
B
somatosensorik primer. BJTraktus spinotalamikus ventrolateral
memperantarai nyeri dan suhu. Serat-serat sensorik ini berakhir di
kornu dorsal dan proyeksi dari sini menyeberangi garis tengah dan
naik di kuadran ventrolateral medula spinalis ke VPL dan kemudian ke
korteks somatosensorik primer. (Dari Fox SI, Human Physiology. McGraw-Hill,
2008).
talamus. Sistem asendens ini disebut sistem lemniskus
medialis atau kolumna dorsal. Serat-serat di dalam jalur
kolumna dorsal disatukan di batang otak oleh serat-serat
yang memperantarai sensasi dari kepala. Sensasi sentuh dan
propriosepsi dari kepala sebagian besar dijalarkan melalui
nukleus mesensefalon dan sensorik utama nervus trigeminus.
Organisasi Somatotopik
Di dalam kolumna dorsal, serat-serat yang berasal dari
berbagai level korda ditata secara somatotopis (Gambar
8-7). Secara spesifik, serat-serat dari korda sakral
diletakkan paling medial dan yang dari korda servikal
diletakkan paling lateral. Susunan ini berlanjut di medula
dengan representasi tubuh bagian bawah (mis. kaki) di
nukleus grasilis dan representasi tubuh
168 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi

Area Area motorik

pramotorik prima
Medan penglihatan
frontal Area sensorik
primer
Tungkai Tungkai

Lengan
Lengan

Wajah
Wajah

Faring

Faring
Area penglihatan
primer

Area bicara
motorik (Broca) Area pemahaman bahasa
(Wernicke)

GAMBAR 8-8 Hemisfer kiri dilihat dari lateral, yang di girus pascasentralis lobus parietalis, dan korteks motorik primer
memperlihatkan beberapa area korteks utama dan padanan adalah di girus presentralis. (Dari Waxman SG: Clinical Neuroanatomy, 26th
fungsionalnya di otak manusia. Area somatosensorik primer adalah ed. McGraw-Hill, 2010).

atas (mis. jari tangan) di nukleus kuneatus. Lemniskus

medialis tersusun dorsal ke ventral yang merepresentasikan
dari leher hingga kaki.
Susunan somatotopik berlanjut melalui talamus dan
korteks. Neuron-neuron talamus VPL yang membawa
informasi sensorik berproyeksi dengan cara sangat spesifik
ke korteks somatosensorik primer di girus pascasentralis
lobus parietalis (Gambar 8–8). Susunan proyeksi ke regio ini Kepala

Badan
Tu nggul
Leher
Bahu
Lengan
Siku

i
ka
Lengan bawah

adalah sedemikian rupa sehingga bagian-bagian tubuh

ng
Pergelangan tangan
Tangan

Pa
ki
Ka
diwakili dalam urutan di sepanjang girus pascasentralis,
Ke
Ja

ling is
ri m eng

ki
Ja

i ka
dengan tungkai di atas dan kepala di bagian bawah girus.
kin
ri

Jar
an ah
Ja

Ib
t

u
Gen.
ri t

M ja
Tidak saja terdapat lokalisasi terinci serat-serat dari berbagai
elu

Hi ata ri ta
du
juk

ng ng
Wa an
bagian tubuh di girus pascasentralis, tetapi juga ukuran luas jah
Bibir
korteks penerima impuls dari bagian tertentu tubuh setara atas

dengan pemakaian bagian tersebut. Ukuran relatif daerah Bibir

penerima korteks diperlihatkan secara dramatis di Gambar Bibir bawah

8–9, dengan proporsi homunkulus telah didistorsi agar Gigi, gusi, dan rahang

sesuai dengan ukuran daerah penerima korteks untuk Lidah

masing-masing. Perhatikan bahwa daerah korteks untuk Faring

sensasi dari badan dan punggung kecil, sementara daerah Intra-

yang berkaitan dengan impuls dari tangan dan bagian-bagian abdominal

mulut yang berkaitan dengan bicara sangat luas.

Studi-studi mengenai daerah penerima sensorik
menekankan sifat diskret lokalisasi titik-ke-titik daerah-
daerah perifer di korteks dan memberi bukti lebih lanjut
tentang kesahihan umum hukum energi saraf spesifik.
Rangsangan di berbagai bagian girus pascasentralis
menimbulkan sensasi yang diproyeksikan ke bagian tubuh
yang sesuai. Sensasi yang dihasilkan biasanya berupa rasa
baal, kesemutan, atau sensasi gerakan, tetapi dengan
GAMBAR 8-9 Homunkulus sensorik, digambar di atas irisan
koronal melalui girus pascasentralis. Bagian-bagian tubuh diwakili
dalam urutan di sepanjang girus pascasentralis, dengan tungkai di atas
dan kepala di bagian bawah girus. Ukuran daerah penerima korteks
untuk impuls dari suatu bagian tubuh setara dengan pemakaian bagian
tersebut. Gen., genitalia. (Direproduksi, dengan izin, dari Penfield W, Rasmussen
G: The Cerebral Cortex of Man. MacMillan, 1950).

elektroda yang cukup halus dapat dihasilkan sensasi sentuhan,
hangat, dan dingin yang relatif murni. Sel-sel di girus
pascasentralis tersusun dalam kolom-kolom vertikal. Sel-sel di
sebuah kolom semuanya diaktifkan oleh aferen dari satu bagian
tubuh, dan semua berespons terhadap modalitas sensorik yang
sama.
Selain korteks somatosensorik primer, terdapat dua regio
korteks lain yang ikut berperan dalam integrasi informasi
sensorik. Area asosiasi sensorik terletak di korteks parietal dan
korteks somatosensorik sekunder terletak di dinding fisura
lateral (juga disebut fisura sylvii) yang memisahkan lobus
temporalis dari lobus frontalis dan parietalis. Regio-regio ini
menerima asupan dari korteks somatosensorik primer.
Kesadaran akan posisi berbagai bagian tubuh dalam ruang
sebagian bergantung pada reseptor sensorik di dan sekitar
sendi. Impuls dari reseptor-reseptor ini, dari reseptor sentuh di
kulit dan jaringan lain, dan dari gelendong otot disintesis di
korteks menjadi suatu gambaran sadar mengenai posisi tubuh
dalam ruang.
TRAKTUS SPINOTALAMIKUS
VENTROLATERAL
Serat-serat dari nosiseptor dan termoreseptor bersinaps di
neuron-neuron kornu dorsal medula spinalis. Akson-akson
dari neuron-neuron kornu dorsal ini menyilang garis tengah
dan naik di kuadran ventrolateral medula spinalis, tempat
akson-akson tersebut membentuk jalur spinotalamikus
ventrolateral (Gambar 8-7). Serat-serat di dalam traktus ini
bersinaps di VPL. Sebagian neuron kornu dorsal yang
menerima asupan nosiseptif bersinaps di formasio retikularis
batang otak (jalur spinoretikular) lalu berproyeksi ke nukleus
sentrolateral talamus.
Penelitian dengan positron emission tomography (PET)
dan functional magnetic resonance imaging (fMRI) pada
orang normal menunjukkan bahwa nyeri mengaktifkan
korteks somatosensorik primer dan sekunder dan girus
singuli di sisi yang berlawanan dari rangsangan. Selain itu,
amigdala, lobus frontalis, dan korteks insular juga diaktifkan.
Teknologi-teknologi ini penting dalam membedakan dua
komponen jalur nyeri. Para peneliti menemukan bahwa
rangsangan pengganggu yang tidak memicu perubahan pada
afek menyebabkan peningkatan metabolisme di korteks
somatosensorik primer, sementara rangsangan yang memicu
respons motivasional-afektif mengaktifkan bagian korteks
yang lebih luas. Hal ini memperlihatkan bahwa jalur korteks
somatosensorik primer berperan dalam aspek diskriminatif
nyeri. Sebaliknya, jalur yang mencakup sinaps di formasio
retikularis batang otak dan nukleus sentrolateral talamus
berproyeksi ke lobus frontalis, sistem limbik, dan korteks
insular. Jalur ini memperantarai komponen motivasional-
afektif nyeri.
Sensasi viseral berjalan di sepanjang jalur sentral yang
sama dengan sensasi somatik di traktus spinotalamikus dan
radiasi talamikus, dan area penerima korteks untuk sensasi
viseral bercampur dengan area penerima somatik.
BAB 8 Neurotransmisi Somatosensorik: Sentuh, Nyeri, & Suhu 169
PLASTISITAS KORTEKS
Kini telah jelas bahwa koneksi-koneksi neuron ekstensif yang
dijelaskan di atas tidak bersifat bawaan dan tidak bersifat tetap,
tetapi dapat berubah dengan cepat oleh pengalaman untuk
mencerminkan pemakaian daerah yang bersangkutan. Boks
Klinis 8–4 menjelaskan perubahan luar biasa dalam organisasi
korteks dan talamus yang terjadi sebagai respons terhadap
amputasi ekstremitas yang menimbulkan fenomena nyeri
ekstremitas khayali (phantom limb pain).
BOKS KLINIS 8-4
Nyeri Ekstremitas Khayali
Pada tahun 1551, seorang dokter bedah tentara, Ambroise Pare,
menulis, "... para pasien, lama setelah amputasi dilakukan,
mengatakan bahwa mereka masih merasakan nyeri di bagian
yang diamputasi. Mereka sangat mengeluhkan hal ini, suatu hal
yang patut direnungkan dan hampir merupakan hal luar biasa
bagi mereka yang belum pernah mengalaminya". Ini mungkin
merupakan penjelasan paling dini mengenai phantom limb pain
(nyeri ekstremitas khayali). Antara 50 sampai 80% penderita
amputasi mengalami sensasi khayali, biasanya nyeri, di bagian
ekstremitas yang teramputasi. Sensasi khayali ini juga dapat
terjadi setelah pengangkatan bagian-bagian tubuh selain
ekstremitas, misalnya setelah amputasi payudara, pencabutan
gigi (nyeri gigi khayali), atau pengangkatan mata (sindrom mata
khayali). Banyak teori diajukan untuk menjelaskan fenomena
ini.Teori saat ini didasarkan pada bukti bahwa otak dapat
mengalami reorganisasi jika asupan sensorik terputus. Nukleus
talamus posterior ventral adalah salah satu contoh tempat dapat
terjadinya perubahan ini. Pada pasien yang mengalami amputasi
tungkai, perekaman neuron tunggal memperlihatkan bahwa
regio talamus yang semula menerima asupan dari tungkai dan
kaki kini berespons terhadap rangsangan pada puntung tungkai
(paha). Yang lain memperlihatkan pemetaan ulang korteks
somato-sensorik. Sebagai contoh, pada sebagian orang yang
mengalami amputasi lengan, perabaan di berbagai bagian wajah
dapat menimbulkan perasaan sedang diraba di daerah lengan
yang telah diamputasi.
KIAT TERAPEUTIK
Terdapat bukti bahwa pemberian anestesia epidural
selama bedah amputasi dapat mencegah nyeri akut
yang berkaitan dengan pembedahan, karenanya
mengurangi kebutuhan akan terapi opioid pada
periode pascaoperasi dini. Juga dilaporkan bahwa
prosedur anestetik ini menyebabkan penurunan
angka kejadian nyeri khayali. Stimulasi medula
spinalis terbukti merupakan terapi efektif untuk nyeri
khayali. Arus listrik dialirkan melalui sebuah elektroda
yang diletakkan di samping medula spinalis untuk
merangsang jalur-jalur spinal. Hal ini mengganggu
impuls yang naik ke otak dan mengurangi nyeri yang
dirasakan di ekstremitas khayali. Penderita akan
mengalami perasaan geli di ekstremitas khayali.
170 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
Banyak studi pada hewan menunjukkan adanya re-
organisasi drastis struktur-struktur korteks. Jika pada seekor
monyet dilakukan amputasi sebuah jari tangan, representasi
korteks jari-jari di sekitarnya menyebar ke daerah korteks yang
semula ditempati oleh representasi jari yang teramputasi.
Sebaliknya, jika daerah korteks yang mewakili sebuah jari tangan
diangkat, peta somatosensorik jari tangan berpindah ke korteks
sekitar. Diferensiasi jangka-panjang ekstensif ekstremitas bahkan
menyebabkan pergeseran lebih drastis dalam representasi
somatosensorik di korteks dengan, sebagai contoh, daerah
korteks untuk tangan berespons terhadap sentuhan pada wajah.
Penjelasan untuk pergeseran ini tampaknya adalah bahwa
koneksi-koneksi unit sensorik ke korteks memiliki konvergensi
dan divergensi yang ekstensif, dengan koneksi akan menjadi
lemah jika tidak digunakan dan menguat jika digunakan.
Plastisitas jenis ini terjadi tidak saja dengan masukan dari
reseptor kulit, tetapi juga dengan masukan di sistem sensorik
lain. Sebagai contoh, pada kucing dengan lesi kecil di retina,
daerah korteks untuk bintik buta mulai berespons terhadap sinar
yang mengenai bagian lain retina. Berkembangnya pola dewasa
proyeksi retina ke korteks penglihatan adalah contoh lain
plastisitas ini. Di tingkat yang lebih ekstrem, pengalihan secara
eksperimental masukan penglihatan ke korteks pendengaran
selama perkembangan menciptakan medan reseptif penglihatan
di sistem pendengaran.
Pemindaian PET pada manusia juga membuktikan adanya
perubahan plastis, kadang dari satu modalitas sensorik ke yang
lain. Karena itu, sebagai contoh, rangsangan taktil dan
pendengaran meningkatkan aktivitas metabolik di korteks
penglihatan pada orang buta. Sebaliknya, orang tuli berespons
lebih cepat dan lebih akurat daripada orang normal terhadap
rangsangan yang bergerak di bagian tepi lapang pandang.
Plastisitas juga terjadi di korteks motorik. Temuan-temuan ini
menggambarkan sifat lentur otak dan kemampuannya ber-
adaptasi.
EFEK LESI SSP
Boks Klinis 8-2 menjelaskan sebagian dari defisit yang diketahui
terjadi setelah kerusakan di dalam jalur somatosensorik. Boks
Klinis 8–5 menjelaskan karakteristik perubahan dalam fungsi
sensorik dan motorik yang terjadi sebagai respons terhadap
hemiseksi spinal.
Kerusakan pada kolumna dorsal menyebabkan hilangnya
kemampuan mendeteksi sentuhan ringan, getaran, dan
propriosepsi dari struktur-struktur tubuh ipsilateral yang
direpresentasikan di sebelah kaudal dari level kerusakan.
Kerusakan pada jalur spinotalamikus ventrolateral menyebab-
kan hilangnya sensasi nyeri dan suhu kontralateral di bawah
level kerusakan. Kerusakan medula spinalis semacam ini dapat
disebabkan oleh luka tembus atau tumor.
Lesi di korteks somatosensorik primer tidak menghilangkan
sensasi somatik. Iritasi di regio ini menyebabkan parestesia atau
sensasi abnormal rasa baal dan kesemutan di sisi kontralateral
tubuh. Lesi destruktif mengganggu kemampuan pasien
melokalisasi rangsangan pengganggu dari segi waktu, ruang, dan
intensitas. Kerusakan korteks singulum mengganggu pasien
menyadari sifat merugikan dari suatu rangsangan pengganggu.
BOKS KLINIS 8-5
Sindrom Brown-Séquard
Suatu hemiseksi fungsional medula spinalis menyebabkan
gambaran klinis khas dan mudah dikenali yang mencermin-
kan kerusakan jalur sensorik asendens (jalur kolumna dorsal,
traktus spinotalamikus ventrolateral) dan jalur motorik
desendens (traktus kortikospinalis),yang dinamai sindrom
Brown-Séquard. Lesi di fasikulus grasilis atau fasikulus
kuneatus menyebabkan hilangnya sensasi sentuh diskrimi-
natif, getar, dan propriosepsi ipsilateral di bawah level lesi.
Kerusakan traktus spinotalamikus menyebabkan hilangnya
sensasi nyeri dan suhu kontralateral yang dimulai satu atau
dua segmen di bawah lesi. Kerusakan traktus kortikospinalis
menyebabkan kelemahan dan spastisitas di kelompok-
kelompok otot tertentu di sisi tubuh yang sama. Meskipun
hemiseksi spinal yang sifatnya presisi jarang terjadi namun
sindrom ini cukup sering karena dapat disebabkan oleh
tumor medula spinalis, trauma medula spinalis, penyakit
diskus degeneratif, dan iskemia.
KIAT TERAPEUTIK
Terapi obat untuk sindrom Brown-Sequard didasarkan
pada etiologi dan waktu sejak awitan. Kortikosteroid
dosis tinggi terbukti bermanfaat terutama jika
diberikan segera setelah awitan misalnya cedera
medula spinalis. Steroid mengurangi peradangan
dengan menekan leukosit polimorfo nukleus dan
mengembalikan permeabilitas kapiler yang semula
meningkat.
Infark di hipotalamus dapat menyebabkan hilangnya
sensasi. Sindrom nyeri talamus kadang dijumpai sewaktu
pemulihan dari infark talamus. Sindrom ini ditandai oleh
nyeri kronis di bagian kontralateral dari sisi stroke.
MODULASI TRANSMISI NYERI
PEMROSESAN INFORMASI DI
KORNU DORSAL
Transmisi di jalur-jalur nosiseptif dapat terganggu oleh proses-
proses di dalam kornu dorsal medula spinalis di tempat
berakhirnya aferen sensorik. Banyak orang belajar dari
pengalaman praktis bahwa menggosok atau menggoyang suatu
bagian yang cedera mengurangi nyeri akibat cedera tersebut.
Meredanya nyeri ini mungkin disebabkan oleh pengaktifan
simultan mekanoreseptor kulit yang tidak menganggu yang
aferen-aferennya memancarkan kolateral dan berakhir di
kornu dorsal. Aktivitas berbagai aferen meka-nosensitif kulit
ini dapat mengurangi responsivitas neuron-neuron kornu
dorsal terhadap masukan dari ujung aferen nosiseptif. Hal ini
disebut mekanisme kontrol gerbang (gate-control mechanism)
modulasi nyeri dan merupakan alasan pemakaian
transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) untuk
meredakan nyeri. Metode ini menggunakan elektroda untuk
mengaktifkan serat Aa dan Aβ di sekitar tempat cedera.
 BAB 8 Neurotransmisi Somatosensorik: Sentuh, Nyeri, & Suhu 171

A Norepinefrin
Nosiseptor Serotonin

ENK

Neuron
proyeksi

B1 Masukan sensorik B2 Masukan sensorik + opiat/opioid

Control Kontrol
Opiat
Nosiseptor Morfin

Glutamat
Neuropeptida

Glutamat Neuropeptida

Enkefalin Enkefalin
Morfin

Ca2+ Ca2+

Tidak ada masukan + opiat

Tidak ada masukan Enkefalin

Masukan sensorik Masukan sensorik + opiat

Kontrol Kontrol
Neuron Enkefalin
proyeksi

GAMBAR 8-10 Antarneuron sirkuit-lokal di kornu dorsal superfisial
medula spinalis mengintegrasikan jalur desendens dan aferen. A)
Interaksi serat-serat aferen nosiseptif, antarneuron, dan serat-serat
desendens di kornu dorsal. Serat nosiseptif berakhir di neuron proyeksi
spinotalamikus. Antarneuron yang mengandung enkefalin (ENK)
menghasilkan efek inhibitorik prasinaps dan pascasinaps. Neuron
serotonergik dan noradrenergik di batang otak mengaktifkan
antarneuron ENK dan menekan aktivitas neuron proyeksi
spinotalamikus. B1) Pengaktifan nosiseptor menyebabkan pelepasan
glutamat dan neuropeptida dari ujung sensorik yang mendepolarisasi
dan mengaktifkan neuron-neuron proyeksi. B2) Opioid mengurangi
influks Ca2+ yang menyebabkan berkurangnya durasi potensial aksi
nosiseptor serta menurunnya pelepasan transmiter. Opioid juga
menyebabkan hiperpolarisasi membran neuron kornu dorsal dengan
mengaktifkan hantaran K+ dan menurunkan amplitudo EPSP yang
ditimbulkan oleh stimulasi nosiseptor. (Dari Kandel ER, Schwartz JH, Jessel
TM [editor]. Principles ofNeural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000).

Opioid adalah analgesik yang sering digunakan dan dapat
menimbulkan efek di berbagai bagian SSP, termasuk di medula
spinalis dan ganglion radiks dorsal. Gambar8–10 memperlihat-
kan beberapa cara kerja opioid untuk mengurangi transmisi
nosiseptif. Terdapat antarneuron di regio superfisial kornu
dorsal yang mengandung peptida opioid endogen (enkefalin dan
dinorfin). Anterneuron ini berakhir di regio kornu dorsal tempat
aferen nosiseptif berakhir. Reseptor opioid (OR) terletak di
ujung-ujung serat nosiseptif dan di dendrit neuron kornu dorsal,
sehingga opioid dapat bekerja di struktur prasinaps dan
pascasinaps. Pengaktifan OR pasca-sinaps menyebabkan
hiperpolarisasi antarneuron kornu dorsal dengan menimbulkan
peningkatan hantaran K+. Pengaktifan OR prasinaps
menyebabkan penurunan influks Ca2+, yang menyebabkan
penurunan pelepasan glutamat dan substansi P. Bersama-sama,
kedua efek ini mengurangi durasi EPSP di neuron kornu dorsal.
Pengaktifan OR di badan sel ganglion radiks dorsal ikut berperan
mengurangi transmisi dari berbagai aferen nosiseptif.
172 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
Pemakaian kronis morfin untuk meredakan nyeri dapat
menyebabkan timbulnya resistensi terhadap obat sehingga
diperlukan dosis yang semakin tinggi untuk meredakan
nyeri. Toleransi didapat ini berbeda dari adiksi, yang
merujuk kepada ketagihan psikologis. Ketagihan psikologis
jarang terjadi ketika morfin digunakan untuk mengatasi
nyeri kronis, asalkan pasien tidak memiliki riwayat
penyalahgunaan obat. Boks Klinis 8–6 menjelaskan
mekanisme yang berperan dalam motivasi dan adiksi.
PERAN SUBSTANSIA GRISEA
PERIAKUADUKTUS & BATANG OTAK
Tempat kerja lain dari morfin dan peptida opioid endogen
adalah substansia grisea periakuaduktus (periaqueductal gray,
PAG) mesensefalon. Penyuntikan opioid ke dalam PAG
menyebabkan analgesia. PAG adalah bagian dari jalur
desendens yang memodulasi transmisi nyeri dengan
menghambat transmisi aferen primer di kornu dorsal (Gambar
BOKS KLINIS 8-6
Motivasi & Adiksi
Neuron-neuron di daerah tegmental ventral dan nukleus akumbens
otak depan berperan dalam perilaku-perilaku yang dimotivasi,
misalnya reward(penghargaan), tertawa, kenikmatan, ketagihan
(adiksi), dan ketakutan. Daerah-daerah ini disebut sebagai pusat
kenikmatan atau reward center otak. Neuron dopaminergik
mesokorteks yang berproyeksi dari otak tengah ke nukleus
akumbens dan korteks frontalis juga terlibat. Adiksi, yang
didefinisikan sebagai pemakaian kompulsif berulang suatu bahan
meskipun bahan tersebut menimbulkan konsekuensi kesehatan
negatif, dapat ditimbulkan oleh berbagai obat. Menurut World
Health Organization, lebih dari 76 juta orang di seluruh dunia
menderita penyalahgunaan alkohol, dan lebih dari 15 juta
menderita penyalahgunaan obat. Tidaklah mengherankan,
ketagihan alkohol dan obat terlarang berkaitan dengan sistem
penghargaan otak. Obat adiktif yang paling banyak diteliti adalah
golongan opioid (mis. morfin dan heroin); yang lain mencakup
kokain, amfetamin, alkohol, kanabi-noid, dan nikotin. Berbagai obat
ini memengaruhi otak melalui berbagai cara, tetapi semuanya
memiliki kesamaan yaitu meningkatkan jumlah dopamin yang
tersedia untuk bekerja di reseptor D3 di nukleus akumbens. Karena
itu, obat-obat ini secara akut merangsang sistem penghargaan otak.
Ketagihan jangka-panjang melibatkan pembentukan toleransi, yaitu
kebutuhan untuk perlunya peningkatan jumlah obat untuk
menghasilkan efek "fly". Penghentian obat (withdrawal) juga
menimbulkan gejala psikologis dan fisik. Salah satu ciri adiksi adalah
kecenderungan pecandu kambuh setelah pengobatan. Untuk
pecandu opioid, angka kekambuhan pada tahun pertama adalah
sekitar 80%. Kekambuhan sering dipicu oleh pajanan ke
penglihatan, pendengaran, dan situasi yang dahulu berkaitan
dengan pemakaian obat. Bahkan satu dosis obat adiktif sudah
dapat mempermudah pelepasan berbagai neurotransmiter
eksitatorik di daerah-daerah otak yang berkaitan dengan ingatan.
8-6). Neuron-neuron PAG ini berproyeksi langsung ke dan
mengaktifkan dua kelompok neuron di batang otak: neuron
serotonergik di nukleus rafe magnus dan neuron kateko-
laminergik di medula ventromedial rostral. Neuron di kedua
regio ini berproyeksi ke kornu dorsal medula spinalis tempat
serotonin dan norepinefrin yang dilepaskan menghambat
aktivitas neuron kornu dorsal yang menerima masukan dari
serat aferen nosiseptif (Gambar 8-10). Inhibisi ini terjadi, paling
tidak sebagian, karena pengaktifan antarneuron yang
mengandung enkefalin di kornu dorsal. Juga terdapat
sekelompok neuron katekolaminergik batang otak di lokus
seruleus yang merupakan elemen dari jalur desendens pemo-
dulasi nyeri. Neuron-neuron pons ini juga menimbulkan efek
analgesik dengan mengeluarkan norepinefrin di kornu dorsal.
Efek analgesik elektroakupunktur mungkin melibatkan
pelepasan opioid endogen dan pengaktifan jalur modulasi
nyeri desendens ini. Elektroakupunktur mengaktifkan
jalur-jalur sensorik asendens yang memancarkan kolateral
di PAG dan di regio serotonergik dan katekolaminergik
Korteks frontalis medialis, hipokampus, dan amigdala berkaitan
dengan ingatan, dan kesemuanya berproyeksi melalui jalur-jalur
glutaminergik eksitatorik ke nukleus akumbens. Meskipun telah
dilakukan penelitian intensif, masih relatif sedikit yang diketahui
tentang mekanisme otak yang menyebabkan toleransi dan
ketergantungan. Namun, keduanya dapat dipisahkan. Tidak adanya
β-arestin-2 menghambat toleransi, tetapi tidak berefek pada
ketergantungan. β-Arestin-2 adalah anggota dari suatu famili
protein yang menghambat protein G heterotrimerik dengan
memfosforilasi protein tersebut.
KIAT TERAPEUTIK
Gejala lucut (withdrawal symptom) dan ketagihan yang
berkaitan dengan adiksi terhadap opioid dapat dipulihkan
dengan pemberian berbagai obat yang bekerja di reseptor
SSP yang sama seperti morfin dan heroin. Obat-obat ini
mencakup metadon dan buprenorfin. Food and Drug
Administration AS telah menyetujui pemakaian tiga obat
untuk terapi penyalahgunaan alkohol: naltrekson,
akamprosat, dan disulfiram. Naltrekson adalah suatu
antagonis reseptor opioid yang menghambat sistem
penghargaan dan ketagihan akan alkohol. Akamprosat
dapat mengurangi efek lucut yang berkaitan dengan
penyalahgunaan alkohol. Disulfiram menyebabkan
akumulasi asetaldehida dengan mencegah penguraian
penuh alkohol. Hal ini menyebabkan timbulnya reaksi tidak
menyenangkan terhadap asupan alkohol (mis. flushing,
mual, dan berdebar-debar). Topiramat, suatu penghambat
kanal Na+, menunjukkan harapan dalam uji-uji klinis untuk
adiksi alkohol. Ini adalah obat yang sama yang terbukti
efektif untuk mengobati nyeri kepala migrain.

batang otak. Efek analgesik elektroakupunktur dihambat
oleh pemberian nalokson, suatu antagonis OR.
ANALGESIA IMBAS-STRES
Telah diketahui bahwa tentara yang terluka di tengah medan
pertempuran sering tidak merasa nyeri sampai pertempuran
berakhir. Ini adalah contoh analgesia imbas-stres yang juga
dapat dicontohkan oleh berkurangnya sensitivitas nyeri
ketika seseorang tengah diserang oleh predator atau kejadian
penuh stres lainnya. Pelepasan norepinefrin, mungkin
berasal dari neuron-neuron katekolaminergik batang otak, di
amigdala mungkin berperan dalam fenomena ini. Seperti
dijelaskan di atas, amigdala adalah bagian dari sistem limbik
yang berperan dalam memperantarai respons motivasional-
afektif terhadap nyeri.
Pelepasan kanabinoid endogen seperti 2-arakidonoil-
gliserol (2AG) dan anandamid juga dapat berperan dalam
analgesia imbas-stres. Berbagai bahan kimia ini dapat bekerja
pada paling sedikit dua jenis reseptor terkait-protein G (CB1
dan CB2). Reseptor CB1 terletak di banyak regio otak, dan
pengaktifan reseptor ini berperan dalam efek euforia
kanabinoid. Reseptor CB2 diekspresikan di mikroglia aktif
dalam berbagai patologi yang berkaitan dengan nyeri
neuropatik kronis (lihat Boks Klinis 8-3). Pengikatan suatu
agonis ke reseptor CB2 di mikroglia mengurangi respons
peradangan dan memiliki efek analgesik. Kini tengah
dilakukan upaya untuk mengembangkan agonis CB2 selektif
untuk mengobati nyeri neuropati.
RINGKASAN BAB
■ Sentuhan dan tekanan dideteksi oleh empat jenis meka-
noreseptor yang disarafi oleh aferen sensorik Aa dan A(3
dengan hantaran cepat. Keempat mekanoreseptor ini adalah
badan Meissner yang cepat beradaptasi (berespons terhadap
perubahan tekstur dan getaran lambat), sel Merkel yang
beradaptasi lambat (berespons terhadap tekanan tetap dan
sentuhan), badan Ruffini yang beradaptasi lambat (berespons
terhadap tekanan tetap), dan badan Pacini yang beradaptasi
cepat (berespons terhadap tekanan dalam dan getaran cepat).
■ Nosiseptor dan termoreseptor adalah ujung saraf bebas di serat
C tak-bermielin atau serat A5 yang sedikit bermielin di kulit
berambut dan kulit glabrosa serta jaringan dalam. Kedua
ujung saraf ini memiliki berbagai tipe reseptor yang diaktifkan
oleh rangsangan yang mengganggu dari kimia (mis. TRPV1,
ASIC), mekanis (mis. P2X, P2Y, TRPA1), dan termal (mis.
TRPV1). Selain itu, mediator kimia (mis. bradikinin, prosta-
glandin, serotonin, histamin) yang dilepaskan sebagai respons
terhadap cedera jaringan secara langsung mengaktifkan atau
menyensitisasi nosiseptor.
■ Potensial generator atau reseptor adalah potensial depolarisasi
tak-merambat yang terekam di organ sensorik setelah diberi
rangsangan adekuat. Seiring dengan meningkatnya
rangsangan, besar potensial reseptor juga meningkat. Ketika
potensial itu mencapai suatu ambang kritis, akan terbentuk
potensial aksi di saraf sensorik.
BAB 8 Neurotransmisi Somatosensorik: Sentuh, Nyeri, & Suhu 173
■ Mengubah rangsangan di reseptor menjadi suatu sensasi yang
dapat dirasakan disebut penyandian sensorik (sensory coding).
Semua sistem sensorik menyandi empat atribut elementer dari
suatu rangsangan: modalitas, lokasi, intensitas, dan lama (durasi).
■ Nyeri adalah suatu pengalaman sensorik dan emosional tidak
menyenangkan yang berkaitan dengan kerusakan jaringan
(sudah atau berpotensi), sementara nosisepsi adalah aktivitas
bawah-sadar yang dipicu oleh rangsangan merugikan yang
dikenakan ke reseptor indra. Nyeri pertama diperantarai oleh
serat A5 dan menyebabkan sensasi yang tajam terlokalisasi. Nyeri
kedua diperantarai oleh serat C dan menyebabkan perasaan yang
tumpul, intens, difus, dan tidak menyenangkan. Nyeri akut
memiliki awitan mendadak, mereda sewaktu proses
penyembuhan, dan berfungsi sebagai mekanisme proteksi yang
penting. Nyeri kronis bersifat menetap dan disebabkan oleh
kerusakan saraf; nyeri ini sering berkaitan dengan hiperalgesia
(respons berlebihan terhadap rangsangan pengganggu) dan
alodinia (sensasi nyeri sebagai respons terhadap rangsangan yang
tak-mengganggu). Nyeri kronis sering refrakter terhadap
pemberian OAINS dan opioid.
■ Nyeri viseral memiliki lokalisasi yang kurang jelas, tidak
menyenangkan, dan berkaitan dengan mual dan gejala-gejala
otonom. Nyeri ini sering menyebar (atau menjalar) ke struktur
somatik lain mungkin karena konvergensi serat-serat aferen
nosiseptif somatik dan viseral di neuron ordo-kedua yang
sama di kornu dorsal spinal yang ber-proyeksi ke hipotalamus
dan kemudian ke korteks so-matosensorik primer.
■ Sensasi sentuh, propriosepsi, dan getar diskriminatorik
disalurkan melalui jalur kolumna dorsal (lemniskus medialis)
ke VPL di talamus dan kemudian ke korteks somatosensorik
primer. Sensasi nyeri dan suhu diperantarai melalui traktus
spinotalamikus ventrolateral, yang berproyeksi ke VPL dan
kemudian ke korteks. Aspek diskriminatif nyeri terjadi karena
pengaktifan korteks somatosensorik primer; komponen
motivasional-afektif dari nyeri berasal dari pengaktifan lobus
frontalis, sistem limbik, dan korteks insula.
■ Transmisi di jalur nyeri dimodulasi oleh opioid endogen yang
dapat bekerja di PAG, batang otak, medula spinalis, dan
ganglion radiks dorsal. Jalur modulasi nyeri desendens
mencakup neuron-neuron di PAG, nukleus rafe magnus,
medula ventromedial rostral, dan lokus seruleus.
■ Terapi nyeri yang baru berfokus pada transmisi sinaps dalam
transduksi sensorik nosisepsi dan perifer. Tempelan
transdermis atau krim kapsaisin dapat mengurangi nyeri
dengan menguras pasokan substansi P di saraf dan dengan
bekerja pada reseptor TRPV1 di kulit. Lidokain dan meksiletin
berguna pada sebagian kasus nyeri kronis dan bekerja dengan
menghambat Navl.8, yang secara unik berkaitan dengan neuron
nosiseptif di ganglion radiks dorsal. Zikonotid, suatu
penghambat kanal Ca2+ tipe N berpintu voltase, berguna untuk
analgesia intratekal pada pasien dengan nyeri kronis refrakter.
Gabapentin, suatu obat antikejang, efektif untuk mengobati
nyeri neuropatik dan inflamatorik dengan bekerja pada kanal
Ca2+ berpintu voltase. Topiramat, suatu penghambat kanal Na+,
adalah obat antikejang lain yang dapat digunakan untuk
mengatasi migrain. Antagonis reseptor NMDA dapat diberikan
bersama dengan opioid untuk mengurangi toleransi terhadap
opioid.
174 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling tepat
kecuali jika dinyatakan lain
1. Seorang pria 28 tahun diperiksa oleh ahli neurologi karena
mengalami episode-episode kesemutan dan baal berkepanjang-
an di tangan kanannya. Ia menjalani pemeriksaan neurologis
untuk mengevaluasi sistem saraf sensoriknya. Mana dari
reseptor berikut yang secara tepat berpasangan dengan jenis
rangsangan kepada mana reseptor tersebut paling berespons?
A. Badan Pacini dan gerakan
B. Badan Meissner dan tekanan dalam
C. Sel Merkel dan kehangatan
D. Badan Rufini dan tekanan menetap
E. Gelendong otot dan tegangan
2. Nosiseptor
A. diaktifkan oleh tekanan kuat, dingin hebat, panas hebat, dan
bahan kimia
B. tidak terdapat di organ visera
C. adalah struktur khusus yang terletak di kulit dan sendi
D. disarafi oleh aferen golongan II
E. berperan dalam nyeri akut tetapi tidak pada nyeri kronis
3. Potensial generator
A. selalu menghasilkan potensial aksi
B. meningkat amplitudonya jika rangsangan yang diberikan
ditingkatkan
C. adalah suatu fenomena tuntas-atau-gagal
D. tidak berubah ketika suatu rangsangan diberikan secara
berulang seiring waktu
E. semua benar
4. Sistem sensorik menyandi atribut-atribut berikut dari suatu
rangsangan:
A. modalitas, lokasi, intensitas, dan durasi
B. ambang, medan reseptif, adaptasi, dan diskriminasi
C. sentuh, pengecapan, pendengaran, dan penciuman
D. ambang, lateralitas, sensasi, dan durasi
E. sensitisasi, diskriminasi, energi, dan proyeksi
5. Mana dari yang berikut dipasangkan dengan benar?
A. Nyeri neuropatik dan refleks tarik (withdrawal reflex)
B. Nyeri pertama dan perasaan tumpul, intens, difus, dan tidak
menyenangkan
C. Nyeri fisiologis dan alodinia
D. Nyeri kedua dan serat C
E. Nyeri nosiseptif dan kerusakan saraf
6. Seorang wanita 32 tahun mengalami serangan mendadak
nyeri kram hebat di bagian perutnya. Ia juga merasa mual.
Nyeri viseral
A. memperlihatkan adaptasi yang relatif cepat
B. diperantarai oleh serat B di radiks dorsal saraf spinal
C. lokalisasinya tidak jelas
D. mirip “nyeri cepat” yang ditimbulkan oleh rangsangan
pengganggu pada kulit
E. menyebabkan relaksasi otot-otot rangka sekitar
7. Suatu kordotomi ventrolateral dilakukan untuk meredakan
nyeri di tungkai kanan. Hal ini efektif karena menginterupsi
A. kolumna dorsal kiri
B. traktus spinotalamikus ventrolateral kiri
C. traktus spinotalamikus ventrolateral kanan
D. jalur lemniskus medialis kanan
E. proyeksi langsung ke korteks somatosensorik primer
8. Mana dari regio SSP berikut yang tidak secara tepat dipasangkan
dengan neurotransmiter atau bahan kimia yang terlibat dalam
modulasi nyeri?
A. Substansia grisea periakuaduktus dan morfin
B. Nukleus rafe magnus dan norepinefrin
C. Kornu dorsal spinal dan enkefalin
D. Ganglion radiks dorsal dan opioid
E. Kornu dorsal spinal dan serotonin
9. Seorang wanita 47 tahun mengalami nyeri kepala migrain yang
tidak mereda dengan obat-obat penghilang nyeri yang biasa.
Dokternya meresepkan satu dari obat analgesik baru yang
menimbulkan efek dengan membidik transmisi sinaps dalam
tranduksi sensorik perifer dan nosisepsi. Mana dari obat berikut
yang berpasangan dengat tepat dengan jenis reseptor tempatnya
bekerja untuk menghasilkan efek antino-siseptif?
A. Topiramat dan kanal Na+
B. Zikonotid dan reseptor NMDA
C. Nalokson dan reseptor opioid
D. Lidokain dan kanal TRPVI
E. Gapabentin dan Navl.8
10. Seorang pria 40 tahun kehilangan tangan kanannya dalam suatu
kecelakaan di pertanian. Empat tahun kemudian, ia mengalami
serangan-serangan nyeri hebat di tangannya yang hilang (nyeri
ekstremitas khayali). Pemeriksaan PET scan terinci terhadap
korteks serebrinya dapat diharapkan memperlihatkan
A. perluasan daerah tangan kanan di korteks somatosensorik
primer kanan
B. perluasan daerah tangan kanan di korteks somatosensorik
primer kiri
C. suatu titik yang secara metabolis inaktif tempat daerah tangan
di korteks somatosensorik primer kiri normalnya berada
D. proyeksi serat-serat dari daerah sensorik sekitar ke dalam
daerah tangan kanan di korteks somatosensorik primer kanan
E. proyeksi serat-serat dari daerah sensorik sekitar ke daerah
tangan kanan di korteks somatosensorik primer kiri.
11. Seorang wanita 50 tahun menjalani pemeriksaan neurologis
yang menunjukkan hilangnya sensitivitas nyeri dan suhu,
sensasi getar, dan propriosepsi di tungkai kiri. Gejala-gejala ini
dapat dijelaskan oleh
A. Tumor di jalur lemniskus medialis kanan di medula spinalis
sakral
B. Neuropati perifer
C. Tumor di jalur lemniskus medialis kiri di medula spinalis
sakral
D. Tumor yang mengenai girus parasentralis posterior kanan
E. Tumor besar di medula spinalis ventrolateral lumbal kanan
DAFTAR PUSTAKA
Baron R, Maier C: Phantom limb pain: Are cutaneous nociceptors
and spinothalamic neurons involved in the signaling and
maintenance of spontaneous and touch-evoked pain? A case
report. Pain 1995;60:223.
Bell J, Bolanowski S, Holmes MH: The structure and function of
Pacinian corpuscles: A review. Prog Neurobiol 1994;42:79.
Blumenfeld H: Neuroanatomy Through Clinical Cases. Sinauer
Associates, 2002.
Brownjohn PW, Ashton JC. Novel targets in pain research: The case
for CB2 receptors as a biorational pain target. Current Anesth
Critical Care 2009;20:198.

Craig AD: How do you feel? Interoception: The sense of the
physiological condition of the body. Nat Rev Neurosci
2002;3:655.
Fields RD: New culprits in chronic pain. Scientific American
2009;301:50.
Garry EM, Jones E, Fleetwood-Walker SM: Nociception in
vertebrates: Key receptors participating in spinal mechanisms of
chronic pain in animals. Brain Res Rev 2004;46: 216.
Herman J: Phantom limb: From medical knowledge to folk wisdom
and back. Ann Int Med 1998;128:76.
Hopkins K: Show me where it hurts: Tracing the pathways of pain. J
NIH Res 1997;9:37.
BAB 8 Neurotransmisi Somatosensorik: Sentuh, Nyeri, & Suhu 175
Marchand F, Perretti M, McMahon SB: Role of the immune system
in chronic pain. Nat Rev Neurosci 2005;6:521.
Mendell JR, Sahenk Z: Painful sensory neuropathy. N Engl J Med
2003;348:1243.
Mountcastle VB: Perceptual Neuroscience. Harvard University Press,
1999.
Willis WD: The somatosensory system, with emphasis on structures
important for pain. Brain Res Rev 2007;55:297.
Wu MC, David SV, Gallant JL: Complete functional characterization
of sensory neurons by system identification. Annu Rev Neurosci
2006;29:477.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 9
B A B

Penglihatan

T U J U A N ■ Menjelaskan berbagai bagian mata dan mencantumkan fungsi masing-masing.

Setelah mempelajari bab Ini,
■ Menjelaskan susunan retina.
■ Menjelaskan bagaimana berkas cahaya di lingkungan difokuskan di retina dan
Anda seyogianya mampu: peran akomodasi dalam proses ini.
■ Mendefinisikan hiperopia, miopia, astigmatisme, presbiopia, dan strabismus.
■ Menjelaskan respons listrik yang ditimbulkan oleh sel kerucut dan sel batang, dan
menjelaskan bagaimana respons-respons ini dihasilkan.
■ Menjelaskan respons listrik dan fungsi sel bipolar, horizontal, amakrin dan
ganglion.
■ Menelusuri jalur saraf yang menyalurkan informasi penglihatan dari sel batang
dan sel kerucut ke korteks penglihatan.
■ Menjelaskan respons sel-sel di korteks penglihatan dan organisasi
fungsional jalur dorsal dan ventral ke korteks parietal.
■ Mendefinisikan dan menjelaskan adaptasi gelap dan ketajaman penglihatan.
■ Menjelaskan jalur-jalur saraf yang berperan dalam penglihatan warna.
■ Mengidentifikasi otot-otot yang terlibat dalam gerakan mata.
■ Mengidentifikasi otot-otot yang terlibat dalam gerakan mata.

PENDAHULUAN
Mata adalah organ indra kompleks yang telah berkembang
dari bercak-bercak primitif peka-cahaya di permukaan
invertebrata. Bercak-bercak ini menghimpun informasi
mengenai lingkungan; dan otak menginterpretasikan
informasi ini untuk membentuk suatu bayangan tentang apa
yang muncul di dalam lapang pandang. Mata sering
dibandingkan dengan kamera, dengan kornea berfungsi
sebagai lensa, garis tengah pupil berfungsi sebagai bukaan
(apertura) pada kamera, dan retina berfungsi sebagai film-
nya. Namun, mata, khususnya retina, jauh lebih canggih
bahkan bila dibandingkan kamera paling mahal. Di dalam
pembungkus protektifnya, tiap-tiap mata memiliki sebuah
lapisan fotoreseptor yang berespons terhadap cahaya, suatu
sistem lensa yang memfokuskan cahaya ke reseptor-reseptor
tersebut, dan suatu sistem saraf yang menghantarkan impuls
dari reseptor ke otak. Telah banyak dilakukan penelitian
tentang neuro-fisiologi penglihatan; pada kenyataannya,
dikatakan bahwa penglihatan adalah sistem sensorik yang
paling banyak dipelajari dan mungkin paling dipahami. Cara
komponen-komponen sistem penglihatan beroperasi untuk
menghasilkan citra penglihatan sadar adalah subjek bab ini.

ANATOMI MATA mengalami modifikasi di anteriornya untuk membentuk

Struktur utama mata diperlihatkan di Gambar 9–1. Lapisan
pelindung luar bola mata adalah sklera atau “bagian putih
mata” yang tidak dapat dilalui oleh cahaya. Lapisan ini
kornea yang transparan, tempat masuknya berkas cahaya ke
mata. Batas lateral kornea bersambungan dengan konjungtiva,
suatu membran mukosa jernih yang menutupi sklera. Tepat di
bagian dalam sklera terdapat koroid, yaitu suatu lapisan
vaskular yang menyalurkan oksigen dan nutrien ke struktur-

177
178 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
M. rektus superior
Sklera
Koroid
Retina
Fovea sentralis
Arteri sentralis
Vena sentralis
Nervus optikus
M. rektus inferior
GAMBAR 9-1 Skema anatomi mata. (Dari Fox SI. Human Physiology. McGraw-Hill, 2008).
struktur di mata. Di dua pertiga posterior koroid terdapat lapisan
retina, jaringan saraf yang mengandung fotoreseptor.
Lensa kristalina adalah suatu struktur transparan yang
dipertahankan di tempatnya oleh ligamentum Suspensorium
lensa (zonula) melingkar. Zonula melekat ke korpus siliare,
yang mengandung serat-serat otot sirkular dan serat-serat otot
longitudinal yang melekat ke dekat taut korneasklera. Di depan
lensa terdapat iris yang berpigmen dan opak, yaitu bagian mata
yang berwarna. Iris, korpus siliare, dan koroid secara kolektif
dinamai uvea. Iris mengandung serat-serat otot sirkular yang
menyebabkan konstriksi dan serat-serat radial yang menyebab-
kan dilatasi pupil. Variasi dalam garis tengah pupil dapat
menyebabkan perubahan lima kali lipat jumlah cahaya yang
mencapai retina.
Humor aquosus (aqueous humour) adalah cairan jernih
bebas-protein yang memelihara kornea dan iris; cairan ini
dihasilkan oleh korpus siliare melalui difusi dan transpor aktif
dari plasma. Cairan ini mengalir melalui pupil dan mengisi
kamera anterior mata. Secara normal, cairan ini diserap kembali
melalui suatu anyaman trabekula ke dalam kanalis Schlemm,
yaitu suatu kanal venosa di pertemuan antara iris dan kornea
(sudut kamera anterior). Obstruksi kanal keluar ini
menyebabkan peningkatan tekanan intraokulus, suatu faktor
risiko kritis untuk glaukoma (lihat Boks Klinis 9–1 ).
Kamera posterior adalah suatu ruang sempit berisi
aquosus antara iris, zonula, dan lensa. Kamera vitrea adalah
ruang antara lensa dan retina yang berisi terutama bahan
gelatinosa jernih yang disebut vitreous (humor vitreous).
Mata dilindungi dengan baik dari cedera oleh dinding
tulang orbita. Kornea dijaga kelembaban dan kebersihannya
oleh air mata yang berasal dari glandula lakrimalis di bagian
atas masing-masing orbita di seluruh permukaan mata untuk
dialirkan ke duktus lakrimalis ke hidung. Berkedip
membantu kornea tetap lembab.
Konjungtiva
Korpus siliare
Kamera
anterior Rongga
Kamera anterior
posterior
Kornea
Pupil
Lensa
Iris
Kamera posterior
Serat zonula ligamentum
suspensorium
Kamera vitrea
(rongga posterior)
RETINA
Retina terbentang ke arah anterior hingga hampir ke korpus
siliare. Retina tersusun menjadi lapisan-lapisan yang mengan-
dung beragam sel dan prosesus saraf (Gambar 9–2). Lapisan
nukleus luar mengandung fotoreseptor, sel batang (rod), dan sel
kerucut (cone). Lapisan nukleus dalam mengandung badan sel
dari berbagai jenis antarneuron eksita-torik dan inhibitorik
termasuk sel bipolar, sel horizontal, dan sel amakrin. Lapisan sel
ganglion mengandung berbagai jenis sel ganglion yang dapat
dibedakan berdasarkan morfologi, proyeksi, dan fungsi. Sel
ganglion adalah neuron keluaran (output) satu-satunya di retina;
akson-aksonnya membentuk nervus optikus. Lapisan pleksiform
luar berada di antara lapisan nukleus luar dan dalam; lapisan
pleksiform dalam terletak di antara lapisan nukleus dalam dan
lapisan sel ganglion. Elemen-elemen saraf retina disatukan oleh
suatu jenis sel glia yang dinamai sel Müller, yang membentuk
stratum limitans internum (inner limiting membrane), batas
antara retina dan kamera vitreous. Prosesus-prosesus sel-sel ini
yang memanjang terbentang ke keseluruhan tebal retina.
Stratum limitans eksternum (outer limiting membrane)
memisahkan bagian segmen dalam sel batang dan sel kerucut
dari badan-badan sel mereka.
Sel batang dan sel kerucut, yang terletak di samping
koroid, bersinaps dengan sel bipolar, dan sel bipolar
bersinaps dengan sel ganglion. Terdapat berbagai jenis sel
bipolar yang berbeda dari segi morfologi dan fungsi. Sel
horizontal menghubungkan sel fotoreseptor ke sel
fotoreseptor lain di lapisan pleksiform luar. Sel amakrin
menghubungkan sel-sel ganglion satu sama lain di lapisan
pleksiform dalam melalui prosesus-prosesus yang panjang
dan polanya bervariasi. Sel amakrin juga membentuk
koneksi di ujung-ujung sel bipolar. Setidaknya 29 jenis sel
amakrin telah dijelaskan berdasarkan koneksinya. Taut celah
juga menghubungkan neuron-neuron retina satu sama lain.
 BAB 9 Penglihatan 179

BOKS KLINIS 9-1

Glaukoma KIAT TERAPEUTIK

Meningkatnya tekanan intraokulus (TIO) bukanlah satu-satunya
penyebab glaukoma, suatu penyakit degeneratif yang ditandai
dengan hilangnya sel-sel ganglion retina; namun, TIO adalah suatu
faktor risiko kritis. Pada sejumlah kecil pasien dengan penyakit ini,
TIO normal (10-20 mmHg); meningkatnya TIO menyebabkan
glaukoma memburuk, dan terapi ditujukan untuk menurunkan
tekanan. Memang, peningkatan TIO akibat cedera atau pem-
bedahan dapat menyebabkan glaukoma. Glaukoma disebabkan
oleh buruknya drainase humor aquosus melalui sudut filtrasi yang
terbentuk antara iris dan kornea. Glaukoma sudut terbuka, suatu
penyakit kronis, disebabkan oleh berkurangnya permeabilitas
melalui trabekula ke dalam kanalis Schlemm, yang menyebabkan
peningkatan TIO. Pada sebagian kasus, glaukoma tipe ini
disebabkan oleh defek genetik. Glaukoma sudut tertutup terjadi
karena penggelembungan iris ke arah depan sehingga struktur ini
mencapai bagian belakang kornea dan menghilangkan sudut
filtrasi sehingga aliran keluar humor aquosus terhambat. Jika tidak
diobati, glaukoma dapat menyebabkan kebutaan.
Glaukoma dapat diobati dengan obat-obat yang
mengurangi sekresi atau produksi humor aquosus atau
dengan obat-obat yang meningkatkan aliran keluar humor
aquosus. Obat penghambat β-adre-nergik seperti timolol
mengurangi sekresi cairan aquosus. Inhibitor karbonat
anhidrase (mis. dorzo-lamid, asetazolamid) juga memberi
efek menguntungkan dengan mengurangi sekresi humor
aquosus. Glaukoma juga dapat diobati dengan agonis
kolinergik (mis. pilokarpin, karbakol, fisostigmin) yang
meningkatkan aliran keluar aquosus dengan menyebabkan
kontraksi muskulus siliaris. Aliran keluar humor aquosus
juga ditingkatkan oleh prostaglandin. Pemakaian
berkepanjangan kortikosteroid dapat menyebabkan
glaukoma dan meningkatkan risiko kekambuhan infeksi
mata karena jamur atau virus.

Epitel pigmen

Sel batang dan sel kerucut

Segmen luar

Segmen dalam

Lapisan nukleus luar C C C C

R R R R
R

Lapisan pleksiform luar

H
FB
Lapisan nikleus dalam MB
RB FB
MB RB
A
A

Lapisan pleksiform dalam

Lapisan sel ganglion MG DG MG

DG

Serat nervus optikus

GAMBAR 9-2 Komponen-komponen saraf bagian ekstrafovea retina. C, sel kerucut; R, sel batang; MB, RB, dan FB, sel midget, batang, dan
bipolar datar; DG dan MG, sel ganglion difus dan midget; H, sel horizontal; A, sel amakrin. (Dimodifikasi dari Dowling JE, Boycott BB: Organization of the
primate retina: Electron microscopy. Proc R Soc Lond Ser B [Biol], 1966;166:80).
180 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
Diskus
optikus Fovea
Makula
GAMBAR 9-3 Fundus mata pada orang yang sehat seperti yang
dilihat melalui oftalmoskop. Fundus mata merujuk ke permukaan
interior mata, berlawanan dengan lensa, dan mencakup retina, diskus
optikus, makula dan fovea, serta kutub posterior. Serat-serat nervus
optikus meninggalkan bola mata di diskus optikus untuk membentuk
nervus optikus. Arteri, arteriola, dan vena di lapisan superifsial retina
dekat permukaan vitreousnya dapat terlihat melalui oftalmoskop.
(Sumbangan dr. AJ Weber, Michigan State University).
Karena lapisan reseptor retina terletak di epitel pigmen di
samping koroid, berkas cahaya harus melewati lapisan sel
ganglion dan sel bipolar untuk mencapai sel kerucut dan sel
batang. Epitel pigmen menyerap cahaya, mencegah pantulan
cahaya kembali ke retina. Pantulan ini dapat menyebabkan
bayangan terlihat kabur.
Nervus optikus meninggalkan mata di sebuah titik 3 mm
medial dari dan sedikit di atas kutub posterior bola mata. Regio
ini terlihat melalui oftalmoskop sebagai diskus optikus
(Gambar 9–3). Karena tidak ada reseptor penglihatan di atas
diskus, daerah retina ini tidak berespons terhadap cahaya dan
dikenal sebagai bintik/titik buta (blind spot). Dekat kutub
posterior mata, terdapat suatu bercak kekuningan yang disebut
makula. Fovea adalah bagian tengah makula; ini adalah bagian
retina yang menipis dan bebas sel batang pada manusia dan
primata lain. Di fovea, sel-sel kerucut tersusun rapat, dan
masing-masing bersinaps dengan sebuah sel bipolar, yang, pada
gilirannya, bersinaps pada sebuah sel ganglion, menghasilkan
jalur langsung ke otak. Hanya sedikit sel yang terletak di atasnya
dan tidak terdapat pembuluh darah. Karenanya, fovea adalah
titik dengan ketajaman penglihatan tertinggi. Ketika perhatian
diarahkan ke atau terfiksasi pada satu objek, mata secara normal
bergerak sedemikian rupa sehingga berkas cahaya dari objek
jatuh ke fovea. Degenerasi makula terkait-usia adalah penyakit
yang ditandai dengan berkurangnya penglihatan sentral tajam
secara bertahap (Boks Klinis 9–2 ).
Oftalmoskop digunakan untuk melihat fundus mata,
yaitu permukaan interior mata yang berlawanan dengan
lensa; fundus mencakup retina, diskus optikus, makula dan
fovea, dan kutub posterior (Gambar 9-3). Arteri, arteriol, dan
vena di lapisan-lapisan superfisial retina dekat permukaan
vitreousnya dapat diperiksa. Karena ini adalah salah satu
tempat di tubuh yang arteriolnya mudah dilihat,
pemeriksaan oftalmoskop sangat bermanfaat dalam diag-
nosis dan evaluasi diabetes melitus, hipertensi, dan penyakit
lain yang memengaruhi pembuluh darah. Pembuluh retina
mendarahi sel bipolar dan sel ganglion, tetapi reseptor
mendapat nutrisi, umumnya, dari pleksus kapiler di koroid.
Hal ini merupakan penyebab mengapa terlepasnya retina
menimbulkan kerusakan parah pada sel-sel reseptor.
Glaukoma (Boks Klinis 9-1) menyebabkan perubahan-
perubahan dalam penampakan fundus mata seperti terlihat
melalui sebuah oftalmoskop (Gambar 9–4). Foto di kiri berasal
dari seekor primata dengan mata normal dan memperlihatkan
diskus optikus dengan warna “merah-muda” merata. Pembuluh
darah tampak relatif datar sewaktu melewati tepi diskus. Hal ini
karena jumlah serat sel ganglion normal, dan pembuluh darah
memiliki jaringan penunjang yang utuh di sekitar mereka. Foto
di kanan berasal dari seekor primata dengan glaukoma yang
secara eksperimental diinduksi dengan menimbulkan peningkat-
an tekanan intraokulus kronis. Seperti yang dijumpai pada
neuropati optik glauko-matosa, diskus terlihat pucat, khususnya
di bagian tengah. Pembuluh darah retina mengalami distorsi,
khususnya di tepi diskus, karena tidak adanya jaringan
penunjang; dan terjadi peningkatan cekungan (cupping) diskus.
FOTORESEPTOR
Setiap fotoreseptor sel kerucut dan sel batang dibagi menjadi
sebuah segmen luar, sebuah segmen dalam yang mencakup regio
nukleus, dan zona terminal sinaps (Gambar 9–5). Segmen luar
adalah silia termodifikasi yang terdiri dari tumpukan teratur
sakulus gepeng atau diskus membranosa. Segmen dalam kaya
akan mitokondria; ini adalah regio tempat pembentukan
senyawa-senyawa fotosensitif. Segmen dalam dan luar
dihubungkan oleh suatu tangkai siliaris yang dilewati senyawa
fotosensitif dari segmen dalam ke segmen luar sel batang dan sel
kerucut.
Sel batang diberi nama demikian karena segmen luarnya
terlihat tipis seperti batang. Setiap sel batang mengandung satu
tumpukan membran diskus yang merupakan organel-organel
intrasel terbungkus membran dan menggepeng yang telah
terlepas dari membran luar dan karenanya terapung bebas. Sel
kerucut umumnya memiliki segmen dalam tebal dan segmen
luar seperti kerucut, meskipun morfologi sel ini bervariasi dari
satu tempat ke tempat lain di retina. Sakulus sel kerucut
terbentuk dari pelipatan membran segmen luar ke arah dalam.
Sakulus dan diskus mengandung senyawa fotosensitif yang
bereaksi terhadap cahaya, memicu potensial aksi di jalur
penglihatan.
Segmen luar sel batang terus-menerus diperbarui oleh
pembentukan diskus-diskus baru di tepi dalam segmen dan
fagositosis diskus tua dari ujung luar oleh sel-sel epitel pigmen.
Pembaruan sel kerucut adalah proses yang lebih difus dan
tampaknya terjadi di banyak tempat di segmen luar.
Di bagian ekstrafovea retina, sel batang mendominasi
(Gambar 9–6 ), dan terdapat banyak konvergensi. Sel bipolar
datar (flat bipolar cell) (Gambar 9-2) membentuk kontak sinaptik
dengan beberapa sel kerucut, dan sel bipolar batang membentuk
sinaps dengan beberapa sel batang. Karena terdapat sekitar 6 juta
sel kerucut dan 120 juta sel batang di tiap-tiap mata manusia,
tetapi hanya 1,2 juta serat saraf di tiap-tiap nervus optikus,
konvergensi keseluruhan reseptor melalui sel bipolar pada sel
ganglion adalah sekitar 105:1. Namun, dari titik ini terdapat
divergensi. Sebagai contoh, di korteks penglihatan jumlah
neuron yang berkaitan dengan penglihatan adalah 1000 kali lebih
banyak daripada jumlah serat di nervus optikus.

BOKS KLINIS 9-2
Ketajaman Penglihatan dan
Degenerasi Makula Terkait-Usia
Ketajaman penglihatan adalah tingkat kejelasan penglihatan
rincian dan kontur objek, dan biasanya didefinisikan berdasarkan
jarak terpendek masih terlihatnya dua garis secara terpisah dan
tetap terlihat sebagai dua garis. Secara klinis, ketajaman
penglihatan sering ditentukan dengan menggunakan kartu
Snellen (bagan huruf Snellen) yang dilihat dari jarak 20 kaki (6
m). Orang yang sedang diperiksa membaca dengan keras garis
terkecil yang masih dapat dibedakan. Hasilnya dinyatakan
sebagai pecahan. Pembilang pecahan ini adalah 20, jarak subjek
membaca bagan. Penyebutnya adalah jarak terjauh dari bagan
tempat orang normal dapat membaca garis terkecil. Ketajaman
penglihatan normal adalah 20/20; orang dengan ketajaman
penglihatan 20/15 memiliki penglihatan yang lebih baik daripada
normal (tidak rabun jauh/farsightedness); dan orang dengan
ketajaman penglihatan 20/100 memiliki penglihatan subnormal.
Ketajaman penglihatan adalah suatu fenomena kompleks dan
dipengaruhi oleh banyak faktor, termasuk faktor optis (mis.
keadaan mekanisme pembentuk bayangan di mata), faktor
retina (mis. keadaan sel kerucut), dan faktor rangsangan (mis.
pencahayaan, kecerahan rangsangan, kontras antara rangsangan
dan latar, lama subjekterpajan ke rangsangan). Banyak obat juga
dapat berefek buruk pada ketajaman penglihatan. Banyak pasien
yang diterapi obat anti-aritmia amiodaron melaporkan
perubahan kornea (keratopati) termasuk keluhan penglihatan
kabur, silau dan adanya 'halo' di sekitar cahaya atau sensitivitas
terhadap cahaya. Aspirin dan obat anti-koagulan lain dapat
menyebabkan perdarahan retina atau konjungtiva yang dapat
mengganggu penglihatan. Makulopati adalah faktor risiko bagi
mereka yang diterapi tamoksifen untuk kanker payudara. Obat
anti-psikotik misalnya tioridazin dapat menyebabkan kelainan
pigmentasi, yang dapat memengaruhi ketajaman penglihatan,
penglihatan warna, dan adaptasi gelap.
GAMBAR 9-4 Fundus mata pada seekor primata normal (kiri)
dan pada seekor primata yang secara eksperimental dibuat mengidap
glaukoma (kanan) seperti yang dilihat dari sebuah oftalmoskop.
Normal: warna "merah mudah" merata, pembuluh tampak relatif
datar melintasi tepi diskus karena jumlah serat sel ganglion normal
BAB 9 Penglihatan 181
Terdapat lebih dari 20 juta orang di Amerika Serikat dan
Eropa mengalami degenerasi makula terkait-usia (age-related
macular degeneration, AMD), yaitu kemerosotan ketajaman
penglihatan sentral. Hampir 30% dari mereka yang berusia 75
tahun atau lebih mengalami gangguan ini, dan ini merupakan
penyebab tersering penurunan penglihatan pada mereka yang
berusia 50 tahun atau lebih. Wanita berisiko lebih besar
daripada pria untuk mengalami AMD; orang Kaukasoid juga
berisiko lebih besar daripada orang kulit hitam. Terdapat dua
jenis: basah dan kering. AMD basah terjadi ketika pembuluh
darah yang rapuh mulai terbentuk di bawah makula. Darah dan
cairan bocor dari pembuluh ini dan merusak makula dengan
cepat. Voscular endothelial growth foctor (VEGF) mungkin
berperan dalam pertumbuhan pembuluh-pembuluh darah ini.
AMD kering terjadi ketika sel kerucut di makula secara perlahan
mengalami kerusakan, menyebabkan penurunan penglihatan
sentral secara bertahap.
KIAT TERAPEUTIK
Food and Drug Administration AS telah menyetujui
pemakaian ranibizumab (Lucentis) untuk mengobati
AMD basah. Obat ini bekerja dengan menghambat VEGF.
Obat lain yang disetujui untuk mengobati AMD basah
adalah natrium pegaptanib (Macugen), yang menyerang
VEGF. Terapi fotodi-namik menggunakan obat yang
dinamai visudin, yang disuntikkan ke dalam vena di
lengan dan diaktifkan oleh sinar laser untuk meng-
hasilkan reaksi kimia yang menghancurkan pembuluh
darah abnormal. Bedah laser dapat digunakan untuk
memperbaiki pembuluh darah yang rusak jika terletak
agak jauh dari fovea. Namun, dapat terbentuk pembuluh
baru setelah pembedahan, dan kemerosotan penglihatan
dapat semakin parah.
dan jaringan penunjang sekitar masih utuh. Glaukomatosa: diskus
tampak pucat, khususnya di bagian tengah, pembuluh mengalami
distorsi, khususnya di tepi diskus karena tidak adanya jaringan
penunjang dan meningkatnya "cekungan" diskus. (Sumbangan dr. AJ
Weber, Michigan State University).
182 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi

Sel batang Sel kerucut tidak mampu mengetahui detail dan batas-batas objek atau
Membran plasma menentukan warnanya. Sel kerucut memiliki ambang jauh
lebih tinggi, tetapi sistem sel kerucut memiliki tingkat
ketajaman yang jauh lebih besar dan merupakan sistem yang
30 nm Segmen berperan dalam penglihatan di bawah sinar terang (penglihatan
luar
Diskus Kantong
fotopik) dan penglihatan warna. Karenanya terdapat dua jenis
masukan ke sistem saraf pusat (SSP) dari mata: masukan dari
Leher siliaris sel batang dan masukan dari sel kerucut. Eksistensi kedua jenis
masukan ini, yang masing-masing bekerja maksimal di bawah
Mitokondria kondisi pencahayaan yang berlainan, disebut teori duplisitas.
Segmen
dalam

Nukleus MEKANISME FOTORESEPTOR

Terminal
sinaps
GAMBAR 9-5 Diagram skematik sel batang dan sel kerucut.
Tiap-tiap sel batang dan sel kerucut terbagi menjadi sebuah
segmen luar, sebuah segmen dalam dengan regio nukleus, dan
satu zona sinaps. Sakulus dan diskus di segmen luar mengandung
senyawa-senyawa fotosensitif yang bereaksi dengan cahaya untuk
memicu potensial aksi di jalur penglihatan. (Direproduksi, dengan izin,
dari LambTD: Electrical responses of photoreceptors. Dalam: Recent Advances in
Physiology, no. 10. Baker PF [editor]. Churchill Livingstone, 1984).
Salah satu karakteristik paling penting sistem penglihatan
adalah kemampuannya untuk berfungsi dalam beragam
intensitas cahaya. Ketika seseorang berpindah dari tempat gelap
ke tempat terik matahari, intensitas cahaya meningkat sebesar 10
log satuan, yaitu oleh faktor 10 miliar kali. Satu faktor yang
mengurangi fluktuasi intensitas adalah penyesuaian garis tengah
pupil; ketika garis tengah berkurang dari 8 menjadi 2 mm, luas
berkurang oleh faktor hingga 16 dan intensitas cahaya di retina
berkurang lebih dari 1 log satuan.
Faktor lain dalam reaksi terhadap fluktuasi intensitas
adalah adanya dua jenis fotoreseptor. Sel batang sangat sensitif
terhadap cahaya dan merupakan reseptor untuk penglihatan
malam (penglihatan skotopik). Perangkat penglihatan skotopik
Perubahan potensial yang memicu potensial aksi di retina
ditimbulkan oleh efek cahaya pada senyawa-senyawa
fotosensitif di sel batang dan sel kerucut. Ketika cahaya
diserap oleh bahan-bahan ini, strukturnya pun berubah, dan
hal ini memicu rangkaian kejadian yang memicu aktivitas
saraf.
Mata bersifat unik, yaitu bahwa potensial reseptor di
fotoreseptor dan respons listrik sebagian besar dari elemen
saraf lainnya di retina bersifat lokal, potensial berjenjang
(graded potential), dan hanya di sel ganglion dihasilkan
potensial aksi tuntas-atau-gagal yang merambat dalam jarak
signifikan. Respons sel kerucut, sel batang, dan sel horizontal
adalah hiperpolarisasi, dan respons sel bipolar adalah hiper-
polarisasi atau depolarisasi, sementara sel amakrin
menghasilkan potensial depolarisasi dan spike yang mungkin
berfungsi sebagai potensial generator untuk spike yang
dijalarkan yang dihasilkan di sel ganglion.
Potensial reseptor sel kerucut memiliki onset dan offset
tajam, sementara potensial reseptor sel batang memiliki
onset tajam dan offset lambat. Kurva yang menghubungkan
amplitudo potensial reseptor dengan intensitas rangsangan
memiliki bentuk serupa di sel batang dan sel kerucut, tetapi
sel batang jauh lebih sensitif Karena itu, respons sel batang

2000
Jumlah sel batang atau kerucut di

Sel kerucut
Sel batang
sebuah daerah dengan luas

1600
0,0069 mm2

1200
Blind spot

800

400

0
100° 80° 60° 40° 20° 0° 20° 40° 60° 80°
Retina nasal Fovea Retina temporal
Jarak dari fovea

GAMBAR 9-6 Densitas sel batang dan sel kerucut di sepanjang meridian horizontal melalui retina manusia. Plot ketajaman penglihatan
relatif di berbagal bagian mata yang beradaptasi terang akan sejajar dengan kurva densitas sel kerucut; plot serupa tentang ketajaman relatif
mata yang beradaptasi gelap akan sejajar dengan kurva densitas sel batang.
 BAB 9 Penglihatan 183

proporsional dengan intensitas rangsangan di tingkat

pencahayaan yang berada di bawah ambang untuk sel
kerucut. Di pihak lain, respons sel kerucut proporsional
dengan intensitas rangsangan pada tingkat pencahayaan Na+
yang tinggi ketika respons sel batang maksimal dan tidak
dapat berubah. Hal ini merupakan penyebab mengapa sel
kerucut menghasilkan respons yang baik terhadap
perubahan intensitas cahaya di atas latar tetapi tidak
menggambarkan pencahayaan mutlak dengan baik,
sementara sel batang mendeteksi pencahayaan absolut.
K+ K+
DASAR IONIK POTENSIAL
FOTORESEPTOR
Kanal Na+ di segmen luar sel batang dan kerucut terbuka
dalam keadaan gelap sehingga arus mengalir dari segmen Na+ Na+
Gelap Terang
dalam ke segmen luar (Gambar 9–7). Arus juga mengalir ke
ujung sinaptik fotoreseptor. Na, K ATPase di segmen dalam GAMBAR 9-7 Efek cahaya pada aliran arus di reseptor
mempertahankan keseimbangan ion. Pelepasan transmiter di penglihatan. Pada keadaan gelap, kanal Na+ di segmen luar ditahan
sinaps (glutamat) bersifat tetap pada keadaan gelap. Ketika terbuka oleh cGMP. Cahaya menyebabkan peningkatan perubahan
cahaya mengenai segmen luar, reaksi yang terpicu menutup cGMP menjadi 5'-GMP, dan sebagian dari kanal Ini menutup. Hal Ini
menyebabkan hiperpolarisasi terminal sinaps fotoreseptor.
sebagian kanal Na+, dan hasilnya adalah potensial reseptor
hiperpolarisasi. Hiperpolarisasi mengurangi pelepasan
glutamat, dan proses ini menghasilkan sinyal di sel bipolar
yang akhirnya menyebabkan potensial aksi di sel ganglion.
bahwa defisiensi vitamin ini menyebabkan gangguan peng-
Potensial aksi ini disalurkan ke otak.
lihatan (lihat Boks Klinis 9–3).
Opsin memiliki berat molekul 41 kDa. Bahan ini
ditemukan di membran diskus sel batang dan membentuk
RODOPSIN 90% dari protein total di membran ini. Opsin adalah bagian
Pigmen fotosensitif di sel batang dinamai rodopsin (ungu dari famili besar reseptor terkait protein G (GPCR). Retinal
visual). Rodopsin terdiri dari retinal, suatu aldehida vitamin terletak sejajar dengan permukaan membran (Gambar 9–8)
A, dan protein yang disebut opsin. Karena pentingnya dan melekat ke sebuah residu lisin di posisi 296 di ranah
vitamin A dalam sintesis retinal, tidaklah mengherankan transmembran ketujuh.

BOKS KLINIS 9-3

Defisiensi Vitamin A kering, yang merusak kornea (xeroftalmia) dan retina. Defisiensi
vitamin A mula-mula mengganggu fungsi sel batang, tetapi
Vitamin A adalah vitamin larut-lemak pertama yang
seiring dengan berlanjutnya defisiensi juga terjadi degenerasi
teridentifikasi dan terdiri dari suatu famili senyawa yang
sel kerucut. Defisiensi yang berkepanjangan menyebabkan
disebut retinoid. Defisiensi jarang terjadi di Amerika Serikat,
perubahan anatomis di sel batang dan sel kerucut diikuti oleh
tetapi masih merupakan masalah kesehatan masyarakat di
degenerasi lapisan saraf retina.
negara-negara yang sedang berkembang. Pertahun,
sekitar80.000 orang di seluruh dunia (terutama anak di KIAT TERAPEUTIK
negara yang belum berkembang) kehilangan penglihatan
mereka akibat defisiensi vitamin A yang parah. Defisiensi Terapi dengan vitamin A dapat memulihkan fungsi retina
vitamin A disebabkan oleh kurang memadainya asupan jika diberikan sebelum reseptor rusak. Makanan kaya-
makanan yang kaya vitamin A (hati, ginjal, telur utuh, susu, vitamin A mencakup hati, ayam, daging sapi, telur, susu,
krim, dan keju) atau p-karoten, prekursor vitamin A, yang yams, wortel, bayam, kale, dan sayuran hijau lainnya.
terdapat di sayuran berdaun hijau gelap dan buah dan
Vitamin lain, khususnya dari golongan vitamin B
sayuran berwarna oranye atau kuning. Salah satu defek
kompleks, juga diperlukan untuk fungsi normal retina dan
penglihatan paling dini akibat defisiensi vitamin A adalah
rabun senja (niktalopia). Defisiensi vitamin A juga berperan jaringan saraf lainnya.
dalam kebutaan karena menyebabkan mata menjadi sangat
184 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
N
Intradiskal
surface
R Rod disk
membrane
Cytoplasmic
surface
C
OH
OH
OH
OH
OH
OH
GAMBAR 9-8 Gambaran diagramatik struktur rodopsin, yang
memperlihatkanposisiretinadimembrandiskusselbatang. Retinal (R)
terletak sejajar dengan permukaan membran dan melekat ke residu
lisin di posisi 296 di ranah transmembran ke-7.
Rangkaian kejadian di fotoreseptor yang menyebabkan
pembentukan suatu sinyal di unit saraf berikutnya di retina oleh
cahaya yang datang dirangkum pada Gambar 9–9. Pada ke-
adaan gelap, retinal di rodopsin berada dalam konfigurasi 11-sis.
Satu-satunya efek cahaya adalah mengubah bentuk retinal,
mengubahnya menjadi isomer all-trans. Hal ini, pada gilirannya,
mengubah konfigurasi opsin, dan perubahan opsin meng-
aktifkan protein G heterotrimerik terkaitnya, yang dalam hal ini
disebut transdusin, yang memiliki beberapa subunit Tα, Gβ1,
dan Gγ1. Setelah retinal 11-sis diubah menjadi konfigurasi all-
trans, senyawa ini terpisah dari opsin dalam suatu proses yang
disebut bleaching (pemutihan). Proses ini mengubah warna
rodopsin dari merah mawar menjadi kuning pucat opsin.
Sebagian dari retinal all-trans diubah kembali menjadi
retinal 11-sis oleh retinal isomerase, dan kemudian kembali
berikatan dengan skotopsin, memulihkan pasokan rodopsin.
Sebagian dari retinal 11-sis juga disintesis dari vitamin A. Semua
reaksi ini, kecuali pembentukan isomer retinal all-trans, tidak
bergantung pada intensitas cahaya, berjalan sama baiknya dalam
keadaan gelap atau terang. Karenanya, jumlah rodopsin di
reseptor bervariasi berbanding terbalik dengan tingkat cahaya
yang datang.
Protein G transdusin menukar GDP untuk GTP, dan
subunit α memisah. Subunit ini tetap aktif sampai aktivitas
GTPase intrinsiknya menghidrolisis GTP. Penghentian aktivitas
transdusin juga dipercepat oleh pengikatannya dengan P-arestin.
Subunit a mengaktifkan cGMP fosfodiesterase, yang mengubah
cGMP menjadi 5’-GMP. cGMP normalnya bekerja langsung
pada kanal Na+ untuk mempertahankan kanal ini tetap terbuka
sehingga penurunan konsentrasi cGMP sitoplasma menyebab-
kan sebagian kanal Na+ menutup. Hal ini menghasilkan
potensial hiperpolarisasi. Jenjang reaksi ini berlangsung sangat
cepat dan memperkuat sinyal cahaya Amplifikasi membantu
Cahaya datang
Perubahan struktur di
retinal fotopigmen
Perubahan konformasi
fotopigmen
Pengaktifan transdusin
Pengaktifan
fosfodiesterase
Penurunan
cGMP intrasel
Penutupan kanal Na+
Hiperpolarisasi
Penurunan pelepasan
transmiter di sinaps
Respons di sel bipolar
dan elemen saraf lainnya
GAMBAR 9-9 Rangkaian kejadian yang berperan dalam foto-
transduksi di sel batang dan sel kerucut.
menjelaskan sensitivitas luar biasa fotoreseptor sel batang;
reseptor ini mampu menghasilkan respons yang terdeteksi
terhadap hanya satu foton cahaya.
Cahaya mengurangi konsentrasi Ca2+ serta Na+ di
fotoreseptor. Penurunan konsentrasi Ca2+ yang terjadi meng-
aktifkan guanilil siklase, yang menghasilkan lebih banyak cGMP.
Hal ini juga menghambat fosfodiesterase yang diaktifkan oleh
cahaya. Kedua efek mempercepat pemulihan, mengembalikan
kanal Na+ ke posisi terbuka.
PIGMEN SEL KERUCUT
Primata memiliki tiga jenis sel kerucut. Reseptor-reseptor ini
melayani penglihatan warna dan berespons maksimal terhadap
cahaya pada panjang gelombang 440, 535, dan 565 nm. Masing-
masing mengandung retinal dan suatu opsin. Opsin mirip
rodopsin dan menembus membran sel kerucut tujuh kali tetapi
memiliki struktur khas di setiap jenis sel kerucut. Rincian
respons sel kerucut terhadap cahaya mungkin serupa dengan
yang terjadi di sel batang. Cahaya mengaktifkan retinal dan
proses ini mengaktifkan transdusin sel kerucut, suatu protein G
yang agak berbeda dari transdusin sel batang. Transdusin sel
kerucut pada gilirannya mengaktifkan fosfodiesterase, meng-
atalisis perubahan cGMP menjadi 5’-GMP. Hal ini
menyebabkan tertutupnya kanal Na+ antara cairan ekstrasel dan
sitoplasma sel kerucut, penurunan konsentrasi Na+ intrasel, dan
hiperpolarisasi ujung sinaps sel kerucut.

MELANOPSIN
Beberapa sel ganglion retina mengandung melanopsin dan
bukan rodopsin atau pigmen sel kerucut. Akson dari neuron-
neuron ini berproyeksi ke nukleus suprakiasmatik hipotalamus,
tempat akson-akson ini membentuk koneksi-koneksi yang
mensinkronkan berbagai irama endokrin dan irama sirkadian
lain dengan siklus gelap-terang (Bab 14). Jika gen untuk
melanopsin diinaktifkan, irama sirkadian yang berkaitan dengan
gelap-terang lenyap. Refleks cahaya pupil (dijelaskan di bawah)
juga berkurang, dan refleks ini hilang jika sel batang dan sel
kerucut juga diinaktifkan. Karena itu, sebagian dari respons pupil
dan semua respons sirkadian terhadap perubahan terang-gelap
dikendalikan oleh suatu sistem yang berbeda dari sel batang dan
sel kerucut.
PEMROSESAN INFORMASI
PENGLIHATAN DI RETINA
Dari satu segi, pemrosesan informasi penglihatan di retina
melibatkan pembentukan tiga bayangan. Bayangan pertama,
dibentuk oleh kerja cahaya pada fotoreseptor, diubah menjadi
bayangan kedua di sel bipolar, dan hal ini kemudian diubah
menjadi bayangan ketiga di sel ganglion. Dalam pembentukan
bayangan kedua, sinyal mengalami perubahan oleh sel
horizontal, dan dalam pembentukan bayangan ketiga, sinyal
diubah oleh sel amakrin. Hanya sedikit terjadi perubahan dalam
pola impuls di korpus genikulatum lateral, sehingga bayangan
ketiga mencapai korteks oksipitalis.
Suatu ciri dari sel bipolar dan sel ganglion (serta sel
genikulatum lateral dan sel-sel di lapisan 4 korteks penglihatan)
adalah bahwa kedua sel ini berespons paling baik terhadap
rangsangan kecil sirkular dan bahwa, di dalam medan reseptif
masing-masing, suatu cincin cahaya mengelilingi bagian tengah
(pencahayaan sekitar) mengantagonis respons terhadap titik
sentral (Gambar 9–10). Bagian tengah dapat menjadi eksitatorik
jika sekitarnya inhibitorik (suatu “on-center” cell) atau inhibitorik
On-center field
Cahaya
Pencahayaan
sentral
Pencahayaan
sekitar
GAMBAR 9-10 Respons sel-sel ganglion retina terhadap cahaya
yang difokuskan pada bagian-bagian medan reseptif yang
ditunjukkan dalam warna putih. Di sebelah kanan dari tiap-tiap
diagram medan reseptif digambarkan potensial aksi yang terekam
dari sebuah sel ganglion sebagai respons terhadap cahaya yang
BAB 9 Penglihatan 185
dengan sekitarnya eksitatorik (suatu “off-center” cell). Inhibisi
respons pusat oleh sekitar mungkin disebabkan oleh umpan-
balik inhibitorik dari satu fotoreseptor ke fotoreseptor lain yang
diperantarai oleh sel horizontal. Karena itu, pengaktifan
fotoreseptor-fotoreseptor sekitar oleh penambahan cincin
memicu hiperpolarisasi sel horizontal, yang nantinya
menghambat respons fotoreseptor yang diaktifkan secara
sentral. Inhibisi respons terhadap pencahayaan sentral oleh
peningkatan pencahayaan sekitar adalah contoh dari inhibisi
lateral—bentuk inhibisi yang pengaktifan suatu unit saraf
tertentunya berkaitan dengan inhibisi aktivitas unit sekitar. Ini
adalah suatu fenomena umum dalam sistem sensorik mamalia
dan membantu mempertajam batas-batas rangsangan dan
meningkatkan diskriminasi.
Di retina terjadi tingkat pemrosesan masukan visual yang
cukup besar, terutama melalui sel amakrin. Sebagai contoh,
pergerakan suatu objek di dalam lapang pandang dipisahkan
dari pergerakan latar yang disebabkan oleh perubahan pada
postur dan gerakan mata. Hal ini dibuktikan oleh perekaman
dari neuron optik. Ketika suatu objek bergerak dengan
kecepatan berbeda atau dalam arah berbeda daripada latar,
akan terbentuk suatu impuls. Namun, ketika objek bergerak
seperti latar, terjadi inhibisi dan tidak terbentuk sinyal nervus
optikus.
MEKANISME PEMBENTUKAN
BAYANGAN
Mata mengubah energi dalam spektrum cahaya tampak
menjadi potensial aksi di nervus optikus. Panjang gelombang
cahaya tampak berkisar dari sekitar 397 hingga 723 nm.
Bayangan objek di lingkungan difokuskan ke retina. Berkas-
berkas cahaya yang mengenai retina menghasilkan potensial
di sel batang dan sel kerucut. Impuls-impuls yang berasal
dari retina dihantarkan ke korteks serebri tempat impuls-
impuls ini menghasilkan sensasi penglihatan.
Off-center field
Cahaya
dinyalakan atau dimatikan. Perhatikan bahwa dalam tiga dari
empat situasi, terjadi peningkatan lepas muatan ketika cahaya
dipadamkan. (Diadaptasi dari Kuffler SW. Discharge patterns and functional
organization of mammalian retina. J Neurophysiol 1953 Jan;16(1 ):37—68).
186 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
PRINSIP-PRINSIP OPTIK
Berkas cahaya berbelok jika berjalan dari suatu medium dengan
satu densitas ke medium dengan densitas berbeda, kecuali jika
berkas tersebut jatuh tegak lurus terhadap pertemuan kedua
medium tersebut (Gambar 9–11). Berbeloknya berkas cahaya
disebut refraksi dan merupakan mekanisme yang memungkin-
kan seseorang memfokuskan secara akurat bayangan ke retina.
Berkas-berkas cahaya sejajar yang mengenai sebuah lensa
bikonveks dibelokkan ke satu titik (fokus utama, principal focus)
di belakang lensa. Fokus utama berada di sebuah garis yang
melewati bagian tengah kelengkungan lensa, yaitu sumbu utama
(principal axis). Jarak antara lensa dan fokus utama adalah jarak
fokus utama (principalfocal distance). Untuk tujuan praktis,
berkas-berkas cahaya dari sebuah objek yang mengenai lensa
dari jarak lebih daripada 6 m (20 kaki) dianggap sejajar. Berkas-
berkas dari sebuah objek yang berada lebih dekat daripada 6 m
akan mengalami divergensi dan karenanya berfokus lebih di
belakang di sumbu utama dibandingkan dengan fokus utama.
Lensa bikonkaf menyebabkan berkas-berkas cahaya mengalami
divergensi (menyebar).
Kekuatan/daya refraksi paling besar jika kelengkungan lensa
lebih besar. Daya refraksi sebuah lensa biasanya diukur dalam
dioptri, dengan jumlah dioptri adalah kebalikan dari jarak fokus
utama dalam meter. Sebagai contoh, sebuah lensa dengan jarak
A)
Kaca Udara
Refraksi
Tidak ada refraksi
Refraksi
B)
b'
a'
GAMBAR 9-11 Memfokuskan berkas dari sumber cahaya
berupa titik. A) Ketika berkas-berkas cahaya divergen masuk
medium padat dengan membentuk sudut terhadap permukaan
konveks lensa, refraksi akan membelokkan berkas-berkas tersebut.
B) Refraksi cahaya oleh sistem lensa. Agar lebih sederhana, refraksi
fokus utama 0,25 m memiliki daya refraksi 1/0,25 atau 4 dioptri.
Mata manusia memiliki daya refraksi sekitar 60 dioptri saat
istirahat.
Pada mata, cahaya sebenarnya mengalami refraksi di per-
mukaan anterior kornea dan di permukaan anterior dan
posterior lensa. Namun, proses refraksi dapat diperlihatkan
secara diagramatis tanpa menimbulkan banyak kesalahan,
dengan menggambar berkas-berkas cahaya seolah-olah semua
refraksi terjadi di permukaan anterior kornea (Gambar 9-11).
Perlu dicatat bahwa bayangan retina terbalik. Hubungan
reseptor-reseptor retina adalah sedemikian rupa sehingga sejak
lahir setiap bayangan terbalik di retina akan dipandang sebagai
bayangan tegak dan diproyeksikan ke lapang pandang di sisi
berlawanan dari daerah retina yang dirangsang. Persepsi ini
sudah ada pada masa bayi dan bersifat bawaan. Jika bayangan
retina diputar ke arah yang tegak melalui pemakaian lensa
khusus, objek ini dilihat seolah-olah terbalik.
DEFEK UMUM PADA MEKANISME
PEMBENTUKAN BAYANGAN
Pada sebagian orang, bola mata lebih pendek daripada normal
dan berkas-berkas sejajar cahaya difokuskan di belakang retina.
Kelainan ini disebut hiperopia atau berpenglihatan jauh (rabun
Sumber cahaya
berupa titik
a
b
diperlihatkan hanya di permukaan kornea (tempat refraksi terbesar)
meskipun refraksi juga terjadi di lensa dan bagian lain. Cahaya datang
dari a (atas) dan b (bawah) dibelokkan dengan arah yang berlawanan,
menghasilkan b' yang terletak di atas a' di retina. (Dari WidmaierEP, Raff H,
Strang KT: Vander's Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008).

A)
Penglihatan normal
(objek jau terlihat jelas)
Miopia
(bola mata terlalu panjang)
Miopia terkoreksi
B)
Penglihatan normal
(objek dekat terlihat jelas)
Hiperopia
(bola mata terlalu pendek)
Hiperopia terkoreksi
GAMBAR 9-12 Defek umum sistem optis mata. A) Pada miopia
(berpenglihatan dekat), bola mata terlalu panjang dan berkas cahaya
terfokus di depan retina. Meletakkan sebuah lensa bikonkaf di depan mata
menyebabkan berkas-berkas cahaya sedikit divergen sebelum mengenai
mata, sehingga berkas-berkas tersebut dapat difokuskan di retina. B) Pada
hiperopia (berpenglihatan jauh), bola mata terlalu pendek dan berkas
cahaya datang terfokus di belakang retina. Sebuah lensa bikonveks
mengoreksi hal ini dengan meningkatkan daya refraksi lensa mata. (Dari
Widmaier EP, Raff H, Strang KT. Vander's Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008).
dekat) (Gambar 9–12). Akomodasi yang terus-menerus, bahkan
ketika melihat objek jauh, dapat secara parsial mengompensasi
defek, tetapi kerja otot yang berkepanjangan melelahkan dan
dapat menyebabkan nyeri kepala dan penglihatan kabur.
Konvergensi berkepanjangan sumbu-sumbu penglihatan yang
berkaitan dengan akomodasi akhirnya dapat menyebabkan
strabismus (Boks Klinis 9–4). Defek dapat diperbaiki dengan
pemakaian kacamata dengan lensa konveks, yang membantu
daya refraksi mata dalam memperpendek jarak fokus.
Pada miopia (berpenglihatan dekat, rabun jauh), garis
tengah anteroposterior bola mata terlalu panjang (Gambar 9-12).
Miopia dikatakan memiliki asal genetik. Namun, terdapat
korelasi positif antara tidur dengan kamar terang sebelum usia 2
tahun dan terjadinya miopia di kemudian hari. Karena itu,
BAB 9 Penglihatan 187
BOKS KLINIS 9-4
Strabismus & Ambliopia
Strabismus adalah ketidakpaduan (misalignment) mata dan
salah satu masalah mata tersering pada anak, mengenai sekitar
4% anak berusia kurang dari 6 tahun. Keadaan Ini ditandai oleh
satu atau kedua mata mengarah ke dalam (esotropia), ke luar
(eksotropia), ke atas, atau ke bawah. Pada sebagian kasus,
terdapat lebih dari satu kondisi-kondisi ini. Strabismus juga
sering disebut "wandering eye" atau “crossed-eyes" (juling). Hal
ini menyebabkan bayangan penglihatan yang tidak jatuh di titik-
titik retina yang sesuai. Ketika bayangan penglihatan secara
kronis jatuh di titik-titik non-korespondensinya di kedua retina
pada anak, salah satu mata akan mengalami penekanan
(skotoma supresi). Penekanan ini adalah suatu fenomena
korteks, dan hal ini biasanya tidak terjadi pada masa dewasa.
Pada anak yang terkena, terapi perlu diberikan sebelum usia 6
tahun karena jika supresi berlanjut, hilangnya ketajaman
penglihatan di mata yang menghasilkan bayangan yang
tertekan tersebut akan permanen. Penekanan serupa yang
diikuti oleh hilangnya secara permanen ketajaman penglihatan
dapat terjadi pada anak yang penglihatan di satu matanya kabur
atau terdistorsi karena kelainan refraksi. Hilangnya penglihatan
dalam kasus ini disebut ambliopia eks anopsia, suatu istilah
yang merujuk ke hilangnya ketajaman penglihatan yang tidak
dapat dikoreksi dan tidak secara langsung disebabkan oleh
penyakit organik pada mata. Biasanya, anak yang terkena
memiliki satu mata dengan penglihatan kurang dan satu mata
dengan penglihatan normal. Kondisi ini mengenai sekitar 3%
dari populasi umum. Ambliopia juga disebut sebagai "mata
malas" (lozy eyes), dan hal ini sering terdapat bersama dengan
strabismus.
KIAT TERAPEUTIK
Atropin (suatu antagonis reseptor muskarinik koli-nergik)
dan miotika seperti ekotiopat iodida dapat diberikan ke
mata untuk mengoreksi strabismus dan ambliopia.
Atropin akan mengaburkan penglihatan di mata yang
baik untuk memaksa penderita yang bersangkutan
menggunakan mata yang lebih lemah. Pelatihan otot
mata melalui terapi penglihatan optometrikjuga terbukti
bermanfaat, bahkan pada pasien yang berusia di atas 17
tahun. Beberapa jenis strabismus dapat dikoreksi dengan
pemendekan sebagian otot mata melalui pembedahan,
dengan latihan otot mata, dan dengan pemakaian
kacamata dengan prisma yang membelokkan berkas
cahaya secukupnya untuk mengompensasi posisi bola
mata yang abnormal. Namun, defek ringan pada persepsi
kedalaman (depth perception) akan tetap ada.
Diperkirakan bahwa defek kongenital pada mekanisme
penelusuran penglihatan (visual tracking mechanism)
dapat menyebabkan strabismus dan gangguan persepsi
kedalaman. Pada bayi monyet, penutupan satu mata
dengan tempelan selama 3 bulan menyebabkan
hilangnya kolom-kolom dominansi okular; masukan dari
mata yang masih aktif menyebar untuk mengambil alih
semua sel korteks, dan mata yang tertutup menjadi buta
secara fungsional. Perubahan setara dapat terjadi pada
anak dengan strabismus.
188 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
bentuk mata tampaknya sebagian ditentukan oleh refraksi yang
disajikan kepadanya. Pada orang dewasa muda kerja dekat yang
ekstensif, misalnya belajar, mempercepat terjadinya miopia.
Defek ini dapat dikoreksi dengan kacamata berlensa bikonkaf,
yang menyebabkan berkas cahaya sejajar sedikit menyebar
sebelum mengenai mata.
Astigmatisme adalah kelainan umum yang ditandai dengan
kelengkungan kornea yang tidak seragam. Jika kelengkungan di
satu meridian berbeda dari kelengkungan di meridian lain,
berkas cahaya di meridian tersebut akan di-refraksikan ke fokus
yang berbeda, sehingga bayangan retina di bagian tersebut kabur.
Defek serupa dapat ditimbulkan jika lensa terdorong keluar dari
tempatnya atau kelengkungan lensa tidak seragam, tetapi
kondisi-kondisi ini jarang dijumpai. Astigmatisme biasanya
dapat diperbaiki dengan lensa silindris yang diletakkan
sedemikian rupa sehingga lensa tersebut menyetarakan refraksi
di semua meridian.
AKOMODASI
Ketika muskulus siliaris berelaksasi, berkas-berkas cahaya
sejajar yang mengenai mata normal secara optik (emetropik)
akan difokuskan di retina. Selama relaksasi ini dipertahankan,
berkas-berkas dari objek yang terletak kurang dari 6 m dari
pengamat akan difokuskan di belakang retina, dan akibatnya
objek tampak kabur. Masalah pembelokan berkas-berkas
cahaya divergen dari objek dekat untuk difokuskan di retina
dapat dipecahkan dengan meningkatkan jarak antara lensa
dan retina atau dengan meningkatkan kelengkungan atau daya
refraksi lensa. Pada ikan bertulang, masalah ini diatasi dengan
meningkatkan panjang bola mata, suatu solusi yang analog
dengan cara bayangan objek yang terletak kurang dari 6 m
difokuskan ke film sebuah kamera dengan menggerakkan
lensa menjauhi film. Pada mamalia, masalah ini dipecahkan
dengan meningkatkan kelengkungan lensa.
Proses bagaimana kelengkungan lensa ditingkatkan disebut
akomodasi. Saat istirahat, lensa dipertahankan dalam posisi
tegang oleh ligamentum-ligamentum lensa. Karena bahan lensa
bersifat lentur dan kapsul lensa memiliki elastisitas signifikan,
lensa tertarik ke suatu bentuk yang menggepeng. Jika pandangan
diarahkan ke objek dekat, muskulus siliaris akan berkontraksi.
Hal ini mengurangi jarak antara tepi-tepi korpus siliare dan
melemaskan ligamentum lensa sehingga lensa berubah bentuk
menjadi lebih cembung (konveks) (Gambar 9–13). Perubahan
paling besar di permukaan anterior lensa. Pada orang berusia
muda, perubahan bentuk ini dapat menambahkan hingga 12
dioptri ke daya refraksi mata. Relaksasi ligamentum lensa yang
ditimbulkan oleh kontraksi muskulus siliaris sebagian
disebabkan oleh efek serat-serat otot sirkular mirip-sfingter di
korpus siliare dan sebagian oleh kontraksi serat-serat otot
longitudinal yang melekat ke anterior, dekat taut korneosklera.
Sewaktu serat-serat ini berkontraksi, seluruh korpus siliare
tertarik ke depan dan ke dalam. Gerakan ini membawa tepi-tepi
korpus siliare saling mendekati. Perubahan dalam akomodasi
seiring usia dijelaskan di Boks Klinis 9–5 .
Selain akomodasi, sumbu penglihatan berkonvergensi dan
pupil berkonstriksi ketika seseorang melihat objek dekat.
Respons tiga bagian ini—akomodasi, konvergensi sumbu
penglihatan, dan konstriksi pupil—disebut respons dekat.
GAMBAR 9-13 Akomodasi. Garis tidak terputus mencerminkan
bentuk lensa, iris, dan korpus siliare saat istirahat, dan garis terputus-
putus mencerminkan bentuk selama akomodasi. Ketika pandangan
diarahkan ke objek dekat, muskulus siliaris berkontraksi. Proses ini
mengurangi jarak antara tepi-tepi korpus siliare dan melemaskan
ligamentum lensa, dan lensa menjadi lebih cembung. (Dari Waxman SG:
ClinicalNeuroanatomy, 26th ed. McGraw-Hill, 2010).
REFLEKS CAHAYA PUPIL
Ketika cahaya diarahkan ke salah satu mata, pupil berkonstriksi
(respons cahaya langsung). Pupil di mata yang lain juga
berkonstriksi (respons cahaya konsensual). Serat-serat saraf optik
yang membawa impuls yang memicu refleks pupil ini
meninggalkan traktus optikus dekat korpus genikulatum lateral.
Di kedua sisi, serat-serat saraf ini masuk ke otak tengah melalui
brakium kolikulus superior dan berakhir di nukleus pretektalis.
Dari nukleus ini, serat-serat saraf ber-proyeksi ke nukleus
Edinger-Westphal ipsilateral dan kon-tralateral yang
mengandung neuron parasimpatis praganglion di dalam nervus
BOKS KLINIS 9-5
Akomodasi & Penuaan
Akomodasi adalah suatu proses aktif, memerlukan kerja
otot, dan karenanya dapat menyebabkan kelelahan. Karena
memang, muskulus siliaris adalah salah satu otot tubuh yang
paling sering digunakan. Tingkat penambahan kelengkungan
lensa terbatas, dan berkas cahaya dari sebuah objek yang
sangat dekat tidak dapat difokuskan di retina, bahkan
dengan upaya paling besar.Titikterdekat ke mata di mana
suatu objek masih dapat difokuskan secara jelas oleh
akomodasi disebut titik dekat penglihatan (near point of
vision). Titik dekat memanjang seumur hidup, mula-mula
secara perlahan dan kemudian secara cepat seiring dengan
bertambahnya usia, dari sekitar 9 cm pada usia 10 tahun
menjadi sekitar 83 cm pada usia 60 tahun. Penurunan ini
terutama disebabkan oleh meningkatnya kekerasan lensa,
sehingga akomodasi berkurang akibat terus merosotnya
kemampuan penambahan kelengkungan lensa. Pada saat
orang normal mencapai usia 40-45 tahun, berkurangnya
akomodasi biasanya sudah cukup untuk menyulitkan yang
bersangkutan membaca atau bekerja dekat. Keadaan ini,
yang dinamai presbiopia, dapat dikoreksi dengan kacamata
berlensa konveks.
 BAB 9 Penglihatan 189

okulomotorius. Neuron-neuron ini berakhir di ganglion siliare
tempat asal saraf pascaganglion yang berproyeksi ke muskulus
siliaris. Jalur ini terletak dorsal dari jalur untuk respons dekat.
Karena itu, respons cahaya kadang hilang ketika respons
terhadap akomodasi masih utuh (pupil Argyll Robertson). Salah
satu penyebab kelainan ini adalah sifilis SSP, tetapi pupil Argyll
Robertson juga dijumpai pada penyakit lain yang menyebabkan
lesi selektif di otak tengah.
RESPONS DI JALUR & KORTEKS
PENGLIHATAN
JALUR SARAF
Akson-akson dari sel ganglion berjalan ke kaudal di nervus
optikus dan traktus optikus untuk berakhir di korpus
genikulatum lateral di talamus (Gambar 9–14 ). Serat-serat dari
masing-masing hemiretina nasal bersilangan di kiasma optikum.
Di korpus genikulatum, serat-serat dari separuh nasal satu retina
dan separuh temporal dari yang lain bersinaps di sel-sel yang
aksonnya membentuk traktus genikulokal-karina. Traktus ini
berjalan ke lobus oksipitalis korteks serebri. Efek dari lesi-lesi di
jalur ini pada fungsi penglihatan akan dibahas di bawah.
Beberapa akson sel ganglion memintas nukleus geniku-
latum lateral (lateral geniculate nucleus, LGN) untuk ber-
proyeksi langsung ke daerah pratektum; jalur ini memperantarai
refleks cahaya pupil dan gerakan mata. Korteks frontalis juga
berkaitan dengan gerakan mata dan khususnya gerakan halus.
Lapang pandang frontal bilateral di bagian korteks ini berkaitan
dengan kontrol gerakan sakade, dan daerah tepat anterior dari
daerah-daerah ini berkaitan dengan vergensi serta respons dekat.
Daerah-daerah otak yang diaktifkan oleh rangsangan
penglihatan telah diteliti pada monyet dan manusia dengan
positron emission tomograpby (PET) dan teknik pencitraan
lainnya. Pengaktifan terjadi tidak saja di lobus oksipitalis tetapi
juga di bagian-bagian korteks temporal inferior, korteks
parietal posteroinferior, bagian-bagian lobus frontalis, dan
amigdala. Struktur subkorteks yang diaktifkan lateral adalah

Lapang pandang Lapang

temporal pandang KIRI KANAN
nasal
A
MATA MATA
KIRI KANAN

B
Sel
ganglion B Nervus
optikus
A C
Kiasma optikum

Regio
C praktekum D
Traktus
optikus

Korpus
genikulatum
laterale
Traktus genikulo-
kalkarina

Korteks oksipital

GAMBAR 9-14 Jalur penglihatan. Pemotongan jalur di lokasi
yang ditunjukkan oleh huruf menyebabkan defek lapang pandang
seperti diperlihatkan pada diagram di kanan. Serat-serat dari
separuh nasal tiap-tiap retina bersilangan di kiasma optikum
sehingga serat-serat di traktus optikus berasal dari separuh
temporal satu retina dan separuh nasal retina yang lain. Lesi yang
mengganggu satu nervus optikus menyebabkan kebutaan di mata
tersebut (A). Lesi di salah satu traktus optikus menyebabkan
kebutaan di separuh lapang pandang (C) dan disebut hemianopia
(buta separuh) homonimus (sisi yang sama pada lapang pandang).
Lesi yang mengenai kiasma optikum merusak serat-serat dari kedua
hemiretina nasal dan menyebabkan hemianopia heteronimus (sisi
yang berlawanan pada lapang pandang) (B). Lesi oksipital dapat tidak
mengenai serat dari makula (seperti pada D) karena pemisahan
serat-serat ini dari serat-serat lain di otak membantu penglihatan.
190 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
Nervus
optikus
Kiasma
optikum
Nukleus genikulatum
lateral
Traktus C
optikus I
Dorsal
C
I warna dan membawa informasi panjang gelombang pendek
I (biru) ke zona intralaminar LGN.
C
6 Sel-sel di regio interlaminar LGN juga menerima
5
Ventral 4 masukan dari sel ganglion P, mungkin melalui dendrit sel
3 interlaminar yang menembus lapisan parvoselular. Sel-sel ini
1 2
Jalur Jalur
magnoselular parvoselular
Korteks penglihatan
primer (daerah 17)
GAMBAR 9-15 Proyeksi sel ganglion dari hemiretina kanan
masing-masing mata ke korpus genikulatum lateral kanan dan dari
nukleus ini ke korteks penglihatan primer kanan. Perhatikan enam
lapisan genikulatum. Sel ganglion P berproyeksi ke lapisan 3-6, dan sel
ganglion M berproyeksi ke lapisan 1 dan 2. Mata ipsilateral (I) dan
kontralateral (C) berproyeksi ke lapisan-lapisan secara bergantian. Sel-
sel daerah interlaminar, yang berproyeksi melalui komponen terpisah
jalur P ke blobs di korteks penglihatan, tidak diperlihatkan. (Dimodifikasi
dari Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editor]: Principles of Neural Science, 4,h ed.
McGraw-Hill, 2000).
kolikulus superior, pulvinar, nukleus kaudatus, putamen, dan
klaustrum.
Akson-akson dari sel ganglion retina memproyeksikan
representasi spasial terinci retina di korpus genikulatum lateral.
Masing-masing korpus genikulatum lateral mengandung enam
lapisan yang jelas (Gambar 9–15). Lapisan 3-6 memiliki sel kecil
dan disebut parvoselular, sementara lapisan 1 dan 2 memiliki sel
besar dan disebut magnoselular. Di masing-masing sisi, lapisan
1, 4, dan 6 menerima masukan dari mata kontralateral,
sementara lapisan 2, 3, dan 5 menerima masukan dari mata
ipsilateral. Di masing-masing lapisan, terdapat representasi
retina titik-demi-titik yang penuh ketepatan, dan keenam lapisan
begitu tertata sehingga di sepanjang garis yang tegak lurus
terhadap lapisan, medan reseptif masing-masing sel di setiap
lapisan hampir identik. Perlu dicatat bahwa hanya 10-20% dari
masukan ke LGN berasal dari retina. Masukan-masukan besar
juga datang dari korteks penglihatan dan regio otak lainnya. Jalur
umpan-balik dari korteks penglihatan terbukti berperan dalam
pemrosesan penglihatan yang berkaitan dengan persepsi
orientasi dan gerakan.
Terdapat beberapa tipe sel ganglion retina. Sel-sel ini
mencakup sel ganglion besar (sel magno, atau M), yang
menambahkan respons-respons dari berbagai jenis sel kerucut
dan berkaitan dengan gerakan dan stereopsis. Jenis lain adalah
sel ganglion kecil (sel parvo, atau P), yang mengurangi masukan
dari satu jenis sel kerucut dari masukan sel lain dan berkaitan
dengan warna, tekstur, dan bentuk. Sel ganglion M berproyeksi
ke bagian magnoselular korpus genikulatum lateral, sementara
sel ganglion P berproyeksi ke bagian parvoselular. Dari LGN,
jalur magnoselular dan jalur parvoselular berproyeksi ke korteks
penglihatan. Jalur magnoselular, dari lapisan 1 dan 2, membawa
sinyal untuk mendeteksi gerakan, kedalaman, dan getaran. Jalur
parvoselular, dari lapisan 3-6, membawa sinyal untuk
penglihatan warna, tekstur, bentuk, dan detil halus. Sel ganglion
bistratifikasi medan-kecil mungkin berperan dalam penglihatan
berproyeksi melalui suatu komponen terpisah jalur P ke
blobs di korteks penglihatan.
EFEK LESI DI JALUR OPTIK
Lesi di sepanjang jalur penglihatan dapat dilokalisasikan dengan
tingkat keakuratan tinggi oleh efek yang dihasilkan oleh lesi ini
pada lapang pandang. Serat-serat dari separuh nasal masing-
masing retina bersilangan di kiasma optikum, sehingga serat-
serat di traktus optikus adalah serat yang berasal dari separuh
temporal satu retina dan separuh nasal retina yang lain. Dengan
kata lain, masing-masing traktus optikus melayani separuh
lapang pandang. Karena itu, lesi yang mengganggu satu nervus
optikus menyebabkan kebutaan di mata tersebut, tetapi lesi di
satu traktus optikus menyebabkan kebutaan di separuh lapang
pandang (Gambar 9-14). Defek ini diklasifikasikan sebagai
hemianopia (buta separuh) homonim (sisi yang sama pada
kedua lapang pandang).
Lesi yang mengenai kiasma optikum, misalnya tumor
hipofisis yang membesar keluar sela tursika, menyebabkan
kerusakan serat-serat dari kedua hemiretina nasal dan
menyebabkan hemianopia heteronim (sisi berlawanan pada
kedua lapang pandang). Karena serat-serat dari makula
terletak di sebelah posterior di kiasma optikum, skotoma
hemianopia terjadi sebelum penglihatan di kedua hemiretina
hilang total. Defek lapang pandang selektif diklasifikasikan
lebih lanjut menjadi bitemporal, binasai, dan kanan atau kiri.
Serat-serat nervus optikus dari kuadran atas retina yang
melayani penglihatan di separuh bawah lapang pandang
berakhir di separuh medial korpus genikulatum lateral,
sementara serat-serat dari kuadran bawah retina berakhir di
separuh lateral. Serat-serat genikulokalkarina dari separuh
medial korpus genikulatum lateral berakhir di bibir superior
fisura kalkarina, dan yang dari separuh lateral berakhir di
bibir inferior. Selain itu, serat-serat dari korpus genikulatum
lateral yang melayani penglihatan makular terpisah dari serat
yang melayani penglihatan perifer dan berakhir lebih
posterior di bibir fisura kalkarina (Gambar 9–16). Karena
susunan anatomi ini, lesi di lobus oksipitalis dapat
menimbulkan defek lapang pandang kuadrantik diskret

Kuadran perifer
atas retina
Kuadran
atas
makula
Kuadran
bawah
makula
Kuadran perifer
bawah retina
GAMBAR 9-16 Pandangan medial hemisferium serebri kanan
manusia yang memperlihatkan proyeksi retina pada korteks
penglihatan primer dikorteks oksipitalis disekitar fisura kalkarina.
Serat-serat genikulokalkarina dari separuh medial korpus genikulatum
lateral berakhir di bibir superior fisura kalkarina, dan yang dari separuh
lateral berakhir di bibir inferior. Serat-serat dari korpus genikulatum
lateral yang menghantarkan kembali penglihatan makula terpisah dari
yang menghantarkan kembali penglihatan perifer dan berakhir lebih
posterior di bibir fisura kalkarina.
(kuadran atas dan bawah dari masing-masing separuh lapang
pandang).
Macular sparing, yaitu hilangnya penglihatan perifer
sementara penglihatan makular utuh, juga sering terjadi pada lesi
oksipital (Gambar 9-14) karena representasi makula terpisah dari
representasi lapang pandang perifer dan sangat besar relatif
terhadap lapang pandang perifer. Karena itu, lesi di korteks
oksipitalis harus cukup luas untuk dapat merusak penglihatan
makular dan perifer. Kerusakan bilateral korteks oksipitalis pada
manusia menyebabkan kebutaan subjektif. Namun, terdapat
blind-sight yang signifikan, yaitu respons residual terhadap
rangsangan penglihatan meskipun respons tersebut tidak
mencapai kesadaran. Sebagai contoh, ketika para individu ini
diminta untuk menebak di mana letak rangsangan sewaktu
perimetri, mereka berespons dengan keakuratan yang jauh lebih
besar daripada yang dapat dijelaskan hanya oleh kebetulan.
Mereka juga mampu membedakan secara cukup baik gerakan,
kelap-kelip, orientasi, dan bahkan warna. Pembiasan respons
serupa dapat dihasilkan oleh rangsangan di daerah buta pada
pasien dengan hemianopia akibat lesi di korteks penglihatan.
Serat-serat ke regio pratektum yang melayani refleks pupil
yang dihasilkan oleh penyinaran terhadap mata meninggalkan
traktus optikus di dekat korpus genikulatum. Karena itu,
kebutaan yang disertai oleh utuhnya refleks cahaya pupil biasanya
disebabkan oleh lesi bilateral kaudal dari traktus optikus.
KORTEKS PENGLIHATAN PRIMER
Daerah penerima penglihatan primer (korteks penglihatan
primer; juga dikenal sebagai VI) terletak terutama di samping
fisura kalkarina (Gambar 9-16). Seperti akson-akson sel ganglion
yang memproyeksikan representasi spasial retina terinci di
korpus genikulatum lateral, korpus genikulatum lateral itu
sendiri memproyeksikan representasi titik-demi-titik serupa di
korteks penglihatan primer. Di korteks penglihatan, banyak sel
saraf berkaitan dengan setiap serat yang datang. Seperti bagian
neokorteks lainnya, korteks penglihatan memiliki enam lapisan.
Akson-akson dari LGN yang membentuk jalur magnoselular
berakhir di lapisan 4, secara spesifik di bagian yang paling dalam,
BAB 9 Penglihatan 191
lapisan 4C. Banyak dari akson yang membentuk jalur
parvoselular juga berakhir di lapisan 4C. Namun, akson-akson
dari regio interlaminar berakhir di lapisan 2 dan 3.
Lapisan 2 dan 3 korteks mengandung kelompok-kelompok
sel bergaris tengah sekitar 0,2 mm yang, tidak seperti sel-sel
sekitar, mengandung banyak enzim mitokondria sitokrom
oksidase. Kelompok-kelompok ini dinamai blobs dan tersusun
dalam suatu mosaik di korteks penglihatan dan berkaitan
dengan penglihatan warna. Namun, jalur parvoselular juga
membawa data oponen warna ke bagian dalam lapisan 4.
Seperti sel ganglion, neuron genikulatum lateral dan neuron
di lapisan 4 korteks penglihatan berespons terhadap rangsangan
di medan reseptifnya dengan on center dan sekitar inhibitorik
atau ojf center dan sekitar eksitatorik. Sebuah palang cahaya yang
menutupi bagian tengah merupakan rangsangan efektif bagi
kedua neuron tersebut karena cahaya itu merangsang bagian
tengah secara keseluruhan sementara sekitarnya relatif sedikit.
Namun, palang tidak memiliki orientasi khusus dan, sebagai
suatu rangsangan, sama efektifnya pada semua sudut.
Respons neuron di lapisan lain korteks penglihatan sangat
berbeda. Apa yang dinamai sel sederhana (simple cell) berespons
terhadap palang, garis, atau tepi cahaya, tetapi hanya jika
orientasinya tertentu. Jika, sebagai contoh, palang cahaya diputar
hanya 10° dari orientasi optimal, lepas muatan sel-sel sederhana
biasanya berkurang, dan jika rangsangan diputar lebih jauh,
respons lenyap. Juga terdapat sel kompleks, yang mirip sel
sederhana dalam memerlukan orientasi khusus rangsangan
linier, tetapi kurang bergantung pada lokasi rangsangan di
lapang pandang dibandingkan dengan sel sederhana dan sel-sel
di lapisan 4. Sel-sel kompleks sering berespons secara maksimal
ketika suatu rangsangan linier digerakkan ke lateral tanpa diubah
orientasinya. Sel-sel ini mungkin menerima masukan dari sel-sel
sederhana.
Korteks penglihatan, seperti korteks somatosensorik,
tersusun dalam kolom-kolom vertikal yang berkaitan dengan
orientasi (kolom orientasi). Masing-masing bergaris tengah
sekitar 1 mm. Namun, preferensi orientasi kolom-kolom sekitar
berbeda secara sistematis; ketika kita berpindah dari satu kolom
ke kolom lain sepanjang korteks, terjadi perubahan sekuensial
dalam preferensi orientasi sebesar 5-10°. Karena itu, untuk setiap
medan reseptif sel ganglion di lapang pandang, kemungkinan
terdapat satu kumpulan kolom di suatu daerah kecil korteks
penglihatan yang mencerminkan orientasi-orientasi dengan
interval kecil di keseluruhan 360°. Sel-sel sederhana dan
kompleks diberi nama feature detector karena sel-sel ini
berespons dan menganalisis fitur-fitur tertentu dari rangsangan.
Feature detector juga terdapat di daerah-daerah korteks untuk
modalitas sensorik lain.
Kolom-kolom orientasi dapat dipetakan dengan bantuan 2-
deoksiglukosa radioaktif. Penyerapan turunan glukosa ini setara
dengan aktivitas neuron. Ketika teknik ini diterapkan pada
hewan percobaan yang diberi rangsangan penglihatan misalnya
garis-garis vertikal, otak memperlihatkan suatu susunan luar
biasa dari kolom-kolom orientasi yang melengkung, tetapi
berjarak teratur di daerah yang luas pada korteks penglihatan.
Gambaran lain korteks penglihatan adalah adanya kolom
dominan okular. Sel-sel genikulatum dan sel-sel di lapisan 4
menerima masukan hanya dari satu mata, dan sel-sel lapisan 4
192 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
5 mm
GAMBAR 9-17 Rekonstruksi kolom dominasi okular di suatu
subdivisi lapisan 4 pada sebagian dari korteks penglihatan kanan
seekor monyet rhesus. Garis-garis hitam mencerminkan satu mata,
garis-garis putih dari mata yang lain. (Direproduksi, dengan izin, dari LeVay S,
Hubei DH, Wiesel TN: The pattern of ocular dominance columns in macaque visual
cortex revealed by a reduced silver stain. J Comp Neurol 1975;159:559).
bergantian dengan sel-sel yang menerima masukan dari mata
yang lain. Jika sejumlah besar asam amino radioaktif disuntikkan
ke dalam satu mata, asam amino akan diserap ke dalam protein
dan diangkut melalui aliran aksoplasma ke terminal sel ganglion,
melewati sinaps-sinaps genikulatum, dan di sepanjang serat
genikulokalkarina ke korteks penglihatan. Di lapisan 4, ujung-
ujung berlabel dari mata yang mendapat suntikan bergantian
dengan ujung-ujung tak-berlabel dari mata yang tidak diberi asam
amino. Hasilnya, jika dilihat dari atas, adalah pola jelas garis-garis
yang menutupi sebagian besar korteks penglihatan ( Gambar 9–
17 ) serta terpisah dan independen dari kisi kolom orientasi.
Sekitar separuh dari sel sederhana dan sel kompleks menerima
masukan dari kedua mata. Masukan ini identik atau nyaris
demikian dari segi bagian lapang pandang yang terlibat dan
Lobus parietalis
Lobus oksipitalis
V7
MT/V5 V3A
LO V3
V2
V1
VP
V4v
V8
Serebelum
GAMBAR 9-18 Sebagian dari daerah utama di otak manusia tempat proyeksi korteks penglihatan primer (V1). Dilihat dari lateral dan
medial. LO, oksipitalis lateral; MT, temporalis medial; VP, parietalis ventral. Lihat juga Tabel 9-1. (Dimodifikasi dari Logothetis N: Vision: A window on
consciousness.SciAm[Nov]1999;281:69-75).
preferensi orientasi. Namun, sel-sel ini berbeda dalam
kekuatan, sehingga antara sel-sel yang seluruh masukannya
berasal dari mata ipsilateral atau kontralateral, terdapat suatu
spektrum sel-sel yang dipengaruhi oleh kedua mata dengan
derajat berbeda.
Karena itu, korteks penglihatan primer memisahkan
informasi tentang warna dari informasi mengenai bentuk
dan gerakan, mengombinasikan masukan dari kedua mata,
dan mengubah dunia penglihatan menjadi segmen-segmen
garis pendek dengan berbagai orientasi.
DAERAH KORTEKS LAIN YANG
BERKAITAN DENGAN PENGLIHATAN
Seperti disebutkan di atas, korteks penglihatan primer (VI)
berproyeksi ke banyak bagian lain di lobus oksipitalis dan
bagian-bagian lain otak. Bagian-bagian ini sering diidentifikasi
oleh angka (V2, V3, dstnya) atau huruf (LO, MT, dsbnya).
Distribusi sebagian dari ini di otak manusia diperlihatkan di
Gambar 9–18, dan perkiraan fungsinya tercantum di Table 9–1.
Studi-studi terhadap bagian ini telah dilakukan pada monyet
yang dilatih untuk melakukan berbagai tugas dan kemudian
dipasangi mikroelektroda. Selain itu, ketersediaan pemindaian
dengan PET dan functional magnetic resonance imaging (fMRI)
memungkinkan kita melakukan eksperimen-eksperimen
canggih pada pengenalan visual dan fungsi penglihatan korteks
lainnya pada orang normal dalam keadaan sadar. Proyeksi visual
dari V1 dapat secara kasar dibagi menjadi jalur dorsal atau
parietal, yang terutama berkenaan dengan gerakan, dan jalur
ventral atau temporal, yang berkenaan dengan bentuk dan
pengenalan wajah. Selain itu, koneksi-koneksi ke daerah sensorik
merupakan hal penting. Sebagai contoh, di korteks oksipitalis,
respons penglihatan terhadap sebuah objek akan lebih baik jika
objek tersebut dirasakan pada saat yang sama. Terdapat banyak
koneksi relevan lain ke sistem lain.
V7
V3A
V3
V1
V2
VP
V4v
V8

TABEL 9–1 Fungsi daerah proyeksi penglihatan di
otak manusia.
V1 Korteks penglihatan utama; menerima masukan
dari nukleus genikulatum lateral, memulai
pemrosesan dari segi orientasi, tepi, dsbnya
V2, V3, VP Pemrosesanberlanjut,lapangpandanglebihbesar
V3A Gerakan
V4v Tidak diketahui
MT/V5 Gerakan; kontrol gerakan
LO Pengenalan objek besar
V7 Tidak diketahui
V8 Penglihatan warna
LO, oksipitalis lateral; MT, temporalis medial; VP, parietalis ventral. Dimodifikasi dari
Logothetis N: Vision: a window on consciousness. Sci Am [Nov] 1999;281:69-75.
Telah jelas dari paragraf-paragraf sebelumnya bahwa
informasi penglihatan diproses secara paralel di banyak jalur.
Dengan suatu cara yang belum diketahui, semua informasi
akhirnya dipadukan menjadi apa yang kita alami sebagai
bayangan penglihatan sadar.
PENGLIHATAN WARNA
Warna memiliki tiga atribut; hue, intensitas, dan saturasi
(derajat kebebasan dari pengenceran dengan putih). Untuk
setiap warna terdapat warna komplementer yang, jika
dicampurkan dengan benar, akan menghasilkan sensasi warna
putih. Hitam adalah sensasi yang dihasilkan oleh tidak adanya
cahaya, tetapi mungkin merupakan sensasi positif karena mata
yang buta tidak “melihat hitam”; mata yang buta lebih ke arah
“melihat kekosongan”.
Pengamatan lain tentang hal utama adalah pembuktian
bahwa sensasi putih, setiap spektrum warna, dan bahkan warna
di luar spektrum, ungu, dapat dihasilkan dengan mencampurkan
berbagai proporsi sinar merah (panjang gelombang 723-647
nm), sinar hijau (575-492 nm), dan sinar biru (492-450 nm).
Karena itu, merah, hijau, dan biru disebut warna primer. Hal
ketiga yang penting adalah bahwa warna yang dipersepsikan
sebagian bergantung pada warna objek-objek lain di lapang
pandang. Karena itu, sebagai contoh, sebuah objek merah
terlihat merah jika lapang pandang diterangi oleh warna hijau
atau biru, tetapi terlihat berwarna merah muda pucat atau putih
jika diterangi oleh cahaya merah. Boks Klinis 9–6 menjelaskan
buta warna.
MEKANISME RETINA
Teori Young-Helmholtz tentang penglihatan warna pada
manusia mempostulasikan adanya tiga jenis sel kerucut,
masing-masing mengandung fotopigmen yang berbeda dan
secara maksimal sensitif terhadap satu dari tiga warna primer,
dengan sensasi setiap warna ditentukan oleh frekuensi relatif
impuls dari masing-masing sistem sel kerucut ini. Ketepatan
teori ini telah dibuktikan oleh identifikasi dan karakterisasi
BAB 9 Penglihatan 193
BOKS KLINIS 9-6
Buta Warna
Tes paling umum untuk buta warna adalah dengan
menggunakan bagan Ishihara, yaitu lempeng-lempeng berisi
gambaryang terbuat dari bulatan-bulatan berwarna dengan
latar belakang bulatan-bulatan serupa yang juga berwarna.
Gambar sengaja dibuat dari warna-warna yang akan terlihat
sama seperti warna latar oleh orang yang buta warna.
Sebagian dari orang buta warna tidak mampu membedakan
warna tertentu, sementara yang lain hanya mengalami
kelemahan warna (color weakness). Awalan "prot-",
"deuter-", dan "trit-" masing-masing merujuk ke defek sistem
sel kerucut merah, hijau, dan biru. Orang dengan penglihatan
warna normal disebut trikromat. Dikromat adalah orang yang
hanya memiliki dua sistem sel kerucut; mereka mungkin
mengidap protanopia, deu-teranopia, atau tritanopia.
Monokromat hanya memiliki satu sistem sel kerucut.
Dikromat dapat mencocokkan spektrum warnanya dengan
mencampurkan kedua warna primer saja, dan monokromat
mencocokkan spektrum warnanya dengan memvariasikan
intensitas satu warna saja. Gangguan penglihatan warna
terdapat sebagai kelainan herediter pada orang-orang
Kaukasia pada sekitar 8% pria dan 0,4% wanita. Tritanopia
jarang dijumpai dan tidak memperlihatkan perbedaan jenis
kelamin. Namun, sekitar 2% pria buta warna adalah dikromat
yang mengalami protanopia atau deuteranopia, dan sekitar
6% adalah trikromat anomali yaitu pigmen peka-merah atau
peka-hijau memperlihatkan pergeseran sensitivitas
spektrum. Kelainan-kelainan ini diwariskan sebagai
karakteristik resesif dan terkait-X. Buta warna terdapat pada
pria jika kromosom X memiliki gen yang abnormal. Wanita
memperlihatkan defek hanya jika kedua kromosom X
mengandung gen abnormal. Namun, anak perempuan dari
pria dengan buta warna terkait-X adalah pembawa sifat buta
warna dan mewariskan cacat tersebut ke separuh anak laki-
lakinya. Karena itu, buta warna terkait-X tidak muncul di
setiap generasi dan muncul pada pria setiap generasi kedua.
Buta warna juga dapat terjadi pada orang dengan lesi di
daerah V8 korteks penglihatan karena regio ini pada manusia
tampaknya secara unik berkenaan dengan penglihatan
warna. Defisit ini disebut akromatopsia. Kelemahan transien
warna biru-hijau terjadi sebagai efek samping pada orang
yang menggunakan sildenafil (Viagra) untuk mengobati
disfungsi ereksi karena obat ini menghambat fosfodiesterase
di retina dan penis.
kimiawi masing-masing dari ketiga pigmen tersebut (Gambar
9–19). Satu pigmen (pigmen peka-biru, atau gelombang
pendek) menyerap cahaya secara maksimal dalam spektrum
biru-ungu. Yang lain (pigmen peka-hijau, atau gelombang
tengah) menyerap secara maksimal bagian hijau. Yang ketiga
(pigmen peka-merah, atau gelombang panjang) menyerap
secara maksimal spektrum kuning. Biru, hijau, dan merah
adalah warna primer, tetapi sel kerucut dengan sensitivitas
maksimal terhadap bagian kuning spektrum cahaya bagian
merah cukup peka untuk berespon terhadap sinar merah pada
194 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
Penyerapan
400 500 600 700 nm
Panjang gelombang
GAMBAR 9-19 Spektrum absorpsi tiga pigmen sel kerucut di retina
manusia. Pigmen S yang memuncak pada 440 nm mendeteksi biru, dan
pigmen M yang memuncak di 535 nm mendeteksi hijau. Pigmen L sisanya
memuncak di bagian kuning spektrum, pada 565 nm, tetapi spektrumnya
melebar cukup jauh ke panjang gelombang yang panjang untuk mendeteksi
merah. (Direproduksi, dengan izin, dari Michael CR: Color Vision. N Engl J Med
1973;288:724).
ambang yang lebih rendah daripada ambang terhadap warna
hijau. Semua inilah yang diperlukan teori Young-Helmholtz.
Gen untuk rodopsin manusia terletak di kromosom 3, dan
gen untuk pigmen sel kerucut S peka-biru terletak di kromosom
7. Dua pigmen sel kerucut lainnya disandi oleh gen-gen yang
tersusun berurutan di lengan q kromosom X. Pigmen M peka-
hijau dan pigmen L peka-merah memiliki struktur sangat mirip;
opsin-opsin kedua pigmen ini menunjukkan homologi sekuens
asam amino sebesar 96%, sementara masing-masing pigmen ini
hanya memiliki homologi 43% dengan opsin pigmen peka-biru,
dan ketiganya memiliki homologi sekitar 41% dengan rodopsin.
Banyak mamalia bersifat dikromat; yaitu, hanya memiliki dua
pigmen sel kerucut, pigmen gelombang-pendek dan pigmen
gelombang-panjang. Monyet Old-World, kera, dan manusia
adalah trikromat, dengan pigmen gelombang tengah dan
gelombang panjang berbeda—kemungkinan besar karena terjadi
duplikasi gen gelombang-panjang nenek moyang yang diikuti
oleh divergensi.
Pada manusia, terdapat variasi dalam pigmen merah
gelombang-panjang. Telah lama diketahui bahwa respons
terhadap Rayleigh match, jumlah cahaya merah dan hijau yang
dicampurkan oleh seseorang untuk menyamai suatu warna
oranye monokromatik, bersifat bimodus. Hal ini berkorelasi
dengan bukti baru bahwa 62% orang dengan penglihatan warna
normal memiliki serin di posisi 180 opsin sel kerucut
gelombang-panjang mereka, sementara 38% memiliki alanin.
Kurva absorpsi orang dengan serin di posisi 180 memuncak
pada 336,7 nm dan mereka lebih peka terhadap sinar merah,
sementara kurva absorpsi orang dengan alanin di posisi 180
memuncak pada 552,4 nm.
MEKANISME SARAF
Warna diperantarai oleh sel-sel ganglion yang mengurangi atau
menambahkan masukan dari satu jenis sel kerucut ke masukan
dari jenis sel kerucut yang lain. Pemrosesan di sel ganglion dan
LGN menghasilkan impuls yang berjalan di sepanjang tiga jenis
jalur saraf yang berproyeksi ke V1: jalur merah-hijau yang
memberi sinyal mengenai perbedaan antara respons-respons sel
kerucut M dan L, jalur biru-kuning yang memberi sinyal
mengenai perbedaan antara respons sel kerucut S dan jumlah
respons sel kerucut L dan M, serta rangkaian jalur yang memberi
sinyal jumlah respons sel kerucut L dan M. Jalur-jalur ini
berproyeksi ke blobs dan bagian dalam lapisan 4C dari VI. Dari
blobs dan lapisan 4, informasi warna diproyeksikan ke V8.
Namun, belum diketahui bagaimana V8 mengubah masukan
warna menjadi sensasi warna.
ASPEK LAIN FUNGSI PENGLIHATAN
ADAPTASI GELAP
Jika seseorang berada cukup lama di lingkungan yang terang
benderang dan kemudian berpindah ke lingkungan temaram,
retina secara perlahan menjadi lebih sensitif terhadap cahaya
sewaktu orang tersebut menjadi “terbiasa di dalam gelap”.
Penurunan ambang penglihatan ini dikenal sebagai adaptasi
gelap. Adaptasi ini hampir maksimal dalam waktu sekitar 20
menit, meskipun dalam periode yang lebih lama akan terjadi
penurunan lebih lanjut. Di pihak lain, ketika seseorang secara
mendadak berpindah dari lingkungan temaram ke tempat yang
terang, cahaya akan terlihat intens dan bahkan menyebabkan
rasa tak-nyaman sampai mata beradaptasi terhadap peningkatan
pencahayaan ini dan ambang penglihatan meningkat. Adaptasi
ini berlangsung dalam waktu sekitar 5 menit dan dinamai
adaptasi terang, meskipun, sebenarnya, hal ini hanyalah
penghilangan adaptasi gelap.
Respons adaptasi gelap sebenarnya memiliki dua
komponen. Penurunan pertama dalam ambang penglihatan,
cepat tetapi kecil ukurannya, diketahui disebabkan oleh adaptasi
gelap sel-sel kerucut karena jika hanya fovea, bagian retina
bebas-sel batang, yang diperiksa, tidak terjadi penurunan lebih
lanjut. Di bagian perifer retina, terjadi penurunan lebih lanjut
karena adaptasi sel batang. Perubahan total dalam ambang
antara mata yang telah beradaptasi terang dan yang telah
beradaptasi gelap sepenuhnya sangatlah besar.
Ahli radiologi, pilot, dan orang lain yang memerlukan
sensitivitas penglihatan maksimal dalam cahaya temaram dapat
menghindari waktu tunggu 20 menit di tempat gelap untuk
beradaptasi dengan gelap jika mereka mengenakan kaca mata
merah ketika berada di tempat terang. Panjang gelombang
cahaya di ujung merah spektrum hanya sedikit merangsang sel
batang tetapi memungkinkan sel kerucut berfungsi cukup baik.
Karena itu, orang yang mengenakan kacamata merah dapat
melihat di lingkungan terang selama periode yang dibutuhkan
bagi sel batang untuk beradaptasi dengan gelap.
Waktu yang diperlukan untuk adaptasi gelap sebagian
ditentukan oleh waktu yang dibutuhkan untuk membentuk
simpanan rodopsin. Pada cahaya terang, banyak dari pigmen
secara terus-menerus diuraikan, dan diperlukan beberapa waktu
dalam cahaya temaram untuk mengumpulkan rodopsin dalam
jumlah yang diperlukan agar sel batang berfungsi optimal.
Namun, adaptasi gelap juga terjadi di sel kerucut, dan faktor-
faktor lain jelas ikut berperan.
FREKUENSI FUSI KRITIS
Kemampuan mata membedakan waktu ditentukan dengan
mengukur critical fusion frequency (CFF, frekuensi fusi kritis),
kecepatan di saat rangsangan dapat diberikan dan masih
dipersepsikan sebagai rangsangan yang terpisah. Rangsangan
yang diberikan dengan kecepatan lebih tinggi daripada CFF akan
dipersepsikan sebagai rangsangan yang kontinu. Gambar di film
terlihat bergerak karena gambar-gambar tersebut disajikan

0°
90° 90°
180°
GAMBAR 9-20 Lapang pandang monokular dan binokular.
Garis terputus-putus membatasi lapang pandang mata kiri; garis
tidak terputus, untuk mata kanan. Daerah bersama (zona jernih
berbentuk hati di tengah) terlihat dengan penglihatan binokular.
Daerah berwarna terlihat dengan penglihatan monokular.
dengan kecepatan di atas CFF, dan gambar di film mulai terlihat
berkedip-kedip ketika proyektor melambat.
LAPANG PANDANG &
PENGLIHATAN BINOKULAR
Lapang pandang tiap-tiap mata adalah bagian dari dunia luar
yang terlihat dari mata tersebut. Secara teoritis, lapang pandang
itu seharusnya sirkular, tetapi sebenarnya lapang pandang
terpotong di medial oleh hidung dan di atas oleh atap orbita
(Gambar 9–20). Pemetaan lapang pandang penting dalam
diagnosis neurologis. Bagian perifer lapang pandang dipetakan
dengan alat yang dinamai perimeter, dan prosesnya disebut
perimetri. Satu mata ditutup sementara yang lain difiksasi ke
sebuah titik sentral. Sebuah objek kecil digerakkan ke arah titik
M. rektus
superior
M. rektus
lateralis
M. rektus
inferior
Kanan
GAMBAR 9-21 Diagram kerja otot-otot mata. Mata mengalami aduksi oleh m. rektus medialis dan abduksi oleh m. rektus lateralis. Mata yang
mengalami aduksi akan digerakkan ke atas oleh m. oblikuus inferior dan digerakkan ke bawah oleh m. oblikuus superior; mata yang mengalami
abduksi akan digerakkan ke atas oleh m. rektus superior dan digerakkan ke bawah oleh m. rektus inferior. (Dari Waxman SG: Clinical Neuroanatomy, 26th
ed. McGraw-Hill, 2010).
BAB 9 Penglihatan 195
sentral ini di sepanjang meridian-meridian terpilih, dan, di setiap
meridian, lokasi tempat objek tersebut pertama kali terlihat
diplotkan dalam derajat arkus dari titik sentral (Gambar 9-20).
Lapang pandang tengah dipetakan dengan tangent screen, suatu
layar yang tampak hitam tempat dilewatkannya objek berwarna
putih. Dengan menentukan lokasi-lokasi lenyap dan munculnya
kembali objek tersebut, dapat diketahui letak bintik/titik buta
dan setiap skotoma objektif (bintik buta karena penyakit).
Bagian-bagian tengah lapang pandang dari kedua mata
bertumpang-tindih; karena itu, segala sesuatu yang ada di bagian
ini dilihat dengan penglihatan binokular. Impuls-impuls yang
terbentuk di kedua retina oleh berkas-berkas cahaya dari sebuah
objek disatukan di tingkat korteks menjadi satu bayangan (fusi).
Istilah titik korespondensi digunakan untuk menjelaskan titik-
titik di retina tempat bayangan suatu objek harus jatuh agar
terlihat secara binokular sebagai satu objek. Jika salah satu mata
secara perlahan didorong keluar dari posisi sejajarnya selagi
menatap ke sebuah objek di tengah lapang pandang, akan terjadi
penglihatan ganda (diplopia); bayangan di retina mata yang
bergeser tidak lagi jatuh di titik-titik korespondensinya. Jika
bayangan tidak lagi jatuh di titik-titik korespondensi di retina,
timbul strabismus (lihat Boks Klinis 9-4).
Penglihatan binokular memiliki peran penting dalam
persepsi kedalaman. Namun, persepsi kedalaman juga
memiliki banyak komponen monokular, misalnya ukuran
relatif objek, besar derajat pandangan orang terhadap objek,
bayangannya, dan, untuk objek bergerak, gerakan mereka
relatif terhadap satu sama lain (paralaks gerakan).
GERAKAN MATA
Mata digerakkan di dalam orbita oleh enam otot mata yang
disarafi oleh nervus okulomotorius, nervus troklearis, dan nervus
abdusens. Gambar 9–21 menunjukkan gerakan-gerakan yang
dihasilkan oleh enam pasang otot. Karena otot-otot oblikuus
menarik ke arah medial, kerjanya bervariasi sesuai posisi bola
mata. Ketika mata berputar ke arah hidung, muskulus
M. oblikuus M. rektus
inferior superior
M. rektus
medialis
M. rektus
lateralis
M. oblikuus M. rektus
superior inferior
Kiri
196 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
oblikuus inferior menggerakkannya ke atas dan muskulus
oblikuus superior menggerakkannya ke bawah. Ketika mata
berputar ke lateral, muskulus rektus superior menggerakkannya
ke atas dan muskulus rektus inferior menggerakkannya ke
bawah.
Karena sebagian besar lapang pandang adalah binokular,
jelas diperlukan koordinasi gerakan kedua mata yang sangat
teratur agar bayangan objek jatuh di titik-titik korespondensinya
di kedua retina setiap saat dan agar tidak terjadi diplopia.
Terdapat empat jenis gerakan mata, masing-masing
dikendalikan oleh sistem saraf yang berbeda, tetapi berbagi jalur
akhir bersama, neuron-neuron motorik yang menyarafi otot-
otot okulus eksternal. Saccades (sakade), gerakan menyentak
mendadak, terjadi sewaktu tatapan berpindah dari satu objek ke
objek lain. Gerakan ini membawa objek baru tersebut ke fovea
dan mengurangi adaptasi di jalur penglihatan yang akan terjadi
seandainya tatapan difiksasi ke satu objek untuk waktu yang
lama. Smoothpursuit movement (gerakan membuntuti yang
halus) adalah gerakan mata mengikuti jejak suatu objek yang
sedang bergerak. Gerakan vestibular, penyesuaian yang terjadi
sebagai respons terhadap rangsangan yang dicetuskan di kanalis
semisirkularis, mempertahankan fiksasi penglihatan selagi kepala
bergerak. Gerakan konvergensi membawa sumbu-sumbu
penglihatan ke arah satu sama lain sewaktu perhatian ditujukan
kepada objek yang terletak dekat dengan pengamat. Tampak
adanya kemiripan sistem pelacak buatan manusia yang terdapat
di landasan yang tidak stabil misalnya kapal: gerakan sakade
mencari sasaran visual; gerakan membuntuti akan mengikuti
sasaran ketika sasaran tersebut berpindah-pindah; dan gerakan
vestibular menstabilkan alat pelacak sewaktu landasan tempat
alat tersebut terletak (mis. kepala) bergerak. Pada primata,
gerakan-gerakan mata ini bergantung pada keutuhan korteks
penglihatan. Sakade diprogram di korteks frontalis dan kolikulus
superior dan gerakan membuntuti di serebelum.
KOLIKULUS SUPERIOR
Kolikulus superior, yang mengatur sakade, disarafi oleh serat-
serat M dari retina. Kolikulus juga mendapat persarafan ekstensif
dari korteks serebri. Masing-masing kolikulus superior memiliki
peta ruang penglihatan ditambah peta permukaan tubuh dan
peta untuk suara dalam ruang. Terdapat sebuah peta motorik
yang berproyeksi ke daerah-daerah batang otak yang mengontrol
gerakan mata. Juga terdapat proyeksi melalui traktus tektopontin
ke serebelum dan melalui traktus tektospinalis ke daerah-daerah
yang berperan dalam gerakan refleks kepala dan leher. Kolikulus
superior secara terus-menerus dan aktif mengatur posisi mata,
dan bagian ini memiliki tingkat aliran darah dan metabolisme
tertinggi dibandingkan dengan bagian-bagian otak lainnya.
RINGKASAN BAB
■ Bagian-bagian utama mata adalah sklera (penutup protektif),
kornea (menyalurkan berkas cahaya), koroid (pemberi
nutrisi), retina (sel-sel reseptor), lensa, dan iris.
■ Retina tersusun menjadi beberapa lapisan: lapisan nukleus luar
mengandung fotoreseptor (sel batang dan sel kerucut),
lapisan nukleus dalam mengandung sel bipolar, sel horizontal, dan
sel amakrin, dan lapisan sel ganglion mengandung satu-satunya
neuron retina yang menghasilkan keluaran.
■ Membeloknya berkas cahaya (refraksi) memungkinkan seseorang
memfokuskan bayangan secara akurat ke retina. Cahaya
dibelokkan di permukaan anterior kornea dan di permukaan
anterior dan posterior lensa. Agar berkas-berkas cahaya divergen
dari objek dekat berfokus di retina maka kelengkungan lensa
ditingkatkan, suatu proses yang dinamai akomodasi.
■ Pada hiperopia (berpenglihatan jauh), bola mata terlalu pendek
dan berkas cahaya difokuskan di belakang retina. Pada miopia
(berpenglihatan dekat), garis tengah anteroposterior bola mata
terlalu panjang. Astigmatisme adalah suatu keadaan umum yang
ditandai dengan kelengkungan kornea yang tidak seragam.
Presbiopia adalah hilangnya akomodasi untuk penglihatan dekat.
Strabismus adalah ketidakpaduan posisi kedua bola mata; keadaan
ini juga dikenal sebagai mata juling (crossed-eye). Mata dapat
mengarah keluar (eksotropia) atau ke dalam (esotropia).
■ Kanal Na+ di segmen luar sel batang dan sel kerucut terbuka pada
keadaan gelap, sehingga arus mengalir dari bagian dalam segmen
ke bagian luar. Ketika cahaya mengenai segmen luar, sebagian dari
kanal Na+ menutup dan sel mengalami hiperpolarisasi.
■ Sebagai respons terhadap cahaya, sel horizontal mengalami
hiperpolarisasi, sel bipolar mengalami hiperpolarisasi atau
depolarisasi, dan sel amakrin mengalami depolarisasi dan
membentuk spike yang mungkin berfungsi sebagai potensial
generator untuk spike yang dijalarkan di sel ganglion.
■ Jalur penglihatan adalah dari sel batang dan sel kerucut ke sel
bipolar, ke sel ganglion lalu melalui traktus optikus ke korpus
genikulatum lateral talamus dan ke lobus oksipitalis korteks
serebri. Serat-serat dari masing-masing hemiretina nasal
bersilangan di kiasma optikum; serat-serat dari separuh nasal
satu retina dan separuh temporal dari retina yang lain bersinaps
di sel-sel yang aksonnya membentuk traktus genikulokalkarina.
■ Neuron-neuron di lapisan 4 korteks penglihatan berespons
terhadap rangsangan di medan reseptifnya dengan on center
dan sekitar inhibitorik atau off center dan sekitar eksitatorik.
Neuron-neuron di lapisan lain disebut sel sederhana jika
berespons terhadap palang cahaya, garis, atau tepi tetapi hanya
jika sel ini memiliki orientasi tertentu. Sel kompleks juga
memerlukan orientasi tertentu dari suatu rangsangan linier
tetapi kurang bergantung pada lokasi rangsangan di lapang
pandang. Proyeksi dari daerah VI dapat dibagi menjadi jalur
dorsal atau pariétal (terutama berkaitan dengan gerakan) dan
jalur ventral atau temporal (berkaitan dengan bentuk dan
wajah).
■ Penurunan ambang penglihatan setelah menghabiskan waktu
lama di tempat berpenerangan temaram disebut adaptasi
gelap. Fovea di bagian tengah retina adalah titik dengan
ketajaman penglihatan paling tinggi.
■ Teori penglihatan warna Young-Helmholtz mempostulasikan
adanya tiga jenis sel kerucut, masing-masing mengandung
fotopigmen berbeda dan paling peka terhadap satu dari tiga warna
primer, dengan sensasi suatu warna ditentukan oleh frekuensi
relatif impuls dari masing-masing sistem sel kerucut ini.
■ Gerakan mata dikendalikan oleh enam otot bola mata yang
disarafi oleh nervus okulomotorius, nervus troklearis, dan
nervus abdusens. M. oblikuus inferior memutar mata ke atas

dan keluar; m. oblikuus superior memutarnya ke bawah dan
keluar. M. rektus superior memutar mata ke atas dan ke dalam;
m. rektus inferior memutarnya ke bawah dan ke dalam. M.
rektus medial memutar mata ke arah dalam; m. rektus lateral
memutar bola mata ke arah luar
■ Sakade (gerakan menyentak mendadak) terjadi ketika tatapan
berpindah dari satu objek ke objek lain, dan gerakan ini
mengurangi adaptasi di jalur penglihatan yang akan terjadi jika
tatapan terfiksasi ke satu objek untuk waktu lama. Gerakan
membuntuti halus adalah gerakan bola mata mengikuti objek yang
bergerak. Gerakan vestibular terjadi sebagai respons terhadap
rangsangan di kanalis semisirkularis untuk mempertahankan
fiksasi penglihatan sewaktu kepala bergerak. Gerakan konvergensi
membawa sumbu-sumbu penglihatan saling mendekat sewaktu
perhatian difokuskan ke objek-objek dekat pengamat.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling tepat
kecuali jika dinyatakan lain
1. Pemeriksaan penglihatan terhadap seorang pria 80 tahun
memperlihatkan bahwa ia mengalami penurunan kemampuan
melihat objek di kuadran atas dan bawah lapang pandang kiri kedua
matanya tetapi di bagian tengah lapang pandang penglihatan tetap
ada. Diagnosisnya adalah
A. skotoma sentral
B. hemianopia heteronim dengan macular sparing
C. lesi di kiasma optikum
D. hemianopia homonim dengan macular sparing
E. retinopati
2. Seorang wanita 45 tahun, yang belum pernah merasa harus
memakai kacamata, mengalami kesulitan membaca menu di
sebuah restoran berpenerangan temaram. Ia kemudian ingat
bahwa bila malam ia perlu mendekatkan koran ke matanya
agar dapat membacanya. Seorang teman menganjurkan agar ia
membeli kacamata baca. Akomodasi penglihatan melibatkan
A. peningkatan tegangan di ligamentum lensa
B. penurunan kelengkungan lensa
C. relaksasi otot sfingter iris
D. kontraksi muskulus siliaris
E. peningkatan tekanan intraokulus
3. Seorang pria 28 tahun dengan miopia berat datang memeriksakan
diri ke dokter spesialis mata karena ia mulai melihat adanya kilatan-
kilatan cahaya dan objek-objek mengapung di lapang pandangnya.
Ia didiagnosis mengalami ablasio retina. Retina
A. adalah jaringan epitel yang mengandung foto-reseptor
B. melapisi sepertiga anterior koroid
C. memiliki satu lapisan nukleus dalam yang mengandung sel
bipolar, sel horizontal, dan sel amakrin
D. mengandung sel ganglion yang akson-aksonnya membentuk
nervus okulomotorius
E. mengandung diskus optikus yaitu tempat dengan ketajaman
penglihatan paling tinggi
4. Seorang wanita Kaukasia 62 tahun mengalami penglihatan kabur
dengan awitan cepat disertai hilangnya penglihatan sentral.
Pemeriksaan mata lengkap menunjukkan bahwa ia mengalami
degenerasi makula terkait-usia tipe basah. Fovea mata
A. memiliki ambang cahaya paling rendah
B. adalah daerah dengan ketajaman penglihatan paling tinggi
C. mengandung hanya sel kerucut merah dan hijau
BAB 9 Penglihatan 197
D. hanya mengandung sel batang
E. terletak di atas kepala/ujung nervus optikus
5. Mana dari bagian mata berikut yang memiliki konsentrasi sel
batang paling tinggi?
A. Korpus siliare
B. Iris
C. Diskus optikus
D. Fovea
E. Regio parafovea
6. Mana dari hal-hal berikut ini yang tidak tepat dipasangkan?
A. Rodopsin: retinal dan opsin
B. Obstruksi kanalis Schlemm: peningkatan tekanan
intraokulus
C. Miopia: lensa konveks
D. Astigmatisme: kelengkungan kornea yang tidak seragam
E. Segmen dalam sel batang dan sel kerucut: sintesis senyawa
fotosensitif
7. Rangkaian kejadian yang benar yang berperan dalam
fototransduksi di sel batang dan sel kerucut sebagai respons
terhadap cahaya adalah:
A. pengaktifan transdusin, penurunan pelepasan glutamat,
perubahan struktur rodopsin, penutupan kanal Na+, dan
penurunan cGMP intrasel
B. penurunan pelepasan glutamat, pengaktifan transdusin,
penutupan kanal Na+, penurunan cGMP intrasel, dan
perubahan struktur rodopsin
C. perubahan struktur rodopsin, penurunan cGMP intrasel,
penurunan pelepasan glutamat, penutupan kanal Na+, dan
pengaktifan transdusin
D. perubahan struktur rodopsin, pengaktifan transdusin,
penurunan cGMP intrasel, penutupan kanal Na+, dan
penurunan pelepasan glutamat
E. pengaktifan transdusin, perubahan struktur rodopsin,
penutupan kanal Na+, penurunan cGMP intrasel, dan
penurunan pelepasan glutamat
8. Seorang mahasiswa kedokteran 25 tahun menghabiskan liburan
musim panas menjadi relawan di Afrika sub-Sahara. Di sana ia
memerhatikan tingginya insidens orang yang melaporkan
kesulitan melihat malam karena kurangnya vitamin A dalam diet
mereka. Vitamin A adalah prekursor untuk membentuk
A. sel batang dan sel kerucut
B. retinal
C. transdusin sel batang
D. opsin
E. transdusin sel kerucut
9. Seorang anak laki-laki 11 tahun mengalami kesulitan membaca
gambar yang diperlihatkan oleh gurunya di depan kelas. Gurunya
menganjurkannya untuk memeriksakan diri ke dokter spesialis
mata. Ia tidak saja diminta untuk melihat kartu Snellen untuk
ketajaman penglihatan tetapi juga diminta menyebut angka-
angka dalam bagan Ishihara. Ia berespons bahwa ia hanya
melihat kumpulan bulatan. Kelainan penglihatan warna 20 kali
lebih sering pada pria daripada wanita karena sebagian besar
kasus disebabkan oleh kelainan
A. gen dominan di kromosom Y
B. gen resesif di kromosom Y
C. gen dominan di kromosom X
D. gen resesif di kromosom X
E. gen resesif di kromosom 22
198 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
10. Mana dari yang berikut tidak terlibat dalam penglihatan warna?
A. Pengaktifan jalur yang memberi sinyal tentang perbedaan
antara respons sel kerucut S dan jumlah respons sel kerucut
L dan M
B. Lapisan genikulatum 3-6
C. Jalur P
D. Daerah V3A korteks penglihatan
E. Daerah V8 korteks penglihatan
11. Seorang wanita 56 tahun didiagnosis menderita suatu tumor di
dekat dasar tengkorak, menekan traktus op-tikusnya. Mana
dari pernyataan berikut tentang jalur penglihatan sentral yang
benar?
A. Serat-serat dari masing-masing hemiretina temporal
bersilangan di kiasma optikum, sehingga serat-serat di
traktus optikus berasal dari separuh temporal satu retina dan
separuh nasal retina yang lain.
B. Di korpus genikulatum, serat-serat dari separuh nasal satu
retina dan separuh temporal retina yang lain bersinaps di
sel-sel yang aksonnya membentuk traktus genikulokalkarina
C. Lapisan 2 dan 3 korteks penglihatan mengandung
kelompok-kelompok sel yang disebut blobs yang
mengandung sitokrom oksidase dengan konsentrasi tinggi
D. Sel kompleks memiliki orientasi preferensi terhadap suatu
rangsangan linier dan, dibandingkan dengan sel sederhana,
lebih bergantung pada lokasi rangsangan di dalam lapang
pandang.
E. Korteks penglihatan tersusun dalam kolom-kolom
horizontal yang berkaitan dengan orientasi.
DAFTAR PUSTAKA
Baccus SA: Timing and computation in inner retinal circuitry. Annu
Rev Physiol 2007; 69:271.
Chiu C, Weliky M: Synaptic modification by vision. Science
2003;300:1890.
Gegenfurtner KR, Kiper DC: Color vision. Annu Rev Neurosci
2003;26:181.
Logothetis N: Vision: A window on consciousness. Sci Am
1999;281:99.
Masland RH: The fundamental plan of the retina. Nat Neurosci
2001;4:877.
Oyster CW: The Human Eye: Structure and Function. Sinauer, 1999.
Pugh EN, Nikonov S, Lamb TD: Molecular mechanisms of
vertebrate photoreceptor light adaptation. Curr Opin Neurobiol
1999;9:410.
Tobimatsu S, Celesia GG, Haug BA, Onofri M, Sartucci F, Porciatti
V: Recent advances in clinical neurophysiology of vision. Suppl
Clin Neurophysiol 2000;53:312.
Wässle H, Boycott BB: Functional architecture of the mammalian
retina. Physiol Rev 1991;71:447.
Wu S: Synaptic Organization of the Vertebrate Retina: General
Principles and Species-Specific Variations (The Friedenwald
Lecture). Invest Ophthalmol Vis Sci 2010;51:1264.
 10
B A B

Pendengaran &
Keseimbangan

■ Menjelaskan berbagai komponen dan fungsi telinga luar, tengah, dan dalam
T U J U A N ■ Menjelaskan cara bagaimana gerakan molekul di udara diubah menjadi impuls
Setelah mempelajari bab ini, yang dihasilkan di sel-sel rambut koklea.

Anda seyogianya mampu:
■ Menjelaskan peran membrana timpanika, osikula auditus (maleus, inkus,
dan stapes) serta skala vestibuli dalam penghantaran suara
■ Menjelaskan bagaimana impuls pendengaran berjalan dari sel rambut koklea
ke korteks pendengaran
■ Menjelaskan bagaimana pola titinada, kekerasan, dan warna nada disandi di
jalur pendengaran
■ Menjelaskan berbagai bentuk ketulian dan pemeriksaan yang digunakan untuk
membedakan bentuk-bentuk tersebut
■ Menjelaskan bagaimana reseptor di kanalis semisirkularis mendeteksi percepatan
rotasional dan bagaimana reseptor di sakulus dan utrikulus mendeteksi
percepatan linear
■ Menyebutkan masukan-masukan sensorik utama yang memberi informasi yang
disintesis di otak menjadi sensasi posisi dalam ruang

PENDAHULUAN
Telinga kita tidak saja memungkinkan kita mendengar, tetapi
juga membantu mempertahankan keseimbangan. Reseptor
untuk dua modalitas sensorik (pendengaran dan
keseimbangan) berada di telinga. Telinga luar, telinga tengah,
dan koklea telinga dalam berperan untuk pendengaran. Kanalis
semisirkularis, utrikulus, dan sakulus telinga dalam berperan
untuk keseimbangan. Baik pendengaran maupun keseimbang-
an mengandalkan jenis reseptor yang sangat khusus yang
disebut sel rambut. Terdapat enam kelompok sel rambut di
masing-masing telinga dalam: satu di masing-masing dari tiga
kanalis semisirkularis, satu di utrikulus, satu di sakulus, dan
satu di koklea. Reseptor di kanalis semisirkularis mendeteksi
percepatan rotasional, reseptor di utrikulus mendeteksi
percepatan linear dalam arah horizontal, dan reseptor di
sakulus mendeteksi percepatan linear dalam arah vertikal.

STRUKTUR DAN FUNGSI
TELINGA
TELINGA LUAR & TENGAH
Telinga luar menyalurkan gelombang suara ke meatus akustikus
eksternus (Gambar 10–1). Pada beberapa hewan, telinga dapat
bergerak seperti antena radar yang mencari suara. Dari meatus
akustikus eksternus, gelombang suara mengalir masuk ke
membrana timpanika (gendang telinga).
Telinga tengah adalah rongga berisi udara di dalam os
temporale yang terbuka melalui tuba auditiva (eustachio) ke
nasofaring dan melalui nasofaring ke eksterior. Tuba biasanya
tertutup, tetapi selama mengunyah, menelan, dan menguap
kanal ini terbuka sehingga tekanan udara di kedua sisi gendang
telinga seimbang. Tiga tulang pendengaran (osikula auditus),
yaitu maleus, inkus, dan stapes, terletak di telinga tengah
(Gambar 10–2). Manubrium (tangkai maleus) melekat ke bagian
belakang membrana timpanika. Bagian kepala tulang ini melekat
ke dinding telinga tengah, dan prosesusnya yang pendek melekat

199
200 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
Telinga
luar
Heliks
Aurikula
Meatus
akustikus
eksternus
Cuping telinga
Mebran
timpanika
GAMBAR 10-1 Struktur bagian luar, tengah, dan dalam
telinga manusia. Gelombang suara merambat dari telinga luar ke
membrana timpanika melalui meatus akustikus eksternus.Telinga
tengah adalah rongga berisi udara di os temporale; bagian ini
ke inkus, yang kemudian bersendi dengan bagian kaput stapedis
(head of stapes). Stapes diberi nama demikian karena mirip
dengan sanggurdi (pijakan kaki pada pelana). Basis stapedis (foot
plate) terekat oleh ligamentum anulare ke dinding fenestra
vestibuli (oval window). Dua otot rangka kecil, m. tensor timpani
dan m. stapedius, juga terletak di telinga tengah. Kontraksi
muskulus tensor timpani menarik manubrium maleus ke arah
medial dan mengurangi getaran di membrana timpanika;
kontraksi muskulus stapedius menarik basis stapedis menjauhi
fenestra vestibuli. Fungsi tulang-tulang pendengaran dan otot-
otot ini dibahas secara lebih rinci di bawah.
TELINGA DALAM
Telinga dalam (labirin, rumah siput) terdiri dari dua bagian, satu
di dalam lainnya. Labirintus osseus (labirin tulang) adalah
serangkaian kanal di dalam bagian petrosa os temporale dan
terisi oleh cairan yang dinamai perilimfe, yang memiliki
konsentrasi K+ relatif rendah serupa dengan plasma atau cairan
serebrospinalis. Di dalam kanal-kanal tulang ini, dikelilingi oleh
perilimfe, terdapat labirintus membranaseus. Labirintus
membranaseus ini kurang lebih mirip dengan bentuk kanal
tulang dan terisi oleh cairan kaya K+ yang disebut endolimfe.
Labirin memiliki tiga komponen: koklea (mengandung reseptor
untuk pendengaran), kanalis semisirkularis (mengandung
reseptor yang berespons terhadap rotasi kepala), dan organ otolit
(mengandung reseptor yang berespons terhadap gravitasi dan
kemiringan kepala).
Koklea adalah suatu kanal melingkar yang pada manusia
panjangnya 35 mm dan membentuk 2% kali putaran
Telinga Telinga
tengah dalam
Kanalis semisirkularis
Nervus fasialis
Nervus vestibularis
Nervus koklearis
Koklea
Os temporale
Fenestra kokleae
Kavitas timpani
Tuba auditiva
Osikula
auditus
mengandung tulang-tulang pendengaran.Telinga dalam terdiri dari
labirintus osseus dan labirintus membranaseus. Untuk memperjelas
hubungan struktur-struktur ini, koklea sedikit diputar dan otot-otot
telinga tengah dihilangkan. (Dari Fox SI, Human Physiology. McGraw-Hill, 2008).
(Gambar 10–3). Di sepanjang struktur ini terdapat lamina
basilaris dan membrana Reissner (membrana vestibularis) yang
membaginya menjadi tiga ruang atau skala (Gambar 10–4).
Skala vestibuli di bagian atas dan skala timpani di bagian bawah
mengandung perilimfe dan berhubungan satu sama lain di apeks
koklea melalui sebuah lubang kecil yang disebut helikotrema. Di
basis kokleae, skala vestibuli berakhir di fenestra vestibuli, yang
tertutup oleh basis stapedis. Skala timpani berakhir di fenestra
kokleae (round window), sebuah foramen di dinding medial
telinga tengah yang tertutup oleh membrana timpanika sekunder
yang lentur. Skala media, ruang koklea tengah, bersambungan
dengan labirintus membranaseus dan tidak berhubungan
dengan dua skala lainnya.
Organ Corti (organum spirale) di lamina basilaris mem-
bentang dari apeks ke basis kokleae dan dengan demikian
bentuknya seperti spiral. Struktur ini mengandung reseptor
auditorik yang sangat khusus (sel rambut) yang prosesus-
prosesusnya menembus lamina retikularis yang kuat dan mirip
selaput serta ditunjang oleh sel pilar atau pilar/batang Corti
(Gambar 10-4). Sel-sel rambut tersusun dalam empat baris: tiga
baris sel rambut luar yang terletak lateral dari terowongan yang
dibentuk oleh pilar-pilar Corti, dan satu baris sel rambut dalam
yang terletak sebelah medial dari terowongan. Di setiap koklea
manusia terdapat 20.000 sel rambut luar dan 3500 sel rambut
dalam. Terdapat membrana tektoria yang tipis, liat, tetapi elastis
yang menutupi barisan sel-sel rambut. Ujung-ujung sel rambut
luar terbenam di dalamnya, tetapi ujung sel rambut dalam tidak.
Badan-badan sel neuron sensorik yang menyebar di sekitar dasar
sel rambut terletak di ganglion spirale di dalam modiolus, bagian

Resesus
epitimpanikus
Tendon
m. tensor timpani
Tendon m. stapedius
Piramid
Membrana timpanika
Kavitas timpani
GAMBAR 10-2 Pandangan medial telinga tengah yang
mengandung tiga tulang pendengaran (maleus, inkus, dan stapes)
serta dua otot rangka kecil (m. tensor timpani dan m. stapedius).
Manubrium (tangkai maleus) melekat ke bagian belakang membrana
timpanika. Kepalanya melekat ke dinding telinga tengah, dan
prosesus pendeknya melekat ke inkus, yang sebaliknya bersendi
tengah yang bertulang tempat koklea melingkar. Sembilan puluh
sampai 95% dari neuron sensorik ini menyarafi sel rambut
dalam; hanya 5-10% yang menyarafi sel rambut luar yang
jumlahnya lebih banyak, dan setiap neuron sensorik menyarafi
beberapa sel rambut luar. Sebaliknya, sebagian besar serat eferen
di nervus koklearis berakhir di sel rambut luar dan bukan di sel
rambut dalam. Akson neuron aferen yang menyarafi sel rambut
membentuk cabang koklear (auditory, nervus koklearis) nervus
kranialis kedelapan (nervus vestibulokoklearis).
Di koklea, terdapat taut kedap antara sel rambut dan sel
falang di dekatnya yang mencegah endolimfe mencapai dasar sel.
Namun, lamina basilaris relatif permeabel terhadap perilimfe di
skala timpani, dan dengan demikian, terowongan organ Corti
dan dasar sel rambut dibasahi oleh perilimfe. Karena adanya
taut-taut kedap serupa, susunan sel rambut di bagian lain telinga
dalam serupa; yaitu prosesus-prosesus sel rambut dibasahi oleh
endolimfe, sementara dasarnya dibasahi oleh perilimfe.
Di kedua sisi kepala, terdapat kanalis-kanalis semisir-
kularis yang tegak lurus satu sama lain, sehingga kanal-kanal
ini berorientasi dalam 3 bidang dalam ruang. Terdapat
sebuah struktur reseptor, krista ampularis, di
BAB 10 Pendengaran & Keseimbangan 201
Piramid
M. stapedius
Tendon
m. stapedius
Osikula
Maleus
Inkus
Stapes
Fenestra
vestibuli
Fenestra kokleae
M. tensor timpani
Tuba auditiva
(eustachio)
Gordon/W
aldrop
dengan kaput stapedis. Basis stapedis melekat ke dinding fenestra
vestibuli melalui ligamentum anulare. Kontraksi m. tensor timpani
menarik manubrium ke arah medial dan mengurangi getaran
membrana timpanika; kontraksi m. stapedius menarik basis stapedis
menjauhi fenestra vestibuli. (Dari Fox SI: Human Physioloay. McGraw-Hill,
2008).
ujung masing-masing kanalis membranosa yang melebar
(ampula). Setiap krista terdiri dari sel-sel rambut dan sel
sustentakular (penunjang) yang dilapisi oleh pemisah
gelatinosa (kupula) yang menutup ampula (Gambar 10-3).
Prosesus sel-sel rambut terbenam dalam kupula, dan dasar
sel rambut berkontak erat dengan serat-serat aferen cabang
vestibular (nervus vestibularis) nervus vestibulokoklearis.
Di dekat bagian tengah labirintus membranaseus ter-
dapat sepasang organ otolit, sakulus dan utrikulus. Epitel
sensorik kedua organ ini dinamai makula. Makula ber-
orientasi tegak lurus di sakulus dan horizontal di utrikulus
ketika posisi kepala tegak. Makula mengandung sel
penunjang dan sel rambut, dikelilingi oleh membran otolit
(membrana statokoniorum) tempat terbenamnya kristal-
kristal kalsium karbonat, otolit (statokonium) (Gambar
10-3). Otolit, yang juga dikenal sebagai otokonia atau debu
telinga, pada manusia memiliki panjang 3 sampai 19 pm.
Prosesus sel rambut terbenam dalam membran. Serat-serat
saraf dari sel rambut bergabung dengan serat-serat dari
krista di nervus vestibularis cabang nervus vestibulo-
koklearis.
202 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
Kupula
Kanalis semisirkularis
VIII
Membran otolit
Sakulus
GAMBAR 10-3 Skema telinga dalam manusia yang
memperlihatkan labirintus membranaseus dengan pembesaran
struktur-struktur tempat sel rambut terbenam. Labirintus
membranaseus terendam dalam perilimfe dan terisi oleh endolimfe
kaya-K+, yang membasahi reseptor. Sel-sel rambut (digelapkan supaya
lebih jelas) terdapat dalam berbagai susunan khas organ reseptor. Tiga
kanalis semisirkularis peka terhadap percepatan angular yang
menyebabkan defleksi kupula gelatinosa dan sel-sel rambut terkaitnya.
Di koklea, sel rambut membentuk spiral di sepanjang lamina basilaris
RESEPTOR SENSORIK DI TELINGA:
SEL RAMBUT
Reseptor sensorik khusus di telinga terdiri dari enam
kumpulan sel rambut di labirintus membranaseus. Ini adalah
contoh mekanoreseptor. Sel rambut di organ Corti
menyalurkan sinyal pendengaran; sel rambut di utrikulus
menyalurkan sinyal akselerasi horizontal; sel rambut di sakulus
menyalurkan sinyal akselerasi vertikal; dan satu kelompok di
masing-masing dari ketiga kanalis semisirkularis menyalurkan
sinyal akselerasi rotasional. Sel-sel rambut ini memiliki suatu
struktur umum (Gambar 10–5). Masing-masing sel terbenam
di suatu epitel yang dibentuk oleh sel penunjang, dengan ujung
basal berkontak erat dengan neuron aferen. Dari ujung apeks
muncul rambut atau prosesus berbentuk batang sebanyak
30-150 buah. Kecuali di koklea, salah satu prosesus ini,
kinosilium, adalah silia sejati tetapi tidak dapat bergerak,
mempunyai sembilan pasang mikrotubulus yang
mengelilinginya dan sepasang mikrotubulus di tengah.
Kinosilium adalah salah satu prosesus yang paling besar dan
memiliki ujung membesar. Pada mamalia dewasa, kinosilium
tidak terdapat pada sel-sel rambut koklea. Namun, prosesus
lain, yang disebut stereosilia, terdapat di semua sel rambut.
Membrana tektoria
Lamina
basilaris
Koklea
organ Corti. Gelombang suara menyebabkan gendang telinga
bergetar, yang kemudian disalurkan ke koklea oleh tulang-tulang
telinga tengah. Proses ini menyebabkan membran melengkung naik
turun. Sel-sel rambut di organ Corti terangsang oleh gerakan seperti
menggunting ini. Organ otolit (sakulus dan utrikulus) peka terhadap
percepatan linear dalam bidang horizontal dan vertikal. Sel-sel rambut
melekat ke membran otolit. VIII, nervus kranialis kedelapan, dengan
nervus koklearis dan nervus vestibularis. (Diadaptasi dengan izin dari
Hudspeth AJ: How the ear's works work. Nature 1989;341 (6241 ):397-404).
Stereosilia memiliki inti yang terdiri dari filamen-filamen aktin
sejajar. Aktin dilapisi oleh berbagai isoform miosin. Di dalam
rumpun prosesus-prosesus pada masing-masing sel terdapat
susunan yang teratur. Di sepanjang sumbu yang menuju
kinosilium, stereosilia menjadi semakin tinggi; di sepanjang
sumbu tegak lurus, semua stereosilia tingginya sama.
RESPONS LISTRIK
Prosesus-prosesus sangat halus yang disebut tip links (Gambar
10–6) mengikat ujung dari masing-masing stereosilia ke bagian
samping tetangganya yang lebih tinggi, dan di pertautan
tersebut tampaknya terdapat kanal-kanal kation yang secara
mekanis sensitif di prosesus yang lebih tinggi. Apabila stereosilia
yang lebih pendek terdorong ke arah yang lebih tinggi, waktu
buka kanal-kanal tersebut meningkat. K+—kation paling banyak
di endolimfe—dan Ca2+ masuk melalui kanal dan menimbul-
kan depolarisasi. Suatu motor molekular berbasis-miosin di
tempat yang lebih tinggi kemudian menggerakkan kanal ke
arah basal, melepaskan tegangan di tip link (Gambar 10-6). Hal
ini menyebabkan kanal menutup dan memungkin-kan
pulihnya keadaan istirahat. Depolarisasi sel rambut menyebab-
kan sel ini melepaskan suatu neuro-transmiter, mungkin
glutamat, yang memicu depolarisasi neuron aferen di dekatnya.
 BBAB 10 Pendengaran & Keseimbangan 203

bermuatan positif sebesar 85 mV relatif terhadap skala

vestibuli dan skala timpani.
Stria
Skala
vaskularis
Potensial membran istirahat sel rambut adalah sekitar -60
vestibuli
Membrana Ligamentum
mV. Apabila stereosilia terdorong menuju kinosilium, potensial
Reissner spirale membran menurun menjadi sekitar-50 mV. Sewaktu berkas
Membrana prosesus terdorong dengan arah berlawanan, sel mengalami
tektoria Skala
Limbus media hiperpolarisasi. Pergerakan prosesus dengan arah tegak lurus
terhadap sumbu ini tidak menyebabkan perubahan potensial
Prominensia
membran, dan pergerakan prosesus dengan arah di antara kedua
spiralis arah tersebut menimbulkan depolarisasi atau hiperpolarisasi
Ganglion yang setara dengan besar derajat arah menuju atau menjauhi
spirale Skala Ligamentum
timpani spirale
kinosilium. Dengan demikian, prosesus rambut membentuk
Modiolus mekanisme untuk menimbulkan perubahan potensial membran
yang setara dengan arah dan jarak pergerakan rambut.
Lamina Lamina
spiralis Organ
Corti basilaris

Membrana Sel rambut
retikularis luar DCs
Membrana
tektoria
Sel rambut
dalam Arkus
IPC
Terowongan
Serat
saraf Habenula Sel pilar
perforata (pilar Corti)
Lamina
spiralis
GAMBAR 10-4 Skema koklea dan organ Corti di labirintus
membranaseus telinga dalam. Atas: Potongan melintang koklea
memperlihatkan organ Corti dan tiga skala koklea. Bawah: Gambar ini
memperlihatkan struktur organ Corti seperti terlihat di putaran basal
koklea. DC, sel falang luar (sel Deiter) yang menunjang sel rambut
luar; IPC, sel falang dalam yang menunjang sel rambut dalam.
(Direproduksi, dengan izin, dari Plckels JO: An Introduction to the Physiology of
Hearing, 2nd ed. Academic Press, 1988).
K+ yang masuk ke sel rambut melalui kanal kation peka-
mekanik menjalani daur-ulang (Gambar 10–7). Ion ini masuk
ke sel penunjang dan kemudian ke sel penunjang lain melalui
taut kedap. Di koklea, K+ akhirnya mencapai stria vaskularis dan
disekresikan kembali ke dalam endolimfe, menuntaskan
siklusnya.
Seperti dijelaskan di atas, prosesus sel rambut berproyeksi
ke dalam endolimfe sementara bagian basalnya terendam dalam
perilimfe. Susunan ini diperlukan untuk menghasilkan potensial
reseptor normal. Perilimfe dibentuk terutama dari plasma. Di
pihak lain, endolimfe dibentuk di skala media oleh stria
vaskularis dan memiliki kadar K+ yang tinggi dan kadar Na+
yang rendah (Gambar 10-7). Sel-sel di stria vaskularis memiliki
konsentrasi Na-K-ATPase yang tinggi. Selain itu, tampaknya
terdapat pompa K+ elektrogenik unik di stria vaskularis, yang
merupakan penyebab mengapa skala media secara elektris
PENDENGARAN
GELOMBANG SUARA
Suara adalah sensasi yang timbul apabila getaran longitudinal
molekul di lingkungan luar—yaitu, fase pemadatan dan
pelonggaran molekul yang terjadi berselang-seling—mengenai
membrana timpanika. Plot gerakan-gerakan ini sebagai
perubahan tekanan di membrana timpanika per satuan waktu
adalah serangkaian gelombang (Gambar 10–8); gerakan
semacam itu dalam lingkungan secara umum disebut gelombang
suara. Gelombang merambat melalui udara dengan kecepatan
Lamina
basilaris
sekitar 344 m/det (770 mil/jam) pada 20°C setinggi permukaan
laut. Kecepatan suara meningkat seiring suhu dan ketinggian.
Medium lain juga dapat menghantarkan gelombang suara, tetapi
dengan kecepatan berbeda. Misalnya, kecepatan suara adalah
1450 m/det pada 20°C dalam air tawar dan bahkan lebih besar
dalam air laut. Dikatakan bahwa siulan ikan paus biru memiliki
kekuatan 188 dB dan dapat terdengar dari jarak 500 mil.
Secara umum, kekerasan/kekuatan (loudness) suara ber-
kaitan dengan amplitudo gelombang suara. Pola titinada (pitch)
suara berkaitan dengan frekuensi (jumlah gelombang per satuan
waktu). Gelombang suara yang memiliki pola berulang,
walaupun masing-masing gelombang bersifat kompleks,
didengar sebagai suara musik; getaran aperiodik yang tidak
berulang menyebabkan sensasi bising. Sebagian besar suara
musik terbentuk dari gelombang dengan frekuensi primer yang
menentukan pola titinada suara ditambah sejumlah getaran
harmonik (overtone) yang menyebabkan suara memiliki timbre
(warna-nada, kualitas) khas. Variasi warna-nada memungkinkan
kita mengetahui suara berbagai alat musik walaupun alat-alat
tersebut memberikan pola titinada yang sama.
Meskipun pola titinada suatu suara terutama bergantung
pada frekuensi gelombang suara namun kekerasan juga
berperan; nada rendah (di bawah 500 Hz) terdengar lebih
rendah dan nada tinggi (di atas 4000 Hz) terdengar lebih keras
sewaktu kekuatannya diperbesar. Durasi juga sedikit
memengaruhi pola titinada. Pola titinada suatu suara tidak dapat
didengar kecuali nada tersebut berlangsung lebih dari 0,01 dtk,
dan dengan durasi antara 0,01 dan 0,1 dtk, nada meningkat
seiring dengan bertambahnya durasi.
204 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
OM OM
OL
K
S
RC SC
A E
GAMBAR 10-5 Struktur sel rambut di sakulus. Kiri: Sel rambut di
labirintus membranaseus telinga memiliki suatu struktur umum, dan
masing-masing berada di dalam epitel sel penunjang (SC) dan ditutupi
oleh suatu membran otolit (OM) yang mengandung kristal-kristal
kalsium karbonat, otolit (OL). Dari ujung apikal muncul prosesus-
prosesus berbentuk batang, atau sel rambut (RC), yang berkontak
dengan serat saraf aferen (A) dan eferen (E). Kecuali di koklea, salah
satunya, kinosilium (K), adalah suatu silia sejati tidak bergerak dengan
sembilan pasang mikrotubulus membentuk lingkaran mengelilingi
satu pasang mikrotubulus di tengah. Prosesus-prosesus lain,
Ca2+ K+
Tip link
GAMBAR 10-6 Gambaran skematik peran tip link dalam
respons sel rambut. Ketika sebuah stereosilium terdorong ke arah
stereosilium yang lebih tinggi, tip link teregang dan membuka sebuah
kanal ion di tetangganya yang lebih tinggi. Kanal kemudian
diperkirakan bergerak ke bawah di stereosilium yang lebih tinggi
stereosilia (S), terdapat di semua sel rambut; stereosilia memiliki inti
filamen aktin yang dilapisi oleh isoform miosin. Struktur di dalam
kumpulan prosesus di masing-masing sel bersifat teratur. Di
sepanjang sumbu menuju kinosilium, stereosilia semakin tinggi; di
sepanjang sumbu tegak lurus, semua stereosilia memiliki tinggi yang
sama. (Direproduksi dengan izin, dari Hillman DE: Morphology of peripheral and
Central vestibular systems. Dalam: Llinas R, Precht W [editor]: Frog Neurobiology.
Springer, 1976). Kanan: Pemindaian elektromikrograf pada prosesus
sebuah sel rambut di sakulus. Membran otolit telah dihilangkan.
Prosesus-prosesus kecil di sekitar sel rambut adalah mikrovilus sel-sel
penunjang. (Sumbangan AJ Hudspeth).
Miosin
karena adanya suatu motor molekular. Hal ini menyebabkan
tegangan tip link lenyap. Ketika sel rambut kembali ke posisi
istirahatnya, motor molekular kembali ke atas stereosilium.
(Direproduksi, dengan izin, dari Hudspeth AJ, Gillespie PG: Pulling springs to tune
transduction: adaptation by hair cells. Neuron 1994 Jan;12(1 ):1 —9).
 BAB 10 Pendengaran & Keseimbangan 205

tidak berarti tidak ada suara melainkan intensitas suara yang

Skala vestibuli SL and setara dengan standar. Selain itu, rentang 0-140 dB dari tekanan
+
Na 150
SV ambang ke suatu tekanan yang berpotensi merusak organ Corti
K
+
5 sebenarnya mencerminkan variasi tekanan suara sebesar 10 (10
Cl− 125 juta) kali lipat. Dengan kata lain, tekanan atmosfir setinggi
permukaan laut adalah 15 lb/in2 atau 1 bar, dan rentang dari
ambang pendengaran sampai ke yang berpotensi menimbulkan
Na+ 1 kerusakan koklea adalah 0,0002-2000 pbar.
+
K 150
Cl− 130 Rentang intensitas suara sebesar 120-160 dB (mis. letusan
senjata, jackhammer, pesawat jet lepas landas) diklasifikasikan
sebagai suara menyakitkan; 90-110 dB (mis. kereta bawah tanah,
+
drum genderang bas, gergaji mesin, mesin pemotong rumput)
Organ Corti Na 150
K
+
3
diklasifikasikan sebagai sangat tinggi; 60-80 dB (mis. alarm jam,
Cl− 125 bising lalu-lintas padat, mesin pencuci piring, percakapan)
diklasifikasikan sebagai sangat keras; 40-50 dB (mis. hujan
Skala timpani
intensitas sedang, percakapan normal dalam ruangan) sebagai
GAMBAR 10-7 Komposisi ion perilimfe di skala vestibuli, sedang; dan 30 dB (mis. bisikan, dalam perpustakaan) sebagai
endolimfe di skala media, dan perilimfe di skala timpani. SL, sayup. Pajanan yang lama dan sering terhadap suara melebihi 85
ligamentum spirale; SV, stria vaskularis. Tanda panah terputus-putus dB dapat menyebabkan hilangnya pendengaran.
menunjukkan alur daur ulang K+ dari sel rambut ke sel penunjang ke
ligamentum spirale dan kemudian disekresikan kembali ke dalam Frekuensi suara yang dapat didengar oleh manusia berkisar
endolimfe oleh sel-sel di stria vaskularis. dari sekitar 20 hingga maksimal 20.000 siklus per detik (spd,
Hz). Pada kelelawar dan anjing, frekuensi yang jauh lebih tinggi
Yang terakhir, pola titinada dari suara-suara kompleks yang masih dapat didengar. Ambang untuk telinga manusia ber-
mencakup harmoni suatu frekuensi akan tetap terdengar variasi sesuai titinada suara (Gambar 10–9), dengan sensitivitas
meskipun frekuensi primer (missing fundamental) tidak ada. tertinggi pada kisaran 1000 sampai 4000 Hz. Pola titinada suara
Amplitudo gelombang suara dapat dinyatakan berdasarkan pria rerata dalam percakapan adalah sekitar 120 Hz dan untuk
perubahan tekanan maksimal di gendang telinga, tetapi skala wanita adalah sekitar 250 Hz. Jumlah titinada yang dapat
relatif lebih mudah digunakan. Skala desibel adalah salah dibedakan oleh orang biasa adalah sekitar 2000, tetapi musisi
satunya. Intensitas suara dalam bel adalah logaritma rasio yang terlatih dapat meningkatkan angka ini cukup besar.
intensitas suatu suara terhadap suara standar. Satu desibel (dB) Pembedaan pola titinada paling baik pada rentang 1000 sampai
adalah 0,1 bel. Tingkat suara standar yang dijadikan patokan 3000 Hz dan kurang pada nada-nada rendah dan tinggi.
oleh Acoustical Society of America sesuai dengan 0 dB pada Telah diketahui bahwa adanya suatu suara akan menurun-
tingkat tekanan 0,000204 x dyne/cm2, suatu nilai yang terletak kan kemampuan seseorang mendengar suara lain. Fenomena ini
tepat pada ambang pendengaran rerata manusia. Angka 0 dB dikenal sebagai masking (penyamaran). Fenomena ini diperkira-
kan disebabkan oleh sifat refrakter relatif atau absolut pada
1 siklus
reseptor dan serat saraf auditorik yang sebelumnya terangsang
Perubahan tekanan

Amplitudo
terhadap rangsangan lain. Tingkat suatu suara menutupi suara
A lain berkaitan dengan pola titinadanya. Kecuali pada lingkungan
Waktu
140 Ambang perasaan
B (Gelitik di telinga)
Tingkat intensitas (desibel)

100
C

D Ambang dengar-audiometer

Ambang
E dengar–ideal
0
Frekuensi (siklus per satuan waktu) 10 102 103 104 2 × 104
GAMBAR 10-8 Karakteristik gelombang suara. A adalah rekaman Frekuensi (Hz)
sebuah nada murni. B memiliki amplitudo lebih besar dan lebih keras
daripada A. C memiliki amplitudo sama seperti A tetapi frekuensinya lebih GAMBAR 10-9 Kurva audibilitas manusia. Kurva tengah
tinggi, dan pola tltinadanya lebih tinggi. D adalah bentuk gelombang
kompleks yang berulang secara teratur. Pola semacam ini terdengar diperoleh dengan audiometer di bawah kondisi biasa. Kurva bawah
sebagai suara musik, sementara gelombang seperti yang diperlihatkan di diperoleh di bawah kondisi ideal. Pada sekitar 140 db (kurva atas),
E, tanpa pola teratur, didengar sebagai kebisingan. suara selain didengar juga terasa.
206 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
Maleus
Inkus
Poros
Stapes
Membrana
Fenestra
vestibuli Reissner
Organ
Corti
Fenestra
kokleae
Lamina
Tuba auditiva basilaris
GAMBAR 10-10 Gambaran skematik tulang-tulang pendengar-an
dan bagaimana gerakannya mengubah gerakan membrana timpanika
menjadi gelombang dalam cairan telinga dalam. Gelombang
mengalami pelemahan di fenestra kokleae. Pergerakan tulang-tulang
pendengaran, labirintus membranaseus, dan fenestra kokleae ditandai
oleh garis terputus-putus. Gelombang diubah oleh gendang telinga dan
tulang-tulang pendengaran menjadi gerakan basis stapedis Gerakan-
gerakan ini memicu gelombang di cairan telinga dalam. Sebagai
respons terhadap perubahan tekanan yang ditimbulkan oleh
gelombang suara di permukaan eksternalnya, membrana timpanika
bergerak keluar masuk untuk berfungsi sebagai resonator yang
mereproduksi getaran sumber suara. Gerakan membrana timpanika
mengenai manubrium maleus, yang bergoyang pada sebuah sumbu
melalui pertemuan prosesus panjang dan pendeknya, sedemikian
sehingga prosesus pendek menyalurkan getaran ke manubrium inkus.
Inkus bergerak sehingga getaran disalurkan ke kaput stapedis. Gerakan
kaput stapedis menyebabkan basis stapedis bergoyang.
yang sangat kedap suara, efek penyamaran suara latar akan
meningkatkan ambang pendengaran dengan besar yang tertentu
dan dapat diukur.
PENGHANTARAN SUARA
Telinga mengubah gelombang suara di lingkungan luar menjadi
potensial aksi di nervus koklearis. Gelombang diubah oleh
gendang telinga dan tulang-tulang pendengaran menjadi gerak-
an-gerakan basis stapedis. Gerakan ini menimbulkan gelombang
dalam cairan telinga dalam (Gambar 10–10). Efek gelombang
pada organ Corti menimbulkan potensial aksi di serat-serat
saraf.
Sebagai respons terhadap perubahan tekanan yang dihasil-
kan oleh gelombang suara di permukaan luarnya, membrana
timpanika bergerak keluar masuk. Dengan demikian, membran
berfungsi sebagai yang menghasilkan ulang getaran dari sumber
suara. Membran ini berhenti bergetar hampir segera setelah
gelombang suara berhenti. Gerakan membrana timpanika
disalurkan ke manubrium maleus. Maleus bergoyang pada suatu
sumbu melalui taut prosesus panjang dan pendeknya,
sedemikian rupa sehingga prosesus pendek menyalurkan getaran
manubrium ke inkus. Inkus bergerak sedemikian rupa sehingga
getaran disalurkan ke bagian kaput stapedis. Pergerakan kaput
stapedis menyebabkan basis stapedis bergerak maju mundur
seperti pintu yang berengsel di tepi posterior fenestra vestibuli.
Dengan demikian, tulang-tulang pendengaran berfungsi sebagai
sistem pengungkit yang mengubah getaran resonan membrana
timpanika menjadi gerakan stapes terhadap skala vestibuli
kokleayang berisi perilimfe (Gambar 10-10). Sistem ini
meningkatkan tekanan suara yang tiba di fenestra vestibuli,
karena efek pengungkit maleus dan inkus melipatgandakan gaya
1,3 kali lebih kuat dan luas membrana timpanika jauh lebih besar
daripada luas basis stapedis. Akibat adanya resistensi terjadi
pengurangan energi suara, tetapi telah diperhitungkan bahwa,
pada frekuensi di bawah 3000 Hz, 60% energi suara yang jatuh di
membrana timpanika akan disalurkan ke cairan dalam koklea.
Kontraksi otot-otot telinga tengah—m. tensor timpani dan
m. stapedius—menyebabkan manubrium maleus tertarik ke
dalam dan basis stapedis ke luar (Gambar 10-10). Proses ini akan
menurunkan penghantaran suara. Suara keras akan
mencetuskan kontraksi refleks otot-otot ini yang disebut refleks
timpani. Fungsinya adalah proteksi, mencegah gelombang suara
kuat menimbulkan rangsangan berlebihan pada reseptor-
reseptor pendengaran. Namun, waktu reaksi untuk refleks ini
adalah 40-160 mdet, sehingga refleks ini tidak dapat melindungi
telinga dari rangsangan kuat yang singkat seperti yang dihasilkan
oleh suara tembakan.
HANTARAN TULANG & UDARA
Hantaran (konduksi) gelombang suara ke cairan di telinga
dalam melalui membrana timpanika dan tulang-tulang
pendengaran, jalur utama untuk pendengaran normal,
disebut hantaran osikular. Gelombang suara juga
mencetuskan getaran membrana timpanika sekunder yang
menutup fenestra kokleae. Proses ini, yang tidak penting
untuk pendengaran normal, adalah hantaran udara.
Hantaran tipe ketiga, hantaran tulang, adalah penghantaran
getaran dari tulang-tulang tengkorak ke cairan di telinga
dalam. Hantaran tulang yang cukup besar terjadi apabila kita
menempelkan garpu tala atau benda lain yang bergetar
langsung ke tengkorak. Jalur ini juga berperan dalam
penghantaran suara yang sangat keras.
GELOMBANG YANG ERAMBAT
Pergerakan basis stapedis memicu serangkaian gelombang
yang merambat dalam perilimfe skala vestibuli. Diagram
gelombang ini diperlihatkan di Gambar 10–11. Sewaktu
bergerak ke koklea, tinggi gelombang meningkat mencapai
maksimal lalu turun dengan cepat. Jarak dari stapes ke titik
tinggi maksimal ini bervariasi sesuai frekuensi getaran yang
mencetuskan gelombang. Suara bernada tinggi menimbul-kan
gelombang yang mencapai tinggi maksimal di dekat basis
kokleae; suara bernada rendah menghasilkan gelombang yang
puncaknya dekat dengan apeks. Dinding tulang skala vestibuli
bersifat kaku, tetapi membrana Reissner bersifat lentur.
Lamina basilaris tidak berada dalam tegangan, dan lamina ini
juga mudah tertekan ke dalam skala timpani oleh puncak-
puncak gelombang di skala vestibuli. Pergeseran cairan dalam
skala timpani terhambur ke udara di fenestra kokleae. Dengan
demikian, suara menimbulkan distorsi lamina basilaris, dan
tempat di mana distorsi ini mencapai maksimal ditentukan
oleh frekuensi gelombang suara. Bagian atas sel-sel rambut

Amplitudo
relatif
22 24 26 28 30 32
Jarak dari stapes (mm)
1600 Hz 800 Hz 400 Hz 50 Hz
Pergeseran
lamina
basilaris
0 10 20 30
Jarak dari stapes (mm)
GAMBAR 10-11 Gelombang yang merambat. Atas: Garis tak
terputus dan terputus-putus pendek mencerminkan gelombang di
dua waktu. Garis terputus-putus panjang memperlihatkan "selubung"
gelombang yang dibentuk dengan menghubungkan puncak-puncak
gelombang yang berurutan. Bawah: Pergeseran lamina basilaris oleh
gelombang yang dihasilkan oleh getaran stapes dengan frekuensi-
frekuensi yang diperlihatkan di bagian atas kurva.
dalam organ Corti dipegang kaku oleh lamina retikularis,
dan rambut-rambut pada sel rambut luar terbenam dalam
membrana tektoria (Gambar 10-4). Apabila stapes bergerak,
kedua membran bergerak ke arah yang sama, tetapi
keduanya berengsel pada sumbu yang berbeda, sehingga
terjadi gerakan menggunting yang menekuk rambut. Rambut
sel rambut dalam mungkin tidak melekat ke membrana
tektoria, tetapi rambut-rambut ini tampaknya dibengkokkan
oleh gerakan cairan antara membrana tektoria dan sel-sel
rambut di bawahnya.
FUNGSI SEL RAMBUT DALAM & LUAR
Sel rambut dalam adalah reseptor sensorik utama yang
menghasilkan potensial aksi di nervus koklearis dan dirangsang
oleh gerakan cairan yang dibicarakan di atas. Sel rambut luar,
di pihak lain, berespons terhadap suara seperti sel rambut
dalam, tetapi depolarisasi menyebabkannya memendek dan
hiperpolarisasi menyebabkannya meman-jang. Sel-sel ini
melakukannya di atas bagian lentur lamina basalis, dan gerakan
ini sedikit banyak meningkatkan amplitudo dan kejernihan
suara. Karena itu, sel rambut luar memperkuat getaran suara
yang masuk telinga dalam dari telinga tengah. Perubahan-
perubahan pada sel rambut luar ini terjadi sejajar dengan
perubahan pada prestin, suatu protein membran, dan protein
ini mungkin merupakan protein motor bagi sel rambut luar.
Berkas olivokoklear adalah suatu berkas menonjol serat-
serat eferen di masing-masing nervus koklearis yang berasal
dari kompleks olivarius ipsilateral dan kontralateral superior
serta berakhir terutama di sekitar pangkal sel rambut luar
organ Corti. Aktivitas di berkas saraf ini memodulasi
sensitivitas sel-sel rambut ini melalui pelepasan asetilkolin.
Efeknya bersifat inhibitorik, dan hal ini mungkin berfungsi
untuk menghambat bising latar sembari mempersilahkan
suara-suara lain untuk dapat didengar.
BAB 10 Pendengaran & Keseimbangan 207
POTENSIAL AKSI DI SERAT
NERVUS KOKLEARIS
Frekuensi potensial aksi di masing-masing serat nervus koklearis
setara dengan kekerasan rangsang suara. Pada intensitas suara
yang rendah, setiap akson melepaskan muatan terhadap suara
dari satu frekuensi, dan frekuensi ini bervariasi dari akson ke
akson bergantung pada bagian koklea tempat asal serat. Pada
intensitas suara yang lebih kuat, masing-masing akson
melepaskan muatan untuk spektrum frekuensi suara yang lebih
lebar, terutama terhadap frekuensi yang lebih rendah daripada
frekuensi terjadinya stimulasi ambang.
Penentu utama pola titinada yang terdengar saat
gelombang suara mengenai telinga adalah tempat di organ
Corti yang terangsang paling maksimal. Gelombang
merambat yang ditimbulkan oleh suatu nada menghasilkan
depresi puncak pada lamina basilaris, dan akibatnya
perangsangan reseptor maksimal, di satu titik. Seperti
dinyatakan di atas, jarak antara titik ini dan stapes
berbanding terbalik dengan pola titinada suara, dengan
nada-nada rendah menghasilkan rangsangan maksimal di
apeks koklea dan nada-nada tinggi menghasilkan rangsangan
maksimal di dasar. Dari berbagai bagian koklea terdapat
jalur-jalur tersendiri menuju otak. Faktor lain yang berperan
dalam persepsi nada pada frekuensi suara yang kurang dari
2000 Hz mungkin adalah pola potensial aksi di nervus
koklearis. Bila frekuensi cukup rendah, serat-serat saraf
mulai berespons dengan sebuah impuls untuk setiap siklus
gelombang suara. Namun, peran efek voli ini terbatas;
frekuensi potensial aksi di suatu serat nervus koklearis lebih
menentukan kekerasan suara, bukan pola titinada.
JALUR SENTRAL
Serat-serat aferen di nervus koklearis cabang nervus kranialis
kedelapan berakhir di nuklei kokleares dorsal dan ventral
(Gambar 10–12). Dari sini, impuls pendengaran mengalir
melalui berbagai rute ke kolikulus inferior, pusat refleks
pendengaran, dan melalui korpus genikulatum medial di
talamus ke korteks pendengaran yang terletak di girus temporalis
superior lobus temporalis. Informasi dari kedua telinga menyatu
di masing-masing oliva superior, dan setelah ini sebagian besar
neuron berespons terhadap masukan dari kedua sisi. Pada
manusia, nada rendah direpresentasikan di anterolateral dan
nada tinggi di posteromedial korteks pendengaran.
Respons masing-masing neuron ordo-kedua di nuklei
kokleares terhadap rangsangan suara adalah seperti respons
tiap-tiap serat nervus koklearis. Frekuensi ketika suara dengan
intensitas terendah memicu respons berbeda-beda dari unit ke
unit; dengan peningkatan intensitas suara, pita frekuensi yang
memicu respons juga melebar. Perbedaan utama antara
respons neuron ordo-pertama dan -kedua adalah adanya
“pemutusan” yang lebih tajam pada sisi yang berfrekuensi
rendah neuron-neuron medula. Spesifisitas neuron ordo-
kedua yang lebih besar ini mungkin disebabkan oleh semacam
proses inhibisi di batang otak. Di korteks pendengaran primer,
sebagian besar neuron berespons terhadap masukan dari
kedua telinga, tetapi sebagian sel dirangsang oleh
208 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
Ke korteks (girus
temporalis superior)
Talamus
Korpus
genikulatum
mediale
Pineal
serebelum
Kolikulus inferior
Formasio
retikularis
Ventrikel IV
Nuklei kokleares
dorsal dan ventral
Ganglion Medula
spirale
Oliva
superior
Dari
koklea
KOKLEAR
GAMBAR 10-12 Diagram sederhana jalur koklear (pendengaran)
utama (kiri) dan vestibular (kanan) yang digambarkan pada
pandangan dorsal batang otak. Serebelum dan korteks serebri
disingkirkan. Untukjalur pendengaran, serat-serat aferen nervus
vestibulokoklearis membentuk ujung koklear di nuklei kokleares dorsal
dan ventral. Dari sini, sebagian besar serat menyeberangi garis tengah
dan berakhir di kolikulus inferior kontralateral. Dari sini, serat-serat
berproyeksi ke korpus genikulatum medial di talamus lalu ke korteks
pendengaran yang terletak di girus temporalis superior lobus
masukan dari telinga kontralateral dan dihambat oleh masukan
dari telinga ipsilateral.
Peningkatan ketersediaan PETscanning (positron emission
tomography) dan fMRI (functionalmagnetic resonance imaging)
telah menyebabkan peningkatan pesat dalam pengetahuan
mengenai daerah-daerah asosiasi pendengaran pada manusia.
Jalur-jalur pendengaran di korteks mirip dengan jalur-jalur
penglihatan, yaitu bahwa di sepanjang jalur tersebut terjadi
peningkatan kompleksitas pengolahan informasi pendengaran.
Suatu pengamatan yang menarik adalah bahwa meskipun daerah
pendengaran tampak sama di kedua sisi otak, namun dijumpai
spesialisasi hemisferik yang mencolok. Sebagai contoh, area
Wernicke (lihat Gambar 8-7) berhubungan dengan pemrosesan
sinyal pendengaran yang berkaitan dengan bicara. Selama
pemrosesan bahasa, daerah ini jauh lebih aktif di sisi kiri daripada
di sisi kanan. Area Wernicke di sisi kanan lebih berhubungan
dengan melodi, pola titinada, dan intensitas suara. Jalur
pendengaran juga sangat lentur, dan, seperti jalur penglihatan
dan somatosensorik, jalur tersebut dimodifikasi oleh
pengalaman. Contoh kelenturan (plastisitas) jalur pendengaran
Ke korteks
somatosensorik
Talamus
III
IV
Fasikulus
Ke longitudinalis
medialis
VI
Ganglion
vestibulare
Nukleus vestibularis:
superior, lateral
(Deiter's), medial,
Traktus spinal
vestibulo-
spinalis Traktus vestibulo-
lateralis spinalis anterior
Dari utrikulus
kanalis
semisirkularis
VESTIBULAR
temporalis. Untukjalur vestibular, nervus vestibularis berakhir di nukleus
vestibularis ipsilateral. Sebagian besar serat dari kanalis semisirkularis
berakhir di cabang superior dan medial nukleus vestibularis dan
berproyeksi ke nukleus-nukleus yang mengontrol gerakan mata.
Sebagian besar serat dari utrikulus dan sakulus berakhir di cabang
lateral, yang kemudian berproyeksi ke medula spinalis. Serat-serat ini
juga berakhir di neuron-neuron yang berproyeksi ke serebelum dan
formasio retikularis. Nukleus vestibularis juga berproyeksi ke talamus
kemudian ke korteks somatosensorik primer. Koneksi-koneksi asendens
ke nukleus nervus kranialis berkaitan dengan gerakan mata.
pada manusia antara lain adalah pengamatan bahwa pada orang-
orang yang tuli sebelum keterampilan berbahasa berkembang
sempurna, bahasa isyarat akan mengaktifkan daerah-daerah
asosiasi pendengaran. Sebaliknya, orang yang buta pada awal
kehidupannya terbukti lebih baik dibandingkan dengan orang
berpenglihatan normal dalam menentukan lokalisasi suara.
Musisi merupakan contoh lain dari plastisitas korteks.
Pada orang-orang ini, ukuran daerah-daerah pendengaran
yang diaktifkan oleh nada musik meningkat. Selain itu,
pemain biola mengalami perubahan representasi somato-
sensorik daerah-daerah proyeksi dari jari-jari tangan yang
mereka gunakan untuk memainkan instrumennya. Musisi
juga memiliki serebelum yang lebih besar daripada
nonmusisi, mungkin karena mereka memiliki gerakan-
gerakan jari yang presisi.
Sebagian dari girus temporalis posterior superior yang
dikenal sebagai planum temporale, yang terletak antara girus
Heschl (girus temporalis transversal) dan fisura silvii (Gambar
10–13) selalu lebih besar di hemisferium serebri kiri daripada
kanan, terutama pada orang yang tangan kanannya dominan.

Kutub
Sulkus frontal
Heschl
Kutub
oksipital
Planum Planum temporale
temporale kiri kanan
GAMBAR 10-13 Planum temporale kiri dan kanan pada sebuah
otak yang dipotong secara horizontal di sepanjang bidang fisura
silvii. Bidang potongan diperlihatkan di gambar sisipan pada bagian
bawah. (Direproduksi, dengan izin, dari Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM
[editor]: Principles of Neural Science, 3rd ed. McGraw-Hill, 1991).
Daerah ini tampaknya terlibat dalam pengolahan pendengar-
an terkait-bahasa. Suatu pengamatan menarik adalah bahwa
planum temporale bahkan lebih besar dari normal di sisi kiri
pada para musisi dan mereka yang memiliki telinga yang
tajam (terhadap titinada).
LOKALISASI SUARA
Penentuan arah asal suara dalam bidang horizontal bergantung
pada deteksi perbedaan waktu antara kedatangan rangsangan di
kedua telinga dan, dengan demikian, perbedaan fase gelombang
suara di kedua sisi; penentuan ini juga bergantung pada
kenyataan bahwa suara akan terdengar lebih keras di sisi yang
paling dekat dengan sumber suara. Perbedaan waktu yang dapat
dideteksi, yang dapat sampai sesingkat 20 µdet, dikatakan
merupakan faktor terpenting pada frekuensi di bawah 3000 Hz
dan perbedaan kekerasan suara paling penting pada frekuensi di
atas 3000 Hz. Neuron-neuron di korteks pendengaran yang
menerima masukan dari kedua telinga berespons maksimal atau
minimal apabila waktu kedatangan suatu rangsangan di satu
telinga tertunda oleh suatu periode tetap yang relatif terhadap
waktu kedatangan di telinga yang lain. Periode tetap ini
bervariasi dari neuron ke neuron.
Suara yang datang langsung dari depan individu
kualitasnya berbeda dengan yang datang dari belakang, karena
tiap-tiap pina (bagian telinga luar yang tampak) mengarah
sedikit ke depan. Selain itu, pantulan gelombang suara dari
permukaan pina berubah sewaktu suara bergerak ke atas dan
BAB 10 Pendengaran & Keseimbangan 209
ke bawah, dan perubahan dalam gelombang suara adalah
faktor utama dalam menentukan letak suara dalam bidang
vertikal. Lokalisasi suara sangat terganggu oleh lesi di korteks
pendengaran.
TULI
Tuli dapat dibagi menjadi dua kategori: tuli hantaran (konduksi)
dan tuli sensorineural. Tuli hantaran merujuk ke gangguan
transmisi suara di telinga luar atau tengah dan memengaruhi
semua frekuensi suara. Penyebab tuli hantaran antara lain adalah
tersumbatnya meatus akustikus eksternus oleh serumen (kotor-
an telinga) atau benda asing, otitis eks-terna (peradangan telinga
luar, “telinga perenang”), dan otitis media (peradangan telinga
tengah) yang menyebabkan penimbunan cairan, perforasi
gendang telinga, dan osteosklerosis yaitu proses penyerapan dan
penggantian tulang oleh tulang sklerotik yang tumbuh menutupi
fenestra vestibuli.
Tuli sensorineural (tuli saraf) paling sering disebabkan
oleh hilangnya sel-sel rambut koklea meskipun dapat juga
disebabkan oleh masalah di nervus vestibulokoklearis atau
di dalam jalur pendengaran sentral. Kelainan ini sering
mengganggu kemampuan untuk mendengar titinada tertentu
sementara titinada lain tidak terpengaruh. Antibiotik amino-
glikosida seperti streptomisin dan gentamisin menghambat
kanal mekanosensitif di stereosilia sel-sel rambut (terutama sel
rambut luar) dan dapat menyebabkan sel berdegenerasi,
menimbulkan tuli sensorineural dan gangguan fungsi vesti-
bular. Kerusakan sel rambut oleh pajanan suara bising terus-
menerus menyebabkan gangguan pendengaran (lihat Boks
klinis 10–1). Penyebab lain adalah tumor nervus vestibulo-
koklearis dan angulus pontoserebelaris, dan kerusakan vaskular
di medula.
Ketajaman pendengaran sering diukur dengan audiometer.
Alat ini memberi subjek nada-nada murni dengan berbagai
frekuensi melalui alat pendengar (earphone). Di masing-masing
frekuensi, intensitas ambang ditentukan dan diplotkan di
sebuah grafik sebagai persentase dari pendengaran normal.
Proses ini menghasilkan pengukuran objektif mengenai tingkat
ketulian dan gambaran mengenai kisaran nada yang paling
terkena.
Tuli hantaran dan tuli sensorineural dapat dibedakan
dengan sejumlah uji sederhana menggunakan garpu tala. Tiga
dari uji-uji tersebut, yang diberi nama berdasarkan penemu-
nya, diperlihatkan di Tabel 10–1. Uji Weber dan Schwabach
memperlihatkan pentingnya efek penyamaran suara lingkungan
terhadap ambang pendengaran.
SISTEM VESTIBULAR
Sistem vestibular dapat dibagi menjadi aparatus vestibular
dan nuklei vestibulares sentral. Aparatus vestibular di telinga
dalam mendeteksi gerakan dan posisi kepala serta mengubah
informasi ini menjadi sinyal saraf (Gambar 10-3). Nukleus
vestibularis terutama berkaitan dengan pemeliharaan posisi
kepala dalam ruang. Traktus-traktus yang turun dari
nukleus-nukleus ini memperantarai penyesuaian kepala
terhadap leher dan kepala terhadap tubuh.
210 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
BOKS KLINIS 10-1
Gangguan Pendengaran
Gangguan pendengaran adalah defek sensorik yang paling
sering terjadi pada manusia. Menurut World Health
Organization, lebih dari 270 juta orang di seluruh dunia
mengidap gangguan pendengaran sedang sampai berat,
dengan seperempat dari kasus-kasus ini dimulai sejak masa
anak. Menurut National Institutes of Health, sekitar 15% orang
Amerika antara 20 dan 69 tahun mengalami penurunan
pendengaran terhadap frekuensi tinggi karena pajanan ke
suara yang bising atau keras di tempat kerja atau ketika
melakukan aktivitas hiburan (no/se-induced hearing loss,
NIHL). Suara yang berlebihan merusak sel rambut dalam dan
luar, tetapi sel rambut luar tampaknya lebih rentan.
Pemakaian berbagai bahan kimia juga menyebabkan gangguan
pendengaran; bahan-bahan kimia tersebut disebut ototoksin.
Bahan-bahan ini mencakup beberapa antibiotik (streptomisin),
loop diuretic (furosemid), dan obat kemoterapi berbasis
platinum (sisplatin). Berbagai obat ototoksik ini merusak sel
rambut luar atau stria vaskularis. Presbikusis, penurunan
pendengaran yang terjadi bertahap yang berkaitan dengan
penuaan, mengenai lebih dari sepertiga orang yang berusia di
atas 75 tahun dan mungkin disebabkan oleh hilangnya sel-sel
rambut dan neuron secara bertahap dan kumulatif. Pada
sebagian besar kasus, gangguan pendengaran adalah suatu
penyakit multifaktor yang disebabkan oleh faktor genetik dan
lingkungan. Mutasi gen-tunggal terbukti dapat menyebabkan
gangguan pendengaran. Jenis gangguan pendengaran ini
adalah suatu kelainan monogenik dengan cara pewarisan
dominan autosom, resesif autosom, terkait-X, atau mode
mitokondria. Bentuk monogenik tuli dapat didefinisikan
sebagai sindromik (gangguan pendengaran disertai oleh
kelainan lain) atau non-sindromik (hanya gangguan
pendengaran). Sekitar 0,1% bayi baru lahir memiliki mutasi
genetik yang menyebabkan tuli. Tuli non-sindromik akibat
mutasi genetik dapat muncul pertama kali pada masa dewasa
dan bukan kanak-kanak serta mungkin menjadi penyebab 16%
orang dewasa yang mengalami gangguan pendengaran yang
signifikan. Sekarang diperkirakan bahwa produk dari 100 gen
atau lebih penting untuk proses pendengaran yang normal,
dan lokus-lokus ketulian dapat ditemukan pada 19 dari 24
kromosom manusia. Mutasi tersering yang menyebabkan
gangguan pendengaran kongenital adalah yang mengenai
protein koneksin 26. Defek ini menghambat daur-ulang normal
K+ melalui sel penunjang (sel sustenakular). Mutasi di tiga
miosin non-otot juga menyebabkan tuli. Ketiganya adalah
miosin-Vlla, yang berkaitan dengan aktin di prosesus sel
rambut; miosin-lb, yang mungkin bagian dari "motor adaptasi"
JALUR SENTRAL
Badan-badan sel dari 19.000 neuron yang menyarafi krista dan
makula di kedua sisi terletak di ganglion vestibulare. Tiap-tiap
nervus vestibularis berakhir di nukleus vestibularis empat-bagian
ipsilateral (Gambar 10-12) dan di lobus flokulonodularis
serebelum (tidak terlihat di gambar). Serat-serat dari kanalis
semisirkularis berakhir terutama di cabang superior dan medial
nukleus vestibularis; neuron-neuron di regio ini berproyeksi
terutama ke nukleus-nukleus yang mengontrol gerakan mata.
yang mengatur tegangan di tip links; dan miosin-VI, yang sedikit
banyak penting untuk pembentukan silia normal. Tuli juga
berkaitan dengan bentuk-bentuk mutan a-tektin, salah satu
protein utama di membrana tektoria. Salah satu contoh tuli
sindromik adalah sindrom Pendred, yang disebabkan oleh
mutasi pada gen penukar anion multifungsi sehingga terjadi tuli
dan gondok. Contoh lain adalah salah satu bentuk sindrom QT
panjang yang disebabkan oleh mutasi pada salah satu protein
kanal K+, KVLQT1. Di stria vaskularis, bentuk normal dari
protein ini penting untuk mempertahankan konsentrasi K+ yang
tinggi di endolimfe, dan di jantung protein ini membantu
mempertahankan interval QTyang normal. Orang yang
homozigot untuk mutan KVLQT1 mengalami tuli dan rentan
terhadap aritmia ventrikel dan kematian mendadak yang
menjadi ciri khas sindrom QT panjang. Mutasi pada protein
membran barttin dapat menyebabkan tuli dan manifestasi
ginjal sindrom Bartter.
KIAT TERAPEUTIK
Impian koklea digunakan untuk mengobati anak dan
dewasa dengan gangguan pendengaran berat. Food and
Drug Administratlon Amerika Serikat melaporkan bahwa,
hingga April 2009, sekitar 188.000 orang di seluruh dunia
telah mendapat impian koklea. Impian dapat digunakan
pada anak semuda 12 bulan. Alat ini terdiri dari mikrofon
(menyerap suara lingkungan), prosesor bicara (memilih
dan menyusun suara-suara ini), transmiter dan pe-
nerima/stimulator (mengubah suara menjadi impuls
listrik), dan rangkaian elektroda (mengirim impuls ke
nervus koklearis). Meskipun tidak dapat memulihkan
pendengaran normal, impian memberikan gambaran
mengenai suara lingkungan kepada orang tuli. Mereka
yang mengalami tuli awitan dewasa dan mendapat
impian koklea dapat belajar mengaitkan sinyal yang
dihasilkan alat dengan suara yang mereka ingat. Anak
yang menerima impian koklea bersama denganterapi
intensif mampu memperoleh keterampilan bicara dan
bahasa. Kini juga tengah dilakukan riset untuk
mengembangkan sel-sel yang dapat menggantikan sel
rambut di telinga dalam. Sebagai contoh, para peneliti di
Universitas Stanford mampu menghasilkan sel-sel mirip
sel rambut mekanosensitif dari sel punca (stem cell)
embrional dan pluripoten.
Serat-serat dari utrikulus dan sakulus terutama berproyeksi ke
cabang lateral (nukleus Deiters) nukleus vestibularis yang
kemudian berproyeksi ke medula spinalis (traktus vestibulo-
spinalis lateralis). Serat-serat dari utrikulus dan sakulus juga
berakhir di neuron-neuron yang berproyeksi ke serebelum dan
formasio retikularis. Nukleus vestibularis juga berproyeksi ke
talamus dan dari sini ke dua bagian korteks somatosensorik
primer. Koneksi-koneksi asendens ke berbagai nukleus nervus
kranialis umumnya berkaitan dengan gerakan mata.
 BAB 10 Pendengaran & Keseimbangan 211

TABEL 10–1 Tes umum dengan garpu tala untuk membedakan antara tuli sensorineural dan tuli hantaran.
Weber Rinne Schwabach

Metode Pangkal garpu tala yang bergetar Pangkal garpu tala yang bergetar ditempelkan di prosesus Hantaran tulang pada pasien
ditempelkan di verteks tengkorak mastoideus sampai subjek tidak lagi mendengarnya, lalu dibandingkan dengan
garpu tala diletakkan di udara di samping telinga. hantaran pada orang normal

Normal Mendengar sama baik di kedua sisi Mendengar getaran di udara

setelah hantaran tulang hilang

Tuli hantaran (satu Suara terdengar lebih keras di telinga Getaran di udara tidak terdengar Hantaran tulang lebih baik
telinga) yang sakit karena efek penyamar setelah hantaran tulang selesai daripada normal (defek hantaran
lingkungan tidak ada di sisi yang sakit menghilangkan bising penyamar)
Tuli sensorineural (satu Suara lebih keras di telinga yang sehat Getaran terdengar di udara setelah Hantaran tulang lebih buruk
telinga) hantaran tulang selesai, selama tuli daripada normal
saraf bersifat parsial

RESPONS TERHADAP AKSELERASI Rotasi menyebabkan rangsangan maksimal pada kanalis

ROTASIONAL
Percepatan (akselerasi) rotasional dalam salah satu bidang
kanalis semisirkularis tertentu akan merangsang kristanya.
Endolimfe, akibat kelembamannya, akan bergeser dengan arah
berlawanan terhadap arah rotasi. Cairan ini mendorong
kupula, menyebabkan perubahan bentuk. Hal ini akan
menekukkan prosesus-prosesus sel rambut (Gambar 10-3).
Apabila telah tercapai kecepatan rotasi yang konstan, cairan
berputar dengan kecepatan yang sama dengan tubuh dan
posisi kupula kembali tegak. Bila rotasi dihentikan, perlambat-
an akan menyebabkan pergeseran endolimfe searah dengan
rotasi, dan kupula mengalami perubahan bentuk dalam arah
berlawanan dengan arah sewaktu percepatan. Kupula kembali
ke posisi di tengah dalam 25-30 detik. Pergerakan kupula
dalam satu arah biasanya menimbulkan peningkatan lepas
muatan satu serat saraf dari kristanya, sementara pergerakan
dalam arah berlawanan umumnya menghambat aktivitas saraf
(Gambar 10-14).
60
Frekuensi implus/dtk
semisirkularis yang paling dekat dengan bidang rotasi. Karena
kanalis di satu sisi kepala merupakan bayangan cermin dari
kanalis di sisi lainnya, endolimfe bergeser menuju ampula di
satu sisi dan menjauhinya di sisi yang lain. Dengan demikian,
pola rangsangan yang mencapai otak beragam sesuai arah
serta bidang rotasi. Percepatan linear mungkin tidak dapat
menyebabkan perubahan kupula sehingga tidak menimbulkan
rangsangan pada krista. Namun, terdapat banyak bukti bahwa
apabila salah satu bagian labirin rusak, bagian lain akan
mengambil alih fungsinya. Boks Klinis 10–2 menjelaskan
gerakan-gerakan mata khas yang terjadi selama suatu periode
rotasi.
RESPONS TERHADAP
PERCEPATAN LINEAR
Makula utrikulus berespons terhadap percepatan horizontal dan
makula sakulus terhadap percepatan vertikal. Otolit di membran
sekitar bersifat lebih padat daripada endolimfe, dan percepatan
dalam semua arah menyebabkannya tergeser ke arah berlawan-
an, mendistorsi prosesus sel rambut dan mencetuskan aktivitas
di serat saraf. Makula juga melepaskan muatan secara tonis

40
20 walaupun tidak terdapat gerakan kepala, karena gaya tarik bumi
0 pada otolit.
60 Impuls yang dihasilkan oleh reseptor-reseptor ini sebagian
40 berperan pada labyrinth righting reflexes. Refleks-refleks ini
20 adalah serangkaian respons yang terutama dipadukan di
0
sebagian besar nukleus-nukleus otak tengah. Rangsangan untuk
Rotasi refleks ini adalah miringnya kepala, yang merangsang organ-
Kecepatan 0 10 20 30 40 50 60 organ otolit; responsnya adalah kontraksi kompensa-torik otot-
angular
Waktu (dtk) otot leher agar kepala tetap tegak. Pada kucing, anjing, dan
primata, isyarat visual dapat memicu optical righting reflex
GAMBAR 10-14 Respons ampula terhadap rotasi. Perjalanan yang menegakkan hewan tanpa masukan dari labirin atau
waktu rerata pengeluaran impuls dari ampula dua kanalis tubuh. Pada manusia, bekerjanya refleks-refleks ini
semisirkularis sewaktu percepatan rotasional, rotasi tetap, dan mempertahankan kepala dalam posisi stabil dan mata terfiksasi
perlambatan. Gerakan kupula di satu arah meningkatkan frekuensi ke sasaran visual meskipun tubuh bergerak dan terjadi
lepas muatan serat-serat saraf tunggal dari krista, dan gerakan dalam guncangan atau hentakan setiap hari. Respons dimulai oleh
arah berlawanan menghambat aktivitas saraf. (Direproduksi, dengan izin,
dari Adrian ED: Discharge from vestibular receptors in the cat. J Physiol [Lond]
rangsangan vestibular, peregangan otot leher, dan pergerakan
1943;101:389). bayangan visual di retina, dan responsnya adalah refleks
212 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
BOKS KLINIS 10-2
Nistagmus
Gerakan menyentak khas pada mata yang tampak pada saat
awal dan akhir periode rotasi disebut nistagmus. Gerakan ini
sebenarnya suatu refleks yang mempertahankan fiksasi
penglihatan di titik-titik yang diam sementara tubuh berputar,
walaupun gerakan ini tidak dicetuskan oleh impuls
penglihatan dan dijumpai pada orang buta. Sewaktu rotasi
dimulai, mata bergerak lambat dalam arah berlawanan
dengan arah rotasi, untuk mempertahankan fiksasi
penglihatan (refleks vestibulo-okulus, VOR). Bila batas
gerakan ini tercapai, mata dengan cepat berputar kembali ke
titik fiksasi baru lalu kembali bergerak lambat ke arah lain.
Komponen lambat dicetuskan oleh impuls dari labirin
vestibular; komponen cepat dicetuskan oleh suatu pusat di
batang otak. Nistagmus sering bersifat horizontal (yaitu mata
bergerak dalam bidang horizontal), tetapi nistagmus juga
dapat vertikal, bila kepala dimiringkan ke sisi selama rotasi),
atau berputar, bila kepala dimiringkan ke depan. Berdasarkan
perjanjian, arah gerakan mata dalam nistagmus dinyatakan
oleh arah komponen cepat. Arah komponen cepat selama
rotasi sama dengan arah rotasi, tetapi nistagmus pascarotasi
yang terjadi akibat pergeseran kupula sewaktu rotasi
dihentikan memiliki arah berlawanan. Jika dijumpai dalam
keadaan istirahat, nistagmus merupakan tanda suatu patologi.
Dua contohnya adalah nistagmus kongenital yang dijumpai
saat lahir dan nistagmus didapat yang terjadi pada masa
kehidupan selanjutnya. Pada kasus-kasus klinis ini, nistagmus
dapat menetap berjam-jam saat istirahat. Nistagmus didapat
mungkin dijumpai pada pasien dengan fraktur os temporale
akut yang mengenai kanalis semisirkularis atau setelah
kerusakan lobus flokulonodularis atau struktur-struktur di
garis tengah misalnya nukleus fastigialis. Kelainan ini juga
vestibulo-okular serta kontraksi-kontraksi refleks yang
sangat presisi pada otot leher dan otot ekstraokular.
Walaupun sebagian besar respons terhadap rangsangan
pada makula bersifat refleks, impuls vestibular juga mencapai
korteks serebri. Impuls-impuls ini diperkirakan berperan
dalam persepsi gerakan yang disadari dan memberi sebagian
informasi yang penting untuk orientasi dalam ruang. Vertigo
adalah sensasi rotasi tanpa adanya rotasi sebenarnya dan
merupakan gejala yang menonjol apabila salah satu labirin
meradang.
ORIENTASI RUANG
Orientasi dalam ruang sebagian besar bergantung pada masukan
dari reseptor-reseptor vestibular, tetapi isyarat penglihatan juga
penting. Informasi yang berkaitan juga diperoleh dari impuls-
impuls dari proprioseptor di kapsul sendi, yang memberi data
mengenai posisi relatif berbagai bagian tubuh, dan impuls dari
dapat terjadi karena stroke, sklerosis multipel, cedera kepala,
dan tumor otak. Beberapa obat (terutama obat antikejang),
alkohol, dan sedatif dapat menyebabkan nistagmus.
Nistagmus dapat digunakan sebagai indikator diagnostik
integritas sistem vestibular. Dapat dilakukan stimulasi kalori
untuk menguji fungsi labirin vestibular. Kanalis semisirkularis
dirangsang dengan meneteskan air hangat (40°C) atau dingin
(30°C) ke dalam meatus akustikus eksternus. Perbedaan suhu
akan menimbulkan arus konveksi di endolimfe, yang kemudian
menggerakkan kupula. Pada orang sehat, air hangat menyebab-
kan timbulnya nistagmus ke arah stimulus, sementara air dingin
memicu nistagmus ke arah telinga yang berlawanan. Tes ini
diberi singkatan COWS (Cold waternystagmusis Opposite sides,
Warm water nystagmus is Same side). Pada kasus lesi unilateral
di jalur vestibularis, nistagmus berkurang atau hilang di sisi lesi.
Untuk menghindari nistagmus, vertigo, dan mual sewaktu
melakukan irigasi kanal telinga dalam pengobatan infeksi
telinga, harus dipastikan bahwa suhu cairan yang digunakan
sama dengan suhu tubuh.
KIAT TERAPEUTIK
Belum ada terapi yang menyembuhkan nistagmus didapat
dan pengobatan bergantung pada penyebab. Mengoreksi
penyebab yang mendasari (menghentikan pemakaian obat
penyebab, pengangkatan tumor secara bedah) sering
menjadi terapi pilihan. Bedah otot rektus juga pernah
berhasil digunakan untuk mengatasi beberapa kasus
nistagmus didapat. Koreksi jangka-pendek nistagmus
dapat dilakukan dengan penyuntikan toksin botulinum
(Botox) untuk melumpuhkan otot-otot bola mata.
eksteroseptor kulit, terutama reseptor sentuh dan tekanan.
Keempat masukan ini disintesis di tingkat korteks menjadi
gambaran kontinu orientasi seseorang dalam ruang. Boks Klinis
10–3 menguraikan beberapa gangguan vestibular yang umum.
RINGKASAN BAB
■ Telinga luar menyalurkan gelombang suara ke meatus
akustikus eksternus dan membrana timpanika. Dari sini,
gelombang suara disalurkan lewat tiga tulang pendengaran
(osikula auditus; maleus, inkus, dan stapes) di telinga tengah.
Telinga dalam meliputi koklea dan organ Corti.
■ Sel-sel rambut di organ Corti memberi sinyal pendengaran.
Stereosilia menghasilkan suatu mekanisme untuk menimbul-
kan perubahan di potensial membran yang setara dengan arah
dan jarak pergerakan rambut. Suara adalah sensasi yang
dihasilkan ketika getaran longitudinal molekul-molekul udara
mengenai membrana timpanika.

BOKS KLINIS 10-3
Gangguan Vestibular
Gangguan keseimbangan vestibular merupakan penyebab
kesembilan tersering orang berobat ke dokter umum. Kelainan ini
adaah salah satu penyebab tersering orang berusia lanjut pergi
berobat. Pasien sering mengeluhkan masalah keseimbangan dalam
bentuk vertigo, pening {dizziness), kepala terasa ringan, dan mabuk
perjalanan (motion sickness). Kepala terasa ringan atau pening tidak
selalu merupakan gejala gangguan vestibular, tetapi vertigo adalah
gejala penting adanya gangguan telinga dalam atau sistem
vestibular, khususnya jika salah satu labirin meradang. Benign
paroxysmal positional vertigo (BPPV, serangan-serangan vertigo
posisional jinak) adalah gangguan vestibular tersering yang ditandai
oleh serangan-serangan vertigo ketika terjadi perubahan posisi
tubuh (mis. berputar di tempat tidur, membungkuk). Salah satu
kemungkinan penyebabnya adalah bahwa otokonia dari utrikulus
terpisah dari membran otolit dan tersangkut di kanalis atau kupula
kanalis semisirkularis. Hal ini menyebabkan defleksi abnormal ketika
kepala berubah posisi relatif terhadap gravitasi.
Penyakit Meniere adalah kelainan telinga dalam yang
menyebabkan vertigo atau pening hebat, tinitus, fluktuasi
gangguan pendengaran, dan sensasi tekanan atau nyeri di
telinga yang terkena selama beberapa jam. Gejala dapat timbul
mendadak dan kambuh setiap hari atau jarang sekali. Gangguan
pendengaran bersifat transien pada awalnya tetapi dapat
menjadi permanen. Patofisiologinya kemungkinan melibatkan
suatu reaksi imun. Respons peradangan dapat meningkatkan
volume cairan di dalam labirintus membranaseus, menyebab-
kannya pecah sehingga endolimfe dan perilimfe bercampur.
Angka kejadian penyakit Meniere di seluruh dunia adalah
sekitar 12 per 1000 orang. Penyakit ini didiagnosis paling sering
pada usia antara 30-60 tahun dan mengenai kedua jenis
kelamin sama banyaknya.
Mual, perubahan tekanan darah, berkeringat, pucat, dan
muntah yang merupakan gejala-gejala umum mabuk perjalan-
an (motion sickness) terjadi akibat stimulasi vestibulus yang
berlebihan dan timbul ketika informasi yang saling ber-
tentangan dikirim ke sistem vestibular dan sistem sensorik
■ Perubahan tekanan yang ditimbulkan oleh gelombang suara
menyebabkan membrana timpanika bergerak keluar masuk;
karena itu, membran ini berfungsi sebagai resonator untuk
menghasilkan getaran dari sumber suara. Tulang-tulang
pendengaran berfungsi sebagai sistem tuas yang mengubah
getaran membrana timpanika menjadi gerakan stapes terhadap
skala vestibuli berisi perilimfe di koklea.
■ Aktivitas di dalam jalur pendengaran berjalan dari serat-serat
aferen nervus vestibulokoklearis ke nuklei kokleares dorsal dan
ventral ke kolikulus inferior ke korpus geni-kulatum mediale
talamus lalu ke korteks pendengaran.
■ Kekerasan (kekuatan) suara berkorelasi dengan amplitudo
gelombang suara, pola titinada dengan frekuensi, dan warna-
nada dengan getaran harmonik.
■ Tuli hantaran disebabkan oleh terganggunya transmisi suara di
telinga luar atau tengah dan mengenai semua frekuensi suara.
BAB 10 Pendengaran & Keseimbangan 213
lainnya. Gejala-gejala tersebut mungkin disebabkan oleh
refleks-refleks yang diperantarai melalui hubungan-hubungan
vestibulus ke batang otak dan lobus flokulonodularis
serebelum. Mabuk perjalanan luar angkasa (space motion
sickness), yaitu mual, muntah, dan vertigo yang terjadi pada
para astronot, timbul sewaktu para astronot pertama kali
terpajan mikrogravitasi dan sering menghilang setelah
beberapa hari di luar angkasa. Gejala ini dapat kambuh sewaktu
kembali ke bumi, karena gaya tarik meningkat kembali. Mabuk
perjalanan ini diperkirakan disebabkan oleh ketidakseimbangan
masukan saraf karena perubahan-perubahan masukan dari
beberapa bagian perangkat vestibular dan sensor gravitasi lain
tanpa perubahan setara pada masukan orientasi ruang lainnya.
KIAT TERAPEUTIK
Gejala BPPV sering mereda setelah beberapa minggu
atau bulan, tetapi jika diperlukan pengobatan maka salah
satu pilihannya adalah prosedur yang dinamai reposisi
kanalit. Hal ini berupa perasat sederhana dan perlahan
untuk meletakkan kepala anda agar otokonia berpindah
dari kanalis semisirkularis kembali ke dalam vestibulum
yang ditempati oleh utrikulus. Belum ada terapi yang
menyembuhkan penyakit Meniere, tetapi gejala dapat
diatasi dengan mengurangi retensi cairan melalui
perubahan diet (diet rendah atau bebas garam, tanpa
kafein, tanpa alkohol) atau obat seperti diuretik (mis.
hidroklorotiazid). Orang dengan penyakit Meniere sering
berespons terhadap obat-obat untuk mengatasi vertigo.
Vestibulosupresan seperti meklizin (suatu antihistamin)
mengurangi sifat peka-rangsang labirin telinga tengah
dan menghambat hantaran di jalur vestibulum telinga
tengah ke serebelum. Mabuk perjalanan sering dapat
dicegah dengan pemakaian antihistamin atau skopo-
lamin, suatu antagonis reseptor kolinergik muskarinik.
Tuli sensorineural biasanya disebabkan oleh hilangnya sel-
sel rambut koklea meskipun dapat juga akibat kerusakan
pada nervus vestibulokoklearis atau jalur pendengaran
sentral. Tuli hantaran dan sensorineural dapat dibedakan
oleh tes-tes sederhana dengan garpu tala.
■ Akselerasi rotasional merangsang krista di kanalis
semisirkularis, menggeser endolimfe dalam arah berlawan-
an dari arah gerakan rotasi, menyebabkan deformasi
kupula dan melengkungnya sel rambut. Utrikulus
berespons terhadap akselerasi horizontal dan sakulus
terhadap akselerasi vertikal. Percepatan di semua arah
menyebabkan otolit bergeser, mendistorsi prosesus sel
rambut dan memicu aktivitas saraf.
■ Orientasi ruang bergantung pada masukan dari reseptor
vestibular, isyarat penglihatan, proprioseptor di kapsul
sendi, dan reseptor tekanan dan sentuh di kulit.
214 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling
tepat kecuali jika dinyatakan lain
1. Seorang wanita 45 tahun datang ke dokter setelah secara
mendadak mengalami vertigo, tinitus, gangguan pendengaran di
telinga kiri, mual, dan muntah. Ini adalah serangan kedua dalam
beberapa bulan terakhir. Ia dirujuk ke dokter spesialis telinga,
hidung, dan tenggorokan untuk menyingkirkan kemungkinan
penyakit Meniere. Mana dari pernyataan berikut secara tepat
menjelaskan fungsi telinga luar, tengah, dan dalam?
A. Gelombang suara disalurkan melalui telinga luar ke meatus
akustikus eksternus dan kemudian masuk ke membrana
timpanika.
B. Koklea telinga dalam mengandung reseptor untuk mendengar,
kanalis semisirkularis mengandung reseptor yang berespons
terhadap pergerakan kepala, dan organ otolit mengandung
reseptor yang berespons terhadap rotasi.
C. Kontraksi m. tensor timpani dan m. stapedius telinga
tengah menyebabkan manubrium maleus tertarik keluar
dan basis stapedis tertarik ke dalam.
D. Gelombang suara diubah oleh gendang telinga dan tulang-
tulang pendengaran menjadi gerakan lempeng kaki maleus.
E. Kanalis semisirkularis, utrikulus, dan sakulus telinga tengah
berkaitan dengan keseimbangan.
2. Seorang pria 45 tahun dengan kanker testis menjalani
kemoterapi dengan sisplatin. Ia melaporkan beberapa efek
samping termasuk perubahan pengecapan, rasa baal dan
kesemutan di ujung jari tangan, dan berkurangnya kejernihan
suara. Ketika kerusakan sel rambut luar lebih besar daripada
kerusakan sel rambut dalam,
A. Persepsi percepatan vertikal terganggu.
B. Konsentrasi K+ di endolimfe berkurang.
C. Konsentrasi K+ di perilimfe berkurang.
D. Terjadi gangguan pendengaran berat.
E. Sel rambut yang terkena tidak memendek ketika terpajan
ke suara.
3. Mana dari pernyataan berikut yang benar?
A. Protein motor untuk telinga dalam adalah prestin.
B. Tulang pendengaran berfungsi sebagai sistem tuas
untuk mengubah getaran resonan membrana timpanika
menjadi gerakan stapes terhadap skala timpani yang
berisi endolimfe.
C. Kekerasan (kepekakan) suara berbanding lurus
dengan amplitudo gelombang suara, dan pola titinada
berbanding terbalik dengan frekuensi gelombang suara.
D. Hantaran gelombang suara ke cairan di telinga
dalam melalui membrana timpanika dan tulang
pendengaran disebut hantaran tulang.
E. Suara bernada tinggi menghasilkan gelombang yang
mencapai tinggi maksimal di dekat basis ko-kleae; suara
bernada rendah menghasilkan gelombang yang
memuncak dekat apeks.
4. Seorang pria 40 tahun, yang bekerja sebagai pembuat jalan selama
hampir 20 tahun, pergi berobat ke dokter untuk melaporkan
bahwa ia baru-baru ini mulai merasakan kesulitan mendengar
pembicaraan normal. Tes Weber memperlihatkan bahwa suara
dari garpu tala yang bergetar terlokalisasikan ke telinga kanan. Tes
Schwabach memper-lihatkan bahwa hantaran tulang di bawah
normal. Tes Rinne menunjukkan bahwa baik hantaran udara
maupun tulang abnormal, tetapi hantaran udara bertahan lebih
lama daripada hantaran tulang. Diagnosisnya adalah:
A. tuli sensorik di kedua telinga.
B. tuli hantaran di telinga kanan.
C. tuli sensorik di telinga kanan.
D. tuli hantaran di telinga kiri.
E. tuli sensorineural di telinga kiri.
5. Apa diagnosisnya jika seorang pasien memperlihatkan hasil-hasil
tes berikut? Tes Weber memperlihatkan bahwa suara dari garpu
tala yang bergetar lebih keras daripada normal; tes Schwabach
memperlihatkan bahwa hantaran tulang lebih baik daripada
normal; dan tes Rinne menunjukkan bahwa durasi hantaran udara
tidak mengalahkan hantaran tulang
A. Tuli sensorik di kedua telinga.
B. Tuli hantaran di kedua telinga.
C. Pendengaran normal.
D. Tuli hantaran dan sensorik.
E. Kemungkinan tumor di nervus vestibulokoklearis.
6. Jalur pendengaran
A. dan jalur vestibularis memiliki sebuah sinaps di
serebelum.
B. dan jalur vestibularis berproyeksi ke regio-regio yang sama
di korteks serebri.
C. terdiri dari serat-serat aferen nervus vestibulokoklearis, nuklei
kokleares dorsal dan ventral, kolikulus superior, korpus
genikulatum lateral, dan korteks pendengaran.
D. terdiri dari serat-serat aferen nervus vestibulokoklearis, nuklei
kokleares dorsal dan ventral, kolikulus inferior, korpus
genikulatum mediale, dan korteks pendengaran.
E. tidak memperlihatkan plastisitas seperti jalur penglihatan.
7. Seorang mahasiswa kedokteran sehat bersedia menjalani evaluasi
fungsi sistem vestibularnya untuk demonstrasi kelas. Arah
nistagmusnya diperkirakan vertikal jika ia diputar
A. Setelah air hangat dimasukkan ke salah satu telinganya.
B. Dengan kepala menekuk ke arah belakang.
C. Setelah air dingin dimasukkan ke kedua telinganya.
D. Dengan kepala miring ke samping.
E. Dengan kepala miring ke depan.
8. Di utrikulus, tip links di sel rambut berperan dalam
A. Pembentukan perilimfe
B. Depolarisasi stria vaskularis
C. Pergerakan membran dasar
D. Persepsi suara
E. Regulasi kanal ion yang diaktifkan oleh distorsi
9. Nistagmus pascarotasi disebabkan oleh gerakan berkelanjutan dari
A. Humor aquosus di atas korpus siliare mata.
B. Cairan serebrospinal melalui bagian-bagian batang otak yang
mengandung nukleus vestibularis.
C. Endolimfe di kanalis semisirkularis, disertai melengkungnya
kupula dan stimulasi sel rambut.
D. Endolimfe ke arah helikotrema.
E. Perilimfe di atas sel rambut yang prosesusnya terbenam di
membrana tektoria.
10. Seorang pasien datang ke rumah sakit untuk evalusi tuli. Ia
ternyata mengalami peningkatan kadar renin plasma, meskipun
tekanan darahnya 118/75 mmHg. Mutasi di gen tunggal apa yang
dapat menjelaskan temuan ini?
A. Gen untuk barttin
B. Gen untuk kanal Na+

C. Gen untuk renin
D. Gen untuk cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator
E. Gen untuk tirosin hidroksilase
DAFTAR PUSTAKA
Angelaki DE, Cullen KE: Vestibular system: The many facets of a
multimodal sense. Annu Rev Neurosci 2008;31:125.
Ashmore J: Cochlear outer hair cell motility. Physiol Rev
2008;88:173.
Baloh RW, Halmagyi M: Disorders of the Vestibular System. Oxford
University Press, 1996.
Eatock RA, Songer JE: Mammalian vestibular hair cells and primary
afferents: Channeling motion signals. Annu Rev Neurosci
2011;34:
Highstein SM, Fay RR, Popper AN (editors): The Vestibular System.
Springer, 2004.
BAB 10 Pendengaran & Keseimbangan 215
Hudspeth AJ: How the ear’s works work. Nature 1989;341:397.
Oertel D, Fay RR, Popper AN (editors): Integrative Functions in the
Mammalian Auditory Pathway. Springer, 2002.
Oshima K, Shin K, Diensthuber M, Peng AW, Ricci AJ, Heller
S. Mechanosensitive hair cell-like cells from embryonic and
induced pluripotent stem cells. Cell 2010;141:704.
Pickles JO: An Introduction to the Physiology of Hearing, 2nd ed.
Academic Press, 1988.
Richardson GP, Boutet-de Monvel J, Petit C: How the genetics of
deafness illuminates auditory physiology. Annu Rev Physiol
2011;73:311.
Robles L, Ruggero MA: Mechanics of the mammalian cochlea.
Physiol Rev 2001;81:1305.
Vollrath MA, Kwan KY, Corey DP: The micromachinery of
mechanotransduction in hair cells. Annu Rev Neurosci
2007;30:339.
Willems PJ: Genetic causes of hearing loss. NE J Med 2000;342:1101.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 11
B A B

Penciuman &
Pengecapan

T U J U A N ■ Menjelaskan fitur dasar unsur-unsur saraf di epitel olfaktorius dan bulbus

Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
olfaktorius.
■ Menjelaskan transduksi sinyal di reseptor odoran.
■ Meringkaskan jalur impuls yang terbentuk di epitel olfaktorius sehingga
mencapai korteks olfaktorius.
■ Menjelaskan lokasi dan komposisi seluler papil pengecap.
■ Menyebutkan lima reseptor pengecap utama dan mekanisme transduksi
sinyal di berbagai reseptor ini.
■ Meringkaskanjalurimpulsyangterbentukdireseptorpengecapsehinggamencapai
korteksinsula.

PENDAHULUAN
Penciuman (penghidu, olfaction) dan pengecapan
(gustation) secara umum diklasifikasikan sebagai indra
viserai karena kaitannya yang erat dengan fungsi kanal
cerna. Secara fisiologis, keduanya berkaitan satu sama lain.
Aroma berbagai makanan sebagian besar merupakan
kombinasi dari penciuman dan pengecapan. Dengan
demikian, makanan dapat terasa “berbeda” apabila
seseorang menderita flu yang menurunkan indra
penciuman. Baik reseptor penciuman maupun pengecapan
adalah kemoreseptor yang dirangsang oleh molekul yang larut
dalam mukus di hidung dan dalam air liur di mulut. Karena
rangsangan datang dari suatu sumber eksternal, keduanya juga
diklasifikasikan sebagai ekstero-septor. Sensasi penciuman dan
pengecapan memungkinkan individu membedakan hingga
sekitar 30 juta senyawa yang terdapat di makanan, predator,
dan pasangan serta mengubah informasi yang diterima
menjadi perilaku yang sesuai.

PENCIUMAN Epitel olfaktorius manusia mengandung sekitar 50 juta

EPITEL OLFAKTORIUS DAN BULBUS
OLFAKTORIUS
Neuron sensorik olfaktorius terletak di bagian khusus
mukosa hidung, epitel olfaktorius yang berpigmen
kekuningan. Pada anjing dan hewan lain dengan indra
penciuman yang sangat berkembang (hewan makrosmatik),
daerah yang diliputi oleh membran ini luas; pada hewan
mikrosmatik seperti manusia, membran ini kecil. Pada
manusia, membran ini menutupi daerah dengan luas 10 cm2
di atap rongga hidung dekat septum (Gambar 11–1). Epitel
olfaktorius dikatakan merupakan tempat di dalam tubuh
yang sistem sarafnya terletak paling dekat dengan dunia luar.
neuron sensorik olfaktorius bipolar yang diselingi oleh sel
penunjang (sel sustentakular) mirip sel glia dan sel punca
basal. Neuron-neuron sensorik olfaktorius baru dihasilkan
oleh sel punca basal sesuai kebutuhan untuk menggantikan
sel yang rusak akibat terpajan ke lingkungan. Epitel
olfaktorius dilapisi oleh suatu lapisan tipis mukus yang
disekresikan oleh sel penunjang dan kelenjar Bowman yang
terletak di bawah epitel.
Setiap neuron sensorik olfaktorius memiliki sebuah
dendrit pendek tebal yang berproyeksi ke dalam rongga
hidung tempat neuron ini berakhir di suatu tonjolan yang
mengandung 6-12 silia (Gambar 11-1). Pada manusia, silia
adalah prosesus tak-bermielin, memiliki panjang sekitar 5-10
pm dan garis tengah 0,1-2 pm yang menonjol ke dalam mukus
yang terletak di atas epitel. Molekul odoran (molekul bau;

217
218 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi

Bulbus
olfaktorius Bulbus
olfaktorius

Lamina
kribrosa

Epitel
Neuron Akson
olfaktorius
sensorik
olfaktorius
Sel punca basal
Dendrit

Sel Silia
penunjang

GAMBAR 11-1 Struktur epitel olfaktorius. Terdapat tiga
jenis sel: neuron sensorik olfaktorius, sel penunjang
(sustentakular), dan sel punca basal di dasar epitel. Tiap-tiap
neuron sensorik olfaktorius memiliki sebuah dendrit yang
berproyeksi ke permukaan epitel. Banyak silia menonjol ke dalam
lapisan mukus yang melapisi lumen hidung. Bau melekat ke
reseptor odoran spesifik di silia dan memicu rangkaian proses yang
berakhir pada pembentukan potensial aksi di akson sensorik. Tiap-tiap
neuron sensorik olfaktorius memiliki sebuah akson yang berproyeksi
ke bulbus olfaktorius, sebuah struktur ovoid kecil yang terletak di
lamina kribrosa ossis etmoidalis. (Dari Kandel ER, SchwartzJH, JessellTM
[editor]: PrinciplesofNeural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000).

suatu bahan kimia) larut dalam mukus dan mengikat

reseptor odoran di silia neuron sensorik olfaktorius. Mukus Ke korteks olfaktorius
membentuk lingkungan molekular dan ionik yang sesuai
untuk mendeteksi bau.
Akson neuron sensorik olfaktorius (nervus kranialis
Gr
pertama; nervus olfaktorius) menembus lamina kribrosa ossis
etmoidalis dan masuk ke bulbus olfaktorius (Gambar 11-1). Di
bulbus olfaktorius, akson-akson neuron sensorik olfaktorius ini
berkontak dengan dendrit primer sel mitrai dan sel tuft M
(Gambar 11–2) untuk membentuk unit-unit sinaps diskret yang
disebut glomerulus olfaktorius. Bulbus olfaktorius juga
mengandung sel periglomerulus, yaitu neuron inhibitorik yang PG
T
menghubungkan satu glomerulus ke lainnya, dan sel granula,
yang tidak memiliki akson dan membentuk sinaps timbal-balik
dengan dendrit-dendrit lateral sel mitrai dan sel tuft (Gambar
11-2). Di sinaps-sinaps ini, sel mitrai atau sel tuft OG
merangsang sel granula dengan melepaskan glutamat, dan
pada gilirannya sel granula menghambat sel mitrai atau sel
tuft dengan melepaskan GABA.
Ujung-ujung bebas dari banyak serat nyeri trigeminus
ditemukan di epitel olfaktorius. Ujung-ujung bebas ini CP
dirangsang oleh bahan-bahan iritan, yang menghasilkan “bau”
khas dari bahan-bahan tersebut seperti pepermin, mentol, dan
klorin. Pengaktifan ujung-ujung bebas ini oleh iritan hidung
juga memicu bersin, lakrimasi, inhibisi pernapasan, dan refleks-
refleks lainnya.
GAMBAR 11-2 Sirkuit saraf dasar di bulbus olfaktorius.
KORTEKS OLFAKTORIUS Perhatikan bahwa sel-sel reseptor olfaktorius dengan satu tipe reseptor
odoran berproyeksi ke satu glomerulus olfaktorius (OG) dan sel reseptor
Sel tuft berukuran lebih kecil daripada sel mitrai dan aksonnya olfaktorius dengan reseptor jenis lain berproyeksi ke glomerulus
lebih halus, tetapi dari segi fungsional keduanya serupa. Akson olfaktorius yang berbeda. Tanda panah tebal menunjukkan inhibisi
sel mitrai dan sel tuft berjalan ke posterior melalui stria melalui pelepasan GABA, dan tanda panah putih memperlihatkan
olfaktorius lateral untuk berakhir di dendrit apikal sel piramid koneksi eksitatorik melalui pelepasan glutamat. CP, lempeng/lamina
kribriformis; Gr, sel granula; M, sel mitral; PG, sel periglomerulus; T, sel
di lima regio korteks olfaktorius: nukleus olfaktorius anterior, tuft. (Diadaptasi, dengan izin, dari Mori K et al. The olfactory bulb: coding and
tuberkulum olfaktorium, korteks piriformis, amigdala, dan processing of odor molecular information. Science 1999;286(5440):711-715).

Bulbus
Traktus olfaktorius
olfaktorius
lateral
aksesorius
Sel
mitral
Sel
mitral
Sel
tuft
Bulbus Nukleus
olfaktorius olfaktorius
anterior
Organ Epitel
vomeronasal olfaktorius
Bulbus
olfaktorius
kontralateral
GAMBAR 11-3 Diagram jalur olfaktorius. Informasi disalurkan
dari bulbus olfaktorius oleh akson neuron sel mitrai dan tuft di traktus
olfaktorius lateral. Sel mitrai berproyeksi ke lima regio korteks
olfaktorius: nukleus olfaktorius anterior, tuberkulum olfaktorium,
korteks piriformis, dan bagian-bagian amigdala dan korteks entorinal.
Sel tuft berproyeksi ke nukleus olfaktorius anterior dan tuberkulum
korteks entorinal (Gambar 11–3). Dari regio-regio ini,
informasi mengalir langsung ke korteks frontalis atau melalui
talamus ke korteks orbitofrontalis. Diskriminasi sadar
terhadap bau-bauan bergantung pada jalur ke korteks orbito-
frontalis. Pengaktifan orbitofrontal umumnya lebih besar di
sisi kanan daripada kiri. Dengan demikian, representasi
penciuman pada korteks bersifat asimetris. Jalur ke ke
amigdala mungkin ber-peran dalam respons emosi terhadap
rangsangan penciuman, dan jalur ke korteks entorinal
berkaitan dengan ingatan penciuman.
Pada hewan pengerat dan berbagai mamalia lain, rongga
hidung mengandung lempeng epitel olfaktorius lain yang
terletak di sepanjang septum nasi (sekat hidung) di organ
vomeronasal yang terbentuk sempurna. Struktur ini berkaitan
dengan persepsi bau yang bekerja sebagai feromon (p hero-
mones). Neuron-neuron sensorik vomeronasal berproyeksi ke
bulbus olfaktorius aksesorius (Gambar 11-3) dan dari sini ke
amigdala dan hipotalamus yang berkaitan dengan reproduksi
dan perilaku ingestif. Masukan vomeronasal memiliki efek
besar pada fungsi-fungsi ini. Salah satu contohnya adalah
hambatan kehamilan pada mencit; feromon seekor mencit
jantan dari galur (strain) yang berbeda mencegah kehamilan
karena perkawinan dengan jantan tersebut, tetapi perkawinan
dengan jantan dari galur yang sama tidak menimbulkan
hambatan tersebut. Organ vomeronasal memiliki sekitar 100
reseptor bau terkait-protein G yang strukturnya cukup
berbeda dari reseptor di bagian epitel olfaktorius lainnya.
Pada manusia, organ ini kurang berkembang, tetapi
terdapat suatu daerah epitel olfaktorius yang secara anatomis
terpisah dan secara biokimiawi unik di suatu cekungan di
sepertiga anterior septum nasi yang tampaknya merupakan
BAB 11 Penciuman & Pengecapan 219
Tuberkulum Korteks Amigdala Korteks
olfaktorius piriformis entorinal
Hipotalamus
Hipokampus
Talamus
Korteks Korteks frontalis
orbitofrontalis
olfaktorium; sel mitrai di bulbus olfaktorius aksesorius berproyeksi
hanya ke amigdala. Diskriminasi bau secara sadar bergantung pada
neokorteks (korteks orbitofrontalis dan frontalis). Aspek emosi dari
penciuman berasal dari proyeksi limbus (amigdala dan hipotalamus).
(Dari Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editor]: Principles of Neural Science, 4th
ed. McGraw-Hill, 2000).
struktur homolog. Terdapat bukti adanya feromon pada
manusia, dan terdapat hubungan erat antara bau dan fungsi
seksual. Iklan parfum merupakan saksi dari hal ini. Indra
penciuman dikatakan lebih tajam pada wanita daripada pria, dan
pada wanita paling tajam adalah saat ovulasi. Penciuman dan,
dengan tingkat yang lebih rendah, pengecapan, memiliki
kemampuan unik membangkitkan ingatan jangka-panjang,
suatu kenyataan yang sering ditulis oleh para novelis dan
dibuktikan oleh para ahli psikologi eksperimental.
RESEPTOR ODORAN DAN
TRANSDUKSI SINYAL
Sejak tahun-tahun terakhir, sistem penciuman mendapat
perhatian besar karena adanya pertanyaan biologis menarik
tentang bagaimana suatu organ indra sederhana seperti epitel
olfaktorius dan representasinya di otak, yang tampaknya tidak
memiliki tingkat kerumitan tinggi, dapat membedakan lebih dari
10.000 macam bau. Salah satu jawaban untuk pertanyaan ini
adalah bahwa terdapat bermacam-macam reseptor bau.
Terdapat sekitar 500 gen penciuman fungsional pada
manusia, membentuk sekitar 2% dari genom manusia. Sekuens
asam amino reseptor-reseptor odoran sangatlah beragam, tetapi
semua reseptor odoran adalah reseptor terkait protein G (G
protein coupled receptor, GPCR). Ketika sebuah molekul odoran
berikatan dengan reseptornya, subunit protein G (α, β, γ) terlepas
(Gambar 11–4). Subunit α mengaktifkan adenilat siklase
untuk mengatalisis pembentukan cAMP, yang bekerja
sebagai kurir kedua untuk membuka kanal-kanal kation,
meningkatkan permeabilitas terhadap Na+, K+, dan Ca2+.
Efek akhirnya adalah arus Ca2+ yang mengarah ke dalam
220 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
Odoran
Reseptor
odoran
Protein G
A)
Odoran Reseptor
odoran
B)
GAMBAR 11-4 Transduksi sinyal di sebuah reseptor odoran.
A) Reseptor olfaktorius adalah contoh reseptor terkait-protein G;
mis. reseptor ini berhubungan dengan tiga subunit protein G (α, β,
γ). B) Ketika sebuah odoran berikatan dengan reseptor, subunit-
yang menghasilkan graded receptor potential (potensial reseptor
berjenjang). Hal ini kemudian membuka kanal Cl− yang
diaktifkan oleh Ca2+, semakin mendepolarisasi sel karena
tingginya kadar Cl− intrasel di neuron sensorik olfaktorius. Jika
rangsangan cukup kuat sehingga potensial reseptor melewati
ambang, terbentuk potensial aksi di nervus olfaktorius (nervus
kranialis pertama).
Bagian kedua dari jawaban terhadap pertanyaan tentang
bagaimana 10.000 bau yang berbeda dapat dideteksi terletak
pada susunan saraf pada jalur olfaktorius. Meskipun terdapat
jutaan neuron sensorik olfaktorius, masing-masing meng-
ekspresikan hanya satu dari 500 gen olfaktorius. Setiap neuron
berproyeksi ke satu atau dua glomerulus (Gambar 11-2). Hal ini
menghasilkan peta dua-dimensi yang berbeda di bulbus
olfaktorius yang unik bagi bau. Sel-sel mitrai dengan glome-
rulusnya berproyeksi ke berbagai bagian korteks olfaktorius.
Glomerulus olfaktorius memperlihatkan inhibisi lateral
yang diperantarai oleh sel-sel periglomerulus dan sel-sel
granula. Hal ini mempertajam dan memfokuskan sinyal-sinyal
penciuman. Selain itu, potensial medan ekstrasel di masing-
masing glomerulus mengalami osilasi, dan sel granula tampak-
nya mengatur frekuensi osilasi tersebut. Fungsi pasti osilasi
tersebut tidak diketahui, tetapi mungkin membantu mem-
fokuskan sinyal-sinyal penciuman yang mencapai korteks.
AMBANG DETEKSI BAU
Molekul penghasil bau (odoran) umumnya berukuran kecil,
mengandung 3-20 atom karbon; dan molekul dengan jumlah
Kanal
Adenilat
siklase Na+/Ca2+
Ca2+ Na+
Adenilat
siklase Kanal
Na+/Ca2+
cAMP
ATP
cAMP
subunit tersebut terlepas. Subunit α protein G mengaktifkan adenilat
siklase untuk mengatalisis produksi cAMP. cAMP bekerja sebagai kurir
kedua untuk membuka kanal kation. Difusi Na+ dan Ca2+ ke dalam sel
menyebabkan depolarisasi. (Dari Fox SI: Human Physiology. McGraw-Hill, 2008).
atom karbon yang sama tetapi dengan konfigurasi struktur
berbeda memiliki bau yang berbeda. Bahan yang sangat
berbau biasanya memiliki sifat relatif mudah larut dalam air
dan lemak. Beberapa kelainan dalam deteksi bau dibahas di
Boks Klinis 11–1.
Ambang deteksi bau adalah konsentrasi terendah suatu
bahan kimia yang masih dapat dideteksi. Besarnya variasi
ambang mencerminkan sensitivitas reseptor odoran yang luar
biasa. Sebagian contoh bahan yang dapat dideteksi pada
konsentrasi sangat rendah adalah hidrogen sulfida (0,0005
bagian per sejuta, ppm), asam asetat (0,016 ppm), minyak tanah
(0,1 ppm), dan bensin (0,3 ppm). Di ujung lain spektrum,
beberapa bahan toksik pada hakikatnya tidak berbau; bahan-
bahan ini memiliki ambang deteksi bau lebih tinggi daripada
konsentrasi mematikan. Contohnya adalah karbon dioksida,
yang terdeteksi pada 74.000 ppm tetapi mematikan pada 50.000
ppm. Tidak semua orang memiliki ambang deteksi bau yang
sama untuk suatu odoran. Sementara seseorang dapat
mendeteksi dan mengenali suatu odoran dengan konsentrasi
tertentu, orang lain mungkin hampir tidak menyadarinya.
Pembedaan/diskriminasi penciuman merupakan hal
yang luar biasa. Di pihak lain, penentuan perbedaan
intensitas pada satu bau sangatlah kurang. Konsentrasi
bahan penghasil bau harus berubah sekitar 30% sebelum
perubahan tersebut dapat terdeteksi. Sebagai perbandingan,
ambang pembedaan penglihatan adalah perubahan intensitas
cahaya hanya sebesar 1%. Arah asal suatu bau tampaknya
didasarkan pada perbedaan kecil dalam waktu kedatangan
molekul odoran yang bersangkutan di kedua lubang hidung.

BOKS KLINIS 11-1
Gangguan dalam Deteksi Bau
Anosmia (ketidakmampuan mencium bau) dan hiposmia atau
hipestesia (berkurangnya kepekaan penciuman) dapat terjadi
hanya karena hidung tersumbat atau karena polip hidung.
Kelainan ini juga dapat merupakan tanda dari masalah yang
lebih serius seperti kerusakan nervus olfaktorius karena fraktur
lamina kribrosa atau trauma kepala, tumor seperti neuro-
blastoma atau meningioma, dan infeksi kanal napas (misalnya
abses). Anosmia kongenital adalah suatu kelainan yang jarang
terjadi yang ditandai dengan tidak adanya kemampuan
mencium bau sejak lahir. Pemakaian berkepanjangan deko-
ngestan hidung juga dapat menyebabkan anosmia, dan
kerusakan nervus olfaktorius sering dijumpai pada pasien
dengan penyakit Alzheimer. Menurut National Institutesof
Health, 1-2% orang Amerika Utara di bawah usia 65 tahun
mengalami penurunan signifikan kemampuan penciuman.
Namun, penuaan berkaitan dengan kelainan pada indra
penciuman; 50% orang berusia antara 65-80 tahun serta >75%
mereka yang berusia lebih dari 80 tahun mengalami gangguan
kemampuan mengidentifikasi bau. Karena antara pengecapan
dan penciuman berhubungan erat, anosmia berkaitan dengan
penurunan sensitivitas pengecapan (hipogeusia). Anosmia
umumnya permanen pada kasus-kasus dengan kerusakan
nervus olfaktorius atau elemen saraf lain di jalur saraf
PROTEIN PENGIKAT BAU
Epitel olfaktorius mengandung satu atau lebih protein pengikat
bau (odorant-binding protein, OBP) yang dihasilkan oleh sel
penunjang dan dilepaskan ke ruang ekstrasel. Saat ini telah
berhasil diisolasi sebuah OBP 18-kDa yang unik terhadap rongga
hidung, dan protein terkait lainnya mungkin juga ada. Protein
ini memiliki homologi yang cukup besar dengan protein lain
dalam tubuh yang dikenal sebagai pembawa molekul-molekul
lipofilik kecil. Protein pengikat serupa juga tampaknya terdapat
pada sistem pengecapan. Berbagai OBP ini mungkin berfungsi
dalam beberapa cara. Pertama, OBP mungkin memekatkan
odoran dan memindahkannya ke reseptor. Kedua, OBP
mungkin memisahkan ligan hidrofobik dari udara ke fase air.
Ketiga, OBP mungkin menjauhkan odoran dari tempat
pengenalan bau agar bau dapat dibersihkan.
ADAPTASI
Telah lazim diketahui bahwa apabila seseorang secara terus-
menerus terpajan bau tertentu (bahkan bau yang paling tidak
mengenakkan), persepsi bau akan menurun dan akhirnya
berhenti. Fenomena yang kadang-kadang bermanfaat ini
disebabkan oleh adaptasi, atau desensitisasi, yang relatif cukup
cepat terjadi pada sistem penciuman. Adaptasi di sistem
penciuman ini berlangsung dalam beberapa tahap. Tahap
pertama mungkin diperantarai oleh protein pengikat kalsium
(kalsium/kalmodulin) yang berikatan dengan protein kanal
reseptor untuk menurunkan afinitasnya terhadap nukleotida
siklik. Langkah berikutnya disebut adaptasi jangka-pendek, yang
terjadi sebagai respons terhadap cAMP dan mengisyaratkan
BAB 11 Penciuman & Pengecapan 221
penciuman. Selain tidak mampu merasakan kenikmatan aroma
yang menyenangkan dan beragam rasa pengecapan, orang
dengan anosmia berisiko karena mereka tidak mampu
mendeteksi bau yang merupakan penanda adanya bahaya
misalnya kebocoran gas, api, dan makanan basi. Hiperosmia
(peningkatan kepekaan penciuman) lebih jarang terjadi daripada
penurunan penciuman, tetapi wanita hamil sering menjadi
terlalu sensitif terhadap bau. Disosmia (distorsi indra
penciuman) dapat disebabkan oleh beberapa penyakit termasuk
infeksi sinus, kerusakan parsial nervus olfaktorius, dan higiene
gigi yang kurang.
KIAT TERAPEUTIK
Anosmia cukup sering merupakan suatu keadaan sementara
akibat infeksi sinus atau flu, tetapi kelainan ini juga dapat
menetap jika disebabkan oleh polip hidung atau trauma.
Antibiotik dapat diresepkan untuk mengurangi peradangan
akibat polip dan memperbaiki kemampuan penciuman. Pada
sebagian kasus, dilakukan pembedahan untuk mengangkat
polip hidung. Kortikosteroid topikal juga terbukti efektif
dalam memulihkan kemampuan penciuman akibat penyakit
hidung dan sinus.
suatu jalur umpan-balik yang melibatkan protein kinase II
dependen-kalsium/ kalmodulin yang bekerja pada adenilil
siklase. Langkah selanjutnya disebut adaptasi jangka-panjang,
yang mencakup pengaktifan guanilat siklase dan produksi
cGMP. Suatu penukar Na+/Ca2+ untuk memulihkan
keseimbangan ion juga berperan dalam adaptasi jangka-panjang.
PENGECAPAN
PAPIL PENGECAP
Organ indra khusus untuk pengecapan terdiri dari sekitar 10.000
papil pengecap (taste bud) yang merupakan badan-badan ovoid
yang berukuran 50-70 mm. Tiap-tiap papil pengecap
mengandung empat jenis sel yang secara morfologis berbeda: sel
basal; sel gelap, sel terang, dan sel intermediat (Gambar 11–5).
Ketiga sel terakhir juga disebut sebagai sel pengecap tipe I, II,
dan III. Sel-sel ini adalah neuron sensorik yang berespons
terhadap rangsangan pengecapan atau tastant. Tiap-tiap papil
pengecap mengandung 50 sampai 100 sel pengecap. Ketiga
jenis sel ini mungkin mencerminkan berbagai tahap diferensiasi
dalam perkembangan sel pengecap, dengan sel terang adalah
yang paling matur. Selain itu, tiap-tiap jenis sel juga mungkin
mencerminkan turunan sel yang berbeda-beda. Ujung apikal sel
pengecap memiliki mikrovilus yang berproyeksi ke dalam pori
pengecap, sebuah lubang kecil di permukaan dorsal lidah
tempat sel-sel pengecap terpajan ke isi mulut. Setiap papil
pengecap disarafi oleh sekitar 50 serat saraf, dan sebaliknya,
setiap serat saraf menerima masukan dari rata-rata lima papil
pengecap. Sel-sel basal berasal dari sel epitel yang mengelilingi
papil pengecap. Sel-sel ini berdiferensiasi menjadi sel pengecap
222 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
Saraf korda
timpani (VII)
Nervus gloso-
faringeus (IX)
Valata
Glandula
serosa
A) Foliata
Papil
pengecap
Fungiformis
B)
GAMBAR 11-5 Papil pengecap terletak di papila lidah manusia.
A) Papil pengecap di dua pertiga anterior lidah disarafi oleh cabang
korda timpani nervus fasialis; yang terletak di sepertiga posterior
lidah disarafi oleh cabang lingualis nervus glosofaringeus. B) Tiga
jenis utama papila (valata, foliata, dan fungiformis) terletak di
baru, dan sel pengecap lama secara terus-menerus diganti
dengan waktu paruh sekitar 10 hari. Apabila saraf sensorik
dipotong, papil pengecap yang di-sarafinya akan mengalami
degenerasi dan akhirnya menghilang.
Pada manusia, papil pengecap terletak di mukosa
epiglotis, palatum, dan faring di dinding papila lidah (Gambar
11-5). Papila fungiformis merupakan struktur bulat yang
paling banyak ditemukan dekat ujung lidah; papila valata
(circumvallate papillaej adalah struktur menonjol yang
tersusun membentuk huruf V di belakang lidah; papila foliata
terletak di batas posterior lidah. Setiap papila fungiformis
memiliki hingga lima papil pengecap, dan papil-papil tersebut
biasanya terletak di puncak papila, sementara setiap papila
valata dan papila foliata mengandung sampai 100 papil
pengecap, biasanya terletak di sisi papila. Kelenjar von Ebner
(juga disebut kelenjar gustatorik atau glandula serosa)
mengeluarkan air liur ke dalam celah di sekitar papila valata
dan papila foliata. Sekresi dari kelenjar ini mungkin berfungsi
membersihkan mulut untuk mempersiapkan reseptor
pengecap bagi rangsangan baru. Penelitian-penelitian terakhir
juga menyarankan bahwa papila valata dan kelenjar von Ebner
membentuk suatu kompleks fungsional yang penting dalam
deteksi rasa yang sebenarnya berkat enzim-enzim yang
dihasilkan oleh kelenjar.
JALUR PENGECAPAN
Serat-serat saraf sensorik dari papil-papil pengecap di dua
pertiga anterior lidah berjalan dalam cabang korda timpani
Pori pengecap
Air liur
Sel epitel
Sel pengecap
Sel basal
Saraf aferen gustatorik
Ke ganglion sensorik
C)
bagian-bagian spesifik lidah. C) Papil pengecap terdiri dari sel punca
basal dan tiga jenis sel pengecap (gelap, terang, dan intermediat). Sel-
sel pengecap terbentang dari dasar papil pengecap hingga ke pori
pengecap, tempat mikrovilus berkontak dengan tastant yang larut
dalam air liur dan mukus. (Dimodifikasi dari Kandel ER, Schwartz JH, JessellTM
[editor]: Principles of NeuralScience, 4th ed. McGraw-Hill, 2000).
nervus fasialis, dan serat-serat dari sepertiga posterior lidah
mencapai batang otak melalui nervus glosofaringeus
(Gambar 11–6). Serat-serat dari daerah lain selain lidah
(mis. faring) mencapai batang otak melalui nervus vagus. Di
kedua sisi, serat-serat pengecap yang bermielin, tetapi meng-
hantarkan impuls relatif lambat di ketiga saraf tersebut
menyatu di bagian gustatorik nukleus traktus solitarius
(NTS) di medula oblongata (Gambar 11-6). Dari sini, akson-
akson dari neuron ordo-kedua naik di lemniskus medialis
ipsilateral dan berjalan langsung ke nukleus posteromedial
ventral talamus. Dari talamus, akson-akson dari neuron
ordo-ketiga berjalan ke neuron-neuron di insula anterior dan
operkulum frontal di korteks serebri ipsilateral. Regio ini
terletak rostral dari daerah wajah girus postsentralis, yang
mungkin merupakan daerah yang memperantarai persepsi
sadar pengecapan dan diskriminasi pengecapan.
MODALITAS PENGECAPAN,
RESEPTOR, & TRANSDUKSI
Manusia memiliki lima pengecapan (rasa) dasar: manis, asam/
kecut, pahit, asin dan umami. Rasa umami ditambahkan ke
empat rasa klasik relatif baru meskipun telah diketahui selama
hampir 100 tahun. Umami baru diakui sebagai modalitas rasa
setelah reseptornya teridentifikasi. Rasa ini dipicu terutama oleh
mononatrium glutamat (MSG) yang banyak digunakan dalam
makanan di Asia. Rasa ini menyenangkan dan manis, tetapi

Korteks gustatorik
(insula anterior-
operkulum frontal)
Nukleus ventralis
posteromedalis
talami
Korda
timpani
Lidah
Ganglion
Glosofaringeus petrosa
GAMBAR 11-6 Diagram jalur pengecapan. Sinyal dari papil pengecap berjalan melalui saraf-saraf berbeda ke daerah gustatorik nukleus
traktus solitarius, yang menyalurkan informasi ke talamus; talamus berproyeksi ke korteks gustatorik. (Dimodifikasi dari Kandel ER, Schwartz JH,
JessellTM [editor]. Principles ofNeuralScience, 4th ed. McGraw-Hill, 2000).
berbeda dari rasa manis standar. Selama ini diperkirakan bahwa
permukaan lidah memiliki daerah-daerah khusus untuk masing-
masing dari keempat sensasi pertama ini, tetapi sekarang telah
jelas bahwa semua rasa dapat dirasakan di seluruh bagian lidah
dan struktur sekitar. Saraf aferen ke nukleus traktus solitarius
mengandung serat dari semua jenis reseptor pengecap, tanpa
jelas memperlihatkan lokalisasi jenis rasa.
Reseptor yang diduga berperan untuk kelima modalitas
rasa diperlihatkan secara diagramatis di Gambar 11–7.
Reseptor-reseptor ini mencakup dua jenis utama: kanal
berpintu ligan (reseptor ionotropik) dan GPCR (reseptor
metabotropik). Rasa asin dan asam dipicu oleh pengaktifan
reseptor ionotropik; rasa asam, pahit, dan umami dipicu oleh
pengaktifan reseptor metabotropik. Banyak GPCR di genom
manusia adalah reseptor rasa (famili T1R dan T2R). Pada
sebagian kasus, reseptor-reseptor ini berkaitan dengan protein
G heterotrimerik, gustducin. Gustducin menurunkan cAMP
dan meningkatkan pembentukan inositol trifosfat (IP3), yang
dapat menyebabkan depolarisasi.
BAB 11 Penciuman & Pengecapan 223
Ganglion
genikulatum
N. VII
Nukleus
N. IX
traktus solitarius
N. X Daerah
gustatorik
Ganglion
nodosa
Faring
Rasa asin dipicu oleh NaCl. Pengecap peka-asin ini
diperantarai oleh kanal selektif-Na+ yang dikenal sebagai
ENaC, kanal natrium epitel peka-amilorid. Masuknya Na+ ke
dalam reseptor asin menyebabkan depolarisasi membran dan
memicu potensial reseptor. Pada manusia, pengecap peka
amilorid rasa asin kurang menonjol dibandingkan pada
spesies lain, yang mengisyaratkan bahwa terdapat mekanisme
lain yang meng-aktifkan reseptor peka-asin.
Rasa asam (kecut) dipicu oleh proton (ion H+). ENaC
memungkinkan masuknya proton dan mungkin bertanggung
jawab untuk sensasi rasa asam. Ion H+ juga dapat berikatan
dan menghambat kanal peka-K+. Turunnya permeabilitas K+
dapat mendepolarisasi membran. HCN, suatu kanal kation
gerbang-nukleotida siklik yang diaktifkan oleh hiper-
polarisasi, dan mekanisme lain mungkin berperan dalam
transduksi sinyal asam.
Bahan yang terasa manis bekerja melalui protein G
gustducin. Famili T1R3 GPCR diekspresikan oleh sekitar 20%
sel pengecap, sebagian di antaranya juga mengekspresikan
224 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi

Asin Asam Perkiraan reseptor Pahit Umami

manis (L-glutamat)
α γ
N

N N N N
C C C C C C C
ENaC, lain-lain ENaC, HCN, lain-lain T1R3 (lokus sac) Famili T2R, lain-lain Pengecapan mGluR4

GAMBAR 11-7 Signal transduction in taste receptors. Rasa
asin diperantarai oleh kanal selektif-Na+ (ENaC); rasa asam
diperantarai oleh ion H+ permeabel melalui ENaC; rasa manis
mungkin bergantung pada famili T1R3 reseptor terkait-protein G
yang berikatan dengan protein G gustducin; rasa pahit
diperantarai oleh famili T2R reseptor terkait-protein G; rasa umami
diperantarai oleh glutamat yang bekerja pada suatu reseptor
metabotropik, mGluR4. (Diadaptasi, dengan izin, dari Lindemann B: Receptors
and transduction in taste. Nature 2001 ;413(6852):219-225).

gustducin. Gula terasa manis, demikian juga senyawa seperti sangat rendah, mencegah asupan bahan kimia ini secara tak-
sakarin yang memiliki struktur yang sama sekali berbeda. sengaja, yang menyebabkan kejang fatal.
Gula alami seperti sukrosa dan pemanis buatan mungkin Telah berhasil diklona suatu protein yang berikatan
bekerja pada gustducin melalui reseptor yang berbeda. dengan molekul penghasil rasa. Protein ini dihasilkan oleh
Reseptor responsif-manis bekerja melalui nukleotida siklik kelenjar von Ebner, kelenjar yang menyekresi mukus ke dalam
dan metabolisme inositol fosfat. celah di sekitar papila valata (Gambar 11-3), dan mungkin
Rasa pahit ditimbulkan oleh berbagai senyawa yang tidak memiliki fungsi pengangkutan dan pemekatan serupa dengan
saling berkaitan. Banyak dari senyawa ini bersifat racun, dan rasa yang dimiliki oleh OBP (protein pengikat bau) pada bagian
pahit berfungsi sebagai peringatan untuk menghindarinya. penciuman. Beberapa kelainan umum dalam deteksi rasa
Sebagian senyawa yang pahit berikatan dan menghambat kanal dijelaskan di Boks Klinis 11–2 .
selektif-K+. Banyak reseptor terkait-protein G (famili T2R) yang Pengecapan memperlihatkan reaksi-ikutan {after-reaction)
berinteraksi dengan gustducin dirangsang oleh substansi pahit dan fenomena kontras yang serupa dalam beberapa hal dengan
seperti striknin. Beberapa senyawa pahit dapat menembus citra-ikutan {after-image) dan kontras penglihatan. Sebagian
membran dan deteksinya mungkin tidak melibatkan protein G; adalah “tipuan” kimia, tetapi sebagian lain mungkin benar-benar
contohnya adalah kina. merupakan fenomena sentral. Suatu protein pengubah rasa,
Rasa umami disebabkan oleh pengaktifan reseptor glutamat mirakulin, berhasil ditemukan pada suatu tumbuhan. Apabila
metabotropik puntung, mGluR4, di papil pengecap. Bagaimana diaplikasikan di lidah, protein ini membuat asam terasa manis.
pengaktifan reseptor menimbulkan depolarisasi masih belum Hewan, termasuk manusia, membentuk penolakan kuat
diketahui pasti. Glutamat dalam makanan juga dapat meng- terhadap makanan baru apabila memakan makanan tersebut
aktifkan reseptor glutamat ionotropik untuk mendepolarisasi kemudian diikuti oleh penyakit. Nilai kesintasan (kelangsungan
reseptor umami. hidup) penolakan ini tampak jelas bila dikaitkan dengan
penghindaran racun.
AMBANG PENGECAPAN &
DISKRIMINASI INTENSITAS TABEL 11–1 Beberapa ambang pengecapan.
Kemampuan manusia dalam mendiskriminasi (membedakan) Konsentrasi Ambang
Bahan Rasa (μmol/L)
intensitas rasa, seperti pembedaan intensitas pada penciuman,
relatif kasar. Diperlukan perubahan konsentrasi rasa bahan Asam hidroklorida Asam 100
sebesar 30% sebelum perbedaan intensitas dapat dideteksi. Natrium klorida Asin 2000
Ambang pengecapan (taste threshold) merujuk ke konsentrasi
Striknin hidroklorida Pahit 1,6
minimal agar suatu bahan dapat dirasakan. Papil pengecap
berespons terhadap bahan-bahan tertentu, yang masing-masing Sukrosa Manis 80.000
konsentrasi ambangnya bervariasi (Tabel 11–1). Rasa pahit Sakarin Manis 10.000
cenderung memiliki ambang terendah. Beberapa bahan toksik
Manis 23
misalnya striknin memiliki rasa pahit pada konsentrasi yang

BOKS KLINIS 11-2
Kelainan dalam Deteksi Rasa
Ageusia (hilangnya daya pengecapan) dan hipogeusia
(berkurangnya kepekaan pengecapan) dapat disebabkan oleh
kerusakan pada nervus lingualis atau nervus gloso-faringeus.
Gangguan neurologis seperti schwannoma vestibular, Bell
palsy, disautonomia familial, sklerosis multipel, infeksi
tertentu (mis. meningoensefalopati amuboid primer), dan
kurangnya higiene mulut juga dapat menimbulkan masalah
dalam kepekaan pengecapan. Ageusia dapat merupakan efek
samping berbagai obat, termasuk sisplatin dan kaptopril, atau
defisiensi vitamin B3 atau seng. Penuaan dan penyalahgunaan
tembakau juga menyebabkan berkurangnya pengecapan.
Disgeusia atau parageusia (persepsi pengecapan yang tidak
menyenangkan) menyebabkan rasa logam, asin, busuk, atau
anyir. Pada banyak kasus, disgeusia bersifat sementara.
Faktor yang berperan dalam ageusia atau hipogeusia juga
dapat menyebabkan kelainan sensitivitas rasa. Gangguan
pengecapan juga dapat terjadi pada kondisi-kondisi dengan
kadar serotonin (5-HT) dan norepinefrin (NE) berubah (mis.
sewaktu merasa cemas atau depresi). Hal ini mengisyaratkan
bahwa kedua neuro-modulator ini ikut berperan menentukan
ambang pengecapan. Pemberian 5-HT reuptake inhibitor
mengurangi sensitivitas terhadap sukrosa (rasa manis) dan
kina (rasa pahit). Sebaliknya, pemberian NE reuptake
inhibitor mengurangi ambang rasa pahit dan asam. Sekitar
25% dari populasi memperlihatkan peningkatan sensitivitas
terhadap rasa, khususnya terhadap rasa pahit. Orang-orang
ini dinamai superfasfer; hal ini mungkin disebabkan oleh
meningkatnya jumlah papila fungiformis di lidah mereka.
KIAT TERAPEUTIK
Pada sebagian orang, perbaikan higiene mulut dan
penambahan suplemen seng ke dalam diet dapat
memperbaiki penurunan pengecapan.
RINGKASAN BAB
■ Neuron sensorik olfaktorius, sel penunjang (sustentaku-lar),
dan sel punca basal terletak di epitel olfaktorius di dalam
bagian atas rongga hidung.
■ Silia yang terletak di tonjolan dendritik neuron sensorik
olfaktorius mengandung reseptor bau yang berkaitan dengan
protein G. Akson dari neuron sensorik olfaktorius berkontak
dengan dendrit dari sel mitrai dan sel tuft di bulbus
olfaktorius untuk membentuk glomerulus olfak-torius.
■ Informasi dari bulbus olfaktorius mengalir melalui stria
olfaktorius lateral langsung ke korteks olfaktorius, termasuk
nukleus olfaktorius anterior, tuberkulum olfaktorium,
korteks piriformis, amigdala, dan korteks entorinal.
BAB 11 Penciuman & Pengecapan 225
■ Papil pengecap adalah organ indra khusus untuk pengecapan
dan terdiri dari sel punca basal dan tiga jenis sel pengecap (sel
gelap, terang, dan intermediat). Tiga jenis sel pengecap
mungkin mencerminkan berbagai tahap diferensiasi dari sel
pengecap yang sedang berkembang, dengan sel terang adalah
sel paling matang. Papil pengecap terletak di mukosa epiglotis,
palatum, dan faring serta di dinding papila lidah.
■ Terdapat reseptor rasa untuk manis, asam/kecut, pahit, asin,
dan umami (gurih). Mekanisme transduksi sinyal mencakup
pasase melalui kanal ion, pengikatan dan penghambatan kanal
ion, dan sistem kurir kedua yang memerlukan GPCR.
■ Aferen dari papil pengecap di lidah berjalan melalui nervus
kranialis ketujuh, kesembilan, dan kesepuluh untuk bersinaps
di nukleus traktus solitarius. Dari sini, akson naik melalui
lemniskus medialis ipsilateral ke nukleus posteromedial
ventral talamus, dan ke insula anterior dan operkulum frontal
di korteks serebri ipsilateral.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling tepat kecuali
jika dinyatakan lain
1. Seorang anak laki-laki didiagnosis mengidap anosmia kongenital,
suatu penyakit jarang yang ditandai dengan tidak adanya
kemampuan penciuman sejak lahir. Reseptor odoran
A. terletak di bulbus olfaktorius
B. terletak di dendrit sel mitrai dan sel tuft
C. terletak di neuron yang berproyeksi langsung ke korteks
olfaktorius
D. terletak di neuron di epitel olfaktorius yang berproyeksi ke
sel mitrai dan dari sini langsung ke korteks olfaktorius
E. terletak di sel sustentakular yang berproyeksi ke bulbus
olfaktorius
2. Seorang wanita 37 tahun didiagnosis mengidap sklerosis
multipel. Salah satu konsekuensi potensial penyakit ini adalah
berkurangnya kepekaan pengecapan. Reseptor pengecapan
A. untuk rasa manis, asam, pahit, asin, dan umami terpisah
secara spasial di permukaan lidah
B. sinonim dengan papil pengecap
C. adalah suatu kemoreseptor
D. disarafi oleh aferen di nervus fasialis, trigeminus, dan
glosofaringeus
E. semua di atas benar
3. Mana dari yang berikut tidak meningkatkan
kemampuan seseorang membedakan berbagai bau?
A. Beragam jenis reseptor
B. Pola reseptor olfaktorius yang diaktifkan oleh suatu bau
C. Proyeksi berbagai akson sel mitrai ke berbagai bagian otak
D. Tingginya kandungan β-arestin di neuron olfaktorius
E. Mengendus
4. Akibat suatu kecelakaan mobil, seorang anak 10 tahun
menderita kerusakan otak yang mengenai korteks periamig-
daloid, piriform, dan entorinal. Mana dari defisit sensorik
berikut yang kemungkinan besar akan ia alami?
A. Gangguan penglihatan
B. Hiperosmia
C. Gangguan pendengaran
D. Kelainan pengecapan dan penciuman
E. Tidak terjadi defisit sensorik signifikan
226 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
5. Mana dari yang berikut dipadankan secara tidak tepat?
A. ENaC : Rasa asam
B. Gustducin : Rasa pahit
C. Famili T1R3 GPCR : Rasa manis
D. Sulkus Heschel: Penciuman
E. Kelenjar Ebner : Ketajaman pengecapan
6. Seorang anak laki-laki 9 tahun sering mengalami serangan
mimisan tak-terkontrol. Atas saran dokternya, ia menjalani
pembedahan untuk memperbaiki masalah di sekat hidungnya.
Beberapa hari setelah pembedahan, ia memberi tahu ibunya
bahwa ia tidak dapat mencium bau kue bolu kayu manis yang
dipanggang ibunya di oven. Mana dari hal-hal berikut ini yang
benar mengenai transmisi penciuman?
A. Sebuah neuron sensorikolfaktorius mengekspresikan
beragam reseptor odoran.
B. Inhibisi lateral di dalam glomerulus olfaktorius mengurangi
kemampuan seseorang membedakan berbagai jenis reseptor
odoran.
C. Diskriminasi sadar mengenai bau bergantung pada jalur ke
korteks orbitofrontalis.
D. Penciuman berkaitan erat dengan pengecapan karena
odoran dan reseptor gustatorik menggunakan jalur-jalur
sentral yang sama.
E. Semua di atas benar.
7. Seorang wanita 31 tahun adalah perokok dengan higiene
mulut yang buruk hampir sepanjang hidupnya. Dalam
beberapa tahun terakhir ia merasakan adanya penurunan
kepekaan terhadap rasa berbagai makanan yang dahulu ia
sukai. Mana dari yang berikut tidak benar mengenai sensasi
pengecapan?
A. Serat-serat saraf sensorik dari papil pengecap di dua pertiga
anterior lidah berjalan di cabang korda timpani nervus
fasialis
B. Serat-serat saraf sensorik dari papil pengecap di sepertiga
posterior lidah berjalan di cabang petrosal nervus
glosofaringeus
C. Jalur dari papil pengecap di sisi kiri lidah disalurkan secara
ipsilateral ke korteks serebri
D. Sel sustentakular di papil pengecap berfungsi sebagai sel
punca agar papil pengecap baru dapat terbentuk
E. Jalur dari reseptor pengecapan mencakup sinaps-sinaps di
nukleus traktus solitarius di batang otak dan nukleus
posteromedial ventral di talamus
8. Seorang wanita 20 tahun didiagnosis menderita Bell palsy
(kerusakan nervus fasialis). Mana dari gejala berikut ini yang
kemungkinan besar ia alami?
A. Hilangnya sensasi pengecapan
B. Kedutan di wajah
C. Kelopak mata turun/lunglai
D. Paralisis wajah ipsilateral
E. Semua di atas benar
DAFTAR PUSTAKA
Adler E, Melichar JK, Nutt DJ, et al: A novel family of mammalian
taste receptors. Cell 2000;100:693.
Anholt RRH: Odor recognition and olfactory transduction: The new
frontier. Chem Senses 1991;16:421.
Bachmanov AA, Beauchamp GK: Taste receptor genes. Annu Rev
Nutrition 2007;27:389.
Gilbertson TA, Damak S, Margolskee RF: The molecular physiology
of taste transduction. Curr Opin Neurobiol 2000;10:519.
Gold GH: Controversial issues in vertebrate olfactory transduction.
Annu Rev Physiol 1999;61:857.
Heath TP, Melichar JK, Nutt DJ, Donaldson LF. Human taste
thresholds are modulated by serotonin and noradrenaline.
J Neurosci 2006;26:12664.
Herness HM, Gilbertson TA: Cellular mechanisms of taste
transduction. Annu Rev Physiol 1999;61:873.
Kato A, Touhara K. Mammalian olfactory receptors: pharmacology,
G protein coupling and desensitization. Cell Mol Life Sci
2009;66:3743.
Lindemann B: Receptors and transduction in taste. Nature
2001;413:219.
Mombaerts P: Genes and ligands for odorant, vomeronasal and taste
receptors. Nature Rev Neurosci 2004;5:263.
Reisert J, Restrepo D: Molecular tuning of odorant receptors and its
implication for odor signal processing. Chem Senses 2009;34:535.
Ronnett GV, Moon C: G proteins and olfactory signal transduction.
Annu Rev Physiol 2002;64:189.
Shepherd GM, Singer MS, Greer CA: Olfactory receptors: A
large gene family with broad affinities and multiple functions
(Review). Neuroscientist 1996;2:262.
Stern P, Marks J (editors): Making sense of scents. Science
1999;286:703.
Refleks dan Kontrol

12
B A B

Volunter Postur &

Gerakan

T U J U A N ■ Menjelaskan elemen-elemen refleks regang dan bagaimana aktivitas neuron

Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
motorik-γ mengubah respons terhadap peregangan otot.
■ Menjelaskan peran organ tendon Golgi dalam kontrol otot rangka.
■ Menjelaskan elemen-elemen refleks withdrawal.
■ Mendefinisikan syok spinal dan menjelaskan perubahan awal dan jangka-panjang
pada refleks-refleks spinal yang terjadi setelah pemutusan medula spinalis.
■ Menjelaskan bagaimana gerakan terampil direncanakan dan dilaksanakan.
■ Membandingkan organisasi jalur-jalur sentral yang berperan dalam kontrol otot
aksial (postur) dan distal (gerakan terampil, gerakan motorik halus).
■ Mendefinisikan rigiditas deserebrasi dan dekortikasi, dan ulasan mengenai
kausa dan makna fisiologis masing-masing.
■ Mengidentifikasi komponen-komponen ganglia basal dan jalur-jalur yang saling
menghubungkannya, bersama dengan neurotransmiter masing-masing jalur.
■ Menjelaskan patofisiologi dan gejala penyakit Parkinson dan penyakit
Huntington.
■ Membahas fungsi serebelum dan kelainan neurologis yang ditimbulkan oleh
penyakit di bagian otak ini.

PENDAHULUAN
Aktivitas motorik somatik sangat bergantung pada pola dan
kecepatan lepas-muatan neuron motorik spinal dan neuron
homolog yang terdapat di nukleus motorik nervus kranialis.
Neuron-neuron ini, yang merupakan jalur bersama terakhir
ke otot rangka, dibombardir oleh impuls dari berbagai jalur
desendens yang sangat teratur, neuron spinal lain, dan aferen
perifer. Sebagian dari masukan berakhir langsung di neuron
motorik-α, tetapi banyak yang efeknya dilanjutkan melalui
neuron antara (antarneuron) atau melalui neuron motorik-γ
ke gelendong otot dan kembali melalui serat aferen Ia ke
medula spinalis. Aktivitas terintegrasi masukan multipel dari
tingkat spinal, medula oblongata, otak tengah dan korteks
inilah yang mengatur postur tubuh dan memungkinkan
terjadinya gerakan terkoordinasi.
Masukan-masukan yang bertemu di neuron motorik
melayani tiga fungsi: menghasilkan aktivitas volunter;
menyesuaikan postur tubuh untuk menghasilkan landasan
yang kuat bagi gerakan; dan mengoordinasikan kerja
berbagai otot agar gerakan yang timbul mulus dan tepat.
Pola aktivitas volunter direncanakan di otak, lalu
perintahnya dikirim ke otot terutama melalui sistem
kortikospinal dan kortikobulbar. Postur tubuh secara
terus-menerus disesuaikan tidak saja sebelum tetapi juga
sewaktu melakukan gerakan oleh informasi yang dibawa di
jalur-jalur batang otak desendens dan aferen perifer.
Gerakan diperhalus dan dikoordinasikan oleh serebelum
bagian medial dan intermediat (spinoserebelum) dan
hubungan-hubungannya. Ganglia basal dan serebelum
bagian lateral (serebroserebelum) merupakan bagian dari
sirkuit umpan-balik ke korteks premotorik dan motorik
yang berkaitan dengan perencanaan dan pengaturan
gerakan volunter.

227
228 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
Bab ini membahas dua jenis keluaran motorik:
refleks (involunter) dan volunter. Subbab respons refleks
mencakup beberapa gerakan ritmik, misalnya menelan,
SIFAT UMUM REFLEKS
Satuan dasar aktivitas refleks terpadu adalah lengkung refleks
(reflex arc). Lengkung ini terdiri dari organ indera, neuron
aferen, satu atau lebih sinaps di pusat integrasi, neuron eferen,
dan efektor. Neuron-neuron aferen masuk melalui radiks dorsal
atau nervus kranialis dan memiliki badan sel yang terletak di
ganglion radiks dorsal atau di ganglion homolog nervus
kranialis. Serat-serat eferen keluar melalui radiks ventral atau
nervus kranialis motorik padanannya.
Aktivitas di lengkung refleks berawal di reseptor sensorik
dengan potensial reseptor yang besarnya setara dengan
kekuatan rangsangan (Gambar 12–1). Hal ini menghasilkan
potensial aksi tuntas-atau-gagal di saraf aferen, dengan jumlah
potensial aksi setara dengan ukuran potensial reseptor. Di
sistem saraf pusat (SSP), respons kembali mengalami gradasi
dari segi potensial pascasinaps eksitatorik (EPSP) dan potensial
pascasinaps inhibitorik (IPSP) di taut sinaps. Respons tuntas-
atau-gagal (potensial aksi) terbentuk di saraf eferen. Ketika
mencapai efektor, respons ini kembali menghasilkan respons
tergradasi. Jika efektornya adalah otot polos, respons-respons
saling menjumlahkan untuk menghasilkan potensial aksi di otot
polos, tetapi jika efektornya adalah otot rangka maka respons
tergradasi telah adekuat untuk menghasilkan potensial aksi yang
menyebabkan kontraksi otot. Hubungan antara neuron aferen
dan eferen di SSP, dan aktivitas di lengkung refleks dimodifikasi
oleh banyak masukan yang berkonvergensi di neuron eferen
atau di setiap sinaps yang terdapat dalam lengkung refleks.
Rangsangan yang memicu refleks umumnya sangat
presisi. Rangsangan ini dinamai rangsang adekuat (adequate
stimulus) untuk refleks yang bersangkutan. Contoh jelas
adalah refleks menggaruk pada anjing. Refleks spinal ini
Organ Neuron Sinaps
indra aferen
Potensial Potensial EPSP
generator aksi (dan IPSP)
GAMBAR 12-1 Lengkung refleks. Perhatikan bahwa di
reseptor dan di SSP terjadi respons tergradasi yang tak-merambat
yang setara dengan besar rangsangan. Respons di taut
neuromuskulus juga tergradasi, meskipun dalam kondisi normal
mengunyah, menggaruk, dan berjalan, yang umumnya
involunter tetapi dapat disesuaikan dan dikontrol secara
volunter.
dirangsang secara adekuat oleh sentuhan linear multipel
seperti yang dihasilkan oleh seekor serangga yang merayap di
kulit. Responsnya adalah gerakan menggaruk hebat di bagian
yang dirangsang. Jika sentuhan-sentuhan multipel tersebut
terpisah jauh atau tidak berada dalam satu garis, tidak
terbentuk rangsang adekuat dan tidak terjadi refleks
menggaruk. Kutu memang merayap, tetapi juga melompat
dari satu tempat ke tempat lain. Gerakan melompat ini
memisahkan rangsangan sentuhan sehingga tidak dihasilkan
rangsang adekuat untuk refleks menggaruk.
Aktivitas refleks bersifat stereotipikal dan spesifik yaitu
bahwa rangsang tertentu memicu respons tertentu. Fakta bahwa
respons refleks bersifat stereotipikal tidak menyingkirkan
kemungkinan bahwa refleks dapat dimodifikasi oleh
pengalaman. Refleks dapat beradaptasi dan dapat dimodifikasi
untuk melaksanakan aktivitas motorik dan mempertahankan
keseimbangan. Masukan desendens dari regio-regio otak yang
lebih tinggi berperan penting dalam memodulasi dan
mengadaptasi refleks spinal.
Neuron motorik-a yang menyarafi serat ekstrafusal di otot
rangka merupakan sisi eferen dari banyak lengkung refleks.
Semua pengaruh saraf yang memengaruhi kontraksi otot
akhirnya disalurkan melalui neuron ini ke otot rangka sehingga
neuron ini disebut final common pathway (jalur bersama/umum
terakhir). Berbagai masukan berkonvergensi pada neuron
motorik-α. Memang, permukaan neuron motorik rerata dan
dendrit-dendritnya mengakomodasi sekitar 10.000 tonjolan
sinaps. Paling tidak lima masukan berjalan dari segmen spinal
yang sama ke sebuah neuron motorik spinal tipikal. Selain itu,
terdapat masukan eksitatorik dan inhibitorik, yang umumnya
disampaikan melalui antar-neuron, dari bagian lain medula
spinalis dan berbagai traktus desendens-panjang dari otak.
Semua jalur ini menyatu dan menentukan aktivitas jalur bersama
terakhir tersebut.
Neuron Taut Otot
aferen Neuromuskular
Potensial Potensial Potensial
aksi end-plate aksi
respons tersebut selalu cukup besar untuk menghasilkan respons di otot
rangka. Di pihak lain, di bagian-bagian lengkung yang khusus untuk
transmisi (serat saraf aferen dan eferen, membran otot), respons adalah
potensialaksituntas-atau-gagal.

REFLEKS MONOSINAPS:
REFLEKS REGANG
Lengkung refleks paling sederhana adalah lengkung dengan satu
sinaps antara neuron aferen dan eferen, dan refleks yang
dihasilkannya disebut refleks monosinaps. Lengkung refleks
dengan antarneuron tersisip di antara neuron aferen dan eferen
disebut refleks polisinaps. Dalam sebuah lengkung refleks
polisinaps mungkin terdapat dua sampai ratusan sinaps.
Ketika sebuah otot rangka dengan pasokan saraf utuh
diregangkan, otot tersebut akan berkontraksi. Respons ini
disebut refleks regang (stretch reflex) atau refleks miotatik.
Rangsangan yang memicu refleks ini adalah peregangan otot,
dan responsnya adalah kontraksi otot yang diregangkan. Organ
indranya adalah sebuah struktur kecil berkapsul mirip
gelendong atau fusiform yang dinamai gelendong otot (muscle
spindle), yang terletak di dalam bagian daging dari otot. Impuls
yang berasal dari gelendong disalurkan ke SSP oleh serat
sensorik cepat yang berjalan langsung ke neuron-neuron
motorik yang menyarafi otot yang sama. Neurotransmiter di
sinaps sentral adalah glutamat. Refleks regang adalah refleks
monosinaps yang paling banyak dipelajari dan diketahui serta
dicontohkan oleh refleks sentakan lutut (knee-jerk reflex) (lihat
Boks Klinis 12–1).
BOKS KLINIS 12-1
Refleks Sentakan Lutut
Pengetukan tendon patela memicu refleks sentakan lutut
(knee-jerk), suatu refleks regang muskulus kuadri-seps
femoris, karena ketukan pada tendon meregangkan otot.
Kontraksi serupa diamati jika m. kuadriseps diregangkan
secara manual. Refleks regang juga dapat dipicu pada
sebagian besar otot besar di tubuh. Pengetukan pada
tendon m. triseps brakii, sebagai contoh, menyebabkan
respons ekstensor di siku akibat kontraksi refleks
otottriseps; pengetukan di tendon Achilles menyebabkan
refleks sentakan pergelangan kaki (ankle jerk) karena
kontraksi refleks m. gastroknemius; dan pengetukan pada
sisi wajah menyebabkan refleks regang di m. maseter.
Refleks sentakan lutut adalah contoh refleks tendon dalam
(deep tendon reflex, DTR) dalam pemeriksaan neurologis
dan dibagi berjenjang sesuai skala berikut: 0 (tidak ada), 1+
(hipoaktif), 2+ (cepat, normal), 3+ (hiperaktif tanpa klonus),
4+ (hiperaktif dengan klonus ringan), dan 5+ (hiperaktif
dengan klonus menetap).Tidak adanya refleks sentakan
lutut mungkin menunjukkan kelainan di lengkung refleks,
termasuk gelendong otot, serat saraf aferen la, atau
neuron motorik ke m. kuadriseps femoris. Kausa tersering
adalah neuropati perifer akibat misalnya diabetes melitus,
alkoholisme, dan toksin. Refleks hiperaktif dapat
menunjukkan adanya interupsi jalurdesendens kortiko-
spinal atau jalur desendens lain yang memengaruhi
lengkung refleks.
BAB 12 Refleks dan Kontrol Volunter Postur & Gerakan 229
STRUKTUR GELENDONG OTOT
Setiap gelendong otot memiliki tiga unsur esensial: (1)
sekelompok serat otot intrafusal dengan ujung-ujung polar
kontraktil dan pusat non-kontraktil, (2) saraf aferen bermielin
bergaris tengah besar (tipe Ia dan II) yang berasal dari bagian
sentral serat intrafusal, dan (3) saraf eferen bermielin bergaris
tengah kecil yang menyarafi regio kontraktil polar serat-serat
intrafusal (Gambar 12–2A). Penting dipahami hubungan
elemen-elemen tersebut satu sama lain dan dengan ototnya
sendiri untuk menyadari peran organ indera ini dalam
menyampaikan sinyal adanya perubahan panjang otot tempat
organ indera itu berada. Perubahan panjang otot berkaitan
dengan perubahan di sudut sendi; karena itu gelendong otot
memberi informasi mengenai posisi (yi. propriosepsi).
Serat intrafusal terletak sejajar dengan serat ekstrafusal
(unit kontraktil reguler otot) dengan ujung-ujung kapsul
gelendong melekat ke tendon di salah satu ujung otot. Serat
intrafusal tidak berperan dalam kekuatan kontraksi keseluruhan
otot tetapi berfungsi semata sebagai alat sensorik. Terdapat dua
jenis serat intrafusal pada gelendong otot mamalia. Tipe
pertama mengandung banyak nukleus dalam suatu daerah
sentral yang melebar dan disebut nuclear bag fiber (serat
kantong nukleus/inti (Gambar 12–2B). Terdapat dua subtipe
serat kantong nukleus, dinamik dan statik. Tipe serat intrafusal
kedua, nuclear chain fiber (serat rantai nukleus/ inti), lebih tipis
dan pendek serta tidak memperlihatkan adanya kantong.
Biasanya masing-masing gelendong otot mengandung dua atau
tiga serat kantong nukleus dan sekitar lima serat rantai nukleus.
Terdapat dua jenis ujung sensorik di masing-masing
gelendong otot, ujung primer (kelompok Ia) tunggal dan ujung
sekunder (kelompok II) yang jumlahnya hingga delapan
(Gambar 12-2B). Serat aferen Ia mengelilingi pusat serat
kantong nukleus dinamik dan statik serta serat rantai nukleus
di bagian tengah. Serat sensorik kelompok II terletak di dekat
kantong nukleus statik dan serat rantai nukleus di bagian
tengah; serat-serat ini tidak menyarafi serat kantong nukleus
dinamik. Serat aferen Ia sangat sensitif terhadap kecepatan
perubahan dalam panjang otot sewaktu peregangan (respons
dinamik); karena itu aferen ini memberi informasi mengenai
kecepatan gerakan dan memungkinkan gerakan koreksi cepat.
Aktivitas steady-state (tonik) aferen kelompok Ia dan II
memberi informasi mengenai panjang otot dalam keadaan
stabil (respons statik). Rekaman di Gambar 12–2C bagian atas
menunjukkan komponen aktivitas dinamik dan statik pada
sebuah serat aferen Ia sewaktu peregangan otot. Perhatikan
bahwa komponen-komponen ini membentuk impuls paling
cepat sewaktu otot sedang diregang (bagian grafik yang berarsir)
dan kurang cepat sewaktu otot teregang tetap.
Gelendong memiliki persarafan motoriknya sendiri.
Saraf-saraf ini bergaris tengah 3-6 pm, membentuk
sekitar 30% dari serat di radiks ventral, dan disebut neuron
motorik-γ. Terdapat dua jenis neuron motorik-γ: dinamik,
yang menyarafi serat kantong nukleus dinamik dan statik,
yang menyarafi serat kantong nukleus statik dan serat rantai
nukleus. Pengaktifan neuron motorik-γ dinamik meningkat-
kan sensitivitas dinamik ujung-ujung
230 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi

A Gelendong otot B Serat intrafusal gelendong otot C Respons serat sensorik la terhadap pengaktifan
selektif neuron motorik
Serat kantong 200
Serat kantong nukleus statik
nukleus dinamik

Imp/s
Respons dinamik

Serat Response steady-state

otot 0 Hanya peregangan
intrafusal Serat rantai
nukleus
200
Kapsul
II

Imp/s
Ujung Ia
sensorik
0
Merangsang serat gamma statik
Statik
Akson
200
aferen

Imp/s
Akson
aferen Dinamik

0
Merangsang serat gamma dinamik
Ujung

Peregangan
motorik 6
gamma
0

0,2 dt

GAMBAR 12-2 Gelendong otot mamalia. A) Gambaran
diagramatik komponen-komponen utama gelendong otot mamalia
termasuk serat otot intrafusal, ujung serat sensorik aferen, dan serat
motorik eferen (neuron motorik-γ). B) Tiga jenis serat otot intrafusal: serat
kantong nukleus dinamik, kantong nukleus statik, dan rantai nukleus. Satu
serat aferen la menyarafi ketiga jenis serat untuk membentuk ujung
sensorik primer. Serat sensorik kelompok II menyarafi serat rantai nukleus
dan serat kantong statik untuk membentuk ujung sensorik sekunder.
Neuron motorik-γ dinamik menyarafi serat kantong dinamik; neuron
motorik-γ statik menyarafi kombinasi serat kantong statik dan rantai. C)
Perbandingan pola lepas-muatan aktivitas aferen la selama peregangan
saja dan selama stimulasi neuron motorik-γ statik dan dinamik. Tanpa
stimulasi γ, serat la memperlihatkan respons dinamik kecil terhadap
peregangan otot dan peningkatan ringan lepas muatan steady-state.
Ketika neuron motorik-γ statik diaktifkan, respons steady-state
meningkat dan respons dinamik menurun. Ketika neuron motorik-γ
dinamik diaktifkan, respons dinamik sangat meningkat tetapi respons
steady-state secara bertahap kembali ke tingkat semula. (Diadaptasi,
dengan izin, dari Brown MC, Matthews PBC: On the sub-cabangon of the efferent
fibers to muscle spindles into staticand dynamic fusimotorfibers. Dalam Andrew BL
(editor): Controland Innervation ofSkeletalMusde, h. 18-31. Dundee, Scotland:
University of St. Andrews, 1966).

saraf kelompok Ia. Pengaktifan neuron motorik-y statik
meningkatkan kadar tonik aktivitas di ujung kelompok Ia dan
II, menurunkan sensitivitas dinamik aferen kelompok Ia, dan
dapat mencegah peredaman aferen Ia sewaktu peregangan
otot (Gambar 12-2C).
KONEKSI SENTRAL SERAT AFEREN
Serat Ia berakhir langsung di neuron motorik yang menyarafi
serat ekstrafusal otot yang sama (Gambar 12–3 ). Waktu antara
aplikasi rangsangan dan respons disebut waktu reaksi (reaction
time). Pada manusia, waktu reaksi untuk refleks regang
misalnya refleks sentakan lutut adalah 19-24 mdtk. Stimulasi
lemah pada saraf sensorik dari otot, yang diketahui hanya
merangsang serat Ia, menyebabkan respons kontraktil dengan
masa laten serupa. Karena kecepatan hantar pada jenis serat
aferen dan eferen diketahui dan jarak dari otot ke medula
spinalis dapat diukur, kita dapat menghitung besarnya waktu
reaksi yang dibutuhkan untuk penghantaran dari dan ke
medula spinalis. Bila angka ini dikurangi dari waktu reaksi,
maka sisanya, dinamakan lambatan pusat (Central delay)
adalah waktu yang dibutuhkan untuk aktivitas refleks untuk
melewati medula spinalis. Lambatan pusat pada refleks
sentakan lutut adalah 0,6—0,9 milidetik. Karena lambatan
sinaps minimal adalah 0,5 milidetik, maka hanya satu sinaps
yang telah dilewati.
FUNGSI GELENDONG OTOT
Bila gelendong otot teregang, ujung-ujung sensoriknya terusik
dan potensial reseptor terbangkit. Hal ini pada gilirannya
menimbulkan potensial aksi di serat sensorik dengan frekuensi
yang sebanding dengan derajat peregangan. Karena gelendong
otot itu sejajar dengan serat-serat ekstrafusal, apabila otot
diregangkan secara pasif, maka gelendong juga teregang
(“loading the spindle”). Hal ini memicu kontraksi refleks serat
ekstrafusal pada otot tersebut. Sebaliknya, serat-serat aferen
gelendong secara khas berhenti melepaskan impuls bila otot
berkontraksi akibat perangsangan listrik pada neuron
 BAB 12 Refleks dan Kontrol Volunter Postur & Gerakan 231

Radikal dorsal Gelendong

Tendon Serat ekstrafusal
Saraf sensorik
Antarneuron mengeluarkan
mediator inhibitorik

Implus di saraf
Neuron motorik
Serat Ib sensorik
dari Otot saat istirahat
Serat Ia
organ dari
tendon gelendong
Golgi otot Radiks ventral

Endplate motorik
di serat ekstrafusal Otot teregang

GAMBAR 12-3 Diagram yang memperlihatkan jalur-jalur untuk

refleks regang dan refleks regang terbalik. Peregangan merangsang
gelendong otot, yang mengaktifkan serat-serat la yang kemudian
merangsang neuron motorik. Peregangan juga merangsang organ tendon
Golgi, yang mengaktifkan serat Ib untuk kemudian merangsang
antarneuron yang mengeluarkan mediator inhibitorik glisin. Pada
peregangan yang kuat, hiperpolarisasi yang terjadi di neuron motorik Otot berkontraksi
sedemikian besar sehingga neuron tersebut berhenti mengeluarkan
impuls.

motorik-α yang menuju ke serat ekstrafusal, karena otot

memendek sedangkan gelendongnya tidak (Gambar 12–4 ).
Gelendong otot dan hubungan refleksnya membentuk
sebuah perangkat umpan-balik yang berperan mempertahankan
panjang otot. Jika otot teregang, impuls gelendong meningkat Peningkatan implus eferen γ
dan terjadi refleks pemendekan otot. Apabila otot memendek
tanpa terjadi perubahan impuls pada neuron motorik-γ, impuls
aferen gelendong menurun dan otot berelaksasi.
Respons dinamik dan statik aferen gelendong otot me-
mengaruhi tremor fisiologis. Respons ujung serat sensorik Ia
terhadap proses-proses dinamik (fasik) dan statik di otot
penting karena respons fasik yang cepat dan nyata
membantu meredam osilasi yang ditimbulkan oleh lambatan
hantaran pada lengkung umpan-balik yang mengatur
Peningkatan implus
panjang otot. Dalam keadaan normal terdapat osilasi kecil eferen γ−otot teregang
pada lengkung umpan-balik tersebut. Tremor fisiologis ini
memiliki amplitudo rendah (sulit dilihat dengan mata
telanjang) dan frekuensinya kira-kira 10 Hz. Tremor GAMBAR 12-4 Efek berbagai kondisi pada lepas-muatan
fisiologis adalah fenomena normal yang memengaruhi setiap gelendong otot. Ketika keseluruhan otot diregangkan, gelendong otot
juga teregang dan ujung-ujung sensoriknya diaktifkan dengan
orang selagi mempertahankan postur atau sewaktu
frekuensi setara dengan derajat peregangan ("loading the spindle").
melakukan gerakan. Namun, tremor itu akan memburuk Aferen-aferen gelendong berhenti mengeluarkan impuls ketika otot
seandainya tidak ada kepekaan gelendong otot terhadap berkontraksi ("unloading the spindle"). Stimulasi neuron motorik-γ
kecepat-an regang. Tremor ini dapat diperparah oleh situasi- menyebabkan ujung-ujung kontraktil serat intrafusal memendek. Hal
situasi seperti ketika seseorang cemas atau lelah atau karena ini meregangkan regio kantong nukleus, memicu impuls di serat
toksisitas obat. Banyak faktor berperan dalam timbulnya sensorik. Jika keseluruhan otot diregangkan sewaktu perangsangan
neuron motorik-γ, laju impuls di serat sensorik semakin meningkat.
tremor fisiologis. Tremor ini kemungkinan besar bergantung
tidak saja pada sumber-sumber sentral (oliva inferior) tetapi
juga faktor perifer termasuk frekuensi impuls unit motorik,
refleks, dan resonansi mekanis.
232 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
PENGARUH IMPULS NEURON
MOTORIK-γ
Perangsangan neuron motorik-y menimbulkan gambaran yang
sangat berbeda dengan yang terjadi pada perangsangan neuron
motorik-a. Perangsangan neuron motorik-y tidak langsung
mengakibatkan kontraksi otot yang jelas karena serat intrafusal
tidak cukup kuat atau cukup banyak untuk menimbulkan
pemendekan. Namun, perangsangan akan menyebabkan
pemendekan ujung-ujung kontraktil serat intrafusal, sehingga
meregangkan bagian kantong nukleus gelendong, mengubah
bentuk ujung-ujungnya, dan membangkitkan impuls di serat-
serat Ia (Gambar 12-4). Hal itu selanjutnya akan menimbulkan
kontraksi refleks pada otot. Jadi, otot dapat dibuat berkontraksi
melalui perangsangan neuron motorik-a yang menyarafi serat
ekstrafusal atau dengan merangsang neuron motorik-y yang
secara tidak langsung membangkitkan kontraksi melalui refleks
regang.
Bila seluruh otot teregang saat perangsangan neuron
motorik-y, kecepatan pelepasan impuls di serat Ia makin
meningkat (Gambar 12-4). Dengan demikian, peningkatan
aktivitas neuron motorik-y akan meningkatkan kepekaan
gelendong sewaktu peregangan.
Sebagai respons terhadap masukan eksitatorik desendens ke
sirkuit-sirkuit motorik spinal, terjadi pengaktifan neuron
motorik-a dan -y. Karena “pengaktifan bersama a-y” ini, serat
intrafusal dan ekstrafusal memendek bersama-sama, dan dapat
terjadi aktivitas aferen gelendong selama periode kontraksi otot.
Dengan cara ini, gelendong tetap sanggup berespons terhadap
regangan dan secara refleks menyesuaikan impuls neuron
motorik-a.
KONTROL IMPULS NEURON
MOTORIK-γ
Neuron-neuron motorik-y sebagian besar diatur oleh jalur-
jalur saraf yang turun dari sejumlah daerah di otak yang juga
mengontrol neuron motorik-a (dijelaskan di bawah). Melalui
jalur-jalur ini, kepekaan gelendong otot dan, karenanya,
ambang refleks regang di berbagai bagian tubuh dapat
disesuaikan dan digeser mengikuti kebutuhan posisi tubuh.
Serat saraf
Organ Golgi, memperlihatkan
ramifikasi fibril saraf
GAMBAR 12-5 Organ tendon Golgi. Organ ini merupakan reseptor untuk refleks regang tebalik dan terdiri atas kumpulan anyaman
ujung-ujung saraf yang membulat di antara fasikulus suatu tendon. Persarafannya adalah serat-serat saraf sensorik kelompok Ib yang bermielin
dan merupakan penghantar cepat. (Direproduksi dengan izin dari Gray H [editor]: Gray's Anatomy of the Human Body, 29th ed. Lea & Febiger, 1973).
Berbagai faktor lain juga memengaruhi pelepasan impuls
neuron motorik-y. Kecemasan menimbulkan peningkatan
impuls, suatu fakta yang mungkin menjelaskan refleks tendon
hiperaktif yang kadang tampak pada pasien yang cemas. Di
samping itu, gerakan tidak diduga dapat disebabkan oleh
pelepasan impuls eferen yang lebih besar. Perangsangan kulit,
terutama oleh bahan pengganggu (noxious), meningkatkan
pelepasan impuls neuron motorik-y ke gelendong otot fleksor
ipsilateral, sekaligus menurunkan impuls ke gelendong otot
ekstensor, sehingga menghasilkan gerak yang berlawanan di
ekstremitas kontralateral. Telah diketahui bahwa percobaan
dengan saling memisahkan kedua tangan ketika jari-jari yang
difleksikan saling bertaut akan meningkatkan refleks sentakan
lutut (manuver Jendrassik), dan hal ini mungkin disebabkan oleh
meningkatnya pelepasan impuls neuron motorik-y yang dipicu
oleh impuls aferen dari kedua tangan.
PERSARAFAN RESIPROKAL
Bila terjadi refleks regang, otot-otot yang bekerja sebagai
antagonis otot-otot tersebut akan berelaksasi. Fenomena ini
dikatakan disebabkan oleh persarafan resiprokal (persarafan
timbal-balik). Impuls di serat Ia dari gelendong otot pada otot
protagonis menimbulkan inhibisi pascasinaps neuron-neuron
motorik ke otot antagonisnya. Jalur yang mempe-rantarai
peristiwa ini bersifat bisinaptik. Suatu kolateral dari setiap serat Ia
berjalan dalam medula spinalis ke suatu antar-neuron inhibitorik
yang bersinaps dengan salah satu neuron motorik yang menyarafi
otot-otot antagonis. Contoh inhibisi pascasinaps ini dibahas di
Bab 6, sedangkan jalurnya ditampilkan di Gambar 6-6.
REFLEKS REGANG TERBALIK
Sampai suatu titik tertentu, makin kuat suatu otot
diregangkan, makin kuat kontraksi refleksnya. Namun, bila
tegangan makin kuat, kontraksi tiba-tiba berhenti dan otot
melemas. Relaksasi sebagai jawaban terhadap regangan yang
kuat ini dinamakan refleks regang terbalik (inverse stretch
reflex). Reseptor untuk refleks regang terbalik terdapat di
organ tendon Golgi (Gambar 12–5). Organ ini terdiri atas
kumpulan anyaman ujung-ujung saraf yang membulat di
antara fasikulus suatu tendon. Terdapat 3-25 serat otot untuk
tiap organ tendon. Serat-serat dari organ tendon Golgi
Berkas tendon
Serat otot
 BAB 12 Refleks dan Kontrol Volunter Postur & Gerakan 233

BOKS KLINIS 12-2

Klonus kaki berkontak dengan sel Renshaw (serta antarneuron

inhibitorik tipe la) yang menghambat otot-otot ekstensor
Temuan khas untuk keadaan peningkatan impuls neuron
pergelangan kaki antagonistik. Sirkuit ini mencegah stimulasi
motorik-γ adalah klonus. Tanda neurologis ini merupakan
refleks otot-otot ekstensor ketika otot-otot fleksor aktif. Karena
peristiwa kontraksi otot yang teratur, berulang dan berirama
itu, jika serat-serat desendens korteks mengalami kerusakan
akibat regangan yang mendadak dan bertahan. Hanya klonus
(lesi neuron motorik bagian atas), inhibisi otot antagonis
menetap dengan lima atau lebih kontraksi yang dianggap
lenyap. Akibatnya adalah kontraksi sekuensial berulang otot
abnormal. Klonus pergelangan kaki merupakan contoh yang
fleksor dan ekstensor pergelangan kaki (klonus). Klonus
khas. Klonus ini dipicu oleh dorsifleksi kaki yang cepat dan
mungkin dijumpai pada pasien dengan sklerosis lateral
mantap, dan responsnya adalah fleksi plantar pergelangan
amiotrofik, stroke, sklerosis multipel, kerusakan medula
kaki berirama. Rangkaian refleks regang-refleks regang
spinalis, epilepsi, gagal hati atau ginjal, dan ensefalopati hati.
terbalik yang dibahas di atas mungkin berperan dalam
respons ini. Namun, ini dapat terjadi akibat pelepasan impuls
neuron motorik yang sinkron tanpa ada impuls organ tendon KIAT TERAPEUTIK
Golgi. Gelendong pada otot yang diuji dalam keadaan
Karena terdapat banyak penyebab klonus, pengobatan
hiperaktif, dan pancaran impuls dari gelendong-gelendong
tersebut membangkitkan sekaligus semua neuron motorik berpusat pada kausa yang mendasari. Bagi sebagian
yang menyarafi otot tersebut. Kontraksi otot yang timbul pasien, latihan peregangan dapat mengurangi serangan
menyebabkan gelendong berhenti melepaskan impuls. Tetapi, klonus. Imunosupresan (mis. azatioprin dan kortiko-
regangan telah dipertahankan, dan begitu otot berelaksasi, steroid), antikejang (mis. primidon dan levetirasetam),
otot itu akan teregang kembali dan gelendong terangsang. dan obat penenang (mis. klonazepam) terbukti
Klonus juga dapat terjadi setelah gangguan pada masukan
bermanfaat dalam pengobatan klonus. Toksin botulinum
korteks desendens ke antarneuron inhibitorik glisinergik spinal
yang dinamai sel Renshaw. Sel ini menerima impuls juga telah digunakan untuk menghambat pelepasan
eksitatorik dari neuron motorik-a melalui kolateral akson (dan asetilkolin di otot, yang memicu kontraksi otot berirama.
selanjutnya sel ini akan menghambatnya). Selain itu, serat-
serat korteks yang mengaktifkan otot-otot fleksor pergelangan

membentuk serat-serat saraf sensorik kelompok Ib yang

bermielin dan merupakan penghantar cepat. Perangsangan pada
serat Ib ini menyebabkan terbentuknya IPSP pada neuron
motorik yang menyarafi otot tempat asal serat tersebut. Serat Ib
berakhir di medula spinalis pada antarneuron inhibitorik yang
kemudian berakhir langsung di neuron motorik (Gambar 12-3).
Serat-serat itu juga mengadakan hubungan eksitasi dengan
neuron motorik yang menyarafi otot-otot antagonis.
Karena organ tendon Golgi, berbeda dengan gelendong,
tersusun berangkaian dengan serat-serat otot, organ ini akan
terangsang oleh peregangan pasif maupun kontraksi aktif otot.
Ambang rangsang organ tendon Golgi rendah. Derajat
perangsangan oleh peregangan pasif tidak tinggi, karena serat
otot yang lebih elastis menerima sebagian besar regangan itu. Hal
ini menjelaskan mengapa dibutuhkan peregangan yang kuat
agar terjadi relaksasi. Namun, pelepasan impuls selalu terjadi
dengan teratur karena kontraksi otot, sehingga organ tendon
Golgi berfungsi sebagai transduser dalam sirkuit umpan-balik
yang mengatur kekuatan otot dengan cara yang analog dengan
sirkuit umpan-balik gelendong yang mengatur panjang otot.
Makna penting ujung primer dalam gelendong otot dan
organ tendon Golgi dalam pengaturan kecepatan kontraksi otot,
panjang otot, dan kekuatan otot digambarkan dengan kenyataan
bahwa pemotongan saraf aferen pada lengan menyebabkan
lengan itu menggantung lemas dalam keadaan setengah lumpuh.
Interaksi lepas muatan gelendong, lepas muatan alat tendon, dan
persarafan resiprokal menentukan kecepatan pelepasan impuls
neuron motorik-α (lihat Boks Klinis 12–2).
TONUS OTOT
Tahanan (resistensi) otot terhadap regangan kerap disebut tonus
(tone). Bila neuron motorik ke suatu otot dipotong maka
tahanan otot itu melemah dan otot dikatakan flaksid (lunglai).
Otot yang hipertonik (spastik) adalah otot yang mempunyai
tahanan yang tinggi terhadap peregangan karena adanya refleks
regang yang hiperaktif. Di antara keadaan flaksid dan spastis
terdapat daerah yang secara samar dinamakan daerah tonus
normal. Otot umumnya hipotonik bila pelepasan impuls neuron
motorik-γ- nya rendah dan hipertonik bila tinggi.
Bila otot dalam keadaan hipertonik, urutan regangan sedang
→ kontraksi otot, regangan kuat → relaksasi otot tampak jelas.
Fleksi pasif siku, misalnya, langsung mengalami tahanan akibat
refleks regang di otot triseps. Peregangan lebih lanjut
menggiatkan refleks regang terbalik. Tahanan terhadap fleksi ini
tiba-tiba melemah, dan lengan mengalami fleksi. Fleksi pasif
yang berkesinambungan akan meregangkan otot kembali, dan
urutan itu dapat terulang. Urutan tahanan yang diikuti
pelemasan saat alat gerak digerakkan secara pasif dikenal sebagai
efek pisau lipat (clasp-knife effect), karena menyerupai menutup-
nya pisau lipat. Efek ini juga dikenal sebagai reaksi pemanjangan
karena merupakan respons otot spastik terhadap pemanjangan.
REFLEKS POLISINAPTIK:
REFLEKS MENARIK DIRI
Jalur-jalur refleks polisinaptik bercabang-cabang sangat rumit
(Gambar 12–6). Jumlah sinaps di tiap cabang beragam. Karena
234 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
Neuron B C
sensorik
A
Neuron
motorik
GAMBAR 12-6 Diagram hubungan polisinaps antara neuron-
neuron aferen dan eferen di medula spinalis. Serat radiks dorsal
mengaktifkan jalur A dengan tiga antarneuron, jalur B dengan empat
antarneuron, dan jalur C dengan empat antarneuron. Perhatikan bahwa
salah satu antarneuron di jalur C berhubungan dengan sebuah neuron
yang berbalik ke antarneuron sebelumnya, membentuk sirkuit gema
(reverberating Circuit).
terjadinya lambatan sinaptik di tiap sinaps, aktivitas di cabang-
cabang yang mempunyai sinaps sedikit, mencapai neuron
motorik lebih dahulu, baru diikuti oleh aktivitas di jalur yang
lebih panjang. Hal ini menyebabkan neuron motorik menerima
bombardir impuls untuk waktu yang lama dari satu rangsangan
saja, dan akibatnya terjadi respons yang memanjang pula.
Terlebih lagi, sebagian jalur cabang berbalik di jalurnya sendiri,
sehingga memungkinkan impuls tersebut “bergema” sampai
tidak mampu lagi menimbulkan perambatan respons trans-
inaptik dan menghilang sendiri. Sirkuit gema (reverberating
circuit) semacam ini sering terdapat di otak dan medula spinalis.
Refleks menarik-diri (withdrawal reflex) merupakan refleks
polisinaptik tipikal, yang terjadi sebagai jawaban terhadap
rangsang pengganggu (noxious) di kulit atau jaringan subkutis
serta otot. Respons yang timbul adalah kontraksi otot fleksor dan
inhibisi otot ekstensor, sehingga bagian yang terangsang meng-
alami fleksi dan menjauhi rangsang tersebut. Bila diberikan rang-
sang yang kuat pada suatu ekstremitas, respons yang timbul
bukan hanya berupa fleksi dan menarik diri ekstremitas tersebut,
melainkan juga ekstensi ekstremitas kontralateral. Respons
ekstensor silang (crossed extensor response) ini merupakan bagian
yang tepat dari refleks menarik-diri. Rangsang kuat dapat mem-
bangkitkan aktivitas di pusat (pool) antarneuron yang menyebar
menuju keempat ekstremitas. Penyebaran impuls eksitasi ke atas
dan ke bawah di sepanjang medula spinalis ke lebih banyak
neuron motorik dinamakan pemancaran stimulus (irradiation of
stimulus), dan peningkatan jumlah unit-unit motorik yang
diaktifkan dinamakan pengerahan/rekrutmen unit motorik.
MANFAAT REFLEKS MENARIK DIRI
Respons fleksor dapat ditimbulkan dengan rangsang yang tidak
berbahaya di kulit atau dengan peregangan otot, tetapi respons
fleksor kuat yang disertai gerakan menarik-diri hanya
dibangkitkan oleh rangsang pengganggu atau paling tidak
berpotensi membahayakan (yi. rangsangan nosiseptif). Refleks
menarik-diri memiliki fungsi proteksi karena fleksi ekstremitas
yang dirangsang menjauhkan tungkai tersebut dari sumber
iritasi, dan ekstensi ekstremitas yang lain menyangga tubuh. Pola
respons yang diambil oleh keempat ekstremitas menempatkan
seseorang dalam posisi untuk menghindari rangsang yang
mengganggu itu. Refleks menarik-diri bersifat prapoten; yaitu
refleks ini lebih dahulu mencapai jaras-jaras spinal sehingga
membatalkan semua aktivitas refleks lain yang terjadi pada saat
yang bersamaan.
Sifat-sifat refleks polisinaptik dapat diperlihatkan melalui
penelitian terhadap refleks menarik-diri. Rangsang pengganggu
lemah di satu kaki membangkitkan respons fleksi yang minimal;
rangsang-rangsang yang lebih kuat menghasilkan respons fleksi
yang lebih kuat, karena rangsang menyebar ke lebih banyak
kelompok neuron motorik yang menyarafi otot-otot ekstremitas.
Rangsang yang lebih kuat juga menimbulkan respons yang lebih
lama. Rangsang lemah membangkitkan satu gerak fleksi cepat;
rangsang kuat menyebabkan gerak fleksi yang berlangsung lama
dan kadang berupa serangkaian gerakan fleksi. Respons yang
lebih lama ini disebabkan oleh cetusan potensial aksi di neuron-
neuron motorik yang berulang-ulang dalam waktu yang lebih
lama. Cetusan potensial aksi yang berulang-ulang ini disebut
sebagai lepas-muatan ikutan (after discbarge) dan disebabkan
oleh perangsangan berulang-ulang pada neuron motorik secara
berkesinambungan oleh impuls-impuls yang datang ke neuron
motorik tersebut melalui jalur pascasinaps yang rumit dan
melingkar-lingkar.
Dengan semakin kuatnya rangsang pengganggu, waktu
reaksi menjadi lebih singkat. Fasilitasi ruang (spasial) dan waktu
(temporal) terjadi di sinaps yang ada pada jalur polisinaptik.
Rangsang yang lebih kuat menghasilkan potensial aksi yang lebih
banyak per detik pada cabang-cabang akson yang terbangkit, dan
menyebabkan lebih banyak lagi cabang-cabang akson yang
terbangkit. Sumasi EPSP yang mencapai ambang letup dengan
demikian terjadi lebih cepat.
FRAKSIONASI & OKLUSI
Kekhasan lain refleks menarik-diri adalah bahwa rangsang
supramaksimal yang diberikan pada saraf sensorik manapun di
suatu ekstremitas tidak akan pernah menghasilkan kontraksi
otot fleksor sekuat kontraksi yang timbul akibat rangsang listrik
langsung pada otot-otot tersebut. Hal ini menunjukkan bahwa
asupan (masukan) aferen memisahkan (fractionate) kelompok
neuron motorik; yaitu, setiap asupan hanya masuk ke sebagian
dari kelompok neuron motorik untuk otot fleksor pada ekstre-
mitas itu saja. Sebaliknya, bila seluruh asupan sensorik dipotong
dan dirangsang satu persatu, sumasi tegangan yang ditimbulkan
oleh perangsangan pada tiap asupan lebih kuat daripada yang
ditimbulkan oleh rangsang listrik langsung pada otot itu atau
perangsangan seluruh asupan sensorik secara bersamaan. Hal ini
menunjukkan bahwa berbagai asupan aferen tersebut meng-
gunakan sebagian dari neuron motorik yang sama dan bahwa
terjadi oklusi bila seluruh impuls dirangsang sekaligus.
INTEGRASI REFLEKS DI TULANG
BELAKANG
Respons hewan dan manusia terhadap cedera medula spinalis
(spinal cord injury, SCI) menggambarkan integrasi refleks di
tingkat spinal. Defisit yang terjadi setelah SCI tentu saja
bervariasi, bergantung pada ketinggian/level cedera. Boks
Klinis 12–3 menyajikan informasi mengenai masalah jangka-
panjang yang berkaitan dengan SCI dan kemajuan-kemajuan
terkini dalam pengobatannya.

BOKS KLINIS 12-3
Cedera Medula spinalis
Diperkirakan bahwa di seluruh dunia insidensi cedera medula
spinalis (spinal cord injury, SCI) setiap tahunnya adalah antara
10 dan 83 per sejuta populasi. Penyebab utama adalah
kecelakaan lalu lintas, kekerasan, dan cedera olahraga. Usia
rerata pasien yang mengalami SCI adalah 33 tahun, dan pria
mengalahkan wanita dengan rasio hampir 4:1. Sekitar 52%
kasus SCI menyebabkan kuadriplegia dan sekitar 42%
menyebabkan paraplegia. Pada manusia dengan kuadriplegia,
ambang refleks menarik diri sangat rendah; bahkan rangsangan
mengganggu yang ringan menyebabkan tidak saja penarikan
berkepanjangan satu ekstremitas melainkan juga pola fleksi-
ekstensi mencolok di ketiga ekstremitas lainnya. Refleks regang
juga hiperaktif. Setelah SCI, rangsangan aferen menyebar dari
satu pusat refleks ke pusat lain. Rangsangan pengganggu
KIAT TERAPEUTIK
Terapi pasien SCI tidaklah mudah. Pemberian dosis besar
glukokortikoid terbukti mempercepat pemulihan dan
memperkecil kehilangan fungsi setelah SCI. Obat ini perlu
segera diberikan setelah cedera dan kemudian dihentikan
karena pemberian steroid jangka-panjang dipastikan
menyebabkan efek samping yang merugikan. Manfaat obat
ini kemungkinan besar adalah karena berkurangnya respons
peradangan di jaringan yang rusak. Karena ¡mobilisasi, pasien
SCI mengalami keseimbangan nitrogen negatif dan
mengalami katabolisme sejumlah besar protein tubuh. Berat
tubuh mereka menekan sirkulasi kulit di atas tonjolan tulang,
menyebabkan terbentuknya ulkus dekubitus. Ulkus ini sulit
sembuh dan rentan terinfeksi karena deplesi protein tubuh.
Jaringan yang terurai mencakup matriks protein tulang dan
Pada semua vertebrata, pemutusan medula spinalis akan
diikuti oleh periode syok spinal yang selama itu semua respons
refleks spinal sangat tertekan. Selanjutnya, respons refleks
kembali dan menjadi hiperaktif. Lama syok spinal sebanding
dengan derajat ensefalisasi fungsi motorik di berbagai spesies.
Pada kodok dan tikus periode ini berlangsung selama beberapa
menit; pada anjing dan kucing berlangsung selama 1—2 jam;
pada monyet berlangsung beberapa hari; dan pada manusia
biasanya berlangsung paling sedikit 2 minggu.
Berhentinya pembombardiran tonik neuron spinal oleh
impuls eksitatorik di jalur desendens (lihat bawah) jelas berperan
dalam terjadinya syok spinal. Selain itu, antarneuron spinal
inhibitorik yang normalnya mengalami inhibisi sendiri mungkin
dibebaskan dari inhibisi desendens tersebut sehingga menjadi
tak-terhambat. Hal ini, selanjutnya, akan menghambat neuron
motorik. Pulihnya eksitabilitas refleks dapat disebabkan oleh
terbentuknya hipersensitivitas dener-vasi terhadap mediator yang
dilepaskan oleh ujung-ujung eksitatorik saraf spinal yang masih
ada. Kemungkinan lain yang telah terbukti adalah tumbuhnya
BAB 12 Refleks dan Kontrol Volunter Postur & Gerakan 235
yang relatif ringan pada kulit sudah dapat mengaktifkan
neuron-neuron otonom dan menyebabkan buang air kecil dan
besar, berkeringat, pucat, dan perubahan tekanan darah selain
respons menarik diri tersebut. Refleks massa yang mengganggu
ini kadang dapat digunakan untuk memberi pasien paraplegia
sedikit kontrol rektum dan kandung kemih mereka. Mereka
dapat dilatih untuk memulai berkemih dan buang air besar
dengan menggosok atau mencubit paha mereka, memicu
refleks massa secara sengaja. Jika medula spinalis tidak
terputus total, spasme fleksor yang dipicu oleh rangsang yang
mengganggu dapat berkaitan dengan letupan-letupan nyeri
yang sangat mengganggu pasien. Mereka dapat sukses diterapi
dengan baklofen, suatu agonis reseptor GABAb yang
menembus sawar darah-otak dan meningkatkan inhibisi.
hal ini, plus ¡mobilisasi, menyebabkan pelepasan Ca2+ dalam
jumlah besar, menimbulkan hiperkalsemia, hiperkal-siuria,
dan pembentukan batu kalsium di kanal kemih. Kombinasi
batu dan paralisis kandung kemih menyebabkan stasis urine,
yang mempermudah infeksi kanal kemih, penyulit tersering
SCI. Saat ini terus dilakukan penelitian untuk merangsang
akson-akson neuron di medula spinalis beregenerasi.
Pemberian neurotrofin memperlihatkan harapan pada hewan
percobaan, demikian juga implantasi sel punca mudigah di
tempat cedera. Kemungkinan lain yang dikaji adalah
melakukan byposs bagian SCI dengan brain-computer
interface devices. Namun, pendekatan-pendekatan baru ini
masih jauh dari penerapan klinis sehari-hari.
kolateral dari neuron yang ada, disertai pembentukan ujung-
ujung eksitatorik tambahan di antarneuron dan neuron motorik.
Pada manusia, respons refleks pertama yang muncul
sewaktu syok spinal mereda sering berupa kontraksi ringan otot-
otot fleksor dan aduktor tungkai sebagai respons terhadap
rangsangan pengganggu (yi. refleks menarik diri). Pada sebagian
pasien, refleks yang pertama kali pulih adalah refleks sentakan
lutut. Interval antara pemutusan medula spinalis dan pulihnya
aktivitas refleks adalah sekitar 2 minggu jika tidak terdapat
penyulit lain; tetapi jika ada penyulit, interval tersebut akan jauh
lebih lama. Jika refleks spinal mulai pulih setelah syok spinal,
ambang refleks akan terus turun.
Pada kucing dan anjing, sirkuit-sirkuit yang intrinsik bagi
medula spinalis dapat menghasilkan gerakan berjalan ketika
dirangsang secara benar bahkan setelah pemutusan medula
spinalis. Terdapat dua generator pola lokomotorik (locomotor
pattern generator) di medula spinalis: satu di regio servikal dan
satu di regio lumbal. Namun, hal ini bukan berarti bahwa
hewan atau manusia spinal dapat berjalan tanpa
236 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
BOKS KLINIS 12-4
Cerebral palsy (CP)
Cerebralpalsy (CP) adalah istilah yang digunakan untuk
menjelaskan salah satu dari beberapa gangguan neurologis
non-progresif yang terjadi sebelum atau selama persalinan atau
selama masa anak dini. Faktor pranatal, termasuk terpajannya
otak yang sedang berkembang ke hipoksia, infeksi, atau toksin,
kemungkinan menjadi penyebab 70-80% kasus CP. Gejala khas
penyakit ini adalah spastisitas, ataksia, defisit kontrol motorik
halus, dan kelainan ayunan langkah (membungkuk atau
"langkah menggunting"). Defisit sensorik mencakup gangguan
penglihatan dan pendengaran serta kesulitan belajar dan
kejang sering terjadi pada anak dengan CP. Di negara-negara
maju, prevalensi CP adalah 2-2,5 kasus per 1000 kelahiran
hidup, tetapi insidensi CP pada anak yang lahir prematur jauh
lebih tinggi dibandingkan dengan anak lahir aterm. Berdasarkan
perbedaan dalam tonus istirahat di otot-otot dan ekstremitas
yang terkena, CP diklasifikasikan menjadi kelompok-kelompok
berbeda. Tipe paling lazim terjadi adalah CP spastik, yang
ditandai oleh spastisitas, hiperrefleksia, klonus, dan tanda
Babinski positif. Semua ini adalah tanda kerusakan traktus
kortiko-spinalis (lihat Boks Klinis 12-5). CP diskinetik ditandai
oleh gerakan involunter abnormal (khorea dan atetosis) dan
rangsangan; generator pola harus diaktifkan oleh lepas-muatan
tonik suatu daerah diskret di otak tengah, regio lokomotorik
mesensefalon dan, tentu saja, hal ini hanya mungkin pada pasien
dengan pemutusan medula spinalis inkomplit. Yang menarik,
generator juga dapat diaktifkan pada hewan percobaan dengan
pemberian prekursor nore-pinefrin L-dopa (levodopa) setelah
pemutusan total medula spinalis. Kini telah diperoleh kemajuan-
kemajuan dalam mengajari pasien dengan SCI untuk berjalan
beberapa langkah dengan menempatkan mereka, dengan
penopang, di jentera berjalan (treadmill).
PRINSIP UMUM ORGANISASI
SENTRAL JALUR MOTORIK
Untuk menggerakkan sebuah anggota badan secara sadar, otak
harus merencanakan gerakan, menyusun gerakan yang sesuai di
berbagai sendi pada saat yang sama, dan menyesuaikan gerakan
dengan membandingkan rencana dengan kinerja. Sistem
motorik “belajar dengan mengerjakan” (learning by doing), dan
kinerja akan membaik apabila gerakan diulang-ulang. Hal ini
melibatkan plastisitas sinaps. Kerusakan korteks serebri sebelum
atau selama persalinan atau selama 2-3 tahun pertama
perkembangan dapat menyebabkan cerebral palsy, suatu
gangguan yang mengenai tonus otot, gerakan, dan koordinasi
(Boks Klinis 12–4).
Bagaimanapun, terdapat cukup banyak bukti adanya
skema kontrol motorik umum seperti yang diperlihatkan
dalam Gambar 12–7. Perintah untuk gerakan volunter berasal
dari daerah-daerah asosiasi korteks. Gerakan direncanakan di
korteks serta di ganglia basal dan bagian lateral dari
diperkirakan mencerminkan kerusakan pada daerah motorik
ekstrapiramidal. Tidak jarang tanda-tanda kedua tipe CP
dijumpai pada satu pasien. Yang paling jarang adalah CP
hipotonus, yang bermanifestasi sebagai hipotonia badan dan
ekstremitas, hiperrefleksia, dan refleks primitif persisten.
KIAT TERAPEUTIK
Belum ada terapi yang menyembuhkan CP. Terapi sering
mencakup terapi fisik dan okupasi. Penyuntikan toksin
botulinum ke otot yang terkena dapat dilakukan untuk
mengurangi spastisitas otot, khususnya muskulus
gastroknemius. Obat lain yang digunakan untuk
mengatasi spastisitas otot pada pasien dengan CP adalah
diazepam (suatu benzo-diazepin yang berikatan dengan
reseptor GABAA), baklofen (suatu agonis di reseptor
GABAB prasinaps di medula spinalis), dan dantrolen
(pelemas otot langsung). Berbagai pembedahan juga
pernah dilakukan untuk mengobati CP, termasuk rizotomi
dorsal selektif (pemotongan radiks dorsal) dan tenotomi
(pemutusan tendon di m. gastroknemius).
hemisferium serebelum, seperti ditandai oleh peningkatan
aktivitas listrik sebelum gerakan. Ganglia basal serta serebelum
menyalurkan informasi ke korteks premotorik dan motorik
melalui talamus. Perintah motorik dari korteks motorik
sebagian besar dipancarkan melalui traktus kortikospinalis ke
medula spinalis dan sebagian lagi melalui traktus
kortikobulbaris yang sesuai ke neuron motorik di batang otak.
Namun, kolateral dari jalur ini dan beberapa hubungan
langsung dari korteks motorik berakhir di nukleus-nukleus
batang otak, yang juga berproyeksi ke neuron motorik di
batang otak dan medula spinalis, dan jalur ini dapat juga
memperantarai gerakan volunter. Gerakan menimbulkan
perubahan masukan sensorik dari indera dan dari otot,
tendon, sendi, dan kulit. Informasi umpan balik ini, yang
menyesuaikan dan memuluskan gerakan, dijalarkan secara
langsung ke korteks motorik dan ke spinoserebelum.
Spinoserebelum pada akhirnya berproyeksi ke batang otak.
Jalur batang otak utama yang berperan dalam postur dan
koordinasi adalah traktus rubrospinalis, retikulospinalis,
tektospinalis, dan vestibulospinalis.
KORTEKS MOTORIK &
GERAKAN VOLUNTER
KORTEKS MOTORIK PRIMER
Pembaca dipersilahkan merujuk ke Gambar 8-8 untuk
lokasi berbagai regio korteks utama yang berperan dalam
kontrol motorik. Korteks motorik primer (M1) terletak di
girus presentralis lobus frontalis, meluas ke dalam sulkus
 BAB 12 Refleks dan Kontrol Volunter Postur & Gerakan 237

Rencana Pelaksanaan
Ganglia basalis

Daerah
Gagasan asosiasi Korteks Gerakan
korteks premotorik
dan motorik
Lateral
cerebellum
Serebelum
intermediat

GAMBAR 12-7 Kontrol gerakan volunter.Perintah untuk gerakan traktus kortikospinalis dan traktus kortikobulbaris ke neuron
volunter berawal di daerah-daerah asosiasi di korteks. Korteks, motorik. Serebelum memberikan umpan-balik untuk menyesuaikan
ganglia basal, dan serebelum bekerja sama untuk merencanakan dan menghaluskan gerakan.
gerakan. Gerakan yang dilakukan oleh korteks disalurkan melalui

sentralis. Melalui berbagai eksperimen stimulasi pada pasien
yang sedang menjalani kraniotomi di bawah anestesia lokal,
regio ini dipetakan untuk memperlihatkan representasi berbagai
bagian tubuh di girus presentralis. Gambar 12–8 menunjukkan
homunkulus motorik dengan kaki di puncak girus dan wajah
di dasar. Daerah wajah dipetakan di dua sisi (bilateral), tetapi
pemetaan sisanya umumnya terjadi secara unilateral, dengan
daerah motorik korteks mengontrol otot-otot di sisi tubuh
yang berlawanan. Ukuran pemetaan di korteks setiap bagian
tubuh setara dengan keterampilan bagian tubuh yang
bersangkutan melakukan gerakan volunter halus. Daerah yang
terlibat dalam berbicara dan menggerakkan tangan berukuran
besar di korteks; kemampuan menggunakan faring, bibir, dan
lidah untuk membentuk kata dan menggunakan jari serta ibu
jari yang dapat beraposisi untuk memanipulasi lingkungan
merupakan aktivitas yang khususnya terampil dilakukan oleh
manusia.
Bahu
Siku
gan
Badan
Paha
Lut
Teknik-teknik pencitraan otak modern misalnya positive
emission tomography (PET) dan functional magnetic re-
sonance imaging (fMRI) telah digunakan untuk memetakan
korteks guna mengetahui daerah-daerah motorik. Gambar12–9
memperlihatkan pengaktifan daerah tangan korteks motorik
selagi pasien meremas sebuah bola secara berulang-ulang
dengan tangan kanan atau tangan kiri.
Sel-sel di daerah korteks motorik tersusun dalam organisasi
kolumnar. Kemampuan untuk menghasilkan gerakan diskret di
sebuah otot oleh stimulasi listrik sebuah kolom di Ml
menghasilkan pandangan bahwa daerah ini bertanggung jawab
untuk kontrol otot individual. Penelitian-penelitian yang lebih
baru membuktikan bahwa neuron-neuron di beberapa kolom
korteks berproyeksi ke otot yang sama; pada kenyataannya,
sebagian besar rangsangan mengaktifkan lebih dari satu otot.
Selain itu, sel-sel di masing-masing kolom menerima masukan
sensorik yang cukup ekstensif dari daerah perifer tempat sel-sel
ini menghasilkan gerakan, membentuk dasar bagi kontrol
umpan-balik atas gerakan. Sebagian dari masukan ini mungkin
bersifat langsung dan sebagian disalurkan dari bagian lain

gan
tangan
Pergelan

Pe
ut

Tan

rg
ri an g

ela
Ja ri m g ki n

Ibu ng
te is
ah

jar a uk
Ja elin

ik nk nj ri
ng

ak ak lu ja
K

i i Te Ibu eher
L Alis
ta
ma
b ola
d a n a jah
pak W
Kelo
Bibir
VOK ALISASI

Rah
a ng
Lid
ah
SI

Me
L I VA

ne
lan
AH
SA
NY

GAMBAR 12-9 Daerah tangan korteks motorik yang diperlihatkan

U
G

E
N

M
GAMBAR 12-8 Homunkulus motorik. Iustrasi menggambarkan,
pada irisan koronal girus presentralis, lokasi representasi berbagai bagian
tubuh di korteks. Ukuran berbagai bagian setara dengan daerah korteks
yang dialokasikan kepada mereka. Bandingkan dengan Gambar 8-9 yang
menunjukkan homunkulus sensorik. (Direproduksi, dengan izin, dari Penfield W,
Rasmussen G: The Cerebral Cortex of Man. Macmillan, 1950).
oleh functional magnetic resonance imaging (fMRI) terhadap seorang
anak laki-laki 7 tahun. Perubahan intensitas sinyal, yang diukur dengan
menggunakan suatu metode yang dinamai echoplanar magnetic
resonance imaging, terjadi akibat perubahan pada aliran, volume, dan
oksigenasi darah. Anak diperintahkan untuk meremas secara berulang-
ulang sebuah bola karet busa dengan kecepatan dua sampai empat
remasan per detik dengan tangan kanan atau kiri. Perubahan pada
aktivitas korteks dengan bola di tangan kanan diperlihatkan dalam
warna hitam. Perubahan pada aktivitas korteks dengan bola di tangan
kiri diperlihatkan dalam putih. (Data dari Novotny EJ et al: Functional magnetic
resonance imaging (fMRI) in pediatric epilepsy. Epilepsia 1994;35(Suppl 8):36).
238 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
korteks. Pandangan saat ini adalah bahwa neuron-neuron M1
mencerminkan gerakan kelompok-kelompok otot untuk
berbagai tugas.
DAERAH MOTORIK SUPLEMENTER
Daerah motorik suplementer berada pada dan di atas tepi
superior sulkus singuli di sisi medial hemisfer. Daerah ini
berproyeksi ke korteks motorik primer dan juga mengandung
peta tubuh meskipun dengan presisi yang lebih rendah
dibanding M1. Daerah motorik suplementer ini tampaknya
terlibat terutama dalam penyusunan atau perencanaan urutan
motorik, sementara M1 melaksanakan gerakan. Pada monyet,
lesi di daerah ini menyebabkan aktivitas motorik yang kompleks
dikerjakan secara kikuk dan kesukaran koordinasi bimanual.
Apabila subjek manusia menghitung dalam hati tanpa
berbicara, korteks motorik tidak menunjukkan aktivitas,
tetapi jika mereka menyebutkan angka-angka dengan keras
sewaktu menghitung, terjadi peningkatan aliran darah di M1
dan daerah motorik suplementer. Dengan demikian, M1 dan
daerah motorik suplementer berperan dalam gerakan
volunter apabila gerakan yang dilakukan bersifat kompleks
dan melibatkan perencanaan.
KORTEKS PREMOTORIK
Korteks premotorik terletak di sebelah anterior dari girus
presentralis, di permukaan korteks lateral dan medial; korteks ini
juga mengandung peta somatotropik. Regio ini menerima
masukan dari regio-regio sensorik korteks parietalis dan
berproyeksi ke M1, medula spinalis, dan formasio retikularis
batang otak. Fungsi regio ini mungkin berkaitan dengan
penentuan sikap pada permulaan gerakan terencana dan dengan
menyiapkan seseorang melakukan suatu gerakan. Bagian ini
terutama terlibat dalam kontrol otot-otot ekstremitas proksimal
yang diperlukan untuk mengorientasikan tubuh sebelum
melakukan gerakan.
KORTEKS PARIETALIS POSTERIOR
Daerah sensorik somatik dan bagian-bagian terkait di lobus
parietalis posterior berproyeksi ke korteks premotorik. Lesi di
daerah sensorik somatik menyebabkan defek pada kinerja
motorik yang ditandai oleh ketidakmampuan melakukan
rangkaian gerakan yang dipelajari misalnya makan dengan pisau
dan garpu. Sebagian neuron berperan pada gerakan
mengarahkan tangan ke suatu benda dan menggunakannya,
sedangkan sebagian neuron lainnya berkaitan dengan koordinasi
tangan-mata. Seperti dijelaskan di atas, neuron-neuron di
korteks parietalis posterior ini ikut berperan membentuk jalur-
jalur desendens yang terlibat dalam kontrol motorik.
PLASTISITAS
Penemuan bermakna yang dimungkinkan oleh adanya PET dan
fMRI adalah bahwa korteks motorik memperlihatkan plastisitas
yang sama dengan yang dijelaskan untuk korteks sensorik (lihat
Bab 8). Sebagai contoh, daerah jari dari korteks motorik
kontralateral membesar akibat dipelajarinya suatu pola gerakan
jari yang cepat oleh jari di satu tangan; perubahan ini dapat
dideteksi setelah 1 minggu, dan maksimal pada 4 minggu.
Daerah korteks yang menuju ke otot lain juga membesar
ukurannya jika pembelajaran motorik melibatkan otot-otot ini.
Jika terjadi lesi iskemik kecil setempat di daerah tangan korteks
motorik pada monyet, daerah tangan tersebut dapat muncul
kembali, bersamaan dengan kembalinya fungsi motorik, di
daerah korteks sekitar yang tidak mengalami kerusakan. Dengan
demikian, peta korteks motorik bukan tidak dapat diubah, tetapi
berubah sejalan dengan pengalaman.
KONTROL OTOT AKSIAL & DISTAL
Di batang otak dan medula spinalis, jalur medial atau ventral
serta neuron-neuronnya berperan dalam kontrol otot rangka
batang badan (aksial) dan ekstremitas bagian proksimal,
sedangkan jalur lateral dan neuronnya berperan dalam kontrol
otot rangka ekstremitas bagian distal. Otot aksial berperan dalam
penyesuaian postur dan gerakan kasar, sedangkan otot
ekstremitas distal merupakan otot yang memperantarai gerakan
halus dan terampil. Dengan demikian, neuron di bagian medial
kornu ventralis menyarafi otot ekstremitas proksimal, terutama
otot fleksor, sedangkan neuron di bagian lateral kornu ventralis
menyarafi otot ekstremitas distal. Dengan penataan yang sama,
traktus kortikospinalis ventral dan jalur desendens medial dari
batang otak (traktus tektospinalis, retikulospinalis, dan
vestibulospinalis) berperan dalam penyesuaian otot proksimal
dan postur, sedangkan traktus kortikospinalis lateral dan traktus
rubrospinalis mengendalikan otot ekstremitas distal, dengan
traktus kortikospinalis lateral lebih khusus berhubungan dengan
gerakan volunter terlatih. Secara filogenetis, jalur lateral
merupakan jalur yang lebih baru.
TRAKTUS KORTIKOSPINALIS &
KORTIKOBULBARIS
Susunan somatotopik yang baru dijelaskan untuk korteks
motorik berlanjut ke seluruh jalur dari korteks ke neuron
motorik. Akson-akson neuron dari korteks motorik yang
berproyeksi ke neuron motorik spinal membentuk traktus
kortikospinalis, suatu berkas besar yang terdiri dari 1 juta
serat. Sekitar 80% dari serat ini memotong garis tengah di
piramid medula untuk membentuk traktus kortikospinalis
lateral (Gambar 12–10). Sisanya (20%) membentuk traktus
kortikospinalis ventral, yang tidak memotong garis tengah
sampai jaras ini mencapai level medula spinalis tempatnya
berakhir. Neuron-neuron traktus kortikospinalis lateral
membentuk hubungan monosinaps dengan neuron motorik,
khususnya yang berkaitan dengan gerakan terampil. Banyak
neuron traktus kortikospinalis juga bersinaps pada antar-neuron
spinal sebelum ke neuron motorik; jalur tak-langsung ini penting
dalam pengoordinasian kelompok-kelompok otot.
Jalur dari korteks ke medula spinalis melewati korona
radiata ke bagian posterior kapsula interna. Di dalam otak
tengah, jalur ini melewati pedunkulus serebri dan pons
basilaris sampai mencapai piramid medula dalam
perjalanan ke medula spinalis.
 BAB 12 Refleks dan Kontrol Volunter Postur & Gerakan 239

Girus
ASAL TRAKTUS KORTIKOSPINALIS &
presentralis
(area 4,
KORTIKOBULBARIS
dst.) Neuron-neuron traktus kortikospinalis dan kortikobulbaris
berbentuk seperti piramid dan terletak di lapisan V korteks
serebri (lihat Bab 14). Daerah korteks tempat traktus-traktus ini
berasal diidentifikasi berdasarkan stimulasi listrik yang langsung
memicu terjadinya gerakan diskret. Sekitar 31% neuron traktus
kortikospinalis berasal dari korteks motorik primer. Korteks
Traktus kortikospinalis premotorik dan korteks motorik suplementer membentuk 29%
dari neuron traktus kortikospinalis. Sisa 40% dari neuron traktus
kortikospinalis berasal dari lobus parietalis dan daerah
Kapsula interna somatosensorik primer di girus postsentralis.

Dekusasio
piramidalis
Pyramids
Traktus
kortikospinalis
Traktus lateralis (80% serat)
kortikospinalis
sentral (20% serat) Sel kornu
anterior
Interneuron
Nervus spinalis
Otot
distal
Otot
proksimal
GAMBAR 12-10 Traktus kortikospinalis. Traktus ini berasal dari
girus presentralis dan berjalan melalui kapsula interna. Sebagian besar
serat menyilang di piramid dan turun di substansia alba lateral medula
spinalis untuk membentuk cabang lateral traktus yang dapat
membentuk koneksi monosinaps dengan neuron motorik spinal.
cabang ventral traktus tetap tidak menyilang sampai mencapai medula
spinalis tempat akson berakhir di antarneuron spinal sebelum ke
neuron motorik.
Traktus kortikobulbaris terdiri dari serat-serat yang
berjalan dari korteks motorik ke neuron motorik di nukleus
trigeminus, n. fasialis, dan n. hipoglosus. Neuron kortiko-bulbar
berakhir secara langsung pada nukleus nervus kranialis atau
pada antarneuron sebelumnya di dalam batang otak. Akson-
akson neuron ini berjalan melewati genu kapsula interna,
pedunkulus serebri (medial dari neuron traktus kortikospinalis),
untuk turun dengan serat-serat traktus kortikospinalis di pons
dan medula.
Sistem motorik dapat dibagi menjadi neuron motorik
bawah dan atas. Neuron motorik bawah merujuk kepada
neuron motorik spinal dan kranial yang secara langsung
menyarafi otot rangka. Neuron motorik atas adalah neuron
di korteks dan batang otak yang mengaktifkan neuron
motorik bawah. Respons patofisiologis terhadap kerusakan
neuron motorik bawah dan atas sangatlah berbeda (lihat
Boks Klinis 12–5).
PERAN DALAM GERAKAN
Sistem kortikospinalis dan kortikobulbaris merupakan jalur
primer untuk mencetuskan gerakan volunter terlatih. Hal ini
tidak berarti bahwa gerakan—bahkan gerakan terlatih—tidak
dapat dilakukan tanpa sistem tersebut. Vertebrata non-mamalia
pada dasarnya tidak memiliki sistem kortikospinalis dan
kortikobulbaris, tetapi dapat bergerak dengan cekatan. Kucing
dan anjing dapat berdiri, berjalan, berlari setelah destruksi total
sistem ini. Hanya pada primata destruksi ini menimbulkan
gangguan yang relatif nyata.
Pemotongan piramid secara cermat pada primata percoba-
an yang merusak secara selektif traktus kortikospinalis lateral
menyebabkan hilangnya kemampuan memegang benda kecil
antara dua jari dan kemampuan membuat gerakan tersendiri
pergelangan tangan. Gangguan ini timbul segera dan menetap.
Namun, hewan tersebut masih dapat menggunakan tangannya
secara kasar dan dapat berdiri serta berjalan. Defisit ini konsisten
dengan hilangnya kontrol otot-otot distal ekstremitas, yang
berperan dalam gerakan halus terlatih. Di pihak lain, lesi di
traktus kortikospinalis ventral menimbulkan defisit otot aksial
yang menyebabkan gangguan keseimbangan, berjalan, dan
memanjat.
JALUR-JALUR BATANG OTAK YANG
BERPERAN DALAM POSTUR DAN
GERAKAN VOLUNTER
Seperti disebutkan di atas, neuron motorik spinal tersusun
sedemikian rupa sehingga neuron yang menyarafi otot paling
proksimal terletak paling medial dan yang menyarafi otot
lebih distal terletak lebih lateral. Susunan ini juga tercermin
di jalur-jalur desendens batang otak (Gambar 12–11).
JALUR-JALUR BATANG OTAK MEDIAL
Jalur-jalur batang otak medial, yang bekerja bersama dengan
traktus kortikospinalis ventral, adalah traktus retikulospi-nalis
pons dan medula, vestibulospinalis, dan tektospi-nalis. Jalur-
jalur ini turun di kolom-kolom ventral ipsilateral medula
spinalis dan berakhir terutama di antarneuron dan neuron
propriospinal panjang di bagian ventromedial kornu ventral
untuk mengontrol otot aksial dan proksimal. Beberapa neuron
240 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
BOKS KLINIS 12-5
Kerusakan Neuron Motorik Bawah versus Atas
Neuron motorik bawah adalah neuron yang aksonnya berakhir
di otot rangka. Kerusakan pada neuron ini menyebabkan
paralisis flaksid (lumpuh lunglai), atrofi otot, fasikulasi (kedutan
otot yang tampak sebagai kerjapan di bawah kulit), hipotonia
(berkurangnya tonus otot), dan hiporefleksia atau arefleksia.
Suatu contoh penyakit yang menyebabkan kerusakan neuron
motorik bawah adalah sklerosis lateral amiotrofik (amyotrophic
lateral sderosis, ALS). "Amiotrofik" adalah "tidak adanya nutrisi
otot” dan menjelaskan atrofi yang dialami otot akibat tidak
terpakai. "Sklerosis" merujuk ke sifat keras yang diraba ketika
ahli patologi memeriksa medula spinalis pada aoutopsi; sifat
keras ini disebabkan oleh proliferasi astrosit dan adanya
jaringan parut di kolumna lateral medula spinalis. ALS adalah
penyakit degeneratif progresif selektif pada neuron-neuron
motorik-a. Penyakit fatal ini juga dikenal sebagai penyakit Lou
Gehrig karena Gehrig, seorang pemain baseball tersohor di
Amerika, meninggal karenanya. Insidensi ALS tahunan di
seluruh dunia diperkirakan adalah 0,5-3 kasus per 100.000
orang. Penyakit ini tidak memiliki batas ras, sosio-ekonomi,
atau etnik. Usia harapan hidup pasien ALS biasanya adalah 3-5
tahun setelah diagnosis. ALS paling sering didiagnosis pada usia
pertengahan dan lebih sering mengenai pria daripada wanita.
Sebagian besar kasus bersifat sporadik, tetapi 5-10% kasus
memiliki keterkaitan keluarga. Kemungkinan penyebabnya
mencakup virus, neurotoksin, logam berat, defek DNA
(terutama pada ALS familial), kelainan sistem imun, dan
kelainan enzim. Sekitar 40% kasus familial memiliki suatu
mutasi pada gen untuk Cu/Zn superoksida dismutase (SOD-1)
di kromosom 21. SOD adalah pembersih radikal bebas yang
mengurangi stres oksidatif. Gen SOD-I yang defektif
memungkinkan penumpukan radikal bebas yang mematikan
neuron. Beberapa bukti mengisyaratkan adanya peningkatan
sifat peka-rangsang nukleus-nuklei serebeli dalam akibat
inhibisi small-conductance calcium-activatedpotassium (SK)
channel (kanal kalium berhantaran kecil yang diaktifkan oleh
kalsium) yang ikut berperan menyebabkan ataksia serebelum.
jalur medial bersinaps langsung dengan neuron motorik yang
mengontrol otot-otot aksial.
Traktus vestibulospinalis medial dan lateral berperan
dalam fungsi vestibulum dan secara singkat diuraikan di Bab
10. Traktus medial berasal dari nukleus vestibularis medial
dan inferior dan berproyeksi secara bilateral ke neuron-
neuron motorik spinal servikal yang mengendalikan otot-otot
leher. Traktus lateral berasal dari nukleus vestibularis lateral
dan berproyeksi secara ipsilateral ke neuron-neuron di semua
level spinal. Traktus ini mengaktifkan neuron-neuron moto-
rik yang menyarafi otot-otot antigravitasi (mis. proksimal
ekstensor ekstremitas) untuk mengontrol postur dan
keseimbangan.
Traktus retikulospinalis pons dan medula berproyeksi ke
semua level spinal. Traktus ini berperan dalam pemeliharaan
postur dan modulasi tonus otot, khususnya melalui masukan
Neuron motorik atas biasanya merujuk ke neuron-neuron
traktus kortikospinalis yang menyarafi neuron motorik spinal,
meskipun juga dapat mencakup neuron batang otak yang
mengontrol neuron motorik spinal. Kerusakan pada neuron ini
pada awalnya menyebabkan otot menjadi lemah dan lunglai,
tetapi akhirnya menyebabkan spastisitas, hipertonia (peningkat-
an resistensi terhadap gerakan pasif), hiperaktivitas refleks
regang, dan kelainan refleks ekstensor plantar (tanda Babinski
positif). Tanda Babinski adalah dorsifleksi ibu jari kaki dan
meregangnya jari-jari kaki lain ketika aspek lateral telapak kaki
digores. Pada orang dewasa, respons normal terhadap
rangsangan ini adalah fleksi plantar di semua jari kaki. Tanda
Babinski dipercaya merupakan refleks menarik diri fleksor yang
normalnya ditekan oleh traktus kortikospinalis lateral. Tanda ini
berguna dalam lokalisasi proses penyakit, tetapi makna
fisiologisnya belum diketahui. Namun, pada bayi yang traktus
kortiko-spinalisnya belum berkembang sempurna, dorsifleksi ibu
jari kaki dan merekahnya jari-jari kaki lainnya merupakan respons
alami terhadap rangsangan yang diberikan ke telapak kaki.
KIAT TERAPEUTIK
Salah satu dari sedikit obat yang dapat sedikit
memperlambat perkembangan ALS adalah riluzol, suatu
obat yang membuka kanal SK. Spastisitas yang berkaitan
dengan penyakit neuron motorik dapat dikurangi oleh
pelemas otot baklofen (suatu turunan GABA); pada
sebagian kasus dilakukan pemberian infus subaraknoid
baklofen melalui sebuah pompa yang ditanam di lumbal.
Spastisitas juga dapat diterapi dengan tizanidin, suatu
agonis adre-noseptora2 kerja sentral; efektivitasnya
diperkirakan disebabkan oleh peningkatan inhibisi
prasinaps neuron motorik spinal. Toksin botulinum juga
disetujui untuk mengobati spastisitas; toksin ini bekerja
dengan mengikat reseptor di ujung saraf koli-nergik untuk
mengurangi pelepasan asetilkolin, menimbulkan blokade
neuromuskulus.
ke neuron motorik-γ. Neuron retikulospinalis pons terutama
bersifat eksitatorik sementara neuron retikulospinalis medula
terutama bersifat inhibitorik.
Traktus tektospinal berasal dari kolikulus superior otak
tengah. Ini memproyeksikan ke sumsum tulang belakang
servikal kontralateral untuk mengontrol gerakan kepala dan
mata.
JALUR BATANG OTAK LATERAL
Kontrol utama otot-otot distal berasal dari traktus
kortikospinalis lateral, tetapi neuron-neuron di dalam
nukleus rubra otak tengah memotong garis tengah dan
berproyeksi ke antarneuron di bagian dorsolateral kornu
ventral spinal untuk juga memengaruhi neuron-neuron
motorik yang mengontrol otot-otot ekstremitas distal.
Traktus rubrospinalis menggiatkan neuron motorik

A Jalur batang otak medial
Tektum
Formasio
retikularis
medial
Traktus
tektospinalis
Nukleus vestibularis
lateral dan medial
Traktus
vestibulospinalis
Traktus
retikulospinalis
GAMBAR 12-11 Jalur-jalur batang otak desendens medial
dan lateral yang berperan dalam kontrol motorik. A) Jalur medial
(retikulospinalis, vestibulospinalis, dan tektospinalis) berakhir di
daerah ventromedial substansia grisea spinal dan mengontrol
fleksor dan menghambat neuron motorik ekstensor. Jalur ini
tidak terlalu menonjol pada manusia, tetapi mungkin berperan
dalam postur khas rigiditas dekortikasi (lihat bawah).
SISTEM PENGATUR-POSTUR
Pada hewan utuh, respons motorik individual terbenam dalam
pola total aktivitas motorik. Jika aksis saraf terputus, aktivitas-
aktivitas yang diintegrasikan di bawah potongan akan terputus,
atau dibebaskan, dari kontrol oleh pusat-pusat otak yang lebih
tinggi dan sering terlihat mengalami aksentuasi. Pelepasan jenis
ini, yang telah lama menjadi prinsip kardinal dalam neurologi,
mungkin disebabkan pada beberapa situasi oleh hilangnya
kontrol inhibitorik oleh pusat-pusat saraf yang lebih tinggi.
Kausa yang lebih penting dari hiperaktivitas yang jelas ini adalah
hilangnya diferensiasi reaksi sehingga aktivitas tidak lagi sesuai
dengan pola aktivitas motorik yang lebih luas. Penelitian
menggunakan hewan percobaan memberi informasi mengenai
peran mekanisme korteks dan batang otak dalam kontrol
gerakan volunter dan postur. Defisit pada kontrol motorik yang
dijumpai setelah berbagai lesi menyerupai yang terlihat pada
manusia yang mengalami kerusakan di struktur yang sama.
BAB 12 Refleks dan Kontrol Volunter Postur & Gerakan 241
B Jalur batang otak lateral
Nukleus rubra
(bagian magnoselular)
Traktus
rubrospinalis
otot aksial dan proksimal. B) Jalur lateral (rubrospinalis) berakhir di
daerah dorsolateral substansia grisea spinal dan mengontrol otot-otot
distal. (Dari Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editor]. Principles of Neural Science,
4th ed. McGraw-Hill, 2000).
DESEREBRASI
Pemutusan sempurna batang otak antara kolikulus superior
dan inferior memungkinkan jalur-jalur batang otak untuk
berfungsi tanpa dipengaruhi oleh masukan dari struktur-
struktur otak yang lebih tinggi. Proses ini disebut
deserebrasi midkolikulus dan diperlihatkan di Gambar 12–
12 oleh garis terputus-putus A. Lesi ini memutuskan
semua masukan dari korteks (traktus kortikospinalis dan
kortikobulbaris) dan nukleus rubra (traktus rubrospinalis),
terutama ke otot-otot distal ekstremitas. Jalur retikulo-
spinalis eksitatorik dan inhibitorik (terutama ke otot
ekstensor postural) tetap utuh. Dominasi dorongan dari
jalur-jalur sensorik asendens ke jalur retikulospinalis
eksitatorik menyebabkan hiperaktivitas otot-otot ekstensor
keempat ekstremitas yang disebut rigiditas deserebrasi. Hal
ini mirip dengan yang terjadi setelah herniasi unkus akibat
lesi supratentorium. Herniasi unkus dapat terjadi pada
pasien dengan tumor besar atau perdarahan di hemi-
sferium serebri. Gambar 12–13A memperlihatkan postur
khas pada pasien ini. Boks Klinis 12–6 menjelaskan penyulit
yang berkaitan dengan herniasi unkus.
242 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi

Sel purkinje
Korteks serebri Serat C
kortikorubra

D
Nukleus lateral Nukleus
Serat
dan interposed fastigii
kortikoretikularis

Serat
serebelorubra

RF eksitatorik RF inhibitorik Nukleus rubra

pons medula Nukleus
vestibularis
Serat retikulospinalis

Serat retikulospinalis

Serat kortikulospinalis

s
ali
Serat rubrospinalis

pin
los
bu
sti
ve
rat
Se
Serat sensorik Radiks dan ganglion posterior
asendens
melalui ALS
Gelendong otot

Otot ekstensor
Neuron motorik
gamma ekstensor

Neuron motorik
alfa fleksor

Neuron motorik
alfa ekstensor

Radiks anterior

Otot fleksor
Lesi/respons motorik

A= Regiditas ekstensor di semua ekstremitas, regiditas/postur desrebrasi

A+B = Relaksasi rigiditas ekstensor di ekstremitas yang radiksnya terputus
A+C = Penguatan ringan rigiditas deserebrasi dibandingkan dengan A
A+C+B = Tidak ada relaksasi rigiditas deserebrasi
D= fleksi ekstremitas atas, ekstensi ekstremitas bawah, rigiditas/postur dekortikasi

GAMBAR 12-12 Sebuah gambar sirkuit yang memperlihatkan substrat-substrat anatomik yang berperan dalam rigiditas/postur
lesi-lesi pada hewan percobaan untuk meniru keadaan deserebrasi deserebrasi atau dekortikasi yang dijumpai pada manusia dengan lesi
dan dekortikasi pada manusia. Pemotongan bilateral ditunjukkan yang mengisolasi otak depan dari batang otak atau memisahkan
oleh garis terputus-putus A, B, C, dan D. Deserebrasi terletak di batang otak rostral dari kaudal dan medula spinalis. (Direproduksi,
midkolikulus (A), dekortikasi terletak rostral dari kolikulus superior, dengan izin, dari Haines DE [editor]. Fundamental Neuroscience for Basic and
Clinical Applications, 3rd ed. Elsevier, 2006).
radiks dorsal ke satu ekstremitas terpotong (B), dan pengangkatan
lobus anterior serebelum (C). Tujuannya adalah mengidentifikasi

Pada kucing dengan deserebrasi midkolikulus, fasilitasi refleks regang miotatik. Yaitu, masukan eksitatorik
pemotongan radiks-radiks dorsal ke sebuah ekstremitas dari jalur retikulospinalis mengaktifkan neuron motorik-γ
(garis terputus-putus B di Gambar 12-12) segera melenyap- yang secara tak-langsung mengaktifkan neuron motorik-α
kan hiperaktivitas otot-otot ekstensor. Hal ini mengisyarat- (melalui aktivitas aferen gelendong Ia). Hal ini disebut
kan bahwa rigiditas deserebrasi adalah spastisitas akibat lengkung gamma.

A Kerusakan pons atas
B Kerusakan otot tengah atas
Asal lokasi sebenarnya dari serat yang menghambat refleks
regang di korteks serebri masih belum diketahui. Di bawah
kondisi tertentu, perangsangan tepi anterior girus presentralis
dapat menghambat refleks regang dan menimbulkan gerakan
yang berasal dari korteks. Daerah ini, yang juga berproyeksi ke
ganglia basal, disebut suppressor strip.
Bukti lain juga menunjukkan adanya rigiditas deserebrasi
yang menyebabkan pengaktifan langsung neuron motorik-α.
Jika lobus anterior serebelum diangkat pada hewan yang
mengalami deserebrasi (garis terputus-putus C di Gambar
BOKS KLINIS 12-6
Herniasi Unkus
Lesi desak-ruang akibat tumor besar, perdarahan, stroke,
atau abses di hemisferium serebri dapat mendorong unkus
lobus temporalis melewati tepi tentorium serebelum,
menekan nervus kranialis III ipsilateral (herniasi unkus).
Sebelum herniasi, pasien mengalami penurunan kesadaran,
letargi, pupil yang kurang reaktif, penyimpangan mata
dengan posisi "ke bawah dan keluar", refleks hiperaktif, dan
tanda Babinski bilateral (karena penekanan traktus
kortikospinalis ipsilateral). Setelah otak mengalami herniasi,
pasien mengalami deserebrasi dan koma, memperlihatkan
pupil yang melebar dan menetap, tanpa gerakan mata. Jika
kerusakan meluas ke otak tengah, timbul pola pernapasan
Cheyne-Stokes, yang ditandai oleh pola kedalaman napas
yang naik-turun diselingi oleh periode apnea. Akhirnya,
fungsi medula lenyap, napas berhenti, dan kecil
kemungkinan terjadinya pemulihan. Massa di hemisfer yang
terletak dekat dengan garis tengah menekan formasio
retikularis talamus dan dapat menyebabkan koma sebelum
kelainan mata terjadi (herniasi sentral). Sewaktu massa
membesar, fungsi otak tengah terpengaruh, pupil melebar,
dan timbul postur deserebrasi. Jika herniasi berlanjut, fungsi
vestibular pons dan kemudian fungsi pernapasan medula
lenyap.
BAB 12 Refleks dan Kontrol Volunter Postur & Gerakan 243
GAMBAR 12-13 Postur deserebrasi dan
dekortikasi. A) Kerusakan pons atas dan otak tengah
bawah menyebabkan postur deserebrasi berupa
ekstremitas bawah mengalami ekstensi dengan jari-
jari kaki mengarah ke dalam dan ekstremitas atas
mengalami ekstensi dengan jari-jari tangan fleksi dan
lengan bawah pronasi. Leher dan kepala mengalami
ekstensi. B) Kerusakan pada otak tengah atas dapat
menyebabkan postur dekortikasi berupa ekstremitas
atas mengalami fleksi, ekstremitas bawah ekstensi
dengan jari-jari kaki mengarah sedikit ke dalam, dan
kepala ekstensi. (Dimodifikasi dari Kandel ER, Schwartz JH,
Jessell TM [editor]: Principles ofNeuralScience, 4th ed. McGraw-
Hill, 2000).
12-12), timbul hiperaktivitas otot ekstensor yang berlebihan
(rigiditas deserebrasi). Pemotongan ini melenyapkan hambatan
korteks di nukleus fastigii serebelum dan akibatnya meningkat-
kan perangsangan ke nukleus vestibularis. Pemotongan radiks
dorsal selanjutnya tidak memulihkan keadaan rigiditas, karena
keadaan ini disebabkan pengaktifan neuron motorik-A yang
tidak ada hubungannya dengan lengkung gamma.
DEKORTIKASI
Pengangkatan korteks serebri (dekortikasi; garis terputus-putus
D di Gambar 12-12) menyebabkan rigiditas dekortikasi yang
ditandai oleh fleksi ekstremitas atas di siku dan hiperaktivitas
ekstensor di ekstremitas bawah (Gambar 12–13B). Fleksi dapat
dijelaskan oleh eksitasi rubrospinal otot-otot fleksor di
ekstremitas atas; hiperekstensi ekstremitas bawah disebabkan
oleh perubahan yang sama seperti yang terjadi setelah
deserebrasi midkolikulus.
Rigiditas dekortikasi dijumpai di sisi hemiplegik setelah
perdarahan atau trombosis di kapsula interna. Mungkin
karena anatominya, arteri-arteri kecil di kapsula interna
sangat rentan mengalami ruptur atau tersumbat oleh
trombus, sehingga jenis rigiditas dekortikasi ini cukup sering
dijumpai. Enam puluh persen perdarahan intraserebrum
terjadi di kapsula interna, sementara di korteks serebri 10%,
di pons 10%, di talamus 10%, dan di serebelum 10%.
GANGLIA BASAL
ORGANISASI GANGLIA BASAL
Istilah ganglia basal (atau nukleus basalis) secara umum
dipakai untuk lima struktur interaktif di kedua sisi otak
(Gambar 12–14). nukleus kaudatus, putamen, dan globus
palidus (tiga massa nukleus besar yang mendasari mantel
korteks), nukleus subtalamikus, serta substansia nigra.
Nukleus kaudatus dan putamen secara bersama-sama
membentuk striatum; putamen dan globus palidus secara
244 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi

Nukleus kaudatus
Talamus
Talamus
Kapsula
interna

Ventrikel lateral

Nukleus
amigdalae Nukleus kaudatus
Putamen dan
globus palidus Putamen

Pandangan lateral Globus palidus:

Segmen eksternal
Nukleus kaudatus Talamus Segmen internal

Ka Nukleus
psu Substantia subtalamikus
la i
nte nigra
rna
Amigdala
Globus
palidus Ekor nukleus Potongan frontal
Putamen kaudatus

Potongan horizontal

GAMBAR 12-14 Ganglia basal. Ganglia basal terdiri dari nukleus kaudatus, putamen, dan globus palidus serta nukleus subtalamikus
dan substansia nigra yang secara fungsional terkait. Potongan frontal (koronal) memperlihatkan lokasi ganglia basal dalam kaitannya
dengan struktur-struktur sekitar.

bersama-sama membentuk nukleus lentiformis (lenticular GABA-ergik yang sesuai dari striatum ke pars retikulata
nucleus). substansia nigra. Terdapat suatu proyeksi inhibitorik dari
Globus palidus dibagi menjadi segmen dalam dan luar (GPe striatum ke GPe dan GPi. Nukleus subtalamikus menerima
dan GPi); kedua regio mengandung neuron-neuron GABAergik masukan inhibitorik dari GPe, dan pada gilirannya nukleus
inhibitorik. Substansia nigra dibagi menjadi pars kompakta yang subtalamikus membentuk proyeksi eksitatorik (glutamat) ke
menggunakan dopamin sebagai neuro-transmiter dan pars GPe dan GPi.
retikulata yang menggunakan GABA sebagai neurotransmiter.
Terdapat paling sedikit empat jenis neuron di dalam striatum. Korteks
Sekitar 95% neuron striatum adalah neuron berduri medium serebri
yang menggunakan GABA sebagai neurotransmiter. Neuron Glu
striatum lainnya adalah antarneuron berduri yang berbeda dari
Globus GABA Striatum
segi ukuran dan neurotransmiter: besar (asetilkolin), medium palidus, ES (asetilkolin)
(somatostatin), dan kecil (GABA).
Gambar 12–15 memperlihatkan hubungan-hubungan GABA Glu GABA GABA DA
utama ke dan dari ganglia basal bersama dengan neuro- Nukleus Glu Globus
SNPR SNPC
transmiter di jalur-jalur ini. Terdapat dua masukan utama ke subtalamikus palidus, IS
ganglia basal; keduanya bersifat eksitatorik (glutamat) dan GABA GABA GABA
Batang otak
keduanya berakhir di striatum. Masukan utama ini berasal dari dan PPN Talamus
regio korteks serebri yang luas (jalur kortikostriatum) dan dari medula spinalis
nukleus intralaminar talamus (jalur talamos-triatum). Dua
proyeksi utama ganglia basal adalah dari GPi dan substansia GAMBAR 12-15 Representasi diagramatik hubungan-hubungan
utama ganglia basal. Garis tak terputus-putus menunjukkan jalur
nigra pars retikulata. Keduanya bersifat inhibitorik (GABAergik)
eksitatorik, garis terputus-putus jalur inhibitorik. Di diagram
dan berproyeksi ke talamus. Dari talamus, terdapat suatu diperlihatkan transmiter, jika diketahui. DA, dopamin; Glu, glutamat.
proyeksi eksitatorik (kemungkinan glutamat) ke korteks Asetilkolin adalah transmiter yang dihasilkan oleh antarneuron di
prefrontalis dan premotorik. Hal ini menyempurnakan lengkung striatum. ES, segmen eksternal; IS, segmen internal; PPN, nukleus
korteks-ganglia basal-talamus-korteks. pedunkulopontinus; SNPC, substansia nigra, pars kompakta; SNPR,
substansia nigra, pars retikulata. Nukleus subtalamikus juga berpro-
Hubungan antara bagian-bagian ganglia basal mencakup yeksi ke pars kompakta substansia nigra; jalur ini dihilangkan untuk
sebuah proyeksi nigrostriatum dopaminergik dari pars memperjelas diagram.
kompakta substansia nigra ke striatum dan sebuah proyeksi
 BAB 12 Refleks dan Kontrol Volunter Postur & Gerakan 245

FUNGSI TABEL 12–1 Contoh penyakit pengulangan

trinukleotida.
Neuron-neuron di ganglia basal, seperti yang terdapat di
bagian lateral hemisferium serebri, menghasilkan impuls Ekspansi Pengulangan Protein yang
Penyakit Trinukleotida Terkena
sebelum gerakan dimulai. Pengamatan ini, ditambah analisis
cermat mengenai efek penyakit ganglia basal pada manusia Penyakit Huntington CAG Huntingtin
dan efek obat yang merusak neuron dopaminergik pada Ataksia spinoserebelar, CAG Ataksin 1, 2, 3, 7
hewan, mendorong timbulnya konsep bahwa ganglia basal tipe 1, 2, 3, 7
terlibat dalam perencanaan dan penyusunan gerakan atau,
Ataksia CAG Subunit α 1A
secara lebih luas, dalam proses yang mengubah pikiran spinoserebelar, tipe 6 kanal Ca2+
abstrak menjadi gerakan volunter (Gambar 12-7). Neuron-
Atrofi CAG Atrofin
neuron ini memengaruhi korteks motorik melalui talamus,
dentatorubral-
dan jalur kortikospinalis menjadi jalur bersama terakhir ke palidoluysian
neuron motorik. Selain itu, GPi berproyeksi ke nukleus-
Atrofi otot CAG Reseptor
nukleus di batang otak, dan dari sini ke neuron-neuron spinobulbar androgen
motorik di batang otak dan medula spinalis. Ganglia basal,
terutama nukleus kaudatus, juga berperan dalam proses Sindrom X rapuh CGG FMR-1
kognitif. Mungkin karena interkoneksi nukleus ini dengan Distrofi miotonik CTG DM protein
bagian frontal neokorteks, lesi di nukleus kaudatus kinase
mengganggu hasil tes yang melibatkan pembalikan benda Ataksia Friedreich GAA Frataxin
dan gerakan bergantian. Selain itu, lesi di bagian kepala
nukleus kaudatus kiri (bukan di kanan) dan substansi alba di
sekitarnya pada manusia berkaitan dengan bentuk disartrik
afasia yang mirip dengan afasia Wernicke (lihat Bab 15).
trinukleotida). Sebagian besar dari kelainan ini mengenai
pengulangan sitosin-adenin-guanin (CAG) (Tabel 12–1),
PENYAKIT GANGLIA BASAL PADA tetapi satu mengenai pengulangan CGG dan yang lain mengenai
pengulangan CTG (T merujuk kepada timin). Semua
MANUSIA pengulangan ini adalah ekson; namun, ataksia Friedreich
Secara normal, tiga jalur biokimia di ganglia basal bekerja berkaitan dengan pengulangan GAA di sebuah intron. Juga
secara seimbang: (1) sistem dopaminergik nigrostriatum, (2) terdapat bukti awal bahwa peningkatan jumlah pengulangan 12-
sistem kolinergik intrastriatum, dan (3) sistem GABAergik, nukleotida berkaitan dengan suatu bentuk epilepsi yang jarang.
yang berproyeksi dari striatum ke globus palidus dan
substansia nigra. Jika satu atau lebih dari jalur-jalur ini
mengalami disfungsi, timbul kelainan motorik khas.
PENYAKIT PARKINSON
Penyakit-penyakit ganglia basal pada manusia terdiri dari Penyakit Parkinson memiliki baik gambaran hipokinetik
dua jenis umum: hiperkinetik dan hipokinetik. Kelainan maupun hiperkinetik. Penyakit ini semula dilaporkan oleh James
hiperkinetik, dengan gerakan yang berlebihan dan abnormal, Parkinson pada tahun 1817 dan diberi nama sesuai namanya.
mencakup khorea, atetosis, dan balismus. Kelainan Penyakit Parkinson adalah penyakit pertama yang diketahui
hipokinetik mencakup akinesia dan bradikinesia. disebabkan oleh defisiensi suatu neurotransmiter spesifik (lihat
Boks Klinis 12–8). Pada tahun 1960-an, penyakit Parkinson
Khorea ditandai oleh gerakan “menari” yang involunter dibuktikan timbul karena degenerasi neuron dopaminergik di
dan cepat. Atetosis ditandai oleh gerakan menggeliat terus- substansia nigra pars striata. Kerusakan berat terjadi terutama
menerus yang lambat. Gerakan khoreiformis dan atetotik
pada serat yang menuju putamen (bagian dari striatum).
disamakan dengan awal gerakan volunter yang berlangsung
dengan cara yang involunter dan tidak teratur. Pada Gambaran hipokinetik pada penyakit Parkinson adalah
balismus, terjadi gerakan involunter yang menyentak, hebat, akinesia dan bradikinesia, sedangkan gambaran hiperkinetiknya
dan kasar. Akinesia adalah kesulitan dalam memulai gerakan adalah rigiditas roda pedati dan tremor saat istirahat. Tidak
dan penurunan gerakan spontan. Bradikinesia adalah adanya aktivitas motorik dan kesulitan memulai gerakan
lambatnya gerakan. volunter sangat mencolok. Terjadi penurunan gerakan normal
yang tidak disadari misalnya mengayunkan lengan sewaktu
Selain penyakit Parkinson, yang diuraikan di bawah, berjalan, gambaran ekspresi wajah yang berkaitan dengan isi
terdapat beberapa penyakit lain yang diketahui berkaitan emosi pikiran dan percakapan, dan berbagai gerakan dan sikap
dengan malfungsi di dalam ganglia basal. Beberapa dari “gelisah” yang terdapat pada kita semua. Rigiditas berbeda dari
penyakit ini dijelaskan di Boks Klinis 12–7. Penyakit spastisitas karena peningkatan lepas-muatan neuron motorik
Huntington adalah salah satu penyakit genetik manusia yang terjadi ke otot agonis dan antagonis. Gerakan pasif salah satu
semakin banyak jumlahnya dan mengenai sistem saraf yang anggota badan bertemu dengan tahanan kaku (plastis) dan mati-
ditandai oleh ekspansi trinucleotide repeat (pengulangan rasa yang diibaratkan seperti membengkokkan sebuah pipa
246 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
BOKS KLINIS 12-7
Penyakit Ganglia Basal
Pada penyakit Huntington, awal kerusakan terdeteksi pada
neuron berduri medium dl striatum. Hilangnya jalur GABAergik
ke segmen eksternal globus palidus menghilangkan inhibisi,
memungkinkan timbulnya gambaran hiperkinetik penyakit.
Tanda awalnya adalah gerakan tangan yang berubah-ubah
arahnya secara mendadak ketika tangan meraih untuk
menyentuh suatu titik, khususnya pada akhir peraihan. Setelah
itu, gerakan khoreiformis hiperkinetik muncul dan secara
bertahap meningkat sampai pasien akhirnya tidak berdaya.
Berbicara menjadi terbata-bata lalu tidak dapat dimengerti, dan
terjadi demensia progresif yang diikuti oleh kematian, biasanya
dalam 10-15 tahun setelah awitan gejala. Penyakit Huntington
mengenai 5 dari 100.000 orang di seluruh dunia. Penyakit ini
diwariskan sebagai penyakit autosom dominan, dan awitannya
biasanya pada usia antara 30 dan 50 tahun. Gen abnormal
penyebab penyakit terletak dekat ujung lengan pendek
kromosom 4. Secara normal gen tersebut mengandung 11-34
pengulangan sitosin-adenin-guanin (CAG), yang masing-masing
menyandi glutamin. Pada pasien penyakit Huntington, jumlah
ini meningkat menjadi 42-86 salinan atau lebih, dan semakin
besar jumlah pengulangan mengakibatkan semakin mudanya
usia awitan dan semakin cepatnya progresivitas penyakit. Gen
ini menyandi huntingtin, suatu protein yang tidak diketahui
fungsinya. Di nukleus sel dan di tempat lain terjadi
penumpukan protein kurang-larut yang bersifat toksik. Namun,
hubungan antara penumpukan ini dan gejala belum jelas.
Tampaknya terjadi pengurangan fungsi huntingtin yang
sebanding dengan ukuran sisipan CAG. Pada hewan percobaan
dengan penyakit ini, tandurintrastriatum jaringan striatum janin
memperbaiki kinerja kognitif. Selain itu, aktivitas kaspase-1
jaringan meningkat di otak manusia dan hewan dengan
penyakit ini, dan pada mencit yang gen untuk enzim pengatur
apoptosisnya telah dilumpuhkan, perjalanan penyakitnya dapat
diperlambat.
Penyakit ganglia basal lain adalah penyakit Wilson (atau
degenerasi hepatolentikular), yaitu suatu penyakit metabolisme
tembaga yang jarang terjadi, memiliki usia awitan antara 6-25
tahun dan mengenai wanita sekitar empat kali lebih sering
daripada pria. Penyakit Wilson mengenai sekitar 30.000 orang
di seluruh dunia. Ini adalah suatu penyakit genetik resesif
autosom akibat mutasi di lengan panjang kromosom 13q.
Penyakit ini memengaruhi gen ATPase pengangkut tembaga
(ATP7B) di hati, sehingga terjadi penimbunan tembaga di hati
dan kerusakan hati progresif. Sekitar 1% populasi membawa
satu salinan abnormal gen ini tetapi tidak memperlihatkan
gejala apapun. Anak yang mewarisi gen dari kedua orang
tuanya dapat menderita penyakit ini. Pada pasien, tembaga
menumpuk di bagian perifer kornea mata dan menyebabkan
terbentuknya cincin Kayser-Fleischer khas yang berwarna
kuning. Patologi saraf yang dominan adalah degenerasi
putamen, yaitu bagian dari nukleus lentikularis. Gangguan
motorik mencakup tremor"wing-beating" (kepakan sayap)
atau asteriksis, disartria, ayunan langkah yang tidak mantap,
dan ridigitas.
Penyakit lain yang sering disebut sebagai penyakit ganglia
basal adalah tardive dyskinesia. Penyakit ini memang
melibatkan ganglia basal tetapi ditimbulkan oleh pengobatan
penyakit lain yang menggunakan obat neuroleptik, misalnya
fenotiazid atau haloperidol, untuk penyakit lain. Karena itu,
tardive dyskinesia bersifat iatro-genik. Pemakaian jangka-
panjang obat-obat ini dapat menimbulkan kelainan biokimia di
striatum. Gangguan motorik yang terjadi dapat berupa gerakan
involunter tak-terkontrol yang sementara atau menetap di
wajah dan lidah serta rigiditas roda-pedati. Obat neuroleptik
bekerja melalui blokadetransmisi dopaminergik. Pemakaian
berkepanjangan obat-obat ini menyebabkan hipersen-sitivitas
reseptor dopaminergik D3 dan ketidakseimbangan pengaruh
nitrostriatum pada kontrol motorik.
KIAT TERAPEUTIK
Terapi untuk penyakit Huntington ditujukan untuk
mengatasi gejala dan mempertahankan kualitas hidup
karena belum ada pengobatan yang menyembuhkan.
Secara umum, obat-obat yang digunakan untuk
mengatasi gejala penyakit memiliki efek samping
misalnya rasa lelah, mual, dan gelisah. Pada Agustus
2008, Food and Drug Administration AS menyetujui
pemakaian tetrabenazin untuk mengurangi gerakan
khoreiformis yang menandai penyakit ini. Obat ini
berikatan secara reversibel dengan vesicular monoamine
transporter (VMAT) dan karenanya menghambat
penyerapan monoamin ke dalam vesikel sinaps. Obat ini
juga bekerja sebagai antagonis reseptor dopamin.
Tetrabenazin adalah obat pertama yang mendapat izin
untukdiberikan kepada pengidap penyakit Huntington.
Obat ini juga digunakan untuk mengatasi gangguan
hiperkinetik lain misalnya tardive dyskinesia. Obat
chelating (mis. penisilamin, trientin) digunakan untuk
mengurangi tembaga di tubuh pada pengidap penyakit
Wilson. Tardive dyskinesia terbukti sulit diatasi. Terapi
pada pasien dengan penyakit kejiwaan sering diarahkan
untuk menggunakan neuroleptik yang kecil ke-
mungkinannya menimbulkan efek samping ini. Klozapin
adalah contoh obat neuroleptik atipikal yang efektif
untuk menggantikan obat neuroleptik tradisional tetapi
dengan risiko tardive dyskinesia yang lebih kecil.

BOKS KLINIS 12-8
Penyakit Parkinson
Terdapat 7-10 juta orang di seluruh dunia yang didiagnosis
penyakit Parkinson. Pria 1,5 kali lebih sering terkena daripada
wanita. Di AS, hampir 60.000 kasus baru penyakit ini
ditemukan setiap tahun. Parkinsonisme muncul dalam bentuk
idiopatik sporadik pada banyak orang berusia pertengahan
dan lanjut serta merupakan salah satu penyakit
neurodegeneratif tersering. Diperkirakan bahwa penyakit ini
mengenai 1-2% orang berusia lebih dari 65 tahun. Pada orang
normal, neuron dopaminergik dan reseptor dopamin di
ganglia basal terus-menerus berkurang seiring usia, dan
akselerasi penurunan ini tampaknya memicu parkinsonisme.
Gejala muncul jika 60-80% neuron dopaminergik
nigrostriatum mengalami degenerasi.
Parkinsonisme juga dijumpai sebagai penyulit terapi
dengan obat penenang golongan fenotiazin dan obat
KIAT TERAPEUTIK
Penyakit Parkinsonisme belum dapat disembuhkan, dan
pemberian obat dirancang untuk mengatasi gejala. Sinemet,
yaitu kombinasi levodopa (L-dopa) dan karbidopa, adalah obat
yang paling sering digunakan untuk penyakit Parkinson.
Penambahan karbidopa ke L-dopa meningkatkan efektivitas
pengobatan dan mencegah perubahan L-dopa menjadi
dopamin di jaringan perifer sehingga sebagian dari efek
samping L-dopa (mual, muntah, dan gangguan irama jantung)
dapat dikurangi. Agonis dopamin juga terbukti efektif pada
sebagian pasien dengan penyakit Parkinson; agonis ini
mencakup apomorfin, bromo-kriptin, pramipeksol, dan
ropinirol. Inhibitor katekol-O-metiltrans-ferase (COMT) (mis.
entekapon), yang digunakan dalam kombinasi dengan
levodopa, adalah golongan lain obat yang digunakan untuk
mengatasi penyakit ini. Obat ini bekerja dengan menghambat
penguraian L-dopa, memungkinkan senyawa ini mencapai otak
dalam jumlah lebih besar untuk meningkatkan kadar dopamin.
Inhibitor MAO-B (mis. selegilin) juga mencegah penguraian
dopamin. Obat golongan ini dapat diberikan segera setelah
diagnosis dan memperlambat kebutuhan akan levodopa.
Pada bulan Desember 2010, para peneliti di Southern
Methodist University dan The University of Texas di Dallas
melaporkan bahwa mereka telah mengidentifikasi suatu famili
molekul kecil yang memperlihatkan harapan dalam
melindungi sel otak dari kerusakan pada penyakit-penyakit
seperti Parkinson, Alzheimer, dan Huntington. Ini dapat
merupakan suatu langkah maju yang besar karena obat ini
dapat bekerja sebagai obat neuroprotektif untuk menghenti-
BAB 12 Refleks dan Kontrol Volunter Postur & Gerakan 247
lain yang menghambat reseptor dopaminergik D2. Gejala ini
dapat ditimbulkan dengan cepat dan drastis melalui penyuntikan
1-metil-4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridin (MPTP). Efek ini
ditemukan secara kebetulan ketika seorang pedagang narkotik di
California utara memberi sebagian kliennya dengan sediaan
heroin sintetik buatan rumahan yang mengandung MPTP. MPTP
adalah prodrug yang dimetabolisme di astrosit oleh enzim
monoamin oksidase (MAO-B) untukmenghasilkan suatu oksidan
kuat, 1-metil-4-fenilpiridinium (MPP+). Pada hewan pengerat,
MPP+ cepat dikeluarkan dari otak, tetapi pada primata bahan ini
dikeluarkan secara lebih lambat dan diserap oleh pengangkut
dopamin ke dalam neuron dopaminergik di substansia nigra,
yang menghancurkannya tanpa banyak memengaruhi neuron
dopaminergik lain. Karena itu, MPTP dapat digunakan untuk
menimbulkan parkinsonisme pada monyet, dan ketersediaannya
telah mempercepat penelitian mengenai fungsi ganglia basal.
kan kematian sel otak dan bukan sekedar mengatasi gejala
gangguan neurologis.
Food and Drug Administration AS telah menyetujui
pemakaian stimulasi otak dalam(deep brainstimulation; DBS)
sebagai metode untuk mengobati penyakit Parkinson. DBS
mengurangi jumlah L-dopa yang dibutuhkan pasien dan
karenanya mengurangi efek samping obat tersebut (mis.
gerakan involunter yang dinamai diskinesia). DBS dilaporkan
dapat mengurangi tremor, kelambanan gerakan, dan masalah
ayunan langkah pada sebagian pasien. Terapi bedah secara
umum dicadangkan bagi mereka yang tidak toleran atau
refrakter terhadap pemberian obat. Pembedahan dengan cara
membuat lesi di bagian dalam globus palidus/GPi (palidotomi)
atau di nukleus subtalamikus (talamotomi) dapat membantu
mengembalikan keseimbangan keluaran ganglia basal ke arah
normal (lihat Gambar 12-17). Pendekatan pembedahan
lainnya adalah dengan menanam jaringan penghasil dopamin
di atau dekat ganglia basal. Pencangkokan jaringan medula
adrenal pasien sendiri atau glomus karotikum (carotid body)
dapat bekerja untuk sementara waktu, tampaknya dengan
berfungsi sebagai semacam pompa mini dopamin, tetapi hasil
jangka panjang metode ini mengecewakan. Pencangkokan
jaringan striatum janin memberi hasil yang lebih baik, dan
terdapat bukti yang menunjukkan bahwa sel yang
dicangkokkan tidak hanya bertahan hidup, tetapi membuat
hubungan yang serasi dengan ganglia basal penerima. Namun,
sebagian pasien dengan transplantasi mengalami diskinesia
akibat kadar dopamin yang berlebihan.
248 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
Normal Parkinsonisme
KORTEKS KORTEKS
PUTAMEN PUTAMEN
D2 D1 D2 D1
SNC SNC
GPe GPe
Thal Thal
STN STN
GPi GPi
Batang otak Batang
medula spinalis
PPN otak PPN
medula
spinalis
Gambar 12-16 Kemungkinan sirkuit ganglia basal-talamo-korteks
pada penyakit Parkinson. Panah tak terputus-putus menunjukkan
keluaran eksitatorik dan panah terputus-putus menunjukkan keluaran
inhibitorik. Kekuatan setiap keluaran ditunjukkan dengan lebar panah.
GPe, globus palidus segmen eksternal; GPi, globus palidus segmen
internal; PPN, nukleus pedinkulopontinus; SNC, substansia nigra pars
kompakta; STN, nukleus subtalamikus; Tal, thalamus. Liat bahasan untuk
lebih detil. (Dimodifikasi dari Grafton SC, Delong M: Tracing the brain circuitry with
functional imaging. Nat med 1997;3:602).
timah sehingga disebut rigiditas pipa-timah (lead-pipe rigidity).
Kadang-kadang terdapat “sendatan-sendatan” selama gerakan
pasif (rigiditas roda-pedati, cog-wheel rigidity), tetapi tidak
terdapat kehilangan resistensi mendadak seperti yang dijumpai
pada ekstremitas spastik. Tremor, yang muncul pada saat
istirahat dan menghilang dengan aktivitas, disebabkan oleh
kontraksi otot-otot antagonis yang reguler, berganti-ganti,
dengan frekuensi 8 Hz.
Pandangan terkini tentang patogenesis gangguan gerak-
an pada penyakit Parkinson diperlihatkan di Gambar 12–
16. Perhatikan bahwa pada orang normal, lepas-muatan ganglia
basal bersifat inhibitorik melalui serat-serat saraf GABAergik.
Neuron dopaminergik yang berproyeksi dari substansia nigra ke
putamen biasanya memiliki dua efek; neuron-neuron tersebut
merangsang reseptor dopaminergik D1; yang menghambat GPi
melalui reseptor GABAergik langsung, serta menghambat
reseptor D2, yang juga menghambat GPi. Selain itu, hambatan
ini mengurangi lepas-muatan eksitatorik dari nukleus sub-
talamikus ke GPi. Keseimbangan antara inhibisi dan eksitasi ini
agaknya mempertahankan fungsi motorik normal. Pada
penyakit Parkinson, asupan dopaminergik ke putamen lenyap.
Hal ini menyebabkan berkurangnya inhibisi dan meningkatnya
eksitasi dari nukleus subtalamikus ke GPi. Seluruh peningkatan
keluaran inhibitorik ke talamus dan batang otak ini mengganggu
gerakan.
Kasus-kasus familial penyakit Parkinson dapat ditemukan,
meskipun jarang. Dapat terjadi mutasi pada gen-gen untuk
paling sedikit lima protein. Protein-protein ini tampaknya
berperan dalam ubikuitinasi. Dua dari protein ini, α-sinuklein
dan barkin, berinteraksi dan ditemukan di badan Lewy. Badan
Lewy adalah badan inklusi di neuron yang terdapat di semua
bentuk penyakit Parkinson. Namun, makna temuan ini belum
diketahui pasti.
Salah satu aspek penting dalam penyakit Parkinson adalah
keseimbangan antara lepas-muatan eksitasi antar-neuron
kolinergik dan masukan inhibisi dopaminergik di striatum.
Terjadi sedikit perbaikan dengan pemberian obat antikolinergik
yang menurunkan pengaruh kolinergik. Perbaikan yang lebih
dramatis terjadi bila diberikan L-dopa (levodopa). Tidak seperti
dopamin, prekursor dopamin ini dapat menembus sawar darah-
otak dan membantu memperbaiki defisiensi dopamin. Namun,
degenerasi neuron ini berlangsung terus dan dalam 5-7 tahun
kemanjuran L-dopa lenyap.
SEREBELUM
Serebelum terletak melingkupi sistem sensorik dan motorik
utama di batang otak ( Gambar 12–17). Vermis yang terletak di
medial dan hemisferium serebelum yang terletak di lateral
mengalami pelipatan dan memiliki fisura yang lebih hebat
daripada korteks serebri; berat serebelum hanya 10% berat
korteks serebri, tetapi luas permukaannya 75% dari korteks
serebri. Secara anatomis, serebelum terbagi menjadi tiga bagian
oleh dua fisura transversal. Fisura posterolateral memisahkan
nodulus medial dan flokulus lateral di kedua sisi bagian
serebelum lainnya, dan fisura primer membagi sisanya menjadi
sebuah lobus anterior dan sebuah posterior. Fisura yang lebih
kecil membagi vermis menjadi bagian yang lebih kecil, sehingga
vermis mengandung 10 lobulus primer yang diberi nomor I—X
dari superior ke inferior.
Serebelum dihubungkan ke batang otak oleh tiga pasang
pedunkulus yang terletak di atas dan di sekitar ventrikel
keempat. Pedunkulus serebelaris superior mencakup serat-
serat dari berbagai nuklei serebeli dalam yang berproyeksi ke
batang otak, nukleus rubra, dan talamus. Pedunkulus
serebelaris medius hanya mengandung serat aferen dari
nuklei pontis kontralateral, dan pedunkulus serebelaris
inferior mengandung campuran serat aferen dari batang
otak dan medula spinalis serta serat eferen ke nukleus
vestibularis.
Kolikulus
Vermis terpotong
Pons
Hemisferium
serebeli
Nodulus vermis
Ventrikel keempat
Tonsila serebeli
GAMBAR 12-17 Potongan midsagital melalui serebelum.
Vermis medial dan hemisferium serebeli lateral memiliki banyak
lipatan sempit mirip bubungan yang disebut folia. Meskipun tidak
diperlihatkan, serebelum terhubung ke batang otak melalui tiga
pasang pe-dunkulus (superior, medius, inferior). (Direproduksi, dengan
izin, dari Waxman SG: Clinical Neuroanatomy, 26th ed. McGraw-Hill, 2010).

5 Sel
stelata
Akson
Lapisan
molekular
Lapisan
Purkinje
5
Akson Lapisan 4
granula
4 Sel
3 Sel
granula
Basket
GAMBAR 12-18 Lokasi dan struktur lima jenis neuron di korteks
serebelum. Gambar didasarkan pada sediaan yang dipulas Golgi. Sel
Purkinje (1) memiliki tonjolan-tonjolan yang terletak dalam satu
bidang; akson-akson sel ini adalah satu-satunya keluaran dari
serebelum. Akson sel granula (4) melintasi dan berhubungan dengan
Serebelum memiliki sebuah korteks serebeli eksterna
yang dipisahkan oleh substansia alba dari nuklei serebeli
dalam. Pedunkulus serebelaris medius dan inferior
membawa serat-serat aferen primer ke dalam serebelum
tempat serat-serat ini dinamai mossy fiber dan climbing
fiber. Serat-serat ini mengirim kolateral ke nukleus-nukleus
dalam dan ke korteks. Terdapat empat nukleus dalam:
nukleus dentatus, globosus, emboliformis, dan fastigii.
Nukleus globosus dan emboliformis kadang-kadang ber-
kelompok menjadi satu sebagai nukleus interpositus.
ORGANISASI SEREBELUM
Korteks serebelum memiliki tiga lapisan: lapisan molekular
eksterna, lapisan sel Purkinje yang ketebalannya hanya
selapis sel, dan lapisan granula interna. Terdapat lima jenis
neuron di korteks: sel Purkinje, granula, basket, stelata, dan
Golgi (Gambar 12–18). Sel Purkinje adalah salah satu
neuron paling besar di SSP. Sel ini memiliki percabangan
dendritik yang sangat luas dan meluas ke seluruh lapisan
molekular. Akson-aksonnya, yang merupakan satu-satunya
keluaran dari korteks serebelum, berproyeksi ke nukleus
dalam, terutama nukleus dentatus, tempat akson-akson ini
membentuk sinaps inhibitorik. Sel Purkinje juga membentuk
hubungan inhibitorik dengan neuron di nukleus vestibularis.
BAB 12 Refleks dan Kontrol Volunter Postur & Gerakan 249
Serat paralel:
Akson-akson sel
granula
1 Sel
Purkinje
2
1
3 2 Sel
golgi
Axons
prosesus sel Purkinje di lapisan molekular. Sel Golgi (2), basket (3),
dan stelata (5) memiliki posisi, bentuk, pola percabangan, dan
hubungan sinaps yang khas. (Untuk 1 dan 2, berdasarkan Ramon y Cajal S:
Histologie du Systeme Nerveux II., C.S.I.C. Madrid; Untuk 3-5, berdasarkan Palay SL,
Chan-Palay V: Cerebellar Cortex. Berlin: Springer-Verlag, 1974).
Sel granula serebelum, yang badan selnya terletak di
lapisan granula, menerima masukan eksitatorik dari mossy fiber
dan menyarafi sel Purkinje (Gambar 12–19). Masing-masing
mengirim sebuah akson ke lapisan molekular, tempat akson
mengalami percabangan berbentuk T. Cabang-cabang T tersebut
berbentuk lurus dan berjalan jauh sehingga disebut serat sejajar
(paralel). Percabangan dendritik sel Purkinje berbentuk sangat
gepeng dan memiliki arah tegak lurus terhadap serat sejajar.
Serat-serat sejajar membentuk hubungan sinaps eksitatorik
dengan dendrit dari banyak sel Purkinje, dan serat sejajar serta
percabangan dendritik sel Purkinje membentuk suatu jaringan
yang proporsinya sangat teratur.
Ketiga jenis neuron lain di korteks serebeli antarneuron
inhibitorik. Sel basket (Gambar 12-18) terletak di lapisan
molekular. Sel ini menerima masukan eksitatorik dari serat
sejajar, dan masing-masing berproyeksi ke banyak sel Purkinje
(Gambar 12-19). Akson-aksonnya membentuk sebuah
keranjang (basket) mengelilingi badan sel dan bukit akson (axon
hillock) setiap sel Purkinje yang disarafinya. Sel stelata serupa
dengan sel basket, tetapi terletak di lapisan molekular yang lebih
superfisial. Sel Golgi terletak di lapisan granula. Dendritnya,
yang berproyeksi ke lapisan molekular, menerima masukan
eksitatorik dari serat-serat sejajar (Gambar 12-19). Badan selnya
menerima masukan eksitatorik melalui kolateral dari mossy fiber
yang datang. Aksonnya berproyeksi ke dendrit sel granula
tempat mereka membentuk sinaps inhibitorik.
250 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
Serat sejajar
+ + + serebelum. a
Korteks
+
serebeli
BC
GC
PC
− GR
−
Climbing + Spinoserebelaris ventral Impuls propriosepsi dan
fiber
− kepala dan leher
Nukleus
dalam NC + Mossy fiber
+ +
Masukan
lain
+
GAMBAR 12-19 Diagram hubungan saraf di serebelum. Tanda
plus (+) dan minus (-) menunjukkan apakah ujung saraf bersifat
eksitatorik atau inhibitorik. BC, sel basket; GC, sel Golgi; GR, sel
granula; NC, sel di nukleus dalam; PC, sel Purkinje. Perhatikan bahwa
PC dan BC bersifat inhibitorik. Hubungan-hubungan sel stelata, yang
tidak diperlihatkan, serupa dengan yang dimiliki oleh sel basket,
kecuali bahwa hubungan-hubungan tersebut sebagian besar berakhir
di dendrit sel Purkinje.
Seperti telah disebutkan, dua masukan utama ke korteks
serebelum adalah climbing fiber (serat merambat) dan mossy fiber
(serat berlumut). Keduanya bersifat eksitatorik (Gambar 12-19).
Climbing fiber datang dari satu sumber, nukleus olivaris inferior.
Masing-masing berproyeksi ke dendrit primer sel Purkinje, yang
dikelilinginya seperti tumbuhan yang memanjat. Masukan
proprioseptif ke nukleus olivaris inferior datang dari seluruh
tubuh. Di pihak lain, mossy fiber memberi masukan
proprioseptif langsung dari semua bagian tubuh ditambah
masukan dari korteks serebri melalui nuklei pontis ke korteks
serebeli. Serat ini berakhir pada dendrit sel granula di kelompok
sinaptik kompleks yang disebut glomerulus. Glomerulus juga
mengandung ujung-ujung inhibitorik sel Golgi yang disebutkan
di atas.
Dengan demikian, sirkuit-sirkuit utama pada korteks
serebeli relatif sederhana (Gambar 12-19). Masukan dari
climbing fiber menghasilkan efek eksitasi kuat pada satu sel
Purkinje, sedangkan masukan dari mossy fiber menimbulkan
efek eksitasi lemah pada banyak sel Purkinje melalui sel granula.
Sel basket dan sel stelata juga tereksitasi oleh sel granula melalui
serat-serat sejajarnya, dan keluaran kedua sel ini menghambat
lepas-muatan sel Purkinje (inhibisi feed forivard). Sel Golgi
tereksitasi oleh kolateral mossy fiber, dan serat sejajar, dan sel ini
menghambat penyaluran dari mossy fiber ke sel granula.
Neurotransmiter yang dilepaskan oleh sel stelata, basket, Golgi,
dan Purkinje tampaknya adalah GABA, sedangkan sel granula
melepaskan glutamat. GABA bekerja melalui reseptor GABAA,
tetapi kombinasi subunit di reseptor ini beragam dari satu jenis
sel ke jenis lainnya. Sel granula bersifat unik, yaitu bahwa sel ini
tampaknya merupakan satu-satunya jenis neuron di SSP yang
memiliki reseptor GABAA yang mengandung subunit α6.
TABEL 12-2 Fungsi sistem-sistem aferen utama ke
Traktus Aferen Menyalurkan
Vestibuloserebelum Impuls vestibulum dari labirin, langsung
dan melalui nukleus vestibularis
Spinoserebelaris dorsal Impuls propriosepsi dan
+ eksterosepsi dari tubuh
eksterosepsi dari tubuh
Kuneoserebelaris Impuls propriosepsi, khususnya dari
Tektoserebelaris Impuls pendengaran dan penglihatan
melalui kolikulus inferior dan superior
Pontoserebelaris Impuls dari korteks serebri motorik dan
bagian korteks lain melalui nuklei pontis
Olivoserebelaris Masukan propriosepsi dari tubuh keseluruhan
melalui penyaluran di oliva inferior
aJalur olivoserebelaris berproyeksi ke korteks serebeli melalui climbing fibers; jalur-
jalur lainnya berproyeksi melalui mossy fiber. Beberapa jalur lain menyalurkan
impuls dari nukleus di batang otak ke korteks serebeli dan ke nukleus dalam,
termasuk masukan serotonerglk dari nukleus rafe ke lapisan granula dan molekular
dan masukan noradrenergik dari lokus seruleus ke ketiga lapisan.
Keluaran sel Purkinje kemudian menghambat nuklei
serebeli dalam. Seperti dinyatakan di atas, nukleus ini juga
menerima masukan eksitatorik melalui kolateral dari mossy fiber
dan climbingfiber. Sangat menarik, ditinjau dari masukkan sel
Purkinje inhibitorik, bahwa keluaran nuklei serebeli dalam ke
batang otak dan talamus selalu bersifat eksitatorik. Dengan
demikian, hampir semua sirkuit serebelum tampaknya terutama
berperan semata-mata dalam modulasi dan penentuan waktu
(timing) keluaran eksitatorik nuklei serebeli dalam ke batang
otak dan talamus. Sistem aferen primer yang bergabung
membentuk masukan mossy fiber atau climbingfiber ke
serebelum diringkas dalam Tabel 12–2.
PEMBAGIAN FUNGSIONAL
Dari segi fungsional, serebelum juga dibagi menjadi tiga bagian
(Gambar 12–20). Nodulus di vermis dan flokulus pengapit di
hemisfer pada kedua sisi membentuk vestibulo-serebelum
(atau lobus flokulonodularis). Lobus ini, yang secara asal-
usulnya merupakan bagian tertua serebelum, memiliki
hubungan vestibular dan berperan dalam keseimbangan dan
gerakan mata. Bagian vermis lainnya serta bagian medial
hemisfer di dekatnya membentuk spinoserebelum, yaitu
daerah yang menerima masukan propriosepsi dari tubuh
ataupun salinan “rencana motorik” dari korteks motorik.
Dengan membandingkan rencana dengan kinerja, bagian ini
memperhalus dan mengoordinasikan berbagai gerakan yang
berjalan terus-menerus. Vermis berproyeksi ke daerah batang
otak yang berperan dalam kontrol otot ekstremitas proksimal
dan aksial (jalur batang otak medial), sedang hemisfer
spinoserebelum berproyeksi ke daerah batang otak yang
berperan pada kontrol otot ekstremitas distal (jalur batang
 BAB 12 Refleks dan Kontrol Volunter Postur & Gerakan 251

Spinoserebelum A Mulai
Ke sistem
desendens
medial Eksekusi
Ke sistem motorik
Normal
desendens
lateral

Abnormal
Ke korteks
motorik Perencanaan
dan pre- motorik Penundaan
motorik
Serebroserebelum Ke Keseimbangan B
nukleus dan gerakan Abnormal
Normal
vestibularis mata
Vestibuloserebelum

GAMBAR 12-20 Tiga pembagian fungsional serebelum. Nodulus

di vermis dan flokulus pengapit di hemisfer di kedua sisi membentuk
vestibuloserebelum yang memiliki koneksi vestibular dan berkaitan
dengan keseimbangan dan gerakan mata. Bagian vermis lainnya dan
bagian-bagian medial hemisfer sekitar membentuk spinoserebelum,
regio yang menerima impuls propriosepsi dari tubuh serta salinan
"rencana motorik" dari korteks motorik. Bagian lateral hemisferium Mulai Selesai
serebelum disebut serebroserebelum yang berinteraksi dengan
korteks motorik dalam merencanakan dan memprogram gerakan.
(Dimodifikasi dari Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editor]: Principles of Neural C
Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000).

Normal

otak lateral). Bagian lateral hemisferium serebelum disebut

serebroserebelum. Berdasarkan asal-usulnya, bagian ini
merupakan bagian yang paling baru dan berkembang paling
baik pada manusia. Bagian ini berinteraksi dengan korteks
motorik dalam merencanakan dan menyusun gerakan.
Sebagian besar keluaran vestibuloserebelum mengalir
langsung ke batang otak, tetapi bagian korteks serebelum
lainnya berproyeksi ke nukleus dalam, yang sebaliknya
berproyeksi ke batang otak. Nukleus dalam merupakan satu-
satunya tempat keluaran untuk spinoserebelum dan serebro-
serebelum. Bagian medial spinoserebelum berproyeksi ke
nukleus fastigii dan dari sini ke batang otak. Bagian-bagian
hemisfer spinoserebelum sekitar berproyeksi ke nukleus
emboliformis dan nukleus globosus dan dari sini ke batang
otak. Serebroserebelum berproyeksi ke nukleus dentatus dan
Abnormal
GAMBAR 12-21 Defek khas yang berkaitan dengan penyakit
serebelum. A) Lesi di hemisferium serebelum kanan memperlambat
inisiasi gerakan. Pasien diminta untuk mengepalkan kedua tangannya
secara bersamaan;tangan kanan mengepal lebih belakangan daripada
yang kiri (diperlihatkan oleh rekaman dari transduser bola karet
bertekanan yang diperas oleh pasien). B) Dismetria dan dekomposisi
gerakan yang diperlihatkan oleh seorang pasien yang menggerakkan
sebuah lengannya dari posisi terangkat ke hidungnya. Tremor
meningkat sewaktu tangannya mendekati hidung. C) Disdiadokokinesia
terjadi pada rekaman posisi abnormal tangan dan lengan bawah ketika
pasien dengan kelainan serebelum mencoba melakukan pronasi dan
supinasi lengan bawah secara bergantian sembari menekuk dan
meluruskan siku secepat mungkin. (Dari Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM
[editor]. Principles ofNeural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000).

dari sini menuju ke nukleus ventrolateral talamus secara

langsung atau tak-langsung.
PENYAKIT SEREBELUM
Kerusakan pada serebelum menyebabkan beberapa
kelainan khas, termasuk hipotonia, ataksia, dan intention
tremor. Kelainan motorik yang berkaitan dengan
kerusakan serebelum bervariasi bergantung pada bagian
yang terkena. Gambar 12–21memperlihatkan sebagian dari
kelainan ini. Informasi lain disajikan di Boks Klinis 12–9.
SEREBELUM & BELAJAR
Serebelum berperan dalam penyesuaian yang dipelajari
yang menyebabkan koordinasi menjadi lebih mudah
apabila suatu gerakan dilakukan berulang-ulang. Sewaktu
seseorang mempelajari suatu tugas motorik, aktivitas di
otaknya beralih dari daerah prefrontal ke korteks parietal
dan motorik dan serebelum. Dasar bagi proses belajar ini
di serebelum mungkin melalui masukan ke nukleus
olivaris. Jalur mossy fiber—sel granula—sel Purkinje
bersifat sangat divergen, memungkinkan setiap sel Purkinje
menerima masukan dari banyak mossy fiber yang berasal
252 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
BOKS KLINIS 12-9
Penyakit Serebelum
Sebagian besar kelainan yang berkaitan dengan kerusakan
serebelum muncul sewaktu pasien melakukan gerakan. Ataksia
ditandai oleh inkoordinasi akibat kesalahan dalam kecepatan,
jangkauan, kekuatan, dan arah gerakan. Ataksia bermanifestasi tidak
saja pada gaya berjalan pasien dengan langkah lebar, tidak mantap,
dan seperti "mabuk"tetapi juga mengganggu gerakan terlatih yang
terlibat dalam berbicara, sehingga terjadi pembicaraan yang terbata-
bata/gagap, scanning speech (bicara lambat dengan interupsi).
Banyak jenis ataksia bersifat herediter, termasuk ataksia Friedreich
dan penyakit Machado-Joseph. Belum ada pengobatan yang
menyembuhkan untuk ataksia herediter. Gerakan volunter lain juga
sangat abnormal jika terjadi kerusakan serebelum. Misalnya, usaha
untuk menyentuh suatu benda dengan sebuah jari akan melampaui
benda tersebut ke salah satu sisi atau sisi lainnya. Dismetria ini, yang
juga disebut past-pointing, segera mencetuskan gerakan korektif
yang mencolok, tetapi gerakan ini berlebihan ke sisi lain. Akibatnya,
jari bergerak maju mundur. Osilasi ini merupakan intention tremor
pada penyakit serebelum. Ciri lain penyakit serebelum adalah
ketidakmampuan "mengerem", yaitu menghentikan gerakan
dengan cepat. Misalnya, dalam keadaan normal fleksi lengan bawah
terhadap tahanan cepat terhenti bila kekuatan tahanan tersebut
tiba-tiba hilang. Pasien dengan penyakit serebelum tidak dapat
dengan cepat menghentikan gerakan ekstremitas, sehingga lengan
bawah melayang ke belakang dengan sudut yang lebar. Respons
abnormal ini dikenal sebagai reboundphenomenon. Hal ini
merupakan salah satu sebab yang penting mengapa pasien
memperlihatkan disdiadokokinesia, ketidakmampuan melakukan
gerakan berlawanan berganti-ganti dengan cepat, misalnya pronasi
dan supinasi tangan berulang-ulang. Akhirnya, pasien dengan
penyakit serebelum sulit melakukan gerakan yang melibatkan
beberapa gerakan sekaligus pada satu atau lebih sendi. Pasien
dari berbagai regio. Sebaliknya, sebuah sel Purkinje
menerima masukan dari satu climbing fiber, tetapi membuat
2000-3000 sinaps dengannya. Pengaktifan climbing fiber
menghasilkan impuls runcing {spike) besar dan kompleks di
sel Purkinje, dan impuls ini menyebabkan modifikasi jangka
panjang pada pola masukan mossy fiber ke sel Purkinje
tersebut. Aktivitas climbing fiber meningkat apabila kita
mempelajari suatu gerakan baru, dan lesi selektif di
kompleks olivarius menghilangkan kemampuan penyesuaian
jangka panjang pada respons motorik tertentu.
RINGKASAN BAB
■ Gelendong otot adalah sekelompok serat otot intrafusal khusus
dengan ujung-ujung polar kontraktil dan bagian tengah non-
kontraktil yang terletak sejajar dengan serat otot ekstrafusal
serta disarafi oleh serat aferen tipe Ia dan II serta neuron
motorik-y eferen. Peregangan otot mengaktifkan gelendong
otot untuk memulai kontraksi refleks serat-serat otot
ekstrafusal di otot yang sama (refleks regang).
■ Organ tendon Golgi adalah suatu kumpulan anyaman ujung-
ujung saraf yang membulat di antara fasikulus suatu tendon
memisahkan gerakan tersebut dan melakukannya satu per satu
sendi, suatu fenomena yang dikenal sebagai dekomposisi
gerakan. Tanda-tanda lain defisit serebelum pada manusia
menunjukkan pentingnya serebelum dalam kontrol gerakan.
Kelainan motorik yang berkaitan dengan kerusakan
serebelum bervariasi bergantung pada regio yang terkena.
Disfungsi utama yang ditemukan setelah kerusakan vestibulo-
serebelum adalah ataksia, disekuilibrium, dan nistagmus.
Kerusakan pada vermis dan nukleus fastigii (bagian dari
spinoserebelum) menyebabkan gangguan dalam kontrol otot-otot
aksial dan badan sewaktu yang bersangkutan mencoba
menghasilkan postur untuk menahan gravitasi dan scanning
speech. Degenerasi bagian serebelum ini dapat terjadi karena
defisiensi tiamin pada pecandu alkohol atau orang dengan
malnutrisi. Disfungsi utama yang ditemukan setelah kerusakan
serebroserebelum adalah penundaan dalam memulai gerakan
dan dekomposisi gerakan.
KIAT TERAPEUTIK
Penatalaksanaan ataksia terutama bersifat suportif; ini
sering berupa terapi fisik, pekerjaan, dan bicara. Upaya
untuk mencari obat yang efektif belum berhasil.
Stimulasi otak dalam terhadap nukleus intermediat
ventral talamus mungkin mengurangi tremor
serebelum, tetapi kurang efektif untuk mengatasi
ataksia. Terdapat bukti bahwa defisiensi koenzim Q10
(KoQ10) ikut berperan dalam kelainan yang dijumpai
pada beberapa bentuk ataksia familial. Jika terdeteksi
penurunan kadar KoQ10, terapi sulih untuk mengatasi
kadar KoQ10 terbukti bermanfaat.
yang terletak sejajar dengan serat otot ekstrafusal serta disarafi
oleh aferen tipe Ib. Struktur ini dirangsang oleh peregangan
pasif dan kontraksi aktif otot untuk merelaksasi otot (refleks
tegang terbalik) dan berfungsi sebagai transduser untuk
mengatur kekuatan otot.
■ Refleks menarik diri (withdrawal reflex) fleksor adalah suatu
refleks polisinaps yang dipicu oleh rangsangan pengganggu
(nosiseptif); refleks ini dapat berfungsi protektif untuk
mencegah kerusakan lebih lanjut.
■ Terputusnya medula spinalis diikuti oleh suatu periode syok
spinal ketika semua respons refleks spinal sangat berkurang.
Pada manusia, pemulihan dimulai sekitar 2 minggu setelah
cedera.
■ Korteks suplementer, ganglia basal, dan serebelum ikut serta
dalam perencanaan gerakan terampil. Perintah dari korteks
motorik primer dan regio korteks lain disalurkan melalui
traktus kortikospinalis dan kortikobulbaris ke neuron motorik
spinal dan batang otak. Daerah korteks dan jalur motorik yang
turun dari korteks tertata secara somatotopis.
■ Traktus kortikospinalis ventral dan jalur-jalur batang otak
desendens medial (traktus tektospinalis, retikulospi-nalis, dan
vestibulospinalis) mengatur otot proksimal dan postur.

Traktus kortikospinalis lateral dan rubrospinalis mengontrol
otot ekstremitas distal untuk kontrol motorik halus dan
gerakan volunter terampil.
■ Rigiditas deserebrasi menyebabkan hiperaktivitas otot
ekstensor di keempat ekstremitas; rigiditas ini sebenarnya
adalah spastisitas akibat fasilitasi refleks regang. Kelainan ini
mirip dengan yang dijumpai pada herniasi unkus akibat lesi
supratentorium. Rigiditas dekortikasi adalah fleksi
ekstremitas atas di siku dan hiperaktivitas ekstensor di
ekstremitas bawah. Hal ini terjadi di sisi hemiplegik setelah
perdarahan atau trombosis di kapsula interna.
■ Ganglia basal mencakup nukleus kaudatus, putamen, globus
palidus, nukleus subtalamikus, dan substansia nigra.
Hubungan antara bagian-bagian ganglia basal mencakup
suatu proyeksi nigrostriatum dopaminergik dari substansia
nigra ke striatum dan suatu proyeksi GABAergik dari
striatum ke substansia nigra.
■ Penyakit Parkinson disebabkan oleh degenerasi neuron
dopaminergik nigrostriatum dan ditandai oleh akinesia,
bradikinesia, rigiditas roda-pedati, dan tremor istirahat.
Penyakit Huntington ditandai oleh gerakan khoreiformis
akibat hilangnya jalur inhibitorik GABAergik ke globus
palidus
■ Korteks serebelum mengandung lima jenis neuron: sel
Purkinje, granula, basket, stelata, dan Golgi. Dua masukan
utama ke korteks serebeli adalah climbing fibers dan mossy
fibers. Sel Purkinje adalah satu-satunya keluaran dari korteks
serebelum, dan sel ini umumnya berproyeksi ke nukleus
dalam. Kerusakan pada serebelum menyebabkan beberapa
kelainan khas, termasuk hipotonia, ataksia, dan intention
tremor.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling tepat
kecuali jika dinyatakan lain
1. Jika neuron motorik-γ dinamik diaktifkan pada saat yang
sama dengan neuron motorik-α ke otot maka
A. terjadi inhibisi segera impuls di aferen Ia ge-lendong
B. kemungkinan besar timbul klonus
C. otot tidak akan berkontraksi
D. jumlah impuls di aferen Ia gelendong lebih kecil
daripada jika hanya impuls a yang meningkat
E. jumlah impuls di aferen Ia gelendong lebih besar
daripada jika hanya impuls a yang meningkat
2. Refleks regang terbalik
A. terjadi ketika aferen Ia gelendong terhambat
B. adalah refleks monosinaps yang dipicu oleh pengaktifan
organ tendon Golgi
C. adalah suatu refleks disinaps dengan satu antar-neuron
tersisip antara serat aferen dan eferen
D. adalah suatu refleks polisinaps dengan banyak antarneuron
tersisip di antara serat aferen dan eferen
E. menggunakan serat aferen tipe II dari organ tendon Golgi
3. Refleks menarik diri tidak/bukan
A. dimulai oleh rangsangan yang mengganggu
B. prapoten
BAB 12 Refleks dan Kontrol Volunter Postur & Gerakan 253
C. memanjang jika rangsangannya kuat.
D. contoh dari refleks fleksor
E. disertai oleh respons yang sama di kedua sisi tubuh.
4. Selagi berolahraga, seorang wanita 42 tahun mengalami rasa
kesemutan mendadak di tungkai kanan dan ketidakmampuan
mengontrol gerakan di tungkai tersebut. Pemeriksaan
neurologis memperlihatkan refleks sentakan lutut (kneejerk)
yang hiperaktif dan tanda Babinski positif. Mana dari yang
berikut yang bukan ciri dari suatu refleks?
A. Refleks dapat dimodifikasi oleh impuls dari berbagai bagian
SSP
B. Refleks mungkin melibatkan kontraksi simultan beberapa
otot dan relaksasi otot-otot lainnya
C. Setelah pemutusan medula spinalis terjadi penekanan
refleks secara kronis
D. Refleks melibatkan transmisi melewati paling sedikit satu
sinaps
E. Refleks sering terjadi tanpa disadari
5. Meningkatnya aktivitas saraf sebelum gerakan volunter
terampil pertama kali terlihat di
A. neuron motorik spinal
B. korteks motorik presentral
C. otak tengah
D. serebelum
E. daerah asosiasi korteks
6. Seorang wanita 38 tahun dibawa ke ruang gawat darurat rumah sakit
lokal karena perubahan mendadak pada tingkat kesadarannya.
Keempat ekstremitasnya dalam keadaan ekstensi, yang mengisyaratkan
rigiditas deserebrasi. CT scan otak memperlihatkan perdarahan pons
rostral. Mana dari yang berikut yang menjelaskan komponen-
komponen jalur sentral yang berperan dalam kontrol postur?
A. Jalur tektospinalis berakhir di neuron di daerah dorsolateral
kornu ventral spinal yang menyarafi otot-otot ekstremitas
B. Jalur retikulospinalis medula berakhir di neuron di daerah
ventromedial kornu ventral spinal yang menyarafi otot aksial
dan proksimal
C. Jalur retikulospinalis pons berakhir di neuron di daerah
dorsomedial kornu ventral spinal yang menyarafi otot-otot
ekstremitas
D. Jalur vestibularis medial berakhir di neuron di daerah
dorsomedial kornu ventral spinal yang menyarafi otot aksial
dan proksimal
E. Jalur vestibularis lateral berakhir di neuron di daerah
dorsolateral kornu ventral spinal yang menyarafi otot aksial dan
proksimal.
7. Seorang wanita 38 tahun didiagnosis mengidap tumor otak
metastatik. Ia dibawa ke ruang gawat darurat rumah sakit lokal
karena pernapasan yang tidak teratur dan penurunan progresif
kesadaran. Ia juga menunjukkan tanda-tanda postur deserebrasi.
Mana dari yang berikut tidak sesuai dengan rigiditas deserebrasi?
A. Melibatkan hiperaktivitas di otot ekstensor keempat
ekstremitas.
B. Masukan eksitatorik dari jalur retikulospinalis mengaktifkan
neuron motorik-γ yang secara tak-langsung mengaktifkan
neuron motorik-α.
C. Sebenarnya adalah suatu jenis spastisitas akibat inhibisi
refleks regang.
D. Mirip dengan yang terjadi setelah herniasi unkus
E. Ekstremitas bawah mengalami ekstensi dengan jari kaki
mengarah ke dalam.
254 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
8. Mana dari yang berikut menjelaskan koneksi antara
komponen-komponen ganglia basal?
A. Nukleus subtalamikus melepaskan glutamat untuk
merangsang globus palidus, segmen internal
B. Substansia nigra pars retikulata melepaskan dopa-min
untuk menghambat striatum
C. Substansia nigra pars kompakta melepaskan dopa-min
untuk merangsang globus palidus, segmen eksternal
D. Striatum melepaskan asetilkolin untuk merangsang
substansia nigra pars retikulata
E. Globus palidus, segmen eksternal melepaskan glutamat
untuk merangsang striatum
9. Seorang pria 60 tahun didiagnosis 15 tahun yang lalu dengan
penyakit Parkinson. Ia selama ini mendapat Sinemet dan,
sampai baru-baru ini, mampu melanjutkan pekerjaannya dan
membantu pekerjaan rumah tangganya sehari-hari. Kini
tremor dan rigiditasnya mengganggu aktivitasnya. Dokternya
menyarankan agar ia menjalani terapi stimulasi otak dalam.
Efek terapetik L-dopa pada pasien dengan penyakit Parkinson
akhirnya lenyap karena
A. Terbentuk antibodi terhadap reseptor dopamin
B. Tumbuh jalur-jalur inhibitorik ke dalam ganglia basal
dari lobus frontalis
C. Terjadi peningkatan dalam a-sinuklein dalam darah
D. Efek normal faktor pertumbuhan saraf (nerve growth
factor, NGF) terganggu
E. Neuron dopaminergik di substansia nigra terus
mengalami degenerasi
10. Seorang anak perempuan 8 tahun dibawa ke dokter anak
karena orang tuanya memerhatikan bahwa anak mereka
berjalan dengan tidak mantap dan mengalami kesulitan
bicara. Ibunya khawatir karena adanya riwayat ataksia
Friedreich dalam keluarga. Mana dari yang berikut
merupakan penjelasan benar mengenai neuron serebelum?
A. Sel basket melepaskan glutamat untuk mengaktifkan sel
Purkinje
B. Masukan climbing fiber menimbulkan efek eksita-torik
kuat pada sel Purkinje, dan sebagian besar masukan mossy
fiber bersifat inhibitorik pada sel Purkinje
C. Sel granula mengeluarkan glutamat untuk merangsang sel
basket dan sel stelata
D. Akson sel Purkinje adalah satu-satunya keluaran korteks
serebeli, dan akson ini mengeluarkan glutamat untuk
merangsang nuklei serebeli dalam.
E. Sel Golgi dihambat oleh kolateral mossy fiber.
11. Setelah jatuh dari tangga, seorang wanita muda mengalami
penurunan parsial gerakan volunter di sisi kanan tubuh dan
hilangnya sensasi nyeri dan suhu di sisi kiri di bawah regio
midtoraks. Ada kemungkinan bahwa ia mengalami lesi
A. terputusnya separuh medula spinalis di regio lumbal
B. terputusnya separuh medula spinalis di regio toraks atas
C. terputusnya jalur sensorik dan motorik di sisi kanan pons
D. terputusnya separuh kanan medula spinalis di regio toraks
atas
E. terputusnya separuh dorsal medula spinalis di regio
toraks atas
12. Pada usia 30 tahun, seorang petugas pos pria melaporkan
rasa lemah di tungkai kanannya. Dalam setahun kelemahan
tersebut menyebar ke seluruh sisi kanan tubuhnya.
Pemeriksaan neurologis mengungkapkan paralisis lunglai,
atrofi otot, fasikulasi, hipotonia, dan hiporef-leksia otot-otot
lengan dan tungkai kanan. Tes fungsi sensorik dan kognitif
normal. Mana dari diagnosis ini yang mungkin?
A. Sebuah tumor besar di korteks motorik primer kiri
B. Infark serebrum di regio korona radiata
C. Tumor vestibuloserebelum
D. Kerusakan ganglia basal
E. Sklerosis lateral amiotrofik
DAFTAR PUSTAKA
Alexi T, Liu X-Z, Qu Y, et al: Neuroprotective strategies for basal
ganglia degeneration: Parkinson’s and Huntington’s diseases.
Prog Neurbiol 2000;60:409.
De Zeeuw CI, Strata P, Voogd J: The Cerebellum: From Structure to
Control. Elsevier, 1997.
Ditunno JF Jr, Formal CF: Chronic spinal cord injury. N Engl J Med
1994; 330:550.
Graybiel AM, Delong MR, Kitai ST: The Basal Ganglia VI. Springer,
2003.
Hunt CC: Mammalian muscle spindle: Peripheral mechanisms.
Physiol Rev 1990;70: 643.
Jankowska E: Interneuronal relay in spinal pathways from
proprioceptors. Prog Neurobiol 1992;38:335.
Jueptner M, Weiller C: A review of differences between basal ganglia
and cerebellar control of movements as revealed by functional
imaging studies. Brain 1998;121:1437.
Latash ML: Neurophysiological Basis of Movement, 2nd ed. Human
Kinetics, 2008.
Lemon RN: Descending pathways in motor control. Annu Rev
Neurosci 2008;31:195.
Lundberg A: Multisensory control of spinal reflex pathways. Prog
Brain Res 1979;50:11.
Manto MU, Pandolfo M: The Cerebellum and its Disorders.
Cambridge University Press, 2001.
Matyas F, Sreenivasan V, Marbach F, Wacongne C, Barsy B, Mateo C,
Aronoff R, Petersen CCH: Motor control of sensory cortex.
Science 2010;26:1240.
McDonald JW, Liu X-Z, Qu Y, et al: Transplanted embryonic stem
cells survive, differentiate and promote recovery in injured rat
spinal cord. Nature Med 1999;5:1410.
Nudo RJ: Postinfarct cortical plasticity and behavioral recovery.
Stroke 2007;38:840.
Ramer LM, Ramer MS, Steeves JD: Setting the stage for functional
repair of spinal cord injuries: a cast of thousands. Spinal Cord
2005;43:134.
Stein RB, Thompson AK: Muscle reflexes and motion: How, what,
and why? Exerc Sport Sci Rev 2006;34:145.
 13
B A B

Sistem Saraf
Otonom

T U J U A N
Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
■ Menjelaskan lokasi badan sel dan lintasan akson neuron simpatis dan
paraslmpatls praganglion dan pascaganlion.
■ Menyebutkan neurotransmiter yang dilepaskan oleh neuron otonom
praganglion, neuron simpatis pascaganglion, neuron parasimpatis
pascaganglion, dan sel medula adrenal.
■ Menyebutkan jenis-jenis reseptor di ganglion otonom dan di berbagai organ
sasaran serta menyebutkan cara-cara bagaimana obat dapat bekerja untuk
mengubah fungsi proses-proses yang berperan dalam transmisi di dalam
sistem saraf otonom.
■ Menjelaskan fungsi sistem saraf simpatis dan parasimpatis.
■ Menjelaskan lokasi beberapa neuron otak depan dan batang otak yang
merupakan komponen dari jalur otonom sentral.
■ Menjelaskan komposisi dan fungsi sistem saraf enterik.

PENDAHULUAN
Sistem saraf otonom (SSO) adalah bagian dari sistem saraf
yang berperan dalam homeostasis. Kecuali otot rangka,
yang mendapat persarafan dari sistem saraf
somatomotorik, persarafan ke semua organ lain diberikan
oleh SSO. Ujung saraf terletak di otot polos (mis.
pembuluh darah, dinding kanal cerna, kandung kemih),
otot jantung, dan kelenjar (mis. kelenjar keringat, kelenjar
liur). Meskipun kita dapat bertahan hidup tanpa SSO,
kemampuan untuk beradaptasi terhadap stresor
lingkungan dan tantangan lain sangat menurun (lihat
Boks Klinis 13–1). Pentingnya pemahaman tentang
fungsi SSO dipertegas oleh kenyataan bahwa sedemikian
banyak obat yang digunakan untuk mengatasi beragam
penyakit bekerja melalui elemen-elemen SSO.
SSO memiliki dua cabang yang secara anatomis
berbeda: sistem saraf simpatis dan parasimpatis. Seperti
akan dijelaskan kemudian, beberapa organ sasaran disarafi
oleh kedua cabang dan yang lain dikontrol oleh hanya satu.
Selain itu, SSO mencakup sistem saraf enterik di kanal
cerna. Definisi klasik SSO adalah neuron praganglion dan
pascaganglion di dalam cabang simpatis dan parasimpatis.
Hal ini ekuivalen dengan mendefinisikan sistem saraf
somatomotorik sebagai neuron motorik kranial dan spinal.
Definisi modern SSO juga mempertimbangkan jalur-jalur
desendens dari beberapa bagian otak depan dan batang
otak serta jalur-jalur aferen viseral yang menentukan
tingkat aktivitas di saraf simpatis dan parasimpatis. Hal ini
analog dengan menyertakan banyak jalur desendens dan
asendens yang memengaruhi aktivitas neuron motorik
somatik sebagai elemen-elemen sistem saraf somato-
motorik.

255
256 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
BOKS KLINIS 13-1
Atrofi Sistem Multipel &
Sindrom Shy-Drager
Atrofi sistem multipel (multiple system atrophy, MSA) adalah
suatu penyakit neurodegeneratif yang berkaitan dengan
kegagalan otonom akibat lenyapnya neuron otonom
praganglion di medula spinalis dan batang otak. Tanpa adanya
sistem saraf otonom, suhu tubuh, keseimbangan cairan dan
elektrolit, dan tekanan darah sulit dikendalikan. Selain
kelainan otonom ini, MSA juga bermanifestasi sebagai defisit
serebelum, ganglia basal, lokus seruleus, nukleus olivaris
inferior, dan traktus piramidalis. MSA didefinisikan sebagai
"suatu penyakit awitan dewasa yang sporadik, progresif, dan
ditandai oleh disfungsi otonom, parkinsonisme, dan ataksia
serebelum dalam berbagai kombinasi". Sindrom Shy-Drager
adalah subtipe MSA yang didominasi kegagalan otonom.Tanda
patologis utama MSA adalah badan inklusi sitoplasma dan
nukleus di oligodendrosit dan neuron di daerah otonom dan
motorik sentral. Juga terjadi deplesi penanda monoaminergik,
kolinergik, dan peptidergik di beberapa regio otakdan di cairan
serebrospinal. Penyebab MSA masih belum diketahui, tetapi
terdapat bukti bahwa di otak pasien MSA mungkin terjadi
suatu mekanisme neuroinflamasi yang menyebabkan peng-
aktifan mikroglia dan produksi sitokin toksik. Tingkat basal
aktivitas simpatis dan kadar norepinefrin plasma pasien MSA
normal, tetapi kadar tersebut tidak meningkat sebagai respons
terhadap posisi berdiri atau rangsangan lain dan menyebabkan
SUSUNAN ANATOMIK
SISTEM OTONOM
GAMBARAN UMUM
Gambar 13–1 membandingkan beberapa karakteristik dasar
persarafan ke otot rangka dengan persarafan ke otot polos otot
jantung, dan kelenjar. Seperti dibahas di bab-bab sebelumnya,
jalur umum bersama yang mengaitkan sistem saraf pusat
(SSP) ke otot rangka adalah neuron motorik α. Demikian
juga, neuron simpatis dan parasimpatis berfungsi sebagai jalur
umum bersama dari SSP ke sasaran viseral. Namun, berbeda
dari sistem saraf somatomotorik, bagian motorik perifer SSO
terdiri dari dua neuron: neuron praganglion dan
pascaganglion. Badan sel neuron praganglion terletak di
kolumna intermediolateral (IML) medula spinalis dan di
nukleus motorik beberapa nervus kranialis. Berbeda dari
neuron motorik α yang bergaris tengah besar dan
menghantarkan impuls dengan cepat, akson praganglion
adalah serat B penghantar lambat, bermielin, dan bergaris
tengah kecil. Setiap akson praganglion terbagi menjadi sekitar
delapan atau sembilan neuron pascaganglion. Dengan
demikian, persarafan otonom
hipotensi ortostatik yang berat. Selain turunnya tekanan
darah, hipotensi ortostatik menyebabkan pusing, penglihatan
kabur, dan bahkan pingsan. MSA juga disertai oleh disfungsi
parasimpatis, termasuk disfungsi berkemih dan seksual. MSA
paling sering didiagnosis pada orang berusia antara 50 dan 70
tahun; penyakit ini lebih sering mengenai pria daripada wanita.
Disfungsi ereksi adalah gejala pertama yang sering muncul. Juga
terdapat kelainan dalam refleks baroreseptor dan mekanisme
kontrol pernapasan. Meskipun kelainan otonom sering
merupakan gejala pertama, 75% pasien dengan MSA juga
mengalami gangguan motorik.
KIAT TERAPEUTIK
Belum ada pengobatan yang menyembuhkan untuk MSA
tetapi tersedia beragam terapi untuk mengatasi gejala
dan tanda spesifik penyakit ini. Kortikosteroid sering
diresepkan untuk menahan garam dan air guna
meningkatkan tekanan darah. Pada sebagian pasien,
tanda-tanda mirip-Parkinsonisme dapat diatasi dengan
pemberian levodopa dan karbidopa. Berbagai uji klinis
sedang dijalankan untuk menguji efektivitas pemakaian
imunoglobulin intravena untuk melawan proses
neuroinflamasi yang terjadi pada MSA; fluoksetin (suatu
serotonin reuptake inhibitor) untuk mencegah hipotensi
ortostatik, memperbaiki suasana hati, dan mengatasi
gangguan tidur, nyeri, dan rasa lelah pada MSA; dan
rasagilin (suatu inhibitor monoamin oksidase) pada
pasien MSA dengan parkinsonisme.
bersifat difus. Akson neuron pascaganglion, yang sebagian
besar merupakan serat C tak-bermielin, berakhir di efektor
visera.
Salah satu fitur serupa neuron praganglion otonom dan
neuron motorik-α adalah bahwa ujung saraf keduanya
mengeluarkan asetilkolin (Gambar 13-1). Asetilkolin adalah
neurotransmiter yang dikeluarkan oleh semua neuron yang
aksonnya keluar dari SSP, termasuk neuron motorik kranial,
neuron motorik-α, neuron motorik-γ, neuron simpatis
praganglion, dan neuron parasimpatis praganglion. Neuron
parasimpatis pascaganglion juga mengeluarkan asetilkolin,
sementara neuron simpatis pascaganglion mengeluarkan
norepinefrin atau asetilkolin.
CABANG SIMPATIS
Berbeda dari neuron motorik α, yang berada di semua segmen
spinal, neuron praganglion simpatis terletak di IML dari
segmen torakal pertama hingga lumbal ketiga atau keempat.
Hal ini yang menjadi penyebab mengapa sistem saraf simpatis
kadang disebut cabang torakolumbal SSO. Akson neuron
praganglion simpatis meninggalkan medula spinalis di level
tempat badan selnya berada dan keluar melalui radiks ventral
 BAB 13 Sistem Saraf Otonom 257

SSP Sistem saraf somatik

Organ
efektor
ACh

Sistem saraf otonom:

SSP cabang parasimpatis
Organ
efektor

Ganglion ACh GAMBAR 13-1 Perbandingan susunan perifer dan

transmiter yang dikeluarkan oleh sistem saraf
Sistem saraf otonom: somatomotorik dan otonom. Pada sistem saraf
SSP cabang simpatis
somatomotorik, neuron yang keluar dari medula spinalis
Organ berproyeksi langsung ke organ efektor. Pada sistem saraf
efektor otonom, terdapat sinaps antara neuron yang keluar dari
medula spinalis dan organ efektor (kecuali untuk neuron
ACh Ganglion ACh NE yang menyarafi medula adrenal). Perhatikan bahwa
semua neuron yang meninggalkan sistem saraf pusat
Organ
efektor mengeluarkan asetilkolin (ACh). DA, dopamin; Epi,
(melalui aliran darah)
epinefrin; NE, norepinefrin. (Dari Widmaier EP, Raff H, Strang
Medula Epi (juga NE, DA, peptida) KT: Vander's Human Physiology. McGraw-Hill, 2008).
adrenal

bersama dengan akson-akson neuron motorik-α dan -γ Ganglion-ganglion paravertebra terletak di samping masing-
( Gambar 13–2 ). Akson-akson ini kemudian terpisah dari masing segmen spinal torakal dan lumbal atas; selain itu,
radiks ventral melalui rami komunikantes albi dan terdapat beberapa ganglion di samping segmen spinal
berproyeksi ke ganglion simpatis paravertebra di dekatnya, servikal dan sakral. Ganglion-ganglion dihubungkan satu
tempat sebagian dari akson-akson tersebut berakhir di badan sama lain melalui akson neuron praganglion yang berjalan di
sel neuron pascaganglion. sebelah rostral atau kaudal untuk berakhir di neuron
pascaganglion pada jarak tertentu. Bersama-sama, ganglion
dan akson membentuk rantai simpatis bilateral. Susunan ini
Neuron dapat dilihat di Gambar 13-2 dan Gambar 13–3 .
Medula spinalis praganglion Radiks Sebagian neuron praganglion berjalan melalui rantai
simpatis dorsal
ganglion paravertebra dan berakhir di neuron pascaganglion
yang terletak di ganglion pravertebra (kolateral) dekat visera,
termasuk ganglion seliaka, mesenterikum superior, dan
mesenterikum inferior (Gambar 13-3). Juga terdapat neuron
praganglion yang aksonnya berakhir langsung di organ
Nervus efektor, kelenjar adrenal.
Ganglion spinalis
radiks Akson sebagian neuron pascaganglion keluar dari
dorsal ganglia rantai dan masuk kembali ke dalam nervus spinalis
Ramus grisea
Radiks ventral melalui rami komunikantes grisei dan terdistribusi ke
Ramus alba efektor-efektor otonom di bagian-bagian yang disarafi oleh
Akson praganglion
Ganglion nervus spinalis ini (Gambar 13-2). Saraf-saraf simpatis
Neuron pascaganglion
paravertebral pascaganglion ini terutama berakhir di otot polos (mis.
simpatis simpatis pembuluh darah, folikel rambut) dan di kelenjar keringat
Ganglion pravertebral Rantai ekstremitas. Serat pascaganglion lainnya meninggalkan
Ke sel sasaran simpatis ganglia rantai untuk masuk ke rongga toraks dan berakhir di
organ visera. Serat pascaganglion dari ganglion pravertebra
Neuron pascaganglioni juga berakhir di target visera.
Neuron praganglion simpatis

GAMBAR 13-2 Proyeksi serat-serat praganglion dan pasca- CABANG PARASIMPATIS

ganglion simpatis. Gambar memperlihatkan medula spinalis torakal,
ganglion paravertebra, dan ganglion pravertebra. Neuron pra-
ganglion diperlihatkan berwarna merah, dan neuron pascaganglion
berwarna biru gelap. (Sumbangan P. Banyas, Michigan State University).
Sistem saraf parasimpatis kadang disebut cabang kraniosa-
kral SSO karena lokasi neuron-neuron praganglionnya;
neuron praganglion terletak di beberapa nukleus nervus
258 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi

Simpatis Parasimpatis

M. sfingter pupillae
dan m. siliaris
Nukleus Edinger-Westphal Ganglion siliare

III Kelenjar lakrimal dan hidung

Ganglion pterigopalatinum
Nukleus salivatorius sup.
M. dilator pupillae Kelenjar submaksila
dan sublingua
Kelenjar submaksila Nukleus salivatorius inf. Ganglion submaksila
VII
dan sublingua Nukleus vagus motorik dorsal IX Kelenjar parotis
Kelenjar parotis X
Nucleus ambiguus Ganglion otikum

Ganglion servikale

Jantung
T1 Paru
T2
Lambung
Jantung
T3
Hati
Usus halus
T4
Kolon
T5
Lambung T6
Hati
T7
Pankreas Ganglion
Limpas seliaka T8
T9
Medula adrenal
T10
Usus halus
T11
Kolon
Ganglion T12
mesenterikum sup.
Kolon
L1
Ginjal
L2
Kandung kemih
Ganglion L3
Organ seks mesenterikum inf.

Kolon
Pembuluh darah S2 Kandung kemih
Folikel rambut S3
Organ seks
Ganglion sakral S4
Kelenjar keringat

Rantai simpatis

GAMBAR 13-3 Susunan sistem saraf simpatis (kiri) dan parasimpatis (kanan). Saraf kolinergik berwarna merah dan saraf noradrenergik
berwarna biru. Saraf praganglion ditunjukkan oleh garis tidak terputus, saraf pascaganglion oleh garis terputus-putus. (Sumbangan P. Banyas, Michigan
State University).

kranialis (III, VII, IX, dan X) dan di IML medula spinalis
sakral (Gambar 13-3). Badan sel di nukleus Edinger-
Westphal nervus okulomotorius berproyeksi ke ganglion
siliare untuk menyarafi muskulus sfingter (konstriktor)
pupillae dan muskulus siliaris. Neuron-neuron di nukleus
salivatorius superior nervus fasialis berproyeksi ke ganglion
pterigopalatinum (sphenopalatineganglion) untuk menyarafi
kelenjar lakrimal dan serta membran mukosa hidung dan
palatum dan ke ganglion submandibulare untuk menyarafi
kelenjar submandibula dan submaksila. Badan sel di nukleus
salivatorius inferior nervus glosofaringeus berproyeksi ke
ganglion otikum untuk menyarafi kelenjar liur parotis.
Sinaps-sinaps serat praganglion vagus di sel-sel ganglion
berkumpul di dalam dinding organ-organ visera; karena itu
serat pascaganglion parasimpatis sangat pendek. Neuron di
nukleus ambiguus menyarafi nodus sinoatrium (SA) dan
atrioventrikel (AV) di jantung dan neuron di nukleus vagus
motorik dorsal menyarafi esofagus, trakea, paru, dan kanal
cerna. Sistem saraf parasimpatis sakral (saraf pelvis)
menyarafi visera pelvis melalui cabang-cabang nervus
spinalis sakral kedua sampai keempat.
TRANSMISI KIMIA DI TAUT
OTONOM
ASETILKOLIN & NOREPINEFRIN
Bukti pertama adanya neurotransmisi kimia diajukan oleh
suatu penelitian yang sederhana tetapi luar biasa oleh Otto
Loewi pada tahun 1920 sewaktu ia menunjukkan bahwa
perlambatan kecepatan jantung yang dihasilkan oleh stimulasi
saraf parasimpatis vagus disebabkan oleh pengeluaran
asetilkolin (lihat Bab 7). Transmisi di taut sinaps antara
neuron pra- dan pascaganglion dan antara neuron pasca-
ganglion dan efektor otonom diperantarai secara kimiawi.
Transmiter utama yang berperan adalah asetilkolin dan
norepinefrin. Neuron otonom yang kolinergik (yi.
mengeluarkan asetilkolin) adalah (1) semua neuron pragang-
lion, (2) semua neuron pascaganglion parasimpatis, (3)
neuron pascaganglion simpatis yang menyarafi kelenjar
keringat, dan (4) neuron pascaganglion simpatis yang berakhir
pada pembuluh darah di beberapa otot rangka dan
menimbulkan vasodilatasi bila dirangsang (saraf vasodilator
simpatis). Neuron pascaganglion simpatis lainnya bersifat
noradrenergik (yi. mengeluarkan norepinefrin). Medula
adrenal sebenarnya merupakan ganglion simpatis yang sel
pascagang-lionnya telah kehilangan aksonnya dan menyekresi
norepinefrin dan epinefrin langsung ke dalam aliran darah.
Tabel 13–1 memperlihatkan jenis-jenis reseptor
kolinergik dan adrenergik di berbagai taut di SSO. Taut di
jalur-jalur motorik otonom perifer adalah tempat logis untuk
manipulasi farmakologis fungsi visera. Bahan-bahan
transmiter disintesis, disimpan di ujung saraf, dan di-
keluarkan di dekat neuron, sel otot, atau sel kelenjar tempat-
BAB 13 Sistem Saraf Otonom 259
nya berikatan dengan berbagai kanal ion atau reseptor terkait-
protein G (GPCR). Bahan transmiter tersebut berikatan dengan
reseptor di sel-sel ini dan kemudian memulai efek khasnya, dan
kemudian disingkirkan dari tempat tersebut oleh proses
reuptake atau metabolisme. Masing-masing dari tahap ini dapat
dirangsang atau dihambat, dengan konsekuensi yang dapat
diperkirakan. Tabel 13–2 memperlihatkan daftar bagaimana
berbagai obat dapat memengaruhi neurotransmisi di neuron
otonom dan tempat efektornya.
NEUROTRANSMISI KOLINERGIK
Proses-proses yang berperan dalam pembentukan dan
penguraian asetilkolin dijelaskan di Bab 7. Asetilkolin
biasanya tidak beredar dalam darah, dan efek impuls
kolinergik lokal biasanya diskret dan berlangsung singkat
karena tingginya konsentrasi asetilkolinesterase di ujung
saraf kolinergik. Enzim ini cepat menguraikan asetilkolin,
menghilangkan efeknya.
Transmisi di ganglion otonom diperantarai terutama
oleh efek asetilkolin pada reseptor kolinergik nikotinik yang
dihambat oleh heksametonium (Gambar 13–4). Reseptor-
reseptor ini dinamai reseptor NN untuk membedakannya
dari reseptor kolinergik nikotinik (NM) yang terletak di taut
neuromuskulus dan dihambat oleh D-tubokurare. Reseptor
nikotinik adalah contoh kanal berpintu ion; pengikatan suatu
agonis ke reseptor nikotinik membuka kanal Na+ dan K+
untuk menimbulkan depolarisasi.
Respons yang dihasilkan oleh neuron pascaganglion oleh
stimulasi persarafan praganglionnya yang mencakup
depolarisasi cepat yang disebut potensial pascasinaps
eksitatorik cepat (EPSP) yang membangkitkan potensial aksi
dan potensial pascasinaps eksitatorik berkepanjangan (EPSP
lambat). Respons lambat ini dapat memodulasi dan mengatur
transmisi melalui ganglion simpatis. Depolarisasi awal
ditimbulkan oleh asetilkolin yang bekerja pada reseptor NN.
EPSP lambat dihasilkan oleh asetilkolin yang bekerja pada
reseptor muskarinik di membran neuron pascaganglion.
Asetilkolin yang dilepaskan dari serat pascaganglion
bekerja pada reseptor kolinergik muskarinik, yang dihambat
oleh atropin. Reseptor muskarinik adalah GPCR dan dibagi
menjadi subtipe M1-M5, tetapi M2 dan M3 adalah subtipe utama
yang ditemukan di organ sasaran otonom. Reseptor M2 terletak
di jantung; pengikatan suatu agonis ke reseptor-reseptor ini
membuka kanal K+ dan menghambat adenilil siklase. Reseptor
M3 terletak di otot polos dan kelenjar; pengikatan agonis ke
reseptor ini menyebabkan pembentukan inositol 1,4,5-trifosfat
(IP3) dan diasilgliserol (DAG) serta peningkatan Ca2+ intrasel.
Senyawa dengan efek muskarinik antara lain adalah
turunan asetilkolin dan obat yang menghambat asetil-
kolinesterase. Boks Klinis 13–2 menjelaskan sebagian
dari tanda dan strategi terapeutik untuk mengobati
intoksikasi akut akibat inhibitor kolinesterase organo-
fosfat. Boks Klinis 13–3 menjelaskan suatu contoh
keracunan kolinergik akibat konsumsi jamur toksik.
260 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi

TABEL 13–1 Respons beberapa organ efektor terhadap aktivitas saraf otonom.
Sistem Saraf Simpatis

Organ efektor Sistem Saraf Parasimpatis Jenis reseptor Respons

Mata
Otot radial iris — α1 Kontraksi (midriasis)
Otot sfinkter iris Kontraksi (miosis) —
M. siliaris Kontraksi untuk penglihatan dekat —

Jantung
Nodus S-A Penurunan frekuensi denyut jantung β1 Peningkatan frekuensi denyut jantung
Atrium & ventrikel Penurunan kontraktilitas atrium β1, β2 Peningkatan kontraktilitas
Nodus A-V & Purkinje Penurunan kecepatan hantaran β1 Peningkatan kecepatan hantaran
Arteriol
Kulit, pembuluh splanknik — α1 Konstriksi
Otot rangka — α1 / β2, M Konstriksi/dilatasi
Vena sistemik — α 1 , α2 / β 2 Konstriksi/dilatasi
Otot polos bronkus Kontraksi β2 Relaksasi

Lambung & Usus

Motilitas dan tonus Meningkat α1, α2, β2 Menurun
Sfinkter Relaksasi α1 Kontraksi
Sekresi Stimulasi —

Kandung empedu Kontraksi β2 Relaksasi

Kandung kemih
Detrusor Kontraksi β2 Relaksasi
Sfingter Relaksasi α1 Kontraksi
Uterus (hamil) — α1/β2 Kontraksi/relaksasi
Organ seks pria Ereksi α1 Ejakulasi

Kulit
Otot pilomotorik — α1 Kontraksi
Kelenjar keringat — M Sekresi

Hati — α1, β2 Glikogenolisis

Pankreas
Asinus Peningkatan sekresi α Penurunan sekresi
Sel islet — α/β2 Penurunan/peningkatan sekresi
Kelenjar liur Banyak, sekresi cair α1/β Sekresi kental, lengket/
sekresi amilase

Kelenjar lakrimal Sekresi —

Jaringan adiposa — β3 Lipolisis

Titik-titik berarti jaringan sasaran tidak disarafi oleh cabang sistem saraf otonom ini. Dimodifikasi dari Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (editor). Goodman and Gillman's
The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th ed. McGraw-Hill, 2011.

NEUROTRANSMISI efek yang lebih lama daripada asetilkolin. Norepinefrin,

NORADRENERGIK
Proses-proses yang berperan dalam sintesis, penyerapan
kembali, dan penguraian norepinefrin dijelaskan di Bab
7. Norepinefrin menyebar lebih jauh dan menimbulkan
epinefrin, dan dopamin terdapat di dalam plasma. Epinefrin
dan sebagian dopamin berasal dari medula adrenal, tetapi
sebagian besar norepinefrin berdifusi ke dalam aliran darah
dari ujung-ujung saraf simpatis. Metabolit norepinefrin dan
dopamin juga masuk ke dalam sirkulasi.
 BAB 13 Sistem Saraf Otonom 261

TABEL 13–2 Contoh obat yang memengaruhi proses yang berperan dalam neurotransmisi otonom.
Proses Transmisi Obat Tempat Kerja Obat Kerja Obat

Sintesis neurotransmiter
Mekanisme penyimpanan
neurotransmiter
,ĞŵŝŬŽůŝŶŝƵŵ Membran ujung saraf kolinergik Menghambat penyerapan kolin; memper-
lambat sintesis
DĞƚŝƌŽƐŝŶ Sitoplasma ujung saraf noradrenergik Menghambat tirosin hidroksilase; meng-
hambat sintesis
sĞƐĂŵŝŬŽů Vesikel di ujung saraf kolinergik Mencegah penyimpanan asetilkolin

ZĞƐĞƌƉŝŶ Vesikel di ujung saraf noradrenergik Mencegah penyimpanan norepinefrin

Mekanisme pelepasan
neurotransmiter
Mekanisme penyerapan
kembali neurotransmiter
Inaktivasi
neurotransmiter
Pengaktifanadrenoseptor
Reseptor pada ujung saraf kolinergik dan Memodulasi pelepasan transmiter
EŽƌĞƉŝŶĞĨƌŝŶ͕
ĚŽƉĂŵŝŶ͕ adrenergik
ĂƐĞƚŝůŬŽůŝŶ͕
ƉƌŽƐƚĂŐůĂŶĚŝŶ
<ŽŬĂŝŶ͕ĂŶƚŝĚĞƉƌĞƐĂŶ Ujung saraf adrenergik Menghambat penyerapan; memperlama
ƚƌŝƐŝŬůŝŬ efek transmiter pada reseptor pascasinaps
ĚƌŽĨŽŶŝƵŵ͕ Asetilkolinesterase di sinaps Menghambat enzim; memperlama
ŶĞŽƐƚŝŐŵŝŶ͕ kolinergik dan mengintensifkan kerja
ĨŝƐŽƐƚŝŐŵŝŶ asetilkolin
α1 : &ĞŶŝůĞĨƌŝŶ Taut saraf pascaganglion simpatis— Mengikat dan mengaktifkan adrenoseptor-α
organ efektor (mis. pembuluh ;β jenjang IP3/DAG atau↓ cAMP (α2)
α2 : <ůŽŶŝĚŝŶ darah, folikel rambut, otot radialis)

β1 : ŽďƵƚĂŵŝŶ Taut saraf pascaganglion simpatis Mengikat dan mengaktifkan

ůŽŬĂĚĞĂĚƌĞŶŽƐĞƉƚŽƌ
β2 : ůďƵƚĞƌŽů͕ —organ efektor (mis. jantung, adrenoseptor-β; ↑ cAMP
ƌŝƚŽĚƌŝŶ͕ƐĂůŵĞƚĞƌŽů͕ otot polos bronkus, otot polos
ƚĞƌďƵƚĂůŝŶ uterus)
EŽŶͲƐĞůĞŬƚŝĨ͗ Taut saraf pascaganglion simpatis— Mengikat dan menghambat
&ĞŶŽŬƐŝďĞŶnjĂŵŝŶ organ efektor (mis. pembuluh adrenoseptor-α
α1 : Prazosin, terazosin darah)
α2 : zŽŚŝŵďŝŶ

β1, β2 : Propranolol Taut saraf pascaganglion simpatis— Mengikat dan menghambat

β 1>β 2 : Atenolol, organ efektor (mis. jantung, otot adrenoseptor-β
esmolol polos bronkus)

WĞŶŐĂŬƚŝĨĂŶƌĞƐĞƉƚŽƌŶŝŬŽƚŝŶŝŬ EŝŬŽƚŝŶ Reseptor di ganglion otonom Mengikat reseptor nikotinik; membuka

kanal Na+, K+ di membran pascasinaps

ůŽŬĂĚĞƌĞƐĞƉƚŽƌŶŝŬŽƚŝŶŝŬ ,ĞŬƐĂŵĞƚŽŶŝƵŵ, Reseptor di ganglion otonom Mengikat dan menghambat

ƚƌŝŵĞƚĂĨĂŶ reseptor nikotinik
WĞŶŐĂŬƚŝĨĂŶ Bethanecol Reseptor kolinergik di otot polos, otot Mengikat dan mengaktifkan reseptor
ƌĞƐĞƉƚŽƌŵƵƐŬĂƌŝŶŝŬ jantung, dan kelenjar muskarinik; ↑ jenjang IP 3 /DAG atau ↓ cAMP
ůŽŬĂĚĞƌĞƐĞƉƚŽƌ Atropine, ipratropium, Reseptor kolinergik di otot polos, otot Mengikat dan menghambat
ŵƵƐŬĂƌŝŶŝŬ scopolamine, jantung, dan kelenjar reseptor muskarinik
tropicamide

Banyak dari obat ini juga dapat bekerja pada reseptor kolinergik dan adrenergik di sistem saraf pusat. Sebagai contoh, efek utama klonidin dan yohimbin untuk mengubah
tekanan darah adalah melalui efek keduanya di otak. cAMP, adenosin monofosfat siklik; IP3/DAG, inositol 1,4,5-trifosfat dan diasilgliserol.

Norepinefrin yang dibebaskan dari serat pascaganglion
simpatis berikatan dengan adrenoseptor. Reseptor ini juga
GPCR dan dibagi menjadi beberapa subtipe: α1; α2, β1, β2,
dan β3. Tabel 13-1 memperlihatkan beberapa lokasi dari
subtipe-subtipe reseptor ini di otot polos, otot jantung, dan
kelenjar pada target efektor otonom. Pengikatan suatu agonis
ke adrenoseptor-α1 mengaktifkan couplingprotein-Gq, yang
menyebabkan terbentuknya IP3 dan DAG serta peningkatan
Ca2+ intrasel. Pengikatan suatu agonis ke adrenoseptor-α2
menyebabkan disosiasi protein G inhibitorik Gi untuk
menghambat adenilil siklase dan penurunan adenosin mo-
nofosfat siklik (cAMP). Pengikatan suatu agonis ke adre-
noseptor β mengaktifkan coupling protein-Gs untuk meng-
aktifkan adenilil siklase dan meningkatkan cAMP.
Terdapat beberapa penyakit atau sindrom yang terjadi
akibat disfungsi persarafan simpatis di regio tubuh tertentu.
Boks Klinis 13-4 menjelaskan sindrom Horner, yang
disebabkan oleh gangguan saraf simpatis ke wajah
262 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
Akson Potensial
praganglion membran
0 Spike
EPSP
mV
Elektrode N N
–100
Akson Milidetik
pascaganglion
GAMBAR 13-4 Skema potensial pascasinaps eksitatorik
dan inhibitorik (EPSP dan IPSP) yang direkam melalui sebuah
elektroda di sel ganglion otonom. Sebagai respons terhadap
pelepasan asetilkolin dari neuron praganglion, terbentuk dua
EPSP di neuron pascaganglion karena pengaktifan reseptor
nikotinik (N). EPSP pertama di bawah ambang untuk memicu
suatu potensial aksi, tetapi EPSP kedua berada supra-ambang
BOKS KLINIS 13-2
Organofosfat: Pestisida dan
Gas Saraf
World Health Organization memperkirakan bahwa 1-3%
pekerja pertanian menderita keracunan pestisida akut; hal ini
menyebabkan morbiditas dan mortalitas signifikan,
khususnya di negara-negara berkembang. Seperti pestisida
organofosfat (mis. paration, malation), gas saraf (mis. soman,
sarin) yang digunakan dalam perang kimia dan terorisme
menghambat asetilkolinesterase di sinaps kolinergik perifer
dan sentral, memperlama kerja asetilkolin di sinaps-sinaps
tersebut. Organofosfat inhibitor kolinesterase mudah diserap
oleh kulit, paru, usus, dan konjungtiva, membuat zat ini
sangat berbahaya. Organofosfat ini berikatan dengan enzim
dan mengalami hidrolisis, menyebabkan fosforilasi tempat
aktif enzim. Ikatan kovalen fosfor-enzim sangat stabil dan
terurai dengan sangat lambat. Kompleks enzim yang
mengalami fosforilasi mungkin mengalami suatu proses yang
dinamai aging (menua) yaitu satu dari ikatan-ikatan oksigen-
fosfor terurai, yang memperkuat ikatan fosfor-enzim. Proses
ini hanya memerlukan waktu 10 menit setelah pajanan ke
soman. Tanda-tanda awal toksisitas organofosfat biasanya
menunjukkan pengaktifan berlebihan reseptor muskarinik
otonom; berupa miosis, salivasi, berkeringat, konstriksi
bronkus, muntah, dan diare. Tanda-tanda toksisitas pada SSP
adalah gangguan kognitif, kejang, dan bahkan koma; tanda-
tanda ini sering disertai
EPSP EPSP lambat
IPSP lambat belakangan
M1 Peptida
M2 (Jenis reseptor)
Detik Menit
Waktu
dan memicu potensial aksi. Hal ini diikuti oleh sebuah IPSP, mungkin
dipicu oleh pengaktifan reseptor muskarinik (M2). IPSP kemudian
diikuti oleh EPSP dependent yang lebih lambat, dan hal ini dapat
diikuti pula oleh EPSP imbas-peptida yang lebih lambat lagi. (Dari
Katzung BG, Maters SB, Trevor AJ. Basic & Clinical Pharmacology, 11th ed.
McGraw-Hill, 2009).
oleh efek nikotinik seperti depolarisasi blokade neuro-
muskulus.
KIAT TERAPEUTIK
Antagonis reseptor kolinergik muskarinik atropin sering
diberikan secara parenteral dalam dosis besar untuk
mengatasi tanda-tanda kelebihan pengaktifan reseptor-
reseptor tersebut. Jika diberikan segera setelah pajanan
ke organofosfat dan sebelum terjadinya penuaan,
nukleofil seperti pralidoksim mampu memutuskan ikatan
antara organofosfat dan asetilkolinesterase. Karena itu,
obat ini disebut "pembentuk kembali kolinesterase". Jika
piridostigmin diberikan sebelum terjadinya pajanan ke
inhibitor kolinesterase, obat ini akan berikatan dengan
enzim dan mencegah pengikatan oleh bahan
organofosfat toksik tersebut. Efek protektif piridostigmin
menghilang dalam 3-6 jam, tetapi waktu ini cukup untuk
membersihkan organofosfat dari tubuh. Karena obat ini
tidak dapat menembus sawar darah otak, proteksi
terbatas pada sinaps kolinergik perifer. Campuran
piridostigmin, karbamat, dan atropin dapat diberikan
secara profilaksis kepada tentara dan orang sipil yang
berisiko terpapar ke gas saraf. Benzodiazepin dapat
digunakan untuk mengatasi kejang akibat pajanan ke
organofosfat.

BOKS KLINIS 13-3
Keracunan Jamur
Lebih dari 5000 spesies jamur yang ditemukan di AS, sekitar
100 beracun dan asupan sekitar 12 dari jamur-jamur ini dapat
menyebabkan kematian. Di AS, insidensi per tahun
diperkirakan adalah 5 kasus per 100.000 orang; tidak tersedia
data untuk kasus di seluruh dunia. Keracunan jamur atau
mycetism dibagi menjadi tipe awitan cepat (15-30 menit
setelah asupan) dan lambat (6-12 jam setelah asupan). Pada
kasus awitan-cepat akibat jamur genus Inocybe, gejala
disebabkan oleh pengaktifan berlebihan sinaps kolinergik
muskarinik. Tanda utama keracunan muskarinik adalah mual,
muntah, diare, urgensi berkemih, vasodilatasi, berkeringat,
dan salivasi. Asupan jamur seperti Amcmita muscaria lebih
menyebabkan tanda-tanda sindrom antimuskarinik daripada
keracunan muskarinik karena jamur ini juga mengandung
alkaloid yang menghambat reseptor kolinergik muskarinik.
Gejala klasik sindrom ini adalah “red as a beef (flushing/
kemerahan pada kulit), “hot as a hare" (hipertermia), "dry as
a bone" (membran mukosa kering, tidak berkeringat), "blind
as a bat" (penglihatan kabur, sikloplegia), dan "mad as a
hatter" (kebingungan, delirium). Keracunan jamur tipe awitan-
lambat terjadi setelah asupan Amanita phalloides, Amanita
virosa, Galerina autumnalis, dan Galerina marginata. Jamur-
jamur ini menyebabkan kram perut, mual, muntah, dan diare
berat; tetapi efek toksik utama adalah kerusakan hati (ikterus,
memar) dan efek sentral terkait (kebingungan, letargis, koma).
BOKS KLINIS 13-4
Sindrom Horner
Sindrom Horner adalah suatu penyakit jarang akibat interupsi
persarafan simpatis praganglion atau pasca-ganglion ke wajah.
Penyakit ini dapat timbul akibat kerusakan pada saraf,
kerusakan pada arteri karotis, stroke atau lesi di batang otak,
KIAT TERAPEUTIK
Belum ada terapi farmakologis spesifik untuk sindrom
Horner, tetapi obat-obat yang memengaruhi neuro-transmisi
noradrenergik dapat digunakan untuk menentukan apakah
sumber masalah adalah interupsi persarafan praganglion atau
pascaganglion ke wajah. Karena iris mata berespons terhadap
pemberian topikal obat simpatomimetik (mis. obat yang
merupakan agonis langsung pada adrenoseptor atau obat
yang meningkatkan pelepasan atau mencegah penyerapan
kembali norepinefrin dari ujung saraf), dokter dapat dengan
mudah menguji viabilitas saraf noradrenergik ke mata. Jika
serat simpatis pascaganglion rusak, ujung-ujung sarafnya akan
mengalami degenerasi dan simpanan katekolamin akan
BAB 13 Sistem Saraf Otonom 263
Jamur-jamur ini mengandung amatoksin yang menghambat
RNA poli-merase. Angka kematian yang berkaitan dengan
asupan jamur golongan ini adalah 60%.
KIAT TERAPEUTIK
Keracunan jamur tipe awitan-cepat dapat diterapi secara
efektif dengan atropin. Orang yang memperlihatkan
tanda-tanda sindrom antimuskarinik dapat diobati
dengan fisostigmin, yaitu inhibitor kolines-terase dengan
masa kerja 2-4 jam dan bekerja di sentral dan perifer. Jika
gelisah, pasien mungkin memerlukan sedasi dengan suatu
benzodiazepin atau obat antipsikotik.Toksisitastipe-
lambat akibat asupan jamur yang mengandung amatoksin
tidak berespons terhadap obat kolinergik. Terapi asupan
amatoksin adalah pemberian intravena cairan dan
elektrolit untuk mempertahankan hidrasi yang adekuat.
Pemberian kombinasi penisilin G dosis tinggi dan silibinin
(suatu flavonolignan yang ditemukan pada tanaman
tertentu dengan sifat antioksidan dan hepatoprotektif)
terbukti memperbaiki kesintasan. Jika diperlukan, dapat
dilakukan induksi muntah dengan arang aktif untuk
mengurangi penyerapan toksin.
atau tumor di paru. Pada sebagian besar kasus penyakit
bersifat unilateral, dengan gejala timbul hanya di sisi yang
rusak. Tanda utama sindrom Horner adalah trias anhidrosis
(berkurangnya keringat), ptosis (kelopak mata turun), dan
miosis (pupil konstriksi). Gejala juga mencakup enoftalmos
(bola mata masuk) dan vasodilatasi.
lenyap. Jika serat praganglion yang rusak, saraf
noradrenergik pascaganglion akan tetap utuh (tetapi inaktif)
dan tetap memiliki simpanan katekolamin di ujungnya. Jika
seseorang memberikan suatu obatyang menyebabkan
pelepasan simpanan katekolamin (mis. hidroksiam-fetamin)
dan pupil yang berkonstriksi tidak melebar, dapat
disimpulkan bahwa saraf noradrenergik rusak. Jika mata
berdilatasi sebagai respons terhadap obat ini, simpanan
katekolamin masih dapat dikeluarkan sehingga kerusakannya
pastilah di saraf praganglion. Pemberian fenilefrin (agonis
adrenoseptor-a) akan melebarkan pupil tanpa bergantung
pada letak cedera karena obat ini berikatan dengan reseptor
dan otot radialis iris.
264 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
BOKS KLINIS 13-5
Fenomena Raynaud
Sekitar 5% pria dan 8% wanita mengalami suatu serangan
pengurangan aliran darah terutama kejari tangan, sering
sewaktu terpajan ke dingin atau selama situasi penuh stres.
Vasospasme di jari kaki, ujung hidung, telinga, dan penis juga
dapat terjadi. Merokok dilaporkan berkaitan dengan
peningkatan insidensi dan keparahan gejala fenomena
Raynaud. Gejala mulai muncul pada usia antara 15 dan 25
tahun; gejala paling sering timbul pada cuaca dingin. Gejala
sering mencakup perubahan trifasik warna kulit jari. Pada
awalnya, kulit berwarna pucat atau putih (pallor), dingin, dan
baal. Hal ini dapat diikuti oleh periode sianotik berupa
perubahan warna kulit menjadi kebiruan atau bahkan
keunguan, yang pada saat ini penurunan aliran darah tersebut
dapat menimbulkan nyeri hebat. Jika aliran darah pulih, jari
tangan sering berubah warna menjadi merah tua (rubor) dan
dapat terjadi pembengkakan dan kesemutan. Fenomena
Raynaud primer atau penyakit Raynaud merujuk ke kemunculan
gejala secara idiopatik pada orang yang tidak mengidap
penyakit lain yang dapat menyebabkan gejala ini. Pada kasus-
kasus seperti ini, serangan vasospastik ini mungkin hanyalah
respons normal yang berlebihan terhadap suhu dingin atau
stres. Fenomena Raynaud sekunder atau sindrom Raynaud
Boks Klinis 13–5 menjelaskan suatu penyakit vasospastik
berupa berkurangnya aliran darah ke jari tangan dan kaki
secara transien, biasanya ketika orang yang sensitif terpajan
ke dingin atau stres.
TRANSMITER NONADRENERGIK,
NONKOLINERGIK
Selain “neurotransmiter klasik”, sebagian serat otonom juga
mengeluarkan neuropeptida, meskipun fungsi pasti bahan-
bahan ini dalam kontrol otonom belum dipastikan. Vesikel-
vesikel kecil bergranula di neuron noradrenergik pascagang-
lion mengandung adenosin trifosfat (ATP) dan norepinefrin,
dan vesikel besar bergranula mengandung neuropeptida Y
(NPY). Terdapat bukti bahwa stimulasi frekuensi-rendah
mendorong pelepasan ATP, sementara stimulasi frekuensi-
tinggi menyebabkan pelepasan NPY. Beberapa organ visera
mengandung reseptor purinergik, dan semakin banyak bukti
yang memperlihatkan bahwa ATP adalah mediator di SSO
bersama dengan norepinefrin.
Banyak serat simpatis yang menyarafi pembuluh darah
visera, kulit, dan otot rangka mengeluarkan NPY dan galanin
selain norepinefrin. Vasoactive intestinal peptide (VIP, peptida
usus vasoaktif), calcitonin gene-related peptide (CGRP), atau
substansi P juga dibebaskan bersama dengan asetilkolin dari
neuron simpatis yang menyarafi kelenjar keringat (serat
sudomotorik). Di banyak neuron pascagang-lion parasimpatis
yang menyarafi kelenjar, VIP terdapat bersama-sama dengan
merujuk ke adanya gejala-gejala ini akibat penyakit lain, seperti
skleroderma, lupus, artritis reu-matoid, sindrom Sjogren,
sindrom terowongan kar-pal, dan anoreksia. Meskipun pada
awalnya diduga mencerminkan peningkatan aktivitas simpatis
ke pembuluh darah jari, tetapi gejala ini tidak lagi dipandang
sebagai mekanisme yang mendasari serangan-serangan
vasospasme.
KIAT TERAPEUTIK
Strategi pengobatan awal untukfenomena Raynaud
adalah menghindari pajanan ke dingin, mengurangi stres,
berhenti merokok, dan menghindari pemakaian obat-
obat yang bersifat Vasokonstriktor (mis. antagonis
adrenoseptor-ß, obat flu, kafein, dan narkotika). Jika
gejalanya parah, mungkin diperlukan pemberian obat
untuk mencegah kerusakan jaringan. Obat-obat ini
mencakup penghambat kanal kalsium (mis. nifedipin) dan
antagonis adreno-septor-a (mis. prazosin). Pada orang
yang tidak berespons terhadap terapi farmakologis,
simpatek-tomi melalui pembedahan dapat dilakukan.
asetilkolin. Neuron pascaganglion parasimpatis vagus di
kanal cerna mengandung VIP dan perangkat enzimatik
untuk membentuk nitrat oksida (NO).
RESPONS ORGAN EFEKTOR
TERHADAP IMPULS SARAF
OTONOM
PRINSIP UMUM
SSO berperan dalam mengatur dan mengoordinasikan berbagai
fungsi fisiologis yang mencakup aliran darah, tekanan darah,
frekuensi denyut jantung, aliran udara melalui kanal bronkus,
motilitas kanal cerna, kontraksi kandung kemih, sekresi kelenjar,
garis tengah pupil, suhu tubuh, dan fisiologi seksual.
Pengaruh perangsangan serat-serat saraf pascaganglion
noradrenergik dan kolinergik terhadap visera tertera di Gambar
13-3 dan Tabel 13-1. Temuan-temuan ini menunjukkan
perbedaan lain antara SSO dan sistem saraf somato-motorik.
Pelepasan asetilkolin oleh neuron motorik-a hanya
menyebabkan kontraksi otot rangka. Sebaliknya, pelepasan
asetilkolin ke otot polos di sebagian organ menyebabkan
kontraksi (mis. dinding kanal cerna) sementara pelepasan ke
organ lain menyebabkan relaksasi (mis. sfingter di kanal cerna).
Satu-satunya cara untuk melemaskan otot rangka adalah
dengan menghambat impuls neuron motorik a; tetapi untuk
beberapa sasaran yang disarafi oleh SSO, respons dapat

berubah dari kontraksi menjadi relaksasi dengan mengubah dari
pengaktifan sistem saraf parasimpatis ke pengaktifan sistem saraf
simpatis. Hal ini terjadi di banyak organ yang mendapat
persarafan ganda dengan efek antagonistik, termasuk kanal
cerna, kanal napas, dan kandung kemih. Jantung adalah contoh
lain suatu organ dengan kontrol antagonistik ganda. Stimulasi
saraf simpatis meningkatkan frekuensi denyut jantung; stimulasi
saraf parasimpatis menurunkan frekuensi denyut jantung.
Pada kasus yang lain, efek pengaktifan parasimpatis dan
simpatis dapat dianggap komplementer. Contohnya adalah
persarafan kelenjar liur. Pengaktifan parasimpatis
menyebabkan pengeluaran liur encer, sementara pengaktifan
simpatis menyebabkan pengeluaran liur kental.
Kedua cabang SSO juga dapat bekerja secara sinergistis
atau kooperatif dalam mengontrol beberapa fungsi. Satu
contoh adalah kontrol garis tengah pupil mata. Persarafan
simpatis dan parasimpatis bersifat eksitatorik, tetapi yang
pertama menyebabkan kontraksi otot radialis untuk
menimbulkan midriasis (pelebaran pupil) dan yang terakhir
menyebabkan kontraksi otot sfingter (atau konstriktor) untuk
menyebabkan miosis (penyempitan pupil). Contoh lain adalah
efek sinergistik kedua persarafan ini pada fungsi seksual.
Pengaktifan saraf parasimpatis ke penis meningkatkan aliran
darah dan menyebabkan ereksi sementara pengaktifan saraf
simpatis ke penis menyebabkan ejakulasi.
Juga terdapat beberapa organ yang disarafi oleh hanya
satu cabang SSO. Selain kelenjar adrenal, sebagian besar
pembuluh darah, otot pilomotor di kulit (folikel rambut),
dan kelenjar keringat hanya disarafi oleh saraf simpatis (serat
sudomotorik). Otot lakrimalis (kelenjar air mata), otot
siliaris (untuk akomodasi guna melihat dekat), dan kelenjar
liur sublingua hanya disarafi oleh saraf parasimpatis.
LEPAS MUATAN KOLINERGIK
PARASIMPATIS & NORADRENERGIK
SIMPATIS
Secara umum, berbagai fungsi yang ditimbulkan oleh
kegiatan sistem saraf otonom cabang kolinergik adalah
yang berkaitan dengan aspek vegetatif kehidupan sehari-
hari. Misalnya, kegiatan parasimpatis membantu
pencernaan dan absorpsi makanan dengan meningkatkan
kegiatan otot usus, meningkatkan sekresi lambung dan
merelaksasi sfingter pilorus. Karena itu, cabang kolinergik
kadang-kadang dinamakan sistem saraf anabolik.
Nukleus paraventrikularis Kelompok sel
hipotalamus A5 pons
Nukleus intermediolateral
GAMBAR 13-5 Jalur yang mengontrol respons otonom. Proyeksi langsung (garis padat) ke neuron praganglion otonom mencakup
nukleus paraventrlkularls hipotalamus, kelompok sel AS pons, medula ventolateral rostral, dan rave medula.
BAB 13 Sistem Saraf Otonom 265
Cabang simpatis (noradrenergik) melepaskan muatan
sebagai suatu kesatuan dalam keadaan darurat dan dapat
dikatakan sebagai sistem saraf katabolik. Efek pelepasan
muatan ini menyiapkan individu menghadapi keadaan darurat.
Kegiatan simpatis menyebabkan dilatasi pupil (membiarkan
lebih banyak cahaya masuk ke dalam mata), mempercepat
denyut jantung dan meningkatkan tekanan darah (me-
mungkinkan perfusi lebih baik ke organ vital dan otot), serta
menyempitkan pembuluh darah kulit (yang membatasi
perdarahan pada luka). Lepas-muatan noradrenergik juga
meningkatkan kadar glukosa plasma serta asam lemak bebas
(memberikan lebih banyak energi). Berdasarkan berbagai
pengaruh tersebut, Walter Cannon menamakan lepas muatan
yang dipicu oleh keadaan darurat pada sistem saraf simpatis itu
sebagai “persiapan untuk lari atau melawan”.
Penekanan pada lepas-muatan massal pada situasi stres
seyogianya tidak mengaburkan kenyataan bahwa serat saraf
simpatis juga melayani berbagai fungsi lain. Misalnya, lepas-
muatan tonik simpatis pada arteriol mempertahankan tekanan
arteri, dan variasi pada lepas-muatan tonik ini merupakan
mekanisme yang memengaruhi pengaturan umpan-balik
sinus karotis terhadap tekanan darah (lihat Bab 32). Di
samping itu, lepas-muatan simpatis menurun pada hewan
yang puasa dan meningkat bila hewan puasa itu diberi makan
kembali. Perubahan-perubahan ini dapat menerangkan
penurunan tekanan darah dan kecepatan metabolisme yang
ditimbulkan oleh puasa serta perubahan yang berlawanan
akibat pemberian makanan.
INPUT DESENDENS KE
NEURON PRAGANGLION
OTONOM
Seperti pada kasus neuron motorik-α, aktivitas saraf otonom
bergantung pada refleks (mis. refleks baroreseptor dan kemo-
reseptor) dan keseimbangan antara masukan (input)
eksitatorik dan inhibitorik desendens dari beberapa regio
otak. Untuk mengidentifikasi bagian-bagian otak yang
memberikan masukan ke neuron simpatis praganglion, dapat
dilakukan penyuntikan bahan kimia pelacak neuroanatomis
ke dalam IML torakal. Bahan-bahan kimia ini diserap oleh
ujung akson dan diangkut secara retrograd ke badan sel.
Gambar 13–5 memperlihatkan sumber dari beberapa
masukan otak depan dan batang otak ke neuron
praganglion simpatis. Terdapat jalur-jalur paralel dari
Medula Nukleus rafé
ventrolateral rostral medularis
266 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
nukleus paraven-trikularis hipotalami, kelompok sel A5
katekolaminergik pons, medula ventrolateral rostral, dan
nukleus rafe medula. Ini analog dengan proyeksi dari batang
otak dan korteks yang berkonvergensi di neuron-neuron
somatomotorik di medula spinalis. Medula ventrolateral
rostral umumnya dianggap sebagai sumber utama masukan
eksitatorik ke neuron simpatis. Selain jalur-jalur langsung ke
neuron praganglion ini, terdapat banyak regio otak yang
memberi masukan ke jalur-jalur ini, termasuk amigdala,
substansia grisea periakuaduktus mesensefalon, medula
ventrolateral kaudal, nukleus traktus solitarius, dan medan
tegmentum lateral medula. Ini analog dengan kontrol fungsi
somatomotorik oleh bagian-bagian seperti ganglia basal dan
serebelum. Bab 32 menguraikan peran sebagian dari regio-
regio otak ini serta peran berbagai refleks dalam menentukan
tingkat aktivitas saraf-saraf otonom yang menyarafi organ-
organ efektor kardiovaskular.
DISFUNGSI OTONOM
Obat, penyakit neurodegeneratif, trauma, proses peradangan,
dan neoplasia adalah beberapa contoh faktor yang dapat
menyebabkan disfungsi SSO (lihat Boks Klinis 13-1 sampai
13-4). Jenis disfungsi dapat berkisar dari kegagalan otonom
total hingga hiperaktivitas otonom. Di antara berbagai
penyakit yang berkaitan dengan kegagalan otonom terdapat
hipotensi ortostatik, sinkop neurogenik (respons vasovagus),
impotensi, neurogenic bladder, dismotilitas kanal cerna,
kegagalan sudomotorik, dan sindrom Horner. Hiperaktivitas
otonom dapat merupakan dasar dari terjadinya hipertensi
neurogenik, aritmia jantung, edema paru neurogenik, cedera
miokardium, hiperhidrosis, hipertermia, dan hipotermia.
SISTEM SARAF ENTERIK
Sistem saraf enterik, yang dapat dianggap sebagai cabang
ketiga SSO, terletak di dalam dinding kanal cerna, dari
esofagus hingga ke anus. Sistem saraf ini terdiri dari dua
pleksus saraf yang tertata baik. Pleksus mienterikus terletak
antara lapisan longitudinal dan sirkular otot; pleksus ini
berperan dalam kontrol motilitas kanal cerna. Pleksus sub-
mukosus terletak antara otot sirkular dan mukosa lumen;
pleksus ini mendeteksi lingkungan lumen dan mengatur
aliran darah dan fungsi sel epitel kanal cerna.
Sistem saraf enterik mengandung neuron sama banyaknya
dengan keseluruhan medula spinalis. Sistem ini kadang disebut
sebagai “otak mini” karena mengandung semua elemen suatu
sistem saraf termasuk neuron sensorik, antar-neuron, dan
neuron motorik. Sistem saraf enterik mengandung neuron
sensorik yang menyarafi reseptor di mukosa yang berespons
terhadap rangsang mekanis, suhu, osmotik, dan kimia. Neuron
motorik mengontrol motilitas, sekresi, dan penyerapan dengan
bekerja pada otot polos dan sel sekretorik. Antarneuron
mengintegrasikan informasi dari neuron sensorik dan memberi
umpan-balik ke neuron motorik enterik.
Saraf parasimpatis dan simpatis menghubungkan SSP ke
sistem saraf enterik atau langsung ke kanal cerna. Meskipun
sistem saraf enterik dapat berfungsi secara otonom, tetapi
fungsi normal kanal cerna sering memerlukan komunikasi
antara SSP dan sistem saraf enterik (lihat Bab 25).
RINGKASAN BAB
■ Neuron simpatis praganglion terletak di IML medula spinalis
torakolumbal dan berproyeksi ke neuron pasca-ganglion di
ganglion paravertebra dan pravertebra atau medula adrenal.
Neuron parasimpatis praganglion terletak di nukleus-nukleus
motorik nervus kranialis III, VII, IX, danXserta IML sakral.
Ujung saraf pascaganglion terletak di otot polos (mis.
pembuluh darah, dinding usus, kandung kemih), otot jantung,
dan kelenjar (mis. kelenjar keringat, kelenjar liur).
■ Asetilkolin dikeluarkan di ujung saraf semua neuron
praganglion, neuron parasimpatis pascaganglion, dan beberapa
neuron simpatis pascaganglion (kelenjar keringat, serat
vasodilator simpatis). Neuron pascaganglion simpatis lainnya
mengeluarkan norepinefrin.
■ Transmisi ganglion terjadi karena pengaktifan reseptor niko
tinik. Transmisi kolinergik pascaganglion diperantarai oleh
pengaktifan reseptor muskarinik. Transmisi adrenergik
pascaganglion diperantarai oleh pengaktifan adrenoseptor α1,
β1, atau β2, bergantung pada organ sasaran. Banyak obat
melaksanakan efek terapeutiknya dengan berfungsi sebagai
agonis atau antagonis di sinaps otonom.
■ Aktivitas simpatis menyiapkan individu untuk menghadapi
kedaruratan dengan mempercepat denyut jantung, meningkat-
kan tekanan darah (perfusi organ vital), dan mempersempit
pembuluh darah kulit (membatasi perdarahan akibat luka).
Aktivitas parasimpatis berkaitan dengan aspek vegetatif
kehidupan sehari-hari serta mendorong pencernaan dan
penyerapan makanan dengan meningkatkan aktivitas otot usus,
meningkatkan sekresi lambung, dan melemaskan otot sfingter.
■ Proyeksi langsung ke neuron praganglion simpatis di IML
berasal dari nukleus paraventrikularis hipotalamus, kelompok
sel A5 katekolaminergik pons, medula ventro-lateral rostral,
dan nukleus rafe medula.
■ Sistem saraf enterik terletak di dinding kanal cerna dan terdiri
dari pleksus mienterikus (kontrol motilitas kanal cerna) dan
pleksus submukosus (mengatur aliran darah kanal cerna dan
fungsi sel epitel).
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling tepat
kecuali jika dinyatakan lain
1. Seorang pria 26 tahun mengalami hipertensi setelah ia mulai
menggunakan amfetamin untuk meningkatkan energinya dan
menekan nafsu makannya. Mana dari obat berikut yang
diperkirakan dapat meniru efek peningkatan lepas-muatan
simpatis pada pembuluh darah?
A. Fenilefrin
B. Trimetafan
C. Atropin
D. Reserpin
E. Albuterol

2. Seorang wanita 35 tahun didiagnosis mengidap atrofi sistem
multipel dan memperlihatkan gejala-gejala kegagalan aktivitas
saraf simpatis. Mana dari pernyataan berikut tentang sistem
saraf simpatis yang tepat?
A. Semua saraf simpatis pascaganglion mengeluarkan
norepinefrin dari ujungnya.
B. Badan sel neuron simpatis praganglion terletak di kolumna
intermediolateral medula spinalis torakal dan sakral.
C. Sistem sarafsimpatis diperlukan untuk kelangsungan hidup.
D. Asetilkolin dibebaskan dari semua ujung saraf simpatis
praganglion.
E. Sistem saraf simpatis menyesuaikan garis tengah pupil
dengan melemaskan m. sfingter pupillae.
2. Seorang pria 45 tahun menyantap makanan yang mengandung
jamur liar yang ia petik di kebun pada pagi hari. Dalam
beberapa jam setelah makan, ia mengalami mual, muntah,
diare, urgensi berkemih, vasodilatasi, berkeringat, dan
mengeluarkan liur. Mana dari pernyataan berikut tentang
sistem saraf parasimpatis yang benar?
A. Saraf parasimpatis pascaganglion mengeluarkan asetilkolin
untuk mengaktifkan reseptor muskarinik di kelenjar
keringat.
B. Aktivitas saraf parasimpatis hanya memengaruhi otot polos
dan kelenjar.
C. Aktivitas saraf parasimpatis menyebabkan kontraksi otot
polos dinding kanal cerna dan melemaskan sfingter kanal
cerna.
D. Aktivitas saraf parasimpatis menyebabkan kontraksi otot
radialis mata untuk akomodasi guna melihat dekat.
E. Peningkatan aktivitas parasimpatis menyebabkan
peningkatan frekuensi denyut jantung.
4. Mana dari yang berikut dipasangkan dengan benar?
A. Nodus sinoatrium: Reseptor kolinergik nikotinik.
B. Ganglion otonom: Reseptor kolinergik muskarinik.
C. Otot polos pilomotorik: Reseptor adrenergik-β2.
D. Pembuluh darah beberapa otot rangka: Reseptor
kolinergik muskarinik.
E. Kelenjar keringat: Reseptor adrenergik-α2.
5. Seorang pria 57 tahun mengalami hipertensi berat yang ternyata
disebabkan oleh sebuah tumor yang menekan permukaan
medula. Mana dari pernyataan berikut mengenai jalur-jalur yang
berperan dalam kontrol aktivitas saraf simpatis benar?
A. Saraf simpatis praganglion menerima masukan inhibitorik
dari medula ventrolateral rostral.
B. Sumber utama masukan eksitatorik ke saraf simpatis
praganglion adalah nukleus paraventrikularis hipotalami
BAB 13 Sistem Saraf Otonom 267
C. Aktivitas neuron praganglion simpatis dapat dipengaruhi
oleh aktivitas neuron di amigdala.
D. Tidak seperti aktivitas neuron motorik-5, neuron
praganglion simpatis tidak berada di bawah kontrol refleks
yang signifikan.
E. Pada keadaan istirahat, sistem saraf simpatis tidak aktif;
sistem ini hanya aktif sewaktu stres untuk menghasilkan
respons “lawan atau lari”.
6. Seorang wanita 53 tahun dengan diabetes didiagnosis
mengidap neuropati otonom diabetes beberapa tahun yang
lalu. Ia baru-baru ini menyadari adanya distensi abdomen dan
merasa cepat kenyang meski baru makan sedikit, yang
mengisyaratkan bahwa neuropatinya telah meluas ke sistem
saraf enterik dan menyebabkan gastro-paresis. Mana dari
pernyataan berikut mengenai sistem saraf enterik yang benar?
A. Sistem saraf enterik adalah subcabang dari sistem saraf
parasimpatis untuk mengontrol fungsi kanal cerna.
B. Pleksus mienterikus adalah sekelompok neuron motorik
yang terletak di dalam lapisan sirkular otot di sebagian kanal
cerna.
C. Pleksus submukosus adalah sekelompok neuron sensorik
yang terletak antara otot sirkular dan mukosa lumen kanal
cerna.
D. Neuron-neuron yang membentuk sistem saraf enterik
hanya terdapat di lambung dan usus.
E. Sistem saraf enterik dapat berfungsi independen dari
persarafan otonom ke kanal cerna.
DAFTAR PUSTAKA
Benarroch EE: Central Autonomic Network. Functional Organization
and Clinical Correlations. Futura Publishing, 1997.
Cheshire WP: Autonomic physiology. In: Clinical Neurophysiology,
3rd ed. Oxford University Press, 2009.
Elvin LG, Lindh B, Hokfelt T: The chemical neuroanatomy of
sympathetic ganglia. Annu Rev Neurosci 1993;16:471.
Jänig W: The Integrative Action of the Autonomic Nervous
System. Neurobiology of Homeostasis. Cambridge University
Press, 2006.
Loewy AD, Spyer KM (editors): Central Regulation of Autonomic
Function. Oxford University Press, 1990.
Saper CB: The central autonomic nervous system: Conscious
visceral perception and autonomic pattern generation. Annu Rev
Neurosci 2002;25:433.
Halaman ini sengaja dikosongkan
Aktivitas Listrik Otak,

14
B A B

Keadaan Tidur-Terjaga, &

Irama Sirkadian

T U J U A N ■ Menjelaskan jenis-jenis primer irama yang membentuk

Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
elektroensefalogram (EEG).
■ Menyebutkan kegunaan klinis utama EEG.
■ Meringkaskan perilaku dan karakteristik EEG dari masing-masing tahap tidur
non rapid eye movement (NREM) dan rapid eye movement (REM) serta
mekanisme yang berperan menyebabkannya.
■ Menjelaskan pola tidur malam normal pada orang dewasa dan variasi dalam
pola ini dari lahir hingga usia lanjut.
■ Menjelaskan hubungan timbal-balik antara neuron batang otak yang
mengandung norepinefrin, serotonin, dan asetilkolin serta GABA dan histamin
dalam memperantarai transisi antara tidur dan keadaan sadar.
■ Membahas irama sirkadian dan peran nukleus suprakiasmatikus
(suprachiasmatic nuclei, SCN) dalam pengaturannya.
■ Menjelaskan regulasi diurnal pembentukan melatonin dari serotonin di glandula
pinealis dan sekresinya ke dalam aliran darah.

PENDAHULUAN
Sebagian besar dari berbagai jalur sensorik yang dijelaskan di
Bab 8-11 menyalurkan impuls dari organ-organ indra
melalui rantai tiga- dan empat-neuron ke tempat tertentu di
korteks serebri. Impuls-impuls ini berperan untuk persepsi
dan penentuan letak tiap sensasi. Namun, untuk dapat
dipersepsikan, impuls ini harus diproses oleh otak yang
sadar. Terdapat rentang perilaku mulai dari keadaan tidur
pulas sampai tidur ringan, tidur REM, dan dua keadaan
sadar: sadar-tenang/istirahat dan sadar-siaga penuh. Ada
pola kegiatan listrik otak tertentu untuk setiap rentang
kesadaran tersebut. Osilasi umpan-balik di dalam korteks
serebri dan antara talamus dan korteks berfungsi sebagai
pembentuk aktivitas ini dan mungkin menjadi penentu
keadaan perilaku. Keadaan terjaga (arousal) dapat dihasil-
kan oleh rangsangan sensorik dan oleh impuls yang naik di
inti retikular otak tengah. Banyak dari aktivitas ini
memperlihatkan fluktuasi ritmik yang lamanya sekitar 24
jam; yang disebut irama sirkadian.

TALAMUS, KORTEKS SEREBRI, &
FORMASIO RETIKULARIS
NUKLEUS TALAMUS
Talamus adalah kumpulan besar kelompok-kelompok
neuron di dalam diensefalon; struktur ini ikut serta dalam
fungsi sensorik, motorik, dan limbik. Hampir semua
informasi yang mencapai korteks diproses oleh talamus,
sehingga talamus disebut juga “gerbang menuju korteks
serebri”.
Talamus dapat dibagi menjadi nukleus-nukleus yang
ber-proyeksi secara difus ke berbagai regio neokorteks dan
nukleus-nukleus yang berproyeksi ke regio spesifik
neokorteks dan sistem limbik. Nukleus yang berproyeksi ke
semua bagian neokorteks adalah nukleus garis tengah dan
nukleus intralaminaris. Nukleus yang berproyeksi ke
daerah-daerah spesifik mencakup nukleus-nukleus penyalur
sensorik spesifik (specific sensory relay nuclei) dan nukleus-

269
270 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi

Permukaan pia meter Pewarna Golgi Pewarnaan Nissl Pewarnaan Weigert

Lapisan
I
molekular

Lapisan
II sel
granular
sel

Lapisan
III sel
piramid
luar

Lapisan
IV sel
granular
dalam

Lapisan
V sel
piramid
dalam

Lapisan
VI
multiformis

Substansia alba

GAMBAR 14-1 Struktur korteks serebri. Lapisan-lapisan korteks ditandai oleh angka. Pewarnaan Golgi menunjukkan badan sel saraf dan
dendrlt. Pewarnaan Nissl menunjukkan badan sel, dan pewarnaan selubung mielin Weigert menunjukkan serat saraf bermielin. (Dimodifikasi dari
Ranson SW, Clark SL: The Anatomy of the Nervous System, ed ke-10. WB Saunders, 1959.)

nukleus yang berkaitan dengan mekanisme kontrol eferen.

Nukleus penyalur sensorik spesifik mencakup korpus
genikulatum mediale dan lateral, yang meneruskan impuls
pendengaran dan penglihatan ke korteks pendengaran dan
penglihatan, serta nukleus ventral posterior lateral (VPL) dan
nukleus ventral posteromedial, yang meneruskan informasi
somato-sensorik ke girus postsentralis. Nukleus ventral
anterior dan nukleus ventral lateral berperan dalam fungsi
motorik. Berbagai nukleus ini menerima masukan dari ganglia
basal dan serebelum dan berproyeksi ke korteks motorik.
Nukleus anterior menerima aferen dari korpus mamilare dan
berproyeksi ke korteks limbik, yang mungkin berperan dalam
ingatan dan emosi. Sebagian besar dari nukleus talamus yang
dijelaskan di atas adalah neuron eksitatorikyang mengeluarkan
glutamat. Talamus juga mengandung neuron-neuron inhibi-
torik di nukleus retikularis talami. Neuron-neuron ini
mengeluarkan GABA, dan tidak seperti neuron talamus lain
yang baru disebutkan, akson-aksonnya tidak berproyeksi ke
korteks. Neuron ini merupakan antarneuron talamus dan
memodulasi respons neuron-neuron talamus lain terhadap
masukan yang datang dari korteks.
SUSUNAN KORTEKS
Neokorteks secara umum tersusun dalam enam lapisan
(Gambar 14–1). Tipe sel yang paling banyak adalah neuron
piramid dengan percabangan dendritik vertikal yang luas
(Gambar 14-1 dan Gambar 14–2) yang mungkin mencapai
permukaan korteks. Badan selnya dapat ditemukan di
semua lapisan korteks kecuali di lapisan I. Akson dari sel
ini biasanya membentuk kolateral rekuren yang kembali
dan bersinaps di bagian superfisial percabangan dendritik.
Aferen dari nukleus-nukleus spesifik talamus terutama
berakhir di lapisan korteks IV sedangkan aferen nonspesifik
tersebar di lapisan I-IV. Neuron-neuron piramid adalah
satu-satunya neuron proyeksi di korteks, dan merupakan
neuron eksitatorik yang mengeluarkan glutamat dari ujung-
ujung sel. Jenis sel korteks lain adalah neuron sirkuit lokal
(antarneuron) yang telah diklasifikasikan berdasarkan
bentuk, pola proyeksi, dan neurotransmiternya. Antar-
neuron inhibitorik (sel basket dan chandelier cells)
mengeluarkan GABA sebagai neurotransmiternya. Sel basket
memiliki ujung akson panjang yang mengelilingi soma

B
C
A yang, sebaliknya, berproyeksi secara difus dan nonspesifik ke
D berbagai bagian korteks termasuk korteks frontal, parietal,
B
Akson
GAMBAR 14-2 Sel piramid neokorteks, memperlihatkan
penyebaran neuron yang berakhir di sel tersebut. A menyatakan
aferen nonspesifik dari formasio retikularis dan talamus; B
menyatakan kolateral rekuren akson sel piramid; C menyatakan serat-
serat komisura dari tempat-tempat bayangan cermin di hemisfer
kontralateral; D menyatakan aferen spesifik dari nukleus penyalur
sensorik talamus. (Berdasarkan Scheibel ME, Scheibel AB: Structural organization
of nonspecific thalamic nuclei and their projection toward cortex. Brain Res 1967
Sep;6(1 ):60—94)
neuron piramid; sel ini membentuk sebagian besar sinaps
inhibitorik pada soma dan dendrit sei piramid. Chandelier cell
adalah penghambat kuat neuron piramid karena memiliki
ujung-ujung akson yang berakhir hanya pada segmen awal
akson sel piramid. Terminal bouton sel ini membentuk barisan
vertikal pendek yang mirip batang lilin, yang menjadi asal
penamaan sel ini. Spiny stellate cell (sel stelata berduri) adalah
antarneuron eksitatorik yang mengeluarkan glutamat sebagai
neurotransmiter. Sel-sel ini terutama terletak di lapisan IV dan
merupakan penerima utama informasi sensorik yang berasal
dari talamus; sel ini adalah contoh dari neuron multipolar (Bab
4) dengan percabangan dendritik dan aksonal lokal.
Selain tersusun menjadi lapisan-lapisan, korteks serebri
juga tersusun dalam kolom-kolom. Neuron-neuron di dalam
suatu kolom memiliki sifat respons serupa, yang meng-
isyaratkan bahwa neuron-neuron ini membentuk suatu
jaringan pemrosesan lokal (mis. kolom orientasi dan
dominasi okular di korteks penglihatan).
SISTEM PENGAKTIF RETIKULARIS
(RETICULAR ACTIVATING SYSTEM)
Formasio retikularis, inti retikular otak yang secara filoge-netis
berusia tua, menempati bagian sentral medula dan otak tengah
(midbrain), mengelilingi ventrikel keempat dan akueduktus
serebri. Bagian ini mengandung badan sel dan serat dari banyak
sistem serotonergik, noradrenergik, dan kolinergik. Jalur-jalur
ini diperlihatkan di Gambar 7-2. Formasio retikularis juga
mengandung banyak area yang berperan dalam mengatur
frekuensi denyut jantung, tekanan darah, dan pernapasan.
BAB 14 Aktivitas Listrik Otak, Keadaan Tidur-Terjaga, & Irama Sirkadian 271
Formasio retikularis berperan penting dalam menentukan
tingkat kesadaran, dan karenanya disebut reticular activating
system (RAS) asendens.
RAS adalah suatu jaras polisinaps yang kompleks yang
berasal dari formasio retikularis batang otak dan hipotalamus
dengan proyeksi ke nukleus intralaminaris dan retikularis talami
temporal, dan oksipital (Gambar 14–3). Kolateral yang menuju
ke dalamnya berasal tidak saja dari traktus sensorik asendens
panjang tetapi juga dari sistem trigeminus, pendengaran, dan
penglihatan serta sistem penciuman. Kompleksnya jaringan
neuron dan derajat konvergensi di dalamnya menghilangkan
spesifisitas modalitas, dan sebagian besar neuron retikular
diaktifkan dengan fasilitas yang setara oleh bermacam-macam
rangsang sensorik. Dengan demikian, sistem ini tidak spesifik,
sedangkan jaras sensorik klasik bersifat spesifik yaitu bahwa
serat-seratnya digiatkan oleh hanya satu jenis rangsang sensorik.
POTENSIAL KORTEKS BANGKITAN
(EVOKED CORTICAL POTENTIAL)
Proses-proses listrik yang terjadi di korteks setelah perangsangan
suatu organ indra dapat dipantau dengan memasang sebuah
elektroda perekam. Jika elektroda perekam diletakkan di daerah
penerima primer untuk indra tertentu, timbul gelombang
positif-permukaan dengan masa laten 5-12 mdtk. Hal ini
kemudian diikuti oleh gelombang negatif kecil, lalu sering timbul
defleksi positif yang lebih besar dan berlangsung lebih lama
dengan masa laten 20-80 mdtk. Rangkaian gelombang positif-
negatif pertama adalah primary evoked potential (potensial
bangkitan primer); yang kedua adalah respons sekunder difus.
Potensial bangkitan primer bersifat sangat spesifik dalam hal
letaknya dan hanya dapat diamati di tempat berakhirnya jaras
dari suatu organ indra tertentu. Rangkaian gelombang positif-
negatif yang direkam dari permukaan korteks terjadi karena
lapisan korteks permukaan bersifat relatif positif terhadap
kenegatifan awal, lalu relatif negatif terhadap hiper-polarisasi
dalam. Respons sekunder difus permukaan-positif, tidak seperti
respons primer, tidak terlokalisasi dengan baik. Respons ini
tampak pada saat yang sama di hampir seluruh korteks dan
disebabkan oleh aktivitas di proyeksi dari nukleus garis tengah
dan nukleus talamus lainnya yang terkait.
DASAR FISIOLOGIS
ELEKTROENSEFALOGRAM
Aktivitas listrik latar pada otak hewan yang tidak dianestesi
pertama kali dilaporkan pada abad ke-19. Kemudian hal ini
mulai dianalisis secara sistematik oleh psikiater Jerman,
Hans Berger, yang mengajukan istilah elektroensefalogram
(EEG) untuk menyatakan catatan variasi potensial listrik
otak. EEG dapat diukur dengan elektroda kulit kepala
melalui tengkorak yang tidak dibuka atau dengan elektroda
yang diletakkan di atas atau di dalam otak. Istilah
elektrokortikogram (ECoG) digunakan untuk rekaman
yang diperoleh dari elektroda yang dipasang di permukaan
korteks yang menghadap pia mater.
272 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi

Talamus

Korteks
Korteks pariental
frontal

Nukleus septum medial

Hipotalamus

Korteks
Nucleus basalis oksipital
Korteks temporal
Batang
otak

Formasio retikularis

GAMBAR 14-3 Potongan melintang melalui garis tengah ke berbagai bagian korteks serebri. Pengaktifan daerah-daerah Ini
otak manusia yang memperlihatkan reticular activating system dapat diperlihatkan oleh positive emission tomography scanning
asendens di batang otak dengan proyeksi ke nukleus ketika subjek berpindah dari keadaan sadar yang santai ke keadaan
intralaminaris talamus dan keluaran dari nukleus intralaminaris yang memerlukan konsentrasi.

EEG yang terekam dari kulit kepala adalah suatu ukuran

yang cenderung merupakan jumlah potensial pascasinaps
dendrit daripada potensial aksi (Gambar 14–4). Dendrit neuron-
100 μV
neuron korteks adalah belantara dari unit-unit yang terkemas
rapat dan berorientasi serupa di lapisan superfisial korteks Aktivitas gelombang
serebri (Gambar 14-1). Di dendrit dapat dihasilkan potensial
yang kemudian merambat. Selain itu, kolateral-kolateral akson
rekuren berakhir di dendrit di lapisan superfisial. Sewaktu ujung
eksitatorik atau inhibitorik pada dendrit dari masing-masing sel Pohon dendrit
menjadi aktif, arus mengalir masuk dan keluar dari current sink
dan sumber-sumber dari prosesus dendritik sisanya dan badan
sel. Karena itu, hubungan badan sel-dendrit adalah hubungan
dipol yang terus-menerus berubah. Pada suatu konduktor
volume, aliran arus di dipol ini menghasilkan fluktuasi potensial
berbentuk gelombang (Gambar 14-4). Jika jumlah aktivitas
dendritik negatif relatif terhadap badan sel, neuron mengalami 200 mV
depo-larisasi dan sangat peka-rangsang; jika positif, neuron Akson
mengalami hiperpolarisasi dan kurang dapat dirangsang. Potensial aksi

SIKLUS TIDUR-TERJAGA:
IRAMA ALFA, BETA, & GAMA
Pada manusia dewasa yang terjaga, tetapi beristirahat dengan
pikiran melayang dan mata tertutup, komponen EEG yang
paling menonjol adalah pola gelombang yang relatif teratur
dengan frekuensi 8-13 Hz dan amplitudo sekitar 30-100 pV
GAMBAR 14-4 Diagram perbandingan respons listrik akson dan
dendrit neuron korteks besar. Aliran arus menuju dan dari tonjolan
sinaps aktif di dendrit yang menghasilkan aktivitas gelombang,
sementara potensial akis tuntas-atau-gagal dihantarkan di sepanjang
akson. Jika jumlah aktivitas dendritik negatif relatif terhadap badan sel,
neuron mengalami depolarisasi; jika jumlahnya positif, neuron
mengalami hiperpolarisasi. Rekaman EEG dari kulit kepala adalah
ukuran yang cenderung merupakan jumlah potensial pascasinaps
dendrit daripada potensial aksi.

(a) Irama alfa (relaks dengan mata tertutup)
(b) Irama beta (siaga)
Waktu
GAMBAR 14-5 Rekaman EEG yang memperlihatkan irama alfa
dan beta. Jika perhatian difokuskan pada sesuatu, irama alfa 8-13 Hz
digantikan oleh irama beta, yaitu aktivitas tak teratur berfrekuensi
13-30 Hz dan bervoltase rendah. Fenomena ini disebut sebagai blok
alfa, respons terjaga, atau siaga. (Dari Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander's
Human Physiology, ed ke-11. McGraw-Hill, 2008).
bila direkam dari kulit kepala. Pola ini adalah irama (ritme)
alfa (Gambar 14–5). Irama ini paling jelas di lobus parietalis
dan oksipitalis dan berkaitan dengan penurunan tingkat
kewaspadaan. Irama serupa dapat ditemukan pada
bermacam-macam spesies mamalia. Terdapat variasi kecil
lain antar spesies, tetapi pada semua mamalia polanya sangat
serupa (Lihat Boks Klinis 14–1).
Jika perhatian dipusatkan pada suatu hal, irama alfa
diganti oleh suatu aktivitas tak teratur berfrekuensi 13-30 Hz
dan bervoltase rendah yang disebut irama beta (Gambar
14-5). Fenomena ini disebut blok alfa dan dapat ditimbulkan
BOKS KLINIS 14-1
Variasi Irama Alfa
Pada manusia, frekuensi irama EEG dominan saat istirahat
bervariasi menurut usia. Pada bayi, terdapat aktivitas mirip-
irama beta yang cepat, tetapi dengan pola irama oksipital
yang berfrekuensi lambat 0,5-2 Hz. Selama masa kanak-
kanak, irama oksipital ini bertambah cepat, dan pola irama
alfa dewasa mulai tampak pada masa remaja. Frekuensi
irama alfa diperlambat dengan kadar glukosa darah yang
rendah, suhu tubuh yang rendah, kadar hormon gluko-
kortikoid adrenal yang rendah, dan tekanan parsial CO2
(PaCO2) yang tinggi di arteri. Frekuensi irama ini dipercepat
dengan kondisi-kondisi sebaliknya. Pernapasan yang
berlebihan dan dipaksa untuk menurunkan kadar PaCO2
terkadang digunakan secara klinis untuk menimbulkan
kelainan EEG yang laten. Frekuensi dan besarnya irama alfa
juga diperlambat oleh ensefalopati metabolik dan toksik
termasuk akibat hiponatremia dan defisiensi vitamin B12.
Frekuensi irama alfa berkurang pada intoksikasi akut karena
alkohol, amfetamin, barbiturat, fenitoin, dan anti psikotik.
Propofol, obat hipnotik/sedatif, dapat menimbulkan irama
EEG yang analog dengan irama alfa klasik.
BAB 14 Aktivitas Listrik Otak, Keadaan Tidur-Terjaga, & Irama Sirkadian 273
oleh setiap bentuk stimulasi sensorik atau konsentrasi mental,
misalnya memecahkan soal aritmetika. Istilah lain untuk
fenomena ini adalah arousal/alerting response (respons
kewaspadaan) karena berkaitan dengan keadaan terjaga dan
siaga. Keadaan ini juga disebut desinkronisasi karena
mencerminkan runtuhnya aktivitas saraf sinkron yang
diperlukan untuk menghasilkan gelombang teratur. Namun,
aktivitas EEG cepat yang terlihat pada keadaan waspada ini
juga tersinkronisasi, tetapi dengan kecepatan yang lebih tinggi.
Karena itu istilah desinkronisasi sebenarnya menyesatkan.
Osilasi gama pada 30-80 Hz sering terlihat pada orang yang
terjaga dan memfokuskan perhatiannya pada sesuatu. Irama ini
sering digantikan dengan aktivitas yang cepat dan tidak teratur
sewaktu orang tersebut memulai kegiatan motorik sebagai
respons terhadap suatu rangsang.
LENGKUNG TALAMOKORTEKS
Suatu sirkuit yang menghubungkan korteks dan talamus
diperkirakan penting dalam menghasilkan pola aktivitas otak
dalam keadaan tidur-terjaga. Gambar 14–6 memperlihatkan
sifat-sifat aktivitas di sirkuit talamokorteks yang dihipotesis-kan
berperan dalam pembentukan aktivitas berirama. Pengaktifan
yang diperkuat pada kanal Ca2+ tipe-T berambang rendah di
neuron-neuron talamus tampaknya ikut berperan dalam
sinkronisitas fisiologis dan patofisiologis di sirkuit-sirkuit
talamokorteks. Meskipun tidak diperlihatkan, neuron-neuron
retikular talamus inhibitorik adalah elemen dari jaringan ini.
EEG memperlihatkan pola aktivitas terjaga, tidur ringan, dan
tidur dalam. Demikian juga, perekaman dari masing-masing
neuron talamus dan korteks memperlihatkan berbagai pola
aktivitas berirama. Dalam keadaan terjaga, jaringan
kortikokorteks dan talamokorteks menghasilkan aktivitas
berirama berfrekuensi tinggi (30—80 Hz; irama gama). Irama ini
dapat dihasilkan di dalam sel dan sirkuit korteks serebri atau di
dalam lengkung talamokorteks. Irama gama telah diajukan
sebagai mekanisme untuk “menyatukan” berbagai informasi
sensorik menjadi satu persepsi dan aksi, tetapi teori ini masih
diperdebatkan. Pada kenyataannya, gangguan pada integritas
lengkung talamokorteks ini dan interaksinya dengan struktur
otak lain mungkin mendasari beberapa penyakit neurologis,
termasuk aktivitas bangkitan/kejang.
TAHAPAN TIDUR
Terdapat dua jenis tidur yang berlainan: tidur rapid eye
movement (REM) dan tidur non-REM (NREM) atau tidur
gelombang-lambat. Tidur REM diberi nama demikian karena
terjadinya gerakan-gerakan mata khas selama tidur tahap ini.
Tidur NREM dibagi menjadi 4 stadium (Gambar 14–7).
Sewaktu seseorang mulai tertidur dan memasuki stadium 1,
EEG memperlihatkan pola berfrekuensi campuran dan
bervoltase rendah. Irama teta (4—7 Hz) dapat dijumpai pada
stadium tidur gelombang lambat ini. Sepanjang tidur NREM,
terdapat aktivitas di otot rangka, tetapi tidak terjadi gerakan
mata. Tidur NREM stadium 2 ditandai oleh munculnya
gelombang sinusoid yang dinamai kumparan tidur (sleep
spindle, 12—14 Hz) dan kadang gelombang bifasik bervoltase
tinggi yang dinamai kompleks K. Pada tidur NREM stadium
274 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
EEG Lengkungan talamokorteksloop
Terjaga
Irama 20–80 Hz Korteks serebri
Tidur ringan/tidur
ayam
Irama 7–15 Hz
Tidur nyenyak
Talamus
Irama 0,5–4 Hz
GAMBAR 14-6 Hubungan antara keadaan terjaga-tidur, EEG,
dan respons sel tunggal di korteks serebri dan talamus. Pada
keadaan terjaga, EEG ditandai oleh osilasi berfrekuensi tinggi dan
sewaktu tidur irama berfrekuensi rendah. Neuron-neuron talamus
dan korteks juga dapat memperlihatkan pola aktivitas berirama
yang berbeda. Neuron talamokorteks menunjukkan osilasi ritmik
lambat sewaktu tidur nyenyak, dan memperlihatkan rentetan
3, irama delta beramplitudo tinggi (0,3-4 Hz) mendominasi
gelombang EEG. Perlambatan maksimal dengan gelombang-
gelombang besar dijumpai pada stadium 4 tidur NREM. Dengan
demikian, karakteristik tidur dalam/ nyenyak adalah pola
gelombang lambat ritmis, yang menunjukkan adanya
sinkronisasi yang jelas; ini kadang disebut sebagai tidur
gelombang-lambat. Sementara munculnya irama teta dan delta
selama tidur merupakan hal normal, kemunculan keduanya
sewaktu keadaan terjaga merupakan tanda disfungsi otak.
Terjaga Tidur stadium 1
EOG
EMG
EEG
GAMBAR 14-7 EEG dan aktivitas otot selama berbagai
stadium siklus tidur-terjaga. Tidur NREM memiliki empat stadium.
Stadium 1 ditandai oleh perlambatan ringan EEG. Stadium 2
memiliki kumparan dan kompleks K beramplitudo tinggi. Stadium 3
dan 4 memiliki gelombang delta lambat yang beramplitudo tinggi.
Tidur REM ditandai oleh gerakan mata, hilangnya tonus otot, dan
pola aktivitas beramplitudo rendah berfrekuensi tinggi. Aktivitas
bervoltase lebih tinggi pada perekaman EOG selama stadium 2 dan
Sifat sel tunggal
Sel piramid osilasi gama
Lepas-muatan tonik 30–50 Hz
Sel talamokorteks
Lepas-muatan letup 0,5-4 Hz Lepas-muatan tonik
Transisi dari tidur menjadi bangun
letupan potensial aksi pada keadaan terjaga. Sebagian besar
neuron piramid di korteks hanya menghasilkan rentetan potensial
aksi yang bersifat tonik, meskipun yang lain mungkin ikut serta
dalam pembentukan irama berfrekuensi tinggi melalui pengaktifan
letupan-letupan spike berirama. Talamus dan korteks serebri
terhubung melalui suatu lengkung. (Dimodifikasi dari McCormick DA: Are
thalamocortical rhythms the Rosetta stone of a subset of neurological disorders?
Nat Med 1999;5:1349.)
TIDUR REM
Gelombang lambat beramplitudo tinggi yang tampak pada
EEG selama tidur secara berkala diganti oleh aktivitas
EEG cepat dan bervoltase rendah yang mirip dengan yang
dijumpai dalam keadaan terjaga, sadar dan tidur stadium
1 (Gambar 14-7). Karena itu, tidur REM juga disebut
tidur paradoks. Namun, tidur tidak terganggu; bahkan
ambang untuk terjaga oleh rangsang sensorik dan oleh
2 3 4 REM
50 μV
1 dtk
3 mencerminkan aktivitas EEG beramplitudo tinggi di daerah
prafrontal dan bukan gerakan mata. EOG, elektro-okulogram yang
mencatat gerakan mata; EMG, elektromiogram yang mencatat
aktivitas otot rangka. (Disalin, dengan izin, dari Rechtschaffen A, Kales A: A
Manual of Standardized Terminology, Techniques and Scoring-System and Sleep
Stages of Human Subjects. Los Angeles: University of California Brain Information
Service, 1968).
 BAB 14 Aktivitas Listrik Otak, Keadaan Tidur-Terjaga, & Irama Sirkadian 275

rangsang formasio retiku-laris meningkat. Selama tidur paradoks Anak

Terjaga
terjadi gerakan-gerakan mata cepat dan mengembara, dan
karena hal inilah maka tidur tersebut dinamakan tidur REM. Ciri REM

Stadium tidur
lain tidur REM adalah adanya potensial fasik besar yang berasal 1
dari neuron-neuron kolinergik di pons dan cepat berpindah ke 2
korpus genikulatum lateral dan dari sini ke korteks oksipital. 3
Oleh karena itu, potensial ini disebut ponto-geniculo-occipital 4
(PGO) spike. Tonus otot rangka leher secara nyata menurun
selama tidur REM. 1 2 3 4 5 6 7
Orang yang dibangunkan pada saat mereka memperlihat-
kan EEG khas untuk tidur REM biasanya melaporkan bahwa Dewasa muda
Terjaga
mereka sedang bermimpi, sedangkan orang yang dibangunkan
dari tidur gelombang lambat tidak. Pengamatan ini dan bukti REM

lain menunjukkan bahwa terdapat kaitan erat antara tidur REM
dan bermimpi.
PET scanning pada manusia yang sedang tidur REM mem-
perlihatkan peningkatan aktivitas di daerah pons, amigdala, dan
girus singuli anterior, tetapi terjadi penurunan aktivitas di korteks
prafrontal dan parietal. Aktivitas di daerah asosiasi peng-lihatan
juga meningkat, tetapi terjadi penurunan di korteks penglihatan
primer. Hal ini sesuai dengan peningkatan emosi dan bekerjanya
sistem saraf tertutup yang tidak mendapat masukan dari daerah
yang menghubungkan aktivitas otak dengan dunia luar.
DISTRIBUSI STADIUM TIDUR
Pada proses tidur malam yang biasa, seorang dewasa muda
pertama-tama memasuki tidur NREM, melewati stadium 1 dan 2,
dan berada dalam stadium 3 dan 4 selama 70-100 menit. Tidur
kemudian menjadi lebih dangkal, dan timbul periode REM. Siklus
ini berulang dengan interval sekitar 90 menit sepanjang malam
(Gambar 14–8). Menjelang pagi, siklus yang terjadi serupa,
walaupun tidur stadium 3 dan 4 berkurang sedangkan tidur REM
bertambah. Dengan demikian, terdapat 4 sampai 6 periode REM
setiap malam. Tidur REM membentuk sekitar 80% dari total
waktu tidur pada bayi prematur dan 50% pada bayi cukup-bulan.
Setelah itu, proporsi tidur REM turun cepat dan mendatar
menjadi sekitar 25% sampai turun lagi menjadi sekitar 20% pada
usia lanjut. Anak-anak memiliki waktu tidur total (8-10 jam)
yang lebih lama daripada orang dewasa (sekitar 6 jam).
PENTINGNYA TIDUR
Tidur selalu ada sepanjang evolusi mamalia dan unggas, sehingga
besar kemungkinannya bahwa tidur penting secara fungsional.
Memang, apabila orang dibangunkan setiap kali mereka
memperlihatkan tidur REM, lalu dibiarkan tidur tanpa gangguan,
dalam beberapa malam mereka memperlihatkan jumlah tidur
REM yang lebih besar daripada normal. Pengurangan tidur REM
yang relatif lama tampaknya tidak menimbulkan efek kejiwaan
yang merugikan. Namun, tikus yang sama sekali tidak diberi
kesempatan untuk tidur REM dalam jangka panjang akan
kehilangan berat walaupun masukan kalori ditingkatkan dan
akhirnya mati. Berbagai penelitian mengisyaratkan bahwa tidur
diperlukan untuk mempertahan-kan keseimbangan metabolik-
kalorik, keseimbangan suhu, dan kompetensi imun.
Pada hewan percobaan, tidur merupakan hal yang
dibutuhkan untuk bentuk-bentuk tertentu belajar dan
ingatan. Sesi-sesi belajar tidak akan meningkatkan kinerja
Stadium tidur
1
2
3
4
1 2 3 4 5 6 7
Usia lanjut
Terjaga
REM
Stadium tidur 1
2
3
4
1 2 3 4 5 6 7
Jam tidur
GAMBAR 14-8 Siklus tidur normal pada berbagai usia. Tidur REM
dinyatakan sebagai daerah-daerah berwarna gelap. Pada proses tidur
malam yang biasa, seorang dewasa muda pertama-tama memasuki
tidur NREM, melewati stadium 1 dan 2, dan berada dalam stadium 3
dan 4 selama 70-100 menit. Tidur kemudian menjadi lebih dangkal,
dan timbul periode REM. Siklus ini berulang dengan interval sekitar 90
menit sepanjang malam. Menjelang pagi, siklus yang terjadi serupa,
walaupun tidur stadium 3 dan 4 berkurang sedangkan tidur REM
bertambah. Tidur REM membentuk sekitar 50% dari total waktu tidur
pada bayi baru lahir; proporsi ini turun cepat dan mendatar menjadi
sekitar 25% sampai turun lagi pada usia lanjut. (Disalin, dengan izin, dari
Kales AM, Kales JD: Sleep disorders. N Engl J Med 1974;290:487.)
kecuali telah mengalami periode tidur gelombang-lambat
atau gelombang-lambat plus REM. Boks Klinis 14–2 meng-
uraikan beberapa gangguan tidur yang sering dijumpai.
MANFAAT KLINIS EEG
EEG kadang-kadang bermanfaat untuk mengetahui lokasi proses
patologis. Apabila terdapat kumpulan cairan di atas suatu bagian
korteks, aktivitas di atas bagian ini mungkin teredam. Fakta ini
dapat membantu mendiagnosis dan menentukan letak kelainan,
misalnya hematom subdura. Lesi di korteks serebri menyebabkan
pembentukan lokal gangguan transien dalam aktivitas otak, yang
ditandai oleh gelombang abnormal bervoltase tinggi yang dapat
direkam oleh EEG. Aktivitas kejang dapat terjadi akibat pe-
ningkatan lepas-muatan neuron-neuron yang bersifat eksitatorik
(mis. pelepasan glutamat) atau penurunan lepas-muatan neuron-
neuron yang bersifat inhibitorik (mis. pelepasan GABA).
276 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
BOKS KLINIS 14-2
Gangguan Tidur
Narkolepsi adalah penyakit neurologis kronis akibat
ketidakmampuan otak mengatur siklus tidur-terjaga secara normal,
dan terjadi kehilangan tonus otot volunter mendadak (katapleksi),
keinginan yang tidak tertahankan untuk tidur pada siang hari, dan
mungkin serangan-serangan singkat paralisis total pada awal atau
akhir tidur. Narkolepsi ditandai oleh awitan tidur REM yang
mendadak, tidak seperti tidur normal yang dimulai dengan tidur
gelombang lambat, NREM. Prevalensi narkolepsi berkisar dari 1 dari
600 di Jepang hingga 1 dari 500.000 di Israel, dengan 1 dari 1000
orang Amerika mengidapnya. Narkolepsi memiliki insidensi familial
yang terkait erat dengan antigen kelas II kompleks
histokompatibilitas mayor pada kromosom 6 di lokus HLA-DR2 atau
HLA-DQW1,yang mengisyaratkan adanya kerentanan genetik
terhadap narkolepsi. Kompleks HLA adalah gen-gen yang saling
berkaitan dan mengatur sistem imun (lihat Bab 3). Dibandingkan
dengan otak orang sehat, otak penderita narkolepsi sering
mengandung lebih sedikit neuron penghasil hipokretin (oreksin) di
hipotalamus. Diperkirakan bahwa kompleks HLA mungkin
meningkatkan kerentanan terhadap serangan imun pada neuron-
neuron ini sehingga neuron ini mengalami degenerasi.
Obstructive sleep apnea (OSA, apneutidurobstruktif) adalah
penyebab tersering mengantuk pada siang hari akibat tidur malam
yang terpotong-potong dan mengenai sekitar 24% pria usia
pertengahan dan 9% wanita di Amerika Serikat. Henti napas selama
lebih dari 10 detik sewaktu terjadi serangan-serangan obstruksi
kanal napas atas (khususnya faring) terjadi akibat berkurangnya
tonus otot yang sering timbul. Apneu menyebabkan pasien terjaga
sesaat untuk memulihkan kembali tonus kanal napas atas. Orang
dengan OSA biasanya mulai mengorok segera setelah jatuh tertidur.
Mengorok akan menjadi semakin keras sampai tersela oleh episode
apneu, yang kemudian diikuti oleh suara hirupan napas dan
hembusan napas yang keras, sewaktu yang bersangkutan mencoba
bernapas. OSA tidak menyebabkan pengurangan waktu tidur total,
tetapi orang dengan OSA menjalani tidur NREM stadium 1 jauh
lebih lama (dari rerata 10% waktu tidur total menjadi 30-50%) dan
penurunan mencolok tidur gelombang lambat (tidur NREM stadium
3 dan 4). Patofisiologi OSA mencakup penurunan tonus neuro-
muskulus saat permulaan tidur dan perubahan pada dorongan
respiratorik sentral.
Periodic Umb movement disorder (PLMD, gangguan
periodik gerakan ekstremitas) adalah gerakan ritmik
stereotipikal berupa ekstensi jempol kaki serta dorsifleksi
pergelangan kaki dan lutut sewaktu tidur yang berlangsung
JENIS KEJANG
Epilepsi adalah penyakit yang gejalanya berupa kejang
berulang tanpa provokasi yang dapat terjadi akibat kerusakan
pada otak. Kejang/bangkitan (seizure) mencerminkan aktivitas
neuron yang abnormal dan sangat sinkron. Epilepsi merupa-
kan sindrom dengan banyak penyebab. Pada beberapa bentuk,
terdapat pola-pola EEG khas selama serangan kejang; tetapi, di
antara serangan kelainan sering sulit ditemukan. Kejang dibagi
menjadi kejang parsial (fokal) dan kejang umum (generalisata).
Kejang parsial berasal dari sekelompok kecil neuron dan
dapat disebabkan oleh cedera kepala, infeksi otak, stroke, atau
sekitar 0,5-10 detik dan kambuh dengan interval 20-90 detik.
Gerakan sebenarnya dapat berkisar dari gerakan dangkal terus-
menerus pergelangan kaki atau jari kaki, hingga gerakan
menendang kuat dan tidak terkontrol serta ayunan tungkai dan
lengan. Rekaman elektromiografik (EMG) memperlihatkan letupan-
letupan aktivitas selama jam-jam awal tidur NREM yang berkaitan
dengan tanda-tanda bangun singkat pada EEG. Durasi tidur NREM
stadium 1 mungkin meningkat sementara stadium 3 dan 4 mungkin
berkurang dibandingkan dengan kontrol seusia. PLMD dilaporkan
terjadi pada 5% orang berusia antara 30 dan 50 tahun dan
meningkat menjadi 44% pada mereka yang berusia lebih dari 65
tahun. PLMD serupa dengan restless leg syndrome, yaitu orang
mengalami keinginan tak-tertahankan untuk menggerak-gerakkan
tungkai mereka selagi beristirahat sepanjang hari.
Tidur berjalan (sleepwalking, somnambulisme), mengompol
(enuresis nokturnal), dan mimpi buruk malam hari disebut sebagai
parasomnia, yaitu gangguan tidur yang berkaitan dengan terjaga
dari tidur NREM dan REM. Episode tidur berjalan lebih sering terjadi
pada anak daripada orang dewasa dan terutama timbul pada pria.
Serangan ini dapat berlangsung beberapa menit. Penderita
somnambulisme berjalan dengan mata terbuka dan dapat
menghindari rintangan,tetapi apabila dibangunkan mereka tidak
dapat mengingat serangan tersebut.
KIAT TERAPEUTIK
Rasa kantuk berlebihan saat siang hari pada pasien
dengan narkolepsi dapat diobati dengan stimulan mirip-
amfetamin, termasuk modafinil, metilfenidat (Ritalin),
dan metamfetamin. Gama hidroksibu-tirat (GHB)
digunakan untuk mengurangi frekuensi serangan
katapleksi dan insidens mengantuk siang hari. Katapleksi
sering diterapi dengan antidepresan seperti imipramin
dan desipramin, tetapi obat-obat ini belum secara resmi
disetujui oleh Food ond Drug Administration AS untuk
indikasi tersebut. Terapi tersering untuk OSA adalah
continuous positive airflow pressure (CPAP, tekanan
aliran udara positif kontinu), suatu mesin yang
meningkatkan tekanan kanal napas untuk mencegah
kolapsnya kanal napas. Obat umumnya terbukti kurang
atau tidak efektif untuk mengobati OSA. Obat yang
digunakan untuk penyakit Parkinson, agonis dopa-min,
dapat digunakan untuk mengobati PLMD.
tumor, tetapi umumnya penyebabnya tidak diketahui. Gejala
bergantung pada fokus kejang. Kejang ini dibagi lagi menjadi
kejang parsial sederhana (tanpa kehilangan kesadaran) dan
kejang parsial kompleks (disertai perubahan kesadaran). Contoh
kejang parsial sederhana adalah gerakan-gerakan menyentak
lokal di satu tangan yang berkembang menjadi gerakan klonik
keseluruhan lengan yang berlangsung selama 60—90 detik. Aura
biasanya mendahului awitan kejang parsial dan berupa sensasi
abnormal. Waktu setelah kejang sampai pulihnya fungsi normal
saraf disebut periode pascaiktus.
Kejang umum berkaitan dengan aktivitas listrik luas dan
melibatkan kedua hemisfer secara bersamaan. Kejang ini

dibagi lagi menjadi kategori kejang (konvulsif) dan non-kejang
(non-konvulsif) bergantung pada apakah terjadi gerakan tonik
atau klonik. Absence seizure (bangkitan lena; dahulu dinamai
kejang petit mal) adalah salah satu bentuk kejang umum non-
konvulsif yang ditandai oleh penurunan kesadaran sesaat. Pada
EEG, kejang ini ditandai oleh doublet 3/dtk, masing-masing
terdiri dari pola aktivitas spike-and-wave khas yang berlangsung
sekitar 10 detik (Gambar 14–9). Kejang ini tidak disertai oleh
aura atau periode pascaiktus. Pola spike and wave ini
kemungkinan besar dihasilkan oleh kanal Ca2+ tipe T berambang
rendah di neuron-neuron talamus.
Kejang umum konvulsif tersering adalah kejang tonik-
klonik (dahulu dinamai kejang grand mal). Kejang ini berkaitan
dengan kontraksi mendadak otot-otot ekstremitas (fase tonik)
yang berlangsung sekitar 30 dtk, diikuti oleh fase klonik dengan
gerakan menyentak simetrik di ekstremitas akibat pergantian
kontraksi dan relaksasi (fase klonik) yang menetap 1-2 menit.
Selama fase tonik terjadi aktivitas EEG cepat. Gelombang lambat,
yang masing-masing didahului oleh spike, terjadi pada saat
kejang klonik. Untuk beberapa waktu setelah serangan, terdapat
gelombang lambat.
Penelitian terkini memberikan pemahaman mengenai
kemungkinan peran pelepasan glutamat dari astrosit dalam
patofisiologi epilepsi. Juga terdapat bukti yang menunjang
pandangan bahwa reorganisasi astrosit bersama dengan
pembentukan tunas dendrit dan sinaps baru membentuk dasar
struktural bagi eksitasi rekuren di otak dengan epilepsi. Boks
BOKS KLINIS 14-3
Mutasi Genetik & Epilepsi
Epilepsi tidak memperlihatkan bias geografis, ras, jenis kelamin,
atau sosial. Penyakit ini dapat timbul pada semua usia, tetapi
paling sering didiagnosis pada masa bayi, kanak-kanak, remaja,
dan lanjut usia. Epilepsi adalah penyakit neurologis kedua
tersering setelah stroke. Menurut World Health Organization,
diperkirakan bahwa 50 juta orang di seluruh dunia (8,2 per
1000 orang) mengalami kejang epileptik. Prevalensi di negara
berkembang (misalnya Kolombia, Ekuador, India, Liberia,
Nigeria, Panama, Republik Tanzania, dan Venezuela) adalah
lebih dari 10 per 1000. Banyak orang yang terkena mengalami
kejang tanpa-pemicu, oleh sebab yang tak-jelas, dan tanpa
kelainan neurologis lain. Ini disebut epilepsi idiopatik dan
dianggap disebabkan oleh faktor genetik. Mutasi di kanal
kalium, natrium, dan klorida berpintu voltase dilaporkan
berkaitan dengan beberapa bentuk epilepsi idiopatik. Kanal ion
mutan dapat menyebabkan hipereksitabilitas neuron melalui
berbagai mekanisme patogenetik. Para ilmuwan baru-baru ini
menemukan gen mutan yang berperan dalam timbulnya
childhood absence epilepsy (CAE). Beberapa pasien dengan CAE
terbukti memperlihatkan mutasi di gen subunit reseptor GABA
yang dinamai GABRB3. Mutasi SCN1A dan SCN1B juga diketahui
berkaitan dengan bentuk herediter epilepsi yang dinamai
epilepsi umum dengan kejang demam. SCN1A dan SCN1B
BAB 14 Aktivitas Listrik Otak, Keadaan Tidur-Terjaga, & Irama Sirkadian 277
1 dtk
GAMBAR 14-9 Absence seizure. Ini adalah rekaman dari 4
sadapan EEG korteks seorang anak laki-laki berusia 6 tahun yang,
sewaktu perekaman, mengalami satu "serangan melamun", sewaktu ia
secara sesaat tidak menyadari lingkungannya dan mengedip-ngedipkan
kelopak matanya. Absence seizure berkaitan dengan doublet 3/dtk,
masing-masing terdiri dari pola gelombang spike-and-wave tipikal yang
berlangsung sekitar 10 detik. Waktu dinyatakan dengan garis kalibrasi
horizontal. (Disalin, dengan izin, dari Waxman SG: Neuroanatomywth Clinical
Corrélation, 25th ed. McGraw-Hill, 2003.)
Klinis 14–3 menjelaskan informasi mengenai peran mutasi
genetik pada beberapa bentuk epilepsi.
PENGOBATAN KEJANG
Hanya sekitar 2/3 dari mereka yang menderita aktivitas kejang
berespons terhadap pemberian obat. Sebagian berespons
terhadap intervensi bedah (mis. mereka yang mengidap kejang
lobus temporalis), sementara yang lain berespons terhadap
stimulasi nervus vagus (mis. mereka yang mengalami kejang
parsial). Sebelum tahun 1990-an, obat yang tersering digunakan
adalah gen subunit kanal natrium yang diekspresikan secara
luas di sistem saraf. Mutasi SCN1A dicurigai berperan dalam
beberapa bentuk epilepsi lainnya.
KIAT TERAPEUTIK
Terdapat tiga mekanisme kerja umum obat antikon-
vulsan lama dan baru: meningkatkan neurotransmisi
inhibitorik (meningkatkan pelepasan GABA), mengurangi
neurotransmisi eksitatorik (mengurangi pelepasan
glutamat), atau mengubah hantaran ion. Gabapentin
adalah suatu analog GABA yang bekerja dengan
mengurangi masuknya Ca2+ ke dalam sel dan mengurangi
pelepasan glutamat; obat ini digunakan untuk mengobati
kejang umum. Topiramat menghambat kanal Na+
berpintu voltase yang berkaitan dengan reseptor
glutamat dan memperkuat efek inhibisi GABA; obat ini
juga digunakan untuk mengobati kejang umum.
Etosuksimid mengurangi ambang rendah arus Ca2+ tipe T
di neuron talamus dan karenanya terutama efektif dalam
pengobatan absence seizure. Valproat dan fenitoin
menghambat lepas-muatan berfrekuensi tinggi oleh
neuron dengan bekerja pada kanal Na+ berpintu voltase
untuk mengurangi pelepasan glutamat.
278 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
untuk mengobati kejang (antikonvulsan) adalah fenitoin,
valproat, dan barbiturat. Kini telah tersedia obat-obat yang
lebih baru, tetapi, seperti halnya obat lama, obat-obat ini
hanya bersifat paliatif dan bukan kuratif. Boks Klinis 14—3
menjelaskan mekanisme kerja sebagian obat yang digunakan
untuk mengobati kejang.
IRAMA SIRKADIAN &
SIKLUS TIDUR-TERJAGA
IRAMA SIRKADIAN
Sebagian besar, jika tidak semua, sel hidup pada tumbuhan dan
hewan memiliki fluktuasi ritmik dalam fungsinya secara
sirkadian. Dalam keadaan normal, fluktuasi tersebut
tersinkronisasi dengan siklus sinar siang-malam dari
lingkungan. Jika tidak tersinkronisasi, fluktuasi tersebut
menjadi semakin menyimpang dari siklus terang-gelap karena
berlangsung lebih lama atau singkat daripada 24 jam. Proses
sinkronisasi umumnya bergantung pada nukleus suprakias-
matikus (SCN) yang terletak secara bilateral di atas kiasma
optikum (Gambar 14–10). Nukleus-nukleus ini menerima
informasi mengenai siklus terang-gelap melalui jalur saraf
khusus, serat retinohipotalamus. Eferen dari SCN memulai
sinyal saraf dan humoral yang menyinkronkan
Siang
Inhibisi
Malam
Stimulasi
GAMBAR 14-10 Sekresi melatonin. Serat-serat retino-
hipotalamus bersinaps di nukleus suprakiasmatikus (SCN), dan
terdapat koneksi dari SCN ke neuron-neuron praganglion simpatis di
medula spinalis yang berproyeksi ke ganglion servikale superlus.
Neuron-neuron pascaganglion berproyeksi dari ganglion ini ke
beragam irama sirkadian yang diketahui termasuk siklus
tidur-terjaga dan sekresi hormon pineal melatonin.
Bukti menunjukkan bahwa SCN memiliki dua puncak irama
sirkadian. Hal ini mungkin berkorelasi dengan pengamatan
bahwa pajanan ke sinar terang dapat memajukan, menunda, atau
tidak berefek pada siklus tidur-terjaga pada manusia bergantung
pada waktu ketika hal tersebut dialami. Selama siang hari, hal ini
tidak berefek, tetapi tepat setelah malam hari pajanan akan
menunda awitan periode tidur, dan tepat sebelum fajar hal ini
mempercepat awitan periode tidur berikutnya. Penyuntikan
melatonin menimbulkan efek serupa. Pada hewan percobaan,
pajanan ke sinar mengaktifkan gen-gen immediate-early di SCN,
tetapi hanya selama irama sirkadian ketika cahaya mampu
memengaruhi sinkronisasi. Stimulasi pada siang hari tidak efektif.
Boks Klinis 14–4 menjelaskan gangguan irama sirkadian yang
memengaruhi keadaan tidur-terjaga.
MEKANISME NEUROKIMIAWI YANG
MENDORONG TIDUR & TERJAGA
Transisi antara tidur dan terjaga memperlihatkan suatu
irama sirkadian yang terdiri dari tidur rerata 6-8 jam dan
terjaga 16-18 jam. Nukleus-nukleus di batang otak dan
hipotalamus sangat penting untuk transisi antara kedua
keadaan kesadaran ini. Sebuah studi klasik oleh Moruzzi
dan Magoun pada tahun 1949 memperlihatkan bahwa
Melatonin
H H H O
CH3O C C N C CH3
N H H
H
Galndula
pinealis
Neuron
simpatis
Traktus
retinohipotalamikus
Ganglion
Nukleus suprakiasmatikus
servikale superius
("jam biologis")
glandula pinealis yang mengeluarkan melatonin. Aktivitas siklik SCN
menghasilkan irama sirkadian untuk pengeluaran melatonin. Irama
ini disinkronkan dengan siklus terang/gelap oleh neuron-neuron di
retina. (From Fox SI: Human Physiology. McGraw-Hill, 2008.)
 BAB 14 Aktivitas Listrik Otak, Keadaan Tidur-Terjaga, & Irama Sirkadian 279

BOKS KLINIS 14-4 Nukleus-nukleus batang otak

yang merupakan bagian dari
reticular activing system
Insomnia dan Gangguan Irama Sirkadian Siklus
Tidur-Terjaga
Norepinefrin Norepinefrin
Insomnia didefinisikan sebagai kesulitan memulai dan/ atau
dan dan
mempertahankan tidur beberapa kali seminggu. Hampir 30% serotonin serotonin
orang dewasa melaporkan episode-episode insomnia, dan lebih
dari 50% dari mereka berusia 65 tahun atau lebih mengalami
gangguan tidur. Orang dengan episode insomnia yang menetap
Asetilkolin Asetikolin
lebih besar kemungkinannya mengalami kecelakaan, penurunan
kinerja di tempat kerja, dan penurunan kualitas hidup secara
keseluruhan. Insomnia sering terjadi bersama dengan depresi,
dan kedua gangguan ini memperlihatkan kelainan regulasi Terjaga Tidur NREM Tidur REM
corticotropin-releasing factor.
Terdapat dua jenis utama gangguan tidur yang
berkaitan dengan kelainan irama sirkadian. Ini adalah
gangguan tidur sementara (tronsient sleep disorders; jet lag, Pengaktifan Pengaktifan
perubahan siklus tidur karena perubahan jadwal kerja, dan talamus dan talamus dan
korteks korteks
sakit) dan gangguan tidur kronis (delayed/ advanced sleep
phase syndrome). Mereka yang mengidap delayed sleep
phase syndrome tidak mampu jatuh tertidur pada malam
Histamin Histamin
hari dan terbangun pagi hari. Namun, waktu tidur total
mereka normal. Mereka yang mengidap advanced sleep
phase syndrome secara konsisten jatuh tertidur pada awal
malam dan terbangun dini hari. Hal ini dijumpai terutama GABA GABA
pada orang berusia lanjut dan pengidap depresi.

KIAT TERAPEUTIK
Terapi sinar terbukti efektif untuk mengobati orang
yang mengalami gangguan dalam irama sirkadian
mereka. Melatonin dapat digunakan untuk mengobati
jet lag dan insomnia pada usia lanjut. Ramelteon
adalah suatu agonis reseptor melatonin MT1 dan MT2
yang lebih efektif daripada melatonin dalam mengobati
insomnia. Zolpidem (ambien) adalah suatu contoh obat
hipnotik-sedatif yang memperlambat aktivitas otak
untuk memicu tidur. Selain mengobati rasa mengantuk
siang hari pada narkolepsi, modafinil juga terbukti
berguna untuk mengobati rasa mengantuk siang hari
akibat perubahan jadwal kerja dan mungkin untuk
mengobati sindrom gangguan tidur.
Hipotalamus dengan
pusat sirkandian dan
homeostatik
GAMBAR 14-11 Sebuah model yang memperlihatkan bagaimana
perubahan aktivitas neuron-neuron batang otak dan hipotalamus
memengaruhi berbagai tingkat kesadaran. Dalam model ini, keadaan
terjaga dan tidur REM berada sangat bertentangan. Jika aktivitas neuron
yang mengandung norepinefrin dan serotonin (lokus seruleus dan
nukleus rafe) dominan, terjadi penurunan tingkat aktivitas neuron yang
mengandung asetilkolin di formasio retikularis pons yang menyebabkan
keadaan terjaga. Kebalikan dari pola ini menghasilkan tidur REM.
Keseimbangan antara aktivitas kelompok-kelompok neuron tersebut
berkaitan dengan tidur NREM. Meningkatnya GABA dan menurunnya
histamin mendorong tidur NREM melalui deaktivasi talamus dan korteks.
Keadaan terjaga terjadi ketika GABA berkurang dan histamin dilepaskan.
(Dari Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander's Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill,
2008).

stimulasi frekuensi-tinggi formasio retikularis otak tengah (RAS)
menghasilkan respons siaga (alerting) EEG dan membangunkan
hewan yang sedang tidur. Kerusakan di daerah ini menyebabkan
keadaan koma. Rangsangan listrik hipotalamus posterior juga
menyebabkan kebangkitan serupa dengan yang dipicu oleh
stimulasi otak tengah, sementara rangsangan listrik pada
hipotalamus anterior dan regio otak depan basal di dekatnya
memicu tidur.
Seperti dijelaskan di atas, RAS batang otak terdiri dari
beberapa kelompok neuron yang melepaskan norepinefrin,
serotonin, atau asetilkolin. Lokasi dan proyeksi luas berbagai
populasi neuron ini diperlihatkan di Gambar 7-2. Pada kasus
neuron otak depan yang berperan dalam kontrol siklus tidur-
terjaga, neuron praoptik di hipotalamus melepaskan GABA dan
neuron hipotalamus posterior melepaskan histamin. Neuron-
neuron di hipotalamus juga menghasilkan oreksin yang
tampaknya penting dalam pergantian antara tidur dan terjaga.
Salah satu teori mengenai dasar untuk transisi dari tidur ke
keadaan terjaga adalah aktivitas timbal-balik bergantian dari
berbagai kelompok neuron RAS. Dalam model ini (Gambar
14–11), keadaan terjaga dan tidur REM adalah dua ujung
yang bertentangan. Ketika aktivitas neuron-neuron yang
mengandung norepinefrin dan serotonin (lokus seruleus dan
nukleus rafe) dominan, terjadi penurunan tingkat aktivitas di
neuron-neuron yang mengandung asetilkolin di formasio
retikularis pons. Pola aktivitas ini berperan dalam terjadinya
280 BAGIAN II Neurofisiologi Pusat dan Tepi
keadaan terjaga. Kebalikan dari pola ini menyebabkan tidur
REM. Jika terjadi keseimbangan antara aktivitas aminergik
dan kolinergik, yang terjadi adalah tidur NREM. Oreksin
yang dikeluarkan oleh neuron hipotalamus mungkin meng-
atur perubahan aktivitas di neuron-neuron batang otak ini.
Selain itu, peningkatan pelepasan GABA dan berkurang-
nya pelepasan histamin meningkatkan ke-mungkinan tidur
NREM melalui deaktivasi talamus dan korteks. Keadaan
terjadi terjadi jika pelepasan GABA berkurang dan pelepasan
histamin meningkat.
MELATONIN DAN KEADAAN
TIDUR-TERJAGA
Selain berbagai mekanisme neurokimia yang dijelaskan di atas
yang menyebabkan perubahan dalam keadaan tidur-ter-jaga,
pelepasan melatonin dari glandula pinealis yang kaya pembuluh
darah juga berperan penting dalam mekanisme tidur (Gambar
14–12). Pineal berasal dari atap ventrikel ketiga di diensefalon
dan dibungkus oleh meningen. Stroma pineal mengandung sel-
sel glia dan pinealosit dengan gambaran yang mengisyaratkan
bahwa struktur ini memiliki fungsi sekretorik. Seperti kelenjar
endokrin lainnya, pineal memiliki kapiler berpori yang sangat
permeabel. Pada bayi, glandula pinealis besar dan sel-selnya
cenderung tersusun dalam alveolus. Kelenjar ini mulai
mengalami involusi sebelum pubertas untuk membentuk
gumpalan kecil kalsium fosfat dan karbonat (pineal sand) di
jaringan. Karena gumpalan ini radioopak, pineal sering terlihat
pada foto sinar-X tengkorak orang dewasa. Bergesernya pineal
yang telah mengalami kalsifikasi ini dari posisi normalnya
mengisyaratkan adanya lesi desak-ruang misalnya tumor di otak.
Melatonin dan enzim-enzim yang berperan untuk
sintesisnya dari serotonin melalui proses N-asetilasi dan O-
metilasi terdapat di pinealosit pineal, dan hormon ini
disekresikan oleh sel ini ke dalam darah dan cairan
serebrospinal (Gambar 14-12). Dua reseptor melatonin (MT1
Serotonin
N-Asetil-
transferase
Sel
parenkim N-asetilserotonin
pineal
Hidroksiindol-
O-metiltransferase
Melatonin
Darah Melatonin
0 12
Waktu (jam)
GAMBAR 14-12 Irama diurnal senyawa-senyawa yang berperan
dalam sintesis melatonin di pineal. Melatonin dan enzim yang
berperan dalam sintesisnya dari serotonin ditemukan di pinealosit
pineal; melatonin disekresikan ke dalam darah. Pembentukan dan
sekresi melatonin meningkat selama periode gelap (daerah berarsir)
dan dipertahankan pada tingkat rendah sewaktu periode terang.
dan MT2) dapat ditemukan di neuron-neuron di SCN.
Keduanya adalah reseptor terkait-protein G, dengan reseptor
MT1 menghambat adenilil siklase dan menyebabkan rasa
kantuk. Reseptor MT2 merangsang hidrolisis fosfoinositid dan
mungkin berfungsi dalam sinkronisasi siklus terang-gelap.
Perubahan diurnal sekresi melatonin mungkin berfungsi
sebagai sinyal waktu untuk mengoordinasikan proses-proses
dengan siklus terang-gelap di lingkungan. Pembentukan dan
sekresi melatonin meningkat sewaktu periode gelap dan
dipertahankan pada kadar rendah selama jam-jam terang
(Gambar 14-12). Variasi diurnal dalam sekresi ini ditimbulkan
oleh norepinefrin yang disekresikan oleh saraf simpatis pasca -
ganglion yang menyarafi glandula pinealis (Gambar 14-10).
Norepinefrin bekerja melalui reseptor adrenergik-β untuk
meningkatkan cAMP intrasel, dan cAMP pada gilirannya
menyebabkan peningkatan mencolok aktivitas N-asetil-trans-
ferase. Proses ini menyebabkan peningkatan sintesis dan sekresi
melatonin. Melatonin dalam darah cepat dimetabolisme di hati
oleh 6-hidroksilasi diikuti oleh konjugasi, dan lebih dari 90%
melatonin yang muncul di urine berada dalam bentukkonjugat
6-hidroksi dan 6-sulfatoksimelatonin. Jalur metabolisme
melatonin di otak belum diketahui tetapi mungkin berupa
pemutusan nukleus indol.
Impuls saraf-saraf simpatis ke pineal disinkronkan
dengan siklus terang-gelap di lingkungan melalui serat saraf
retino-hipotalamus ke SCN. Dari hipotalamus, jalur-jalur
desendens menyatu di neuron-neuron simpatis praganglion
yang kemudian menyarafi ganglion servikal superius, tempat
asal neuron-neuron pascaganglion ke glandula pinealis.
RINGKASAN BAB
■ Irama utama di EEG adalah osilasi alfa (8-13 Hz), beta (13-30
Hz), teta (4-7 Hz), delta (0,3-4 Hz), dan gama (30-80 Hz).
■ EEG berguna untuk mengetahui lokasi proses patologis, dan
dimanfaatkan dalam mengetahui berbagai jenis kejang
■ Sepanjang tidur NREM, terjadi aktivitas di otot rangka. Irama
teta dapat ditemukan selama tidur stadium 1. Stadium 2
ditandai oleh munculnya kumparan tidur dan kadang
kompleks K. Pada stadium 3 yang dominan adalah irama delta.
Perlambatan maksimal disertai gelombang lambat dijumpai
pada stadium 4. Tidur REM ditandai oleh aktivitas EEG
bervoltase rendah dan berfrekuensi tinggi serta gerakan mata
yang cepat dan mengembara.
■ Seorang dewasa muda biasanya melewati stadium 1 dan 2, dan
menghabiskan 70-100 menit di stadium 3 dan 4. Tidur
kemudian menjadi lebih dangkal dan kemudian timbul
periode REM. Siklus ini berulang dengan interval 90 menit
sepanjang malam. Pada neonatus cukup bulan, tidur REM
24 menghabiskan 50% dari waktu tidur total; proporsi ini cepat
berkurang dan mendatar pada sekitar 25% sampai kemudian
turun lagi pada usia lanjut.
■ Transisi dari tidur menjadi terjaga mungkin melibatkan
aktivitas timbal-balik bergantian berbagai kelompok neuron
RAS. Jika aktivitas neuron yang mengandung norepinefrin dan
serotonin dominan, aktivitas neuron yang mengandung
asetilkolin berkurang sehingga terjadi perubahan ke keadaan

terjaga. Kebalikan dari pola ini menyebabkan tidur REM.
Keadaan terjaga juga terjadi ketika pelepasan GABA berkurang
dan pelepasan histamin meningkat.
■ Sinkronisasi proses biologis dengan siklus terang-gelap diatur
oleh SCN.
■ Perubahan diurnal dalam sekresi melatonin dari serotonin di
glandula pinealis mungkin berfungsi sebagai sinyal waktu
untuk memadukan proses-proses di tubuh dengan siklus
terang-gelap, termasuk siklus tidur-terjaga.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling tepat
kecuali jika dinyatakan lain
1. Pada seorang dewasa sehat dalam keadaan siaga dengan mata
tertutup, irama EEG dominan yang terekam di atas lobus
oksipitalis adalah
A. delta (0,5—4 Hz).
B. teta (4—7 Hz).
C. alfa (8-13 Hz).
D. beta (18—30 Hz).
E. aktivitas cepat, tak teratur, bervoltase rendah.
2. Seorang pria 35 tahun menghabiskan malam hari di klinik
tidur untuk menentukan apakah ia mengalami apneu tidur
obstruktif. Tes-tes memperlihatkan bahwa tidur NREM
membentuk lebih dari 30% waktu tidur totalnya. Mana dari
pola perubahan berikut di neuro-transmiter atau neuro-
modulator sentral yang berkaitan dengan transisi dari NREM
ke keadaan terjaga?
A. Penurunan norepinefrin, peningkatan serotonin,
peningkatan asetilkolin, penurunan histamin, dan
penurunan GABA.
B. Penurunan norepinefrin, peningkatan serotonin,
peningkatan asetilkolin, penurunan histamin, dan
peningkatan GABA.
C. Penurunan norepinefrin, penurunan serotonin, peningkatan
asetilkolin, peningkatan histamin, dan peningkatan GABA.
D. Peningkatan norepinefrin, peningkatan serotonin,
penurunan asetilkolin, peningkatan histamin, dan
penurunan GABA.
E. Peningkatan norepinefrin, penurunan serotonin, penurunan
asetilkolin, peningkatan histamin, dan penurunan GABA.
3. Irama gama(30-80Hz)
A. khas untuk aktivitas kejang/bangkitan.
B. dijumpai pada orang yang terjaga tetapi tidak fokus.
C. mungkin merupakan mekanisme yang menyatukan
informasi sensorik ke dalam satu persepsi dan tindakan.
D. tidak bergantung pada lengkung talamokorteks.
E. dihasilkan di hipokampus.
4. Selama beberapa bulan terakhir, seorang wanita 67 tahun
mengalami kesulitan dalam memulai dan/atau
mempertahankan tidur beberapa kali seminggu. Seorang
temannya menganjurkan agar ia mengonsumsi melatonin
untuk mengatur siklus tidur-terjaganya. Sekresi melatonin
mungkin tidak akan ditingkatkan oleh
A. simulasi ganglion servikale superius.
B. infus intravena triptofan.
BAB 14 Aktivitas Listrik Otak, Keadaan Tidur-Terjaga, & Irama Sirkadian 281
C. infus intravena epinefrin.
D. stimulasi nervus optikus.
E. induksi hidroksiindol-O-metiltransferase pineal.
5. Seorang anak laki-laki 10 tahun didiagnosis mengidap
childhoodabsence epilepsy. EEG-nya menunjukkan lepas
muatan spike-and-wave 3 Hz simetris, sinkron, dan bilateral.
Absence seizure:
A. adalah suatu bentuk kejang umum non-konvulsif disertai
kehilangan kesadaran sesaat.
B. adalah suatu bentuk kejang parsial kompleks disertai
kehilangan kesadaran sesaat.
C. adalah suatu bentuk kejang umum non-konvulsif tanpa
kehilangan kesadaran.
D. adalah suatu bentuk kejang parsial sederhana tanpa
kehilangan kesadaran.
E. adalah suatu bentuk kejang umum konvulsif disertai oleh
kehilangan kesadaran sesaat.
6. Seorang profesor fakultas kedokteran berusia 57 tahun
mengalami serangan-serangan hilangnya secara mendadak
tonus otot dan keinginan tak-tertahankan untuk tidur pada
siang hari. Ia didiagnosis mengidap narkolepsi yang
A. ditandai oleh awitan mendadak tidur NREM.
B. memiliki insidensi familial dan berkaitan dengan antigen
kelas II kompleks histokompatiblitas mayor.
C. mungkin disebabkan oleh adanya neuron penghasil
oreksin dalam jumlah berlebihan di hipotalamus.
D. sering dapat diatasi dengan efektif dengan agonis reseptor
dopamin.
E. adalah penyebab tersering rasa mengantuk siang hari.
DAFTAR PUSTAKA
Blackman S: Consciousness: An Introduction. Oxford University
Press, 2004.
Feely M: Drug treatment of epilepsy. British Med J 1999;318:106.
McCormick DA, Contreras D: Of the cellular and network bases of
epileptic seizures. Annu Rev Physiol 2001;63:815.
Merica H, Fortune RD: State transitions between wake and sleep,
and within the ultradian cycle, with focus on the link to neuronal
activity. Sleep Med Rev 2004;8:473.
Oberheim NA, Tian GF, Han X, et al: Loss of astrocytic domain
organization in the epileptic brain. J Neurosci 2008;28:3264.
Sakurai T: The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining
sleep and wakefulness. Nature Rev Neurosci 2007;8:171.
Saper CB, Fuller PM, Pedersen NP, Lu J, Scrammell TE: Sleep state
switching. Neuron 2010;68:1023.
Shaw JC (editor): The Brain’s Alpha Rhythms and the Mind. Elsevier,
2003.
Siegel JM: Narcolepsy. Sci Am 2000;282:76.
Stafstrom CE: Epilepsy: A review of selected clinical syndromes
and advances in basic science. J Cereb Blood Flow Metab
2006;26:983.
Steinlein O: Genetic mechanisms that underlie epilepsy. Nat Rev
Neurosci 2004;5:400.
Steriade M, McCarley RW: Brain Stem Control of Wakefulness and
Sleep. Plenum, 1990.
Steriade M, Paré D: Gating in Cerebral Networks. Cambridge
University Press, 2007.
Thorpy M (editor): Handbook of Sleep Disorders. Marcel Dekker, 1990.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 15
B A B

Belajar, Ingatan,
Bahasa, & Bicara

■ Menjelaskan berbagai bentuk ingatan.

T U J U A N
Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
■ Mengidentifikasi bagian-bagian otak yang berperan dalam pengolahan dan
penyimpanan ingatan.
■ Mendefinisikan plastisitas sinaps, long-term potentiation (LTP, penguatan jangka-
panjang), long-term dépréssion (LTD; pelemahan jangka-panjang), habituasi, dan
sensitisasi, serta peran masing-masing dalam belajar dan mengingat.
■ Menjelaskan kelainan struktur dan fungsi otak yang dijumpai pada penyakit
Alzheimer.
■ Mendefinisikan istilah-istilah hemisfer kategoris dan hemisfer representasional
serta meringkaskan perbedaan antara hemisfer-hemisfer ini.
■ Meringkaskan perbedaan antara afasia fasih dan non-fasih, serta menjelaskan
tiap-tiap tipe berdasarkan patofisiologinya.

PENDAHULUAN
Revolusi dalam pemahaman kita mengenai fungsi otak
pada manusia terjadi karena tercipta dan meluasnya
ketersediaan PET (positron emission tomographic), MRI
(magnetic resonance imaging) fungsional (fMRI) scanning,
dan teknik-teknik pencitraan dan diagnostik terkait
lainnya. PET sering digunakan untuk mengukur
metabolisme glukosa lokal, yang setara dengan aktivitas
saraf, dan fMRI untuk mengukur jumlah lokal darah
beroksigen. Teknik-teknik ini memungkinkan kita
menentukan indeks aktivitas berbagai bagian otak pada
manusia yang sangat sehat dan pada manusia yang
mengidap berbagai penyakit atau cedera otak (lihat Boks
Klinis 15–1). Teknik-teknik tersebut telah digunakan
untuk meneliti tidak saja respons sederhana tetapi juga
aspek kompleks dari belajar, mengingat, dan persepsi.
Berbagai bagian korteks diaktifkan ketika seseorang
mendengar, melihat, berbicara, atau menghasilkan kata-
kata. Salah satu contoh pemakaian teknik pencitraan
tersebut untuk membandingkan fungsi korteks serebri
dalam memproses kata pada subjek pria dan wanita
diperlihatkan di Gambar 15–1.
Teknik lain yang memberikan informasi mengenai fungsi
korteks antara lain adalah stimulasi korteks serebri yang
terpajan pada manusia sadar yang sedang menjalani prosedur
bedah saraf dan, pada beberapa keadaan, penelitian memakai
elektroda yang ditanam. Informasi berharga juga diperoleh
dari penelitian terhadap primata laboratorium. Namun, perlu
diingat bahwa selain kesulitan berkomunikasi dengan hewan
tersebut, otak monyet rhesus hanya berukuran seperempat
daripada otak simpanse, keluarga primata yang terdekat
dengan manusia, dan ukuran otak simpanse sebaliknya hanya
seperempat daripada otak manusia.

BELAJAR & INGATAN BENTUK INGATAN

Ciri khas hewan, dan terutama manusia, adalah kemampuan-
nya untuk mengubah perilaku berdasarkan pengalaman.
Belajar adalah akuisisi informasi yang menyebabkan hal
tersebut dapat terjadi, dan ingatan (memori) adalah retensi
dan penyimpanan informasi tersebut. Keduanya jelas
berkaitan erat dan selayaknya dibahas bersama di Bab ini.
Dari sudut pandang ilmu faal, ingatan (mengingat) dapat
dibagi menjadi bentuk eksplisit dan implisit (Gambar 15–2).
Ingatan eksplisit, atau ingatan deklaratif, berkaitan dengan
kesadaran atau—paling tidak keadaan terjaga—dan retensinya
bergantung pada hipokampus dan bagian lain dari lobus
temporalis medial otak. Boks Klinis 15–2 menjelaskan
bagaimana penelitian terhadap seorang pasien dengan
kerusakan otak menghasilkan kesadaran bahwa lobus

283
284 BAGIAN II Neuronfisiologi Pusat dan Tepi
BOKS KLINIS 15-1
Cedera Otak Traumatik
Cedera otak traumatik (traumatic brain injury, TBI) didefinisi-
kan sebagai gangguan non-degeneratif non-kongenital otak
akibat gaya mekanis berlebihan atau cedera tembus ke kepala.
Hal ini menyebabkan gangguan sementara atau permanen
terhadap fungsi kognitif, fisik, emosi, dan perilaku, dan mungkin
berkaitan dengan penurunan atau perubahan tingkat
kesadaran.TBI adalah salah satu penyebab utama kematian
atau disabilitas di seluruh dunia. Menurut Center for Disease
Control, setiap tahun paling sedikit 1,5 juta orang di Amerika
Serikat mengalamiTBI.TBI paling sering terjadi pada anak
berusia kurang dari 4 tahun, pada remaja berusia 15-19 tahun,
dan orang dewasa berusia lebih dari 65 tahun. Pada semua
kelompok usia, insidensi kejadianTBI dua kali lebih sering pada
laki-laki daripada perempuan. Pada sekitar 75% kasus, TBI
dianggap ringan dan bermanifestasi sebagai komosio
(concussion). Orang dewasa dengan TBI berat yang diterapi
memperlihatkan angka kematian sekitar 30%, tetapi 50%
memperoleh kembali sebagian besar atau semua fungsi mereka
dengan pengobatan. Penyebab utama TBI adalah jatuh,
kecelakaan lalu lintas, terhantam suatu benda, dan penganiaya-
an. Pada sebagian kasus, bagian yang jauh letaknya dari cedera
sebenarnya juga mulai mengalami malfungsi, suatu proses yang
dinamai diaskisis. TBI sering dibagi menjadi stadium primerdan
sekunder. Cedera primer adalah yang disebabkan oleh gaya
mekanis (mis. fraktur tengkorak dan kontusio permukaan) atau
akselerasi-deselerasi akibat gerakan tak-terbatas kepala yang
menyebabkan cedera robekan (shear), tarikan, atau tekanan.
Cedera ini dapat menyebabkan hematom intrakranium
(epidura, sub-dura, atau subaraknoid) dan cedera akson difus.
Cedera sekunder sering merupakan respons tertunda serta
mungkin disebabkan oleh gangguan aliran darah yang akhirnya
menyebabkan kematian sel. Skala koma Glasgow merupakan
GAMBAR 15-1 Perbandingan citra bagian-bagian aktif otak
pada seorang pria (kiri) dan seorang wanita (kanan) sewaktu
mereka melakukan kegiatan berbasis-bahasa. Wanita mengguna-
kan kedua sisi otak mereka sementara pria hanya menggunakan
satu sisi. Perbedaan ini mungkin mencerminkan strategi berbeda
yang digunakan untuk memproses bahasa. (Dari Shaywitz et al., 1995.
NMR Research/ Yale Medical School).
sistem tersering yang digunakan untuk mendefinisi-kan tingkat
keparahan TBI dan mengevaluasi respons motorik, respons
verbal, dan pembukaan mata untuk menilai tingkat kesadaran
dan fungsi neurologis setelah suatu cedera. Gejala TBI ringan
mencakup nyeri kepala, kebingungan, pusing, penglihatan
kabur, telinga berdenging, rasa tidak enak pada mulut, gang-
guan tidur, perubahan suasana hati, dan masalah dengan daya
ingat, konsentrasi, atau berpikir. Orang dengan TBI sedang
sampai berat menunjukkan gejala-gejala ini serta mual atau
muntah, kejang atau bangkitan, ketidakmampuan untuk
dibangunkan, pupil menetap dan melebar, bicara meracau,
kelemahan ekstremitas, hilangnya koordinasi, dan meningkat-
nya kebingungan, kegelisahan, atau agitasi. Pada kasus TBI yang
paling parah, orang yang mengalaminya mungkin masuk ke
keadaan vegetatif permanen.
KIAT TERAPEUTIK
Kemajuan dalam teknologi pencitraan otak telah
meningkatkan kemampuan petugas kesehatan untuk
mendiagnosis dan mengevaluasi tingkat cedera otak.
Karena tidak banyak yang dapat dilakukan untuk
memulihkan otak yang cedera, terapi awal ditujukan
untuk menstabilkan pasien dan mencoba mencegah
cedera lebih lanjut (sekunder). Hal ini diikuti oleh
rehabilitasi yang mencakup terapi fisik, pekerjaan, dan
bicara/bahasa. Pulihnya fungsi otak dapat disebabkan
oleh beberapa faktor: regio otak yang tertekan, tetapi
tidak rusak dapat memperoleh kembali fungsinya,
pertumbuhan tunas akson dan kolateral yang berlebihan
memungkinkan bagian lain otak mengambil alih fungsi
yang hilang akibat cedera, dan substitusi perilaku,
dengan mempelajari strategi-strategi baru untuk
mengompensasi kekurangan.
temporalis berperan dalam ingatan deklaratif. Ingatan implisit
atau ingatan non-deklaratif tidak melibatkan kesadaran dan
retensinya tidak melibatkan pengolahan di hipokampus.
Ingatan eksplisit adalah untuk pengetahuan faktual tentang
orang, tempat, dan benda. Ingatan ini dibagi menjadi ingatan
semantik untuk fakta (mis. kata, aturan, dan bahasa) dan ingatan
episodik untuk kejadian. Ingatan eksplisit yang semula diperoleh
untuk aktivitas misalnya naik sepeda dapat menjadi implisit
setelah kemampuan tersebut dikuasai sepenuhnya.
Ingatan implisit penting untuk melatih keterampilan
motorik refleksif atau keterampilan perseptual dan dibagi lagi
menjadi empat tipe. Priming adalah fasilitasi pengenalan kata
atau benda oleh pajanan sebelumnya ke mereka dan bergantung
pada neokorteks. Salah satu contoh priming adalah
meningkatnya recall (mengingat kembali) sebuah kata ketika
subjek diberi tahu beberapa huruf pertamanya. Ingatan
prosedural mencakup keterampilan dan kebiasaan, yang, sekali
diperoleh, menjadi di bawah sadar dan otomatis. Jenis ingatan
ini diproses di striatum. Associative learning (belajar asosiatif)
berkaitan dengan classical conditioning dan operant condi-
tioning, yakni seseorang belajar mengenai hubungan antara satu

Dua bentuk ingatan
jangka-panjang
Eksplisist
(deklaratif)
Fakta Kejadian Priming
(Semantik) (Episodik)
dan kebiasaan) conditioning
Lobus temporalis Neokorteks
medial Hipokampus
GAMBAR 15-2 Bentuk-bentuk ingatan. Ingatan eksplisit
(deklaratif) berkaitan dengan kesadaran dan bergantung pada
hipokampus dan bagian-bagian lain lobus temporalis medial otak
untuk retensinya. Ingatan ini adalah untuk pengetahuan faktual
tentang orang, tempat, dan benda. Ingatan implisit (non-deklaratif)
tidak melibatkan kesadaran dan tidak diproses di hipokampus. Ingatan
ini penting untuk melatih keterampilan perseptual atau motorik
BOKS KLINIS 15-2
Kasus HM: Mendefinisikan Keterkaitan Antara
Fungsi Otak & Ingatan
HM adalah seorang pasien yang menderita kejang lobus
temporalis bilateral yang dimulai setelah ia mengalami
kecelakaan sepeda pada usia 9 tahun. Kasusnya telah diteliti
oleh banyak ilmuwan dan telah menghasilkan peningkatan
pemahaman mengenai hubungan antara lobus temporalis dan
ingatan deklaratif. HM mengalami kejang parsial selama
bertahun-tahun, lalu beberapa kejang tonik-klonik pada usia
16 tahun. Pada tahun 1953, saat berusia 27 tahun, HM
menjalani pembedahan bilateral untuk mengangkat amigdala,
sebagian besar formasio hipokampus, dan bagian-bagian area
asosiatif korteks temporal. Kejang HM dapat lebih dikontrol
setelah pembedahan, tetapi pengangkatan lobus temporalis
menyebabkan defisit ingatan yang parah, la dapat memper-
tahankan ingatan jangka-panjang untuk kejadian-kejadian yang
berlangsung sebelum pembedahan, tetapi ia mengalami
amnesia anterograd. Ingatan jangka-pendeknya utuh, tetapi ia
tidak dapat menjadikan ingatan baru menjadi ingatan jangka-
panjang. Ingatan proseduralnya normal dan ia dapat mem-
pelajari teka-teki baru dan tugas motorik. Kasusnya adalah
yang pertama yang membawa perhatian kepada peran kritis
lobus temporalis dalam pembentukan ingatan deklaratif
jangka-panjang dan mengisyaratkan bahwa bagian ini
berperan dalam perubahan ingatan jangka-pendek menjadi
jangka-panjang. Penelitian selanjutnya memperlihat-kan
bahwa hipokampus adalah struktur primer di dalam lobus
temporalis yang berperan dalam perubahan ini. Karena HM
mempertahankan ingatan dari sebelum pembedahan, kasus-
nya juga menunjukkan bahwa hipokampus tidak terlibat
dalam penyimpanan ingatan deklaratif. HM meninggal pada
tahun 2008 dan baru saat itulah identitasnya diumumkan.
Sebuah rekaman suara oleh National Public Radio dari tahun
1990-an mengenai HM yang berbicara dengan ilmuwan
dikeluarkan pada tahun 2007 dan tersedia di http://
www.npr.org/templates/story/ story.php?storyld=7584970.
BAB 15 Belajar, Ingatan, Bahasa, & Bicara 285
Implicit
(nondeclarative)
Prosedural Belajar asosiatif: Belajar non-asosiatif:
(keterampilan classical dan operant habituasi dan
sensitisasi
Emotional Skeletal
responses musculature
Striatum Amigdala Serebelum Jalur
refleks
refleksif. (Dimodifikasi dari Kandel ER, Schwartz JH, JessellTM [editor].
Principlesof NeuralScience, 4th ed. McGraw-Hill, 2000).
rangsangan dengan rangsangan lainnya. Jenis ingatan ini
bergantung pada amigdala untuk respons emosinya dan
serebelum untuk respons motoriknya. Belajar non-asosiatif
mencakup habituasi (kebiasaan) dan sensitisasi serta bergantung
pada berbagai jalur refleks.
Ingatan eksplisit dan banyak bentuk ingatan implisit
melibatkan (1) ingatan jangka-pendek, yang berlangsung selama
beberapa detik sampai jam, saat pemrosesan di hipo-kampus
dan bagian-bagian otak lain meletakkan perubahan-perubahan
jangka-panjang dalam kekuatan sinaps; dan (2) ingatan jangka-
panjang, yang menyimpan ingatan selama bertahun-tahun dan
kadang-kadang seumur hidup. Selama ingatan jangka-pendek,
jejak ingatan mudah mengalami gangguan oleh trauma dan
berbagai obat, sedangkan jejak ingatan jangka-panjang sangat
resisten terhadap gangguan. Ingatan kerja (working memory)
adalah suatu bentuk ingatan jangka-pendek yang memberikan
informasi, biasanya untuk jangka yang sangat pendek,
sementara orang yang bersangkutan merencanakan tindakan
berdasarkan ingatan tersebut.
DASAR SARAF UNTUK INGATAN
Kunci untuk ingatan adalah perubahan dalam kekuatan
hubungan-hubungan sinaps tertentu. Sistem kurir kedua ikut
berperan dalam perubahan sirkuit saraf yang diperlukan
untuk belajar dan mengingat. Perubahan pada kanal membran
sel sering berkorelasi dengan belajar dan mengingat. Kecuali
pada kasus paling sederhana, perubahan umumnya
melibatkan sintesis protein dan pengaktifan gen. Hal ini
terjadi selama perubahan dari ingatan kerja jangka-pendek ke
ingatan jangka-panjang.
Pada hewan, akuisisi suatu respons yang dipelajari jangka-
panjang dapat dicegah apabila, dalam 5 menit setelah setiap sesi
latihan, hewan tersebut dianestesi, diberikan kejutan listrik,
dibuat hipotermia, atau diberikan obat, antibodi, atau
oligonukletida yang menghambat sintesis protein. Apabila
intervensi-intervensi ini dilakukan 4 jam setelah sesi latihan,
akuisisi tidak terpengaruh. Padanan fenomena ini pada manusia
adalah hilangnya ingatan akan kejadian-kejadian yang terjadi
sesaat sebelum kontusio otak atau terapi kejut-listrik (amnesia
retrograd). Amnesia ini meliputi periode waktu yang lebih lama
daripada yang dijumpai pada hewan percobaan (kadang-kadang
286 BAGIAN II Neuronfisiologi Pusat dan Tepi
sampai berhari-hari), tetapi ingatan jangka-panjang tidak ter-
pengaruh.
PLASTISITAS SINAPS & BELAJAR
Perubahan jangka-pendek dan -panjang dalam fungsi sinaps
dapat terjadi akibat riwayat impuls di sinaps tersebut; yaitu,
hantaran sinaps dapat diperkuat atau diperlemah berdasar-
kan pengalaman sebelumnya. Perubahan-perubahan ini
sangatlah menarik karena mencerminkan bentuk-bentuk
belajar dan mengingat. Perubahan tersebut dapat terjadi di
prasinaps atau pascasinaps.
Salah satu perubahan plastis tersebut adalah posttetanic
potentiation (potensial pascatetani), pembentukan potensial
pascasinaps yang lebih kuat sebagai respons terhadap rang-
sangan. Penguatan ini berlangsung selama 60 dtk dan terjadi
setelah suatu rentetan tetanik rangsangan di neuron prasinaps.
Rangsangan tetanik tersebut menyebabkan akumulasi Ca2+ di
neuron prasinaps sedemikian sehingga tempat-tempat
pengikat-an intrasel yang berfungsi menjaga Ca2+ sitoplasma
tetap rendah kewalahan.
Habituasi (pembiasaan) adalah bentuk belajar yang
sederhana dengan rangsangan netral diulang berkali-kali. Saat
pertama kali diberikan, rangsangan ini bersifat baru dan
mencetuskan suatu reaksi (refleks orientasi atau respons “apakah
itu?”). Namun, apabila diulang, rangsangan tersebut mencetus-
kan respons listrik yang semakin lama semakin kurang.
Akhirnya, subjek menjadi terbiasa dengan rangsangan tersebut
dan mengabaikannya. Hal ini berkaitan dengan penurunan
pelepasan neurotransmiter dari ujung prasinaps karena ber-
kurangnya Ca2+ intrasel. Penurunan Ca2+ intrasel disebabkan
oleh inaktivasi gradual kanal Ca2+. Hal ini dapat bersifat jangka-
pendek, atau dapat berkepanjangan jika pajanan ringan ke
rangsangan diulang berkali-kali. Pembiasaan adalah contoh
klasik belajar non-asosiatif.
Sensitisasi pada dasarnya adalah lawan dari habituasi.
Sensitisasi adalah respons pascasinaps yang menguat dan berke-
panjangan setelah suatu rangsangan yang terhadapnya seseorang
telah terbiasa, digabungkan dengan satu atau lebih rangsangan
yang tidak menyenangkan. Paling tidak pada siput laut Aplysia,
rangsangan pengganggu menyebabkan lepas-muatan neuron-
neuron serotonergik yang berakhir di ujung prasinaps neuron
sensorik. Karena itu, sensitisasi terjadi karena fasilitasi prasinaps.
Sensitisasi dapat terjadi sebagai suatu respons sesaat, atau jika hal
ini diperkuat oleh penggabungan antara rangsang pengganggu
dan rangsang awal, sensitisasi dapat memperlihatkan ciri-ciri
ingatan jangka-pendek atau jangka-panjang. Pemanjangan
jangka-pendek sensitisasi disebabkan oleh perubahan pada
adenilil siklase, yang diperantarai oleh Ca2+, yang menyebabkan
peningkatan pembentukan cAMP. Penguatan jangka-panjang
(long-term potentiation, LTP) juga melibatkan sintesis protein
dan pertumbuhan neuron prasinaps dan pascasinaps serta
koneksi-koneksinya.
LTP adalah penguatan menetap respons potensial
pascasinaps terhadap stimulasi prasinaps setelah rangsang
singkat dan berulang pada neuron prasinaps. Penguatan
respons ini menyerupai potensiasi pascatetanik, tetapi
berlangsung lebih lama dan dapat bertahan beberapa hari.
Terdapat banyak mekanisme yang dapat menimbulkan LTP,
sebagian dependen pada perubahan dalam reseptor N-metil-D-
aspartat (NMDA) dan sebagian tidak bergantung pada reseptor
NMDA. LTP diawali oleh peningkatan ion Ca2+ intrasel di
neuron pascasinaps atau neuron prasinaps.
LTP terjadi di berbagai tempat pada sistem saraf, tetapi yang
paling banyak diteliti adalah yang terjadi di sinaps di hipo-
kampus, khususnya koneksi sel piramid di regio CA3 dan sel
piramid di regio CAI melalui kolateral Schafifer. Ini adalah
contoh bentuk LTP dependen-reseptor NMDA yang melibatkan
peningkatan Ca2+ di neuron pascasinaps. Ingatlah bahwa reseptor
NMDA permeabel untuk Ca2+ serta untuk Na+ dan K+. Dasar
hipotesis LTP kolateral Schaffer dirangkum pada Gambar 15–3.
Pada potensial membran istirahat, glutamat yang dilepaskan dari
neuron prasinaps berikatan dengan reseptor NMDA dan non-
NMDA di neuron pascasinaps. Pada kasus kolateral Schaffer
reseptor non-NMDA yang terkait adalah reseptor asam a-
amino-3-hidroksi-5-metilisoksazol-4-propionat (AMPA). Na+
dan K+ dapat mengalir hanya melalui reseptor AMPA karena
adanya Mg2+ di reseptor NMDA menghambatnya. Namun, depo-
larisasi membran yang terjadi sebagai respons terhadap stimulasi
tetanik berfrekuensi tinggi pada neuron prasinaps sudah cukup
untuk mengeluarkan Mg2+ dari reseptor NMDA sehingga Ca2+
dapat mengalir masuk ke dalam neuron pasca-sinaps. Hal ini
menyebabkan pengaktifan Ca2+/ kalmodulin kinase, protein
kinase C, dan tirosin kinase yang bersama-sama menginduksi
LTP. Ca2+/kalmodulin kinase memfosforilasi reseptor AMPA,
meningkatkan hantarannya, dan memindahkan lebih banyak
reseptor ini ke membran sel sinaps dari tempat penyimpanan di
sitoplasma. Selain itu, sekali LTP terinduksi, terjadi pelepasan su-
atu sinyal kimia (mungkin nitrat oksida, NO) oleh neuron pasca-
sinaps yang mengalir retrograd ke neuron prasinaps, menyebab-
kan peningkatan jangka-panjang pelepasan kuantal glutamat.
LTP yang teridentifikasi di mossy fiber hipokampus
(menghubungkan sel granula di korteks dentata) disebabkan
oleh meningkatnya Ca2+ di neuron prasinaps bukan di neuron
pascasinaps sebagai respons terhadap rangsangan tetanik dan
tidak bergantung pada reseptor NMDA. Influks Ca2+ di neuron
prasinaps diperkirakan mengaktifkan adenilil siklase dependen-
Ca2+/kalmodulin untuk meningkatkan cAMP.
Depresi jangka panjang (long-term depression, LTD)
pertama kali ditemukan di hipokampus, tetapi kemudian
dibuktikan terdapat di seluruh otak di serat yang sama
dengan LTP. LTD adalah keadaan yang berlawanan dengan
LTP. Walaupun mirip dengan LTP dalam banyak hal, LTD
ditandai oleh penurunan kekuatan sinaps. LTD dihasilkan
oleh stimulasi lambat neuron-neuron prasinaps dan
berkaitan dengan peningkatan Ca2+ intrasel yang lebih kecil
dibandingkan dengan yang terjadi pada LTP. Di serebelum,
untuk terjadinya LTD tampaknya diperlukan fosforilasi
subunit GluR2 reseptor AMPA. LTD mungkin terlibat dalam
mekanisme proses belajar di serebelum.
PEMINDAHAN INGATAN
ANTARKORTEKS
Apabila seekor kucing atau monyet dikondisikan untuk
berespons terhadap suatu rangsangan penglihatan dengan
salah satu mata tertutup lalu diuji dengan mata lainnya yang

Glu
Mg2+
Ca2+
Na+
Glu
Peningkatan Na +
pelepasan
transmiter
Na+
Kurir
retrograd
NO?
GAMBAR 15-3 Pembentukan LTP di kolateral Schaffer di
hipokampus. Glutamat (Glu) yang dikeluarkan dari neuron prasinaps
berikatan dengan reseptor AMPA dan NMDA di membran neuron
pascasinaps. Depolarisasi yang dipicu oleh pengaktifan reseptor
AMPA membebaskan blok Mg2+ di kanal reseptor NMDA, dan Ca2+
masuk ke dalam neuron bersama Na+. Meningkatnya Ca2+ sitoplasma
mengaktifkan Ca2+/kalmodulin kinase, protein kinase C, dan tirosin
kinase yang bersama-sama menginduksi LTP. Ca2+/kalmodulin kinase
ditutup, hewan ini melakukan respons terkondisi tersebut. Hal
ini tetap terjadi walaupun kiasma optikum dipotong, sehingga
masukan penglihatan dari satu mata hanya pergi ke korteks
ipsilateral. Apabila, selain kiasma optikum, komisura anterior
dan posterior serta korpus kalosum dipotong (“split-brain
animal”), tidak terjadi pemindahan ingatan. Eksperimen-
eksperimen pemotongan korpus kalosum secara parsial
mengisyaratkan bahwa pemindahan ingatan terjadi di bagian
anterior korpus kalosum. Hasil serupa pernah diperoleh dari
manusia yang korpus kalosumnya tidak ada secara kongenital
atau dipotong melalui pembedahan untuk mengendalikan
serangan kejang epilepsi. Hal ini membuktikan bahwa pe-
nyandian saraf yang diperlukan agar "apa yang dipelajari oleh
satu mata dapat diingat oleh mata yang lain" agaknya telah
dipindahkan ke korteks kontralateral melalui komisura. Bukti
menunjukkan bahwa pemindahan informasi serupa terjadi
melalui jalur-jalur sensorik lain.
NEUROGENESIS
Pandangan tradisional bahwa sel otak tidak bertambah setelah
lahir kini dipastikan salah; seumur hidup terjadi pembentukan
neuron baru dari sel punca (stem cell) paling tidak di dua
bagian: bulbus olfaktorius dan hipokampus. Ini adalah suatu
proses yang dinamai neurogenesis. Terdapat bukti yang
menunjukkan bahwa pertumbuhan sel granula baru yang
bergantung pada pengalaman di girus dentatus hipokampus
ikut berperan dalam belajar dan mengingat. Pengurangan
jumlah neuron baru yang terbentuk mengurangi paling sedikit
BAB 15 Belajar, Ingatan, Bahasa, & Bicara 287
Ca2+
Ca2+/kalmodulin
K+
Ca2+/
kalmodulin PKC Tirosin
kinase kinase (Fyn)
K+
P ?
Generator sinyal
retrograd
Reseptor
AMPA
K+ baru
P
II memfosforilasi reseptor AMPA, meningkatkan hantarannya, dan
memindahkan lebih banyak reseptor AMPA ke membran sel sinaps dari
tempat-tempat penyimpanan di sitoplasma. Selain itu, jika LTF telah
terinduksi maka terjadi pembebasan suatu sinyal kimia (mungkin nitrat
oksida, NO) oleh neuron pascasinaps yang mengalir retrograd ke
neuron prasinaps, menimbulkan peningkatan jangka-panjang dalam
pelepasan kuantal glutamat. (Dimodifikasi dari Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM
[editor]. Prindples of Neura! Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000).
satu bentuk produksi ingatan hipokampus. Namun, masih
banyak yang perlu dilakukan untuk memastikan hubungan
sel baru dengan pengolahan ingatan.
BELAJAR ASOSIATIF:
REFLEKS TERKONDISI
Contoh klasik belajar asosiatif adalah refleks terkondisi
(conditioned reflex). Refleks terkondisi adalah suatu respons
refleks terhadap rangsangan yang sebelumnya tidak atau sedikit
mencetuskan respons, yang diperoleh dengan secara berulang-
ulang menggabungkan rangsangan dengan rangsangan lain
yang secara normal menimbulkan respons. Pada percobaan
klasik oleh Pavlov, dilakukan penelitian terhadap pengeluaran
air liur yang secara normal dirangsang oleh daging yang ditaruh
di mulut anjing. Sebuah bel dibunyikan tepat sebelum daging
ditaruh di mulut anjing dan hal ini dilakukan berulang-ulang
sampai hewan tersebut mengeluarkan liur saat bel dibunyikan
walaupun tidak ada daging yang ditaruh di mulutnya. Dalam
percobaan ini, daging yang ditaruh di mulut adalah rangsangan
tak-terkondisi (unconditioned stimulus, US), yaitu rangsangan
yang secara normal menimbulkan respons bawaan tersendiri.
Rangsangan terkondisi (conditioned stimulus, CS) adalah bunyi
bel. Setelah US dan CS digabungkan beberapa kali, CS
menimbulkan respons yang semula hanya dicetuskan oleh US.
CS harus mendahului US. Banyak perubahan somatik, viseral,
dan saraf lain dapat ditimbulkan dengan respons refleks
terkondisi.
288 BAGIAN II Neuronfisiologi Pusat dan Tepi
Pengondisian respons viseral sering disebut biofeedback
(umpan-balik hayati). Perubahan-perubahan yang dapat
dihasilkan adalah perubahan kecepatan denyut jantung dan
tekanan darah, dan penurunan terkondisi tekanan darah
pernah dianjurkan sebagai pengobatan untuk hipertensi.
Namun, respons penurunan tekanan darah yang dihasilkan
dengan cara ini hanya sedikit.
INGATAN KERJA
Seperti dinyatakan di atas, ingatan kerja menahan informasi
yang datang untuk digunakan jangka-pendek sambil memutus-
kan apa yang akan dilakukan dengan informasi tersebut. Ini
adalah bentuk ingatan yang memungkinkan kita, sebagai contoh,
mencari nomor telepon, kemudian mengingat nomor tersebut
sementara kita mengangkat telepon dan menekan nomor
tersebut. Ingatan kerja terdiri dari apa yang dahulu disebut
sebagai central executive yang terletak di korteks prafrontal, dan
dua “rehearsal system” (sistem pengulangan), suatu sistem verbal
untuk menahan ingatan verbal, dan sebuah sistem visuospasial
paralel untuk menahan aspek-aspek visual dan spasial dari
benda. Central executive mengarahkan informasi ke dalam
berbagai sistem pengulangan ini.
HIPOKAMPUS & LOBUS
TEMPORALIS MEDIAL
Daerah-daerah ingatan kerja dihubungkan dengan hipo-kampus
dan bagian-bagian parahipokampus korteks temporal media di
sekitarnya (Gambar 15–4). Impuls dari hipokampus keluar dari
subikulum dan korteks entorinal dan agaknya menyatukan dan
memperkuat sirkuit-sirkuit di banyak daerah neokorteks, seiring
waktu membentuk ingatan jangka-panjang stabil yang kini dapat
dibangkitkan oleh beragam petunjuk berbeda.
Pada manusia, destruksi bilateral hipokampus ventral, atau
penyakit Alzheimer dan proses penyakit serupa yang merusak
neuron-neuron CAI, dapat menyebabkan gangguan ingatan
jangka-pendek yang hebat. Manusia yang mengalami destruksi
seperti itu memiliki ingatan kerja dan jangka-panjang yang utuh.
Korteks
prefrontal
Korteks
Hipokampus parahipokampus
GAMBAR 15-4 Daerah-daerah yang berkaitan dengan pe-
nyandian ingatan eksplisit. Korteks prafrontal dan korteks parahipo-
kampus otak aktif selama penyandian ingatan. Impuls dari
hipokampus keluar melalui subikulum dan korteks entorinal serta
memperkuat sirkuit di banyak daerah neokorteks, membentuk
ingatan jangka-panjang stabil yang dapat diingat kembali oleh
berbagai petunjuk. (Dimodifikasi dari Rugg MD. Memories are made of this.
Science 1998;281:1151).
Proses ingatan implisit mereka umumnya utuh. Dalam hal
ingatan yang disadari, mereka memperlihatkan kinerja yang
adekuat sepanjang mereka berkonsentrasi pada apa yang sedang
dikerjakan. Namun, apabila mereka mengalihkan perhatian
walaupun sangat singkat, semua ingatan mengenai apa yang
sedang dan akan mereka kerjakan hilang. Dengan demikian,
mereka mampu belajar hal-hal baru dan mempertahankan
ingatan jangka lama pralesi, tetapi mereka tidak dapat mem-
bentuk ingatan jangka-panjang baru.
Hipokampus berkaitan erat dengan korteks parahipo-
kampus di atasnya di lobus frontalis media (Gambar 15-4).
Proses-proses ingatan sekarang dipelajari tidak saja dengan
fMRI, tetapi dengan pengukuran evoked potentials (event-
relatedpotentials, ERPs) pada pasien epilepsi melalui elektroda
yang ditanam. Saat subjek mengingat kata-kata, aktivitas di lobus
frontalis kiri dan korteks parahipokampus kiri mereka
meningkat, tetapi jika mereka mengingat gambar atau
pemandangan, terdapat aktivitas di lobus frontalis kanan dan
korteks parahipokampus kiri dan dan kanan mereka.
Hubungan hipokampus ke diensefalon juga berperan dalam
ingatan. Beberapa pecandu alkohol dengan kerusakan otak
mengalami gangguan ingatan jangka-pendek, dan hilangnya
daya ingat ini berkorelasi erat dengan adanya perubahan
patologis di korpus mamilare, yang memiliki hubungan eferen
luas ke hipokampus melalui forniks. Korpus mamilare
berproyeksi ke talamus anterior melalui traktus mamilo-
talamikus, dan pada monyet, lesi talamus menyebabkan
hilangnya ingatan jangka-pendek. Dari talamus, serat yang
berperan dalam ingatan berproyeksi ke korteks pre-frontal dan
dari sini ke otak depan basah Di otak depan basal, terdapat
proyeksi kolinergik difus ke semua neokorteks, amigdala, dan
hipokampus dari nukleus basalis Meynert. Pada penyakit
Alzheimer, serat-serat ini sebagian besar menghilang.
Amigdala berkaitan erat dengan hipokampus dan
berperan dalam penyandian dan pemanggilan kembali ingatan
bermuatan emosional. Selama pemanggilan kembali ingatan
yang menakutkan, irama teta amigdala dan hipokampus
mengalami sinkronisasi. Pada manusia normal, kejadian-
kejadian yang berkaitan dengan emosi yang kuat lebih diingat
daripada kejadian tanpa muatan emosional, tetapi pada pasien
dengan lesi bilateral di amigdala, perbedaan ini lenyap.
Berbohong (confabulation) adalah suatu keadaan yang
menarik, tetapi masih belum dipahami yang kadang-kadang
terjadi pada individu dengan lesi di bagian ventromedial
lobus frontalis. Individu-individu ini memperlihatkan hasil
yang payah pada uji ingatan, tetapi mereka secara spontan
menjelaskan kejadian yang tidak pernah terjadi. Hal ini juga
disebut sebagai “berbohong jujur”.
INGATAN JANGKA-PANJANG
Walaupun proses penyandian untuk ingatan jangka-pendek
melibatkan hipokampus, ingatan jangka-panjang disimpan di
berbagai bagian neokorteks. Tampaknya, berbagai bagian
ingatan—penglihatan, penciuman, pendengaran, dll—terletak di
tiap-tiap daerah korteks yang berperan dalam fungsi-fungsi ini,
dan potongan-potongan ingatan tersebut disatukan oleh
perubahan-perubahan jangka-panjang dalam kekuatan transmisi

di taut sinaps yang relevan sehingga semua komponen
dibawa ke alam sadar ketika ingatan dibangkitkan kembali.
Setelah terbentuk, ingatan jangka-panjang dapat dipanggil
atau diakses melalui sejumlah besar asosiasi yang berlainan.
Sebagai contoh, ingatan tentang suatu kejadian yang jelas dapat
ditimbulkan tidak saja oleh kejadian serupa tetapi juga oleh suara
dan bau yang berkaitan dengan kejadian tersebut dan oleh kata-
kata misalnya “kejadian”, “jelas”, dan “menyaksikan”. Dengan
demikian, kemungkinan besar terdapat banyak rute atau kunci
untuk masing-masing simpanan ingatan. Selain itu, banyak
ingatan memiliki komponen emosi atau “warna”, yakni dalam
istilah paling sederhana, ingatan dapat menyenangkan atau tidak
menyenangkan.
PERASAAN ASING & AKRAB
(STRANGENESS & FAMILIARITY)
Sangat menarik bahwa rangsangan pada beberapa bagian lobus
temporalis pada manusia menyebabkan perubahan penilaian
seseorang terhadap lingkungannya. Misalnya, apabila dilakukan
rangsangan, subjek mungkin merasa asing di tempat yang biasa
dikunjunginya atau mungkin merasa bahwa apa yang sedang
terjadi pernah terjadi sebelumnya. Timbulnya perasaan keakrab-
an atau perasaan asing pada situasi yang sesuai mungkin
membantu orang normal menyesuaikan diri dengan
BOKS KLINIS 15-3
Penyakit Alzheimer
Penyakit ini semula ditemukan pada orang berusia
pertengahan, dan kemunduran serupa pada orang tua secara
teknis adalah demensia senilis tipe Alzheimer, meskipun
kelainan ini juga sering disebut hanya sebagai penyakit
Alzheimer. Faktor genetik dan lingkungan diperkirakan
berperan dalam etiologi penyakit. Sebagian besar kasus
bersifat sporadis, tetapi bentuk familial penyakit ini
(membentuk sekitar 5% kasus) dijumpai pada bentuk awitan-
dini penyakit. Pada kasus-kasus ini, penyakit disebabkan oleh
mutasi di gen-gen untuk protein prekursor amiloid di
kromosom 21, presenilin I di kromosom 14, atau presenilin II di
kromosom 1. Penyakit ini diwariskan secara dominan autosom,
sehingga keturunan di generasi yang sama memiliki
kemungkinan 50/50 untuk mengidap penyakit Alzheimer
familial jika salah satu orang tua mereka terkena. Setiap mutasi
menyebabkan produksi berlebihan protein (3-amiloid yang
terdapat di plak neuritik. Demensia senilis dapat disebabkan
oleh penyakit vaskular dan penyakit lain, tetapi penyakit
Alzheimer adalah penyebab tersering, membentuk 50-60%
kasus. Penyakit Alzheimer terdapat pada sekitar 8-17%
populasi berusia 65 tahun, dengan insidensinya meningkat
secara tetap seiring dengan usia (hampir dua kali lipat setiap 5
tahun setelah mencapai usia 60 tahun). Pada mereka yang
berusia 95 tahun atau lebih, insidensinya adalah 40-50%.
Diperkirakan bahwa di AS saja pada tahun 2050, hingga 16 juta
orang berusia 65 tahun atau lebih akan mengidap penyakit
Alzheimer. Meskipun prevalensi penyakit tampaknya lebih
tinggi pada wanita namun hal ini mungkin disebabkan oleh usia
harapan mereka yang lebih tinggi karena angka insidensinya
BAB 15 Belajar, Ingatan, Bahasa, & Bicara 289
lingkungan. Pada lingkungan yang asing, seseorang akan siap
dan waspada, sedangkan pada lingkungan yang akrab,
kewaspadaan berkurang. Suatu perasaan tidak asing yang tidak
tepat pada peristiwa atau lingkungan baru secara klinis dikenal
sebagai fenomena dejavu, dari bahasa Perancis yang berarti
“pernah melihat”. Fenomena ini terjadi kadang-kadang pada
orang normal, tetapi juga timbul sebagai aura (sensasi yang
timbul beberapa saat sebelum kejang) pada pasien epilepsi
lobus temporalis.
PENYAKIT ALZHEIMER &
DEMENSIA SENILIS
Penyakit Alzheimer adalah penyakit neurodegeneratif ter-kait-
usia tersering. Penurunan daya ingat pada awalnya bermani-
festasi sebagai hilangnya ingatan episodik, yang mengganggu
kemampuan pasien mengingat kejadian-kejadian yang baru
berlangsung. Hilangnya ingatan jangka-pendek diikuti oleh
penurunan umum fungsi kognitif dan fungsi otak lainnya,
agitasi, depresi, perlunya perawatan yang terus-menerus, dan,
akhirnya, kematian. Boks Klinis 15–3 menjelaskan etiologi dan
strategi pengobatan untuk penyakit Alzheimer.
Gambar 15–5 merangkum sebagian dari faktor risiko,
proses patogenesis, dan tanda klinis yang berkaitan dengan
kelainan selular yang terjadi pada penyakit Alzheimer.
serupa untuk pria dan wanita. Penyakit Alzheimer plus bentuk-
bentuk lain demensia senilis adalah masalah medis yang besar.
KIAT TERAPEUTIK
Penelitian ditujukan untuk mengidentifikasi strategi-
strategi untuk mencegah kekambuhan, menunda awitan,
memperlambat perkembangan, atau mengatasi gejala
penyakit Alzheimer. Penggunaan inhibitor asetilkolin-
esterase (mis. rivastigmin, donezepil, atau galantamin)
pada tahap-tahap awal penyakit meningkatkan keter-
sediaan asetilkolin di celah sinaps. Terapi ini terbukti
memberi harapan dalam mengurangi disfungsi kognitif
global, tetapi tidak memperbaiki gangguan belajar dan
daya ingat pasien. Obat-obat ini juga memperlambat
perburukan penyakit hingga 12 bulan pada hampir 50%
kasus yang diteliti. Antidepresan (mis. paroksetin,
imipramin) pernah digunakan untuk mengobati depresi
pada pasien Alzheimer. Memantin (suatu antagonis
reseptor NMDA) mencegah eksitotoksisitas imbas-
glutamat di otak dan digunakan untuk mengobati
penyakit Alzheimersedang sampai berat. Obat ini terbukti
memperlambat perburukan gejala pada sebagian pasien.
Kini tengah dikembangkan obat-obat yang digunakan
untuk menghambat pembentukan protein β-amiloid.
Salah satu contoh adalah R-flurbiprofen. Juga dilakukan
upaya-upaya untuk mengembangkan vaksin yang me-
mungkinkan sistem kekebalan tubuh untuk meng-
hasilkan antibodi yang menyerang protein-protein ini.
290 BAGIAN II Neuronfisiologi Pusat dan Tepi

Faktor risiko*
- Usia
- Mutasi presenilin 1 (kromosom 14)
- Mutasi presenilin 2 (kromosom 1)
- Mutasi gen protein prekursor amiloid
(kromosom 21) Tanda klinis
- Alel apoE (kromosom 19) Penurunan daya ingat,
- Trisomi 21 Mekanisme patogenesis defisit kognitif

Neuron yang rentan Sitopatologis Penyakit stadium-akhir

GAMBAR 15-5 Hubungan antara faktor Sistem monoaminergik,
sistem kolinergik otak
Neurofibrillary tangles,
neurit, pengendapan
Plak senilis,
kematian neuron,
risiko, proses patogenesis, dan tanda klinis depan basal, hipokampus, peptida Aβ, kelainan gliosis
dengan kelainan selular di otak pada korteks entorinal, dan selular lainnya
neokorteks
penyakit Alzheime. (Dari Kandel ER, Schwartz JH,
Jessell TM [editor]: Principles of Neural Science, 4th ed. * Baru-baru ini suatu mutasi di gen makroglobulin-α2
McGraw-Hill, 2000). diperkirakan berperan pada penyakit awitan-lanjut

Tanda sitopatologis utama penyakit Alzheimer adalah
neurofibrillary tangles (kekusutan neurofibrilar) intrasel, yang
sebagian terbuat dari bentuk-bentuk hiperfosforilasi protein tau
yang secara normal berikatan dengan mikrotubulus (lihat Bab 1),
dan plak senilis ekstrasel, yang memiliki inti peptida amiloid-β
dikelilingi oleh serat-serat saraf yang berubah dan sel-sel glia
reaktif. Gambar 15–6 membandingkan sel saraf normal dengan
sel yang memper-lihatkan kelainan-kelainan terkait penyakit
Alzheimer.
Peptida amiloid-β adalah produk dari suatu protein normal,
protein prekursor amiloid (amyloid precursor protein, APP),
suatu protein transmembran yang menonjol ke dalam cairan
ekstrasel (CES) dari semua sel saraf. Protein ini mengalami
hidrolisis di tiga tempat berbeda, masing-masing oleh α-
sekretase, β- sekretase, dan γ- sekretase. Jika APP dihidrolisis oleh
a-sekretase, dihasilkan produk peptida nontoksik. Namun, jika
molekul itu dihidrolisis oleh β- sekretase dan γ- sekretase,
dihasilkan berbagai polipeptida dengan 40-42 asam amino;
panjang sebenarnya
dari masing-masing produk bervariasi karena variasi di tempat
γ-sekretase memotong rantai protein. Berbagai polipeptida ini
bersifat toksik, peptida yang paling toksik adalah αβδ1-42.
Polipeptida membentuk agregat ekstrasel, yang dapat melekat ke
reseptor AMPA dan kanal ion Ca2+, meningkatkan influks Ca2+.
Polipeptida itu juga memicu respons peradangan yang
menyebabkan terbentuknya kekusutan intrasel. Sel yang rusak
akhirnya mati.
Suatu temuan menarik yang mungkin memiliki dampak
fisiologis luas adalah pengamatan, yang kini sudah dipastikan
melalui studi prospektif ketat, bahwa aktivitas mental yang
sulit dan sering dilakukan, misalnya mengisi teka-teki silang atau
main catur, memperlambat munculnya demensia kognitif akibat
penyakit Alzheimer dan penyakit vaskular. Penjelasan untuk
fenomena “rusak jika tidak dipakai” (use it orlose it) ini masih
belum diketahui, tetapi fenonema ini jelas menunjukkan bahwa
hipokampus dan koneksi-koneksinya memiliki plastisitas seperti
bagian-bagian otak lain serta otot rangka dan otot jantung.

A Normal Nerve
terminals

B Penyakit Alzheimer Aβ Filamen heliks

(fibrilar) berpasangan
Benang Organ
neuropil membranosa
Neurofibrillary abnormal
GAMBAR 15-6 Perbandingan sebuah tangles
neuron normal dan neuron dengan kelainan
yang berkaitan dengan penyakit Alzheimer.
Tanda-utama sitopatologis adalah neuro-
fibrillary tangles intrasel dan plak senilis
ekstrasel yang memiliki inti peptida β-amiloid Neurit
dikelilingi oleh serat saraf rusak dan sel glia
reaktif. (Dari Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM
[editor]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-
Hill, 2000). Plak senilis

BAHASA & BICARA
Mengingat dan belajar adalah fungsi bagian-bagian besar
otak, tetapi pusat-pusat yang mengontrol sebagian dari
“fungsi luhur sistem saraf” (higherfunctions ofnervous system)
lainnya, terutama mekanisme yang berkaitan dengan bahasa,
sedikit banyak lebih terlokalisasi di neokorteks. Berbicara
dan fungsi intelektual lainnya sangat berkembang pada
manusia—spesies hewan yang selubung neokorteksnya
paling berkembang.
SPESIALISASI KOMPLEMENTER
PADA HEMISFER VERSUS
“DOMINANSI SEREBRUM”
Pada manusia, satu kelompok fungsi yang kurang lebih terletak
di neokorteks terdiri dari fungsi-fungsi yang berkaitan dengan
bahasa, yaitu pemahaman kata yang diucapkan dan tertulis serta
menyatakan ide dalam percakapan dan penulisan. Adalah suatu
kenyataan bahwa fungsi bahasa manusia lebih bergantung pada
salah satu hemisferium serebri daripada hemisfer lainnya.
Hemisfer ini berperan dalam kategorisasi dan simbolisasi dan
BOKS KLINIS 15-4
Lesi di Hemisfer Representasional &
Hemisfer Kategoris
Lesi di hemisfer kategoris menimbulkan gangguan bahasa,
sedangkan lesi luas di hemisfer representasional tidak. Lesi di
hemisfer representasional menimbulkan astereognosis—
ketidakmampuan mengidentifikasi benda dengan merasakan-
nya—dan agnosia-agnosia lain. Agnosia adalah istilah umum
yang digunakan untuk ketidakmampuan mengenali objek
berdasarkan modalitas sensorik tertentu walaupun modalitas
sensorik itu sendiri utuh. Lesi yang menimbulkan defek ini
biasanya terletak di lobus parietalis. Lesi lobulus parietalis
inferior, suatu daerah di bagian posterior lobus parietalis yang
terletak dekat dengan lobus oksipitalis, terutama bila terdapat
di hemisfer representasional, menyebabkan ina-tensi atau
pengabaian unilateral. Orang-orang dengan lesi ini tidak
mengalami defeksomatestetik, pendengaran, atau penglihatan
primer yang jelas, tetapi mereka mengabaikan rangsangan dari
bagian kontralateral tubuh atau ruang di sekitar bagian ini. Hal
ini menimbulkan kegagalan merawat separuh bagian tubuh
mereka dan, pada kasus yang ekstrem, individu mencukur
separuh wajah mereka, memakai baju hanya separuh tubuh,
atau membaca separuh halaman. Ketidakmampuan memadu-
kan sebuah gambar ruang visual di satu sisi disebabkan oleh
pergeseran dalam perhatian visual ke sisi lesi otak dan dapat
diperbaiki, apabila tidak dapat dikoreksi total, dengan
pemakaian kacamata yang mengandung prisma. Pengkhususan
hemisfer juga meluas ke bagian korteks lain. Pasien dengan lesi
di hemisfer kategoris terganggu oleh ketidakmampuan mereka
dan sering mengalami depresi, sedangkan pasien dengan lesi
dihemisfer representasional kadang-kadang tidak peduli atau
BAB 15 Belajar, Ingatan, Bahasa, & Bicara 291
sering disebut hemisfer dominan. Namun, hemisfer lainnya
bukanlah kurang berkembang atau “non-dominan”;
melainkan, hemisfer ini memiliki kekhususan dalam bidang
hubungan spasiotemporal. Hemisfer inilah yang berperan,
misalnya, dalam mengidentifikasi benda berdasarkan
bentuknya dan pengenalan tema musik. Hemisfer ini juga
berperan utama dalam pengenalan wajah. Dengan demikian,
konsep “dominansi serebrum” serta hemisfer dominan dan
nondominan telah diganti oleh konsep pengkhususan
komplementer hemisfer, satu untuk proses sekuensial-
analisis (hemisfer kategoris) dan satu untuk hubungan
visuospasial (hemisfer representasional). Hemisfer kategoris
berperan dalam fungsi bahasa, tetapi spesialisasi hemisfer
juga terdapat pada monyet, sehingga hal ini mendahului
evolusi bahasa. Boks Klinis 15–4 menjelaskan defisit yang
terjadi pada orang dengan lesi di hemisfer representasional
atau kategoris.
Pengkhususan hemisfer berkaitan dengan sifat dominan
kinan-kidal (handedness). Sifat ini tampaknya ditentukan secara
genetis. Pada 96% orang kinan (right handedness), yang
merupakan 91% dari populasi manusia, hemisfer kiri adalah
hemisfer dominan atau kategoris, dan pada 4% sisanya,
bahkan euforik. Lesi di berbagai bagian hemisfer kategori
menyebabkan afasia fasih, non-fasih, dan anomik. Meskipun
afasia ditimbulkan oleh lesi di hemisfer kategoris namun lesi di
hemisfer representasional juga berdampak. Sebagai contoh,
lesi-lesi tersebut mungkin menyebabkan gangguan kemampuan
menuturkan cerita atau membuat lelucon. Lesi-lesi tersebut
juga mungkin mengganggu kemampuan seseorang untuk
memahami lelucon dan, yang lebih luas, mengerti arti
perbedaan dalam bentuk kata dan "warna" pembicaraan. Ini
adalah salah satu contoh bagaimana hemisfer lebih mengalami
spesialisasi daripada sekedar dominan dan non-dominan.
KIAT TERAPEUTIK
Terapi untuk agnosia dan afasia bersifat simtomatis dan
suportif. Orang dengan agnosia dapat diberi latihan-
latihan untuk membantu mereka mengidentifikasi benda
yang penting untuk kemandirian mereka.Terapi untuk
orang dengan afasia membantu mereka menggunakan
kemampuan bahasa yang tersisa, mengompensasi
masalah bahasa, dan belajar metode lain untuk
berkomunikasi. Beberapa orang dengan afasia meng-
alami pemulihan tetapi umumnya masih tersisa
kecacatan. Faktor yang memengaruhi tingkat perbaikan
adalah penyebab dan luas kerusakan otak, daerah otak
yang rusak, serta usia dan kesehatan individu. Terapi-
terapi dengan bantuan komputer terbukti memperbaiki
kemampuan pasien memperoleh kembali bagian-bagian
tertentu kemampuan bicara serta memungkinkan
mereka belajar cara alternatif dalam berkomunikasi.
292 BAGIAN II Neuronfisiologi Pusat dan Tepi
BOKS KLINIS 15-5
Disleksia
Disleksia, yaitu suatu istilah luas yang digunakan untuk
gangguan kemampuan membaca, ditandai oleh kesulitan
dalam belajar bagaimana memahami di tingkat kata, mengeja,
dan membaca secara akurat dan fasih meskipun tingkat
intelegensi normal atau bahkan lebih tinggi daripada normal.
Penyakit ini sering disebabkan oleh kelainan herediter yang
mengenai 5% populasi dengan insidensi setara antara anak
laki-laki dan perempuan. Disleksia adalah gangguan belajar
yang paling sering dan prevalen. Gangguan ini sering ada
bersama dengan attention deficit disorder. Banyak orang
dengan gejala disleksia juga mengalami masalah dalam
ingatan jangka-pendek dan masalah dalam memahami bahasa
lisan. Meskipun penyebabnya pasti tidak diketahui, tetapi
disleksia berkaitan dengan kelainan neurologis. Disleksia
didapat sering terjadi karena kerusakan otak di daerah-daerah
bahasa kunci hemisfer kiri. Juga pada banyak kasus sering
dijumpai penurunan aliran darah di girus angularis di
hemisfer kategoris. Banyak teori yang menjelaskan penyebab
disleksia. Hipotesis fonologis menyatakan bahwa pengidap
disleksia mengalami gangguan dalam representasi,
hemisfer kanannya yang dominan. Pada sekitar 15% orang
kidal, hemisfer kanan adalah hemisfer kategoris dan pada
15% tidak terdapat lateralisasi yang jelas. Namun, pada 70%
orang kidal sisanya, hemisfer kiri adalah hemisfer kategoris.
Sangat menarik bahwa ketidakmampuan belajar misalnya
disleksia (lihat Boks Klinis 15–5), yaitu gangguan
kemampuan belajar membaca, 12 kali lebih sering pada
orang kidal daripada orang kinan, kemungkinan karena
adanya suatu kelainan mendasar di hemisfer kiri yang
menyebabkan perubahan sifat kinan-kidal pada awal
perkembangan. Namun, bakat spasial orang kidal mungkin
berada di atas rerata orang normal; sejumlah besar artis,
pemusik, dan ahli matematika adalah orang kidal. Dengan
alasan yang tidak diketahui, orang kidal memiliki usia
harapan hidup yang sedikit lebih singkat secara bermakna
daripada orang kinan.
Beberapa perbedaan anatomis antara dua hemisfer
mungkin berkaitan dengan perbedaan fungsional. Planum
temporale, suatu daerah girus temporalis superior yang
berperan dalam pengolahan indera pendengaran yang
berkaitan dengan bahasa, selalu lebih besar di sisi kiri
daripada sisi kanan (lihat Gambar 10-13). Daerah ini juga
lebih besar di sisi kiri otak simpanse walaupun bahasa
hampir eksklusif milik manusia. Pemeriksaan dengan
teknik pencitraan memperlihatkan bahwa bagian-bagian
lain di permukaan atas dari lobus temporalis kiri lebih
besar pada individu kinan, dan bahwa lobus frontalis kanan
secara normal lebih tebal daripada kiri dan lobus oksipitalis
kiri lebih lebar dan menonjol melintasi garis tengah. Selain
itu, terdapat perbedaan kimiawi antara kedua sisi otak.
Misalnya, konsentrasi do-pamin di jalur nigrostriatum lebih
penyimpanan, dan/atau pengambilan kembali suara bahasa.
Teori rapid auditory processing mengemukakan bahwa defisit
primernya adalah dalam persepsi suara yang cepat berubah
atau singkat. Teori visual menyatakan bahwa defek di bagian
magnoselular sistem penglihatan memperlambat pemrosesan
dan juga menyebabkan defisit fonemik. Defek-defek bicara
yang lebih selektif juga pernah dilaporkan. Sebagai contoh, lesi
yang terbatas di kutub temporalis kiri menyebabkan
ketidakmampuan menyebut kembali nama tempat atau orang
tetapi tetap memiliki kemampuan menyebut kembali kata
benda, yaitu nama benda yang tidak khusus. Kemampuan
menyebut kembali kata sifat dan kata kerja juga utuh.
KIAT TERAPEUTIK
Terapi untuk anak dengan disleksia sering mengandalkan
strategi pengajaran yang dimodifikasi yang mencakup
penyertaan berbagai indera (pendengaran, penglihatan,
sentuhan) untuk meningkatkan keterampilan membaca.
Semakin dini diagnosis ditegakkan dan intervensi
dilakukan, semakin baik prognosisnya.
tinggi di sisi kiri pada orang kinan dan lebih tinggi di sisi kanan
pada orang kidal. Makna fisiologis perbedaan ini tidak diketahui.
Pada pasien skizofrenia, penelitian-penelitian MRI
membuktikan adanya pengurangan volume substansia grisea
di sisi kiri di hipokampus anterior, amigdala, girus parahipo-
kampalis, dan girus temporalis superior posterior. Pada
penyakit ini, derajat pengurangan di girus temporalis
superior kiri setara dengan derajat gangguan berpikir. Juga
terjadi kelainan nyata pada sistem dopaminergik dan aliran
darah serebrum pada penyakit ini.
FISIOLOGI BAHASA
Bahasa adalah salah satu fondasi intelegensia manusia dan
merupakan hal kunci bagi budaya manusia. Daerah-daerah otak
yang terutama berperan dalam bahasa tersebar di sepanjang dan
di dekat fisura silvii (sulkus serebrum lateral) hemisfer kategoris.
Suatu daerah di ujung posterior girus temporalis superior yang
disebut area Wernicke (Gambar 15–7) berperan dalam
pemahaman mengenai informasi penglihatan dan
pendengaran. Daerah ini berproyeksi melalui fasikulus
arkuatus ke area Broca di lobus frontalis tepat di depan ujung
inferior korteks motorik. Daerah Broca mengolah informasi
yang datang dari daerah Wernicke menjadi pola yang terinci
dan terkoordinasi untuk vokalisasi lalu memproyeksikan pola
tersebut melalui suatu daerah artikulasi bicara di insula ke
korteks motorik, yang mencetuskan gerakan-gerakan bibir,
lidah, dan laring yang tepat untuk menghasilkan suara.
Rangkaian peristiwa yang diperkirakan terjadi apabila
seseorang menyebut nama objek visual diperlihatkan dalam
Gambar 15–8. Girus angularis di belakang area Wernicke
tampaknya mengolah informasi dari kata-kata yang dibaca

Fasikulus
arkuatus
Area
Broca Girus angularis
Area Wernicke
GAMBAR 15-7 Lokasi sebagian daerah di hemisfer kategoris
yang berkaitan dengan fungsi bahasa. Area Wernicke berada di
ujung posterior girus temporalis superior dan berkaitan dengan
pemahaman terhadap informasi penglihatan dan pendengaran.
Area ini berproyeksi melalui fasikulus arkuatus ke area Broca di
lobus frontalis. Area Broca mengolah informasi yang datang dari
daerah Wernicke menjadi pola yang terinci dan terkoordinasi untuk
vokalisasi lalu memproyeksikan pola tersebut melalui suatu daerah
artikulasi bicara di insula ke korteks motorik, yang mencetuskan
gerakan-gerakan bibir, lidah, dan laring yang tepat untuk
menghasilkan suara.
sedemikian rupa sehingga kata-kata tersebut dapat diubah
menjadi bentuk auditorik kata-kata di area Wernicke.
Yang menarik adalah bahwa pada orang-orang yang
belajar bahasa kedua semasa dewasa, fMRI memperlihatkan
bahwa bagian area Broca yang berkaitan dengan hal ini
terletak berdekatan tetapi terpisah dari daerah yang berkaitan
dengan bahasa ibu. Namun, pada anak yang belajar dua
bahasa pada awal kehidupan, hanya ada satu daerah yang
terlibat dengan kedua bahasa tersebut. Tentu saja telah lama
diketahui bahwa anak lebih mudah fasih dalam bahasa kedua
dibandingkan dengan orang dewasa.
GANGGUAN BAHASA
Afasia adalah kelainan fungsi bahasa yang tidak disebabkan oleh
defek penglihatan atau pendengaran atau oleh paralisis motorik.
Afasia disebabkan oleh lesi di hemisfer kategoris (lihat Boks
Klinis 15-4). Penyebab tersering adalah embolus atau trombosis
pembuluh darah serebrum. Dalam kepustakaan terdapat
bermacam-macam klasifikasi afasia, tetapi klasifikasi yang
mudah adalah pembagian afasia menjadi non-fluent aphasia
(afasia non-fasih), fluent aphasia (afasia fasih), dan afasia
anomik. Pada afasia non-fasih, lesi terletak di area Broca.
Kecepatan bicara melambat, dan kata-kata sulit keluar. Pasien
yang mengalami kerusakan hebat di daerah ini hanya mampu
mengucapkan dua atau tiga patah kata untuk mengekspresikan
segala arti dan emosi. Kadang-kadang kata-kata yang teringat
adalah kata-kata yang diucapkan saat terjadinya cedera atau
kelainan vaskular yang menyebabkan afasia.
Pada salah satu bentuk afasia fasih, lesi terletak di area
Wernicke. Pada kelainan ini, kemampuan berbicara itu sendiri
normal dan kadang-kadang pasien banyak berbicara. Namun,
apa yang mereka ucapkan penuh dengan jargon dan neologisme
(bentukan kata baru) yang tidak memiliki arti. Pasien juga tidak
dapat mengerti kata yang tertulis atau diucapkan, sehingga aspek
lain pada penggunaan bahasa juga terganggu.
BAB 15 Belajar, Ingatan, Bahasa, & Bicara 293
Kiri Kanan
Area Broca
Area fasialis
korteks motorik
(area 4) 6 Fasikulus
arkuatus
Area 5
Wernicke Dari nukleus
(area 22) genikulatum lateral
4
1
Girus angularis
3
(area 39) 2
Daerah korteks
penglihatan ordo yang
lebih tinggi (area 18) Korteks penglihatan
primer (area 17)
GAMBAR 15-8 Jalur yang dijalani oleh impuls saat subjek
menyebut nama suatu objek visual, yang diproyeksikan ke potongan
horizontal otak manusia. Informasi mengalir dari nukleus genikulatum
lateral di talamus ke korteks penglihatan primer, ke daerah-daerah
kritis penglihatan yang lebih tinggi, dan ke girus angularis. Informasi
kemudian berjalan dari area Wernicke ke area Broca melalui fasikulus
arkuatus. Area Broca mengolah informasi menjadi pola yang terinci
dan terkoordinasi untuk vokalisasi dan kemudian memproyeksikan
pola melalui daerah artikulasi bicara di insula ke korteks motorik, yang
memulai gerakan-gerakan bibir, lidah, dan laring yang sesuai untuk
menghasilkan suara.
Bentuk lain afasia fasih adalah kelainan dengan pasien yang
dapat berbicara relatif baik dan memiliki pengertian yang baik
tentang apa yang didengar tetapi tidak dapat menyatukan
bagian-bagian kata atau memunculkan kata-kata. Hal ini disebut
afasia konduksi karena diperkirakan disebabkan oleh lesi di
fasikulus arkuatus yang menghubungkan area Wernicke dan
Broca. Namun, tampaknya penyakit ini disebabkan oleh lesi di
dekat korteks pendengaran di girus perisilvii posterior.
Apabila terdapat suatu lesi yang merusak girus angularis di
hemisfer kategoris tanpa mengenai area Wernicke atau Broca,
tidak terdapat kesulitan dalam berbicara atau memahami
informasi yang didengar, tetapi terjadi gangguan pada
pemahaman bahasa tertulis atau gambar, karena informasi
penglihatan tidak diolah dan dikirim ke daerah Wernicke.
Kelainan yang terjadi disebut afasia anomik.
Lesi tersendiri yang menyebabkan defek selektif yang
dijelaskan di atas terjadi pada beberapa pasien, tetapi
kerusakan otak lebih sering generalisata. Akibatnya, sering
terdapat lebih dari satu bentuk afasia. Afasia sering bersifat
menyeluruh (global), mengenai baik fungsi reseptif maupun
ekspresif. Pada keadaan ini, pembicaraan menjadi sedikit
dan tidak lancar. Kemampuan menulis terganggu pada
semua afasia dengan kemampuan berbicara abnormal, tetapi
sirkuit saraf yang terlibat tidak diketahui. Selain itu, orang
tuli yang mengalami lesi di hemisfer kategoris kehilangan
kemampuan berkomunikasi dalam bahasa isyarat.
294 BAGIAN II Neuronfisiologi Pusat dan Tepi
Menyimpan
informasi
biografis
Mengektraksi
Menghubungkan ciri wajah gambar
dengan infromasi biografis wajah
GAMBAR 15-9 Daerah-daerah di hemisferium serebri kanan,
pada orang kinan, yang berperan dalam pengenalan wajah. Suatu
bagian penting dari input penglihatan mengalir ke lobus temporalis
inferior, tempat representasi objek, terutama wajah, disimpan.
Pada manusia, penyimpanan dan pengenalan wajah lebih kuat
direpresentasikan di lobus temporalis inferior kanan pada orang
kinan, meskipun lobus kiri juga aktif. (Dimodifikasi dari Szpir M:
Accustomed to your face. Am Sci 1992,80:539.)
Gagap (stuttering) telah terbukti berkaitan dengan
dominansi serebrum kanan dan overaktivitas luas di korteks
serebri dan serebelum. Hal ini mencakup peningkatan
aktivitas daerah motorik suplementer. Stimulasi terhadap
sebagian daerah ini dilaporkan menyebabkan tertawa,
dengan durasi dan intensitas tertawa sesuai dengan intensitas
rangsangan.
PENGENALAN WAJAH
Suatu bagian penting dari masukan visual berjalan ke lobus
temporalis inferior, tempat representasi objek, terutama
wajah, disimpan (Gambar 15–9). Wajah sangat penting untuk
membedakan teman dari lawan dan keadaan emosional dari
orang yang dilihat. Pada orang kinan, penyimpanan dan
pengenalan wajah lebih kuat direpre-sentasikan di lobus
temporalis inferior kanan, meskipun lobus kiri juga aktif. Lesi di
daerah ini menyebabkan prosopagnosia, yaitu ketidakmampuan
mengenali wajah. Pasien yang menderita kelainan ini dapat
mengenali bentuk dan menirunya. Mereka dapat mengenal
orang berdasarkan suara, dan banyak di antaranya yang
memperlihatkan respons otonom apabila mereka melihat wajah
yang dikenal daripada wajah yang tidak dikenal. Namun, mereka
tidak dapat mengidentifikasi wajah dikenal yang mereka lihat
tersebut. Hemisfer kiri juga terlibat, tetapi yang terutama
berperan adalah hemisfer kanan. Adanya respons otonom
terhadap wajah yang dikenal tanpa dapat mengidentifikasi
dijelaskan oleh postulat yang menyatakan adanya jalur dorsal
terpisah untuk pengolahan informasi mengenai wajah yang
menyebabkan pengenalan hanya terjadi pada tingkat bawah
sadar.
LOKALISASI FUNGSI LAIN
Pemakaian pemindaian (scanning) fMRI dan PET disertai
penelitian terhadap pasien stroke dan cedera kepala
memberikan pemahaman lebih lanjut mengenai bagaimana
cara-cara pengolahan rangkaian informasi sensorik meng-
hasilkan daya nalar, pemikiran, pemahaman, dan bahasa.
Analisis daerah-daerah otak yang terlibat dalam perhitungan
aritmetika menunjukkan adanya dua daerah yang berperan. Di
bagian inferior lobus frontalis kiri terdapat sebuah daerah yang
berkaitan dengan fakta angka dan perhitungan pasti. Lesi lobus
frontalis dapat menyebabkan akalkulia, gangguan selektif pada
kemampuan matematika. Terdapat daerah-daerah di sekitar
sulkus intraparietal di kedua lobus parietalis yang berperan
dalam representasi visuospasial angka dan, mungkin,
menghitung dengan jari.
Dua struktur subkorteks di sisi kanan berperan dalam
navigasi yang akurat pada manusia. Salah satunya adalah
hipokampus kanan, yang berkaitan dengan mempelajari
keberadaan tempat-tempat, dan yang lain adalah nukleus
kaudatus kanan, yang memudahkan perpindahan ke suatu
tempat. Pria memiliki otak yang lebih besar daripada wanita dan
dikatakan memiliki keterampilan spasial dan kemampuan
navigasi yang lebih baik.
Defek-defek lain yang dijumpai pada pasien dengan lesi
korteks lokalisata antara lain adalah ketidakmampuan menyebut
nama-nama hewan, walaupun kemampuan menyebut nama
makhluk hidup atau objek lain tidak terganggu. Seorang pasien
lain dengan lesi pariétal kiri mengalami kesulitan dengan
separuh kata yang kedua tetapi tidak dengan separuh pertama.
Beberapa pasien dengan lesi parieto-oksipitalis hanya menulis
huruf mati dan mengabaikan huruf hidup. Pola yang muncul
dari penelitian-penelitian jenis ini adalah pola pengolahan
informasi secara tepat dan sekuensial di daerah otak tertentu.
Penelitian tambahan serupa akan sangat menambah pemaham-
an kita tentang fungsi neokorteks.
RINGKASAN BAB
■ Ingatan dibagi menjadi eksplisit (deklaratif) dan implisit (non-
deklaratif). Ingatan eksplisit dibagi lagi menjadi semantik dan
episodik. Ingatan implisit dibagi lagi menjadi priming, pro-
sedural, belajar asosiatif, dan belajar non-asosiatif.
■ Ingatan deklaratif melibatkan hipokampus dan lobus
temporalis medial untuk retensi. Priming bergantung pada
neokorteks. Ingatan prosedural diproses di striatum. Belajar
asosiatif bergantung pada amigdala untuk respons emosional-
nya dan serebelum untuk respons motoriknya. Belajar non-
asosiatif bergantung pada beragam jalur refleks.
■ Plastisitas sinaps adalah kemampuan jaringan saraf untuk
berubah seperti tercermin oleh LTP (peningkatan efektivitas
aktivitas sinaps) atau LTD (penurunan efektivitas aktivitas
sinaps) setelah pemakaian yang terus-menerus. Habituasi
(pembiasaan) adalah bentuk sederhana belajar melalui
rangsangan netral yang diulang berkali-kali. Sensitisasi adalah
respons pascasinaps yang menguat dan berkepanjangan
setelah suatu rangsangan yang terhadapnya seseorang terbiasa,
digabungkan satu atau beberapa kali dengan suatu rangsangan
pengganggu.
■ Penyakit Alzheimer ditandai oleh penurunan progresif ingatan
jangka-pendek diikuti oleh kemunduran umum fungsi kognitif.
Tanda utama sitopatologis penyakit Alzheimer adalah
neurofibrillary tangle intrasel dan plak senilis ekstrasel.
■ Hemisfer kategoris dan representasional masing-masing
berfungsi untuk proses sekuensial-analisis dan hubungan
visuospasial. Lesi di hemisfer kategoris menyebabkan

gangguan bahasa, sementara lesi di hemisfer representasional
menyebabkan astereognosis.
■ Afasia adalah kelainan fungsi bahasa dan disebabkan oleh lesi
di hemisfer kategoris. Afasia diklasifikasikan sebagai fasih
(daerah Wernicke), non-fasih (daerah Broca), dan anomik
(girus angularis) berdasarkan lokasi lesi otak.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling tepat
kecuali jika dinyatakan lain.
1. Seorang pria 17 tahun menderita cedera otak traumatik akibat
kecelakaan sepeda motor. Ia tidak sadar dan dilarikan ke
ruang gawat darurat rumah sakit setempat. CT scan dilakukan
dan pasien mendapat intervensi yang sesuai. Sekitar 6 bulan
kemudian ia masih mengalami defisit ingatan. Mana dari
berikut yang dipasangkan secara benar untuk memperlihatkan
hubungan antara suatu daerah otak dan jenis ingatan?
A. Hipokampus dan ingatan implisit
B. Neokorteks dan belajar asosiatif
C. Lobus temporalis medial dengan ingatan deklaratif
D. Girus angularis dan ingatan prosedural
E. Striatum dan priming
2. Pada seekor anjing dilakukan pemotongan kiasma optikum
dan korpus kalosum, dengan dengan mata kanan tertutup,
hewan dilatih untuk menyalak jika melihat kotak berwarna
merah. Tutup mata kanan kemudian dibuka dan mata kiri
ditutup. Hewan akan
A. tidak berespons terhadap kotak merah karena kotak tidak
menimbulkan impuls yang mencapai korteks oksipital
kanan.
B. tidak berespons terhadap kotak merah karena hewan
mengalami hemianopia bitemporal.
C. tidak berespons terhadap kotak merah jika komisura
posterior juga dipotong.
D. berespons terhadap kotak merah hanya setelah dilatih ulang.
E. segera berespons terhadap kotak merah meskipun tidak
terdapat input ke korteks oksipital kiri.
3. Seorang pria 32 tahun mengalami epilepsi lobus temporalis
medial selama lebih dari 10 tahun. Hal ini menyebabkan
hilangnya fungsi hipokampus bilateral. Akibatnya, orang ini
dapat diperkirakan akan mengalami
A. kehilangan ingatan jangka-panjang.
B. kehilangan ingatan kerja (working memory).
C. kehilangan kemampuan untuk memindahkan kejadian-
kejadian baru menjadi ingatan jangka-panjang.
D. kehilangan kemampuan untuk mengenal wajah dan
bentuk tetapi bukan kemampuan mengingat kata tulisan
atau lisan.
E. respons emosional yang tidak sesuai ketika mengingat
kejadian-kejadian yang baru berlangsung.
4. Seorang wanita 70 tahun jatuh dari tangga, kepalanya
terbentuk ke beton jalan. Trauma ini menyebabkan
perdarahan intrakranium hebat. Gejala yang ia mungkin alami
bergantung pada daerah otak yang paling terkena. Mana dari
yang berikut dipasangkan secara tidak tepat?
A. Kerusakan lobus parietalis hemisfer representasional:
Inatensi dan pengabaian unilateral.
B. Hilangnya neuron kolinergik di nukleus basalis Meynert
dan daerah terkait di otak depan: Hilangnya ingatan jangka-
pendek.
BAB 15 Belajar, Ingatan, Bahasa, & Bicara 295
C. Kerusakan korpus mamilare: Hilangnya ingatan jangka-
pendek.
D. Kerusakan girus angularis di hemisfer kategoris: Afasia
non-fasih.
E. Kerusakan daerah Broca di hemisfer kategoris: Bicara
lambat.
5. Hemisfer representasional lebih baik daripada hemisfer
kategoris dalam
A. fungsi bahasa.
B. mengenal benda berdasarkan bentuknya.
C. memahami kata tertulis.
D. memahami kata terucap.
E. perhitungan matematis.
6. Seorang wanita 67 tahun menderita stroke yang merusak
ujung posterior girus temporalis superiornya. Lesi di area
Wernicke hemisfer kategoris menyebabkannya
A. kehilangan ingatan jangka-pendek.
B. mengalami afasia non-fasih sehingga ia berbicara dengan
suara lambat dan terbata-bata.
C. mengalami déjà vu.
D. berbicara cepat tetapi tanpa arti, yang khas untuk afasia
fasih.
E. kehilangan kemampuan mengenal wajah, yang disebut
prosopagnosia.
7. Mana dari yang berikut paling besar kemungkinannya tidak
berperan dalam pembentukan LTP?
A. NO
B. Ca2+
C. Reseptor NMDA
D. Hiperpolarisasi membran
E. Depolarisasi membran
8. Seorang wanita 79 tahun mengalami kesulitan dalam
menemukan arah pulang setelah jalan-jalan pagi. Suaminya
juga memperhatikan bahwa istrinya memerlukan waktu lebih
lama untuk melakukan pekerjaan rumah tangga sehari-hari
dan sering tampak kebingungan. Ia berharap bahwa hal ini
hanyalah karena “usia tua” tetapi mengkhawatirkan
kemungkinan penyakit Alzheimer. Mana dari yang berikut
adalah tanda definitif penyakit Alzheimer?
A. Hilangnya ingatan jangka-pendek.
B. Adanya neurofibrillary tangles intrasel dan plak
neuritik ekstrasel dengan inti peptida P-amiloid.
C. Mutasi di gen-gen untuk protein prekursor amiloid
(APP) di kromosom 21.
D. Pulihnya secara cepat gejala pada pemberian inhibitor
asetilkolinesterase.
E. Berkurangnya neuron kolinergik di nukleus basalis
Meynert.
DAFTAR PUSTAKA
Aimone JB, Wiles J, Gage FH: Computational influence of adult
neurogenesis on memory encoding. Neuron 2009;61:187.
Andersen P, Morris R, Amaral D, Bliss T, O’Keefe J: The
Hippocampus Book. Oxford University Press, 2007.
Bird CM, Burgess N: The hippocampus and memory: Insights from
spatial processing. Nature Rev Neurosci 2008;9:182.
Eichenbaum H: A cortical-hippocampal system for declarative
memory. Nat Neurosci Rev 2000;1:41.
296 BAGIAN II Neuronfisiologi Pusat dan Tepi
Goodglass H: Understanding Aphasia. Academic Press, 1993.
Ingram VM: Alzheimer’s disease. Am Scientist 2003;91:312.
Kandel ER: The molecular biology of memory: A dialogue between
genes and synapses. Science 2001;294:1028.
LaFerla FM, Green KN, Oddo S: Intracellular amyloid-β in
Alzheimer’s disease. Nature Rev Neurosci 2007;8:499.
Ramus F: Developmental dyslexia: Specific phonological defect
or general sensorimotor dysfunction. Curr Opin Neurobiol
2003;13:212.
Russ MD: Memories are made of this. Science 1998;281:1151.
Selkoe DJ: Translating cell biology into therapeutic advances in
Alzheimer’s disease. Nature 1999;399 (Suppl): A23.
Shaywitz S: Dyslexia. N Engl J Med 1998;338:307.
Squire LR, Stark CE, Clark RE: The medial temporal lobe. Annu Rev
Neurosci 2004;27:279.
Squire LR, Zola SM: Structure and function of declarative
and nondeclarative memory systems. Proc Natl Acad Sci
1996;93:13515.
 BAGIAN III
Endokrin dan Fisiologi
Reproduksi
Peran sistem endokrin adalah untuk mempertahankan
homeostasis tubuh keseluruhan. Hal ini dicapai melalui
koordinasi berbagai jalur sinyal hormon yang mengatur
aktivitas sel di organ-organ sasaran di seluruh tubuh.
Mekanisme endokrin juga berkenaan dengan kemampuan
manusia untuk berkembang biak, dan untuk fungsi ini
diperlukan pematangan seksual. Kelenjar endokrin klasik
tersebar di seluruh tubuh dan mengeluarkan hormon ke
dalam sistem sirkulasi, biasanya melalui sekresi tanpa-
duktus ke dalam cairan interstisium. Organ sasaran
mengekspresikan reseptor yang berikatan dengan hormon
spesifik untuk memulai suatu respons sel. Sistem endokrin
dapat diperbandingkan dengan regulasi saraf fungsi fisiologis
yang merupakan fokus dari bagian sebelumnya. Efektor-
efektor endokrin biasanya melakukan regulasi terhadap
banyak jaringan dan organ secara bersamaan, dengan
spesifisitas ditentukan oleh ekspresi reseptor-reseptor yang
relevan. Perubahan dalam kondisi lingkungan, sebagai
contoh, sering mengharuskan dilakukannya respons terpadu
yang melibatkan banyak sistem organ. Pengaturan oleh
saraf, di pihak lain, sering terbatas secara spasial, misalnya
kemampuan untuk mengerutkan satu otot. Bagaimanapun,
sistem-sistem tubuh harus bekerja sama untuk memper-
tahankan stabilitas lingkungan internal tubuh baik menit-
demi-menit maupun dalam jangka-panjang.
Hormon adalah kurir larut sistem endokrin dan
diklasifikasikan menjadi steroid, peptida, dan amina (lihat
Bab 1 dan 2). Hormon steroid dapat menembus membran
plasma sel yang mengandung lipid dan biasanya berikatan
dengan reseptor intrasel. Hormon peptida dan amina
berikatan dengan reseptor di permukaan sel. Hormon steroid
dihasilkan oleh korteks adrenal (Bab 20), gonad, testis (Bab
23), dan ovarium (Bab 22) selain hormon steroid yang
dihasilkan oleh plasenta selama kehamilan (Bab 22). Hormon
amina adalah turunan dari asam amino tirosin dan dibentuk
oleh tiroid (Bab 19) dan medula adrenal (Bab 20). Yang
menarik, hormon tiroid yang berasal dari tirosin berperilaku
lebih mirip steroid daripada hormon peptida dengan
berikatan dengan reseptor intrasel. Namun, sebagian besar
hormon adalah peptida dan biasanya dibentuk sebagai suatu
praprohormon sebelum diuraikan menjadi prohor-mon di
retikulum endoplasma lalu menjadi hormon aktif di vesikel
sekretorik.
Penyakit sistem endokrin beragam. Memang, gangguan
endokrin dan metabolikadalah termasuk penyakittersering
di negara-negara maju, terutama ketika gizi dan akses ke
pelayanan kesehatan berlimpah sehingga individu berisiko
tinggi sering terdeteksi dengan skrining rutin. Paling tidak 11
penyakit endokrin dan metabolik terdapat pada 5% atau
lebih penduduk dewasa AS, termasuk diabetes melitus,
osteopenia, dislipidemia, sindrom metabolik, dan tiroiditis.
Sebagai contoh, diabetes melitus tipe 2 adalah salah satu
gangguan endokrin paling sering di abad ke-21 dan
berkaitan dengan ketidakmampuan tubuh berespons
terhadap insulin. Tingginya glukosa darah merusak banyak
jaringan yang menyebabkan penyulit sekunder (lihat Bab
24). Umumnya, prevalensi yang tinggi dan meningkat untuk
diabetes dan gangguan metabolik lain berkaitan dengan
tingginya prevalensi obesitas di negara-negara maju, dengan
hampir sepertiga penduduk dewasa AS kini dianggap
mengidap obesitas, dan dua pertiganya kelebihan berat
(overweight). Memang, berdasarkan sebuah laporan tahun
2009, obesitas juga mengenai 28% anak-anak AS berusia
12-17 tahun, dan sementara prevalensi diabetes tipe 2 pada
anak saat ini cukup rendah, tetapi diperkirakan prevalensi
ini akan meningkat karenanya. Selain itu, sejumlah
gangguan endokrin lebih sering pada kelompok etnik
tertentu, atau pada jenis kelamin tertentu. Secara
keseluruhan, beban yang ditimbulkan oleh gangguan
endokrin dan metabolik, dengan manifestasi dan
penyulitnya yang beragam, menimbulkan krisis kesehatan
masyarakat yang serius dan bahkan mengungkapkan
keadaan kekurangan dokter endokrinologi terlatih di tingkat
nasional. Akibatnya, banyak penyakit endokrin harus
ditangani oleh dokter umum.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 16
B A B

Konsep Dasar
Regulasi Endokrin

T U J U A N ■ Menjelaskan hormon dan kontribusinya terhadap mekanisme

homeostatik tubuh keseluruhan.
Setelah mempelajari bab ini,
■ Memahami sifat kimiawi berbagai kelas hormon dan bagaimana hal ini
Anda seyogianya mampu: menentukan mekanisme kerjanya pada sel sasaran.
■ Mendefinisikan bagaimana hormon disintesis dan disekresikan oleh sel-sel
kelenjar endokrin, termasuk bagaimana hormon peptida diuraikan dari
prekursor yang lebih panjang.
■ Menjelaskan relevansi protein pengangkut di darah untuk hormon hidrofobik,
dan mekanisme yang menentukan kadar hormon bebas dalam darah.
■ Memahami prinsip-prinsip kontrol umpan-balik untuk pelepasan hormon
serta relevansinya dengan homeostasis.
■ Memahami prinsip-prinsip yang mengatur keadaan sakit akibat kelebihan
atau kekurangan produksi hormon-hormon kunci.

PENDAHULUAN
Bagian ini membahas mengenai berbagai kelenjar
endokrin yang mengontrol fungsi beragam sistem organ
di tubuh. Secara umum, fisiologi endokrin berkaitan
dengan pemeliharaan berbagai aspek homeostasis.
Mediator untuk mekanisme kontrol ini adalah faktor larut
yang dinamai hormon. Kata hormon berasal dari bahasa
Yunani horman, yang artinya menggerakkan. Sebagai
persiapan untuk pembahasan spesifik mengenai berbagai
sistem endokrin dan hormon-hormonnya, bab ini akan
mengupas tentang beberapa konsep regulasi endokrin
yang umum dijumpai pada semua sistem.
Fitur lain fisiologi endokrin yang perlu diingat adalah
bahwa, tidak seperti sistem fisiologis lain yang dibahas di
buku ini, sistem endokrin secara anatomis tidak dapat
didefinisikan dengan jelas. Sistem endokrin lebih
merupakan suatu sistem kelenjar tersebar dan kurir dalam
darah yang sering dirangsang oleh sistem saraf pusat dan/
atau sistem saraf otonom.

EVOLUSI DAN KERJA HORMON
PADA SEL SASARAN
Seperti disebutkan di pendahuluan bagian ini, hormon terdiri
dari steroid, amina, dan peptida. Sejauh ini, hormon peptida
adalah yang paling banyak. Banyak hormon dapat
dikelompokkan menjadi famili-famili yang mencerminkan
kemiripan struktural serta kemiripan reseptor-reseptor yang
diaktifkannya. Namun, jumlah hormon dan keberagamannya
meningkat ketika kita bergeser dari bentuk kehidupan sederhana
ke yang lebih tinggi, yang mencerminkan bertambahnya
tantangan untuk menciptakan homeostasis pada organisme yang
lebih kompleks. Sebagai contoh, di antara hormon-hormon
peptida, beberapa adalah heterodimer yang memiliki kesamaan
rantai α, dengan spesifisitas ditentukan oleh rantai β. Pada kasus
spesifik thyroid-stimulating hormone (TSH), follicle-stimulating
hormone (FSH), dan luteinizing hormone (LH), terdapat bukti
bahwa rantai β berasal dari serangkaian duplikasi satu gen
nenek-moyang yang sama. Untuk hormon-hormon ini dan
hormon-hormon lain, evolusi molekular ini mengisyaratkan
bahwa reseptor hormon juga perlu berevolusi agar kerja/
spesifisitas hormon juga meluas. Hal ini dicapai dengan ko-
evolusi reseptor terkait-protein G (G-protein coupled receptor,
GPCR) dasar dan tirosin kinase reseptor yang memperantarai
efek hormon peptida dan amina yang bekerja di permukaan

299
300 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
sel (lihat Bab 2). Namun, hubungan lama yang mendasari ini
kadang muncul kembali dalam bentuk reaktivitas silang yang
mungkin dijumpai ketika hormon meningkat ke kadar yang
sangat tinggi (mis. tumor endokrin).
Hormon steroid dan tiroid dibedakan oleh tempat kerjanya
yang terutama intrasel, karena keduanya dapat berdifusi bebas
menembus membran sel. Hormon-hormon ini berikatan
dengan suatu famili protein yang terutama berada di sitoplasma
yang dinamai reseptor nukleus. Setelah berikatan dengan ligan,
kompleks reseptor-ligan berpindah ke nukleus tempat kompleks
ini mengalami homodimerisasi, atau berikatan dengan suatu
reseptor nukleus terikat ligan untuk membentuk heterodimer.
Bagaimanapun, dimer kemudian berikatan dengan DNA untuk
meningkatkan atau menurunkan transkripsi gen di jaringan
sasaran. Tiap-tiap anggota dari famili reseptor nukleus memiliki
derajat homologi yang cukup besar, mungkin mengisyaratkan
kesamaan gen nenek-moyang, dan memiliki banyak kesamaan
ranah fungsional, misalnya zinc fingers yang memungkinkan
pengikatan DNA. Namun, adanya variasi sekuens menyebabkan
terbentuknya spesifisitas ligan serta pengikatan ke motif DNA
spesifik. Dengan cara ini, tiap-tiap hormon mengatur transkripsi
gen tertentu.
SEKRESI HORMON
PEMBENTUKAN DAN PENGOLAHAN
Regulasi pembentukan hormon, tentu saja, bergantung pada
sifat kimiawinya. Untuk hormon peptida serta reseptor
hormon, pembentukan terutama dikendalikan di tingkat
transkripsi. Untuk hormon steroid dan amina, pembentukan
dikontrol secara tak-langsung dengan mengatur pembentukan
enzim-enzim sintetik kunci, serta oleh ketersediaan substrat.
Hal yang menarik, sebagian besar hormon peptida disintesis
pada awalnya sebagai rantai polipeptida yang jauh lebih besar,
dan kemudian diolah di dalam sel oleh protease-protease spesifik
untuk menghasilkan molekul hormon final. Pada sebagian kasus,
dari prekursor awal yang sama dapat dihasilkan banyak hormon,
bergantung pada langkah-langkah pemrosesan spesifik yang
terdapat di suatu sel. Hal ini mungkin menghasilkan proses
genetik yang “ekonomis”. Perlu dicatat bahwa prekursor-
prekursor hormon itu sendiri biasanya inaktif. Ini mungkin
merupakan suatu mekanisme kontrol pengatur tambahan atau,
pada kasus hormon tiroid, menentukan letak ketersediaan
hormon tertinggi.
Pembentukan semua protein/peptida yang dibahas di
atas berada di bawah mekanisme normal kontrol transkripsi
di sel (lihat Bab 2). Selain itu, terdapat regulasi spesifik oleh
hormon-hormon lain, karena regio-regio regulatorik dari
banyak gen hormon peptida mengandung motif pengikatan
untuk reseptor-reseptor nukleus yang dibahas di atas. Sebagai
contoh, hormon tiroid secara langsung menekan ekspresi
TSH melalui reseptor hormon tiroid. Mekanisme spesifik
untuk mengatur transkripsi hormon ini merupakan hal
esensial bagi fungsi lengkung umpan-balik, seperti akan
dibahas secara lebih rinci di bawah ini. Pada beberapa kasus,
jumlah hormon tertentu juga dapat diatur melalui efek pada
translasi. Sebagai contoh, meningkatnya kadar glukosa dalam
darah merangsang translasi mRNA insulin. Efek ini diperan-
tarai oleh kemampuan glukosa meningkatkan interaksi mRNA
insulin dengan protein-protein pengikat RNA spesifik, yang
meningkatkan stabilitasnya dan memperbanyak translasi. Efek
akhirnya adalah regulasi kadar insulin, dan karenanya meta-
bolisme energi, yang lebih presisi dan tepat waktu dibandingkan
dengan yang dapat dicapai oleh regulasi transkripsi saja.
Prekursor untuk hormon peptida diproses melalui
perangkat sel yang menangani protein-protein untuk diekspor,
termasuk lalu-lintas melalui vesikel spesifik di mana bentuk
propeptida dapat diuraikan menjadi hormon final yang aktif.
Hormon matang juga menjadi subjek berbagai tahap pengolahan
pascatranslasi, misalnya glikosilasi, yang dapat memengaruhi
aktifitas biologis akhir hormon yang bersangkutan dan/atau
stabilitasnya dalam sirkulasi. Pada akhirnya, semua hormon
masuk ke jalur sekretorik yang bersifat konstitutif atau
regulatorik (lihat Bab 2).
SEKRESI
Banyak hormon yang disekresikan melalui proses eksositosis
granula simpanan, seperti dibahas di Bab 2. Perangkat eksositosis
menjadi aktif ketika jenis sel yang membentuk dan menyimpan
hormon yang bersangkutan diaktifkan oleh suatu sinyal spesifik,
misalnya neurotransmiter atau peptide releasingfactor. Namun,
perlu diperbandingkan antara sekresi hormon simpanan dengan
sekresi hormon yang secara terus-menerus dikeluarkan melalui
proses difusi (mis. steroid). Kontrol sekresi hormon yang
terakhir ini terjadi melalui pengaruh-pengaruh kinetik pada
enzim sintetik atau protein pembawa yang berperan dalam
produksi hormon. Sebagai contoh, steroidogenic acute regulatory
protein (StAR) adalah suatu protein labil yang ekspresi,
pengaktifan, dan pende-aktifannya diatur oleh jenjang sinyal
intrasel dan efektor-efektornya, termasuk berbagai protein kinase
dan fosfatase. StAR mengangkut kolesterol dari lembar
membran luar mitokondria ke lembar dalam. Karena ini adalah
tahap pertama penentu kecepatan sintesis prekursor steroid
yakni pregnenolon, susunan ini memungkinkan perubahan pada
laju sintesis steroid, dan karenanya sekresinya, sebagai respons
terhadap petunjuk-petunjuk homeostatik misalnya hormon
trofik, sitokin, dan stres (Gambar 16–1).
Suatu kompleksitas tambahan yang berkaitan dengan
sekresi hormon adalah kenyataan bahwa sebagian hormon
disekresikan secara berdenyut. Laju sekresi mungkin naik dan
turun relatif terhadap irama sirkadian, sebagai respons terhadap
waktu makan, atau diatur oleh penentu pola lain yang
periodisitasnya berkisar dari milidetik hingga tahunan. Sekresi
pulsatil ini sering berkaitan dengan aktifitas osilator di
hipotalamus yang mengatur potensial membran neuron, pada
gilirannya menyebabkan letupan-letupan sekresi hormone
releasing factor ke dalam aliran darah hipofisis yang kemudian
menyebabkan pembebasan hormon hipofisis atau hormon-
hormon hilir lain secara berdenyut pula (lihat Bab 17 dan 18).
Terdapat bukti bahwa sifat sekresi hormon-hormon yang
berdenyut ini menyampaikan informasi yang berbeda ke
jaringan sasaran tempatnya bekerja dibandingkan jika
paparannya bersifat tetap terhadap satu konsentrasi hormon saja.
Secara terapeutis, sekresi pulsatil dapat menimbulkan kesulitan
jika, karena defisiensi, diperlukan penggantian hormon tertentu
yang normalnya disekresikan dengan cara ini.
 BAB 16 Konsep Dasar Regulasi Endokrin 301
Hormon, faktor
pertumbuhan, sitokin

Membran sel

Kinase Faktor transkripsi

StAR

P
Kolesterol

Pregnenolon

Steroid
Mitokondria Nukleus

GAMBAR 16-1 Regulasi biosintesis steroid oleh steroidogenic mempermudah pemindahan kolesterol dari lembar luar membran
acute regulatory protein (StAR). Sinyal ekstrasel mengaktifkan kinase mitokondria ke membran dalam. Hal ini kemudian memungkinkan
intrasel yang, pada gilirannya, memfosforilasi faktor transkripsi yang masuknya kolesterol ke dalam jalur biosintesis steroid, yang dimulai
meningkatkan ekspresi StAR. StAR diaktifkan oleh fosforilasi, dan denganpregnenolon.

PENGANGKUTAN HORMON
DALAM DARAH
Selain laju sekresi dan sifatnya (tetap atau berdenyut), Reseptor
sejumlah faktor memengaruhi kadar hormon dalam darah.
Faktor-faktor ini mencakup laju penguraian dan/atau
penyerapan hormon, pengikatan dan ketersediaan reseptor,
dan afinitas suatu hormon terhadap pembawanya di plasma
(Gambar 16–2). Stabilitas memengaruhi waktu-paruh suatu Sintesis Hormon bebas Penguraian
hormon dalam darah dan memiliki dampak terapeutik pada Sekresi (aktif) Penyerapan
terapi sulih hormon, selain dampak yang ditimbulkan oleh
sekresi berdenyut di atas.
Berbagai pengangkut hormon dalam plasma memiliki
sejumlah fungsi fisiologis penting. Pertama, pengangkut
hormon ini berfungsi sebagai reservoar hormon inaktif dan Hormon terikat
karenanya berfungsi sebagai cadangan hormon. Hormon yang (inaktif)
terikat biasanya tidak dapat diuraikan atau diserap. Karena itu,
cadangan hormon dalam bentuk terikat memungkinkan
fluktuasi kadar hormon menjadi lebih mulus seiring waktu.
Pengangkut hormon dalam plasma juga membatasi akses
hormon ke beberapa tempat. Yang terakhir, pengangkut Pengangkut
dalam plasma mungkin penting untuk memodulasi kadar diplasma
hormon bebas. Biasanya hanya hormon bentuk bebas yang
secara biologis aktif di jaringan sasaran atau yang dapat
memperantarai regulasi umpan-balik (lihat bawah) karena GAMBAR 16-2 Ringkasan faktor-faktor yang menentukan
bentuk bebas inilah yang satu-satunya dapat mengakses kadar hormon bebas dalam darah. Diperlihatkan faktor yang
kompartemen ekstra-vaskular. meningkatkan (tanda panah hijau ke atas) atau menurunkan (tanda
panah merah ke bawah) kadar hormon. Hormon bentuk bebas juga
Katekolamin dan sebagian besar hormon peptida larut berada dalam keseimbangan dengan hormon yang terikat ke
dalam plasma dan diangkut dengan cara tersebut. Sebaliknya, reseptor atau protein pengangkut di plasma.
302 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
hormon steroid bersifat hidrofobik dan sebagian besar terikat ke
protein besar yang dinamai steroid bindingprotein (SBP, protein
pengikat steroid), yang dibentuk di hati. Akibatnya, hanya
sejumlah kecil hormon bebas yang larut dalam plasma. Secara
spesifik, sex hormone-binding globulin (SHBG, globulin
pengikat hormon seks) adalah suatu glikoprotein yang mengikat
hormon-hormon seks, testosteron dan 17β-estradiol. Proge-
steron, kortisol, dan kortikosteroid lain diikat oleh transkortin.
Kompleks SBP-hormon dan hormon bebas berada dalam
keseimbangan di plasma, dan hanya hormon bebas yang
mampu berdifusi menembus membran sel. SBP memiliki tiga
fungsi utama: meningkatkan kelarutan hormon-hormon
berbasis lipid dalam darah, mengurangi laju pengeluaran
hormon di urine dengan mencegah hormon terfiltrasi oleh
ginjal, dan seperti disebutkan di atas, menjadi sumber hormon
dalam darah yang dapat melepaskan hormon bebas jika
keseimbangan berubah. Karena itu, cara lain untuk mengatur
ketersediaan hormon yang berikatan dengan protein
pengangkut, seperti steroid, adalah mengatur ekspresi dan
sekresi protein pengangkut itu sendiri. Ini merupakan suatu
mekanisme penting yang mengatur ketersediaan-hayati
hormon tiroid, sebagai contoh (lihat Bab 19).
Dalam situasi patofisiologis, beberapa obat dapat mengubah
kadar protein pengikat atau menggeser hormon yang terikat
kepadanya. Selain itu, sebagian protein pengikat dapat berikatan
dengan banyak hormon (mis. SHBG). Pengamatan ini mungkin
memiliki dampak klinis untuk homeostasis endokrin, karena
diperlukan hormon bebas untuk umpan-balik dan mengontrol
laju sintesis dan sekresinya (lihat bawah).
Yang terakhir, hubungan anatomis antara tempat pelepasan
dan tempat kerja hormon mungkin berperan penting dalam
regulasinya. Sebagai contoh, sejumlah hormon rusak
BOKS KLINIS 16-1
Kanker Payudara
Kanker payudara adalah keganasan tersering pada wanita,
dengan sekitar 1 juta kasus baru terdiagnosis setiap tahun di
seluruh dunia. Proliferasi lebih dari dua pertiga tumor
payudara didorong oleh hormon ovarium, estrogen, karena
sel-sel tumor mengekspresikan reseptor estrogen (ER) yang
telah termodifikasi pascatranslasi dengan kadar tinggi. Makna
klinis temuan molekular ini telah diketahui selama lebih dari
100 tahun, sejak dokter bedah Skotlandia, SirThomas
Beatson, melaporkan melambatnya perkembangan penyakit
pada pasien dengan kanker payudara stadium lanjut setelah
ovarium mereka diangkat. Pada jaman modern, penentuan
apakah suatu kanker payudara positif-ER atau tidak menjadi
suatu tes diagnostik penting yang digunakan sebagai
pedoman pengobatan, serta faktor prognostikyang penting.
Tumor positif-ER biasanya memiliki derajat lebih rendah dan
pasien dengan tumor ini memperlihatkan perbaikan
kesintasan (meskipun yang terakhir ini mungkin berkaitan
ketika melewati sirkulasi paru atau hati. Hal ini dapat sangat
mengurangi rentang waktu kerja suatu hormon.
KERJA HORMON
Seperti akan kita lihat di bab-bab selanjutnya, hormon
memiliki beragam efek pada sejumlah besar sel sasaran untuk
antara lain memengaruhi perubahan dalam metabolisme,
pelepasan hormon lain dan bahan-bahan regulatorik, per-
ubahan aktifitas kanal ion, dan pertumbuhan sel (Boks
Klinis 16–1). Pada akhirnya, efek bersama berbagai hormon
tubuh memastikan terpeliharanya homeostasis. Memang,
hingga tahap tertentu semua hormon memengaruhi homeo-
stasis. Namun, sekelompok hormon, seperti dirinci di Tabel
16–1, adalah kontributor kunci dalam homeostasis. Hormon-
hormon ini mencakup hormon tiroid, kortisol, hormon
paratiroid, vasopresin, mineralokortikoid, dan insulin. Informasi
terinci mengenai efek biologis berbagai molekul ini dapat
ditemukan di bab-bab berikutnya.
Hormon hidrofilik, termasuk peptida dan katekolamin,
menimbulkan efek akutnya dengan mengikat reseptor di
permukaan sel. Sebagian besar dari reseptor ini adalah dari famili
GPCR. Hormon hidrofobik, di lain pihak, sebagian besar
menimbulkan efek melalui reseptor di nukleus. Terdapat dua
kelas reseptor nukleus yang penting dalam fisiologi endokrin.
Yang pertama berfungsi untuk menyalurkan rangsangan
langsung terhadap transkripsi melalui induksi pengikatan suatu
ko-aktifator transkripsi ketika ligan hormon terikat. Pada kelas
kedua, pengikatan hormon memicu terlepasnya ko-represor
transkripsi dibarengi oleh rekrutmen ko-aktifator. Kelas reseptor
yang terakhir memungkinkan ragam regulasi yang lebih luas
terhadap gen-gen yang menjadi sasaran hormon yang
bersangkutan.
dengan ketersediaan pilihan pengobatan yang efektif untuk
tumor positif-ER dibandingkan dengan mereka yang tumornya
negatif-ER - lihat bawah).
KIAT TERAPEUTIK
Untuk tumbuh, tumor payudara responsif-estrogen ber-
gantung pada keberadaan hormon. Di zaman modern, efek
estrogen terhadap sel-sel tumor dapat dicegah secara
farmakologis tanpa perlu melakukan ooforektoml.
Tamoksifen dan obat-obat terkait secara spesifik
menghambat reseptor dan juga mungkin mempercepat
penguraiannya. Pada wanita pascamenopause, estrogen
lebih berasal dari metabolisme testosteron di jaringan
ekstragonad daripada dari ovarium, inhibitor aromatase
menghambat perubahan androgen menjadi estrogen, dan
karenanya sel-sel tumor tidak memperoleh sinyal yang
penting untuk terus berproliferasi.
 BAB 16 Konsep Dasar Regulasi Endokrin 303

TABEL 16–1 Hormon kontributor utama untuk

homeostasis. Hipotalamus
CNS
Hormon Sumber Efek

Hormon Tiroid Mengontrol

tiroid Releasing
metabolisme basal di
sebagian besar jaringan factors +

Kortisol Korteks Metabolisme energi;

adrenal efek permisif untuk
hormon lain

Mineralokortikoid Korteks Mengatur volume

adrenal plasma melalui efek Hipofisis
pada elektrolit serum
Inhibisi
Vasopresin Hipofisis Mengatur osmolalitas umpan-balik
Hormon
posterior plasma melalui efek + hormon sasaran
trofik
pada ekskresi air

Hormon Paratiroid Mengatur kadar

paratiroid kalsium dan fosfor

Insulin Pankreas Mengatur kadar glukosa

plasma

Dalam tahun-tahun terakhir, menjadi jelas bahwa sejumlah Adrenal Gonad

reseptor untuk steroid dan hormon hidrofobik lain terletak di
luar nukleus, dan sebagian bahkan terdapat di permukaan sel.
Karakterisasi reseptor-reseptor tersebut di tingkat molekular,
jalur-jalur sinyal terkaitnya, dan bukti keberadaannya diperumit
oleh kemampuan hormon hidrofobik berdifusi relatif bebas ke
dalam semua kompartemen sel. Reseptor ekstranukleus ini, yang
sebagian secara struktural berkaitan atau bahkan identik dengan
reseptor nukleus klasik, diperkirakan memperantarai respons
cepat terhadap steroid dan hormon lain yang tidak memerlukan
perubahan pada transkripsi gen. Karenanya, efek fisiologis di
reseptor ini mungkin berbeda dari efek yang secara klasik
dikaitkan dengan hormon yang bersangkutan. Sebagai contoh,
semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa reseptor di
membran plasma untuk estrogen dapat memperantarai
vasodilatasi arteri akut serta mengurangi hipertrofi jantung
dalam situasi patofisiologis. Fungsi-fungsi ini mungkin menjadi
penyebab perbedaan dalam prevalensi penyakit kardiovaskular
pada wanita pra- dan pascamenopause. Bidang penelitian
biomedis yang tengah aktif ini kemungkinan besar akan
memperluas cakrawala kita mengenai keseluruhan spektrum
kerja hormon-hormon steroid.
PRINSIP KONTROL
UMPAN-BALIK
Suatu prinsip umum yang sangat penting dalam fisiologi
endokrin adalah prinsip regulasi umpan-balik. Hal ini
memiliki arti bahwa responsivitas sel sasaran terhadap kerja
hormon kemudian “memberi masukan balik” untuk me-
ngontrol organ endokrinnya. Umpan-balik dapat mengatur
pelepasan lebih lanjut hormon melalui lengkung umpan
balik negatif atau (yang lebih jarang) positif. Umpan balik
positif berkaitan dengan stimulasi yang menguat atau
berlanjut terhadap mekanisme/rangsangan yang menyebab-
kan pengeluaran hormon. Mekanisme semacam ini jarang
Tiroid
GAMBAR 16-3 Ringkasan lengkung umpan-balikyang
mengatur sumbu endokrin. SSP, susunan saraf pusat. (Disalin,
dengan izin, dari Jameson JL [editor]: Harrison's Endocrinology, 2nd ed.
McGraw-Hill, 2010).
ditemukan dalam situasi-situasi yang membutuhkan
momentum untuk mencapai suatu hasil akhir, misalnya
persalinan. Umpan-balik negatif adalah mekanisme kontrol yang
jauh lebih sering ditemukan dan berupa penghambatan atau
peredaman mekanisme/rangsangan pelepasan hormon awal.
Skema umum inhibisi umpan-balik sumbu-sumbu endokrin
diperlihatkan di Gambar 16–3.
Secara umum, sistem endokrin menggunakan suatu
jaringan respons umpan-balik untuk mempertahankan keadaan
steady-state. Steady-state dapat dijelaskan dengan menggunakan
osmolalitas darah sebagai contoh (Gambar 16–4). Osmolalitas
darah pada manusia harus dipertahankan dalam kisaran
fisiologis 275-299 mOsm, dan untuk mempertahankan
homeostasis variabel ini tidak boleh melewati kisaran
tersebut. Untuk menjamin bahwa osmolalitas tidak berubah
dalam konteks suatu sistem terbuka, maka berlangsung
proses-proses yang akan menambahkan atau mengeluarkan
air dari sistem agar osmolalitas konstan. Osmolalitas darah
akan meningkat dengan dehidrasi dan berkurang dengan
hidrasi berlebihan. Jika osmolalitas darah meningkat di luar
kisaran ideal (sebesar 10 mOsm atau lebih), osmoreseptor
akan diaktifkan. Pengaktifan ini menghasilkan sinyal untuk
melepaskan hormon peptida, vasopresin, ke dalam sirkulasi
(dari hipofisis). Vasopresin bekerja pada duktus koligens
ginjal, dan meningkatkan permeabilitas membran plasma
304 bAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Meningkatnya menimbulkan umpan-balik negatif ke sel-sel hipotalamus dan

osmolalitas darah hipofisis dan vasopresin dihambat, yang berarti bahwa
reabsorpsi air dari urine berkurang. Rincian lebih lanjut
Merangsang mengenai kerja-sama antara ginjal, hipotalamus, dan hipofisis
osmoreseptor di ini dibahas di Bab 38.
hipotalamus
Sistem kontrol umpan-balik negatif seperti yang dijelaskan
di atas merupakan sistem umpan-balik/homeostasis tersering
Meningkatnya Mengaktifkan ditemukan di tubuh. Contoh lain adalah regulasi suhu (lihat Bab
vasopresin pusat haus
dalam darah
17) dan regulasi konsentrasi glukosa darah (lihat Bab 24).
di hipotalamus
Lengkung kontrol umpan-balik juga memungkinkan diterap-
kannya strategi diagnostik dalam evaluasi pasien yang dicurigai
Meningkatnya Meningkatnya
permeabilitas mengidap gangguan endokrin. Sebagai contoh, pada seorang
rasa haus
duktus koligentes pasien yang sedang dievaluasi untuk hipoti-roidisme, kadar
normal TSH (lihat Bab 19) cenderung menyingkirkan defek
Meningkatnya primer di tingkat kelenjar tiroid itu sendiri, dan cenderung
Meningkatnya asupan H2O
reabsirpsi H2O mengisyaratkan bahwa perlu dicari kemungkinan gangguan di
dari urin tingkat hipofisis anterior. Sebaliknya, jika TSH meningkat,
kemampuan normal hormon tiroid dalam darah untuk
Berkurangnya menekan sintesis TSH mungkin terganggu, mungkin karena
osmolalitas berkurangnya kemampuan kelenjar tiroid menyintesis hormon
darah (Boks Klinis 16–2).
GAMBAR 16-4 Lengkung umpan-balikyang menjamin
homeostasis osmolalitas darah. Peningkatan osmolalitas darah
JENIS GANGGUAN ENDOKRIN
memicu mekanisme haus serta konservasi air oleh ginjal melalui
pelepasan vasopresin dari hipotalamus. Kedua proses di atas Juga perlu dibahas secara singkat mengenai jenis keadaan
mengurangi osmolalitas darah kembali ke kisaran normal, yang penyakit yang dapat mengganggu fisiologi endokrin. Rincian
mengumpan balik untuk mengakhiri sinyal hipotalamus tersebut. tambahan mengenai berbagai keadaan penyakit ini dapat
ditemukan di bab-bab berikutnya.
terhadap air dengan menyisipkan suatu protein yang dinamai
akuaporin. Air kemudian dipindahkan dari urine ke dalam
DEFISIENSI HORMON
sirkulasi melalui transpor transelular. Reabsorpsi air dari Defisiensi hormon tertentu paling sering ditemukan pada
urine ke darah “menyetel-ulang” osmolalitas darah ke dalam keadaan di mana terjadi kerusakan struktur kelenjar yang
kisaran fisiologis. Berkurangnya osmolalitas darah kemudian berperan menghasilkan hormon tersebut, sering karena

BOKS KLINIS 16-2

Pendekatan Kepada Pasien yang Dicurigai
Mengidap Penyakit Endokrin
Tidak seperti banyak gangguan pada sistem organ individual yang
dibahas di bagian lain buku ini, gejala penyakit endokrin mungkin
beragam karena banyaknya sistem tubuh yang dipengaruhi oleh
kerja hormon. Selain itu, banyak kelenjar endokrin relatif tidak
dapat diakses oleh pemeriksaan fisik langsung. Karena itu,
gangguan endokrin harus didiagnosis berdasarkan gejala yang
timbul serta pemeriksaan biologis yang sesuai. Radio-
immunoassay untuk hormon spesifik masih merupakan hal utama
dalam endokrinologi diagnostik dan dapat digunakan untuk
mengetahui konsentrasi steady-state serta perubahan dinamik
hormon yang bersangkutan (yang terakhir memerlukan
pengambilan sampel darah berulang dalam waktu tertentu).
Selain itu, prinsip-prinsip regulasi umpan-balik pada sintesis dan
pelepasan hormon memungkinkan dokter memperkirakan
kemungkinan letak defek dengan membandingkan kadar
hormon-hormon di sumbu yang sama. Sebagai contoh, jika kadar
testosteron rendah tetapi kadar luteinizing hormone (LH) tinggi,
hal ini mengisyaratkan bahwa testis tidak mampu berespons
terhadap LH. Sebaliknya, jika baik testosteron maupun LH
rendah, masalahnya kemungkinan besar berada di tingkat
hipofisis. Hormon sintetik juga dapat diberikan secara eksogen
untuk mengetahui apakah peningkatan kadar basal suatu
hormon dapat ditekan, atau kadar yang terlalu rendah dapat
dirangsang oleh bahan relevan di hulu. Salah satu contoh aplikasi
cara berpikir ini terhadap evaluasi pasien yang dicurigai
menghidap hipotiroidisme disajikan di Gambar 16–5.
KIAT TERAPEUTIK
Terapi yang sesuai pada gangguan endokrin bergantung
pada kelainan yang mendasari. Sebagai contoh, jika
terjadi defisiensi hormon atau releasing factor tertentu,
sering diindikasikan terapi sulih hormon (hormone
replacement therapy) untuk meredakan gejala serta
dampak negatif jangka-panjang (Gambar 16-5).
 BAB 16 Konsep Dasar Regulasi Endokrin 305

Evaluasi Hipotiroidisme
Ukur TSH

Meningkat Normal

Ukur T4 tak-terikat Dicurigai penyakit hipofisis?

Normal Low No Ya

Hipotiroidisme Primary Tidak perlu Ukur T4 tak-terikat

dilakukan
ringan hypothyroidism pemeriksaan
lebih lanjut
Rendah Normal
TPOAb+ atau TPOAb-, tidak TPOAb+ TPOAb-
simotamik ada gejala Tidak perlu dilakukan
Hipotirodisme Singkirkan pemeriksaan lebih
autoimun penyebab lain lanjut
hipotiroidisme
Singkirkan efek obat,
Terapi T4 Pemantauan Terapi T4 sick euthyroid
tiap tahun syndrome, lalu evaluasi
fungsi hipofisis anterior

GAMBAR 16-5 Ringkasan strategi untuk evaluasi laboratorium pada hipotiroidisme. TSH, thyroid stimulating hormone; T4, hormon
tiroid; TPOAb+, positif untuk autoantibodi terhadap peroksidase tiroid; TPOAb“, tidak terdapat antibodi antiperoksidase. (Disalin, dengan izin, dari
Jameson JL [editor]: Harrison's Endocrinology, 2nd ed. McGraw-Hill, 2010).

serangan autoimunitas yang tidak sesuai. Sebagai contoh, pada
diabetes melitus tipe 1, sel β pankreas mengalami kerusakan
sehingga tidak mampu membentuk insulin, sering sejak usia
muda. Demikian juga, defisiensi hormon dapat timbul jika
terjadi mutasi herediter pada faktor-faktor yang berperan dalam
pelepasannya atau pada reseptor untuk faktor-faktor pelepasan
(releasing factors) tersebut. Defek pada perangkat enzimatik
yang dibutuhkan untuk membentuk hormon, atau ketiadaan
prekursor yang sesuai (mis. defisiensi iodium menyebabkan
hipotiroidisme) juga akan mengurangi jumlah hormon relevan
yang tersedia untuk memenuhi kebutuhan tubuh.
RESISTENSI HORMON
Banyak dari konsekuensi defisiensi hormon dapat ditimbulkan
pada keadaan penyakit yang hormonnya dibentuk dan
dibebaskan dalam jumlah memadai, tetapi jaringan sasaran
menjadi resisten terhadap efek hormon. Memang, sering terjadi
pembentukan berlebihan hormon yang bersangkutan pada
penyakit-penyakit ini karena lengkung umpan-balik yang
normalnya berfungsi untuk menghentikan sintesis dan/atau
sekresi hormon juga mengalami desensitisasi. Mutasi pada
reseptor hormon (khususnya reseptor nukleus) dapat
menyebabkan sindrom resistensi hormon herediter. Sindrom-
sindrom ini, meskipun relatif jarang, biasanya menimbulkan
dampak parah, dan memberi pemahaman tentang biologi sel
dasar dalam sinyal hormon. Juga terdapat resistensi hormon
fungsional yang terjadi seiring waktu. Resistensi muncul akibat
kegagalan relatif sinyal reseptor untuk menyatu dengan jalur-
jalur efektor intrasel hilir yang biasanya memperantarai efek
hormon. Contoh tersering dari hal ini ditemukan pada diabetes
melitus tipe 2. Jaringan sasaran insulin secara bertahap
menjadi semakin resisten terhadap kerja hormon ini, akibat
berkurangnya pengaktifan fosfatidilinositol 3-kinase dan jalur
sinyal intrasel lainnya. Satu faktor kunci yang memicu hal ini
adalah obesitas. Selain itu, karena sekresi insulin yang
berlebihan, sel-sel β pankreas menjadi “kelelahan” dan
akhirnya rusak, yang mengharuskan terapi insulin eksogen.
Karena itu, salah satu tujuan pengobatan yang penting adalah
mengurangi perkembangan menuju kegagalan sel β sebelum
resistensi insulin ireversibel terjadi, dengan diet, olahraga, dan
pemberian pemeka insulin [insulin sensitizer, misalnya
metformin dan rosiglitazon).
KELEBIHAN HORMON
Kebalikan dari defisiensi atau resistensi hormon dijumpai
pada penyakit-penyakit dengan kelebihan hormon dan/atau
stimulasi berlebihan reseptor hormon. Berbagai tumor
endokrin dapat menghasilkan hormon dalam jumlah besar
dan tak-terkendali. Perhatikan bahwa sekresi hormon dari sel
tumor tidak mengalami regulasi umpan-balik serupa dengan
yang dijumpai pada sumber normal hormon tersebut. Pada
tumor endokrin, dijumpai efek hormon yang berlebihan.
Sebagai contoh, akromegali, atau gigantisme, terjadi pada
pasien dengan adenoma yang berasal dari somatotrop
hipofisis yang mengeluarkan hormon pertumbuhan secara
berlebihan (lihat Bab 18). Selain itu, tumor endokrin lain
mungkin mengeluarkan hormon-hormon di luar hormon
yang khas untuk jenis sel atau jaringan tempat hormon
tersebut semula berasal. Jika produksi hormon meningkat
306 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
pada semua kasus ini, biasanya juga terdapat penekanan
terhadap releasing factor di sebelah hulu akibat terpicunya
lengkung umpan-balik negatif.
Gangguan berupa kelebihan hormon juga dapat ditiru
oleh antibodi yang berikatan dengan, dan mengaktifkan,
reseptor hormon. Contoh klasik gangguan jenis ini adalah
penyakit Graves, pada kondisi ini pasien membentuk
thyroid-stimulating immunoglobulin (TSI) yang berikatan
dengan reseptor untuk TSH. Hal ini menyebabkan
perubahan kon-formasi yang memicu pengaktifan reseptor,
dan karenanya, sekresi hormon tiroid tanpa adanya pemicu
fisiologis untuk proses ini. Penyakit yang berkaitan dengan
kelebihan hormon juga dapat terjadi melalui cara herediter
akibat mutasi aktivasi reseptor untuk releasing factor atau
sasaran-sasarannya di hilir. Seperti pada tumor endokrin,
patofisiologis pelepasan hormon yang berlebihan ini tentu
tidak berada di bawah kendali lengkung umpan-balik negatif.
RINGKASAN BAB
■ Sistem endokrin terdiri dari serangkaian kelenjar dan kurir-
kurir kimiawi yang dihasilkannya, yang disebut sebagai
hormon. Hormon berperan penting dalam memastikan
stabilitas relatif sistem-sistem tubuh, yaitu homeostasis.
■ Hormon dapat dikelompokkan ke dalam kategori peptida/
protein, amina, dan steroid. Hormon larut-air (peptida dan
katekolamin) berikatan dengan reseptor di permukaan sel;
hormon hidrofobik berdifusi ke dalam sel dan mengaktifkan
reseptor nukleus untuk mengatur transkripsi gen. Reseptor
dan hormon tampaknya berevolusi secara sejajar.
■ Ketersediaan hormon ditentukan oleh laju pembentukan,
adanya releasing factor, dan laju penguraian atau
penyerapannya. Hormon hidrofobik bebas juga berada dalam
keseimbangan dengan bentuk yang terikat ke pengangkut
protein di plasma, dengan yang terakhir mencerminkan
reservoar hormon sekaligus mekanisme tambahan untuk
mengatur ketersediaan hayati hormon.
■ Pembentukan dan pelepasan banyak hormon berada di bawah
regulasi umpan-balik negatif.
■ Penyakit dapat timbul jika terdapat defisiensi atau kelebihan
hormon. Defisiensi hormon dapat ditiru oleh defek herediter
di reseptor atau jalur-jalur sinyal di hilir; kelebihan hormon
dapat ditiru oleh autoantibodi yang berikatan dengan dan
mengaktifkan reseptor hormon, atau oleh mutasi yang
mengaktifkan reseptor-reseptor ini.
DAFTAR PUSTAKA
Jameson JL (editor): Harrison’s Endocrinology, 2nd ed. McGraw Hill,
2010.
Lee EK, Gorospe M: Minireview: Posttranslational regulation of
the insulin and insulin-like growth factor systems. Endocrinol
2010;151:1403.
Levin ER: Minireview: Extranuclear steroid receptors: Roles in
modulation of cell functions. Mol Endocrinol 2011;25:377.
Manna PR, Stocco DM: The role of specific mitogen-activated
protein kinase signaling cascades in the regulation of
steroidogenesis. J Signal Transduct 2011. Article ID 821615;
13 pp.
Musso C, Cochran E, Moran SA, Skarulis MC, Oral EA, Taylor
S, Gorden P: Clinical course of genetic diseases of the insulin
receptor (Type A and Rabson-Mendenhall syndromes).
A 30-year perspective. Medicine 2004;83:209.
Walker JJ, Terry JR, Tsaneva-Atanasova K, Armstrong SP, McArdle
CA, Lightman SL: Encoding and decoding mechanisms of
pulsatile hormone secretion. J Neuroendocrinol 2010;22:1226.
 17
B A B

Regulasi Fungsi Hormon

oleh Hipotalamus

T U J U A N ■ Menjelaskan berbagai hubungan anatomi antara hipotalamus dan

hipofisis serta fungsi masing-masing hubungan.
Setelah mempelajari bab ini,
■ Menyebutkan faktor-faktor yang mengontrol asupan air, dan menguraikan
Anda seyogianya mampu: cara bagaimana faktor-faktor itu bekerja.
■ Menjelaskan pembentukan, pengolahan, penyimpanan, dan sekresi hormon
hipofisis posterior.
■ Membahas efek vasopresin, reseptor tempatnya bekerja, dan bagaimana
sekresinya dikendalikan.
■ Membahas efek oksitosin, reseptor tempatnya bekerja, dan bagaimana
sekresinya dikendalikan.
■ Menyebutkan hormon-hormon hipofisiotropik, dan menerangkan efek masing-
masing pada fungsi hipofisis anterior.
■ Menyebutkan mekanisme pembentukan dan pengeluaran panas tubuh, serta
mengomentari tentang perbedaan suhu hipotalamus, rektum, rongga mulut,
dan kulit.
■ Menyebutkan berbagai mekanisme yang mengatur suhu, dan menjelaskan
bagaimana mekanisme-mekanisme ini terintegrasi di bawah kontrol
hipotalamus untuk mempertahankan suhu tubuh normal.
■ Membahas patofisiologi demam.

PENDAHULUAN
Banyak dari mekanisme otonom kompleks yang Hipotalamus juga berfungsi bersama sistem limbik sebagai
mempertahankan sifat konstan kimiawi dan suhu satu kesatuan yang mengatur emosi dan perilaku insting.
lingkungan internal terintegrasi di hipotalamus.

HIPOTALAMUS: GAMBARAN KONEKSI AFEREN &

ANATOMI
Hipotalamus (Gambar 17–1) adalah bagian dari ujung
anterior diensefalon yang terletak di bawah sulkus
hipotalamikus dan di depan nukleus interpedunkularis. Bagian
ini dibagi menjadi berbagai nukleus dan daerah nukleus.
EFEREN HIPOTALAMUS
Jalur-jalur saraf aferen dan eferen utama ke dan dari
hipotalamus umumnya tidak bermielin. Banyak yang
menghubungkan hipotalamus dengan sistem limbik. Juga
terdapat koneksi-koneksi penting antara hipotalamus

307
308 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Daerah hipotalamus dorsal Nukleus hipotalamus posterior

Nukleus dorsomedial
Nukelus paraventrikularis
Nukleus ventromedial
Daerah hipotalamus anterior
Nukleus premamilaris
Daerah praoptik

Nukleus mamilaris medial

Nukleus supraoptikus
Nukleus mamilaris lateral
Nukleus suprakiasmatikus

Nukleus arkuatus Korpus mamilare

Kiasma optikum Pleksus

primer
Eminensia mediana

Arteri hipofisialis superior

Pembuluh hipofisis porta

Lobus anterior Hipofisis Lobus posterior

GAMBAR 17-1 Hipotalamus manusia, dengan diagram yang menggambarkan pembuluh porta hipofisis.

dan berbagai nukleus di tegmentum otak tengah, pons, dan

otak belakang.
Neuron-neuron penghasil norepinefrin dengan badan sel
mereka di otak belakang berakhir di banyak bagian hipotalamus
(lihat Gambar 7-2). Neuron-neuron paraventrikel yang
menyekresi oksitosin dan vasopresin sebaliknya berproyeksi ke Nukleus Nukleus supraoptikus
dan paraventrikularis
otak belakang dan medula spinalis. Neuron-neuron yang arkuatus
menyekresi epinefrin memiliki badan sel di otak belakang dan dan
nukleus lain
berakhir di hipotalamus ventral.
Sistem intrahipotalamus terdiri dari neuron penghasil
dopamin dengan badan sel di nukleus arkuatus dan berakhir
di atau dekat dengan kapiler-kapiler yang membentuk MB
pembuluh porta di eminensia mediana. Neuron penghasil
serotonin berproyeksi ke hipotalamus dari nukeus rafe.
OC
HUBUNGAN DENGAN HIPOFISIS
Terdapat hubungan saraf antara hipotalamus dan lobus
posterior hipofisis dan hubungan vaskular antara hipotalamus
dan lobus anterior hipofisis. Secara embriologis, hipofisis
AL PL
posterior berasal dari evaginasi dasar ventrikel ketiga. Bagian
ini sebagian besar terdiri dari ujung-ujung akson yang berasal
dari badan sel di nukleus supraoptikus dan paraventrikularis Hormon
serta berjalan ke hipofisis posterior (Gambar 17–2) melalui hipofisis posterior
traktus hipo-talamohipofisialis. Sebagian besar dari serat Hormon
hipofisis anterior
supraoptik berakhir di lobus posterior itu sendiri, sementara
sebagian dari serat paraventrikel berakhir di eminensia GAMBAR 17-2 Sekresi hormon hipotalamus. Hormon-hormon
mediana. Lobus anterior dan intermediat hipofisis berasal dari lobus posterior (PL) dilepaskan ke dalam sirkulasi umum dari ujung-
kantong Rathke pada mudigah, suatu evaginasi dari atap ujung neuron supraoptik dan paraventrikel, sementara hormon-
hormon hipofisiotropik disekresikan ke dalam sirkulasi porta hipofisis
faring (lihat Gambar 18-1). Serat saraf simpatis mencapai
dari ujung-ujung neuron arkuata dan neuron hipotalamus lainnya. AL,
lobus anterior dari kapsulnya, dan serat parasimpatis lobus anterior; MB, korpus mamilare; OC, kiasma optikum.
 BAB 17 Regulasi Fungsi Hormon oleh Hipotalamus 309

TABEL 17–1 Ringkasan mekanisme utama regulasi hipotalamus.

Fungsi Aferen dari Daerah Integrasi

Mengatur suhu Reseptor suhu di kulit, jaringan dalam, medula spinalis, Hipotalamus anterior, berespons terhadap panas;
hipotalamus, dan bagian lain otak hipotalamus posterior, berespons terhadap dingin
Kontrol neuroendokrin atas:

Katekolamin
Vasopresin
Oksitosin
Thyroid-stimulating hormone
(TSH, tirotropin) melalui TRH
Hormon adrenokortikotropik
(ACTH) dan β-lipotropin (β-LPH)
melalui CRH
Follicle-stimulating hormone
(FSH) dan luteinizing hormone
(LH) melalui GnRH
Prolaktin melalui PIH dan PRH
Hormon pertumbuhan melalui
somatostatin dan GRH
Perilaku "appetitive"
Haus
Lapar
Perilaku seks
Reaksi pertahanan
(takut, marah)
Daerah limbik yang berkaitan dengan emosi
Osmoreseptor, "reseptor volume", lain-lain
Reseptor sentuh di payudara, uterus, genitalia
Reseptor suhu pada bayi, mungkin yang lain
Sistem limbik (rangsangan emosional); formasio
retikularis (rangsangan "sistemik"); sel-sel hipotalamus
dan hipofisis anterior yang peka terhadap kadar kortisol
darah; nukleus suprakiasmatikus (irama diurnal)
Sel-sel hipotalamus yang peka terhadap estrogen,
mata, reseptor sentuh di kulit dan genitalia spesies-
spesies yang berovulasi
Reseptor sentuh di payudara, reseptor lain yang
belum diketahui
Reseptor belum diketahui
Osmoreseptor, mungkin terletak di organum
vaskulosum lamina terminalis; penyerapan
angiotensin II di organ subforniks
Sel glukostat yang peka terhadap laju pemakaian
glukosa; reseptor leptin; reseptor untuk polipeptida lain
Sel-sel yang peka terhadap estrogen dan androgen dalam
darah, lain-lain
Organ indra dan neokorteks, jalur belum diketahui
Hipotalamus dorsal dan posterior
Nukleus supraoptikus dan paraventrikularis
Nukleus supraoptikus dan paraventrikularis
Nukleus paraventrikularis dan daerah sekitar
Nukleus paraventrikularis
Daerah praoptik; daerah lain
Nukleus arkuatus; daerah lain (hipotalamus
menghambat sekresi)
Nukleus paraventrikularis, nukleus arkuatus
Hipotalamus superior lateral
Nukleus ventromedial, arkuatus, dan
paraventrikularis; hipotalamus lateral
Hipotalamus ventral anterior plus, pada
pria, korteks piriformis
Difus, di sistem limbik dan hipotalamus

Kontrol irama tubuh Retina melalui serat retinohipotalamus Nukleus suprakiasmatikus

mencapainya dari nervus petrosus, tetapi hanya sedikit,

kalaupun ada, serat saraf yang berjalan dari hipotalamus.
Namun, pembuluh porta hipofisis membentuk suatu hubungan
vaskular langsung antara hipotalamus dan hipofisis anterior.
Cabang-cabang arteri dari arteri karotis dan sirkulus Wilisi
membentuk suatu anyaman kapiler berpori yang dinamai
pleksus primer di permukaan ventral hipotalamus (Gambar
17-1). Lengkung kapiler juga menembus eminensia mediana.
Kapiler mengalirkan isinya ke dalam pembuluh-pembuluh porta
sinusoid hipofisis yang mengangkut darah menuruni tangkai
hipofisis ke kapiler hipofisis anterior. Sistem ini berawal dan
berakhir di kapiler-kapiler tanpa mengalir ke jantung dan
karenanya merupakan suatu sistem porta sejati. Pada unggas dan
beberapa mamalia, termasuk manusia, tidak ada pasokan arteri
hipofisis anterior lain selain pembuluh kapsul dan hubungan
anastomosis dari kapiler-kapiler hipofisis posterior. Eminensia
mediana umumnya didefinisikan sebagai bagian dari
hipotalamus ventral tempat pembuluh-pembuluh porta berasal.
Regio ini berada di luar sawar darah-otak (lihat Bab 33).
FUNGSI HIPOTALAMUS
Fungsi utama hipotalamus dirangkum dalam Tabel 17–1.
Sebagian adalah refleks visera yang jelas, dan yang lain
mencakup perilaku kompleks dan reaksi emosi; namun,
semua melibatkan respons tertentu terhadap rangsangan
tertentu. Hal ini perlu selalu diingat dalam membahas fungsi
hipotalamus.
HUBUNGAN DENGAN FUNGSI
OTONOM
Bertahun-tahun yang lalu, Sherrington menyebut hipo-
talamus sebagai “ganglion pemimpin pada sistem otonom”.
Stimulasi hipotalamus menimbulkan respons otonom, tetapi
hipotalamus tampaknya tidak berkaitan dengan regulasi oleh
fungsi visera. Respons-respons otonom yang dipicu di
hipotalamus tampaknya lebih merupakan merupakan bagian
dari fenomena yang lebih
310 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
kompleks misalnya makan, dan emosi seperti marah. Sebagai
contoh, stimulasi di berbagai bagian hipotalamus, khususnya
daerah lateral, menyebabkan lepas-muatan simpatis difus
dan peningkatan sekresi medula adrenal— lepas-muatan
simpatis massal seperti terlihat pada hewan yang mengalami
stres (reaksi lawan atau lari; lihat Bab 13).
Telah diketahui bahwa sekresi epinefrin dan
norepinefrin diatur oleh daerah-daerah hipotalamus yang
berbeda. Sekresi diferensial salah satu dari katekolamin
medula adrenal ini memang terjadi pada situasi tertentu
(lihat Bab 20), tetapi peningkatan selektifnya kecil.
Berat badan bergantung pada keseimbangan antara asupan
kalori dan pemakaian kalori. Obesitas terjadi jika yang asupan
kalori melebihi pemakaian kalori. Hipotalamus dan bagian-
bagian terkait otak berperan penting dalam regulasi asupan
makanan. Obesitas dibahas secara lebih rinci di Bab 26, dan
hubungan obesitas dengan diabetes melitus dibahas di Bab 24.
Pengendalian tidur dan irama sirkadian oleh hipo-
talamus dibahas di Bab 14.
RASA HAUS
Mekanisme appetitive lain yang berada di bawah kontrol
hipotalamus adalah haus. Minum diatur oleh osmolalitas
plasma dan volume cairan ekstrasel (CES) mirip dengan
sekresi vasopresin (lihat Bab 38). Asupan air meningkat
jika tekanan osmotik efektif plasma bertambah (Gambar
17–3), volume CES berkurang, serta faktor psikologis dan
faktor lain. Osmolalitas bekerja melalui osmoreseptor,
reseptor yang mendeteksi osmolalitas cairan tubuh.
Osmoreseptor-osmoreseptor ini terletak di hipotalamus
anterior.
10
8 dial). Peningkatan ini disebut respons yang dipelajari atau
Intensitas rasa haus
6 terjadi ketika makanan diserap. Yang lain mungkin adalah efek
4 langsung pada diensefalon atau karena penekanan kesadaran,
2 mempertahankan keseimbangan air. Jika asupan protein
0 dibutuhkan untuk mempertahankan hidrasi besar. Sebagian
280 300
Osmolalitas plasma (mOsm/kg)
GAMBAR 17-3 Hubungan osmolalitas plasma dengan rasa haus
pada orang dewasa sehat selama infus larutan salin hiper-tonik.
Intensitas rasa haus diukur pada skala analog khusus. (Disalin, dengan
izin, dari Thompson CJ et al: The osmotic thresholds for thirst and vasopressin
release are similar in healthy humans. Clin Sci Lond 1986,71:651).
Hipertonisitas Hipovolemia
Osmoreseptor
Baroreseptors
Angiotensin II
Hipotalamus
Rasa haus
GAMBAR 17-4 Gambaran diagramatikbagaimana perubahan
osmolalitas plasma dan perubahan volume CES memengaruhi rasa
haus melalui jalur berbeda.
Berkurangnya volume CES juga merangsang rasa haus
melalui jalur yang independen dari jalur yang mem-perantarai
rasa haus sebagai respons terhadap peningkatan osmolalitas
plasma ( Gambar 17–4 ). Karena itu, perdarahan menyebabkan
peningkatan minum meskipun tidak terjadi perubahan osmo-
lalitas plasma. Efek deplesi volume CES pada rasa haus sebagian
diperantarai oleh sistem renin-angiotensin (lihat Bab 38). Sekresi
renin meningkat oleh hipovolemia dan menyebabkan pening-
katan angiotensin II dalam darah. Angiotensin II bekerja pada
organ subforniks, suatu daerah reseptor khusus di diensefalon
(lihat Gambar 33-7), untuk merangsang daerah-daerah saraf
yang berkaitan dengan rasa haus. Beberapa bukti menyarankan
bahwa bahan ini juga bekerja pada organum vaskulosum lamina
terminalis (OVLT). Daerah-daerah ini sangat permeabel dan
merupakan dua organ sirkum ventrikel yang terletak di luar
sawar darah-otak (lihat Bab 33). Namun, obat yang menghambat
kerja angiotensin II tidak secara total menghambat respons haus
terhadap hipovolemia, dan tampaknya bahwa baroreseptor di
jantung dan pembuluh darah juga berperan.
Asupan cairan meningkat selama makan (minum pran-
kebiasaan, tetapi belum pernah diteliti secara mendalam. Salah
satu faktornya adalah peningkatan osmolalitas plasma yang
satu atau lebih hormon pencernaan pada hipotalamus.
Jika sensasi haus dihambat, baik akibat kerusakan
pasien berhenti minum cairan dalam jumlah adekuat. Terjadi
dehidrasi jika tidak dilakukan tindakan yang sesuai untuk
tinggi, produk-produk metabolisme protein dapat menyebab-
kan diuresis osmotik (lihat Bab 38), dan jumlah air yang
320 besar kasus hiper-natremia sebenarnya hanyalah suatu
dehidrasi sederhana pada pasien dengan psikosis atau penyakit
hipotalamus yang tidak dapat atau tidak ingin meningkatkan
asupan air mereka ketika mekanisme rasa haus terangsang.
Lesi di arteri komunikans anterior juga meredam rasa haus
karena cabang-cabang arteri ini mendarahi daerah-daerah
hipotalamus yang berkaitan dengan rasa haus.
 BAB 17 Regulasi Fungsi Hormon oleh Hipotalamus 311

FAKTOR LAIN YANG S S

MEMENGARUHI ASUPAN AIR Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2

Sejumlah faktor lain dipastikan ikut berperan dalam regulasi
asupan air. Faktor psikologis dan sosial penting. Kekeringan
membran mukosa faring menyebabkan sensasi haus. Pasien
yang asupan cairannya harus dibatasi kadang dapat
mengurangi rasa haus mereka dengan mengisap kepingan es
atau handuk basah.
Anjing, kucing, unta, dan beberapa hewan lain yang
kehausan minum air dengan cepat dalam jumlah cukup
untuk mengatasi defisit airnya. Hewan-hewan ini berhenti
minum sebelum air diserap (selagi plasma masih hipertonik),
sehingga pastilah terdapat sejenis “pencatat” faring-gastro-
intestinal yang berperan. Beberapa bukti menunjukkan
bahwa manusia memiliki kemampuan mencatat tersebut
meskipun tidak berkembang sempurna.
KONTROL SEKRESI
HIPOFISIS POSTERIOR
VASOPRESIN & OKSITOSIN
Pada sebagian besar hewan, hormon-hormon yang disekresi-
kan oleh hipofisis posterior adalah vasopresin arginin (AVP)
dan oksitosin. Pada kuda nil dan sebagian besar babi, arginin
dalam molekul vasopresin diganti oleh lisin untuk mem-
bentuk vasopresin lisin. Hipofisis posterior beberapa spesies
babi dan hewan berkantong mengandung campuran
vasopresin arginin dan lisin. Hormon-hormon lobus
posterior adalah nanopeptida dengan cincin disulfida di
salah satu ujungnya (Gambar 17–5).
BIOSINTESIS, TRANSPOR
INTRANEURON, & SEKRESI
Hormon-hormon hipofisis posterior disintesis di badan sel
neuron magnoselular di nukleus supraoptikus dan paraven-
trikularis dan diangkut menuruni akson neuron-neuron ini
ke ujung-ujung di lobus posterior, tempat hormon-hormon
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Vasopresin arginin
S S
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Oksitosin
GAMBAR 17-5 Vasopresin arginin dan oksitosin.
tersebut disekresikan sebagai respons terhadap aktivitas
listrik di ujung-ujung akson tersebut. Sebagian dari neuron
membentuk oksitosin dan yang lain membentuk vasopresin,
dan sel yang mengandung oksitosin dan yang mengandung
vasopresin ditemukan di kedua nukleus.
Oksitosin dan vasopresin adalah hormon saraf tipikal,
yaitu, hormon yang disekresikan ke dalam sirkulasi oleh sel
saraf. Di Gambar 17–6, jenis regulasi saraf ini dibandingkan
dengan jenis lain. Istilah neurosekresi semula diajukan
untuk menjelaskan sekresi hormon oleh neuron, tetapi
istilah ini agak menyesatkan karena tampaknya semua
neuron mengeluarkan kurir kimiawi (lihat Bab 7).
Seperti hormon peptida lainnya, hormon lobus posterior
disintesis sebagai bagian dari molekul prekursor yang lebih
besar. Vasopresin dan oksitosin masing-masing memiliki
neurofisin khas yang berkaitan dengan keduanya di granula
neuron yang menghasilkannya—neurofisin I pada kasus
oksitosin dan neurofisin II pada kasus vasopresin. Neurofisin
semula diperkirakan adalah poli-peptida pengikat tetapi kini
tampaknya neurofisin hanyalah bagian dari molekul
prekursor. Prekursor untuk AVP, prepropresofisin,
mengandung leader sequence residu 19 asam amino diikuti
oleh AVP, neurofisin II, dan suatu glikopeptida (Gambar
17–7). Prepro-oksifisin, prekursor oksitosin, adalah molekul
serupa tetapi lebih kecil dan tidak memiliki glikopeptida.

Releasing/
inhibiting
hormones
Asetilkolin Asetilkolin Asetilkolin
Pembuluh Vasopresin
porta
Norepinefrin Norepinefrin Sirkulasi
atau umum
Asetilkolin asetilkolin Epinefrin, ACTH, TSH,
norepinefrin GH, FSH, LH,
Renin prolaktin

Saraf motorik Saraf motorik Sel Medula Hipofisis Hipofisis

ke otot ke otot polos dan juksta- adrenal anterior posterior
rangka otot jantung glomerulus

GAMBAR 17-6 Mekanisme kontrol saraf. Dalam dua situasi di kiri, neurotransmiter bekerja di ujung saraf pada otot; pada dua di tengah,
neurotransmiter mengatur sekresi kelenjar endokrin; dan pada dua di kanan, neuron mengeluarkan hormon ke dalam sirkulasi porta hipofisis
dan sirkulasi umum.
312 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

1 Peptida sinyal 19 aa 1 Peptida sinyal 19 aa

2 Vasopresin 9 aa 2 Oksitosin 9 aa
3 Neurofisin II 95 aa 3 Neurofisin I 93 aa
4 Glikopeptida 39 aa

1 2 3 4 1 2 3

-Gly-Lys-Arg- -Arg- -Gly-Lys-Arg- -Arg/His

GAMBAR 17-7 Struktur prepropresofisin (kiri) dan prepro-oksifisin (kanan) sapi. Gly di posisi 10 di kedua peptida penting untukamidasi
residu Gly di posisi 9. aa, residu asam amino. (Disalin, dengan izin, dari Richter D: Molecular events in expression of vasopressin and oxytocin and their cognate
receptors. Am J Physiol 1988;255:F207).

Molekul prekursor disintesis di ribosom badan sel secara bergantian dengan periode-periode peredaman listrik
neuron. Leader sequence molekul ini disingkirkan di (phasic bursting). Letupan-letupan fasik ini umumnya tidak
retikulum endoplasma dan molekul dikemas ke dalam sinkron di neuron-neuron penghasil vasopresin. Letupan ini
granula sekretorik di aparatus Golgi untuk diangkut cocok untuk mempertahankan peningkatan terus-menerus
menuruni akson dengan arus aksoplasmik ke ujung-ujung di pengeluaran vasopresin, yang berbeda dari lepas-muatan
hipofisis posterior. Granula sekretorik, yang dinamai badan neuron penghasil oksitosin yang sinkron, relatif singkat, dan
Herring, mudah diwarnai pada potongan jaringan, dan berfrekuensi tinggi sebagai respons terhadap rangsangan
granula ini telah diteliti secara mendalam. Pemutusan pada puting payudara.
molekul prekursor terjadi ketika molekul sedang diangkut,
dan granula penyimpanan di ujung akson mengandung A HFD
vasopresin atau oksitosin bebas serta neurofisin terkaitnya. Laju
Pada kasus vasopresin, glikopeptida juga ditemukan. Semua
produk ini disekresikan, tetapi fungsi komponen-komponen
selain hormon hipofisis posterior belum diketahui. Kontrol Rate ME 50/dtk
fisiologis sekresi vasopresin dijelaskan secara rinci di Bab 38.
Tekanan intramamaria

AKTIVITAS LISTRIK NEURON B

MAGNOSELULAR
Neuron penghasil oksitosin dan penghasil vasopresin juga
menghasilkan dan menghantarkan potensial aksi, dan
potensial aksi yang mencapai ujung-ujung neuron ini
memicu pelepasan hormon oleh eksositosis dependen-Ca2+.
Paling tidak pada tikus yang dianestesi, neuron-neuron ini
inaktif pada keadaan istirahat atau menghasilkan impuls
dengan kecepatan rendah dan ireguler (0,1-3 spikes per
detik). Namun, respons tikus ini terhadap rangsangan
bervariasi (Gambar 17–8). Stimulasi pada puting payudara
menyebabkan impuls sinkron berfrekuensi tinggi neuron-
neuron oksitosin setelah masa laten yang cukup. Lepas
muatan ini menyebabkan pelepasan oksitosin secara
berdenyut dan, karenanya, ejeksi/semburan susu pada wanita
pascapartus. Di sisi lain, stimulasi neuron penghasil
vasopresin oleh rangsangan seperti peningkatan osmolalitas
darah sewaktu dehidrasi, atau kehilangan volume darah
karena perdarahan, menyebabkan peningkatan tetap
frekuensi lepas-muatan diikuti oleh pola lepas-muatan fasik
berkepanjangan saat lepas muatan berfrekuensi tinggi timbul
Kontrol
ME
5 mL darah dikeluarkan
5 mL darah dikeluarkan (+ 20 min)
1 mnt 10/dtk
GAMBAR 17-8 Respons neuron magnoselular terhadap
rangsangan. Rekaman ini memperlihatkan potensial aksi yang
direkam ekstrasel secara individual, kecepatan lepas muatan, dan
tekanan duktus intramamaria. A) Respons neuron penghasil oksitosin.
HFD, lepas muatan berfrekuensi tinggi; ME, ejeksi/semburan susu.
Stimulasi puting payudara dimulai sebelum rekaman dimulai. B)
Respons neuron penghasil vasopresin, yang tidak memperlihatkan
perubahan pada kecepatan lepas muatan yang rendah sebagai
respons terhadap perangsangan puting dan peningkatan segera
kecepatan lepas muatan ketika dilakukan pengambilan darah 5 mL,
diikuti oleh lepas muatan fasik khas. (Dimodifikasi dari Wakerly JB:
Hypothalamic neurosecretory function: Insights from electrophysiological studies of
the magno-cellular nuclei. IBRO News 1985;4:15).

VASOPRESIN & OKSITOSIN
DI LOKASI LAIN
Neuron penghasil vasopresin ditemukan di nukleus supra-
kiasmatikus, dan vasopresin dan oksitosin juga ditemukan di
ujung-ujung neuron yang berproyeksi dari nukleus paraven-
trikularis ke batang otak dan medula spinalis. Neuron-neuron ini
tampaknya berperan dalam kontrol kardiovaskular. Selain itu,
vasopresin dan oksitosin disintesis di gonad dan korteks adrenal,
dan oksitosin terdapat di timus. Fungsi peptida-peptida tersebut
di organ-organ ini belum diketahui.
Reseptor Vasopresin
Terdapat paling sedikit tiga jenis reseptor vasopresin: V1A,
V1B, dan V2. Semuanya berkaitan dengan protein G. Reseptor
V1A dan V1B bekerja melalui hidrolisis fosfatidilinositol untuk
meningkatkan konsentrasi Ca2+ intrasel. Reseptor V2 bekerja
melalui Gs untuk meningkatkan kadar cAMP.
Efek Vasopresin
Karena salah satu efek fisiologis utama adalah retensi air oleh
ginjal, vasopresin sering dinamai hormon antidiuretik
(ADH). Bahan ini meningkatkan permeabilitas duktus koli-
gens ginjal sehingga air masuk ke interstisium yang
hipertonik piramid ginjal (lihat Bab 37). Urine menjadi lebih
pekat dan volumenya berkurang. Karena itu, efek
keseluruhan yang terakhir adalah retensi air melebihi zat
terlarut; akibatnya, tekanan osmotik efektif cairan tubuh
berkurang. Tanpa vasopresin, urine menjadi hipotonik
dibandingkan dengan plasma, volume urine meningkat, dan
terjadi pengeluaran netto air. Akibatnya, osmolalitas cairan
tubuh meningkat.
Efek Oksitosin
Pada manusia, oksitosin terutama bekerja pada payudara dan
uterus, meskipun hormon ini tampaknya juga berperan dalam
luteolisis (lihat Bab 22). Di miometrium manusia dapat
ditemukan reseptor oksitosin terkait-protein G, dan reseptor
serupa atau identik ditemukan di jaringan payudara dan
ovarium. Reseptor ini memicu peningkatan kadar Ca2+ intrasel.
Refleks Ejeksi/Semburan Susu
Oksitosin menyebabkan kontraksi sel mioepitel yang
melapisi bagian dalam duktus payudara. Proses ini
menyebabkan air susu terperas keluar dari alveolus payudara
laktasi menuju duktus besar (sinus) dan kemudian keluar
melalui puting (ejeksi susu). Banyak hormon yang bekerja
sama untuk menyebabkan pertumbuhan payudara dan
sekresi susu ke dalam duktus (lihat Bab 22), tetapi ejeksi susu
di sebagian besar spesies memerlukan oksitosin.
Ejeksi susu biasanya dipicu oleh suatu refleks neuroen-
dokrin. Reseptor yang terlibat adalah reseptor sentuh, yang
banyak terdapat di payudara—khususnya di sekitar puting.
Impuls yang dihasilkan di reseptor ini dipancarkan dari jalur-
jalur sentuh somatik ke nukleus supraoptikus dan paraventri-
kularis. Lepas muatan neuron penghasil oksitosin menyebabkan
BAB 17 Regulasi Fungsi Hormon oleh Hipotalamus 313
sekresi oksitosin dari hipofisis posterior (Gambar 17-8).
Pengisapan payudara oleh bayi merangsang reseptor sentuh,
nukleus terangsang, oksitosin dibebaskan, dan susu
disemburkan ke dalam sinus, siap untuk mengalir ke dalam
mulut bayi tersebut. Pada wanita menyusui, stimulasi genital
dan emosi juga menyebabkan sekresi oksitosin, kadang
menyebabkan keluarnya susu dari payudara.
Efek Lain Oksitosin
Oksitosin menyebabkan kontraksi otot polos uterus.
Sensitivitas otot uterus terhadap oksitosin ditingkatkan oleh
estrogen dan dihambat oleh progesteron. Efek inhibitorik
progesteron disebabkan oleh efek langsung steroid pada
reseptor oksitosin uterus. Pada kehamilan tahap lanjut, uterus
menjadi sangat peka terhadap oksitosin yang bersamaan
dengan peningkatan mencolok jumlah reseptor oksitosin dan
mRNA reseptor oksitosin (lihat Bab 22). Sekresi oksitosin
kemudian meningkat selama persalinan. Setelah pembukaan
serviks, penurunan janin melalui jalan lahir memicu impuls-
impuls di saraf aferen yang disalurkan ke nukleus
supraoptikus dan paraventrikularis, menyebabkan sekresi
oksitosin dalam jumlah memadai untuk merangsang
persalinan (Gambar 22-4). Jumlah oksitosin dalam plasma
normal pada awal persalinan. Ada kemungkinan bahwa
peningkatan mencolok reseptor oksitosin pada saat ini
memungkinkan kadar oksitosin normal memicu kontraksi,
mempersiapkan umpan-balik positif. Namun, jumlah
oksitosin di uterus juga meningkat, dan oksitosin produksi
lokal juga mungkin berperan.
Oksitosin juga dapat bekerja pada uterus non-hamil
untuk meningkatkan transpor sperma. Mengalirnya sperma
menaiki kanal genitalia wanita ke tuba uterina tempat
pembuahan normalnya berlangsung, bergantung tidak saja
pada kekuatan gerak sperma tetapi juga, paling tidak pada
beberapa spesies, pada kontraksi uterus. Stimulasi genital
yang terjadi pada koitus melepaskan oksitosin, tetapi belum
diketahui apakah oksitosin memicu kontraksi uterus khusus
yang mempermudah transpor sperma. Sekresi oksitosin juga
meningkat oleh rangsangan stres dan, seperti pada
vasopresin, dihambat oleh alkohol.
Pada pria, oksitosin dalam darah meningkat pada saat
ejakulasi, dan ada kemungkinan bahwa hal ini meningkatkan
kontraksi otot polos vas deferens, mendorong sperma ke
arah uretra.
KONTROL SEKRESI
HIPOFISIS ANTERIOR
HORMON HIPOFISIS
ANTERIOR
Hipofisis anterior mengeluarkan enam hormon: hormon
adrenokortikotropik (kortikotropin, ACTH), thyroid-stimu-
lating hormone (tirotropin, TSH), hormon pertumbuhan,
follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH),
314 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Hipofisis anterior

Hormon
β-LPH ACTH TSH FSH LH Prolaktin
pertumbuhan

? Payudara

17-Hidroksi- Somato- Tiroksin Estrogen Progesteron

kortikosteroid medin
Aldosteron,
hormon seks

GAMBAR 1 7-9 Hormon hipofisis anterior. Pada wanita, FSH dan LH bekerja secara berurutan pada ovarium untuk merangsang
pertumbuhan folikel ovarium, ovulasi, dan pembentukan serta pemeliharaan korpus luteum. Prolaktin merangsang laktasi. Pada pria, FSH
dan LH mengontrol fungsi testis.

dan prolaktin (PRL). Suatu polipeptida tambahan, β-lipotropin HORMON HIPOFISIOTROPIK

(β-LPH), disekresikan bersama ACTH, tetapi peran fisiologisnya
belum diketahui. Efek hormon-hormon hipofisis anterior
diringkaskan di Gambar 17–9. Hormon-hormon dibahas secara
rinci di bab-bab berikutnya. Hipotalamus memiliki peran
stimulatorik penting dalam regulasi sekresi ACTH, β-LPH, TSH,
hormon pertumbuhan, FSH, dan LH. Organ ini juga mengatur
sekresi prolaktin, tetapi efeknya terutama bersifat inhibitorik
bukan stimulatorik.
SIFAT KONTROL HIPOTALAMUS
Sekresi hipofisis anterior dikendalikan oleh bahan-bahan
kimia yang diangkut dalam pembuluh porta hipofisis dari
hipotalamus ke hipofisis. Bahan-bahan ini dahulu biasa
disebut releasing factor dan inhibiting factor, tetapi kini sering
disebut hormon hipofisiotropik. Istilah terakhir ini tampaknya
tepat karena kedua bahan ini disekresikan ke dalam aliran
darah dan bekerja di luar dari tempat asalnya. Sejumlah kecil
bahan lolos ke dalam sirkulasi umum, tetapi konsentrasi
tertinggi keduanya terdapat dalam darah porta hipofisis.
Terdapat enam releasing hormone dan inhibiting hormone
hipotalamus (Gambar 17–10): corticotropin-releasing
hormone CRH); thyrotropin-releasing hormone (TRH);
growth hormone-releasing hormone (GRH); growth
hormone inhibiting hormone (GIH, kini umumnya
disebut somatostatin); luteinizing hormone-releasing
hormone (LHRH, kini dikenal sebagai gonadotropin
releasing hormone, GnRH); dan prolactin inhibiting
hormone (PIH). Selain itu, ekstrak hipotalamus
mengandung prolactin-releasing activity, dan dipostulasikan
bahwa terdapat prolacting-releasing hormone (PRH). TRH,
VIP, dan beberapa polipeptida lain yang ditemukan di
hipotalamus merangsang sekresi prolaktin, tetapi belum jelas
apakah satu atau lebih dari peptida-peptida ini yang
merupakan PRH fisiologis. Baru-baru ini, suatu reseptor yatim
berhasil diisolasi dari hipofisis anterior, dan pencarian
terhadap ligannya menghasilkan isolasi suatu polipeptida 31
asam amino dari hipotalamus manusia. Polipeptida ini
merangsang sekresi prolaktin melalui efek pada reseptor

Hipotalamus
GRH PRH
CRH TRH GnRH GIH PIH

Hipofisis
anterior

β-LPH ACTH TSH LH FSH Hormon Prolaktin

pertumbuhan

GAMBAR17-10 Efek hormon hipofisiotropik pada sekresi hormon-hormon hipofisis anterior.

 BAB 17 Regulasi Fungsi Hormon oleh Hipotalamus 315

TRH (pyro)Glu-His-Pro-NH2

GnRH (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

S S
Somatostatin Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys

CRH Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-
Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH2

GRH Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-
Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2

PIH Dopamine

GAMBAR 17-11 Strukturhormon-hormonhipofisiotropikpadamanusia. Preprosomatostatin diproses menjadi suatu tetradekapeptida

(somatostatin 14, [SS14], diperlihatkan di atas) dan juga menjadi suatu polipeptida yang mengandung 28 asam amino (SS28).

hipofisis anterior, tetapi diperlukan penelitian lebih lanjut pankreas (lihat Bab 24), GRH disekresikan oleh tumor
untuk menentukan apakah polipeptida ini merupakan PRH pankreas, serta somatostatin dan TRH ditemukan di kanal
fisiologis. GnRH merangsang sekresi FSH serta LH, dan kecil cerna (lihat Bab 25).
kemungkinannya bahwa terdapat FSH-releasing hormone
tersendiri.
Struktur enam hormon hipofisiotropik di atas diper-
Oksitosin
lihatkan di Gambar 17–11. Struktur gen dan prapro- TRH
hormon untuk TRH, GnRH, somatostatin, CRH, dan GRH Vasopresin GRH
telah diketahui. PraproTRH mengandung enam salinan DA
TRH. Beberapa praprohormon lain mungkin mengandung SS
peptida-peptida yang secara hormonal aktif selain hormon GnRH
MC
hipofisiotropik. Peri
CRH
SO
Tempat sekresi releasing hormone dan inhibiting PV TRH
hormone hipotalamus adalah eminensia mediana hipo- ME
talamus. Regio ini mengandung sedikit badan sel saraf, tetapi
DA ARC
banyak ujung saraf yang terletak berdekatan dengan
lengkung-lengkung kapiler tempat asal pembuluh porta. GRH
IC
Lokasi badan sel neuron yang berproyeksi ke lapisan
luar eminensiamedianadan mengeluarkan hormon hipo-
fisiotropik diperlihatkan di Gambar 17–12, yang juga PC
menunjukkan lokasi neuron-neuron penghasil oksitosin dan
vasopresin. Neuron penghasil GnRH terutama terletak di
PL
daerah pra-optik medial, neuron penghasil somatostatin
berada di nukleus periventrikularis, neuron penghasil TRH
IL
dan CRH terletak di bagian medial nukleus paraventri-
kularis, dan neuron penghasil GRH (dan penghasil dopamin) AL
terletak di nukleus arkuatus.
Sebagian besar, jika tidak semua, hormon
hipofisiotropik memengaruhi sekresi lebih dari satu hormon
hipofisis anterior (Gambar 17-10). Aktivitas GnRH dalam
BA
merangsang FSH telah disebutkan sebelumnya. TRH
merangsang sekresi prolaktin serta TSH. Somatostatin meng- 0,5 mm
hambat sekresi TSH serta hormon pertumbuhan. Bahan ini GAMBAR 17-12 Lokasi badan-badan sel neuron penghasil
secara normal tidak menghambat sekresi hormon hipofisis hormon hipofisiotropik yang diproyeksikan pada hipotalamus dan
anterior lainnya tetapi menghambat peningkatan berlebihan hipofisis tikus dilihat dari depan. AL, lobus anterior; ARC, nukleus
sekresi ACTH pada pasien dengan sindrom Nelson. CRH arkuatus; BA, arteri basilaris; DA, dopamin; IC,arteri karotis interna; IL,
merangsang sekresi ACTH dan β-LPH. lobus intermedius; MC, arteri serebri media; ME, eminensia mediana;
PC, arteri serebri posterior; Peri, nukleus periventrikularis; PL, lobus
Hormon hipofisiotropik berfungsi sebagai neurotrans-
posterior; PV, nukleus paraventrikularis; SO, nukleus supraoptikus.
miter di bagian lain otak, retina, dan sistem saraf otonom Nama-nama hormon dituliskan dalam kotak. (Sumbangan LW Swanson dan
(lihat Bab 7). Selain itu, somatostatin ditemukan di islet ET Cunningham Jr).
316 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Reseptor untuk sebagian besar hormon hipofisiotropik TABEL 17–2 Gejala dan tanda pada 60 pasien
berkaitan dengan protein G (GPCR). Terdapat dua reseptor dengan penyakit hipotalamus.
CRH pada manusia: hRCH-RI dan hCRH-RII. Peran
Gejala dan Tanda Persentase Kasus
fisiologis hCRH-RII belum diketahui, meskipun reseptor ini
ditemukan di banyak bagian otak. Selain itu, terdapat suatu Kelainan endokrin dan metabolik
protein pengikat CRH di sirkulasi perifer yang menginak-
Pubertas prekoks 40
tifkan CRH. Protein ini juga ditemukan di sitoplasma kor-
tikotrop di hipofisis anterior, dan di lokasi ini protein Hipogonadisme 32
tersebut mungkin berperan dalam internalisasi reseptor. Diabetes insipidus 35
Namun, peran fisiologis pasti protein ini belum diketahui.
Obesitas 25
Hormon-hormon hipofisiotropik lain tidak diketahui
memiliki protein pengikat. Kelainan regulasi suhu 22

MAKNA & DAMPAK KLINIS Emasiasi 18

Bulimia 8
Penelitian yang menjabarkan fungsi-fungsi regulatorik neu-
Anoreksia 7
roendokrin hipotalamus penting karena membantu men-
jelaskan bagaimana sekresi endokrin disesuaikan dengan Kelainan neurologis
kebutuhan lingkungan yang selalu berubah. Sistem saraf Kelainan mata 78
menerima informasi mengenai perubahan di lingkungan
internal dan eksternal dari organ indra. Sistem ini me- Defisit piramid dan sensorik 75
lakukan penyesuaian terhadap perubahan-perubahan ter- Nyeri kepala 65
sebut melalui mekanisme efektor yang mencakup tidak saja Gejala-gejala ekstrapiramidal 62
gerakan somatik tetapi juga perubahan kecepatan sekresi
hormon. Muntah 40

Manifestasi penyakit hipotalamus adalah defek neuro-
logis, perubahan endokrin, dan kelainan metabolik misalnya
hiperfagia dan hipertermia. Frekuensi relatif gejala dan tanda
penyakit hipotalamus di sebuah penelitian kasus dalam skala
besar diperlihatkan di Tabel 17–2. Kemungkinan patologi
hipotalamus perlu selalu diingat dalam mengevaluasi semua
pasien dengan disfungsi hipofisis, terutama mereka dengan
defisiensi hanya satu hormon tropik hipofisis.
Suatu penyakit yang sangat menarik dalam konteks ini
adalah sindrom Kallmann, kombinasi hipogonadisme akibat
rendahnya kadar gonadotropin darah (hipogonadisme
hipogonadotropik) disertai hilangnya secara total atau parsial
indra penghidu (anosmia atau hiposmia). Secara
embriologis, neuron GnRH berkembang di hidung dan
bermigrasi naik ke nervus olfaktorius lalu melalui otak ke
hipotalamus. Jika migrasi ini terhambat oleh kelainan
kongenital di jalur olfaktorius, neuron-neuron GnRH tidak
dapat mencapai hipotalamus dan tidak terjadi pematangan
pubertas gonad. Sindrom ini paling sering terjadi pada pria,
dan penyebab pada banyak kasus adalah mutasi gen KALIGI,
gen di kromosom X yang menyandi suatu molekul perekat
yang dibutuhkan untuk perkembangan normal nervus
olfaktorius. Namun, penyakit ini juga timbul pada wanita
dan dapat disebabkan oleh kelainan genetik lain.
REGULASI SUHU
Di tubuh, panas dihasilkan oleh gerakan otot, asimilasi
makanan, dan semua proses vital yang berperan menghasil-
kan laju metabolisme basal (basal metabolic rate). Panas
hilang dari tubuh melalui radiasi, konduksi, dan penguapan
air di kanal napas dan kulit. Sejumlah kecil panas juga keluar
Gangguan kejiwaan, serangan mengamuk, dsbnya 35
Somnolen 30
Kejang 15
Data dari Bauer HG: Endocrine and other clinical manifestations of hypothalamic
disease. J Clin Endocrinol 1954;14:13. Lihat juga Kahana L, et al: Endocrine
manifestations of intracranial extrasellar lesions. J Clin Endocrinol 1962;22:304
melalui urine dan tinja. Keseimbangan antara produksi
panas dan pengeluaran panas menentukan suhu tubuh.
Karena kecepatan reaksi kimia bervariasi sesuai suhu dan
karena sistem enzim tubuh memiliki kisaran suhu yang
sempit untuk fungsi optimalnya, fungsi tubuh normal
bergantung pada suhu tubuh yang relatif tetap.
Hewan tidak bertulang belakang tidak dapat menyesuai-
kan suhu tubuhnya dan karenanya sangat bergantung pada
lingkungan. Pada vertebrata, mekanisme untuk memper-
tahankan suhu tubuh dengan menyesuaikan produksi panas
dan pengeluaran panas telah berkembang. Pada reptilia,
amfibi, dan ikan, mekanisme penyesuaian relatif rudimenter,
dan spesies-spesies ini dikatakan “berdarah dingin" (poikilo-
termik) karena suhu tubuhnya berfluktuasi dalam kisaran
yang cukup besar. Pada unggas dan mamalia, hewan
“berdarah panas” (homeotermik), terdapat sekelompok
respons refleks yang terutama terintegrasi di hipotalamus
untuk mempertahankan suhu tubuh dalam kisaran sempit
meskipun suhu lingkungan sangat berfluktuasi. Mamalia
hibernasi adalah pengecualian parsial. Selagi terjaga mamalia
ini adalah homeotermik, tetapi sewaktu hibernasi suhu
tubuhnya turun.
 BAB 17 Regulasi Fungsi Hormon oleh Hipotalamus 317

37 Rektum
36 38
Masuk rumah sakit

Suhu oral (°C)

35 Kepala Hiper-
tiroidisme
34 37
Badan Normal
33
Kulit Hipo-
32 rerata 36
Suhu (°C) subjek

31
30 Tangan
29
28
27
26
25 Kaki
24
23
22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34
Suhu kalorimetrik (°C)
GAMBAR 17-13 Suhu berbagai bagian tubuh seseorang yang
telanjang pada berbagai suhu lingkungan dalam sebuah kalori-
meter. (Digambar ulang dan disalin, dengan izin, dari Hardy JD, DuBois EF. Basal
heat production and elimination of thirteen normal women at temperatures from
22 degrees C to 35 degrees C. J Nutr 1938 Oct;48(2):257-293).
SUHU TUBUH NORMAL
Pada hewan homeotermik, suhu sebenarnya yang dipertahankan
berbeda dari spesies ke spesies dan, dengan derajat yang lebih
rendah, dari individu ke individu. Pada manusia, nilai normal
tradisional untuk suhu oral adalah 37°C (98,6°F), tetapi dalam
sebuah penelitian besar terhadap orang muda normal, suhu oral
pagi hari rerata adalah 36,7°C, dengan simpang baku 0,2°C.
Karena itu, 93% dari semua orang dewasa muda diperkirakan
memiliki suhu oral pagi hari 36,3-37,1°C (97,3-98,8°F; rerata
+1,96 simpang baku). Berbagai bagian tubuh berada pada suhu
yang berbeda-beda, dan besar perbedaan suhu di antara bagian-
bagian tubuh bervariasi sesuai suhu lingkungan (Gambar 17–
13). Ekstremitas umumnya lebih dingin daripada bagian tubuh
lain. Suhu skrotum secara hati-hati diatur pada 32°C. Suhu
rektum adalah representasi dari suhu inti tubuh dan paling
sedikit dipengaruhi oleh suhu lingkungan. Suhu oral normal
adalah 0,3°C lebih rendah daripada suhu rektum, tetapi suhu ini
dipengaruhi oleh banyak faktor, termasuk asupan cairan panas
atau dingin, mengunyah permen karet, merokok, dan bernapas
melalui mulut.
Suhu inti normal pada manusia mengalami fluktuasi
sirkadian normal 0,5-0,7°C. Pada orang yang tidur pada
malam hari dan bangun pagi hari (bahkan ketika dirawat di
rumah sakit), suhu paling rendah pada sekitar jam 6 pagi
dan paling tinggi pada malam hari (Gambar 17–14). Suhu
paling rendah sewaktu tidur, sedikit lebih tinggi ketika
terjaga tetapi dalam keadaan santai, dan meningkat dengan
aktivitas. Pada wanita, terdapat siklus variasi suhu bulanan
yang ditandai oleh meningkatnya suhu basal saat ovulasi
(Gambar 22-15). Regulasi suhu pada anak tidak terlalu ketat
dan mereka mungkin secara normal memiliki suhu sekitar
0,5°C di atas suhu normal untuk dewasa.
tiroidisme
1 2 3 4 5
Hari
GAMBAR 17-14 Bagan suhu tipikal seorang pasien rawat inap
yang tidak mengidap penyakit demam. Perhatikan peningkatan ringan
suhu, akibat kegembiraan dan ketakutan, saat masuk ke rumah sakit,
dan siklus suhu sirkadian reguler.
Sewaktu olahraga, panas yang dihasilkan oleh kontraksi
otot menumpuk di tubuh dan suhu rektum normalnya
meningkat hingga 40°C (104°F). Peningkatan ini sebagian
disebabkan oleh ketidakmampuan mekanisme pengeluaran
panas untuk menangani produksi panas yang sangat
meningkat, tetapi bukti menunjukkan bahwa selama
olahraga terjadi peningkatan suhu tubuh di saat mekanisme
pengeluaran panas teraktifkan. Suhu tubuh juga sedikit
meningkat ketika terjadi kegembiraan emosional, mungkin
karena ketegangan otot yang tidak disadari. Suhu meningkat
secara kronis hingga 0,5°C ketika laju metabolik tinggi,
seperti pada hipertiroidisme, dan menurun ketika laju
metabolik rendah, misalnya pada hipotiroidisme (Gambar
17-14). Beberapa orang dewasa yang tampak normal
memiliki suhu yang secara kronis berada di atas kisaran
normal (hipertermia konstitusional).
PRODUKSI PANAS
Berbagai reaksi kimia dasar ikut berperan dalam produksi
panas tubuh setiap waktu. Asupan makanan meningkatkan
produksi panas, tetapi sumber utama panas adalah
kontraksi otot rangka (Tabel 17–3). Produksi panas dapat
berubah-ubah oleh mekanisme endokrin tanpa asupan
makanan atau kontraksi otot. Epinefrin dan norepinefrin
menyebabkan peningkatan produksi panas yang cepat
tetapi berlangsung singkat; hormon tiroid menyebabkan
peningkatan yang perlahan tetapi berkepanjangan. Selain itu,
TABEL 17–3 Produksi panas dan pengeluaran panas
tubuh.
Panas tubuh dihasilkan oleh
Proses metabolik dasar
Asupan makanan (specific dynamic action)
Aktivitas otot
Panas tubuh keluar melalui Persentase pengeluaran panas pada 21 °C
Radiasi dan konduksi 70
Penguapan keringat 27
Pernapasan 2
Berkemih dan defekasi 1
318 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
lepas muatan simpatis berkurang sewaktu puasa dan
meningkat ketika makan.
Sumber panas yang cukup signifikan, terutama pada bayi,
adalah lemak coklat. Lemak ini memiliki laju metabolisme
yang tinggi dan fungsi termogeniknya diibaratkan seperti
selimut listrik.
PENGELUARAN PANAS
Proses-proses pengeluaran panas dari tubuh ketika suhu
lingkungan di bawah suhu tubuh tercantum di Tabel 17-3.
Konduksi (hantaran) adalah pertukaran panas antara berbagai
objek atau bahan dengan suhu berbeda yang berkontak satu
sama lain. Karakteristik dasar benda adalah bahwa molekul-
molekulnya selalu bergerak, dengan jumlah gerakan setara
dengan suhu. Molekul-molekul ini bertumbukan dengan
molekul-molekul benda yang lebih dingin, memindahkan energi
termal ke benda lain tersebut. Jumlah panas yang dipindahkan
setara dengan perbedaan suhu antara benda-benda yang
berkontak (gradien termal). Konduksi diper-mudah oleh
konveksi, pergerakan molekul menjauhi daerah kontak.
Karenanya, sebagai contoh, suatu objek yang berkontak dengan
udara pada suhu yang berbeda mengubah gravitasi tertentu pada
udara, dan karena udara hangat naik dan udara dingin turun,
pasokan udara baru akan berkontak dengan benda. Tentu saja,
konveksi sangat dibantu jika benda bergerak di dalam medium
atau medium bergerak melewati benda, sebagai contoh, ketika
subjek berenang melalui air atau kipas angin meniup udara
melalui ruangan. Radiasi adalah pemindahan panas oleh radiasi
elektromagnetik inframerah dari satu benda ke benda lain
dengan suhu berbeda tetapi tidak berkontak satu sama lain.
Ketika seseorang berada di lingkungan dingin, panas keluar
melalui konduksi ke udara sekitar dan oleh radiasi ke benda-
benda dingin di dekatnya. Sebaliknya, tentu saja, panas
dipindahkan ke individu dan beban panas meningkat oleh
proses-proses ini ketika suhu lingkungan di atas suhu tubuh.
Perhatikan bahwa karena radiasi, seseorang dapat merasa
kedinginan dalam sebuah ruangan dengan dinding yang dingin
meskipun ruangan itu relatif hangat. Pada hari yang dingin tetapi
cerah, panas dari matahari yang dipantulkan oleh benda terang
menimbulkan efek yang cukup menghangatkan. Panas yang
terpantul dari salju, sebagai contoh, yang ikut memungkinkan
seseorang bermain ski dengan busana yang relatif tipis meskipun
suhu udara di bawah titik beku.
Karena konduksi terjadi dari permukaan satu benda ke
permukaan benda lain, suhu kulit cukup menentukan derajat
pengeluaran atau penerimaan panas tubuh. Jumlah panas yang
mencapai kulit dari jaringan dalam dapat diubah-ubah dengan
mengubah aliran darah ke kulit. Ketika pembuluh kulit
melebar, darah hangat akan membasahi kulit, sementara pada
keadaan vasokonstriksi maksimal, panas ditahan di bagian
tengah tubuh. Kecepatan pemindahan panas dari jaringan
dalam ke kulit dinamai tissue conductance (hantaran
jaringan). Selain itu, unggas memiliki lapisan bulu setelah kulit,
dan sebagian besar mamalia memiliki lapisan rambut atau bulu
yang signifikan. Panas dihantarkan dari kulit ke udara yang
terperangkap di lapisan ini dan dari lapisan udara
terperangkap ke lingkungan luar. Jika ketebalan lapisan
perangkap ini ditingkatkan dengan mengembangnya bulu
atau ereksi rambut (horipilasi), pemindahan panas melewati
lapisan berkurang dan pengeluaran panas (atau, di lingkungan
panas, penambahan panas) berkurang. Pada manusia,
“merinding” (goose pimples) adalah akibat dari horipilasi; ini
adalah manifestasi kontraksi imbas-dingin otot piloerektor yang
melekat ke rambut. Manusia biasanya menambah lapisan
rambut ini dengan satu atau lebih lapisan baju. Panas dihantar-
kan dari kulit ke lapisan udara yang terperangkap oleh baju, dari
bagian dalam baju ke bagian luar, dan dari bagian luar baju ke
lingkungan luar. Tingkat pemindahan panas melewati baju,
suatu fungsi dari tekstur dan ketebalan, adalah penentu
terpenting seberapa hangat atau dingin baju terasa, tetapi faktor
lain, khususnya ukuran lapisan udara hangat yang terperangkap,
juga penting. Busana gelap menyerap panas radiasi dan busana
berwarna terang memantulkannya kembali ke lingkungan luar.
Proses-proses utama lain yang memindahkan panas dari
tubuh pada manusia dan hewan lain yang berkeringat adalah
penguapan air di kulit dan membran mukosa mulut dan kanal
napas. Penguapan 1 g air mengeluarkan panas sekitar 0,6 kkal.
Sejumlah tertentu air menguap setiap waktu. Pada manusia,
insensible water loss (pengeluaran air yang tidak dirasakan) ini
berjumlah 50 mL/jam. Jika pengeluaran keringat meningkat,
derajat penguapan keringat bergantung pada kelembaban
lingkungan. Telah menjadi pengetahuan umum bahwa orang
merasa lebih panas pada hari yang lembab. Hal ini sebagian
disebabkan oleh berkurangnya penguapan keringat, tetapi
bahkan pada kondisi yang penguapan keringatnya
berlangsung sempurna, seseorang yang berada di lingkungan
lembap akan merasa lebih hangat dibandingkan dengan orang
yang berada di lingkungan kering. Penyebab perbedaan ini
belum diketahui, tetapi tampaknya berkaitan dengan
kenyataan bahwa di lingkungan yang lembab keringat
menyebar ke bagian kulit yang lebih luas sebelum menguap.
Sewaktu berolahraga di lingkungan yang panas, sekresi
keringat mencapai nilai hingga 1600 mL/ jam, dan di
lingkungan kering, sebagian besar dari keringat ini menguap.
Karenanya, pengeluaran panas melalui penguapan air
bervariasi dari 30 hingga lebih dari 900 kkal/jam.
Beberapa mamalia mengeluarkan panas dengan terengah-
engah (panting). Pernapasan yang cepat dan dangkal ini sangat
meningkatkan jumlah penguapan air di mulut dan kanal napas
dan karenanya jumlah panas. Karena pernapasan dangkal,
komposisi udara alveolus tidak banyak berubah (lihat Bab 34).
Kontribusi relatif masing-masing proses yang memindah-
kan panas keluar dari tubuh (Tabel 17-3) ber-variasi sesuai suhu
lingkungan. Pada 21°C, penguapan merupakan komponen kecil
pada orang yang sedang beristirahat. Jika suhu lingkungan
mendekati suhu tubuh, pengeluaran panas melalui radiasi ber-
kurang sementara pengeluaran melalui penguapan meningkat.
MEKANISME PENGATUR SUHU
Respons termoregulasi yang bersifat refleks atau semi-refleks
pada manusia tercantum di Tabel 17–4. Respons-respons ini
mencakup perubahan otonom, somatik, endokrin, dan perilaku.
Satu kelompok respons meningkatkan pengeluaran panas dan
mengurangi produksi panas; yang lain mengurangi pengeluaran
panas dan meningkatkan produksi panas. Secara umum,

TABEL 17–4 Mekanisme pengatur suhu.
Mekanisme yang diaktifkan oleh dingin
Menggigil
Lapar
Peningkatan aktivitas volunter
Peningkatan sekresi norepinefrin dan epinefrin
Penurunan pengeluaran panas
Vasokonstriksi kulit
Meringkuk
Horipilasi
Mekanisme yang diaktifkan oleh panas
Peningkatan pengeluaran panas Vasodilatasi kulit
Berkeringat
Peningkatan pernapasan
Penurunan produksi panas
Penurunan produksi panas
Anoreksia
Apati dan inersia
paparan ke panas merangsang kelompok respons pertama dan
menghambat yang terakhir, sementara pajanan ke dingin
menyebabkan hal yang sebaliknya.
Meringkuk atau menggulung membentuk “bola”
merupakan reaksi umum terhadap dingin pada hewan dan
memiliki padanan pada posisi yang diambil sebagian orang
ketika mereka naik ke tempat tidur yang dingin. Meringkuk
mengurangi luas permukaan tubuh yang terpajan ke lingkungan.
Menggigil adalah respons involunter otot rangka, tetapi dingin
juga menyebabkan peningkatan umum aktivitas motorik
setengah sadar. Contohnya adalah menginjak-injakkan kaki dan
menari naik turun pada hari yang dingin. Meningkatnya sekresi
katekolamin merupakan respons endokrin terhadap dingin yang
penting. Mencit yang tidak mampu membentuk norepinefrin
dan epinefrin karena gen dopamin β-hidroksilase-nya
diinaktifkan tidak dapat menoleransi dingin; hewan ini tidak
dapat melakukan vasokonstriksi dan tidak mampu meningkat-
kan termo-genesis di jaringan lemak coklat melalui UCP 1. Pada
hewan percobaan, sekresi TSH meningkat oleh dingin dan
berkurang oleh panas, tetapi perubahan sekresi TSH yang
ditimbulkan oleh dingin pada orang dewasa, kecil dan maknanya
diragukan. Telah menjadi pengetahuan umum bahwa aktivitas
berkurang pada cuaca panas—reaksi “too hot to move”.
Penyesuaian termoregulasi melibatkan respons-respons
lokal serta respons refleks yang lebih umum. Jika
didinginkan, pembuluh darah kulit menjadi lebih sensitif
terhadap katekolamin dan arteriol dan venula berkonstriksi.
Efek lokal dingin ini mengalihkan darah menjauhi kulit.
Mekanisme lain penghemat panas yang penting bagi hewan
yang tinggal di air dingin adalah pemindahan panas dari
BAB 17 Regulasi Fungsi Hormon oleh Hipotalamus 319
darah arteri ke darah di ekstremitas. Vena-vena dalam (venae
komitantes) ber-jalan berdampingan dengan arteri yang
mendarahi ekstre-mitas dan panas dipindahkan dari darah arteri
hangat yang mengalir ke ekstremitas ke darah vena dingin yang
datang dari ekstremitas (countercurrent exchange; lihat Bab 37).
Hal ini membatasi kemampuan ujung-ujung ekstremitas untuk
mempertahankan panas tetapi menghemat panas tubuh.
Respons refleks yang diaktifkan oleh dingin dikontrol
dari hipotalamus posterior. Respons yang diaktifkan oleh
panas dikontrol terutama dari hipotalamus anterior,
meskipun sebagian termoregulasi melawan panas tetap
terjadi setelah deserebrasi setinggi otak tengah rostral.
Stimulasi hipotalamus anterior menyebabkan vasodilatasi
kulit dan berkeringat, dan lesi di bagian ini menyebabkan
hipertermia, dengan suhu rektum kadang mencapai 43°C
(109,4°F). Stimulasi hipotalamus posterior menyebabkan
menggigil, dan suhu tubuh hewan dengan lesi hipotalamus
posterior turun mendekati suhu lingkungan.
AFEREN
Hipotalamus dikatakan mengintegrasikan informasi suhu tubuh
dari reseptor sensorik (terutama reseptor dingin) di kulit,
jaringan dalam, medula spinalis, bagian otak di luar hipotalamus,
dan hipotalamus itu sendiri. Masing-masing dari kelima
masukan ini berkontribusi sekitar 20% dari informasi yang
dipadukan. Terdapat suhu inti ambang untuk masing-masing
respons pengatur suhu utama dan jika ambang ini tercapai maka
respons diaktifkan. Ambang untuk berkeringat dan vasodilatasi
adalah 37°C, untuk vasokonstriksi 36,8°C, untuk termogenesis
non-menggigil 36°C, dan untuk menggigil 35°C.
DEMAM
Demam mungkin merupakan tanda utama penyakit yang
paling tua dan paling dikenal secara universal. Demam terjadi
tidak saja pada mamalia tetapi juga pada unggas, reptil, amfibi,
dan ikan. Jika terjadi pada hewan homeotermik, mekanisme
termoregulasi berperilaku seolah-olah mereka disesuaikan
untuk mempertahankan suhu tubuh di tingkat yang lebih
tinggi daripada normal, yaitu, “seperti termostat yang disetel
ulang” ke titik baru di atas 37°C. Reseptor suhu kemudian
memberi sinyal bahwa suhu yang sebenarnya berada di bawah
titik patokan baru, dan mekanisme-mekanisme peningkat
suhu mulai bekerja. Hal ini biasanya menimbulkan sensasi
dingin karena vaso-konstriksi kulit dan kadang hingga
menyebabkan menggigil. Namun, sifat respons bergantung
pada suhu sekitar. Peningkatan suhu pada hewan percobaan
yang disuntik oleh suatu pirogen terutama disebabkan oleh
peningkatan produksi panas jika hewan ini berada di
lingkungan dingin dan terutama disebabkan oleh penurunan
pengeluaran panas jika berada di lingkungan hangat.
Patogenesis demam diringkaskan di Gambar 17–15.
Toksin dari bakteri, misalnya endotoksin, bekerja pada
monosit, makrofag, dan sel Kupffer untuk menghasilkan
beragam sitokin yang bekerja sebagai pirogen endogen (EP).
Terdapat banyak bukti bahwa IL-1 β, IL-6, IFN-β, IFN-γ, dan
TNF-α (lihat Bab 3) dapat bekerja secara independen untuk
menimbulkan demam. Sitokin-sitokin dalam darah ini adalah
320 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
Endotoksin
Peradangan
Rangsangan pirogenik lain
Monosit
Makrofag
Sel Kupffer
Sitokin
Daerah praoptik
hipotalamus
Prostaglandin
Peningkatan titik
patokan suhu
Demam
GAMBAR17-15 Patogenesis demam.
polipeptida dan kecil kemungkinannya untuk menembus otak.
Bukti menunjukkan bahwa sitokin ini bekerja pada OVLT, salah
satu organ sirkumventrikel (lihat Bab 33). Hal ini pada gilirannya
mengaktifkan daerah praoptik hipotalamus. Sitokin juga
dihasilkan oleh sel-sel di sistem saraf pusat (SSP) ketika sel-sel
tersebut terangsang oleh infeksi, dan hal ini dapat secara
langsung bekerja pada pusat-pusat termoregulasi.
Demam yang ditimbulkan oleh sitokin mungkin disebab-
kan oleh pelepasan lokal prostaglandin di hipotalamus.
Penyuntikan prostaglandin intrahipotalamus menyebabkan
demam. Selain itu, efek antipiretik aspirin bekerja secara
langsung pada hipotalamus, dan aspirin menghambat pem-
bentukan prostaglandin. PGE2 adalah salah satu prostaglandin
yang menyebabkan demam. Bahan ini bekerja pada empat
subtipe reseptor prostaglandin—EP1, EP2, EP3, dan EP4—dan
mencit yang gen reseptor EP3-nya diinaktifkan tidak meng-alami
respons demam terhadap PGE2, IL-1β, dan endotoksin, atau
lipopolisakarida (LPS) bakteri.
Manfaat demam bagi organisme belum diketahui. Demam
dianggap berguna karena telah berevolusi dan menetap sebagai
respons terhadap infeksi dan penyakit lain. Banyak mikro-
organisme tumbuh subur pada rentang suhu yang relatif sempit
dan peningkatan suhu menghambat pertumbuhannya. Selain
itu, produksi antibodi meningkat jika suhu tubuh meningkat.
Sebelum ditemukannya antibiotik, demam secara sengaja
ditimbulkan untuk mengobati neurosifilis dan terbukti
bermanfaat. Hipertermia juga bermanfaat bagi orang yang
terinfeksi antraks, pneumonia pneumokokus, kusta, dan
berbagai penyakit jamur, riketsia, dan virus. Hipertermia juga
memperlambat pertumbuhan sebagian tumor. Namun, suhu
yang sangat tinggi berbahaya. Suhu rektum di atas 4l°C (106°F)
untuk waktu yang lama dapat menyebabkan kerusakan otak
permanen. Jika suhu di atas 43°C, terjadi heat stroke dan sering
menyebabkan kematian.
Pada hipertermia maligna, terjadi berbagai mutasi gen
yang menyandi reseptor rianodin (lihat Bab 5) yang menye-
babkan pelepasan berlebihan Ca2+ selama kontraksi otot
yang dipicu oleh stres. Hal ini pada gilirannya menyebabkan
kontraktur otot, peningkatan metabolisme otot, dan pening-
katan hebat produksi panas di otot. Meningkatnya produksi
panas menyebabkan peningkatan mencolok suhu tubuh yang
mematikan jika tidak diatasi.
Demam berkala juga terjadi pada manusia dengan mutasi di
gen untuk pirin, suatu protein yang terdapat di neutrofil; gen
untuk mevalonat kinase, suatu enzim yang terlibat dalam
pembentukan kolesterol; dan gen untuk reseptor TNF tipe 1,
yang berperan dalam respons peradangan. Namun, belum
diketahui bagaimana produk-produk gen mutan ini menyebab-
kan demam.
HIPOTERMIA
Pada mamalia yang berhibernasi, suhu tubuh turun di bawah
patokan tanpa menyebabkan efek merugikan yang nyata ketika
hewan tersebut bangun kembali. Pengamatan ini mendorong
dilakukannya eksperimen-eksperimen pada hipotermia induksi.
Jika kulit atau darah didinginkan cukup rendah untuk
menurunkan suhu tubuh pada hewan non-hibernasi atau
manusia, proses metabolik dan fisiologis melambat. Pernapasan
dan kecepatan jantung menjadi sangat lambat, tekanan darah
merendah, dan kesadaran hilang. Pada suhu rektum sekitar 28°
C, kemampuan untuk pulih secara spontan ke suhu normal
hilang, tetapi individu terus bertahan hidup dan, jika
dihangatkan kembali oleh panas eksternal, kembali ke keadaan
normal. Jika pembentukan kristal es di jaringan dapat dicegah,
suhu tubuh hewan percobaan dapat diturunkan ke tingkat sub-
beku tanpa menimbulkan kerusakan nyata setelah tubuh
dihangatkan kembali.
Manusia dapat menoleransi suhu tubuh 21-24°C (70-75°F)
tanpa efek merugikan yang permanen, dan hipotermia induksi
telah digunakan pada pembedahan. Di pihak lain, hipotermia
tak-sengaja akibat pajanan berkepanjangan ke udara dingin atau
air dingin merupakan suatu kondisi yang serius dan me-
merlukan pemantauan ketat serta penghangatan kembali
secepatnya.
RINGKASAN BAB
■ Terdapat koneksi-koneksi saraf antara hipotalamus dan lobus
posterior kelenjar hipofisis, dan hubungan vaskular antara
hipotalamus dan lobus anterior hipofisis.
■ Pada sebagian besar mamalia, hormon-hormon yang
disekresikan oleh hipofisis posterior adalah vasopresin dan
oksitosin. Vasopresin meningkatkan permeabilitas duktus
koligens ginjal terhadap air sehingga urine menjadi lebih pekat.
Oksitosin bekerja pada payudara (laktasi) dan uterus (kontraksi)
■ Hipofisis anterior mengeluarkan enam hormon: hormon
adrenokortikotropik (ACTH, kortikotropin), thyroid-
stimulating hormone (tirotropin, TSH), hormon pertumbuhan,
follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH),
dan prolaktin (PRL).
■ Mekanisme-mekanisme otonom kompleks lain yang
mempertahankan kekonstanan kimiawi dan suhu lingkungan
internal terintegrasi di hipotalamus
 BAB 17 Regulasi Fungsi Hormon oleh Hipotalamus 321

PERTANYAAN PILIHAN GANDA DAFTAR PUSTAKA

Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling Brunton PJ, Russell JA, Douglas AJ: Adaptive responses
tepat kecuali jika dinyatakan lain of the maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis
during pregnancy and lactation. J Neuroendocrinol 2008;
1. Rasa haus dirangsang oleh
20:764.
A. Peningkatan osmolalitas dan volume plasma Lamberts SWJ, Hofland LJ, Nobels FRE: Neuroendocrine tumor
B. Peningkatan osmolalitas plasma dan penurunan volume markers. Front Neuroendocrinol 2001;22:309.
plasma Loh JA, Verbalis JG: Disorders of water and salt metabolism
C. Penurunan osmolalitas plasma dan peningkatan volume associated with pituitary disease. Endocrinol Metab Clin
plasma 2008;37:213.
D. Penurunan osmolalitas dan volume plasma McKinley MS, Johnson AK: The physiologic regulation of thirst and
E. Injeksi vasopresin ke dalam hipotalamus fluid intake. News Physiol Sci 2004;19:1.
2. Jika seseorang yang telanjang berada di ruangan dengan
suhu udara 21°C (69,8°F) dan kelembaban 80%, jumlah
terbesar panas yang hilang dari tubuh adalah melalui
A. Peningkatan metabolisme
B. Pernapasan
C. Berkemih
D. Penguapan keringat
E. Radiasi dan konduksi

Pada pertanyaan 3-8, pilihlah A jika item yang berkaitan dengan

(a) di bawah, B jika item berkaitan dengan (b) di bawah, C jika
item berkaitan dengan (a) dan (b), dan D jika item tidak
berkaitan dengan (a) atau (b).
(a) Reseptor vasopresin V1A
(b) Reseptor vasopresin V2
3. Pengaktifan Gs
4. Vasokonstriksi
5. Peningkatan inositol trifosfat intrasel
6. Pergerakan akuaporin
7. Proteinuria
8. Ejeksi susu
Halaman ini sengaja dikosongkan
 18
B A B

Hipofisis

T U J U A N
Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
■ Menjelaskan struktur hipofisis dan bagaimana hal itu berkaitan dengan fungsinya.
■ Memahami jenis sel yang ada dalam hipofisis anterior dan memahami bagaimana
jumlah sel-sel ini dikendalikan sebagai respons terhadap kebutuhan fisiologis.
■ Memahami fungsi hormon-hormon yang berasal dari proopiomelanokortin
pada manusia, dan bagaimana peranannya dalam mengatur pigmentasi pada
manusia, mamalia lain, dan vertebrata rendah.
■ Mendefinisikan efek hormon pertumbuhan pada pertumbuhan dan fungsi
metabolik, dan bagaimana insulin-like growth factor l (IGF-I) mungkin
memperantarai sebagian dari efek hormon ini di perifer.
■ Menyebutkan rangsangan yang mengatur sekresi hormon pertumbuhan
dan mendefinisikan mekanisme-mekanisme yang mendasarinya.
■ Memahami relevansi sekresi gonadotropin dan prolaktin oleh hipofisis, dan
bagaimana sekresi ini diatur.
■ Memahami dasar kondisi-kondisi kelainan fungsi hipofisis serta sekresi dan
fungsi hormon pertumbuhan, dan bagaimana pengobatannya.

PENDAHULUAN
Hipofisis (glandula pituitaria) berada dalam sebuah
kantong os sfenoidale di dasar otak. Kelenjar ini adalah
pusat koordinasi untuk mengontrol banyak kelenjar
endokrin di hilir, yang sebagian di antaranya dibahas di
bab-bab selanjutnya. Dalam banyak hal, kelenjar ini dapat
dianggap terdiri dari paling sedikit dua (dan pada
beberapa spesies, tiga) organ endokrin berbeda yang
mengandung beragam bahan yang secara hormonal aktif.
Hipofisis anterior mengeluarkan thyroid stimulating
hormone (TSH, tirotropin), adrenocorticotropic
hormone (ACTH), luteinizing hormone (LH), follicle-
stimulating hormone (FSH), prolaktin, dan hormon
pertumbuhan (growth hormone, GH) (lihat Gambar
17-9), dan menerima hampir semua pasokan darahnya
dari pembuluh-pembuluh porta hipofisis yang pada
awalnya melewati eminensia mediana, suatu struktur yang
terletak tepat di bawah hipotalamus. Susunan vaskular ini
menempatkan sel-sel hipofisis anterior untuk berespons
secara efisien terhadap faktor-faktor regulatorik yang
dikeluarkan oleh hipotalamus. Dari hormon-hormon yang
tercantum di atas, prolaktin bekerja pada payudara. Lima
sisanya adalah, paling tidak sebagian, hormon tropik; yaitu,
hormon yang merangsang sekresi bahan yang aktif secara
hormonal oleh kelenjar endokrin lain atau, pada kasus
hormon pertumbuhan, hati dan jaringan lain (lihat bawah).
Hormon-hormon tropik untuk beberapa kelenjar endokrin
dibahas di bab tentang kelenjar tersebut: TSH di Bab 19; dan
ACTH di Bab 20. Namun, gonadotropin FSH dan LH,
bersama dengan prolaktin, dicakup di sini.
Hipofisis posterior pada mamalia terutama terdiri dari
saraf yang badan sel-nya berada di hipotalamus, dan
menyimpan oksitosin dan vasopresin di ujung neuron-
neuron ini, untuk dilepaskan ke dalam darah. Sekresi
hormon-hormon ini, serta pembahasan tentang peran
keseluruhan hipotalamus dan eminensia mediana dalam
mengatur hipofisis anterior dan posterior, dibahas di Bab 17.
Pada sebagian spesies, juga terdapat lobus intermedius
hipofisis yang berkembang baik, sementara pada manusia
lobus ini bersifat rudimenter. Bagaimanapun, lobus
intermedius, serta hipofisis anterior, mengandung turunan-

323
324 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
turunan molekul proopiomelanokortin (POMC) yang
secara hormonal aktif dan mengatur, antara lain,
pigmentasi kulit. Untuk menghindari tumpang-tindih, bab
ini akan berfokus terutama pada hormon pertumbuhan
dan perannya dalam pertumbuhan dan memfasilitasi
MORFOLOGI
ANATOMI MAKROSKOPIK
Anatomi hipofisis diringkas dalam Gambar 18–1 dan
dibahas secara rinci di Bab 17. Hipofisis posterior sebagian
besar terbentuk dari ujung-ujung akson dari nukleus
supraoptikus dan paraventrikularis hipotalamus dan pada
awalnya muncul sebagai perluasan dari struktur ini.
Hipofisis anterior, di lain pihak, mengandung sel-sel
endokrin yang menyimpan hormon-hormon khasnya dan
secara embriologis berasal dari invaginasi faring (kantong
Rathke). Pada spesies yang kelenjarnya berkembang baik,
lobus intermedius terbentuk di mudigah dari separuh
dorsal kantong Rathke, tetapi pada dewasa struktur ini
melekat erat ke lobus posterior. Lobus ini dipisahkan dari
lobus anterior oleh sisa-sisa rongga kantong Rathke,
residual cleft.
HISTOLOGI
Di lobus posterior, ujung akson supraoptik dan paraventrikel
dapat diamati berhubungan erat dengan pembuluh darah.
Juga terdapat pituisit, sel stelata yang merupakan modifikasi
dari astrosit.
Seperti dinyatakan di atas, lobus intermedius tidak
berkembang pada manusia dan beberapa spesies mamalia
lainnya. Pada spesies-spesies ini, sebagian besar selnya
tergabung ke lobus anterior. Di sepanjang residual cleft
terdapat folikel-folikel kecil mirip tiroid, sebagian berisi sedikit
koloid (lihat Bab 19). Fungsi koloid, bila ada, tidak diketahui.
Hipofisis anterior dibentuk oleh genjel-genjel (korda)
sel yang saling berjalin dan jaringan kapiler sinusoid
Ventrikel ketiga Ventrikel ketiga
Lobus
Pars posterior
tuberalis
Lobus
Kantong Rathke anterior Lobus intermedius
GAMBAR 18-1 Diagram pembentukan hipofisis (kiri) dan
berbagai bagian organ ini pada orang dewasa (kanan).
aktivitas hormon-hormon lain, bersama dengan sejumlah
pembahasan umum mengenai hipofisis. Melanocyte
stimulating hormone (MSH) dari lobus intermedius
hipofisis, α-MSH dan β-MSH, juga akan disinggung.
yang luas. Endotel kapiler memiliki pori, seperti pada organ
endokrin lainnya. Sel mengandung granula hormon
simpanan yang dikeluarkan dari sel melalui proses
eksositosis. Isi granula kemudian masuk ke kapiler untuk
disalurkan ke jaringan sasaran.
JENIS SEL DI HIPOFISIS ANTERIOR
Dengan teknik imunositokimia dan mikroskop elektron
dapat teridentifikasi lima jenis sel sekretorik di hipofisis
anterior. Sel-sel tersebut adalah somatotrop, yang
menyekresi hormon pertumbuhan, laktotrop (juga disebut
mamotrop), yang menyekresi prolaktin; kortikotrop, yang
menyekresi ACTH; tirotrop, yang menyekresi TSH; dan
gonadotrop, yang menyekresi LH dan FSH. Karakteristik
sel-sel ini diringkas di Tabel 18–1. Sebagian sel mungkin
mengandung dua atau lebih hormon. Perlu juga dicatat
bahwa tiga hormon glikoprotein hipofisis, FSH, LH, dan
TSH, meskipun tersusun dari dua subunit, semuanya
memiliki subunit α yang sama yang merupakan produk dari
sebuah gen dan memiliki komposisi asam amino yang sama,
walaupun residu karbohidratnya berbeda. Subunit α harus
berkombinasi dengan subunit β yang khas untuk masing-
masing hormon agar aktivitas fisiologisnya maksimal.
Subunit β, yang dibentuk oleh gen yang berbeda dan
berlainan dalam strukturnya, menentukan spesifisitas
hormon (lihat Bab 16). Subunit α sangat mudah
dipertukarkan, dan dapat diciptakan molekul-molekul
hibrid. Selain itu, gonadotropin glikoprotein plasenta yaitu
human chorionic gonadotropin (hCG) memiliki subunit α
dan β (lihat Bab 22).
Hipofisis anterior juga mengandung sel-sel folikulo-
stelata yang mengirim prosesus di antara sel-sel sekre-
TABEL 18–1 Sel penghasil hormon di hipofisis
anterior manusia.
Hormon yang Persentase dari Sel
Jenis Sel Disintesis Sekretorik Total
Somatotrop Growth hormone 50
Laktotrop Prolactin 10–30
Kortikotrop ACTH 10
Tirotrop TSH 5
Gonadotrop FSH, LH 20

torik bergranula. Sel-sel ini menghasilkan faktor parakrin yang
mengatur pertumbuhan dan fungsi sel-sel sekretorik yang
dibahas di atas. Memang, hipofisis anterior dapat menyesuaikan
proporsi relatif jenis-jenis sel sekretorik untuk memenuhi
kebutuhan yang berbeda-beda untuk berbagai hormon pada
berbagai tahap kehidupan. Baru-baru ini plastisitas tersebut
diperkirakan disebabkan oleh adanya sejumlah kecil sel punca
pluripoten yang menetap di kelenjar dewasa.
PROOPIOMELANOKORTIN &
TURUNANNYA
BIOSINTESIS
Sel lobus intermedius, jika ada, dan kortikotrop lobus
anterior keduanya menyintesis suatu protein prekursor yang
besar yang diuraikan untuk membentuk sekelompok hormon.
Setelah pengeluaran peptida sinyal, prohormon ini dikenal
sebagai proopiomelanokortin (POMC). Molekul ini juga
disintesis di hipotalamus, paru, kanal cerna, dan plasenta.
Struktur POMC, serta turunan-turunannya diperlihatkan
dalam Gambar 18–2. Di kortikotrop, molekul ini mengalami
hidrolisis menjadi ACTH dan β-lipotropin (LPH), ditambah
sejumlah kecil β-endorfin, dan bahan-bahan ini kemudian
disekresikan. Di sel lobus intermedius, POMC mengalami
hidrolisis lebih lanjut menjadi corticotropin-like intermediate-lobe
peptide (CLIP), γ-LPH, dan β-endorfin dalam jumlah yang
cukup bermakna. Fungsi CLIP dan β-LPH, kalaupun ada, tidak
diketahui, sementara β-endorfin adalah suatu peptida opioid
(lihat Bab 7) yang memiliki lima residu asam amino
metenkefalin di ujung-ujung terminal aminonya. Juga terbentuk
melanotropin α-dan β-MSH. Namun, lobus intermedius pada
manusia tidak berkembang, dan tampaknya pada orang dewasa
lobus ini tidak menyekresi α-MSH atau pun β-MSH. Namun,
pada beberapa spesies, melanotropin memiliki fungsi fisiologis
penting, seperti dibahas di bawah.
Arg-Lys
Arg-Arg
Lys-Arg
Lys-Arg
Lys-Lys
Arg-Arg
Peptida γ−MSH ACTH (1–39)
sinyal (–55 sampai –44)
(–131) AL dan IL
Fragmen terminal amino ACTH
AL dan IL
γ−MSH α-MSH CLIP
(1–13) (18–39)
BAB 18 Hipofisis 325
PENGONTROLAN WARNA KULIT &
KELAINAN PIGMEN
Ikan, reptil, dan amfibi mengubah warna kulitnya untuk meng-
atur suhu tubuh, kamuflase, dan manifestasi perilaku. Hewan-
hewan tersebut melakukan hal ini sebagian dengan memindah-
kan granula hitam atau coklat masuk atau keluar bagian perifer
sel-sel pigmen yang disebut melanofor. Granula terdiri dari
melanin, yang disintesis dari dopamin (lihat Bab 7) dan dopa-
kuinon. Perpindahan granula-granula ini dikontrol oleh berbagai
hormon dan neurotransmiter, termasuk α- dan β-MSH,
melanin concentrating hormone (hormon pemekat melanin),
melatonin, dan katekolamin.
Mamalia tidak memiliki melanofor yang mengandung
granula pigmen yang menyebar dan mengumpul, tetapi
memiliki melanosit, yang memiliki tonjolan-tonjolan berisi
granula melanin. Melanosit memiliki reseptor melanotropin-1.
Pemberian MSH mempercepat sintesis melanin sehingga
warna kulit manusia menjadi gelap dalam 24 jam. Seperti
dinyatakan di atas, pada manusia dewasa a- dan P-MSH tidak
beredar dalam darah, dan fungsi keduanya belum diketahui.
Namun, ACTH diketahui berikatan dengan reseptor
melanotropin-1. Memang, kelainan pigmentasi pada beberapa
penyakit endokrin manusia disebabkan oleh perubahan
ACTH dalam darah. Misalnya, kepucatan abnormal
merupakan tanda utama hipopituitarisme. Hiper-pigmentasi
terjadi pada pasien insufisiensi adrenal akibat penyakit adrenal
primer. Memang, adanya hiperpigmentasi yang berkaitan
dengan insufisiensi adrenal menyingkirkan kemungkinan
bahwa insufisiensi disebabkan oleh penyakit hipofisis atau
hipotalamus, karena pada keadaan-keadaan ini, ACTH plasma
tidak meningkat (lihat Bab 20). Gangguan pigmentasi lainnya
terjadi akibat mekanisme-mekanisme perifer. Karenanya,
penderita albino secara kongenital tidak mampu menyintesis
melanin. Kelainan ini dapat disebabkan oleh berbagai defek
genetik berbeda dalam jalur sintesis melanin. Piebaldisme
ditandai oleh bercak-bercak kulit yang tidak mengandung
melanin akibat defek kongenital pada migrasi prekursor sel
pigmen dari krista neuralis selama perkembangan masa
mudigah. Tidak hanya penyakit, tetapi pola khas berkurang-
Lys-Arg
Lys-Lys
Lys-Arg
Lys-Lys
GAMBAR 18-2 Gambaran skematik molekul
β-LPH (42–134) prepro-opiomelanokortin yang terbentuk di sel
hipofisis, neuron, dan jaringan lain. Angka dalam
tanda kurung menandakan sekuens asam amino
pada tiap-tiap fragmen polipeptida. Untuk me-
mudahkan, sekuens asam amino diberi nomor dari
β-LPH terminal amino ACTH dan dibaca ke arah terminal
Cepat pada IL
karboksil ACTH molekul induk, sedangkan sekuens
Hanya IL Lambat pada AL asam amino di bagian lain molekul dibaca ke kiri
ke-131, terminal amino molekul induk. Letak Lys-Arg
dan pasangan-pasangan lain residu asam amino basa
γ-LPH β-Endorphin juga diperlihatkan; lokasi-lokasi tersebut adalah
(42–101) (104–134) tempat penguraian proteolitik dalam pembentukan
fragmen-fragmen molekul induk yang lebih kecil. AL,
β-MSH Met-enkefalin lobus anterior; IL, lobus intermedius.
(84–101) (104–108)
326 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
nya pigmen juga diwariskan dari satu generasi ke generasi
berikutnya. Vitiligo disebabkan oleh hilangnya melanin dalam
pola bebercak yang serupa, tetapi kehilangan tersebut terjadi
setelah lahir dan progresif akibat suatu proses autoimun yang
menyerang melanosit.
HORMON PERTUMBUHAN
BIOSINTESIS & KIMIA
Lengan panjang kromosom 17 manusia mengandung
kelompok growth hormone-hCS yang terdiri dari lima gen;
yang pertama, hGH-N mengkode bentuk terbanyak
(“normal”) hormon pertumbuhan, yang kedua, hGH-V,
mengkode hormon pertumbuhan bentuk varian (lihat
bawah); dua menyandi human chorionic somatomam-
motropin (hCS) (lihat Bab 22); dan yang kelima mungkin
suatu pseudogen hCS.
Hormon pertumbuhan yang disekresikan ke dalam
sirkulasi oleh hipofisis terdiri dari campuran kompleks hGH-
N, peptida-peptida yang berasal dari molekul ini dengan
tingkat modifikasi pascatranslasi (mis. glikosilasi) yang
berbeda-beda, dan varian penyatuan hGH-N yang tidak
memiliki asam amino 32-46. Makna fisiologis beragam
kompleks hormon ini masih belum dipahami, terutama
karena kemiripan strukturalnya yang menyulitkan pemeriksa-
an masing-masing spesies secara terpisah. Bagaimanapun,
mulai muncul bukti-bukti bahwa, meskipun peptida-peptida
ini sama-sama memiliki fungsi yang luas namun kadang-
kadang menimbulkan efek yang saling bertentangan. hGH-V
dan hCS, di sisi lain, umumnya adalah produk plasenta, dan
karenanya hanya ditemukan dalam jumlah signifikan di dalam
sirkulasi saat kehamilan (lihat Bab 22).
SPESIFISITAS SPESIES
Struktur hormon pertumbuhan dari satu spesies ke spesies lain
cukup bervariasi. Hormon pertumbuhan golongan babi dan
monyet hanya menimbulkan efek sementara pada marmut. Pada
monyet dan manusia, hormon pertumbuhan sapi dan babi
bahkan tidak menimbulkan efek sementara pada pertumbuhan
yang berarti, walaupun hormon pertumbuhan monyet dan
manusia sangat aktif baik pada monyet maupun manusia. Fakta-
fakta ini relevan bagi pembahasan kesehatan masyarakat seputar
keberadaan hormon pertumbuhan sapi (digunakan untuk
meningkatkan produksi susu) dalam produk-produk susu, serta
popularitas suplemen hormon pertumbuhan, yang dipasarkan
melalui Internet, bagi para binaragawan. Secara kontroversial,
hormon pertumbuhan manusia rekombinan juga diberikan
kepada anak yang bertubuh pendek tetapi sebenarnya sehat (yi.
tanpa defisiensi hormon), dengan hasil yang tampaknya terbatas.
KADAR PLASMA, PENGIKATAN,
& METABOLISME
Sebagian dari hormon pertumbuhan dalam darah terikat ke
suatu protein plasma yang merupakan sebuah fragmen besar
dari ranah ekstrasel reseptor hormon pertumbuhan (lihat
bawah). Tampaknya zat ini dihasilkan oleh pemutusan reseptor
pada manusia, dan konsentrasinya merupakan indeks jumlah
reseptor hormon pertumbuhan di jaringan. Sekitar 50% dari
aktivitas hormon pertumbuhan dalam darah berada dalam
keadaan terikat, yang membentuk cadangan hormon untuk
mengompensasi besarnya fluktuasi sekresi (lihat bawah).
Kadar hormon pertumbuhan plasma basal yang diukur
dengan radioimmunoassay pada manusia dewasa normal
adalah kurang dari 3 ng/mL. Jumlah ini mencerminkan
hormon bentuk terikat ke protein dan bentuk bebas. Hormon
pertumbuhan mengalami metabolisasi dengan cepat, sebagian
mungkin di hati. Waktu paruh hormon pertumbuhan dalam
darah adalah 6-20 menit, dan pada orang dewasa pengeluaran
hormon pertumbuhan harian diperkirakan 0,2-1,0 mg/hari.
RESEPTOR HORMON
PERTUMBUHAN
Reseptor hormon pertumbuhan adalah suatu protein 620-asam-
amino dengan sebuah bagian ekstrasel yang besar, sebuah ranah
transmembran, dan sebuah bagian yang besar di dalam
sitoplasma. Reseptor ini merupakan anggota super-famili
reseptor sitokin yang dibahas di Bab 3. Hormon pertumbuhan
memiliki dua tempat pengikatan untuk reseptor, dan ketika
hormon ini berikatan dengan salah satu reseptor, tempat
pengikatan kedua menarik yang lain, dan menghasilkan sebuah
homodimer (Gambar 18–3). Dimerisasi merupakan hal
penting untuk mengaktifkan reseptor.
Hormon pertumbuhan memiliki efek yang luas dalam
tubuh (lihat bawah), sehingga walaupun sampai saat ini belum
dapat diketahui korelasi antara proses intrasel dan efek pada
tubuh keseluruhan, tidaklah mengherankan bahwa, seperti
insulin, hormon pertumbuhan mengaktifkan banyak jenjang
penyaluran sinyal intrasel yang berlainan (Gambar 18-3). Yang
perlu dicatat adalah pengaktifan jalur JAK2-STAT. JAK2 adalah
anggota dari famili tirosin kinase sito-plasmik Janus. STATs
(untuk signal transducers and activators of transcription) adalah
suatu famili faktor transkripsi sitoplasma yang, apabila
mengalami fosforilasi oleh JAK kinase, akan bermigrasi ke inti sel
dan mengaktifkan banyak gen. Jalur JAK-STAT juga mem-
perantarai efek prolaktin dan berbagai faktor pertumbuhan lain.
EFEK PADA PERTUMBUHAN
Pada hewan muda yang epifisisnya belum menyatu dengan
tulang panjang (lihat Bab 21), pertumbuhan terhambat oleh
hipofisektomi dan dirangsang oleh hormon pertumbuhan.
Kondrogenesis dipercepat, dan sewaktu lempeng epifisis kartila-
ginosa melebar, terjadi pengendapan lebih banyak matriks tulang
di ujung-ujung tulang panjang. Dengan cara ini, postur
meningkat. Pemberian jangka panjang hormon pertumbuhan
pada hewan menyebabkan gigantisme.
Bila epifisis menutup, pertumbuhan linear tidak dapat
berlangsung. Bila terdapat dalam jumlah yang sangat
berlebihan, hormon pertumbuhan menyebabkan pola
deformitas tulang dan jaringan lunak yang pada manusia
dikenal sebagai akromegali. Ukuran sebagian besar organ
dalam membesar. Kandungan protein tubuh meningkat, dan
kandungan lemak menurun (lihat Boks Klinis 18–1 ).

GH
P
IRS
GHR P
P
JAK2 P Grb2
P P
P P
P P SHC
STAT1
STAT3
P
STATs
PLC
DAG
PKC
Ca2+
GAMBAR 18-3 Sebagian dari jalur penyampaian sinyal penting
yang diaktifkan oleh reseptor hormon pertumbuhan (GHR) bentuk
dimer . Efek hormon pertumbuhan yang sudah dibuktikan ditandai
oleh panah tebal dan molekul berwarna; tanda panah terputus-putus
adalah efek yang mungkin ditimbulkan oleh hormon pertumbuhan.
Rincian mengenai jalur PLC dan jalur dari Grb2 ke MAP K dibahas di
EFEK PADA HOMEOSTASIS
PROTEIN & ELEKTROLIT
Hormon pertumbuhan adalah suatu hormon anabolik protein
dan menyebabkan keseimbangan nitrogen dan fosfor yang
positif, peningkatan fosfor plasma, dan penurunan kadar asam
amino dan nitrogen urea darah. Pada orang dewasa yang
mengalami defisiensi hormon pertumbuhan, pemberian
hormon pertumbuhan manusia rekombinan menyebabkan
peningkatan massa tubuh non lemak dan penurunan lemak
tubuh, disertai peningkatan kecepatan metabolik dan
penurunan kolesterol plasma. Penyerapan Ca2+ melalui kanal
cerna meningkat. Ekskresi Na+ dan K+ menurun oleh efek yang
tidak berkaitan dengan kelenjar adrenal, mungkin karena
elektrolit-elektrolit ini dialihkan dari ginjal ke jaringan yang
tumbuh. Ekskresi asam amino 4-hidroksiprolin meningkat
selama pertumbuhan ini, mencerminkan kemampuan hormon
pertumbuhan dalam merangsang sintesis kolagen larut.
EFEK PADA METABOLISME
KARBOHIDRAT & LEMAK
Efek hormon pertumbuhan pada metabolisme karbohidrat
dibahas di Bab 24. Paling tidak sebagian bentuk hormon
pertumbuhan bersifat diabetogenik karena meningkatkan
pengeluaran glukosa hati dan memperlihatkan efek anti-insulin
pada otot. Hormon pertumbuhan ini juga bersifat ketogenik
karena meningkatkan kadar asam lemak bebas (ALB) dalam
BAB 18 Hipofisis 327
p90RSK MAP K PLA2
SRF
SRF
TCF
SIE SRE c-fos
STAT5
GLE-2 P450-3A10
STAT5
GLE-1 Spi 2.1
Bab 2. Huruf atas P kecil dalam heksagonal kuning mencerminkan
fosforilasi faktor yang ditunjukkan. GLE-1 dan GLE-2, response
element yang diaktifkan oleh interferon-γ; IRS, substrat reseptor
insulin; p90RSK, suatu S6 kinase; PLA2, fosfolipase A2; SIE, Sis-induced
element; SRE, response element serum; SRF, faktor respons serum;
TCF, ternary complex factor.
darah. Peningkatan ALB plasma, yang memerlukan waktu
beberapa jam untuk timbul, merupakan persediaan energi
siap-pakai untuk jaringan selama hipoglikemia, puasa, dan
rangsangan stres. Hormon pertumbuhan tidak merangsang
sel β pankreas secara langsung tetapi meningkatkan
kemampuan pankreas berespons terhadap rangsangan
insulinogenik misalnya arginin dan glukosa. Ini adalah cara
lain hormon pertumbuhan merangsang pertumbuhan,
karena insulin memiliki efek anabolik protein (lihat Bab 24).
SOMATOMEDIN
Efek hormon pertumbuhan pada pertumbuhan, tulang
rawan, dan metabolisme protein bergantung pada interaksi
antara hormon pertumbuhan dan somatomedin, yaitu faktor
pertumbuhan polipeptida yang disekresikan oleh hati dan
jaringan lain Faktor pertama yang diisolasi disebut faktor
sulfasi karena faktor ini merangsang penggabungan sulfat ke
dalam tulang rawan. Namun, faktor ini juga merangsang
pembentukan kolagen, dan namanya kemudian diganti men-
jadi somatomedin. Kemudian menjadi jelas bahwa terdapat
berbagai somatomedin dan merupakan anggota famili faktor
pertumbuhan yang makin luas yang memengaruhi berbagai
jaringan dan organ.
Somatomedin utama (dan pada manusia mungkin satu-
satunya) dalam darah adalah insulin-like growth factor I (IGF-
I, somatomedin C) dan IGF-II. Faktor-faktor ini berkaitan erat
dengan insulin, kecuali bahwa rantai C faktor ini tidak terpisah
328 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

BOKS KLINIS 18-1

Gigantisme & Akromegali penghasil hormon pertumbuhan ekstra- maupun intrahipofisis

Tumor somatotrop hipofisis anterior (adenoma hipofisis)
menyekresi sejumlah besar hormon pertumbuhan, yang pada
anak menyebabkan gigantisme dan pada orang dewasa
menyebabkan akromegali. Jika tumor muncul sebelum
pubertas, pengidapnya dapat tumbuh sangat tinggi. Di sisi lain,
setelah pertumbuhan linear tidak mungkin lagi terjadi, muncul
gambaran khas akromegali, termasuk pembesaran berlebihan
tangan dan kaki, gangguan vertebra akibat osteoartritis,
pembengkakan jaringan lunak, hirsutisme, dan menonjolnya
dahi dan rahang. Pertumbuhan abnormal organ-organ dalam
mungkin akhirnya mengganggu fungsi sedemikian sehingga
penyakit ini, yang awitannya perlahan, dapat mematikan jika
dibiarkan tanpa diobati. Hipersekresi hormon pertumbuhan
disertai oleh hipersekresi prolaktin pada 20-40% pasien
akromegali. Sekitar 25% pasien memperlihatkan uji toleransi
glukosa yang abnormal, dan 4% mengalami laktasi walaupun
tidak hamil. Akromegali dapat disebabkan oleh tumor
serta oleh tumor hipotalamus yang mengeluarkan GHRH,
meskipun tumor terakhir ini jarang terjadi.
KIAT TERAPEUTIK
Terapi utama akromegali masih berupa pemberian analog
somatostatin yang menghambat sekresi hormon
pertumbuhan. Baru-baru ini tersedia suatu antagonis
reseptor hormon pertumbuhan yang terbukti mengurangi
IGF-I plasma dan menghasilkan perbaikan klinis pada kasus-
kasus akromegali yang tidak berespons terhadap
pengobatan lain. Pengangkatan tumor hipofisis secara
bedah juga bermanfaat pada akromegali dan gigantisme,
tetapi kadang hal ini tidak mudah dilakukan karena sifat
tumor yang invasif. Bagaimanapun, terapi farmakologis
adjuvan sering harus dilanjutkan setelah pembedahan
untuk mengatasi gejala yang ada.

(Gambar 18–4) dan memiliki perluasan rantai A yang manusia, ditemukan bentuk varian IGF-I yang tidak
disebut ranah D. Hormon relaksin (lihat Bab 22) juga memiliki tiga residu asam amino terminal-amino di otak,
merupakan anggota famili ini. Manusia memiliki dua dan terdapat beberapa bentuk varian IGF-II manusia
isoform relaksin, dan keduanya mirip dengan IGF-II. Pada (Gambar 18-4). mRNA untuk IGF-I dan IGF-II

B C A D

I II II II I

hlGF-I GPETLCGAELVDALQFVCGDRGFYFNKPTGYGSSSRRAPQTGIVDECCFRSCDLRRLEMYCAPLKPAKSA
hlGF-II AYRPSETLCGGELVDTLQFVCGDRGFYFSRPA--SRVSRRSR--GIVEECCFRSCDLALLETYCAT--PAKSE

h ins FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT GIVEQCCTSICSLYQLENYCN

D G
C
S V R S G
R R A P
A S P
R L
Y G R
S R
R I
21 1 S F
P V E K
Y
E A
S D L A L P F
E C
E L G
C E T
T S T A R
C R Y C
L F D
C G
G C
G V
E L F
V D T L Q

GAMBAR 18-4 Struktur IGF-I, IGF-II, dan insulin (ins) manusia (atas). Panel bawah memperlihatkan struktur IGF-II manusia dengan Ikatan
disulfidanya, serta tiga struktur varian: suatu ekstensi 21 -aa di terminal C, sebuah substitusi tetrapeptida di Ser-29, dan sebuah substitusi
tripeptida Ser-33.
 BAB 18 Hipofisis 329

TABEL 18–2 Perbandingan insulin dan faktor sebelum lahir tidak bergantung pada hormon pertumbuhan
pertumbuhan mirip-insulin. tetapi setelah lahir dirangsang oleh hormon pertumbuhan, dan
molekul ini memiliki efek kuat menstimulasi pertumbuhan.
Insulin GF-I IGF-II
Konsentrasinya dalam plasma meningkat selama masa anak dan
Nama … Somatomedin C Multiplication- memuncak saat pubertas, kemudian turun ke kadar yang rendah
lain stimulating pada usia lanjut. IGF-II umumnya independen dari pengaruh
activity (MSA)
hormon per-tumbuhan dan berperan dalam pertumbuhan janin
Jumlah 51 70 67 sebelum lahir. Pada janin manusia, zat ini mengalami ekspresi
asam berlebihan sehingga pertumbuhan di berbagai organ, terutama
amino
lidah, otot lain, ginjal, jantung, dan hati menjadi tidak seimbang
Sumber Sel B Hati dan Berbagai dibanding organ tubuh lainnya. Pada orang dewasa, gen untuk
pankreas jaringan lain jaringan
IGF-II diekspresikan hanya di pleksus koroideus dan meningen.
Kadar Glukosa Hormon Tidak
diatur pertumbuhan diketahui
oleh setelah lahir, EFEK LANGSUNG & TAK-
status gizi
LANGSUNG HORMON
Kadar 0,3–2 ng/mL 10–700 ng/ 300–800 ng/mL
plasma mL; memuncak PERTUMBUHAN
saat pubertas
Pemahaman kita tentang mekanisme kerja hormon
Protein Tidak Ya Ya pertumbuhan telah berkembang. Hormon pertumbuhan semula
pengikat
dalam plasma
diduga menimbulkan pertumbuhan melalui efek langsung pada
jaringan, dan kemudian dianggap bahwa hormon ini bekerja
Peran Kontrol Pertumbuhan Pertumbuhan hanya melalui somatomedin. Namun, bila hormon
fisiologis metabolisme tulang rangka dan selama masa
pertumbuhan disuntikkan ke dalam satu epifisis tibia proksimal,
utama tulang rawan janin
terjadi peningkatan lebar tulang rawan unilateral, dan tulang
rawan, seperti jaringan lain, membentuk IGF-I. Hipotesis yang
ditemukan di hati, tulang rawan, dan banyak jaringan lain, berlaku sekarang untuk menjelaskan hasil-hasil ini berpendapat
yang menunjukkan bahwa molekul-molekul tersebut mungkin bahwa hormon pertumbuhan bekerja pada tulang rawan untuk
mengubah sel punca menjadi sel yang berespons terhadap IGF-I.
disintesis di jaringan-jaringan ini.
IGF-I yang terbentuk secara lokal dan beredar dalam darah
Sifat IGF-I, IGF -II, dan insulin diperbandingkan dalam menyebabkan tulang rawan tumbuh. Namun, peran independen
Tabel 18–2. IGF-I dan IGF-II berikatan erat dengan protein IGF-I dalam darah tetap penting, karena pemberian infus IGF-I
dalam plasma, dan, paling tidak untuk IGF-I, hal ini kepada tikus yang telah dihipofisektomi memulihkan
memperpanjang waktu-paruh IGF dalam sirkulasi. Saat ini pertumbuhan tulang dan tubuh. Secara keseluruhan, hormon
telah diidentifikasi enam protein pengikat-IGF yang berbeda- pertumbuhan dan somatomedin tampaknya dapat bekerja baik
beda, dengan pola distribusi di berbagai jaringan yang secara bersama-sama maupun secara independen untuk
berlainan pula. Semua terdapat di dalam plasma, dengan mengaktifkan jalur-jalur yang menghasilkan pertumbuhan.
protein pengikat-IGF 3 (IGFBP-3) berperan pada 95% Situasi ini hampir pasti diperumit oleh keberadaan berbagai
pengikatan dalam sirkulasi. Kontribusi IGF bagi aktivitas bentuk hormon pertumbuhan dalam darah yang dapat, pada
mirip-insulin dalam darah dibahas di Bab 24. Reseptor IGF-I beberapa keadaan, memiliki efek yang saling bertentangan.
sangat mirip dengan reseptor insulin dan mungkin
Gambar 18–5 adalah ringkasan dari pandangan yang
menggunakan jalur-jalur penyalur sinyal intrasel yang serupa
sekarang berlaku mengenai efek-efek lain hormon per-
atau identik. Reseptor IGF-II memiliki struktur tersendiri
tumbuhan dan IGF-I. Namun, hormon pertumbuhan
(lihat Gambar 24-5) dan berperan dalam membawa hidrolase
mungkin bergabung dengan IGF-I yang beredar dan
asam dan protein intrasel lain ke organel intrasel. Sekresi IGF-I
dibentuk secara lokal dalam berbagai perbandingan untuk
menghasilkan paling tidak beberapa dari efek tersebut.
GH

Retensi Penurunan Lipolisis Sintesis Pertumbuhan

Na+ kepekaan protein epifisis
insulin
IGF-I

GAMBAR 18-5 Efek langsung dan tak-langsung hormon

pertumbuhan (GH). Efek tak-langsung diperan-tarai oleh
Aktivitas Aktivitas Sintesis Pertumbuhan kemampuan hormon pertumbuhan untuk menginduksi
mirip-insulin antilipolisis protein epifisis pembentukan IGF-I. (Sumbangan R Clark dan N Gesundheit.)
330 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

KONTROL HIPOTALAMUS &

SS GHRH Hipotalamus
JARINGAN PERIFER ATAS SEKRESI
HORMON PERTUMBUHAN
Sekresi hormon pertumbuhan tidak stabil seiring waktu. Orang Ghrelin
dewasa muda memiliki kadar hormon pertumbuhan dalam
darah paling tinggi, diikuti oleh anak dan akhirnya dewasa.
Hipofisis
Kadar menurun pada usia lanjut, dan banyak perhatian GH
anterior
ditujukan terhadap kemungkinan penyuntikan hormon per-
tumbuhan untuk melawan efek penuaan. Hormon ini
meningkatkan massa tubuh non-lemak (lean body mass) dan
mengurangi lemak tubuh, tetapi tidak meningkatkan secara
signifikan kekuatan otot atau status mental. Juga terdapat variasi IGF-I Hati
diurnal dalam sekresi hormon pertumbuhan selain variasi sesuai (dan organ
lain)
tahap perkembangan. Hormon pertumbuhan terdapat dalam
kadar relatif rendah pada siang hari, kecuali jika terdapat hal-hal Jaringan
spesifik yang memicu pengeluarannya (lihat bawah). Sewaktu
tidur, di pihak lain, terjadi letupan-letupan sekresi hormon GAMBAR 18-6 Kontrol umpan balik sekresi hormon pertumbuh-
an. Tanda panah tebal menggambarkan efek positif dan tanda panah
pertumbuhan dalam jumlah besar. Karena itu, tidak meng- terputus-putus menggambarkan inhibisi. GH, hormon pertumbuhan;
herankan bahwa sekresi hormon ini berada di bawah kontrol GHRH, growth hormone releasing hormone; IGF-1, insulin-like growth
hipotalamus. Hipotalamus mengontrol produksi hormon factor-I; SS, somatostatin.
pertumbuhan dengan mengeluarkan growth hormone-releasing
hormone (GHRH) serta somatostatin, yang menghambat di sel; (2) keadaan terjadinya peningkatan jumlah asam amino
pelepasan hormon pertumbuhan (lihat Bab 17). Karena itu, tertentu dalam plasma; dan (3) rangsangan stres. Respons
keseimbangan antara efek faktor-faktor hipotalamus pada terhadap glukagon telah digunakan sebagai pemeriksaan cadang-
hipofisis ini akan menentukan tingkat pengeluaran hormon an hormon pertumbuhan. Sekresi hormon pertumbuhan juga
pertumbuhan. Karena itu, rangsangan bagi sekresi hormon meningkat pada orang-orang yang tidak
pertumbuhan dapat bekerja dengan meningkatkan sekresi
GHRH oleh hipotalamus, menurunkan sekresi somatostatin, TABEL 18–3 Rangsang yang memengaruhi sekresi
atau keduanya. Regulator ketiga sekresi hormon pertumbuhan hormon pertumbuhan pada manusia.
adalah ghrelin. Tempat utama sintesis dan sekresi ghrelin adalah
Rangsang yang meningkatkan sekresi
lambung, meskipun zat ini juga diproduksi di hipotalamus dan
memiliki aktivitas perangsang hormon pertumbuhan yang nyata. Hipoglikemia
Selain itu, ghrelin tampaknya berperan dalam pengendalian 2-Deoksiglukosa
asupan makanan (lihat Bab 26). Olahraga
Sekresi hormon pertumbuhan berada dalam kontrol Puasa
umpan-balik (lihat Bab 16), seperti sekresi hormon-hormon Peningkatan kadar asam amino tertentu dalam darah
hipofisis anterior lainnya. Hormon ini bekerja pada Makanan protein
hipotalamus untuk menekan pelepasan GHRH. Hormon Pemberian infus arginin dan asam amino lain
pertumbuhan juga meningkatkan IGF-I dalam darah dan Glukagon
IGF-I sebaliknya menimbulkan efek inhibisi langsung pada Rangsangan stres
sekresi hormon pertumbuhan dari hipofisis. Hormon ini Pirogen
juga merangsang sekresi somatostatin (Gambar 18–6). Vasopresin lisin
Berbagai stres psikologis
Rangsang yang Memengaruhi Berangkat tidur
Sekresi Hormon Pertumbuhan L-Dopa dan agonis adrenergik-α yang menembus otak
Konsentrasi plasma basal hormon pertumbuhan berkisar antar Apomorfin dan agonis reseptor dopamin lainnya
0 sampai 3 ng/mL pada orang dewasa normal. Namun, laju Estrogen dan androgen
sekresi tidak dapat diperkirakan dari satu angka, sifat sekresi
yang ireguler. Karena itu, kadar rerata selama 24 jam (lihat Rangsang yang menurunkan sekresi
bawah) dan kadar-kadar puncak mungkin lebih berarti, Tidur REM
meskipun lebih sulit dinilai dalam situasi-situasi klinis. Glukosa
Rangsangan yang meningkatkan sekresi hormon pertumbuhan Kortisol
diringkas dalam Tabel 18–3. Sebagian besar dapat digolongkan
Asam lemak bebas
ke dalam tiga kategori umum; (1) keadaan misalnya
Medroksiprogesteron
hipoglikemia dan/atau puasa, yaitu suatu keadaan telah atau
Hormon pertumbuhan dan IGF-I
akan terjadinya penurunan substrat untuk pembentukan energi
 BAB 18 Hipofisis 331

mengalami tidur rapid eye movement (REM) (lihat Bab 14) 25,4
dan dihambat selama tidur REM normal.
Pemberian infus glukosa menurunkan kadar hormon
pertumbuhan dalam plasma dan menghambat respons terhadap
20,3
olahraga. Peningkatan yang ditimbulkan oleh 2-deoksiglukosa

Pertambahan tinggi (cm/th)

diperkirakan disebabkan oleh defisiensi glukosa intrasel, karena
senyawa ini menghambat katabolisme glukosa 6-fosfat. Hormon
seks memicu sekresi hormon pertumbuhan, meningkatkan 15,2
respons hormon pertumbuhan terhadap rangsangan provokatif,
misalnya arginin dan insulin, dan juga berfungsi sebagai faktor
permisif untuk kerja hormon pertumbuhan di jaringan perifer.
Hal ini mungkin ikut berperan menyebabkan relatif tingginya 10,2
kadar hormon pertumbuhan dalam darah dan terjadinya Anak
lonjakan pertumbuhan terkait pada remaja. Sekresi hormon perempuan Anak laki-laki
pertumbuhan juga diinduksi oleh hormon tiroid. Di pihak lain, 5,1
sekresi hormon pertumbuhan dihambat oleh kortisol, asam
lemak bebas, dan medroksiprogesteron.
Sekresi hormon pertumbuhan ditingkatkan oleh L-dopa,
0
yang meningkatkan pelepasan dopamin dan norepinefrin di 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
otak, dan oleh agonis reseptor dopamin apomorfin. Usia dalam tahun

FISIOLOGI PERTUMBUHAN
Hormon pertumbuhan, meskipun pada hakikatnya tidak
penting untuk perkembangan janin, adalah hormon ter-
penting untuk pertumbuhan setelah lahir. Namun, secara
keseluruhan pertumbuhan adalah suatu fenomena kompleks
yang dipengaruhi tidak saja oleh hormon pertumbuhan dan
somatomedin, tetapi juga, seperti dapat diperkirakan dari
pembahasan-pembahasan sebelumnya, oleh hormon tiroid,
androgen, estrogen, glukokortikoid, dan insulin. Pertumbuh-
an juga dipengaruhi, tentu saja, oleh faktor genetik, dan juga
bergantung pada gizi yang adekuat. Pertumbuhan secara
normal disertai oleh rangkaian perubahan pematangan yang
terjadi secara teratur, dan proses ini melibatkan peningkatan
protein dan penambahan panjang serta ukuran, tidak
sekedar peningkatan berat (yang dapat disebabkan lebih oleh
pembentukan lemak atau retensi garam dan air daripada
pertumbuhan itu sendiri).
PERAN GIZI
GAMBAR 18-7 Kecepatan pertumbuhan pada anak laki-laki dan
anak perempuan dari lahir sampai usia 20 tahun.
masa bayi dan kedua pada masa pubertas lanjut tepat sebelum
pertumbuhan terhenti. Periode pertama percepatan pertumbuh-
an sebagian merupakan kelanjutan dari periode pertumbuhan
masa janin. Lonjakan pertumbuhan kedua, pada masa pubertas,
disebabkan oleh hormon pertumbuhan, androgen, dan estrogen,
dan terhentinya pertumbuhan kemudian sebagian besar disebab-
kan oleh penutupan epifisis di tulang panjang oleh estrogen
(lihat Bab 21). Setelah waktu ini, tidak mungkin terjadi
penambahan tinggi lebih lanjut. Karena anak perempuan lebih
cepat matang daripada anak laki-laki, lonjakan pertumbuhan
muncul lebih awal pada anak perempuan. Tentu saja, pada
kedua jenis kelamin kecepatan pertumbuhan jaringan individual
bervariasi (Gambar 18–8 ).
200
Jaringan
180
limfoid
Persen ukuran pada usia 20

160
Pasokan makanan adalah faktor ekstrinsik terpenting yang
memengaruhi pertumbuhan. Makanan harus adekuat tidak 140
hanya dalam kandungan protein tetapi juga vitamin dan mineral Otak
120 dan
esensial (lihat Bab 26) dan dalam kalori, sehingga protein yang kepala
dimakan tidak dibakar menjadi energi. Namun, usia saat 100
terjadinya defisiensi gizi tampaknya merupakan hal yang perlu 80 Tubuh dan
dipertimbangkan. Misalnya, sekali lonjakan pertumbuhan masa sebagian besar
organ visera
pubertas berlangsung, akan tetap terjadi pertumbuhan linear 60
walaupun asupan kalori menurun. Cedera dan penyakit, di pihak 40
lain, memperlambat pertumbuhan karena keduanya meningkat- Organ
repreduksi
kan katabolisme protein. 20

PERIODE PERTUMBUHAN
Pola pertumbuhan agak bervariasi dari satu spesies ke spesies
lain. Tikus terus tumbuh, walaupun dengan kecepatan yang
menurun, sepanjang hidupnya. Pada manusia, terdapat dua
periode pertumbuhan cepat (Gambar 18–7): pertama pada
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Usia dalam tahun
GAMBAR 18-8 Pertumbuhan di berbagai jaringan pada berbagai
usia sebagai persentase ukuran pada usia 20 tahun. Kurva merupakan
gabungan dari pertumbuhan anak laki-laki dan anak perempuan.
332 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
Sangatlah menarik bahwa paling tidak selama masa
janin, pertumbuhan bukan proses yang bersifat kontinu
tetapi merupakan proses episodik atau “saltatorik”. Pe-
nambahan panjang bayi manusia sebesar 0,5—2,5 cm dalam
beberapa hari dipisahkan oleh periode 2-63 hari saat tidak
terjadinya pertumbuhan yang bermakna yang dapat terlihat.
Penyebab pertumbuhan episodik ini tidak diketahui.
EFEK HORMON
Peran hormon pada pertumbuhan setelah lahir diperlihat-
kan secara diagramatis dalam Gambar 18–9. Hormon
pertumbuhan dalam plasma meningkat pada bayi baru lahir.
Kemudian, kadar rerata saat istirahat turun tetapi letupan-
letupan sekresi hormon pertumbuhan berukuran lebih besar,
khususnya selama pubertas, sehingga kadar plasma rerata selama
24 jam meningkat; kadar tersebut adalah 2—4 ng/ml pada orang
dewasa normal, tetapi 5—8 ng/ml pada anak-anak. Salah satu
faktor yang merangsang sekresi IGF-I adalah hormon
pertumbuhan, dan kadar IGF-I plasma meningkat selama masa
anak-anak, mencapai puncak pada usia 13-17 tahun. Sebaliknya,
kadar IGF-II konstan sepanjang pertumbuhan pascanatal.
Lonjakan pertumbuhan yang terjadi pada saat pubertas
(Gambar 18-7) sebagian disebabkan oleh efek anabolik protein
androgen, dan pada kedua jenis kelamin sekresi androgen
adrenal meningkat pada saat ini. Namun, lonjakan pertumbuhan
tersebut juga disebabkan oleh interaksi antara steroid-steroid
seks, hormon pertumbuhan, dan IGF-I. Pemberian estrogen dan
androgen meningkatkan respons sekresi hormon pertumbuhan
terhadap berbagai rangsangan dan meningkatkan IGF-I plasma
akibat peningkatan kadar hormon pertumbuhan dalam darah.
Hal ini, pada gilirannya, menyebabkan pertumbuhan.
Walaupun androgen dan estrogen pada awalnya me-
rangsang pertumbuhan, namun estrogen akhirnya menghenti-
kan pertumbuhan dengan menyebabkan epifisis menyatu
dengan tulang panjang (penutupan epifisis). Sekali epifisis
menutup, pertumbuhan linear terhenti (lihat Bab 21). Hal ini
merupakan penyebab mengapa pasien yang mengalami prekoks
seks cenderung cebol. Di pihak lain, pria yang dikebiri sebelum
pubertas cenderung berbadan tinggi karena produksi estrogen
berkurang dan epifisis tetap terbuka sehingga sebagian per-
tumbuhan terus berlanjut melewati usia normal pubertas.
Hormon
tiroid
Hormon
pertumbuhan
Androgen
dan
estrogen
Lahir 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Usia (tahun)
GAMBAR 18-9 Peran relatif hormon pada pertumbuhan
manusia dalam berbagai usia. (Sumbangan Fisher DA).
Bila hormon pertumbuhan diberikan kepada hewan yang
dihipofisektomi, hewan tersebut tidak tumbuh secepat bila
hewan tersebut diberi hormon pertumbuhan plus hormon
tiroid. Dalam keadaan ini, hormon tiroid sendiri tidak memiliki
efek pada pertumbuhan. Dengan demikian, efek hormon tiroid
bersifat permisif terhadap efek hormon pertumbuhan, mungkin
melalui potensiasi efek somatomedin. Hormon tiroid juga
tampaknya penting untuk laju normal sekresi hormon
pertumbuhan; pada hipotiroidisme, kadar hormon pertumbuh-
an basal adalah normal, tetapi respons terhadap hipoglikemia
sering subnormal. Hormon tiroid memiliki beragam efek pada
penulangan tulang rawan, pertumbuhan gigi, kontur wajah, dan
proporsi tubuh. Karena itu, penderita kretinisme cebol (cretin)
memiliki postur seperti bayi ( Gambar 18–10). Pasien yang
menderita kecebolan akibat panhipopituitarisme memperlihat-
kan ciri-ciri yang konsisten dengan usia kronologis sampai
pubertas, tetapi karena mereka tidak mengalami kematangan
seksual, pada masa dewasa postur mereka seperti anak-anak
(Boks Klinis 18–2 ).
Efek insulin pada pertumbuhan dibahas di Bab 24. Hewan
diabetik tidak dapat tumbuh, dan insulin menyebabkan
pertumbuhan pada hewan yang dihipofisektomi. Namun,
pertumbuhan akan bermakna hanya apabila juga diberikan
karbohidrat dan protein dalam jumlah besar bersama insulin.
Hormon adrenokorteks selain androgen memiliki efek
permisif pada pertumbuhan paling tidak bahwa pada hewan
yang diadrenalektomi menyebabkan gagal tumbuh kecuali
tekanan darah dan sirkulasi mereka dipertahankan oleh
terapi penggantian. Di pihak lain, glukokortikoid adalah
inhibitor kuat pertumbuhan karena efek langsung pada sel,
dan pemberian steroid dosis farmakologis pada anak-anak
akan memperlambat atau menghentikan pertumbuhan
selama pengobatan diberikan.
MENGEJAR PERTUMBUHAN
Setelah anak menderita sakit atau kelaparan, terjadi periode
“mengejar pertumbuhan” (“catch-up growth”, Gambar 18–
11) yaitu suatu proses kecepatan pertumbuhan yang lebih besar
daripada normal. Percepatan pertumbuhan ini berlanjut sampai
kurva pertumbuhan sebelumnya tercapai, kemudian melambat
hingga ke normal. Mekanisme yang menimbulkan dan
mengontrol “catch-up growth” tidak diketahui.
GONADOTROPIN & PROLAKTIN
HIPOFISIS
KIMIA
FSH dan LH masing-masing terdiri dari sebuah subunit α dan
sebuah subunit β. Keduanya adalah glikoprotein yang
mengandung heksosa manosa dan galaktosa, heksosamin. N-
asetilgalaktosamin dan N-asetilglikosamin, dan metilpen-tosa
fukosa. Keduanya juga mengandung asam sialat. Karbohidrat
dalam molekul gonadotropin meningkatkan potensinya karena
sangat memperlambat metabolisme molekul. Waktu paruh FSH
manusia adalah sekitar 170 menit; waktu paruh LH adalah
sekitar 60 menit. Mutasi loss-of-function di reseptor FSH
menyebabkan hipogonadisme. Mutasi gain-of-function
 BAB 18 Hipofisis 333

Inci Sentimeter
60
150

55 Tingkat simfisis 140

50 130

120
45
110
40 100

35 90

80
30
70
25
60
20 50

15 40

30
10
20
5
10

0 0
Normal Hipotiroid Dwarf–tidak hipotiroid Normal
2 tahun 8 tahun 8 tahun 8 tahun

GAMBAR 18-10 Pertumbuhan normal dan abnormal. sesuai umur kronologisnya. Lihat Boks Klinis 18-2. (Disalin atas izin,
Dwarfisme hipotiroid (kretin) tetap mempertahankan proporsi dari WILKINS I: The Diagnosis and Treatment of Endocrine Disorders in
tubuh semasa bayinya sementara dwarfisme tipe konstitusional dan, Childhood and Adolescence, 3rd ed. Thomas, 1966).
yang lebih tepatnya tipe hipofisis memiliki karakteristik proporsi

menyebabkan bentuk spontan sindrom hiperstimulasi
ovarium, suatu penyakit yang ditandai dengan terjadinya
stimulasi banyak folikel dan pelepasan sitokin dari ovarium,
menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular dan syok.
Prolaktin hipofisis manusia mengandung 199 residu
asam amino dan tiga jembatan disulfida serta memiliki
kemiripan struktural yang cukup besar dengan hormon
pertumbuhan manusia dan human chorionic somatomam-
motropin (hCS). Waktu-paruh prolaktin, seperti hormon
pertumbuhan, adalah sekitar 20 menit. Prolaktin yang secara
struktural mirip disekresikan oleh endometrium dan oleh
plasenta.
RESEPTOR
Reseptor FSH dan LH adalah reseptor terkait protein G
(GPCR) yang terhubung ke adenilil siklase melalui protein G
stimulatorik (Gs; lihat Bab 2). Selain itu, masing-masing
memiliki perluasan sebuah ranah ekstrasel yang terglikosilasi.
Reseptor prolaktin manusia mirip reseptor hormon
pertumbuhan dan merupakan salah satu dari superfamili
reseptor yang mencakup reseptor hormon pertumbuhan
dan reseptor untuk berbagai sitokin dan faktor
pertumbuhan hematopoietik (lihat Bab 2 dan 3).
Reseptor ini mengalami dimerisasi dan mengaktifkan
jalur Janus kinase/signal transducers and activators of
transcription (JAK-STAT) dan jenjang enzim intrasel lainnya
(Gambar 18-3).
EFEK
Testis dan ovarium menjadi atrofi bila hipofisis diangkat
atau rusak. Efek prolaktin dan gonadotropin FSH dan LH,
serta efek gonadotropin yang disekresikan oleh plasenta,
dijelaskan secara rinci di Bab 22 dan 23. Secara ringkas, FSH
membantu mempertahankan epitel spermatogenik dengan
merangsang sel Sertoli pada pria dan berperan dalam
pertumbuhan awal folikel ovarium pada wanita. LH bersifat
tropik untuk sel Leydig dan, pada wanita, berperan dalam
pematangan akhir folikel ovarium dan sekresi estrogen dari
folikel tersebut. Hormon ini juga berperan dalam ovulasi,
awal pembentukan korpus luteum, dan sekresi progesteron.
Prolaktin menyebabkan sekresi susu dari payudara yang
telah mendapat rangsangan estrogen dan progesteron.
Efeknya pada payudara terdiri dari peningkatan kerja
mRNA dan peningkatan pembentukan kasein dan
laktalbumin. Namun, efek hormon tidak terjadi pada inti sel
dan dihambat oleh inhibitor mikrotubulus. Prolaktin juga
menghambat efek gonadotropin, mungkin melalui suatu
efek di tingkat ovarium. Hormon ini juga mencegah
334 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
BOKS KLINIS 18-2
Dwarfisme (Cebol)
Pembahasan mengenai kontrol pertumbuhan mengisyaratkan
bahwa tubuh pendek memiliki beragam etiologi. Keadaan ini
dapat disebabkan oleh defisiensi GHRH, defisiensi hormon
pertumbuhan, atau defisiensi sekresi IGF-I. Defisiensi hormon
pertumbuhan terisolasi biasanya disebabkan oleh defisiensi
GHRH, dan pada keadaan ini, respons hormon pertumbuhan
terhadap GHRH normal. Namun, sebagian pasien defisiensi
hormon pertumbuhan terisolasi memiliki kelainan sel-sel
pensekresi hormon pertumbuhannya. Pada golongan anak
cebol lainnya, konsentrasi hormon pertumbuhan dalam plasma
normal atau meningkat tetapi reseptor hormon pertumbuhan
mereka tidak responsif akibat mutasi loss-of-function di gen
untuk reseptor-reseptor tersebut. Keadaan yang terjadi dikenal
sebagai insensitivitas hormon pertumbuhan atau Laron
dwarfism. IGF-I plasma sangat berkurang, demikian juga
IGFBP-3, yang juga dependen hormon pertumbuhan. Orang
pygmi (kerdil) Afrika memiliki kadar hormon pertumbuhan yang
normal dan penurunan (tingkat sedang) kadar protein pengikat
hormon pertumbuhan dalam plasma. Namun, konsentrasi IGF-I
plasma mereka tidak meningkat pada saat pubertas dan
sepanjang periode prapubertas pertumbuhan orang pygmi lebih
rendah dibandingkan dengan kontrol nonpygmi.
Tubuh pendek juga dapat disebabkan oleh mekanisme di
luar defek spesifik sumbu hormon pertumbuhan. Tubuh yang
pendek merupakan ciri khas hipotiroidisme anak (kretinisme)
dan terjadi pada pasien pubertas prekoks. Tubuh pendek juga
merupakan bagian dari sindrom disgenesis gonad yang
ovulasi pada wanita menyusui. Fungsi prolaktin pada pria
normal belum diketahui pasti, tetapi sekresi prolaktin yang
berlebihan oleh tumor menimbulkan impotensi.
PENGATURAN SEKRESI
PROLAKTIN
Faktor-faktor yang mengatur sekresi prolaktin oleh
hipofisis bertumpang-tindih, sebagian, dengan faktor-
faktor yang menyebabkan sekresi hormon pertumbuhan,
dan sebagian rangsangan meningkatkan sekresi prolaktin
tetapi menurunkan sekresi hormon pertumbuhan (dan
demikian sebaliknya) (Tabel 18–4). Konsentrasi prolaktin
plasma normal adalah sekitar 5 ng/mL pada pria dan 8 ng/
mL pada wanita. Sekresi secara tonis dihambat oleh
hipotalamus, dan pemotongan tangkai hipofisis menyebab-
kan peningkatan prolaktin dalam darah. Dengan demikian,
efek prolactin-inhibiting hormone (PIH) hipotalamus,
dopamin, biasanya lebih besar daripada efek berbagai
peptida hipotalamus dengan aktivitas prolactin-releasing.
Pada manusia, sekresi prolaktin ditingkatkan oleh olahraga,
stres psikologis dan pembedahan, dan stimulasi puting
payudara (Tabel 18-4). Kadar prolaktin plasma
tampak pada para pasien dengan pola kromosom XO bukannya
pola XX atau XY (lihat Bab 22). Berbagai penyakit tulang dan
metabolik juga dapat menyebabkan pertumbuhan yang lambat,
dan pada banyak kasus, penyebab kecebolan tidak diketahui
("perlambatan pertumbuhan konstitusional"). Anak yang tidak
malnutrisi, tetapi telantar atau mengalami kekerasan kronis
juga dapat menjadi cebol. Keadaan ini dikenal sebagai
dwarfisme psikososial atau sindrom Kaspar Hauser,
berdasarkan nama kasus yang pertama kali dilaporkan. Yang
terakhir, akondroplasia, bentuk dwarfisme yang paling sering
dijumpai pada manusia, ditandai oleh anggota badan yang
pendek sedangkan badan normal. Kelainan ini merupakan
penyakit genetik dominan otosom akibat mutasi di gen yang
menyandi reseptor faktor pertumbuhan fibroblas 3 (fibroblast
growth factor receptor 3; FGFR3). Anggota dari famili reseptor
pertumbuhan fibroblas ini dalam keadaan normal diekspresi-
kan di tulang rawan dan otak.
KIAT TERAPEUTIK
Terapi dwarfisme ditentukan oleh penyebab yang
mendasari. Jika terapi untuk menggantikan hormon
relevan diberikan segera pada kasus anak yang sesuai,
pasien dapat mencapai tubuh yang hampir normal.
Karena itu, ketersediaan bentuk-bentuk rekombinan
hormon pertumbuhan dan IGF-I sangat meningkatkan
pengobatan pada kasus-kasus dengan defisiensi kedua
hormon ini.
meningkat selama tidur, peningkatan dimulai setelah awitan
tidur dan menetap sepanjang periode tidur. Sekresi
meningkat selama kehamilan, mencapai puncak pada saat
melahirkan. Setelah persalinan, konsentrasi dalam plasma
turun ke kadar sebelum hamil dalam waktu sekitar 8 hari.
Pengisapan puting oleh bayi segera menyebabkan peningkat-
an sekresi, tetapi derajat peningkatan ini secara bertahap
menurun setelah wanita menyusui selama lebih dari 3 bulan.
Semakin lama menyusui, sekresi susu terjadi dengan kadar
prolaktin dalam rentang normal.
L-Dopa menurunkan sekresi prolaktin dengan
meningkatkan pembentukan dopamin, dan bromokriptin
serta agonis dopamin lainnya menghambat sekresi karena
obat-obat ini merangsang reseptor dopamin. Klorpromazin
dan obat-obat terkait yang menghambat reseptor dopamin
meningkatkan sekresi prolaktin. Thyrotropin-releasing
hormone (TRH) merangsang sekresi prolaktin selain TSH,
dan terdapat polipeptida-polipeptida lain yang membebas-
kan prolaktin di jaringan hipotalamus. Estrogen menyebab-
kan peningkatan sekresi prolaktin secara lambat akibat efek
langsung pada laktotrop.
Sekarang telah dipastikan bahwa prolaktin memudahkan
sekresi dopamin di eminensia mediana. Dengan demikian,
 BAB 18 Hipofisis 335

200 Catch-up
growth
TABEL 18–4 Perbandingan faktor-faktor yang
memengaruhi sekresi prolaktin dan hormon
190
pertumbuhan manusia.
180
Hormon
170 Faktor Prolaktin Pertumbuhan
160 Tidur I+ I+
150
Menyusui I++ N
Tinggi (cm)

140
Stimulasi payudara pada I N
130 wanita non-menyusui

120 Stres I+ I+
110 Hipoglikemia I I+
100 Olahraga berat I I
90 Hubungan seks pada I N
Sakit
wanita
80
70 Kehamilan I++ N

60 Estrogen I I
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
Hipotiroidisme I N
Usia (th)
TRH I+ N
GAMBAR 18-11 Kurva pertumbuhan pada seorang anak
laki-laki normal yang pernah sakit dari usia 5 tahun sampai 7 Fenotiazin, I+ N
tahun. Daerah berarsir memperlihatkan kisaran tinggi normal butirofenon
untuk usia yang bersangkutan. Garis merah memperlihatkan per-
Opioid I I
tumbuhan sebenarnya anak laki-laki tersebut. Periode mengejar
pertumbuhan (catch-up growth) akhirnya memulihkan tingginya Glukosa N D
ke kurva pertumbuhan normal sebelumnya. (Dimodifikasi dari Boersma
B, Wit JM: Catch-up growth. Endocr Rev 1997;18:646). Somatostatin N D+
L-Dopa D+ I+
prolaktin bekerja di hipotalamus dengan cara umpan-balik
Apomorfin D+ I+
negatif untuk menghambat sekresinya sendiri.
Bromokriptin dan D+ I

EFEK INSUFISIENSI HIPOFISIS turunan ergot terkait

I, peningkatan sedang; l+, peningkatan nyata; I++, peningkatan sangat nyata; N,

PERUBAHAN PADA
KELENJAR ENDOKRIN LAIN
Perubahan luas yang terjadi bila hipofisis diangkat secara
bedah atau rusak akibat penyakit pada manusia atau hewan
dapat diperkirakan berdasarkan fungsi hormonal kelenjar
yang telah diketahui. Pada hipopituitarisme, korteks adrenal
mengalami atrofi, dan sekresi hormon seks dan glukokor-
tikoid adrenal turun ke kadar yang rendah. Tidak terjadi
peningkatan sekresi aldosteron setelah rangsangan stres, tetapi
sekresi aldosteron basal dan peningkatan yang diinduksi oleh
deplesi garam tetap normal, paling sedikit untuk beberapa
waktu. Karena tidak terjadi defisiensi mineralokortikoid, tidak
timbul kehilangan garam dan syok hipovolemik, tetapi
ketidakmampuan meningkatkan sekresi glukokortikoid
menyebabkan pasien insufisiensi hipofisis peka terhadap stres.
Timbulnya keadaan kekurangan garam pada pasien
hipopituitarisme jangka panjang dibahas di Bab 20.
Pertumbuhan terhambat (lihat atas). Fungsi tiroid menurun
ke tingkat yang rendah, dan pasien tidak dapat mentoleransi
udara dingin. Gonad mengalami atrofi, siklus seks terhenti,
dan sebagian karakteristik seks sekunder menghilang.
tidak ada perubahan; D, penurunan sedang; D+, penurunan nyata; TRH,
thyrotropin-releasing hormone
SENSITIVITAS INSULIN
Hewan yang dihipofisektomi memiliki kecenderungan
menjadi hipoglikemik, terutama bila puasa. Hipofisektomi
memperbaiki diabetes melitus (lihat Bab 24) dan sangat
meningkatkan efek hipoglikemik insulin. Hal ini sebagian
disebabkan oleh defisiensi hormon-hormon adrenokorteks,
tetapi hewan yang dihipofisektomi lebih peka terhadap
insulin daripada hewan yang diadrenalektomi karena hewan
tersebut tidak memiliki efek anti-insulin hormon per-
tumbuhan.
METABOLISME AIR
Walaupun destruksi selektif mekanisme supraoptik-
hipofisis posterior menyebabkan diabetes insipidus (lihat
Bab 17) namun pengangkatan kedua lobus anterior dan
posterior hipofisis biasanya menyebabkan tidak lebih
dari poliuria transien. Dahulu, terdapat spekulasi bahwa
hipofisis anterior menyekresi suatu “hormon diuretik”,
336 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
tetapi kesembuhan diabetes insipidus sebenarnya dapat
dijelaskan oleh penurunan beban osmotik yang tersedia untuk
diekskresikan. Partikel-partikel yang aktif secara osmotik
menahan air di tubulus ginjal (lihat Bab 38). Pada hewan yang
dihipofisektomi, karena defisiensi ACTH, kecepatan
katabolisme protein menurun. Karena defisiensi TSH, tingkat
metabolisme menjadi rendah. Akibatnya, lebih sedikit produk
katabolik yang aktif secara osmotik yang terfiltrasi dan volume
urine menurun, walaupun tidak ada vasopresin. Pada hewan
yang dihipofisektomi, defisiensi hormon pertumbuhan ikut
berperan dalam penurunan laju filtrasi glomerulus, dan
hormon pertumbuhan meningkatkan laju filtrasi glomerulus
dan aliran plasma ginjal pada manusia. Akhirnya, karena
defisiensi glukokortikoid, terjadi gangguan ekskresi beban air
yang serupa dengan yang dijumpai pada hewan yang
diadrena-lektomi. Dengan demikian, aktivitas “diuretik”
hipofisis anterior dapat dijelaskan berdasarkan efek ACTH,
TSH, dan hormon pertumbuhan.
GANGGUAN LAIN
Pada pasien dengan defisiensi hormon pertumbuhan yang
terjadi pada masa dewasa juga mengalami defisiensi hormon
hipofisis anterior lainnya. Defisiensi ACTH dan hormon
hipofisis lain dengan aktivitas MSH mungkin berperan
menimbulkan kepucatan pada kulit pasien hipopituitarisme.
Pada orang dewasa mungkin terjadi kehilangan protein,
tetapi tubuh yang kurus bukan merupakan gambaran
hipopituitarisme pada manusia, dan sebagian besar pasien
insu-fisiensi hipofisis bergizi baik.
PENYEBAB INSUFISIENSI
HIPOFISIS PADA MANUSIA
Tumor hipofisis anterior menyebabkan insufisiensi hipofisis.
Kista supraselar, sisa kantong Rathke yang membesar dan
menekan hipofisis, adalah penyebab lain hipopituitarisme.
Pada wanita yang pernah mengalami syok akibat perdarahan
pascapartus, hipofisis mungkin mengalami infark, disertai
nekrosis pascapartus (sindrom Sheehan). Aliran darah ke
lobus anterior rentan karena pasokan tersebut turun pada
tangkai hipofisis melintasi sela diafragma yang kaku, dan
selama kehamilan hipofisis membesar. Infark hipofisis
biasanya sangat jarang pada pria.
RINGKASAN BAB
■ Hipofisis berperan krusial dalam mengatur fungsi kelenjar-
kelenjar di hilir, dan juga memiliki efek endokrin independen
terhadap beragam organ dan jaringan perifer. Pada manusia,
kelenjar ini terdiri dari dua bagian fungsional: hipofisis
anterior, yang terutama mengeluarkan hormon-hormon
tropik; dan hipofisis posterior, yang mengandung ujung saraf
yang mengeluarkan oksitosin dan vasopresin. Lobus
intermedius menonjol pada vertebrata rendah tetapi tidak pada
manusia dan mamalia lain.
■ Kortikotrop lobus anterior membentuk proopiomelano-kortin,
yang merupakan prekursor ACTH, endorfin, dan mela-
notropin. Melanotropin memiliki peran penting dalam
mengendalikan warna kulit pada ikan, amfibi, dan reptil,
sementara ACTH adalah regulator utama pigmentasi kulit
pada mamalia.
■ Hormon pertumbuhan dibentuk oleh somatotrop. Hormon ini
disekresikan secara episodik sebagai respons terhadap faktor-faktor
hipotalamus, dan sekresi berada di bawah pengaruh inhibisi
umpan-balik. Sebagian hormon di darah terikat ke protein.
■ Hormon pertumbuhan mengaktifkan pertumbuhan dan
memengaruhi metabolisme protein, karbohidrat, dan lemak
untuk bereaksi terhadap kondisi-kondisi stres. Banyak, tetapi
tidak semua, efek perifer hormon pertumbuhan dapat dikaitkan
dengan kemampuannya merangsang produksi IGF-I.
■ Pertumbuhan mencerminkan suatu hubungan kompleks antara
hormon pertumbuhan, IGF-I, dan banyak hormon lain serta
pengaruh ekstrinsik dan faktor genetik. Konsekuensi pembentukan
yang berlebihan atau kurang dari pengaruh-pengaruh di atas
bergantung pada apakah hal tersebut terjadi sebelum atau setelah
pubertas. Defisiensi komponen-komponen jalur hormon per-
tumbuhan pada masa anak menyebabkan dwarfisme (cebol);
produksi yang berlebihan menyebabkan gigantisme, akromegali,
atau keduanya.
■ Hipofisis juga menghasilkan hormon-hormon yang mengatur
jaringan reproduksi dan menyusui—follicle-stimulating hormone,
luteinizing hormone, dan prolaktin. Prolaktin, khususnya, diatur
oleh banyak faktor yang juga mengatur sekresi hormon
pertumbuhan, meskipun masing-masing faktor regulatorik
mungkin menimbulkan efek yang saling bertentangan.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling
tepat kecuali jika dinyatakan lain
1. Seorang ahli saraf tengah meneliti komunikasi antara hipotalamus
dan hipofisis pada seekor tikus percobaan. Ia menghentikan aliran
darah melalui eminensia mediana dan kemudian mengukur kadar
hormon-hormon hipofisis dalam darah setelah rangsangan
fisiologis yang sesuai. Sekresi hormon apa yang tidak akan
terpengaruh oleh manipulasi eksperimental ini?
A. Hormon pertumbuhan
B. Prolaktin
C. Thyroid-stimulating hormone
D. Follicle-stimulating hormone
E. Vasopresin
2. Mana dari hormon hipofisis berikut yang merupakan suatu
peptida opioid?
A. α-melanocyte stimulatim hormone (α-MSH)
B. β-MSH
C. ACTH
D. Hormon pertumbuhan
E. β-Endorfin
3. Sewaktu persalinan, seorang wanita mengalami perdarahan
serius dan jatuh syok. Setelah pulih, ia memperlihatkan gejala-
gejala hipopituitarisme. Mana dari yang berikut yang tidak
diharapkan dijumpai pada pasien ini?
A. Kakeksia
B. Infertilitas
C. Pucat
D. Laju metabolisme basal rendah
E. Intoleransi terhadap stres

4. Seorang ilmuwan menemukan bahwa pemberian infus hormon
pertumbuhan ke dalam eminensia mediana hipotalamus pada
hewan percobaan menghambat sekresi hormon pertumbuhan
dan menyimpulkan bahwa hal ini membuktikan bahwa hormon
pertumbuhan memberi umpan-balik negatif terhadap sekresi
GHRH. Apakah anda menerima kesimpulan ini?
A. Tidak, karena hormon pertumbuhan tidak menembus
sawar darah otak
B. Tidak, karena infus hormon pertumbuhan tersebut dapat
merangsang sekresi dopamin
C. Tidak, karena bahan yang dimasukkan ke eminensia
mediana dapat diangkut ke hipofisis anterior
D. Ya, karena pemberian hormon pertumbuhan secara
sistemik menghambat sekresi hormon pertumbuhan
E. Ya, karena hormon pertumbuhan mengikat GHRH dan
menginaktifkannya.
5. Reseptor hormon pertumbuhan
A. Mengaktifkan Gs
B. Memerlukan dimerisasi untuk dapat berefek
C. Harus diinternalisasi agar berefek
D. Mirip reseptor IGF-I
E. Mirip reseptor ACTH
BAB 18 Hipofisis 337
DAFTAR PUSTAKA
Ayuk J, Sheppard MC: Growth hormone and its disorders. Postgrad
Med J 2006;82:24.
Boissy RE, Nordlund JJ: Molecular basis of congenital
hypopigmentary disorders in humans: A review. Pigment Cell
Res 1997;10:12.
Brooks AJ, Waters MJ: The growth hormone receptor: mechanism
of activation and clinical implications. Nat Rev Endocrinol
2010;6:515.
Buzi F, Mella P, Pilotta A, Prandi E, Lanfranchi F, Carapella T:
Growth hormone receptor polymorphisms. Endocr Dev
2007;11:28.
Fauquier T, Rizzoti K, Dattani M, Lovell-Badge R, Robinson ICAF:
SOX2-expressing progenitor cells generate all of the major cell
types in the adult mouse pituitary gland. Proc Natl Acad Sci USA
2008;105:2907.
Hindmarsh PC, Dattani MT: Use of growth hormone in children.
Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006;2:260.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 19
B A B

Kelenjar Tiroid

T U J U A N ■ Menjelaskan struktur kelenjar tiroid dan bagaimana hal tersebut berkaitan

Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
dengan fungsinya.
■ Mendefinisikan sifat kimia hormon-hormon tiroid dan bagaimana proses sintesisnya.
■ Memahami peran kritis iodium dalam kelenjar tiroid dan bagaimana
transpornya dikendalikan.
■ Menjelaskan peran pengikatan protein dalam transpor hormon tiroid dan
metabolisme perifer.
■ Mengidentifikasi peran hipotalamus dan hipofisis dalam mengatur fungsi tiroid.
■ Mendefinisikan efek-efek hormon tiroid dalam homeostasis dan perkembangan.
■ Memahami dasar penyakit kelainan fungsi tiroid abnormal dan bagaimana
pengobatannya.

PENDAHULUAN
Kelenjar tiroid (glandula tiroidea) adalah salah saru kelenjar
endokrin besar di tubuh. Kelenjar ini memiliki dua fungsi
utama. Yang pertama adalah menyekresi hormon tiroid,
yang mempertahankan tingkat metabolisme di berbagai
jaringan agar fungsi normalnya dapat optimal. Hormon
tiroid merangsang konsumsi O2 pada sebagian besar sel di
tubuh, membantu mengatur metabolisme lipid dan
karbohidrat, dan karenanya memengaruhi massa tubuh dan
kemampuan mental. Akibat disfungsi kelenjar tiroid
bergantung pada tahap kehidupan saat disfungsi tersebut
terjadi. Kelenjar tiroid tidak esensial bagi kehidupan, tetapi
ketiadaannya atau hipofungsi selama masa kehidupan janin
dan neonatus menyebabkan retardasi mental berat dan
kecebolan (dwarfisme). Pada orang dewasa, hipotiroidisme
menyebabkan perlambatan fisik dan mental serta
kurangnya resistensi terhadap dingin. Sebaliknya, sekresi
tiroid yang berlebihan menyebabkan badan menjadi kurus,
gelisah, takikardia, tremor, dan pembentukan panas yang
berlebihan. Fungsi tiroid diatur oleh hormon perangsang
tiroid (thyroid-stimulating hormone, TSH, tirotropin) dari
hipofisis anterior. Sebaliknya, sekresi hormon tropik ini
sebagian diatur oleh thyrotropin-releasing hormone (TRH)
dari hipotalamus dan berada di bawah kontrol umpan-balik
negatif oleh peningkatan kadar hormon tiroid yang bekerja
di hipofisis anterior dan hipotalamus.
Fungsi kedua kelenjar tiroid adalah menyekresi
kalsitonin, suatu hormon yang mengatur kadar kalsium
darah. Fungsi kelenjar tiroid ini dibahas di Bab 21 dalam
konteks yang lebih luas tentang homeostasis kalsium tubuh
secara keseluruhan.

GAMBARAN ANATOMI dihubungkan oleh suatu jembatan jaringan, yaitu istmus

Tiroid adalah suatu kelenjar berbentuk kupu-kupu yang
menempel seperti pelana di atas trakea pada leher bagian
depan. Kelenjar ini berkembang dari evaginasi dasar faring,
dan duktus tiroglosus menandai jalur perjalanan tiroid dari
lidah ke leher, yang kadang-kadang menetap sampai
dewasa. Kedua lobus kelenjar tiroid pada manusia
tiroid, dan kadang-kadang terdapat lobus piramidalis yang
muncul dari istmus di depan laring (Gambar 19–1).
Kelenjar memiliki vaskularisasi yang baik, dan tiroid
merupakan salah satu organ tubuh yang memiliki jumlah
aliran darah tertinggi per gram jaringan-nya.
Bagian tiroid yang berkaitan dengan pembentukan
hormon tiroid terdiri dari asinus (folikel) multipel. Masing-

339
340 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Os hioidea Lumen
Butir folikel
sekretorik Penyerapan
koloid melalui
endositosis

Lisosom
bergabung
dengan
vakuola
endositik
Laring Aparatus
Golgi

Lobus
piramidalis

Lobus Lobu
kanan kiri
Lamina
basalis sel
Lamina
basalis kapiler
Normal Terangsang Endotel
oleh TSH kapiler

GAMBAR 19-3 Sel tiroid. Kiri: Pola normal. Kanan: Setelah

GAMBAR 19-1 Tiroid manusia.
masing folikel sferis dikelilingi oleh satu lapisan sel
terpolarisasi dan diisi oleh bahan proteinaseosa berwarna
merah muda yang disebut koloid. Koloid terutama terdiri
dari glikoprotein, tiroglobulin. Saat kelenjar tidak aktif,
koloid berjumlah banyak, folikel berukuran besar, dan sel-
sel yang membatasinya tipis. Bila kelenjar aktif, folikel
menjadi kecil, sel-selnya kuboid atau kolumnar, dan
daerah tempat koloid diserap secara aktif ke dalam tirosit
tampak sebagai “lakuna reabsorpsi” (Gambar19–2).
Dari apeks sel tiroid terdapat mikrovili yang
menonjol ke dalam koloid, dan di dalam mikrovili
terdapat kanalikuli. Retikulum endoplasma tampak
Inaktif Aktif
Koloid Lakuna
reabsorpsi
Sel
parafolikel
GAMBAR 19-2 Histologi tiroid. Diperlihatkan kelenjar dalam
keadaan inaktif (kiri) dan aktif menyekresi (kanan). Perhatikan
"lakuna reabsorpsi kecil" yang tampak cekung (punched-out) dalam
koloid di samping sel-sel pada kelenjar yang aktif.
rangsangan oleh TSH. Tanda panah di kanan memperlihatkan sekresi
tiroglobulin ke dalam koloid. Di kanan, juga diperlihatkan endositosis
koloid dan penyatuan sebuah vakuola yang mengandung koloid dengan
sebuah lisosom. Sel terletak di atas kapiler dengan pori (fenestrasi) pada
dinding endotelnya.
menonjol, suatu gambaran yang lazim terdapat pada
sebagian besar sel kelenjar, dan tampak granula sekretorik
yang mengandung tiroglobulin (Gambar 19–3). Masing-
masing sel tiroid terdapat di atas lamina basalis yang
memisahkan sel-sel ini dari kapiler di sekitarnya. Kapiler
mengalami fenestrasi (berlubang-lubang), seperti kapiler di
kelenjar endokrin lain (lihat Bab 31).
PEMBENTUKAN & SEKRESI
HORMON TIROID
KIMIA
Hormon utama yang disekresi oleh tiroid adalah
tiroksin (T4) serta triiodotironin (T3) dalam jumlah
yang jauh lebih sedikit. T3 memiliki aktivitas biologis
yang jauh lebih besar daripada T4 dan secara spesifik
dibentuk di tempat kerja di jaringan perifer melalui
deiodinasi T4 (lihat bawah). Kedua hormon adalah asam
amino yang mengandung iodium (Gambar 19–4).
Sejumlah kecil triiodotironin reverse (3,3’,5’-triiodotironin,
RT3) dan senyawa-senyawa lain juga ditemukan dalam darah
vena tiroidea. RT3 tidak aktif secara biologis.
HOMEOSTASIS IODIUM
Iodium adalah bahan mentah yang penting untuk sintesis
hormon tiroid. Iodida dalam makanan diserap oleh usus dan
masuk ke dalam sirkulasi; nasib selanjutnya diringkas dalam
Gambar 19–5. Asupan iodium harian minimal yang dapat
 BAB 19 Kelenjar Tiroid 341

Ι Ι
HO
3'
O
3
CH2 CH C OH
5' 5
NH2 O
Ι Ι
3,5,3',5',-Tetraiodotironin (tiroksin, T4)
Ι Ι
HO O CH2 CH C OH
NH2 O
Ι oleh transpor aktif Na+ keluar sel tiroid oleh Na+-K+ ATPase. NIS
3,5,3',-Triiodotironin (T3)
GAMBAR 19-4 Hormon tiroid. Angka di cincin dalam rumus T4
menandakan nomor posisi dalam molekul. RT3 adalah 3,3',5',-triiodo-
tironin.
mempertahankan fungsi tiroid normal adalah 130 pg pada
orang dewasa. Di sebagian besar negara maju, suplementasi
garam dapur memiliki arti bahwa asupan harian rata-rata
adalah sekitar 500 pg/h. Organ utama yang menyerap I− dalam
darah adalah tiroid, yang menggunakannya untuk membuat
hormon-hormon tiroid, dan ginjal, yang mengekskresi-
kannya ke dalam urine. Sekitar 120 pg/h masuk ke dalam
tiroid pada tingkat sintesis dan sekresi hormon tiroid yang
normal. Tiroid menyekresi 80 pg/h dalam bentuk T3 dan T4,
sementara 40 pg/hari berdifusi balik ke cairan ekstrasel (CES).
T4 dan T3 dalam darah dimetabolisme di dalam hati dan
jaringan lain, yang akan melepaskan tambahan 60 pg I− per
hari ke dalam CES. Beberapa turunan hormon tiroid
diekskresikan melalui empedu, dan sebagian iodium di
dalamnya diserap ulang (sirkulasi enterohepatik), tetapi
pengeluaran bersih I− dalam tinja adalah sekitar 20 pg/h.
Karena itu, jumlah total I− yang masuk ke dalam CES adalah
500 + 40 + 60, atau 600 µg/h; 20% dari I− ini masuk ke dalam
kelenjar tiroid, sementara 80% diekskresikan melalui urine.
500 μg I−
dalam makanan
TRANSPOR IODIDA
MENEMBUS TIROSIT
Membran basolateral tirosit yang menghadap ke kapiler
mengandung suatu simporter yang mengangkut dua ion Na+
dan satu ion I− ke dalam sel dalam satu siklus, melawan gradien
elektrokimia untuk I−. Simporter Na+/I− (NIS) ini mampu
menghasilkan konsentrasi I- intrasel yang 20-40 kali lebih tinggi
daripada konsentrasi di plasma. Proses yang berperan adalah
transpor aktif sekunder (lihat Bab 2), dengan energi disediakan
diatur melalui proses transkripsi serta dengan pemindahan aktif
masuk dan keluar membran basolateral tirosit; secara khusus,
thyroid stimulating hormone (TSH, lihat selanjutnya) meng-
induksi ekspresi NIS dan retensi NIS di membran basolateral,
tempat pengangkut ini dapat melakukan penyerapan iodida
secara terus-menerus.
Iodida juga harus keluar dari tirosit menembus membran
apikal untuk mengakses koloid, tempat langkah-langkah awal
terjadinya sintesis hormon tiroid. Tahap pemindahan ini
dipercayai diperantarai, paling tidak sebagian, oleh penukar Cl−/
I− yang dikenal sebagai pendrin. Protein ini pertama kali
ditemukan sebagai produk dari gen yang berperan dalam
sindrom Pendred, yang ditandai dengan adanya disfungsi tiroid
dan tuli. Pendrin (SLC26A4) adalah salah satu anggota dari
famili besar penukar anion SLC26.
Hubungan fungsi tiroid dengan iodida bersifat unik; seperti
akan dibahas secara lebih rinci di bawah, iodida merupakan zat
esensial agar tiroid dapat berfungsi dengan normal, tetapi baik
defisiensi maupun kelebihan iodida menghambat fungsi tiroid.
Kelenjar liur, mukosa lambung, plasenta, korpus siliare
mata, pleksus koroideus, glandula mamaria, dan kanker tertentu
yang berasal dari jaringan-jaringan ini juga mengekspresikan
NIS dan mengangkut iodida melawan gradien konsentrasi, tetapi
pengangkut iodida di jaringan ini tidak dipengaruhi oleh TSH.
Makna fisiologis berbagai mekanisme pemekat iodida ekstra-
tiroid ini masih belum diketahui, tetapi mungkin dengan
membentuk jalur untuk radioablasi terhadap sel-sel kanker yang
mengekspresikan NIS dengan menggunakan radioisotop iodida.
Pendekatan ini juga bermanfaat untuk ablasi kanker tiroid.

120 μg I−
SINTESIS & SEKRESI
Tiroid HORMON TIROID
40 μg I− Di pertemuan antara tirosit dan koloid, iodida mengalami
suatu proses yang disebut sebagai organifikasi. Pertama-tama,
Cairan 80 μg in bahan ini dioksidasi menjadi iodium, dan kemudian dimasuk-
ekstrasel T3, T4
kan ke posisi karbon 3 residu tirosin yang merupakan bagian
Hati dari molekul tiroglobulin di koloid (Gambar 19–6).
60 μg I− dan jaringan Tiroglobulin adalah glikoprotein yang terbentuk dari dua
lain subunit dan memiliki berat molekul 660 kDa. Molekul ini
Empedu mengandung karbohidrat sebanyak 10% dari beratnya. Molekul
ini juga mengandung 123 residu tirosin, tetapi hanya empat
480 μg I− 20 μg I− sampai delapan yang secara normal bergabung menjadi hormon
dalam urin dalam tinja tiroid. Tiroglobulin disintesis oleh sel-sel tiroid dan disintesis ke
dalam koloid oleh eksositosis granula. Oksidasi dan reaksi iodida
GAMBAR 19-5 Metabolisme iodium. Gambar memperlihat- dengan tiroglobulin yang disekresikan diperantarai oleh tiroid
kan pergerakan harian iodida di antara berbagai kompartemen
tubuh. peroksidase, enzim terikat membran yang terdapat di membran
342 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
PLASMA SEL
TIROID
Transpor
aktif
Ι− Ι− Ι
(iodida) (iodium)
Ι− Ι− Ι
DIT + DIT Alanin + HO
MIT + DIT
DIT + MIT
GAMBAR 19-6 Skema biosintesis hormon tiroid. Iodida
diangkut dari plasma menembus sel kelenjar tiroid melalui proses
transpor pasif dan aktif sekunder. Iodida diubah menjadi iodium,
yang bereaksi dengan residu-residu tirosin yang terpajan di
apikal tirosit. Hormon tiroid yang dihasilkan tetap menjadi
bagian dari molekul tiroglobulin sampai diperlukan. Karena itu,
koloid merupakan suatu cadangan hormon tiroid, dan manusia
dapat tidak memperoleh iodida sama sekali hingga 2 bulan dari
asupan makanannya sebelum terjadi penurunan kadar hormon
tiroid dalam darah. Jika terdapat kebutuhan akan sekresi
hormon tiroid, koloid mengalami internalisasi oleh tirosit
melalui proses endositosis, dan diarahkan ke lisosom untuk
diuraikan. Ikatan peptida tiroglobulin kemudian mengalami
hidrolisis, dan T3 serta T4 bebas dilepaskan ke dalam sitosol
kemudian ke kapiler (lihat bawah). Dengan demikian, tirosit
memiliki empat fungsi. Sel-sel ini mengumpulkan dan
memindahkan iodium, membentuk tiroglobulin dan mengeluar-
kannya ke dalam koloid, memasukkan iodium ke tiroglobulin
untuk meng-hasilkan hormon tiroid, dan mengeluarkan
hormon tiroid dari tiroglobulin dan menyekresi-kannya ke
dalam sirkulasi.
Sintesis hormon tiroid adalah suatu proses multitahap.
Tiroid peroksidase menghasilkan spesies-spesies iodium
reaktif yang dapat menyerang tiroglobulin. Produk pertama
adalah monoiodotirosin (MIT). MIT kemudian mengalami
iodinasi di posisi 5 untuk membentuk diiodotirosin (DIT).
Dua molekul DIT kemudian mengalami suatu kondensasi
oksidatif membentuk T4 dengan pengeluaran rantai sisi
alanin dari molekul yang membentuk cincin luar. Terdapat
dua teori yang menerangkan terjadinya reaksi penggabungan
(coupling reaction) ini. Salah satu berpendapat bahwa
MOLEKUL
KOLOID TIRO-
GLOBULIN
HO CH2− CH
TIROSIN
Ι
HO CH2− CH
3-Monoiodotirosin (MIT)
Ι
HO CH2− CH
Ι
3,5-Diiodotirosin (DIT)
Ι Ι
O CH2− CH
Ι Ι
Tiroksin (T4)
Alanin + 3,5,3'-Triiodotironin (T3)
Alanin + 3,3',5'-Triiodotironin (T3 terbalik)
permukaan molekul tiroglobulin yang ada di koloid. Iodinasi tirosin
terjadi di batas apikal sel tiroid, sedangkan molekul berikatan dalam
ikatan peptida di dalam tiroglobulin.
penggabungan terjadi dengan dua molekul DIT melekat ke
tiroglobulin (penggabungan intramolekul). Yang lain berpen-
dapat bahwa DIT yang membentuk cincin luar mula-mula
dilepaskan dari tiroglobulin (penggabungan antarmolekul). Pada
kedua keadaan tersebut, tiroid peroksidase berperan dalam
penggabungan serta iodinasi. T3 dibentuk melalui kondensasi
MIT dengan DIT. Sejumlah kecil RT3 juga terbentuk, mungkin
melalui kondensasi DIT dengan MIT. Dalam tiroid manusia
normal, distribusi rerata senyawa-senyawa beriodium adalah 3%
MIT, 33% DIT, 35% T4, dan 7% T3. RT3 dan komponen lain
terdapat hanya dalam jumlah yang sangat sedikit.
Kelenjar tiroid manusia menyekresi sekitar 80 pg (103
nmol) T4, 4 µg (7 nmol) T3, dan 2 pg (3,5 nmol) RT3 per hari
(Gambar 19–7). MIT dan DIT tidak disekresikan. Tirosin
beriodium ini mengalami deiodinasi oleh enzim mikrosom
iodotirosin deiodinase. Ini merupakan mekanisme untuk meng-
ambil kembali iodium dan mengikat tirosin serta mendaur-ulang
mereka untuk sintesis hormon baru. Iodium yang dilepaskan
oleh deiodinasi MIT dan DIT digunakan kembali oleh kelenjar
dan secara normal menyediakan iodida sebanyak dua kali lipat
untuk sintesis hormon dibandingkan dengan yang dihasilkan
oleh NIS. Pada pasien yang tidak memiliki iodotirosin deiodinase
secara kongenital, MIT dan DIT dapat dijumpai di dalam urine
dan terdapat gejala-gejala defisiensi iodium (lihat bawah).
Tironin yang mengalami iodinasi resisten terhadap aktivitas
iodotirosin deiodinase, sehingga T4 dan T3 dapat masuk ke
dalam sirkulasi.
 BAB 19 Kelenjar Tiroid 343

Tiroid TABEL 19–1 Pengikatan hormon tiroid ke protein

plasma orang dewasa normal.
4 80 2 Sekresi
Jumlah Hormon Terikat
Konsentrasi dalam Darah (%)
T3 T4 RT3 Plasma
Interkonversi Protein (mg/dL) T4 T3
31 μg 27 80 μg 36 38 μg
17 Metabolisme Globulin pengikat 2 67 46
& Ekskresi tiroksin (TBG)
Konjungat,
Transtiretrin 15 20 1
dsbnya
(praalbumin pengikat
GAMBAR 19-7 Sekresi dan interkonversi hormon-hormon tiroid tiroksin, TBPA)
pada manusia dewasa normal. Angka-angka adalah dalam satuan Albumin 3500 13 53
mikrogram per hari. Perhatikan bahwa sebagian besar T3 dan RT3
dibentuk dari deiodinasi T4 dalam jaringan, dan hanya sejumlah kecil
disekresikan oleh tiroid. T4 juga terkonjugasi untuk ekskresi lebih
lanjut dari tubuh. pemeriksaan langsung yang secara spesifik mengukur hanya
bentuk-bentuk bebas hormon. Yang terakhir mungkin lebih
relevan secara klinis karena bentuk bebaslah yang bersifat aktif,
TRANSPOR & METABOLISME dan juga karena adanya variasi didapat atau kongenital dalam
HORMON TIROID konsentrasi protein pengikat di antara berbagai invididu.
Protein plasma yang mengikat hormon tiroid adalah
PENGIKATAN PROTEIN albumin; suatu pra-albumin yang dinamai transtiretin (semula
disebut pra-albumin pengikat tiroksin; thyroxinebinding
Kadar T4 plasma total normal pada orang dewasa adalah sekitar prealbumin, TBPA), dan suatu globulin yang dikenal sebagai
8 µg/dL (103 nmol/L), dan kadar T3 plasma adalah sekitar 0,15 globulin pengikat tiroksin (thyroxinebinding globulin, TBG). Dari
µg/dL (2,3 nmol/L). T4 dan T3 relatif lipofilik; karenanya, bentuk- ketiga protein, albumin memiliki kapasitas terbesar untuk
bentuk bebasnya dalam plasma berada dalam keseimbangan mengikat T4 (yaitu, protein ini dapat mengikat T4 paling banyak
dengan hormon tiroid terikat-protein di plasma dan di jaringan sebelum menjadi jenuh) dan TBG paling kecil kapasitasnya.
yang jumlahnya jauh lebih besar. Hormon tiroid bebas Namun, afinitas protein terhadap T4 (yaitu, aviditas ikatan
ditambahkan ke cadangan sirkulasi oleh kelenjar tiroid. Adalah protein dengan T4 pada keadaan fisiologis) adalah sedemikian
hormon tiroid bebas dalam plasma yang secara fisiologis aktif sehingga sebagian besar T4 dalam sirkulasi terikat ke TBG (Tabel
dan mengumpan-balik untuk menghambat sekresi TSH oleh 19–1), dengan lebih dari sepertiga tempat ikatan pada protein
hipofisis (Gambar 19–8). Fungsi pengikatan protein tampaknya ditempati. T4 dalam jumlah yang lebih kecil terikat pada
adalah untuk mempertahankan cadangan hormon yang siap transtiretin dan albumin. Waktu paruh transtiretin adalah 2 hari,
dibebaskan dalam jumlah besar sesuai kebutuhan. Selain itu, TBG 5 hari, dan albumin 13 hari.
paling tidak untuk T3, pengikatan hormon mencegah
Secara normal, 99,98% T4 dalam plasma terikat; kadar T4
penyerapan berlebihan oleh sel-sel pertama yang dijumpai dan
bebas hanya sekitar 2 ng/dL. Hanya terdapat sedikit T4 dalam
meningkatkan distribusi jaringan yang merata. T4 dan T3 total
urine. Waktu-paruh biologisnya panjang (sekitar 6-7 hari), dan
dapat diukur dengan radioimmunoassay. Juga terdapat
volume distribusinya kurang dibandingkan dengan CES (10 L,
Hipofisis
atau sekitar 15% berat tubuh). Semua sifat di atas adalah khas
bagi bahan yang terikat kuat pada protein.
TSH T3 tidak terlalu terikat; dari 0,15 pg/dL yang secara normal
terdapat dalam plasma, 0,2% (0,3 ng/dL) berada dalam keadaan
Tiroid
bebas. Sisa 99,8% terikat ke protein, 46% ke TBG dan sebagian
T4
besar sisanya ke albumin, dengan pengikatan ke transtiretin
sangat sedikit (Tabel 19-1). Lebih sedikitnya T3 yang terikat ini
berkaitan dengan fakta bahwa T3 memiliki waktu-paruh yang
T4 bebas lebih singkat daripada T4 dan bahwa kerjanya di jaringan jauh
0,002 μg/dL lebih cepat. RT3 juga berikatan dengan TBG.

FLUKTUASI DALAM PENGIKATAN

T4 terikat ke protein T4 terikat ke protein
plasma (8 μg/dL) jaringan
GAMBAR 19-8 Regulasi sintesis hormon tiroid. T4 disekresikan
oleh tiroid sebagai respons terhadap TSH. T4 bebas yang disekresikan
oleh tiroid ke dalam sirkulasi berada dalam keseimbangan dengan T4
yang terikat ke protein plasma dan jaringan. T4 bebas juga memberi
umpan-balik untuk menghambat sekresi TSH oleh hipofisis.
Bila terjadi peningkatan konsentrasi protein pengikat tiroid
dalam plasma yang mendadak dan menetap, konsentrasi
hormon tiroid bebas turun. Namun, perubahan ini sementara
karena penurunan konsentrasi hormon tiroid bebas dalam
sirkulasi akan merangsang sekresi TSH, yang pada gilirannya
akan menyebabkan peningkatan pembentukan hormon tiroid
bebas. Akhirnya akan tercapai keseimbangan baru yang
344 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
TABEL 19–2 Efek variasi konsentrasi protein-protein pengikat hormon tiroid dalam plasma terhadap berbagai
parameter fungsi tiroid setelah keseimbangan tercapai.
Konsentrasi
Keadaan Protein Pengikat
Hipertiroidisme Normal
Hipertiroidisme Normal
Estrogen, metadon, heroin, Tinggi
tranquilizer mayor, klofibrat
Glukokortikoid, androgen, danazol, Rendah
asparaginase
menunjukkan kuantitas total hormon tiroid yang meningkat
tetapi konsentrasi hormon bebas, laju metabolismenya, dan
kecepatan sekresi TSH normal. Perubahan serupa dengan
arah sebaliknya juga terjadi apabila konsentrasi protein
pengikat tiroid menurun. Dengan demikian, pasien yang
mengalami peningkatan atau penurunan konsentrasi
protein-protein pengikat, terutama TBG, tidak mengalami
hipertiroid atau hipotiroid; yaitu, mereka termasuk eutiroid.
Kadar TBG meningkat pada pasien yang mendapat estrogen
dan selama kehamilan, serta setelah pengobatan dengan berbagai
macam obat (Tabel 19–2). Kadar tersebut menurun pada
pemberian glukokortikoid, androgen, androgen lemah danazol,
dan obat kemoterapi kanker L-aspara-ginase. Sejumlah obat lain,
termasuk salisilat, anti kejang fenitoin, dan obat kemoterapi
kanker mitotan (o,p’-DDD) dan 5-fluorourasil menghambat
pengikatan T4 dan T3 ke TBG dan dengan demikian menimbul-
kan perubahan-perubahan serupa dengan yang ditimbulkan oleh
penurunan konsentrasi TBG. Perubahan dalam T4 dan T3
plasma total juga dapat ditimbulkan oleh adanya perubahan
konsentrasi albumin dan pra-albumin plasma.
METABOLISME HORMON TIROID
T4 dan T3 mengalami deiodinasi di hati, ginjal, dan banyak
jaringan lain. Reaksi-reaksi deiodinasi ini berfungsi tidak saja
untuk katabolisme hormon, tetapi juga membentuk pasokan
lokal khusus T3, yang dipercayai merupakan mediator utama
efek-efek fisiologis sekresi tiroid. Pada orang dewasa normal,
sepertiga T4 dalam darah secara normal diubah menjadi T3,
dan 45% diubah menjadi RT3. Seperti diperlihatkan dalam
Gambar 19-7, hanya sekitar 13% T3 dalam darah disekresi
oleh kelenjar tiroid sementara 87% dibentuk melalui
deiodinasi T4; demikian juga, hanya 3% RT3 dalam darah
disekresi oleh kelenjar tiroid dan 95% dibentuk dari
deiodinasi T4. Juga perlu dicatat bahwa terdapat perbedaan
mencolok dalam rasio T3 terhadap T4 di berbagai jaringan.
Dua jaringan yang memiliki rasio T3/T4 yang sangat tinggi
adalah hipofisis dan korteks serebri, karena ekspresi berbagai
deiodinase spesifik, seperti akan dibahas di bawah.
Diketahui terdapat tiga deiodinase berbeda yang bekerja
pada hormon tiroid: D1, D2, dan D3. Ketiganya bersifat unik
karena mengandung asam amino selenosistein yang jarang
ditemukan, dengan sulfur dalam sistein diganti oleh selenium
yang esensial untuk aktivitas enzim. D1 terdapat dalam
konsentrasi tinggi di hati, ginjal, tiroid, dan hipofisis. Di
T4, T3, RT3 T4, T3, RT3 TSH Keadaan Klinis
Plasma Total Plasma Bebas Plasma
Tinggi Tinggi Rendah Hipertiroid
Rendah Rendah Tinggi Hipertiroid
Tinggi Normal Normal Eutiroid
Rendah Normal Normal Eutiroid
tampaknya terutama bertanggung jawab untuk memantau pem-
bentukan T3 dari T4 di perifer. D2 terdapat di otak, hipofisis, dan
lemak coklat. Enzim ini juga berperan dalam pembentukan T3.
Di otak, D2 terletak di astroglia dan menghasilkan T3 untuk
dipasok ke neuron. D3 juga terdapat di otak dan di jaringan
reproduksi. Enzim ini hanya bekerja pada posisi 5 di T3 dan T4
dan mungkin merupakan sumber utama RT3 di darah dan
jaringan. Secara keseluruhan, deiodinase tampaknya berperan
mempertahankan perbedaan dalam rasio T3/T4 di berbagai
jaringan tubuh. Di otak, khususnya, tingginya aktivitas
deiodinase memastikan bahwa tersedia pasokan T3 aktif dalam
jumlah banyak.
Sebagian dari T4 dan T3 hati mengalami perubahan lebih
lanjut menjadi deiodotirosin oleh deiodinase. T4 dan T3 juga
mengalami konjugasi di hati untuk membentuk sulfat serta
glukuronida. Konjugat-konjugat ini masuk ke dalam empedu
lalu ke usus. Konjugat tiroid mengalami hidrolisis, dan
sebagian diserap kembali (sirkulasi enterohepatik), tetapi yang
lain diekskresikan melalui tinja. Selain itu, sebagian T4 dan T3
berpindah langsung dari sirkulasi ke lumen usus. Iodida yang
hilang melalui jalan ini berjumlah sekitar 4% dari jumlah
iodida total yang hilang per hari.
FLUKTUASI DALAM DEIODINASI
Banyak RT3 dan sedikit T3 yang terbentuk selama masa janin,
dan rasio ini bergeser ke nilai dewasa sekitar 6 minggu setelah
lahir. Berbagai obat menghambat deiodinase, menyebabkan
penurunan kadar T3 plasma dan sebaliknya peningkatan kadar
RT3 plasma. Defisiensi selenium menyebabkan efek serupa.
Berbagai penyakit non-tiroid juga menekan deiodinase.
Penyakit-penyakit tersebut mencakup luka bakar, trauma,
kanker lanjut, sirosis, gagal ginjal, infark miokardium, dan
keadaan demam. Keadaan T3 yang rendah yang timbul akibat
penyakit-penyakit di atas akan pulih setelah pasien sembuh. Sulit
dipastikan apakah orang yang mengalami keadaan T3 rendah
akibat obat dan penyakit mengalami hipo-tiroidisme ringan.
Makanan juga memiliki efek yang nyata terhadap
perubahan T4 menjadi T3. Pada orang yang berpuasa, T3
plasma menurun 10-20% dalam 24 jam dan sekitar 50%
dalam 3—7 hari, dengan disertai peningkatan RT3 (Gambar
19–9). Kadar T4 bebas dan terikat pada hakikatnya tetap
normal. Selamakelaparan jangka panjang, RT3 kembali normal
tetapi T3 tetap rendah. Pada saat yang sama BMR (basal
 BAB 19 Kelenjar Tiroid 345

240 Kelaparan 12 bervariasi dari spesies ke spesies, tetapi TSH mamalia lain
secara biologis aktif pada manusia.
200 10
Waktu-paruh biologis TSH manusia adalah sekitar 60
menit. Sebagian besar TSH mengalami degradasi di ginjal
T4
dan sedikit di hati. Sekresi bersifat pulsatil, dan keluaran
160 8 rata-rata mulai meningkat pada sekitar pukul 21.00 malam,
T3 memuncak pada tengah malam, dan kemudian menurun
selama siang hari. Kecepatan sekresi normal adalah sekitar

μg/dL
ng/dL

120 6
80 4 TSH, hCG dalam jumlah besar dapat mengaktifkan reseptor
RT3
40 2 plasma dapat meningkat sehingga mengakibatkan hiper-
0 0
−4 −2 0 2 4 6 8 10 +2 +4
Hari
GAMBAR 19-9 Efek kelaparan pada kadar T4, T3, dan RT3 dalam
plasmamanusia. Skala untukT3 dan RT3 terletak di sebelah kiri dan skala
untukT4di kanan. Efek paling mencolok adalah berkurangnya kadar T3
disertai peningkatan RT3. Perubahan-perubahan ini, yang menghemat
kalori dengan menurunkan metabolisme jaringan, segera pulih pada
pemberian makan. Perubahan serupa terjadi pada penyakit-penyakit
yang menyebabkan tubuh mengurus (wasting disease). (Disalin, dengan izin,
dari Burger AG: New aspects of the peripheral action of thyroid hormones. Triangle
1983;22:175. Hak cipta © pada Sandoz Ltd., Basel, Switzerland.)
dan ekskresi nitrogen urine, suatu indeks pemecahan
protein, menurun. Dengan demikian, penurunan T3 akan
mengurangi pemakaian kalori dan protein. Sebaliknya,
makan berlebihan akan meningkatkan T3 dan menurunkan
RT3.
PENGATURAN SEKRESI TIROID
Fungsi tiroid diatur terutama oleh variasi kadar TSH
hipofisis dalam darah (Gambar 19-8). Sekresi TSH
meningkat oleh hormon hipotalamus thyrotropin-releasing
bormone (TRH; lihat Bab 17) dan dihambat melalui umpan-
balik negatif olehT4 danT3 bebas dalam darah. EfekT4
ditingkatkan oleh pembentukan T3 di dalam sitoplasma sel-
sel hipofisis oleh 5’D2 yang dikandungnya. Sekresi TSH juga
terhambat oleh stres, dan pada hewan percobaan, sekresi
meningkat oleh suasana dingin dan menurun oleh panas.
KIMIA & METABOLISME TSH
TSH manusia adalah suatu glikoprotein yang mengandung
211 residu asam amino. Molekul ini terbentuk dari dua
subunit, yang diberi nama α dan β. Subunit δ dikode oleh
suatu gen di kromosom 6 dan subunit b oleh gen di kromosom
1. Subunit α dan β terikat secara nonkovalen di dalam tirotrop
hipofisis. Struktur TSH-α identik dengan struktur subunit α
pada LH, FSH, dan hCG-α (lihat Bab 18 dan 22). Spesifisitas
fungsional TSH dihasilkan oleh subunit β. Struktur TSH
110 pg/hari. Kadar plasma rata-rata adalah sekitar 2 µg/mL.
Karena subunit α hCG sama seperti yang terdapat pada
tiroid (TR) secara nonspesifik. Pada beberapa pasien dengan
tumor jinak atau ganas yang berasal dari plasenta, kadar hCG
tiroidisme ringan.
EFEK TSH PADA TIROID
Bila hipofisis diangkat, fungsi tiroid tertekan dan kelenjar
mengalami atrofi; bila diberikan TSH, fungsi tiroid
terangsang. Dalam beberapa menit setelah penyuntikan TSH
terjadi peningkatan pengikatan iodida; sintesis T3, T4, dan
iodotirosin; sekresi tiroglobulin ke dalam koloid; dan
endositosis koloid. Pengambilan iodida meningkat dalam
beberapa jam; aliran darah meningkat; dan, pada pemberian
TSH jangka panjang, sel-sel mengalami hipertrofi dan berat
kelenjar meningkat.
Bilamana stimulasi TSH memanjang, tiroid membesar
secara nyata. Pembesaran tiroid disebut gondok (goiter).
RESEPTOR TSH
Reseptor TSH adalah reseptor terkait-protein G tipikal
dengan tujuh reseptor transmembran tipikal yang meng-
aktifkan adenilil siklase melalui Gs. Reseptor ini juga
mengaktifkan fosfolipase C (PLC). Seperti reseptor hormon
gliko-protein lainnya, reseptor ini memiliki ranah ekstrasel
yang memanjang dan mengalami glikosilasi.
FAKTOR LAIN YANG MEMENGARUHI
PERTUMBUHAN TIROID
Selain reseptor TSH, tirosit mengandung reseptor untuk
insulin-like growth factor I (IGF-I), EGF, dan faktor
pertumbuhan lain. IGF-I dan EGF mendorong pertumbuhan
sedangkan interferon y dan faktor nekrosis tumor a (TNF-a)
menghambat pertumbuhan. Peran fisiologis faktor-faktor ini
pada tiroid belum diketahui pasti, tetapi efek sitokin
mengisyaratkan bahwa fungsi tiroid mungkin terhambat
pada keadaan peradangan kronik, yang dapat berperan
menyebabkan kakeksia, atau penurunan berat badan.
MEKANISME KONTROL
Mekanisme yang mengatur sekresi tiroid dirangkum dalam
Gambar 19-8. Efek umpan-balik negatif hormon tiroid pada
sekresi TSH sebagian bekerja di tingkat hipotalamus, tetapi hal
ini juga sebagian besar disebabkan oleh kerja pada hipofisis,
karena T4 dan T3 menghambat peningkatan sekresi TSH yang
346 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
BOKS KLINIS 19-1
Penurunan Fungsi Tiroid
Sindrom hipotiroidisme pada orang dewasa secara umum disebut
miksedema, walaupun istilah ini juga secara khusus digunakan
untuk mengacu kelainan kulit pada sindrom ini. Hipotiroidisme
mungkin merupakan hasil akhir sejumlah penyakit pada kelenjar
tiroid, atau mungkin sekunder akibat kegagalan hipofisis atau
kegagalan hipotalamus. Pada kedua penyakit terakhir, tidak seperti
yang pertama, tiroid tetap berespons terhadap TSH. Fungsi tiroid
dapat berkurang akibat sejumlah keadaan (Tabel 19–3). Sebagai
contoh, jika asupan iodium dalam makanan turun di bawah 50 pg/
hari, sintesis hormon tiroid menjadi kurang memadai dan sekresi
turun. Akibat peningkatan sekresi TSH, tiroid mengalami hipertrofi,
menimbulkan gondok defisiensi iodium yang dapat berukuran
sangat besar. "Gondok endemik" ini telah jauh berkurang berkat
praktek penambahan iodida ke dalam garam dapur. Obat juga
dapat menghambat fungsi tiroid. Sebagian besar hambatan
tersebut terjadi karena gangguan pada mekanisme penyerapan
iodida atau hambatan pengikatan organik iodium. Pada keduanya,
sekresi TSH dirangsang akibat berkurangnya hormon tiroid dalam
darah, dan terjadilah gondok. Secara paradoks, bahan lain yang
menghambat fungsi tiroid pada kondisi tertentu adalah iodida itu
sendiri. Pada orang normal, iodida dosis tinggi bekerja langsung
pada tiroid untuk menimbulkan inhibisi ringan-transien pengikatan
organik iodida dan, karenanya, sintesis hormon. Inhibisi ini dikenal
sebagai efek Wolff-Chaikoff.
Pada manusia yang sama sekali atireotik, BMR turun menjadi
sekitar 40%. Rambut menjadi kasar dan jarang, kulit kering dan
kekuningan (karotenemia), dan pasien tidak tahan dingin. Proses
mental melambat dan daya ingat berkurang, dan pada beberapa
pasien terjadi gejala-gejala mental berat ("myxedema madness").
Kolesterol plasma meningkat. Anak yang hipotiroid sejak lahir
atau sebelumnya disebut kretin. Anak-anak ini bertubuh cebol
dan mengalami retardasi mental. Di seluruh dunia,
disebabkan oleh TRH. Pemberian infus T4 serta T3
menurunkan kadar TSH dalam darah, yang sudah terukur
dalam 1 jam. Pada hewan percobaan, mula-mula terjadi
peningkatan kandungan TSH hipofisis sebelum penurunan,
yang mengisyaratkan bahwa hormon-hormon tiroid
menghambat sekresi sebelum menghambat sintesis. Sekresi
tiroid setiap hari dipertahankan oleh umpan-balik hormon
tiroid pada TSH dan TRH (Gambar 19-8). Penyesuaian yang
tampaknya diperantarai melalui TRH meliputi peningkatan
sekresi hormon tiroid yang disebabkan oleh dingin dan,
TABEL 19–3 Penyebab hipotiroidisme kongenital.
Defisiensi iodium ibu
Disgenesis tiroid janin
Kelainan sintesis hormon tiroid kongenital
Antibodi antitiroid ibu yang menembus plasenta
Hipotiroidisme hipofisis janin
hipotiroidisme kongenital merupakan salah satu penyebab
tersering retardasi mental yang dapat dicegah. Penyebab utama
tercantum di Tabel 19-3. Penyebab-penyebab tersebut
mencakup tidak saja defisiensi iodium pada ibu dan berbagai
kelainan kongenital sumbu hipotalamus-hipofisis-tiroid janin,
tetapi juga antibodi antitiroid ibu yang menembus plasenta dan
merusak tiroid janin. T4 menembus plasenta, dan, kecuali bila ibu
hipotiroid, pertumbuhan dan perkembangan janin normal
sampai lahir. Apabila pengobatan dimulai sejak lahir, prognosis
untuktumbuh kembang normal baik, dan retardasi mental
umumnya dapat dicegah; karena itu, pemeriksaan penapisan
untuk mencari hipotiroidisme kongenital dilakukan secara rutin.
Apabila ibu juga mengalami hipotiroidisme, seperti pada kasus
defisiensi iodium, defisiensi mental lebih parah dan kurang
responsif terhadap pengobatan setelah lahir. Diperkirakan
bahwa 20 juta orang di seluruh dunia sekarang mengalami
kerusakan otak dengan berbagai tingkatan akibat defisiensi
iodium in utero.
Penyerapan iodium radioaktif dosis tracer (pelacak) dapat
digunakan untuk menilai fungsi tiroid (bandingkan hal ini
dengan penggunaan dosis besar untuk melakukan ablasi
jaringan tiroid pada kasus hipertiroidisme (Boks Klinis 19-2).
KIAT TERAPEUTIK
Pengobatan hipotiroidisme bergantung pada mekanisme
yang mendasari. Defisiensi iodium dapat diatasi dengan
menambahkan bahan ini ke dalam makanan, seperti yang
dilakukan secara rutin di negara maju dengan pemakaian
garam beriodium. Pada hipotiroidisme kongenital, dapat
diberikan levotiroksin—suatu bentuk sintetik hormon
tiroid T4. Hal ini perlu dilakukan sesegera mungkin setelah
lahir, dengan kadar dipantau secara teratur, untuk
memperkecil efek samping jangka-panjang.
diperkirakan, penurunan sekresi akibat panas. Ada baiknya
diperhatikan bahwa walaupun dingin menyebabkan pening-
katan TSH dalam darah pada hewan percobaan dan bayi
manusia, namun peningkatan yang disebabkan oleh dingin pada
orang dewasa hampir tidak berarti. Dengan demikian, pada
orang dewasa, peningkatan pembentukan panas akibat
peningkatan sekresi hormon tiroid (termogenesis hormon
tiroid) berperan kecil, bila ada, pada respons terhadap dingin.
Stres menimbulkan efek penghambatan pada sekresi TRH.
Dopamin dan somatostatin bekerja pada tingkat hipofisis untuk
menghambat sekresi TSH, tetapi tidak diketahui apakah
keduanya memiliki peran fisiologis dalam pengaturan sekresi
TSH. Glukokortikoid juga menghambat sekresi TSH.
Jumlah hormon tiroid yang diperlukan untuk memper-
tahankan fungsi sel normal pada orang yang mengalami
tiroidektomi didefinisikan sebagai jumlah yang diperlukan
untuk menormalkan BMR, tetapi sekarang didefinisikan
sebagai jumlah yang diperlukan untuk mengembalikan TSH
plasma menjadi normal. Memang, dengan tingkat akurasi
dan kepekaan pemeriksaan modern untuk TSH dan korelasi

BOKS KLINIS 19-2
Hipertiroidisme
Gejala kelenjar tiroid yang aktif berlebihan secara logis
mengikuti efek hormon tiroid yang dibahas di bab ini.
Karenanya, hipertiroidisme ditandai oleh kegelisahan;
penurunan berat badan; hiperfagia; intoleransi panas;
peningkatan tekanan nadi; tremor halus bila jari diluruskan;
kulit hangat dan lembut; berkeringat; dan BMR dari +10 sampai
setinggi +100. Penyakit ini memiliki banyak penyebab (Tabel
19–4); namun, penyebab tersering adalah penyakit Graves
(hipertiroidisme Graves), yang mencakup 60-80% kasus.
Penyakit ini lebih sering dijumpai pada wanita dan merupakan
penyakit autoimun berupa terbentuknya autoantibodi terhadap
reseptor TSH yang merangsang reseptor tersebut. Hal ini
menyebabkan peningkatan mencolok sekresi T4 dan T3 dan
membesarnya kelenjar tiroid (gondok). Namun, akibat efek
umpan-balik T4 dan T3, TSH plasma rendah, tidak tinggi. Tanda
utama lain pada penyakit Graves adalah pembengkakan
jaringan di orbita yang menyebabkan bola mata menonjol
(eksoftalmos). Kelainan ini terjadi pada 50% pasien dan sering
mendahului terjadinya hipertiroidisme yang nyata. Pada
penyakit Graves terdapat antibodi antitiroid lain, termasuk
antibodi terhadap tiro-globulin dan tiroid peroksidase. Pada
tiroiditis Hashimoto, antibodi autoimun dan infiltrasi sel T
sitotoksik akhirnya menghancurkan tiroid, tetapi selama tahap-
terbalik yang nyata antara kadar hormon tiroid bebas plasma
dan TSH plasma, maka pengukuran TSH sekarang secara
luas dianggap sebagai salah satu pemeriksaan fungsi tiroid
yang terbaik. Jumlah T4 untuk menormalkan TSH plasma
pada orang yang atireotik rata-rata 112 µg T4 per oral per
hari pada orang dewasa. Sekitar 80% dari dosis ini diserap
dari kanal cerna. T4 ini menghasilkan FT4I yang sedikit lebih
besar daripada normal tetapi dengan FT3I normal, yang
TABEL 19–4 Penyebab hipertiroidisme.
Aktivitas berlebihan tiroid
Penyakit Graves
Adenoma toksik soliter
Struma multinodular toksik
Stadium awal tiroiditis Hashimotoa
Tumor hipofisis yang menyekresi TSH
Mutasi yang menyebabkan pengaktifan terus-menerus reseptor TSH
Penyebab jarang lainnya
Ekstratiroid
Pemberian T3 atau T4 (sengaja atau hipertiroidisme iatrogenik)
Jaringan tiroid ektopik
aPerhatikan
bahwa akhirnya tiroid akan hancur pada penyakit Hashimoto,
menyebabkan hipotiroidisme. Banyak pasien baru datang setelah mereka menjadi
hipotiroid, dan tidak mengingat fase hipertiroidisme yang bersifat transien.
BAB 19 Kelenjar Tiroid 347
tahap awal penyakit, peradangan kelenjar menyebabkan
sekresi hormon tiroid yang berlebihan dan tirotoksikosis,
seperti yang dijumpai pada penyakit Graves.
KIAT TERAPEUTIK
Sebagian dari gejala hipertiroidisme dapat diatasi dengan
tiourilen. Ini adalah suatu kelompok senyawa yang
berkaitan dengan tiourea, menghambat iodinasi
monoiodo-tirosin dan menghambat reaksi penggabungan.
Dua yang digunakan secara klinis adalah propiltiourasil dan
metimazol. Iodinasi tirosin dihambat karena propiltiourasil
dan metimazol bersaing dengan residu tirosin mengambil
iodium dan mengalami iodinasi. Selain itu, propiltiourasil
(bukan metimazol) menghambat D2 deiodinase, menurun-
kan perubahan T4 menjadi T3 pada banyak jaringan ekstra-
tiroid. Pada kasus yang parah, hipertiroidisme juga dapat
diterapi dengan infus iodium radioaktif, yang menumpuk di
kelenjar dan kemudian secara parsial menghancurkannya.
Pembedahan juga dapat dipertimbangkan jika tiroid
menjadi sedemikian besar sehingga memengaruhi proses
menelan dan/atau bernapas.
mengisyaratkan bahwa pada manusia, tidak seperti pada
beberapa hewan percobaan, T3 dalam darahlah, bukan T4,
yang merupakan pengatur umpan-balik utama sekresi TSH
(Lihat Boks Klinis 19-1 dan 19-2).
EFEK HORMON TIROID
Sebagian dari efek hormon tiroid yang luas pada tubuh
disebabkan oleh stimulasi konsumsi O2 (efek kalorigenik),
walaupun hormon tiroid juga memengaruhi tumbuh-
kembang pada mamalia, membantu mengatur metabolisme
lipid, dan meningkatkan penyerapan karbohidrat dari usus
(Tabel 19–5). Hormon ini juga meningkatkan disosiasi
oksigen dari hemoglobin dengan meningkatkan 2,3-disfosfo-
gliserat (DPG) sel darah merah (lihat Bab 35).
MEKANISME KERJA
Hormon tiroid masuk ke dalam sel, dan T3 berikatan dengan TR
di inti. T4 juga dapat berikatan, tetapi tidak terlalu erat. Kompleks
hormon-reseptor kemudian berikatan dengan DNA melalui zinc
finger dan meningkatkan (atau, pada sebagian kasus, menurun-
kan) ekspresi berbagai gen yang menyandi protein yang
mengatur fungsi sel (lihat Bab 1 dan 16). Dengan demikian,
reseptor untuk hormon tiroid di inti sel adalah anggota dari
superfamili faktor transkripsi inti peka-hormon.
Terdapat dua gen TR manusia: sebuah gen reseptor a di
kromosom 17 dan sebuah gen reseptor β di kromosom 3.
Melalui proses alternativesplicing, masing-masing mem-
348 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

TABLE 19–5 Efek fisiologis hormon tiroid.

Jaringan Sasaran Efek Mekanisme

Jantung Kronotropik dan inotropik Memperkuat respons terhadap katekolamin darah

Meningkatkan proporsi rantai berat miosin α (dengan aktivitas ATPase yang lebih tinggi)
Meningkatkan jumlah reseptor adrenergik-β

Jaringan adiposa Katabolik Merangsang lipolisis

Otot Katabolik Meningkatkan penguraian protein

Tulang Perkembangan Mendorong pertumbuhan normal dan perkembangan tulang

Sistem saraf Perkembangan Mendorong perkembangan otak normal

Kanal cerna Metabolik Meningkatkan laju penyerapan karbohidrat

Lipoprotein Metabolik Merangsang pembentukan reseptor LDL

Lain-lain Kalorigenik Merangsang konsumsi oksigen oleh jaringan yang aktif secara metabolik (kecuali:
testis, uterus, kelenjar limfe, limpa, hipofisis anterior)
Meningkatkan laju metabolisme

Dimodifikasi dan disalin, dengan izin, dari McPhee SJ, Lingarra VR, Ganong WF (editor): Pathophysiology of Disease, ed ke-6. McGraw-Hill, 2010.

bentuk paling sedikit dua mRNA yang berbeda sehingga
terbentuk dua protein reseptor yang berlainan. TRβ2 hanya
dijumpai di otak, tetapi TRα1, TRα2, dan TRβ1 tersebar
luas. TRα2 tidak mengikat T3 dan fungsinya masih belum
jelas. TRs berikatan ke DNA sebagai monomer, homodimer,
dan heterodimer dengan reseptor inti lainnya, terutama
reseptor X retinoid (RXR). Heterodimer TR/RXR tidak
mengikat 9-sis asam retinoat, ligan yang lazim untuk RXR,
tetapi pengikatan TR ke DNA sangat meningkat sebagai
respons terhadap hormon tiroid jika reseptor berada dalam
bentuk heterodimer ini. Juga terdapat protein koaktivator
dan korepresor yang memengaruhi kerja TRs. Diperkirakan,
kompleksitas ini memungkinkan hormon tiroid menimbul-
kan berbagai efek di tubuh.
Pada umumnya, T3 bekerja lebih cepat dan tiga sampai
lima kali lebih kuat daripada T4 (Gambar 19–10). Hal ini
disebabkan ikatan T3 kurang erat ke protein plasma
dibandingkan dengan T4, tetapi lebih erat dengan reseptor
80
T3
Increased metabolism
hormon tiroid. Seperti telah disebutkan, RT3 bersifat inert
(lihat Boks Klinis 19–3).
EFEK KALORIGENIK
T4 dan T3 meningkatkan konsumsi O2 hampir di semua
jaringan yang aktif secara metabolik. Pengecualian adalah otak
orang dewasa, testis, uterus, kelenjar limfe, limpa, dan hipofisis
anterior. T4 sebenarnya menekan konsumsi O2 hipofisis
anterior, mungkin karena T4 menghambat sekresi TSH.
Peningkatan laju metabolisme yang ditimbulkan oleh pem-
berian hormon T4 dosis tunggal dapat diukur setelah periode
laten beberapa jam dan menetap 6 hari atau lebih.
Sebagian dari efek kalorigenik hormon tiroid disebabkan
oleh metabolisme asam-asam lemak yang dimobilisasi oleh
hormon ini. Selain itu, hormon-hormon tiroid meningkatkan
aktivitas Na-K ATPase yang terikat ke membran di banyak
jaringan.
Efek Sekunder Akibat Kalorigenesis
Bila pada orang dewasa laju metabolisme ditingkatkan oleh T4
dan T3, ekskresi nitrogen meningkat; bila asupan makanan tidak

60 meningkat, protein endogen dan simpanan lemak akan

(mL O2/100 g/h)

mengalami katabolisme sehingga terjadi penurunan berat badan.

T4
Pada anak-anak yang mengalami hipotiroid, hormon tiroid
40 dalam dosis kecil menyebabkan keseimbangan nitrogen positif
karena hormon ini merangsang pertumbuhan, tetapi dosis yang
20 lebih besar menimbulkan katabolisme protein serupa dengan
yang timbul pada orang dewasa. Kalium yang dilepaskan
sewaktu katabolisme protein muncul dalam urine, dan terjadi
20 40 60 80 100 peningkatan ekskresi heksosamin dan asam urat urine.
Dose (μg/kg/d) Bila laju metabolisme meningkat, kebutuhan seluruh
vitamin meningkat dan dapat mencetuskan sindroma
GAMBAR 19-10 Respons kalorigenik tikus yang mengalami defisiensi vitamin. Hormon tiroid penting untuk perubahan
tiroidektomi terhadap penyuntikan subkutis T4 dan T3. Perhatikan karoten menjadi vitamin A di dalam hati, dan penumpukan
potensi T3 yang secara substansial lebih besar. (Digambar kembali dan
disalin, dengan izin, dari Barker SB: Peripheral actions of thyroid hormones. Fed
karoten dalam darah (karotenemia) pada hipotiroidisme
Proc1962;21:635.) menyebabkan kulit berwarna kuning. Karotenemia dapat

BOKS KLINIS 19-3
Resistensi Hormon Tiroid
Sebagian mutasi pada gen-gen yang menyandi TRP berkaitan
dengan resistensi terhadap efek T3 dan T4. Umumnya terjadi
resistensi terhadap hormon tiroid di jaringan perifer dan
hipofisis anterior. Pasien yang menderita kelainan ini biasanya
secara klinis tidak hipotiroid, karena mereka memper-
tahankan kadar T3 dan T4 plasma yang cukup tinggi untuk
mengatasi resistensi, dan hTRa tidak terpengaruh. Namun,
kadar TSH plasma meningkat secara tidak tepat relatif
terhadap kadar T3 dan T4 dalam darah dan sulit ditekan
dengan hormon tiroid eksogen. Sebagian pasien mengalami
resistensi hormon tiroid hanya pada hipofisis. Mereka
mengalami hipermetabolisme dan peningkatan kadar T3 dan
T4 plasma dengan kadar TSH normal yang tidak dapat ditekan.
Beberapa pasien tampaknya mengalami resistensi perifer
dengan kepekaan hipofisis normal. Para pasien ini menderita
hipometabolisme walaupun kadar T3, T4, danTSH normal pada
plasma. Suatu temuan baru yang menarik adalah bahwa
attention deficit-hyperactivity disorder, suatu gangguan yang
sering didiagnosis pada anak yang aktif berlebihan dan
impulsif, jauh lebih sering ditemukan pada orang dengan
resistensi hormon tiroid daripada populasi umum. Hal ini
mengisyaratkan bahwa hTR β mungkin memiliki peran khusus
dalam perkembangan otak.
KIAT TERAPEUTIK
Sebagian besar pasien penyakit ini tetap eutiroid,
meskipun mengidap gondok. Dalam diagnosis banding
penyakit Graves perlu dipertimbangkan kemungkinan
resistensi hormon tiroid untuk menghindari
pemberian yang tidak tepat obat antitiroid atau
bahkan ablasi tiroid. Resistensi perifer terisolasi
terhadap hormon tiroid dapat diterapi dengan
pemberian T4 sintetik dosis besar. Terapi ini sudah
memadai untuk mengatasi resistensi dan
meningkatkan laju metabolisme.
dibedakan dari ikterus karena pada karotenemia sklera tidak
berwarna kuning.
Kulit secara normal mengandung berbagai protein yang
berikatan dengan polisakarida, asam hialuronat, dan asam
kondroitin sulfat. Pada hipotiroidisme, kompleks-kompleks
ini menumpuk, menimbulkan retensi air dan pembengkakan
kulit yang khas (miksedema). Bila diberikan hormon tiroid,
protein mengalami mobilisasi, dan diuresis berlanjut sampai
miksedema hilang.
Sekresi susu menurun pada hipotiroidisme dan
dirangsang oleh hormon tiroid, suatu fakta yang kadang-
kadang digunakan dalam industri susu. Hormon tiroid tidak
merangsang metabolisme uterus tetapi penting untuk siklus
haid normal dan kesuburan.
BAB 19 Kelenjar Tiroid 349
EFEK PADA SISTEM
KARDIOVASKULAR
Hormon tiroid dalam dosis besar menyebabkan pembentukan
panas ekstra yang cukup besar sehingga terjadi peningkatan
ringan suhu tubuh (Bab 17), yang pada gilirannya mengaktifkan
mekanisme pengeluaran panas. Resistensi perifer menurun
karena vasodilatasi kulit, dan hal ini meningkatkan kadar Na+
ginjal dan penyerapan air, meningkatkan volume darah. Curah
jantung meningkat oleh kerja langsung hormon tiroid dan
katekolamin pada jantung, sehingga tekanan nadi dan kecepatan
denyut jantung meningkat dan waktu sirkulasi memendek.
Di miosit jantung, T3 tidak dibentuk dari T4, tetapi T3 dalam
darah masuk ke miosit, berikatan dengan reseptornya, dan
masuk ke nukleus, tempat zat ini meningkatkan ekspresi
sebagian gen dan menghambat ekspresi gen yang lain. Gen yang
ditingkatkan antara lain adalah gen untuk rantai berat α-miosin,
Ca2+ ATPase retikulum sarkoplasma, reseptor β-adrenergik,
protein G, Na-K ATPase, dan kanal K+ tertentu. Gen yang
dihambat antara lain adalah gen untuk rantai berat β-miosin,
fosfolamban, dua tipe adenilil siklase, reseptor T3 nukleus, dan
NCX, penukar Na+-Ca2+. Hasil akhirnya adalah peningkatan
kecepatan denyut dan kekuatan kontraksi jantung.
Jantung mengandung dua isoform rantai berat miosin
(MHC), α-MHC dan β-MHC. Keduanya disandi oleh dua gen
yang sangat homolog yang pada manusia terletak berurutan di
lengan pendek kromosom 17. Masing-masing molekul miosin
mengandung dua rantai berat dan dua pasang rantai ringan
(lihat Bab 5). Miosin yang mengandung β-MHC memiliki
aktivitas ATPase yang lebih rendah daripada miosin yang
mengandung α-MHC. α-MHC merupakan bentuk pre-
dominan di atrium orang dewasa, dan kadarnya meningkat
pada pemberian hormon tiroid. Peningkatan ini mempercepat
kontraksi jantung. Sebaliknya, ekspresi gen α-MHC tertekan
dan gen β-MHC meningkat pada hipotiroidisme.
EFEK PADA SISTEM SARAF
Pada hipotiroidisme, proses mental melambat dan kadar protein
cairan serebrospinal (CSS) meningkat. Hormon tiroid
memulihkan perubahan-perubahan tersebut, dan dosis besar
menyebabkan proses mental bertambah cepat, iritabi-litas, dan
kegelisahan. Secara keseluruhan aliran darah otak serta
konsumsi glukosa dan O2 oleh otak adalah normal, baik pada
orang dewasa yang mengalami hipo- maupun hipertiroidisme.
Namun, pada orang dewasa hormon tiroid masuk ke dalam
otak dan ditemukan di substansia grisea pada beberapa tempat
yang berbeda. Selain itu, astrosit di otak mengubah T4 menjadi
T3, dan terjadi peningkatan tajam aktivitas D2 otak setelah
tiroidektomi yang pulih dalam 4 jam oleh suntikan T3 intravena
dosis tunggal. Sebagian efek hormon tiroid pada otak mungkin
disebabkan oleh peningkatan responsivitas terhadap kate-
kolamin, dengan konsekuensi pengaktifan reticular activating
system (lihat Bab 14). Selain itu, hormon tiroid memiliki efek
kuat pada perkembangan otak. Bagian-bagian SSP yang paling
terpengaruh adalah korteks serebri dan ganglia basal. Selain itu,
350 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
koklea juga terpengaruh. Akibatnya, defisiensi hormon tiroid
selama perkembangan menyebabkan retardasi mental,
rigiditas motorik, dan tuli-bisu. Defisiensi sintesis hormon
tiroid akibat kegagalan tirosit mengangkut iodida mungkin
juga berperan dalam tuli pada sindrom Pendred yang dibahas
di atas.
Hormon tiroid juga menimbulkan efek pada refleks-
refleks. Waktu reaksi refleks regang (lihat Bab 12) menjadi
lebih singkat pada hipertiroidisme dan memanjang pada
hipotiroidisme. Pengukuran waktu reaksi pada refleks tumit
(refleks Achilles) menarik untuk dijadikan uji klinis dalam
evalusi fungsi tiroid, tetapi waktu reaksi juga dipengaruhi
oleh penyakit lainnya dan karenanya tidak spesifik untuk
menilai aktivitas tiroid.
HUBUNGAN DENGAN
KATEKOLAMIN
Kerja hormon tiroid serta katekolamin norepinefrin dan
epinefrin berkaitan sangat erat. Epinefrin meningkatkan laju
metabolisme, merangsang sistem saraf, dan menimbulkan
efek kardiovaskular serupa dengan yang ditimbulkan oleh
hormon tiroid, walaupun durasi efek-efek tersebut singkat.
Norepinefrin memiliki efek yang pada umumnya serupa.
Toksisitas katekolamin sangat meningkat pada tikus yang
mendapat T4. Walaupun pada hipertiroidisme kadar
katekolamin plasma normal, namun efek kardiovaskular,
gemetar, dan berkeringat yang disebabkan oleh hormon
tiroid yang berlebihan dapat dikurangi atau dihilangkan
dengan simpatektomi. Efek-efek tersebut juga dapat
dikurangi dengan obat misalnya propranolol yang
menghambat reseptor adrenergik-β. Memang, propranolol
dan penghambat β lainnya sering digunakan dalam
pengobatan tirotoksikosis dan dalam pengobatan eksaserbasi
hipertiroidisme hebat yang disebut thyroidstorm (badai
tiroid). Namun, walaupun penghambat β merupakan
inhibitor lemah terhadap perubahan ekstra-tiroid T4 menjadi
T3, dan dengan demikian dapat sedikit menurunkan T3
plasma, namun penghambat β kurang berpengaruh pada
efek lain hormon tiroid. Diperkirakan sinergisme fungsional
yang diamati antara katekolamin dan hormon tiroid,
terutama pada situasi patologis, berasal dari fungsi
biologisnya yang tumpang-tindih serta kemampuan hormon
tiroid meningkatkan ekspresi reseptor katekolamin dan
efektor-efektor sinyal yang terhadapnya mereka terkait.
EFEK PADA OTOT RANGKA
Pada sebagian besar pasien hipertiroidisme terjadi kelemah-
an otot (miopati tirotoksik), dan bila hipertiroidismenya
berat dan berkepanjangan, miopati yang terjadi mungkin
parah. Kelemahan otot mungkin sebagian disebabkan oleh
peningkatan katabolisme protein. Hormon tiroid
memengaruhi ekspresi gen MHC baik di otot rangka
maupun otot jantung (lihat Bab 5). Namun, efek yang di-
timbulkan bersifat kompleks dan kaitannya dengan miopati
masih belum diketahui pasti. Hipotiroidisme juga berkaitan
dengan kelemahan otot, kejang, dan kekakuan otot.
EFEK PADA METABOLISME
KARBOHIDRAT
Hormon tiroid meningkatkan kecepatan penyerapan
karbohidrat dari kanal cerna, suatu kerja yang mungkin tidak
bergantung pada efek kalorigeniknya. Dengan demikian,
pada hipertiroidisme, kadar glukosa plasma meningkat cepat
setelah makan makanan yang mengandung karbohidrat,
kadang-kadang melebihi ambang ginjal. Namun, kadar ini
turun kembali dengan cepat.
EFEK PADA METABOLISME
KOLESTEROL
Hormon tiroid menurunkan kadar kolesterol dalam darah.
Kadar kolesterol plasma turun sebelum laju metabolisme
meningkat, yang mengisyaratkan bahwa efek ini tidak
bergantung pada stimulasi konsumsi O2. Penurunan konsentrasi
kolesterol plasma disebabkan oleh peningkatan pembentukan
reseptor lipoprotein berdensitas rendah (LDL) di hati, yang
menyebabkan peningkatan pengeluaran kolesterol dari sirkulasi
oleh hati. Walaupun telah banyak usaha yang dilakukan, namun
analog hormon tiroid belum dapat secara klinis digunakan untuk
menurunkan kadar kolesterol plasma tanpa menyebabkan
peningkatan metabolisme.
EFEK PADA PERTUMBUHAN
Hormon tiroid penting untuk pertumbuhan dan pematang-
an tulang yang normal (lihat Bab 21). Pada anak hipotiroid,
pertumbuhan tulang melambat dan penutupan epifisis
tertunda. Tanpa adanya hormon tiroid, sekresi hormon
pertumbuhan juga terhambat. Hal ini semakin mengganggu
tumbuh-kembang karena secara normal hormon tiroid
memperkuat efek hormon pertumbuhan pada jaringan.
RINGKASAN BAB
■ Kelenjar tiroid mengangkut dan memfiksasi iodida ke asam-
asam amino yang ada di tiroglobulin untuk menghasilkan
hormon tiroid tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3).
■ Pembentukan dan sekresi hormon tiroid dirangsang oleh
thyroid-stimulating hormone (TSH) dari hipofisis, yang sebalik-
nya dikeluarkan sebagai respons terhadap thyro-tropin-releasing
hormone (TRH) dari hipotalamus. Berbagai releasing-factor ini
dikontrol oleh perubahan-perubahan dalam status tubuh
keseluruhan (mis. pajanan ke dingin atau stres).
■ Hormon tiroid beredar dalam plasma terutama dalam bentuk
terikat ke protein. Hanya hormon bentuk bebas yang aktif
secara biologis, dan keduanya memberi umpan-balik untuk
mengurangi sekresi TSH.
■ Hormon tiroid menimbulkan efek dengan masuk ke dalam sel
dan mengikat reseptor tiroid. Reseptor tiroid yang telah
berikatan dengan ligannya adalah faktor transkripsi nukleus
yang mengubah ekspresi gen.
■ Hormon tiroid merangsang laju metabolisme, kalorige-
nesis, fungsi jantung, dan fungsi mental yang normal,
serta berinteraksi secara sinergis dengan katekolamin.

Hormon tiroid juga berperan penting dalam perkembangan,
terutama sistem saraf, dan pertumbuhan.
■ Penyakit terjadi akibat aktivitas kelenjar tiroid yang kurang
atau berlebihan. Hipotiroidisme menyebabkan perlambatan
mental dan fisik pada orang dewasa, serta retardasi mental dan
dwarfisme jika terjadi pada masa neonatus. Aktivitas
berlebihan kelenjar tiroid, yang umumnya disebabkan oleh
autoantibodi yang memicu sekresi (penyakit Graves),
menyebabkan tubuh mengurus, kegelisahan, dan takikardia.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling
tepat kecuali jika dinyatakan lain
1. Seorang wanita 40 tahun berobat ke dokter umum dengan
keluhan gelisah dan penurunan berat tanpa sebab yang jelas
sebanyak 10 kg dalam 3 bulan terakhir meskipun ia merasa
sering makan. Pada pemeriksaan fisik, matanya terlihat
menonjol, kulitnya lembap dan hangat, dan jari-jari tangannya
sedikit gemetar. Dibandingkan dengan orang normal, biopsi
kelenjar tiroidnya kemungkinan besar akan mengungkapkan
A. Berkurangnya jumlah lakuna reabsorpsi
B. Berkurangnya tanda-tanda endositosis
C. Penurunan luas potong-lintang yang ditempati oleh
koloid
D. Peningkatan kadar NIS di membran basolateral tirosit
E. Penurunan tanda-tanda aktivitas lisosom
2. Mana dari yang berikut tidak esensial bagi biosintesis normal
hormon tiroid?
A. Iodium
B. Feritin
C. Tiroglobulin
D. Sintesis protein
E. TSH
3. Peningkatan I− intrasel akibat efek NIS adalah contoh dari
A. Endositosis
B. Difusi pasif
C. Kotranspor Na+ dan K+
D. Transpor aktif primer
E. Transpor aktif sekunder
4. Laju metabolik paling kurang dipengaruhi oleh peningkatan
kadar plasma dari:
A. TSH
B. TRH
C. TBG
D. T4 bebas
E. T3 bebas
5. Mana dari keadaan berikut yang memperlihatkan bahwa
respons TSH terhadap TRH kemungkinan besar akan ber-
kurang?
A. Hipotiroidisme karena resistensi jaringan terhadap
hormon tiroid
B. Hipotiroidisme karena penyakit yang merusak
kelenjar tiroid
C. Hipertiroidisme akibat antibodi antitiroid
BAB 19 Kelenjar Tiroid 351
dengan aktivitas TSH dalam darah
D. Hipertiroidisme akibat hiperplasia difus tirotrop hipofisis anterior
E. Defisiensi iodium
6. Hipotiroidisme akibat penyakit kelenjar tiroid berkaitan
dengan peningkatan kadar plasma dari
A. Kolesterol
B. Albumin
C. RT3
D. Iodida
E. TBG
7. Seorang wanita muda mengalami kulit sembab dan suara serak.
Konsentrasi TSH plasmanya rendah tetapi meningkat men-
colok jika ia diberi TRH. Ia mungkin mengidap
A. hipertiroidisme akibat suatu tumor tiroid
B. hipotiroidisme karena kelainan primer di kelenjar tiroid
C. hipotiroidisme karena kelainan primer di kelenjar hipofisis
D. hipotiroidisme karena kelainan primer di hipotalamus
E. hipertiroidisme karena kelainan primer di hipotalamus
8. Enzim yang terutama berperan dalam perubahan T4 menjadi
T3 di jaringan perifer adalah
A. D1 tiroid deiodinase
B. D2 tiroid deiodinase
C. D3 tiroid deiodinase
D. Tiroid peroksidase
E. Bukan salah satu dari di atas.
9. Mana dari yang berikut yang paling kurang dipengaruhi oleh
injeksi TSH?
A. Penyerapan iodium oleh tiroid
B. Pembentukan tiroglobulin
C. Adenosin monofosfat siklik (cAMP) di sel tiroid
D. Guanosin monofosfat siklik (cGMP) di sel tiroid
E. Ukuran tiroid
10. Reseptor hormon tiroid mengikat DNA dalam bentuk mana
dari uraian berikut?
A. Heterodimer dengan reseptor prolaktin
B. Heterodimer dengan reseptor hormon pertumbuhan
C. Heterodimer dengan reseptor retinoid X
D. Heterodimer dengan reseptor insulin
E. Heterodimer dengan reseptor progesteron
DAFTAR PUSTAKA
Brent GA: Graves’ disease. N Engl J Med 2008;358:2594.
Dohan O, Carrasco N: Advances in Na+/I– symporter (NIS) research
in the thyroid and beyond. Mol Cell Endocrinol 2003;213:59.
Glaser B: Pendred syndrome. Pediatr Endocrinol Rev
2003;1(Suppl 2):199.
Peeters RP, van der Deure WM, Visser TJ: Genetic variation in
thyroid hormone pathway genes: Polymorphisms in the TSH
receptor and the iodothyronine deiodinases. Eur J Endocrinol
2006;155:655.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 20
B A B

Medula Adrenal &

Korteks Adrenal

■ Menyebutkan tiga katekolamin yang disekresikan oleh medula

T U J U A N
Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
adrenal dan meringkaskan biosintesis, metabolisme, dan fungsinya.
■ Menyebutkan rangsangan yang meningkatkan sekresi medula adrenal.
■ Membedakan antara steroid C18, C19, dan C21 serta memberi contoh masing-masing.
■ Merangkum langkah-langkah yang berperan dalam biosintesis steroid di
korteks adrenal.
■ Menyebutkan protein-protein plasma yang mengikat steroid adrenokorteks
dan membahas peran fisiologisnya.
■ Menyebutkan tempat utama metabolisme hormon adrenokorteks dan
metabolit-metabolit utama yang dihasilkan dari glukokortikoid, androgen
adrenal, dan aldosteron.
■ Menjelaskan mekanisme bagaimana glukokortikoid dan aldosteron
menyebabkan perubahan pada fungsi sel.
■ Menyebutkan dan menguraikan secara singkat efek fisiologis dan
farmakologis glukokortikoid.
■ Membandingkan efek fisiologis dan patologis androgen adrenal.
■ Menjelaskan mekanisme yang mengatur sekresi glukokortikoid dan hormon
seks adrenal.
■ Menyebutkan efek aldosteron dan menjelaskan mekanisme yang
mengatur sekresi aldosteron.
■ Menjelaskan ciri utama penyakit yang disebabkan oleh kelebihan atau
defisiensi masing-masing hormon kelenjar adrenal.

PENDAHULUAN
Terdapat dua organ endokrin di kelenjar adrenal, yang satu
mengelilingi yang lain. Sekresi utama medula adrenal yang
terletak di sebelah dalam ( Gambar 20–1 ) adalah golongan
katekolamin epinefrin, norepinefrin, dan dopamin; korteks
adrenal yang terletak di sebelah luar menyekresi hormon-
hormon steroid.
Medula adrenal pada dasarnya adalah suatu ganglion
simpatis yang didalamnya terdapat neuron-neuron pasca-
ganglion yang telah kehilangan aksonnya dan menjadi sel
sekretorik. Sel-sel bersekresi bila dirangsang oleh serat saraf
praganglion yang mencapai kelenjar melalui nervus splank-
nikus. Hormon-hormon medula adrenal bekerja terutama
untuk mempersiapkan individu untuk menghadapi keadaan
darurat, apa yang dinamai sebagai respons “lawan atau
lari” (“fight or flight”).
Korteks adrenal menyekresi berbagai glukokortikoid,
steroid dengan bermacam-macam efek pada metabolisme
karbohidrat dan protein; dan suatu mineralokortikoid yang
penting untuk mempertahankan keseimbangan Na+ dan
volume cairan ekstrasel (CES). Korteks adrenal juga
merupakan tempat sekunder untuk sintesis androgen,
mengeluarkan hormon-hormon seks misalnya testosteron,
yang dapat berefek pada fungsi reproduksi. Mineralo-
kortikoid dan glukokortikoid penting untuk kesintasan

353
354 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
(kelangsungan hidup). Sekresi adrenokorteks dikontrol
terutama oleh hormon adrenokortikotropik (ACTH) dari
hipofisis anterior, tetapi sekresi mineralokortikoid juga
MORFOLOGI ADRENAL
Medula adrenal, yang menyusun 28% dari massa kelenjar
adrenal, tersusun oleh genjel-genjel sel berisi granula yang saling
mengait dan memiliki persarafan yang padat dan berdampingan
dengan sinus-sinus venosa. Secara morfologis dapat dibedakan
dua jenis sel: tipe pensekresi epinefrin yang memiliki granula-
granula lebih besar namun kurang padat; dan tipe pensekresi
norepinefrin dengan granula-granula yang kecil dan sangat
padat tidak mampu mengisi vesikel tempatnya. Pada manusia,
90% sel adalah tipe pensekresi epinefrin dan 10% adalah tipe
pensekresi norepinefrin. Tipe sel yang menyekresi dopamin
tidak diketahui. Paraganglia, kelompok-kelompok kecil sel yang
menyerupai sel di medula adrenal, ditemukan dekat ganglia
simpatis toraks dan abdomen (Gambar 20-1).
Pada mamalia dewasa, korteks adrenal dibagi menjadi 3 zona
(Gambar 20–2). Zona glomerulosa di sebelah luar tersusun
oleh kumparan-kumparan sel yang bersambungan dengan
kolumna sel-sel yang membentuk zona fasikulata. Kolumna-
kolumna ini dipisahkan oleh sinus venosa. Bagian dalam zona
fasikulata menyatu menjadi zona retikularis, di sini kolumna
sel menjadi saling kait dalam suatu anyaman. Zona glomerulosa
membentuk 15% massa kelenjar adrenal, zona fasikulata 50%,
dan zona retikularis 7%. Sel-sel adrenokorteks mengandung
GAMBAR 20-1 Kelenjar adrenal manusia. Jaringan adreno-
korteks berwarna kuning; jaringan medula adrenal berwarna oranye.
Perhatikan lokasi adrenal di kutub superior kedua ginjal. Juga
diperlihatkan tempat-tempat di luar adrenal (abu-abu) tempat
kadang-kadang ditemukan jaringan korteks dan medulla. (Disalin,
denganizin,dariWilliamsRH[ed]:TextbookofEndocrinology,edke-4.Saunders,1968)
dapat dikontrol secara independen oleh faktor-faktor dalam
darah, faktor yang terpenting adalah angiotensin II, suatu
peptida yang dibentuk di dalam darah oleh kerja renin.
banyak lipid, terutama di bagian luar zona fasikulata. Ketiga zona
korteks tersebut menyekresi kortiko-steron, tetapi mekanisme
enzimatik aktif untuk biosintesis aldosteron terbatas di zona
glomerulosa, sementara mekanisme enzimatik untuk mem-
bentuk kortisol dan hormon seks ditemukan di dua zona bagian
dalam. Selain itu, di dalam dua zona dalam terjadi sub-
spesialisasi, zona fasikulata, terutama menyekresi glukokortikoid
dan zona retikularis, terutama hormon seks.
Darah arteri mencapai adrenal dari banyak cabang kecil
arteri frenikus dan arteri renalis serta aorta. Dari sebuah pleksus
di kapsul, darah mengalir melalui korteks ke sinusoid-sinusoid
medula. Medula juga didarahi oleh beberapa arteriola yang
secara langsung masuk ke dalamnya dari kapsul. Pada sebagian
besar spesies, termasuk manusia, darah dari medula mengalir ke
dalam sebuah vena adrenal sentral. Darah mengaliri adrenal
dengan deras, seperti pada sebagian besar kelenjar endokrin
lainnya.
Selama masa janin, adrenal manusia berukuran besar
dan berada di bawah kontrol hipofisis, tetapi ketiga zona
korteks permanen menyusun hanya 20% kelenjar. Sisa 80%
adalah korteks adrenal janin yang besar dan cepat
mengalami degenerasi pada saat lahir. Fungsi utama adrenal
janin ini adalah sintesis dan sekresi konjugat-konjugat sulfat
androgen yang di plasenta diubah menjadi estrogen (lihat
Bab 22). Pada hewan percobaan tidak terdapat struktur yang
sepadan dengan adrenal janin manusia.
Suatu fungsi penting zona glomerulosa, selain sintesis
aldosteron, adalah membentuk sel-sel korteks baru. Medula
adrenal tidak mengalami regenerasi; tetapi bila kedua zona
bagian dalam korteks diangkat, akan terbentuk zona
fasikulata dan retikularis yang baru yang beregenerasi dari
sel-sel glomerular yang melekat ke kapsul. Sedikit sisa kapsul
dapat membentuk kembali jaringan adrenokorteks baru yang
besar. Segera setelah hipofisektomi, zona fasikulata dan zona
retikularis mulai atrofi, sementara zona glomerulosa tidak
berubah karena efek angiotensin II pada zona ini. Setelah
hipofisektomi, kemampuan menyekresi aldosteron dan
mempertahankan Na+ normal selama beberapa waktu, tetapi
pada hipopituitarisme kronik, dapat terjadi defisiensi
aldosteron, tampaknya karena tidak adanya faktor hipofisis
yang mempertahankan responsivitas zona glomerulosa.
Penyuntikan ACTH dan rangsangan yang menyebabkan
sekresi ACTH endogen menyebabkan hipertrofi zona
fasikulata dan zona retikularis tetapi menyebabkan
penurunan, bukan peningkatan, ukuran zona glomerulosa.
Sel-sel korteks adrenal mengandung banyak retikulum
endoplasma halus, yang berperan dalam proses pem-
bentukan steroid. Langkah-langkah lain dalam biosintesis
steroid terjadi di mitokondria. Struktur sel penghasil steroid
sangat mirip di seluruh tubuh. Gambaran khas sel semacam
ini diperlihatkan dalam Gambar 20–3.

Zona
glomerulosa
Zona
Korteks
fasikulata
Zona
retikularis
Medula
Korteks
Medula
MEDULA ADRENAL: STRUKTUR
DAN FUNGSI HORMON MEDULA
KATEKOLAMIN
Norepinefrin, epinefrin, dan sejumlah kecil dopamin disintesis
oleh medula adrenal. Kucing dan beberapa spesies lain
menyekresi terutama norepinefrin, tetapi pada anjing dan
manusia, sebagian besar katekolamin yang dikeluarkan dalam
vena adrenal adalah epinefrin. Norepinefrin juga masuk ke
dalam sirkulasi dari ujung-ujung saraf noradre-nergik.
Struktur norepinefrin, epinefrin, dan dopamin serta jalur
biosintesis dan metabolisme ketiganya dibahas di Bab 7.
Norepinefrin terbentuk melalui hidroksilasi dan dekarboksilasi
tirosin, dan epinefrin melalui metilasi norepinefrin. Feniletano-
lamin-N-metiltransferase (PNMT), enzim yang mengatalisis
pembentukan epinefrin dari norepinefrin, ditemukan dalam
jumlah cukup banyak hanya di otak dan medula adrenal. PNMT
medula adrenal diinduksi oleh glukokortikoid, dan walaupun
diperlukan jumlah relatif besar, konsentrasi glukokortikoid
dalam darah yang mengalir dari korteks ke medula cukup tinggi.
Setelah hipofisektomi, konsentrasi glukokortikoid darah ini
turun dan sintesis epinefrin menurun. Selain itu, glukokortikoid
BAB 20 Medula Adrenal & Korteks Adrenal 355
Aldosteron
Kortisol
dan
androgen
Epinefrin
dan
norepinefrin
GAMBAR 20-2 Potongan melalui sebuah
kelenjar adrenal yang memperlihatkan medula dan
zona-zona korteks, serta hormon-hormon yang
dikeluarkannya. (Disalin, dengan izin, dari Widmaier EP, Raff
H, Strang KT: lZander's Human Physiology: The Mechanisms of
Body Function, 11th ed. McGraw-Hill, 2008).
tampaknya penting untuk perkembangan normal medula
adrenal; pada defisiensi 21 β-hidroksilase (lihat bawah), sekresi
gluko-kortikoid berkurang selama masa janin dan medula
adrenal menjadi displastik. Pada defisiensi 21 β-hidroksilase
yang tidak diobati, kadar katekolamin dalam darah setelah lahir
rendah.
Dalam plasma, sekitar 95% dopamin dan 70%
norepinefrin dan epinefrin terkonjugasi dengan sulfat.
Konjugat sulfat bersifat inaktif, dan fungsinya masih belum
diketahui. Pada orang yang berbaring terlentang, kadar
norepinefrin bebas yang normal dalam plasma adalah sekitar
300 pg/mL (1,8 nmol/L). Saat berdiri, kadar meningkat
50-100% (Gambar 20–4). Kadar norepinefrin plasma secara
umum tidak berubah setelah adrenalektomi, tetapi kadar
epinefrin bebas, yang normalnya sekitar 30 pg/mL (0,16
nmol/L), turun sampai hampir nol. Epinefrin yang
ditemukan dalam jaringan di luar medula adrenal dan otak
sebagian besar diserap dari darah dan bukan disintesis in
situ. Hal yang menarik, epinefrin kadar rendah kembali
muncul dalam darah beberapa waktu setelah adrenalektomi
bilateral, dan kadar ini diatur seperti yang disekresi oleh
medula adrenal. Epinefrin mungkin berasal dari sel-sel
seperti sel ICA (intrinsic cardiac adrenergic, lihat Bab 13),
namun sumber pastinya belum diketahui.
356 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Protein G Adenilil siklase

H 1

2
ATP
7 cAMP
Reseptor

Di
si

fu
hor
m PKA PKA
on aktif
inaktif Butiran lemak
ste
ro (dari LDL)
id 3
ke
da Protein Fosfoprotein 4
Nukleus lam (kolesterol esterase)
dar
ah
5 Kolesterol
Perpindahan
zat-zat antara bebas

6
Enzim P450
yang terletak di
Retikulum Mitokondria membran dalam
endoplasma
halus
GAMBAR 20-3 Gambaran skematik struktur sel
penyekresi steroid dan jalur intrasel sintesis steroid. LDL,
lipoprotein berdensitas rendah; PKA, protein kinase A. (Disalin,
dengan izin, dari Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander's Human
Physiology: The Mechanism of Body Function, 11th ed. McGraw-Hill, 2008).

Kadar dopamin bebas dalam plasma normalnya sangat
rendah, sekitar 0,13 nmol/L. Sebagian besar dopamin plasma
diperkirakan berasal dari ganglion noradrenergik simpatis.
Katekolamin memiliki waktu-paruh sekitar 2 menit
dalam darah. Umumnya katekolamin mengalami metoksilasi
lalu dioksidasi menjadi asam 3-metoksi-4-hidroksimandelat
(asam vanililmandelat, VMA; lihat Bab 7). Sekitar 30%
katekolamin yang disekresikan ditemukan di urine sebagai
metanefrin dan normetanefrin bebas atau terkonjugasi, dan
33% sebagai VMA. Hanya sejumlah kecil norepinefrin dan
epinefrin bebas yang diekskresikan. Pada orang normal,
sekitar 30 pg norepinefrin, 6 pg epinefrin, dan 700 pg VMA
diekskresikan per hari.

0 500 1000 1500 2000 2500 0 100 200 300 400 500 1000 5000

Istirahat telentang (60)

Berdiri diam (40)
Merokok sigaret (10)
Hingga < 40 mg/dL (6)
Hipoglikemia
95 → 60 mg/dL (10)
Ringan (8)
Olahraga Sedang (8)
Berat (8)
Sewaktu (11)
Surgery
Setelah (11)
Ketoasidosis (10)
Infark miokardium (11)
Feolromositoma (16) (5310)

0 500 1000 1500 2000 2500 0 100 200 300 400 500 1000 5000
Norepinefrin plasma (pg/mL) Epinefrin plasma (pg/mL)

GAMBAR 20-4 Kadar norepinefrin dan epinefrin dalam darah kasus, garis vertikal terputus-putus menandakan konsentrasi plasma
vena manusia pada berbagai keadaan fisiologis dan patologis. ambang saat perubahan fisiologis teramati. (Dimodifikasi dan disalin,
Perhatikan bahwa skala horizontal berbeda. Angka dalam tanda kurung dengan izin, dari Cryer PE: Physiology and pathophysiology ofthe human
(sebelah kiri) adalah jumlah subjek yang diperiksa. Pada masing-masing sympathoadrenal neuroendocrine system. N Engl J Med 1980;303:436.)

BAHAN LAIN YANG DISEKRESIKAN
OLEH MEDULA ADRENAL
Di medula, norepinefrin dan epinefrin disimpan dalam
granula dengan ATP. Granula juga mengandung kromo-
granin A (lihat Bab 7). Sekresi dicetuskan oleh asetilkolin yang
dilepaskan dari neuron praganglion yang mempersarafi sel
sekretorik. Asetilkolin membuka kanal kation, dan Ca2+ yang
masuk ke dalam sel dari CES mencetuskan eksositosis granula.
Dengan cara ini, katekolamin, ATP, dan protein dalam
granula semuanya dilepaskan bersamaan ke dalam darah.
Sel-sel medula yang mengandung epinefrin juga
mengandung dan menyekresi peptida opioid (lihat Bab 7).
Molekul prekursor adalah preproenkefalin. Sebagian besar
metenkefalin dalam darah berasal dari medula adrenal.
Peptida opioid dalam darah tidak melintasi sawar darah-otak.
Adrenomedulin, suatu polipeptida vasodepresor yang
ditemukan di medula adrenal, dibahas di Bab 32.
EFEK EPINEFRIN DAN NOREPINEFRIN
Selain meniru efek lepas muatan saraf noradrenergik,
norepinefrin dan epinefrin memperlihatkan efek metabolik
yang mencakup glikogenolisis di hati dan otot rangka,
mobilisasi ALB (asam lemak bebas), peningkatan laktat
plasma, dan stimulasi tingkat metabolik. Efek norepinefrin
dan epinefrin dilakukan melalui kerja dua kelas reseptor,
reseptor adrenergik-α dan -β. Reseptor a dibagi menjadi dua
kelompok, reseptor α1 dan α2, dan reseptor β menjadi reseptor
β1, β2, dan β3, seperti dijelaskan di Bab 7. Terdapat tiga subtipe
reseptor α1 dan tiga subtipe reseptor α2 (lihat Tabel 7-2).
Baik norepinefrin maupun epinefrin meningkatkan
kekuatan dan kecepatan kontraksi jantung terisolasi. Respons
ini diperantarai oleh reseptor β1. Katekolamin juga
meningkatkan eksitabilitas miokardium, menyebabkan
ekstrasistol dan, kadang, aritmia jantung yang lebih serius.
Norepinefrin menyebabkan vasokonstriksi pada sebagian
besar organ melalui reseptor α1, tetapi epinefrin
menyebabkan dilatasi pembuluh darah di otot rangka dan
hati melalui reseptor β2. Hal ini biasanya mengatasi
vasokonstriksi yang ditimbulkan oleh epinefrin di tempat
lain, dan resistensi perifer total menurun. Bila norepinefrin
diinfuskan secara lambat pada manusia atau hewan normal,
tekanan darah sistolik dan diastolik meningkat. Hipertensi
merangsang baroreseptor karotis dan aorta, menimbulkan
bradikardia refleks yang mengatasi efek kardioakselerasi
langsung norepinefrin. Akibatnya, curah jantung per menit
turun. Epinefrin menyebabkan melebarnya tekanan nadi,
tetapi karena stimulasi baroreseptor tidak cukup untuk
menutupi efek langsung hormon pada jantung, kecepatan
denyut dan curah jantung meningkat. Perubahan-perubahan
ini dirangkum dalam Gambar 20–5.
Katekolamin meningkatkan kewaspadaan (lihat Bab 14).
Dalam hal ini, epinefrin dan norepinefrin sama kuatnya,
walaupun pada manusia epinefrin biasanya lebih menimbul-
kan kecemasan dan ketakutan.
BAB 20 Medula Adrenal & Korteks Adrenal 357
Epi Nor
Kecepatan
100
jantung
50
150
TD arteri
(mm Hg)
100
50
Curah jantung
8
(L/min)
6
30 4
perifer total
Resistensi
20
10
15 20 35 40
Waktu (mnt)
Epi = Epinefrin Nor = Norepinefrin
GAMBAR 20-5 Perubahan sirkulasi pada manusia yang
ditimbulkan oleh infus intravena lambat epinefrin dan
norepinefrin.
Katekolamin memiliki beberapa efek berbeda yang
memengaruhi glukosa darah. Epinefrin dan norepinefrin
keduanya menyebabkan glikogenolisis. Efek ini terjadi melalui
reseptor adrenergik-β yang meningkatkan adenosin monofosfat
siklik (cAMP), disertai pengaktifan fosforilase, dan melalui
reseptor adrenergik-α yang meningkatkan Ca2+ intrasel (lihat
Bab 7). Selain itu, katekolamin meningkatkan sekresi insulin dan
glukagon melalui mekanisme adrenergik-β dan menghambat
sekresi hormon-hormon ini melalui mekanisme adrenergik-α.
Norepinefrin dan epinefrin juga menyebabkan
peningkatan cepat laju metabolik yang independen terhadap
hati dan peningkatan ringan yang timbul lebih lambat yang
hilang dengan hepatektomi serta bersamaan dengan
peningkatan konsentrasi laktat darah. Peningkatan awal pada
laju metabolik mungkin disebabkan oleh vasokonstriksi kulit,
yang menurun-kan kehilangan panas dan menyebabkan
peningkatan suhu tubuh, atau oleh peningkatan aktivitas otot,
atau oleh keduanya. Peningkatan kedua mungkin disebabkan
oleh oksidasi laktat di hati. Mencit yang tidak mampu
membentuk epinefrin atau norepinefrin karena gen dopamin
β- hidroksilasenya di knockout menjadi intoleran terhadap
dingin, tetapi yang mengejutkan, laju metabolisme basalnya
meningkat. Penyebab peningkatan ini tidak diketahui.
Bila disuntikkan, epinefrin dan norepinefrin mula-mula
menyebabkan peningkatan K+ plasma karena pelepasan K+ dari
hati, kemudian penurunan K+ plasma yang berkepanjangan
karena meningkatnya pemasukan K+ ke dalam otot rangka yang
diperantarai oleh reseptor adrenergik-β2. Beberapa bukti me-
nunjukkan bahwa pengaktifan reseptor α menghambat efek ini.
Peningkatan norepinefrin dan epinefrin plasma yang
dibutuhkan untuk menimbulkan berbagai efek yang tercantum
di atas ditentukan melalui infus katekolamin pada manusia
istirahat. Secara umum, ambang untuk efek kardiovaskular dan
358 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

metabolik norepinefrin adalah sekitar 1500 pg/mL, yaitu sekitar salah satu contoh, demikian juga efek glikogenolisis (lihat
lima kali nilai istirahat (Gambar 20-4). Epinefrin, di pihak lain, Bab 24) dalam melawan hipoglikemia.
menimbulkan takikardia bila kadar plasma sekitar 50 pg/mL,
yaitu sekitar dua kali nilai istirahat. Ambang untuk peningkat- SEKRESI SELEKTIF
an tekanan darah sistolik dan lipolisis adalah sekitar 75 pg/mL; Bila sekresi medula adrenal meningkat, rasio norepinefrin
ambang untuk hiperglikemia, peningkatan laktat plasma, dan terhadap epinefrin yang dikeluarkan adrenal biasanya tidak
penurunan tekanan darah diastolik adalah sekitar 150 pg/mL; berubah. Namun, sekresi norepinefrin cenderung meningkat
dan ambang untuk penurunan sekresi insulin yang secara selektif oleh stres emosional yang biasa dialami
diperantarai oleh reseptor-α adalah sekitar 400 pg/mL. individu, sedangkan sekresi epinefrin meningkat secara
Epinefrin plasma sering melebihi ambang-ambang tersebut. Di selektif pada situasi yang individunya tidak mengetahui apa
pihak lain, norepinefrin plasma jarang melebihi ambang untuk yang akan terjadi.
efek kardiovaskular dan metaboliknya, dan sebagian besar
efeknya disebabkan oleh pelepasan lokal dari neuron-neuron KORTEKS ADRENAL: STRUKTUR
simpatis pascaganglion. Sebagian besar tumor medula adrenal
(feokromositoma) menyekresi norepinefrin, atau epinefrin,
DAN BIOSINTESIS HORMON
atau keduanya, dan menyebabkan hipertensi menetap. Namun, ADRENOKORTEKS
15% tumor penghasil epinefrin mengeluarkan katekolamin ini
secara periodik, yang menimbulkan serangan-serangan KLASIFIKASI & STRUKTUR
intermiten palpitasi, nyeri kepala, glikosuria, dan hipertensi Hormon korteks adrenal adalah turunan kolesterol. Seperti
sistolik ekstrim. Gejala-gejala yang sama ditimbulkan oleh kolesterol, asam-asam empedu, vitamin D, dan steroid
penyuntikan intravena epinefrin dosis besar. ovarium dan testis, hormon ini mengandung inti siklopen-
tanoperhidrofenantren (Gambar 20–6). Steroid gonad dan
EFEK DOPAMIN adrenokorteks terdiri dari tiga jenis: steroid C21, yang
Fungsi fisiologis dopamin dalam sirkulasi tidak diketahui. memiliki sebuah rantai sisi 2-karbon di posisi 17; steroid C19,
Namun, dopamin yang disuntikkan menimbulkan vasodilatasi yang memiliki sebuah gugus keto atau hidroksil di posisi 17;
ginjal, mungkin dengan bekerja pada reseptor dopaminergik
spesifik. Dopamin juga menyebabkan vasodilatasi di mesen-
terium. Di bagian lain, hormon ini menimbulkan vasokonstriksi,
mungkin dengan melepaskan norepinefrin, dan ia memiliki efek
inotropik positif pada jantung melalui efek pada reseptor
Inti siklopentanoperhidrofenantren
adrenergik-β1. Efek akhir dopamin dosis sedang adalah
peningkatan tekanan darah sistolik dan tidak terjadi perubahan 21 22
tekanan diastolik. Karena efek ini, dopamin berguna dalam 23 26
pengobatan syok traumatik dan kardiogenik (lihat Bab 32). 18 20
25
12 17 16 24 27
Dopamin dibentuk di korteks ginjal. Zat ini menyebab- 19
11
C
13
D
kan natriuresis dan mungkin menimbulkan efek ini melalui 2
1
8
9 14 15
inhibisi terhadap Na, K, ATPase ginjal. Kolesterol A 10 B CH3
7
(27 karbon) HO 3 4 5 6
PENGATURAN SEKRESI C O

MEDULA ADRENAL
Turunan Progesteron
KONTROL SARAF pregnan Kortikoid
(21 karbon)
Obat-obat tertentu bekerja langsung pada medula adrenal,
tetapi rangsang fisiologis memengaruhi sekresi medula melalui
sistem saraf. Sekresi katekolamin rendah pada keadaan basal,
tetapi sekresi epinefrin dan, dengan tingkat yang lebih rendah, Androgen
Turunan
sekresi norepinefrin lebih rendah lagi selama tidur. androstan
Peningkatan sekresi medula adrenal adalah bagian dari (19 karbon)
lepas-muatan simpatis difus yang tercetus pada keadaan-
keadaan darurat, yang oleh Cannon disebut “fungsi darurat
sistem simpatoadrenal”. Bagaimana cara pelepasan muatan ini Estrogen
Turunan
mempersiapkan seseorang fight (melawan) atau flight (lari) estran
dijelaskan di Bab 13, dan peningkatan katekolamin plasma di (18 karbon)
bawah berbagai kondisi diperlihatkan dalam Gambar 20-4. GAMBAR 20-6 Struktur dasar steroid adrenokorteks dan gonad.
Efek metabolik katekolamin dalam darah mungkin Huruf pada rumus untuk kolesterol menandakan empat cincin dasar,
penting, terutama pada situasi-situasi tertentu. Efek kalori- dan angka-angka menandakan posisi di molekul. Seperti diperlihatkan
di sini, gugus metil angular (posisi 18 dan 19) biasanya cukup ditandai
genik katekolamin pada hewan yang terpajan dingin adalah dengan garis lurus.
 BAB 20 Medula Adrenal & Korteks Adrenal 359

17α-Hidroksilase 17,20-Liase
CH3 CH3

Kolesterol C O C O O Sulfo-
OH kinase DHEA
ACTH
sulfat
Kolesterol 17-+LGURNVL-
desmolase Pregnenolon Dehydroepiandros-
pregnenolon
HO teron
CH3 HO CH3 HO
3β-Hidroksisteroid C O C O O
dehidrogenase OH

17-+LGURNVL- Androstenedion
Progesteron
SURJHVWHURQ
O CH2OH O CH2OH O
21β-Hidroksilase C O C O
OH

Testosteron
11-Deoksi-
kortikosteron 11-'HRNVLNRUWLVRO
O CH2OH O CH2OH
11β-Hidroksilase C O C O
Estradiol
HO HO OH

Kortikosteron .RUWLVRO
O O

GAMBAR 20-7 Garis besar biosintesis hormon di zona fasikulata dan zona retikularis korteks adrenal. Produk sekresi utama diberi garis
bawah. Enzim-enzim untuk reaksi diperlihatkan di sebelah kiri dan atas bagan. Bila terjadi defisiensi suatu enzim, produksi hormon terhambat di
titik-titik yang ditandai oleh bentuk batang yang diarsir.

dan steroid C18, yang, selain gugus 17-keto atau hidroksil, tidak
memiliki gugus metil angular yang melekat ke posisi 10. Korteks
adrenal menyekresi terutama steroid C21 dan C19. Sebagian besar
steroid C19 memiliki sebuah gugus keto di posisi 17 sehingga
disebut 17-keto-steroid. Steroid C21 yang memiliki sebuah gugus
hidroksil di posisi 17 selain rantai sisi sering disebut 17-
hidroksikortikoid atau 17-hidroksikortikosteroid.
Steroid C19 memiliki aktivitas androgenik. Steroid C21
diklasifikasikan, menggunakan terminologi Selye, sebagai
mineralokortikoid atau glukokortikoid. Semua steroid C21
yang disekresikan memiliki aktivitas mineralokortikoid dan
glukokortikoid; mineralokortikoid adalah hormon yang efek
pada ekskresi Na+ dan K+nya menonjol, dan glukokortikoid
adalah hormon yang efeknya pada metabolisme glukosa dan
protein menonjol.
Rincian tata nama dan isomerisme steroid dapat dijumpai di
tempat lain. Namun, perlu disampaikan bahwa huruf A Yunani
menandakan ikatan ganda dan bahwa gugus-gugus yang terletak
di atas bidang masing-masing cincin steroid ditandai oleh huruf
Yunani β dan garis tebal (—OH), sedangkan yang terletak di
bawah ditandai dengan α dan garis terputus-putus (---OH).
Dengan demikian, steroid C21 yang disekresikan oleh adrenal
memiliki konfigurasi ∆4-3-keto di cincin A. Pada sebagian besar
steroid adrenal yang terdapat alami, gugus 17-hidroksi berada
dalam konfigurasi α, sedangkan gugus 3-, 11-, dan 21-hidroksi
berada dalam konfigurasi β. Konfigurasi 18-aldehida pada
aldosteron alami adalah bentuk D. L-Aldosteron secara fisiologis
tidak aktif.
STEROID YANG DISEKRESIKAN
Dari jaringan adrenal telah berhasil diisolasi sangat banyak
steroid, tetapi steroid-steroid yang secara normal disekresikan
dalam jumlah yang secara fisiologis bermakna adalah
mineralokortikoid aldosteron, glukokortikoid kortisol dan
kortikosteron, dan androgen dehidroepiandrosteron (DHEA)
dan androstenedion. Struktur steroid-steroid ini diperlihatkan
dalam Gambar 20–7 dan Gambar 20–8. Deoksikortiko-
steron adalah suatu mineralokortikoid yang secara normal
disekresikan dalam jumlah setara dengan aldosteron (Tabel
20–1) tetapi memiliki hanya 3% aktivitas mineralokortikoid
aldosteron. Efeknya pada metabolisme mineral biasanya dapat
diabaikan, tetapi pada penyakit dengan peningkatan
sekresinya, efeknya dapat nyata. Sebagian besar estrogen yang
tidak terbentuk di ovarium dihasilkan di dalam sirkulasi dari
androstenedion adrenal. Hampir semua dehidroepiandro-
steron disekresikan terkonjugasi dengan sulfat, walaupun
sebagian besar steroid lain disekresikan dalam keadaan bebas,
tidak terkonjugasi (Boks Klinis 20–1).
PERBEDAAN SPESIES
Pada semua spesies dari amfibi sampai manusia, hormon
steroid C21 utama yang disekresikan oleh jaringan
adrenokorteks tampaknya adalah aldosteron, kortisol, dan
kortikosteron, walaupun rasio kortisol terhadap korti-
kosteron bervariasi. Burung, mencit, dan tikus hampir
hanya menyekresi kortikosteron; anjing menyekresi kedua
360 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Kolesterol
BOKS KLINIS 20-1
ACTH
ANG II

Pregnenolon Steroid Sintetik

Kortisol Seperti pada banyak zat alami lainnya, aktivitas steroid-
dan steroid adrenokorteks dapat ditingkatkan dengan
steroid seks mengubah strukturnya. Sekarang tersedia sejumlah steroid
Progesteron sintetik yang memiliki aktivitas beberapa kali lipat
dibandingkan kortisol. Potensi relatif glukokortikoid dan
mine-ralokortikoid pada steroid alami dibandingkan dengan
steroid sintetik 9α-fluorokortisol, prednisolon, dan deksa-
Deoksikortikosteron metason tercantum di Tabel 20–2. Potensi deksametason
Aldosteron disebabkan oleh afinitas yang tinggi terhadap reseptor
sintase glukokortikoid dan waktu paruh yang panjang. Prednisolon
CH2OH
HO juga memiliki waktu paruh yang panjang.
Kortikosteron C O
HO CH2
Aldosteron
sintase
ANG II
O banyak ditemukan di sel-sel adrenokorteks. Kolesterol
18-Hidroksikortikosteron CH2OH mengalami esterifikasi dan disimpan dalam butir-butir lemak.
O
HC
C O Kolesterol ester hidrolase mengatalisis pembentukan kolesterol
HO
Aldosteron bebas dalam butir-butir lemak (Gambar 20–9). Kolesterol
sintase diangkut ke mitokondria oleh suatu protein pembawa sterol. Di
mitokondria, zat ini diubah menjadi pregnenolon dalam suatu
O reaksi yang dikatalisis oleh kolesterol desmolase atau enzim
Aldosteron pengurai rantai sisi (side chain cleavage enzyme). Enzim ini,
seperti kebanyakan enzim yang terlibat dalam biosintesis steroid,
GAMBAR 20-8 Sintesis hormon di zona glomerulosa. Zona adalah anggota dari superfamili sitokrom P450 dan juga dikenal
glomerulosa tidak memiliki aktivitas 17α-hidroksilase, dan hanya zona
glomerulosa yang dapat mengubah kortikosteron menjadi aldosteron sebagai P450scc atau CYP11A1. Untuk memudahkan, berbagai
karena merupakan satu-satunya zona yang secara normal nama enzim yang berperan dalam biosintesis steroid adre-
mengandung aldosteron sintase. ANG II, angiotensin II. nokorteks dirangkum dalam Tabel 20–3.
Pregnenolon kemudian bergerak ke retikulum endo-
glukokortikoid dalam jumlah hampir sama; dan kucing, plasma halus, di sini sebagian dari pregnenolon mengalami
domba, monyet, dan manusia menyekresi terutama kortisol. dehidro-genasi menjadi bentuk progesteron dalam suatu
Pada manusia, rasio kortisol terhadap kortikosteron yang reaksi yang dikatalisis oleh 3β-hidroksisteroid dehidro-
disekresi mendekati 7:1. genase. Enzim ini memiliki berat molekul 46.000 dan bukan
sitokrom P450. Enzim ini juga mengatalisis perubahan 17α-
BIOSINTESIS STEROID hidroksipregnenolon menjadi 17α-hidroksiprogesteron, dan
Jalur utama sintesis hormon adrenokorteks yang terjadi dehidroepiandrosteron menjadi androstenedion (Gambar
secara alami di dalam tubuh diringkas dalam Gambar 20-7 20-7) di retikulum endoplasma halus. 17α-hidroksi-
dan 20-8. Prekursor dari semua steroid adalah kolesterol. pregnenolon dan 17α-hidroksiprogesteron masing-masing
Sebagian kolesterol disintesis dari asetat, tetapi sebagian terbentuk dari pregnenolon dan progesteron (Gambar 20-7)
besar diambil dari LDL dalam sirkulasi. Reseptor LDL oleh kerja 17α-hidroksilase. Ini adalah suatu P450

TABEL 20–1 Hormon-hormon adrenokorteks utama pada manusia dewasa.a

Konsentrasi Plasma Rerata Jumlah Rerata yang
Nama Sinonim (Bebas dan Terikat)a μg/dL Disekresikan (mg/24jam

Kortisol Senyawa F, hidrokortison 13,9 10

Kortikosteron Senyawa B 0,4 3

Aldosteron 0,0006 0,15

Deoksikortikosteron DOC 0,0006 0,20

Dehidroepiandrosteron sulfat DHEAS 175,0 20

a
Semua nilai konsentrasi plasma, kecuali DHEAS, adalah nilai pagi hari saat puasa setelah berbaring semalam.
 BAB 20 Medula Adrenal & Korteks Adrenal 361

TABEL 20–2 Potensi relatif kortikosteroid 11-deoksikortikosteron dan 11-deoksikortisol bergerak

dibandingkan dengan kortisola. kembali ke mitokondria, tempat hormon-hormon ini meng-
alami 11-hidroksilasi untuk membentuk kortikosteron dan
Aktivitas Aktivitas kortisol. Reaksi ini terjadi di zona fasikulata dan zona retikularis
Steroid Glukokortikoid Mineralokortikoid
serta dikatalisis oleh 11 β-hidroksilase, suatu sitokrom P450 yang
Kortisol 1,0 1,0 juga dikenal sebagai P450c11 atau CYP11B1.
Kortikosteron 0,3 15 Di zona glomerulosa tidak terdapat 11 β-hidroksilase tetapi
terdapat suatu enzim terkait yang disebut aldosteron sintase.
Aldosteron 0,3 3000
Sitokrom P450 ini 95% identik dengan 11 β-hidroksilase dan
Deoksikortikosteron 0,2 100 juga dikenal sebagai P450c11AS atau CYP11B2. Gen yang
Kortison 0,7 0,8
menyandi CYP11B1 dan CYP11B2 terletak di kromosom 8.
Namun, aldosteron sintase dalam keadaan normal hanya
Prednisolon 4 0,8 dijumpai di zona glomerulosa. Zona glomerulosa juga tidak
9α-Fluorokortisol 10 125 memiliki 17α-hidroksilase. Hal ini yang menjadi penyebab
mengapa zona glomerulosa membentuk aldosteron tetapi tidak
Deksametason 25 –0
dapat membentuk kortisol atau hormon seks.
a
Angka-angka adalah perkiraan didasarkan pada pemeriksaan endapan glikogen hati atau Selain itu, terdapat subspesialisasi di dua zona dalam. Zona
antiinflamasi untuk aktivitas glukokortikoid, dan efek pada Na+/K+ urine atau pemeliharaan fasikulata memiliki lebih banyak aktivitas 3β-hidroksisteroid
pada hewan yang mengalami adrenalektomi untuk aktivitas mineralokortikoid.Tiga steroid
yang terakhir dalam tabel adalah senyawa sintetik yang tidak terdapat secara alami. dehidrogenase daripada zona retikularis, dan zona retikularis
lebih banyak memiliki kofaktor yang diperlukan untuk ekspresi
mitokondria lain yang juga dikenal sebagai P450c17 atau aktivitas 17,20-liase dari 17α-hidroksilase. Karena itu, zona
CYP17. Di bagian yang lain dari enzim yang sama terdapat fasikulata menghasilkan lebih banyak kortisol dan kortikosteron,
aktivitas 17,20-liase yang memutuskan ikatan 17,20, meng- dan zona retikularis menghasilkan lebih banyak androgen.
ubah 17α-hidroksipregnenolon dan 17α-hidroksiproge- Sebagian besar dehidroepiandrosteron yang terbentuk diubah
steron masing-masing menjadi steroid C19 dehidro- menjadi dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS) oleh sulfokinase
epiandrosteron dan androste-nedion. adrenal, dan enzim ini juga terletak di zona retikularis.
Hidroksilasi progesteron menjadi 11-deoksikortiko- EFEK ACTH
steron dan 17a-hidroksiprogesteron menjadi 11-deoksi-
ACTH berikatan dengan reseptor berafinitas tinggi di
kortisol terjadi di retikulum endoplasma halus. Reaksi-reaksi
membran plasma sel adrenokorteks. Proses ini mengaktifkan
ini dikatalisis oleh 21 β-hidroksilase, suatu sitokrom P450
adenilil siklase melalui Gs. Reaksi-reaksi yang terjadi
yang juga disebut P450c21 atau CYP21A2.
(Gambar 20-9) menyebabkan peningkatan cepat pembentuk-
an pregnenolon dan turunan-turunannya, dengan sekresi
yang terakhir. Dalam waktu lama, ACTH juga meningkatkan
sintesis berbagai P450 yang berperan dalam sintesis
Butir
LDL glukokortikoid.
lemak

cAMP Protein
Ester
kolesterol
EFEK ANGIOTENSIN II
kinase A Angiotensin II berikatan dengan reseptor AT1 (lihat Bab 38) di
ACTH GS AC CEH
R Kolesterol zona glomerulosa yang bekerja melalui protein G untuk
ATP
Mitochondrion mengaktifkan fosfolipase C. Peningkatan protein kinase C
yang terjadi mendorong perubahan kolesterol menjadi
Kortisol Preg pregnenolon (Gambar 20-8), dan meningkatkan kerja aldo-
steron sintase, sehingga terjadi peningkatan sekresi aldosteron.
11-Deoksi-
kortisol
17-OH
preg DEFISIENSI ENZIM
SER Konsekuensi penghambatan setiap sistem enzim yang terlibat
GAMBAR 20-9 Mekanisme kerja ACTH pada sel penyekresi
dalam biosintesis steroid dapat dilihat dari Gambar 20-7 dan
kortisol di dua zona bagian dalam korteks adrenal. Sewaktu ACTH 20-8. Defek kongenital enzim menyebabkan defisiensi sekresi
berikatan dengan reseptornya (R), adenilil siklase (AC) diaktifkan melalui kortisol dan sindrom hiperplasia adrenal kongenital.
Gs. Peningkatan cAMP yang terjadi mengaktifkan protein kinase A, dan Hiperplasia disebabkan oleh peningkatan sekresi ACTH.
kinase menyebabkan fosforilasi kolesteril ester hidrolase (CEH), Defisiensi kolesterol desmolase bersifat fatal in utero karena
meningkatkan aktivitasnya. Akibatnya, lebih banyak kolesterol bebas yang
dibentuk dan diubah menjadi pregnenolon. Perhatikan bahwa pada
defisiensi ini mencegah plasenta membentuk progesteron
langkah-langkah berikutnya dalam biosintesis steroid, produk berpindah- yang diperlukan untuk kelangsungan kehamilan. Penyebab
pindah dari mitokondria ke retikulum endoplasma halus (REH). hiperplasia adrenal kongenital berat pada neonatus adalah
Kortikosteronjugadisintesisdandisekresikan. mutasi loss-of-function di gen untuk steroidogenic acute
362 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
TABEL 20–3 Tata-nama untuk enzim steroidogenik adrenal dan lokasinya di sel adrenal.
Nama umum P450
Kolesterol desmolase; side-chain cleavage enzyme P450SCC
3β-Hidroksisteroid dehidrogenase ...
17α-Hidroksilase, 17,20-liase P450C17
21β-Hidroksilase P450C21
11β-Hidroksilase P450C11
Aldosteron sintase P450C11AS
SER= retikulum endoplasma halus
regulatory (StAR) protein. Protein ini esensial bagi adrenal dan
gonad tetapi tidak bagi plasenta untuk memindahkan
kolesterol ke dalam mitokondria secara normal untuk
mencapai kolesterol desmolase, yang terletak di sisi ruang
matriks dari membran mitokondria dalam (lihat Bab 16). Jika
protein ini tidak ada, hanya sedikit steroid yang dibentuk.
Derajat stimulasi ACTH meningkat tajam sehingga akhirnya
terjadi akumulasi sejumlah besar butir lipoid di adrenal.
Karena itu, kelainan ini disebut hiperplasia adrenal lipoid
kongenital. Karena androgen tidak terbentuk, akan terbentuk
genitalia wanita apapun jenis kelamin genetiknya (lihat Bab
22). Pada defisiensi 3P-hidroksisteroid dehidro-genase, suatu
keadaan lain yang jarang, sekresi DHEA meningkat. Steroid
ini adalah androgen lemah yang dapat menyebabkan sedikit
maskulinisasi pada wanita dengan penyakit ini, tetapi kurang
adekuat untuk menyebabkan maskulinisasi penuh genitalia
pada pria genetik. Karena itu, sering terjadi hipospadia, suatu
keadaan lubang uretra berada di sisi bawah penis bukan di
ujungnya. Pada defisiensi penuh 17a-hidroksilase, yaitu suatu
penyakit jarang ketiga yang disebabkan oleh mutasi gen untuk
CYP17, tidak dihasilkan hormon seks sehingga terbentuk
genitalia eksterna wanita. Namun, jalur untuk membentuk
kortikosteron dan aldosteron utuh, dan peningkatan kadar 11-
deoksikortiko-steron dan mineralo-kortikoid lain
menyebabkan hipertensi dan hipokalemia. Terjadi defisiensi
kortisol, tetapi hal ini dikompensasi secara parsial oleh
aktivitas glukokortikoid kortikosteron.
Tidak seperti defisiensi-defisiensi yang dibahas di
paragraf sebelumnya, defisiensi 21 β- hidroksilase sering
terjadi, merupakan 90% atau lebih kasus defisiensi enzim.
Gen 21β- hidroksilase, yang terletak di kompleks gen HLA
(human leucocyte antigen) di lengan pendek kromosom 6
(lihat Bab 3), adalah salah satu gen yang paling polimorfik
dalam genom manusia. Mutasi terjadi di berbagai tempat di
gen ini, dan karenanya kelainan yang ditimbulkannya
berkisar dari ringan hingga parah. Pembentukan kortisol dan
aldosteron umumnya berkurang, sehingga sekresi ACTH
dan pembentukan prekursor steroid meningkat. Steroid-
steroid ini diubah menjadi androgen, menimbulkan virilisasi.
Pola khas yang terbentuk pada wanita yang tidak mendapat
pengobatan adalah sindrom adrenogenital. Maskulinisasi
mungkin tidak mencolok sampai tahap lanjut dalam
kehidupan, dan kasus ringan hanya dapat dideteksi dengan
CYP Lokasi
CYP11A1 Mitokondria
... SER
CYP17 Mitokondria
CYP21A2 SER
CYP11B1 Mitokondria
CYP11B2 Mitokondria
pemeriksaan laboratorium. Pada 73% kasus, defisiensi
aldosteron menyebabkan hilangnya Na+ dalam jumlah signifikan
(salt-losing form dari hiperplasia adrenal). Hipovolemia yang
terjadi dapat parah.
Pada defisiensi 11 β-hidroksilase, terjadi virilisasi plus
kelebihan sekresi 11-deoksikortisol dan 11-deoksikortikoste-
ron. Karena 11-deoksikortisol adalah mineralokortikoid
aktif, pasien dengan penyakit ini juga mengalami retensi air
dan garam serta, pada dua pertiga kasus, hipertensi
(hiperplasia adrenal kongenital bentuk hipertensif).
Pengobatan glukokortikoid diindikasikan untuk semua
bentuk virilisasi hiperplasia adrenal kongenital karena obat
ini memperbaiki defisit glukokortikoid dan menghambat
sekresi ACTH (lihat bawah), menurunkan sekresi abnormal
androgen dan steroid lain.
Ekspresi enzim-enzim sitokrom P450 yang berperan dalam
biosintesis hormon steroid bergantung pada faktor steroid 1
(SF-1), suatu reseptor yatim di nukleus. Jika F2-F1 (gen untuk
SF-1) diknockout, tidak terbentuk gonad dan adrenal dan juga
terjadi kelainan di tingkat hipofisis dan hipotalamus.
TRANSPOR, METABOLISME,
DAN EKSKRESI HORMON
ADRENOKORTEKS
PENGIKATAN GLUKOKORTIKOID
Dalam sirkulasi kortisol terikat ke suatu globulin a yang disebut
transkortin atau globulin pengikat kortikosteroid (corticosteroid-
binding globulin, CBG). Juga terdapat sedikit ikatan ke albumin.
Kortikosteron juga terikat secara serupa, tetapi dengan derajat
yang lebih rendah. Dengan demikian, waktu paruh kortisol
dalam sirkulasi lebih lama (sekitar 60-90 menit) daripada
kortikosteron (50 menit). Steroid yang terikat tampaknya secara
fisiologis tidak aktif (lihat Bab 16). Selain itu, karena ikatan
protein ini, relatif sedikit kortisol dan kortikosteron bebas yang
terdapat di urine.
Keseimbangan antara kortisol dan protein pengikatnya
serta dampak pengikatan dalam kaitannya dengan pasokan
jaringan dan sekresi ACTH dirangkum dalam Gambar
20–10. Kortisol yang terikat berfungsi sebagai cadangan
hormon dalam darah untuk mempertahankan agar
 BAB 20 Medula Adrenal & Korteks Adrenal 363

ACTH
Korteks Hipofisis
adrenal anterior
Koerisol bebas
dalam plasma
(~0,5 μg/dL)
Koertisol terikat
protein dalam
Kortisol
jaringan
plasma (13 μg/dL)
GAMBAR 20-10 Hubungan antara kortisol bebas dan terikat.
Panah terputus-putus menandakan bahwa kortisol menghambat
sekresi ACTH. Nilai untuk kortisol bebas adalah perkiraan; pada
sebagian besar penelitian, nilai ini dihitung dengan mengurangi
kortisol plasma total dengan kortisol terikat protein.
pasokan kortisol bebas tetap tersedia bagi jaringan. Hubungan
ini serupa dengan hubungan T4 dengan protein pengikatnya
(lihat Bab 19). Pada kadar kortisol plasma total yang normal
(13,5 pg/ dL, atau 375 nmol/L), hanya sedikit terdapat kortisol
bebas dalam plasma, tetapi tempat ikatan pada CBG menjadi
jenuh bila kortisol plasma total melebihi 20 pg/dL. Pada kadar
plasma yang lebih tinggi, pengikatan ke albumin meningkat
tetapi peningkatan utama adalah pada fraksi yang tidak terikat.
CBG disintesis di hati, dan pembentukannya ditingkatkan
oleh estrogen. Kadar CBG meningkat selama kehamilan dan
menurun pada sirosis, nefrosis, dan mieloma multipel. Bila kadar
CBG meningkat, lebih banyak kortisol yang terikat, dan pada
awalnya kadar kortisol bebas akan turun. Hal ini merangsang
sekresi ACTH, dan akan lebih banyak kortisol disekresikan
sampai keseimbangan baru tercapai yakni kortisol yang terikat
meningkat tetapi kortisol bebas normal. Perubahan dengan arah
berlawanan terjadi bila kadar CBG turun. Hal ini menjelaskan
mengapa wanita hamil memiliki kadar kortisol plasma total yang
tinggi tanpa gejala-gejala kelebihan glukokortikoid dan,
sebaliknya, mengapa sebagian pasien nefrosis memiliki kortisol
plasma total yang rendah tanpa gejala defisiensi glukokortikoid.
METABOLISME & EKSKRESI
GLUKOKORTIKOID
Kortisol dimetabolisasi di hati, yang merupakan tempat utama
katabolisme glukokortikoid. Sebagian besar kortisol direduksi
menjadi dihidrokortisol lalu menjadi tetrahidro-kortisol, yang
dikonjugasi menjadi asam glukuronat (Gambar 20–11). Sistem
glukuronil transferase yang berperan dalam perubahan ini juga
mengatalisis pembentukan glukuronida bilirubin (lihat Bab 28)
serta sejumlah hormon dan obat. Terdapat inhibisi kompetitif
antara substrat-substrat ini untuk memperebutkan sistem enzim
tersebut.
Hati dan jaringan lain mengandung enzim 1 lP-hidroksi-
steroid dehidrogenase. Paling tidak terdapat dua bentuk dari
enzim ini. Tipe 1 mengatalisis perubahan kortisol menjadi
kortison dan reaksi kebalikannya, meskipun enzim ini berfungsi
terutama sebagai reduktase, membentuk kortisol dari
kortikosteron. Tipe 2 mengatalisis perubahan satu-arah kortisol
menjadi kortison. Kortison adalah suatu glukokortikoid aktif

CH2OH CH2OH CH2OH

C O C O C O
OH OH OH
HO HO HO

3α-Hidroksisteroid
Δ4-Hidrogenase; dehidrogenase;
NADPH NADPH atau NADH
O O
H HO H

Kortisol Dihidrokortisol Tetrahidrokortisol

Glukuronil transferase;
11β-Hidroksisteroid 17-Ketosteroid asam uridin-
CH2OH CH2OH
dehidrogenase difoglukuronat
C O C O
OH OH
O HO

O
HC O H
kortison HCOH Tetrahidrokortisol
glukuronida
HOCH
17-Ketosteroid
HCOH
HC O
Tetrahidrokortisol glukuronida COO–

GAMBAR 20-11 Garis besar metabolisme kortisol di hati.

364 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
BOKS KLINIS 20-2
Variasi dalam Laju Metabolisme Hati
Kecepatan inaktivasi glukokortikoid oleh hati menurun pada
penyakit hati dan, yang menarik, selama pembedahan dan
stres lain. Dengan demikian, pada orang yang menderita
stres, kadar kortisol bebas plasma meningkat lebih tinggi
daripada kadar setelah stimulasi ACTH maksimal tanpa
adanya stres.
karena zat ini diubah menjadi kortisol, dan dikenal baik karena
penggunaannya yang luas di dunia kedokteran. Kortison tidak
disekresikan dalam jumlah yang bermakna oleh kelenjar adrenal.
Hanya sedikit, kalaupun ada, kortison yang dibentuk di hati
masuk ke dalam sirkulasi, karena molekul ini segera direduksi
dan dikonjugasi membentuk tetra-hidrokortison glukuronida.
Turunan tetrahidroglukuronida ("konjugat") kortisol dan
kortikosteron bersifat mudah larut. Turunan-turunan ini masuk
ke dalam sirkulasi namun tidak terikat ke protein serta dengan
cepat diekskresikan dalam urine.
Sekitar 10% kortisol yang disekresikan diubah di hati
menjadi turunan-turunan 17-ketosteroid kortisol dan kortison.
Ketosteroid sebagian besar mengalami konjugasi dengan sulfat
lalu diekskresikan dalam urine. Terbentuk metabolit lain,
termasuk turunan 20-hidroksi. Terdapat sirkulasi ente-rohepatik
untuk glukokortikoid, dan sekitar 15% kortisol yang disekresikan
diekskresikan di tinja. Metabolisme kortikosteron serupa dengan
metabolisme kortisol, kecuali bahwa molekul ini tidak
membentuk turunan 17-ketosteroid (lihat Boks Klinis 20–2).
ALDOSTERON
Aldosteron hanya sedikit terikat ke protein, dan waktu-paruhnya
singkat (sekitar 20 menit). Jumlah yang disekresikan kecil (Tabel
20-1), dan kadar aldosteron plasma total pada manusia secara
normal sekitar 0,006 pg/dL (0,17 nmol/L), dibandingkan dengan
kadar kortisol (bebas dan terikat) sekitar 13,5 pg/dL (375 nmol/
L). Banyak aldosteron yang diubah di hati menjadi turunan
tetrahidroglukuronida, tetapi sebagian diubah di hati dan di
ginjal menjadi 18-glukuronida. Glukuronida ini, yang tidak
seperti produk-produk pecahan steroid lainnya, diubah menjadi
aldosteron bebas oleh hidrolisis pada pH 1,0, dan dengan
demikian molekul ini sering disebut sebagai "konjugat labil-
asam". Kurang dari 1% aldosteron yang disekresikan terdapat di
urine dalam bentuk bebas. Lima persen lainnya berada dalam
bentuk konjugat labil-asam, dan hampir 40% berada dalam
bentuk tetrahidroglukuronida.
17-KETOSTEROID
Androgen adrenal utama adalah 17-ketosteroid dehidro-epian-
drosteron, walaupun androstenedion juga disekresi-kan.
Turunan 11-hidroksi dari androstenedion dan 17-ketosteroid
yang terbentuk dari kortisol dan kortison dengan pemecahan
rantai sisi di hati adalah satu-satunya 17-ketosteroid yang
memiliki sebuah gugus =O atau—OH di posisi 11 (“11-
oksi-17-ketosteroid”). Testosteron juga diubah menjadi 17-
ketosteroid. Karena ekskresi 17-ketosteroid harian pada orang
dewasa normal adalah 15 mg pada pria dan 10 mg pada
wanita, sekitar dua pertiga ketosteroid urine pada pria
disekresi oleh adrenal atau dibentuk dari kortisol di hati, dan
sekitar sepertiga berasal dari testis.
Etiokolanolon, salah satu metabolit androgen adrenal
dan testosteron, dapat menyebabkan demam bila berada
dalam bentuk tidak terkonjugasi (lihat Bab 17). Orang-orang
tertentu mengalami serangan episodik demam akibat
penumpukan periodik etiokolanolon tidak terkonjugasi
dalam darah (“demam etiokolanolon”).
EFEK ANDROGEN DAN
ESTROGEN ADRENAL
ANDROGEN
Androgen adalah golongan hormon yang memperlihatkan
efek maskulinisasi, dan hormon ini mendorong anabolisme
protein dan pertumbuhan (lihat Bab 23). Testosteron dari
testis adalah androgen yang paling aktif, dan androgen
adrenal memiliki kurang dari 20% aktivitasnya. Sekresi
androgen adrenal dikontrol secara akut oleh ACTH dan
bukan oleh gonadotropin. Namun, konsentrasi DHEAS
meningkat hingga memuncak pada sekitar 225 mg/dL pada
usia duapuluhan awal, kemudian turun ke kadar yang
sangat rendah pada usia lanjut (Gambar 20–12).
Perubahan-perubahan jangka-panjang bukan disebabkan
oleh perubahan sekresi ACTH dan tampaknya disebabkan
oleh peningkatan lalu penurunan bertahap aktivitas liase dari
17a-hidroksilase.
Hampir semua (99,7%) DHEA dalam darah dikonjugasi
ke sulfat (DHEAS). Sekresi androgen adrenal pada wanita dan
pria yang dikastrasi sama besarnya dengan pria normal,
sehingga jelas bahwa hormon-hormon ini hanya menimbulkan
efek maskulinisasi minimal bila disekresikan dalam jumlah
normal. Namun, hormon-hormon ini dapat menimbulkan
maskulinisasi bila disekresi dalam jumlah berlebihan. Pada
600 Pria
Wanita
500
DHEAS (μg/dL)
400
300
200
100
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Usia (tahun)
GAMBAR 20-12 Perubahan dalam dehidroepiandrosteron sulfat
(DHEAS) serum seiring usia. Garis di tengah adalah rerata, dan garis
terputus-putus menunjukkan ± 1,96 simpang baku. (Disalin, dengan izin,
dari Smith MR, et al: A radioimmunoassay for the estimation of serum
dehydroepiandrosterone sulfate in normal and pathological sera. Clin Chim Acta
1975;65:5)

pria dewasa, androgen adrenal yang berlebihan hanya mem-
pertegas karakteristik yang sudah terbentuk; tetapi pada anak
laki-laki prapubertas, hormon ini dapat menimbulkan
perkembangan karakteristik seks sekunder prekoks tanpa
pertumbuhan testis (pseudopubertas prekoks). Pada wanita,
hormon ini dapat menyebabkan pseudohermafroditisme
wanita dan sindrom adrenogenital. Sebagian dokter meng-
anjurkan penyuntikan dehidroepiandrosteron untuk melawan
efek penuaan (lihat Bab 1), tetapi sampai saat ini hasilnya
masih diperdebatkan.
ESTROGEN
Androstenedion androgen adrenal diubah menjadi
testosteron dan menjadi estrogen (aromatisasi) di jaringan
lemak dan jaringan perifer lain. Androgen adrenal ini
merupakan sumber penting estrogen pada pria dan wanita
pascameno-pause (lihat Bab 22 dan 23).
EFEK FISIOLOGIS
GLUKOKORTIKOID
INSUFISIENSI ADRENAL
Pada insufisiensi adrenal yang tidak diobati, terjadi kehilangan
Na+ dan syok akibat tidak adanya aktivitas mineralokortikoid,
serta kelainan metabolisme air, karbohidrat, protein, dan
lemak akibat tidak adanya glukokortikoid. Berbagai kelainan
metabolik ini akhirnya menyebabkan kematian meskipun
pasien mendapat terapi mineralokortikoid. Glukokortikoid
dalam jumlah kecil memperbaiki kelainan metabolik, sebagian
secara langsung dan sebagian dengan memungkinkan reaksi
lain berjalan. Efek-efek fisiologis glukokortikoid ini perlu
dipisahkan dari efek yang agak berbeda yang ditimbulkan oleh
hormon dalam jumlah besar.
MEKANISME KERJA
Berbagai efek glukokortikoid tercetus oleh pengikatan
hormon pada reseptor glukokortikoid, dan kompleks
reseptor steroid yang berperan sebagai faktor transkripsi
yang mendorong transkripsi segmen tertentu DNA (lihat
Bab 1). Hal ini, pada gilirannya, menyebabkan mRNA yang
sesuai menyintesis enzim-enzim yang mengubah fungsi sel.
Selain itu, glukokortikoid tampaknya memiliki efek
nongenomik.
EFEK PADA METABOLISME
INTERMEDIAT
Efek glukokortikoid pada metabolisme intermediat
karbohidrat, protein, dan lemak dibahas di Bab 24. Efek-efek
tersebut mencakup peningkatan katabolisme protein serta
peningkatan glikogenesis dan glukoneogenesis hati. Aktivitas
glukosa 6-fosfatase meningkat, dan kadar glukosa plasma
meninggi. Glukokortikoid memiliki efek anti-insulin di
jaringan perifer dan menyebabkan diabetes memburuk.
Namun, otak dan jantung tidak terpengaruh, sehingga
peningkatan glukosa plasma memberi glukosa ekstra kepada
BAB 20 Medula Adrenal & Korteks Adrenal 365
organ-organ vital ini. Pada pasien diabetes, glukokortikoid
meningkatkan kadar lipid plasma dan meningkatkan
pembentukan badan keton, tetapi pada orang normal,
peningkatan sekresi insulin yang tercetus oleh peningkatan
glukosa plasma mengaburkan efek tersebut. Pada insufisiensi
adrenal, kadar glukosa plasma normal sepanjang asupan
kalori tetap adekuat, tetapi puasa menyebabkan hipoglikemia
yang dapat fatal. Korteks adrenal tidak penting untuk
respons ketogenik terhadap puasa.
EFEK PERMISIF
Harus tersedia glukokortikoid dalam jumlah kecil agar
sejumlah reaksi metabolik dapat berlangsung, walaupun
glukokortikoid sendiri tidak menimbulkan reaksi tersebut.
Efek ini disebut efek permisif. Efek permisif mencakup
kebutuhan tersedianya glukokortikoid agar glukagon dan
katekolamin dapat memperlihatkan efek kalorigeniknya (lihat
atas dan Bab 24), agar katekolamin dapat memperlihatkan
efek lipolitiknya, dan agar katekolamin dapat menghasilkan
respons peningkatan tekanan darah dan bronkodilatasi.
EFEK PADA SEKRESI ACTH
Glukokortikoid menghambat sekresi ACTH, yang
mencerminkan suatu respons umpan-balik negatif pada
hipofisis. Sekresi ACTH meningkat pada hewan yang
mengalami adrenalektomi. Konsekuensi efek umpan balik
kortisol pada sekresi ACTH dibahas di bawah dalam bagian
pengaturan sekresi glukokortikoid.
REAKTIVITAS VASKULAR
Pada hewan yang mengalami insufisiensi adrenal, otot polos
vaskular menjadi tidak responsif terhadap norepinefrin dan
epinefrin. Kapiler berdilatasi dan, pada akhirnya, menjadi
permeabel terhadap zat warna koloid. Kegagalan berespons
terhadap norepinefrin yang dilepaskan di ujung-ujung saraf
noradrenergik mungkin mengganggu kompensasi vaskular
terhadap hipovolemia akibat insufisiensi adrenal dan
mendorong kolaps vaskular. Glukokortikoid memulihkan
reaktivitas vaskular.
EFEK PADA SISTEM SARAF
Perubahan dalam sistem saraf pada insufisiensi adrenal yang
dipulihkan hanya oleh glukokortikoid adalah munculnya
gelombang elektroensefalografik yang lebih lambat daripada
irama β normal, dan perubahan kepribadian. Perubahan
kepribadiannya ringan, mencakup iritabilitas, ketakutan, dan
ketidakmampuan berkonsentrasi.
EFEK PADA METABOLISME AIR
Insufisiensi adrenal ditandai oleh ketidakmampuan meng-
ekskresikan kelebihan beban air sehingga memungkinkan
terjadinya intoksikasi air. Hanya glukokortikoid yang
memperbaiki defisit ini. Pada pasien insufisiensi adrenal
yang tidak mendapat glukokortikoid, pemberian infus
glukosa dapat menimbulkan demam tinggi (“demam
366 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
glukosa”) diikuti oleh kolaps dan kematian. Diperkirakan
glukosa dime-tabolisme, air melarutkan plasma, dan gradien
osmotik yang terbentuk antara plasma dan sel menyebabkan
sel-sel di pusat pengaturan suhu hipotalamus membengkak
sampai ke tahap yang menyebabkan fungsinya terganggu.
Penyebab gangguan ekskresi air pada insufisiensi
adrenal masih belum diketahui. Kadar vasopresin plasma
meningkat pada insufisiensi adrenal dan menurun dengan
pemberian glukokortikoid. Laju filtrasi glomerulus rendah,
dan hal ini mungkin berperan dalam penurunan ekskresi air.
Efek selektif glukokortikoid pada ekskresi air yang abnormal
konsisten dengan kemungkinan ini, karena walaupun mine-
ralokortikoid memperbaiki filtrasi dengan memulihkan
volume plasma, namun glukokortikoid meningkatkan laju
filtrasi glomerulus ke tingkat yang lebih tinggi.
EFEK PADA SEL DARAH &
ORGAN LIMFATIK
Glukokortikoid menurunkan jumlah eosinofil dalam darah
dengan meningkatkan sekuestrasinya di limpa dan paru.
Glukokortikoid juga menurunkan jumlah basofil dalam
sirkulasi dan meningkatkan jumlah neutrofil, trombosit, dan
sel darah merah (Tabel 20–4).
Glukokortikoid menurunkan hitung limfosit dalam
darah dan ukuran kelenjar limfe dan timus dengan
menghambat aktivitas mitosis limfosit. Glukokortikoid
mengurangi sekresi sitokin dengan menghambat efek NF-kB
pada nukleus. Berkurangnya sekresi sitokin IL-2
menyebabkan berkurangnya proliferasi limfosit (lihat Bab 3),
dan sel-sel ini mengalami apoptosis.
RESISTENSI TERHADAP STRES
Kata stres yang digunakan dalam biologi didefinisikan sebagai
semua perubahan dalam lingkungan yang mengubah atau
hendak mengubah keadaan mantap optimal (steady state) yang
sudah ada. Sebagian besar, jika tidak semua, stres ini akan
mengaktifkan proses-proses di tingkat molekul, sel, atau
sistemik yang cenderung memulihkan keadaan sebelumnya, yi,
respons tersebut adalah reaksi homeostatik. Sebagian (tetapi
TABEL 20–4 Efek khas kortisol pada hitung sel darah
putih dan merah manusia (sel/ μL).
Sel Normal Diberi Kortiso
Sel darah putih
Total 9000
PMN 5760
Limfosit 2370
Eosinofil 270
Basofil 60
Monosit 450
Sel darah merah 5 juta
tidak semua) stres merangsang sekresi ACTH. Peningkatan
sekresi ACTH ini penting untuk kesin-tasan (kelangsungan
hidup) jika stresnya berat. Jika hewan kemudian menjalani
hipofisektomi, atau hewan yang mengalami adrenalektomi
yang diberi terapi glukokortikoid dosis rumatan, akan mati
bila terpajan stres serupa.
Penyebab perlunya peningkatan kadar ACTH dan,
dengan demikian, glukokortikoid dalam darah untuk
menahan stres sebagian besar belum diketahui. Sebagian
besar rangsang stres yang meningkatkan sekresi ACTH juga
mengaktifkan sistem saraf simpatis, dan sebagian fungsi
glukokortikoid dalam darah mungkin adalah untuk mem-
pertahankan reaktivitas vaskular terhadap katekolamin.
Glukokortikoid juga penting bagi katekolamin untuk
menerapkan efek mobilisasi asam lemak bebas secara penuh,
dan ALB adalah pasokan energi darurat yang penting.
Namun, hewan yang disimpatektomi dapat menoleransi
berbagai stres dengan cukup baik. Teori lain berpendapat
bahwa glukokortikoid mencegah perubahan-perubahan yang
diinduksi oleh stres agar tidak terlalu berlebihan. Saat ini,
yang dapat dikatakan hanyalah bahwa stres menyebabkan
peningkatan kadar glukokortikoid plasma ke kadar
“farmakologis” yang tinggi yang dalam jangka pendek dapat
menyelamatkan nyawa.
Juga perlu dicatat bahwa peningkatan ACTH, yang ber-
manfaat dalam jangka-pendek, menjadi hal yang merugikan
dan mengganggu dalam jangka-panjang, menimbulkan
antara lain kelainan-kelainan sindrom Cushing.
EFEK FARMAKOLOGIS DAN
PATOLOGIS GLUKOKORTIKOID
SINDROM CUSHING
Gambaran klinis yang timbul akibat peningkatan gluko-
kortikoid plasma yang berkepanjangan diuraikan oleh Harvey
Cushing, dan disebut sindrom Cushing (Gambar 20–13).
Penyakit ini mungkin independen-ACTH atau dependen-
ACTH. Penyebab sindrom Cushing independen-ACTH
mencakup tumor adrenal penghasil glukokortikoid,
hiperplasia adrenal, dan pemberian jangka-panjang
glukokortikoid eksogen untuk berbagai penyakit misalnya
artritis reumatoid. Telah dilaporkan kasus-kasus independen-
ACTH yang jarang tetapi menarik berupa sel adrenokorteks
yang secara abnormal mengekspresikan reseptor untuk GIP
(gastric inhibitory polypeptide, lihat Bab 25), vasopresin (lihat
Bab 38), agonis β-adrenergik, IL-1, atau gonadotropin-
10.000 releasing hormone (GnRH; lihat Bab 22), menyebabkan
8330
peptida-peptida ini meningkatkan sekresi gluko-kortikoid.
Penyebab sindom Cushing dependen-ACTH antara lain
1080 adalah tumor hipofisis anterior penghasil ACTH dan tumor di
20 organ lain, biasanya paru, yang mengeluarkan ACTH
(sindrom ACTH ektopik) atau corticotropin releasing
30
hormone (CRH). Sindrom Cushing akibat tumor hipofisis
540 anterior sering disebut sebagai penyakit Cushing karena tumor
5,2 juta inilah yang menjadi penyebab kasus-kasus yang dilaporkan
oleh Cushing. Namun, pembahasan penyakit Cushing sebagai

Bantalan lemak Wajah bulan
Pipi kemerahan
Perut
menggantung Mudah memar
disertai ekimosis
Kulit menipis
Striae
Gangguan
perkembangan otot
Gangguan
penyembuhan luka
GAMBAR 20-13 Temuan khas pada sindrom Cushing. (Disalin,
dengan izin, dari Forsham PH, Di Raimondo VCTraumatic Medicine and Surgery for the
Attorney, Butterworth, 1960.)
subtipe dari sindrom Cushing menimbulkan kebingungan,
dan pembedaan ini tampaknya hanya bernilai sejarah.
Penderita sindrom Cushing mengalami penyusutan
protein akibat katabolisme protein yang berlebihan. Dengan
demikian, kulit dan jaringan subkutis menjadi tipis, dan otot
tidak berkembang. Luka sulit sembuh, dan trauma ringan
menyebabkan memar dan ekimosis. Rambut menipis dan
jarang. Banyak pasien dengan penyakit ini mengalami
peningkatan jumlah rambut wajah dan jerawat, tetapi hal ini
disebabkan oleh peningkatan sekresi androgen adrenal dan
sering menyertai peningkatan sekresi glukokortikoid.
Lemak tubuh mengalami distribusi ulang dengan cara
yang khas. Ekstremitas menjadi kurus, tetapi lemak ber-
kumpul di dinding abdomen, wajah, dan punggung bagian
atas, di situ timbunan lemak tersebut menimbulkan “punuk
sapi’’ (buffalo hump). Karena kulit abdomen yang tipis tere-
gang oleh peningkatan timbunan lemak subkutis, jaringan
subdermis robek dan membentuk striae merah keunguan yang
mencolok. Jaringan parut ini normalnya dijumpai apabila
terjadi peregangan kulit secara cepat, tetapi pada orang
normal, striae biasanya tidak terlalu mencolok dan tidak
memperlihatkan warna keunguan yang kuat.
Banyak asam amino yang dilepaskan dari katabolisme
protein diubah menjadi glukosa di hati, dan timbulnya hiper-
glikemia dan penurunan penggunaan glukosa di jaringan perifer
cukup untuk mencetuskan diabetes melitus resisten-insulin,
terutama pada pasien yang secara genetis memiliki predisposisi
diabetes. Hiperlipidemia dan ketosis berkaitan dengan diabetes,
namun asidosis yang terjadi biasanya tidak berat.
Glukokortikoid terdapat dalam jumlah sedemikian besar
pada sindrom Cushing sehingga menimbulkan efek mineralo-
kortikoid yang nyata. Sekresi deoksikortikosteron juga me-
ningkat pada kasus yang disebabkan oleh hipersekresi ACTH.
Retensi air dan garam ditambah obesitas wajah menyebabkan
kemerahan (pletorik) yang khas, penampakan “wajah
bulan” (moon face), dan mungkin terjadi penurunan K+ yang
BAB 20 Medula Adrenal & Korteks Adrenal 367
bermakna dan kelemahan otot. Sekitar 85% pasien sindrom
Cushing mengalami hipertensi. Hipertensi mungkin disebab-
kan oleh peningkatan sekresi deoksikortikosteron, peningkat-
an sekresi angiotensinogen, atau efek glukokortikoid langsung
pada pembuluh darah (lihat Bab 32).
Kelebihan glukokortikoid menyebabkan tulang larut
dengan penurunan pembentukan dan peningkatan resorpsi
tulang. Hal ini mendorong terjadinya osteoporosis,
hilangnya massa tulang yang akhirnya menyebabkan kolaps-
nya korpus vertebrae dan fraktur lain. Mekanisme gluko-
kortikoid menimbulkan efek pada tulang dibahas di Bab 21.
Glukokortikoid yang berlebihan mempercepat irama
elektroensefalografik dasar dan menimbulkan gangguan
mental yang berkisar dari peningkatan nafsu makan,
insomnia, dan euforia sampai psikosis toksik yang jelas.
Seperti dinyatakan di atas, defisiensi glukokortikoid juga
berkaitan dengan gejala-gejala mental, tetapi gejala yang
ditimbulkan oleh kelebihan glukokortikoid lebih parah.
EFEK ANTI-INFLAMASI &
ANTI-ALERGIK
GLUKOKORTIKOID
Glukokortikoid menghambat respons peradangan terhadap
cedera jaringan. Glukokortikoid juga menekan manifestasi
penyakit alergi yang disebabkan oleh pelepasan histamin
dari sel mast dan basofil. Kedua efek ini memerlukan kadar
glukokortikoid dalam darah yang tinggi dan tidak dapat
ditimbulkan tanpa menyebabkan manifestasi kelebihan
glukokortikoid yang lain. Selain itu, glukokortikoid eksogen
dalam dosis besar menghambat sekresi ACTH sampai ke
titik bila terapi dihentikan, insufisiensi adrenal dapat
menimbulkan masalah berbahaya. Namun, pemberian lokal
glukokortikoid, mis. penyuntikan ke dalam sendi yang
meradang atau di dekat saraf yang mengalami iritasi,
menghasilkan konsentrasi steroid lokal yang tinggi, sering
tanpa disertai penyerapan sistemik yang dapat
menimbulkan efek samping serius.
Efek glukokortikoid pada pasien yang terinfeksi bakteri
bersifat dramatis tetapi berbahaya. Misalnya, pada
pneumonia pneumokokus atau tuberkulosis aktif, reaksi
demam, toksi-sitas, dan gejala paru menghilang; tetapi bila
tidak diberikan antibiotik secara bersamaan, bakteri akan
menyebar ke seluruh tubuh. Perlu diingat bahwa gejala
adalah peringatan bahwa terdapat penyakit; bila gejala-gejala
tersebut tersamar oleh pemberian glukokortikoid, dapat
terjadi kelambatan diagnosis dan pemberian obat
antimikroba yang serius atau bahkan fatal.
Peran NF-kB dalam efek anti-inflamasi dan antialergi
glukokortikoid telah disinggung di atas dan dibahas di Bab 3.
Efek tambahan yang melawan inflamasi lokal adalah inhibisi
fosfolipase A2. Proses ini menurunkan pelepasan asam
arakidonat dari fosfolipid jaringan dan dengan demikian
mengurangi pembentukan leukotrien, tromboksan,
prostaglandin, dan prostasiklin (lihat Bab 32).
368 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
EFEK LAIN
Glukokortikoid dosis besar menghambat pertumbuhan,
menurunkan sekresi hormon pertumbuhan (lihat Bab 18),
menginduksi PNMT, dan menurunkan sekresi thyroid-
stimulating hormone (TSH). Selama masa kehidupan janin,
glukokortikoid mempercepat pematangan surfaktan di paru
(lihat Bab 34).
PENGATURAN SEKRESI
GLUKOKORTIKOID
PERAN ACTH
Baik sekresi basal glukokortikoid maupun peningkatan
sekresi yang dicetuskan oleh stres bergantung pada ACTH
dari hipofisis anterior. Angiotensin II juga merangsang
korteks adrenal, tetapi efeknya terutama pada sekresi
aldosteron. Sejumlah bahan alami dalam dosis besar, antara
lain vasopresin, serotonin, dan vasoactive intestinal peptide
(VIP), mampu merangsang adrenal secara langsung, tetapi
tidak terdapat bukti bahwa bahan-bahan ini memiliki peran
dalam pengaturan fisiologis sekresi glukokortikoid.
KIMIA & METABOLISME
ACTH
ACTH adalah polipeptida rantai tunggal yang mengandung
39 asam amino. Asalnya dari pro-opiomelanokortin
(POMC) di hipofisis dibahas di Bab 18. Dua puluh tiga asam
amino pertama pada rantai, yang pada semua spesies yang
telah diperiksa sama, merupakan “inti” aktif molekul.
Dengan demikian, asam amino 24-39 adalah “ekor” yang
menstabilkan molekul dan bervariasi sedikit dalam
komposisi asam amino dari spesies ke spesies. Masing-
masing ACTH yang telah diisolasi bersifat aktif pada semua
spesies tetapi biasanya antigenik pada spesies heterolog.
ACTH dibuat inaktif dalam darah in vitro lebih lambat
daripada in vivo; waktu-paruhnya dalam sirkulasi pada manusia
adalah sekitar 10 menit. Sebagian besar ACTH yang disuntikkan
ditemukan di ginjal, tetapi nefrektomi maupun eviserasi
(pengeluaran organ visera) tidak meningkatkan aktivitasnya in
vivo, dan tempat inaktivasinya masih belum diketahui.
EFEK ACTH PADA ADRENAL
Setelah hipofisektomi, sintesis dan pengeluaran gluko-
kortikoid menurun dalam 1 jam sampai ke kadar yang sangat
rendah, walaupun masih terjadi sekresi sebagian hormon.
Dalam waktu singkat setelah penyuntikan ACTH (pada
anjing, kurang dari 2 menit), pengeluaran glukokortikoid
meningkat. Dengan ACTH dosis rendah, hubungan antara
log dosis dan peningkatan sekresi glukokortikoid bersifat
linear. Namun, kecepatan maksimal sekresi glukokortikoid
cepat tercapai; dan pada manusia juga terdapat “pembatasan
pengeluaran” (ceiling on output) serupa. Efek ACTH pada
morfologi adrenal dan bagaimana mekanismenya
meningkatkan sekresi steroid telah dibahas di atas.
50
N
Kortisol plasma (μg/dL)
40
DX
30
CST
20
HI
10
ACTH IV
0 2 4 8 24
Waktu (jam)
GAMBAR 20-14 Hilangnya responsivitas ACTH sewaktu sekresi
ACTH menurun pada manusia. Rangkaian asam amino-1-24 ACTH
diberikan secara infus intravena (IV) dengan dosis 250 pg selama 8
jam. N, subjek normal; DX, deksametason 0,75 mg setiap 8 jam
selama 3 hari; CST, terapi kortikosteroid jangka panjang; HI,
insufisiensi hipofisis anterior. (Disalin, dengan izin, dari Kolanowski J et al:
Adrenocortical response upon repeated stimulation with corticotropin in patients
lacking endogenous corticotropin secretion. Acta Endocrinol [Kbh] 1977;85:595).
RESPONSIVITAS ADRENAL
ACTH tidak hanya menyebabkan peningkatan cepat sekresi
glukokortikoid tetapi juga meningkatkan kepekaan adrenal
terhadap dosis ACTH berikutnya. Sebaliknya, ACTH dosis
tunggal tidak meningkatkan sekresi glukokortikoid pada
hewan yang mengalami hipofisektomi kronis dan pasien
hipopituitarisme, dan diperlukan penyuntikan berulang atau
pemberian infus lama ACTH untuk memulihkan respons
normal adrenal terhadap ACTH. Penurunan responsivitas juga
ditimbulkan oleh dosis glukokortikoid yang menghambat sekresi
ACTH. Penurunan responsivitas adrenal terhadap ACTH dapat
dideteksi dalam 24 jam setelah hipofisektomi dan meningkat
secara progresif seiring waktu (Gambar 20–14). Hal ini jelas bila
adrenal mengalami atrofi tetapi timbul sebelum ukuran atau
morfologi adrenal mengalami perubahan yang nyata.
IRAMA SIRKADIAN
ACTH disekresikan dalam letupan-letupan tidak teratur
sepanjang hari, dan kortisol plasma cenderung meningkat
dan menurun sebagai respons terhadap letupan-letupan
tersebut (Gambar 20–15). Pada manusia, letupan paling
sering terjadi pada pagi hari, dan sekitar 75%
pembentukan kortisol setiap hari terjadi antara pukul
04.00 dan 10.00. Letupan paling jarang terjadi malam
hari. Ritme diurnal (sirkadian) dalam sekresi ACTH ini
terjadi pada pasien insufisiensi adrenal yang mendapat
glukokortikoid dosis konstan. Hal ini tidak disebabkan
oleh stres bangun pagi hari, walaupun mungkin bersifat
traumatik, karena peningkatan sekresi ACTH terjadi
sebelum orang sadar. Apabila “hari” diperpanjang secara
eksperimental menjadi lebih dari 24 jam— yaitu bila
individu diisolasi dan aktivitas harian disebar melebihi
 BAB 20 Medula Adrenal & Korteks Adrenal 369

200 oleh neuron di nukleus paraventrikularis. Polipeptida ini di-

180 sekresi di eminensia mediana dan disalurkan dalam
160
pembuluh darah portal-hipofisis ke hipofisis anterior, tempat
peptida ini merangsang sekresi ACTH (lihat Bab 18). Bila
140
eminensia mediana dirusak, peningkatan sekresi sebagai
ACTH plasma (pg/mL)

120 25
respons terhadap berbagai stres terhambat. Jalur saraf aferen

11-OHCS plasma (μg/dL)

100
80
60
40
20 Snack
Lunch Dinner Snack
0 0
Tengah 16.00 20.00 Tengah 04.00 08.00 Tengah
hari malam
GAMBAR 20-15 Fluktuasi kadar ACTH dan glukokortikoid plasma
sepanjang hari pada seorang gadis normal (usia 16 tahun). ACTH
diukur dengan immunoassay dan glukokortikoid sebagai 11-
oksisteroid (11-OHCS). Perhatikan peningkatan ACTH dan gluko-
kortikoid yang lebih besar pada pagi hari, sebelum bangun tidur.
(Disalin, dengan izin, dari Krieger DT, et al: Characterization of the normal temporal
pattern of plasma corticosteroid levels. J Clin Endocrinol Metab 1971;32:266.)
24 jam—siklus adrenal juga memanjang, tetapi peningkatan
sekresi ACTH tetap terjadi selama periode tidur. Jam
biologis yang berperan dalam ritme ACTH diurnal terletak
di nukleus suprakiasmatikus hipotalamus (lihat Bab 14).
RESPONS TERHADAP STRES
Konsentrasi ACTH plasma pagi hari pada seorang dewasa sehat
yang beristirahat adalah sekitar 25 pg/mL (5,5 pmol/L). Nilai
ACTH dan kortisol pada berbagai keadaan abnormal diringkas
dalam Gambar 20–16. Selama stres berat, jumlah ACTH yang
disekresikan melebihi jumlah yang diperlukan untuk menghasil-
kan pengeluaran glukokortikoid yang maksimal. Namun, pajan-
an ACTH yang berkepanjangan pada keadaan-keadaan misalnya
sindrom ACTH ektopik meningkatkan maksimum adrenal.
Peningkatan sekresi ACTH untuk memenuhi kebutuh-
an dalam situasi darurat diperantarai hampir semata-mata oleh
hipotalamus via pelepasan CRH. Polipeptida ini dihasilkan
20 dari berbagai bagian otak menyatu di nukleus para-
ventrikularis. Serat-serat dari nukleus amigdala mempe-
15
rantarai respons terhadap stres emosional, dan rasa takut,
10
kecemasan, dan ketegangan menyebabkan peningkatan
5 mencolok sekresi ACTH. Masukan dari nukleus suprakia-
Sleep B'kfast
smatikus juga merupakan pendorong untuk ritme diurnal.
Impuls-impuls yang naik ke hipotalamus melalui jalur
hari
nosiseptif dan formasio retikularis mencetuskan peningkatan
sekresi ACTH sebagai respons terhadap cedera (Gambar
20-16). Baroreseptor memberikan asupan inhibi-torik
melalui nukleus traktus solitarius.
UMPAN-BALIK
GLUKOKORTIKOID
Glukokortikoid bentuk bebas menghambat sekresi ACTH,
dan derajat inhibisi hipofisis setara dengan kadar gluko-
kortikoid dalam darah. Efek inhibisi bekerja baik pada
tingkat hipofisis maupun hipotalamus. Inhibisi disebabkan
oleh kerja pada DNA, dan timbulnya inhibisi maksimal
memerlukan waktu beberapa jam, walaupun selain itu
terdapat “umpan-balik cepat”. Aktivitas berbagai steroid
dalam menghambat ACTH setara dengan potensi glukokor-
tikoidnya. Penurunan kadar kortikoid istirahat merangsang
sekresi ACTH, dan pada insufisiensi adrenal kronik terjadi
peningkatan mencolok kecepatan sintesis dan sekresi ACTH.
Dengan demikian, kecepatan sekresi ACTH ditentukan
oleh 2 kekuatan yang saling bertentangan: jumlah rangsang
saraf dan mungkin rangsang lain melalui hipotalamus yang
meningkatkan sekresi ACTH, dan tingkat efek pengereman
sekresi ACTH oleh glukokortikoid, yang sebanding dengan
kadarnya dalam darah (Gambar 20–17).

ACTH plasma Kortisol plasma

Keadaan (pg/mL) (μg/dL)
0 5 50 500 5000 0 12 25 50 100

Normal, pagi
Normal, malam
Normal, deksametason
Normal, metirapon
Normal, stres
Penyakit Addison
Hipopituitarisme
Hiperplasia adrenal kongenital
Cushing, hiperplasia
Cushing, deksametason
Cushing, pasca-adrenalektomi
Cushing, sindrom ACTH ektopik
Cushing, tumor adrenal
0 5 50 500 5000 0 12 25 50 100

GAMBAR 20-16 Konsentrasi ACTH dan kortisol plasma dalam berbagai keadaan klinis. (Disalin, dengan izin, dari Williams RH [editor]. Textbook of
Endocrinology, 5th ed. Saunders, 1974.)
370 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Trauma
melalui jalur
Emosi melalui
sistem limbik EFEK
nosiseptif
Pendorong
MINERALOKORTIKOID
Aferen ritme
dari NTS sirkadian
EFEK
CRH Aldosteron dan steroid lain dengan aktivitas mineralo-
Hipotalamus kortikoid meningkatkan reabsorpsi Na+ dari urine, keringat,
air liur, dan isi kolon. Karena itu, mineralo-kortikoid
menyebabkan retensi Na+ di CES. Hal ini meningkatkan
volume CES. Di ginjal, hormon-hormon ini terutama bekerja
pada sel utama (sel P) di duktus koligentes (lihat Bab 37). Di
Hipofisis bawah pengaruh aldosteron, lebih banyak Na+ yang ditukar
ACTH anterior dengan K+ dan H+ di tubulus renalis, menimbulkan diuresis
K+ (Gambar 20–19) dan meningkat-kan keasaman urine.
Kortisol
MEKANISME KERJA
Seperti banyak steroid lain, aldosteron berikatan dengan suatu
reseptor di sitoplasma, dan kompleks hormon-reseptor
bergerak ke nukleus untuk mengubah transkripsi mRNA. Hal
Efek Korteks
sistematik adrenal ini kemudian meningkatkan produksi protein yang mengubah
fungsi sel. Protein-protein yang dirangsang oleh aldosteron
GAMBAR 20-17 Kontrol umpan-balik sekresi kortisol dan gluko- memiliki dua efek—suatu efek cepat, untuk meningkatkan
kortikoid lain melalui sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal. Panah
terputus-putus menandakan efek inhibisi, dan panah tebal menanda- aktivitas kanal natrium epitel (ENaC) dengan meningkatkan
kan efek stimulasi. NTS, nukleus traktus solitarius. insersi kanal-kanal ini ke dalam membran sel dari depot di
sitoplasma; dan efek yang lebih lambat untuk meningkatkan
Bahaya yang timbul bila pemberian glukokortikoid dosis sintesis ENaC. Di antara gen-gen yang diaktifkan oleh aldosteron
anti-inflamasi jangka panjang dihentikan perlu mendapat adalah gen untuk serum-and-glucocorticoid-regulated kinase (sgk,
perhatian. Kelenjar adrenal tidak saja atrofik dan tidak responsif kinase yang dikendalikan oleh serum dan glukokortikoid), suatu
setelah pengobatan tersebut, tetapi bahkan bila responsivitasnya protein kinase serin-treonin. Gen untuk sgk adalah suatu gen
dipulihkan dengan menyuntikkan ACTH, hipofisis mungkin respons dini (early response gene), dan sgk meningkatkan
tidak mampu menyekresi ACTH dalam jumlah normal sampai aktivitas ENaC. Aldosteron juga meningkatkan mRNA untuk
selama sebulan. Penyebab defisiensi diperkirakan adalah tiga subunit yang membentuk ENaC. Fakta bahwa sgk diaktifkan
berkurangnya sintesis ACTH. Setelah itu, sekresi ACTH secara
perlahan meningkat menuju kadar supranormal. Hal ini 98
Persen reabsorpsi Na+ yang difiltrasi

mL/mnt
kemudian merangsang adrenal, dan pengeluaran glukokortikoid 96
meningkat, dengan inhibisi umpan-balik yang secara bertahap 94
menurunkan kadar ACTH ke normal (Gambar 20–18). 45
92
Penyulit penghentian mendadak terapi steroid biasanya dapat
Persen

dihindari dengan menurunkan dosis steroid secara perlahan 40

Creatinine clearance
dalam jangka waktu lama. 90 35

80
Persen reabsorpsi
Tinggi 70 K+ yang difiltrasi
400
Konsentrasi plasma

Aldosterone

300
ACTH
Normal
μeq/mnt

Ekskresi Na+
200
60
40
Rendah Kortisol
20
0 Ekskresi K+
0 2 4 6 8 10 12
Bulan setelah penghentian 0 30 60 80 110 140 170 200 230 260
pengobatan glukokortikoid Waktu (mnt)

GAMBAR 20-18 Pola kadar ACTH dan kortisol plasma pada GAMBAR 20-19 Efek aldosteron (dosis tunggal 5pg disuntikan ke
pasien yang pulih dari pengobatan glukokortikoid dosis besar yang dalam aorta) pada ekskresi elektrolit pada anjing yang telah
diberikan setiap hari dalam jangka panjang. (Sumbangan R Ney). diadrenalektomi. Skala untuk creatinin dearance ada di sebelah kanan.
 BAB 20 Medula Adrenal & Korteks Adrenal 371

oleh glukokortikoid dan aldosteron bukan merupakan

masalah karena glukokortikoid diinaktifkan di tempat reseptor BOKS KLINIS 20-3
mineralokortikoid. Namun, aldo-steron mengaktifkan gen-
gen untuk protein lain selain sgk dan ENaC dan menghambat Kelebihan Mineralokortikoid
yang lain. Karena itu, mekanisme pasti bagaimana protein Jika 11β-hidrokslsteroid dehidrogenase tipe 2 tidak terdapat
yang diinduksi oleh aldosteron meningkatkan reabsorpsi Na+ atau terhambat, kortisol akan memiliki efek mineralo-
masih belum jelas. kortikoid yang mencolok. Sindrom yang terjadi disebut
Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa aldosteron juga apparent mineralocorticoid excess (AME). Pasien dengan
berikatan dengan membran sel dan, melalui efek nongenomik penyakit ini memperlihatkan gambaran klinis hiperaldo-
yang cepat, meningkatkan aktivitas pertukaran Na+-K+ steronisme, karena kortisol bekerja pada reseptor mineralo-
membran. Hal ini menyebabkan peningkatan Na+ intrasel, dan kortikoid, dan kadar aldosteron plasma serta aktivitas renin
kurir kedua yang mungkin berperan adalah IP3. Efek utama plasma rendah. Penyakit ini dapat disebabkan oleh
aldosteron pada transpor Na+ memerlukan waktu 10-30 menit ketiadaan kongenital enzim.
untuk timbul dan memuncak pada waktu sesudahnya (Gambar
20-19), yang menandakan bahwa efek tersebut bergantung pada KIAT TERAPEUTIK
sintesis protein baru oleh mekanisme genomik.
Asupan berkepanjangan Ucorice (gula-gula hitam) juga
HUBUNGAN dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah. Di
luar Amerika Serikat, Ucorice mengandung asam
MINERALOKORTIKOID DENGAN glisirretinat, yang menghambat 11β-hidroksisteroid
RESEPTOR GLUKOKORTIKOID dehidrogenase tipe 2. Orang yang mengonsumsi
Ucorice dalam jumlah besar memperlihatkan
Menarik perhatian bahwa secara in vitro, reseptor mineralo-
peningkatan penyerapan natrium yang diaktifkan oleh
kortikoid memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap MR melalui kanal natrium epitel ENaC di duktus
glukokortikoid daripada reseptor glukokortikoid itu sendiri, dan koligens ginjal, dan tekanan darah dapat meningkat.
secara in vivo glukokortikoid terdapat dalam jumlah besar. Hal
ini menimbulkan pertanyaan mengapa glukokortikoid tidak
berikatan dengan reseptor mineralokortikoid di ginjal atau
tempat lain dan menimbulkan efek mineralokortikoid. Paling akhirnya, syok fatal. Perubahan-perubahan ini dapat dicegah
tidak sebagian, jawabannya adalah bahwa ginjal dan jaringan sampai suatu tahap dengan meningkatkan asupan NaCl makan-
peka-mineralokortikoid lainnya juga mengandung suatu enzim, an. Tikus bertahan hidup hanya dengan tambahan garam, tetapi
11 β- hidroksisteroid dehidrogenase tipe 2. Enzim ini tidak anjing dan sebagian besar manusia, jumlah garam suplemen
memengaruhi aldosteron tetapi mengatalisis perubahan kortisol yang diperlukan sedemikian besar sehingga hampir tidak
menjadi kortison (Gambar 20-11) dan kortikosteron menjadi mungkin dilakukan pencegahan terjadinya kolaps dan kematian
turunan 11-oksi-nya. Turunan 11-oksi ini tidak berikatan
kecuali bila juga diberikan terapi mineralokortikoid (lihat Boks
dengan reseptor (Boks Klinis 20–3).
Klinis 20–4).
STEROID LAIN YANG PENGATURAN SEKRESI
MEMENGARUHI EKSKRESI Na+ ALDOSTERON
Aldosteron adalah mineralokortikoid utama yang disekresikan
oleh adrenal, walaupun kortikosteron disekresikan dalam jumlah RANGSANGAN
cukup untuk menimbulkan efek mineralokortikoid minor (Tabel
20-1 dan 20-2). Deoksikortikosteron, yang disekresikan dalam Keadaan-keadaan yang merangsang sekresi aldosteron dirang-
jumlah memadai hanya pada keadaan abnormal, memiliki kum dalam Tabel 20–6. Sebagian rangsang tersebut juga
meningkatkan sekresi glukokortikoid; yang lain secara selektif
aktivitas aldosteron sekitar 3%. Progesteron dalam jumlah besar
memengaruhi pengeluaran aldosteron. Faktor pengatur utama
dan beberapa steroid lain menyebabkan natriuresis, tetapi hanya
sedikit bukti yang menunjukkan bahwa zat-zat ini berperan
dalam mengontrol ekskresi Na+. TABEL 20–5 Kadar elektrolit plasma tipikal pada
manusia normal dan pasien dengan penyakit
EFEK ADRENALEKTOMI adrenokortikal.
Pada insufisiensi adrenal, Na+ keluar melalui urine; K+ Elektrolit plasma (mEq/L)
dipertahankan, dan K+ plasma meningkat. Bila insufisiensi
adrenal timbul dengan cepat, jumlah Na+ yang hilang dari CES Kaadaan Na+ K+ Cl– HCO3 –
melebihi jumlah yang diekskresikan di urine, yang mengisyarat- Normal 142 4,5 105 25
kan bahwa Na+ juga masuk ke dalam sel. Bila hipofisis posterior
Insufisiensi adrenal 120 6,7 85 25
utuh, kehilangan garam melebihi kehilangan air, dan Na+ plasma
turun (Tabel 20–5). Namun, volume plasma juga berkurang, Hiperaldosteronisme 145 2,4 96 41
primer
yang menyebabkan hipotensi, insufisiensi sirkulasi, dan,
372 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
BOKS KLINIS 20-4
Efek Sekunder Mineralokortikoid
yang Berlebihan
Penurunan jumlah K+ akibat diuresis K+ yang berkepanjangan
adalah gambaran yang menonjol kelebihan mineralokortikoid
lama (Tabel 20-5). H+ juga keluar melalui urine. Pada awalnya
Na+ dipertahankan, tetapi Na+ plasma hanya meningkat
sedikit (kalaupun terjadi), karena air dipertahankan dengan
ion-ion natrium yang secara osmotis aktif. Akibatnya, volume
CES meningkat dan tekanan darah naik. Bila ekspansi CES
mencapai titik tertentu, ekskresi Na+ biasanya meningkat
walaupun mineralokortikoid terus bekerja pada tubulus
renalis. Escapephenomenon ini (Gambar 20–20) mungkin
disebabkan oleh peningkatan sekresi ANP (lihat Bab 38).
Karena peningkatan ekskresi Na+ sewaktu volume CES
meningkat, mineralokortikoid tidak menimbulkan edema
pada orang normal dan pasien hiperaldosteronisme. Namun,
penyelamatan (escape) mungkin tidak terjadi pada keadaan
penyakit tertentu, dan pada situasi-situasi ini, terus terjadi
peningkatan volume CES yang menimbulkan edema (lihat Bab
37 dan 38).
yang berperan adalah ACTH dari hipofisis, renin dari ginjal
melalui angiotensin II, dan efek stimulasi langsung pening-
katan konsentrasi K+ plasma pada korteks adrenal.
EFEK ACTH
Sewaktu pertama kali diberikan, ACTH merangsang peng-
eluaran aldosteron serta glukokortikoid dan hormon seks.
Walaupun jumlah ACTH yang diperlukan untuk meningkat-
kan pengeluaran aldosteron agak lebih besar daripada jumlah
yang merangsang sekresi glukokortikoid maksimal (Gambar
20–21), jumlah tersebut masih berada dalam rentang sekresi
ACTH endogen. Efek tersebut bersifat sementara, dan walaupun
sekresi ACTH tetap meningkat, pengeluaran aldosteron
TABEL 20–6 Keadaan yang
meningkatkan sekresi aldosteron.
Sekresi glukokortikoid juga ditingkatkan
Pembedahan
Kecemasan
Trauma fisik
Perdarahan
Sekresi glukokortikoid tidak terpengaruh
Asupan tinggi kalium
Asupan rendah natrium
Konstriksi vena kava inferior di toraks
Berdiri
Hipoaldosteronisme sekunder (pada beberapa kasus gagal jantung
kongestif, sirosis, dan nefrosis)
dalam 1 atau 2 hari. Di pihak lain, pengeluaran mineralo-
kortikoid deoksikortikosteron tetap meningkat. Penurunan
pengeluaran aldosteron sebagian disebabkan oleh penurunan
sekresi renin akibat hipervolemia, tetapi terdapat
kemungkinan bahwa sebagian faktor lain juga menurunkan
perubahan kortikosteron menjadi aldosteron. Setelah
hipofisektomi, kecepatan basal sekresi aldosteron normal.
Peningkatan yang secara normal ditimbulkan oleh pem-
bedahan atau stres lain tidak terjadi, tetapi peningkatan yang
disebabkan oleh restriksi garam dalam makanan tidak
dipengaruhi selama beberapa waktu. Kemudian, terjadi atrofi
zona glomerulosa yang memperumit gambaran hipopitui-
tarisme kronik, dan hal ini dapat menyebabkan berkurang-
nya garam dan hipoaldosteronisme.
Secara normal, pengobatan glukokortikoid tidak
menekan sekresi aldosteron. Namun, dilaporkan suatu
sindrom baru yang menarik, glucocorticoid-remediable
aldosteronism (GRA). Sindrom ini adalah penyakit dominan
autosom yang ditandai dengan adanya peningkatan sekresi
aldosteron yang ditimbulkan oleh ACTH tidak lagi bersifat
sementara. Hipersekresi aldosteron dan hipertensi yang
menyertainya mereda jika sekresi ACTH ditekan dengan
pemberian gluko-kortikoid. Gen-gen pengkode aldosteron
sintase dan 11 β-hidroksilase 95% identik dan terletak
berdekatan di kromosom 8. Pada pasien GRA, terjadi
penyeberangan yang tidak seimbang sehingga regio pengatur
5' gen 11 β-hidroksilase menyatu dengan regio pengkode gen
aldosteron sintase. Produk gen hibrid ini adalah aldosteron
sintase peka-ACTH.
EFEK ANGIOTENSIN II & RENIN
Oktapeptida angiotensin II dibentuk dalam tubuh dari
angiotensin I, yang dibebaskan oleh kerja renin pada
angio-tensinogen dalam darah (lihat Bab 38). Penyuntikan
angiotensin II merangsang sekresi adrenokorteks dan,
dalam dosis kecil, terutama memengaruhi sekresi aldosteron
(Gambar 20–22). Tempat kerja angiotensin II adalah di awal
dan di akhir jalur biosintetik steroid. Efek awal adalah pada
perubahan kolesterol menjadi pregnenolon, dan efek akhir
adalah pada perubahan kortikosteron menjadi aldosteron
(Gambar 20-8). Angiotensin II tidak meningkatkan sekresi
deoksikortikosteron, yang dikontrol oleh ACTH.
Renin disekresikan dari sel-sel jukstaglomerulus yang
mengelilingi arteriol aferen ginjal sewaktu masuk ke glome-rulus
(lihat Bab 38). Sekresi aldosteron diatur melalui sistem renin-
angiotensin dalam suatu mekanisme umpan-balik (Gambar 20–
23). Penurunan volume CES atau volume vaskular intra-arteri
menyebabkan peningkatan pelepasan muatan saraf ginjal secara
refleks dan penurunan tekanan arteri renalis. Kedua perubahan
meningkatkan sekresi renin, dan angiotensin II yang terbentuk
oleh kerja renin meningkatkan kecepatan sekresi aldosteron.
Aldosteron menyebabkan retensi Na+ dan, secara sekunder,
retensi air, meningkatkan volume CES dan menghentikan
rangsangan yang mencetuskan sekresi renin.
Perdarahan merangsang sekresi ACTH dan renin. Seperti
perdarahan, berdiri dan konstriksi vena kava inferior toraks
 BAB 20 Medula Adrenal & Korteks Adrenal 373

Pria, usia 29
DOCA 10 mg IM setiap 12 jam
Adrenalektomi bilateral
Deksametason, 0,25 mg/6 jam
6 K+ serum
150 4 (meq/L)

K+ urine 100
Asupan
(meq/24 jam) 50
0

300 150 Na+ serum

130 (meq/L)
200 Asupan
Na+ urine
(meq/24 jam)
100

60
Berat badan 58
(kg)
56

ECF 9,14 L 11,40 L

TBV 3,55 L 4,26 L
RCV 1,48 L 1,14 L
PV 2,07 L 3,12 L

Hari 1 3 5 7 9 11 13 15 17

GAMBAR 20-20 "Escape"dari efekdesoksikortikosteron asetat (DOCA) menahan natrium pada pasien yang menjalani adrenalektomi. CES,
cairan ekstrasel; VTT, volume total tubuh; VSDM, volume sel darah merah; VP, volume plasma. (Sumbangan EG Biglieri.)

menurunkan tekanan arteri intra-renal. Pembatasan natrium
makanan juga meningkatkan sekresi aldosteron melalui sistem
renin-angiotensin (Gambar 20–24). Restriksi semacam ini
menurunkan volume CES, tetapi sekresi aldosteron dan renin
meningkat sebelum terjadi penurunan tekanan darah yang
konsisten. Akibatnya, peningkatan awal sekresi renin yang
ditimbulkan oleh restriksi natrium dalam makanan mungkin
disebabkan oleh peningkatan aktivitas saraf ginjal secara
refleks. Peningkatan angiotensin II dalam darah akibat deplesi
garam meningkatkan ekspresi reseptor angiotensin II di
korteks adrenal sehingga meningkatkan respons terhadap
angiotensin II, sekaligus menekan reseptor angiotensin II di
pembuluh darah.
ELEKTROLIT & FAKTOR LAIN
Penurunan akut Na+ plasma sekitar 20 mEq/L merangsang
sekresi aldosteron, tetapi perubahan sebesar ini jarang terjadi.
Namun, kadar K+ plasma hanya perlu meningkat 1 mEq/L
atau kurang untuk merangsang sekresi aldosteron, dan
peningkatan sementara sebesar ini dapat terjadi setelah makan,

12 40 30
25
10 25 8 20
Perubahan dalam Perubahan dalam
Perubahan dalam 8 20 Perubahan dalam pengeluaran 6 15 pengeluaran
pengeluaran pengeluaran 17-hidroksi- aldosteron
17-hidroksi- 6 15 aldosteron 4
(ng/mnt) kortikoid 10 (ng/mnt)
kortikoid
(μg/mnt)
(μg/mnt) 4 10 2 5
2 5 0 0
0,042 0,083 0,167 0,42 1,67
0 0 Dosis angiotensin II
2 5 10 100 1000
Dosis ACTH (μg/min)
(mU) Jumlah anjing (5)* (2) (8) (7) (7)
Jumlah anjing (4) (8) (6) (3) (10) *Nilai aldosteron pada 3 ekor anjing

GAMBAR 20-21 Perubahan pengeluaran steroid dalam vena GAMBAR 20-22 Perubahan pengeluaran steroid dalam
adrenal yang ditimbulkan oleh ACTH pada anjing yang menjalani vena adrenal yang ditimbulkan oleh angiotensin II pada anjing
nefrektomi dan hipofisektomi. yang menjalani nefrektomi dan hipofisektomi.
374 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
Aparatus
jukstaglomerulus
Angiotensinogen
Angiotensin I
pengkonversi-angiotensin
Angiotensin II
Korteks
adrenal
GAMBAR 20-23 Mekanisme umpan-balik yang mengatur sekresi aldosteron. Panah terputus-putus menandakan inhibisi.
terutama bila makanannya mengandung banyak K+. Seperti
angiotensin II, K+ merangsang perubahan kolesterol menjadi
pregnenolon dan perubahan deoksikortikosteron menjadi
aldosteron. K+ tampaknya bekerja dengan mendepolarisasi
sel, yang membuka kanal Ca2+ berpintu-voltase, meningkat-
kan Ca2+ intrasel. Kepekaan zona glomerulosa terhadap
angiotensin II dan terhadap diet rendah natrium menurun
oleh diet rendah kalium.
Pada orang normal, terjadi peningkatan konsentrasi
aldosteron plasma selama paruh hari saat individu
melakukan aktivitas dalam posisi berdiri. Peningkatan ini
disebabkan oleh penurunan kecepatan pengeluaran aldo-
steron dari sirkulasi oleh hati dan peningkatan sekresi
aldosteron akibat peningkatan sekresi renin yang ditimbul-
kan oleh postur tubuh. Orang yang harus tirah baring
memperlihatkan ritme sekresi aldosteron dan renin yang
sirkadian, dengan nilai tertinggi pada pagi hari sebelum
bangun. Atrial natriuretic peptide (ANP, peptida
natriuretik atrium) menghambat sekresi renin dan
menurunkan kepekaan zona glomerulosa terhadap angio-
tensin II (lihat Bab 38). Mekanisme bagaimana ACTH,
angiotensin II, dan K+ merangsang sekresi aldosteron
diringkas dalam Table 20–7.
PERAN MINERALOKORTIKOID
DALAM MENGATUR
KESEIMBANGAN GARAM
Variasi sekresi aldosteron hanyalah salah satu dari banyak
faktor yang memengaruhi ekskresi Na+. Faktor-faktor utama
lainnya adalah laju filtrasi glomerulus, ANP, ada tidaknya
diuresis osmotik, dan perubahan reabsorpsi Na+ tubulus yang
independen terhadap aldosteron. Aldosteron memerlukan
waktu untuk bekerja. Dengan demikian, bila seseorang
bangkit dari posisi telentang menjadi berdiri, sekresi
aldosteron meningkat dan terjadi retensi Na+ dari urine.
Namun, penurunan ekskresi Na+ terjadi terlalu cepat untuk
dapat diterangkan hanya oleh peningkatan sekresi aldosteron.
Peningkatan tekanan rerata
arteri ginjal, penurunan lepas-
muatan saraf ginjal
Renin
Peningkatan volume
cairan eksternal
Enzim
Aldosteron Penurunan ekskresi
Na+ (dan air)
primer mekanisme sekresi aldosteron mungkin adalah mem-
pertahankan volume intravaskular, tetapi hal ini hanyalah
salah satu dari mekanisme-mekanisme homeostatik yang
berperan dalam regulasi ini.
RINGKASAN EFEK HIPER- DAN
HIPOFUNGSI ADRENOKORTEKS
PADA MANUSIA
Cara mudah untuk merangkum efek steroid adrenokorteks
yang beragam dan kompleks adalah melakukan rekapitulasi
manifestasi kelebihan dan kekurangan hormon adreno-
korteks pada manusia. Sindrom klinis khas berkaitan dengan
sekresi berlebihan masing-masing jenis hormon ini.
Sekresi androgen yang berlebihan menyebabkan masku-
linisasi (sindrom adrenogenital) dan pseudopubertas pre-
koks atau pseudohermafroditisme wanita.
Sekresi glukokortikoid yang berlebihan menyebabkan wajah
bulan, penampakan pletorik, dengan obesitas badan, striae
keunguan pada abdomen, hipertensi, osteoporosis, deplesi
protein, kelainan mental, dan, sering, diabetes melitus (sindrom
Cushing). Sekresi mineralokortikoid yang berlebihan
menyebabkan deplesi K+ dan retensi Na+, biasanya tanpa edema
tetapi dengan rasa lemah, hipertensi, tetani, poliuria, dan
alkalosis hipokalemi (hiperaldosteronisme). Hal ini dapat
disebabkan oleh penyakit adrenal primer (hiperaldosteronisme
primer; sindrom Conn) misalnya suatu adenoma zona
glomerulosa, hiperplasia adrenal unilateral atau bilateral,
karsinoma adrenal, atau GRA. Pada pasien dengan hiperaldo-
steronisme primer, sekresi renin tertekan. Hiperaldosteronisme
sekunder dengan aktivitas renin plasma yang tinggi disebabkan
oleh sirosis, gagal jantung, dan nefrosis. Peningkatan sekresi
renin juga ditemukan pada orang-orang yang menderita
sindrom adrenogenital bentuk salt-losing (lihat atas), karena
volume CES mereka rendah. Pada pasien dengan peningkatan
sekresi renin akibat konstriksi arteri renalis, sekresi aldosteron
meningkat; pada mereka yang sekresi reninnya tidak
 BAB 20 Medula Adrenal & Korteks Adrenal 375

150 meningkat, sekresi aldosteron normal. Hubungan aldosteron

dengan hipertensi dibahas di Bab 32.
Natrium plasma
140 Insufisiensi adrenal primer akibat proses penyakit yang
(mmol/L)
merusak korteks adrenal disebut penyakit Addison. Penyakit ini
130 dahulu merupakan penyulit tuberkulosis yang relatif sering
dijumpai, dan sekarang penyakit ini biasanya disebabkan oleh
120 400 peradangan autoimun adrenal. Pasien mengalami penurunan
berat badan, mudah lelah, dan menderita hipotensi kronis.
300 Jantung mereka kecil, mungkin karena hipotensi menurunkan

(mmol/hari)
Ekskresi
Na+ urin
200 kerja jantung. Akhirnya mereka mengalami hipotensi berat dan
syok (krisis addisonian). Hal ini disebabkan tidak saja oleh
100 defisiensi mineralokortikoid tetapi juga defisiensi glukokortikoid.
15 0 Berpuasa menimbulkan hipo-glikemia yang fatal, dan setiap stres
Aktivitas renin plasma

menyebabkan kolaps. Air diretensi, dan selalu terdapat bahaya

intoksikasi air. Kadar ACTH darah meningkat. Tanning kulit
(ng AI/mL/h)

10
yang difus serta bercak-bercak pigmentasi yang khas pada
5
defisiensi gluko kortikoid kronik disebabkan, paling tidak
sebagian, oleh aktivitas melanocyte-stimulating hormone (MSH)
dari ACTH dalam darah. Sering dijumpai pigmentasi alur kulit
0
di tangan dan gusi. Pada wanita terjadi kelainan haid minor,
Aldosteron plasma

2000
tetapi defisiensi hormon seks adrenal biasanya tidak banyak
(pmol/L)

1500 berefek pada keberadaan testis atau ovarium normal.

1000 Insufisiensi adrenal sekunder disebabkan oleh penyakit
500 hipofisis yang menurunkan sekresi ACTH, dan insufisiensi
adrenal tersier disebabkan oleh penyakit hipotalamus yang
2,5 0
mengganggu sekresi CRH. Keduanya lebih ringan daripada
Vasopresin plasma

2,0 insufisiensi adrenal primer karena metabolisme elektrolit tidak

(pg/mL)

1,5 banyak terpengaruh. Selain itu, pada kedua penyakit ini tidak
1,0 terjadi pigmentasi karena pada keduanya kadar ACTH plasma
0,5
rendah, tidak tinggi.
Kasus-kasus defisiensi aldosteron terisolasi juga pernah
0 20
dilaporkan pada pasien penyakit ginjal dengan kadar renin darah
15 yang rendah (hipoaldosteronisme hiporeninemik). Selain itu,
ANP plasma

terjadi pseudohipoaldosteronisme bila terdapat resistensi ter-

(pg/mL)

10
hadap efek aldosteron. Pasien sindrom-sindrom ini mengalami
5 hiperkalemia berat, kehilangan garam, dan hipotensi, dan
mereka mungkin mengalami asidosis metabolik.
0
Rendah Normal Tinggi
Asupan natrium RINGKASAN BAB
GAMBAR 20-24 Efek diet rendah-, normal-, dan tinggi ■ Kelenjar adrenal terdiri dari medula adrenal yang
natrium pada metabolisme natrium dan aktivitas renin plasma, mengeluarkan dopamin dan katekolamin epinefrin dan
aldosteron, vasopresin, dan ANP pada orang normal. (Data dari nore-pinefrin, serta korteks adrenal yang mengeluarkan
Sagnella GA et al: Plasma atrial natriuretic peptide: Its relationship to changes hormon steroid.
in sodium intake, plasma renin activity, and aldosterone in man. Clin Sci
1987;72:25.)
■ Norepinefrin dan epinefrin bekerja pada dua golongan
reseptor, reseptor adrenergik α dan β, dan menimbulkan efek
metabolik yang mencakup glikogenolisis di hati dan otot
rangka, mobilisasi asam lemak bebas, peningkatan laktat
plasma, dan stimulasi tingkat metabolisme.
■ Hormon korteks adrenal adalah turunan kolesterol dan
TABEL 20–7 Kurir kedua yang berperan
mencakup mineralokortikoid aldosteron, glukokortikoid
mengatur sekresi aldosteron.
kortisol dan kortikosteron, dan androgen dehidroepi-
Secretagogue Mediator Intrasel androsteron (DHEA) dan androstenedion.
ACTH AMP siklik, protein kinase A
■ Androgen adalah hormon yang memiliki efek masku-linisasi,
dan hormon golongan ini meningkatkan anabolisme protein
Angiotensin II Diasilgliserol, protein kinase C dan pertumbuhan. Androgen adrenal androstenedion diubah
K +
Ca2+ melalui kanal Ca2+ berpintu-voltase menjadi testosteron dan menjadi estrogen (teraromatisasi) di
jaringan lemak dan jaringan perifer lain. Ini merupakan
376 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

sumber penting estrogen pada pria dan wanita pasca- 6. Sekresi mana dari yang berikut yang paling sedikit
menopause. dipengaruhi oleh penurunan volume cairan ekstrasel?
■ Mineralokortikoid aldosteron memiliki efek pada ekskresi A. CRH
Na+ dan K+ dan glukokortikoid memengaruhi meta- B. Vasopresin arginin
bolisme protein dan glukosa. C. Dehidroepiandrosteron
■ Sekresi glukokortikoid bergantung pada ACTH dari D. Estrogen
hipofisis anterior dan ditingkatkan oleh stres. Angiotensin E. Aldosteron
II meningkatkan sekresi aldosteron. 7. Seorang pria muda datang dengan tekanan darah 173/100
mm Hg. Dari pemeriksaan ditemukan bahwa kadar
PERTANYAAN PILIHAN GANDA aldosteron darahnya tinggi tetapi kadar kortisol-nya rendah.
Pemberian glukokortikoid menurunkan kadar aldosteron
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling darah dan menurunkan tekanan darahnya menjadi 140/85
tepat kecuali jika dinyatakan lain mm Hg. Ia mungkin mengalami kelainan
1. Mana dari yang berikut yang ditimbulkan hanya oleh A. 17a-hidroksilase
glukokortikoid dalam jumlah besar? B. 21 β-hidroksilase
A. Responsivitas normal cadangan lemak terhadap C. 3β-hidroksisteroid dehidrogenase
norepinefrin D. Aldosteron sintase
B. Pemeliharaan reaktivitas vaskular normal E. Kolesterol desmolas
C. Peningkatan ekskresi beban air 8. Seorang wanita 32 tahun datang dengan tekanan darah 155/96
D. Inhibisi respons peradangan mm Hg. Dari anamnesis ia mengaku bahwa ia menyukai
E. Inhibisi sekresi ACTH licorice dan menyantapnya paling tidak tiga kali seminggu. Ia
2. Mana dari yang berikut ini dipasangkan secara tidak tepat? mungkin mengalami penurunan
A. Glukoneogenesis: Kortisol A. Tingkat aktivitas 11β-hidroksisteroid dehidrogenase tipe 2
B. Mobilisasi asam lemak bebas: Dehidroepiandro-steron B. ACTH
C. Glikogenolisis otot: Epinefrin C. Aktivitas 11β-hidroksilase
D. Kaliuresis: Aldosteron D. Glukuronil transferase
E. Glikogenesis hati: Insulin E. Norepinefrin
3. Mana dari hormon berikut yang memiliki waktu-paruh 9. Dalam efeknya pada sel, aldosteron
plasma paling singkat? A. Meningkatkan transpor ENaC dari sitoplasma ke membran sel
A. Kortikosteron B. Tidak bekerja pada membran sel
B. Renin C. Berikatan dengan suatu reseptor yang dikeluarkan dari nukleus
C. Dehidroepiandrosteron D. Mungkin mengaktifkan heat shock protein
D. Aldosteron E. Juga berikatan dengan reseptor glukokortikoid
E. Norepinefrin
4. Untuk mol yang sama, mana dari yang berikut yang efeknya
paling besar pada ekskresi Na+? DAFTAR PUSTAKA
A. Progesteron Goldstein JL, Brown MS: The cholesterol quartet. Science
B. Kortisol 2001;292:1510.
C. Vasopresin Goodman HM (editor): Handbook of Physiology, Section 7: The
D. Aldosteron Endocrine System. Oxford University Press, 2000.
E. Dehidroepiandrosteron Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, et al. (editors). Williams
Textbook of Endocrinology, 9th ed. Saunders, 2003.
5. Untuk mol yang sama, mana dari yang berikut yang efeknya
Stocco DM: A review of the characteristics of the protein required
paling besar pada osmolalitas plasma?
for the acute regulation of steroid hormone biosynthesis: The
A. Progesteron case for the steroidogenic acute regulatory (StAR) protein. Proc
B. Kortisol Soc Exp Biol Med 1998;217:123.
C. Vasopresin White PC: Disorders of aldosterone biosynthesis and action. N Engl
D. Aldosteron J Med 1994;331:250.
E. Dehidroepiandrosteron
Kontrol Hormonal

21
B A B

Metabolisme Kalsium &

Fosfat & Fisiologi Tulang

■ Memahami pentingnya mempertahankan homeostasis konsentrasi kalsium

T U J U A N
Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyoginya mampu:
dan fosfat tubuh, dan bagaimana hal ini dapat dicapai.
■ Menjelaskan simpanan kalsium tubuh, kecepatan pertukarannya, dan organ-
organ yang berperan penting dalam mengatur perpindahan kalsium di antara
kompartemen.
■ Menguraikan mekanisme penyerapan dan ekskresi kalsium dan fosfat
■ Mengidentifikasi hormon-hormon utama dan faktor lain yang mengatur
homeostasis kalsium dan fosfat serta sintesis dan sasaran efeknya.
■ Menjelaskan anatomi dasar tulang.
■ Menguraikan berbagai sel dan fungsinya dalam pembentukan dan resorpsi tulang.

PENDAHULUAN
Kalsium adalah molekul penyalur sinyal intrasel esensial dan
juga berperan penting dalam berbagai fungsi ekstrasel,
sehingga kontrol terhadap konsentrasi kalsium tubuh
sangatlah penting. Komponen-komponen dari sistem yang
mempertahankan homeostasis kalsium mencakup jenis-jenis
sel yang mendeteksi perubahan dalam kalsium ekstrasel dan
melepaskan hormon yang mengatur kalsium, serta sasaran
hormon-hormon ini, termasuk ginjal, tulang, dan usus, yang
berespons terhadap mobilisasi, ekskresi, penyerapan kalsium.
Terdapat tiga hormon yang berperan penting dalam
pengaturan homeostasis kalsium. Hormon paratiroid (PTH)
disekresikan oleh kelenjar paratiroid. Kerja utamanya adalah
memobilisasi kalsium dari tulang dan meningkatkan ekskresi
fosfat urine. 1,25-Dihidroksikolekalsiferol adalah suatu
hormon steroid yang dibentuk dari vitamin D melalui
hidroksilasi berurutan di hati dan ginjal. Efek primernya
adalah meningkatkan penyerapan kalsium dari usus. Kalsi-
tonin, suatu hormon penurun kalsium yang pada hewan
menyusui disekresikan terutama oleh sel-sel kelenjar tiroid,
menghambat resorpsi tulang. Walaupun peran kalsitonin
tampaknya relatif kecil, namun ketiga hormon mungkin
bekerja secara terpadu untuk mempertahankan kadar Ca2+
yang konstan dalam cairan tubuh. Homeostasis fosfat juga
penting bagi fungsi tubuh normal, terutama karena
keberadaannya dalam adenosin trifosfat (ATP), perannya
sebagai dapar biologis, dan perannya sebagai pemodifikasi
protein yang dapat mengubah fungsinya. Banyak dari sistem
yang mengatur homeostasis kalsium juga berperan dalam
homeostasis fosfat, meskipun kadang secara berkebalikan,
akan dibahas juga di dalam bab ini.

METABOLISME KALSIUM &
FOSFOR
KALSIUM
Tubuh manusia dewasa muda mengandung sekitar 1100 g
(27,5 mol) kalsium. Sembilan puluh sembilan persen kalsium
berada di kerangka tubuh. Kalsium plasma, yang pada
keadaan normal sekitar 10 mg/dL (5 meq/L, 2,5 mmol/L),
sebagian terikat pada protein dan sebagian dapat berdifusi
(Tabel 21–1). Distribusi kalsium di dalam sel dan peran Ca2+
sebagai molekul perantara/kurir kedua dibahas di Bab 2.
Kalsium bentuk bebas terionisasi (Ca2+) dalam cairan
tubuh adalah kurir kedua yang penting dan diperlukan
untuk pembekuan darah, kontraksi otot, dan fungsi saraf.
Penurunan Ca2+ ekstrasel menimbulkan efek netto
eksitatorik pada sel saraf dan sel otot in vivo (lihat Bab 4 dan
5). Akibatnya adalah tetani hipokalsemik, yang ditandai oleh
spasme luas otot rangka, terutama mengenai otot ekstremitas
377
378 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

TABEL 21–1 Distribusi (mg/dL) kalsium dalam
plasma manusia normal.
Total yang dapat berdifusi 5.36
Terionisasi (Ca )
2+
4.72
Berkompleks dengan HCO3 , sitrat, dst.
–
0.64
Total yang tidak dapat berdifusi (terikat-protein) 4.64
Berikatan dengan albumin 3.68
Berikatan dengan albumin 0.96
Kalsium plasma total 10.00
dan laring. Laringospasme dapat menjadi sedemikian parah
sehingga jalan napas tersumbat dan terjadi asfiksia fatal. Ca2+
berperan penting dalam pembekuan darah (lihat Bab 31),
namun secara in vivo, tetani yang fatal sudah timbul sebelum
terjadinya gangguan pembekuan.
Karena tingkat pengikatan Ca2+ oleh protein plasma setara
dengan kadar protein plasma, perlu diketahui kadar protein
plasma sewaktu menilai kalsium plasma total. Elektrolit lain dan
pH memengaruhi kadar Ca2+ bebas. Dengan demikian, misal-
nya, gejala-gejala tetani muncul pada kadar kalsium total yang
jauh lebih tinggi bila pasien melakukan hiperventilasi, yang akan
meningkatkan pH plasma. Protein plasma lebih mengalami
ionisasi bila pH tinggi, yang menyebabkan lebih banyak anion
protein berikatan dengan Ca2+.
Kalsium dalam tulang terdiri dari 2 tipe: cadangan yang
dapat cepat dipertukarkan dan cadangan kalsium stabil yang
jauh lebih besar, yang dipertukarkan secara lambat. Terdapat
dua sistem homeostatik yang independen, tetapi saling
berinteraksi yang memengaruhi kalsium dalam tulang. Salah
satunya adalah sistem yang mengatur Ca2+ plasma. Dalam
operasi sistem ini, sekitar 500 mmol Ca2+ per hari berpindah
keluar masuk dari cadangan yang mudah dipertukarkan di
tulang (Gambar 21–1). Sistem lainnya adalah sistem yang
berperan dalam remodeling tulang melalui penyerapan
(resorpsi) dan deposisi tulang yang terus-menerus (lihat
bawah). Namun, pertukaran Ca2+ antara plasma dan cadangan
stabil kalsium tulang hanyalah sekitar 7,5 mmol/ hari.
Ca2+ diangkut melewati brush border sel epitel usus
melalui kanal-kanal yang dikenal sebagai transient receptor
potential vanilloid type 6 (TRPV6) dan berikatan dengan suatu
protein intrasel yang dikenal sebagai kalbindin-D9k. Kal-
bindin-D9k memindahkan kalsium yang terserap sedemikian
rupa sehingga tidak mengganggu proses-proses pensinyalan
epitel yang melibatkan kalsium. Karenanya, Ca2+ yang terserap
disalurkan ke membran basolateral sel epitel untuk kemudian
diangkut ke dalam aliran darah oleh penukar Na+/ Ca2+
(NCX1) atau ATPase dependen-Ca2+. Bagaimanapun, perlu
dicatat bahwa penelitian-penelitian terakhir menunjukkan
bahwa meskipun tidak terdapat TRPV6 dan kalbindin-D9k
tetap terjadi penyerap-an Ca2+ di usus, yang mengisyaratkan
bahwa dalam proses penting ini terdapat jalur-jalur lain yang
juga terlibat. Proses transpor keseluruhan diatur oleh 1,25-
dihidroksikolekalsiferol (lihat bawah). Selain itu, bila asupan
Ca2+ tinggi, kadar 1,25-dihidroksikolekalsiferol turun karena
Ca2+ plasma meningkat.
Ca2+ plasma disaring di ginjal, tetapi 98-99% Ca2+ yang
disaring akan diserap kembali. Sekitar 60% reabsorpsi terjadi
di tubulus proksimal dan sisanya di pars asendens ansa
Henle dan tubulus distal. Reabsorpsi di tubulus distal
bergantung pada kanal TRPV5, yang berkaitan dengan
TRPV6 yang dibahas di atas, yang ekspresinya diatur oleh
hormon paratiroid (PTH).

Makanan
25 mmol
Tulang
Pertukaran Dapat
cepat
Absorpsi dipertukarkan
500 mmol 100 mmol
15 mmol
CES Penambahan
Sekresi 35 mmol
Saluran 7,5 mmol
12,5 mmol Stabil
cerna Reabsorpsi 27.200 mmol
7,5 mmol
Reabsorpsi
247,5 mmol
Filtrat
glomerulus
250 mmol

Feses
22,5 mmol
Urine
2,5 mmol

GAMBAR 21-1 Metabolisme kalsium pada manusia dewasa normal. Asupan harian tipikal Ca2+ dari makanan sebanyak 25 mmol (1000 mg)
mengalir melalui berbagai kompartemen tubuh. Perhatikan bahwa sebagian besar kalsium tubuh ada di tulang, dalam suatu cadangan yang hanya
dapat dipertukarkan secara lambat dengan cairan ekstrasel (CES).
 BAB 21 Kontrol Hormonal Metabolisme Kalsium & Fosfat & Fisiologi Tulang 379

FOSFOR aliran darah belum diketahui. Banyak rangsangan yang

Fosfor ditemukan pada ATP, adenosin monofosfat siklik
(cAMP), 2,3-difosfogliserat, banyak protein, dan berbagai
senyawa penting lain dalam tubuh. Fosforilasi dan
defosforilasi protein berperan dalam pengendalian fungsi sel
(lihat Bab 2). Karena itu, tidaklah mengherankan bahwa
seperti halnya kalsium, metabolisme fosfat juga dikendalikan
secara ketat. Fosfor tubuh total adalah 500-800 gr (16,1-25,8
mol), 85-90%nya berada dalam kerangka. Fosfor plasma total
adalah sekitar 12 mg/dL, dengan dua pertiga dari total ini
berbentuk senyawa organik dan sisanya berbentuk fosfor
inorganik (Pi) sebagian besar dalam PO43−, HPO42−, dan
H2PO4−. Jumlah fosfor yang secara normal masuk ke dalam
tulang adalah sekitar 3 mg (97 µmol)/kg/hari, dengan jumlah
yang sama meninggalkan tulang melalui reabsorpsi.
Pi dalam plasma disaring dalam glomerulus, dan 85-90%
dari Pi yang disaring akan direabsorpsi. Transpor aktif di
tubulus proksimal merupakan penyebab utama reabsorpsi dan
melibat-kan dua kotransporter Pi dependen-natrium terkait,
NaPi-IIa dan NaPi-Iic. NaPi-IIa dihambat secara kuat oleh
PTH, yang menyebabkan internalisasi dan penguraian
pengangkut ini dan, karenanya, penurunan reabsorpsi Pi oleh
ginjal (lihat bawah).
Pi diserap di duodenum dan usus halus. Penyerapan
berlangsung melalui suatu pengangkut yang berkaitan dengan
yang ada di ginjal, NaPi-IIb, yang memanfaatkan rendahnya
konsentrasi Na+ intrasel yang diciptakan oleh Na, K ATPase di
membran basolateral sel epitel untuk mengangkut Pi melawan
gradien konsentrasinya. Namun, jalur keluarnya Pi ke dalam
meningkatkan penyerapan Ca2+, termasuk 1,25-dihidroksi-
kolekalsiferol, yang juga meningkatkan penyerapan Pi
melalui peningkatan ekspresi NaPi-IIb dan/atau penyisipan-
nya ke membran apikal enterosit.
VITAMIN D &
HIDROKSIKOLEKALSIFEROL
KIMIA
Transpor aktif Ca2+ dan PO43− dari usus ditingkatkan oleh
suatu metabolit vitamin D. Istilah “vitamin D” digunakan
untuk menunjukkan sekelompok sterol yang berkaitan erat,
yang dihasilkan oleh efek sinar ultraviolet pada provitamin
tertentu (Gambar 21-2). Vitamin D3, yang juga disebut
kolekalsiferol, dihasilkan di kulit mamalia dari 7-dehidro-
kolesterol oleh kerja sinar matahari. Pada reaksi ini terjadi
pembentukan pravitamin D3 secara cepat, yang kemudian
diubah secara lambat menjadi vitamin D3. Vitamin D3 dan
turunan-turunan hidroksilasinya diangkut dalam plasma
dalam bentuk terikat ke suatu protein globulin pengikat
vitamin D (DPB). Vitamin D3 juga terdapat dalam makanan.
Vitamin D3 dimetabolisme oleh enzim-enzim yang
merupakan anggota dari superfamili sitokrom P450 (CYP)
(lihat Bab 1 dan 28). Di hati, vitamin D3 diubah menjadi 25-
hidroksikolekaIsiferol (kalsidiol, 25-OHD3). 25-hidroksiko-
lekalsiferol diubah di sel tubulus proksimal ginjal menjadi
metabolit yang lebih aktif 1,25-dihidroksikolekalsiferol, yang
juga disebut kalsitriol atau 1,25-(OH)2D3. 1.25-dihidrok-

Sinar matahari

Vitamin D3
7-Dehidrokolesterol Pravitamin D3 SKIN
(kolekalsiferol)

HATI 25-Hidroksilase

Metabolit 25-Hidroksikoleskalsiferol
lain
24-Hidroklase 1α-Hidroksilase

GINJAL
24,25-Dihidroksikoleskalsiferol 1,25-Hidroksikoleskalsiferol
24 26
25 OH
27

CH2 CH2

HO
HO HO OH
7-Dehidrokolesterol Vitamin D3 1,25-Dihidroksikoleskalsiferol

GAMBAR 21-2 Pembentukan dan hidroksilasi vitamin D3. 25-Hidroksilasi terjadi di hati, dan hidroksilasi lainnya terjadi terutama di ginjal. Di
dalam kotak juga diperlihatkan struktur 7-dehidrokolesterol, vitamin D3, dan 1,25-dihidroksikolekalsiferol.
380 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
sikolekalsiferol juga dibentuk di plasenta, di keratinosit kulit,
dan di makrofag. Kadar plasma normal 25-hidroksi-
kolekalsiferol adalah sekitar 30 ng/mL, dan kadar 1.25-
dihidroksikolekalsiferol adalah sekitar 0,03 ng/mL (sekitar
100pmol/L). Metabolit 24,25-dihidroksikolekalsiferol yang
kurang aktif juga terbentuk di ginjal (Gambar 21-2).
MEKANISME KERJA
1.25-Dihidroksikolekalsiferol merangsang ekspresi sejumlah
produk gen yang berperan dalam transpor dan penanganan
Ca2+ melalui reseptornya, yang bekerja sebagai regulator
transkripsi jika berada dalam bentuk terikat ke ligannya.
Salah satu kelompok adalah famili protein kalbindin-D.
Protein-protein ini merupakan anggota dari superfamili
protein pengikat Ca2+ troponin C yang juga mencakup
kalmodulin (lihat Bab 2). Kalbindin-D ditemukan di usus,
otak, dan ginjal manusia. Di epitel usus dan di banyak
jaringan lain, terbentuk 2 kalbindin: kalbindin-D9K, yang
memiliki berat molekul 9000 dan kalbindin-D28K yang
memiliki berat molekul 28.000. Juga terdapat bukti bahwa
1,25-dihidroksikolekalsiferol meningkatkan jumlah molekul
Ca2+ ATPase dan TRPV6 di sel usus dan, karenanya,
kapasitas keseluruhan untuk menyerap kalsium dalam
makanan.
Selain meningkatkan penyerapan Ca2+ dari usus, 1,25-
dihidroksikolekalsiferol mempermudah reabsorpsi Ca2+ di
ginjal melalui peningkatan ekspresi TRPV5 di tubulus
proksimal, meningkatkan aktivitas sintetik osteoblas, dan
diperlukan untuk kalsifikasi normal matriks (lihat Boks
Klinis 21-1). Stimulasi osteoblas menyebabkan peningkatan
sekunder aktivitas osteoklas (lihat bawah).
BOKS KLINIS 21-1
Rakitis & Osteomalasia
Defisiensi vitamin D menyebabkan gangguan kalsifikasi matriks
tulang dan penyakitnya disebut rakitis pada anak dan osteomalasia
pada dewasa. Meskipun 1,25-dihidroksikolekalsiferol diperlukan
untuk mineralisasi normal matriks tulang, namun defek utama pada
penyakit ini adalah kegagalan penyaluran Ca2+ dan PO43− dalam
jumlah memadai ke tempat-tempat mineralisasi. Penyakit pada anak
ditandai oleh melemah dan melengkungnya tulang-tulang yang
menyangga beban, kelainan gigi, dan hipokalsemia. Pada orang
dewasa, penyakit ini tidak terlalu mencolok. Dahulu penyakit ini
terutama disebabkan oleh kurangnya pajanan ke sinar matahari di
kota-kota yang penuh kabut-asap, tetapi saat ini penyakit ini
terutama disebabkan oleh kurangnya asupan provitamin yang akan
diubah oleh sinar matahari di kulit. Kasus-kasus ini berespons
terhadap pemberian vitamin D. Penyakit ini dapat juga disebabkan
oleh mutasi inaktivasi di gen untuk 1 α-hidroksilase ginjal, atau pada
penyakit hati atau ginjal yang parah, dengan pasien tidak berespons
PENGATURAN SINTESIS
Pembentukan 25-hidroksikolekalsiferol tampaknya tidak
diatur secara ketat. Namun, pembentukan 1,25-dihidroksi-
kolekalsiferol di ginjal, yang dikatalisis oleh 1α-hidroksilase
ginjal, diatur secara umpan-balik oleh Ca2+ dan PO43− plasma
(Gambar 21-3). Apabila kadar Ca2+ plasma tinggi, hanya
sedikit 1,25-dihidroksikolekalsiferol yang dibentuk, dan
ginjal menghasilkan metabolit 24,25-dihidroksikolekalsiferol
yang relatif kurang aktif. Efek Ca2+ pada pembentukan 1,25-
dihidroksikolekalsiferol ini adalah mekanisme yang meng-
atur adaptasi penyerapan Ca2+ dari usus (lihat atas). Sebalik-
nya, ekspresi 1α-hidroksilase dirangsang oleh PTH, dan jika
kadar Ca2+ plasma rendah, sekresi PTH meningkat. Pem-
bentukan 1,25-dihidroksikolekalsiferol juga meningkat oleh
kadar PO43− plasma yang rendah dan dihambat pada kadar
yang tinggi, melalui efek inhibisi langsung PO43− pada 1α-
hidroksilase. Kontrol lain terhadap pembentukan 1,25-dihi-
droksikolekalsiferol datang dari efek umpan-balik negatif
metabolit pada 1α-hidroksilase, efek umpan-balik positif
pada pembentukan 24,25-dihidroksikolekalsiferol, dan efek
langsung pada kelenjar paratiroid untuk menghambat
ekspresi PTH.
Suatu protein “anti-penuaan” yang dinamai α-Klotho
(berdasarkan Klotho, nama anak perempuan Zeus dalam
mitologi Yunani yang memintal benang kehidupan) baru-
baru ini ditemukan berperan penting dalam homeostasis
kalsium dan fosfat, sebagian melalui efek timbal-balik pada
kadar 1,25-dihidroksikolekalsiferol. Mencit dengan defisiensi
α-Klotho memperlihatkan percepatan penuaan, penurunan
kepadatan mineral tulang, kalsifikasi, serta hiperkalsemia dan
hiperfosfatemia. α-Klotho berperan penting dalam men-
stabilkan lokalisasi protein-protein di membran yang
terhadap vitamin D, tetapi berespons normal terhadap 1.25-
dihidroksikolekalsiferol (rakitis resisten-vitamin D tipe I). Pada
kasus-kasus yang jarang, penyakit ini disebabkan oleh mutasi
inaktivasi di gen untuk reseptor 1.25-dihidroksikolekalsiferol
(rakitis resisten-vitamin D tipe II), yang berupa kurang
beresponsnya pasien terhadap vitamin D dan 1,25-
dihidroksikolekalsiferol.
KIAT TERAPEUTIK
Terapi penyakit-penyakit ini bergantung pada kelainan
biokimia yang mendasari, seperti disebutkan di atas.
Suplementasi rutin susu dengan vitamin D telah sangat
menurunkan kejadian rakitis di negara-negara Barat,
tetapi kondisi ini masih merupakan penyakit anak
tersering di negara-negara berkembang. Mungkin
diperlukan bedah ortopedik untuk anak yang sakitnya
parah.
 BAB 21 Kontrol Hormonal Metabolisme Kalsium & Fosfat & Fisiologi Tulang 381

Klasium plasma Arteri

karotis
Faring komunis

Kelenjar paratiroid
Sekresi hormon paratiroid

Hormon paratiroid plasma

Paratiroid
kanan
Ginjal Bone
Reabsorpsi Pembentukan Resorption
kalsium 1,25–(OH)2D3

Nervus
Ekskresi kalsium 1,25–(OH)2D3 Pelepasan kalsium Arteri laringeus
urin plasma ke dalam plasma tiroidea rekurens
inferior

Usus GAMBAR 21-4 Kelenjar paratiroid manusia, dilihat dari

Penyerapan kalsium belakang. Kelenjar-kelenjar ini adalah struktur kecil yang melekat ke
permukaan posterior kelenjar tiroid.

Pemulihan kalsium plasma menuju normal

lebih besar, mengandung granula oksifil dan sejumlah besar

GAMBAR 21-3 Efek PTH dan 1,25-dihidroksikolekalsiferol pada
homeostasis kalsium keseluruhan pada tubuh. Berkurangnya kalsium
mitokondria dalam sitoplasmanya. Pada manusia, sebelum
plasma akan merangsang sekresi hormon paratiroid. PTH kemudian pubertas hanya sedikit sel oksifil dijumpai, dan setelah itu
menyebabkan penghematan kalsium dan produksi 1,25- jumlah sel ini meningkat seiring usia. Fungsinya tidak
dihidroksikolekalsiferol di ginjal yang menyebabkan peningkatan diketahui. Akibat yang ditimbulkan oleh hilangnya kelenjar
penyerapan kalsium di usus. PTH juga membebaskan kalsium dari paratiroid dibahas di Boks Klinis 21-2.
kompartemen yang mudah dipertukarkan di tulang. Semua efek ini
bekerja untuk memulihkan kalsium plasma ke normal. (Disalin, dengan
izin, dari Widmaier EP, Raff H, Strang KT. Vander's Human Physiology, 10th ed.
SINTESIS & METABOLISME PTH
McGraw-Hill, 2006).
PTH manusia adalah suatu polipeptida linear dengan berat
molekul 9500 yang mengandung 84 residu asam amino
(Gambar 21-6). PTH disintesis sebagai bagian dari suatu
penting dalam (re) absorpsi kalsium dan fosfat, misalnya molekul yang lebih besar yang mengandung 115 residu
TRPV5 dan Na,K ATPase. Demikian juga, protein ini asam amino (praproPTH). Setelah praproPTH masuk ke
meningkatkan aktivitas faktor lain, fibroblast growth factor 23 dalam retikulum endoplasma, leader sequence dikeluarkan
(FGF23, faktor pertumbuhan fibroblas 23), di reseptor-nya.
FGF23 menurunkan ekspresi NaPi-IIa dan NaPi-IIc serta
menghambat pembentukan 1α-hidroksilase, mengurangi
kadar 1,25-dihidroksikolekalsiferol (Boks Klinis 21-1).

KELENJAR PARATIROID
ANATOMI
Manusia biasanya memiliki empat kelenjar paratiroid: dua
tertanam di kutub superior tiroid dan dua di kutub
inferiornya (Gambar 21-4). Masing-masing kelenjar
paratiroid adalah suatu lempeng yang kaya vaskularisasi,
berukuran sekitar 3 x 6 x 2 mm, dan mengandung dua
jenis sel yang berbeda (Gambar 21-5). Chief cells, yang
berjumlah banyak dan mengandung aparatus Golgi yang GAMBAR 21-5 Potongan paratiroid manusia. (Dikurangi 50%
mencolok plus retikulum endoplasma dan granula dari x960). Sel-sel kecil adalah chief cells-, sel besar berisi butir-butir
sekretorik, menyintesis dan menye-kresikan hormon (terutama menonjol di kiri bawah foto) adalah sel oksifil. (Disalin,
dengan izin, dari Fawcett DW: Bloom and Fawcett, A Textbook of Histology, 11th
paratiroid (PTH). Sel oksifil, yang lebih sedikit namun ed. Saunders, 1986.)
382 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

BOKS KLINIS 21-2

Efek Paratiroidektomi
Pada manusia, kadang terjadi paratiroidektomi secara tak-
sengaja selama pembedahan tiroid. Hal ini dapat menimbulkan
konsekuensi yang serius karena PTH penting untuk hidup.
Setelah paratiroidektomi, terjadi penurunan menetap kadar
kalsium plasma. Muncul tanda-tanda hipereksitabilitas
neuromuskular, diikuti oleh tetani hipokalsemik full-blown (lihat
teks). Kadar fosfat plasma biasanya meningkat sewaktu kadar
kalsium turun. Gejala-gejala biasanya timbul 2-3 hari
pascaoperasi tetapi mungkin belum timbul setelah beberapa
minggu atau lebih. Tanda-tanda tetani pada manusia meliputi
tanda Chvostek, suatu kontraksi cepat otot-otot wajah
ipsilateral yang dicetuskan oleh perkusi nervus fasialis di sudut
rahang; dan tanda Trousseau, suatu spasme otot ekstremitas
atas yang menyebabkan fleksi pergelangan tangan dan ibu jari
disertai ekstensi jari lainnya. Pada orang yang menderita
tetani ringan berupa spasme yang tidak terlihat jelas, tanda
Trousseau kadang-kadang dapat ditimbulkan dengan
menyumbat sirkulasi selama beberapa menit dengan manset
tensimeter.
KIAT TERAPEUTIK
Terapi berpusat pada penggantian PTH yang normalnya
diproduksi oleh kelenjaryang hilang. Penyuntikan PTH
dapat diberikan untuk mengoreksi kelainan kimiawi, dan
gejala kemudian akan mereda. Penyuntikan garam Ca2+
juga dapat meredakan gejala secara temporer.

dari terminal amino untuk membentuk polipeptida proPTH
yang terdiri dari 90 asam amino. Enam residu asam amino
lainnya juga dikeluarkan dari terminal amino pro-PTH di
aparatus Golgi, dan polipeptida PTH yang terdiri dari 84
asam amino dikemas dalam granula sekretorik dan
dilepaskan sebagai produk sekretorik utama chief cells.
Kadar normal PTH utuh dalam plasma adalah 10-55 pg/
mL. Waktu-paruh PTH adalah sekitar 10 menit, dan
polipeptida yang disekresikan ini cepat diuraikan oleh sel
Kupffer di hati menjadi fragmen yang mungkin tidak aktif
secara biologis. PTH dan pecahan-pecahan ini kemudian
dibersihkan oleh ginjal. Immunoassay yang saat ini digunakan
untuk PTH dirancang hanya untuk mengukur PTH matang
(yi. memiliki 84 asam amino) dan bukan fragmen-fragmen ini
untuk memperoleh ukuran PTH “aktif” secara akurat.

EFEK
A F 10 15
5
S V S E I Q L M H N L G K H L S
N
S
S PTH bekerja langsung pada tulang untuk meningkatkan
L M resorpsi tulang dan memobilisasi Ca2+. Selain meningkatkan
30 25 E Ca2+ plasma, PTH meningkatkan ekskresi fosfat dalam urine
N H V D Q L K K R L W E V R
20
sehingga menurunkan kadar fosfat plasma. Efek fosfaturik ini
F
disebabkan oleh penurunan reabsorpsi fosfat melalui efek
35 V
pada NaPi-IIa di tubulus proksimal, seperti telah dibahas
A
L
S I Y 45 G S 50 sebelumnya. PTH juga meningkatkan reabsorpsi Ca2+ di
G A P L A P R D A G S Q R P tubulus distal, walaupun ekskresi Ca2+ melalui urine biasanya
R
S I V H G
K
meningkat pada hiperparatiroidisme akibat peningkatan
K
jumlah yang difiltrasi melebihi efek reabsorpsi (Boks Klinis
65 Q 60 E 55
21-3). PTH juga meningkatkan pembentukan 1,25-
70 E G L S K E H S E V L V N D dihidroksikolekalsiferol, dan hal ini meningkatkan absorpsi
A
Q Ca2+ dari usus. Pada skala waktu yang lebih lama, PTH
D
merangsang baik osteoblas maupun osteoklas.
K
75 80
MEKANISME KERJA
I P
A
D V D V L T K A K S Q
A I P Tampaknya terdapat paling sedikit tiga reseptor PTH
yang berbeda. Salah satunya juga mengikat parathyroid
MANUSIA SAPI BABI hormone-related protein (PTHrP; lihat bawah) dan dikenal
sebagai reseptor hPTH/PTHrP. Reseptor kedua, PTH2
GAMBAR 21-6 Hormon paratiroid. Simbol-simbol di atas dan di (hPTH2-R), tidak mengikat PTHrP dan ditemukan di otak,
bawah struktur manusia memperlihatkan letak residu asam amino plasenta, dan pankreas. Selain itu, terdapat bukti adanya
berbeda pada PTH sapi dan babi. (Disalin, dengan izin, dari Keutmann HT et al:
Complete amino acid sequence of human parathyroid hormone. Biochemistry
reseptor ketiga, CPTH, yang bereaksi dengan terminal
1978;17:5723. Hak cipta © oleh American Chemical Society.) karboksil (bukan terminal amino) PTH. Dua reseptor yang
 BAB 21
BOKS KLINIS 21-3
Kelebihan Hormon Paratiroid
Hiperparatiroidisme akibat hipersekresi tumor paratiroid
fungsional pada manusia ditandai oleh hiperkalsemia dan
hipofosfatemia. Manusia yang mengidap adenoma penghasil
PTH biasanya asimtomatik, dan kelainan terdeteksi ketika
dilakukan pengukuran Ca2+ plasma bersama dengan
pemeriksaan fisik rutin. Namun, mungkin dijumpai perubahan
ringan pada kepribadian, dan kadang-kadang terbentuk batu
ginjal yang mengandung kalsium. Pada keadaan-keadaan
seperti penyakit ginjal kronik dan rakitis, yang menunjukkan
kadar Ca2+ plasma secara kronik rendah, stimulasi kelenjar
paratiroid menyebabkan hipertrofi paratiroid kompensatorik
dan hiperparatiroidisme sekunder. Pada penyakit ginjal kronik,
kadar Ca2+ plasma rendah terutama karena ginjal yang sakit
kehilangan kemampuan membentuk 1,25-dihidroksiko-
lekalsiferol. Yang terakhir, mutasi di gen untuk reseptor Ca2+
(CaR) menyebabkan perubahan jangka-panjang Ca2+ plasma.
Orang yang heterozigot untuk mutasi inaktivasi mengalami
hiperkalsemia hipokalsiurik jinak familial, suatu penyakit yang
pertama berkaitan dengan protein Gs, dan melalui protein G
heterotrimerik ini kedua reseptor tersebut mengaktifkan
adenilil siklase, meningkatkan cAMP intrasel. Reseptor
hPTH/PTHrP juga mengaktifkan PLC melalui Gq,
meningkatkan Ca2+ intrasel dan mengaktifkan protein kinase
C (Gambar 21-7). Namun, bagaimana perantara/kurir kedua
ini memengaruhi Ca2+ tulang masih belum dipastikan.
Pada penyakit yang disebut pseudohipoparatiroidisme,
timbul gejala dan tanda hipoparatiroidisme, tetapi kadar PTH
dalam darah normal atau meningkat. Karena jaringan tidak
berespons terhadap hormon, penyakit ini adalah penyakit
reseptor. Terdapat dua bentuk. Pada bentuk yang lebih sering,
terjadi pengurangan kongenital aktivitas Gs sebesar 50%, dan
PTH tidak dapat meningkatkan secara normal konsentrasi
cAMP. Pada bentuk yang lebih jarang, respons AMP siklik
normal tetapi efek fosfaturik hormon terganggu.
PENGATURAN SEKRESI
Ca2+ dalam darah bekerja langsung pada kelenjar paratiroid
dalam suatu mekanisme umpan-balik negatif untuk meng-
atur sekresi PTH. Kunci untuk pengaturan ini adalah suatu
reseptor Ca2+ membran sel. Pengaktifan reseptor terkait-
protein-G ini menyebabkan pertukaran fosfoinositid di
banyak jaringan. Di kelenjar paratiroid, pengaktifannya
menghambat sekresi PTH. Dengan cara ini, jika kadar Ca2+
plasma tinggi, sekresi PTH dihambat dan Ca2+ diendapkan di
tulang. Bila kadar tersebut rendah, sekresi meningkat dan
Ca2+ dimobilisasi dari tulang.
1,25-Dihidroksikolekalsiferol bekerja langsung pada
kelenjar paratiroid untuk menurunkan mRNA praproPTH.
Kontrol Hormonal Metabolisme Kalsium & Fosfat & Fisiologi Tulang 383
menunjukkan peningkatan sedang berkepanjangan Ca2+ plasma
karena inhibisi umpan-balik sekresi PTH oleh Ca2+ berkurang.
Kadar PTH plasma normal atau bahkan meningkat. Namun, anak
yang homozigot untuk mutasi inaktivasi mengalami hiperpara-
tiroidisme primer neonatal berat. Sebaliknya, orang dengan
mutasi gain-of-function di gen CaR mengalami hipokalsemia
hiperkalsiurik familial akibat meningkatnya sensitivitas kelenjar
paratiroid terhadap Ca2+ plasma.
KIAT TERAPEUTIK
Paratiroidektomi subtotal kadang diperlukan untuk
pasien yang mengalami adenoma atau hiperplasia
paratiroid disertai hiperkalsemia dan gejala-gejala
terkaitnya. Namun, karena penyakit paratiroid sering
jinak atau berkembang lambat, pembedahan masih
diperdebatkan pada sebagian besar pasien dan biasanya
dicadangkan untuk mereka yang pernah mengalami
penyulit hiperkalsemia yang mengancam nyawa.
Peningkatan fosfat plasma merangsang sekresi PTH dengan
menurunkan kadar Ca2+ bebas dalam plasma dan
menghambat pembentukan 1,25-dihidroksikolekalsiferol.
Magnesium diperlukan untuk mempertahankan respons
sekretorik normal paratiroid. Gangguan pelepasan PTH
disertai oleh menurunnya respons organ sasaran terhadap
PTH merupakan penyebab hipokalsemia yang kadang-
kadang terjadi pada defisiensi magnesium (Boks Klinis 21-2
dan Boks Klinis 21-3).
PTHrP PTH
Gs PTH-R Gq
AC PLC
PIP2
ATP cAMP
Diasilgliserol 1,4,5-InsP3
Pengaktifan Mobilisasi
protein Ca2+
kinase C intrasel
GAMBAR 21-7 Jalur transduksi sinyal yang diaktifkan oleh
terikatnya PTH atau PTHrP ke reseptor hPTH/hPTHrP. cAMP intrasel
meningkat melalui Gs dan adenilil siklase (AC). Diasilgliserol dan IP3
(1,4,5-lnsP3) meningkat melalui Gq dan fosfolipase C (PLC).
(Dimodifikasi dan disalin, dengan izin, dari McPhee SJ, Lingappa VR, Ganong WF
[ed]. Pathophysiology ofDisease, 6th ed. McGraw-Hill, 2010).
384 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
PTHrP
Suatu protein dengan aktivitas PTH, parathyroid hormone-
relatedprotein (PTHrP), dihasilkan oleh banyak jaringan di
tubuh. Protein ini memiliki 140 residu asam amino,
dibandingkan dengan 84 pada PTH, dan pada manusia dikode
oleh sebuah gen di kromosom 12, sementara PTH dikode oleh
sebuah gen di kromosom 11. PTHrP dan PTH memiliki
homologi yang mencolok di ujung terminal aminonya dan
keduanya berikatan dengan reseptor hPTH/PTHrP, tetapi efek
fisiologis keduanya sangat berbeda. Bagaimana mungkin hal
ini terjadi ketika keduanya berikatan dengan reseptor yang
sama? Alasan pertama, PTHrP terutama adalah suatu faktor
parakrin, bekerja di dekat tempat protein ini dihasilkan.
Mungkin PTH dalam sirkulasi tidak dapat mencapai
setidaknya beberapa tempat ini. Kedua, mungkin terjadi
perubahan konformasi ringan akibat pengikatan PTH,
dibandingkan PTHrP, ke reseptornya, meskipun struktur
keduanya mirip. Ke-mungkinan lain adalah efek salah satu
hormon pada reseptor lain yang lebih selektif.
PTHrP menimbulkan efek yang nyata pada pertumbuhan
dan perkembangan tulang rawan in utero. Mencit yang kedua
alel gen PTHrPnya di-knockout mengalami cacat tulang yang
parah dan mati segera setelah lahir. Pada hewan normal, di
pihak lain, sel tulang rawan yang dirangsang oleh PTHrP
berproliferasi dan diferensiasi terminalnya dihambat. PTHrP
juga diekspresi-kan di otak, tempat yang menunjukkan bukti
bahwa bahwa zat ini menghambat kerusakan eksito-toksik
pada neuron-neuron yang sedang berkembang. Selain itu,
terdapat bukti bahwa PTHrP berperan dalam transpor Ca2+ di
plasenta. PTHrP juga ditemukan di keratinosit kulit, di otot
polos, dan di gigi, tempat zat ini terletak di email epitel yang
menutupi semua gigi. Tanpa adanya PTHrP, gigi tidak dapat
tumbuh.
HIPERKALSEMIA PADA
KEGANASAN
Hiperkalsemia adalah penyulit metabolik yang sering
dijumpai pada kanker. Sekitar 20% pasien hiperkalsemik
mengalami metastasis tulang yang menyebabkan hiper-
kalsemia akibat erosi tulang (hiperkalsemia osteolitik lokal).
Bukti mengisyaratkan bahwa erosi ini ditimbulkan oleh
prostaglandin seperti PGE2 yang berasal dari tumor.
Hiperkalsemia pada 80% pasien sisanya disebabkan oleh
peningkatan kadar PTHrP darah (hiperkalsemia humoral
pada keganasan). Tumor penyebab hipersekresi ini antara
lain adalah kanker payudara, ginjal, ovarium, dan kulit.
KALSITONIN
ASAL
Pada anjing, perfusi regio tiroproparatiroid dengan larutan
yang mengandung konsentrasi Ca2+ tinggi menyebabkan
penurunan Ca2+ plasma perifer, dan setelah kerusakan
pada daerah ini, pemberian infus Ca2+ menyebabkan
peningkatan Ca2+ plasma yang lebih besar daripada
peningkatan pada hewan kontrol. Pengamatan ini dan
pengamatan lain mendorong penemuan bahwa struktur di leher
mengeluarkan hormon yang menurunkan dan meningkatkan
Ca2+. Hormon penurun Ca2+ diberi nama kalsitonin. Pada
mamalia, kalsitonin diproduksi oleh sel parafolikel kelenjar
tiroid, yang juga dikenal sebagai sel jernih atau sel C (clear cell).
SEKRESI & METABOLISME
Kalsitonin manusia memiliki berat molekul 3500 dan
mengandung 32 residu asam amino. Sekresi kalsitonin
meningkat bila kelenjar tiroid diperfusi dengan larutan yang
mengandung kadar kalsium plasma sekitar 9,5 mg/dL. Di atas
kadar kalsium ini, kalsitonin plasma berbanding lurus dengan
kalsium plasma. Agonis adrenergik-β, dopamin, dan estrogen
juga merangsang sekresi kalsitonin. Gastrin, kolesistokinin
(CCK), glukagon, dan sekretin juga dilapor-kan merangsang
sekresi kalsitonin, dengan gastrin adalah perangsang paling
kuat (lihat Bab 25). Karenanya, kadar kalsitonin plasma
meningkat pada sindrom Zollinger-Ellison dan pada anemia
pernisiosa (lihat Bab 25). Namun, dosis gastrin yang dibutuh-
kan untuk merangsang sekresi kalsitonin adalah dosis supra-
fisiologis dan tidak dijumpai pada orang normal pascamakan,
sehingga kalsium makanan di usus mungkin tidak menyebab-
kan sekresi hormon penurun-kalsium sebelum kalsium
diserap. Bagaimanapun, efek kalsitonin berlangsung singkat
karena pada manusia waktu-paruhnya kurang dari 10 menit.
EFEK
Reseptor untuk kalsitonin ditemukan di tulang dan ginjal.
Kalsitonin menurunkan kadar kalsium dan fosfat dalam
darah. Hormon ini melakukan efek menurunkan kalsium
dengan menghambat resorpsi tulang. Efek ini bersifat
langsung, dan in vitro kalsitonin menghambat aktivitas osteo-
klas. Hormon ini juga meningkatkan ekskresi Ca2+ di urine.
Peran fisiologis pasti kalsitonin masih belum jelas.
Kandungan kalsitonin pada tiroid manusia rendah, dan
setelah tiroidektomi, densitas tulang dan kadar Ca2+
plasma normal sepanjang kelenjar paratiroid utuh. Selain
itu, hanya terjadi kelainan transien metabolisme Ca2+ bila
dilakukan penyuntikan Ca2+ setelah tiroidektomi. Hal ini
sebagian dapat dijelaskan oleh sekresi kalsitonin dari
jaringan di luar tiroid. Namun, terdapat kesepakatan
umum bahwa hormon ini memiliki sedikit efek jangka-
panjang pada kadar Ca2+ plasma pada hewan dan manusia
dewasa. Tidak seperti PTH dan 1,25-dihidroksikolekal-
siferol, kalsitonin tampaknya tidak terlibat dalam homeo-
stasis fosfat. Selain itu, para pasien karsinoma medularis
tiroid memiliki kadar kalsitonin dalam darah yang sangat
tinggi tetapi tidak memperlihatkan gejala-gejala yang ber-
kaitan langsung dengan hormon ini, dan tulang mereka
pada dasarnya normal. Belum pernah dilaporkan adanya
sindrom yang disebabkan oleh defisiensi kalsitonin. Pada
orang berusia muda hormon lebih banyak disekresikan,
dan hormon ini mungkin berperan dalam perkembangan
tulang. Selain itu, kalsitonin mungkin melindungi tulang
ibu dari kehilangan kalsium berlebihan selama kehamilan.
Pembentukan tulang pada bayi dan laktasi adalah
penyebab utama berkurangnya kalsium, dan konsentrasi
 BAB 21
1,25-dihidroksikolekalsiferol dalam plasma meningkat selama
kehamilan. Hal ini menyebabkan berkurangnya tulang pada
ibu apabila resorpsi tulang tidak secara bersamaan dihambat
oleh peningkatan kadar kalsitonin plasma.
RINGKASAN MEKANISME
HOMEOSTASIS KALSIUM
Efek ketiga hormon utama yang mengatur konsentrasi Ca2+
plasma sekarang dapat diringkas. PTH meningkatkan Ca2+
plasma dengan memobilisasi ion ini dari tulang. PTH
meningkatkan reabsorpsi Ca2+ di ginjal, tetapi hal ini
mungkin dikalahkan oleh peningkatan Ca2+ yang difiltrasi.
Hormon ini juga meningkatkan pembentukan 1,25-
dihidroksikolekalsiferol. 1,25-Dihidroksikolekalsiferol me-
ningkatkan penyerapan Ca2+ dari usus dan meningkatkan
reabsorpsi Ca2+ di ginjal. Kalsitonin menghambat resorpsi
tulang dan meningkatkan jumlah Ca2+ di urine.
EFEK HORMON LAIN & BAHAN
HUMORAL PADA
METABOLISME KALSIUM
Metabolisme kalsium dipengaruhi oleh berbagai hormon selain
1,25-dihidroksikolekalsiferol, PTH, dan kalsitonin. Gluko-
kortikoid menurunkan kadar Ca2+ plasma dengan meng-
hambat pembentukan dan aktivitas osteoklas, tetapi dalam
jangka panjang bahan ini menyebabkan osteoporosis dengan
menurunkan pembentukan tulang dan meningkatkan resorpsi
tulang. Glukokortikoid menurunkan pembentukan tulang
dengan menghambat sintesis protein di osteoblas. Obat
golongan ini juga menurunkan penyerapan Ca2+ dan PO43−
dari usus dan meningkatkan eksresi ion-ion ini di ginjal.
Penurunan konsentrasi Ca2+ plasma juga meningkatkan sekresi
PTH, dan terjadi resorpsi tulang. Hormon pertumbuhan
meningkatkan ekskresi kalsium di urine, tetapi hormon ini juga
meningkatkan penyerapan Ca2+ di usus, dan efek ini mungkin
lebih besar daripada efek pada ekskresi, sehingga terjadi
keseimbangan kalsium yang positif. Insulin-like growth factor I
(IGF-I) yang terbentuk oleh kerja hormon pertumbuhan
merangsang sintesis protein di tulang. Seperti telah dijelaskan
sebelumnya, hormon tiroid dapat menyebabkan hiperkalsemia,
hiperkalsiuria, dan pada beberapa keadaan, osteoporosis.
Estrogen mencegah osteoporosis dengan menghambat efek
stimulatorik sitokin-sitokin tertentu pada osteoklas. Insulin
meningkatkan pembentukan tulang, dan terjadi kehilangan
tulang yang bermakna pada diabetes yang tidak diobati.
FISIOLOGI TULANG
Tulang adalah bentuk khusus jaringan ikat dengan
kerangka kolagen yang mengandung garam Ca2+ dan PO43−,
terutama hidroksiapatit, yang memiliki rumus umum
Ca10(PO4)6(OH)2. Tulang juga berperan dalam homeostasis
Ca2+ dan PO43− keseluruhan. Tulang melindungi organ-
organ vital, dan kekakuannya memungkinkan tubuh ber-
gerak dan menyangga beban terhadap gravitasi. Tulang tua
secara terus-menerus diserap dan tulang baru dibentuk,
Kontrol Hormonal Metabolisme Kalsium & Fosfat & Fisiologi Tulang 385
sehingga terjadi remodeling yang memungkinkan tulang
berespons terhadap stres dan tekanan yang mengenainya.
Tulang adalah jaringan hidup yang memiliki vaskularisasi baik
dengan aliran darah total 200-400 mL/mnt pada orang dewasa.
STRUKTUR
Tulang pada anak dan dewasa terdiri dari dua jenis: substansia
kompakta atau substansia kortikalis, yang membentuk lapisan
luar sebagian besar tulang (Gambar 21-8) dan membentuk 80%
dari tulang tubuh; dan substansia trabekularis atau substansia
spongiosa di dalam substansia kortikalis, yang membentuk sisa
20% dari tulang tubuh. Pada substansia kompakta, perbandingan
luas permukaan terhadap volume rendah, dan sel tulang terdapat
di lakuna. Sel-sel ini menerima nutrien melalui kanalikulus yang
bercabang-cabang ke seluruh substansia kompakta (Gambar
21-8). Substansia trabekularis terdiri dari spikulum atau
lempeng, dengan rasio luas permukaan terhadap volume tinggi
dan banyak sel terletak di permukaan lempeng. Nutrien berdifusi
dari CES tulang ke dalam trabekula, tetapi pada substansia
kompakta, nutrien disediakan melalui kanalis Havers (Gambar
21-8), yang mengandung pembuluh darah. Di sekeliling tiap
kanalis Havers, kolagen tersusun dalam lapisan konsentrik,
membentuk silinder-silinder yang disebut osteon atau sistem
haversian.
Lebih dari 90% protein dalam matriks tulang adalah
kolagen tipe I, yang juga merupakan protein struktural utama di
tendon dan kulit. Kolagen ini, yang berat per berat sama
kuatnya dengan baja, tersusun oleh suatu heliks tripel 3
polipeptida yang berikatan erat. Dua di antaranya adalah
polipeptida α1 identik yang dikode oleh sebuah gen, dan yang
satunya adalah polipeptida α2 yang dikode oleh gen yang
berbeda. Kolagen membentuk suatu famili protein yang secara
struktural saling berkaitan dan berfungsi mempertahankan
integritas berbagai organ. Telah berhasil diidentifikasi 13 jenis
kolagen yang berbeda, dan jenis-jenis ini dikode oleh lebih dari
20 gen yang berbeda.
PERTUMBUHAN TULANG
Selama perkembangan janin, sebagian besar tulang dibentuk
dalam tulang rawan dan kemudian diubah menjadi tulang
melalui osifikasi (pembentukan tulang enkondral). Penge-
cualiannya adalah klavikula, mandíbula, dan tulang tengkorak
tertentu tempat tulang dibentuk oleh sel mesenkim secara
langsung (pembentukan tulang intramembranosa).
Selama pertumbuhan, terjadi pemisahan daerah-daerah
khusus di ujung-ujung setiap tulang panjang (epífisis) dari
batang tulang oleh suatu lempeng tulang rawan yang aktif
berproliferasi, lempeng epífisis (Gambar 21-9). Dengan
diletakkannya tulang baru pada ujung batang tulang oleh
lempeng ini, tulang memanjang. Lebar lempeng epífisis setara
dengan kecepatan pertumbuhan tulang. Lebar dipengaruhi
oleh jumlah hormon, tetapi paling mencolok oleh hormon
pertumbuhan hipofisis dan IGF-I (lihat Bab 18).
Pertumbuhan tulang linear dapat terjadi selama epifisis
terpisah dari batang tulang, tetapi pertumbuhan ini terhenti
setelah epifisis menyatu dengan batang (penutupan epifisis).
Sel tulang rawan berhenti berproliferasi, menjadi hipertrofik,
386 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Osteons

Kanalis
Havers

Ruang
resorpsi

Substansia
trabekularis
(cancellous bone)

Kanalikuli

Lakuna

Subtansia kortikalis (kompakta)

GAMBAR 21-8 Struktur substansia kompakta dan substansia trabekularis. Substansia kompakta diperlihatkan dalam potongan horizontal
(atas) dan vertikal (kiri). (Disalin, dengan izin, dari Williams PL et al [ed]: Cray's Anatomy, ed ke-37. Churchill Livingstone, 1989.)

dan mengeluarkan vascular endotbelial growth factor (VEGF,
faktor pertumbuhan endotel vaskular), yang menyebabkan
vaskularisasi dan osifikasi. Epifisis dari berbagai tulang menutup
dengan urutan yang teratur, epifisis yang terakhir menutup
setelah pubertas. Usia normal saat tiap-tiap epifisis menutup
telah diketahui, dan “usia tulang” seorang yang berusia muda
dapat ditentukan dengan melakukan pemeriksaan sinar-X
terhadap tulang dan melihat epifisis mana yang masih terbuka
dan yang sudah menutup.
Periosteum adalah membran fibrosa vaskular yang
padat dan memiliki persarafan serta menutupi permukaan
tulang. Lapisan ini terdiri dari satu lapisan luar jaringan
kolagenosa dan satu lapisan dalam serat elastis halus yang
mengandung sel-sel yang berpotensi ikut berperan dalam
pertumbuhan tulang. Periosteum menutupi semua
permukaan tulang kecuali yang ditutupi oleh tulang rawan
(mis. di sendi) dan berfungsi sebagai tempat melekatnya
ligamentum dan tendon. Seiring dengan pertambahan usia,
periosteum menjadi lebih tipis dan kehilangan sebagian
pembuluh darahnya. Hal ini menyebabkan tulang lebih
rentan mengalami cedera dan penyakit.
PEMBENTUKAN &
PENYERAPAN TULANG
Sel yang berperan membentuk tulang adalah osteoblas dan
sel yang berperan menyerap tulang adalah osteoklas.
Osteoblas adalah fibroblas yang mengalami modifikasi.
Perkembangan awal sel ini dari mesenkim sama seperti
perkembangan fibroblas serta melibatkan sejumlah besar
regulasi faktor pertumbuhan yang sama. Kemudian,
berbagai faktor transkripsi spesifik-osifikasi mulai muncul,
misalnya Cbfa1/Runx2, yang ikut berperan dalam
diferensiasinya. Peran penting faktor transkripsi ini dalam
 BAB 21
Epifisis
Lempeng Rongga
epifisis sumsum
Substansia
kompakta
Diafisis
Periosteum
Substansia
trabekularis
Epifisis
GAMBAR 21-9 Struktur khas sebuah tulang panjang sebelum
(kiri) dan sesudah (kanan) penutupan epifisis. Perhatikan tata-ulang
sel dan pertumbuhan tulang sewaktu lempeng epifisis menutup
(lihat teks untuk detailnya).
perkembangan tulang dipertegas oleh percobaan mencit yang
gen untuk Cbfal/ Runx-nya diknockout. Mencit ini akan
berkembang hingga aterm dengan tulang yang terbuat semata-
mata dari tulang rawan; tidak terjadi osifikasi. Osteoblas normal
mampu meletakkan kolagen tipe 1 dan membentuk tulang baru.
Osteoklas, sebaliknya, adalah anggota dari famili
monosit. Sel stroma di sumsum tulang, osteoblas, dan
limfosit T mengekspresikan aktivator reseptor untuk ligan
nuclearfactor kappa beta (RANKL) di permukaannya. Jika
sel-sel ini berkontak dengan monosit yang sesuai untuk
mengekspresikan RANK (yi. reseptor RANKL), terjadi
pengaktifan dua jalur sinyal berbeda: (1) terjadi interaksi
RANKL/RANK antara pasangan-pasangan sel, (2) sekresi
mononuclear phagocyte colony stimulating factor (M-CSF)
oleh sel-sel non-monositik dan faktor ini berikatan dengan
reseptornya yang sesuai di monosit (c-fins). Kombinasi dua
sinyal ini menyebabkan monosit berdiferensiasi menjadi
osteoklas. Sel prekursor juga mengeluarkan osteoprotegerin
(OPG), yang mengontrol diferensiasi monosit dengan
bersaing dengan RANK untuk mengikat RANKL.
Osteoklas mengikis dan menyerap tulang yang sudah
terbentuk. Sel ini melekat ke tulang melalui integrin di
tonjolan membran yang disebut sealing zone. Hal ini
menciptakan suatu daerah terisolasi antara tulang dan sebagi-
an osteoklas. Pompa proton, yaitu ATPase dependen-H+,
kemudian bergerak dari endosom ke membran sel yang
berhadapan dengan daerah terisolasi tersebut, dan pompa ini
mengasamkan daerah tersebut hingga pHnya menjadi sekitar
4,0. Pompa proton serupa ditemukan di endosom dan
lisosom semua sel eukariotik, tetapi jarang yang bergerak ke
membran sel. Perhatikan dalam hal ini bahwa ruang terpisah
Kontrol Hormonal Metabolisme Kalsium & Fosfat & Fisiologi Tulang 387
Membran mi Integrin
basolateral n
Zona penutup
n
(sealing zone) n
n
Matriks
tulang
Kompartemen Membran apeks
penyerapan tulang yang berkerut-kerut
GAMBAR 21-10 Tulang yang diserap osteoklas. Tepi sel secara
erat melekat ke tulang, yang memungkinkan sekresi asam dari
membran apeks yang berkerut-kerut dan erosi tulang di bawah sel.
Perhatikan inti (n) yang multipel dan mitokondria (mi). (Sumbangan R
Baron).
yang dibentuk oleh osteoklas mirip dengan lisosom berukuran
besar. pH asam melarutkan hidroksiapatit, dan berbagai
protease asam yang dikeluarkan oleh sel menghancurkan
kolagen, membentuk cekungan dangkal di tulang (Gambar
21-10). Produk pencernaan ini kemudian diendositosis dan
berjalan melintasi osteoklas melalui proses transitosis (lihat Bab
2), disertai pelepasan ke cairan interstisium. Produk pe-
mecahan kolagen memiliki struktur piridinolin, dan dapat
dilakukan pengukuran piridinolin di urine sebagai indeks laju
penyerapan tulang.
Selama hidup, tulang secara terus-menerus diresorpsi dan
tulang baru dibentuk. Kalsium dalam tulang mengalami
pertukaran dengan kecepatan 100% per tahun pada bayi dan
18% per tahun pada orang dewasa. Remodeling tulang sebagian
besar adalah proses lokal yang berlangsung di daerah-daerah
terbatas oleh populasi sel yang disebut unit remodeling tulang.
Mula-mula osteoklas menyerap tulang, lalu osteoblas meletakkan
tulang baru di daerah yang sama. Siklus ini memerlukan waktu
sekitar 100 hari. Namun, juga terjadi modeling drifts, yakni
bentuk tulang yang berubah sewaktu tulang mengalami
penyerapan di satu lokasi dan penambahan di lokasi lain.
Osteoklas membuat terowongan ke dalam substansia kortikalis
diikuti oleh osteoblas, sedangkan remodeling substansia
trabekularis terjadi di permukaan trabekula. Pada kerangka
manusia setiap saat sekitar 5% massa tulang mengalami
remodeling oleh sekitar 2 juta unit remodeling tulang. Kecepatan
pembaruan untuk tulang adalah sekitar 4% per tahun untuk
substansia kompakta dan 20% per tahun untuk substansia
trabekularis. Remodeling sebagian berkaitan dengan stres dan
regangan yang dialami tulang akibat gaya tarik bumi.
Di tingkat sel, osteoblas mengatur pembentukan
osteoklas melalui RANKL-RANK dan mekanisme M-CSF-
OPG; tetapi tidak diketahui adanya mekanisme umpan-balik
spesifik dari osteoklas pada osteoblas. Secara keseluruhan,
proses remodeling tulang terutama berada di bawah kendali
endokrin. Hormon paratiroid mempercepat resorpsi tulang
dan estrogen memperlambat resorpsi tulang dengan meng-
hambat pembentukan berbagai sitokin yang mengikis tulang.
388 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
GAMBAR 21-11 Substansia trabekularis normal (kiri) dibanding-
kan dengan substansia trabekularis dari seorang pasien osteoporosis
(kanan). Berkurangnya massa pada osteoporosis ini menyebabkan
tulang rentan patah.
Suatu pengamatan baru yang menarik adalah bahwa leptin
intraserebroventrikel (bukan intravena) mengurangi pem-
bentukan tulang. Temuan ini konsisten dengan pengamatan
bahwa obesitas melindungi tulang dari resorpsi dan ke-
banyakan orang dengan obesitas resisten terhadap efek leptin
pada nafsu makan. Karena itu, massa tulang mungkin diatur
oleh sistem neuroendokrin melalui leptin.
PENYAKIT TULANG
Penyakit-penyakit yang ditimbulkan oleh kelainan selektif sel
dan proses yang dibahas di atas menggambarkan hubungan
antar berbagai faktor yang mempertahankan fungsi tulang
normal.
Pada osteopetrosis, suatu penyakit yang jarang dan sering
parah, osteoklas mengalami gangguan dan tidak mampu
menyerap tulang secara wajar sehingga osteoblas bekerja tanpa
ada yang mengimbangi. Akibatnya adalah peningkatan
kepadatan tulang, gangguan neurologis akibat penyempitan
dan distorsi foramen tempat lewatnya berbagai saraf, dan
kelainan hematologis akibat dipenuhinya rongga sumsum.
Mencit yang tidak memiliki protein yang dikode oleh gen
immediate-early (c-fos) mengalami osteopetrosis, dan
osteopetrosis juga terjadi pada mencit yang tidak memiliki
faktor transkripsi PU.l. Hal ini mengisyaratkan bahwa semua
faktor ini berperan dalam pembentukan dan fungsi osteoklas.
Di pihak lain, osteoporosis disebabkan oleh kelebihan
relatif fungsi osteoklastik. Matriks tulang pada penyakit ini
(Gambar 21-11) sangat berkurang, dan insidensi fraktur
meningkat. Fraktur terutama sering terjadi di lengan bawah
distal (fraktur Colles), korpus vertebrae, dan panggul. Semua
daerah ini memiliki banyak substansia trabekularis, dan
karena secara metabolis lebih aktif, substansia trabekularis
menghilang lebih cepat. Fraktur vertebra disertai kompresi
menyebabkan kifosis, disertai terjadinya widows hump khas
yang sering dijumpai pada wanita tua dengan osteoporosis.
Fraktur panggul pada orang tua memiliki angka mortalitas
12-20%, dan separuh dari mereka yang bertahan hidup
memerlukan perawatan berkepanjangan yang mahal.
Osteoporosis disebabkan oleh banyak faktor, tetapi
sejauh ini yang tersering adalah osteoporosis involusional.
I
1500
I III
Kalsium tubuh total (gram)
1000 II
III
500
0
0 20 40 60 80 100
Usia (tahun)
GAMBAR 21-12 Kalsium tubuh total, suatu indeks massa
tulang, pada berbagai usia pada pria dan wanita. Perhatikan
peningkatan pesat ke kadar dewasa muda (fase I) diikuti oleh
pengurangan tetap tulang seiring usia pada kedua jenis kelamin (fase
III) dan penurunan pesat pada wanita setelah pascamenopause (fase
II). (Disalin, dengan izin dari Oxford University Press, dari Riggs BL, Melton LJ III:
Involutional osteoporosis. Dalam Evans TG, Williams TF [ed]: Oxford Textbook of
Geriatric Medicine. Oxford University Press, London, 1992).
Semua manusia normal mengalami penambahan tulang pada
awal kehidupan, selama masa pertumbuhan. Setelah suatu
fase datar, manusia mulai kehilangan tulang seiring dengan
bertambahnya usia (Gambar 21-12). Jika berlangsung cepat
atau berlebihan, kehilangan ini menyebabkan osteoporosis
(lihat Boks Klinis 21-4). Peningkatan asupan kalsium,
terutama dari sumber alami misalnya susu, dan olahraga
tingkat sedang juga dapat mencegah atau memperlambat
perkembangan osteoporosis, walaupun efeknya tidak besar.
Obat golongan bisfosfonat misalnya etidronat yang
menghambat aktivitas osteoklas, meningkatkan kandungan
mineral dalam tulang bila diberikan secara siklik dan
menurunkan angka fraktur vertebra baru. Fluorida
merangsang osteoblas, menyebabkan tulang lebih padat,
tetapi bahan ini terbukti kurang bermanfaat dalam
pengobatan penyakit ini.
RINGKASAN BAB
■ Kadar ion kalsium dan fosfat dalam darah dikontrol oleh sel-
sel yang mendeteksi kadar kedua elektrolit ini di darah dan
berbagai release hormone (hormon pelepas), dan efek
hormon-hormon ini terlihat dalam mobilisasi mineral dari
tulang, penyerapan usus, dan/atau pengeluaran di ginjal.
■ Sebagian besar kalsium di tubuh tersimpan di tulang tetapi ion
kalsium bentuk bebas di sel dan cairan ekstrasel-lah yang
melakukan peran fisiologis mineral ini, antara lain, dalam
pembentukan sinyal sel, fungsi saraf, kontraksi otot, dan
koagulasi darah.
■ Fosfat juga terutama disimpan di tulang dan diatur oleh
banyak faktor yang sama dengan yang memengaruhi kadar
kalsium, kadang secara timbal-balik.
■ Dua hormon utama yang mengatur homeostasis kalsium dan
fosfat adalah 1,25-dihidroksikolekalsiferol (suatu turunan
vitamin D) dan hormon paratiroid; kalsitonin juga mampu
mengatur kadar ion-ion ini, tetapi kontribusi fisiologisnya
masih belum diketahui penuh.
 BAB 21
BOKS KLINIS 21-4
Osteoporosis
Wanita dewasa memiliki massa tulang yang lebih sedikit
daripada pria dewasa, dan setelah menopause mereka pada
awalnya kehilangan tulang lebih cepat daripada pria dengan
usia setara. Akibatnya, wanita lebih rentan menderita
osteoporosis serius. Penyebab utama berkurangnya tulang
setelah menopause adalah defisiensi estrogen, dan pemberian
estrogen menghentikan perkembangan penyakit. Estrogen
menghambat sekresi sitokin seperti IL-1, IL-6, dan faktor
nekrosis tumor (TNF-a), dan sitokin-sitokin ini mendorong
KIAT TERAPEUTIK
Terapi hormon secara tradisional telah digunakan untuk
mengatasi osteoporosis. Terapi sulih hormon estrogen yang
dimulai segera setelah menopause dapat membantu
mempertahankan densitas tulang. Namun, kini diketahui
bahwa bahkan estrogen dosis kecil dapat meningkatkan
insidensi kanker rahim dan payudara, dan dalam penelitian-
penelitian yang terkontrol cermat, estrogen tidak
melindungi pemakainya dari penyakit kardiovaskular. Karena
itu, pemberian estrogen bagi wanita pascamenopause
bukan lagi menjadi pilihan utama. Raloksifen adalah suatu
modulator reseptor estrogen selektif yang dapat meniru
efek-efek positif estrogen pada densitas tulang pada wanita
pascamenopause tanpa beberapa risiko yang berkaitan
dengan pemberian estrogen. Namun, obat ini juga memiliki
■ 1,25-dihidroksikolekalsiferol bekerja untuk meningkatkan kalsium
dan fosfat plasma terutama dengan mekanisme transkripsi,
sementara hormon paratiroid meningkatkan kadar kalsium tetapi
menurunkan kadar fosfat dengan meningkatkan ekskresi fosfat di
ginjal. Kalsitonin menurunkan kadar kalsium dan fosfat.
■ Defisiensi 1,25-dihidroksikolekalsiferol, atau mutasi di
reseptornya, menyebabkan berkurangnya kalsium darah,
gangguan kalsifikasi tulang, dan pelemahan tulang. Keadaan
penyakit juga menyebabkan defisiensi atau kelebihan produksi
hormon paratiroid, dengan efek timbal-balik pada kalsium
dan fosfat.
■ Tulang adalah massa sangat terstruktur dengan lapisan
korteks di luar dan trabekular di dalam. Lapisan korteks yang
lebih besar memiliki perbandingan lapisan permukaan ter-
hadap volume yang tinggi disertai kanalis Fiavers yang
menyalurkan nutrien dan celah-celah (lakuna) berisi sel tulang
yang dihubungkan oleh anyaman kanalikulus. Lapisan
trabekular yang lebih kecil memiliki perbandingan lapisan
permukaan terhadap volume yang jauh lebih tinggi dan
mengandalkan difusi untuk memperoleh nutrisi.
■ Pertumbuhan tulang selama pubertas diatur melalui lempeng
epifisis. Lempeng ini terletak di ujung batang tulang dan
menyatu dengan batang tulang untuk menghentikan
pertumbuhan linear tulang.
■ Tulang secara terus-menerus mengalami remodeling oleh
osteoklas, yang mengikis dan menyerap tulang, dan osteoblas,
yang meletakkan tulang baru.
Kontrol Hormonal Metabolisme Kalsium & Fosfat & Fisiologi Tulang 389
pembentukan osteoklas. Estrogen juga merangsang pem-
bentukan transforming growth factor β (TGF-β) , dan sitokin ini
meningkatkan apoptosis osteoklas.
Kehilangan tulang juga dapat terjadi pada pria dan wanita
akibat kurangnya aktivitas fisik. Pada pasien yang mengalami
imobilisasi oleh sebab apapun, dan selama penerbangan ruang
angkasa, penyerapan tulang melebihi pembentukan tulang dan
terjadi disuse osteoporosis. Kadar kalsium plasma tidak
meningkat mencolok, tetapi konsentrasi hormon paratiroid
plasma dan 1,25-dihidrok-sikolekalsiferol turun dan sejumlah
besar kalsium keluar dari urine.
risiko efek samping (mis. pembekuan darah). Terapi hormon
lain adalah pemberian kalsitonin dan analog hormon
paratiroid Teriparatid. Alternatif untuk terapi hormon
adalah obat golongan bisfosfonat. Obat-obat ini dapat
menghambat pemecahan tulang, mempertahankan massa
tulang, dan bahkan meningkatkan densitas tulang di tulang
belakang dan panggul untuk mengurangi risiko fraktur.
Sayangnya, obat-obat ini juga dapat menyebabkan efek
samping ringan hingga serius serta memerlukan pemantau-
an. Selain hormon dan obat yang tercantum di atas, terapi
fisik untuk meningkatkan beban mekanis yang sesuai serta
memperbaiki keseimbangan dan kekuatan otot dapat
memperbaiki kualitas hidup secara signifikan.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling
tepat kecuali jika dinyatakan lain
1. Seorang pasien dengan defisiensi paratiroid 10 hari setelah
kerusakan tak-disengaja pada kelenjar paratiroidnya sewaktu
bedah tiroid mungkin akan mengalami
A. Kadar fosfat dan Ca2+ plasma yang rendah dan tetani.
B. Kadar fosfat dan Ca2+ plasma yang rendah dan tetanus.
C. Kadar Ca2+ plasma yang rendah, peningkatan eksi-tabilitas
otot, dan spasme otot ekstremitas atas (tanda Trousseau).
D. Kadar fosfat dan Ca2+ plasma yang tinggi dan
demineralisasi tulang.
E. Peningkatan eksitabilitas otot, kadar Ca2+ plasma yang
tinggi, dan demineralisasi tulang.
2. Dalam sebuah eksperimen, tikus diberi infus larutan kalsium
klorida dalam jumlah kecil, atau natrium klorida sebagai
kontrol. Dibandingkan dengan kondisi kontrol, mana dari yang
berikut yang akan menyebabkan beban kalsium?
A. Demineralisasi tulang.
B. Peningkatan pembentukan 1,25 dihidroksikolekal-siferol.
C. Penurunan sekresi kalsitonin.
D. Penurunan koagulabilitas darah.
E. Peningkatan pembentukan 24,25-dihidroksikole-kalsiferol.
3. Mana dari yang berikut yang tidak berperan dalam mengatur
kadar Ca2+ plasma?
390 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
A. Ginjal.
B. Kulit.
C. Hati.
D. Paru.
E. Usus.
4. 1,25-dihidroksikolekalsiferol memengaruhi penyerapan Ca2+ di
usus melalui suatu mekanisme yang
A. Mencakup perubahan aktivitas gen-gen.
B. Mengaktifkan adenilil siklase.
C. Menurunkan pertukaran (turnover) sel.
D. Mengubah sekresi asam lambung.
E. Melibatkan penguraian kanal kalsium apikah
5. Mana dari berikut yang Anda harapkan akan dijumpai pada
seorang pasien dengan diet rendah kalsium selama 2 bulan
terakhir?
A. Meningkatnya pembentukan 24,25-dihidrokole-kalsiferol.
B. Berkurangnya jumlah protein pengikat kalsium di sel
epitel usus.
C. Meningkatnya sekresi hormon paratiroid.
D. Tingginya konsentrasi kalsitonin plasma.
E. Meningkatnya fosfat plasma.
6. Seekor mencit dirancang untuk tidak memiliki suatu faktor
transkripsi yang penting untuk perkembangan normal
osteoklas. Dibandingkan dengan mencit normal, mana dari
berikut yang akan berkurang pada mencit knock-out tersebut?
A. Pengendapan fosfat di substansia trabekularis.
B. Kadar hidroksiapatit di tulang.
C. Proliferasi osteoblas.
D. Sekresi protease asam.
E. Kolagen tulang.
7. Tulang seorang mahasiswa diharapkan akan memperlihatkan
mana dari gambaran berikut, dibandingkan dengan adik laki-
lakinya yang berusia 7 tahun?
A. Menyatunya substansia kortikalis dan substansia
trabekularis.
B. Diferensiasi osteoklas dan osteoblas.
C. Meningkatnya jumlah tulang rawan proliferatif yang
berperan dalam pemanjangan tulang.
D. Bertemunya lakuna dengan substansia trabekularis.
E. Epifisis yang menyatu dengan batang tulang.
DAFTAR PUSTAKA
Brown EM: The calcium-sensing receptor: Physiology,
pathophysiology and CaR-based therapeutics. Subcell Biochem
2007;45:139.
Murer H, Hernanado N, Forster L, Biber J: Molecular mechanisms
in proximal tubular and small intestinal phosphate reabsorption.
Mol Membr Biol 2001;18:3.
Nijenhuis T, Hoenderop JGJ, Bindels RJM: TRPV5 and TRPV6 in
Ca2+ (re)absorption: Regulating Ca2+ entry at the gate. Pflugers
Arch Eur J Physiol 2005;451:181.
Renkema KY, Alexander RT, Bindels FJ, Hoenderop JF: Calcium and
phosphate homeostasis: Concerted interplay of new regulators.
Ann Med 2008;40:82.
Perkembangan Reproduksi

22
B A B

& Fungsi Sistem

Reproduksi Wanita

T U J U A N
Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
■ Menyebutkan hormon-hormon kunci yang disekresikan oleh sel Leydig dan sel
Sertoli testis dan oleh folikel Graaf dan korpus luteum ovarium.
■ Menguraikan peran kromosom, hormon, dan faktor-faktor terkait
dalam penentuan dan perkembangan jenis kelamin.
■ Meringkaskan perubahan hormon yang terjadi selama pubertas pada pria dan wanita.
■ Menguraikan perubahan hormon dan efek fisiologisnya selama perimenopause
dan menopause.
■ Mendeskripsikan perubahan fisiologis yang terjadi pada organ reproduksi
wanita selama daur haid.
■ Mengetahui struktur umum 17β-estradiol dan progesteron, dan
mendeskripsikan biosintesis, transpor, metabolisme, dan kerja mereka.
■ Mendeskripsikan peran hipofisis dan hipotalamus dalam mengatur fungsi
ovarium, dan peran lengkung umpan-balik dalam proses ini.
■ Mendeskripsikan perubahan hormon yang menyertai kehamilan dan persalinan.
■ Menguraikan proses-proses yang berperan dalam laktasi.

PENDAHULUAN
Genetika modern dan embriologi eksperimental memastikan
secara gamblang bahwa, pada sebagian besar spesies mamalia,
berbagai perbedaan antara pria dan wanita terutama
bergantung pada sebuah kromosom (kromosom Y) dan
sepasang struktur endokrin, yaitu testis pada pria dan ovarium
pada wanita. Pada manusia, diferensiasi gonad primitif menjadi
testis atau ovarium in utero ditentukan secara genetis, tetapi
pembentukan genitalia pria bergantung pada adanya testis yang
fungsional dan mengeluarkan sekresi; tanpa adanya jaringan
testis, perkembangan menuju genitalia wanita. Bukti
menunjukkan bahwa perilaku seksual pria dan, pada beberapa
spesies, pola sekresi gonadotropin pria disebabkan oleh efek
hormon pria pada otak selama masa perkembangan awal.
Setelah lahir, gonad beristirahat sampai masa akil balik, saat
gonad diaktifkan oleh gonadotropin dari hipofisis anterior.
Hormon-hormon yang disekresikan oleh gonad pada saat
tersebut menyebabkan timbulnya gambaran khas pria atau
wanita dewasa dan awitan daur seksual pada wanita. Pada
wanita, fungsi ovarium menurun setelah beberapa tahundan
daur seksual terhenti (menopause, henti haid). Pada pria,
terjadi penurunan lambat dalam fungsi gonad pada usia lanjut,
tetapi kemampuan menghasilkan garnet tetap ada.
Pada kedua jenis kelamin, gonad memiliki fungsi ganda:
membentuk sel-sel germinativum (gametogenesis) dan
sekresi hormon seks. Androgen adalah hormon seks steroid
yang menyebabkan maskulinisasi; estrogen adalah hormon
yang menyebabkan feminisasi. Kedua jenis hormon secara
normal disekresikan oleh kedua jenis kelamin. Ovarium
menyekresi sejumlah besar estrogen dan sedikit androgen,
suatu pola yang terbalik pada pria. Pada kedua jenis kelamin,
androgen disekresikan oleh korteks adrenal, dan sebagian
androgen diubah menjadi estrogen di jaringan lemak serta
jaringan esktragonad dan ekstra-adrenal. Ovarium juga
menyekresi progesteron, suatu steroid yang memiliki fungsi
khusus dalam mempersiapkan rahim untuk kehamilan.
Terutama selama kehamilan, ovarium menyekresi hormon
polipeptida relaksin, yang melemaskan ligamentum simfisis

391
392 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

pubis dan melunakkan serviks, sehingga janin mudah lewat.
Pada kedua jenis kelamin, gonad menyekresi polipeptida-
polipeptida lain, termasuk inhibin B, suatu polipeptida yang
menghambat sekresi follicle-stimulating hormone (FSH).
Fungsi sekretorik dan gametogenik gonad bergantung
pada sekresi gonadotropin hipofisis anterior, FSH dan
luteinizing hormone (LH). Hormon-hormon seks dan inhibin
B memberi umpan-balik untuk menghambat sekresi
gonadotropin. Pada pria, sekresi gonadotropin tidak siklik;
tetapi pada wanita pascapubertas perlu terjadi sekresi yang
teratur dan berurutan agar terjadi menstruasi, kehamilan, dan
laktasi.

DIFERENSIASI & kromosom Y membuahi sebuah ovum, terjadi pola XY dan zigot
berkembang menjadi pria genetik. Bila terjadi fertilisasi oleh
PERKEMBANGAN SEKS sperma yang mengandung kromosom X, terjadi pola XX dan
dihasilkan wanita genetik. Pembelahan sel dan sifat kimia
JENIS KELAMIN KROMOSOMAL kromosom dibahas di Bab 1.

Kromosom Seks Kromosom Manusia

Jenis kelamin ditentukan secara genetis oleh dua kromosom,
yang disebut kromosom seks untuk membedakannya dari
kromosom somatik (autosom). Pada manusia dan mamalia
lain, kromosom seks disebut kromosom X dan Y. Kromosom
Y penting dan cukup untuk perkembangan testis, dan produk
gen penentu testis disebut SRY (.sex-determining region of
the Y chromosome). SRY adalah suatu protein regulatorik
pengikat DNA. Zat ini membengkokkan DNA dan bekerja
sebagai faktor transkripsi yang memicu transkripsi
serangkaian gen yang penting untuk diferensiasi testis,
termasuk gen untuk mullerian inhibiting substance (MIS;
lihat bawah). Gen untuk SRY terletak dekat ujung lengan
pendek kromosom Y manusia. Sel pria dengan jumlah
kromosom diploid mengandung sebuah kromosom X dan
sebuah Y (pola XY), sementara sel wanita mengandung dua
kromosom X (pola XX). Akibat meiosis selama gameto-
genesis, masing-masing ovum normal mengandung sebuah
kromosom X, tetapi separuh sperma normal mengandung
sebuah kromosom X dan separuh mengandung kromosom Y
(Gambar 22-1). Bila sebuah sperma yang mengandung sebuah
Kromosom manusia dapat dipelajari secara rinci. Sel-sel manusia
ditumbuhkan dalam biakan jaringan; diberi obat kolkisin, yang
menghentikan mitosis pada tahap metafase; dipajankan ke suatu
larutan hipotonik yang menyebabkan kromosom membengkak
dan tersebar; lalu “dilumatkan” ke kaca objek (slide). Teknik
pewarnaan memungkinkan masing-masing kromosom
diidentifikasi dan dipelajari secara rinci (Gambar 22-2). Ter-
dapat 46 kromosom: pada pria, 22 pasang autosom ditambah
sebuah kromosom X dan sebuah kromosom Y; pada wanita, 22
pasang autosom ditambah dua kromosom X. Masing-masing
kromosom biasanya tersusun dengan suatu pola yang berbeda-
beda (kariotipe). Tiap-tiap pasangan autosom diidentifikasi
dengan nomor 1-22 berdasarkan karakteristik morfologisnya.
Kromatin Seks
Segera setelah pembelahan sel dimulai selama perkembangan
embrionik, salah satu kromosom X pada sel somatik pada
wanita normal secara fungsional menjadi inaktif. Pada
individu abnormal dengan lebih dari dua kromosom X, hanya
satu yang tetap aktif. Proses yang secara normal bertanggung

Meiosis Fertilisasi Meiosis

22Y
22
GAMBAR 22-1 Dasar penentuan jenis kelamin Y
44 22 22 44
genetik. Pada pembelahan meiosis dua-tahap pada
XX X X XY
wanita, hanya satu sel yang bertahan hidup sebagai 22Y
ovum (sel telur) matang. Pada pria, pembelahan meiosis 22X 22X
(Badan (Badan 44
menghasilkan pembentukan empat sperma, dua
polar pertama) polar kedua) XY
mengandung kromosom X dan dua mengandung
kromosom Y. Fertilisasi dengan demikian menghasilkan 44 44
22 22
zigot pria dengan 22 pasang autosom ditambah satu X XX X X XX
dan satu Y atau zigot wanita dengan 22 pasang autosom 22X
22X 22X 22
dan dua kromosom X. Perhatikan bahwa untuk X
memperjelas, gambar ini dan Gambar 25-6 dan 25-7
berbeda dari tata nama internasional untuk kariotipe,
yang mencantumkan jumlah total kromosom diikuti oleh 22X
pola kromosom seks. Dengan demikian, XO adalah 45, X; Ovum Ovum Zigot Sperma Spermatosit
XY adalah 46, XY; XXY adalah 47, XXY, dst. imatur matang matang primer

1 2 3 4
6 7 8 9 10 11
13 14 15 16 17
19 20 21 22
jawab terhadap inaktivasi dicetuskan di pusat in-aktivasi-X di
kromosom, mungkin melalui faktor transaktivasi CTCF (untuk
CCCTC-bindingfactor), yang juga terinduksi pada pencetakan
gen. Namun, rincian proses inaktivasi ini masih belum
sepenuhnya dipahami. Pemilihan kromosom X mana yang tetap
aktif terjadi secara acak, sehingga secara normal pada sekitar
separuh sel, satu kromosom X tetap aktif, sementara pada
separuh sel lainnya, kromosom X yang lain yang tetap aktif.
Seleksi ini menetap sepanjang pembelahan selanjutnya sel-sel
tersebut, dan dengan demikian sebagian sel somatik pada wanita
dewasa mengandung sebuah kromosom X aktif yang berasal dari
ayah dan sebagian mengandung kromosom X aktif yang berasal
dari ibu.
Pada sel normal, kromosom X inaktif memadat dan
dapat dijumpai di berbagai jenis sel, biasanya dekat
membran inti, sebagai badan Barr, juga disebut kromatin
seks (Gambar 22-3). Dengan demikian, terdapat sebuah
badan Barr untuk setiap kelebihan kromosom X di sel.
Kromosom X inaktif juga tampak sebagai idrumsticki
kromatin kecil yang menonjol dari 1-15% nukleus lekosit
polimorfonukleus pada wanita tetapi tidak pada pria
(Gambar 22-3).
a b
GAMBAR 22-3 Kiri: Badan Barr (tanda panah) di lapisan sel spinosa epidermis. Kanan; Apendiks inti ("drumstick") ditunjukkan oleh tanda
panah di sel darah putih. (Disalin dengan izin dari Grumbach MM, Barr ML: Cytologic tests of chromosomal sex in relation to sex anomalies in
man. Recent Prog Horm Res 1958;14:255.)
BAB 22 Perkembangan Reproduksi & Fungsi Sistem Reproduksi Wanita 393
5
12
18
GAMBAR 22-2 Kariotipe kromosom dari seorang
pria normal. Kromosom telah diwarnai dengan pewarna
Giemsa, yang menghasilkan pola pita khas. (Disalin dengan
izin, dari Lingappa VJ, Farey K: Physiological Medicine. McGraw-Hill,
X Y 2000.)
EMBRIOLOGI SISTEM
REPRODUKSI MANUSIA
Perkembangan Gonad
Pada masing-masing sisi embrio muncul suatu gonad primitif
dari genital ridge, suatu pemadatan jaringan dekat kelenjar
adrenal. Gonad membentuk suatu korteks dan medula. Sampai
minggu keenam perkembangan, struktur-struktur ini identik
pada kedua jenis kelamin. Pada pria genetik, medula ber-
kembang selama minggu ketujuh dan kedelapan menjadi testis,
dan korteks mengalami regresi. Muncul sel Leydig dan sel
Sertoli, dan disekresikan testosteron dan MIS. Pada wanita
genetik, korteks berkembang menjadi ovarium dan medula
mengalami regresi. Ovarium embrionik tidak menyekresi
hormon. Pemberian hormon kepada ibu tidak memengaruhi
diferensiasi gonad (berlainan dengan perkembangan duktus dan
genital) pada manusia, walaupun hal ini terjadi pada beberapa
hewan percobaan.
Embriologi Genitalia
Embriologi gonad dirangkum dalam Gambar 22-4 dan 22-5.
Pada minggu ketujuh gestasi, mudigah memiliki duktus
genitalis primordial pria dan wanita (Gambar 22-4). Pada
a b
394 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Fimbria

Gonad

Mesonefros

Ligamentum gonad

Duktus Wolffian
Duktus Mullerian

:
Kanalis
uterovaginalis

Hidatid Kandung kemih

Epididimis

Testis Epooforon
Ovarium
Sinus urogenitalis

Vas
deferens
Tuba uterina
INDIFEREN
Ligamentum ovarium
Gubernakulum

Uterus
Vasikula
seminalis

Rudimen vagina
Prostat

Uretra Duktus Gartner

PRIA WANITA

GAMBAR 22-4 Diferensiasi embrionik genitalia interna pria dan wanita (duktus genitalis) dari primordia wotffian (pria) dan muiterian
(wanita). ( Menurut Coming HK, Wilkins L Digambar kembali dan disalin, dengan izin dari Williams Textbook of Endocrinology, 7th ed. Wilson JD.
Foster DW (editor]. Saunders, 1985.)

janin wanita normal, sistem duktus mülleri berkembang menjadi
tuba uterina (oviduktus) dan uterus. Pada janin pria normal,
sistem duktus wolffian di kedua sisi berkembang menjadi
epididimis dan vas deferens. Genitalia eksterna memiliki potensi
berkembang menjadi kedua jenis kelamin sampai minggu
kedelapan (Gambar 22-5). Setelah itu, celah urogenital
menghilang dan terbentuk genitalia pria atau, alternatifnya, celah
tersebut tetap terbuka dan terbentuk genitalia wanita.
Bila mudigah memiliki testis fungsional, terbentuk
genitalia interna dan eksterna pria. Sel-sel Leydig pada testis
janin menyekresi testosteron, dan sel-sel Sertoli menyekresi
MIS (juga disebut müllerian regression factor, atau MRF).
MIS adalah suatu homodimer 536 asam amino yang
merupakan anggota dari superfamili faktor pertumbuhan
transforming growth factor β (TGFβ) yang meliputi inhibin
dan aktivin.
 BAB 22 Perkembangan Reproduksi & Fungsi Sistem Reproduksi Wanita 395

Falus

Celah uretra
Tonjolan genitalia

Ekor

STADIUM INDIFEREN
PRIA FEMALE
Glans

Tuberculum
genitalis
Celah
urogenitalis
Lipat uretra

Pembengkakan
labioskrotum
Anus

MINGGU KETUJUH SAMPAI KEDELAPAN

Meatus uretra
Glans penis
Klitoris
Labia
minora
Meatus
uretra
Orifisium
vafina
Labia
mayora
Skrotum

Rafe
Anus
MINGGU KEDUA BELAS

GAMBAR 5–22 Diferensiasi genitalia eksterna pria dan wanita dari struktur primordia indiferen pada mudigah.

Dalam efeknya pada genitalia interna, berlawanan
dengan genitalia ekterna, MIS dan testosteron bekerja
secara unilateral. MIS menyebabkan regresi duktus mülleri
melalui apoptosis pada sisi tempat bahan ini disekresikan,
dan testosteron mendorong perkembangan vas deferens
dan struktur-struktur terkait dari duktus wolffian.
Metabolit testosteron, dihidrotes-tosteron, menginduksi
pembentukan genitalia eksterna pria dan ciri seks sekunder
pria (Gambar 22-6).
MIS terus disekresi oleh sel Sertoli dan mencapai nilai
rerata 48 ng/mL dalam plasma pada anak laki-laki berusia 1
—2 tahun. Setelah itu, MIS menurun sehingga kadarnya
rendah pada saat akil balik dan menetap dengan kadar
rendah tetapi dapat terdeteksi selama hidup. Pada gadis,
MIS dibentuk oleh sel granulosa di folikel kecil ovarium,
tetapi kadar dalam plasma sangat rendah atau tidak
terdeteksi sampai akil balik. Setelah itu, MIS plasma kira-
kira sama seperti pada pria dewasa, yaitu sekitar 2 ng/mL.
Fungsi MIS setelah masa embrionik dini belum dipastikan,
tetapi zat ini mungkin berkaitan dengan pematangan sel
germinativum pada kedua jenis kelamin dan dengan kontrol
penurunan testis pada anak laki-laki.
Perkembangan Otak
Paling sedikit pada beberapa spesies, perkembangan otak
serta genitaiia eksterna dipengaruhi oleh androgen pada
awal kehidupan. Pada tikus, pajanan singkat androgen
selama beberapa hari pertama kehidupan menimbulkan
perilaku seksual berpola pria dan terbentuknya pola kontrol
sekresi gonadotropin oleh hipotalamus bersifat pria setelah
pubertas. Tanpa adanya androgen, terbentuk pola wanita
(lihat Bab 17). Pada monyet, pajanan androgen in utero
menimbulkan efek serupa pada perilaku seksual, tetapi pola
sekresi gonadotropin tetap siklik. Pajanan androgen pada
396 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

PRIA WANITA
X X
22 22
Y + 22 X + 22

44 44
XY XX

Bipotential Primordia
Gonad primordia Gonad bipotensial
bipotensial bipotensial
MIS Tidak ada
genitalia
SRY interna wanita

Genital Genitalia
interna interna
T pria wanita
Testis Ovarium
embrionik Genital embrionik Genitalia
eksterna eksterna
DHT pria wanita
"Otak "Otak
pria" wanita"
T
Testis Ovarium
dewasa dewasa
Karakteristik Karakteristik
seks sekunder seks sekunder
DHT pria Estrogen wanita

GAMBAR 22-6 Diagram ringkasan penentuan, diferensiasi, dan pembentukan jenis kelamin normal pada
manusia. MIS, mullerian inhibiting substance; T1 testosteron; DHT, dihidrotestosteron.

janin manusia wanita pada awal kehidupan tampaknya juga
menyebabkan efek maskulinisasi perilaku yang ringan tetapi
bermakna. Namun, wanita penderita sindrom adrenogenital
akibat defisiensi enzim adreno-korteks kongenital (lihat Bab
20) mengalami siklus haid yang normal bila diberi kortisol.
Dengan demikian, manusia, seperti pada monyet, tampaknya
mempertahan-kan pola siklik sekresi gonadotropin
walaupun terpajan androgen in utero.
DIFERENSIASI SEKSUAL
MENYIMPANG
Kelainan Kromosom
Dari pembahasan sebelumnya, dapat diperkirakan bahwa
kelainan perkembangan seksual dapat disebabkan oleh kelainan
genetik atau hormonal serta oleh pengaruh teratogenik
nonspesifik lain, dan hal-hal ini memang terjadi. Kelompok
utama kelainan-kelainan ini tercantum dalam Tabel 22-1.
Nondisjunction kromosom-kromosom seks selama
pembelahan pertama dalam meiosis menyebabkan kelainan
khas (lihat Boks Klinis 22-1; Gambar 22-7). Meiosis adalah
suatu proses yang terdiri dari dua tahap, dan walaupun
biasanya terjadi selama pembelahan meiosis pertama,
nondisjunction dapat terjadi selama pembelahan kedua, dan
menghasilkan kelainan kromosom yang lebih kompleks.
Selain itu, nondisjunction atau hilangnya kromosom seks
yang sederhana dapat terjadi selama pembelahan meiosis
dini setelah pembuahan. Kesalahan mitosis pada awal zigot
akan menyebabkan terjadinya mosaikisme, yaitu dua atau
lebih populasi sel memiliki komplemen kromosom yang
berlainan. Hermafroditisme sejati, keadaan seseorang
memiliki baik ovarium maupun testis, mungkin disebabkan
oleh mosaikisme XX/XY dan pola-pola mosaik terkait,
walaupun kelainan genetik lain juga mungkin terjadi.
Kelainan kromosom juga mencakup transposisi bagian-
bagian suatu kromosom ke kromosom lain. Walaupun jarang,
dapat ditemukan pria-pria genetik yang memiliki kariotipe XX
karena lengan pendek kromosom Y dari ayah mereka
mengalami transposisi ke kromosom X ayah selama meiosis dan
mereka menerima kromosom X tersebut bersama kromosom
ibu. Demikian juga, delesi sebagian kecil kromosom Y yang
mengandung SRY menghasilkan wanita dengan kariotipe XY.
Kelainan Hormonal
Perkembangan genitalia eksterna pria terjadi secara normal
pada pria genetik sebagai respons terhadap androgen yang
disekresikan oleh testis embrionik, tetapi perkembangan
genitalia pria juga dapat terjadi pada wanita genetik yang
selama dalam rahim terpajan androgen dari sumber lain
selama minggu kedelapan sampai ketiga belas gestasi.
Sindrom yang terjadi disebut pseudohermafroditisme
wanita. Pseudohermafrodit adalah seseorang yang memiliki
konstitusi genetik dan gonad salah satu jenis kelamin tetapi
 BAB 22
TABEL 22–1 Klasifikasi gangguan utama diferensiasi
seksual pada manusia a.
Gangguan kromosom
Disgenesis gonad (XO dan varian-variannya)
“Superfemales” (XXX)
Disgenesis tubulus seminiferosa (XXY dan varian-variannya)
Hermafroditisme sejati
Gangguan perkembangan
Pseudohermafroditisme wanita
Hiperplasia adrenal virilisasi kongenital pada janin
Kelebihan androgen ibu
Tumor ovarium virilisasi
latrogenik: Pemberian androgen atau obat progestasional
sintetik tertentu
Pseudohermafroditisme pria
Resistensi androgen
Gangguan perkembangan testis
Defisiensi 17α-hidroksilase kongenital
Hiperplasia adrenal kongenital akibat hambatan pembentukan
pregnenolon
Berbagai anomali non-hormonal
aBanyakdari sindrom ini memiliki beragam tingkat keparahan dan, dengan
demikian, beragam manifestasi.
memiliki genitalia dari jenis kelamin yang lain. Setelah minggu
ketiga belas, genitalia telah terbentuk sempurna, tetapi pajanan
androgen dapat menimbulkan hipertrofi klitoris. Pseudo-
hermafroditisme wanita juga dapat disebabkan oleh hiperplasia
adrenal virilisasi kongenital (lihat Bab 20), atau dapat disebabkan
oleh androgen yang diberikan kepada ibu. Sebaliknya, salah satu
kausa pembentukan genitalia eksterna wanita pada pria genetik
(pseudohermafroditisme pria) adalah gangguan pembentukan
testis. Karena testis juga menyekresi MIS, pria genetik dengan
gangguan testis memiliki genitalia interna wanita.
Penyebab lain pseudohermafroditisme pria adalah
resistensi androgen, kondisi ketika, akibat berbagai kelainan
kongenital, hormon-hormon pria tidak dapat mengeluarkan
seluruh efeknya pada jaringan. Salah satu bentuk resistensi
androgen adalah defisiensi 5α-reduktase, kondisi menurunnya
enzim yang berperan untuk pembentukan dihidrotes-tosteron,
bentuk aktif testosteron, (Gambar 22-8). Akibat defisiensi ini
dibahas di Bab 23. Bentuk-bentuk lain resistensi androgen
disebabkan oleh berbagai mutasi pada gen reseptor androgen,
dan gangguan fungsi reseptor yang terjadi berkisar dari ringan
sampai berat. Gangguan ringan menyebabkan kemandulan
dengan atau tanpa ginekomastia. Bila hilangnya fungsi reseptor
terjadi secara sempurna, maka timbul sindrom feminisasi testis,
yang sekarang dikenal sebagai sindrom resistensi androgen
komplit. Pada kelainan ini, terdapat MIS dan testosteron
disekresikan dengan kadar normal atau bahkan meningkat.
Genitalia eksterna adalah wanita, tetapi vagina
Perkembangan Reproduksi & Fungsi Sistem Reproduksi Wanita 397
BOKS KLINIS 22-1
Kelainan Kromosom
Salah satu gangguan gametogenesis yang telah dikenal
adalah nondisjunction, suatu fenomena kegagalan
pemisahan sepasang kromosom, sehingga keduanya
berpindah ke salah satu dari sel-sel anak selama meiosis.
Empat zigot abnormal yang dapat terjadi akibat
nondisjunction satu kromosom X selama oogenesis
diperlihatkan dalam Gambar 25-7. Pada orang yang memiliki
pola kromosom XO, gonad bersifat rudimenter atau tidak
ditemukan, sehingga yang terbentuk adalah genitalia
eksterna wanita., perawakan pendek, sering terdapat
kelainan kongenital lain, dan tidak terjadi pematangan
seksual sewaktu pubertas. Sindrom ini sekarang disebut
disgenesis gonad atau, nama lain, agenesis ovarium atau
sindrom Turner. Orang dengan pola XXY, gangguan
kromosom seks yang paling sering ditemukan, memiliki
genitalia pria normal. Sekresi testosteron pada pubertas
cukup besar untuk menghasilkan sifat khas pria; namun,
tubulus seminiferosa abnormal, dan insidens retardasi
mental lebih tinggi. Sindrom ini dikenal sebagai disgenesis
tubulus seminiferosa atau sindrom Klinefelter. Pola XXX
("superfemale") merupakan pola kedua terbanyak setelah
pola XXY dan mungkin lebih sering dijumpai pada populasi
umum, karena keadaan ini tampaknya tidak berkaitan
dengan kelainan apapun. Kombinasi YO mungkin bersifat
letal.
Nondisjunction kromosom 21 menghasilkan trisomi 21,
kelainan kromosom yang berkaitan dengan sindrom Down
(mongolism). Kromosom 21 tambahan tersebut bersifat
normal, sehingga sindrom Down adalah kasus murni
kelebihan gen yang menyebabkan kelainan.
Terdapat banyak kelainan kromosom lain serta berbagai
penyakit yang disebabkan oleh defek pada satu gen. Kelainan-
kelainan ini biasanya didiagnosis in utero dengan analisis sel-
sel janin dalam sampel cairan amnion yang diambil dengan
memasukkan sebuah jarum menembus dinding abdomen
(amniosentesis) atau, pada kehamilan yang lebih dini, dengan
memeriksa sel janin yang diperoleh dari biopsi jarum
terhadap vilus korion (chorionic villus sampling).
KIAT TERAPEUTIK
Banyak dari sindrom yang disebutkan di atas berefek
pada berbagai sistem organ, dan pasien harus
dipantau secara cermat dengan pendekatan
multidisiplin untuk menghindari konsekuensi-
konsekuensi defek kardiovaskular, infeksi akibat
malformasi kanal kemih dan ginjal, dan dampak
psikologis gangguan reproduksi. Gadis dengan
sindromTurner dan tanda-tanda kegagalan gonad
juga diterapi dengan estrogen dosis rendah untuk
merangsang pubertas, diikuti oleh pemberian gradual
kadar estrogen dewasa untuk memungkinkan mereka
mengalami feminisasi. Sebaliknya, pasien dengan
sindrom Klinefelter sering diberi androgen untuk
memperbaiki virilisasi dan libido.
398 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Meiosis
abnormal
Ovum Zigot Sperma
PUBERTAS
Seperti dinyatakan di atas, terdapat letupan-letupan (lonjakan)
sekresi testosteron pada janin pria sebelum lahir (lihat Bab 23).
Pada periode neonatus terjadi letupan lain, yang fungsinya
44 22 44 belum diketahui, tetapi setelah itu sel-sel Leydig menjadi inaktif.
XX O XO
22X Pada semua mamalia kemudian timbul periode saat gonad pada
Disgenesis gonad kedua jenis kelamin inaktif sampai diaktifkan oleh gonadotropin
dari hipofisis untuk menyelesaikan pematangan sistem
44 22 44 reproduksi. Periode pematangan akhir ini dikenal sebagai akil-
XX XX XXX balik. Periode ini juga disebut pubertas, walaupun pubertas,
22X
dalam definisi yang ketat, adalah periode berkembangnya fungsi
Superfemale endokrin dan gametogenik gonad pertama kali mencapai titik
yang memungkinkan reproduksi. Pada gadis, peristiwa pertama
44 22 44 adalah telarke, terbentuknya payudara, diikuti oleh pubarke,
XX O YO
22Y timbulnya rambut pubis dan ketiak, lalu oleh menarke, periode
Letal haid pertama. Periode awal biasanya anovulatorik, dan ovulasi
teratur muncul sekitar setahun sesudahnya. Berlawanan dengan
keadaan pada masa dewasa, pengangkatan gonad selama periode
44 44
XX
22 dari segera setelah lahir sampai pubertas sedikit menyebabkan
XX XXY
22Y peningkatan sekresi gonadotropin, sehingga sekresi gona-
Disgenesis tubulus dotropin tidak mengalami hambatan oleh hormon gonad. Pada
seminiferosa anak berusia antara 7 dan 10, terjadi peningkatan lambat sekresi
estrogen dan androgen yang mendahului peningkatan cepat
GAMBAR 22-7 Ringkasan empat kemungkinan gangguan yang
ditimbulkan oleh nondisjunction maternal pada kromosom seks saat
pada masa remaja dini (Gambar 22–9).
meiosis. Kombinasi YO diperkirakan bersifat letal, dan janin meninggal Usia terjadinya pubertas bervariasi. Di Eropa dan
in utero. Amerika Serikat, usia tersebut menurun dengan kecepatan
1-3 bulan tiap dasawarsa selama lebih dari 175 tahun. Di
Amerika Serikat selama tahun-tahun terakhir, pubertas
buntu karena tidak terdapat genitalia interna wanita. Orang-
biasanya terjadi antara usia 8 dan 13 pada gadis serta 9 dan
orang dengan sindrom ini mengalami pembesaran payudara
14 pada pemuda.
sewaktu pubertas dan biasanya dianggap wanita normal Peristiwa lain yang terjadi pada manusia pada saat pubertas
sampai didiagnosis sewaktu mereka mencari pertolongan adalah peningkatan sekresi androgen-androgen adrenal (lihat
medis karena tidak mengalami haid. Gambar 20-12). Awitan peningkatan ini disebut adrenarke. Hal
Perlu dicatat bahwa pria genetik dengan hambatan ini terjadi pada usia 8-10 tahun pada anak perempuan dan 10-12
kongenital dalam pembentukan pregnenolon adalah tahun pada anak laki-laki. Kadar dehidroepiandrosteron
pseudohermafrodit karena secara normal androgen testis (DHEA) memuncak pada usia sekitar 25 tahun pada wanita dan
maupun adrenal terbentuk dari pregnenolon. Pseudo- sedikit lebih lambat dibandingkan pada pria. Kadar tersebut
hermafrodit pria juga timbul bila terdapat defisiensi kemudian turun secara perlahan sampai rendah pada usia lanjut.
kongenital 17α-hidroksi-lase (lihat Bab 20). Peningkatan tersebut tampaknya disebabkan oleh peningkatan
aktivitas liase 17α- hidroksilase.
600
Kontrol Awitan Pubertas
500 Gonad pada anak dapat dirangsang oleh gonadotropin; hipofisis
Testosteron plasma (ng/dL)

mereka mengandung gonadotropin; dan hipotalamus mereka

400 mengandung gonadotropin-releasing hormone (GnRH) (lihat
Bab 17). Namun, gonadotropin tersebut tidak disekresikan. Pada
300 monyet imatur, siklus haid normal dapat ditimbulkan dengan
penyuntikan GnRH secara denyut (pulsa), dan siklus tersebut
200 menetap selama penyuntikan denyut tersebut dilanjutkan.
Dengan demikian, tampaknya jelas bahwa sekresi berdenyut
100 GnRH menyebabkan terjadinya pubertas. Selama periode dari
lahir sampai pubertas, terdapat suatu mekanisme saraf yang
0 mencegah pelepasan denyut GnRH. Sifat mekanisme yang
Janin Neo- Pre- pubertas Dewasa Usia
natus pubertas lanjut
menghambat timbulnya sekresi pulsa GnRH ini belum
diketahui. Namun, satu atau lebih gen menghasilkan produk
GAMBAR 22-8 Kadar testosteron plasma di berbagai usia pria. yang merangsang sekresi GnRH, dan mungkin terjadi inhibisi
terhadap gen-gen ini sebelum pubertas (lihat Boks Klinis 22–2).
 CHAPTER 22 Perkembangan Reproduksi & Fungsi Sistem Reproduksi Wanita 399

3.0 BOKS KLINIS 22-2

FSH FSH
2.0 LH Leptin
LH 6
(ng/mL) Selama ini telah diperdebatkan bahwa dalam keadaan normal
1.0
terdapat suatu berat badan kritis yang harus dicapai agar
0.5 4
Testosteron pubertas dapat terjadi. Dengan demikian, sebagai contoh,
(ng/mL) wanita muda yang melakukan olahraga berat akan kehilangan
2
berat dan berhenti haid, demikian juga wanita muda yang
mengidap anoreksia nervosa. Apabila wanita-wanita tersebut
1 2 3 4–5 Dewasa mulai makan dan mengalami penambahan berat, haid akan
Tahap pubertas kembali datang, yi. mereka "kembali mengalami pubertas".
7.7 12 13.7 15.7 Usia tulang Sekarang diketahui bahwa tampaknya leptin, suatu hormon yang
menimbulkan rasa kenyang dan dihasilkan oleh sel lemak
mungkin merupakan penghubung antara berat tubuh dan
3.0 FSH
FSH pubertas. Mencit ob/ob yang kegemukan yang tidak dapat
2.0
menghasilkan leptin akan mandul, dan kesuburan mencit
LH LH tersebut dipulihkan dengan penyuntikan leptin. Pengobatan
60
(ng/mL) leptin juga memicu pubertas prekoks pada mencit betina imatur.
1.0
17β- Namun, bagaimana leptin berperan dalam kontrol pubertas
0.5 40 Estradiol
(pg/mL)
keseluruhan masih perlu ditentukan.
20
terjadinya sekresi berdenyut GnRH. Tumor pinealis kadang-
1 2 3 4 5 kadang berkaitan dengan pubertas prekoks, tetapi bukti
Tahap pubertas mengisyaratkan bahwa tumor ini berhubungan dengan
7.0 10.5 11.6 13.0 14.0 Usia tulang prekoksitas hanya bila terjadi kerusakan sekunder pada
GAMBAR 22-9 Perubahan konsentrasi hormon plasma selama hipotalamus.
pubertas pada pemuda (atas) dan gadis (bawah). Pada kedua jenis Gametogenesis dan steroidogenesis prekoks dapat terjadi
kelamin, stadium 1 pubertas adalah praakil-balik. Pada pemuda, stadium tanpa pola sekresi gonadotropin pubertas (prekoksitas yang
2 ditandai oleh pembesaran awal testis, stadium 3 oleh pembesaran tidak bergantung pada gonadotropin). Paling tidak pada
penis, stadium 4 oleh pertumbuhan glans penis, dan stadium 5 oleh beberapa kasus kelainan ini, kepekaan reseptor LH terhadap
genitalia dewasa. Pada gadis, stadium 2 ditandai oleh penonjolan
payudara, stadium 3 oleh peninggian dan pembesaran payudara,
stadium 4 oleh penonjolan areola, dan stadium 5 oleh payudara dewasa. TABEL 22–2 Klasifikasi penyebab perkembangan
(Dimodifikasi dan disalin dengan izin dari Berenberg SR [editor]: Puberty: Biologic and seksual prekoks pada manusia.
Psychosocial Components. HE Stenfoert Kroese BV, 1975.)
Pubertas prekoks sejati

PUBERTAS PREKOKS & Konstitusional

PUBERTAS TERTUNDA Serebrum: Gangguan yang mengenai hipotalamus posterior

Prekoks Seksual Tumor

Berbagai penyebab utama perkembangan seksual prekoks Infeksi

tercantum dalam Tabel 22-2. Munculnya sifat seks sekunder Kelainan perkembangan
secara dini tanpa gametogenesis disebabkan oleh pajanan Prekoks tidak bergantung-gonadotropin
abnormal pria imatur ke androgen atau wanita ke estrogen.
Sindrom ini sebaiknya disebut pseudopubertas prekoks Pseudopubertas prekoks (tanpa spermatogenesis atau
perkembangan ovarium)
untuk membedakannya dari pubertas prekoks sejati akibat
pola sekresi gonadotropin pubertas dari hipofisis yang terjadi Adrenal
secara dini tetapi normal.
Hiperplasia adrenal virilisasi kongenital
Pubertas prekoks konstitusional—yi. pubertas prekoks yang
kausanya tidak diketahui—lebih sering pada gadis daripada Tumor pensekresi androgen (pada pria)
pemuda. Pada kedua jenis kelamin, tumor atau infeksi yang Tumor pensekresi estrogen (pada wanita)
mengenai hipotalamus menyebabkan pubertas prekoks.
Gonad
Memang, pada sebuah penelitian kasus dalam jumlah besar,
pubertas prekoks merupakan gejala endokrin tersering dari Tumor sel Leydig testis
penyakit hipotalamus. Pada hewan percobaan, pubertas prekoks Tumor sel granulosa ovarium
dapat ditimbulkan oleh lesi hipotalamus. Tampaknya lesi Lain-lain
mengganggu suatu jalur yang secara normal menahan
400 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
BOKS KLINIS 22-3
Hiperprolaktinemia
Hampir 70% pasien adenoma kromofob hipofisis anterior
mengalami peningkatan kadar prolaktin plasma. Pada
beberapa keadaan, peningkatan mungkin disebabkan oleh
kerusakan tangkai hipofisis, tetapi umumnya sel-sel tumor
benar-benar menyekresi hormon tersebut. Hiperprolak-
tinemia dapat menyebabkan galaktorea, tetapi pada banyak
orang tidak timbul kelainan endokrin yang nyata. Sebaliknya,
sebagian besar wanita yang mengalami galaktorea memiliki
kadar prolaktin yang normal; peningkatan yang nyata
dijumpai pada kurang dari sepertiga pasien kelainan ini.
Pengamatan lain yang menarik adalah bahwa 15-20%
wanita dengan amenorea sekunder mengalami peningkatan
kadar prolaktin dan bahwa bila sekresi prolaktin diturunkan,
maka daur haid normal dan kesuburan pulih. Tampaknya
prolaktin dapat menimbulkan amenorea dengan menghambat
efek gonadotropin pada ovarium, tetapi bukti pasti yang
mendukung hipotesis ini masih harus menunggu penelitian
lebih lanjut. Hipogonadisme yang ditimbulkan oleh
prolaktinoma berkaitan dengan osteoporosis akibat defisiensi
estrogen.
Seperti dinyatakan di atas, hiperprolaktinemia pada pria
berkaitan dengan impotensi dan hipogonadisme menghilang
bila sekresi prolaktin diturunkan.
gonadotropin meningkat karena terjadi mutasi aktivasi pada
protein G yang menggabungkan reseptor ke adenilil siklase.
Pubertas Tertunda atau Tidak Ada
Variasi normal usia saat timbulnya perubahan akil balik
sangatlah luas sehingga pubertas tidak dapat dianggap tertunda
secara patologis sampai menarke tidak timbul pada usia 17
tahun atau testis tidak berkembang sampai usia 20 tahun.
Kegagalan pematangan akibat panhipopituitarisme berkaitan
dengan kecebolan dan bukti kelainan endokrin lain. Pasien
dengan pola kromosom XO dan disgenesis gonad juga cebol.
Pada beberapa orang, pubertas tertunda walaupun terdapat
gonad dan fungsi endokrin lain normal. Pada pria, gambaran
klinis ini disebut eunukoidisme. Pada wanita, gambaran ini
disebut amenore primer (lihat Boks Klinis 22–3).
MENOPAUSE
Ovarium manusia menjadi tidak responsif terhadap
gonadotropin seiring dengan pertambahan usia, dan
fungsinya menurun, sehingga daur seksual menghilang
(menopause). Ovarium yang tidak responsif ini berkaitan
dengan dan mungkin disebabkan oleh penurunan jumlah
folikel primordial, yang terjadi mendadak pada saat
menopause (Gambar 22–10). Ovarium tidak lagi
menyekresi progesteron dan 17β-estradiol dalam jumlah
yang bermakna, dan estrogen hanya dibentuk dalam jumlah
kecil melalui aromatisasi androstenedion di jaringan perifer
(lihat Bab 20). Uterus dan vagina perlahan-lahan
KIAT TERAPEUTIK
Pemberian obat adalah salah satu kausa umum
hiperprolaktinemia. Sekresi prolaktin di hipofisis
ditekan oleh bahan kimia otakdopamin. Pemakaian
obat yang menghambat efek dopamin dapat
menyebabkan hipofisis mengeluarkan prolaktin.
Contoh dari beberapa obat resep yang dapat
menyebabkan hiperprolaktinemia adalah tranquilizer
mayor haloperidol (Haldol) dan fenotiazin, sebagian
besar obat antipsikotik, dan cisapride, yang digunakan
untuk mengobati mual dan refluks gastro-esofagus
pada pasien kanker. Jika mungkin, obat yang dicurigai
menyebabkan hiperprolaktinemia perlu dihentikan,
atau dosisnya dititrasi. Apapun etiologinya, terapi
perlu mengupayakan pemulihan kadar prolaktin untuk
menghindari efek supresif ovarium dan menjaga
kepadatan tulang. Agonis dopamin juga berguna pada
banyak kasus, termasuk proaktinoma, dan dapat
diberikan untuk pasien yang obat pemicunya tidak
dapat dihentikan.
menjadi atrofi. Karena efek umpan-balik negatif estrogen
dan progesteron menurun, maka sekresi FSH dan LH
meningkat, dan FSH dan LH plasma meningkat ke tingkat
yang tinggi. Mencit dan tikus betina tua memiliki periode
diestrus dan peningkatan sekresi gonadotropin yang
panjang, tetapi “menopause” yang jelas tampaknya hanya
Folikel primordial/ovarium
100,000
10,000
1000
100
10
1
0
10 20 30 40 50 60
Usia dalam tahun
GAMBAR 22-10 Jumlah folikel primordial per ovarium pada
wanita berbagai usia. Kotak berwarna biru, wanita pramenopause (haid
teratur); kotak merah, wanita perimenopause (haid tidak teratur paling
sedikit selama 1 tahun);segitiga merah, wanita pascamenopause (tanpa
haid paling sedikit selama 1 tahun). Perhatikan bahwa skala vertikal
adalah skala log dan bahwa angka-angka berasal dari satu, bukan kedua,
ovarium. (Digambar ulang oleh PM Wise dan disalin dengan izin dari Richardson SJ,
Senikas V, Nelson JF: Follicular depletion during the menopausal transition: Evidence for
accelerated loss and ultimate exhaustion. J Clin Endocrinol Metab 1987;65:1231.)

dijumpai pada wanita. Pada wanita, terdapat suatu periode
yang dinamai perimenopause yang mendahului menopause,
dan periode ini dapat berlangsung hingga 10 tahun. Selama
periomenopause, kadar FSH akan meningkat sebelum
dijumpai peningkatan LH akibat berkurangnya estrogen,
progesteron, dan inhibin dan haid mulai tidak teratur. Hal
ini biasanya terjadi antara usia 45 dan 55. Usia rerata awitan
menopause adalah sekitar 52 tahun.
Hilangnya fungsi ovarium menyebabkan banyak gejala
seperti rasa hangat yang menyebar dari batang tubuh ke
wajah (hot flushes, juga disebut bot flashes) dan keringat
malam. Selain itu, dimulainya menopause meningkatkan
risiko banyak penyakit misalnya osteoporosis, penyakit
jantung iskemik, dan penyakit ginjal.
Hotflushes dikatakan terjadi pada 75% wanita menopause
dan mungkin berlanjut secara intermiten sampai selama 40
tahun. Hot flushes juga timbul bila terjadi menopause dini
akibat ovariektomi bilateral, dan hal ini dapat dicegah dengan
pemberian estrogen. Selain itu, pada pria hal ini terjadi setelah
kastrasi. Penyebabnya tidak diketahui. Namun, keluhan-
keluhan tersebut bersamaan dengan lonjakan sekresi LH. LH
disekresikan dalam letupan-letupan episodik dengan interval
30-60 menit atau lebih (circhoral secretion), dan tanpa adanya
hormon-hormon gonad letupan-letupan tersebut semakin
besar. Setiap hot flushes berawal dengan dimulainya letupan
tersebut. Namun, LH itu sendiri bukan merupakan penyebab
gejala, karena gejala-gejala tersebut menetap setelah
pengangkatan hipofisis. Tampaknya terjadi proses peka-
estrogen di hipotalamus yang mencetuskan pelepasan LH dan
episode flushing.
Walaupun fungsi testis cenderung turun secara perlahan
seiring dengan pertambahan usia, telah terbukti bahwa tidak
terdapat “menopause pria” (andropause) yang serupa dengan
yang terjadi pada wanita.
SISTEM REPRODUKSI WANITA
DAUR HAID
Sistem reproduksi wanita (Gambar 22-11), tidak seperti pria,
memperlihatkan perubahan siklik reguler yang secara
teleologis dapat dianggap sebagai persiapan periodik untuk
fertilisasi dan kehamilan. Pada manusia dan primata lain,
siklus ini adalah daur haid (siklus menstruasi), dan
gambaran paling nyata adalah perdarahan vagina periodik
yang terjadi dengan terlepasnya mukosa uterus (haid,
menstruasi). Lama daur ini sangat bervariasi, tetapi angka
rerata adalah 28 hari dari permulaan satu periode haid
sampai permulaan periode berikutnya. Biasanya, hari-hari
haid diberi nomor, yang dimulai dengan hari pertama haid.
Siklus Ovarium
Sejak saat lahir, terdapat banyak folikel primordial di bawah
kapsul ovarium. Masing-masing folikel mengandung sebuah
ovum imatur (Gambar 22-11). Pada permulaan setiap daur,
beberapa folikel membesar, dan terbentuk suatu rongga di
sekitar ovum (pembentukan antrum). Rongga ini terisi oleh
BAB 22 Perkembangan Reproduksi & Fungsi Sistem Reproduksi Wanita 401
cairan folikel. Pada manusia, biasanya satu folikel dari salah
satu ovarium mulai tumbuh cepat pada sekitar hari keenam
dan menjadi folikel dominan, sementara yang lain mengalami
regresi, membentuk folikel atretik. Proses atretik melibatkan
apoptosis. Tidak diketahui bagaimana satu folikel terpilih
menjadi folikel dominan dalam fase folikular daur haid ini,
tetapi hal ini tampaknya berkaitan dengan kemampuan folikel
menyekresi estrogen di dalamnya yang diperlukan untuk
pematangan akhir. Bila wanita diberi preparat gonadotropin
hipofisis manusia yang sangat murni melalui suntikan,
banyak folikel terbentuk secara serentak.
Struktur sebuah folikel ovarium matang (folikel graaf)
diperlihatkan dalam Gambar 22-11. Sumber utama estrogen
darah adalah sel granulosa ovarium; namun, sel-sel teka
interna dari folikel diperlukan untuk menghasilkan estrogen
karena mereka mengeluarkan androgen yang mengalami
aromatisasi menjadi estrogen oleh sel granulosa.
Pada sekitar hari ke-14 siklus, folikel yang membesar pecah,
dan ovum terlepas ke dalam rongga abdomen. Ini adalah proses
ovulasi. Ovum diambil oleh ujung-ujung tuba uterina yang
berfimbria (oviduktus). Ovum disalurkan ke uterus dan, bila
tidak terjadi pembuahan, keluar melalui vagina.
Folikel yang pecah pada saat ovulasi segera terisi darah,
membentuk apa yang kadang-kadang disebut sebagai korpus
hemoragikum. Perdarahan ringan dari folikel ke dalam rongga
abdomen dapat menimbulkan iritasi peritoneum dan nyeri
abdomen bawah singkat (mittelschmerz). Sel-sel granulosa dan
teka yang melapisi folikel mulai berproliferasi, dan bekuan darah
dengan cepat diganti oleh sel luteal yang kaya lemak dan
berwarna kekuningan, membentuk korpus luteum. Hal ini
mencetuskan fase luteal daur haid, saat sel-sel luteum menyekresi
estrogen dan progesteron. Pertumbuhan korpus luteum
bergantung pada kemampuannya membentuk vaskularisasi
untuk mendapatkan darah, dan terdapat bukti bahwa vascular
endothelial growth factor (VEGF) (lihat Bab 31) penting untuk
proses ini.
Bila terjadi kehamilan, korpus luteum menetap dan
biasanya tidak terjadi lagi periode haid sampai setelah
melahirkan. Bila tidak terjadi kehamilan, korpus luteum
mulai mengalami degenerasi sekitar 4 hari sebelum haid
berikutnya (hari ke-24 daur haid) dan akhirnya diganti oleh
jaringan ikat, membentuk korpus albikans.
Siklus ovarium pada mamalia lain serupa, kecuali bahwa
pada banyak spesies terjadi ovulasi lebih dari satu folikel dan
biasanya terjadi kelahiran multipel. Pada beberapa spesies
submamalia, tetapi tidak pada yang lain, terbentuk korpus
luteum.
Pada manusia, setelah lahir tidak terbentuk ovum baru.
Selama perkembangan masa janin, ovarium mengandung
lebih dari 7 juta folikel primordial. Namun, banyak yang
mengalami atresia (involusi) sebelum lahir dan yang lain
hilang setelah lahir. Pada saat lahir, terdapat 2 juta ovum,
tetapi 50% bersifat atretik. Satu juta ovum yang normal
mengalami bagian pertama pembelahan meiosis pertama
pada sekitar waktu ini dan masuk ke dalam stadium
penghentian dalam profase, yaitu menetapnya ovum yang
bertahan sampai masa dewasa. Atresia berlanjut selama
402 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Tuba uterina Arteri oavrika Tuba uterina

Ovarium
Ligamentum ovarium
Rektum Uterus
Fundus

Ovarium
Kavum uteri

Ligamnetum latum
Kandung kemih
Serviks Uretra
Vagina Vagina

Teka eksterna
Epitel Folikel Massa sel Folikel
germinativum primordial interstisium antrum Teka interna

Granulosa
Stroma
ovarium Cairan folik

Folikel
matang

Antrum

Pembuluh
darah

Korpus
Korpus hemoragikum
albikans
Oosit yang
mengalami
ovulasi

Korpus luteum Korpus Korpus Folikel

GAMBAR 22-11 Anatomi fungsional kanal reproduksi wanita. Organ-organ reproduksi wanita mencakup ovarium, uterus, dan tuba
fallopii, serta kelenjar payudara/mamaria.Tampak urutan perkembangan sebuah folikel, pembentukan korpus luteum dan atresi folikular.

perkembangan, dan jumlah ovum di kedua ovarium pada saat
pubertas adalah kurang dari 300.000 (Gambar 22-10). Hanya
satu dari ovum-ovum ini yang secara normal mencapai
kematangan pada tiap siklus (atau sekitar 500 selama masa
reproduksi normal). Tepat sebelum ovulasi, pembelahan meiosis
pertama selesai. Salah satu sel anak, oosit sekunder, menerima
sebagian besar sitoplasma, sementara yang lain, badan polar
pertama, terpecah-pecah dan menghilang. Oosit sekunder segera
memulai pembelahan meiosis kedua, tetapi pembelahan ini
terhenti pada metafase dan dilanjutkan hanya apabila sperma
menembus oosit. Pada saat itu, badan polar kedua terlepas dan
ovum yang dibuahi terus berkembang menjadi individu baru.
Penghentian pada metafase, paling tidak pada beberapa
spesies, disebabkan oleh pembentukan protein pp39mos dalam
ovum yang dikodekan oleh proto-onkogen c-mos. Bila terjadi
pembuahan, maka pp39mos dihancurkan dalam 30 menit oleh
kalpain, suatu sistein protease yang tergantung-kalsium.
Siklus Uterus
Pada akhir menstruasi, semua endometrium kecuali lapisan
dalam telah terlepas. Kemudian terbentuk kembali
endometrium baru di bawah pengaruh estrogen dari folikel
yang sedang tumbuh. Ketebalan endometrium cepat
meningkat dari hari ke-5 sampai ke-14 daur haid. Seiring
dengan peningkatan ketebalan, kelenjar-kelenjar uterus
tertarik keluar sehingga memanjang (Gambar 22-12), tetapi
 BAB 22 Perkembangan Reproduksi & Fungsi Sistem Reproduksi Wanita 403

Folikel Ovulasi Korpus luteum

Proses
di ovarium

Ovum
Estrogen Progesterone
Estrogen

Ketebalan
endometrium

Hari 1 5 10 15 20 25 28 5

Fase Haid Proliferasi Sekretorik Haid

uterus

Fase
ovarium Folikular Luteal Folikular

GAMBAR 22-12 Hubungan antara perubahan ovarium dan uterus selama daur haid. (Direproduksi dengan izin dari Windmaier EP, Raff H, Strang KT:
lZander's Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, 11th ed. McGraw-Hill, 2008).

belum berkelok-kelok atau mengeluarkan sekresi. Perubahan Lumen uterus

endometrium ini disebut prolifératif, dan bagian daur haid
ini kadang-kadang disebut fase prolifératif. Fase ini juga
disebut fase praovulasi atau folikular. Setelah ovulasi,
vaskularisasi endometrium menjadi sangat meningkat dan
endometrium agak sembab di bawah pengaruh estrogen dan
progesteron dari korpus luteum. Kelenjar-kelenjar mulai
berkelok-kelok dan mengumpar, lalu mulai menyekresi
cairan jernih. Akibatnya, fase daur ini disebut fase sekretorik
atau luteal. Pada akhir fase luteal, endometrium, seperti
hipofisis anterior, menghasilkan prolaktin, tetapi fungsi
prolaktin endometrium ini tidak diketahui.
Endometrium didarahi oleh dua jenis arteri. Dua pertiga
endometrium bagian superfisial yang terlepas sewaktu haid,
stratum fungsionale, dipasok oleh arteri spiralis yang
panjang dan berkelok-kelok (Gambar 22-13), sedangkan
lapisan sebelah dalam yang tidak terlepas, stratum basale,
diperdarahi oleh arteri basilaris yang pendek dan lurus.
Sewaktu korpus luteum mengalami regresi, pasokan
hormon untuk endometrium terhenti. Endometrium
menjadi lebih tipis, yang menambah gulungan-gulungan
arteri spiralis. Muncul fokus-fokus nekrosis di endo-
metrium, dan fokus-fokus ini kemudian bersatu. Selain itu,
terjadi spasme lalu nekrosis dinding arteri spiralis, yang
menyebabkan timbulnya bercak perdarahan yang kemudian
menyatu dan menghasilkan darah haid. Miometrium
Vasospasme mungkin ditimbulkan oleh prostaglandin
yang dilepaskan secara lokal. Dalam endometrium fase GAMBAR 22-13 Arteri spiralis pada endometrium. Gambar
sekretorik dan darah haid banyak ditemukan prostaglandin, sebuah arteri spiralis (kiri) dan dua kelenjar uterus (kanan) dari
endometrium monyet rhesus; fase sekretorik dini. (Disalin dengan izin
dan infus Prostaglandin F2α (PGF2α) menyebabkan nekrosis dari Daron GH: The arterial pattern of the tunica mucosa of the uterus in the
endometrium dan perdarahan. Macacus rhesus. Am J Anat 1936;58:349.)
404 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Ditinjau dari fungsi endometrium, fase prolifératif daur Siklus normal, hari ke-14
haid mencerminkan pemulihan epitel dari haid sebelumnya,
dan fase sekretorik mencerminkan persiapan uterus untuk
implantasi ovum yang telah dibuahi. Panjang fase sekretorik
sangat konstan yaitu 14 hari, dan variasi lama daur haid
tampaknya sebagian besar disebabkan oleh variasi panjang fase
prolifératif. Bila tidak terjadi fertilisasi selama fase sekretorik,
maka endometrium terlepas dan dimulai daur baru. Fase midluteal, siklus normal

Haid Normal
Darah haid terutama merupakan darah arteri, dengan hanya
25% darah berasal dari vena. Darah ini mengandung sisa
jaringan, prostaglandin, dan fibrinolisin dalam jumlah relatif
besar dari jaringan endometrium. Fibrinolisin melisiskan
bekuan, sehingga dalam keadaan normal darah haid tidak
mengandung bekuan kecuali bila jumlahnya berlebihan.
Lama haid biasanya adalah 3-5 hari, tetapi pada wanita
normal pengeluaran darah dapat sesingkat 1 hari atau selama
8 hari. Jumlah darah yang keluar secara normal dapat
berkisar dari hanya bercak-bercak sampai 80 mL; jumlah
rerata yang keluar adalah 30 mL. Pengeluaran lebih dari 80
mL adalah abnormal. Jelaslah, jumlah darah yang keluar
dapat dipengaruhi oleh berbagai faktor, termasuk ketebalan
endometrium, pengobatan, dan penyakit yang memengaruhi
mekanisme pembekuan.
Siklus Anovulatorik
Pada beberapa keadaan, ovulasi tidak terjadi selama siklus
haid. Siklus anovulatorik tersebut sering terjadi pada 12-18
bulan pertama setelah menarke dan juga sebelum awitan
menopause. Bila tidak terjadi ovulasi, tidak terbentuk korpus
luteum dan tidak ada efek progesteron terhadap endo-
metrium. Namun, estrogen terus menyebabkan pertumbuhan
endometrium dan endometrium prolifératif tersebut menjadi
cukup tebal untuk pecah dan mulai terlepas. Waktu yang
diperlukan untuk terjadinya perdarahan bervariasi, tetapi
biasanya terjadi kurang dari 28 hari dari periode haid terakhir.
Jumlah darah yang keluar juga bervariasi dan berkisar dari
sedikit sampai relatif banyak.
Perubahan Siklis pada Serviks Uterus
Walaupun menyatu dengan korpus uteri, serviks uteri berbeda
dalam beberapa hal. Mukosa serviks uteri tidak mengalami
deskuamasi siklis, tetapi terjadi perubahan teratur pada mukus
serviks. Estrogen menyebabkan mukus menipis dan lebih basa,
yaitu perubahan yang meningkatkan kesintasan dan pergerakan
sperma. Progesteron menyebab-kan mukus menebal, kental, dan
selular. Mukus berada dalam keadaan paling tipis pada saat
ovulasi, dan elastisitasnya, atau spinnbarkeit, meningkat
sedemikian rupa sehingga pada pertengahan daur haid, satu
tetesan mukus dapat diregangkan menjadi sehelai benang tipis
yang panjangnya dapat mencapai 8-12 cm atau lebih. Selain itu,
mukus ini mengering dengan pola yang bercabang-cabang dan
seperti daun pakis (Gambar 22-14) bila lapisan tipis diapuskan
ke kaca objek. Setelah ovulasi dan selama kehamilan, mukus
menjadi tebal dan tidak membentuk pola pakis.
Siklus anovilatorik dengan adanya estrogen
GAMBAR 22-14 Pola yang terbentuk sewaktu mukus serviks
diapuskan pada kaca objek, dibiarkan kering, dan diperiksa di bawah
mikroskop. Progesteron menyebabkan mukus kental dan selular. Pada
apusan dari pasien yang tidak mengalami ovulasi (bawah), tidak terdapat
progesteron untuk menghambat pola daun pakis yang diinduksi oleh
estrogen.
Siklus Vagina
Di bawah pengaruh estrogen, epitel vagina mengalami
kornifikasi, dan pada apusan vagina dapat dilihat sel-sel
epitel kornifikasi. Di bawah pengaruh progesteron, terjadi
sekresi mukus kental, dan epitel berproliferasi dan disebuk
oleh leukosit. Perubahan siklis pada apusan vagina tikus
relatif lebih jelas. Perubahan pada manusia dan spesies lain
serupa, tetapi tidak begitu jelas.
Perubahan Siklis pada Payudara
Walaupun dalam keadaan normal tidak terjadi laktasi
sampai akhir kehamilan, namun terjadi perubahan-
perubahan siklis pada payudara selama daur haid. Estrogen
menyebabkan proliferasi duktus mamaria, sementara
progesteron menyebabkan pertumbuhan lobulus dan
alveolus. Payudara yang membengkak dan terasa nyeri
spontan atau bila ditekan yang dirasakan oleh wanita selama
10 hari sebelum haid mendatang mungkin disebabkan oleh
peregangan duktus, hiperemia, dan edema jaringan
interstisium payudara. Semua perubahan tersebut, disertai
gejala-gejalanya, berkurang selama haid.
Perubahan Selama Hubungan Kelamin
Selama rangsangan seksual pada wanita, terjadi sekresi cairan
di atas dinding vagina, mungkin karena pelepasan VIP dari
saraf-saraf vagina. Kelenjar vestibulum juga menyekresi cairan
pelumas. Bagian atas vagina peka terhadap regangan,
sementara stimulasi raba dari labia minora dan klitoris
 BAB 22 Perkembangan Reproduksi & Fungsi Sistem Reproduksi Wanita 405

menambah rangsangan seksual. Berbagai rangsangan ini Indikator Ovulasi

diperkuat oleh rangsangan visual, auditorik, dan olfaktorik,
yang dapat berkembang makin meningkat mencapai puncak
kepuasan yang disebut orgasme. Selama orgasme, terjadi
kontraksi ritmik dinding vagina yang diperantarai secara
otonom. Impuls juga berjalan melalui saraf pudendus dan
menimbulkan kontraksi ritmik otot bulbokavernosa dan
iskiokavernosa. Kontraksi vagina mungkin membantu
pergerakan sperma, tetapi tidak esensial, karena fertilisasi
ovum tidak bergantung pada orgasme.
Mengetahui apakah ovulasi telah terjadi selama daur haid
penting untuk meningkatkan kesuburan atau, sebaliknya,
dalam keluarga berencana. Indikator yang cukup mudah dan
relatif handal mengenai saat ovulasi adalah perubahan—
biasanya peningkatan—suhu tubuh basal (Gambar 22-15).
Peningkatan ini dimulai 1-2 hari setelah ovulasi. Wanita yang
berkeinginan memperoleh bagan suhu akurat harus meng-
gunakan termometer dengan gradasi yang lebar dan meng-
ukur suhu (oral atau rektum) pada pagi hari sebelum

Fase folikular Fase luteal

Basal body
36.8
temperature
˚C 36.6
36.4
80 200

Inhibin B (pg/mL)
60 150
Inhibin A (pg/mL)

40 100

20 50

0 0

50 1500

40

Estradiol (pmol/L)
Progesteron (nmol/L)

1000
30

20
500
10

0 0

40 15

30
10
FSH (U/L)
LH (U/L)

20

5
10

0 M 0

-14 -7 0 7 14
Hari relatif terhadap puncak LH pertengahan siklus
GAMBAR 22-15 Suhu tubuh basal dan konsentrasi hormon plasma, (rerata ± simpang baku) selama daur haid manusia normal. Angka-
angka dihubungkan dengan hari puncak LH pertengahan siklus. FSH, follicle-stimulating hormone; LH, luteinizing hormone; M, menstruasi.
406 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
turun dari tempat tidur. Penyebab perubahan suhu pada saat
ovulasi kemungkinan adalah peningkatan sekresi progesteron,
karena progesteron bersifat termogenik.
Terjadi lonjakan sekresi LH yang memicu ovulasi, dan
ovulasi umumnya terjadi 9 jam setelah puncak lonjakan LH pada
pertengahan siklus (Gambar 22-15). Ovum hidup sekitar 72 jam
setelah dikeluarkan dari folikel, tetapi ovum ini dapat dibuahi
hanya dalam waktu yang jauh lebih singkat dari periode ini.
Dalam suatu penelitian mengenai keterkaitan antara hubungan
kelamin dan kehamilan, 36% wanita mengalami kehamilan
setelah berhubungan kelamin pada hari ovulasi, tetapi pada
hubungan kelamin yang dilakukan beberapa hari setelah ovulasi,
persentasenya nol. Hubungan kelamin pada hari pertama dan
kedua sebelum ovulasi juga menyebabkan kehamilan pada
sekitar 36% wanita. Beberapa kehamilan terjadi setelah
hubungan kelamin pada hari ke-3, ke-4, atau ke-3 sebelum
ovulasi, walaupun persentasenya jauh lebih kecil, mis. 8% pada
hari ke-5 sebelum ovulasi. Namun demikian, sebagian sperma
dapat bertahan dalam kanal genitalia wanita dan membuahi
ovum sampai 120 jam sebelum ovulasi, tetapi masa yang paling
subur jelaslah 48 jam sebelum ovulasi. Namun, bagi mereka yang
tertarik dengan kontrasepsi “metode irama”, perlu dicatat bahwa
terdapat kasus-kasus kehamilan, walaupun jarang, yang timbul
dari koitus yang dilakukan sekali (pada hari keberapa saja)
selama siklus.
Siklus Estrosa
Mamalia selain primata tidak mengalami haid, dan daur
seksual mereka disebut siklus estrosa. Daur ini diberi
nama demikian karena adanya periode “birahi” (estrus)
Kolesterol Pregnenolon
Progesteron 17α-Hidroksipregnenolon
O
HO
Estron (E1)
16-Ketoestron
16α-Hidroksiestron OH
HO
Estriol (E3)
GAMBAR 22-16 Biosintesis dan metabolisme estrogen. Rumus steroid prekursor diperlihatkan dalam Gambar 22-7.
yang mencolok pada saat ovulasi, yang biasanya merupakan
satu-satunya waktu terjadinya peningkatan keinginan
seksual pada hewan betina. Pada spesies-spesies yang
mengalami ovulasi spontan dengan siklus estrosa, misalnya
tikus, tidak terjadi perdarahan vagina episodik tetapi proses
endokrin yang mendasari pada prinsipnya sama seperti
proses pada daur haid. Pada spesies lain, ovulasi diinduksi
oleh kopulasi (ovulasi refleks).
HORMON OVARIUM
Kimia, Biosintesis, dan
Metabolisme Estrogen
Estrogen yang terdapat secara alamiah adalah 17β-estradiol,
estron, dan estriol (Gambar 22-16). Zat-zat ini adalah
steroid C18 yang tidak memiliki gugus metil angular yang
melekat ke posisi 10 atau (konfigurasi e4-3-keto) di cincin A.
Hormon-hormon ini disekresikan terutama oleh sel
granulosa folikel ovarium, korpus luteum, dan plasenta.
Biosintesis mereka bergantung pada enzim aromatase
(CYP19), yang mengubah testosteron menjadi estradiol dan
androstenedion menjadi estron (Gambar 22-16). Reaksi yang
terakhir juga terjadi di lemak, hati, otot, dan otak.
Sel teka interna memilik banyak reseptor LH, dan LH
bekerja melalui cAMP untuk meningkatkan perubahan
kolesterol menjadi androstenedion. Sebagian andro-
stenedion diubah menjadi estradiol, yang masuk ke dalam
sirkulasi. Sel-sel teka interna juga memberikan andro-
stenedion kepada sel granulosa. Sel granulosa membuat
17α-Hidroksipregnenolon Dehidroepiandrosteron
Androstenedion
Aromatase Testosteron
Aromatase
OH
HO
17β-Estradiol (E2)
OH
 BAB 22 Perkembangan Reproduksi & Fungsi Sistem Reproduksi Wanita 407

Sel teka Sel

Sirkulasi interna granulosa Antrum

Kolesterol Kolesterol

Androstenedion Androstenedion

Estradiol Estron Estron Estradiol

GAMBAR 22-17 Interaksi antara sel teka dan sel granulosa dalam sintesis dan sekresi estradiol.

estradiol bila mendapat androgen (Gambar 22-17), dan
tampaknya bahwa pada primata estradiol yang terbentuk
disekresikan ke dalam cairan folikel. Sel granulosa
memiliki banyak reseptor FSH, dan FSH meningkatkan
sekresi estradiol dari sel granulosa dengan bekerja melalui
cAMP untuk meningkatkan aktivitas aromatase. Sel
granulosa matang juga memiliki reseptor LH, dan LH juga
merangsang pembentukan estradiol.
Dua persen estradiol dalam darah berada dalam keadaan
bebas, dan sisanya terikat ke protein: 60% ke albumin dan
38% ke gonadal steroid-binding globulin (GBG) serupa
dengan yang mengikat testosteron.
Di hati, estradiol, estron, dan estriol diubah menjadi
konjugat glukuronida dan sulfat. Semua senyawa ini,
bersama dengan metabolit lain, diekskresikan di urine.
Sejumlah tertentu disekresikan dalam empedu dan diserap
kembali ke dalam darah (sirkulasi enterohepatik).
Sekresi
Konsentrasi estradiol dalam plasma selama daur haid
diperlihatkan dalam Gambar 22-15. Hampir semua estrogen
ini berasal dari ovarium, dan terdapat dua puncak sekresi:
satu tepat sebelum ovulasi dan satu selama fase midluteal.
Kecepatan sekresi estradiol adalah 36 pg/h (133 nmol/h)
pada fase folikular awal, 380 µg/h tepat sebelum ovulasi, dan
250 pg/h selama fase midluteal (Tabel 22–3). Setelah
menopause, sekresi estrogen menurun sampai ke kadar yang
rendah.
Seperti dinyatakan di atas, kecepatan pembentukan
estradiol pada pria adalah sekitar 50 µg/h (184 nmol/h).
Pemberian estrogen jangka panjang menyebabkan
endometrium mengalami hipertrofi. Bila terapi estrogen
dihentikan, maka terjadi pelepasan disertai withdrawal
bleeding (perdarahan lucut). Dapat terjadi perdarahan
“breakthrough” selama pemberian estrogen jangka panjang.
Pajanan berkepanjangan ke hanya estrogen (tidak diimbangi
oleh progeste-ron) dindikasikan merupakan faktor risiko
terbentuknya kanker endometrium.
Efek pada Organ Endokrin
Estrogen menurunkan sekresi FSH. Pada keadaan-keadaan
tertentu, estrogen menghambat sekresi LH (umpan-balik
negatif); pada keadaan lain, estrogen meningkatkan sekresi LH
(umpan-balik positif). Wanita kadang-kadang mendapat
estrogen dosis besar selama 4-6 hari untuk mencegah konsepsi
setelah koitus selama masa subur (kontrasepsi pascakoitus atau
"morning-after"). Namun pada keadaan ini, kehamilan mungkin
dicegah karena gangguan implantasi ovum yang telah dibuahi,
bukannya karena perubahan sekresi gonadotropin.
Estrogen menyebabkan peningkatan sekresi angioten-
sinogen dan globulin pengikat tiroid. Estrogen memiliki
efek anabolik protein penting pada ayam dan sapi,
mungkin melalui stimulasi sekresi androgen dari adrenal,
TABEL 22-3 Kecepatan pembentukan steroid-
steroid seks selama 24 jam pada wanita dalam
berbagai stadium daur haid.
Folikular
Steroid Seks Dini Praovulasi Midluteal

Efek pada Genitalia Wanita Progesteron (mg) 1,0 4,0 25,0

17-Hidroksiproges-
Estrogen mempercepat pertumbuhan folikel ovarium dan 0,5 4,0 4,0
teron (mg)
meningkatkan motilitas tuba uterina. Peran estrogen dalam
perubahan siklik endometrium, serviks, dan vagina telah dibahas Dehidroepian- 7,0 7,0 7,0
di atas. Hormon-hormon ini meningkatkan aliran darah uterus drosteron (mg)
dan memiliki efek penting pada otot polos uterus. Pada wanita Androstenedion (µg) 2,6 4,7 3,4
imatur dan yang menjalani kastrasi, uterus berukuran kecil serta
Testosteron (µg) 144,0 171,0 126,0
miometriumnya atrofi dan inaktif. Estrogen meningkatkan
jumlah otot uterus dan kandungan protein kontraktilnya. Di Estron (µg) 50,0 350,0 250,0
bawah pengaruh estrogen, otot menjadi lebih aktif dan mudah Estradiol (µg) 36,0 380,0 250,0
terangsang, dan potensial aksi pada masing-masing serat
menjadi lebih sering. Uterus yang "didominasi oleh estrogen" Data dari Baird DT, Fraser IS. Blood production and ovarian secretion rates of
estradiol-17 beta and estrone in women throughout the menstrual cycle. J
juga lebih peka terhadap oksitosin. Clin Endocrinal Metab 1974 Jun;38(6):1009-1017.
408 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
dan pemberian estrogen pernah digunakan secara komersial
untuk meningkatkan berat hewan peliharaan. Pada manusia,
estrogen menyebabkan penutupan epifisis (lihat Bab 21).
Efek pada Susunan Saraf Pusat
Estrogen berperan menimbulkan perilaku estrus pada
hewan, dan pada manusia hormon ini meningkatkan libido.
Hormon ini tampaknya menimbulkan efeknya melalui efek
langsung pada neuron tertentu di hipotalamus. Pada tikus,
estrogen meningkatkan proliferasi dendrit pada neuron dan
jumlah synaptic knobs.
Efek pada Payudara
Estrogen menyebabkan pertumbuhan duktus pada payudara
dan terutama berperan dalam pembesaran payudara selama
pubertas pada gadis; estrogen juga disebut sebagai hormon
pertumbuhan payudara. Hormon ini menyebabkan
pigmentasi areola, meskipun pigmentasi biasanya lebih nyata
selama kehamilan pertama dibandingkan masa pubertas.
Peran estrogen dalam kontrol keseluruhan pertumbuhan
payudara dan laktasi dibahas di bawah.
Karakteristik Seks Sekunder Wanita
Perubahan tubuh yang terjadi pada gadis selama masa
pubertas—selain pembesaran payudara, uterus, dan vagina—
sebagian disebabkan oleh estrogen, yang merupakan
“hormon feminisasi”, dan sebagian lagi disebabkan oleh
tidak adanya androgen testis. Wanita memiliki bahu yang
sempit dan panggul yang lebar, paha menyatu, dan lengan
melebar (carrying angleyang lebar). Konfigurasi tubuh ini,
ditambah distribusi lemak pada payudara dan bokong, juga
dijumpai pada pria kasim (yang dikastrasi). Pada wanita,
laring mempertahankan proporsi prapubertasnya dan suara
tetap bernada tinggi. Wanita memiliki lebih sedikit rambut
tubuh dan rambut kepala lebih banyak, dan rambut pubis
biasanya memiliki karakteristik pola datar di puncaknya
(escutcheon wanita). Namun, pertumbuhan rambut pubis
dan ketiak pada kedua jenis kelamin lebih disebabkan oleh
androgen daripada oleh estrogen.
Efek Lain
Secara normal, wanita menahan garam dan air serta
memperoleh berat tubuh tepat sebelum haid. Estrogen
sedikit banyak menyebabkan retensi garam dan air. Namun,
sekresi aldosteron sedikit meningkat pada fase luteal, dan
hal ini juga berperan dalam retensi cairan prahaid.
Estrogen dikatakan menyebabkan sekresi kelenjar
sebasea lebih cair dan dengan demikian melawan efek
testosteron serta menghambat pembentukan komedo
("blackheads") dan akne. Kemerahan pada telapak tangan
(eritema palmaris), spider angioma, dan pembesaran
payudara ringan yang terjadi pada penyakit hati lanjut
disebabkan oleh peningkatan estrogen dalam darah.
Peningkatan ini tampaknya disebabkan oleh penurunan
metabolisme androstenedion di hati, sehingga androgen ini
banyak tersedia untuk diubah menjadi estrogen.
Estrogen memiliki efek menurunkan kolesterol plasma
secara bermakna, dan hormon ini cepat menyebabkan vaso-
dilatasi dengan meningkatkan produksi NO setempat. Efek
hormon ini pada tulang dibahas di Bab 21.
Mekanisme Kerja
Terdapat dua tipe utama reseptor estrogen di nukleus sel:
reseptor estrogen α (ERa) yang dikode oleh sebuah gen di
kromosom 6; dan reseptor estrogen β (ERP), yang dikode oleh
sebuah gen di kromosom 14. Keduanya adalah anggota dari
superfamili reseptor nukleus (lihat Bab 2). Setelah mengikat
estrogen, reseptor ini membentuk homodimer dan berikatan
dengan DNA, mengubah transkripsinya. Sebagian jaringan
mengandung salah satu tipe reseptor atau yang lain, tetapi juga
terdapat tumpang-tindih, dengan sebagian jaringan memiliki
baik ERa maupun ER β. ERα terutama ditemukan di uterus,
ginjal, hati, dan jantung, sedangkan ERβ terutama ditemukan di
ovarium, prostat, paru, kanal cerna, sistem hematopoietik, dan
SSP. ERα dapat juga berikatan dengan ERβ membentuk
heterodimer. Mencit jantan dan betina yang gen untuk ERα-nya
telah di-knockout menjadi mandul, mengalami osteoporosis, dan
terus tumbuh karena epifisis tidak menutup. Mencit betina yang
gen ERβ-nya di-knockout menjadi mandul, tetapi yang
jantannya tetap subur meskipun mengalami hiperplasia prostat
dan kehilangan lemak. Kedua reseptor terdapat dalam beberapa
bentuk iso dan, seperti reseptor tiroid, dapat berikatan dengan
berbagai faktor penggiat dan perangsang. Pada beberapa
keadaan, ERP dapat menghambat transkripsi ERa. Karena itu,
efek keduanya kompleks, multipel, dan beragam.
Sebagian besar efek estrogen bersifat genomik, yi.
disebabkan oleh efek pada nukleus, tetapi beberapa efek terjadi
sedemikian cepat sehingga sulit dipercayai bahwa efek tersebut
diperantarai oleh pembentukan mRNA. Efek-efek tersebut
meliputi efek pada lepas-muatan neuron di otak dan,
mungkin, efek umpan-balik pada sekresi gonadotropin.
Semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa efek-efek ini
diperantarai oleh reseptor di membran sel yang tampaknya
secara struktural berkaitan dengan reseptor di nukleus dan
menimbulkan efek melalui jalur protein kinase intrasel yang
diaktifkan oleh mitogen. Efek cepat serupa yang dijumpai
pada progesteron, testosteron, glukokortikoid, aldosteron, dan
1,25-dihidroksikolekalsiferol juga mungkin ditimbulkan oleh
reseptor di membran (lihat Bab 16).
Estrogen Sintetik & Lingkungan
Turunan etinil estradiol adalah suatu estrogen kuat dan—
tidak seperti estrogen alami—relatif aktif bila diberikan per
oral karena resisten terhadap metabolisme hati. Aktivitas
hormon alami rendah bila diberikan per oral karena
pendarahan usus melalui vena porta membawa hormon ini ke
hati dan di sana dibuat tidak aktif sebelum mencapai sirkulasi
umum. Beberapa bahan nonsteroid dan senyawa yang
terdapat dalam tumbuhan memiliki aktivitas estrogenik.
Estrogen tumbuhan jarang menimbulkan masalah pada
nutrisi manusia, tetapi dapat menimbulkan efek merugikan
pada hewan ternak. Dioksin, yang ditemukan di lingkungan
dan dihasilkan oleh berbagai proses industri, dapat
mengaktifkan elemen respons estrogen di gen. Namun, zat

tersebut dilaporkan memiliki efek antiestrogenik dan estro-
genik, dan perannya, jika ada, dalam menimbulkan penyakit
pada manusia masih diperdebatkan dan belum disepakati.
Karena estrogen alami memiliki efek yang merugikan
maupun menguntungkan (mis. mempertahankan tulang pada
osteoporosis tetapi dapat menyebabkan kanker rahim dan
payudara), maka banyak riset dilakukan untuk membuat
estrogen sintetik (“tailor made”) yang memiliki efek selektif
pada manusia. Dalam hal ini dua senyawa, tamoksifen dan
raloksifen, memberikan harapan. Keduanya tidak mengatasi
gejala menopause, tetapi memiliki efek mempertahankan
tulang dan efek kardiovaskular seperti estradiol. Selain itu,
tamoksifen tidak merangsang payudara, dan raloksifen tidak
merangsang payudara atau uterus. Bagaimana efek modulator
selektif reseptor estrogen (selective estrogen receptor modulator,
SERMs) ini timbul berkaitan dengan kompleksitas reseptor
estrogen dan, karenanya, dengan perbedaan cara kompleks
reseptor-ligan yang terbentuk berikatan dengan DNA.
Kimia, Biosintesis, &
Metabolisme Progesteron
Progesteron adalah suatu steroid C21 (Gambar 22-18) yang
disekresikan oleh korpus luteum, plasenta, dan (dalam jumlah
kecil) folikel. Hormon ini merupakan zat antara penting dalam
biosintesis steroid pada semua jaringan yang menyekresi
hormon steroid, dan sejumlah kecil tampaknya masuk sirkulasi
dari testis dan korteks adrenal. Sekitar 2% progesteron dalam
darah berada dalam keadaan bebas, sementara 80% terikat ke
albumin dan 18% terikat ke glo-bulin pengikat kortikosteroid.
Progesteron memiliki waktu paruh yang singkat dan diubah
menjadi pregnandiol di hati, yang kemudian dikonjugasi dengan
asam glukuronat dan diekskresikan dalam urine.
Sekresi
Pada pria, kadar progesteron plasma adalah sekitar 0,3 ng/
mL (1 nmol/L). Pada wanita, kadarnya sekitar 0,9 ng/mL (3
nmol/L) selama fase folikular daur haid (Gambar 22-15).
Perbedaan di atas disebabkan oleh sekresi sejumlah kecil
progesteron oleh sel-sel di folikel ovarium; sel teka
memberikan pregnenolon kepada sel granulosa, yang
mengubahnya menjadi progesteron. Pada fase folikular
lanjut, sekresi progesteron mulai meningkat. Selama fase
luteal, korpus luteum menghasilkan banyak progesteron
(Tabel 22-3) dan progesteron plasma meningkat pesat hingga
mencapai kadar puncak sekitar 18 ng/mL (60 nmol/L).
Efek stimulasi LH pada sekresi progesteron oleh korpus
luteum disebabkan oleh pengaktifan adenilil siklase dan
melibatkan langkah selanjutnya yang bergantung pada sintesis
protein.
Efek
Organ sasaran utama progesteron adalah uterus, payudara,
dan otak. Progesteron berperan dalam perubahan progesta-
sional di endometrium dan perubahan siklis di serviks dan
vagina yang telah dijelaskan di atas. Hormon ini memiliki
efek antiestrogenik pada sel miometrium, menurunkan
kemudahan otot uterus untuk terangsang, kepekaannya
BAB 22 Perkembangan Reproduksi & Fungsi Sistem Reproduksi Wanita 409
Kolesterol CH3
C O
Pregnenolon
HO
CH3
C O
Progesteron
O
CH3
CHOH
Pregnanediol
HO
Natrium pregnandiol-20-glukuronida
GAMBAR 22-18 Biosintesis progesteron dan jalur utama
metabolismenya. Metabolit lain juga terbentuk.
terhadap oksitosin, dan aktivitas listrik spontan sementara
meningkatkan potensial membran. Hormon ini juga
menurunkan jumlah reseptor estrogen di endometrium dan
meningkatkan kecepatan perubahan 17β-estradiol menjadi
estrogen yang kurang aktif.
Di payudara, progesteron merangsang pembentukan
lobulus dan alveolus. Hormon ini menginduksi diferensiasi
jaringan duktus yang telah dipersiapkan oleh estrogen dan
mendorong fungsi sekresi payudara selama laktasi.
Efek umpan-balik progesteron bersifat kompleks dan
terjadi pada tingkat hipotalamus maupun hipofisis.
Progesteron dosis besar menghambat sekresi LH dan
meningkatkan efek inhibisi estrogen, yang mencegah ovulasi.
Progesteron bersifat termogenik dan mungkin berperan
meningkatkan suhu tubuh basal pada saat ovulasi. Hormon
ini merangsang pernapasan, dan PCO2 alveolus (lihat Bab
34) pada wanita selama fase luteal daur haid lebih rendah
daripada PCO2 pada pria. Pada kehamilan, PCO2 turun
seiring dengan peningkatan sekresi progesteron. Namun,
makna faali dari respons pernapasan ini tidak diketahui.
Progesteron dosis besar menimbulkan natriuresis,
mungkin dengan menghambat efek aldosteron pada ginjal.
Hormon ini tidak memiliki efek anabolik yang bermakna.
410 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Mekanisme Kerja NH3

B1 Asp A1
Efek progesteron, seperti steroid-steroid lain, terjadi melalui A5
Ser Tyr Leu Pca
Ser Ala
efek pada DNA sehingga tercetus sintesis mRNA baru. Seperti Trp Leu
dinyatakan di Bab 1, reseptor progesteron terikat ke suatu heat Ala COO−
Met
shockprotein tanpa adanya steroid, dan pengikatan proge- B5 Glu
Asn Lys
Arg Ser A20
Leu
B29 Ser
Thr
steron menyebabkan pelepasan heat shock protein sehingga Glu
Lys
Cys A15 Ala
Trp

ranah pengikat DNA pada reseptor terpajan. Steroid sintetik
mifepriston (RU-486) berikatan dengan reseptor tetapi tidak
menyebabkan pelepasan heat shock protein, dan obat ini
menghambat pengikatan progesteron. Karena bertahannya
kehamilan muda bergantung pada efek stimulasi progesteron
pada pertumbuhan endometrium dan inhibisinya terhadap
kontraksi uterus, penggunaan mifepriston yang dikombinasi
dengan prostaglandin dapat digunakan untuk menimbulkan
abortus elektif.
Terdapat dua bentuk-iso reseptor progesteron—PRA dan
PRB—yang dihasilkan dari satu gen yang diolah secara
berbeda. PRA adalah bentuk buntung, tetapi besar
kemungkinannya bahwa kedua bentuk-iso memperantarai
efek-efek khusus progesteron.
Bahan-bahan yang kerjanya mirip dengan progesteron
kadang-kadang disebut obat progestasional, gestagen, atau
progestin. Bahan-bahan ini digunakan bersama estrogen
sintetik sebagai obat kontrasepsi oral (lihat bawah).
Relaksin
Relaksin adalah suatu hormon polipeptida yang diproduksi di
korpus luteum, uterus, plasenta, dan kelenjar mamaria pada
wanita dan di kelenjar prostat pada pria. Selama kehamilan,
hormon ini melemaskan simfisis pubis dan sendi-sendi
panggul lainnya serta melunakkan dan menyebabkan dilatasi
serviks uteri. Dengan demikian, hormon ini mempermudah
persalinan. Relaksin juga menghambat kontraksi uterus dan
mungkin berperan dalam perkembangan kelenjar mamaria.
Pada wanita yang tidak hamil, relaksin ditemukan di korpus
luteum dan endometrium selama fase sekretorik namun tidak
ditemukan pada fase proliferatif daur haid. Fungsinya pada
wanita tidak hamil tidak diketahui. Pada pria, hormon ini
ditemukan dalam semen, tempat hormon ini mungkin
membantu mempertahankan motilitas sperma dan membantu
penetrasi sperma ke dalam ovum.
Pada sebagian besar spesies hanya terdapat satu gen
relaksin, tetapi pada manusia terdapat dua gen di kromosom
9 yang mengkode dua polipeptida yang secara struktural
berbeda yang keduanya memiliki aktivitas relaksin. Namun,
hanya satu dari kedua gen ini yang aktif di ovarium dan
prostat. Struktur polipeptida yang dihasilkan di kedua
jaringan ini diperlihatkan dalam Gambar 22-19.
KONTROL FUNGSI OVARIUM
FSH dari hipofisis bertanggung jawab terhadap pemata-
ngan awal folikel ovarium, dan FSH serta LH bersama-
sama bertanggung jawab terhadap pematangan akhir.
Letupan sekresi LH (Gambar 22-15) berperan menyebab-
kan ovulasi dan pembentukan awal korpus luteum. Juga
terdapat letupan-letupan sekresi FSH yang lebih kecil pada
A10 Cys S S Arg Thr
Val
Gly COO−
Cys Phe Ser
Ile
S His Val Cys
Met
Lys A24
Leu
S S
S Gly
B25
B10 Cys
Gly Cys
Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile
B15 B20
GAMBAR 22-19 Struktur relaksin luteal dan seminal manusia.
Pca, asam piroglutamat. (Dimodifikasi dan disalin dengan izin dari Winslow JW,
et al: Human seminal relaxin is a product of the same gene as human luteal relaxin.
Endocrinology 1992; 130:2660. Hak Cipta © 1992 pada The Endocrine Society.)
pertengahan daur, yang maknanya masih belum diketahui. LH
merangsang sekresi estrogen dan progesteron dari korpus
luteum.
Komponen Hipotalamus
Hipotalamus menempati posisi kunci dalam pengendalian
sekresi gonadotropin. Kontrol hipotalamus dilakukan oleh
GnRH yang disekresikan ke dalam pembuluh hipofisis
portal. GnRH merangsang sekresi FSH serta LH.
GnRH biasanya disekresikan dalam letupan-letupan
episodik, dan letupan-letupan tersebut menyebabkan puncak-
puncak circhoral sekresi LH. Letupan-letupan tersebut penting
untuk sekresi normal gonadotropin. Bila GnRH diberikan
melalui infus konstan, reseptor GnRH di hipofisis anterior
berkurang (down-regulate) dan sekresi LH menurun menjadi
nol. Namun, bila GnRH diberikan secara episodik dengan
kecepatan satu pulsa per jam, sekresi LH terangsang. Hal ini
dapat terjadi bahkan bila sekresi GnRH endogen terhambat
dengan adanya lesi di hipotalamus ventral.
Sekarang telah jelas bahwa sekresi episodik GnRH tidak
saja merupakan suatu fenomena umum, tetapi juga bahwa
fluktuasi dalam frekuensi dan amplitudo letupan GnRH
penting untuk menimbulkan perubahan-perubahan
hormonal lain yang bertanggung jawab dalam daur haid.
Frekuensi ditingkatkan oleh estrogen dan diturunkan oleh
progesteron dan testosteron. Frekuensi meningkat pada fase
folikular lanjut daur haid, yang berakhir dengan letupan
sekresi LH. Selama fase sekretorik, frekuensi menurun akibat
efek progesteron (Gambar 22-20), tetapi sewaktu sekresi
estrogen dan progesteron menurun pada akhir daur,
frekuensi kembali meningkat.
Pada saat letupan LH di pertengahan daur, kepekaan
gonadotrop terhadap GnRH sangat meningkat karena
gonadotrop tersebut terpajan pulsa frekuensi GnRH yang
berlangsung saat itu. Efek self-priming GnRH ini penting
untuk menghasilkan respons LH yang maksimum.
Sifat dan letak pasti generator pulsa GnRH di
hipotalamus masih belum diketahui. Namun, secara umum
diketahui bahwa norepinefrin dan mungkin epinefrin di

16 Pulsa LH E2 98 pg/mL
(7,5/12J) P 0,4 ng/mL
12
4
LH ( ), FSH ( ) mlU/mL
0 LH FSH
20 Pulsa LH E2 192 pg/mL
(4/12j) P 20 ng/mL
16
12
8 interna losa
4
0
8 4 12
AM PM AM
Waktu
GAMBAR 22-20 Sekresi episodik LH (i) dan FSH (I) selama
stadium folikular (atas) dan stadium luteal (bawah) daur haid.
Angka-angka di atas setiap grafik menandakan jumlah pulsa LH per 12
jam dan konsentrasi estradiol (E2) serta progesteron (P) plasma pada
kedua waktu daur ini. (Disalin dengan izin dari Marshall JC, Kelch RO:
Gonadotropin-releasing hormone: role of pulsatile secretion in the regulation of
reproduction. N Engl J Med 1986;315:1459.)
hipotalamus meningkatkan frekuensi pulsa GnRH. Sebalik-
nya, peptida opioid misalnya enkefalin dan β-endorfin
menurunkan frekuensi pulsa GnRH.
Penekanan reseptor hipofisis dan penurunan sekresi LH
yang ditimbulkan oleh kadar GnRH yang secara terus-
menerus tinggi, mendorong penggunaan analog GnRH
kerja-lama untuk menghambat sekresi LH pada pubertas
prekoks dan pada kanker prostat.
Efek Umpan-Balik
Perubahan dalam LH, FSH, steroid seks, dan inhibin plasma
selama daur haid diperlihatkan dalam Gambar 22-15, dan
hubungan umpan-balik disajikan dengan diagram dalam
Gambar 22-21. Selama bagian awal fase folikular, inhibin B
rendah dan FSH meningkat sedang, yang mendorong
pertumbuhan folikel. Sekresi LH tertahan oleh efek umpan-
balik negatif peningkatan kadar estrogen plasma. Pada 36—
48 jam sebelum ovulasi, efek umpan-balik estrogen menjadi
positif, dan hal ini mencetuskan lonjakan sekresi LH (LH
surge) yang menimbulkan ovulasi. Ovulasi berlangsung
sekitar 9 jam setelah puncak LH. Sekresi FSH juga
memuncak, walaupun terjadi peningkatan ringan inhibin,
mungkin karena rangsangan kuat gonadotrop oleh GnRH.
Selama fase luteal, sekresi LH dan FSH rendah karena
peningkatan kadar estrogen, progesteron, dan inhibin.
BAB 22 Perkembangan Reproduksi & Fungsi Sistem Reproduksi Wanita 411
GnRH Hipotalamus
Hipofisis
anterior
Estrogen
Inhibin B
Efek
estrogenik Teka Granu-
Ovarium
Androgen
8
GAMBAR 22-21 Pengaturan umpan-balik fungsi ovarium. Sel
PM teka interna memberi androgen kepada sel granulosa, dan sel teka
juga menghasilkan estrogen dalam sirkulasi yang menghambat
sekresi GnRH, LH, dan FSH. Inhibin dari sel granulosa menghambat
sekresi FSH. LH mengatur sel-sel teka, sedangkan sel granulosa diatur
baik oleh FSH maupun LH. Panah terputus-putus menandakan efek
inhibisi dan panah tebal menandakan efek stimulasi.
Perlu ditekankan bahwa kadar estrogen dalam darah yang
sedang dan konstan menimbulkan efek umpan-balik negatif
pada sekresi LH, sedangkan selama siklus, peningkatan kadar
estrogen menimbulkan efek umpan-balik positif dan merang-
sang sekresi LH. Telah dibuktikan bahwa pada monyet, estrogen
juga harus meningkat untuk suatu waktu minimal agar dapat
menghasilkan umpan-balik positif. Bila estrogen dalam darah
ditingkatkan sekitar 300% selama 24 jam, hanya akan terlihat
efek umpan-balik negatif; tetapi bila kadar tersebut ditingkatkan
sebesar 300% selama 36 jam atau lebih, terjadi penurunan
singkat sekresi yang diikuti oleh letupan sekresi LH yang mirip
dengan letupan pertengahan daur haid. Bila kadar progesteron
dalam darah tinggi, efek umpan-balik positif estrogen terhambat.
Terdapat bukti bahwa pada primata, efek umpan-balik estrogen
yang negatif dan positif bekerja melalui hipotalamus mediobasal,
tetapi bagaimana persisnya umpan-balik negatif diubah menjadi
umpan-balik positif serta kembali ke umpan-balik negatif selama
fase luteal masih belum diketahui.
Kontrol Siklus
Dalam arti yang penting, regresi korpus luteum (luteolisis)
yang dimulai 3-4 hari sebelum haid adalah kunci bagi daur
haid. PGF2α tampaknya merupakan luteolisin fisiologik,
tetapi prostaglandin ini hanya aktif terdapat ET-1 penghasil
sel endotel (lihat Bab 32). Dengan demikian, tampaknya
paling tidak pada sebagian spesies luteolisis terjadi karena
kombinasi efek PGF2α dan ET-1. Pada beberapa hewan
peliharaan, oksitosin yang disekresikan oleh korpus luteum
tampaknya memiliki efek luteolitik lokal, mungkin dengan
menyebabkan pelepasan prostaglandin. Setelah luteolisis
412 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

dimulai, kadar estrogen dan progesteron turun dan sekresi LH TABEL 22-4 Efektivitas relatif berbagai metode
serta FSH meningkat. Tumbuh folikel-folikel baru, lalu sebuah kontrasepsi yang sering digunakan.
folikel dominan menjadi matang akibat kerja FSH dan LH.
Metode Kegagalan per 100 Wanita-Tahun
Menjelang pertengahan daur, sekresi estrogen dari folikel
meningkat. Peningkatan ini memperkuat responsivitas Vasektomi 0,02
hipofisis terhadap GnRH dan mencetuskan letupan-letupan Ligasi tuba dan tindakan- 0,13
sekresi LH. Ovulasi yang terjadi diikuti oleh pembentukan tindakan serupa
sebuah korpus luteum. Sekresi estrogen menurun, tetapi kadar
Kontrasepsi oral
progesteron dan estrogen kemudian naik bersama-sama,
disertai inhibin B. Peningkatan kadar tersebut menghambat >50 mg estrogen dan 0,32
progestin
sekresi FSH dan LH selama beberapa waktu, tetapi kemudian
terjadi luteolisis lagi dan daur baru dimulai. <50 mg estrogen dan 0,27
progestin
Ovulasi Refleks Hanya progestin 1,2
Kucing, kelinci, mink (semacam cerpelai), dan hewan betina lain
IUD
memiliki masa estrus yang panjang, selama masa ini, mereka
berovulasi hanya setelah kopulasi. Ovulasi refleks semacam ini Copper 7 1,5
terjadi akibat impuls-impuls aferen dari genitalia dan mata, Loop D 1,3
telinga, serta hidung yang menyatu di hipotalamus ventral dan
Diafragma 1,9
mencetuskan pelepasan LH dari hipofisis yang mencetuskan
ovulasi. Pada spesies seperti tikus, monyet, dan manusia, ovulasi Kondom 3,6
adalah suatu fenomena periodik spontan, tetapi mekanisme saraf Koitus interuptus 6,7
juga berperan. Pada tikus ovulasi dapat ditunda 24 jam dengan
Spermisida 11,9
memberikan pentobarbital atau obat-obat aktif-neural lain 12
jam sebelum perkiraan saat ruptur folikel. Sistem kalender 15,5

Kontrasepsi Data dari Vessey M, Lawless M, Yeates D: Efficacy of different contraceptive

Metode-metode yang sering digunakan untuk mencegah
konsepsi tercantum dalam Tabel 22–4, bersama angka-
angka kegagalannya. Bila konsepsi telah terjadi, maka
abortus dapat diinduksi dengan pemberian antagonis
progesteron misalnya mifepriston.
Implantasi benda asing dalam uterus menyebabkan
perubahan lama daur haid pada sejumlah spesies mamalia. Pada
manusia, benda asing semacam itu tidak mengubah daur haid,
tetapi bekerja efektif sebagai alat kontrasepsi. Penanaman benda
logam atau plastik intrauterus (alat kontrasepsi dalam rahim/
AKDR atau intrauterine devices/IUD), telah digunakan dalam
program yang ditujukan untuk mengendalikan pertumbuhan
populasi. Walaupun mekanisme kerja IUD masih belum dapat
dipastikan, secara umum IUD tampaknya mencegah sperma
membuahi ovum. IUD yang mengandung tembaga tampaknya
memiliki efek spermatosidal. IUD yang mengeluarkan
progesteron atau progestin sintetik secara lambat juga memiliki
efek menebalkan mukus serviks sehingga sperma sulit masuk ke
dalam rahim. IUD dapat menyebabkan infeksi intrauterus, tetapi
hal ini biasanya terjadi pada bulan pertama setelah pemasangan
dan pada wanita yang terpajan ke penyakit menular seksual.
Wanita yang menjalani pengobatan jangka-panjang
estrogen dengan dosis relatif besar tidak mengalami
ovulasi, mungkin karena kadar FSH-nya tertekan dan
terjadi letupan-letupan sekresi LH multipel yang tidak
teratur, bukan letupan tunggal pada pertengahan daur.
Wanita yang diterapi dengan estrogen dosis serupa
ditambah suatu obat progestasional tidak mengalami
ovulasi karena sekresi kedua gonadotropin tertekan. Selain
methods. Lancet 1982;1:841. Disalin dengan izin.
itu, progestin menyebabkan mukus serviks mengental yang
menghambat migrasi sperma, dan progestin juga dapat
mengganggu implantasi. Untuk kontrasepsi, sering digunakan
kombinasi suatu estrogen yang aktif secara oral misalnya etinil
estradiol dengan progestin sintetik misalnya noretindron. Pil
diberikan selama 21 hari, lalu dihentikan selama 5-7 hari agar
terjadi pengeluaran darah haid, lalu dimulai kembali. Seperti
etinil estradiol, noretindron memiliki sebuah gugus etinil di
posisi 17 inti steroid, sehingga obat ini resisten terhadap
metabolisme hati dan efektif bila diberikan per oral. Selain
bersifat progestin, obat ini sebagian dimetabolisme menjadi etinil
estradiol, dan karenanya memiliki aktivitas estrogenik. Estrogen
dosis besar maupun kecil efektif (Tabel 22-4).
Di beberapa bagian dunia sekarang semakin sering
digunakan impian (susuk KB) yang dibuat terutama dari
progestin misalnya levonorgestrel. Susuk-susuk ini dimasuk-
kan di bawah kulit dan dapat mencegah kehamilan sampai 5
tahun. Susuk ini sering menyebabkan amenorea, tetapi
metode ini tampaknya efektif dan ditoleransi baik.
KELAINAN FUNGSI OVARIUM
Kelainan Menstruasi
Sebagian wanita yang tidak subur mengalami siklus anovu-
latorik; mereka tidak mengalami ovulasi, tetapi mendapat
haid dengan interval yang relatif teratur. Seperti dinyatakan
di atas, siklus anovulatorik hampir selalu terjadi pada 1—2

tahun pertama setelah menarke dan juga sebelum menopause.
Amenorea adalah tidak adanya periode haid. Bila perdarahan
menstruasi tidak pernah terjadi, keadaan tersebut dinamai
amenorea primer. Beberapa wanita dengan amenorea primer
memiliki payudara kecil dan tanda-tanda lain kegagalan
pematangan seksual. Terhentinya siklus pada wanita yang
sebelumnya mengalami daur yang normal disebut amenorea
sekunder. Penyebab tersering amenorea sekunder adalah
kehamilan, dan pepatah klinis lama bahwa "amenorea sekunder
harus dianggap disebabkan oleh kehamilan sampai dibuktikan
lain" memang benar. Penyebab lain amenorea adalah rangsangan
emosi dan perubahan lingkungan, penyakit hipotalamus,
gangguan hipofisis, penyakit ovarium primer, dan berbagai
penyakit sistemik. Bukti memperlihatkan bahwa pada beberapa
wanita dengan amenorea hipotalamus, frekuensi pulsa GnRH
melambat akibat aktivitas opioid yang berlebihan di
hipotalamus. Pada penelitian-penelitian pendahuluan, frekuensi
pulsa GnRH dapat ditingkatkan dengan pemberian penghambat
opioid yang aktif secara oral yaitu naltrekson.
Istilah hipomenorea dan menoragia masing-masing
mengacu ke darah haid yang sedikit atau berlebihan, pada
daur yang teratur. Metroragia adalah perdarahan dari uterus
yang terjadi di antara periode haid, dan oligomenorea adalah
frekuensi haid yang berkurang. Dismenorea adalah haid yang
nyeri. Keram haid berat yang sering terjadi pada wanita
muda sering menghilang setelah kehamilan pertama.
Sebagian besar gejala dismenorea disebabkan oleh
penimbunan prostaglandin dalam uterus, dan pemberian
inhibitor sintesis prostaglandin dapat menghilangkan gejala.
SSebagian wanita mengalami gejala-gejala seperti mudah
tersinggung, bengkak, edema, emosi yang labil, penurunan
kemampuan berkonsentrasi, depresi, nyeri kepala, dan
konstipasi selama 7—10 hari terakhir daur haid mereka. Gejala-
gejala sindrom prahaid/SPH (PMS/premenstrual syndrome) ini
diperkirakan disebabkan oleh retensi garam dan air. Namun,
kecil kemungkinannya bahwa hal ini atau perubahan hormonal
lain yang terjadi selama fase luteal akhir berperan sebagai
penyebab karena perjalanan waktu dan keparahan gejala tidak
berubah bila fase luteal dihentikan secara dini dan menstruasi
ditimbulkan dengan pemberian mifepriston. Antidepresan
fluoksetin (Prozac), yaitu inhibitor penyerapan-ulang
(reuptake) serotonin, dan benzodiazepin alprazolam (Xanax)
menghilang-kan gejala-gejala, demikian juga agonis yang
membebaskan GnRH dalam dosis yang menekan sumbu
hipofisis-ovarium. Bagaimana gejala klinis yang beragam ini
berpadu untuk menghasilkan gambaran patofisiologi SPH
masih belum diketahui (lihat Boks Klinis 22–4).
KEHAMILAN
Fertilisasi dan Implantasi
Pada manusia, pembuahan (fertilisasi) ovum oleh sperma
(lihat Bab 23) biasanya terjadi di ampula tuba uterina.
Fertilisasi meliputi (1) kemoatraksi sperma ke ovum oleh zat-
zat yang dihasilkan oleh ovum; (2) perlekatan ke zona
pelusida, yi. struktur membranosa yang mengelilingi ovum;
BAB 22 Perkembangan Reproduksi & Fungsi Sistem Reproduksi Wanita 413
BOKS KLINIS 22-4
Defek Genetik yang Menyebabkan
Kelainan Reproduksi
Sejumlah mutasi gen-tunggal menyebabkan kelainan apabila
terjadi pada wanita. Contohnya antara lain adalah (1)
sindrom Kallman, yang menyebabkan hipogonadisme
hipogonadotropik; (2) resistensi GnRH, resistensi FSH, dan
resistensi LH, yang masing-masing disebabkan oleh defek
pada reseptor GnRH, FSH, atau LH; dan (3) defisiensi
aromatase, yang menghambat pembentukan estrogen.
Semua ini disebabkan oleh mutasi loss-of-function. Mutasi
gain-of-function menyebabkan sindrom McCune-Albright,
suatu kondisi aktifnya Gsa secara konstitutif hanya di sel-sel
tertentu (mosaikisme) akibat mutasi so-matik setelah
pembelahan sel awal telah terjadi pada mudigah. Penyakit
ini dikaitkan dengan berbagai kelainan endokrin, termasuk
pubertas prekoks dan amenorea disertai galaktorea.
(3) penetrasi zona pelusida dan reaksi akrosom; dan (4)
melekatnya kepala sperma ke membran sel ovum, disertai
penguraian tempat fusi dan pembebasan inti sperma ke
dalam sitoplasma ovum (Gambar 22-22). Jutaan sperma
disemprotkan ke dalam vagina selama hubungan kelamin.
Akhirnya, 50-100 sperma mencapai ovum dan banyak dari
sperma ini berkontak dengan zona pelusida. Sperma-sperma
berikatan dengan reseptor sperma di zona, dah hal ini diikuti
oleh reaksi akrosom, yi. terurainya akrosom, organel mirip-
lisosom di kepala sperma (Gambar 23-4). Berbagai enzim
dilepaskan, termasuk akrosin, yaitu protease mirip-tripsin.
Akrosin mempermudah (tetapi tidak mutlak dibutuhkan
untuk) penetrasi sperma melalui zona pelusida. Bila satu
Ekor
sperma
Nukleus
Akrosom
Zona
pelusida
Sitoplasma telur
Membran sel telur
GAMBAR 22-22 Rangkaian kejadian dalam fertilisasi pada
mamalia. Sperma tertarik ke ovum, berikatan dengan zona pelusida,
membebaskan enzim-enzim akrosom, menembus zona pelusida, dan
menyatu dengan membran ovum, membebaskan inti sel sperma ke
dalam sitoplasma sel telur. Bukti yang ada menunjukkan bahwa
bagian sisi sperma-lah, bukan ujung, yang menyatu dengan membran
sel telur. (Dimodifikasi dari VacquierVD: Evolution of gamete recognition proteins.
Science 1998;281:1995).
414 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
sperma mencapai membran ovum, sperma tersebut berfusi
dengan membran melalui perantaraan fertilin, suatu protein
di permukaan kepala sperma yang mirip dengan protein fusi
virus yang memungkinkan virus menyerang sel. Fusi tersebut
menghasilkan sinyal untuk memulai perkembangan. Selain
itu, fusi menyebabkan reduksi potensial membran ovum
yang mencegah polispermia, yaitu fertilisasi sebuah ovum
oleh lebih dari satu sperma. Perubahan potensial yang sesaat
ini kemudian diikuti oleh perubahan struktural pada zona
pelusida yang menghasilkan proteksi jangka panjang
terhadap polispermia.
Embrio (mudigah) yang sedang berkembang, yang
sekarang disebut blastokista, bergerak ke bawah sepanjang
tuba menuju uterus. Perjalanan ini memerlukan waktu 3 hari,
dan selama itu blastokista mencapai stadium 8- atau 16-sel.
Setelah berkontak dengan endometrium, blastokista kemudian
dikelilingi oleh sebuah lapisan luar sinsitiotro-foblas, suatu
massa multinukleus tanpa batas sel yang jelas, dan sebuah
lapisan dalam sitotrofoblas yang terbentuk dari sel-sel
individual. Sinsitiotrofoblas menyebabkan erosi endometrium,
dan blastokista terbenam ke dalamnya (impiantasi). Tempat
implantasi biasanya di dinding dorsal uterus. Kemudian
terbentuk plasenta, dan trofoblas tetap berhubungan
dengannya.
Kegagalan Menolak “Tandur Janin”
Perlu dicatat bahwa janin dan ibunya adalah dua individu
yang secara genetik berbeda, dan janin pada dasarnya adalah
suatu transplantasi jaringan asing dalam ibunya. Namun,
transplan ini ditoleransi, dan reaksi penolakan yang biasanya
timbul bila jaringan asing lain ditransplantasikan (lihat Bab 3)
tidak terjadi. Bagaimana “tandur janin” ini dilindungi tidak
diketahui. Namun, salah satu penjelasan mungkin adalah
bahwa trofoblas plasenta, yang memisahkan jaringan ibu dan
janin, tidak mengekspresikan gen-gen MHC kelas I dan II
polimorfik, dan sebagai gantinya mengekspresikan HLA-G,
suatu gen nonpolimorfik. Dengan demikian, tidak terbentuk
antibodi terhadap protein-protein janin. Selain itu, terdapat
ligan Fas di permukaan plasenta, dan ligan ini mengikat sel T
dan menyebabkan sel T mengalami apoptosis (lihat Bab 3).
Infertilitas
Masalah klinis infertilitas (kemandulan) sering memerlukan
pemeriksaan yang luas sebelum penyebabnya ditemukan.
Pada 30% kasus masalahnya terletak pada pria, pada 45%,
masalahnya terletak pada wanita, dan pada 20% terdapat
masalah pada keduanya. Fertilisasi in vitro, yaitu
pengambilan ovum-ovum matang, membuahinya dengan
sperma, dan menanam satu atau lebih dari ovum-ovum
tersebut dalam uterus pada stadium empat-sel bermanfaat
pada kasus-kasus ini. Teknik ini memiliki kemungkinan
5-10% menghasilkan kelahiran hidup.
Perubahan Endokrin
Pada semua mamalia, korpus luteum di ovarium pada
saat fertilisasi tidak mengalami regresi, tetapi membesar
sebagai respons terhadap stimulasi oleh hormon gonadotropik
yang disekresikan oleh plasenta. Gonadotropin plasenta pada
manusia disebut human chorionic gonadotropin (hCG).
Korpus luteum kehamilan yang membesar menyekresi
estrogen, progesteron, dan relaksin. Progesteron dan relaksin
membantu mempertahankan kehamilan dengan menghambat
kontraksi miometrium; progesteron mencegah pembentukan
prostag-landin oleh uterus, sehingga mencegah terjadinya
kontraksi. Pada manusia plasenta menghasilkan cukup banyak
estrogen dan progesteron dari prekursor maternal dan fetal
untuk mengambil alih fungsi korpus luteum setelah minggu
keenam kehamilan. Ovariektomi sebelum minggu keenam
menyebabkan abortus tetapi ovariektomi setelah waktu
tersebut tidak memengaruhi kehamilan. Fungsi korpus luteum
mulai menurun setelah 8 minggu kehamilan, tetapi korpus
luteum menetap selama kehamilan. Sekresi hCG menurun
setelah peningkatan mencolok pada awal kehamilan, tetapi
sekresi estrogen dan progesteron meningkat tepat sebelum
persalinan (Tabel 22-5).
Human Chorionic Gonadotropin
hCG adalah suatu glikoprotein yang mengandung galaktosa
dan heksosamin. Molekul ini dihasilkan oleh sinsitiotro-
foblas. Seperti hormon-hormon glikoprotein hipofisis, hCG
terbentuk dari subunit α dan β. hCG-α identik dengan
subunit α pada LH, FSH, dan TSH. Berat molekul hCG-a
adalah 18.000, dan hCG-β adalah 28.000. hCG terutama
bersifat luteinizing dan luteotropik serta memiliki sedikit
aktivitas FSH. Hormon ini dapat diukur dengan radio-
immunoassay dan dideteksi dalam darah sedini 6 hari setelah
konsepsi. Keberadaannya dalam urine pada awal kehamilan
adalah dasar bagi berbagai uji laboratorium untuk ke-
hamilan, dan hormon ini kadang-kadang dapat terdeteksi
sedini 14 hari setelah konsepsi. Tampaknya hCG bekerja pada
reseptor yang sama seperti LH. hCG tidak mutlak spesifik
untuk kehamilan. Sejumlah kecil disekresikan oleh berbagai
tumor kanal cerna dan tumor lain pada kedua jenis kelamin,
dan hCG diukur pada orang yang dicurigai menderita tumor
sebagai suatu “penanda tumor”. Tampak-nya hati dan ginjal
janin secara normal menghasilkan sedikit hCG.
TABEL 22-5 Kadar hormon dalam darah ibu
selama kehamilan normal.
Perkiraan Waktu Sekresi
Hormon Nilai Puncak Puncak
hCG 5 mg/mL Trimester pertama
Relaksin 1 ng/mL Trimester pertama
hCS 15 mg/mL Cukup bulan
Estradiol 16 ng/mL Cukup bulan
Estriol 14 ng/mL Cukup bulan
Progesteron 190 ng/mL Cukup bulan
Prolaktin 200 ng/mL Cukup bulan

Human Chorionic
Somatomammotropin
Sinsitiotrofoblas juga menyekresi sejumlah besar hormon
protein yang bersifat laktogenik dan memiliki sedikit aktivitas
perangsang pertumbuhan. Hormon ini dahulu disebut
chorionic growth hormone-prolactin (CGP) dan human
placental lactogen (hPL), tetapi sekarang biasanya disebut
human chorionic somatomammotropin (hCS). Struktur hCS
sangat mirip dengan hormon pertumbuhan manusia (lihat
Bab 18), dan tampaknya kedua hormon ini dan prolaktin
berkembang dari sebuah hormon progenitor yang sama.
Dalam darah ibu ditemukan sejumlah besar hCS, tetapi hanya
sedikit yang mencapai janin. Sekresi hormon pertumbuhan
dari hipofisis ibu tidak meningkat selama kehamilan dan
mungkin sebenarnya diturunkan oleh hCS. Namun, hCS
memiliki sebagian besar efek hormon pertumbuhan dan
tampaknya berfungsi sebagai “hormon pertumbuhan maternal
pada kehamilan” yang menyebabkan retensi nitrogen, kalium,
dan kalsium, lipolisis, dan penurunan penggunaan glukosa
yang dijumpai pada keadaan ini. Dua efek yang terakhir
mengalihkan glukosa ke janin. Jumlah hCS yang disekresikan
setara dengan ukuran plasenta, yang secara normal memiliki
berat sekitar seperenam berat janin, dan kadar hCS yang
rendah adalah tanda insufisiensi plasenta.
Hormon Plasenta Lainnya
Selain hCG, hCS, progesteron, dan estrogen, plasenta
menyekresi hormon-hormon lain. Fragmen plasenta manusia
mungkin menghasilkan proopiomelanokortin (POMC).
Dalam biakan, fragmen-fragmen tersebut melepaskan corti-
cotropin-releasing hormone (CRH), β-endorfin, α-melanocyte-
stimulating hormone (α-MSH), dan dinorfin A, yang
kesemuanya tampaknya identik dengan hormon-hormon
hipotalamus. Plasenta juga menyekresi GnRH dan inhibin,
dan karena GnRH merangsang dan inhibin menghambat
sekresi hCG, maka GnRH dan inhibin yang dibentuk secara
lokal dapat bekerja secara parakrin mengatur sekresi hCG. Sel-
sel trofoblas dan sel-sel amnion juga mengeluarkan leptin, dan
hormon ‘kenyang’ ini masuk ke sirkulasi ibu dalam jumlah
sedang. Sebagian juga masuk ke cairan amnion. Fungsinya
pada kehamilan tidak diketahui. Plasenta juga menyekresi
prolaktin dalam berbagai bentuk.
Akhirnya, plasenta juga menyekresi subunit α hCG, dan
konsentrasi subunit α bebas dalam plasma meningkat selama
kehamilan. Subunit α ini memiliki suatu komposisi
karbohidrat yang menyebabkannya tidak dapat ber-
kombinasi dengan subunit β, dan diperkirakan subunit ini
memiliki fungsi tersendiri. Sangat menarik dalam hal ini
bahwa sekresi prolaktin yang dihasilkan oleh endometrium
juga tampaknya meningkat sepanjang kehamilan, dan
mungkin subunit α dalam darah merangsang sekresi
prolaktin endometrium.
Sitotrofoblas korion manusia mengandung prorenin
(lihat Bab 38). Terdapat banyak prorenin dalam cairan
amnion, tetapi fungsinya di sini tidak diketahui.
BAB 22 Perkembangan Reproduksi & Fungsi Sistem Reproduksi Wanita 415
Unit Fetoplasenta
Janin dan plasenta berinteraksi dalam pembentukan
hormon-hormon steroid. Plasenta menyintesis pregnenolon
dan progesteron dari kolesterol. Sebagian progesteron masuk
ke dalam sirkulasi janin dan menjadi substrat untuk
pembentukan kortisol dan kortikosteron dalam kelenjar
adrenal janin (Gambar 22-23). Sebagian pregnenolon masuk
ke dalam janin dan, bersama dengan pregnenolon yang
disintesis dalam hati janin, menjadi substrat untuk
pembentukan dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS) dan
16-hidroksidehi-droepiandrosteron sulfat (16-OHDHEAS)
di adrenal janin. Di hati janin juga terjadi 16-hidroksilasi.
DHEAS dan 16-OHDHEAS disalurkan kembali ke plasenta,
di situ DHEAS membentuk estradiol dan 16-OHDHEAS
membentuk estriol. Estrogen utama yang terbentuk adalah
estriol, dan karena 16-OHDHEAS janin adalah substrat
utama untuk estrogen, maka ekskresi estriol urine ibu dapat
dipantau sebagai indeks status janin.
Persalinan
Lama kehamilan pada manusia rerata adalah 270 hari dari
fertilisasi (284 hari dari hari pertama periode haid sebelum
konsepsi). Frekuensi kontraksi uterus yang tidak teratur
meningkat dalam bulan terakhir kehamilan.
Perbedaan antara korpus uteri dan serviks menjadi
nyata pada saat persalinan. Serviks, yang kaku pada keadaan
tidak hamil dan selama kehamilan sampai beberapa waktu
sebelum persalinan, kini melunak dan berdilatasi, sedangkan
korpus uteri berkontraksi dan mendorong keluar janin.
Masih banyak terdapat ketidakpastian mengenai
mekanisme yang memicu terjadinya persalinan. Salah satu
faktor adalah peningkatan estrogen dalam darah yang
disebabkan oleh peningkatan DHEAS darah. Hal ini
menyebabkan uterus lebih mudah terangsang, meningkatkan
jumlah taut-celah antara sel-sel miometrium, dan menyebab-
kan pembentukan lebih banyak prostaglandin, yang pada
gilirannya menyebabkan kontraksi uterus. Pada manusia,
sekresi CRH oleh hipotalamus janin meningkat dan
diperkuat oleh peningkatan produksi CRH oleh plasenta. Hal
Plasenta Adrenal Janin
Kolesterol
Pregnenolon DHEAS
16-OHDHEAS
Kortisol,
Progesteron
kortikosteron
Estradiol DHEAS
Estriol 16-OHDHEAS
GAMBAR 22-23 Interaksi antara plasenta dan korteks
adrenal janin dalam pembentukan steroid.
416 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
ini meningkatkan ACTH dalam darah janin, dan
peningkatan kortisol yang ditimbulkannya mempercepat
pematangan sistem pernapasan. Karena itu, dapat diartikan
bahwa janin memilih tanggal lahirnya dengan meningkatkan
sekresi CRH.
Jumlah reseptor oksitosin di miometrium dan desidua
(endometrium kehamilan) meningkat lebih dari 100 kali
selama kehamilan dan mencapai puncak selama awal
persalinan. Estrogen meningkatkan jumlah reseptor oksitosin,
dan peregangan uterus pada akhir kehamilan juga mungkin
meningkatkan pembentukan reseptor tersebut. Pada awal
persalinan, konsentrasi oksitosin dalam plasma ibu tidak lebih
tinggi dari kadar prapersalinan yaitu sekitar 25 pg/mL.
Diperkirakan peningkatan mencolok reseptor oksitosin
menyebabkan uterus berespons terhadap konsentrasi oksitosin
plasma yang normal. Namun, paling tidak pada tikus, jumlah
mRNA oksitosin dalam uterus meningkat, mencapai puncak
pada kehamilan cukup bulan; hal ini mengisyaratkan bahwa
oksitosin yang dibentuk lokal juga berperan dalam proses
persalinan.
Awitan persalinan yang prematur adalah suatu masalah
karena bayi prematur memiliki angka kematian yang tinggi dan
sering memerlukan perawatan intensif yang mahal. Pemberian
17α-hidroksiprogesteron intramuskulus menyebabkan
penurunan bermakna insidens persalinan prematur. Mekanisme
obat ini menimbulkan efeknya masih belum diketahui, tetapi
diperkirakan steroid menyebabkan kadar progesteron darah
menjadi stabil. Progesteron melemaskan otot polos uterus,
menghambat efek oksitosin pada otot, dan mengurangi
pembentukan taut celah di antara serat-serat otot. Semua reaksi
ini diperkirakan dapat menghambat awitan persalinan.
Setelah persalinan dimulai, kontraksi uterus menyebabkan
dilatasi serviks, dan dilatasi ini selanjutnya menimbulkan sinyal
pada saraf-saraf aferen yang meningkatkan sekresi oksitosin
(Gambar 22-24). Kadar oksitosin plasma meningkat, dan lebih
banyak oksitosin tersedia untuk bekerja pada uterus. Dengan
demikian, terjadi umpan-balik positif yang membantu persalin-
an dan berakhir setelah hasil konsepsi dikeluarkan. Oksitosin
meningkatkan kontraksi uterus dengan dua cara: (1) Bekerja
langsung pada sel otot polos uterus untuk membuatnya
berkontraksi, dan (2) merangsang pembentukan prostaglandin
di desidua. Prostaglandin meningkatkan kontraksi yang
diinduksi oleh oksitosin.
Selama persalinan, refleks-refleks spinal dan kontraksi
volunter otot-otot abdomen (“mengejan”, bearingdown) juga
membantu pengeluaran janin. Namun, pengeluaran janin
tampaknya dapat terjadi tanpa usaha mendorong ke bawah dan
tanpa peningkatan secara refleks sekresi oksitosin dari kelenjar
hipofisis posterior, karena wanita dengan paraplegia dapat
menjalani persalinan dan melahirkan anak.
LAKTASI
Perkembangan Payudara
Banyak hormon diperlukan untuk perkembangan mamaria
yang sempurna. Secara umum, estrogen terutama berperan
untuk proliferasi duktus mamaria dan progesteron untuk
Peningkatan jumlah reseptor oksitosin
Prostaglandin
Kontraksi uterus
Dilatasi serviks dan
peregangan vagina
Rangsangan dari
serviks dan vagina
Peningkatan
sekresi oksitosin
GAMBAR 22-24 Peran oksitosin dalam persalinan.
perkembangan lobulus. Pada tikus, juga diperlukan sedikit
prolaktin untuk perkembangan kelenjar semasa pubertas,
tetapi tidak diketahui apakah prolaktin penting pada
manusia. Selama kehamilan, kadar prolaktin terus meningkat
sampai aterm, dan kadar estrogen dan progesteron juga
meningkat, yang menyebabkan lobuloalveolus berkembang
sempurna.
Sekresi dan Keluarnya Susu
Komposisi susu manusia dan sapi diperlihatkan pada Tabel 22-6.
Pada hewan pengerat yang telah diberi estrogen dan progesteron,
penyuntikan prolaktin menyebabkan terbentuknya butir-butir
susu serta sekresinya ke dalam duktus. Oksitosin menyebabkan
kontraksi sel-sel mioepitel yang melapisi dinding duktus, dengan
akibat keluarnya susu melalui puting payudara.
Permulaan Laktasi Setelah Persalinan
Selama kehamilan, payudara membesar sebagai respons
terhadap kadar estrogen, progesteron, prolaktin, dan
mungkin hCG yang tinggi dalam darah. Sebagian susu
disekresikan ke dalam duktus sejak bulan kelima kehamilan,
tetapi jumlahnya kecil dibandingkan dengan sekresi susu
yang terjadi setelah persalinan. Pada sebagian besar hewan,
susu disekresikan dalam satu jam setelah persalinan, tetapi
pada wanita diperlukan waktu 1-3 hari agar susu “datang”.
Setelah plasenta keluar pada saat persalinan, kadar
estrogen dan progesteron dalam darah turun mendadak.
Turunnya estrogen dalam darah mencetuskan laktasi.
Prolaktin dan estrogen bersifat sinergis dalam menyebabkan
pertumbuhan payudara, tetapi estrogen melawan efek
prolaktin membentuk susu pada payudara. Memang, pada
wanita yang tidak ingin menyusui sendiri bayinya, dapat
diberikan estrogen untuk menghentikan laktasi.
 BAB 22 Perkembangan Reproduksi & Fungsi Sistem Reproduksi Wanita 417

TABEL 22-6 Komposisi kolostrum dan susu. a BOKS KLINIS 22-5

Kolostrum Susu
Komponen Manusia Manusia Susu Sapi
Sindrom Chiari-Frommel
Air (g) ... 88 88 Terdapatsuatu keadaan yang walaupun jarang ditemukan
Laktosa (g) 5,3 6,8 5,0 namun menarik yaitu menetapnya laktasi (galaktorea) dan
amenorea pada wanita yang tidak menyusui setelah
Protein (g) 2,7 1,2 3,3
melahirkan. Keadaan ini, disebut sindrom Chiari-Frommel,
Nisbah ... 1:2 3:1 mungkin berkaitan dengan atrofi genital dan disebabkan
kasein: laktalbumin oleh menetapnya sekresi prolaktin tanpa sekresi FSH dan LH
Lemak (g) 2,9 3,8 3,7 yang diperlukan untuk menghasilkan pematangan folikel
baru dan ovulasi. Pola serupa berupa galaktorea dan
Asam linoleat ... 8,3% lemak 1,6% lemak amenorea dengan kadar prolaktin darah yang tinggi
Natrium (mg) 92 15 58 dijumpai pada wanita tidak hamil yang menderita tumor
hipofisis kromofob dan pada wanita yang tangkai
Kalium (mg) 55 55 138
hipofisisnya telah dipotong sebagai pengobatan kanker.
Klorida (mg) 117 43 103

Kalsium (mg) 31 33 125

hampir 50% siklus dalam 6 bulan pertama setelah kembalinya
Magnesium (mg) 4 4 12 haid bersifat anovulatorik (lihat Boks Klinis 22-5).
Fosfor (mg) 14 15 100
Ginekomastia
Besi (mg) 0,092 0,15b 0,10b
Membesarnya payudara pada pria disebut ginekomastia.
Vit A (μg) 89 53 34 Keadaan ini dapat unilateral tetapi lebih sering bilateral.
Vit D (μg) ... Keadaan ini sering terjadi, ditemukan pada sekitar 75% bayi
0,03b 0,06b
baru lahir karena masuknya estrogen ibu melalui plasenta.
Tiamin (μg) 15 16 42 Keadaan ini, dalam bentuk ringan dan sementara, juga
Riboflavin (μg) 30 43 157 terjadi pada 70% anak laki-laki normal pada saat pubertas
dan pada banyak pria berusia di atas 50 tahun. Ginekomastia
Asam 75 172 85
terjadi pada resistensi androgen. Keadaan ini merupakan
nikotinat (μg)
penyulit terapi estrogen dan dijumpai pada pasien dengan
Asam askorbat 4,4b 4,3b 1,6b tumor pensekresi estrogen. Ginekomastia dijumpai pada
(mg) berbagai keadaan yang tampaknya tidak berkaitan, termasuk
aBerat per desiliter eunuchoidism, hipertiroidisme, dan sirosis hati. Digitalis
bSumber buruk dapat menimbulkan keadaan ini, tampaknya karena
Disalin dengan izin dari Findlay ALR: Lactation. Res Reprod (Nov)
1974;6(6). glikosida jantung bersifat estrogenik lemah. Keadaan ini juga
dapat ditimbulkan oleh banyak obat lain. Ginekomastia
pernah ditemukan pada para tahanan perang yang menderita
Pengisapan oleh bayi tidak saja mencetuskan pelepasan kurang gizi, tetapi hanya setelah mereka dibebaskan dan
oksitosin dan pengeluaran susu; tindakan ini juga memper- makan makanan yang cukup. Gambaran yang sering
tahankan dan meningkatkan sekresi susu karena adanya ditemukan pada banyak dan mungkin semua kasus
stimulasi sekresi prolaktin yang terjadi akibat pengisapan ginekomastia adalah peningkatan nisbah estrogemandrogen
puting susu oleh bayi. plasma akibat peningkatan estrogen atau penurunan
androgen dalam darah.
Efek Laktasi pada Daur Haid
Wanita yang tidak menyusui bayinya biasanya mendapat HORMON & KANKER
periode haid pertamanya 6 minggu setelah persalinan. Sekitar 35% karsinoma payudara pada wanita berusia subur
Namun, wanita yang menyusui secara teratur mengalami bersifat dependen-estrogen; pertumbuhannya bergantung
amenorea selama 25-30 minggu. Laktasi merangsang sekresi pada adanya estrogen dalam darah. Tumor tidak dapat
prolaktin, dan bukti memperlihatkan bahwa prolaktin disembuhkan dengan menurunkan sekresi estrogen, tetapi
menghambat sekresi GnRH, menghambat efek GnRH pada gejala-gejala secara dramatis menghilang, dan tumor
hipofisis, dan melawan efek gonadotropin pada ovarium. mengecil selama beberapa bulan atau tahun sebelum kambuh
Ovulasi dihambat, dan ovarium menjadi tidak aktif, sehingga (lihat Bab 16). Wanita yang menderita tumor dependen-
pengeluaran estrogen dan progesteron turun ke kadar estrogen sering mengalami remisi jika ovariumnya diangkat.
rendah. Akibatnya, hanya 5—10% wanita menjadi hamil Inhibisi efek estrogen oleh tamoksifen juga menyebabkan
kembali selama periode laktasi, dan telah lama diketahui remisi, dan hambatan terhadap pembentukan estrogen oleh
bahwa laktasi merupakan salah satu cara pengendalian obat-obat yang menghambat aromatase (Gambar 22-16)
kehamilan yang penting walaupun kurang efektif. Selain itu, bahkan lebih efektif.
418 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
RINGKASAN BAB
■ Perbedaan antara pria dan wanita bergantung terutama pada
sebuah kromosom (kromosom Y) dan sepasang struktur
endokrin (gonad) testis pada pria dan ovarium pada wanita.
■ Gonad memiliki fungsi ganda: pembentukan sel germinativum
(gametogenesis) dan sekresi hormon seks. Testis mengeluarkan
sejumlah besar androgen, terutama testosteron, serta sejumlah
kecil estrogen. Ovarium mengeluarkan sejumlah besar estrogen
dan sedikit androgen.
■ Sistem reproduksi wanita memperlihatkan perubahan siklis
teratur yang dapat dianggap sebagai persiapan berkala untuk
fertilisasi dan kehamilan. Pada manusia dan primata lain,
siklusnya adalah daur haid, dan berupa perdarahan vagina
periodik yang terjadi karena terlepasnya mukosa uterus (haid).
■ Ovarium juga mengeluarkan progesteron, suatu steroid yang
memiliki fungsi khusus dalam mempersiapkan uterus untuk
kehamilan. Selama kehamilan, ovarium mengeluarkan
relaksin, yang mempermudah pengeluaran janin. Pada kedua
jenis kelamin, gonad mengeluarkan polipepdda lain, termasuk
inhibin B, suatu polipeptida yang menghambat sekresi FSH.
■ Pada wanita, suatu periode yang dinamai perimenopause
mendahului menopause, dan periode ini dapat berlangsung
hingga 10 tahun; selama waktu ini, daur haid menjadi tidak
teratur dan kadar inhibin berkurang.
■ Jika telah mencapai menopause, ovarium tidak lagi
mengeluarkan progesteron dan 17β-estradiol dan estrogen
dibentuk hanya dalam jumlah kecil melalui aro-matisasi
androstenedion di jaringan perifer.
■ Estrogen alami adalah 17β-estradiol, estron, dan estriol.
Mereka terutama dihasilkan oleh sel granulosa folikel ovarium,
korpus luteum, dan plasenta. Biosintesis mereka bergantung
pada enzim aromatase (CYP19), yang mengubah testosteron
menjadi estradiol dan androstenedion menjadi estron. Reaksi
yang terakhir juga berlangsung di lemak, hati, otot, dan otak.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban terbaik kecuali jika
dinyatakan lain.
1. Jika seorang wanita muda memiliki tingkat aktivitas T3,
kortisol, dan renin plasma yang tinggi, tetapi tekanan darahnya
hanya sedikit meningkat dan ia tidak memiliki gejala atau
tanda tirotoksikosis atau sindrom Cushing, penjelasan yang
paling mungkin adalah bahwa
A. Ia telah diterapi dengan TSH dan ACTH.
B. Ia telah diterapi dengan T3 dan kortisol.
C. Ia berada dalam trimester ketiga kehamilan.
D. Ia mengidap suatu tumor adrenokorteks.
E. Ia telah mengalami stres kronik.
2. Pada manusia, pembuahan biasanya terjadi di
A. Vagina.
B. Serviks.
C. Rongga uterus.
D. Tuba uterina.
E. Rongga abdomen.
3. Mana dari yang berikut bukan steroid?
A. 17α-hidroksiprogesteron
B. Estron
C. Relaksin
D. Pregnenolon
E. Etiokolanolol
4. Mana dari berikut yang mungkin memicu dimulainya persalinan?
A. ACTH di janin
B. ACTH di ibu
C. Prostaglandin
D. Oksitosin
E. Renin plasenta
DAFTAR PUSTAKA
Bole-Feysot C, Goffin V, Edery M et al: Prolactin (PRL) and its
receptor: Actions, signal transduction pathways, and phenotypes
observed in PRL receptor knockout mice. Endocrinol Rev
1998;19:225.
Mather JP, Moore A, Li R-H: Activins, inhibins, and follistatins:
Further thoughts on a growing family of regulators. Proc Soc
Exper Biol Med 1997;215:209.
Matthews J, Gustafson J-A: Estrogen signaling: A subtle balance
between ERα and ERβ. Mol Interv 2003;3:281.
McLaughlin DT, Donahoe PR: Sex determination and
differentiation. N Engl J Med 2004;350:367.
Naz RK (editor): Endocrine Disruptors. CRC Press, 1998.
Norwitz ER, Robinson JN, Challis JRG: The control of labor. N Engl
J Med 1999;341:660.
Primakoff P, Nyles DG: Penetration, adhesion, and fusion in
mammalian sperm–egg interaction. Science 2002;296:2183.
Simpson ER, Clyne C, Rubin G, et al. Aromatase—A brief overview.
Annu Rev Physiol. 2002;64:93-127.
Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL: Reproductive Endocrinology:
Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, 4th ed.
Saunders, 1999.
 23
B A B

Fungsi Sistem
Reproduksi Pria

T U J U A N
Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
■ Menyebutkan hormon-hormon kunci yang disekresikan oleh sel Leydig dan sel
Sertoli testis.
■ Menguraikan langkah-langkah yang terlibat dalam spermatogenesis.
■ Menguraikan mekanisme yang menimbulkan ereksi dan ejakulasi.
■ Mengetahui struktur umum testosteron, dan menjelaskan biosintesis,
transpor, metabolisme, dan kerjanya.
■ Menjelaskan proses-proses yang berperan dalam regulasi sekresi testosteron.

PENDAHULUAN
Peran fungsional dan sekresi testis dalam pembentukan
genitalia pria, efek hormon pria terhadap otak pada
perkembangan awal, dan pembentukan sistem reproduksi
pria melalui masa remaja hingga dewasa telah dibahas di bab
sebelumnya. Seperti diamati pada wanita, gonad pria
memiliki fungsi ganda: pembentukan sel-sel germinativum
(gametogenesis) dan sekresi hormon seks. Androgen adalah
hormon seks steroid yang efeknya adalah maskulinisasi.
Testis menyekresi sejumlah besar androgen, terutama
testosteron, tetapi testis juga menyekresi sedikit estrogen.
Tidak seperti yang dijumpai pada wanita, sekresi
gonadotropin pada pria tidak bersifat siklik, dan setelah
mencapai kematangan, fungsi gonad pria menurun secara
perlahan seiring dengan usia, tetapi kemampuan untuk
menghasilkan garnet tetap ada. Di bab ini kita akan
memfokuskan pembahasan pada struktur dan fisiologi sistem
reproduksi pria dewasa.

SISTEM REPRODUKSI Susunan anatomik ini memungkinkan pertukaran arus-balik

PRIA Ccountercurrent) panas dan testosteron. Prinsip-prinsip
pertukaran arus-balik tersebut dibahas mendalam dalam
STRUKTUR kaitannya dengan ginjal di Bab 37.

Testis terbentuk dari lengkungan-lengkungan tubulus semi- GAMETOGENESIS DAN EJAKULASI

niferosa yang bergelung, yang dindingnya merupakan
tempat pembentukan spermatozoa dari sel-sel germinativum
primitif (spermatogenesis). Kedua ujung masing-masing
lengkungan disalurkan ke dalam jaringan duktus di kepala
epididimis. Dari sini, spermatozoa berjalan melalui ekor
epididimis menuju vas deferens. Spermatozoa masuk melalui
duktus ejakulatorius ke dalam uretra di badan prostat pada
saat ejakulasi (Gambar 23–1). Di antara tubulus-tubulus
testis terdapat sarang-sarang sel yang mengandung granula
lemak, sel interstisium Leydig, (Gambar 23–2 dan 23–3),
yang menyekresi testosteron ke dalam aliran darah. Arteri
spermatika ke testis bergelung-gelung, dan darah yang
mengalir di dalamnya sejajar tetapi berlawanan arah dengan
darah dalam pleksus pampiniformis vena spermatika.
Sawar Darah-Testis
Dinding tubulus seminiferosa dilapisi oleh sel-sel
germinativum primitif dan oleh sel Sertoli, sel besar yang
mengandung glikogen kompleks yang melebar dari lamina
basalis tubulus ke lumen (Gambar 23-3). Sel germinativum
harus terus berkontak dengan sel Sertoli agar dapat bertahan
hidup, dan kontak ini dipertahankan oleh jembatan-
jembatan sitoplasma. Tight junction (taut-kedap) antara sel-
sel Sertoli dekat lamina basalis membentuk sawar darah-
testis yang mencegah banyak molekul besar berpindah dari
jaringan interstisium dan bagian tubulus dekat lamina
basalis (kompartemen basalis) ke daerah dekat lumen
tubulus (kompartemen adluminal) dan lumen. Namun,

419
420 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Kandung kemih Ureter

Vas deferens Vesikula seminalis Kaput epididimis

Septum Rete testis

Simfisis
Prostat

Uretra
Tubulus seminiferosa
Vas deferens

Duktus ejakulatorius
Epididimis Testis
Tunika albuginea
Kelenjar Cowper
(bulbouretra) Kauda epididimis
Skrotum

GAMBAR 23-1 Gambaran anatomis sistem reproduksi pria. Kiri: Sistem reproduksi pria. Kanan: Sistem duktus pada testis.

steroid mudah menembus sawar ini, dan bukti menunjukkan
bahwa sebagian protein berpindah dari sel Sertoli ke sel
Leydig dan demikian sebaliknya melalui proses parakrin.
Selain itu, sel germinativum matang harus melewati sawar ini
sewaktu bergerak ke lumen. Hal ini tampaknya berlangsung
tanpa pemutusan sawar oleh pemecahan progresif taut-
kedap di atas sel germinativum, dengan pembentukan taut-
kedap baru di bawahnya.
Cairan dalam lumen tubulus seminiferosa agak berbeda
dengan cairan plasma; cairan ini mengandung sangat sedikit
protein dan glukosa tetapi banyak mengandung androgen,
estrogen, K+, inositol, dan asam glutamat serta aspartat.
Komposisi ini dipertahankan oleh sawar darah-testis. Sawar
juga melindungi sel-sel germinativum dari bahan-bahan
Tubulus
seminiferous
Spermatosit
primer
Spermato-
gonium
Sel
interstisium
GAMBAR 23-2 Potongan testis manusia.
pengganggu yang terdapat dalam darah, mencegah produk-
produk antigen pembelahan dan pematangan sel germina-
tivum masuk ke dalam sirkulasi dan menimbulkan respons
autoimun, dan mungkin memantapkan gradien osmotik yang
memudahkan pergerakan cairan ke dalam lumen tubulus.
Spermatogenesis
Spermatogonia, sel germinativum primitif yang terletak di
samping lamina basalis tubulus seminiferosa, berkembang
menjadi spermatosit primer (Gambar 23-3). Proses ini dimulai
pada masa akil balik. Spermatosit primer mengalami
pembelahan meiosis, sehingga jumlah kromosomnya berkurang.
Dalam proses dua-tahap ini, sel-sel tersebut membelah menjadi
spermatosit sekunder lalu menjadi spermatid, yang mengandung
jumlah kromosom haploid (23). Spermatid berkembang menjadi
spermatozoa (sperma). Sewaktu sebuah spermatogonium
membelah dan menjadi matang, turunan-turunannya tetap
terikat oleh jembatan sitoplasma sampai stadium spermatid
lanjut. Hal ini tampaknya memastikan sinkronisitas diferensiasi
masing-masing klon sel germinativum. Perkiraan jumlah
spermatid yang terbentuk dari sebuah spermatogonium adalah
312. Pada manusia, melalui proses spermatogenesis yang teratur
ini diperlukan waktu rerata 74 hari untuk membentuk sebuah
sperma matang dari sel germinativum primitif.
Masing-masing sperma adalah sebuah sel motil rumit, yang
kaya DNA, dengan sebuah kepala yang tersusun sebagian besar
oleh bahan kromosom (Gambar 23-4). Penutup kepala disebut
akrosom, suatu organel mirip-lisosom yang kaya enzim-enzim
yang bertanggung jawab dalam penetrasi sperma ke ovum dan
proses-proses lain yang terjadi selama pembuahan. Bagian
proksimal ekor sperma yang motil ditutupi oleh suatu selaput
yang berisi banyak mitokondria. Membran spermatid lanjut dan
spermatozoa mengandung enzim pengonversi angiotensin tipe
kecil khusus yang disebut germinal angiotensin Il-converting
enzyme (gACE). gACE ditranskripsikan dari gen yang sama
seperti ACE somatik (sACE); namun, gACE memperlihatkan
ekspresi spesifik jaringan berdasarkan tempat-tempat inisiasi
transkripsi alternatif dan pola alternate splicing. Fungsi
keseluruhan enzim ini belum diketahui, namun mencit jantan
yang gen gACE-nya di-knockout menjadi steril.
 BAB 23 Fungsi Sistem Reproduksi Pria 421

Jembatan
sitoplasma

Spermatid lanjut Spermatid dini

Spermiogenesis Spermatosit sekunder

Sel
Meiosis Sertoli

Sel
Sertoli
Spermatosit primer

Spermatogonium
Membran basal

Fibroblas
Sel mioid
Kapiler
Kapiler

Sel interstisium

GAMBAR 23-3 Epitel seminiferosa. Perhatikan bahwa sel-sel germinativum matang tetap dihubungkan oleh jembatan-jembatan sitoplasma
melalui stadium spermatid dini dan bahwa sel-sel ini berhubungan erat dengan sitoplasma sel Sertoli sewaktu bergerak dari lamina basalis ke
lumen. (Disalin dengan izin dari Junqueira LC, Carneiro J: Basic Histology: Text and Atlas, 10th ed. McGraw-Hill, 2003.)

Spermatid berkembang menjadi spermatozoa di lipatan-
lipatan sitoplasma yang dalam pada sel Sertoli (Gambar
23-3). Spermatozoa matang dilepaskan dari sel Sertoli dan
menjadi bebas dalam lumen tubulus. Sel-sel Sertoli menye-
kresi protein pengikat androgen (ABP, androgen-binding
protein), inhibin, dan MIS. Sel-sel ini tidak menyintesis
androgen, tetapi mengandung aromatase (CYP19), enzim
yang berperan dalam perubahan androgen menjadi estrogen,
dan sel-sel ini dapat menghasilkan estrogen. ABP mungkin
berfungsi untuk mempertahankan pasokan androgen yang
tinggi dan stabil dalam cairan tubulus. Inhibin menghambat
sekresi follicle-stimulating hormone (FSH).
FSH dan androgen mempertahankan fungsi gametogenik
testis. Setelah hipofisektomi, penyuntikan luteinizing-hormo-ne
(LH) menghasilkan konsentrasi androgen lokal yang tinggi di
testis, dan hal ini mempertahankan spermatogenesis. Stadium-
stadium spermatogonia menjadi spermatid tampaknya tidak
bergantung pada androgen. Namun, pematangan dari spermatid
menjadi spermatozoa bergantung pada androgen yang bekerja
pada sel Sertoli tempat terbenamnya spermatozoa yang
sedang tumbuh. FSH bekerja pada sel Sertoli untuk
memperlancar stadium-stadium akhir pematangan
spermatid. Selain itu, FSH mendorong pembentukan ABP.
Suatu pengamatan yang menarik adalah bahwa kandungan
estrogen cairan di rete testis tinggi (Gambar 23-1), dan dinding-
dinding rete mengandung banyak reseptor estrogen a (ERa). Di
regio ini, cairan direabsorpsi dan spermatozoa dipekatkan.
Apabila hal ini tidak terjadi, sperma yang masuk ke epididimis
mengalami pengenceran dalam volume cairan yang besar
sehingga terjadi penurunan kesuburan.
Perkembangan Spermatozoa Lebih Lanjut
Spermatozoa yang meninggalkan testis belum sepenuhnya
mampu bergerak. Spermatozoa melanjutkan pematangannya
dan memperoleh motilitas sewaktu melintasi epididimis.
Motilitas jelas penting secara in vivo, tetapi secara in vitro dapat
terjadi pembuahan jika sebuah spermatozoon imotil dari kaput

Mitokondria Akrosom

5 μm 50 μm 5 μm 5 μm
Bagian ujung Bagian utama Bagian tengah Kepala
GAMBAR 23-4 Spermatozoon manusia, tampak profil. Perhatikan akrosom, suatu organel yang menutupi separuh kepala sperma di
dalam membran plasma sperma. (Disalin dengan izin dari Junqueira LC, Carneiro J: Basic Histology: Text and Atlas, 11th ed. McGraw-Hill, 2005).
422 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

epididimis disuntikkan secara mikro langsung ke dalam sebuah TABEL 23–1 Komposisi semen manusia.
ovum. Kemampuan bergerak maju (motilitas progresif), yang
Warna: Putih, opalesen
diperoleh di epididimis, melibatkan pengaktifan serangkaian
protein unik dari famili CatSper, yang terletak di bagian utama Berat jenis: 1,028
ekor sperma. CatSpers membentuk suatu kanal Ca2+ peka-basa pH: 7,35-7,50
yang menjadi aktif sewaktu sperma berpindah dari vagina yang
asam (pH sekitar 5) ke mukus serviks (pH sekitar 8). Sperma Hitung sperma: Rerata sekitar 100 juta/mL, dengan bentuk
abnormal kurang dari 20%
dari mencit knockout yang tidak mengekspresikan CatSper 1-4
memperlihatkan gangguan motilitas dan infertil, menekankan Komponen lain: ⎫
pentingnya peran protein-protein ini. Selain itu, spermatozoa Fruktosa (1,5-6,5 mg/mL) 
mengekspresikan reseptor olfaktorius, dan ovarium meng- Fosforilkolin  Dari vesikula seminalis
hasilkan molekul mirip-odoran. Bukti-bukti terakhir meng-
Ergotionein ⎬ (membentuk 60%
Asam askorbat  volume total)
isyaratkan bahwa berbagai molekul ini dan reseptornya saling Flavin 
berinteraksi, memperkuat gerakan spermatozoa ke arah Prostaglandin ⎭
ovarium (kemotaksis). Spermin ⎫
Ejakulasi spermatozoon melibatkan kontraksi vas Asam sitrat 
deferens yang sebagian diperantarai oleh reseptor P2X, Kolesterol, fosfolipid  Dari prostat (membentuk 20%
Fibrinolisin, fibrinogenase ⎬ volume total)
kanal-kanal kation berpintu-ligan yang berespons terhadap 
ATP (lihat Bab 7), dan fertilitas berkurang pada mencit yang
Seng 
Fosfatase asam ⎭
gen untuk reseptor ini di-knockout.
Fosfat ⎫
Setelah ditumpahkan ke dalam vagina, spermatozoa Bikarbonat ⎬ Penyangga
bergerak ke atas hingga mencapai ismus tuba uterina, tempat Hialuronidase ⎭
spermatozoa mengalami perlambatan dan menjalani proses
kapasitasi. Proses pematangan lebih lanjut ini melibatkan
dua komponen: peningkatan motilitas spermatozoa, dan
persiapan spermatozoa mengalami reaksi akrosom. Namun, ovum, setiap mililiter semen secara normal mengandung 100
peran kapasitasi tampaknya lebih bersifat fasilitatorik juta sperma. Berkurangnya produksi sperma berkaitan dengan
dibandingkan obligatorik (yi. bukan keharusan), karena infertilitas: lima puluh persen pria dengan hitung sperma
fertilisasi dapat terjadi in vitro. Dari ismus, spermatozoa 20-40 juta/mL dan pada dasarnya semua yang hitung
yang telah menjalani kapasitasi ini bergerak cepat ke ampula spermanya kurang dari 20 juta/mL adalah mandul. Adanya
tuba, tempat terjadinya pembuahan. banyak spermatozoa imotil atau cacat juga berkorelasi dengan
infertilitas. Prostaglandin dalam semen, yang sebenarnya
Efek Suhu datang dari vesikula seminalis, berkadar tinggi, tetapi fungsi
Spermatogenesis memerlukan suhu yang lebih rendah turunan asam lemak ini dalam semen tidak diketahui.
daripada suhu bagian dalam tubuh. Testis dalam keadaan Penyebab infertilitas pria, serta mekanisme yang mendasari
normal memiliki suhu sekitar 32°C. Testis dipertahankan sperma dalam pembuahan, digunakan sebagai petunjuk untuk
dingin oleh udara yang bersikulasi mengelilingi skrotum dan mengembangkan kontrasepsi pria (lihat Boks Klinis 23–1).
mungkin oleh pertukaran panas melalui arus balik antara
arteri dan vena spermatika. Bila testis tetap berada dalam Sperma manusia bergerak dengan kecepatan sekitar 3
abdomen atau bila, pada hewan percobaan, didekatkan ke mm/mnt melintasi kanal genitalia wanita. Sperma mencapai
tubuh dengan pakaian yang erat, akan terjadi degenerasi tuba uterina 30-60 menit setelah kopulasi. Kontraksi organ
dinding tubulus dan sterilitas. Mandi air panas (43—45°C wanita mempermudah transportasi sperma ke tuba uterina.
selama 30 menit per hari) dan busana penyokong atletik ber-
insulasi menurunkan hitung sperma pada manusia, kadang- Ereksi
kadang sebesar 90%. Namun, penurunan dengan cara ini Ereksi diawali oleh dilatasi arteriol-arteriol penis. Sewaktu
tidak cukup konsisten untuk menjadikannya suatu tindakan jaringan erektil penis terisi darah, vena tertekan dan aliran
untuk kontrasepsi pria. Selain itu, bukti mengisyaratkan keluar terhambat sehingga turgor organ bertambah. Pusat-
adanya efek musim pada pria, dengan hitung sperma lebih pusat integrasi di segmen lumbal medula spinalis diaktifkan
tinggi pada musim dingin berapapun suhu pajanan skrotum.
oleh impuls di saraf aferen dari genitalia dan traktus
Semen desendens yang memerantarai ereksi sebagai respons
Cairan yang diejakulasikan pada saat orgasme, semen (air terhadap rangsangan psikis erotik. Serat parasimpatis eferen
mani), mengandung sperma dan sekresi vesikula seminalis, berada dalam saraf splanknik panggul (nervi erigentes).
prostat, kelenjar Cowper, dan, mungkin, kelenjar uretra Serat-serat tersebut diperkirakan mengeluarkan asetilkolin
(Tabel 23–1). Volume rerata per ejakulat adalah 2,5-3,5 mL dan vasodilator vasoactive intestinal polypeptide (VIP)
setelah beberapa hari tidak dikeluarkan. Volume semen sebagai kotrans-miter (lihat Bab 7).
dan hitung sperma menurun cepat bila ejakulasi berulang. Juga terdapat serat nonkolinergik nonadrenergik di
Walaupun hanya diperlukan satu sperma untuk membuahi nervi erigentes, dan serat-serat ini mengandung sejumlah

BOKS KLINIS 23-1
Kontrasepsi Pria
Beberapa metode di luar intervensi fisik (misalnya kontrol
hormonal atas pembentukan sperma; membidik protein-
protein yang penting dalam pembuahan (mis. CatSpers) serta
pemakaian senyawa alami yang membatasi fungi sperma) telah
dieksplorasi sebagai kontrasepsi pria. Namun, karena besarnya
jumlah sperma dan kemampuannya untuk mengalami
regenerasi, metode-metode yang dapat mengurangi produksi
sperma secara memadai atau membatasi fungsi tanpa
menimbulkan efek samping sulit dicapai. Di luar kontrol
farmakologis, kontrasepsi pria yag paling banyak diterapkan
adalah ligasi bilateral vas deferens (vasektomi), suatu tindakan
kontrasepsi yang relatif aman dan nyaman. Hal yang menarik,
sekitar 50% dari pria yang telah divasektomi membentuk
antibodi terhadap spermatozoa; pada monyet, adanya antibodi
tersebut menyebabkan insidens infertilitas yang lebih tinggi
setelah tindakan pemulihan keutuhan vas deferens. Namun,
antibodi antisperma ini tampaknya tidak menimbulkan efek
besar nitric oxide synthase (NOS), enzim yang mengatalisis
pembentukan nitrat oksida (NO; lihat Bab 32). NO
vasodilator kuat. Pada hewan percobaan, penyuntikan
inhibitor NO sintase mencegah ereksi yang secara normal
timbul setelah rangsangan pada saraf-saraf panggul. Dengan
demikian, jelaslah bahwa NO berperan penting dalam
terjadinya ereksi. Obat sildenafi, tadalafil, dan vardenafil
menghambat penguraian cGMP oleh fosfodiesterase dan
telah terkenal di seluruh dunia sebagai obat untuk disfungsi
ereksi. Berbagai fosfodiesterase (PDE) dalam tubuh telah
dibagi menjadi tujuh famili isoenzim, dan obat-obat ini
adalah yang paling aktif melawan PDE V, jenis fosfo-
diesterase yang terdapat di korpus kavernosum (lihat Boks
Klinis 5-7). Namun, perlu dicatat bahwa sildenafil juga
menghambat PDE VI (dan yang lain jika dikonsumsi dalam
dosis tinggi) secara bermakna. Fosfodiesterase VI ditemu-
kan di retina, dan salah satu efek samping sildenafil adalah
hilangnya kemampuan membedakan warna biru dan hijau
secara transien (lihat Bab 9).
Pada keadaan normal, ereksi diakhiri oleh impuls
Vasokonstriktor simpatis pada arteriol.
Ejakulasi
Ejakulasi adalah suatu refleks spinal dua-tahap yang
melibatkan emisi, pergerakan semen ke dalam uretra; dan
ejakulasi sebenarnya, terdorongnya semen keluar uretra
pada saat orgasme. Jalur aferen sebagian besar merupakan
serat dari reseptor sentuh di glans penis yang mencapai
medula spinalis melalui saraf pudendus internus. Emisi
adalah suatu respons simpatis, terintegrasi di segmen
lumbal bagian atas medula spinalis dan terjadi akibat
kontraksi otot polos vasa deferensia dan vesikula seminalis
BAB 23 Fungsi Sistem Reproduksi Pria 423
samping lain. Alternatif untuk ligasi adalah metode oklusi vas,
misalnya sumbat silikon, yang bertujuan untuk menghambat
vas deferens namun tuba dipertahankan utuh sehingga
pemulihan, jika diinginkan, akan lebih mudah. Tidaklah
mengherankan, metode-metode ini tidak seefektif vasektomi
tradisional.
KIAT TERAPEUTIK
Vasectomy reversal: Dahulu, bagi mereka yang ingin
memulihkan kesuburannya, penyambungan kembali vas
merupakan tindakan yang sulit, namun angka keberhasil-
an operasi semacam ini kini terus meningkat. Keberhasil-
an pemulihan vasektomi biasanya menghasilkan hitung
sperma yang bermakna dalam beberapa bulan, meskipun
tidak jarang pemulihan tersebut memerlukan waktu
setahun atau lebih. Keberhasilan akhir, berdasarkan
terjadinya kehamilan, tercatat pada sekitar 50% dari para
pasien ini dicapai dalam waktu 2 tahun.
sebagai respons terhadap rangsangan di saraf hipogastrik.
Semen terdorong keluar uretra oleh kontraksi otot
bulbokavernosa, suatu otot rangka. Pusat refleks spinal untuk
bagian refleks ini terletak di segmen sakral bagian atas dan
lumbal terbawah medula spinalis, dan jalur motorik melintasi
radiks sakrum pertama sampai ketiga dan saraf pudendus
internus.
PSA
Protease membentuk dan mengeluarkan suatu serin protease
30-kDa yang secara umum disebut antigen spesifik prostat
(prostate-specific antigen, PSA) ke dalam semen dan darah.
Gen untuk PSA memiliki dua elemen respons androgen. Zat
ini menghidrolisis inhibitor motilitas sperma semenogelin
dalam semen, dan memiliki beberapa substrat di plasma,
tetapi fungsi pastinya dalam sirkulasi masih belum diketahui.
Peningkatan PSA plasma dijumpai pada kanker prostat dan
digunakan secara luas sebagai uji penyaring untuk
mendeteksi penyakit ini, walaupun PSA juga meningkat pada
hipertrofi prostat jinak dan prostatitis, dan efektivitas
pemeriksaan penyaring PSA sebagai satu-satunya cara untuk
mendiagnosis kanker prostat kini dipertanyakan.
FUNGSI ENDOKRIN TESTIS
Kimia dan Biosintesis
Testosteron
Testosteron, hormon utama testis, adalah suatu steroid C19
dengan sebuah gugus -OH di posisi 17 (Gambar 23–5).
Hormon ini disintesis dari kolesterol di sel-sel Leydig
dan juga terbentuk dari androstenedion yang
disekresikan oleh korteks adrenal. Jalur biosintetik pada
424 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Kolesterol

Pregnenolon Progesteron

17α-Hidroksipregnenolon 17α-Hidroksiprogesteron

Dehidroepiandrosteron Androstenedion

OH OH
Pada beberapa
jaringan sasaran
5α-reduktase,
tipe 1 atau 2

O O
H
Dihidrotestosteron Testosteron

GAMBAR 23-5 Biosintesis testosteron. Rumus steroid prekursor diperlihatkan di Gambar 22-7. Walaupun produk sekretorik utama sel Leydig
adalah testosteron, sebagian prekursor juga masuk ke dalam darah.

semua organ endokrin yang membentuk hormon steroid Sejumlah kecil testosteron dalam darah diubah menjadi
serupa, organ-organ tersebut hanya berbeda dalam sistem estradiol, tetapi sebagian besar testosteron diubah menjadi
enzim yang dikandungnya. Di sel Leydig, tidak terdapat 11- 17-ketosteroid, terutama androsteron dan isomernya etioko-
dan 21-hidroksilase yang dijumpai di korteks adrenal (lihat lanolon (Gambar 23-6), dan diekskresikan di urine. Sekitar
Gambar 20-7), tetapi ditemukan 17a-hidroksilase. Dengan dua pertiga 17-ketosteroid urine berasal dari adrenal, dan
demikian pregnenolon mengalami hidroksilasi di posisi 17 sepertiga berasal dari testis. Walaupun sebagian besar 17-
untuk membentuk dehidroepi-androsteron. Androstenedion ketosteroid merupakan androgen lemah (memiliki potensi
juga terbentuk melalui progesteron dan 17- testosteron sebesar 20% atau kurang), perlu ditekankan
hidroksiprogesteron, tetapi jalur ini kurang menonjol pada bahwa tidak semua 17-ketosteroid adalah androgen dan
manusia. Dehidroepiandrosteron dan androstenedion tidak semua androgen adalah 17-ketosteroid. Etiokolanolon,
kemudian diubah menjadi testosteron. misalnya, tidak memiliki aktivitas androgenik, dan
Sekresi testosteron berada di bawah kontrol LH, dan testosteron itu sendiri bukan suatu 17-ketosteroid.
mekanisme bagaimana LH merangsang sel Leydig adalah
melalui peningkatan pembentukan cAMP melalui Gs dan
Efek
reseptor LH terkait-protein G. AMP siklik meningkatkan Selain efeknya selama perkembangan, testosteron dan
pembentukan kolesterol dari ester-ester kolesteril dan androgen lain memiliki efek umpan-balik inhibitorik pada
perubahan kolesterol menjadi pregnenolon melalui peng- sekresi LH hipofisis; membentuk dan mempertahankan
aktifan protein kinase A. karakteristik seks sekunder pria; memiliki efek penting
anabolik-protein pendorong-pertumbuhan; dan, bersama FS
Sekresi H, mempertahankan spermatogenesis.
Kecepatan sekresi testosteron adalah 4-9 mg/hari (13,9-31,33
pmol/hari) pada pria dewasa normal. Sejumlah kecil TABEL 23–2 Distribusi steroid dan kortisol
testosteron juga disekresikan pada wanita, mungkin berasal gonad dalam plasma.
dari ovarium tetapi dapat juga berasal dari adrenal.
% Terikat ke
Transpor & Metabolisme
Steroid % Bebas CBG GBG Albumin
Sembilan puluh delapan persen testosteron dalam plasma
Testosteron 2 0 65 33
terikat ke protein: 65% terikat ke β-globulin yang disebut
gonadal steroid-binding globulin (GBG) atau sex Androstenedion 7 0 8 85
steroidbinding globulin, dan 33% ke albumin (Tabel 23-2). Estradiol 2 0 38 60
GBG juga mengikat estradiol. Kadar testosteron plasma
Progesteron 2 18 0 80
(bebas dan terikat) adalah 300-1000 ng/dL (10,4-34,7
nmol/1) pada pria dewasa (Gambar 22-8) dan 30—70 ng/dL Kortisol 4 90 0 6
(1,04—2,43 nmol/L) pada wanita dewasa. Kadar ini sedikit
CBG, corticosteroid-binding globulin; GBG, gonadal steroid-binding
menurun seiring pertambahan usia pada pria. globulin. (Sumbangan S. Munroe.)

O TABEL 23–3 Perubahan tubuh saat pubertas pada
HO
H sekret dan mulai membentuk fruktosa. Prostat dan kelenjar
Androsteron
O
HO
H
Etiokolanolon
GAMBAR 23-6 Dua metabolit 17-ketosteroid dari testosteron.
Karakteristik Seks Sekunder
Perubahan luas dalam distribusi rambut, konfigurasi tubuh,
dan ukuran genitalia yang terjadi pada pemuda pada masa
pubertas—karakteristik seks sekunder pria—dirangkum
dalam Tabel 23-3. Prostat dan vesikula seminalis membesar,
dan vesikula seminalis mulai menyekresi fruktosa. Gula ini
tampaknya berfungsi sebagai pasokan nutrisi utama untuk
spermatozoa. Pada manusia, efek psikis testosteron sulit
dinilai, tetapi pada hewan percobaan, androgen mencetuskan
perilaku yang kasar dan agresif. Efek androgen dan estrogen
pada perilaku seksual dibahas secara rinci dalam Bab 15.
Walaupun rambut tubuh meningkat oleh androgen, rambut
kepala berkurang (Gambar 23-7). Kebotakan herediter sering
tidak terjadi bila tidak terdapat dihidrotestosteron (DHT).
Efek Anabolik
Androgen meningkatkan sintesis dan menurunkan
pemecahan protein, menyebabkan peningkatan kecepatan
pertumbuhan. Dahulu diperdebatkan bahwa androgen juga
menyebabkan epifisis menyatu dengan tulang panjang,
sehingga pertumbuhan akhirnya terhenti, tetapi sekarang
tampaknya bahwa penutupan epifisis disebabkan oleh
GAMBAR 23-7 Garis rambut pada anakdan dewasa. Garis rambut pada wanita seperti pada anak, sementara garis rambut pria mengalami
pencekungan di daerah lateral frontal.
BAB 23 Fungsi Sistem Reproduksi Pria 425
pemuda (karakteristik seks sekunder pria).
Genitalia eksterna: Penis memanjang dan melebar. Skrotum
menjadi gelap dan berlipat-lipat.
Genitalia interna: Vesikula seminalis membesar dan mengeluarkan
bulbouretralis membesar dan mengeluarkan sekret.
Suara: Laring membesar, pita suara memanjang dan menebal, dan
suara menjadi berat.
Pertumbuhan rambut: Muncul janggut. Garis rambut di kulit kepala
mundur secara anterolateral.Tumbuh rambut pubis dengan pola pria
(segitiga dengan apeks di atas). Rambut tumbuh di ketiak, dada, dan
di sekitar anus; rambut tubuh secara umum meningkat.
Mental: Lebih agresif, sikap aktif.Timbul ketertarikan terhadap
lawan jenis.
Konformasi tubuh: Bahu melebar, otot membesar.
Kulit: Sekresi kelenjar sebasea mengental dan meningkat
(predisposisi timbulnya jerawat).
estrogen (lihat Bab 21). Akibat efek anaboliknya, androgen
menyebabkan retensi sedang natrium, kalium, air, kalsium,
sulfat, dan fosfat; androgen juga meningkatkan ukuran ginjal.
Dosis testosteron eksogen yang menimbulkan efek anabolik
bermakna juga menimbulkan maskulinisasi dan meningkat-
kan libido, yang membatasi penggunaan hormon ini sebagai
obat anabolik untuk pasien yang kurus akibat penyakit.
Usaha-usaha untuk menciptakan steroid sintetik yang kerja
anaboliknya terpisah dari kerja androgenik belum berhasil.
Mekanisme Kerja
Seperti steroid lainnya, testosteron berikatan dengan
suatu reseptor intrasel, dan kompleks steroid-reseptor
kemudian berikatan dengan DNA di nukleus,
menyebabkan transkripsi berbagai gen. Selain itu,
testosteron diubah menjadi dihidro-testosteron (DHT)
oleh 5a-reduktase di beberapa jaringan sasaran (Gambar
23-5 dan Gambar 23-8), dan DHT berikatan dengan
reseptor intrasel yang sama seperti testosteron. DHT juga
bersirkulasi, dengan kadar plasma sekitar 10% kadar
testosteron. Kompleks testosteron-reseptor kurang stabil
bila dibandingkan dengan kompleks DHT-reseptor di sel
sasaran, dan kompleks tersebut tidak terlalu pas dengan
426 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
Luteinizing
hormone
Sel
sasaran
Testosteron
Testis
5α-
Reduktase
Dihidrotestosteron
GAMBAR 23-8 Diagram skematik efek testosteron (tanda panah padat) dan dihidrotestosteron (tanda panah terputus-putus). Perhatikan
bahwa keduanya berikatan dengan reseptor yang sama, tetapi DHT berikatan secara lebih efektif. (Disalin dengan izin dari Wilson JD, Griffin JE, Russell
W: Steroid 5a-reductase 2 deficiency. Endocr Rev 1993; 14577. Hak Cipta © 1993 pada The Endocrine Society).
status pengikatan DNA. Dengan demikian, pembentukan
DHT adalah salah satu cara untuk meningkatkan efek
testosteron di jaringan sasaran. Terdapat dua 5a-reduktase
pada manusia yang dikode oleh gen yang berbeda. 5a-
reduktase tipe 1 ditemukan di kulit di seluruh tubuh dan
merupakan enzim dominan di kulit kepala. 5a-reduktase tipe 2
terdapat di kulit genitalia, prostat, dan jaringan genital lainnya.
Kompleks reseptor-testosteron berperan dalam pe-
matangan struktur-struktur duktus wolffian dan, dengan
demikian, bertanggung jawab terhadap pembentukan
genitalia interna pria selama perkembangan, tetapi
kompleks reseptor-DHT diperlukan untuk mem-bentuk
genitalia eksterna pria (Gambar 23-8). Kompleks
reseptor-DHT juga berperan dalam pembesaran prostat
dan mungkin penis pada saat pubertas serta rambut
wajah, jerawat, dan pengunduran temporal garis rambut.
Di pihak lain, peningkatan massa otot dan munculnya
dorongan seks dan libido pria lebih bergantung pada
testosteron daripada pada DHT (lihat Boks Klinis 23–2).
BOKS KLINIS 23-2
Defisiensi 5α-Reduktase Kongenital
Defisiensi 5α-reduktase kongenital, kondisi ketika 5a-
reduktase tipe 2 mengalami mutasi, sering dijumpai di
daerah-daerah tertentu di Republik Dominika. Kelainan ini
menimbulkan tipe pseudohermafroditisme pria yang
menarik. Orang-orang dengan sindrom ini lahir dengan
genitalia interna pria termasuk testis, tetapi genitalia
eksternanya wanita dan biasanya dibesarkan sebagai
wanita. Namun, saat mereka mencapai pubertas, sekresi
LH dan kadar testosteron dalam darah meningkat.
Akibatnya, mereka membentuk kontur tubuh pria dan
memiliki libido pria. Pada tahap ini, mereka biasanya
mengubah identitas jenis kelamin dan"menjadi pemuda".
Pengaturan
gonadotropin
Spermato-
genesis
Reseptor
Diferensiasi
seksual
Stimulasi
Wolffian
Virilisasi
eksternal
Pematangan
seksual saat
pubertas
Pembentukan Estrogen oleh Testis
Lebih 80% estradiol dan 93% estron dalam plasma pria dewasa
dibentuk melalui aromatisasi testosteron dan androstenedion
dalam darah di jaringan ekstragonad dan ekstra-adrenal. Sisanya
berasal dari testis. Sebagian estradiol di darah vena testis berasal
dari sel Leydig, tetapi sebagian juga dibentuk melalui aromatisasi
androgen di sel Sertoli. Pada pria, kadar estradiol plasma adalah
20-50 pg/mL (73— 184 pmol/L) dan kecepatan produksi total
adalah sekitar 50 pg/hari (184 nmol/hari). Berlainan dengan
keadaan pada wanita, pada pria terjadi peningkatan sedang
produksi estrogen seiring dengan pertambahan usia.
KONTROL FUNGSI TESTIS
FSH bersifat tropik bagi sel Sertoli, dan FSH serta androgen
mempertahankan fungsi gametogenik testis. FSH juga
merangsang sekresi ABP dan inhibin. Inhibin memberi
umpan-balik untuk menghambat sekresi FSH. LH bersifat
tropik bagi sel Leydig dan merangsang sekresi testosteron,
Klitoris mereka membesar ("penis-at-12 syndrome", sindrom
penis di umur 12) sampai ke tahap sebagian dari mereka dapat
berhubungan kelamin dengan wanita. Pembesaran ini mungkin
terjadi karena dengan tingginya LH, tersedia testosteron dalam
jumlah cukup untuk mengatasi kebutuhan akan amplifikasi DHT
di genitalia.
KIAT TERAPEUTIK
Obat-obat penghambat 5α-reduktase sekarang digunakan
secara klinis untuk mengobati hiperplasia prostat jinak,
dan finasterid, yaitu obat yang paling luas digunakan,
memiliki efek terbesarnya pada 5α-reduktase tipe 2.

yang selanjutnya memberi umpan-balik untuk menghambat
sekresi LH. Lesi hipotalamus pada hewan dan penyakit
hipotalamus pada manusia menyebabkan atrofi dan hilang-
nya fungsi testis.
Inhibin
Testosteron menurunkan LH plasma, tetapi kecuali pada
dosis besar, hormon ini tidak memiliki efek pada FSH plasma.
Pada pasien yang mengalami atrofi tubulus seminiferosa
tetapi kadar testosteron dan sekresi LH normal, kadar FSH
plasma meningkat. Pengamatan ini menyebabkan ditemukan-
nya inhibin, suatu faktor yang berasal dari testis dan
menghambat sekresi FSH. Terdapat dua jenis inhibin dalam
ekstrak testis pada pria dan dalam cairan antral dari folikel
ovarium pada wanita. Keduanya dibentuk dari tiga subunit
polipeptida: sebuah subunit α terglikosilasi dengan berat
molekul 18.000 dan dua subunit β nonglikosilasi, βA dan bB,
masing-masing dengan berat molekul 14.000. Subunit-
subunit tersebut terbentuk dari protein prekursor (Gambar
23-9). Subunit α bergabung dengan βA untuk membentuk
sebuah heterodimer dan dengan βB untuk membentuk
heterodimer yang lain, dengan ikatan disulfida meng-
hubungkan subunit-subunit tersebut. Baik αβA (inhibin A)
maupun αβB (inhibin B) menghambat sekresi FSH melalui
efek langsung pada hipofisis, walaupun sekarang tampaknya
bahwa inhibin B-lah yang merupakan inhibin pengatur FSH
pada pria dan wanita dewasa. Inhibin dibentuk oleh sel Sertoli
pada pria dan sel granulosa pada wanita.
Juga terbentuk heterodimer βAβB serta homodimer
βAβA dan βBβB- Dimer-dimer ini merangsang, bukan
menghambat, sekresi FSH dan dengan demikian disebut
aktivin. Fungsinya dalam reproduksi masih belum dipasti-
kan. Namun, inhibin dan aktivin adalah anggota super-
famili TGFP faktor pertumbuhan dimerik yang juga
mencakup MIS. Telah berhasil diidentifikasi berbagai
reseptor aktivin yang termasuk famili reseptor serin/treonin
kinase. Inhibin dan aktivin ditemukan tidak hanya di gonad
tetapi juga di otak dan banyak jaringan lain. Di sumsum
tulang, aktivin berperan dalam pembentukan sel
Prekursor α
Prekursor βA
Prekursor βB
βA
SS
α βA
SS Inhibin A
βA βB
SS Aktivin
α βB
SS Inhibin B
βB βA
SS
βB
GAMBAR 23-9 Protein prekursor inhibin serta berbagai inhibin
dan aktivin yang terbentuk dari regio-regio terminal-karboksil dari
prekursor-prekursor tersebut. SS, ikatan disulfida.
BAB 23 Fungsi Sistem Reproduksi Pria 427
putih. Pada masa kehidupan mudigah, aktivin terlibat dalam
pembentukan mesoderm. Semua mencit dengan delesi pada gen
subunit a-inhibin pada awalnya tumbuh secara normal tetapi
kemudian menderita tumor-tumor stroma gonad, sehingga gen
ini adalah suatu gen penekan tumor (tumor suppressor gene).
Dalam plasma, aktivin dan inhibin diikat oleh α2-
makroglobulin. Dalam jaringan, aktivin berikatan dengan famili
empat glikoprotein yang disebut folistatin. Pengikatan aktivin
membuat aktivitas biologik molekul ini tidak aktif, tetapi kaitan
antara folistatin dan inhibin serta fungsi fisiologiknya masih
belum diketahui.
Umpan-Balik Steroid
“Hipotesis kerja” yang sekarang berlaku mengenai bagaimana
fungsi testis diatur diperlihatkan pada Gambar 23-10. Kastrasi
akan diikuti oleh peningkatan isi dan sekresi FSH dan LH dari
hipofisis, dan lesi hipotalamus mencegah kenaikan ini.
Testosteron menghambat sekresi LH dengan bekerja secara
langsung pada hipofisis anterior dan dengan menghambat
sekresi GnRH dari hipotalamus. Inhibin bekerja secara langsung
pada hipofisis anterior untuk menghambat sekresi FSH.
Sebagai respons terhadap LH, sebagian testosteron yang
disekresi dari sel Leydig membasahi epitel seminiferus dan
memberikan sel Sertoli konsentrasi lokal androgen yang
tinggi yang penting untuk spermatogenesis normal.
Testosteron yang diberikan secara sistemis tidak meningkat-
kan kadar androgen di testis sampai setinggi itu, dan hal ini
menghambat sekresi LH. Akibatnya, efek akhir testosteron
yang diberikan sistemik secara umum adalah penurunan
hitung sperma. Terapi testosteron pernah dianjurkan sebagai
salah satu cara kontrasepsi pria. Namun, dosis testosteron
yang diperlukan untuk menekan spermatogenesis me-
nyebabkan retensi natrium dan air. Sekarang sedang dijajaki
kemungkinan penggunaan inhibin sebagai kontrasepsi pria.
GnRH Hipotalamus
Hipofisis
LH FSH anterior
Testosteron
Inhibin B
Efek
Sel Sel
androgenik Testis
Leydig Sertoli
dan anabolik
GAMBAR 23-10 Perkiraan hubungan antara hipotalamus,
hipofisis anterior, dan testis. Tanda panah tebal menandakan efek
eksitasi; tanda panah terputus-putus menandakan efek inhibisi.
428 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
KELAINAN FUNGSI TESTIS
Kriptorkidismus
Testis terbentuk di dalam rongga abdomen dan secara normal
bermigrasi ke skrotum selama perkembangan masa janin.
Penurunan testis ke daerah inguinal bergantung pada MIS,
dan penurunan dari daerah inguinal ke skrotum bergantung
pada faktor-faktor lain. Penurunan ini tidak sempurna pada
satu atau, yang lebih jarang, kedua testis pada 10% bayi laki-
laki baru lahir, testis tetap berada di dalam rongga abdomen
atau kanalis inguinalis. Pemberian hormon gonadotropik
mempercepat penurunan pada sebagian kasus, atau kelainan
ini dapat diperbaiki secara bedah. Biasanya terjadi penurunan
spontan testis, dan proporsi anak laki-laki yang testisnya tidak
turun (kriptorkidismus) turun menjadi 2% pada usia 1 tahun
dan 0,3% setelah pubertas. Namun, sekarang dianjurkan
pengobatan dini walaupun angka-angka di atas kecil, karena
insidens tumor ganas pada testis yang tidak turun lebih tinggi
dibandingkan dengan testis yang berada di skrotum dan
karena setelah pubertas suhu di abdomen yang lebih tinggi
akhirnya menyebabkan kerusakan ireversibel epitel
spermatogenik.
Hipogonadisme Pria
Gambaran klinis hipogonadisme pria bergantung pada apakah
defisiensi testis terjadi sebelum atau setelah pubertas. Pada
orang dewasa, bila hal ini disebabkan oleh penyakit testis,
kadar gonadotropin dalam darah meningkat (hipogo-nadisme
hipergonadotropik), bila disebabkan oleh penyakit pada
hipofisis atau hipotalamus (mis. sindrom Kallman), kadar
gonadotropin dalam darah menurun (hipogonadisme
hipogonadotropik). Bila fungsi endokrin testis menghilang
pada masa dewasa, karakteristik seks sekunder menghilang
secara bertahap karena untuk mempertahankan karakteristik-
karakteristik tersebut, bila telah terbentuk, hanya diperlukan
sedikit androgen. Pertumbuhan laring selama masa akil balik
bersifat permanen, dan suara tetap berat. Para pria yang
dikastrasi pada masa dewasa mengalami kehilangan sebagian
libido, walaupun kemampuan berkopulasi menetap untuk
beberapa waktu. Mereka kadang-kadang mengalami hot
flushes dan biasanya lebih mudah tersinggung, pasif, dan
menderita depresi dibandingkan pria dengan testis utuh. Bila
defisiensi sel Leydig berlangsung sejak masa kanak-kanak,
gambaran klinisnya adalah eunukoidisme. Orang-orang
eunukoid (kasim) yang berusia di atas 20 tahun biasanya
tinggi, walaupun tidak setinggi raksasa hiperpituitarisme,
karena epifisis tetap terbuka dan terjadi pertumbuhan
melampaui usia normal pubertas. Mereka memiliki bahu
sempit dan otot kecil, yaitu konfigurasi tubuh yang mirip
dengan wanita dewasa. Genitalia kecil dan suara memiliki
nada tinggi. Terdapat rambut pubis dan ketiak karena sekresi
androgen adrenokorteks. Namun, rambut jarang, dan
memiliki distribusi rambut pubis wanita, yaitu “segitiga
dengan dasar di atas”, bukan pola “segitiga dengan dasar di
bawah” (escutcheon pria) seperti yang dijumpai pada pria
normal.
Tumor Penyekresi Androgen
Tidak dikenal adanya “hiperfungsi” testis tanpa pem-
bentukan tumor. Tumor sel Leydig yang menghasilkan
androgen jarang ditemukan dan menyebabkan gejala-gejala
endokrin hanya pada anak laki-laki prapubertas, yang
mengalami pseudo-pubertas prekoks (Tabel 22-2).
Hormon dan Kanker
Beberapa karsinoma prostat bersifat dependen-androgen
dan untuk sementara waktu mengecil setelah pengangkatan
testis atau pemberian agonis GnRH dalam dosis yang cukup
untuk menekan reseptor GnRH pada gonadotrop dan
menurunkan sekresi LH.
RINGKASAN BAB
■ Gonad memiliki fungsi ganda: membentuk sel germina-tivum
(gametogenesis) dan mengeluarkan hormon seks. Testis
mengeluarkan sejumlah besar androgen, terutama testosteron,
meskipun organ ini juga menghasilkan sedikit estrogen.
■ Spermatogonia berkembang menjadi spermatozoa matang di
tubulus seminiferosa melalui suatu proses yang dinamai
spermatogenesis. Ini adalah suatu proses multi-tahap yang
mencakup pematangan spermatogonia menjadi spermatosit
primer, yang mengalami pembelahan meiosis, menghasilkan
spermatosit sekunder haploid. Beberapa pembelahan lebih
lanjut menghasilkan spermatid. Masing-masing pembelahan
sel dari sebuah spermatogonium menjadi spermatid bersifat
tak-sempurna, dengan sel-sel tetap berkontak melalui
jembatan sitoplasma. Spermatid akhirnya matang menjadi
spermatozoa motil untuk menuntaskan spermatogenesis;
bagian terakhir pematangan ini disebut spermiogenesis.
■ Testosteron adalah hormon utama testis. Hormon ini
disintesis dari kolesterol di sel Leydig. Sekresi testosteron dari
sel Leydig berada di bawah kendali luteinizing hormone
dengan kecepatan 4—9 mg/hari pada pria dewasa. Sebagian
besar testosteron terikat ke albumin atau ke gonadal steroid-
binding globulin di plasma. Testosteron berperan penting
dalam pembentukan dan pemeliharaan karakteristik seks
sekunder pria, serta fungsi-fungsi lain.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban terbaik kecuali jika
dinyatakan lain.
1. Agar dapat terbentuk dan berfungsi sempurna, tubulus
seminiferosa memerlukan
A. Somatostatin.
B. LH.
C. Oksitosin.
D. FSH.
E. Androgen dan FSH.
2. Pada pria, testosteron dihasilkan terutama oleh
A. Sel Leydig.
B. Sel Sertoli.
C. Tubulus seminiferosa.
D. Epididimis.
E. Vas deferens.

3. Nitrat oksida sintase berperan dalam ereksi dengan
A. Meningkatkan kadar cAMP yang melemaskan otot polos
dan meningkatkan aliran darah.
B. Menghambat fosfodiesterase untuk meningkatkan kadar
cGMP yang melemaskan otot polos dan meningkatkan
aliran darah.
C. Mengaktifkan guanilat siklase larut untuk meningkatkan
kadar cGMP yang melemaskan otot polos dan
meningkatkan aliran darah.
D. Meningkatkan konsentrasi Ca2+ intrasel yang melemaskan
otot polos dan meningkatkan aliran darah.
4. Testosteron dihasilkan
A. Di testis setelah reduksi dihidrotestosteron.
B. Di sel Leydig dari prekursor kolesterol dan pregnenolon.
C. Oleh luteinizing hormone di sel Leydig.
D. Sebagai prekursor untuk beberapa lemak membran.
BAB 23 Fungsi Sistem Reproduksi Pria 429
DAFTAR PUSTAKA
Mather JP, Moore A, Li R-H: Activins, inhibins, and follistatins:
Further thoughts on a growing family of regulators. Proc Soc
Exper Biol Med 1997;215:209.
Primakoff P, Nyles DG: Penetration, adhesion, and fusion in
mammalian sperm–egg interaction. Science 2002;296:2183.
Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL: Reproductive Endocrinology:
Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, 4th ed.
Saunders, 1999.
Yu H-S: Human Reproductive Biology, CRC Press, 1994.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 24
Fungsi Endokrin Pankreas B A B

& Pengaturan
Metabolisme Karbohidrat

T U J U A N ■ Menyebutkan hormon-hormon yang memengaruhi konsentrasi glukosa

plasma dan secara singkat menjelaskan efek masing-masing.
Setelah mempelajari bab ini,
■ Menjelaskan struktur sel pulau Langerhans pankreas dan menyebutkan hormon-
Anda seyogianya mampu: hormon yang disekresikan oleh masing-masing tipe sel di sel tersebut.
■ Menjelaskan struktur insulin dan meringkaskan langkah-langkah yang
terlibat dalam biosintesis dan pelepasannya ke dalam aliran darah.
■ Menyebutkan konsekuensi defisiensi insulin dan menjelaskan bagaimana
masing-masing kelainan ini terjadi.
■ Menjelaskan reseptor insulin, cara reseptor tersebut memperantarai efek
insulin, dan bagaimana mereka dikontrol.
■ Menjelaskan jenis-jenis pengangkut glukosa yang terdapat di tubuh dan fungsi
masing-masing.
■ Menyebutkan faktor-faktor utama yang memengaruhi sekresi insulin.
■ Menjelaskan struktur glukagon dan berbagai peptida lain yang dihasilkan dari
prekursornya.
■ Menyebutkan efek-efek yang bermakna secara fisiologik dari glukagon dan
faktor-faktor yang mengatur sekresi glukagon.
■ Menjelaskan efek fisiologik somatostatin di pankreas.
■ Menguraikan mekanisme bagaimana hormon tiroid, glukokortikoid adrenal,
katekolamin, dan hormon pertumbuhan memengaruhi metabolisme
karbohidrat.
■ Memahami perbedaan utama antara diabetes tipe 1 dan tipe 2.

PENDAHULUAN
Paling sedikit terdapat empat polipeptida yang memiliki
aktivitas hormonal yang disekresikan oleh pulau-pulau (islets)
Langerhans di pankreas. Dua dari bahan-bahan tersebut,
insulin dan glukagon, adalah hormon dan memiliki fungsi
penting dalam pengaturan metabolisme intermediat
karbohidrat, protein, dan lemak. Polipeptida ketiga,
somatostatin, berperan mengatur sekresi sel pulau, dan yang
keempat, polipeptida pankreas, mungkin terutama berperan
dalam mengatur transpor ion di kanal cerna. Glukagon,
stoma-tostatin, dan mungkin polipeptida pankreas juga
disekresikan oleh sel-sel di mukosa kanal cerna.
Insulin bersifat anabolik, meningkatkan simpanan
glukosa, asam-asam lemak, dan asam-asam amino.
Glukagon bersifat katabolik, memobilisasi glukosa, asam-
asam lemak, dan asam-asam amino dari penyimpanan ke
dalam aliran darah. Dengan demikian, kedua hormon ini
bersifat berlawanan/timbal-balik dalam efek keseluruhannya
dan disekresikan secara timbal-balik pada sebagian besar
keadaan. Insulin yang berlebihan menyebabkan hipo-
glikemia, yang menimbulkan kejang dan koma. Defisiensi
insulin, baik absolut maupun relatif, menyebabkan diabetes
melitus (peningkatan kronik glukosa darah), suatu penyakit
kompleks yang bila tidak diobati dapat mematikan.
Defisiensi glukagon dapat menimbulkan hipoglikemia, dan
kelebihan glukagon menyebabkan diabetes memburuk.
Produksi somatostatin yang berlebihan oleh pankreas

431
432 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
menyebabkan hiperglikemia dan manifestasi diabetes
lainnya.
STRUKTUR SEL PULAU LANGERHANS
Pulau-pulau Langerhans (Gambar 24-1) adalah kumpulan
sel berbentuk ovoid, berukuran 76 x 175 pm. Pulau-pulau ini
tersebar di seluruh pankreas, walaupun lebih banyak
ditemukan di kauda (ekor) daripada kaput (kepala) dan
korpus (badan) pankreas. Pulau-pulau ini menyusun sekitar
2% volume kelenjar, sedangkan bagian eksokrin pankreas
(lihat Bab 25) membentuk 80% volume serta duktus dan
pembuluh darah membentuk sisanya. Manusia memiliki 1
sampai 2 juta pulau. Masing-masing mendapat pasokan
darah yang melimpah; darah dari pulau Langerhans, seperti
darah dari kanal cerna (tetapi tidak seperti darah dari organ
endokrin lain) mengalir ke vena porta hepatika.
Sel-sel dalam pulau dapat dibagi menjadi beberapa
jenis bergantung pada sifat pewarnaan dan morfologinya.
Manusia memiliki paling sedikit empat jenis sel: sel A, B, D,
dan F. Sel A, B, dan D juga disebut sel α, β, dan δ. Namun,
hal ini menimbulkan kebingungan mengingat penggunaan
huruf Yunani untuk menjelaskan struktur lain di tubuh,
terutama reseptor-reseptor adrenergik (lihat Bab 7). Sel A
menyekresi glukagon, sel B menyekresi insulin, sel D
menyekresi somatostatin, dan sel F menyekresi polipeptida
pankreas. Sel B, yang merupakan sel terbanyak dan
membentuk 60-75% sel dalam pulau, umumnya terletak di
bagian tengah pulau. Sel-sel ini cenderung dikelilingi oleh sel
A, yang membentuk 20% dari sel total, serta sel D dan F yang
lebih jarang ditemukan. Pulau Langerhans di kauda, korpus,
dan bagian anterior dan superior kaput pankreas manusia
mengandung banyak sel A dan sedikit, kalaupun ada, sel F di
cincin sebelah luar, sedangkan pada tikus dan mungkin pada
manusia, pulau di bagian posterior kaput pankreas memiliki
sel F dalam jumlah relatif besar dan sedikit sel A. Pulau-
GAMBAR 24-1 Pulau Langerhans pada pankreas tikus. Sel yang
berwarna gelap adalah sel B. Jaringan aslnus pankreas di se-
kelilingnya berwarna lebih terang. (x 400; sumbangan LL Bennett).
Berbagai hormon lain juga memiliki peran penting
dalam pengaturan metabolisme karbohidrat.
pulau yang kaya akan sel A (kaya-glukagon) secara
embriologis berasal dari tonjolan pankreas dorsal, dan pulau
yang kaya akan sel F (kaya-polipeptida pankreas) berasal dari
tonjolan pankreas ventral. Kedua tonjolan ini berasal dari
tempat yang berbeda di duodenum.
Granula sel B adalah paket-paket insulin dalam
sitoplasma sel. Bentuk paket bervariasi dari spesies ke
spesies; pada manusia, sebagian bundar sedangkan yang lain
persegi (Gambar 24-2). Di dalam sel B, molekul insulin
membentuk polimer dan juga berikatan dengan seng.
Perbedaan dalam bentuk paket mungkin disebabkan oleh
perbedaan ukuran agregat seng atau polimer insulin.
Granula A, yang mengandung glukagon, berbentuk relatif
seragam dari spesies ke spesies Gambar 24-3. Sel D juga
mengandung banyak granula yang relatif homogen.
STRUKTUR, BIOSINTESIS, &
SEKRESI INSULIN
STRUKTUR & SPESIFISITAS SPESIES
Insulin adalah suatu polipeptida yang mengandung dua
rantai asam amino yang dihubungkan oleh jembatan
disulfida. Terdapat perbedaan kecil dalam komposisi asam
amino molekul dari satu spesies ke spesies lain. Perbedaan
ini biasanya tidak cukup besar untuk dapat memengaruhi
aktivitas biologik suatu insulin pada spesies heterolog,
tetapi cukup besar untuk menyebabkan insulin bersifat
GAMBAR 24-2 Mikrograf elektron dua sel B yang berdekatan
pada pankreas manusia. Granula B merupakan vesikel berselaput
membran yang mengandung kristal-kristal yang bentuknya bervariasi
dari romboid sampai bundar. (x 26.000). (sumbangan A Like. Disalin dengan
izin dari Fawcett DW: Bloom and Fawcett, A Textbook of Histology, 11th ed.
Saunders, 1986).
 BAB 24
Fenestrasi
Lamina basalis
Capillary
Desmosom
Golgi
Sel A
REK
Sel A
GAMBAR 24-3 Sel A dan B, memperlihatkan hubungan mereka
dengan pembuluh darah. REK, retikulum endoplasma kasar. Insulin
dari sel B dan glukagon dari sel A disekresikan melalui eksositosis dan
melintasi lamina basalis sel dan lamina basalis kapiler sebelum masuk
ke lumen kapiler yang berfenestrasi. (Disalin dengan izin dari Junqueria IC,
Carneiro J: Basic Histology: Text and Atlas, 10th ed. McGraw-Hill, 2003.)
antigenik. Bila insulin dari satu spesies disuntikkan dalam
jangka lama kepada spesies lain, maka akan terbentuk
antibodi antiinsulin yang menghambat insulin yang
disuntikkan. Hampir semua pasien yang pernah mendapat
insulin sapi komersial selama lebih dari 2 bulan membentuk
antibodi terhadap insulin sapi, tetapi titernya biasanya
rendah. Insulin babi berbeda dari insulin manusia hanya
pada satu residu asam amino dan memiliki antigenisitas yang
rendah. Insulin manusia yang dihasilkan dalam bakteri oleh
teknologi DNA rekombinan sekarang digunakan secara luas
untuk menghindari pembentukan antibodi.
BIOSINTESIS & SEKRESI
Insulin dibentuk di retikulum endoplasma kasar sel B
(Gambar 24-3). Insulin kemudian dipindahkan ke aparatus
Golgi, tempat ia dikemas dalam granula-granula berlapis
membran. Granula-granula ini bergerak ke membran plasma
melalui suatu proses yang melibatkan mikrotubulus, dan isi
granula dikeluarkan melalui eksositosis (lihat Bab 2 dan 16).
Insulin kemudian melintasi lamina basalis sel B serta kapiler
dan endotel kapiler yang berfenestrasi untuk mencapai aliran
darah. Fenestrasi (perforasi kecil serupa jendela) dibahas
secara lebih rinci di Bab 31.
Seperti hormon polipeptida dan protein serupa lainnya
yang masuk ke dalam retikulum endoplasma, insulin disin-
tesis sebagai suatu bagian dari praprohormon yang
berukuran besar (lihat Bab 1). Pada manusia, gen untuk
insulin terletak di lengan pendek kromosom 11. Gen ini
Fungsi Endokrin Pankreas & Pengaturan Metabolisme Karbohidrat 433
memiliki dua intron dan tiga ekson. Praproinsulin memiliki
peptida sinyal 23 asam amino yang dikeluarkan sewaktu
molekul ini memasuki retikulum endoplasma. Molekul
sisanya kemudian berlipat, lalu terbentuk ikatan disulfida
sehingga akhirnya terbentuk proinsulin. Segmen peptida yang
menghubungkan rantai A dan B, connecting peptide (peptida
C), mempermudah melipatnya molekul dan kemudian
terlepas dari granula sebelum sekresi. Dua protease berperan
dalam pengolahan proinsulin; proinsulin sejauh ini diketahui
tidak memiliki aktivitas fisiologik. Dalam keadaan normal,
90-97% produk yang dilepaskan dari sel B adalah insulin
disertai peptida C dalam jumlah ekuimolar. Sisanya sebagian
besar adalah proinsulin. Peptida C dapat diukur dengan
radioimmunoassay, dan kadarnya merupakan indeks fungsi
sel B pada pasien yang mendapat insulin eksogen.
NASIB INSULIN YANG DISEKRESIKAN
INSULIN & AKTIVITAS MIRIP-
INSULIN DALAM DARAH
Selain insulin, plasma mengandung sejumlah zat dengan
aktivitas mirip-insulin. Aktivitas yang tidak ditekan oleh
antibodi anti-insulin disebut sebagai aktivitas mirip-insulin
yang tidak dapat ditekan (nonsuppressible insulin-like activity,
NSILA). Sebagian besar, bila tidak semua, aktivitas ini
menetap setelah pankreatektomi dan disebabkan oleh faktor
pertumbuhan mirip-insulin (insulin-like growth factor, IGF-I
dan IGF-II) (lihat Bab 18). IGF ini adalah polipeptida.
Sejumlah kecil IGF berada bebas dalam plasma (fraksi berberat
molekul rendah), tetapi sebagian besar terikat ke protein
(fraksi berberat molekul tinggi).
Mungkin dipertanyakan mengapa pankreatektomi
menyebabkan diabetes melitus apabila NSILA tetap ditemu-
kan dalam plasma. Namun, aktivitas mirip-insulin IGF-I dan
IGF-II lebih lemah dibandingkan dengan aktivitas insulin dan
kemungkinan berperan kecil dalam fungsi spesifik lain.
METABOLISME
Waktu-paruh insulin dalam sirkulasi pada manusia adalah
sekitar 3 menit. Insulin berikatan dengan reseptor insulin
lalu sebagian mengalami internalisasi. Insulin dirusak oleh
protease di dalam endosom yang terbentuk melalui proses
endositosis.
EFEK INSULIN
Efek faali insulin bersifat luas dan kompleks. Efek-efek tersebut
biasanya dibagi menjadi efek cepat, menengah, dan lambat,
seperti tercantum dalam Tabel 24-1. Efek yang paling banyak
diketahui adalah efek hipoglikemik, tetapi terdapat efek-efek lain
pada transportasi elektrolit dan asam amino, berbagai enzim,
dan pertumbuhan. Efek akhir hormon ini adalah penyimpanan
karbohidrat, protein, dan lemak. Dengan demikian, insulin dapat
disebut sebagai “hormone ofabundance”.
Efek insulin pada jaringan adiposa; otot rangka, jantung,
dan polos; serta hati diringkas di label 24-2.
434 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
TABEL 24–1 Efek utama insulin.
Cepat (detik)
Meningkatkan transpor glukosa, asam amino, dan K+ ke
dalam sel peka-insulin
Menengah (menit)
Stimulasi sintesis protein
Penghambatan pemecahan protein
Pengaktifan glikogen sintetase dan enzim glikolitik
Penghambatan fosforilase dan enzim glukoneogenik
Lambat (jam)
Meningkatkan mRNA enzim lipogenik dan enzim lain
Sumbangan ID Goldfine.
PENGANGKUT GLUKOSA
Glukosa masuk ke dalam semua sel melalui difusi terfasilitasi
(facilitated diffusion, lihat Bab 1) atau, di usus dan ginjal, melalui
transportasi aktif sekunder dengan Na+. Di otot, jaringan lemak,
dan sebagian jaringan lain, insulin memper-mudah masuknya
glukosa ke dalam sel dengan meningkatkan jumlah pengangkut
glukosa {glucosepengangkut, GLUTs) di membran sel.
Pengangkut glukosa yang berperan dalam difusi fasilitasi
glukosa melintasi membran sel adalah sekelompok protein
yang saling berhubungan yang memotong membran sel 12
kali dan memiliki terminal amino dan karboksil di dalam sel.
Mereka berbeda, dan tidak memiliki homologi, dengan
pengangkut glukosa dependen natrium (sodium-dependent
glucose pengangkut), SGLT 1 dan SGLT 2, yang berperan
dalam transportasi aktif sekunder gluksoa keluar usus (lihat
Bab 26) dan tubulus ginjal (lihat Bab 38), walaupun SGLT
juga memiliki 12 ranah transmembran.
Telah diketahui tujuh pengangkut glukosa yang berbeda-
beda, yang diberi nama sesuai urutan penemuan GLUT 1—7
(Tabel 24-3). Molekul-molekul ini mengandung 492—324 asam
amino, dan afinitasnya terhadap glukosa bervariasi. Masing-
masing pengangkut tampaknya memiliki tugas khusus. GLUT 4
adalah pengangkut di jaringan otot dan adiposa yang dirangsang
oleh insulin. Dalam vesikel di sitoplasma sel-sel peka-insulin
terdapat cadangan molekul GLUT 4. Bila reseptor insulin di sel-
sel ini diaktifkan, maka vesikel tersebut bergerak cepat ke
membran sel dan berfusi dengannya, memasukkan pengangkut
ke dalam membran sel (Gambar 24-4). Saat kerja insulin
terhenti, bercak-bercak membran yang mengandung pengang-
kut mengalami endo-sitosis, dan vesikel siap terpajan ke insulin
berikutnya. Pengaktifan reseptor insulin menyebabkan pergerak-
an vesikel ke membran sel dengan mengaktifkan fosfatidilino-
sitol 3-kinase (Gambar 24-4). Sebagian besar dari pengangkut
GLUT yang tidak peka-insulin tampaknya diekspresikan secara
terus-menerus di membran sel.
Di jaringan tempat insulin meningkatkan jumlah
pengangkut glukosa di membran sel, kecepatan fosforilasi
glukosa, setelah masuk ke dalam sel, diatur oleh hormon lain.
Hormon pertumbuhan dan kortisol keduanya menghambat
fosforilasi di jaringan tertentu. Proses ini dalam keadaan
TABEL 24–2 Efek insulin pada berbagai jaringan.
Jaringan adiposa
Meningkatkan masuknya glukosa
Meningkatkan sintesis asam lemak
Meningkatkan sintesis gliserol fosfat
Meningkatkan pengendapan trigliserida
Mengaktifkan lipoprotein lipase
Menghambat lipase peka-hormon
Meningkatkan ambilan K+
Otot
Meningkatkan masuknya glukosa
Meningkatkan sintesis glikogen
Meningkatkan ambilan asam amino
Meningkatkan sintesis protein di ribosom
Menurunkan katabolisme protein
Menurunkan pelepasan asam-asam amino glukoneogenik
Meningkatkan ambilan keton
Meningkatkan ambilan K+
Hati
Menurunkan ketogenesis
Meningkatkan sintesis protein
Meningkatkan sintesis lemak
Menurunkan pengeluaran glukosa akibat penurunan glukoneogenesis
dan peningkatan sintesis glikogen, dan peningkatan glikolisis
Umum
Meningkatkan pertumbuhan sel
normal berlangsung sedemikian cepat sehingga bukan
merupakan reaksi pembatas-kecepatan (rate-limiting step)
dalam metabolisme glukosa. Namun, proses ini merupakan
reaksi pembatas kecepatan di sel B.
Insulin juga meningkatkan pemasukan glukosa ke dalam
sel hati, tetapi bukan melalui peningkatan jumlah pengangkut
glukosa GLUT-4 di membran sel. Melainkan insulin memicu
glukokinase, dan hal ini meningkatkan fosforilasi glukosa
sehingga konsentrasi glukosa bebas intrasel tetap rendah,
mempermudah masuknya glukosa ke dalam sel.
Jaringan peka-insulin juga mengandung populasi vesikel
GLUT 4 yang masuk ke dalam membran sel sebagai respons
terhadap olahraga dan independen terhadap kerja insulin.
Hal inilah menjadi penyebab mengapa olahraga menurunkan
gula darah. Suatu kinase yang diaktifkan oleh 5’-AMP
mungkin berperan dalam insersi vesikel ini ke membran sel.
SEDIAAN INSULIN
Penurunan maksimal glukosa plasma terjadi 30 menit
setelah penyuntikan intravena insulin. Setelah pemberian
subkutan, penurunan maksimal terjadi dalam 2-3 jam.
 BAB 24 Fungsi Endokrin Pankreas & Pengaturan Metabolisme Karbohidrat 435

TABEL 24–3 Pengangkut glukosa pada hewan menyusui.

Fungsi Km(mM)a Tempat Utama Ekspresi
Transportasi aktif sekunder
(kotransportasi Na+-glukosa)

SGLT 1 Penyerapan glukosa 0,1–1,0 Usus halus, tubulus ginjal

SGLT 2 Penyerapan glukosa 1,6 Tubulus ginjal

Difusi fasilitasi

GLUT 1 Ambilan glukosa basal 1–2 Plasenta, sawar darah-otak, otak, sel darah
merah, ginjal, kolon, banyak organ lain

GLUT 2 Sensor glukosa sel B; membawa keluar 12–20 Sel B pulau Langerhans, hati, sel
sel epitel ginjal dan usus epitel usus halus, ginjal

GLUT 3 Ambilan glukosa basal <1 Otak, plasenta, ginjal, banyak organ lain

GLUT 4 Ambilan glukosa yang dirangsang 5 Otot rangka dan jantung, jaringan
oleh insulin adiposa, jaringan lain
GLUT 5 Transportasi fruktosa 1–2 Jejunum, sperma

GLUT 6 Tidak diketahui — Otak, limpa, dan leukosit

Pengangkut glukosa 6-fosfat di
GLUT 7 — Hati
retikulum endoplasma

aK adalah konsentrasi glukosa sewaktu transportasi separuh maksimum.

m
Data dari Stephens JM, Pilch PF: The metabolic regulation and vesicular transport of GLUT 4, the major insulin-responsive glucose transporter. Endocr Rev 1995;16:259

Saat ini di pasaran tersedia bermacam-macam sediaan

insulin. Sediaan-sediaan tersebut mencakup insulin yang
telah digabungkan dengan proteamin dan polipeptida lain
untuk memperlambat penyerapan dan insulin sintetik di
mana terdapat perubahan dalam residu asam amino. Secara
umum, sediaan insulin terbagi dalam tiga kelompok: bekerja
cepat, menengah, dan lama (24-36 jam).
HUBUNGAN DENGAN KALIUM
Insulin menyebabkan K+ masuk ke dalam sel, disertai
penurunan konsentrasi K+ ekstrasel. Pemberian infus insulin
dan glukosa secara bermakna menurunkan kadar K+ plasma
pada orang normal dan sangat efektif untuk mengatasi
hiperkalemia secara temporer pada pasien gagal ginjal.

Transpor glukosa
Reseptor insulin
Fusi Internalisasi

Fosfatidilinositol
3-kinase

GAMBAR 24-4 Daur-ulang pengangkut GLUT 4 melalui endosom di jaringan peka-insulin. Pengaktifan reseptor insulin menyebabkan
pengaktifan fosfatidilinositol 3-kinase, yang mempercepat translokasi endosom yang berisi GLUT 4 ke dalam membran sel. Pengangkut GLUT 4
kemudian memerantarai pemindahan glukosa ke dalam sel.
436 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

Hipokalemia sering terjadi pada pasien asidosis diabetik Insulin IGF-I IGF-II
yang mendapat insulin. Penyebab migrasi intrasel K+ masih
belum diketahui. Namun, insulin meningkatkan aktivitas
1
Na+, K+-ATPase di membran sel, sehingga lebih banyak K+ 2
dipompa ke dalam sel. 3
4

EFEK LAIN 5
6
7
Efek hipoglikemik dan efek lain insulin diringkas dalam 8
α α α α 9
aspek temporal di Tabel 24-1, dan efek akhir pada berbagai 10
jaringan diringkas dalam Tabel 24-2. Efek pada glikogen 11
12
sintase meningkatkan penyimpanan glikogen, dan efek pada β β β β 13
enzim-enzim glikolitik mendorong metabolisme glukosa 14
15 ISF
menjadi fragmen dua karbon (lihat Bab 1), dengan akibat
Sitoplasma
peningkatan lipogenesis. Rangsangan sintesis protein akibat
masuknya asam-asam amino ke dalam sel dan hambatan Reseptor Reseptor Reseptor
pemecahan protein juga mendorong pertumbuhan. insulin IGF-I IGF-II
Efek anabolik insulin dibantu oleh efek pasokan glukosa GAMBAR 24-5 Reseptor insulin, IGF-I, dan IGF-II. Masing-masing
intrasel cukup yang menyebabkan protein utuh. Kegagalan hormon terutama berikatan dengan reseptornya, tetapi insulin juga
pertumbuhan adalah salah satu gejala diabetes pada anak, berikatan dengan reseptor IGF-I, dan IGF-I dan IGF-II berikatan dengan
dan insulin merangsang pertumbuhan tikus imatur yang ketiganya. Kotak-kotak yang berwarna ungu adalah ranah tirosin kinase
intrasel. Perhatikan kemiripan mencolok antara reseptor insulin dan
mengalami hipofisektomi sampai ke tingkat yang mendekati
reseptor IGF-I; juga perhatikan 15 repeat sequence di bagian ekstrasel
hormon pertumbuhan. reseptor IGF-II. ISF, interstitial fluid/cairan interstisium.

MEKANISME KERJA
Efek anabolik protein dari insulin yang mendorong
RESEPTOR INSULIN pertumbuhan diperantarai melalui fosfatidilinositol 3-
kinase (PI3K), dan bukti-bukti menunjukkan bahwa pada
Reseptor insulin dijumpai di berbagai jenis sel dalam tubuh,
invertebrata, jalur ini berperan dalam pertumbuhan sel saraf
termasuk sel-sel tempat insulin tidak menyebabkan pening-
dan akson pada sistem penglihatan.
katan ambilan glukosa.
Sangatlah menarik untuk membandingkan reseptor
Reseptor insulin, yang memiliki berat molekul sekitar insulin dengan reseptor terkait lainnya. Reseptor insulin
340.000, adalah suatu tetramer yang terdiri dari dua subunit sangat mirip dengan reseptor untuk IGF-I tetapi berbeda
glikoprotein α dan dua subunit glikoprotein β (Gambar 24-5). dari reseptor untuk IGF-II (Gambar 24-5). Reseptor lain
Kesemuanya disintesis pada satu mRNA dan kemudian meng-
alami pemisahan secara proteolitis lalu berikatan satu sama lain Insulin
Reseptor
dengan ikatan-ikatan disulfida. Gen untuk reseptor insulin insulin
memiliki 22 ekson dan pada manusia terletak di kromosom 19.
Subunit α mengikat insulin dan terletak ekstrasel, sementara
subunit β melintasi membran. Ujung intrasel subunit β me-
miliki aktivitas tirosin kinase. Subunit α dan β mengalami gliko-
silasi, dengan residu gula meluas ke dalam cairan interstisium. ATP
Pengikatan insulin mencetuskan aktivitas tirosin kinase
subunit β, menyebabkan otofosforilasi subunit β pada residu
tirosin. Otofosforilasi, yang penting bagi efek biologik insulin,
memicu fosforilasi sebagian protein sitoplasma dan de-
P IRS-1 P
fosforilasi pada protein lainnya, umumnya pada residu serin
dan treonin. Substrat reseptor insulin (insulin receptor
P P
substrate, IRS-1) memerantarai sebagian dari efek pada
manusia tetapi sistem efektor lain juga berperan (Gambar
24-6). Sebagai contoh, mencit yang gen reseptor insulinnya di-
knockout memperlihatkan retardasi pertumbuhan yang parah Sistem efektor dan Berbagai
in utero, mengalami kelainan SSP dan kulit, dan mati saat lahir perantara kedua efek
lainnya
akibat kegagalan pernapasan, sementara mencit yang
mengalami knockout IRS-1 hanya mengalami retardasi
GAMBAR 24-6 Respons intrasel yang dipicu oleh pengikatan
pertumbuhan tingkat sedang in utero, dapat bertahan hidup, insulin ke reseptor insulin. Lingkaran merah dan lingkaran
dan resisten insulin namun selain itu tetap normal. berlabel P mewakili gugus fosfat. IRS-1, substrat reseptor insulin-1.
 BAB 24
untuk faktor pertumbuhan dan reseptor untuk berbagai
onkogen juga merupakan tirosin kinase. Namun, komposisi
asam amino reseptor-reseptor ini cukup berbeda.
Sewaktu berikatan dengan reseptornya, insulin meng-
gumpal dalam bercak-bercak dan diserap oleh sel melalui
proses endositosisyang diperantarai reseptor (lihat Bab 2).
Akhirnya, kompleks insulin-reseptor masuk ke dalam
lisosom, tempat reseptor terurai atau didaur ulang. Waktu
paruh reseptor insulin adalah sekitar 7 jam.
KONSEKUENSI DEFISIENSI INSULIN
Efek faali insulin yang luas jelas tampak dengan adanya
konsekuensi defisiensi insulin yang luas dan serius (Boks
Klinis 24–1).
Pada manusia, defisiensi insulin merupakan keadaan
patologik yang sering terjadi. Pada hewan, keadaan ini dapat
ditimbulkan dengan pankreatektomi; dengan pemberian
aloksan, streptozosin, atau toksin lain yang dengan dosis sesuai
akan secara selektif merusak sel-sel B pulau Langerhans; dengan
pemberian obat-obat yang menghambat sekresi insulin; dan
dengan pemberian antibodi antiinsulin. Juga dilaporkan adanya
galur-galur mencit, tikus, tupai, marmut, babi, dan monyet yang
memiliki insidens tinggi menderita diabetes melitus spontan.
TOLERANSI GLUKOSA
Pada diabetes, glukosa menumpuk dalam aliran darah, terutama
setelah makan. Bila beban glukosa diberikan pada seorang pasien
diabetes, maka glukosa plasma meningkat lebih tinggi dan
kembali ke nilai normal lebih lambat daripada yang terjadi pada
orang normal. Respons terhadap dosis uji glukosa oral standar,
uji toleransi glukosa oral, digunakan secara klinis untuk
mendiagnosis diabetes (Gambar 24–7).
Gangguan toleransi glukosa pada diabetes sebagian
disebabkan oleh penurunan pemasukan glukosa ke dalam
sel (penurunan penggunaan perifer). Tanpa insulin,
pemasukan glukosa ke dalam jaringan otot rangka, jantung,
dan polos serta jaringan lain menurun (Gambar 24–8).
Penyerapan glukosa oleh hati juga berkurang, tetapi efek ini
tidak langsung. Penyerapan glukosa oleh usus tidak ter-
pengaruh, demikian juga reabsorpsi dari urine oleh sel-sel di
tubulus proksimal ginjal. Penyerapan glukosa oleh sebagian
besar sel di otak dan sel darah merah juga normal.
Penyebab hiperglikemia yang kedua dan utama pada
diabetes adalah gangguan fungsi glukostatik hati (lihat Bab
28). Hati mengambil glukosa dari darah dan menyimpannya
sebagai glikogen, tetapi karena memiliki glukosa 6-fosfatase,
hati juga mengeluarkan glukosa ke dalam aliran darah.
Insulin mempermudah sintesis glikogen dan menghambat
keluarnya glukosa dari hati. Bila glukosa plasma tinggi, maka
sekresi insulin secara normal meningkat dan glukogenesis
hati berkurang. Efek ini tidak terjadi pada diabetes tipe 1
(karena tidak terdapat insulin) dan pada diabetes tipe 2
(karena jaringan resisten insulin). Glukagon juga berperan
menimbulkan hiperglikemia karena hormon ini merangsang
glukoneogenesis. Pengeluaran glukosa oleh hati dirangsang
Fungsi Endokrin Pankreas & Pengaturan Metabolisme Karbohidrat 437
BOKS KLINIS 24-1
Diabetes Melitus
Konstelasi kelainan yang disebabkan oleh defisiensi insulin
disebut diabetes melitus. Dokter Yunani dan Romawi
menggunakan kata "diabetes" untuk mengacu ke keadaan
dengan temuan utamanya adalah jumlah urine yang besar,
dan terdapat dua jenis: "diabetes melitus", yaitu urine terasa
manis; dan "diabetes insipidus", yaitu urine tidak terlalu
terasa. Saat ini, istilah diabetes insipidus dicadangkan untuk
kelainan dengan timbulnya defisiensi pembentukan atau
efek vasopresin (lihat Bab 38), dan kata diabetes umumnya
digunakan sebagai sinonim diabetes melitus.
Penyebab diabetes klinis selalu adalah defisiensi efek
insulin di tingkat jaringan. Diabetes tipe 1, atau diabetes
melitus dependen-insulin (insulin-dependent diabetes
mellitus, IDDM), disebabkan oleh defisiensi insulin karena
destruksi autoimun sel B di pulau pankreas, dan jenis ini
membentuk 3-5% dari kasus serta biasanya muncul sejak
masa anak. Diabetes tipe 2, atau diabetes melitus non-
dependen insulin (non-insulin-dependent diabetes mellitus,
NIDDM), ditandai oleh disregulasi pelepasan insulin dari sel
B, disertai oleh resistensi insulin di jaringan perifer misalnya
otot rangka, otak, dan hati. Diabetes tipe 2 secara historis
muncul pada orang dewasa dengan kelebihan berat badan
atau obesitas, meskipun akhir-akhir ini sering didiagnosis
pada anak karena meningkatnya obesitas anak.
Diabetes ditandai oleh poliuria (keluarnya urine dalam
jumlah besar), polidipsia (minum berlebihan), penurunan
berat tubuh walaupun terjadi polifagia (peningkatan nafsu
makan), hiperglikemia, glikosuria, ketosis, asidosis, dan koma.
Terjadi bermacam-macam kelainan biokimia, tetapi gangguan
yang mendasari sebagian besar kelainan tersebut adalah (1)
penurunan pemasukan glukosa ke dalam berbagai jaringan
"perifer" dan (2) peningkatan pembebasan glukosa ke dalam
sirkulasi dari hati. Dengan demikian, terjadi kelebihan glukosa
ekstrasel dan, pada banyak sel, defisiensi glukosa intrasel,
suatu situasi yang disebut sebagai "kelaparan di tengah
lumbung beras". Juga terjadi penurunan pemasukan asam
amino ke dalam otot dan peningkatan lipolisis.
KIAT TERAPEUTIK
Pada diabetes tipe 1, terapi utama adalah pemberian
insulin eksogen, yang dititrasi secara cermat sesuai
asupan glukosa makanan. Pada diabetes tipe 2, per-
ubahan gaya hidup misalnya perubahan diet atau
peningkatan olahraga sering dapat menunda gejala pada
awal penyakit, tetapi hal ini sulit dipastikan. Obat
pemeka-insulin merupakan obat lini kedua (lihat Bab 16).
438 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

250 peningkatan glukosa plasma lebih lanjut dan memperparah

Diabetes glukosuria, sehingga mobilisasi protein endogen dan simpan-
an lemak serta penurunan berat tidak terhambat.
200 Bila glukosa plasma secara episodik meningkat dalam
Glukosa plasma (mg/dL)

jangka waktu tertentu, maka sejumlah kecil hemoglobin A

150
100
50
0
1 2
Waktu setelah glukosa oral (j)
GAMBAR 24-7 Uji toleransi glukosa oral. Orang dewasa diberi
75 g glukosa dalam 300 ml air. Pada orang normal, glukosa plasma
vena puasa adalah kurang dari 115 mg/dl, nilai 2 jam adalah kurang
dari 140 mg/dl. Terdapat diabetes melitus apabila nilai 2 jam dan satu
nilai lain lebih besar daripada 200 mg/dl. Gangguan toleransi glukosa
didiagnosis apabila nilai melebihi batas atas normal tetapi lebih
rendah daripada nilai diagnostik diabetes.
oleh katekolamin, kortisol, dan hormon pertumbuhan (yi.
sewaktu respons stres).
EFEK HIPERGLIKEMIA
Hiperglikemia itu sendiri dapat menimbulkan gejala-gejala
yang terjadi akibat hiperosmolalitas darah. Selain itu, terjadi
glikosuria karena kapasitas ginjal menyerap kembali glukosa
terlampaui. Ekskresi molekul glukosa yang aktif secara
osmotis menyebabkan hilangnya sejumlah besar air (diuresis
osmotik; lihat Bab 38). Dehidrasi yang terjadi mengaktifkan
mekanisme yang mengatur asupan air sehingga timbul
polidipsia. Terjadi pengeluaran Na+ dan K+ melalui urine
yang juga cukup banyak. Untuk setiap gram glukosa yang
dikeluarkan, tubuh kehilangan 4,1 kkal. Peningkatan asupan
kalori untuk menutupi pengeluaran ini akan menyebabkan
Makanan
Asam
amino
Usus
Glukosa plasma
300 mg/dL
Ginjal Otak
Lemak
Urine
(glikosuria)
GAMBAR 24-8 Gangguan homeostasis glukosa plasma pada
defisiensi insulin. Tanda panah tebal menunjukkan reaksi-reaksi
yang meningkat.Tanda persegi yang merintangi tanda panah
menunjukkan reaksi yang terhambat.
akan mengalami glikasi non-enzimatik membentuk HbAIC
(lihat Bab 31). Pengendalian diabetes secara ketat dengan
insulin akan menurunkan jumlah HbAIC yang terbentuk, dan
dengan demikian pengukuran konsentrasi HbAIC secara
klinis digunakan sebagai indeks kontrol diabetes selama
Normal
periode 4-6 minggu sebelum pengukuran.
Peran hiperglikemia kronik pada timbulnya penyulit
jangka-panjang diabetes dibahas di bawah.
EFEK DEFISIENSI GLUKOSA
INTRASEL
Kelebihan glukosa di luar sel pada diabetes berbeda dengan
defisit intrasel. Katabolisme glukosa secara normal adalah
sumber utama energi untuk proses-proses sel, dan pada
diabetes, kebutuhan energi hanya dapat dipenuhi dengan
menggunakan cadangan protein dan lemak. Terjadi peng-
aktifan mekanisme-mekanisme yang sangat meningkatkan
katabolisme protein dan lemak, dan salah satu akibat
katabolisme lemak adalah ketosis.
Kurangnya penggunaan glukosa dan defisiensi deteksi
hormon (insulin, leptin, CCK) di sel-sel hipotalamus yang
mengatur rasa kenyang mungkin merupakan penyebab hi-
perfagia pada diabetes. Area makan hipotalamus tidak ter-
hambat dan karenanya pasien tidak merasa kenyang se-
hingga asupan makanan meningkat.
Deplesi glikogen adalah konsekuensi defisit glukosa in-
trasel yang biasa terjadi, dan kandungan glikogen dalam hati
dan otot rangka pada hewan diabetes biasanya menurun.
PERUBAHAN DALAM
METABOLISME PROTEIN
Pada diabetes, kecepatan katabolisme asam amino menjadi
CO2 dan H2O meningkat. Selain itu, lebih banyak asam
amino diubah menjadi glukosa di hati. Peningkatan gluko-
neogenesis memiliki banyak sebab. Glukagon merangsang
Gliserol
glukoneogenesis, dan pada diabetes biasanya terjadi hiper-
glukagonemia. Glukokortikoid adrenal juga berperan
meningkatkan glukoneogenesis jika meningkat kadarnya
Hati Asam pada pengidap diabetes yang parah. Pasokan asam amino
laktat
untuk glukoneogenesis meningkat karena, tanpa adanya
insulin, sintesis protein di otot menurun dan kadar asam
amino dalam darah meningkat. Alanin mudah diubah
menjadi glukosa. Selain itu, aktivitas enzim yang meng-
Otot dan
atalisis perubahan piruvat dan fragmen metabolik 2-karbon
jaringan lain lain menjadi glukosa juga meningkat. Enzim-enzim tersebut
mencakup fosfoenolpiruvat karboksikinase, yang memper-
mudah perubahan oksaloasetat menjadi fosfo-enolpiruvat
(lihat Bab 1). Mereka juga mencakup fruktosa 1,6-difosfatase,
yang mengatalisis perubahan fruktosa difosfat menjadi
fruktosa 6-fosfat, dan glukosa 6-fosfatase, yang mengontrol
masuknya glukosa ke dalam sirkulasi dari hati. Peningkatan
 BAB 24
asetil-KoA meningkatkan aktivitas piruvat karboksilase, dan
defisiensi insulin meningkatkan pasokan asetil-KoA karena
lipogenesis berkurang. Piruvat karbok-silase mengatalisis
perubahan piruvat menjadi oksaloasetat (lihat Gambar 1-22).
Pada diabetes, efek akhir peningkatan perubahan
protein menjadi CO2, H2O, dan glukosa, ditambah ber-
kurangnya sintesis protein, adalah terkurasnya protein, dan
tubuh menjadi kurus. Deplesi protein oleh sebab apapun
berkaitan dengan penurunan “resistensi” terhadap infeksi.
METABOLISME LEMAK
PADA DIABETES
Kelainan utama metabolisme lemak pada diabetes adalah
akselerasi katabolisme lemak, disertai peningkatan pembentukan
badan-badan keton, dan penurunan sintesis asam lemak dan
trigliserida. Pada diabetes, manifestasi gangguan metabolisme
lemak sedemikian menonjol sehingga penyakit ini pernah
disebut “lebih merupakan penyakit metabolisme lemak daripada
metabolisme karbohidrat”.
Lima puluh persen jumlah glukosa yang dimakan secara
normal dibakar menjadi CO2 dan H2O; 5% diubah menjadi
glikogen; dan 30—40% diubah menjadi lemak di jaringan
adiposa. Pada diabetes, kurang dari 5% diubah menjadi lemak
walaupun jumlah yang dibakar menjadi CO2 dan H2O juga
menurun dan jumlah yang diubah menjadi glikogen tidak
meningkat. Dengan demikian, glukosa tertimbun dalam aliran
darah dan bocor melalui urine.
Peran lipoprotein lipase dan lipase peka-hormon dalam
mengatur metabolisme deposit lemak dibahas di Bab 1. Pada
diabetes, perubahan glukosa menjadi asam lemak di depot
menurun karena defisiensi glukosa intrasel. Insulin meng-
hambat lipase peka-hormon di jaringan adiposa, dan, dengan
tidak adanya hormon ini, kadar plasma asam lemak bebas
(NEFA, UFA, FFA) menjadi lebih dari dua kali lipat.
Peningkatan glukagon juga berperan dalam mobilisasi FFA.
Dengan demikian, pada diabetes kadar FFA setara dengan kadar
glukosa plasma dan dalam beberapa hal merupakan indikator
keparahan status diabetes yang lebih baik. Di hati dan jaringan
lain, asam lemak mengalami katabolisme menjadi asetil-KoA.
Sebagian asetil-KoA dibakar bersama residu asam amino untuk
menghasilkan CO2 dan H2O dalam siklus asam sitrat. Namun,
pasokan melebihi kapasitas jaringan melakukan katabolisme
asetil-KoA.
Selain peningkatan glukoneogenesis dan meningkatnya
glukosa dalam sirkulasi seperti yang disebutkan di atas,
terjadi gangguan mencolok dalam perubahan asetil-KoA
menjadi malonil-KoA lalu menjadi asam lemak. Hal ini
disebabkan oleh karena defisiensi asetil karboksilase, enzim
yang mengatalisis perubahan. Kelebihan asetil-KoA diubah
menjadi badan-badan keton (Boks Klinis 24–2).
Pada diabetes yang tidak terkontrol, konsentrasi plasma
trigliserida dan kilomikron serta FFA meningkat, dan plasma
sering lipemik. Peningkatan konstituen-konstituen ini terutama
disebabkan oleh penurunan pengangkutan trigliserida ke dalam
depot lemak. Penurunan aktivitas lipoprotein lipase juga
berperan dalam penurunan pengangkutan ini.
Fungsi Endokrin Pankreas & Pengaturan Metabolisme Karbohidrat 439
BOKS KLINIS 24-2
Ketosis
Bila terjadi kelebihan asetil-KoA dalam tubuh, sebagian dari
zat ini diubah menjadi asetoasetil-KoA dan kemudian, di
hati, menjadi asetoasetat. Asetoasetat dan turunan-
turunannya, aseton dan β-hidroksibutirat, masuk ke dalam
sirkulasi dalam jumlah besar (lihat Bab 1).
Badan keton dalam darah ini merupakan sumber energi
penting pada keadaan puasa. Separuh dari tingkat metabolik
pada anjing normal yang puasa dikatakan disebabkan oleh
metabolisme keton. Tingkat penggunaan keton pada
penderita diabetes juga cukup tinggi. Telah diperhitungkan
bahwa angka maksimum lemak yang dapat dikatabolisme
tanpa timbulnya ketosis adalah 2,5 g/kg berat tubuh/h pada
pasien diabetes. Pada diabetes yang tidak diobati,
pembentukan lebih besar dari angka ini, dan badan-badan
keton menumpuk dalam aliran darah.
ASIDOSIS
Seperti dinyatakan di Bab 1, asetoasetat dan β-
hidroksibutirat adalah anion dari asam yang cukup kuat
asam asetoasetat dan asam β-hidroksibutirat. Ion-ion
hidrogen dari asam-asam ini disangga, tetapi kapasitas
pendaparan ini segera terlampaui jika produksi meningkat.
Asidosis yang terjadi merangsang pernapasan, menimbulkan
respirasi cepat dan dalam yang oleh Kussmaul disebut
sebagai air hunger dan diberi nama pernapasan Kussmaul.
Urine menjadi asam. Namun, bila kemampuan ginjal
mengganti kation-kation plasma yang menyertai anion-
anion organik dengan H+ dan NH4+ terlampaui, maka Na+
dan K+ keluar melalui urine. Keluarnya elektrolit dan air
menyebabkan dehidrasi, hipovolemia, dan hipotensi.
Akhirnya, asidosis dan dehidrasi menekan kesadaran
menjadi koma. Asidosis diabetes merupakan kedaruratan
medis. Karena saat ini infeksi yang dahulu sering menjadi
penyulit diabetes dapat dikontrol dengan antibiotik, asidosis
menjadi penyebab tersering kematian dini pada diabetes
klinis.
Pada asidosis berat, Na+ tubuh total sangat menurun,
dan bila kehilangan Na+ melebihi kehilangan air, Na+ plasma
juga rendah. Kalium tubuh total juga rendah, tetapi K+
plasma biasanya normal, sebagian karena volume CES
menurun dan sebagian karena K+ berpindah dari sel ke CES
bila konsentrasi H+ CES tinggi. Faktor lain yang cenderung
mempertahankan K+ plasma adalah tidak adanya pemasukan
K+ ke dalam sel yang diinduksi oleh insulin.
KOMA
Koma pada diabetes dapat disebabkan oleh asidosis dan
dehidrasi. Namun, glukosa plasma dapat meningkat sampai ke
tahap tertentu yang tanpa bergantung pada pH plasma,
hiperosmolaritas plasma menyebabkan ketidaksadaran (koma
440 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi

hiperosmolar). Penumpukan laktat dalam darah (asidosis
laktat) juga mempersulit ketoasidosis diabetes bila jaringan
mengalami hipoksia, dan asidosis laktat itu sendiri dapat
menyebabkan koma. Terjadi edema otak pada sekitar 1 %
dari anak dengan ketoasidosis, dan hal ini dapat
menyebabkan koma. Penyebab edema otak ini tidak
diketahui, tetapi hal ini merupakan penyulit serius dengan
angka ke-matian sekitar 25%.
METABOLISME KOLESTEROL
Pada diabetes, kadar kolesterol plasma biasanya meningkat,
dan hal ini berperan dalam percepatan timbulnya penyakit
vaskular aterosklerotik yang merupakan penyulit jangka
panjang utama diabetes pada manusia. Peningkatan kadar
kolesterol plasma disebabkan oleh peningkatan konsentrasi
very low density lipoprotein (VLDL) dan low density
lipoprotein (LDL) plasma (lihat Bab 1). Hal ini sebaliknya
mungkin disebabkan oleh peningkatan produksi VLDL oleh
hati atau penurunan pengeluaran VLDL dan LDL dari
sirkulasi.
Katabolisme lemak meningkat, dan sistem dibanjiri oleh
trigliserida dan FFA. Sintesis lemak terhambat, dan jalur ka-
tabolik yang kelebihan beban tidak dapat mengatasi kelebihan
asetil-KoA yang terbentuk. Di hati, asetil-KoA diubah menjadi
badan-badan keton. Dua dari badan keton ini adalah asam
organik, dan timbul asidosis metabolik jika keton menumpuk.
Selain dehidrasi terjadi deplesi Na+ dan K+ karena kation-
kation plasma ini diekskresikan dengan anion-anion organik
yang tidak diganti oleh H+ dan NH4+ yang disekresi oleh
ginjal. Akhirnya, pasien atau hewan yang mengalami asidosis,
hipovolemi, dan hipotensi menjadi ko-matosa karena efek
toksik asidosis, dehidrasi, dan hiperosmo-laritas pada sistem
saraf dan meninggal bila tidak diobati.
Semua kelainan tersebut diperbaiki dengan pemberian
insulin. Walaupun pengobatan darurat untuk asidosis juga
mencakup pemberian alkali untuk mengatasi asidosis dan
air, Na+, dan K+ parenteral untuk memulihkan simpanan
tubuh, hanya insulin yang memperbaiki gangguan mendasar
dengan suatu cara yang memungkinkan pulihnya pasien ke
keadaan normal.

RINGKASAN KELEBIHAN INSULIN

Karena kompleksnya kelainan metabolik pada diabetes,
maka perlu dibuat ringkasan. Salah satu gambaran kunci GEJALA
pada defisiensi insulin (Gambar 24–9) adalah menurunnya Semua konsekuensi kelebihan insulin yang diketahui adalah
pemasukan glukosa ke dalam berbagai jaringan (penurunan manifestasi, langsung atau tidak langsung, dari efek hipo-
penggunaan perifer). Peningkatan pelepasan glukosa dari glikemia pada sistem saraf. Kecuali pada orang yang telah
hati juga meningkat (peningkatan produksi), sebagian berpuasa cukup lama, glukosa adalah satu-satunya bahan
disebabkan oleh kelebihan glukagon. Hiperglikemia yang bakar yang digunakan dalam jumlah besar oleh otak.
terjadi menyebabkan glikosuria dan diuresis osmotik yang Simpanan karbohidrat dalam jaringan saraf sangat terbatas,
menyebabkan dehidrasi. Dehidrasi menimbulkan polidipsia. dan fungsi normal bergantung pada pasokan glukosa yang
Karena defisiensi glukosa intrasel, maka nafsu makan berkelanjutan. Bila kadar glukosa plasma turun, gejala-gejala
meningkat, glukosa dibentuk dari protein (glukoneogenesis), awal adalah berdebar-debar, berkeringat, dan kegelisahan
dan pasokan energi dipertahankan dengan metabolisme karena efek saraf otonom. Gejala-gejala ini tampak pada
protein dan lemak. Akibatnya terjadi penurunan berat, kadar glukosa yang sedikit lebih rendah daripada kadar saat
defisiensi protein, dan penurunan fungsi mental. pengaktifan otonom dimulai, karena ambang untuk gejala
sedikit di atas ambang untuk pengaktifan awal. Pada kadar
Definisi insulin
(dan kelebihan glukagon) glukosa plasma yang lebih rendah, timbul apa yang disebut
sebagai gejala neuroglikopenik. Gejala-gejala ini mencakup
rasa lapar serta kebingungan dan kelainan kognitif lain. Pada
Penurunan Peningkatan kadar glukosa plasma yang lebih rendah lagi, terjadi letargi,
Peningkatan
ambilan katabolisme
lipolisis koma, kejang, dan akhirnya kematian, Jelaslah, awitan gejala
glukosa protein
hipoglikemik mengharuskan terapi segera dengan glukosa
atau minuman yang mengandung glukosa misalnya jus
Hiperglikemia, Peningkatan Peningkatan jeruk. Walaupun respons yang lazim terjadi adalah hilangnya
glikosuria, asam amino FFA plasma, gejala dengan cepat, namun dapat terjadi kelainan yang
diuresis osmotik, plasma, hilang- ketogenesis,
deplesi nya nitrogen ketonuria, berkisar dari penurunan daya intelektual sampai koma
elektrolit melalui urine ketonemia apabila hipo-glikemianya berat dan berkepanjangan.

Dehidrasi,
asidosis
MEKANISME KOMPENSASI
Salah satu kompensasi penting untuk hipoglikemia adalah
penghentian sekresi insulin endogen. Inhibisi sekresi
Koma,
kematian insulin terjadi pada kadar glukosa plasma sekitar 80 mg/
dL (Gmabar 24–10). Selain itu hipoglikemia mencetus-
GAMBAR 24-9 Efek defisiensi insulin. (Sumbangan RJ Havel). kan peningkatan sekresi paling sedikit empat hormon
 BAB 24 Fungsi Endokrin Pankreas & Pengaturan Metabolisme Karbohidrat 441

Glukosa plasma TABEL 24–4 Faktor yang memengaruhi sekresi insulin.

mmol/L mg/dL
Stimulator Inhibitor
90
4,6 Inhibisi sekresi insulin Glukosa Somatostatin

75 Manosa 2-Deoksiglukosa

3,8 Sekresi glukagon, epinefrin, Asam amino (leusin, arginin, Manoheptulosa

hormon pertumbuhan lain-lain)
60
Hormon usus (GIP, GLP-1 Stimulator adrenergik-α
3,2 Sekresi kortisol (norepinefrin, epinefrin)
2,8 Disfungsi kognitif [7-36], gastrin, sekretin, CCK;
lain-lain?)
45
Asam β-keto Penghambat adrenergik-β
2,2 Letargi
(propranolol)
1,7 30 Koma Asetilkolin

1,1 Kejang GLukagon Galanin

15
0,6 Kerusakan otak permanen, kematian
0 0
GAMBAR 24-10 Kadar glukosa plasma pada darah vena saat
munculnya berbagai tanda hipoglikemia.
pengatur lainnya: glukagon, epinefrin, hormon pertumbuhan,
dan kortisol. Respons epinefrin berkurang selama tidur.
Glukagon dan epinefrin meningkatkan pengeluaran glukosa oleh
hati dengan meningkatkan glukoneogenesis. Hormon per-
tumbuhan menurunkan penggunaan glukosa di berbagai
jaringan tepi, dan kortisol memiliki efek serupa. Kunci
pengaturan-imbangan (counter-regulation) ini tampaknya
adalah epinefrin dan glukagon: bila konsentrasi plasma salah
satunya meningkat, penurunan kadar glukosa plasma diperbaiki;
tetapi bila keduanya tidak dapat meningkat, tidak atau hanya
sedikit terjadi peningkatan kadar glukosa plasma kompensatorik.
Kerja hormon-hormon lain bersifat suplementer.
Perhatikan bahwa lepas-muatan saraf otonom dan
pelepasan hormon-hormon penyeimbang biasanya terjadi pada
konsentrasi glukosa plasma yang lebih tinggi daripada
konsentrasi glukosa terjadinya defisit kognitif atau perubahan
SSP yang lebih serius lainnya (Gambar 24-10). Untuk pengidap
diabetes yang diterapi insulin, gejala-gejala yang disebabkan oleh
lepas-muatan otonom berfungsi sebagai peringatan untuk
mencari penggantian glukosa. Namun, terutama pada pasien
diabetes yang telah lama yang dikontrol secara ketat, gejala
otonom mungkin tidak muncul, dan timbul hypoglicemia
unawareness yang dapat menimbulkan masalah klinis.
PENGATURAN
SEKRESI INSULIN
Konsentrasi normal insulin yang diukur dengan radioimmu-
noassay pada plasma vena perifer manusia normal dalam
keadaan puasa adalah 0-70 pU/mL (0-502 pmol/L). Jumlah
insulin yang disekresikan pada keadaan basal adalah sekitar 1
U/j, dengan peningkatan 5-10 kali lipat setelah makan.
Dengan demikian, jumlah rerata yang disekresikan per hari
pada orang normal adalah sekitar 40 U (287 nmol).
AMP siklik dan berbagai bahan
Diazoksid
penghasil cAMP
Diuretik tiazid
Stimulator adrenergik β Deplesi K+
Teofilin Fenitoin
Sulfonilurea Aloksan
Inhibitor mikrotubulus
Insulin
Faktor yang merangsang dan menghambat sekresi
insulin dirangkum dalam Tabel 24–4.
EFEK KADAR GLUKOSA PLASMA
Telah lama diketahui bahwa glukosa bekerja secara langsung
pada sel B pankreas untuk meningkatkan sekresi insulin.
Respons terhadap glukosa bersifat bifasik; terjadi
peningkatan sekresi yang pesat tetapi singkat diikuti oleh
peningkatan yang lambat dan berkepanjangan.
Glukosa masuk ke dalam sel B melalui pengangkut
GLUT 2 dan mengalami fosforilasi oleh glukokinase,
kemudian dimetabolisme menjadi piruvat di sitoplasma
(Gambar 24–11). Piruvat masuk mitokondria dan dime-
tabolisasi menjadi CO2 dan H2O melalui siklus asam sitrat
disertai pembentukan ATP oleh fosforilasi oksidatif. ATP
masuk ke sitoplasma, tempat zat ini menghambat kanal K+
peka-ATP, mengurangi efluks K+. Hal ini menyebabkan
depolarisasi sel B, dan Ca2+ masuk ke kanal Ca2+ gerbang-
tegangan. Influks Ca2+ menyebabkan eksositosis depot
granula sekretorik yang mengandung insulin dan
menyebabkan lonjakan awal sekresi insulin.
Metabolisme piruvat melalui siklus asam sitrat juga
menyebabkan peningkatan glutamat intrasel. Glutamat
tampaknya bekerja pada depot granula sekretorik kedua,
membuat granula-granula ini mudah dibebaskan. Glutamat
mungkin bekerja dengan menurunkan pH dalam granula
sekretorik, suatu langkah penting dalam pematangan granula.
Pembebasan granula-granula ini kemudian menghasilkan fase
kedua dari respons insulin terhadap glukosa. Karena itu,
glutamat tampaknya berfungsi sebagai caraka kedua intrasel
yang menyiapkan granula untuk sekresi.
442 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
Glukosa
GLUT 2
Glukokinase
Glukosa-P
Pyr
Glu
Insulin
Siklus asam
sitrat
Ca2+
ATP ATP
K+ K+
GAMBAR 24-11 Sekresi insulin. Glukosa masuk ke sel B melalui
pengangkut glukosa GLUT 2. Glukosa mengalami fosforilasi dan
dimetabolisme menjadi piruvat (Pyr) di sitoplasma. Pyr masuk ke
mitokondria dan dimetabolisme melalui siklus asam sitrat. ATP yang
dibentuk oleh fosforilasi oksidatif menghambat kanal K+ peka-ATP,
menurunkan efluks K+. Hal menyebabkan depolarisasi sel B dan
influks Ca2+ meningkat. Ca2+ merangsang pengeluaran insulin melalui
eksositosis. Glutamat (Glu) juga terbentuk, dan zat ini mematangkan
granula sekretorik, mempersiapkan granula-granula ini untuk
eksositosis.
Kontrol umpan-balik glukosa plasma pada sekresi
normal secara normal beroperasi dengan presisi yang tinggi,
sehingga kadar insulin dan glukosa plasma setara satu sama
lain dengan konsistensi yang luar biasa.
TURUNAN PROTEIN & LEMAK
Insulin merangsang masuknya asam-asam amino ke dalam
protein dan melawan katabolisme lemak yang menghasilkan
asam-asam β-keto. Dengan demikian, tidak mengherankan
bahwa arginin, leusin, dan beberapa asam amino tertentu
merangsang sekresi insulin, seperti juga asam-asam β-keto
misalnya asetoasetat. Seperti glukosa, senyawa-senyawa ini
menghasilkan ATP bila dimetabolisme, dan hal ini menutup
kanal K+ yang peka-ATP di sel-sel B. Selain itu, L-arginin
adalah prekursor NO, dan NO merangsang sekresi insulin.
OBAT HIPOGLIKEMIK ORAL
Tolbutamid dan turunan sulfonilurea lainnya misalnya
asetoheksamid, tolazamid, glipizid, dan gliburid merupakan
obat hipoglikemik yang secara oral aktif yang menurunkan
gula darah dengan meningkatkan pelepasan insulin. Obat-
obat ini hanya bekerja pada pasien yang masih memiliki sel B
dan tidak efektif setelah pankreatektomi atau pada diabetes
tipe 1. Mereka berikatan dengan kanal K+ peka-ATP di
membran sel B dan menghambat aktivitas kanal, menyebab-
kan depolarisasi membran sel B, dan meningkatkan influks
Ca2+ sehingga terjadi pembebasan insulin, tanpa bergantung
pada peningkatan glukosa plasma.
Hipoglikemia hiperinsulinemik persisten pada neonatus
merupakan suatu penyakit dengan peningkatan insulin
plasma walaupun terjadi hipoglikemia. Penyakit ini
disebabkan oleh mutasi di gen-gen untuk berbagai enzim di
sel B yang mengurangi efluks K+ melalui kanal K+ rentan-
ATP. Pengobatan berupa pemberian diazoksid, suatu obat
yang meningkatkan aktivitas kanal K+, pada kasus yang lebih
parah, pankreatektomi subtotal.
Biguanid metformin adalah obat hipoglikemik oral yang
bekerja tanpa keberadaan insulin. Metformin terutama
bekerja dengan mengurangi glukoneogenesis sehingga
keluaran glukosa oleh hati berkurang. Obat ini kadang-
kadang dikombinasikan dengan sulfonilurea dalam
pengobatan diabetes tipe 2. Metformin dapat menyebabkan
asidosis laktat, namun insidensnya umumnya rendah.
Troglitazon (Rezulin) dan tiazolidinedion terkait juga
digunakan dalam pengobatan diabetes karena obat-obat ini
meningkatkan pembuangan glukosa perifer yang diperantarai
oleh insulin sehingga terjadi penurunan resistensi terhadap
insulin. Obat-obat ini berikatan dengan, dan mengaktifkan,
peroxisomeproliferator-activated receptor y (PPARy) di inti sel.
Pengaktifan reseptor ini, yang merupakan anggota dari super-
famili faktor transkripsi inti sel peka-hormon, menyebabkan
normalisasi berbagai fungsi metabolik.
AMP SIKLIK & SEKRESI
INSULIN
Rangsangan yang meningkatkan kadar AMP di sel B akan
meningkatkan sekresi insulin, termasuk agonis adrenergik-β,
glukagon, dan inhibitor fosfodiesterase misalnya teofilin.
Golongan katekolamin memiliki efek ganda pada sekresi
insulin; mereka menghambat sekresi insulin melalui reseptor
adrenergik α2 dan merangsang sekresi insulin melalui
reseptor adrenergik-β. Efek akhir epinetrin dan norepinefrin
biasanya adalah inhibisi. Namun, bila dilakukan infus
katekolamin setelah pemberian obat penghambat adre-
nergika, maka inhibisi diubah menjadi stimulasi.
EFEK SARAF OTONOM
Cabang-cabang saraf vagus kanan mempersarafi pulau-pulau
Langerhans di pankreas, dan stimulasi vagus kanan
menyebabkan peningkatan sekresi insulin melalui reseptor
M4 (lihat Tabel 7-2). Atropin menghambat respons, dan
asetil-kolin merangsang sekresi insulin. Efek asetilkolin,
seperti efek glukosa, disebabkan oleh peningkatan Ca2+
sitoplasma, tetapi asetilkolin mengaktifkan fosfolipase C,
disertai pelepasan IP3 yang membebaskan Ca2+ dari
retikulum endoplasma.
Rangsangan saraf simpatis ke pankreas menghambat
sekresi insulin. Penghambatan ditimbulkan oleh pelepasan
norepinefrin yang bekerja pada reseptor adrenergik a2.
Namun, apabila reseptor adrenergik a dihambat, maka
stimulasi terhadap saraf simpatis menyebabkan peningkat-
an sekresi insulin yang diperantarai oleh reseptor adre-
nergik Polipeptida galanin ditemukan pada beberapa saraf
 BAB 24
otonom yang mempersarafi pulau Langerhans, dan galanin
menghambat sekresi insulin dengan mengaktifkan kanal K+
yang terhambat oleh ATP. Dengan demikian, meskipun
pankreas yang mengalami denervasi berespons terhadap
glukosa, namun persarafan otonom pankreas berperan
dalam pengaturan sekresi insulin (Boks Klinis 24–3).
HORMON USUS
Glukosa yang diberikan per oral menimbulkan efek stimulasi
yang lebih besar daripada glukosa yang diberikan secara
intravena, dan asam amino yang diberikan per oral juga
menimbulkan respons insulin yang lebih besar daripada asam
amino intravena. Pengamatan ini mendorong eksplorasi
kemungkinan bahwa suatu zat yang disekresikan oleh mukosa
kanal cerna merangsang sekresi insulin. Glukagon, turunan
glukagon, sekretin, kolesistokinin (CCK), gastrin, dan peptida
penghambat lambung (gastric inhibitory peptide, GIP) semuanya
memiliki efek tersebut (lihat Bab 25), dan CCK memperkuat efek
asam amino merangsang insulin. Namun, GIP adalah satu-
satunya dari peptida-peptida ini yang menyebabkan stimulasi
apabila diberikan dalam dosis yang menghasilkan kadar GIP
darah setara dengan yang ditimbulkan oleh glukosa oral.
Baru-baru ini, perhatian terarah ke polipeptida mirip-
glukagon 1 (7-36) (GLP-1 [7-36]) sebagai faktor usus lain
yang merangsang sekresi insulin. Polipeptida ini adalah
produk praproglukagon (lihat bawah). Sel B memiliki
reseptor GLP-1 (7-36) serta reseptor GIP, dan GLP-1 (7-36)
merupakan hormon insulinotropik yang lebih poten
daripada GIP. GIP dan GLP-1 (7-36) tampaknya bekerja
dengan meningkatkan influks Ca2+ melalui kanal Ca2+
berpintu-tegangan.
Kemungkinan peran somatostatin dan glukagon
pankreas dalam pengaturan sekresi insulin dibahas di bawah.
BOKS KLINIS 24-3
Efek Deplesi K+
Deplesi K+ menurunkan sekresi insulin, dan pasien yang
kekurangan K+, misal, pasien hiperaldosteronisme primer
(lihat Bab 20), memperlihatkan kurva toleransi glukosa
diabetes. Kurva ini pulih ke normal dengan penggantian K+.
KIAT TERAPEUTIK
Diuretik tiazid, yang menyebabkan hilangnya K+ serta
Na+ melalui urine (lihat Bab 37), menurunkan toleransi
glukosa dan menyebabkan diabetes semakin parah.
Obat-obat ini tampaknya menimbulkan efek tersebut
terutama karena efek penurunan K+-nya, walaupun
sebagian juga menyebabkan kerusakan sel pulau
Langerhans. Diuretik hemat-kalium, misalnya amilorid,
seyogianya diberikan kepada pasien diabetes yang
memerlukan pengobatan ini.
Fungsi Endokrin Pankreas & Pengaturan Metabolisme Karbohidrat 443
PERUBAHAN JANGKA-
PANJANG PADA RESPONS SEL B
Besar respons insulin terhadap suatu rangsangan sebagian
ditentukan oleh riwayat sekretorik sel B. Orang yang diberi
diet tinggi karbohidrat selama beberapa minggu tidak saja
memiliki kadar insulin plasma puasa yang lebih tinggi tetapi
juga memperlihatkan respons sekretorik yang lebih besar
terhadap glukosa daripada orang yang diberi makan
isokalorik rendah-karbohidrat.
Walaupun berespons terhadap stimulasi dengan hipertrofi
seperti sel-sel endokrin lainnya, sel B akan mengalami kelelahan
dan berhenti melakukan sekresi (B-cellexhaustion) apabila rang-
sangan besar dan berkepanjangan. Cadangan pankreas cukup
besar, dan pada hewan percobaan sulit dibuat kelelahan sel B;
tetapi bila cadangan pankreas dikurangi dengan pankreatektomi
parsial atau aloksan dosis kecil, dapat dihasilkan kelelahan sel B
dengan semua tindakan yang secara terus-menerus meningkat-
kan kadar glukosa plasma. Sebagai contoh, pada hewan dengan
cadangan pankreas terbatas diabetes dapat ditimbulkan oleh
ekstrak hipofisis anterior, hormon pertumbuhan, hormon tiroid,
atau pemberian infus glukosa berkepanjangan. Diabetes yang
dicetuskan oleh hormon pada hewan pada awalnya reversibel,
tetapi pemberian jangka panjang akan menyebab-kannya
menetap. Diabetes transien biasanya diberi nama sesuai
penyebabnya, mis. “diabetes hipofisis”, “diabetes tiroid”. Diabetes
permanen yang menetap setelah pemberian bahan-bahan di atas
dihentikan diberi awalan meta, mis. “diabetes metahipofisis” atau
“diabetes metatiroid”. Bila insulin diberikan bersama dengan
hormon-hormon diabetogenik, sel B akan terlindung, mungkin
karena glukosa plasma menurun, dan diabetes tidak terjadi.
Hal yang menarik dalam hal ini adalah bahwa faktor
genetik mungkin berperan dalam kontrol cadangan sel B. Pada
mencit dengan gen untuk IRS-1 yang telah di-knockout (lihat
atas), terjadi respons kompensatorik sel B yang kuat. Namun,
pada knockout IRS-2, kompensasi tersebut berkurang dan
timbul fenotipe diabetes yang lebih parah.
GLUKAGON
KIMIA
Glukagon manusia, suatu polipeptida linear dengan berat
molekul 3485, dihasilkan oleh sel A pulau Langerhans pankreas
dan kanal cerna bagian atas. Polipeptida ini mengandung 29
residu asam amino. Semua glukagon mamalia tampaknya
memiliki struktur serupa. Prapro-glukagon manusia (Gambar
24-12) adalah suatu polipeptida 179 asam amino yang dijumpai
di sel A pankreas, di sel L di kanal cerna bagian bawah, dan di
otak. Molekul ini merupakan produk sebuah mRNA, tetapi di
jaringan yang berbeda diolah secara berlainan. Di sel A, molekul
ini diolah terutama menjadi glukagon dan fragmen proglukagon
utama (major proglucagon fragment-, MPGF). Di sel L, ia
terutama diolah menjadi glisentin, suatu polipeptida yang terdiri
dari glukagon yang diperpanjang oleh residu asam amino
tambahan di salah satu ujung, plus glucagon-like polypeptides 1
dan 2 (GLP-1 dan GLP-2) Oksintomodulin juga terbentuk, dan
baik pada sel A maupun L, tersisa glycentin-related-
444 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
S GRPP Glukagon GLP-1
Oksi
Glisentin MPGF
Sel A Sel L
Glukagon Glisentin
MPGF GLP-1
GRPP GLP-2
Oksintomodulin
GRPP
GAMBAR 24-12 Pengolahan pascatranslasi praproglukagon di
sel A dan L. S, peptida sinyal; GRPP, glycentin-related polypeptide;
GLP, glucagon-like polypeptide; Oxy, Oxyntomodulin; MPGF, major
proglucagon fragment. (Dimodifikasi dari Drucker DJ: Glucagon and
glucagon-like peptides. Pancreas 1990;5:484).
polypeptide (GRPP). Glisentin memiliki sebagian aktivitas
glukagon. GLP-1 dan GLP-2 sendiri tidak memiliki aktivitas
biologik yang jelas. Namun, GLP-1 mengalami pengolahan
lebih lanjut dengan pengeluaran tujuh residu asam amino
terminal N, dan produknya, GLP-1 (7-36), merupakan stimu-
lator kuat sekresi insulin yang juga meningkatkan penggunaan
glukagon (lihat atas). GLP-1 dan GLP-2 juga dihasilkan di
otak. Fungsi GLP-1 di lokasi ini belum jelas, tetapi GLP-2
tampaknya merupakan mediator di suatu jalur dari nukleus
traktus solitarius (NTS) ke nukleus dorsomedial hipotalamus,
dan penyuntikan GLP-2 menghambat asupan makanan.
Oksintomodulin menghambat sekresi asam lambung,
walaupun peran fisiologik masih belum dipastikan, dan GRPP
belum diketahui memiliki peran fisiologik yang jelas.
EFEK
Glukagon bersifat glikogenolitik, glukoneogenik, lipolitik, dan
ketogenik. Hormon ini bekerja pada reseptor terikat protein-G
dengan berat molekul sekitar 190.000. Di hati, hormon ini
bekerja melalui Gs untuk mengaktifkan adenilil siklase dan
meningkatkan AMP siklik intrasel. Hal ini menyebabkan
pengaktifan fosforilase melalui protein kinase A sehingga
terjadi peningkatan pemecahan glikogen dan peningkatan
glukosa plasma. Namun, glukagon bekerja di reseptor
glukagon yang berbeda yang terletak di sel hati yang sama
untuk mengaktifkan fosfolipase C, sehingga menyebabkan
peningkatan Ca2+ sitoplasma yang juga merangsang
glikogenolisis. Protein kinase A juga menurunkan meta-
bolisme glukosa 6-fosfat (Gambar 24–13) dengan meng-
hambat perubahan fosfoenolpiruvat menjadi piruvat. Enzim
ini juga menurunkan konsentrasi fruktosa 2,6-difosfat, dan hal
ini menghambat perubahan fruk-tosa 6-fosfat menjadi
fruktosa 1,6-difosfat. Terjadi peningkatan penimbunan
glukosa 6-fosfat yang menyebabkan peningkatan pembentuk-
an dan pelepasan glukosa.
Glukagon tidak menyebabkan glikogenolisis di otot.
Hormon ini meningkatkan glukoneogenesis dari asam-asam
amino yang tersedia di hati dan meningkatkan kecepatan
metabolik. Glukagon meningkatkan pembentukan badan
keton dengan menurunkan kadar malonil-KoA di hati.
Glikogen
GLP-2
Glukagon
Glukosa 6-PO4 Glucose
AMP siklik
Fruktosa 6-PO4
Fruktosa Protein
2, 6-biPO4 kinase A
Fruktosa 1, 6-biPO4
Fosfoenolpiruvat
Piruvat
GAMBAR 24-13 Mekanisme bagaimana glukagon
meningkatkan keluaran glukosa dari hati. Tanda panah tebal
menandakan fasilitasi, dan tanda panah terputus-putus
menandakan inhibisi.
Aktivitas lipolitiknya, yang menyebabkan peningkatan keto-
genesis, dibahas di Bab 1. Efek kalorigenik glukagon tidak
disebabkan hanya oleh hiperglikemia tetapi mungkin oleh
peningkatan deaminasi asam amino di hati.
Glukagon eksogen dosis besar menimbulkan efek
inotropik positif pada jantung (lihat Bab 30) tanpa
menyebabkan peningkatan eksitabilitas miokardium,
mungkin karena hormon ini meningkatkan AMP miokar-
dium. Penggunaan hormon ini dalam pengobatan penyakit
jantung telah dianjurkan, tetapi tidak terdapat bukti peran
fisiologik glukagon dalam pengaturan fungsi jantung.
Glukagon juga merangsang sekresi hormon pertumbuhan,
insulin, dan somatostatin pankreas.
METABOLISME
Glukagon memiliki waktu-paruh dalam sirkulasi 3-10 menit.
Hormon ini dipecah oleh banyak jaringan tetapi terutama
oleh hati. Karena glukagon disekresi ke dalam vena porta dan
mencapai hati sebelum mencapai sirkulasi perifer, maka
kadar di darah perifer relatif rendah. Peningkatan kadar
glukagon di darah perifer yang disebabkan oleh rangsangan
eksitasi sangat mencolok pada pasien sirosis, mungkin
karena penurunan penguraian hormon oleh hati.
PENGATURAN SEKRESI
Faktor utama yang diketahui memengaruhi sekresi glukagon
diringkas dalam Tabel 24-5. Sekresi meningkat oleh hipo-
glikemia dan menurun oleh peningkatan glukosa plasma. Sel
B mengandung GABA, dan terdapat bukti bahwa seiring
dengan peningkatan sekresi insulin yang ditimbulkan oleh
hiperglikemia, GABA dilepaskan dan bekerja pada sel A
untuk menghambat sekresi glukagon dengan mengaktifkan
 BAB 24
TABEL 24–5 Faktor yang memengaruhi sekresi glukagon.
Stimulator Inhibitor
Asam amino (terutama asam Glukosa
amino glukogenik: alanin, serin,
glisin, sistein, dan treonin)
CCK, gastrin Somatostatin
Kortisol Sekretin
Olahraga FFA
Infeksi Keton
Stres lain Insulin
Stimulator adrenergik-β Fenitoin
Teofilin Stimulator adrenergik-α
Asetilkolin GABA
reseptor GABAA. Reseptor GABAA adalah kanal Cl− dan
influks Cl− yang terjadi menyebabkan hiperpolarisasi sel A.
Sekresi juga ditingkatkan oleh rangsangan saraf simpatis
pada pankreas, dan efek simpatis ini diperantarai oleh
reseptor adrenergik-β dan cAMP. Tampaknya sel A mirip
dengan sel B, yaitu bahwa stimulasi reseptor adrenergik-β
meningkatkan sekresi dan stimulasi reseptor adrenergik-α
menghambat sekresi. Namun, respons pankreas terhadap
rangsangan simpatis tanpa adanya obat-obat penghambat
adalah peningkatan sekresi glukagon, sehingga efek reseptor
β predominan pada sel-sel penyekresi glukagon. Efek
stimulatorik berbagai stres dan mungkin olahraga dan
infeksi diperantarai paling sedikit oleh sistem saraf simpatis.
Rangsangan vagus juga meningkatkan sekresi glukagon.
Diet protein dan pemberian infus berbagai asam amino
meningkatkan sekresi glukagon. Asam-asam amino gluko-
genik tampaknya sangat poten dalam hal ini, karena mereka
adalah asam amino yang diubah menjadi glukosa di hati di
bawah pengaruh glukagon. Peningkatan sekresi glukagon
setelah makan protein juga perlu diperhatikan, karena asam
amino merangsang sekresi insulin, dan glukagon yang
dikeluarkan mencegah terbentuknya hipoglikemia sementara
insulin meningkatkan penyimpanan karbohidrat, lemak, dan
protein yang diserap. Sekresi glukagon meningkat selama
kelaparan. Sekresi mencapai puncak pada hari ketiga puasa,
pada saat glukoneogenesis maksimal. Setelah itu, kadar
glukagon plasma menurun karena asam lemak dan keton
menjadi sumber utama energi.
Selama olahraga, terjadi peningkatan penggunaan glukosa
yang diimbangi dengan peningkatan produksi glukosa yang
disebabkan oleh peningkatan kadar glukagon dalam darah.
Respons glukagon terhadap pemberian asam amino per
oral lebih besar daripada respons terhadap pemberian asam
amino per infus, yang mengisyaratkan bahwa terdapat
faktor perangsang glukagon yang disekresi dari mukosa
kanal cerna. CCK dan gastrin meningkatkan sekresi
Fungsi Endokrin Pankreas & Pengaturan Metabolisme Karbohidrat 445
glukagon, sementara sekretin menghambatnya. Karena
sekresi CCK dan gastrin keduanya ditingkatkan oleh
konsumsi protein, kedua hormon dapat menjadi perantara
kanal cerna respons glukagon. Inhibisi yang ditimbulkan
oleh somatostatin dibahas di bawah.
Sekresi glukagon juga dihambat oleh FFA dan keton.
Namun, penghambatan ini dapat diatasi, karena kadar
glukagon plasma tinggi pada ketoasidosis diabetes.
RASIO MOLAR INSULIN-GLUKAGON
Seperti dinyatakan sebelumnya, insulin bersifat glikogenik,
antiglukoneogenik, antilipolitik, dan antiketotik. Dengan
demikian, hormon ini meningkatkan penyimpanan nutrien-
nutrien yang diserap dan disebut “hormon penyimpanan
energi”. Glukagon, di pihak lain, bersifat glikogenolitik,
glukoneogenetik, lipolitik, dan ketogenik. Fiormon ini memo-
bilisasi simpanan energi dan disebut “hormon pelepas-an
energi”. Karena efek yang saling bertentangan ini, maka kadar
kedua hormon dalam darah harus dipertimbangkan dalam
setiap keadaan. Akan lebih sesuai bila kita berpikir dalam
kerangka rasio molar kedua hormon ini.
Rasio molar insulin-glukagon sangat berfluktuasi karena
sekresi glukagon dan insulin keduanya dimodifikasi oleh
keadaan-keadaan yang mendahului penerapan setiap
rangsangan (Tabel 24–6). Dengan demikian, sebagai contoh,
rasio molar insulin-glukagon pada diet berimbang adalah
sekitar 2,3. Pemberian infus arginin meningkatkan sekresi
kedua hormon dan meningkatkan rasio menjadi 3,0. Setelah
3 hari kelaparan, rasio turun menjadi 0,4, dan pemberian
infus arginin dalam keadaan ini menurunkan rasio menjadi
0,3. Sebaliknya, rasio menjadi 25 pada orang yang secara
terus-menerus mendapat infus glukosa dan meningkat
menjadi 170 setelah makan diet protein sewaktu pemberian
infus (Tabel 24-6). Peningkatan terjadi karena sekresi insulin
meningkat tajam, sementara respons glukagon yang biasa
TABEL 24–6 Rasio molar insulin-glukagon (l/G) dalam
darah dalam berbagai keadaan.
Simpanan (S) atau
Produksi (P)
Keadaan Glukosa oleh Hatia I/G
Ketersediaan glukosa
Makan karbohidrat 4+ (S) 70
jumlah besar
Glukosa intravena 2+ (S) 25
Makan ringan 1+ (S) 7
Glukosa dibutuhkan
Puasa semalam 1+ (P) 2,3
Diet rendah 2+ (P) 1,8
karbohidrat
Kelaparan 4+ (P) 0,4
a
1+ sampai 4+ menandakan ukuran relatif.
Sumbangan RH Unger.
446 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
BOKS KLINIS 24-4
Makrosomia & Defisiensi GLUT 1
Bayi yang lahir dari ibu diabetes sering memiliki berat lahir
yang tinggi dan organ besar (makrosomia). Keadaan ini
disebabkan oleh insulin yang berlebihan dalam janin, yang
sebagian disebabkan oleh stimulasi pankreas janin oleh
glukosa dan asam amino dari darah ibu yang diabetes.
Insulin bebas dalam darah ibu dirusak oleh protease di
plasenta, tetapi insulin yang terikat ke antibodi terlindung,
sehingga dapat mencapai janin. Dengan demikian,
makrosomia janin juga terjadi pada wanita yang membentuk
antibodi terhadap berbagai insulin hewan lalu terus
mendapat insulin hewan selama hamil.
Bayi dengan defisiensi GLUT-1 mengalami gangguan
transportasi glukosa melintasi sawar darah-otak. Kadar
glukosa CSS mereka rendah walaupun glukosa plasma normal
dan mereka mengalami kejang dan gangguan perkembangan.
terhadap protein hilang. Dengan demikian, sewaktu diperlu-
kan energi selama kelaparan, rasio molar insulin-glukagon
rendah, mendorong pemecahan glikogen dan glukoneo-
genesis; sebaliknya, bila kebutuhan akan mobilisasi energi
rendah, maka rasio menjadi tinggi, mendorong penyimpanan
glikogen, protein, dan lemak (Boks Klinis 24–4).
HORMON SEL PULAU
LANGERHANS YANG LAIN
Selain insulin dan glukagon, pulau Langerhans pankreas
menyekresi somatostatin dan polipeptida pankreas ke dalam
aliran darah. Zat-zat ini dilepaskan dari pankreas. Selain itu,
somatostatin mungkin berperan dalam proses pengaturan di
dalam pulau Langerhans yang menyesuaikan pola hormon
yang disekresi sebagai respons terhadap beragam rangsang.
SOMATOSTATIN
Somatostatin dan reseptornya dibahas di Bab 7. Somatostatin
14 (SS 14) dan bentuk perluasan terminal aminonya
somatostatin 28 (SS 28), dijumpai di sel D pulau Langerhans
pankreas. Kedua bentuk menghambat sekresi insulin, glu-
kagon, dan polipeptida pankreas dan mungkin bekerja lokal di
dalam pulau-pulau pankreas secara parakrin. SS 28 lebih aktif
daripada SS 14 dalam menghambat sekresi insulin, dan zat ini
tampaknya bekerja melalui reseptor SSTR 5 (lihat Bab 7).
Penderita tumor pankreas penyekresi somatostatin (somato-
statinoma) meng-alami hiperglikemia dan gejala-gejala
diabetes lain yang menghilang setelah tumor diangkat. Para
pasien tersebut juga mengalami dispepsia akibat lambatnya
pengosongan lambung dan penurunan sekresi asam lambung,
dan batu empedu, yang tercetus oleh penurunan kontraksi
kandung empedu akibat inhibisi sekresi CCK. Sekresi
somatostatin pankreas meningkat oleh beberapa rangsangan
yang juga merangsang sekresi insulin, yakni glukosa dan asam
amino, terutama arginin dan leusin. Sekresi juga ditingkatkan
oleh CCK. Somatostatin dikeluarkan dari pankreas dan kanal
cerna ke dalam darah perifer.
POLIPEPTIDA PANKREAS
Polipeptida pankreas manusia adalah suatu polipeptida linear,
mengandung 36 residu asam amino, yang dibentuk oleh sel F
pulau Langerhans. Hormon ini berkaitan erat dengan 2
polipeptida 36-asam-amino lain: polipeptida YY, suatu
hormon kanal cerna (lihat Bab 25), dan neuropeptida Y, yang
ditemukan di otak dan sistem saraf otonom (lihat Bab 7).
Semuanya berujung di tirosin dan mengalami amidasi di
terminal karboksilnya. Paling tidak sebagian sekresi
polipeptida pankreas berada di bawah kontrol kolinergik;
kadar plasma turun setelah pemberian atropin. Sekresinya
meningkat oleh makanan yang mengandung protein dan oleh
puasa, olahraga, dan hipoglikemia akut. Sekresinya menurun
oleh somatostatin dan glukosa intravena. Pemberian infus
leusin, arginin, dan alanin tidak memengaruhinya, sehingga
efek stimulasi makanan berprotein mungkin diperantarai
secara tidak langsung. Pada manusia, polipeptida pankreas
memperlambat penyerapan makanan, dan hormon ini
mungkin memperkecil fluktuasi dalam penyerapan. Namun,
fungsi faali sebenarnya masih belum diketahui.
SUSUNAN PULAU LANGERHANS
PANKREAS
Adanya hormon-hormon dalam pulau-pulau pankreas yang
memengaruhi sekresi hormon pulau lainnya mengisyaratkan
bahwa pulau-pulau tersebut berfungsi sebagai unit-unit
sekretorik dalam pengaturan homeostasis nutrien. Somato-
statin menghambat sekresi insulin, glukagon, dan polipeptida
pankreas (Gambar 24–14); insulin menghambat sekresi
glukagon; dan glukagon merangsang sekresi insulin dan
somatostatin. Seperti dinyatakan di atas, sel A dan D dan sel-
sel pensekresi polipeptida pankreas umumnya terletak di
daerah tepi pulau, dengan sel B di tengah. Jelas terdapat dua
jenis pulau Langerhans, pulau yang kaya-glukagon dan pulau
Glukagon Insulin
Somatostatin
Polipeptida
pankreas
GAMBAR 24-14 Efek hormon-hormon sel pulau Langerhans
pada sekresi hormon sel pulau Langerhans lainnya. Tanda panah
padat menunjukkan stimulasi; tanda panah terputus-putus
menunjukkan inhibisi.
 BAB 24
yang kaya-polipeptida pankreas, tetapi makna fungsional
pemisahan ini tidak diketahui. Hormon-hormon sel pulau
yang dilepaskan ke dalam CES mungkin berdifusi ke sel
pulau lain dan memengaruhi fungsinya (komunikasi
parakrin; lihat Bab 25). Telah dibuktikan bahwa terdapat taut
celah (gap junction) antara sel A, B, dan D dan hal ini
memungkinkan lewatnya ion dan molekul kecil lain dari satu
sel ke sel lain, yang dapat mengoordinasikan fungsi
sekretorik mereka.
EFEK HORMON LAIN &
OLAHRAGA PADA METABOLISME
KARBOHIDRAT
Olahraga memiliki efek langsung pada metabolisme
karbohidrat. Banyak hormon selain insulin, IGF-I, IGF-II,
gluka-gon, dan somatostatin juga berperan penting dalam
pengaturan metabolisme karbohidrat. Hormon-hormon
tersebut adalah epinefrin, hormon tiroid, glukokortikoid,
dan hormon pertumbuhan. Fungsi lain hormon-hormon ini
dibahas di tempat lain, tetapi ada baiknya bila efek mereka
pada metabolisme karbohidrat diringkas dalam konteks bab
ini.
OLAHRAGA
Masuknya glukosa ke dalam otot rangka meningkat selama
olahraga tanpa adanya insulin dengan menyebabkan
peningkatan jumlah pengangkut GLUT-4 independen-
insulin di membran sel otot (lihat atas). Meningkatnya
pemasukan glukosa ini menetap selama beberapa jam setelah
olahraga, dan olahraga teratur dapat menghasilkan
peningkatan kepekaan terhadap insulin yang berkepanjang-
an. Olahraga dapat mencetuskan hipoglikemia pada pasien
diabetes tidak hanya karena peningkatan ambilan glukosa
oleh otot tetapi juga oleh peningkatan penyerapan insulin
yang disuntikkan selama olahraga. Pasien diabetes harus
mendapat kalori tambahan atau menurunkan dosis insulin
mereka sewaktu berolahraga.
KATEKOLAMIN
Pengaktifan fosforilase di hati oleh katekolamin dibahas di
Bab 1. Pengaktifan terjadi melalui reseptor adrenergik-β,
yang meningkatkan AMP siklik intrasel, dan reseptor
adrenergik-a, yang meningkatkan Ca2+ intrasel. Pengeluaran
glukosa oleh hati meningkat, menimbulkan hiperglikemia.
Di otot, fosforilase juga diaktifkan melalui AMP dan
mungkin melalui Ca2+, tetapi glukosa 6-fosfat yang terbentuk
dapat dikatabolisme hanya menjadi piruvat karena tidak
adanya glukosa 6-fosfatase. Karena alasan yang masih belum
jelas, sejumlah besar piruvat diubah menjadi laktat, yang
berdifusi dari otot ke dalam sirkulasi (Gambar 24–15).
Laktat mengalami oksidasi di hati menjadi piruvat dan
diubah menjadi glikogen. Dengan demikian, respons
terhadap suntikan epinefrin mula-mula adalah glikogenolisis
yang diikuti oleh peningkatan kandungan glikogen hati.
Oksidasi laktat mungkin berperan dalam efek kalorigenik
Fungsi Endokrin Pankreas & Pengaturan Metabolisme Karbohidrat 447
+100
% perubahan dari tingkat awal
+50
Glikogen hati
Glukosa plasma
0
Laktat darah
−50 Glikogen otot
0 1 2 3
Waktu setelah penyuntikan epinefrin (j)
GAMBAR 24-15 Efek epinefrin pada glikogen jaringan,
glukosa plasma, dan laktat darah pada tikus yang diberi makan.
(Disalin dengan izin dari Ruch TC, Patton HD [editors]: Physiology and Biophysics,
20th ed, Vol 3. Saunders, 1973.)
epinefrin (lihat Bab 20). Epinefrin dan norepinefrin juga
membebaskan FFA ke dalam sirkulasi, dan epinefrin
menurunkan penggunaan glukosa di jaringan perifer.
HORMON TIROID
Hormon-hormon tiroid menyebabkan diabetes eksperi-
mental semakin parah; tirotoksikosis memperberat diabetes
klinis; dan pada hewan percobaan dengan penurunan
cadangan pankreas dapat ditimbulkan diabetes metatiroid.
Efek diabe-togenik utama dari hormon tiroid adalah
meningkatkan penyerapan glukosa dari kanal cerna, tetapi
hormon juga menyebabkan (mungkin dengan memperkuat
efek katekolamin) deplesi glikogen hati. Sel-sel hati yang
kekurangan glikogen mudah rusak. Bila hati rusak, maka
kurva toleransi glukosa bertipe diabetes karena hati sedikit
mengambil glukosa yang diserap. Hormon tiroid juga
mungkin mempercepat pemecahan insulin. Semua efek ini
bersifat hiperglikemik dan, bila cadangan pankreas kurang,
dapat menyebabkan kelelahan sel B.
GLUKOKORTIKOID ADRENAL
Hormon-hormon glukokortikoid dari korteks adrenal (lihat
Bab 20) meningkatkan glukosa darah dan menimbulkan
kurva toleransi glukosa tipe diabetes. Pada manusia, efek ini
mungkin hanya terjadi pada orang yang memiliki
predisposisi genetik menderita diabetes. Toleransi glukosa
menurun pada 80% pasien sindrom Cushing (lihat Bab 20),
dan 20% dari pasien ini mengidap diabetes klinis.
Glukokortikoid diperlukan bagi efek glukoneogenik
glukagon selama puasa. Hormon-hormon ini sendiri bersifat
glukoneogenik, tetapi peran utamanya bersifat permisif.
Pada insufisiensi adrenal, glukosa darah tetap normal
sepanjang asupan makanan dipertahankan, tetapi puasa
mencetuskan hipoglikemia dan kolaps. Efek insulin yang
menurunkan glukosa plasma sangat meningkat pada
insufisiensi adrenal. Pada hewan dengan diabetes
eksperimental, adrenalektomi secara mencolok menghilang-
kan diabetes. Efek diabetogenik utama adalah peningkatan
448 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
katabolisme protein disertai peningkatan glukoneogenesis di
hati; peningkatan glikogenesis dan ketogenesis di hati; dan
penurunan penggunaan glukosa di jaringan perifer relatif
terhadap kadar insulin darah yang mungkin disebabkan oleh
penghambatan fosforilasi glukosa.
HORMON PERTUMBUHAN
Hormon pertumbuhan manusia menyebabkan diabetes
klinis memburuk, dan 25% pasien tumor hipofisis anterior
penyekresi hormon pertumbuhan menderita diabetes. Hipo-
fisektomi menghilangkan diabetes dan mengurangi resistensi
insulin lebih besar daripada adrenalektomi, sedangkan
pemberian hormon pertumbuhan meningkatkan resistensi
insulin.
Efek hormon pertumbuhan sebagian bersifat langsung
dan sebagian diperantarai oleh IGF-I (lihat Bab 18). Hormon
pertumbuhan memobilisasi FFA dari jaringan adiposa,
sehingga mendorong ketogenesis. Hormon ini menurunkan
penyerapan glukosa ke dalam sebagian jaringan (“efek anti-
insulin”), meningkatkan pengeluaran glukosa oleh hati, dan
mungkin menurunkan pengikatan insulin oleh jaringan.
Memang, telah diajukan pendapat bahwa ketosis dan
penurunan toleransi glukosa akibat kelaparan disebabkan
oleh hipersekresi hormon pertumbuhan. Hormon
pertumbuhan tidak merangsang sekresi insulin secara
langsung, tetapi hiperglikemia yang ditimbulkannya secara
sekunder merangsang pankreas dan akhirnya dapat
menyebabkan kelelahan sel B.
HIPOGLIKEMIA & DIABETES
MELITUS PADA MANUSIA
HIPOGLIKEMIA
“Reaksi insulin” sering terjadi pada diabetes tipe 1, dan pada
banyak pasien diabetes kadang-kadang terjadi episode-
episode hipoglikemik akibat tindakan pengontrolan diabetes.
Selama olahraga terjadi peningkatan ambilan glukosa oleh
otot rangka dan peningkatan penyerapan insulin yang
disuntikkan (lihat atas).
Hipoglikemia simtomatik juga terjadi pada orang non-
diabetik, dan telaah atas beberapa penyebabnya yang terpenting
berfungsi sebagai penekan pentingnya variabel-variabel yang
memengaruhi homeostasis glukosa plasma. Hipoglikemia ringan
kronik dapat menyebabkan inkoordinasi dan bicara tidak jelas,
dan keadaan ini dapat disangka disebabkan oleh mabuk. Juga
dapat terjadi gangguan mental dan kejang tanpa koma. Bila
tingkat sekresi insulin secara kronis meningkat oleh insulinoma,
suatu tumor pankreas penyekresi insulin yang jarang, gejala
paling sering timbul pada pagi hari. Hal ini karena puasa
semalam menyebabkan berkurangnya cadangan glikogen hati.
Namun, gejala dapat timbul kapan saja, dan pada pasien
semacam ini, diagnosis mungkin terlewatkan. Beberapa kasus
insulinoma secara salah didiagnosis sebagai epilepsi atau
psikosis. Hipoglikemia juga terjadi pada beberapa pasien tumor
maligna besar yang tidak mengenai pulau Langerhans pankreas,
dan hipoglikemia pada kasus-kasus ini tampaknya disebabkan
oleh sekresi IGF-II yang berlebihan.
Normal
Penyerapan karbohidrat
yang sangat cepat
Glukosa plasma (mg/dL)
Penyakit hati
150
125
100
75
50
25
0 1 2 3 4
Waktu (j)
GAMBAR 24-16 Kurva toleransi glukosa setelah beban
glukosa oral pada penyakit hati dan pada keadaan-keadaan yang
menyebabkan penyerapan glukosa dari usus yang cepat. Garis
horizontal adalah kadar glukosa plasma perkiraan saat gejala-gejala
hipoglikemik dapat muncul.
Seperti dinyatakan di atas, lepas-muatan saraf otonom
akibat penurunan gula darah yang menimbulkan rasa ber-
goyang, berkeringat, rasa cemas, dan rasa lapar secara normal
terjadi pada kadar glukosa plasma yang lebih tinggi daripada
kadar glukosa yang menyebabkan gangguan kognitif dan oleh
karenanya berlaku sebagai peringatan untuk segera menelan
gula. Namun, pada beberapa orang, gejala-gejala peringatan
ini tidak terjadi karena disfungsi serebrum, dan hypoglycemia
unawareness ini dapat berbahaya. Keadaan ini cenderung
timbul pada pasien insulinoma dan pada pasien diabetes yang
mendapat terapi insulin intensif, sehingga tampaknya
serangan berulang hipoglikemia lama kelamaan dapat
menyebabkan hypoglycemia unawareness tersebut. Apabila
gula darah kembali meningkat selama beberapa lama, gejala-
gejala peringatan muncul pada kadar glukosa plasma yang
lebih tinggi daripada kelainan kognitif dan koma. Alasan
mengapa hipoglikemia berkepanjangan menyebabkan hilang-
nya gejala-gejala peringatan masih belum diketahui.
Pada penyakit hati, kurva toleransi glukosa bertipe
diabetes tetapi kadar glukosa plasma puasa rendah (Gambar
24–16). Pada hipoglikemia fungsional, peningkatan glukosa
plasma normal setelah glukosa dosis uji, tetapi kemudian jatuh
ke kadar hipoglikemik, menyebabkan gejala 3-4 jam setelah
makan. Pola ini kadang-kadang dijumpai pada orang yang
kemudian menderita diabetes. Pasien sindrom ini harus
dibedakan dari pasien (yang jumlahnya lebih banyak) dengan
gejala serupa akibat masalah psikologik atau masalah lain yang
tidak mengalami hipoglikemia sewaktu darahnya diambil
selama episode simtomatik. Dipostulasikan bahwa glukosa
plasma yang melampaui batas disebabkan oleh sekresi insulin
yang dirangsang oleh impuls di vagus kanan, tetapi obat-obat
penghambat kolinergik tidak selalu memperbaiki kelainan.
Pada beberapa pasien tirotoksik dan pada pasien yang
menjalani gastrektomi atau operasi lain yang mempercepat
lewatnya makanan ke dalam usus, penyerapan glukosa
meningkat secara berlebihan. Glukosa plasma meningkat
mencapai puncak secara dini tetapi kemudian turun cepat ke
 BAB 24
kadar hipoglikemik karena gelombang hiperglikemia men-
cetuskan peningkatan sekresi insulin yang lebih besar dari-
pada normal. Gejala-gejala secara khas muncul sekitar 2 jam
setelah makan.
DIABETES MELITUS
Insidens diabetes melitus pada umat manusia telah mencapai
tingkat epidemik di seluruh dunia, dan insidens ini meningkat
secara pesat. Pada tahun 2010 diperkirakan terdapat 285 juta
kasus di seluruh dunia, menurut International Diabetes
Federation. Badan ini memperkirakan bahwa angka ini akan
meningkat menjadi 438 juta pada tahun 2030. Sembilan puluh
persen kasus adalah diabetes tipe 2, dan sebagian besar
peningkatan akan terjadi pada tipe 2, sejajar dengan pening-
katan insidens obesitas.
Diabetes kadang-kadang menimbulkan penyulit asidosis
dan koma, dan pada diabetes jangka-panjang, terjadi penyu-
lit-penyulit lain. Penyulit-penyulit ini mencakup gangguan
mikrovaskular, makrovaskular, dan neuropatik. Kelainan
mikrovaskular adalah pembentukan jaringan parut proliferatif
di retina (retinopati diabetes) mengarah pada kebutaan dan
penyakit ginjal (nefropati diabetes) mengarah pada gagal
ginjal. Kelainan makrovaskular disebabkan oleh aterosklerosis
yang dipercepat, yang ditimbulkan oleh peningkatan LDL
plasma. Akibatnya adalah peningkatan insidens stroke dan
infark miokardium. Kelainan neuropatik (neuropati diabetes)
mengenai sistem saraf otonom dan saraf perifer. Neuropati
ditambah insufisiensi sirkulasi aterosklerotik di ekstremitas
dan penurunan resistensi terhadap infeksi dapat menyebabkan
ulkus kronik dan gangren, terutama di kaki.
Penyebab utama penyulit mikrovaskular dan neuropatik
adalah hiperglikemia kronik, dan kontrol ketat terhadap diabetes
menurunkan insidens keduanya. Hiperglikemia intrasel meng-
aktifkan enzim aldosa reduktase. Hal ini meningkatkan pem-
bentukan sorbitol di sel, yang pada gilirannya menurunkan Na+-
K+-ATPase sel. Selain itu, glukosa intrasel dapat diubah menjadi
apa yang disebut “produk-produk Amadori”, dan produk-
produk ini kemudian dapat membentuk advanced glycosilation
end product (AGE), yang menyebabkan pembentukan ikatan
silang protein-protein matriks. Hal ini merusak pembuluh darah.
AGE juga mengganggu respons leukosit terhadap infeksi.
JENIS DIABETES
Penyebab diabetes klinis adalah selalu defisiensi efek insulin
di tingkat jaringan, tetapi defisiensi tersebut mungkin relatif.
Salah satu bentuk, tipe 1, atau diabetes melitus dependen-
insulin (IDDM), disebabkan oleh defisiensi insulin yang
ditimbulkan oleh destruksi autoimun sel-sel B di pulau-pulau
pankreas; sel A, D, dan F tetap utuh. Bentuk tersering kedua,
tipe 2, atau diabetes melitus nondependen-insulin (NIDDM),
ditandai oleh resistensi insulin.
Selain itu terdapat kasus-kasus diabetes akibat penyakit atau
kondisi lain misalnya pankreatitis kronik, pankrea-tektomi total,
sindrom Cushing (lihat Bab 20), dan akro-megali (lihat Bab 18).
Kasus-kasus ini membentuk sekitar 5% dari kasus total dan
kadang-kadang diklasifikasikan sebagai diabetes sekunder.
Fungsi Endokrin Pankreas & Pengaturan Metabolisme Karbohidrat 449
Diabetes tipe 1 biasanya timbul sebelum usia 40 tahun
sehingga disebut diabetes juvenilis. Pasien dengan penyakit ini
tidak kegemukan, dan mereka sering mengalami penyulit
ketosis dan asidosis. Ditemukan berbagai antibodi anti-sel B
dalam plasma, tetapi pendapat yang sekarang berlaku adalah
bahwa diabetes tipe 1 adalah penyakit yang diperantarai oleh
sel T. Juga terdapat kerentanan genetik; apabila salah satu
kembar identik mengalami penyakit ini, maka kemungkinan
kembar lainnya terjangkit penyakit serupa adalah sepertiga.
Dengan kata lain, concordance rate adalah sekitar 33%.
Kelainan genetik utama adalah major histocompatibility
complex di kromosom 6, sehingga individu dengan jenis-jenis
antigen histokompatibilitas tertentu (lihat Bab 3) jauh lebih
rentan terjangkit penyakit ini. Gen-gen lain juga berperan.
Imunosupresi oleh obat misalnya siklosporin meng-
hilangkan diabetes tipe 1 apabila diberikan pada awal perjalanan
penyakit sebelum semua sel B lenyap. Telah dilakukan upaya-
upaya untuk mengobati diabetes tipe 1 dengan transplantasi
jaringan pankreas atau sel pulau Langerhans, tetapi sampai saat
ini hasilnya kurang memuaskan terutama karena sel B mudah
rusak dan transplantasi sel ini dalam jumlah besar untuk
menormalkan respons glukosa sulit dilakukan.
Seperti disebutkan di atas, diabetes tipe 2 merupakan
bentuk tersering dan biasanya berkaitan dengan obesitas.
Penyakit ini biasanya timbul setelah usia 40 tahun dan tidak
berkaitan dengan hilangnya seluruh kemampuan menyekresi
insulin. Awitan penyakit perlahan, jarang berkaitan dengan
ketosis, dan biasanya memperlihatkan morfologi dan
kandungan insulin sel B yang normal apabila sel B belum
mengalami kelelahan. Komponen genetik pada diabetes tipe 2
sebenarnya lebih kuat daripada komponen genetik pada
diabetes tipe 1; pada kembar identik, concordance rate lebih
tinggi, yang pada sebagian penelitian mendekati 100%.
Pada sebagian pasien tipe 2, penyakit disebabkan oleh
defek pada gen-gen tertentu. Lebih dari 60 defek telah
ditemukan. Defek-defek tersebut mencakup defek pada gluko-
kinase (sekitar 1% kasus), molekul insulin itu sendiri (sekitar
0,5% kasus), reseptor insulin (sekitar 1% kasus), GLUT 4
(sekitar 1% kasus), atau IRS-1 (sekitar 15% kasus). Pada
diabetes awitan-dewasa yang terjadi pada orang berusia muda
(maturity-onset diabetes occuring in young individuals',
MODY), yang membentuk sekitar 1% kasus diabetes tipe 2,
ditemukan mutasi-mutasi loss-of-function di enam gen
berbeda. Lima menyandi faktor transkripsi yang memeng-
aruhi produksi enzim-enzim yang terlibat dalam metabolisme
glukosa. Yang keenam adalah gen untuk glukokinase (Gambar
24-11), enzim yang mengontrol laju fosforilasi glukosa dan,
karenanya, metabolisme glukosa di sel B. Namun, sebagian
besar kasus diabetes tipe 2 hampir pasti bersifat poligenik, dan
gen-gen yang sebenarnya terlibat tetap belum diketahui.
OBESITAS, SINDROM METABOLIK,
& DIABETES TIPE 2
Insidens obesitas terus meningkat, dan keadaan ini
berkaitan dengan pengendalian asupan makanan dan
keseimbangan energi serta nutrisi keseluruhan. Obesitas
layak dibahas kembali di bab ini karena hubungannya yang
450 BAGIAN III Endokrin dan Fisiologi Reproduksi
khusus dengan gangguan metabolisme karbohidrat dan diabetes.
Seiring dengan bertambahnya berat badan, resistensi insulin
meningkat, yi. terjadi penurunan kemampuan insulin memin-
dahkan glukosa ke dalam lemak dan otot dan menghentikan
pengeluaran glukosa dari hati. Penurunan berat mengurangi
resistensi insulin. Hal-hal yang berkaitan dengan obesitas adalah
hiperinsulinemia, dislipidemia—ditandai oleh tingginya trig-
liserida dan rendahnya HDL dalam darah—serta percepatan
pembentukan aterosklerosis. Kombinasi temuan ini sering
disebut sebagai sindrom metabolik atau sindrom X. Sebagian
pasien dengan sindrom ini berada dalam keadaan pradiabetes,
sedangkan yang lain mengalami diabetes tipe 2. Hal ini belum
dibuktikan tetapi masuk akal jika dianggap bahwa hiperinsuli-
nemia merupakan suatu respons kompensasi terhadap
meningkatnya resistensi insulin dan bahwa diabetes klinis akan
timbul pada orang yang cadangan sel B-nya menurun.
Pengamatan-pengamatan ini serta data lain memberi
petunjuk kuat bahwa lemak menghasilkan suatu sinyal (-sinyal)
kimiawi yang bekerja pada otot dan hati untuk meningkatkan
resistensi insulin. Bukti untuk ini antara lain adalah pengamatan
terakhir bahwa jika pengangkut glukosa di jaringan lemak
secara selektif di-knockout, maka terjadi penurunan transpor
glukosa di otot in vivo, tetapi jika otot dari hewan tersebut
diperiksa in vitro, maka transpor tersebut normal.
Salah satu yang mungkin merupakan sinyal adalah kadar
asam lemak bebas dalam darah, yang meningkat pada banyak
keadaan resisten-insulin. Kemungkinan lain adalah berbagai
peptida dan protein yang dikeluarkan oleh sel lemak. Saat ini
telah jelas bahwa simpanan lemak putih bukan suatu
onggokan inert tetapi sebenarnya adalah jaringan endokrin
yang mengeluarkan tidak saja leptin tetapi juga hormon yang
memengaruhi metabolisme lemak. Berbagai hormon yang
berasal dari jaringan lemak ini dinamai adipokin karena
merupakan sitokin yang disekresikan oleh jaringan adiposa.
Adipokin yang telah diketahui adalah leptin, adiponektin, dan
resistin.
Sebagian dari adipokin ini menurunkan, bukan
meningkatkan, resistensi insulin. Leptin dan adiponektin,
sebagai contoh, menurunkan resistensi insulin, sementara
resistin meningkatkan resistensi insulin. Yang semakin
memperumit situasi adalah bahwa adanya resistensi insulin yang
mencolok pada lipodistrofi kongenital, suatu keadaan tidak
terbentuknya depot lemak. Resistensi ini dikurangi oleh leptin
dan adiponektin. Yang terakhir, berbagai knockout dari kurir
kedua intrasel dilaporkan dapat meningkatkan resistensi insulin.
Belum jelas bagaimana—atau kapan—temuan-temuan ini
akhirnya dapat digabungkan untuk memberi penjelasan tentang
hubungan obesitas dengan toleransi insulin, tetapi topik ini jelas
penting dan saat ini tengah diteliti secara mendalam.
RINGKASAN BAB
■ Pankreas mengeluarkan empat polipeptida yang memiliki
aktivitas hormonal: insulin, glukagon, somatostatin, dan
polipeptida pankreas.
■ Insulin meningkatkan pemasukan glukosa ke dalam sel. Di sel
otot rangka, hormon ini meningkatkan jumlah pengangkut
GLUT 4 di membran sel. Di hati, insulin memicu glukokinase,
yang meningkatkan fosforilasi glukosa, mempermudah
masuknya glukosa ke dalam sel.
■ Insulin menyebabkan K+ masuk ke dalam sel, yang berakibat pada
berkurangnya konsentrasi K+ ekstrasel. Insulin meningkatkan
aktivitas Na+, K+ ATPase di membran sel sehingga semakin banyak
K+ dipompa ke dalam sel. Pada pasien dengan asidosis diabetes
yang diberi insulin sering terjadi hipokalemia.
■ Reseptor insulin ditemukan di berbagai jenis sel tubuh dan
memiliki dua subunit, α dan β. Pengikatan insulin ke
reseptornya memicu suatu jalur sinyal yang melibatkan
autofosforilasi beberapa protein sitoplasma dan defosforilasi
protein-protein lainnya, terutama pada residu serin dan
treonin.
■ Kumpulan kelainan yang disebabkan oleh defisiensi insulin
disebut diabetes melitus. Diabetes tipe 1 disebabkan oleh
defisiensi insulin akibat kerusakan autoimun sel B di pulau
Langerhans pankreas; diabetes tipe 2 ditandai oleh disregulasi
pelepasan insulin dari sel B disertai resistensi insulin di
jaringan perifer seperti otot rangka, otak, dan hati.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban terbaik
kecuali jika dinyatakan lain
1. Mana dari yang berikut dipadankan secara tidak tepat?
A. Sel B: insulin
B. Sel D: somatostatin
C. Sel A: glukagon
D. Sel eksokrin pankreas: kimotripsinogen
E. Sel F: gastrin
2. Mana dari berikut yang dipadankan secara tidak tepat?
A. Epinefrin: peningkatan glikogenolisis di otot rangka
B. Insulin: peningkatan pembentukan protein
C. Glukagon: peningkatan glukoneogenesis
D. Progesteron: peningkatan kadar glukosa plasma
E. Hormon pertumbuhan: peningkatan kadar glukosa plasma
3. Mana dari berikut yang paling kecil kemungkinannya
dijumpai 14 hari setelah seekor tikus disuntik oleh suatu obat
yang mematikan semua sel B pankreasnya?
A. Peningkatan konsentrasi H+ plasma
B. Peningkatan konsentrasi glukagon plasma
C. Penurunan konsentrasi HCO3− plasma
D. Penurunan konsentrasi asam amino plasma
E. Peningkatan osmolalitas plasma
4. Jika konsentrasi glukosa plasma turun ke kadar yang rendah,
sejumlah hormon bekerja untuk melawan hi-poglikemia.
Setelah pemberian intravena insulin dosis besar, pemulihan
kadar gula darah ke normal berkurang pada
A. insufisiensi medula adrenal
B. defisiensi glukagon
C. kombinasi insufisiensi adrenal dan defisiensi glukagon
D. tirotoksikosis
E. akromegali
 BAB 24
5. Insulin meningkatkan masuknya glukosa ke dalam
A. semua jaringan
B. sel tubulus ginjal
C. mukosa usus halus
D. sebagian besar neuron di korteks serebrum
E. otot rangka
6. Glukagon meningkatkan glikogenolisis di sel hati tetapi ACTH
tidak karena
A. kortisol meningkatkan kadar glukosa plasma
B. sel hati memiliki adenilil siklase yang berbeda dari yang
terdapat di sel adrenokorteks
C. aCTH tidak dapat masuk ke nukleus sel hati
D. membran sel hati mengandung reseptor yang berbeda
dari yang ada di sel adrenokorteks
E. sel hati mengandung suatu protein yang menghambat
kerja ACTH
7. Makanan kaya protein yang mengandung asam-asam amino
yang merangsang sekresi insulin tetapi rendah karbohidrat
tidak menyebabkan hipoglikemia karena
A. makanan menyebabkan peningkatan kompensato-rik
sekresi T4
B. kortisol dalam darah mencegah glukosa masuk ke otot
C. sekresi glukagon juga terangsang oleh makanan
D. asam-asam amino dalam makanan cepat diubah
menjadi glukosa
E. insulin tidak berikatan dengan reseptor insulin jika
konsentrasi asam amino plasma meningkat
Fungsi Endokrin Pankreas & Pengaturan Metabolisme Karbohidrat 451
DAFTAR PUSTAKA
Banerjee RR, Rangwala SM, Shapiro JS et al: Regulation of fasted
blood glucose by resistin. Science 2004;303:1195.
Gehlert DR: Multiple receptors for the pancreatic polypeptide (PP-
fold) family: Physiological implications. Proc Soc Exper Biol
Med 1998;218:7.
Harmel AP, Mothur R: Davidson’s Diabetes Mellitus, 5th ed.
Elsvier, 2004.
Kjos SL, Buchanan TA: Gestational diabetes mellitus. N Engl J Med
1999;341:1749.
Kulkarni RN, Kahn CR: HNFs-linking the liver and pancreatic islets
in diabetes. Science 2004;303:1311.
Larsen PR, et al (editors): Williams Textbook of Endocrinology,
9th ed. Saunders, 2003.
Lechner D, Habner JF: Stem cells for the treatment of diabetes
mellitus. Endocrinol Rounds 2003;2(2).
LeRoith D: Insulin-like growth factors. N Engl J Med
1997;336:633.
Meigs JB, Avruch J: The metabolic syndrome. Endocrinol Rounds
2003;2(5).
Sealey RJ (basic research), Rolls BJ (clinical research), Hensrud
DD (clinical practice): Three perspectives on obesity. Endocrine
News 2004;29:7.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

Untuk organisme bersel satu yang berada di tengah
lautan nutrien, kebutuhan gizi dapat dipenuhi hanya
dengan aktivitas protein-protein transpor membran
yang memungkinkan penyerapan molekul spesifik ke
dalam sitosol. Namun, untuk organisme multisel,
termasuk manusia, tantangan untuk menyampaikan
nutrien ke tempat yang sesuai di tubuh jelas lebih besar,
terutama jika organisme tersebut hidup di darat. Selain
itu, sebagian besar makanan yang kita santap berada
dalam bentuk makromolekul, dan bahkan jika bahan ini
telah dicerna hingga menjadi monomer-monomer
komponennya, sebagian besar dari produk akhir ini
larut air dan tidak mudah menembus membran sel
(kecuali tentu konstituen lemak makanan). Karena
itu, sistem pencernaan berkembang agar dapat terjadi
akuisisi dan asimilasi nutrien ke dalam tubuh, sembari
mencegah terserapnya bahan-bahan tak-diinginkan
(toksin dan produk mikroba, serta mikroba itu sendiri).
Situasi yang terakhir ini diperumit oleh kenyataan bahwa
usus mempertahankan hubungan seumur hidup dengan
suatu ekosistem kaya mikroba yang berada di lumennya,
suatu hubungan yang umumnya sama-sama
menguntungkan jika mikroba-mikroba tersebut tidak
masuk ke kompartemen sistemik.
Usus adalah suatu tabun kontinu yang terbentang dari
mulut ke anus dan secara formal bersambungan
dengan lingkungan eksternal.Terdapat sawar
semipermeabel yang dibentuk oleh satu lapisan sel
epitel kolumnar tempat berlangsungnya penyerapan
nutrien. Berbagai struktur kelenjar mengosongkan isinya
ke dalam lumen usus di titik-titik di sepanjang kanal
cerna, yang berperan dalam pencernaan komponen
makanan, pemberian sinyal ke segmen distal, dan
regulasi mikrobiota. Juga terdapat fungsi motilitas yang
menggerakkan isi usus serta produk sisa yang terbentuk
menyusuri panjang kanal cerna, serta suatu persarafan
kaya yang mengatur motilitas, sekresi,
penyerapan nutrien, yang dalam banyak kasus bersifat
independen dari susunan saraf pusat.
terdapat sejumlah besar sel endokrin
mengeluarkan hormon untuk bekerja sama dengan
neurotransmiter untuk mengoordinasikan regulasi
keseluruhan sistem Gl. Secara umum, sistem kontrol dan
kapasitas untuk pencernaan dan penyerapan tampak
berlebihan. Hal ini sangat bermanfaat di masa lampau ketika
sumber makanan jarang dijumpai,
tetapi kini mungkin malah berperan menyebabkan epidemi
obesitas dunia modern.
Hati, sementara berperan penting dalam metabolisme
tubuh, biasanya dianggap sebagai bagian dari sistem
pencernaan karena dua alasan utama. Pertama, hati dapat
mengekskresikan produk-produk sisa larut-lemak yang tidak
dapat masuk ke urine. Produk-produk ini disekresikan ke
dalam empedu dan kemudian ke dalam usus untuk dike-
luarkan bersama tinja. Kedua, aliran darah yang mengalir
dari usus disusun sedemikian rupa sehingga bahan-bahan
yang terserap pertama kali akan melewati hati sehingga
dapat dilakukan pengeluaran dan metabolisme setiap toksin
yang secara tak-sengaja terserap, serta pembersihan bahan-
bahan berbentuk partikel, misalnya sejumlah kecil bakteri
usus.
Di bagian ini, akan dibahas fungsi sistem gastrointestinal
dan hati, dan cara-cara bagaimana berbagai segmen ini
berkomunikasi untuk menghasilkan suatu respons terpadu
terhadap beragam makanan (protein, karbohidrat, dan
lemak). Relevansi fisiologi pencernaan dalam terjadinya
penyakit pencernaan juga dibahas. Meskipun banyak yang
jarang mengancam nyawa (dengan beberapa pengecualian
penting, misalnya kanker spesifik) penyakit pencernaan
menimbulkan beban substansial dari segi morbiditas dan
berkurangnya produktivitas. Sebuah laporan tahun 2009
oleh US National Institute of Diabetes, Digestive, and Kidney
Diseases mendapatkan bahwa per tahunnya, untuk setiap
100 penduduk AS, terdapat 35 kasus rawat-jalan dan hampir
lima kasus rawat-inap yang berkaitan dengan diagnosis
gastrointestinal. Penyakit pencernaan juga tampaknya
meningkat pada populasi ini (meskipun mortalitas, terutama
akibat kanker, berkurang). Di pihak lain, penyakit
pencernaan, dan khususnya diare infeksi, masih merupakan
dan
penyebab mortalitas penting di negara-negara yang sedang
Juga berkembang dengan sumber air dan makanan yang bersih
yang masih langka. Bagaimanapun, besarnya beban yang
ditimbulkan oleh penyakit pencernaan mendorong upaya
untuk lebih memahami faal pencernaan, karena kegagalan
fisiologi itulah yang umumnya menyebabkan penyakit.
Sebaliknya, pemahaman tentang suatu penyakit pencernaan
spesifik sering dapat memperjelas prinsip-prinsip fisiologis,
seperti yang akan ditekankan di bagian ini.
Halaman ini sengaja dikosongkan
Gambaran Umum

25
B A B

Fungsi & Regulasi

Gastrointestinal

T U J U A N ■ Memahami makna fungsional sistem pencernaan, dan secara khusus,

perannya dalam asimilasi nutrien, ekskresi, dan imunitas.
Setelah mempelajari bab ini,
■ Mendeskripsikan struktur kanal cerna, kelenjar yang mengalirkan isinya ke
Anda seyogianya mampu: dalamnya, dan pembagiannya menjadi segmen-segmen fungsional.
■ Menyebutkan berbagai sekresi utama gastrointestinal, komponen-
komponennya, serta rangsang yang mengatur produksi mereka.
■ Menjelaskan keseimbangan air di kanal gastrointestinal dan menjelaskan
bagaimana tingkat fluiditas lumen diatur untuk memungkinkan terjadinya
pencernaan dan penyerapan.
■ Mengidentifikasi berbagai hormon utama, peptida lain, dan neurotransmiter
kunci pada kanal cerna.
■ Menjelaskan gambaran khusus sistem saraf enterik dan sirkulasi splanknik.

PENDAHULUAN
Fungsi utama kanal cerna adalah sebagai pintu tempat
nutrien dan air dapat diserap ke dalam tubuh. Dalam
memenuhi fungsi ini, makanan dicampur dengan berbagai
sekresi yang berasal dari kanal cerna itu sendiri serta organ-
organ yang mengalirkan sekresinya ke dalam kanal cerna,
misalnya pankreas, kandung empedu, dan kelenjar liur.
Demikian juga, usus memperlihatkan beragam pola
motilitas yang berfungsi mencampur makanan dengan
sekresi pencernaan dan mengalirkannya di sepanjang kanal
cerna. Pada akhirnya, residu makanan yang tidak dapat
diserap, bersama dengan debris sel, dikeluarkan dari tubuh.
Semua fungsi ini diatur secara ketat dan disesuaikan
dengan proses menelan makanan. Karena itu, sistem
pencernaan telah mengembangkan banyak mekanisme
regulasi yang bekerja lokal dan sistemik untuk memadukan
fungsi usus dan organ-organ yang mengalirkan isinya ke
dalamnya.

GAMBARAN STRUKTURAL segmen-segmen, oleh cincin-cincin otot yang dinamai

Bagian-bagian kanal cerna yang dijumpai oleh makanan
atau residunya mencakup, sesuai urutan, mulut, esofagus,
lambung, duodenum, jejunum, ileum, sekum, kolon,
rektum, dan anus. Di sepanjang kanal cerna, struktur-
struktur kelenjar mengeluarkan sekresi ke dalam lumen,
terutama di lambung dan mulut. Yang juga penting dalam
proses pencernaan adalah sekresi dari pankreas dan sistem
empedu hati. Usus itu sendiri juga memiliki luas
permukaan yang substansial, yang penting untuk fungsi
penyerapan. Kanal cerna secara fungsional dibagi menjadi
sfingter, yang membatasi aliran isi usus untuk meng-
optimalkan pencernaan dan penyerapan. Berbagai sfingter
tersebut mencakup sfingter esofagus atas dan bawah, pilorus
yang memperlambat pengosongan lambung, katup ileo-
sekum yang menahan isi kolon (termasuk sejumlah besar
bakteri) di usus besar, dan sfingter anus dalam dan luar.
Setelah toilet training, sfingter anus luar dapat menunda
eliminasi produk sisa sampai waktu yang tepat secara sosial.
Usus terdiri dari beberapa lapisan fungsional (Gambar
25–1). Tepat di samping nutrien di lumen terdapat suatu
lapisan sel epitel kolumnar. Lapisan ini

455
456 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

Lumen

Epitel
Membran basal
Mukosa
Lamina propria

Muskularis mukosa

Submukosa

Otot sirkular

Muskularis
Pleksus mienterikus propria

Otot longitudinal

Mesotel (Serosa)

GAMBAR 25-1 Pembagian dinding usus menjadi lapisan-lapisan fungsional. (Diadaptasi dari Yamada: Textbook of Gastroenterology, 4th ed. h.
151-165. Hak cipta LWW,2003).

mencerminkan suatu sawar yang harus dilintasi oleh nutrien

untuk dapat masuk ke dalam tubuh. Di bawah epitel terdapat
satu lapisan jaringan ikat longgar yang dikenal sebagai
lamina propria, yang sebaliknya dikelilingi oleh lapisan-
lapisan konsentrik otot polos, yang berorientasi melingkar
kemudian longitudinal terhadap sumbu usus (masing-
masing adalah lapisan otot sirkular dan longitudinal). Usus
juga banyak mengandung pembuluh darah, ujung saraf, dan
pembuluh limfe, yang semuanya penting dalam fungsinya.
Epitel usus juga mengalami spesialisasi lebih lanjut
sedemikian rupa untuk memaksimalkan luas permukaan
yang tersedia untuk menyerap nutrien. Di sepanjang usus
halus, epitel membentuk lipatan-lipatan menonjol seperti jari
yang disebut vilus (Gambar 25–2). Di antara vilus-vilus
terdapat lipatan ke dalam yang dinamai kriptus. Sel-sel
punca yang menghasilkan sel epitel kriptus dan vilus berada
di dasar kriptus dan berperan memperbarui secara total
epitel setiap beberapa hari. Memang, epitel pencernaan
adalah salah satu jaringan yang paling cepat membelah di
tubuh. Sel-sel anak mengalami beberapa kali pembelahan sel
di kriptus untuk kemudian bermigrasi naik ke vilus, tempat
mereka akhirnya dilepaskan dan keluar melalui tinja. Sel
epitel vilus juga mikrovilus ekstensif yang menandai
membran apikal mereka. Mikrovilus ini dilengkapi oleh
glikokaliks padat (brush border) yang mungkin hingga tahap
tertentu melindungi sel dari efek enzim-enzim pencernaan.
Sebagian dari enzim pencernaan sebenarnya adalah bagian
dari brush border, karena merupakan protein terbungkus
membran. Berbagai hidrolase brush border ini
menyelesaikan tahap-tahap akhir pencernaan nutrien
spesifik.
SEKRESI PENCERNAAN
SEKRESILIUR
Sekresi pertama yang dijumpai ketika makanan disantap
adalah (air) liur (saliva). Saliva dihasilkan oleh tiga pasang
kelenjar liur (kelenjar parotis, submandibula, dan sublingua)
yang mengalirkan isinya ke dalam rongga mulut. Liur
mengandung sejumlah konstituen organik yang berfungsi
memulai pencernaan (terutama untuk kanji/tepung, yang
diperantarai oleh amilase) dan yang juga melindungi rongga
mulut dari bakteri (misalnya imunoglobulin A dan lisozim).
Liur juga berfungsi melumasi bolus makanan (dibantu oleh
musin). Sekresi ketiga kelenjar berbeda dalam proporsi relatif
komponen protein dan musin, yang disebabkan oleh jumlah
relatif sel asinus saliva serosa dan mukosa. Liur juga
hipotonik dibandingkan dengan plasma dan bersifat basa;
sifat yang terakhir ini penting untuk menetralkan sekresi
lambung yang mengalami refluks ke dalam esofagus.
Kelenjar liur terdiri dari bagian ujung buntu (asinus) yang
menghasilkan sekresi utama. Sekresi utama ini mengandung
konstituen-konstituen organik yang larut dalam suatu cairan
yang pada hakikatnya identik dalam komposisinya dengan
plasma. Kelenjar liur sangat aktif jika dirangsang secara
maksimal, setiap menit mengeluarkan liur seberat dirinya.
Untuk melakukan hal ini, mereka mendapat banyak pembuluh
darah yang melebar ketika sekresi liur dimulai. Komposisi liur
kemudian mengalami modifikasi sewaktu mengalir dari asinus
keluar menuju duktus-duktus yang akhirnya menyatu dan
menyalurkan liur ke dalam mulut.

Epitel kolumnar
sederhana
Lakteal
Villus
Anyaman kapiler
Sel goblet
Kriptus
intestinalis
Pembuluh limfe
Arteriol
Venula
GAMBAR 25-2 Struktur vilus dan kriptus usus. Lapisan epitel
juga mengandung sel-sel endokrin dan limfosit intraepitel. Dasar
kriptus mengandung sel Paneth, yang mengeluarkan peptida-peptida
antimikroba, serta sel punca yang bertanggung jawab atas
pergantian (turn over) epitel kriptus dan vilus secara terus-menerus.
Pada orang dewasa sehat, epitel berganti baru setiap 3-5 hari. (Disalin
dengan izin dari Fox SI: Human Physiology, 10th ed. McGraw-Hill, 2008.)
Na+ dan Cl− diekstraksi sementara K+ dan bikarbonat di-
tambahkan. Karena duktus relatif impermeabel terhadap air
maka berkurangnya NaCl menyebabkan liur hipotonik,
terutama jika kecepatan sekresi rendah. Seiring dengan
meningkatnya kecepatan sekresi, waktu untuk ekstraksi NaCl
menjadi lebih terbatas dan tonisitas liur meningkat, tetapi
liur tetap hipotonik dibandingkan dengan plasma. Secara
keseluruhan, ketiga pasang kelenjar liur yang mengalirkan
isinya ke mulut menyalurkan 1000-1500 mL liur setiap hari.
Sekresi liur hampir seluruhnya dikendalikan oleh
pengaruh saraf, dengan cabang parasimpatis sistem saraf
otonom berperan paling besar (Gambar 25–3). Sinyal
simpatis sedikit memodifikasi komposisi liur (terutama
dengan meningkatkan kandungan bahan berprotein), tetapi
tidak banyak berpengaruh pada volume. Sekresi dipicu oleh
refleks yang dirangsang oleh tindakan fisik mengunyah,
tetapi sekresi ini sebenarnya telah dimulai bahkan sebelum
makanan dibawa ke mulut akibat sinyal dari pusat yang
BAB 25 Gambaran Umum Fungsi & Regulasi Gastrointestinal 457
diaktifkan oleh berpikir tentang, melihat, atau mencium
makanan. Memang, sekresi liur dapat dengan mudah
dikondisikan, seperti dalam eksperimen klasik Pavlov yang
mengondisikan anjing untuk mengeluarkan liur sebagai
respons terhadap dering bel dengan mengaitkan rangsangan
ini dengan makanan. Sekresi liur juga dipicu oleh mual,
tetapi dihambat oleh rasa takut atau sewaktu tidur.
Liur melakukan sejumlah fungsi penting: memper-
mudah menelan, menjaga mulut tetap lembab, melarutkan
molekul yang merangsang papil pengecap, membantu bicara
dengan mempermudah gerakan lidah dan bibir, dan menjaga
kebersihan mulut dan gigi. Liur juga memiliki beberapa efek
antibakteri, dan pasien dengan defisiensi liur (xerostomia)
memperlihatkan peningkatan insidens karies gigi dibanding-
kan normal. Penyangga dalam liur membantu memper-
tahankan pH mulut sekitar 7,0.
SEKRESI LAMBUNG
Makanan disimpan di lambung; dicampur dengan asam,
mukus, dan pepsin; dan dibebaskan secara terkontrol dan
tetap ke dalam duodenum (lihat Boks Klinis 25–1 ).
GAMBARAN ANATOMIK
Anatomi makroskopik lambung diperlihatkan di Gambar
25-4. Mukosa lambung mengandung banyak kelenjar dalam.
Di regio kardia dan pilorus, kelenjar mengeluarkan mukus.
Di korpus lambung, termasuk fundus, kelenjar juga
mengandung sel parietal (oksintik), yang mengeluarkan
asam lambung dan faktor intrinsik, dan chief cells (sel
zimogen, sel peptik), yang mengeluarkan pepsinogen
(Gambar 25-5). Berbagai sekresi ini bercampur dengan
mukus yang dikeluarkan oleh sel di leher kelenjar. Beberapa
kelenjar bermuara ke satu rongga bersama (gastric pit) yang
sebaliknya bermuara ke permukaan mukosa. Mukus juga
disekresikan bersama dengan HCO3− oleh sel mukus di
permukaan epitel di antara kelenjar-kelenjar.
Lambung memiliki pasokan darah dan limfe yang
berlimpah. Persarafan parasimpatisnya berasal dari saraf
vagus dan simpatisnya dari pleksus seliaka.
ASAL & REGULASI
SEKRESI LAMBUNG
Lambung juga memberi tambahan volume getah pencernaan
yang signifkan ke dalam makanan. Seperti sekresi liur,
lambung sebenarnya menyiapkan diri untuk menerima
makanan sebelum makanan tersebut masuk, sewaktu apa
yang dinamai fase sefalik yang dapat dipengaruhi oleh
preferensi makanan. Kemudian terjadi sekresi fase lambung
yang secara kuantitatif paling signifikan, dan akhirnya fase
usus setelah makanan meninggalkan lambung. Masing-
masing fase diatur secara ketat oleh faktor lokal dan jauh.
Sekresi lambung (Tabel 25–1) berasal dari kelenjar-kelenjar
di dinding lambung yang mengalirkan isinya ke dalam lumen
lambung, dan juga dari sel permukaan yang terutama
menghasilkan mukus dan bikarbonat untuk melindungi
458 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan
Kelenjar ACh
patotis
Kelenjar ACh Kelenjar
submandibula submandibula
Meningkatnya
sekresi liur
melalui
efek pada
• Sekresi asinus
• Vasodilatasi
GAMBAR 25-3 Regulasi sekresi liur oleh sistem saraf parasimpatis. ACh, asetilkolin. Liur juga dihasilkan oleh kelenjar sublingua (tidak
diperlihatkan), tetapi kontribusi ini relatif kecil baik saat istirahat atau terstimulasi. (Diadaptasi dari Barrett KE: GastrointestinalPhysiology. McGraw-Hill, 2006.)
lambung dari proses pencernaan-diri, serta bahan-bahan yang
dikenal sebagai trefoilpeptide yang menstabilkan lapisan
mukus-bikarbonat. Sekresi kelenjar lambung berbeda-beda di
regio organ yang berbeda. Sekresi paling khas berasal dari
kelenjar-kelenjar di fundus atau korpus lambung. Bagian ini
mengandung sel parietal, yang mengeluarkan asam
hidroklorida dan faktor intrinsik; dan chiefcells, yang
menghasilkan pepsinogen dan lipase lambung (Gambar 25-5).
Asam yang disekresikan oleh sel parietal berfungsi untuk
BOKS KLINIS 25-1
Penyakit Tukak Peptik
Tukak lambung dan duodenum pada manusia terutama
berkaitan dengan rusaknya sawar yang normalnya melindungi
iritasi atau autodigesti mukosa oleh sekresi lambung. Infeksi
oleh bakteri Helicobacter pylori mengganggu sawar ini,
demikian juga aspirin dan obat anti-inflamasi non-steroid
(OAINS), yang menghambat pembentukan prostaglandin dan
karenanya mengurangi sekresi mukus dan HCO3−. OAINS
sering digunakan untuk mengatasi nyeri dan mengobati
artritis. Penyebab lain tukak adalah sekresi berkepanjangan
asam dalam jumlah besar. Salah satu contohnya adalah tukak
pada sindrom Zollinger-Ellison. Sindrom ini dijumpai pada
pasien dengan gastrinoma.Tumor ini dapat terbentuk di
lambung dan duodenum, tetapi umumnya ditemukan di
Penciuman,
pengecapan,
suara,
penglihatan
Pusat-pusat yang
lebih tinggi
Tekanan
Ganglion di mulut
otik
Parasimpatis Nukleus
salivatorius
medula
−
Tidur,
kelelahan,
rasa takut
mensterilkan makanan dan juga memulai hidrolisis
makromolekul makanan. Faktor intrinsik penting untuk
penyerapan vitamin B12, atau kobalamin. Pepsinogen adalah
prekursor pepsin, yang memulai pencernaan protein.
Demikian juga, lipase memulai pencernaan lemak makanan.
Terdapat tiga rangsangan utama sekresi lambung, masing-
masing dengan peran spesifik dalam menyesuaikan kecepatan
sekresi sesuai kebutuhan fungsional (Gambar 25–6). Gastrin
adalah suatu hormon yang dikeluarkan oleh sel G antrum
pankreas. Gastrin menyebabkan hipersekresi asam berke-
panjangan yang kemudian menyebabkan tukak-tukak berat.
KIAT TERAPEUTIK
Tukak lambung dan duodenum dapat diberi kesempatan
sembuh dengan menghambat sekresi asam oleh obat-
obat seperti omeprazol dan obat terkait yang
menghambat H+, K+ ATPase ("inhibitor pompa proton").
Jika ada, H. pylori dapat dibasmi dengan antibiotik, dan
tukak imbas-OAINS dapat diatasi dengan menghentikan
OAINS atau, jika hal ini tidak dapat dilakukan, dengan
pemberian agonis prostaglandin misoprostol. Gastrinoma
kadang dapat diangkat secara bedah.
 BAB 25 Gambaran Umum Fungsi & Regulasi Gastrointestinal 459

Asam, faktor intrinsik, pepsinogen

Fundus

Esofagus
Lapisan mukus

Sfingter esofagus
bawah
Korpus (mengeluarkan
Sel mukosa permukaan
mukus, pepsinogen dan HCI)
(mukus, trefoil peptide,
sekresi bikarbonat)
Duodenum

Cell migration Sel leher mukosa

(kompartemen sel punca)

Antrum Sel parietal

(mengeluarkan (sekresi asam,
Sfingter mukus, faktor intrinsik)
pilorus pepsinogenm
dan gastrin)

GAMBAR 25-4 Anatomi lambung. Sekresi utama korpus dan

antrum tercantum dalam tanda kurung. (Disalin dengan izin dari Widmaier Sel ECL
EP, Raff H, Strang KT: Vander's Human Physiology: The Mechanism of Body (sekresi histamin)
Function, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)

lambung sebagai respons terhadap neurotransmiter spesifik yang

dibebaskan dari ujung-ujung saraf enterik, yang dikenal sebagai
gastrin releasing peptide (GRP) atau bombesin, dan juga sebagai
respons terhadap keberadaan oligopeptida di lumen lambung.
Gastrin kemudian diangkut melalui aliran darah ke kelenjar-
kelenjar di fundus, tempat hormon ini berikatan dengan reseptor
tidak saja di sel parietal (dan kemungkinan di chiefcelt) untuk
mengaktifkan sekresi, tetapi juga pada apa yang dinamai
enterochromaffin-like cells (sel ECL) yang terletak di kelenjar, dan
mengeluarkan histamin. Histamin juga merupakan pemicu
sekresi sel parietal, melalui ikatan dengan reseptor histamin H2.
Yang terakhir, sel parietal dan chiefcell juga dapat dirangsang
oleh asetilkolin, yang dibebaskan dari ujung-ujung saraf enterik
di fundus.
Selama sekresi lambung fase sefalik, sekresi terutama
diaktifkan oleh impuls vagus yang berasal dari regio otak yang
dinamai kompleks vagus dorsal, yang memadukan masukan dari
pusat-pusat yang lebih tinggi. Impuls vagus ke lambung
kemudian menyebabkan pelepasan GRP dan asetilkolin, dan
karenanya memulai fungsi sekresi. Namun, sebelum makanan
masuk ke lambung, terdapat sedikit pemicu tambahan dan
karenanya jumlah sekresi terbatas. Setelah makanan ditelan, di
pihak lain, konstituen-konstituen makanan memicu pelepasan
gastrin dalam jumlah substansial dan keberadaan fisik makanan
juga meregangkan lambung dan mengaktifkan reseptor regang,
yang memicu suatu refleks “vago-vagus” serta refleks lokal yang
semakin meningkatkan sekresi. Keberadaan makanan juga
mendapat keasaman lambung yang, bila tidak disangga, akan
menjadi sinyal inhibitorik umpan-balik untuk menghentikan
sekresi akibat pelepasan somatostatin, yang menghambat sel G
dan ECL serta sekresi oleh sel parietal itu sendiri (Gambar 25-6).
Hal ini mungkin merupakan suatu mekanisme kunci, yaitu
sekresi lambung dihentikan setelah makanan mengalir dari
lambung ke usus halus.
Chief cells
(sekresi pepsinogen)
GAMBAR 25-5 Struktur sebuah kelenjar lambung dari fundus
atau korpus lambung. Kelenjar-kelenjar penghasil asam dan
pepsinogen ini kadang disebut sebagai kelenjar "oksintik". Demikian
juga, beberapa sumber menyebut sel parietal sebagai sel oksintik.
(Diadaptasi dari Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. McGraw-Hill, 2006.)
Sel parietal lambung adalah sel yang sangat khusus
dengan tugas tak-lazim yaitu menyekresi asam pekat
(Gambar 25–7). Sel-sel ini dipenuhi oleh mitokondria yang
memasok energi untuk menjalankan H,K-ATPase apikal,
atau pompa proton, yang memindahkan ion H+ keluar sel
parietal melawan gradien konsentrasi lebih dari sejuta kali
lipat. Saat istirahat, pompa proton terdapat di dalam sel
parietal dalam serangkaian kompartemen membran yang
TABEL 25–1 Isi getah lambung normal
(keadaan puasa).
Kation: Na+, K+, Mg2+, H+ (pH sekitar 3,0)
Anion: Cl − , HPO 42− , SO 42−
Pepsin
Lipase
Mukus
Faktor intrinsik
460 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

ANTRUM
Peptida/asam amino

GRP
H+
Sel G ACh
H+
Sel parietal
Sel D
P

SST Gastrin
Chief cell
ACh

Histamin

ACh
Sirkulasi
Sel ECL
Ujung saraf

GAMBAR 25-6 Regulasi sekresi asam lambung dan pepsin oleh berbagai mediator larut dan impuls saraf. Gastrin dibebaskan dari sel G di
antrum sebagai respons terhadap gastrin releasing peptide (GRP) dan mengalir melalui sirkulasi untuk memengruhi aktivitas sel ECL dan sel
parietal. Sel ECL mengeluarkan histamin, yang juga bekerja pada sel parietal. Asetilkolin (ACh), yang dibebaskan dari saraf, adalah agonis untuk sel
ECL, chief cell, dan sel parietal. Agonis spesifik lain untuk chief cell belum sepenuhnya diketahui. Pelepasan gastrin diatur secara negatif oleh
keasaman lumen melalui pelepasan somatostatin dari sel D antrum. P, pepsinogen. (Diadaptasi dari Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. McGraw-Hill, 2006.)

dinamai tubulovesikel. Ketika sel parietal mulai menge-

luarkan sekresinya, vesikel-vesikel ini menyatu dengan
invaginasi membran apikal yang dikenal sebagai kanalikulus,
sehingga luas membran apikel bertambah secara signifikan
dan menempatkan pompa proton untuk memulai sekresi
asam (Gambar 25-8). Membran apikal juga mengandung
IC
MV
M
IC
M adenosin 3’,5’-monofosfatsiklik (cAMP). Efek akhir berbagai
TV
G M
IC
IC
GAMBAR 25-7 Diagram sebuah sel parietal, yang
memperlihatkan keadaan istirahat (kiri bawah) dan keadaan aktif
(kanan atas). Sel dalam keadaan istirahat memiliki kanalikulus intrasel
(1C), yang membuka ke membran apikal sel, dan banyak struktur
tubulo-vesikel (TV) di sitoplasma. Ketika sel menjadi aktif,TV menyatu
dengan membran sel dan mikrovilus (MV) menonjol ke dalam
kanalikulus sehingga luas membran sel yang berkontak dengan lumen
lambung meningkat drastis. M, mitokondria; G, aparatus Golgi.
(Didasarkan karya Ito S, Schofield GC: Studies on the depletion and accumulation of
microvilli and changes in tubuloveslcular compartment of mouse parietal cells in
relation to gastric acid secretion. J Cell Biol 1974;Nov;63(2 Pt 1 ):364—382).
kanal kalium, yang menyalurkan ion K+ untuk dipertukarkan
dengan H+, dan kanal Cl− yang memasok ion pengimbang
untuk sekresi HCl (Gambar 25-9). Sekresi proton juga disertai
oleh pelepasan ion bikarbonat dalam jumlah ekuivalen ke
dalam aliran darah, yang akan kita lihat digunakan untuk
menetralkan keasaman lambung jika tugasnya telah selesai
(Gambar 25-9).
Tiga agonis sel parietal—gastrin, histamin, dan asetilkolin
—masing-masing berikatan dengan reseptor tersendiri di
membran basolateral (Gambar 25-8). Gastrin dan asetilkolin
meningkatkan sekresi dengan meningkatkan konsentrasi
kalsium bebas sitosol, sementara histamin meningkatkan
kurir kedua ini adalah perubahan morfologis dan transpor
seperti dijelaskan di atas. Namun, perlu disadari bahwa kedua
jalur untuk aktivasi tersebut bersifat sinergistik, dengan efek
pada laju sekresi yang lebih besar daripada efek penjumlahan
jika secara bersamaan terdapat histamin dengan gastrin atau
asetilkolin, atau ketiganya. Makna fisiologik sinergisme ini
adalah bahwa dapat dihasilkan laju sekresi yang tinggi hanya
dengan perubahan kecil pada masing-masing rangsangan.
Sinergisme juga bemakna dari segi pengobatan karena sekresi
dapat sangat ditekan hanya dengan menghambat pengaktifan
salah satu pemicu (terutama efek histamin, melalui antagonis
histamin H2 yang digunakan secara luas untuk efek simpang
sekresi lambung yang berlebihan, misalnya refluks).
Setiap hari, sekresi lambung menambahkan sekitar 2,5 L ke
dalam isi usus. Namun, meskipun jumlahnya substansial dan
dikendalikan secara ketat, sekresi lambung tidak mutlak
diperlukan untuk pencernaan dan penyerapan suatu makanan,
 BAB 25 Gambaran Umum Fungsi & Regulasi Gastrointestinal 461

Istirahat Sekresi
Kanalikulus

Tubulo- H+, K+ ATPase

vesikel

Ca++ Ca++
M3
cAMP CCK−B
ACh
M3 CCK−B Gastrin
H2 H2
Histamin

GAMBAR 25-8 Reseptor sel parietal dan gambaran skematik perubahan morfologis yang diperlihatkan di Gambar 25-7. Penambahan luas
permukaan apikal disertai oleh peningkatan densitas molekul H+, K+ ATPase di tempat ini. Perhatikan bahwa asetilkolin (ACh) dan gastrin
memberi sinyal melalui kalsium, sementara histamin memberi sinyal melalui cAMP. (Diadaptasi dari Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. McGraw-Hill,
2006.)

kecuali penyerapan kobalamin. Hal ini menggambarkan aspek

penting dalam fisiologi pencernaan, yaitu bahwa kapasitas
pencernaan dan penyerapan jauh melebihi kebutuhan normal.
Di pihak lain, jika sekresi lambung terus-menerus berkurang,
individu yang bersangkutan mungkin mengalami peningkatan
kerentanan terhadap infeksi yang masuk melalui rute oral.
SEKRESI PANKREAS
Getah pankreas mengandung enzim-enzim yang penting
dalam pencernaan (lihat Tabel 25-2). Sekresinya sebagian
dikontrol oleh suatu mekanisme refleks dan sebagian oleh
hormon pencernaan sekretin dan kolesistokinin (CCK).

Lumen Aliran Darah

Na+, K+ ATPase

Kanal 2K+
kalium
3Na+
H2O + CO2 Na+
+
NHE-1
H
C.A.II
K+ HCO3−
H+, K+ ATPase
H+ H+ + HCO3− −
HCO3

Cl− Cl−
ClC Penukar
Cl−/HCO3−
Kanal
klorida

Apikal Basolateral

GAMBAR 25-9 Protein pengangkut ion di sel parietal. Proton di membran basolateral dianggap sebagai suatu pengangkut
terbentuk di sitoplasma melalui efek karbonat anhidrase II (C.A.II). Ion "rumah tangga" yang mempertahankan pH intrasel saat terjadi
bikarbonat diekspor dari kutub basolateral sel melalui fusi vesikel atau metabolisme pada sel yang tidak terstimulasi. (Diadaptasi dari Barrett
melalui penukar klorida/bikarbonat. Penukar natrium/hidrogen, NHE1, KE: Gastrointestinal Physiology. McGraw-Hill, 2006.)
462 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

TABEL 25–2 Enzim pencernaan utamaa.

Sumber Enzim Aktivator Substrat Fungsi Katalitik atau Produk

Kelenjar liur α-amilase liur Cl −

Tepung (kanji) Menghidrolisis ikatan 1:4α,
menghasilkan dekstrin α-terbatas,
maltotriosa, dan maltosa

Lambung Golongan pepsin (pepsinogen) HCl Protein dan Memutuskan ikatan peptida di
polipeptida dekat asam amino aromatik
Lipase lambung Trigliserida Asam lemak dan gliserol
Pankreas eksokrin Tripsin (tripsinogen) Enteropeptidase Protein dan Memutuskan ikatan peptida di sisi
polipeptida karboksil asam amino basa
(arginin atau lisin)
Kimotripsin Tripsin Protein dan Memutuskan ikatan peptida di
(kimotripsinogen) polipeptida sisi karboksil asam amino
aromatik
Elastase (proelastase) Tripsin Elastin, beberapa Memutuskan ikatan di sisi
protein lain karboksil asam amino alifatik
Karboksipeptidase A Tripsin Protein dan Memutuskan asam amino terminal
(prokarboksipeptidase A) polipeptida karboksil yang memiliki rantai samping
alifatik bercabang atau aromatik
Karboksipeptidase B Tripsin Protein dan Memutuskan asam amino terminal karboksil
(prokarboksipeptidase B) polipeptida yang memiliki rantai samping basa
Kolipase (prokolipase) Tripsin Butiran lemak Mengikat lipase pankreas ke
butiran minyak jika terdapat
asam empedu
Lipase pankreas … Trigliserida Monogliserida dan asam lemak
Kolesteril ester hidrolase … Ester kolesteril Kolesterol
α-amilase pankreas Cl − Tepung (kanji) Sama seperti α-amilase liur
Ribonuklease … RNA Nukleotida
Deoksiribonuklease … DNA Nukleotida
Fosfolipase A2 Tripsin Fosfolipid Asam lemak, lisofosfolipid
(pro-fosfolipase A2)

Mukosa usus Enteropeptidase … Tripsinogen Tripsin

Aminopeptidase … Polipeptida Memutuskan asam amino
terminal amino dari peptida
Karboksipeptidase … Polipeptida Memutuskan asam amino
terminal karboksil dari peptida
Endopeptidase … Polipeptida Memutuskan residu-residu
di bagian tengah peptida
Dipeptidase … Dipeptida Dua asam amino
Maltase … Maltosa, maltotriosa Glukosa
Laktase … Laktosa Galaktosa dan glukosa
Sukraseb … Sukrosa; juga Fruktosa dan galaktosa
maltotriosa dan
maltosa
lsomaltaseb … α-limit dekstrin, Glukosa
maltosa
maltotriosa
Nuklease dan enzim- … Asam nukleat Pentosa dan basa
enzim terkait purin dan pirimidin
Sitoplasma Berbagai peptidase … Di-, tri-, dan Asam amino
sel mukosa tetrapeptida

aProenzim terkait, jika relevan, diberikan dalam tanda kurung.

bSukrase dan isomaltase adalah subunit terpisah dari satu protein.

GAMBARAN ANATOMIK
Bagian pankreas yang mengeluarkan getah pankreas adalah
suatu kelenjar alveolar gabungan yang mirip dengan kelenjar
liur. Di sel terbentuk granula-granula yang mengandung
enzim pencernaan (granula zimogen) untuk dikeluarkan
secara eksositosis (lihat Bab 2) dari apeks sel ke dalam lumen
duktus pankreatikus (Gambar 25-10). Radikulus-radikulus
duktus yang halus menyatu membentuk sebuah duktus
(duktus pankreatikus Wirsungi), yang biasanya menyatu
dengan duktus biliaris komunis untuk membentuk ampula
Vateri Gambar 25-11). Ampula membuka melalui papila
duodenum, dan lubangnya dikelilingi oleh sfingter Oddi.
Beberapa orang memiliki duktus pankreatikus aksesorius
(duktus Santorini) yang masuk ke duodenum lebih proksimal.
KOMPOSISI GETAH
PANKREAS
Getah pankreas bersifat basa (Tabel 25-3) dan kandungan
HCO3−-nya tinggi (sekitar 113 mEq/L vs 24 mEq/L dalam
plasma). Sekitar 1500 mL getah pankreas disekresikan per
hari. Empedu dan getah usus juga netral atau basa, dan
ketiga sekresi ini menetralkan asam lambung, meningkatkan
pH isi duodenum menjadi 6,0-7,0. Pada saat kimus mencapai
jejunum, pH-nya hampir netral tetapi isi usus jarang bersifat
basa.
Sel endokrin
pankreas
Sel eksokrin
(menyekresikan
enzim)
Sel duktus
(menyekresikan
bikarbonat)
Kandung empedu Pankreas
Duktus pankreatikus
Duktus biliaris komunis dari
Duodenum kandung empedu
GAMBAR 25-10 Struktur pankreas. (Direproduksi dengan izin dari
Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology: The Mechanism of
Body Functions, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
BAB 25 Gambaran Umum Fungsi & Regulasi Gastrointestinal 463
Duktus hepatikus kanan Duktus hepatikus kiri
Duktus
sistikus Duktus
hepatikus
komunis
Kandung
empedu Duktus
biliaris
Pankreas
Duktus
pankreatikus
aksesorius Duktus
pankreatikus
Ampula duktus biliaris Duodenum
GAMBAR 25-11 Hubungan berbagai kanal kandung empedu,
hati, dan pankreas. (Diadaptasi dari Bell GH, Emslie-Smith D, Paterson CR:
Textbook of Physiology and Biochemistry, 9th ed. Churchill Livingstone, 1976.)
Getah pankreas juga mengandung berbagai enzim
pencernaan, tetapi sebagian besar dari enzim ini dibebaskan
dalam bentuk inaktif dan menjadi aktif hanya jika mereka
telah mencapai lumen usus (lihat Bab 26). Enzim-enzim ini
menjadi aktif setelah pemutusan oleh tripsin, yaitu protease
pankreas yang dibebaskan sebagai suatu prekursor inaktif
(tripsinogen). Potensi bahaya jika terjadi pelepasan tripsin
dalam jumlah kecil ke dalam pankreas sudah jelas; reaksi
berantai yang terjadi akan mengaktifkan berbagai enzim
yang dapat mencerna pankreas itu sendiri. Karena itu,
tidaklah mengherankan bahwa pankreas juga secara normal
mengeluarkan suatu inhibitor tripsin.
Enzim lain yang diaktifkan oleh tripsin adalah fosfolipase
A2. Enzim ini mengeluarkan satu asam lemak dari fosfatidil-
kolin (PC), membantuk liso-PC. Liso-PC merusak membran sel.
Dihipotesiskan bahwa pada pankreatitis akut, suatu penyakit
yang parah dan kadang mematikan, terjadi pengaktifan dini
fosfolipase A2 di duktus pankreatikus, disertai pembentukan liso-
PC dari PC yang merupakan konstituen normal empedu. Hal ini
menyebabkan kerusakan jaringan pankreas dan nekrosis lemak
di sekitarnya.
Sejumlah kecil enzim pencernaan pankreas secara
normal bocor ke dalam sirkulasi, tetapi pada pankreatitis
akut, kadar enzim-enzim pencernaan dalam darah sangat
meningkat. Karenanya, pengukuran konsentrasi amilase atau
lipase pankreas bermanfaat untuk mendiagnosis penyakit ini.
TABEL 25–3 Komposisi getah pankreas
manusia normal.
Kation: Na+, K+, Ca2+, Mg2+ (pH sekitar 8,0)
Anion: HCO 3− , Cl − , SO 42− , HPO 42−
Enzim pencernaan (lihatTabel 25-1; 95% protein dalam getah)
Protein lain
464 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

REGULASI SEKRESI Sekretin 12,5 unit/kg IV

GETAH PANKREAS 150

Sekresi getah pankreas terutama dibawah kontrol hormon.

Sekretin bekerja pada duktus pankreatikus untuk menimbul-kan
120
sekresi berlimpah getah pankreas yang sangat basa dan kaya

(mEq/L) dan amilase (U/mL)

HCO3−, tetapi sedikit enzim. Efek pada sel duktus disebabkan

Konsentrasi elektrolit
oleh peningkatan cAMP intrasel. Sekretin juga merangsang
90
sekresi empedu. CCK bekerja pada sel asinus untuk (HCO3−)
menyebabkan pelepasan granula zimogen dan pembentukan
getah pankreas yang kaya enzim tetapi volumenya sedikit. Efek
60 −
ini diperantarai oleh fosfolipase C (lihat Bab 2). (CI )
Respons terhadap sekretin intravena diperlihatkan di
Gambar 25-12. Perhatikan bahwa ketika volume sekresi 30 (Amilase)
pankreas meningkat, konsentrasi CE-nya turun dan konsen-trasi
HCO3−-nya meningkat. Meskipun HCO3− disekresikan di (K+)
duktus-duktus kecil namun zat ini direabsorpsi di duktus-duktus 0
besar untuk dipertukarkan dengan Cl− (Gambar 25-13). Derajat −20 −10 0 +10 +20 +30 +40
pertukaran ini berbanding terbalik dengan kecepatan aliran. Waktu (mnt)
Seperti CCK, asetilkolin bekerja pada sel asinus melalui Volume
sekresi (mL) 0,3 0,2 17,7 15,2 5,1 0,6
fosfolipase C untuk menyebabkan pengeluaran granula
zimogen, dan stimulasi vagus menyebabkan sekresi sejumlah GAMBAR 25-12 Efek satu dosis sekretin pada komposisi dan
kecil getah pankreas kaya enzim. Terdapat bukti bahwa volume getah pankreas pada manusia. Perhatikan perubahan
sebagai respons terhadap penglihatan atau penciuman berbanding terbalik dalam konsentrasi klorida dan bikarbonat setelah
makanan dapat timbul refleks terkondisi sekresi pankreas infus sekretin. Turunnya konsentrasi amilase mencerminkan
yang diperantarai oleh saraf vagus. pengenceran karena meningkatnya volume getah pankreas.

SEKRESI EMPEDU
Suatu sekresi tambahan yang penting untuk fungsi
pencernaan, yaitu empedu, berasal dari hati. Asam-asam
empedu yang terkandung di dalamnya penting dalam
pencernaan dan penyerapan lemak. Selain itu, empedu
berfungsi sebagai cairan ekskresi penting yang digunakan
tubuh untuk membuang produk akhir metabolisme yang
larut lemak serta xenobiotika larut lemak. Empedu juga
merupakan satu-satunya rute yang digunakan tubuh untuk
mengeluarkan kolesterol—baik dalam bentuk asli, atau
setelah perubahan menjadi asam empedu. Di bab ini dan
bab berikutnya, kita akan membahas peran empedu sebagai
cairan pencernaan. Di Bab 28, akan disajikan pembahasan
lebih umum tentang fungsi transpor dan metabolik hati.
Empedu
Empedu terdiri dari berbagai asam empedu, pigmen
empedu, dan bahan lain yang larut dalam suatu larutan
elektrolit alkali yang mirip getah pankreas. Jumlah yang

Lumen duktus Basolateral

CO2 + H2O
C.A H+
− −
NHE-1
HCO3 HCO3 + H+
Na+
−
Penukar 2HCO3
− NBC
Cl /HCO3
−
Na+
3Na+
Na+, K+
+ ATPase
2K
Cl−
+ Kanal K+
CFTR cAMP

GAMBAR 25-13 Jalur transpor ion yang ada di sel duktus pankreatikus. CA, karbonat anhidrase; NHE-1, penukar natrium/hidrogen-1; NBC,
kotransporter natrium-bikarbonat. (Diadaptasi dari Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. McGraw-Hill, 2006.)
 BAB 25 Gambaran Umum Fungsi & Regulasi Gastrointestinal 465

disekresikan per hari adalah sekitar 500 mL. Sebagian dari Rantai samping bermuatan
komponen empedu diserap kembali di usus dan kemudian
diekskresikan kembali oleh hati (sirkulasi enterohepatik). Gugus OH
Glukuronida pada pigmen empedu, bilirubin dan
biliverdin, merupakan penyebab empedu berwarna kuning
emas. Pembentukan produk-produk penguraian hemoglobin
ini dibahas secara rinci di Bab 28.
Dalam memandang empedu sebagai suatu sekresi
pencernaan, asam-asam empedu merupakan komponen
terpenting. Asam-asam ini dibentuk dari kolesterol dan Misel sederhana
disekresikan ke dalam empedu terkonjugasi ke glisin atau Monomer asam empedu
taurin, suatu turunan sistein. Empat asam empedu utama yang
terdapat pada manusia tercantum di dambar 25-14. Seperti
vitamin D, kolesterol, berbagai hormon steroid, dan glikosida
digitalis, asam-asam empedu mengandung inti steroid (lihat
Bab 20). Dua asam empedu utama yang terbentuk di hati
adalah asam kolat (cbolic acid) dan asam kenodeoksikolat. Di
kolon, bakteri mengubah asam kolat menjadi asam deoksi-
kolat dan asam kenodeoksikolat menjadi asam litokolat. Selain Misel campuran
itu, sejumlah kecil asam ursodeoksikolat terbentuk dari asam
kenodeoksikolat. Asam ursodeoksikolat adalah tautomer dari
asam kenodeoksikolat di posisi 7. Karena terbentuk dari kerja
bakteri, maka asam deoksikolat, litokolat, dan ursodeoksikolat
disebut asam empedu sekunder.
Asam-asam empedu memiliki sejumlah efek penting:
mereka mengurangi tegangan permukaan (surface tension)
dan, bersama dengan fosfolipid dan monogliserida, Fosfatidilkolin
Kolesterol
bertanggung jawab untuk emulsifikasi lemak agar mudah
dicerna dan diserap di usus halus (lihat Bab 26). Asam-asam GAMBAR 25-15 Bentuk fisik yang diambil oleh asam-asam
empedu bersifat amfipatik, yaitu mereka memiliki baik ranah empedu dalam larutan. Misel diperlihatkan dalam potongan
hidro-filik maupun hidrofobik; salah satu permukaan melintang, dan sebenarnya diduga berbentuk silindris. Misel
molekul bersifat hidrofilik karena ikatan peptida polar dan campuran asam-asam empedu yang terdapat dalam empedu juga
gugus karboksil dan hidroksil berada di permukaan tersebut, mengandung kolesterol dan fosfatidilkolin. (Diadaptasi dari Barrett KE:
Gastrointestinal Physiology. McGraw-Hill, 2006.)
sementara permukaan yang lain bersifat hidrofobik. Karena
itu, asam empedu cenderung membentuk lempeng-lempeng
silindris yang dinamai misel (Gambar 25-15). Bagian
disebut konsentrasi misel kritis, semua garam empedu yang
hidrofilik mereka menghadap keluar dan bagian hidrofobik
ditambahkan ke dalam larutan membentuk misel. Sembilan
menghadap ke dalam. Di atas konsentrasi tertentu, yang
puluh hingga 95% asam empedu diserap dari usus halus.
Setelah mengalami dekonjugasi, asam-asam empedu tersebut
dapat diserap oleh difusi non-ionik, tetapi sebagian besar
OH
CH3 diserap dalam bentuk terkonjugasi dari ileum terminal
12
(Gambar 25-16) oleh suatu sistem kotranspor N+-garam
empedu (ABST) yang sangat efisien yang aktivitasnya
CH3
didorong oleh rendahnya konsentrasi natrium intrasel yang
dibentuk oleh Na, K ATPase basolateral. Sisa 5-10% garam
3 7 empedu masuk ke kolon dan diubah menjadi garam-garam
HO OH asam deoksikolat dan asam litokolat. Litokolat relatif tak-
Asam kolat larut dan sebagian besar diekskresikan di tinja; hanya 1%
yang diserap. Namun, deoksikolat diserap.
Gugus di posisi
Persen dalam Asam-asam empedu yang diserap diangkut kembali ke
3 7 12 empedu manusia hati di vena porta dan diekskresikan kembali di empedu
Asam kolat OH OH OH 50 (sirkulasi enterohepatik) (Gambar 25-16). Mereka yang keluar
Asam kenodeoksikolat OH OH H 30 bersama tinja diganti oleh sintesis di hati; kecepatan normal
Asam deoksikolat OH H OH 15 pembentukan asam empedu adalah 0,2-0,4 g/hari. Terjadi
Asam litokolat OH H H 5 daur-ulang total sekitar 3,5 g asam empedu melalui sirkulasi
GAMBAR 25-14 Asam empedu manusia. Angka-angka di enterohepatik; diperkirakan bahwa keseluruhan asam empedu
rumus kimia untuk asam kolat merujuk kepada posisi di cincin steroid. mengalami daur ulang dua kali per makan dan 6-8 kali sehari.
466 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

Pembentukan di hati TABEL 25–4 Perputaran (turnover) air harian (mL)

Sfingter Oddi di kanal cerna.
Tumpahan
dari hati Tertelan 2000
ke dalam Gallbladder
Sekresi endogen 7000
sirkulasi Usus halus
Active Kelenjar liur 1500
sistemik
ileal Lambung 2500
uptake
Empedu 500
Usus besar Pankreas 1500
Kembali
ke hati Usus +1000
Tumpahan
Penyerapan pasif dari kolon 7000
asam empedu Asupan total 9000
terdekonjugasi dari kolon
Diserap kembali 8800
Pengeluaran melalui tinja (= pembentukan di hati) Jejunum 5500
Ileum 2000
GAMBAR 25-16 Aspek kuantitatif sirkulasi asam empedu.
Kolon +1300
Sebagian besar asam empedu beredar antara usus halus dan hati.
Sebagian kecil asam empedu berada dalam dalam sirkulasi sistemik 8800
(karena penyerapan tak-lengkap hepatosit dari darah porta) atau Keseimbangan di tinja 200
tumpah ke kolon dan keluar bersama tinja. Dalam keadaan steady-
state, pengeluaran melalui tinja harus sama dengan pembentukan Data dari Moore EW: Physiology of Intestinal Water and Electrolyte
asam empedu di hati. (Diadaptasi dari Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. Absorption. American Gastroenterology Society, 1976.
McGraw-Hill, 2006.)

CAIRAN USUS & membran apikal, dalam apa yang dinamai sebagai
mekanisme elektronetral (Gambar 25–17). Air kemudian
TRANSPOR ELEKTROLIT mengikuti untuk mempertahankan keseimbangan osmotik.
Usus itu sendiri juga berperan membentuk lingkungan cair yang Selain itu, di kolon, terdapat mekanisme elektrogenik
memungkinkan terjadinya proses pencernaan dan penyerapan. tambahan untuk menyerap natrium, terutama di bagian
Kemudian, ketika makanan telah terasimilasi, cairan yang distal. Dalam mekanisme ini, natrium masuk menembus
digunakan selama pencernaan dan penyerapan diklaim kembali membran apikal melalui suatu kanal ENaC (natrium epitel)
oleh transpor balik menembus epitel untuk menghindari yang identik dengan yang ada di tubulus distal ginjal
dehidrasi. Air berpindah secara pasif masuk dan keluar lumen (Gambar 25–18). Hal ini menggaris-bawahi kemampuan
pencernaan, terdorong oleh gradien elektrokimia yang terbentuk kolon untuk mengeringkan tinja dan memastikan hanya
oleh transpor aktif ion-ion dan zat-zat terlarut lainnya. Pada sebagian kecil dari cairan yang digunakan dalam pencernaan
periode setelah makan, sebagian besar cairan yang diserap dan penyerapan makanan sehari-hari keluar dari tubuh.
kembali tersebut digerakkan oleh transpor nutrien, misalnya Setelah diet rendah-garam, peningkatan ekspresi ENaC
glukosa, yang dikaitkan dengan ion natrium. Pada periode di sebagai respons terhadap aldosteron meningkatkan kemam-
antara makan, mekanisme penyerapan berpusat secara eksklusif puan tubuh mengklaim kembali natrium dari tinja.
di sekitar elektrolit. Pada kedua keadaan, fluks sekresi cairan
terutama didorong oleh transpor aktif ion klorida ke dalam
lumen, meskipun secara keseluruhan absorpsi masih men-
dominasi. 2K+ 3Na+
NHE-3?
Keseimbangan air keseluruhan di kanal cerna dirang- H+ NHE-2?
Na+
Na+,K+ -
kum dalam Tabel 25-4. Setiap hari, usus disajikan sekitar ATPase
2000 mL cairan yang tertelan plus 7000 mL sekresi dari
mukosa kanal cerna dan kelenjar-kelenjar terkaitnya.
Sembilan puluh persen dari cairan ini direabsorpsi, dengan KCC1 K+
Cl− ?
CLD
pengeluaran cairan harian hanya sekitar 200 mL di tinja. HCO3 –

Di usus halus, transpor aktif sekunder Na+ penting Cl−

untuk melakukan penyerapan glukosa, beberapa asam
amino, dan bahan lain seperti asam empedu (lihat atas).
Sebaliknya, keberadaan glukosa di lumen usus memper-
mudah reabsorpsi Na+. Pada periode antara makanan, ketika
tidak terdapat nutrien, natrium dan klorida diserap bersama
dari lumen oleh gabungan aktivitas penukar natrium/
hidrogen (NHE) dan penukar klorida/bikarbonat di
GAMBAR 25-17 Penyerapan NaCI elektronetral di usus halus
dan kolon. NaCI masuk melewati membran apikal melalui peng-
gabungan aktivitas penukar natrium/hidrogen (NHE) dan penukar
klorida/bikarbonat (CLD). Diperkirakan terdapat suatu kotransporter
kalium/klorida (KCC1) di membran basolateral yang memungkinkan
klorida keluar, sementara natrium dikeluarkan oleh Na, K ATPase.

EN
aC
Na+
2K+
3Na+
Na+,K+ -
ATPase
Cl−
GAMBAR 25-18 Penyerapan natrium elektrogenik di kolon.
Natrium masuk ke sel epitel melalui kanal natrium epitel apikal (ENaC)
dan keluar melalui Na,K ATPase.
Meskipun mekanisme-mekanisme absorptif mendo-
minasi, tetapi sekresi juga terjadi di sepanjang usus halus dan
kolon untuk menyesuaikan fluiditas isi usus sesuai kebutuh-
an untuk mencampur, menyerap, dan menggerakkan
makanan dan residunya di sepanjang kanal cerna. Secara
normal Cl− masuk ke enterosit dari cairan interstisium
melalui kotransporter Na+-K+-2Cl− di membran basolateral
(Gambar 25–19), dan Cl− kemudian disekresikan ke dalam
lumen usus melalui kanal-kanal yang dikendalikan oleh
berbagai protein kinase. Kanal cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator (CFTR) yang mengalami gangguan
pada penyakit fibrosis kistik secara kuantitatif adalah yang
terpenting, dan kanal ini diaktifkan oleh protein kinase A
dan karenanya oleh cAMP (lihat Boks Klinis 25–2 ).
Air masuk dan keluar usus sampai tekanan osmotik isi
usus setara dengan tekanan plasma. Osmolalitas isi
duodenum mungkin hipertonik atau hipotonik, bergantung
Na+ _ diberikan melalui intravena. Namun, hal ini sering
2CI
TR
CF K+ NKCC1
Cl− Na+
2K+ 3Na+
+ +
Na , K -
ATPase
GAMBAR 25-19 Sekresi klorida di usus halus dan kolon.
Penyerapan klorida terjadi melalui kotransporter natrium/kalium/2
klorida, NKCC1. Klorida keluar melalui cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator (CFTR) serta mungkin melalui kanal klorida
lain yang tidak diperlihakan di sini.
BAB 25 Gambaran Umum Fungsi & Regulasi Gastrointestinal 467
BOKS KLINIS 25-2
Kolera
Kolera adalah penyakit diare refrakter yang parah yang
K+
sering terjadi dalam bentuk epidemi yang berkaitan
dengan bencana alam ketika praktik sanitasi normal tidak
berjalan. Bersama dengan penyakit diare sekretorik lain
yang ditimbulkan oleh bakteri dan virus, kolera
menimbulkan morbiditas dan mortalitas signifikan,
terutama pada mereka yang berusia muda dan di negara
yang sedang berkembang. Pada kolera, konsentrasi cAMP
di sel epitel usus meningkat. Basil kolera berdiam di lumen
usustetapi menghasilkan suatu toksin yang mengikat
reseptor gangliosida GM-1 di membran apikal sel epitel
usus, dan hal ini memungkinkan subunit A (peptida A1)
toksin masuk ke dalam sel. Peptida A1 mengikat adenosin
difosfat ribosa ke subunit a Gs, menghambat aktivitas
GTPase-nya (lihat Bab 2). Karena itu, terjadi pengaktifan
terus-menerus protein G yang menyebabkan stimulasi
berkepanjangan adenilil siklase dan peningkatan mencolok
konsentrasi cAMP intrasel. Selain peningkatan sekresi Cl-,
fungsi pengangkut NHE mukosa untuk Na+ berkurang
sehingga penyerapan NaCI berkurang. Peningkatan
kandungan elektrolit dan air isi usus yang terjadi kemudian
menyebabkan diare. Namun, Na, K ATPase dan
kotransporter Na+/glukosa tidak terpengaruh sehingga
reabsorpsi glukosa dan Na+ tidak terpengaruh oleh defek.
KIAT TERAPEUTIK
Terapi kolera umumnya bersifat suportif, karena
infeksi akhirnya akan mereda, meskipun kadang
digunakan antibiotik. Pendekatan terapeutik
terpenting adalah memastikan bahwa cairan dalam
jumlah besar, bersama elektrolit, yang keluar melalui
tinja diganti untuk menghindari dehidrasi. Volume
tinja dapat mendekati 20 L per hari. Jika tersedia
cairan dan elektrolit steril maka rehidrasi dapat
tidak mungkin dilakukan pada keadaan epidemi.
Tetap aktifnya kotransporter Na+/glukosa merupakan
dasar fisiologik pengobatan kehilangan Na+ dan air
melalui pemberian larutan oral yang mengandung
NaCI dan glukosa. Sereal yang mengandung
karbohidrat dan dibubuhi garam juga berguna untuk
mengobati diare. Larutan rehidrasi oral, suatu
K+
campuran jadi yang terdiri dari gula dan garam untuk
dilarutkan ke dalam air, merupakan obat sederhana
yang telah secara drastis mengurangi mortalitas pada
epidemi kolera dan penyakit diare lain di negara-
negara yang sedang berkembang.
468 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan
pada makanan yang disantap, tetapi pada saat makanan
masuk ke jejunum, osmolalitasnya mendekati osmolalitas
plasma. Osmolalitas ini dipertahankan di sepanjang sisa
usus; partikel-partikel yang aktif secara osmotis dan
dihasilkan oleh proses pencernaan dikeluarkan melalui
proses penyerapan, dan air berpindah secara pasif keluar
dari usus mengikuti gradien osmotik yang tercipta. Di
kolon, Na+ dipompa keluar dan air mengikutinya secara
pasif, juga sesuai gradien osmotik. Katartik (pencahar) salin,
misalnya magnesium sulfat adalah garam yang kurang
terserap dan mempertahankan ekivalen osmotik air mereka
di usus sehingga volume usus meningkat dan terbentuk efek
pencahar.
Sebagian K+ disekresikan ke dalam lumen usus,
khususnya sebagai komponen mukus. Kanal K+ terdapat di
membran luminal serta membran basolateral enterosit kolon
sehingga K+ disekresikan ke dalam kolon. Selain itu, K+
berpindah secara pasif mengikuti gradien elektrokimianya.
Akumulasi K+ di kolon dikurangi secara parsial oleh H+-K+
ATPase di membran luminal sel-sel kolon distal yang
menyebabkan transpor aktif K+ masuk ke dalam sel.
Bagaimanapun, pengeluaran cairan ileum atau kolon pada
diare kronik dapat menyebabkan hipokalemia berat. Jika
asupan K+ makanan tinggi untuk waktu yang lama maka
sekresi aldosteron meningkat dan lebih banyak K+ akan
masuk ke lumen kolon. Hal ini sebagian disebabkan oleh
munculnya lebih banyak pompa Na,K ATPase di membran
basolateral sel, yang meningkatkan K+ intrasel dan difusi K+
menembus membran luminal sel.
REGULASI PENCERNAAN
Berbagai fungsi kanal cerna, termasuk sekresi,
pencernaan, dan penyerapan (Bab 26) dan motilitas (Bab
27) harus dikendalikan secara terpadu untuk menjamin
efisiensi asimilasi nutrien setelah makan. Terdapat tiga
modalitas utama untuk regulasi pencernaan yang bekerja
secara komplementer untuk memastikan fungsi optimal.
Pertama, regulasi endokrin diperantarai oleh pelepasan
berbagai hormon yang dipicu oleh makanan. Hormon-
hormon ini mengalir dalam darah untuk mengubah
aktivitas segmen-segmen kanal cerna, organ yang
mengalirkan sekresinya ke kanal cerna (mis. pankreas), atau
keduanya. Kedua, beberapa mediator serupa tidak cukup
stabil untuk berada di dalam darah, tetapi mampu
mengubah fungsi sel di sekitar tempat mereka dibebaskan,
melalui mekanisme parakrin. Yang terakhir, sistem
pencernaan memiliki persarafan ekstensif. Persarafan ini
mencakup koneksi ke susunan saraf pusat (persarafan
ekstrinsik) serta aktivitas sistem saraf enterik yang
umumnya otonom dan mencakup neuron sensorik dan
sekreto-motorik. Sistem saraf enterik mengintegrasikan
input sentral ke usus, tetapi juga dapat mengatur fungsi
usus secara independen sebagai respons terhadap
perubahan dalam lingkungan lumen kanal cerna. Pada
sebagian kasus, bahan yang sama dapat memediasi regulasi
melalui jalur endokrin, parakrin, dan neurokrin (mis. CCK,
lihat bawah).
HORMON/PARAKRIN
Berbagai polipeptida yang secara biologis aktif dan disekresikan
oleh sel saraf dan sel kelenjar di mukosa bekerja secara parakrin,
meskipun mereka juga masuk ke dalam aliran darah.
Pengukuran konsentrasi mereka di darah setelah makan dapat
memberi petunjuk mengenai peran berbagai hormon
pencernaan ini dalam regulasi sekresi dan motilitas kanal cerna.
Jika dilakukan pemberian hormon-hormon dalam jumlah
besar, efek mereka akan tumpang-tindih. Namun, efek
fisiologik mereka tampaknya relatif terpisah. Berdasarkan
kemiripan struktur dan, hingga ke tahap tertentu, kemiripan
fungsi, hormon-hormon kunci dapat digolongkan ke dalam
satu dari dua famili: famili gastrin, dengan anggota utamanya
adalah gastrin dan CCK; dan famili sekretin, dengan anggota
utamanya adalah sekretin, glukagon, vasoactive intestinal
peptida (VIP; sebenarnya suatu neurotransmiter, atau
neurokrin), dan gastric inhibitory polypeptide (juga dikenal
sebagai peptida insulinotropik dependen-glukosa, atau GIP).
Juga terdapat hormon lain yang tidak dapat dengan mudah
dimasukkan ke dalam salah satu dari famili-famili ini.
SEL ENTEROENDOKRIN
Di mukosa lambung, usus halus, dan kolon telah teridenti-
fikasi lebih dari 15 jenis sel enteroendokrin penghasil
hormon. Banyak dari sel ini hanya mengeluarkan satu
hormon dan diidentifikasi dengan huruf (mis. sel G, sel S).
Yang lain membentuk serotonin atau histamin dan masing-
masing dinamai sel enterokromafin atau sel ECL.
GASTRIN
Gastrin dihasilkan oleh sel-sel yang dinamai sel G di bagian
antrum mukosa lambung (Gambar 25–20). Sel G berbentuk
vas, dengan dasar lebar dan mengandung banyak granula
gastrin dan apeks sempit yang mencapai permukaan mukosa.
Dari ujung apikal lumen menonjol banyak mikrovilus. Di
mikrovilus terdapat reseptor-reseptor yang memperantarai
respons gastrin terhadap perubahan isi lambung. Sel-sel lain
di kanal cerna yang mengeluarkan hormon memiliki
morfologi serupa.
Prekursor gastrin, praprogastrin, diproses menjadi
potongan-potongan dengan beragam ukuran. Tiga potongan
utama mengandung 34, 17, dan 14 residu asam amino. Semua
memiliki konfigurasi terminal karboksil yang sama (Tabel
25–5). Bentuk-bentuk ini masing-masing juga dikenal
sebagai gastrin G 34, G17, dan G14. Bentuk lain adalah
tetrapeptida terminal karboksil, dan juga terdapat suatu
bentuk besar yang memperlihatkan pemanjangan di
terminal amino dan mengandung lebih dari 45 residu
asam amino. Salah satu bentuk turunan adalah sulfasi
tirosin yaitu residu asam amino keenam dari ujung
karboksil. Di darah dan jaringan jumlah bentuk tersulfasi
dan tak-tersulfasi kira-kira sama, dan keduanya

Gastrin
Fundus
Antrum
Duodenum
Jejunum
Ileum
Kolon
GAMBAR 25-20 Tempat-tempat pembentukan lima hormon pencernaan di sepanjang kanal cerna. Lebar kotak mencerminkan jumlah relatif
di masing-masing lokasi.
sama aktif. Turunan lain adalah amidasi fenilalanin ujung
karboksil, yang kemungkinan meningkatkan stabilitas peptida di
plasma dengan menjadi resisten terhadap karboksipeptidase.
Di antara berbagai peptida gastrin terdapat perbedaan
aktivitas, dan proporsi komponen-komponen juga berbeda di
berbagai jaringan yang mengandung gastrin. Hal ini
mengisyaratkan bahwa berbagai bentuk tersebut disesuaikan
dengan beragam efek yang diperlukan. Namun, hal yang dapat
disimpulkan saat ini adalah bahwa G 17 adalah bentuk utama
dari segi sekresi asam lambung. Tetrapeptida terminal
karboksil memiliki semua aktivitas gastrin tetapi hanya 10%
dari kekuatan G 17.
G 14 dan G 17 memiliki waktu-paruh 2-3 mnt dalam
sirkulasi, sementara G 34 memiliki waktu-paruh 15 menit.
Gastrin diinaktifkan terutama di ginjal dan usus halus.
Dalam dosis besar, gastrin memiliki beragam efek,
tetapi efek fisiologik utamanya adalah stimulasi sekresi asam
lambung dan pepsin serta stimulasi pertumbuhan mukosa
lambung serta usus halus dan usus besar (efek trofik).
Sekresi gastrin dipengaruhi oleh isi lambung, kecepatan
impuls saraf vagus, dan faktor-faktor di dalam darah (Tabel
25–6). Pada manusia, atropin tidak menghambat respons
gastrin terhadap makanan, karena transmiter yang
dibebaskan oleh serat vagus pascaganglion yang menyarafi
sel G adalah gastrin-releasing peptide (GRP; lihat bawah)
dan bukan asetilkolin. Sekresi gastrin juga ditingkatkan oleh
adanya produk-produk pencernaan protein di lambung,
terutama asam amino, yang bekerja langsung pada sel G.
Fenilalanin dan triptofan adalah yang paling efektif. Gastrin
bekerja melalui suatu reseptor (CCK-B) yang berkaitan
BAB 25 Gambaran Umum Fungsi & Regulasi Gastrointestinal 469
CCK Sekretin GIP Motilin
dengan reseptor primer (CCK-A) untuk kolesistokinin (lihat
bawah). Hal ini mungkin mencerminkan kemiripan
struktural kedua hormon, dan mungkin terjadi karena
adanya tumpang-tindih efek jika salah satu hormon terdapat
dalam jumlah berlebihan (mis. pada kasus tumor penghasil
gastrin, gastrinoma).
Asam di antrum menghambat sekresi gastrin, sebagian
melalui efek langsung pada sel G dan sebagian melalui pelepasan
somatostatin, suatu inhibitor sekresi gastrin yang relatif poten.
Efek asam adalah dasar bagi lengkung umpan-balik negatif yang
mengatur sekresi gastrin. Meningkatnya sekresi hormon
meningkatkan sekresi asam, tetapi asam kemudian memberi
umpan-balik untuk menghambat sekresi gastrin lebih lanjut.
Pada keadaan-keadaan seperti anemia pernisiosa, suatu keadaan
dengan sel penghasil asam di lambung rusak, sekresi gastrin
secara terus-menerus meningkat.
KOLESISTOKININ
CCK disekresikan oleh sel endokrin yang dikenal sebagai sel
I di mukosa usus halus bagian atas. Hormon ini memiliki
banyak efek pada sistem pencernaan, tetapi yang terpenting
tampaknya adalah stimulasi sekresi enzim pankreas,
kontraksi kandung empedu (efek yang dikaitkan dengan
namanya), dan relaksasi sfingter Oddi, yang memungkinkan
empedu dan getah pankreas mengalir ke dalam lumen usus.
Seperti gastrin, CCK diproduksi dari suatu prekursor
besar. Prapro-CCK juga diproses menjadi banyak fragmen.
Suatu CCK besar mengandung 58 residu asam amino (CCK
58). Selain itu, terdapat peptida-peptida CCK yang
mengandung 39 residu asam amino (CCK 39) dan 33 residu
TABEL 25–5 Struktur sebagian polipeptida yang secara hormonal aktif yang disekresikan oleh sel-sel di
kanal cerna manusia. a
Famili Gastrin Famili Sekretin GIP Polipeptida Lain

CCK 39 Gastrin 34 Glukagon Sekretin VIP Motilin Substansi P GRP Guanilin

Tyr Tyr His His His Phe Arg Val Pro

Ile Ala Ser Ser Ser Val Pro Pro Asn
Gln Glu Gln Asp Asp Pro Lys Leu Thr
Gln Gly Gly Gly Ala Ile Pro Pro Cys
Ala Thr Thr Thr Val Phe Gln Ala Glu
Arg (pyro)Glu Phe Phe Phe Phe Thr Gln Gly Ile
Lys Leu Ile Thr Thr Thr Tyr Phe Gly Cys
→
Ala Gly Ser Ser Ser Asp Gly Phe Gly Ala
Pro Pro Asp Asp Glu Asn Glu Gly Thr Tyr
Ser Gln Tyr Tyr Leu Tyr Leu Leu Val Ala
Gly Gly Ser Ser Ser Thr Gln Met-NH2 Leu Ala
Arg Pro Ile Lys Arg Arg Arg Thr Cys
Met Pro Ala Tyr Leu Leu Met Lys Thr
Ser His Met Leu Arg Arg Gln Met Gly
Ile Leu Asp Asp Glu Lys Glu Tyr Cys
Val Val Lys Ser Gly Gln Lys Pro
Lys Ala Ile Arg Ala Met Glu Arg
Asn Asp His Arg Arg Ala Arg Gly
Leu Pro Gln Ala Leu Val Asn Asn
Gln Ser Gln Gln Gln Lys Lys His
Asn Lys Asp Asp Arg Lys Gly Trp
Leu Lys Phe Phe Leu Tyr Gln Ala
→
Asp Gln Val Val Leu Leu Val
Pro Gly Asn Gln Gln Asn Gly
Ser Pro Trp Trp Gly Ser His
→
His Trp Leu Leu Leu Ile Leu
Arg Leu Leu Met Val-NH2 Leu Met-NH2
→
Ile Glu Ala Asn Asn-NH2
Ser Glu Glu Thr
Asp Glu Lys
Arg Glu Gly
→
Asp Glu Lys
Tys Ala Lys
Met Tys Asn
Gly Gly Asp
→ →
Trp Trp Trp
Met Met Lys
Asp Asp His
Phe-NH2 Phe-NH2 Asn
Ile
Thr
Gln
aResidu
asam amino homolog tertutup oleh garis-garis yang umumnya bersilangan dari satu polipeptida ke polipeptida lain. Panah menunjukkan titik-titik pembelahan untuk
membentuk varian yang lebih kecil. Tys, tirosin sulfat. Semua gastrin terjadi pada bentuk-bentuk yang tidak tersulfat (gastrin I) dan sulfat (gastrin II). Glicentin, anggota
tambahan dari keluarga sekretin, adalah relatif glukagon C-terminal yang diperpanjang.

TABEL 25–6 Rangsang yang memengaruhi sekresi gastrin.
Rangsang yang meningkatkan sekresi gastrin
Lumen
Peptida dan asam amino
Peregangan
Saraf
Peningkatan lepas-muatan vagus melalui GRP
Darah
Kalsium
Epinefrin
Rangsang yang menghambat sekresi gastrin
Lumen
Asam
Somatostatin
Darah
Sekretin, VIP, GIP, glukagon, kalsitonin
asam amino (CCK 33), beberapa bentuk yang mengandung 21
residu asam amino (CCK 21) atau sedikit lebih banyak, dan
suatu bentuk yang mengandung 8 residu asam amino (CCK 8).
Semua bentuk ini memiliki lima asam amino yang sama di
terminal karboksil seperti gastrin (Tabel 25-5). Di jaringan juga
terdapat tetrapeptida terminal karboksil (CCK 4). Terminal
karboksil mengalami amidasi, dan tirosin yang merupakan
residu asam amio ketujuh mengalami sulfasi. Tidak seperti
gastrin, bentuk CCK non-sulfasi belum pernah ditemukan di
jaringan. Waktu-paruh CCK dalam darah adalah sekitar 5 menit,
tetapi belum banyak yang diketahui tentang metabolismenya.
Selain sekresinya oleh sel I, CCK ditemukan di saraf-saraf
ileum distal dan kolon. Bahan ini juga ditemukan di neuron di
otak, khususnya korteks serebrum, dan di saraf di banyak
bagian tubuh (lihat Bab 7). Di otak, CCK mungkin berperan
dalam regulasi asupan makanan, dan bahan ini tampaknya
berkaitan dengan timbulnya rasa cemas dan analgesia.
Selain efek-efek primernya, CCK juga memperkuat efek
sekretin dalam menghasilkan getah pankreas basa. CCK juga
menghambat pengosongan lambung, memiliki efek trofik
pada pankreas, meningkatkan pembentukan enterokinase,
dan mungkin meningkatkan motilitas usus halus dan kolon.
Terdapat bukti bahwa, bersama sekretin, CCK meningkatkan
kontraksi sfingter pilorus, sehingga mencegah refluks isi
duodenum ke dalam lambung. Telah ditemukan dua
reseptor CCK. Reseptor CCK-A terutama terletak di perifer,
sementara reseptor CCK-A dan CCK-B (gastrin) terdapat di
otak. Keduanya mengaktifkan PLC, menyebabkan pening-
katan pembentukan IP3 dan DAG (lihat Bab 2).
Sekresi CCK ditingkatkan oleh kontak mukosa usus
dengan produk-produk pencernaan, terutama peptida dan
asam amino, serta oleh keberadaan asam-asam lemak yang
mengandung lebih dari 10 atom karbon di duodenum. Juga
BAB 25 Gambaran Umum Fungsi & Regulasi Gastrointestinal 471
terdapat dua releasingfactor yang mengaktifkan sekresi CCK,
yaitu CCK-releasing peptide dan peptida monitor, yang
masing-masing berasal dari mukosa usus dan pankreas.
Karena empedu dan getah pankreas yang masuk ke
duodenum sebagai respons terhadap CCK meningkatkan
pencernaan protein dan lemak, maka terdapat mekanisme
umpan-balik positif yang bekerja mengontrol sekresi CCK.
Namun, umpan-balik positif ini berakhir ketika produk
pencernaan mengalir ke bagian bawah kanal cerna, dan juga
karena CCK-releasing peptide dan peptida monitor
diuraikan oleh enzim-enzim proteolitik jika enzim-enzim ini
tidak lagi ditempati oleh protein makanan.
SEKRETIN
Sekretin menempati posisi unik dalam sejarah fisiologi. Pada
tahun 1902, Bayliss dan Starling pertama kali membuktikan
bahwa efek eksitatorik stimulasi duodenum pada sekresi
pankreas disebabkan oleh suatu faktor yang ada di dalam
darah. Riset mereka kemudian berhasil mengidentifikasi
hormon pertama, sekretin. Mereka juga menyarankan bahwa
banyak bahan kimia yang mungkin dihasilkan oleh sel-sel di
tubuh dan masuk ke dalam sirkulasi untuk memengaruhi
organ-organ yang jaraknya jauh. Starling memperkenalkan
kata hormon untuk menggolongkan “kurir kimiawi jenis ini.
Endokrinologi modern adalah bukti atas kebenaran hipotesis
ini.
Sekretin dihasilkan oleh sel S yang terletak jauh di dalam
kelenjar mukosa bagian atas usus halus. Struktur sekretin
(Tabel 25-5) berbeda dari CCK dan gastrin, tetapi sangat
mirip dengan glukagon, VIP, dan GIP (tidak diperlihatkan).
Hanya satu bentuk sekretin yang telah diisolasi, dan semua
fragmen dari molekul ini yang telah diuji sampai saat ini
bersifat inaktif. Waktu-paruhnya adalah sekitar 5 menit,
tetapi tidak banyak yang diketahui tentang metabolismenya.
Sekretin meningkatkan sekresi bikarbonat oleh sel-sel
duktus pankreas dan kanal empedu. Karenanya, hormon ini
menyebabkan sekresi getah pankreas basa yang encer.
Efeknya pada sel duktus pankreas diperantarai oleh cAMP.
Hormon ini juga memperkuat efek CCK dalam
menyebabkan sekresi enzim pencernaan pankreas. Sekretin
mengurangi sekresi asam lambung dan mungkin
menyebabkan kontraksi sfingter pilorus.
Sekresi sekretin ditingkatkan oleh produk-produk
pencernaan protein dan oleh asam yang membasahi mukosa
usus halus atas. Pelepasan sekretin oleh asam adalah contoh
lain kontrol umpan-balik: sekretin menyebabkan getah
pankreas basa membanjiri duodenum, menetralkan asam
dari lambung dan karenanya menghambat sekresi lebih lanjut
hormon ini.
GIP
GIP mengandung 42 residu asam amino dan diproduksi
oleh sel K di mukosa duodenum dan jejunum. Sekresinya
dirangsang oleh glukosa dan lemak di duodenum, dan
karena dalam dosis besar bahan ini menghambat sekresi
472 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

dan motilitas lambung, ia dinamai gastric inhibitory peptide. Makanan di lambung

Namun, kini tampaknya bahan ini tidak memiliki aktivitas
menghambat lambung yang signifikan jika diberikan dalam Sekresi gastrin
jumlah sedikit yang setara dengan yang dijumpai setelah
makan. Sementara itu, ditemukan bahwa GIP merangsang
sekresi insulin. Gastrin, CCK, sekretin, dan glukagon juga Meningkatnya Meningkatnya
sekresi asam motilitas
memiliki efek ini, tetapi GIP adalah satu-satunya yang
merangsang sekresi insulin jika diberikan pada kadar darah
yang setara dengan yang dihasilkan oleh glukosa oral. Karena
Makanan dan asam
itu, GIP sering disebut glucose-dependent insulinotropic masuk ke duodenum Peptida YY?
peptide (peptida insulinotropik dependen-glukosa). Turunan
glukagon GLP-1 (7-36) (lihat Bab 24) juga merangsang sekresi
insulin dan dikatakan lebih poten dalam hal ini dibandingkan
Sekresi Sekresi
dengan GIP. Karena itu, bahan ini juga mungkin merupakan CCK dan GIP
hormon perangsang sel B fisiologik pada kanal cerna. sekretin GLP-1 (7–26)
Efek terpadu gastrin, CCK, sekretin, dan GIP dalam
mempermudah pencernaan dan pemanfaatan nutrien yang Sekresi
diserap dirangkum dalam Gambar 25–21. Sekresi pankreas insulin
dan empedu

VIP
VIP mengandung 28 residu asam amino (Tabel 25-5).
Bahan ini ditemukan di saraf-saraf kanal cerna dan
karenanya bukan hormon, meskipun mirip dengan
sekretin. Namun, VIP dapat ditemukan dalam darah,
dengan waktu paruhnya di dalam adalah sekitar 2 menit. Di
usus, VIP secara poten meningkatkan sekresi elektrolit dan
air oleh usus. Efek lain mencakup relaksasi otot polos usus,
termasuk sfingter; dilatasi pembuluh darah perifer; dan
inhibisi sekresi asam lambung. VIP juga ditemukan di otak
dan banyak saraf otonom (lihat Bab 7), tempat bahan ini
sering terdapat di neuron yang sama seperti asetilkolin. VIP
memperkuat efek asetilkolin di kelenjar liur. Namun, VIP
dan asetilkolin tidak terdapat bersama-sama di neuron yang
menyarafi bagian-bagian lain kanal cerna. Tumor penghasil
VIP (VlPoma) pernah dilaporkan pada pasien dengan diare
berat.
MOTILIN
Motilin adalah suatu polipeptida yang mengandung 22 residu
asam amino yang disekresikan oleh sel enterokromafin dan sel
Mo di lambung, usus halus, dan kolon. Motilin bekerja pada
reseptor terkait-protein G di neuron-neuron usus di
duodenum dan kolon serta menyebabkan kontraksi otot polos
di lambung dan usus dalam periode di antara makan (lihat
Bab 27).
SOMATOSTATIN
Somatostatin, growth-hormone-inhibiting hormone yang
semula diisolasi dari hipotalamus, disekresikan secara
parakrin oleh sel D di sel islet pankreas (lihat Bab 24) dan
oleh sel D serupa di kanal cerna. Bahan ini terdapat di
jaringan dalam dua bentuk, somatostatin 14 dan
Somatostatin 28, dan keduanya disekresikan. Somatostatin
menghambat sekresi gastrin, VIP, GIP, sekretin, dan
Pencernaan
makanan di usus
GAMBAR 25-21 Efek terpadu berbagai hormon pencernaan
dalam mengatur pencernaan dan pemanfaatan nutrien yang
diserap. Tanda panah terputus-putus menunjukkan inhibisi. Identitas
pasti faktor(-faktor) hormon dari usus yang menghambat sekresi dan
motilitas asam lambung belum diketahui, mungkin peptida YY.
motilin. Sekresinya dirangsang oleh asam di lumen, dan
bahan ini mungkin bekerja secara parakrin untuk
memperantarai inhibisi sekresi gastrin yang ditimbulkan
oleh asam. Somatostatin juga menghambat sekresi eksokrin
pankreas; motilitas dan sekresi asam lambung; kontraksi
kandung empedu; dan penyerapan glukosa, asam amino, dan
trigliserida.
PEPTIDA KANAL CERNA
LAINNYA
Peptida YY
Struktur peptida YY dibahas di Bab 24. Bahan ini juga
menghambat sekresi asam dan motilitas lambung serta
merupakan kandidat yang baik untuk peptida penghambat
lambung (Gambar 25-21). Pelepasannya dari jejunum
dirangsang oleh lemak.
Lain-lain
Ghrelin disekresikan terutama oleh lambung dan tampaknya
berperan penting dalam kontrol asupan makanan oleh otak
(lihat Bab 26). Bahan ini juga merangsang sekresi hormon
pertumbuhan dengan bekerja langsung pada reseptor di
hipofisis (lihat Bab 18).

Substansi P (Tabel 25-5) ditemukan di sel endokrin dan
saraf di kanal cerna dan mungkin masuk ke dalam sirkulasi.
Bahan ini meningkatkan motilitas usus halus. Neuro-
transmiter GRP mengandung 27 residu asam amino, dan 10
residu asam amino di ujung karboksilnya hampir identik
dengan yang terdapat pada bombesin amfibi. Bahan ini
terdapat di uj ung-uj ung saraf vagus yang berakhir di sel G
dan merupakan neurotransmiter yang meningkatkan sekresi
gastrin. Glukagon dari kanal cerna mungkin berperan
(paling tidak sebagian) dalam hipoglikemiayang terjadi
setelah pankreatektomi.
Guanilin adalah suatu polipeptida pencernaan yang
mengikat guanilil siklase. Bahan ini terdiri dari 15 residu
asam amino (Tabel 25-5) dan disekresikan oleh sel-sel
mukosa usus. Stimulasi guanilil siklase meningkatkan
konsentrasi 3’,5’-guanosin monofosfat siklik (cGMP), dan
hal ini kemudian menyebabkan peningkatan sekresi Cl− ke
dalam lumen usus. Guanilil tampaknya bekerja terutama
secara parakrin, dan ia dihasilkan di sel-sel dari pilorus
hingga rektum. Dalam suatu contoh menarik mimikri
molekular, enterotoksin stabil-panas galur-galur tertentu E.
coli penyebab diare memiliki struktur sangat mirip dengan
guanilin dan mengaktifkan reseptor guanilin di usus.
Reseptor guanilin juga ditemukan di ginjal, hati, dan kanal
reproduksi wanita, dan guanilin mungkin juga bekerja secara
endokrin untuk mengatur perpindahan cairan di jaringan-
jaringan ini, dan terutama untuk mengintegrasikan efek-efek
di usus dan ginjal.
SISTEM SARAF ENTERIK
Dua jaringan utama serat saraf yang entrinsik bagi kanal
cerna adalah pleksus mienterikus (pleksus Auerbach),
antara lapisan otot sirkular tengah dan longitudinal luar,
serta pleksus submukosa (pleksus Meissner), antara lapisan
sirkular tengah dan mukosa (Gambar 25-1). Secara
bersama-sama, neuron-neuron ini membentuk sistem saraf
enterik. Pada manusia, sistem ini mengandung sekitar 100
juta neuron sensorik, antar-neuron, dan neuron motorik—
sebanyak yang ditemukan di keseluruhan medula spinalis
— dan sistem ini mungkin sebaiknya dipandang sebagai
bagian susunan saraf pusat (SSP) yang “tergeser” dan
berkenan dengan regulasi fungsi pencernaan. Karena itu,
susunan saraf enterik kadang disebut sebagai “otak kecil”.
Sistem ini terhubung ke SSP melalui serat parasimpatis
dan simpatis tetapi dapat berfungsi secara otonom tanpa
koneksi ini (lihat bawah). Pleksus mienterikus menyarafi
lapisan otot polos longitudinal dan sirkular serta berkaitan
terutama dengan kontrol motorik, sementara pleksus
submukosa menyarafi epitel kelenjar, sel endokrin usus, dan
pembuluh darah mukosa serta terutama terlibat dalam
kontrol sekresi usus. Neurotransmiter di sistem ini
mencakup asetilkolin, amina norepinefrin dan serotonin,
BAB 25 Gambaran Umum Fungsi & Regulasi Gastrointestinal 473
asam amino γ-aminobutirat (GABA), purin adenosin
trifosfat (ATP), gas NO dan CO, dan berbagai peptida dan
polipeptida. Sebagian dari peptida ini juga bekerja secara
parakrin, dan sebagian masuk ke dalam darah untuk
menjadi hormon. Tidaklah mengherankan, sebagian besar
dari mereka juga terdapat di otak.
PERSARAFAN EKSTRINSIK
Usus menerima persarafan ekstinsik ganda dari sistem saraf
otonom, dengan aktivitas kolinergik parasimpatis terutama
meningkatkan aktivitas otot polos usus dan aktivitas
noradre-nergik simpatis yang terutama menguranginya
sembari menyebabkan kontraksi sfingter. Serat-serat
parasimpatis praganglion terdiri dari sekitar 2000 eferen
vagus dan eferen lain di saraf sakralis. Mereka umumnya
berakhir di sel saraf kolinergik pleksus mienterikus dan
submukosa. Serat simpatis adalah serat pascaganglion, di
mana norepinefrin yang dikeluarkan menghambat sekresi
asetilkolin dengan mengaktifkan reseptor prasinaps a2.
Serat simpatis lain tampaknya berakhir langsung pada sel
otot polos usus. Sifat listrik otot polos usus dibahas di Bab
5. Serat-serat lain ada yang menya-rafi pembuluh darah,
tempat mereka menyebabkan vasokon-striksi. Tampaknya
pembuluh darah usus memiliki persarafan ganda: mereka
memiliki persarafan noradrenergik ekstrinsik dan
persarafan intrinsik oleh serat-serat sistem saraf enterik.
VIP dan NO adalah salah satu mediator yang berperan
dalam persarafan intrinsik, yang tampaknya berperan
antara lain dalam meningkatkan aliran darah lokal
(hiperemia) yang menyertai pencernaan makanan. Masih
belum dipastikan apakah pembuluh darah memiliki
persarafan kolinergik tambahan.
SISTEM IMUN PENCERNAAN
(MUKOSA)
Sistem imun mukosa disinggung di Bab 3, tetapi layak
diulang di sini bahwa kontinuitas lumen usus dengan
dunia luar menyebabkan sistem pencernaan juga menjadi
pintu penting untuk infeksi. Demikian juga, usus mendapat
manfaat dari interaksi dengan komunitas bakteri komensal
(yi. non-patogenik) yang kompleks yang memberi
keuntungan metabolik serta peningkatan resistensi
terhadap patogen. Karena menghadapi stimulasi mikroba
yang terus-menerus, tidaklah mengherankan usus mamalia
mengembangkan serangkaian mekanisme imun bawaan
dan adaptif untuk membedakan kawan dari lawan.
Memang, mukosa usus mengandung lebih banyak limfosit
daripada yang ditemukan dalam sirkulasi, serta banyak sel
radang yang cepat berpindah utuk mempertahankan
mukosa jika pertahanan epitel diterabas. Besar
kemungkinannya bahwa sel-sel imun, dan produk-
 474 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

produknya, juga berdampak pada fungsi fisiologis epitel, sel dan mesenterika inferior. Hati menerima sekitar 1300 mL/
endokrin, saraf dan otot polos, terutama saat infeksi dan jika mnt dari vena porta dan 500 mL/mnt dari arteri hepatika
terjadi respons imun yang tidak pada tempatnya, misalnya selama puasa, dan setelah makan pasokan porta meningkat
inflammatory bowel disease (lihat Bab 3). lebih lanjut.

RINGKASAN BAB
SIRKULASI PENCERNAAN ■ Pada organisme multisel, sistem pencernaan berkembang
sebagai suatu pintu masuk untuk memungkinkan penyerapan
(SPLANKNIK) nutrien secara terkontrol. Sistem ini secara fungsional
bersambungan dengan lingkungan luar.
Gambaran umum terakhir yang perlu dibuat tentang ■ Sekresi pencernaan berfungsi untuk mengubah secara kimiawi
kanal cerna berkaitan dengan fitur sirkulasinya yang tak- komponen-komponen makanan (terutama makromolekul)
lazim. Darah yang mengalir ke lambung, usus, pankreas, sedemikian rupa sehingga konstituen-konstituen mereka dapat
danhati tersusun dalam suatu rangkaian sirkuit paralel, diserap menembus epitel. Komponen makanan diproses secara
dengan semua darah dari usus dan pankreas mengalir berurutan oleh liur, getah lambung, getah pankreas, dan
melalui vena porta ke hati (Gambar 25–22). Darah dari empedu, yang mengandung berbagai enzim, ion, air, dan
usus, pankreas, dan limpa mengalir melalui vena porta komponen-komponen khusus lainnya.
hepatika ke hati dan dari hati melalui vena hepatika ke vena ■ Usus dan organ-organ yang mengalirkan sekresinya ke dalam
kava inferior. Visera dan hati menerima sekitar 30% dari usus menyekresikan sekitar 8 L cairan per hari, yang
ditambahkan ke air yang dikonsumsi melalui makanan dan
curah jantung melalui arteri seliaka, mesenterika superior,
minuman. Sebagian besar dari cairan ini diserap kembali,
meninggalkan hanya sekitar 200 mL untuk dikeluarkan
melalui tinja. Sekresi dan penyerapan cairan bergantung pada
transpor aktif ion, nutrien, atau keduanya.
Jantung ■ Fungsi pencernaan diatur secara terpadu oleh mekanisme
endokrin, parakrin, dan neurokrin. Hormon dan faktor
Vena parakrin dibebaskan dari sel enteroendokrin sebagai respons
kava Vena-vena hati
terhadap sinyal yang timbul bersamaan dengan masuknya
1300 mL/mnt makanan.
500 mL/min
a
■ Sistem saraf enterik menyampaikan informasi dari susunan
atik Hati
hep saraf pusat ke kanal cerna, tetapi juga sering dapat
mengaktifkan berbagai respons terprogram sekresi dan
i
ter

700 mL/mnt
Ar

motilitas secara otonom.

Arteri seliaka
■ Usus memiliki sistem imun mukosa yang ekstensif yang
Limpa
mengatur respons terhadap mikrobiota kompleks yang secara
Vena porta

normal menghuni lumen pencernaan, serta mempertahankan

Lambung
tubuh terhadap invasi oleh patogen.
Pankreas ■ Usus memiliki sirkulasi yang tak-lazim, yaitu bahwa mayoritas
aliran keluar venanya tidak kembali langsung ke jantung,
700 mL/min
Usus tetapi mula-mula diarahkan ke hati melalui vena porta.
Aorta

halus
Arteri mesen-
terika superior
Kolon

400 mL/mnt
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan pilihlah satu jawaban terbaik
kecuali jika dinyatakan lain.
Arteri 1. Air diserap di jejunum, ileum, dan kolon serta dieks-kresikan
mesenterika inferior di tinja. Pilihlah susunan berdasarkan jumlah penyerapan atau
ekskresi air dari terbesar hingga terkecil.
Bagian A. Kolon, jejunum, ileum, tinja
tubuh lainnya
B. Tinja, kolon, ileum, jejunum
* Cabang-cabang arteri hepatika juga menyuplai
C. Jejunum, ileum, kolon, tinja
lambung, pankreas dan usus halus
D. Kolon, ileum, jejunum, tinja
E. Tinja, jejunum, ileum, kolon
GAMBAR 25-22 Skema sirkulasi splanknik pada kondisi
puasa. Perhatikan bahwa bahkan selama puasa, hati menerima 2. Setelah bencana alam di Haiti, terjadi ledakan kasus (wabah)
sebagian besar dari pasokan darahnya melalui vena porta. kolera pada orang-orang yang mengungsi dan tinggal di

tenda penampungan. Orang yang terkena mengalami gejala
diare berat karena perubahan apa dalam transpor ususnya?
A. Meningkatnya kotranspor Na+-K+ di usus halus.
B. Meningkatnya sekresi K+ di ke dalam kolon.
C. Berkurangnya penyerapan K+ di kriptus Lieberkiihn.
D. Meningkatnya penyerapan Na+ di usus halus.
E. Meningkatnya sekresi Cl− ke dalam lumen usus.
3. Seorang pria 50 tahun datang berobat ke dokter dengan
keluhan nyeri epigastrium hebat, sering mengalami nyeri ulu
hati, dan penurunan berat sebesar 10 kilogram dalam periode
6 bulan terakhir tanpa diketahui sebabnya. Ia mengaku tidak
mengalami perbaikan dengan pemberian antihistamin H2
bebas. Ia dirujuk ke spesialis gastroenterologi, dan endoskopi
atas memperlihatkan erosi dan ulserasi multipel di duodenum
proksimal dan peningkatan pengeluaran asam lambung pada
keadaan puasa. Pasien kemungkinan besar mengidap suatu
tumor yang menghasilkan hormon ...
A. Sekretin
B. Somatostatin
C. Motilin
D. Gastrin
E. Kolesistokinin
4. Berikut ini, mana yang pH-nya paling tinggi?
A. Getah lambung
B. Isi lumen kolon
C. Getah pankreas
D. Air liur
E. Isi kriptus intestinalis
5. Seorang wanita 60 tahun menjalani pankreatektomi total
karena adanya sebuah tumor. Mana dari hasil akhir berikut
yang tidak diharapkan setelah ia pulih dari operasi?
A. Steatorea
B. Hiperglikemia
C. Asidosis metabolik
D. Penambahan berat
E. Penurunan penyerapan asam amino
DAFTAR PUSTAKA
Baron TH, Morgan DE: Current concepts: Acute necrotizing
pancreatitis. N Engl J Med 1999;340:1412.
Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. McGraw-Hill, 2006.
Bengmark S: Econutrition and health maintenance—A new concept
to prevent GI inflammation, ulceration, and sepsis. Clin Nutr
1996;15:1.
Chong L, Marx J (editors): Lipids in the limelight. Science 2001;
294:1861.
Go VLW, et al: The Pancreas: Biology, Pathobiology and Disease,
2nd ed. Raven Press, 1993.
BAB 25 Gambaran Umum Fungsi & Regulasi Gastrointestinal 475
Hersey SJ, Sachs G: Gastric acid secretion. Physiol Rev 1995;
75:155.
Hofmann AF: Bile acids: The good, the bad, and the ugly. News
Physiol Sci 1999;14:24.
Hunt RH, Tytgat GN (editors): Helicobacter pylori: Basic Mechanisms
to Clinical Cure. Kluwer Academic, 2000.
Itoh Z: Motilin and clinical application. Peptides 1997;18:593.
Johnston DE, Kaplan MM: Pathogenesis and treatment of gallstones.
N Engl J Med 1993;328:412.
Kunzelmann K, Mall M: Electrolyte transport in the mammalian
colon: Mechanisms and implications for disease. Physiol Rev
2002;82:245.
Lamberts SWJ, et al: Octreotide. N Engl J Med 1996;334:246.
Lewis JH (editor): A Pharmacological Approach to Gastrointestinal
Disorders. Williams & Wilkins, 1994.
Meier PJ, Stieger B: Molecular mechanisms of bile formation. News
Physiol Sci 2000;15:89.
Montecucco C, Rappuoli R: Living dangerously: How Helicobacter
pylori survives in the human stomach. Nat Rev Mol Cell Biol
2001;2:457.
Nakazato M: Guanylin family: New intestinal peptides regulating
electrolyte and water homeostasis. J Gastroenterol 2001;
36:219.
Rabon EC, Reuben MA: The mechanism and structure of the gastric
H+, K+–ATPase. Annu Rev Physiol 1990;52:321.
Sachs G, Zeng N, Prinz C: Pathophysiology of isolated gastric
endocrine cells. Annu Rev Physiol 1997;59:234.
Sellin JH: SCFAs: The enigma of weak electrolyte transport in the
colon. News Physiol Sci 1999;14:58.
Specian RD, Oliver MG: Functional biology of intestinal goblet cells.
Am J Med 1991;260:C183.
Topping DL, Clifton PM: Short-chain fatty acids and human colonic
function: Select resistant starch and nonstarch polysaccharides.
Physiol Rev 2001;81:1031.
Trauner M, Meier PJ, Boyer JL: Molecular mechanisms of
cholestasis. N Engl J Med 1998;339:1217.
Walsh JH (editor): Gastrin. Raven Press, 1993.
Williams JA, Blevins GT Jr: Cholecystokinin and regulation
of pancreatic acinar cell function. Physiol Rev 1993;
73:701.
Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G: Gastrointestinal toxicity
of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med
1999;340:1888.
Wright EM: The intestinal Na+/glucose cotransporter. Annu Rev
Physiol 1993;55:575.
Young JA, van Lennep EW: The Morphology of Salivary Glands.
Academic Press, 1978.
Zoetendal EG, et al: Molecular ecological analysis of the
gastrointestinal microbiota: A review. J Nutr 2004;134:465.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 26
B A B

Pencernaan, Penyerapan,
& Prinsip Nutrisi

T U J U A N ■ Memahami bagaimana nutrien disalurkan ke tubuh dan proses-proses kimiawi

yang diperlukan untuk mengubah mereka menjadi bentuk yang dapat diserap.
Setelah mempelajari bab ini,
■ Menyebutkan berbagai karbohidrat makanan utama dan mendefinisikan
Anda seyogianya mampu: proses-proses di lumen dan brush border yang menghasilkan monosakarida
yang dapat diserap serta mekanisme transpor untuk menyerap molekul-
molekul hidrofilik ini.
■ Memahami proses asimilasi protein, dan bagaimana hal tersebut setara dengan,
atau berkonvergensi dari, proses yang digunakan untuk karbohidrat.
■ Mendefinisikan proses-proses pencernaan dan penyerapan lemak, peran asam
empedu dalam melarutkan produk-produk lipolisis, dan konsekuensi
malabsorpsi lemak.
■ Mengidentifikasi sumber dan fungsi asam lemak rantai-pendek di kolon
■ Menyebutkan mekanisme penyerapan vitamin dan mineral.
■ Memahami prinsip dasar metabolisme energi dan nutrisi.

PENDAHULUAN
Sistem gastrointestinal merupakan pintu gerbang tempat
masuknya bahan makanan, vitamin, mineral, dan cairan ke
dalam tubuh. Protein, lemak, dan karbohidrat kompleks
diuraikan menjadi unit-unit yang dapat diserap (dicerna),
terutama, tetapi tidak hanya, di usus halus. Hasil pencernaan
dan vitamin, mineral, dan air menembus mukosa dan masuk
ke dalam limfe atau darah (penyerapan). Proses pencernaan
dan penyerapan akan dibahas dalam bab ini.
Pencernaan bahan-bahan makanan utama merupakan
proses yang teratur yang melibatkan kerja sejumlah besar
enzim-enzim pencernaan yang telah dibahas di bab
sebelumnya. Berbagai enzim kelenjar liur mencerna
karbohidrat (dan lemak pada sebagian spesies); enzim
eksokrin pankreas mencerna karbohidrat, protein, lemak,
DNA, dan RNA. Enzim-enzim lainnya yang menuntaskan
proses pencernaan ditemukan di membran luminal dan
sitoplasma sel yang melapisi dinding usus halus. Kerja
berbagai enzim tersebut dibantu oleh asam hidroklorida
yang disekresikan lambung dan empedu yang disekresikan
oleh hati.
Kebanyakan zat berjalan dari lumen usus halus untuk
masuk ke dalam enterosit dan kemudian keluar dari
enterosit menuju ke cairan interstisium. Proses yang
berperan pada pemindahan zat melalui membran sel luminal
seringkah cukup berbeda dari proses pemindahan zat
melalui membran sel basal dan lateral yang masuk ke dalam
cairan interstisium.

477
478 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

PENCERNAAN & PENYERAPAN:
KARBOHIDRAT
PENCERNAAN
Karbohidrat makanan yang utama adalah polisakarida,
disakarida, dan monosakarida. Zat tepung (polimer glukosa)
dan turunannya merupakan satu-satunya polisakarida yang
dicerna di dalam kanal cerna manusia. Amilopektin, yang
biasanya membentuk sekitar 75% dari zat tepung makanan,
adalah molekul bercabang, sedangkan amilosa berbentuk rantai
lurus dengan hanya ikatan 1:4α (Gambar 26–1). Disakarida
laktosa (gula susu) dan sukrosa (gula meja/pasir) juga dicerna,
bersama dengan monosakarida fruktosa dan glukosa.
Di mulut, zat tepung dicerna oleh α-amilase dalam air
liur. pH optimal untuk enzim ini adalah 6,7. Namun, enzim
ini tetap aktif secara parsial bahkan ketika masuk ke dalam
lambung, meskipun getah lambung bersifat asam, karena
tempat aktif enzim ini sedikit banyak terlindung oleh adanya
substrat. Di usus halus, α-amilase liur dan pankreas juga
bekerja pada polisakarida yang dimakan. Baik α-amilase
saliva maupun pankreas menghidrolisis ikatan 1:4α tetapi
tidak menyerang ikatan 1:6α dan ikatan 1:4α terminal.
Akibatnya, hasil akhir pencernaan α-amilase adalah oligosa-
karida: disakarida maltosa; trisakarida maltotriosa; dan
dekstrin batas-α, polimer glukosa yang mengandung rerata
sekitar delapan molekul glukosa dengan ikatan 1:6α
(Gambar 26-1).
Berbagai oligosakaridase yang bertanggung jawab pada
pencernaan lebih lanjut turunan zat tepung terletak di brush
border sel epitel usus halus (Gambar 26-1). Sebagian dari
enzim-enzim ini memiliki lebih dari satu substrat. Isomaltase
terutama berperan dalam hidrolisis ikatan 1:6α. Bersama
maltase dan sukrase, enzim ini juga menguraikan maltotriosa
dan maltosa. Sukrase dan isomaltase disintesis sebagai rantai
glikoprotein tunggal yang disisipkan ke membran brush
border. Rantai glikoprotein tersebut kemudian dihidrolisis
oleh protease pankreas menjadi subunit sukrase dan
isomaltase.
Sukrase menghidrolisis sukrosa menjadi satu molekul
glukosa dan satu molekul fruktosa. Selain itu, laktase
menghidrolisis laktosa menjadi glukosa dan galaktosa.
Defisiensi salah satu dari oligosakaridase brush border
dapat menyebabkan diare, kembung, dan flatulens setelah
makan gula (Boks Klinis 26–1). Diare disebabkan oleh
peningkatan jumlah molekul oligosakarida aktif osmotik
yang tertinggal di dalam lumen usus halus, menyebabkan

Glukosa Maltosa
Ikatan α1,4 1
Maltotriosa
Amilosa
Glukoamilase
Sukrase
Isomaltase

Amilase

Ikatan α1,6 2
Amilopektin
Dekstrin batas-α

Glukoamilase

Maltosa

Maltotriosa +
Oligomer glukosa
Isomaltase

+
Dekstrin batas-α Glukoamilase
Sukrase
Isomaltase

GAMBAR 26-1 Kiri: Struktur amilosa dan amilopektin, yaitu polimer glukosa (ditandai oleh lingkaran). Kedua molekul ini secara parsial
dicerna oleh enzim amilase, menghasilkan produk-produk yang diperlihatkan di bagian bawah gambar. Kanan: Berbagai hidrolase brush border
berperan mencerna secara sekuensial produk-produk pencernaan tepung lumen (1, oligomer linier; 2, dekstrin batas-alfa).
 BAB 26 Pencernaan, Penyerapan, & Prinsip Nutrisi 479

BOKS KLINIS 26-1

Intoleransi Laktosa
Pada kebanyakan mamalia dan pada banyak ras manusia,
kegiatan laktase usus halus tinggi waktu lahir, kemudian
menurun sampai tingkat rendah selama masa kanak-kanak
dan dewasa. Kadar laktase yang rendah berhubungan dengan
intoleransi terhadap susu (intoleransi laktosa). Pada
kebanyakan orang Eropa dan keturunannya di Amerika,
aktivitas laktase usus halus menetap pada saat dewasa;
insidens defisiensi laktase pada orang Eropa utara dan barat
hanya kira-kira 15%. Namun, insidens pada masyarakat kulit
hitam, suku Indian Amerika, Asia, dan Timur Tengah adalah
70-100%. Jika orang-orang ini mengonsumsi produk susu,
mereka tidak mampu mencerna laktosa secara memadai
sehingga muncul gejala seperti kembung, nyeri, gas, dan diare
akibat osmol yang tak-terserap yang kemudian dicerna oleh
bakteri kolon.
KIAT TERAPEUTIK
Cara paling mudah untuk mengobati intoleransi laktosa
adalah menghindari produk susu dalam makanan, tetapi
hal ini kadang sulit dilakukan (atau tidak diinginkan oleh
mereka yang suka es krim). Gejala dapat dikurangi
dengan pemberian preparat laktase komersial, tetapi
preparat ini mahal. Yogurt dapat ditoleransi lebih
baikdaripada susu oleh individu yang intoleran karena
yogurt mengandung laktase kumannya sendiri.

volume isi usus halus meningkat. Di kolon, kuman meng-

uraikan beberapa oligosakarida, yang semakin meningkatkan
jumlah partikel aktif osmotik. Kembung dan flatulens
disebabkan oleh pembentukan gas (CO2 dan H2) dari sisa
disakarida di dalam usus halus distal dan kolon.
PENYERAPAN
Heksosa dan pentosa cepat diserap melalui dinding usus halus
(Tabel 26–1). Hampir semua heksosa diserap sebelum sisa
makanan mencapai bagian ujung ileum. Molekul gula

TABEL 26–1 Transpor normal bahan-bahan oleh usus halus dan tempat penyerapan atau sekresi maksimal.a
Usus halus

Penyerapan: Atasb Tengah Bawah Kolon

Gula (glukosa, galaktosa, dll.) ++ +++ ++ 0

Asam amino ++ ++ ++ 0

Vitamin larut dalam air dan larut dalam lemak kecuali vitamin B12 +++ ++ 0 0

Betain, dimetilglisin, sarkosin + ++ ++ ?

Antibodi pada bayi baru lahir + ++ +++ ?
Pirimidin (timin dan urasil) + + ? ?

Penyerapan asam lemak rantai-panjang dan konversi menjadi trigliserida +++ ++ + 0

Asam empedu + + +++

Vitamin B12 0 + +++ 0

Na+ +++ ++ +++ +++

K+ + + + Sek

Ca2+ +++ ++ + ?

Fe2+ +++ + + ?

Cl− +++ ++ + +

SO42− ++ + 0 ?
aJumlahpenyerapan dinilai + sampai +++. Sek, disekresi bila K+ lumen rendah.
bYangdimaksud usus halus bagian atas terutama adalah jejunum, meskipun serupa pada duodenum pada kebanyakan kasus yang diteliti (dengan pengecualian bahwa
duodenum menyekresi HC03− dan memperlihatkan sedikit absorpsi atau sekresi netto NaCI).
480 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan
1
Sukrase
Isomaltase
Membran
brush border
Sitosol
Glukosa
Fruktosa
2
Laktosa
Sitosol
Glukosa
Galaktosa
GAMBAR 26-2 Pencernaan dan asimilasi disakarida sukrosa (panel 1) dan laktosa (panel 2) di brush border. Penyerapan glukosa dan
galaktosa diatur secara sekunder oleh konsentrasi natrium intrasel rendah yang diciptakan oleh Na, K ATPase basolateral (tidak diperlihatkan).
SGLT-1, kotransporter natrium-glukosa 1.
bergerak dari sel mukosa ke dalam darah kapiler lalu masuk
ke dalam vena porta.
Transpor glukosa dan galaktosa bergantung pada Na+ di
dalam lumen usus halus; konsentrasi Na+ yang tinggi di
permukaan mukosa sel mempermudah dan konsentrasi yang
rendah menghambat influks gula ke dalam sel epitel. Ini
disebabkan karena glukosa dan Na+ menggunakan kotrans-
porter yang sama, atau symport, sodium-dependent glucose
transporter (SGLT , kotransporter glukosa-Na+) (Gambar 26–
2). Anggota dari famili pengangkut ini, SGLT 1 dan SGLT2,
menyerupai pengangkut glukosa (GLUT) yang berperan pada
difusi terfasilitasi (lihat Bab 24), yaitu bahwa pengangkut ini
menembus membran sel 12 kali dan mempunyai terminal-
COOH dan -NH2 di sisi sitoplasmik membran. Namun, tidak
ada homologi terhadap pengangkut seri GLUT. SGLT 1
berperan menyerap glukosa makanan dari usus. Pengangkut
terkait, SGLT 2, bertanggung jawab untuk mengangkut
glukosa keluar dari tubulus ginjal (lihat Bab 37).
Karena konsentrasi Na+ intrasel di sel usus rendah
(seperti juga di dalam sel lainnya), Na+ bergerak ke dalam
Sukrosa
Na+
SGLT-1 GLUT5
Laktosa
Na+
SGLT-1
dengan gradien konsentrasinya. Glukosa bergerak bersama
Na+ dan dilepaskan di dalam sel (Gambar 26-2). Na+
diangkut ke ruang antarsel lateral, dan glukosa diangkut oleh
GLUT 2 ke dalam interstisium lalu masuk ke dalam kapiler.
Jadi, transpor glukosa merupakan contoh transpor aktif
sekunder (lihat Bab 2); energi untuk memindahkan glukosa
diperoleh secara tidak langsung, melalui transpor aktif Na+
keluar sel. Hal ini akan mempertahankan beda konsentrasi di
kedua sisi batas luminal sel, sehingga lebih banyak Na+ dan
akibatnya lebih banyak glukosa yang masuk. Bila kotrans-
porter glukosa/Na+ cacat sejak lahir, malabsorpsi glukosa/
galaktosa yang diakibatkannya menyebabkan diare hebat
yang sering mematikan bila glukosa dan galaktosa tidak
segera dihilangkan dari makanan. Glukosa dan polimernya
juga dapat digunakan untuk menahan Na+ pada penyakit
diare, seperti dibahas di Bab 25.
Seperti disebutkan, SGLT-1 juga mengangkut galaktosa,
tetapi fruktosa menggunakan mekanisme yang berbeda.
Penyerapannya tidak bergantung pada Na+ atau transpor
glukosa dan galaktosa; transpornya berlangsung dengan

GLUT 5 dan keluar dari enterosit untuk masuk ke dalam
interstisium melalui GLUT 2. Sebagian fruktosa diubah
menjadi glukosa di dalam sel mukosa.
Insulin hanya sedikit berpengaruh pada transpor
glukosa dalam usus. Sehubungan dengan ini, penyerapan di
usus menyerupai penyerapan kembali glukosa di tubulus
kontortus proksimal ginjal (lihat Bab 37); kedua proses tidak
memerlukan fosforilasi, dan keduanya normal pada diabetes
tetapi dihambat oleh obat florizin. Kecepatan maksimal
absorpsi glukosa dari usus adalah sekitar 120 g/jam.
PROTEIN & ASAM NUKLEAT
PENCERNAAN PROTEIN
Pencernaan protein dimulai di dalam lambung, tempat
pepsin menguraikan beberapa ikatan peptida. Seperti banyak
enzim lainnya yang berperan mencerna protein, pepsin
disekresi dalam bentuk prekursor inaktif (proenzim) dan
diaktifkan di dalam kanal cerna. Prekursor pepsin
dinamakan pepsinogen dan diaktifkan oleh asam lambung.
Mukosa lambung manusia mengandung sejumlah
pepsinogen yang saling berhubungan, yang dapat dibagi
menjadi dua kelompok yang berbeda secara imunohisto-
kimiawi, pepsinogen I dan pepsinogen II. Pepsinogen I
hanya ditemukan di daerah yang menyekresi asam,
sedangkan pepsinogen II juga ditemukan di daerah
Tripsin
Tripsinogen
Kimotripsinogen
Proelastase
Prokarboksipeptidase A
Prokarboksipeptidase B
Lumen
GAMBAR 26-3 Mekanisme untuk menghindari pengaktifan
protease-protease pankreas hingga mereka berada di lumen
duodenum. Getah pankreas mengandung enzim-enzim proteolitik
dalam bentuk prekursor inaktif. Ketika getah masuk ke lumen
BAB 26 Pencernaan, Penyerapan, & Prinsip Nutrisi 481
pilorus. Sekresi asam maksimal berkorelasi dengan kadar
pepsinogen I.
Pepsin menghidrolisis ikatan antara asam amino aromatik
seperti fenilalanin atau tirosin dan asam amino kedua, sehingga
hasil pencernaan peptik adalah berbagai polipeptida dengan
ukuran yang sangat berbeda. Karena pH optimal untuk pepsin
adalah 1,6-3,2, maka kerja enzim ini terhenti bila isi lambung
bercampur dengan getah pankreas yang alkalis di duodenum
dan jejunum. pH isi usus halus di bagian superior duodenum
adalah 3,0—4,0, tetapi cepat meningkat; pada bagian duo-
denum lainnya pH adalah sekitar 6,5.
Di usus halus, polipeptida yang terbentuk melalui
pencernaan di lambung dicerna lebih lanjut oleh enzim-enzim
proteolitik kuat yang berasal dari pankreas dan mukosa usus
halus. Tripsin, kimotripsin, dan elastase bekerja pada ikatan
peptida interior pada molekul-molekul peptida dan disebut
endopeptidase. Pembentukan endopeptidase aktif dari
prekursor yang inaktif terjadi hanya jika enzim-enzim ini telah
mencapai tempat kerja mereka, akibat kerja hidrolase brush
border, enterokinase (Gambar 26–3). Enzim-enzim poten
pemecah protein dalam getah pankreas disekresikan sebagai
proenzim inaktif. Tripsi-nogen diubah menjadi enzim aktin
tripsin oleh enterokinase ketika getah pankreas masuk ke
duodenum. Enterokinase mengandung 41% polisakarida,
dan tingginya kandungan polisakarida ini tampaknya
mencegah enzim ini tercerna sendiri sebelum ia dapat
Getah pankreas
Enterokinase
Tripsinogen
Tripsin
Kimotripsin
Elastase
Karboksi-
peptidase A
Karboksi-
peptidase B
Epitel
duodenum, tripsinogen berkontak dengan enterokinase yang
terdapat di permukaan apikal enterosit. Tripsinogen kemudian
terurai menjadi tripsin, yang selanjutnya dapat mengaktifkan
molekul-molekul tripsin lain serta enzim-enzim protelitik sisanya.
482 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

Ser
Karboksipeptidase A
Kimotripsin Peptida dengan
Elastase AA netral
di ujung C

Peptida Arg
panjang Ser
Peptida pendek
dengan AA
netral dan basa
Tripsin
Karboksipeptidase B
Arg
Peptida dengan
AA basa
di ujung C

GAMBAR 26-4 Pencernaan peptida di lumen oleh endopeptidase dan eksopeptidase pankreas. Asam-asam amino digambarkan sebagai
persegi.

melaksanakan fungsinya. Tripsin mengubah kimotrip-
sinogen menjadi kimotripsin dan proenzim-proenzim lain
menjadi enzim aktif (Gambar 26-3). Tripsin juga dapat
mengaktifkan tripsinogen; karena itu, jika telah terbentuk
beberapa tripsin maka terjadi reaksi berantai autokatalitik.
Defisiensi enterokinase terjadi karena kelainan kongenital
dan menyebabkan malnutrisi protein.
Karboksipeptidase pankreas merupakan eksopeptidase yang
menghidrolisis asam amino di ujung karboksil polipeptida
(Gambar 26–4). Beberapa asam amino bebas dilepaskan di
dalam lumen usus halus, tetapi yang lainnya dilepaskan pada
permukaan sel oleh aminopeptidase, karboksipeptidase,
endopeptidase, dan dipeptidase dalam brush border sel mukosa.
Beberapa di- dan tripeptida diangkut secara aktif ke dalam sel
usus halus dan dihidrolisis oleh peptidase intrasel, di mana asam-
asam aminonya memasuki aliran darah. Jadi, pencernaan akhir
terhadap asam amino terjadi di tiga tempat: lumen usus halus,
brush border, dan sitoplasma sel mukosa.
PENYERAPAN
Terdapat paling sedikit tujuh sistem transpor berbeda yang
mengangkut asam amino ke dalam enterosit. Lima dari sistem
tersebut memerlukan Na+ dan melakukan kotransportasi asam
amino dan Na+ dengan cara serupa dengan ko transportasi Na+
dan glukosa (Gambar 26-3). Dua dari kelima ini juga
memerlukan Cl−. Pada dua sistem, pengangkutan tidak
bergantung pada Na+.
diangkut keluar enterosit di sepanjang batas basolateral oleh
paling sedikit lima sistem transpor. Dari sini, asam-asam
amino tersebut masuk ke darah porta hepatika.
Penyerapan asam amino di duodenum dan jejunum
berlangsung cepat. Pada keadaan sehat, hanya sedikit terjadi
penyerapan di ileum karena sebagian besar asam amino bebas
sudah terasimilasi di titik ini. Hampir 50% protein yang
dicerna berasal dari makanan yang masuk, 25% dari protein
getah pencernaan, dan 25% dari deskuamasi sel mukosa.
Hanya 2-5% protein dalam usus halus lolos dari pencernaan
dan penyerapan. Sebagian dari jumlah ini akhirnya dicerna
oleh bakteri di kolon. Hampir semua protein dalam feses
tidak berasal dari makanan tetapi dari bakteri dan debris sel.
Bukti menunjukkan bahwa kegiatan peptidase brush border
dan sitoplasma sel mukosa meningkat dengan reseksi sebagian
Na+ 3Na+
NHE
H+ 2K+
Pencernaan
di sitosol
H+
PEPT1
Pengangkut
asam amino
Di-, tripeptida di membran
basolateral

Di- dan tripeptida diangkut ke dalam enterosit oleh
suatu sistem yang memerlukan H+ (bukan Na+) dan dikenal
sebagai PepTl (atau peptide transporter 1) (Gambar 26–5).
Peptida-peptida yang lebih besar hampir tidak
diabsorpsi. Di enterosit, asam amino yang dibebaskan
dari peptida oleh hidrolisis intrasel ditambah asam
amino yang diserap dari lumen usus dan brush border
GAMBAR 26-5 Pengangkutan peptida pendek di sel epitel usus.
Peptida diserap bersama dengan proton yang dipasok oleh penukar
natrium/hidrogen (NHE) oleh peptide transporter 1 (PepT1). Peptida
yang diserap dicerna oleh protease sitosol, dan setiap kelebihan asam
amino disalurkan ke aliran darah oleh serangkaian protein pengangkut
basolateral.

ileum dan akan berubah dengan sendirinya pada keadaan
kelaparan. Jadi, enzim-enzim ini tampaknya merupakan
subjek pengaturan homeostatik. Pada manusia, cacat
kongenital pada mekanisme yang mengangkut asam amino
netral di usus halus dan tubulus ginjal menyebabkan
penyakit Hartnup. Cacat kongenital pada transpor asam
amino basa menyebabkan sistinuria. Namun, sebagian besar
pasien tidak mengalami defisiensi nutrisi asam-asam amino
ini karena terjadi kompensasi oleh transpor peptida.
Pada bayi, terjadi penyerapan protein yang tidak dicerna
dalam jumlah sedang. Antibodi protein dalam kolostrum
sebagian besar adalah imunoglobulin sekretorik (IgA), yang
pembentukannya dalam payudara meningkat menjelang
akhir kehamilan. Antibodi ini menembus epitel mamaria
melalui transitosis dan masuk ke dalam sirkulasi janin
melalui usus halus, membentuk imunisasi pasif terhadap
infeksi. Penyerapannya adalah dengan endositosis dan
diikuti eksositosis.
Penyerapan protein utuh berkurang tajam setelah
penyapihan, tetapi orang dewasa tetap menyerap sejumlah
kecil. Protein asing yang memasuki sirkulasi menimbulkan
pembentukan antibodi, dan reaksi antigen-antibodi yang
terjadi terhadap pemasukan lebih banyak lagi protein yang
sama secara lebih lanjut dapat menyebabkan gejala alergi.
Jadi, penyerapan protein dari usus halus dapat menerangkan
terjadinya gejala alergi setelah makan makanan tertentu.
Insidens alergi makanan pada anak dikatakan setinggi 8%.
Makanan tertentu lebih alergenik daripada yang lain.
Krustasea, moluska, dan ikan merupakan penyebab yang
sering, dan reaksi alergi terhadap leguminosa, susu sapi, dan
putih telur juga relatif sering dijumpai. Namun, pada
sebagian besar orang tidak terjadi alergi makanan, dan
terdapat bukti adanya komponen genetik dalam kerentanan.
Penyerapan antigen protein, terutama protein bakteri
dan virus, terjadi di dalam microfold cells atau sel M besar,
yaitu sel epitel usus khusus yang terletak di atas agregasi
jaringan limfoid (bercak Peyer). Sel ini membawa antigen ke
sel limfoid, dan terjadi pengaktifan limfosit. Limfoblas yang
telah diaktifkan masuk ke sirkulasi, tetapi kemudian kembali
ke mukosa usus halus dan epitel lain untuk menyekresi IgA
sebagai respons terhadap pajanan antigen yang sama
selanjutnya. Kekebalan sekretorik ini merupakan mekanisme
pertahanan penting (lihat Bab 3).
ASAM NUKLEAT
Asam nukleat diuraikan menjadi nukleotida di usus halus
oleh nuklease pankreas, dan nukleotida itu diuraikan
menjadi nukleosida dan asam fosfor oleh enzim yang
tampaknya terdapat di permukaan luminal sel mukosa.
Nukleosida kemudian diuraikan menjadi unsur-unsurnya,
yaitu gula serta basa pirimidin dan purin. Unsur-unsur basa
tersebut diserap oleh transpor aktif. Baru-baru ini ditemukan
famili pengangkut nukleosida ekulibratif (yi. pasif) dan
konsentratif (yi. aktif sekunder) yang diekspresikan di
membran apikal enterosit.
BAB 26 Pencernaan, Penyerapan, & Prinsip Nutrisi 483
LIPID
PENCERNAAN LEMAK
Lipase lidah disekresi oleh kelenjar Ebner di permukaan dorsal
lidah pada sebagian spesies, dan lambung juga menyekresi lipase
(Tabel 26-1). Enzim-enzim ini tidak begitu penting secara
kuantitatif untuk pencernaan lemak kecuali pada insufisiensi
pankreas, tetapi mereka dapat menghasilkan asam lemak bebas
yang memberi sinyal ke sebagian besar bagian distal kanal GI
(mis. menyebabkan pelepasan CCK; lihat Bab 23).
Karenanya, sebagian besar pencernaan lemak dimulai di
duodenum, dengan salah satu enzim terpenting adalah lipase
pankreas. Enzim ini menghidrolisis ikatan-1 dan -3 trigliserida
(triasilgliserol) dengan relatif mudah tetapi bekerja pada
ikatan-2 dengan kecepatan sangat rendah, sehingga hasil
utama kerjanya adalah asam lemak bebas dan 2-monogliserida
(2-monoasil-gliserol). Enzim ini bekerja pada lemak yang telah
mengalami emulsifikasi (lihat bawah). Kegiatannya difasilitasi
bila heliks amfipatik yang menutupi sisi aktifnya yang seperti
sebuah tutup dibengkokkan ke belakang. Koli-pase, suatu
protein dengan berat molekul kira-kira 11.000, juga disekresi
dalam getah pankreas, dan jika molekul ini mengikat ranah
terminal-COOH lipase pankreas, tutup tersebut lebih mudah
dibuka. Kolipase disekresi dalam bentukproform inaktif
(Tabel 26-1) dan diaktifkan di lumen usus halus oleh tripsin.
Kolipase juga penting untuk kerja lipase karena bahan ini
memungkinkan lipase tetap berikatan dengan butir-butir
lemak makanan meskipun terdapat asam empedu.
Saat ini telah ditemukan lipase pankreas yang diaktifkan
oleh asam empedu. Kolesterol esterase berberat 100.000-
kDa ini membentuk sekitar 4% dari protein total dalam getah
pankreas. Pada orang dewasa, lipase pankreas 10-60 kali
lebih aktif, tetapi tidak seperti lipase pankreas, kolesterol
esterase mengatalisis hidrolisis ester kolesterol, ester vitamin
larut-lemak, dan fosfolipid, serta trigliserida. Enzim yang
sangat mirip juga ditemukan di air susu manusia.
Lemak relatif tak-larut, sehingga kemampuannya menem-
bus lapisan statis (unstirred layer) dan mencapai permukaan sel
mukosa terbatas. Namun, lemak diemulsifikasi dengan halus di
usus halus oleh efek deterjen dari asam-asam empedu,
fosfatidilkolin, dan monogliserida. Bila konsentrasi asam
empedu dalam usus halus tinggi, seperti setelah kontraksi
kandung empedu, lemak dan garam empedu berinteraksi
spontan membentuk misel (Gambar 26–6). Agregat silindris
ini mengikat lipid, dan meskipun konsentrasi lipidnya berbeda-
beda, namun umumnya mengandung asam lemak, monogli-
serida, dan kolesterol di pusat hidrofobiknya. Pembentukan
misel selanjutnya melarutkan lipid dan menghasilkan
mekanisme untuk pengangkutannya ke enterosit. Jadi, misel
bergerak ke konsentrasi yang lebih rendah melalui lapisan statis
ke brush border sel mukosa. Lipid berdifusi keluar dari misel,
dan terbentuk suatu larutan cair jenuh lipid yang berkontak
dengan brush border sel mukosa (Gambar 26-6).
Lemak berkumpul di misel, dengan kolesterol di
pusat hidrofobik dan fosfolipid amfipatik dan
484 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

SEJUMLAH BESAR
LARUTAN ISI
RE halus FA/MG Pembentukan TG
USUS HALUS TG
dan fosfolipid

AL
p an a GE
era ny
ny da
Pe an a
ng LAPISAN
Trigliserida de STATIS
Pe
makanan tan nye
pa rap
ad an
an
ya AL
GE
Lipase
pankreas
Mukosa
GAMBAR 26-6 Pencernaan lipid dan gerakannya ke mukosa usus
halus. Asam lemak (AL) dibebaskan oleh kerja lipase pankreas terhadap
trigliserida makanan dan, dengan adanya garam empedu (GE),
membentuk misel (struktur-struktur bundar), yang berdifusi melalui
lapisan air statis ke permukaan mukosa. Tidak diperlihatkan koli-pase
mengikat asam-asam empedu di permukaan butir trigliserida untuk
merekatkan lipase ke permukaan dan memungkinkan efek lipolitiknya
bekerja. (Dimodifikasi dari Westergaard H, Dietschy JM: Normal mechanisms of fat
absorption and derangements induced by various gastrointestinal diseases. Med Clin
North Am 1974 Nov;58(6):1413-1427.)
monogliserida berjajar dengan ujung hidrofilik mereka di sisi
luar dan ekor hidrofobik mereka di bagian tengah. Misel
berperan penting dalam mempertahankan lemak dalam
lauran dan mengangkut mereka ke brush border sel epitel
usus, tempat mereka diserap.
STEATOREA
Hewan yang menjalani pankreatektomi dan penderita
dengan penyakit yang merusak bagian eksokrin pankreas
fesesnya berlemak, bergumpal, dan berwarna seperti tanah
liat (steatorea) karena terganggunya pencernaan dan
penyerapan lemak. Steatorea terutama disebabkan oleh
defisiensi lipase. Namun, asam menghambat lipase, dan
ketiadaan sekresi basa dari pankreas juga berperan
menurunkan pH isi usus. Pada sebagian kasus, hipersekresi
asam lambung dapat menyebabkan steatorea. Sebab lain
steatorea adalah gangguan penyerapan kembali garam
empedu di ileum distal (lihat Bab 29).
Jika empedu dikeluarkan dari usus, hampir 50% dari
lemak yang tertelan akan muncul di tinja. Juga terjadi
malabsorpsi berat vitamin larut-lemak. Jika reabsorpsi garam
empedu dihambat oleh reseksi ileum terminal atau oleh
penyakit di bagian usus halus ini, jumlah lemak di tinja juga
meningkat karena sirkulasi enterohepatik terganggu, hati
tidak dapat meningkatkan kecepatan produksi garam
empedu ke tingkat yang memadai untuk mengompensasi
kehilangan.
Pembentukan
apolipoprotein
RE kasar Glikosilasi
apolipoprotein
Eksositosis
Golgi
Kilomikron
GAMBAR 26-7 Penanganan produk-produk pencernaan lemak di
dalam sel. Asam lemak dan monogliserida (MG) yang diserap
mengalami re-esterifikasi untuk membentuk trigliserida (TG) di
retikulum endoplasma halus. Apoprotein yang disintesis di retikulum
endoplasma kasar menyelubungi inti lemak, dan kilomikron yang
terbentuk disekresikan dari kutub basolateral sel epitel melalui proses
eksositosis.
PENYERAPAN LEMAK
Biasanya lemak dianggap masuk ke enterosit melalui proses
difusi pasif, tetapi beberapa bukti menunjukkan bahwa
pembawa (carrier) juga terlibat. Di dalam sel, lemak cepat
mengalami esterifikasi sehingga tetap terjadi gradien
konsentrasi antara lumen dan sel (Gambar 26–7). Juga
terdapat pembawa yang mengekspor lemak tertentu kembali
ke lumen sehingga ketersediaan oral mereka menjadi
terbatas. Hal ini terjadi pada sterol tanaman serta kolesterol.
Nasib asam lemak di enterosit bergantung pada
ukurannya. Asam lemak yang atom karbonnya kurang dari
10-12 relatif larut air sehingga dapat melewati enterosit
tanpa perlu dimodifikasi dan secara aktif diangkut ke darah
portal. Asam lemak ini beredar dalam darah sebagai asam
lemak bebas (tanpa esterifikasi). Asam lemak yang atom
karbonnya lebih dari 10-12 terlalu sulit larut untuk dapat
menjalani proses ini. Asam-asam ini kembali diesterifikasi
menjadi trigliserida di enterosit. Selain itu, sebagian
kolesterol yang diserap diesterifikasi. Trigliserida dan ester
kolesteril kemudian di-bungkus oleh lapisan protein,
kolesterol, dan fosfolipid untuk membentuk kilomikron.
Kilomikron meninggalkan sel dan masuk ke pembuluh limfe,
karena mereka terlalu besar untuk melewati taut antara sel-
sel endotel kapiler (Gambar 26-7).
Di sel mukosa, sebagian besar trigliserida dibentuk dari
asilasi 2-monogliserida yang diserap, terutama di dalam
retikulum endoplasma halus. Namun, sebagian trigliserida
dibentuk dari gliserofosfat, yang sebaliknya adalah hasil
katabolisme glukosa. Gliserofosfat juga diubah menjadi
gliserofos-folipid yang ikut berperan dalam pembentukan
kilomikron. Asilasi gliserofosfat dan pembentukan
lipoprotein terjadi di dalam retikulum endoplasma kasar.
Gugus karbohidrat ditambahkan ke protein di dalam
aparatus Golgi, dan kilomikron yang telah selesai terbentuk
dikeluarkan melalui eksositosis dari bagian basolateral sel.

Penyerapan asam lemak rantai-panjang terbesar terjadi
di usus halus bagian atas, tetapi sejumlah tertentu juga
diserap di ileum. Pada asupan lemak jumlah sedang, 95%
atau lebih lemak yang dimakan diserap. Proses-proses yang
terlibat dalam penyerapan lemak belum seluruhnya
sempurna pada waktu lahir, dan bayi tidak menyerap 10-15%
lemak yang dimakan. Jadi, mereka lebih peka terhadap efek
buruk proses penyakit yang mengurangi penyerapan lemak.
ASAM LEMAK
RANTAI-PENDEK DI KOLON
Semakin banyak perhatian ditujukan ke asam-asam lemak
rantai pendek (short-chain fatty acid, SCFA) yang dihasilkan
di kolon dan diserap darinya. SCFA adalah asam-asam lemah
dua- sampai lima-karbon yang memiliki konsentrasi normal
rata-rata 80 mmol/1 di lumen. Sekitar 60% dari jumlah total
ini adalah asetat, 25% propionat, dan 15% butirat. Asam-
asam ini terbentuk oleh kerja bakteri kolon pada karbohidrat
kompleks, tepung resisten, dan komponen-komponen lain
serat makanan, yi. bahan yang lolos dari proses pencernaan
di kanal cerna bagian atas dan masuk ke kolon.
SCFA yang diserap dimetabolisme dan secara bermakna
memberi kontribusi bagi asupan kalori total. Selain itu,
asam-asam ini memiliki efek trofik pada sel epitel kolon,
melawan peradangan, dan sebagian diserap melalui
pertukaran dengan H+ yang membantu mempertahankan
keseimbangan asam-basa. SCFA diabsorbsi oleh pembawa
spesifik yang tedapat di sel epitel kolon. SCFA juga
mendorong penyerapan Na+, walaupun mekanisme pasti
penggabungan Na+-SCFA masih belum diketahui pasti.
PENYERAPAN VITAMIN
DAN MINERAL
VITAMIN
Vitamin didefinisikan sebagai molekul kecil yang berperan
penting dalam reaksi biokimia tubuh, dan harus diperoleh dari
makanan karena tidak dapat disintesis secara endogen.
Pembahasan tentang vitamin-vitamin yang penting bagi
nutrisi manusia akan disajikan menjelang akhir bab ini, tetapi
di sini kita terutama membahas prinsip-prinsip umum
pencernaan dan penyerapan mereka. Vitamin larut-lemak A,
D, E, dan K dikonsumsi sebagai ester dan harus dicerna oleh
kolesterol esterase sebelum diserap. Vitamin-vitamin ini juga
sangat tidak larut di usus, dan karenanya penyerapan mereka
sangat bergantung pada penyatuan mereka ke dalam misel.
Penyerapan mereka akan berkurang bila penyerapan lemak
rendah karena kurangnya enzim pankreas atau bila empedu
tidak dikeluarkan ke usus akibat penyumbatan kanal empedu.
Kebanyakan vitamin diserap di usus halus bagian atas,
tetapi vitamin B12 diserap di ileum. Vitamin ini diikat oleh
faktor intrinsik, suatu protein yang disekresikan oleh sel
pariétal lambung, dan kompleks tersebut diserap mukosa
ileum.
BAB 26 Pencernaan, Penyerapan, & Prinsip Nutrisi 485
Penyerapan vitamin B12 dan folat tidak bergantung pada
Na+, tetapi ketujuh vitamin larut air lainnya—tiamin,
riboflavin, niasin, piridoksin, pantotenat, biotin, dan asam
askorbat—diserap oleh pengangkut yang merupakan
kotransporter Na+.
KALSIUM
Sekitar 30 sampai 80% kalsium yang dimakan akan diserap.
Proses penyerapan dan hubungannya dengan 1,25-dihidrok-
sikolekalsiferol dibahas di Bab 21. Melalui turunan vitamin D
ini, penyerapan Ca2+ disesuaikan dengan kebutuhan tubuh;
penyerapan meningkat jika terdapat defisiensi Ca2+ dan
menurun jika terdapat kelebihan Ca2+. Penyerapan Ca2+ juga
dipermudah oleh protein. Penyerapan dihambat oleh fosfat
dan oksalat sebab anion-anion tersebut membentuk garam
tidak larut dengan Ca2+ di dalam usus. Penyerapan
magnesium difasilitasi oleh protein.
BESI
Pada orang dewasa, jumlah besi yang hilang dari tubuh
relatif kecil. Kehilangannya umumnya tidak diatur, dan total
persediaan besi tubuh diatur oleh perubahan kecepatan
penyerapan di usus. Laki-laki kehilangan kira-kira 0,6 mg/
hari, terutama melalui tinja. Pada perempuan pramenopause
kehilangannya lebih bervariasi dan lebih besar, rata-rata dua
kali angka tersebut karena penambahan kehilangan besi
dalam darah selama haid. Asupan besi harian rata-rata di
Amerika Serikat dan Eropa adalah sekitar 20 mg, tetapi
jumlah yang diserap hanya seimbang dengan yang hilang.
Jadi, jumlah besi yang diserap normalnya berkisar antara
kira-kira 3-6% dari jumlah yang dimakan. Berbagai faktor
makanan memengaruhi ketersediaan besi untuk diserap;
sebagai contoh, asam fitat yang terdapat di biji-bijian
bereaksi dengan besi untuk membentuk senyawa tidak larut
di usus. Demikian juga fosfat dan oksalat.
Sebagian besar besi dalam makanan berada dalam
bentuk ferri (Fe3+), sementara bentuk ferro (Fe2+) lah diserap.
Aktivitas Fe3+ reduktase berkaitan dengan transporter besi di
brush border enterosit (Gambar 26–8). Sekresi lambung
melarutkan besi dan memungkinkan besi membentuk
kompleks larut dengan asam askorbat dan bahan lain yang
membantu reduksinya menjadi bentuk Fe2+. Pentingnya
fungsi ini pada manusia ditunjukkan oleh kenyataan bahwa
anemia defisiensi besi merupakan penyulit yang sering terjadi
dan mengganggu pada gastrektomi parsial.
Hampir semua penyerapan besi terjadi di duodénum.
Transpor Fe2+ ke dalam enterosit terjadi melalui divalent metal
transporter 1 (DMT-1) (Gambar 26-8). Sebagian disimpan
dalam feritin, dan sisanya diangkut keluar enterosit oleh suatu
transporter basolateral yang disebut feroportin 1. Suatu protein
yang disebut hephaestin (Hp) berkaitan dengan feroportin 1.
Protein ini sendiri bukan suatu pengangkut, tetapi
mempermudah transpor basolateral. Di plasma, Fe2+ diubah
menjadi Fe3+ dan terikat ke protein pengangkut besi transferin.
Protein ini memiliki dua tempat untuk mengikat besi.
Normalnya, kira-kira 35% transferin jenuh dengan besi, dan
kadar normal besi plasma kira-kira 130 pg/dL (23 pmol/L) pada
pria dan 110 pg/dL (19 pmol/L) pada wanita.
486 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan
Brush
border
Lumen
usus
Hem HT Hem
HO2
Fe3+
Reduktase Fe2+
Fe2+ DMT1 Fe2+
GAMBAR 26-8 Penyerapan besi. Fe3+ diubah menjadi Fe2+
oleh feri reduktase, dan Fe2+ diangkut ke dalam enterosit oleh
pengangkut besi DMT1 di membran apikal. Hem diangkut ke dalam
enterosit oleh pengangkut hem tersendiri (HT), dan HO2
membebaskan Fe2+ dari hem. Sebagian dari Fe2+ intrasel diubah
Hem (lihat Bab 31) berikatan dengan suatu protein
pengangkut di membran apikal enterosit dan dibawa ke
dalam sitoplasma. Di sitoplasma, HO2, suatu subtipe hem
oksigenase, mengeluarkan Fe2+ dari porfirin dan memindah-
kannya ke simpanan Fe2+ intrasel.
Tujuh puluh persen besi dalam tubuh berada dalam
hemoglobin, 3% dalam mioglobin, dan sisanya dalam feritin,
yang terdapat tidak saja di enterosit tetapi juga di banyak sel
lain. Apoferitin adalah suatu protein globular yang terdiri dari
24 subunit. Feritin mudah terlihat di bawah mikroskop
elektron dan telah digunakan sebagai penjejak (tracer) dalam
penelitian-penelitian fagositosis dan fenomena terkait.
Molekul feritin di membran lisosom dapat menggumpal
menjadi endapan yang mengandung sampai sebanyak 50%
besi. Endapan ini disebut hemosiderin.
Penyerapan besi di usus diatur oleh tiga faktor: asupan
besi dari makanan, keadaan simpanan besi di tubuh, dan
keadaan eritropoiesis di sumsum tulang. Berfungsinya secara
normal faktor-faktor yang mempertahankan keseimbangan
besi penting untuk kesehatan (Boks Klinis 26–2).
KONTROL ASUPAN MAKANAN
Asupan nutrien berada di bawah kontrol kompleks yang
melibatkan sinyal-sinyal dari susunan saraf pusat dan perifer. Hal
ini diperumit oleh fungsi-fungsi luhur yang memodulasi respons
terhadap sinyal sentral dan perifer dan memicu atau meng-
hambat asupan makanan. Karena itu, preferensi makanan,
emosi, lingkungan, gaya hidup, dan irama sirkadian mungkin
berdampak besar pada apakah yang bersangkutan mencari
makanan atau tidak, serta jenis makanan yang dikonsumsi.
Banyak dari hormon dan faktor lain yang dibebaskan
bersamaan dengan saat makan, dan mungkin memiliki peran
penting lain dalam pencernaan dan penyerapan (lihat Bab
25), juga berperan mengatur perilaku makan (Gambar 26–
9). Sebagai contoh, CCK yang dihasilkan oleh sel I di usus,
atau dibebaskan oleh ujung-ujung saraf di otak,
Enterosit Darah
Hp
Fe2+ FP Fe2+
Fe3+-feritin Fe3+
Terlepas
Fe3+−TF
menjadi Fe3+ dan diikat ke feritin. Sisanya berikatan dengan
pengangkut Fe2+ basolateral feroportin (FP) dan dibawa ke cairan
interstisium. Pemindahan dibantu oleh hephaestin (Hp). Di plasma,
Fe2+ diubah menjadi Fe3+ dan diikatkan ke protein pengangkut besi
transferin (TF).
BOKS KLINIS 26-2
Gangguan Penyerapan Besi
Defisiensi besi menyebabkan anemia. Sebaliknya, kelebihan
besi menyebabkan hemosiderin menumpuk di jaringan,
menimbulkan hemosiderosis. Hemosiderin dalam jumlah
banyak dapat merusak jaringan, seperti yang dijumpai pada
gangguan genetik umum hemo-kromatosis. Sindrom ini
ditandai oleh pigmentasi kulit, kerusakan pankreas disertai
diabetes ("bronze diabetes"), sirosis hati, insidens karsinoma
hati yang tinggi, dan atrofi gonad. Hemokromatosis dapat
herediter atau didapat. Penyebab tersering bentuk herediter
adalah mutasi di gen HFE, yang sering terdapat pada
populasi Kaukasus. Gen ini terletak di lengan pendek
kromosom 6, dan berkaitan erat dengan lokus human
leukocyte antigen A (HLA-A). Masih belum diketahui
bagaimana mutasi di HFE menyebabkan hemokromatosis,
tetapi orang yang homogen untuk mutasi HFE menyerap
besi dalam jumlah besar karena dalam keadaan normal HFE
menghambat ekspresi pengangkut di duodenum yang ikut
serta dalam penyerapan besi. Hemokromatosis bentuk
didapat terjadi bila sistem pengendali besi dikalahkan oleh
beban besi berlebihan karena penghancuran kronik sel
darah merah, penyakit hati, atau transfusi berulang pada
penyakit seperti anemia rekalsitran.
KIAT TERAPEUTIK
Jika hemokromatosis herediter didiagnosis sebelum
terjadi penimbunan berlebihan besi di jaringan maka
usia harapan hidup dapat diperpanjang secara sub-
stansial dengan mengeluarkan darah secara berulang.
 BAB 26 Pencernaan, Penyerapan, & Prinsip Nutrisi 487

Faktor yang memodulasi

Menyukai
Menginginkan (reward, ketagihan)
Emosi
Petunjukan, kebiasaan, stres, porsi
Irama sirkandian
FUNGSI EKSEKUTIF (korteks frontalis)

Inhibitor sentral
POMC Rangsangan sentral
CART NPY
CCK Oreksin-A
NE Kanabinoid
CRH Hipotalamus

Asupan
makanan

Glukosa/AA/FFA
CCK Lambung
Ghrelin
PYY Jaringan lemak
Kortisol
Insulin Adrenal
Leptin

GAMBAR 26-9 Ringkasan mekanisme yang mengendalikan
asupan makanan. Rangsangan dan inhibitor perifer, yang dilepaskan
sebagai antisipasi atau respons terhadap asupan makanan, melewati
sawar darah-otak (ditunjukkan oleh garis merah terputus-putus) dan
mengaktifkan pelepasan dan/atau pembentukan faktor-faktor
sentral di hipotalamus yang meningkatkan atau menurunkan asupan
makanan lebih lanjut. Asupan makanan juga dapat dipengaruhi oleh
sinyal-sinyal dari pusat-pusat yang lebih tinggi, seperti diperlihatkan.
Yang tidak diperlihatkan adalah bahwa oreksin perifer dapat
mengurangi pembentukan berbagai inhibitor sentral, dan demikian
sebaliknya. (Didasarkan pada gambar yang disumbangkan oleh Dr Samuel Klein,
Washington University.)

menghambat asupan makan lebih lanjut dan karenanya
didefinisikan sebagai satiety factor (faktor kenyang) atau
anoreksin. CCK dan faktor serupa lain banyak menarik
perhatian industri farmasi dengan harapan bahwa turunan-
turunannya mungkin berguna untuk membantu dalam diet,
suatu tujuan yang kini semakin dibutuhkan mengingat
epidemi obesitas yang saat ini melanda negara-negara Barat
(Boks Klinis 26–3).
Leptin dan ghrelin adalah faktor perifer yang bekerja secara
bertentangan terhadap asupan makanan, serta muncul sebagai
regulator penting dalam hal ini. Keduanya mengaktifkan
reseptor mereka di hipotalamus yang memicu rangkaian sinyal
yang berakhir pada perubahan asupan makanan. Leptin
dihasilkan oleh jaringan lemak, dan memberi sinyal tentang
status simpanan lemak. Jika ukuran adiposit meningkat maka
jumlah leptin yang dibebaskan akan meningkat dan hal ini
cenderung menurunkan asupan makanan, sebagian dengan
meningkatkan ekspresi faktor anoreksigenik lain di hipotalamus
seperti pro-opiomelanokortin (POMC), cocaine- and
amphetamine-regulated transcript (CART), neurotensin, dan
corticotropin-releasing hormone (CRH). Leptin juga merangsang
laju metabolisme (lihat Bab 18). Namun, penelitian pada hewan
menunjukkan bahwa terdapat kemungkinan timbulnya
resistensi terhadap efek leptin dan pada keadaan ini asupan
makanan terus berlangsung meskipun simpanan lemak adekuat
(atau bahkan bertambah)—karenanya terjadi obesitas.
Ghrelin, di pihak lain, adalah oreksin yang terutama
bekerja cepat dan merangsang asupan makanan. Bahan ini
terutama dihasilkan oleh lambung, serta jaringan lain
misalnya pankreas dan kelenjar adrenal sebagai respons
terhadap perubahan pada status gizi—kadar ghrelin dalam
sirkulasi meningkat sebelum makan, lalu menurun setelah
makan. Diperkirakan bahwa bahan ini terutama terlibat
dalam inisiasi makan, tidak seperti efek leptin yang lebih
bersifat jangka-panjang. Namun, seperti leptin, efek ghrelin
timbul terutama melalui efek pada hipotalamus. Ghrelin
meningkatkan pembentukan dan/atau pelepasan berbagai
oreksin sentral, termasuk neuropeptida Y dan kanabinoid,
serta menekan kemampuan leptin untuk merangsang faktor-
faktor anoreksigenik yang dibahas di atas. Hilangnya
aktivitas ghrelin mungkin ikut berperan dalam efektivitas
operasi bedah-pintas lambung untuk obesitas. Sekresinya
juga dapat dihambat oleh leptin, yang menggaris bawahi sifat
bertentangan dari kedua hormon ini. Namun, terdapat
bukti-bukti bahwa kemampuan leptin untuk mengurangi
sekresi ghrelin lenyap pada keadaan obesitas.
PRINSIP NUTRISI &
METABOLISME ENERGI
Manusia mengoksidasi karbohidrat, protein, dan lemak,
menghasilkan terutama CO2, H2O, dan energi yang
dibutuhkan untuk proses-proses kehidupan (Boks Klinis
26-3). CO2, H2O, dan energi juga dihasilkan ketika makanan
dibakar di luar tubuh. Namun, di tubuh, oksidasi bukanlah
suatu reaksi satu-tahap semieksplosif tetapi merupakan
488 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan
BOKS KLINIS 26-3
Obesitas
Obesitas (kegemukan) adalah masalah gizi yang paling sering
dan mahal di AS. Indikator yang mudah digunakan dan handal
untuk lemak tubuh adalah indeks massa tubuh (body mass
index; BMI), yakni berat badan (dalam kilogram) dibagi dengan
tinggi badan pangkat dua (dalam meter). Nilai di atas 25 adalah
abnormal. Orang dengan nilai 25-30 mengalami kelebihan berat
(overweight), dan mereka yang nilainya >30 mengalami
obesitas. Di Amerika Serikat, 34% populasi mengalami kelebihan
berat dan 34% obes. Insidens obesitas juga meningkat di
negara-negara lain. Memang, Worldwatch Institute memper-
kirakan bahwa meskipun kelaparan masih menjadi masalah di
berbagai belahan dunia, tetapi jumlah orang yang mengalami
kelebihan berat di dunia saat ini sama banyaknya dengan jumlah
yang kekurangan makan. Obesitas adalah masalah karena
penyulit yang ditimbulkannya. Obesitas berkaitan dengan
percepatan aterosklerosis dan peningkatan insidens penyakit
kandung empedu dan penyakit lain. Keterkaitannya dengan
diabetes tipe 2 sangat mencolok. Seiring dengan pertambahan
berat badan, resistensi insulin juga meningkat dan dapat timbul
diabetes. Paling tidak pada sebagian kasus, toleransi glukosa
pulih jika berat diturunkan. Selain itu, angka kematian akibat
berbagai jenis kanker meningkat pada orang obes. Penyebab
tingginya insidens obesitas pada populasi umum mungkin
beragam. Studi-studi terhadap kembar yang dibesarkan secara
terpisah jelas memperlihatkan adanya komponen genetik.
Dibuktikan bahwa selama sebagian besar masa evolusinya,
manusia mengalami kelaparan, dan mekanisme-mekanisme
yang memungkinkan peningkatan simpanan energi dalam
bentuk lemak menjadi penting bagi kelangsungan hidup.
Namun, saat ini makanan berkelimpahan di banyak negara, dan
kemampuan untuk memperoleh dan mempertahankan lemak
tersebut kini menjadi kelemahan. Seperti dinyatakan di atas,
kausa mendasar dari obesitas tetaplah kelebihan asupan energi
dalam makanan dibandingkan pemakaian energi. Jika para
suatu proses kompleks, perlahan, dan bertahap yang dinamai
katabolisme, yang membebaskan energi dalam jumlah
sedikit-sedikit dan dapat digunakan. Energi dapat disimpan
di tubuh dalam bentuk senyawa fosfat khusus kaya-energi
serta dalam bentuk protein, lemak, dan karbohidrat yang
disintesis dari molekul-molekul yang lebih sederhana.
Pembentukan berbagai bahan ini oleh proses-proses yang
menggunakan dan bukan membebaskan energi disebut
anabolisme. Bab ini menyajikan ringkasan tentang
pembentukan dan pemakaian energi serta metabolisme
karbohidrat, protein, dan lemak.
KECEPATAN METABOLISME
Banyaknya energi yang dibebaskan oleh katabolisme
makanan di dalam tubuh sama besar dengan jumlah
yang dibebaskan kalau makanan tersebut dibakar di
luar tubuh. Energi yang dibebaskan oleh proses
katabolisme di dalam tubuh digunakan untuk
memelihara fungsi tubuh, mencerna dan memetabolisasi
relawan manusia diberi makan diettinggi-kalori dalam jumlah
tetap, sebagian mengalami pertambahan berat lebih cepat dari
yang lain, tetapi pertambahan berat yang lebih lambat
disebabkan oleh peningkatan pengeluaran energi dalam bentuk
gerakan-gerakan kecil yang gelisah (nonexercise activity
thermogenesis; NEAT). Selama masa dewasa, berat badan
umumnya meningkat secara perlahan, tetapi tetap. Berkurang-
nya aktivitas fisik jelas berperan dalam peningkatan ini, tetapi
penurunan kepekaan terhadap leptin juga mungkin berperan.
KIAT TERAPEUTIK
Obesitas adalah masalah medis dan kesehatan masyarakat
yang mencemaskan karena keberhasilan pengobatannya
sangat bergantung pada perubahan gaya hidup.
Penurunan berat jangka-panjang hanya dapat dicapai
dengan penurunan asupan makanan, peningkatan
pengeluaran energi, atau, idealnya, kombinasi keduanya.
Olahraga sajajarang memadai karena hal ini biasanya
memicu pasien untuk mengonsumsi lebih banyak
karbohidrat. Bagi mereka yang mengalami obesitas serius
dan yang mengidap penyulit kesehatan serius sebagai
akibatnya, telah dikembangkan berbagai prosedur bedah
untuk mengurangi ukuran cadangan lambung dan/atau
sekalian memdypossnya. Tindakan-tindakan bedah ini
dimaksudkan untuk mengurangi ukuran makanan yang
dapat ditoleransi, tetapi juga berdampak besar pada
metabolisme bahkan sebelum terjadi penurunan berat
yang signifikan, mungkin akibat berkurangnya pembentuk-
an oreksin perifer oleh usus. Perusahaan-perusahaan
farmasi juga secara aktif mengeksplorasi oreksin dan
anoreksin untuk mengembangkan obat yang dapat
bekerja secara sentral untuk memodifikasi asupan
makanan (Gambar 26-9).
makanan, termoregulasi, dan aktivitas fisik. Energi ini tampil
sebagai kerja eksternal, panas, dan simpanan energi:
Keluaran Energi = Kerja Eksternal + Simpanan Energi + Panas
Jumlah energi yang dibebaskan per satuan waktu
disebut laju/kecepatan metabolisme. Kontraksi otot isotonik
melalukan kerja dengan efisiensi puncak mendekati 50%:
Kerja yang dilakukan
Efisiensi =
Total energi yang dikeluarkan
Pada dasarnya semua energi kontraksi isometrik muncul
sebagai panas, karena sedikit atau tidak ada kerja eksternal (gaya
dikalikan dengan jarak yang dihasilkan gaya tersebut untuk
memindahkan suatu massa) yang dilakukan (lihat Bab 5). Energi
disimpan dengan membentuk berbagai senyawa kaya energi.
Jumlah simpanan energi bervariasi, tetapi pada orang yang
sedang berpuasa nilainya nol atau negatif. Karena itu, pada
seseorang dewasa yang tidak bergerak (atau tumbuh,
bereproduksi, atau menyusui) dan tidak baru selesai makan,
pada dasarnya semua keluaran energi tampil sebagai panas.

KALORI
Satuan baku energi panas adalah kalori (kal), yang
didefinisikan sebagai jumlah energi panas yang diperlukan
untuk menaikkan suhu 1 gr air 1 derajat, dari 15°C menjadi
16°C. Satuan ini juga disebut sebagai gram kalori, kalori
kecil, atau kalori standar. Satuan yang biasanya digunakan
dalam fisiologi dan kedokteran adalah Kalori (kilokalori,
kkal), yang sama dengan 1000 kal.
Nilai kalori bahan makanan umum, kalau diukur dengan
kalorimeter bom, ternyata adalah 4,1 kkal/gr unruk karbohidrat,
9,3 kkal/gr untuk lemak, dan 5,3 kkal/gr untuk protein. Di dalam
tubuh, didapatkan angka serupa untuk karbohidrat dan lemak,
tetapi oksidasi protein tidak sempurna, produk akhir
katabolisme protein adalah urea dan senyawa nitrogen terkait
lainnya ditambah CO2 dan EEO (lihat bawah). Karena itu, nilai
kalori protein di dalam tubuh hanyalah 4,1 kkal/gr.
KUOSIEN PERNAPASAN (RQ =
RESPIRATORY QUOTIENT)
Kuosien pernapasan (RQ) adalah rasio dalam keadaan mantap
(steady state) volume CO2 yang dihasilkan dengan volume O2
yang dikonsumsi per satuan waktu. Rasio ini harus dibedakan
dari rasio pertukaran pernapasan (R = respiratory exchange
ratio), yang merupakan rasio CO2 terhadap O2 pada suatu saat
tanpa melihat apakah telah dicapai keseimbangan atau belum. R
dipengaruhi oleh faktor-faktor di luar metabolisme. RQ dan R
dapat dihitung untuk reaksi-reaksi di luar tubuh, untuk tiap-tiap
organ dan jaringan, dan untuk seluruh tubuh. RQ karbohidrat
adalah 1,00 dan untuk lemak sekitar 0,70. Ini disebabkan oleh H
dan O yang terdapat di dalam karbohidrat dalam perbandingan
yang sama dengan air, sementara pada aneka macam lemak,
diperlukan kelebihan O2 untuk pembentukan H2O.
Karbohidrat:
C6H12O6 + 6O2 → 6CO2 + 6H2O
(glukosa)
RQ = 6/6 = 1.00
Lemak:
2C51H98O6 + 145O2 → 102CO2 + 98H2O
(tripalmitin)
RQ = 102/145 = 0,703
Menentukan RQ protein di dalam tubuh merupakan
sebuah proses yang kompleks, tetapi diperkirakan angka rata-
ratanya adalah 0,82. Perkiraan jumlah karbohidrat, protein, dan
lemak yang dioksidasi di dalam tubuh pada suatu saat dapat
dihitung dari RQ dan ekskresi nitrogen dalam urine. RQ dan R
untuk seluruh tubuh berbeda pada berbagai kondisi. Sebagai
contoh, selama hiperventilasi, R meningkat karena CO2 dibuang
ke luar. Pada waktu olahraga berat, R dapat mencapai 2,00
karena CO2 dihembuskan ke luar dan asam laktat dari glikolisis
anaerob diubah menjadi CO2 (lihat bawah). Setelah olahraga, R
dapat turun untuk sementara waktu sampai 0,50 atau kurang.
Pada asidosis metabolik, R meningkat karena kompensasi
respiratorik untuk asidosisnya menyebabkan jumlah CO2
ekspirasi meningkat (lihat Bab 35). Pada asidosis berat, R
mungkin lebih dari 1,00. Pada alkalosis metabolik, R turun.
BAB 26 Pencernaan, Penyerapan, & Prinsip Nutrisi 489
TABEL 26–2 Faktor yang memengaruhi laju metabolisme.
Kerja otot sewaktu atau tepat sebelum pengukuran
Baru makan
Suhu lingkungan tinggi atau rendah
Berat, tinggi, dan luas permukaan
Jeniskelamin
Usia
Pertumbuhan
Reproduksi
Menyusui
Keadaan emosi
Suhu tubuh
Kadar hormon tiroid dalam darah
Kadar epinefrin dan norepinefrin dalam darah
Konsumsi O2 dan produksi CO2 di suatu organ dapat
dihitung, pada keadaan keseimbangan, dengan mengalikan
aliran darahnya per satuan waktu dengan beda O2 dan CO2
arteri-vena yang masuk dan ke luar organ tersebut. Selanjutnya
RQ dapat dihitung. Data tentang RQ pada masing-masing organ
sangat menarik untuk menarik kesimpulan tentang proses
metabolisme yang terjadi pada organ-organ tersebut. Misalnya,
RQ otak selalu 0,97-0,99, yang menunjukkan bahwa bahan bakar
utamanya, meskipun bukan satu-satunya, adalah karbohidrat.
Selama sekresi getah lambung, lambung mempunyai R negatif
karena organ ini mengambil CO2 lebih banyak dari darah arteri
daripada menyerahkan CO2 ke dalam darah vena (lihat Bab 26).
FAKTOR YANG MEMENGARUHI
KECEPATAN METABOLISME
Kecepatan metabolisme dipengaruhi oleh banyak faktor (Tabel
26-2). Hal yang paling penting adalah pengerahan otot.
Konsumsi O2 meningkat bukan saja selama masa pengerahan
otot melainkan juga sesudahnya hingga utang O2-nya terbayar
(lihat Bab 5). Makanan-makanan yang baru saja dimakan juga
meningkatkan kecepatan metabolisme karena mereka mem-
punyai kerja/aksi dinamik spesifik (SDA = specific dynamic
action). SDA suatu makanan adalah banyaknya energi yang
harus dikeluarkan selama proses asimilasinya dalam tubuh.
Diperlukan 30 kkal untuk mengasimilasi jumlah protein yang
cukup untuk meningkatkan laju metabolisme sebesar 100 kkal; 6
kkal untuk mengasimilasi karbohidrat dalam jumlah setara; dan
5 kkal untuk mengasimilasi lemak dalam jumlah setara.
Penyebab SDA, yang dapat berlangsung hingga 6 jam, tidak
diketahui dengan jelas.
Faktor lain yang merangsang metabolisme adalah suhu
lingkungan. Kurva yang menghubungkan kecepatan
metabolisme dengan suhu lingkungan berbentuk huruf U.
Kalau suhu lingkungan lebih rendah daripada suhu tubuh,
mekanisme penghasil panas seperti menggigil diaktifkan
dan laju metabolisme meningkat. Jika suhu cukup tinggi
sehingga menaikkan suhu tubuh, proses metabolik
490 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan
umumnya bertambah cepat, dan laju metabolisme meningkat
sekitar 14% untuk setiap peningkatan satu derajat Celsius.
Kecepatan metabolisme yang diukur pada saat istirahat di
ruang yang bersuhu nyaman dalam zona termonetral 12— 14
jam setelah makan terakhir disebut laju metabolisme basal (BMR
= basal metabolic rate). Angka ini bernilai sekitar 10% selama
tidur dan sampai 40% selama kelaparan jangka-panjang.
Kecepatan selama aktivitas normal siang hari, tentu saja, lebih
tinggi daripada BMR karena aktivitas otot dan asupan makanan.
Laju metabolisme maksimal dicapai selama berolahraga dan
sering dikatakan sampai sepuluh kali lipat BMR, tetapi atlet yang
terlatih dapat meningkatkan kecepatan metabolisme mereka
sampai 20 kali lipat.
BMR seorang laki-laki berukuran rata-rata adalah sekitar
2000 kkal/hari. Binatang-binatang besar mempunyai BMR
absolut yang lebih tinggi, tetapi rasio BMR terhadap berat badan
pada binatang kecil jauh lebih tinggi. Satu variabel yang
berkorelasi baik dengan kecepatan metabolisme pada berbagai
spesies yang berbeda adalah luas permukaan tubuh. Hal ini dapat
diperkirakan, karena pertukaran panas terjadi di permukaan
tubuh. Hubungan sebenarnya dengan berat tubuh (W) adalah:
BMR = 3.52W0.67
Namun, pengukuran berulang oleh banyak peneliti
menghasilkan pangkat yang lebih tinggi, rerata 0,75:
BMR = 3.52W0.75
Karena itu, kecuraman garis yang menghubungkan laju
metabolik dan berat badan lebih terjal daripada jika hubungan
tersebut hanya disebabkan oleh luas permukaan tubuh
(Gambar 26–10). Penyebab lebih besarnya kecuraman telah
sering diperdebatkan tetapi masih belum disepakati.
Untuk penggunaan klinis, BMR biasanya dinyatakan
sebagai persentase peningkatan atau penurunan di atas atau
di bawah satu perangkat nilai normal standar normal yang
umum dipakai. Dengan demikian, angka +65 berarti bahwa
105
104
Produksi panas (kcal/d)
103
Simpanse
Kambing
Kelinci
Kucing Macaque
102
Mencit
Marmot
101
Tikus
100
10−3 10−2 10−1 100 101 102
Berat badan (kg)
GAMBAR 26-10 Hubungan antara laju metabolik dan berat
tubuh, diplotkan terhadap skala logaritmik. Kecuraman garis
berwarna adalah 0,75. Garis hitam mencerminkan bagaimana luas
permukaan meningkat seiring berat untuk bentuk yang secara
geometris serupa dan memiliki kecuraman 0,67 (Direproduksi dengan izin
dari McMahonTA: Size and shape in biology. Science 1973,-179:1201. Hak cipta ©
1973 oleh the American Association for the Advancement of Science.)
BMR seseorang adalah 65% di atas standar untuk umur dan
jenis kelamin yang bersangkutan.
Penurunan laju metabolik adalah bagian dari penjelasan
mengapa, jika seseorang mencoba menurunkan berat badan,
penurunan berat pada awalnya berlangsung cepat tetapi
kemudian melambat.
KESEIMBANGAN ENERGI
Hukum pertama termodinamika, prinsip yang menyebutkan
bahwa energi tidak dapat diciptakan dan tidak hilang ketika
energi ini diubah dari satu bentuk ke bentuk lain, berlaku
untuk makhluk hidup dan sistem tak-bernyawa. Karena itu,
orang dapat berbicara tentang keseimbangan energi antara
pemasukan kalori dan pengeluaran energi. Kalau kandungan
kalori makanan yang dimakan kurang dari keluaran energi—
yi. kalau keseimbangannya negatif—simpanan endogen
digunakan. Glikogen, protein tubuh, dan lemak dikata-
bolisasi, dan orang tersebut menurun berat badannya. Kalau
nilai kalori makanan yang dimakan lebih besar dari energi
yang hilang karena panas dan kerja dan makanan tersebut
dicerna dan diabsorpsi dengan baik—yi. kalau
keseimbangannya positif—energi disimpan, dan orang
tersebut bertambah berat badannya.
Untuk menyeimbangkan keluaran basal sehingga tugas-
tugas yang memerlukan energi dan penting untuk hidup dapat
dilaksanakan, orang dewasa rata-rata harus mengkon-sumsi
sekitar 2000 kkal/hari. Kebutuhan kalori di atas tingkat basal
tersebut bergantung pada aktivitas orang tersebut. Mahasiswa
(atau profesor) yang pekerjaannya biasanya duduk rata-rata
memerlukan 500 kkal lagi, sedangkan penebang pohon
memerlukan tambahan sampai 3000 kkal per hari.
NUTRISI
Tujuan ilmu gizi adalah menentukan jenis dan jumlah makanan
yang meningkatkan kesehatan dan kesejahteraan. Ilmu ini tidak
hanya mencakup masalah kurang gizi melainkan juga kelebihan
gizi, rasa, dan ketersediaan (Boks Klinis 26–4). Namun, ter-
Gajah dapat zat-zat tertentu yang merupakan unsur esensial dalam
setiap makanan manusia. Banyak di antara senyawa ini telah
Sapi
Kerbau
dibahas di bagian-bagian sebelumnya dalam bab ini, dan di
bawah ini disajikan sebuah ringkasan tentang komponen-
Domba komponen diet yang esensial dan dianjurkan.
KOMPONEN MAKANAN ESENSIAL
Makanan yang optimal mengandung, di samping air yang
cukup (lihat Bab 37), juga kalori yang adekuat, protein,
lemak, mineral, dan vitamin.
103 104
ASUPAN & DISTRIBUSI KALORI
Seperti telah disebutkan di atas, nilai kalori dari seharusnya
mendekati jumlah energi yang dikeluarkan sebagai panas
dan kerja kalau berat badan akan dipertahankan. Di samping
2000 kkal/hari yang diperlukan untuk memenuhi kebutuhan
dasar, diperlukan 500-2500 kkal/hari (atau lebih) untuk
memenuhi kebutuhan energi untuk aktivitas sehari-hari.

BOKS KLINIS 26-4
Sindrom Malabsorpsi
Fungsi pencernaan dan penyerapan usus halus sangat
penting untuk kehidupan. Namun, kapasitas pencernaan
dan penyerapan usus lebih besar daripada yang diperlukan
untukfungsi normal (cadangananatomik).Pengangkatan
segmen pendek yeyunum atau ileum biasanya tidak
menimbulkan gejala berat, dan terjadi hipertrofi dan hiper-
plasia kompensatorik mukosa yang tersisa. Namun, apabila
lebih dari 50% usus halus direseksi atau dipintas (shortgut
syndrome, sindrom usus pendek), penyerapan nutrien dan
vitamin akan sangat terganggu sehingga sulit dicegah
timbulnya malnutrisi dan pengurusan badan (wasting;
malabsorpsi). Reseksi ileum terminal juga mencegah
penyerapan asam-asam empedu, dan hal ini kemudian
menyebabkan defisiensi penyerapan lemak. Hal ini juga
menimbulkan diare karena garam empedu yang tidak
diserap masuk ke dalam kolon, tempat mereka
mengaktifkan sekresi klorida (lihat Bab 25). Penyulit lain
pada reseksi atau bedah pintas usus adalah hipokalsemia,
artritis, hiperurisemia, dan mungkin infiltrasi lemak pada
hati, diikuti oleh sirosis. Berbagai proses penyakit juga
mengganggu penyerapan tanpa menyebabkan
berkurangnya panjang usus. Pola defisiensi yang terjadi
kadang-kadang disebut sindrom malabsorpsi. Pola ini agak
berbeda-beda sesuai penyebab, tetapi dapat meliputi
defisiensi absorpsi asam amino, disertai pengurusan tubuh
yang mencolok dan, akhirnya, hipoproteinemia dan edema.
Penyerapan karbohidrat dan lemak juga tertekan. Karena
gangguan penyerapan lemak, vitamin-vitamin larut-lemak
(vitamin A, D, E, dan K) tidak diserap dalam jumlah
Distribusi kalori antara makanan dari karbohidrat, protein,
dan lemak sebagian ditentukan oleh faktor fisiologik dan
sebagian lagi oleh rasa dan pertimbangan ekonomi. Dianjurkan
asupan protein harian sekurang-kurangnya 1 g/kg BB untuk
memenuhi kebutuhan delapan asam amino esensial dan asam
amino lainnya. Sumber protein juga penting. Protein tingkat I,
protein hewani dari daging, ikan, produk susu, dan telur,
mengandung asam-asam amino dengan perbandingan yang
mendekati cukup untuk keperluan sintesis protein atau
penggunaan lain. Beberapa protein nabati juga merupakan
protein tingkat I, tetapi kebanyakan adalah tingkat II karena
protein-protein ini memberikan proporsi asam amino yang
berbeda-beda dan beberapa tidak mempunyai satu atau beberapa
asam amino esensial. Kebutuhan protein dapat dipenuhi dengan
campuran dari berbagai protein tingkat II, tetapi masukannya
harus besar karena ada asam amino yang terbuang.
Lemak adalah bentuk makanan yang paling padat, karena
zat makanan ini mensuplai 9,3 kkal/g. Memang, secara
internasional terdapat korelasi positif yang cukup bagus antara
asupan lemak dan standar hidup. Di masa lalu, makanan di
BAB 26 Pencernaan, Penyerapan, & Prinsip Nutrisi 491
memadai. Salah satu penyakit paling menarik yang menyebab-
kan sindrom malabsorpsi adalah celiacdisease. Penyakit ini
terjadi pada individu dengan predisposisi genetik yang memiliki
antigen major histocompatibility complex (MHC) kelas II HLA-
DQ2 atau -DQ8 (lihat Bab 3). Pada individu-individu ini, gluten
atau protein terkait lainnya menyebabkan sel T usus
membentuk respons imun yang merusakvilus dan melicinkan
mukosa usus. Protein ini ditemukan gandum, gandum hitam
(rye), barley, dan oat (sedikit)—tetapi tidak ditemukan di beras
atau jagung. Apabila pasien makan makanan yang tidak
mengandung gluten, fungsi usus umumnya pulih ke normal.
KIAT TERAPEUTIK
Pengobatan malabsorpsi bergantung pada penyebab
yang mendasari. Pada celiac disease, mukosa kembali ke
normal jika makanan yang mengandung gluten sama
sekali dikeluarkan dari diet, meskipun hal ini mungkin
sulit dicapai. Diare yang menyertai malabsorpsi asam
empedu dapat diobati dengan suatu resin (kolestiramin)
yang mengikat asam empedu di lumen dan mencegah
efek sekretoriknya pada kolonosit. Pasien yang
mengalami defisiensi vitamin larut lemak dapat diberikan
senyawa-senyawa ini sebagai turunan larut air. Untuk
kasus serius sindrom usus pendek, pasien kadang perlu
diberi nutrisi parenteral.Terdapat harapan bahwa
transplantasi usus halus akan menjadi suatu prosedur
rutin, tetapi tentu saja transplantasi itu sendiri memiliki
kekurangan jangka-panjangnya sendiri serta memerlukan
pasokan jaringan donor yang memadai.
dunia Barat mengandung lemak dalam jumlah yang sedang-
besar (100 g/hari atau lebih). Bukti yang menunjukkan bahwa
rasio yang tinggi dari lemak tak jenuh/ jenuh dalam diet penting
dalam pencegahan aterosklerosis dan minat sekarang dalam
mencegah obesitas dapat mengubah pernyataan ini. Pada
masyarakat-masyarakat Indian Amerika Tengah dan Selatan
yang menggunakan jagung (karbohidrat) sebagai makanan
pokok, orang dewasa hidup tanpa efek buruk selama bertahun-
tahun dengan asupan lemak yang sangat rendah. Karena itu,
selama keperluan asam lemak esensial terpenuhi, asupan lemak
yang rendah tampaknya tidak membahayakan, dan dianjurkan
diet dengan lemak jenuh yang rendah.
Karbohidrat adalah sumber kalori yang paling murah
dan menyediakan 50% atau lebih kalori pada kebanyakan
diet. Dalam diet rata-rata masyarakat Amerika kelas
menengah, sekitar 50% kalori berasal dari karbohidrat, 15%
dari protein, dan 35% dari lemak. Ketika menghitung
kebutuhan diet, biasanya pertama kali diupayakan untuk
memenuhi keperluan protein baru kemudian membagi
kalori sisanya antara lemak dan karbohidrat, bergantung
492 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan
TABEL 26–3 Unsur renik yang diyakini esensial
untuk kehidupan.
Arsenik Mangan
Krom Molibdenum
Kobalt Nikel
Tembaga Selenium
Fluor Silikon
Iodium Vanadium
Besi Seng
pada rasa, penghasilan, dan faktor lain. Sebagai contoh,
seorang pria 65 kg yang mempunyai aktivitas sedang
memerlukan sekitar 2800 kkal/hari. Ia harus makan
sekurang-kurangnya 65 g protein sehari, untuk memenuhi
267 (65 x 4,1) kkal. Beberapa di antaranya adalah protein
tingkat I. Jumlah yang pantas untuk asupan lemak adalah
50-60 g. Sisa kebutuhan kalori dipenuhi dengan suplai dari
karbohidrat.
KEBUTUHAN MINERAL
Sejumlah mineral harus dimakan setiap hari untuk memelihara
kesehatan. Di samping yang telah ditetapkan sebagai kebutuhan
diet harian yang dianjurkan, hendaknya dimasukkan pula aneka
macam unsur renik (trace element). Unsur renik didefinisikan
sebagai unsur yang ditemukan di dalam jaringan-jaringan dalam
jumlah yang sangat kecil. Unsur-unsur yang dipercaya esensial
untuk kehidupan, sekurang-kurangnya pada binatang
percobaan, terdapat dalam Tabel 26–3. Pada manusia, defisiensi
besi menyebabkan anemia. Kobalt adalah bagian dari molekul
vitamin B12, dan defisiensi vitamin Bi2 menimbulkan anemia
megaloblastik (lihat Bab 31). Defisiensi iodium menyebabkan
gangguan tiroid (lihat Bab 19). Defisiensi seng menyebabkan
ulkus kulit, penekanan respons imun, dan cebol hipogonad.
Defisiensi tembaga menyebabkan anemia dan gangguan
osifikasi. Defisiensi krom menyebabkan resistensi insulin.
Defisiensi fluor meningkatkan insidensi karies dentis.
Sebaliknya, beberapa mineral dapat bersifat toksik kalau
berada di dalam tubuh secara berlebihan. Sebagai contoh,
kelebihan beban besi yang parah dengan efek toksik dijumpai
pada hemokromatosis, suatu penyakit terjadinya gangguan
genetik mekanisme homeostatik normal yang mengatur
penyerapan besi dari makanan (Gambar 26-8). Demikian juga,
kelebihan tembaga menyebabkan kerusakan otak (penyakit
Wilson), dan keracunan aluminium pada pasien gagal ginjal
yang menerima terapi dialisis menyebabkan demensia progresif
cepat yang menyerupai penyakit Alzheimer (lihat Bab 15).
Natrium dan kalium juga merupakan mineral esensial,
tetapi pembuatan daftar bagi mineral ini hanyalah demi
kepentingan akademik, karena diet bebas natrium atau bebas
kalium sangat sulit disediakan. Namun, diet rendah garam
ditoleransi dengan baik untuk jangka waktu yang panjang karena
adanya mekanisme kompensasi yang menahan Na+.
VITAMIN
Vitamin ditemukan ketika diamati bahwa makanan yang
meskipun adekuat kalori, asam amino esensial, lemak, dan
mineralnya ternyata tidak dapat mempertahankan kesehatan
(sebagai contoh, pada pelaut yang berlayar untuk waktu yang
lama tanpa memiliki akses ke buah dan sayuran). Kata
vitamin sekarang ini digunakan untuk menyebut berbagai
unsur pokok diet organik yang diperlukan untuk hidup,
kesehatan, dan pertumbuhan, tetapi tidak berfungsi sebagai
pemasok energi.
Karena adanya perbedaan-perbedaan kecil metabolisme di
antara berbagai spesies mamalia, maka beberapa zat merupakan
vitamin bagi satu spesies dan bukan bagi spesies lainnya.
Sumber dan fungsi vitamin-vitamin utama pada manusia tertera
dalam Tabel 26–4. Kebanyakan vitamin mempunyai fungsi
yang penting dalam metabolisme antara atau metabolisme
khusus di berbagai sistem organ. Vitamin-vitamin yang larut
dalam air (vitamin B kompleks, vitamin C) mudah diabsorpsi,
tetapi vitamin-vitamin yang larut dalam lemak (vitamin A, D, E,
dan K) sulit diabsorpsi tanpa bantuan empedu atau lipase
pankreas. Diperlukan sedikit masukan lemak dari makanan
untuk absorpsi vitamin-vitamin ini, dan pada ikterus obstruktif
atau penyakit pankreas eksokrin, dapat terjadi defisiensi vitamin
larut-lemak sekalipun asupan vitamin ini adekuat. Vitamin A
dan D berikatan dengan protein pengangkut dalam darah.
Bentuk α-tokoferol dari vitamin E dalam keadaan normal
berikatan dengan kilo-mikron. Di hati, vitamin ini dipindahkan
ke very low density lipoprotein (VLDL) dan didistribusikan ke
jaringan oleh suatu protein pengangkut α-tokoferol. Apabila
protein ini abnormal akibat mutasi gen, sel mengalami defisiensi
vitamin E dan timbul kelainan mirip ataksia Friedreich. Baru-
baru ini berhasil diisolasi dua pengangkut asam L-askorbat
dependen Na+. Satu ditemukan di ginjal, usus, dan hati, dan
yang lain di otak dan mata.
Penyakit yang disebabkan oleh defisiensi tiap-tiap vitamin
juga tertera dalam Tabel 26-4. Perlu diingat bahwa, khususnya
dari segi promosi iklan untuk pil dan suplemen vitamin,
bahwa dosis yang sangat besar dari vitamin yang larut- lemak
pasti bersifat toksik. Hipervitaminosis A ditandai oleh
anoreksia, nyeri kepala, hepatomegali, iritabilitas, dermatitis
dengan krusta, rambut rontok menyebar, nyeri tulang, dan
hiperostosis. Keracunan vitamin A akut pertama disampaikan
oleh para penjelajah kutub utara, yang mengalami nyeri
kepala, diare, dan pusing setelah menyantap hati beruang
kutub. Hati binatang ini sangat kaya vitamin A.
Hipervitaminosis D dikaitkan dengan penurunan berat badan
dan kalsifikasi di banyak jaringan lunak. Masukan vitamin D
yang berlebihan akhirnya menyebabkan gagal ginjal.
Hipervitaminosis K ditandai dengan gangguan gastrointestinal
dan anemia. Dosis besar vitamin-vitamin yang larut dalam air
diperkirakan lebih kecil kemungkinannya untuk menyebab-
kan masalah karena vitamin-vitamin ini cepat dibersihkan
dari dalam tubuh. Namun, sekarang sudah ditunjukkan bahwa
konsumsi piridoksin (vitamin Bg), dalam megadosis dapat
menimbulkan neuropati perifer.
 BAB 26 Pencernaan, Penyerapan, & Prinsip Nutrisi 493

TABEL 26–4 Vitamin yang esensial atau mungkin esensial bagi nutrisi manusiaa.
Gejala
Vitamin Kerja Defisiensi Sumber Rumus Kimia

A (A1, A2) Unsur pokok Buta senja, Buah dan H3C CH3 CH3
dalam pigmen kulit kering sayur C
H2C C (CH CH C CH)2 OH
visual (lihat Bab berwarna
12; Penglihatan); kuning H2C C CH3
perlu untuk C
perkembangan Vitamin A1 alkohol (retinol).
H2
janin dan untuk
perkembangan sel
sepanjang hidup.

B kompleks

Tiamin Kofaktor dalam Beri-beri, neuritis Hati, NH2

S
(vitamin B1) reaksi dekarboksilasi biji-bijian
yang N CH2 +
N
tidak
dirafinasi CH3
N CH3 CH2CH2OH

Riboflavin Unsur pokok Glositis, Hati, susu H CH2(CHOH)3 CH2OH N

(vitamin B2) dalam flavoprotein keilosis
C N
H3C C C C C O

H3C C C C N H
C N C
H O

Niasin Unsur pokok dalam Pelagra Ragi, daging

COOH
NAD+ DAN NADP+ tanpa Dapat disintesis di
lemak, hati dalam tubuh dari
N triptofan

Piridoksin Membentuk gugus Kejang-kejang, Ragi, CH2OH

(vitamin B6) prostetik pada hiperiritabilitas gandum,
dekarboksilase dan jagung, hati HO CH2OH
transaminase
tertentu. Di dalam H3C
N
tubuh diubah
menjadi piridoksal
fosfat dan
piridoksamin fosfat

Asam Unsur pokok Dermatitis, Telur, hati, H CH3 H O

pantotenat dalam KoA enteritis, ragi
HO C C C C N CH2CH2COOH
alopesia,
insufisiensi H CH3 OH H
adrenal
Biotin Mengatalisis Dermatitis, Kuning telur, O
"fiksasi" CO2 enteritis hati, tomat
C
(dalam sintesis H N N H
asam lemak, dll.)
H C C H

H2C CH (CH2)4COOH
S

Folat (asam Koenzim untuk Sprue, anemia. Sayuran HOOC N N

folat) dan pemindahan Cacat tabung berdaun H NH2
CH2 O
senyawa- "1-karbon"; saraf (neural tube) hijau
senyawa sejenis terlibat dalam pada anak-anak CH2 CHNH C NH CH2 N
N
reaksi metilasi yang lahir dari COOH
wanita-wanita Asam folat OH
yang mengalami
defisiensi folat

(Lanjutan)
494 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

TABEL 26-4 Vitamin yang esensial atau mungkin esensial bagi nutrisi manusiaa. (Lanjutan)
Gejala
Vitamin Kerja Defisiensi Sumber Rumus Kimia

Sianokobalamin Koenzim Anemia Hati, Kompleks dari empat cincin pirol substitusi di sekeliling
(vitamin B12) dalam pernisiosa (lihat daging, sebuah atom kobalt (lihat Bab 26: Gambaran Umum Fungsi &
metabolisme Bab 26: telur, susu Regulasi Pencernaan)
asam amino. Gambaran
Merangsang Umum Fungsi &
eritropoiesis Regulasi
Pencernaan)
C Mempertahankan Skorbut Buah jeruk, CH2OH
ion-ion logam sayur-
HO C H Asam askorbat (disintesis pada CO
prostetik dalam sayuran O
bentuk tereduksi; berdaun C CO kebanyakan mamalia kecuali marmot
C C dan primata, termasuk manusia).
membersihkan hijau H
radikal bebas OH OH

Kelompok D Meningkatkan Rakitis Hati ikan Keluarga sterol (lihat Bab 21: Kontrol Hormonal Kalsium &
absorpsi usus untuk Metabolisme Fosfat & Fisiologi Tulang)
kalsium dan fosfat
(lihat Bab 21:
Kontrol Hormonal
Metabolisme
Kalsium, Fosfat,
Fisiologi tulang)

Kelompok E Antioksidan; Ataksia dan gejala Susu, telur, CH3 H2

kofaktor pada dan tanda lain daging,
transpor elektron disfungsi sayur- HO H2 CH3 CH3 CH3
di rantai spinoserebelum sayuran
sitokrom? H3C (CH2)3 CH (CH2)3 CH (CH2)3 CH
berdaun
O CH3 CH3
CH3

Kelompok K Mengatalisis Fenomena Sayur- O

karboksilasi γ residu- perdarahan sayuran
residu asam glutamat berdaun CH3
pada aneka protein hijau
yang bertanggung Vitamin K3; banyak sakali
senyawa serupa mempunyai
jawab atas
O aktivitas biologi.
pembekuan darah
aKolin disintesis di tubuh dalam jumlah kecil, tetapi bahan ini baru-baru ini ditambahkan ke dalam daftar nutrien esensial.

RINGKASAN BAB ■ Lemak menghadapi tantangan khusus dalam asimilasi karena

■ Makanan sehari-hari biasanya mengandung karbohidrat, protein,
dan lemak (yang terakhir umumnya dalam bentuk trigliserida).
Masing-masing harus dicerna agar dapat diserap ke dalam tubuh.
Pengangkut khusus membawa produk-produk pencernaan masuk
ke dalam tubuh.
■ Dalam proses asimilasi karbohidrat, epitel hanya dapat meng-
angkut monomer, sementara untuk protein, selain asam
amino peptida pendek juga dapat diserap.
■ Perangkat asimilasi protein, yang sangat bergantung pada
berbagai protease dalam getah pankreas, tertata sedemikian
rupa sehingga enzim-enzim ini belum diaktifkan sampai
mereka mencapai substrat mereka di lumen usus halus. Hal
ini dicapai karena terbatasnya lokasi enzim pengaktifnya,
enterokinase.
sifat hidrofobisitas mereka. Asam empedu melarutkan produk
lipolisis dalam misel dan mempercepat kemampuan produk-
produk tersebut untuk berdifusi ke permukaan epitel.
Asimilasi trigliserida ditingkatkan oleh mekanisme ini,
sementara asimilasi kolesterol dan vitamin larut lemak
memerlukannya secara mutlak.
■ Katabolisme nutrien menghasilkan energi bagi tubuh secara
terkontrol, melalui oksidasi bertahap dan reaksi-reaksi lain.
■ Diet yang seimbang penting bagi kesehatan, dan bahan
tertentu yang diperoleh dari diet bersifat esensial bagi
kehidupan. Nilai kalori makanan harus kira-kira setara dengan
pengeluaran energi untuk homeostasis.
 BAB 26 Pencernaan, Penyerapan, & Prinsip Nutrisi 495

PERTANYAAN PILIHAN GANDA 5. Seorang bayi baru lahir dibawa ke dokter anak karena
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban terbaik kecuali menderita diare berat yang memburuk dengan makan. Gejala
berkurang jika nutrien diberikan secara intra-vena. Bayi ini
jika dinyatakan lain.
mungkin mengidap mutasi di pengangkut usus?
1. Penyerapan maksimal asam lemak rantai-pendek yang A. Na,K ATPase
dihasilkan oleh bakteri terjadi di B. NHE3
A. lambung. C. SGLT1
B. duodenum. D. H+, K+ ATPase
C. jejunum. E. NKCC1
D. ileum.
E. kolon.
2. Seorang wanita pramenopause yang aktif secara fisik datang
berobat ke dokter umum untuk menanyakan tentang
DAFTAR PUSTAKA
tindakan-tindakan yang dapat ia lakukan untuk menjamin Andrews NC: Disorders of iron metabolism. N Engl J Med
ketersediaan kalsium dalam makanan agar kesehatan 1999;341:1986.
tulangnya di masa depan terjaga. Mana dari komponen Chong L, Marx J (editors): Lipids in the limelight. Science
makanan berikut yang meningkatkan penyerapan kalsium? 2001;294:1861.
A. Protein Farrell RJ, Kelly CP: Celiac sprue. N Engl J Med 2002;346:180.
B. Oksalat Hofmann AF: Bile acids: The good, the bad, and the ugly. News
C. Besi Physiol Sci 1999;14:24.
D. Vitamin D Klok MD, Jakobsdottir S, Drent ML: The role of leptin and ghrelin
E. Natrium in the regulation of food intake and body weight in humans: a
review. Obesity Rev 2007;8:21.
3. Berikut ini penurunan mana yang diperkirakan terjadi pada Levitt MD, Bond JH: Volume, composition and source of intestinal
anak dengan ketiadaan kongenital enterokinase? gas. Gastroenterology 1970;59:921.
A. Insidens pankreatitis Mann NS, Mann SK: Enterokinase. Proc Soc Exp Biol Med
B. Absorpsi glukosa 1994;206:114.
C. Reabsorpsi asam empedu Meier PJ, Stieger B: Molecular mechanisms of bile formation. News
D. pH lambung Physiol Sci 2000;15:89.
E. Asimilasi protein Topping DL, Clifton PM: Short-chain fatty acids and human colonic
4. Pada penyakit Hartnup (suatu defek pada transpor asam function: Select resistant starch and nonstarch polysaccharides.
amino netral), pasien tidak mengalami defisiensi asam-asam Physiol Rev 2001;81:1031.
amino ini karena aktivitas Wright EM: The intestinal Na+/glucose cotransporter. Annu Rev
A. pepTl. Physiol 1993;55:575.
B. peptidase brush border.
C. Na, K ATPase.
D. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
(CFTR).
E. tripsin.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 27
B A B

Motilitas Pencernaan

T U J U A N ■ Menyebutkan bentuk-bentuk utama motilitas di kanal cerna dan peran

Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
mereka dalam pencernaan dan ekskresi.
■ Membedakan antara peristalsis dan segmentasi.
■ Menjelaskan dasar listrik kontraksi kanal cerna dan peran aktivitas
listrik dasar dalam mengatur pola motilitas.
■ Menjelaskan bagaimana motilitas kanal cerna berubah selama puasa.
■ Memahami bagaimana makanan ditelan dan dipindahkan ke lambung.
■ Mendefinisikan faktor-faktor yang mengatur pengosongan lambung
dan respons abnormal muntah.
■ Mendefinisikan bagaimana pola motilitas kolon menjalankan
fungsi kolon untuk mengeringkan dan mengeluarkan tinja.

PENDAHULUAN
Fungsi pencernaan dan penyerapan sistem gastrointestinal yang
dibahas di bab sebelumnya bergantung pada berbagai
mekanisme yang melunakkan makanan, mendorongnya di
sepanjang kanal cerna ( Tabel 27–1 ), dan mencampurnya
dengan empedu dari kandung empedu dan enzim-enzim
pencernaan yang disekresikan oleh kelenjar liur dan pankreas.
Sebagian dari mekanisme ini bergantung pada sifat intrinsik
otot polos usus. Hal yang lain berkaitan dengan kerja refleks-
refleks yang melibatkan neuron intrinsik usus, refleks yang
melibatkan susunan saraf pusat (SSP), efek parakrin berbagai
kurir kimia, dan hormon pencernaan.

POLA UMUM MOTILITAS
PERISTALSIS
Peristalsis merupakan respons refleks yang timbul bila
dinding kanal cerna teregang oleh isi lumen, dan ini terjadi
pada semua bagian kanal cerna mulai dari esofagus sampai
rektum. Regangan menimbulkan kontraksi sirkular di
belakang rangsang dan daerah relaksasi di depannya
(Gambar 27–1). Gelombang kontraksi kemudian bergerak
dalam arah oral ke kaudal, mendorong isi lumen maju
dengan kecepatan berkisar dari 2 sampai 25 cm/det.
Kegiatan peristaltik dapat meningkat atau menurun dengan
asupan otonomik ke kanal cerna, tetapi kejadiannya tidak
bergantung pada persarafan ekstrinsik. Ternyata, pergerakan
maju isi usus tidak terhambat oleh pengangkatan dan
penyambungan kembali suatu segmen usus pada tempat
asalnya dan tertahan hanya bila segmen dibalik sebelum
dijahit kembali ke tempatnya. Peristalsis merupakan suatu
contoh yang sempurna kegiatan sistem persarafan usus
terintegrasi. Peregangan lokal tampaknya menyebabkan
pelepasan serotonin, yang mengaktifkan neuron sensorik yang
mengaktifkan pleksus mienterikus. Neuron kolinergik yang
berjalan dengan arah retrograd di pleksus ini mengaktifkan
neuron yang membebaskan substansi P dan asetilkolin
sehingga terjadi kontraksi otot polos di belakang bolus
makanan. Pada saat yang sama, neuron kolinergik yang
berjalan dengan arah anterograd mengaktifkan neuron yang
mengeluarkan NO dan vasoactive intestinal polypeptide (VIP)
sehingga terjadi relaksasi di bagian depan dari rangsangan.

497
498 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan
TABEL 27–1 Panjang rerata berbagai segmen kanal
cerna seperti diukur oleh intubasi pada manusia
hidup.
Segmen Panjang (cm)
Faring, esofagus, dan lambung 65
Duodenum 25
Jejunum dan ileum 260
Kolon 110
Data dari Hirsch JE, Ahrens EH, Blankenhorn DH: Measurement of human
intestinal length in vivo and some causes of variation. Gastroenterology
1956;31:274.
SEGMENTASI & PENCAMPURAN
Jika terdapat makanan, sistem saraf enterik memicu suatu
pola motilitas yang bekaitan dengan peristalsis, tetapi
dirancang untuk menahan pergerakan isi usus di sepanjang
kanal cerna agar tersedia cukup waktu untuk pencernaan
dan penyerapan (Gambar 27-1). Pola motilitas ini dikenal
sebagai segmentasi, dan hal ini memungkinkan
bercampurnya isi usus (yang dikenal sebagai kimus) dengan
getah pencernaan. Satu segmen usus berkontraksi di kedua
ujungnya, dan kemudian kontraksi kedua terjadi di bagian
tengah segmen untuk mendorong kimus ke depan dan ke
belakang. Karena itu, tidak seperti peristalsis, dalam
segmentasi terjadi pergerakan retrograd kimus secara rutin.
Pola pencampuran ini terus berlanjut selama nutrien ada di
lumen untuk diserap. Pola ini mungkin mencerminkan
aktivitas terprogram usus yang ditentukan oleh sistem saraf
enterik, dan dapat berlangsung independen dari impuls
sentral, meskipun susunan saraf pusat dapat memodulasinya.
Kontraksi tersendiri
Segmentasi
Peristalsis
Kontraksi
Relaksasi
GAMBAR 27-1 Pola motilitas dan pendorongan kanal cerna.
Kontraksi tersendiri akan mendorong isi usus ke arah oral (mulut)
dan aboral. Segmentasi mencampur isi usus yang terdapat dalam
suatu segmen pendek usus, seperti ditunjukkan oleh sekuens
waktu dari kiri ke kanan. Pada diagram di kiri, tanda panah vertikal
menunjukkan tempat kontraksi berikutnya. Peristalsis terdiri dari
kontraksi dan relaksasi, dan mendorong isi usus ke arah aboral.
AKTIVITAS LISTRIK DASAR &
PENGATURAN MOTILITAS
Kecuali di esofagus dan bagian proksimal lambung, otot
polos kanal pencernaan memiliki fluktuasi potensial
membran yang spontan dan ritmik antara -65mV dan —
45mV. Irama listrik dasar (basic electrical rhythm, BER) ini
dipicu oleh sel interstisium Cajal, yaitu sel-sel pemacu
mesenkim stelata dengan gambaran mirip otot polos yang
mengirim prosesus panjang bercabang-cabang ke dalam otot
polos usus. Di lambung dan usus halus, sel-sel ini terletak di
lapisan otot polos sirkular luar dekat pleksus mienterikus; di
kolon, sel-sel ini berada di batas submukosa lapisan otot
sirkular. Di lambung dan usus halus, dijumpai gradien
penurunan frekuensi pemacu, seperti di jantung, tempat
pemacu dengan frekuensi tertinggi biasanya mendominasi.
BER itu sendiri jarang menyebabkan kontraksi otot,
tetapi spike potentials yang bertumpang tindih dengan
bagian paling terdepolarisasi dari gelombang BER
menyebabkan peningkatan tegangan otot (Gambar 27–2).
Bagian depolarisasi dari tiap-tiap spike terjadi karena adanya
influks Ca2+, dan bagian repolarisasi disebabkan oleh efluks
K+. Banyak polipeptida dan neurotransmiter memengaruhi
BER. Sebagai contoh, asetilkolin meningkatkan jumlah spike
dan tegangan otot polos. Kecepatan BER adalah sekitar 4/
mnt di lambung. Di duodenum kecepatannya sekitar 12/mnt
dan turun menjadi 8/mnt di ileum distal. Di kolon,
kecepatan BER meningkat dari sekitar 2/mnt di sekum
sampai sekitar 6/ mnt di sigmoid. Fungsi BER adalah untuk
mengoordinasikan peristalsis dan aktivitas motorik lainnya;
kontraksi hanya terjadi selama bagian depolarisasi
gelombang. Setelah vagotomi atau pemotongan dinding
lambung, sebagai contoh, peristalsis di lambung menjadi
ireguler dan kacau.
MIGRATING MOTOR COMPLEX
Selama puasa di antara periode pencernaan, pola aktivitas
listrik dan motorik di otot polos kanal cerna termodifikasi
sedemikian rupa sehingga siklus-siklus aktivitas motorik
bermigrasi dari lambung ke ileum distal. Setiap siklus, atau
migrating motor complex (MMC), berawal dari periode
tenang (fase I), berlanjut dengan periode aktivitas listrik dan
mekanis yang ireguler (fase II), dan berakhir dengan
letupan-letupan aktivitas reguler (fase III) (Gambar 27–3).
MMC dipicu oleh motilin. Kadar darah hormon ini
meningkat pada interval-interval sekitar 100 mnt dalam
periode di antara pencernaan, terkoordinasikan dengan fase
kontraktil MMC. MMC bermigrasi secara aboral dengan
kecepatan sekitar 5 cm/mnt, dan MMC timbul dengan
interval sekitar 100 menit. Sekresi lambung, aliran empedu,
dan sekresi pankreas meningkat setiap kali MMC. MMC
mungkin mengosongkan isi lambung dan usus halus
sebagai persiapan untuk makanan berikutnya.
Sebaliknya, ketika makanan masuk, sekresi motilin
tertekan (masuknya makanan menekan pelepasan motilin
 BAB 27 Motilitas Pencernaan 499

–15

Spike potentials
Perekaman
listrik mV

–50 BER

10 s

Perekaman
mekanis 1,5 g
(tegangan)

Asetilkolin Epinefrin
–15 mV
Perekaman
listrik
–50 mV

10 s

Perekaman 1,5 g
mekanisme

GAMBAR 27-2 Irama listrik dasar (BER) otot polos pencernaan. Atas: Morfologi, dan hubungan dengan kontraksi otot. Bawah: Efek
stimulatorlk asetilkolin dan efek inhibitorik epinefrin. (Dimodifikasi dan direproduksi dengan izin dari Chang EB, Sitrin MD, Black DD: Gastrointestinal, Hepatobiliary, and
Nutritional Physiology. Lippincott-Raven, 1996.)

Fase-fase
Fase I - Tidak ada spike potential, MMC III
tidak ada kontraksi

Fase II - Spike potentials dan

kontraksi reguler

II
Fase III - Spike potentials dan
kontraksi teratur I

MAKANAN

Lambung

Lanjut
perambatan
(5 cm/mnt)

Ileum
distal
Kembalinya
~90 mnt MMCs

GAMBAR 27-3 Migrating motor complex (MMC). Perhatikan bahwa kompleks merambat ke bagian distal kanal cerna dengan kecepatan
teratur selama puasa, bahwa kompleks terhambat secara total oleh makanan, dan bahwa kompleks aktif kembali 90-120 menit setelah makan.
(Direproduksi dengan izin dari Chang EB, Sitrin MD, Black DD: Gastrointestinal, Hepatobiliary, and Nutritional Physiology. Lippincott-Raven, 1996.)
500 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

Palatum durum Palatum mole Faring

Makan-
an

Lidah
Epiglotis

Glotis Sfingtre
esofagus
Trakea atas
Esofagus
(a) (b) (c) (d)

GAMBAR 27-4 Pergerakan makanan melalui faring dan esofagus atas sewaktu proses menelan. (a) Lidah mendorong bolus makanan ke
bagian belakang mulut, (b) Palatum mole terangkat untuk mencegah makanan masuk ke kanal hidung, (c) Epiglotis menutup glotis untuk mencegah
makanan masuk ke trakea dan sfingter esofagus atas melemas, (d) Makanan turun ke dalam esofagus.

melalui mekanisme yang belum diketahui), dan MMC

berhenti sampai pencernaan dan penyerapan selesai. Selama
waktu ini, terjadi pemulihan peristalsis dan bentuk-bentuk
lain BER dan spikepotentials. Antibiotik eritromisin
mengikat reseptor motilin, dan turunan senyawa ini
mungkin bermanfaat untuk mengobati pasien yang motilitas
kanal cernanya berkurang.
POLA MOTILITAS
SPESIFIK-SEGMEN
MULUT & ESOFAGUS
Di mulut, makanan dicampur dengan air liur dan didorong
ke dalam esofagus. Gelombang peristalsis di esofagus
mendorong makanan ke dalam lambung.
PENGUNYAHAN
Pengunyahan (mastikasi) memecahkan partikel makanan
besar dan mencampur makanan dengan sekret kelenjar
saliva. Aksi pembasahan dan homogenisasi ini membantu
proses menelan dan pencernaan selanjutnya. Partikel
makanan besar dapat dicerna, tetapi menyebabkan kontraksi
yang kuat dan sering menyakitkan pada otot-otot esofagus.
Partikel yang kecil cenderung menyebar apabila tidak ada air
liur dan juga menyebabkan proses menelan sulit karena
partikel-partikel tersebut tidak membentuk bolus. Jumlah
kunyahan yang optimal bergantung pada makanan, tetapi
biasanya berkisar dari 20 sampai 25.
Penderita tak-bergigi biasanya dibatasi makan makanan
lunak dan sangat sukar makan makanan kering.
MENELAN
Menelan (deglutition) adalah suatu respons refleks yang
dicetuskan oleh impuls aferen di saraf trigeminus, glosofa-
ringeus, dan vagus (Gambar 27–4). Impuls-impuls ini terin-
tegrasi di nukleus traktus soliatrius dan nukleus ambigus.
Serat-serat eferen berjalan ke perototan faring dan lidah
melalui saraf trigeminus, fasialis, dan hipoglosus. Menelan
diawali oleh kerja volunter mengumpulkan isi mulut di lidah
dan mendorongnya ke belakang menuju faring. Hal ini
mencetuskan serangkaian gelombang kontraksi involunter
pada otot-otot faring yang mendorong makanan ke dalam
esofagus. Inhibisi pernapasan dan penutupan glotis merupa-
kan bagian dari respons refleks ini. Terjadi suatu kontraksi
peristaltik berbentuk cincin dari otot esofagus di belakang
makanan, yang kemudian menyapu makanan menuruni
esofagus dengan kecepatan sekitar 4 cm/dtk. Jika manusia
berada dalam posisi tegak, maka cairan dan makanan setengah
padat umumnya jatuh oleh gaya tarik bumi ke esofagus bawah
mendahului gelombang peristaltik. Namun, jika masih tersisa
makanan di esofagus maka sisa ini akan dibersihkan oleh
gelombang kedua peristalsis yang terjadi melalui mekanisme
yang dibahas di atas. Karena itu, makanan dapat ditelan
meskipun kita berada dalam posisi kepala di bawah.
SFINGTER ESOFAGUS BAWAH
Tidak seperti bagian esofagus lainnya, otot-otot pada taut
gastroesofagus (sfingter esofagus bawah, SEB) secara tonis
aktif, tetapi melemas sewaktu menelan. Aktivitas tonik SEB
antara waktu makan mencegah refluks isi lambung ke dalam
esofagus. SEB terdiri dari tiga komponen (Gambar 27–5).
Otot polos esofagus lebih menonjol di taut dengan
lambung (sfingter intrinsik). Serat-serat dari bagian krural

Sfingter Internal
esofagus
bawah Eksternal
Ligamentum
frenoesofagus
Taut skuamokolumnar
GAMBAR 27-5 Taut esofagosgaster. Perhatikan bahwa sfingter esofagus bawah (sfingter intrinsik) diperkuat oleh bagian krural diafragma
(sfingter ekstrinsik), dan bahwa keduanya saling diikatkan oleh ligamentum frenoesofagus. (Direproduksi dengan izin dari Mittal RK, Balaban DH:The
esophagogastric junction. N Engl J Med 1997,-336:924. Hak cipta © 1997 oleh the Massachusetts Medical Society. Hak cipta dilindungi undang-undang).
suatu otot rangka, mengelilingi esofagus di titik ini (sfingter
ekstrinsik) dan menimbulkan efek pinchcock-like pada
esofagus. Selain itu, serat-serat oblik di dinding lambung
membentuk suatu katup flap yang membantu menutup taut
esofagogaster dan mencegah regurgitasi apabila tekanan
intragastrik meningkat.
Tonus SEB berada di bawah kontrol saraf. Pengeluaran
asetilkolin dari ujung-ujung saraf vagus menyebabkan sfingter
intrinsik berkontraksi, dan pengeluaran NO dan VIP dari
antarneuron yang disarafi oleh serat vagus yang lain
menyebabkan sfingter tersebut melemas. Kontraksi
BOKS KLINIS 27-1
Gangguan Motorik Esofagus
Akalasia (secara harfiah, kegagalan melemas) adalah suatu
keadaan terkumpulnya makanan di dalam esofagus dan organ
ini menjadi sangat melebar. Kelainan ini disebabkan oleh
peningkatan tonus SEB dan relaksasi sfingter yang tidak
sempurna sewaktu menelan. Pada kelainan ini, pleksus
mienterikus esofagus di SEB berkurang, dan pelepasan NO dan
VIP terganggu. Keadaan yang berlawanan adalah inkompetensi
sfingter esofagus bawah, yang memungkinkan refluks isi
lambung yang asam ke dalam esofagus (penyakit refluks
gastroesofagus). Kondisi umum ini merupakan gangguan
pencernaan yang paling sering membuat pasien mengunjungi
dokter. Kelainan ini menyebabkan nyeri ulu hati (heartburn) dan
esofagitis serta dapat menimbulkan ulkus dan striktur esofagus
akibat pembentukan jaringan parut. Pada kasus yang parah,
sfingter intrinsik, sfingter ekstrinsik, dan kadang-kadang
keduanya, melemah, tetapi kasus yang lebih ringan disebabkan
oleh penurunan intermiten impuls saraf ke kedua sfingter.
BAB 27 Motilitas Pencernaan 501
Otot memanjang
Otot melingkar
Bagian kostal
Diafragma
Bagian krural
Sling fibers
Lambung
diafragma bagian krural, yang disarafi oleh saraf frenikus,
dikoordinasikan dengan pernapasan dan kontraksi otot dada
dan perut. Dengan demikian, sfingter intrinsik dan ekstrinsik
bekerja sama sehingga makanan mengalir dengan baik ke
lambung dan tidak terjadi refluks isi lambung ke dalam
esofagus (Boks Klinis 27-1).
AEROFAGIA & GAS USUS
Sewaktu kita makan atau minum sebagian udara mau tidak mau
akan tertelan (aerofagia). Sebagian dari udara yang tertelan
KIAT TERAPEUTIK
Akalasia dapat diobati dengan dilatasi pneumatik sfingter
atau insisi otot esofagus (miotomi). Inhibisi pelepasan
asetilkolin oleh penyuntikan toksin botulinum ke dalam SEB
juga efektif dan menghasilkan perbaikan yang menetap
selama beberapa bulan. Penyakit refluks gastroesofagus
dapat diobati dengan menghambat sekresi asam dengan
menggunakan penghambat reseptor H2 atau penghambat
pompa proton (lihat Bab 25). Terapi bedah dengan
sebagian dari fundus lambung dibungkuskan mengelilingi
esofagus bawah sehingga SEB berada di dalam sebuah
terowongan pendek lambung (fundoplikasi) juga dapat
dicoba, meskipun pada banyak pasien yang menjalani
prosedur ini gejala akhirnya kembali lagi.
502 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan
akan kembali ke luar (bersendawa), dan sebagian gas yang
terkandung di dalamnya diserap, tetapi sebagian besar akan
berjalan menuju kolon. Di sini, sebagian oksigen diserap, dan
ditambahkan hidrogen, hidrogen sulfida, karbon dioksida,
serta metana yang dibentuk oleh bakteri-bakteri kolon dari
karbohidrat dan bahan lain. Gas ini kemudian dikeluarkan
sebagai flatus (kentut). Bau flatus sebagian besar disebabkan
oleh sulfida. Volume gas yang secara normal terdapat dalam
kanal cerna manusia adalah sekitar 200 mL, dan
pembentukannya setiap hari adalah 500-1500 mL. Pada
sebagian individu, gas dalam kanal cerna menyebabkan
keram, borborigmi (suara ‘keroncongan’), dan rasa tidak enak
pada abdomen.
LAMBUNG
Makanan disimpan di lambung; dicampur dengan asam,
mukus, dan pepsin; dan disalurkan dengan kecepatan
terkontrol dan tetap ke dalam duodenum.
MOTILITAS & PENGOSONGAN
LAMBUNG
Apabila makanan masuk lambung, fundus dan bagian atas
korpus melemas dan mengakomodasi makanan tanpa atau
dengan sedikit peningkatan tekanan (relaksasi reseptif).
Peristalsis kemudian dimulai di bagian bawah korpus,
mencampur dan menggiling makanan serta memungkinkan
makanan dalam bentuk setengah cair mengalir sedikit-sedikit
ke pilorus dan masuk ke duodenum.
Relaksasi reseptif diperantarai oleh saraf vagus dan dipicu
oleh gerakan faring dan esofagus. Refleks instrinsik juga
mengakibatkan relaksasi seiring teregangnya dinding
lambung. Gelombang peristalsis yang dikontrol oleh SEB
lambung muncul tidak lama kemudian dan menyapu ke arah
pilorus. Kontraksi lambung distal yang ditimbulkan oleh
setiap gelombang kadang-kadang disebut sistol antrum dan
dapat berlangsung sampai 10 detik. Gelombang-gelombang ini
timbul tiga sampai empat kali setiap menit.
Dalam pengaturan pengosongan lambung, antrum,
pilorus, dan duodenum bagian atas tampaknya berfungsi
sebagai satu kesatuan. Kontraksi antrum diikuti oleh
kontraksi berturutan daerah pilorus dan duodenum. Di
antrum, kontraksi parsial di depan isi lambung yang sedang
bergerak maju akan mencegah massa padat memasuki
duodenum, dan isi lambung akan dicampur dan
dihancurkan. Isi lambung yang lebih cair disemprotkan
sedikit demi sedikit ke dalam usus halus. Secara normal,
regurgitasi dari duodenum tidak terjadi, karena kontraksi
segmen pilorus cenderung menetap sedikit lebih lama
daripada kontraksi duodenum. Pencegahan regurgitasi ini
juga mungkin disebabkan oleh stimulasi kolesistokinin
(CCK) dan sekretin pada sfingter pilorus.
PENGATURAN MOTILITAS &
PENGOSONGAN LAMBUNG
Kecepatan lambung mengosongkan isinya ke dalam duodenum
bergantung pada jenis makanan yang dimakan. Makanan yang
(300-mL makanan cair)
Volume makanan uji yang dikosongkan (mL)
300 Makanan standar
(pektin inert)
200 Protein Protein
+ lemak
100
Rerata
± S.E.
0
20 60 100
Waktu setelah makan (mnt)
GAMBAR 27-6 Efek protein dan lemak pada kecepatan
pengosongan lambung manusia. Subjek diberi makanan cair
sebanyak 300 mL. (Direproduksi dengan izin dari Brooks FP: Integrative
lecture. Response of the Gl tract to a meal. Undergraduate Teaching Project.
American Gastroenterological Association, 1974.)
banyak mengandung karbohidrat meninggalkan lambung
dalam beberapa jam. Makanan kaya-protein meninggalkan
lambung lebih lambat, dan pengosongan paling lambat setelah
makan makanan yang mengandung lemak (Gambar 27–6).
Kecepatan pengosongan juga bergantung pada tekanan
osmotik bahan yang masuk ke dalam duodenum.
Hiperosmolalitas isi duodenum akan dirasakan oleh
“osmoreseptor duodenum” yang mencetuskan penurunan
pengosongan lambung yang mungkin berasal dari saraf.
Lemak, karbohidrat, dan asam di duodenum menghambat
sekresi asam lambung dan pepsin serta motilitas lambung
melalui mekanisme saraf dan hormon. Kurir yang terlibat
mungkin adalah peptida YY. CCK juga diperkirakan berperan
sebagai inhibitor pengosongan lambung (Boks Klinis 27–2 ).
MUNTAH
Muntah adalah suatu contoh regulasi sentral terhadap fungsi
motilitas usus. Muntah dimulai dari pengeluaran air liur
(salivasi) dan rasa mual. Peristalsis terbalik (reverseperi-
stalsis) mengosongkan isi perut dari bagian atas usus halus
ke dalam lambung. Glotis menutup, mencegah aspirasi
vomitus ke dalam trakea. Pernapasan tertahan pada per-
tengahan inspirasi. Otot-otot dinding abdomen berkontraksi,
dan karena dada tertahan dalam posisi tetap, kontraksi ini
meningkatkan tekanan intra-abdomen. Sfingter esofagus
bawah dan esofagus melemas, dan isi lambung disemburkan.
“Pusat muntah” di formasio retikularis medula (Gambar
27–7) terdiri dari berbagai kelompok neuron di regio ini yang
mengontrol berbagai komponen pada refleks muntah.
Iritasi mukosa kanal cerna atas adalah salah satu pemicu
muntah. Impuls disalurkan dari mukosa ke medula melalui
jalur-jalur aferen visera di saraf simpatis dan saraf vagus. Kausa
lain muntah mungkin muncul di susunan saraf pusat. Sebagai
contoh, aferen dari nukleus vestibularis memper-antarai mual
dan muntah pada mabuk perjalanan. Aferen-aferen lain
mungkin mencapai daerah kontrol muntah dari diensefalon dan
sistem limbik, karena juga terdapat respons muntah terhadap
 BAB 27 Motilitas Pencernaan 503

BOKS KLINIS 27-2

Konsekuensi Bedah Pintas Lambung
Pasien yang mengalami obes berat (morbid obese) sering
menjalani suatu prosedur pembedahan dengan lambung
dijahit sehingga sebagian besarnya dilewatkan oleh makanan,
dan karenanya fungsi lambung sebagai penampung dihilang-
kan. Akibatnya, pasien harus sering makan dalam jumlah
kecil. Jika mereka makan dalam jumlah besar, pasien dengan
gastrektomi kadang mengalami gejala hipoglikemia sekitar 2
jam setelah makan karena penyerapan cepat glukosa dari
usus dan hiperglikemia yang terjadi serta peningkatan
mendadak sekresi insulin. Rasa lemah, pusing bergoyang, dan
berkeringat setelah makan, sebagian disebabkan oleh
hipoglikemia, adalah bagian dari gambaran "dumping
syndrome", suatu sindrom yang terjadi pada pasien yang
sebagian dari lambungnya telah diangkat atau menjalani
anastomosis jejunum-lambung. Kausa lain gejala-gejala tersebut
adalah masuknya makanan hipertonik secara cepat ke dalam
usus; hal ini memicu perpindahan banyak air ke dalam usus
sehingga terjadi hipovolemia signifikan dan hipotensi.
KIAT TERAPEUTIK
Tidak ada pengobatan, per se, untuk dumping syndrome,
selain menghindari makan banyak, dan terutama makanan
dengan konsentrasi gula sederhana yang tinggi. Memang,
terjadinya efek ini mungkin ikut berperan dalam
keberhasilan keseluruhan bedah pintas lambung dalam
mengurangi asupan makanan, dan karenanya obesitas,
pada banyak pasien yang menjalani operasi ini.

rangsangan bermuatan emosi. Karena itu, kita mengatakan “bau
yang membuat mual” dan “penglihatan yang memuakkan”.
Sel-sel kemoreseptor di medula juga dapat memicu
muntah jika mereka dirangsang oleh bahan kimia tertentu.
Chemoreceptor trigger zone tempat sel-sel ini berada
(Gambar 27-7) terletak di area postrema, suatu pita jaringan
berbentuk V di dinding lateral ventrikel keempat dekat obeks.
Struktur ini adalah salah satu organ sirkumventrikel (lihat
Bab 33) dan tidak dilindungi oleh sawar darah-otak. Lesi di
area postrema tidak berefek pada respons muntah akibat iritasi
pencernaan atau mabuk perjalanan, tetapi menghilangkan
muntah yang terjadi setelah penyuntikan apomorfin dan
sejumlah obat emetik lain. Lesi semacam ini juga mengurangi
muntah pada uremia dan akibat radiasi, di mana keduanya
berkaitan dengan produksi endogen bahan-bahan emetik
dalam darah.

Respons Nyeri
Stimulasi muntah Penglihatan
faring terprogram Antisipasi

Saraf Pusat-pusat
glosofaringeus yang lebih
tinggi

Nukleus traktus Pusat muntah

solitarius batang otak

Saraf vagus Chemoreceptor Serebelum

trigger zone
area postrema

Labirin
Mukosa
lambung
Obat
mis. opiat, kemoterapi
Hormon Gerakan
mis. kehamilan Vertigo
Ipekak
Obat sitotoksik
Iritan

GAMBAR 27-7 Jalur-jalur saraf yang memicu muntah sebagai respons terhadap berbagai rangsangan.
504 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

Serotonin (5-HT) yang dibebaskan dari sel-sel enterokro-

mafin di usus halus tampaknya menimbulkan impuls melalui
reseptor 5-HT3 yang memicu muntah. Selain itu, terdapat
reseptor dopamin D2 dan reseptor 5-HT3 di area postrema dan
nukleus traktus solitarius di dekatnya. Antagonis 5-HT3 misalnya
ondansetron dan antagonis D2 misalnya klorpromazin dan
haloperidol adalah obat antiemetik efektif Kortikosteroid,
kanabinoid, dan benzodiazepin, bersama atau dalam kombinasi
dengan antagonis 5-HT3 dan D2, juga berguna dalam
pengobatan muntah yang ditimbulkan oleh kemoterapi.
Mekanisme kerja kortikosteroid dan kanabinoid tidak diketahui,
sementara benzodiazepin mungkin mengurangi ansietas yang
berkaitan dengan kemoterapi.
USUS HALUS
Di usus halus, isi usus dicampur dengan sekresi sel mukosa
dan dengan getah pankreas dan empedu.
MOTILITAS USUS
MMC yang berjalan sepanjang usus dengan interval teratur
pada keadaan puasa dan digantikannya MMC oleh peristalsis
dan kontraksi lain yang dikontrol oleh SEB telah dijelaskan di
atas. Di usus halus, rata-rata terdapat 12 siklus SEB/mnt di
jejunum proksimal, yang berkurang menjadi 8/mnt di ileum
distal. Terdapat tiga jenis kontraksi otot polos: gelombang
peristalsis, kontraksi segmentasi, dan kontraksi tonik.
Peristalsis telah dijelaskan di atas. Kontraksi ini mendorong isi
usus (kimus) ke arah usus besar. Kontraksi segmentasi
(Gambar 27-1), juga dijelaskan di atas, mendorong kimus maju
mundur dan meningkatkan pajanannya ke permukaan
mukosa. Kontraksi segmentasi ini dipicu oleh peningkatan
lokal influks Ca2+ disertai gelombang peningkatan konsentrasi
Ca2+ yang menyebar dari tiap-tiap fokus. Kontraksi tonik
adalah kontraksi yang relatif lama yang pada dasarnya
mengisolasi satu segmen usus dari segmen yang lain.
Perhatikan bahwa dua jenis kontraksi terakhir memperlambat
waktu transit di usus halus sehingga waktu transit sebenarnya
lebih lama pada keadaan kenyang daripada keadaan puasa. Hal
ini memungkinkan kimus berkontak lebih lama dengan
enterosit sehingga absorpsi meningkat (Boks Klinis 27–3).
BOKS KLINIS 27-3
lleus
Jika usus mengalami trauma, terjadi inhibisi langsung otot
polos yang menyebabkan penurunan motilitas usus. Hal ini
sebagian disebabkan oleh pengaktifan reseptor opioid dan
dihilangkan dengan obat penghambat-opioid. Apabila
peritoneum mengalami iritasi, terjadi inhibisi refleks akibat
peningkatan lepas muatan serat-serat noradrenergik di
saraf splanknikus. Kedua jenis inhibisi tersebut menyebab-
kan ileus paralitik (adinamik) setelah tindakan bedah
abdomen. Karena penurunan difus aktivitas peristaltik di
usus halus, isi usus tidak dapat didorong ke kolon, dan
mengembang tidak teratur oleh kantong-kantong gas dan
cairan. Peristalsis usus kembali dalam 6-8 jam, diikuti oleh
peristalsis lambung, tetapi aktivitas kolon memerlukan 2-3
hari untuk pulih.
KIAT TERAPEUTIK
lleus adinamik dapat diatasi dengan memasukkan
sebuah selang melalui hidung ke usus halus dan
menyedot cairan dan gas selama beberapa hari
sampai peristalsis pulih. Kejadian ileus telah
berkurang oleh meluasnya penggunaan bedah invasif
minimal (mis. laparoskopik). Berbagai obat pasca-
bedah juga kini mendorong ambulasi dini, jika
mungkin, yang cenderung meningkatkan motilitas
usus. Juga tengah dilakukan uji-uji klinis terhadap
antagonis opioid spesifik pada keadaan ini.
Fleksura lienalis
Kolon transversus
Fleksura hepatika

KOLON
Kolon berfungsi sebagai reservoar untuk sisa makanan yang Kolon
desendens
tidak dapat dicerna atau diserap (Gambar 27–8). Motilitas di
Tenia
segmen ini juga melambat agar kolon dapat menyerap air, Kolon koli
asendens
Na+, dan mineral lain. Dengan mengeluarkan sekitar 90%
cairan, kolon mengubah 1000-2000 mL kimus isotonik yang Ileum
memasukinya setiap hari dari ileum menjadi sekitar 200-250
mL tinja setengah padat. Haustra
Sekum
MOTILITAS KOLON
Apendiks Kolon sigmoid
Ileum terhubung ke kolon oleh suatu struktur yang dikenal
sebagai katup ileosekum, yang membatasi refluks isi kolon, dan Rektum
Internal Sfingter
terutama bakteri komensal yang berjumlah besar, ke dalam Eksternal anus
ileum yang relatif steril. Bagian ileum yang mengandung katup
ileosekum menonjol sedikit ke dalam sekum, sehingga GAMBAR 27-8 Kolon manusia.

peningkatan tekanan kolon akan menutupnya sedangkan
peningkatan tekanan ileum akan menyebabkan katup tersebut
membuka. Katup ini dalam keadaan normal tertutup. Setiap kali
gelombang peristaltik mencapainya, katup ini terbuka sebentar,
memungkinkan sebagian kimus ileum tersembur masuk ke
dalam sekum. Ketika makanan meninggalkan lambung, sekum
melemas dan terjadi peningkatan pemindahan kimus melalui
katup ileosekum (refleks gastroileum). Hal ini mungkin
merupakan refleks vago-vagus.
Gerakan kolon mencakup kontraksi segmentasi dan
gelombang peristaltik seperti yang terjadi pada usus halus.
Kontraksi segmentasi mencampur isi kolon dan, dengan
terpajanannya lebih banyak isi kolon ke mukosa, penyerapan
meningkat. Gelombang peristaltik mendorong isi kolon
menuju rektum, walaupun kadang-kadang ditemukan anti-
peristalsis lemah. Kontraksi jenis ketiga yang terjadi hanya di
kolon adalah kontraksi kerja massal (mass action
contraction), yang berlangsung sekitar 10 kali sehari, di mana
terjadi kontraksi simultan otot polos di daerah-daerah yang
luas. Kontraksi ini mendorong isi kolon dari satu bagian kolon
ke bagian lain (Boks Klinis 27–4). Kontraksi ini juga
mendorong isi kolon ke rektum, dan peregangan rektum
kemudian mencetuskan refleks defekasi (lihat bawah).
BOKS KLINIS 27-4
Penyakit Hirschprung
Sebagian anak lahir dengan gangguan motilitas kolon
genetis yang dikenal sebagai penyakit Hirschprung atau
megakolon aganglionik, yang ditandai oleh distensi
abdomen, anoreksia, dan kelesuan. Penyakit ini biasanya
didiagnosis pada masa bayi, dan mengenai hingga 1 dari
5000 kelahiran hidup. Penyakit ini terjadi akibat tidak
adanya secara kongenital sel ganglion di pleksus mienterik
dan submukosa pada segmen kolon distal, akibat kegagalan
migrasi normal kranial-ke-kaudal neuroblas selama
perkembangan. Efek endotelin pada reseptor endotelin B
(lihat Bab 7) diperlukan agar sel-sel krista neuralis tertentu
dapat bermigrasi normal, dan mencit knock out yang tidak
memiliki reseptor endotelin B mengalami megakolon. Selain
itu, salah satu penyebab megakolon aganglionik kongenital
pada manusia tampaknya adalah mutasi di gen reseptor
endotelin B. Tidak adanya peristalsis menyebabkan feses
sulit melewati segmen aganglionik, dan anak dengan
penyakit ini mungkin buang air besar hanya 3 minggu sekali.
KIAT TERAPEUTIK
Gejala penyakit Hirschprung dapat diatasi secara
sempurna apabila bagian kolon yang aganglionik
tersebut diangkat dan bagian kolon di atasnya
dianastomosiskan dengan rektum. Namun, hal ini tidak
mungkin dilakukan jika segmen yang terkena luas. Pada
kasus ini, pasien mungkin memerlukan kolektomi.
BAB 27 Motilitas Pencernaan 505
Pergerakan kolon dikoordinasikan oleh BER kolon.
Frekuensi gelombang ini, tidak seperti gelombang di usus
halus, meningkat di sepanjang kolon, dari sekitar 2/mnt di
katup ileosekum menjadi 6/mnt di sigmoid.
WAKTU TRANSIT DI USUS
HALUS & KOLON
Pada sebagian besar orang, bagian pertama makanan
mencapai sekum dalam waktu sekitar 4 jam, dan semua
bagian makanan yang tidak tercerna telah masuk kolon
dalam 8 sampai 9 jam. Secara rerata, sisa makanan yang
pertama mencapai sepertiga pertama kolon dalam 6 jam,
sepertiga kedua dalam 9 jam, dan bagian akhir kolon (kolon
sigmoid) dalam 12 jam. Dari kolon sigmoid ke anus,
pergerakan makanan jauh lebih lambat (Boks Klinis 27–5).
BOKS KLINIS 27-5
Konstipasi
Konstipasi merujuk ke penurunan patologis buang air besar.
Dahulu hal ini dianggap mencerminkan perubahan dalam
motilitas, tetapi keberhasilan akhir-akhir ini dari suatu obat yang
dirancang untuk meningkatkan sekresi klorida untuk mengobati
konstipasi kronik mengisyaratkan bahwa perubahan dalam
keseimbangan antara sekresi dan absorpsi di kolon juga dapat
menimbulkan gejala ini. Pasien dengan konstipasi persisten, dan
terutama yang baru mengalami perubahan kebiasaan buang air
besar, tentu saja harus diperiksa secara teliti untuk
menyingkirkan penyakit organik yang mendasarinya. Namun,
banyak orang normal berdefekasi hanya 2-3 hari sekali,
walaupun yang lain berdefekasi sekali sehari dan sebagian
bahkan 3 kali sehari. Selain itu, satu-satunya gejala yang timbul
akibat konstipasi adalah anoreksia ringan dan rasa tidak nyaman
serta peregangan ringan di abdomen. Gejala-gejala ini bukan
disebabkan oleh penyerapan "bahan-bahan toksik", karena
gejala-gejala tersebut segera menghilang setelah pengosongan
rektum dan dapat ditimbulkan kembali dengan meregangkan
rektum dengan bahan inert. Di dunia barat, jumlah kesalahan
informasi dan ketakutan yang tidak pada tempatnya mengenai
konstipasi mungkin melebihi yang terjadi pada topik kesehatan
lain. Gejala lain yang dikaitkan dengan konstipasi oleh orang
awam disebabkan oleh kecemasan atau penyebab lain.
KIAT TERAPEUTIK
Sebagian besar kasus konstipasi dapat diatasi oleh
perubahan diet untuk menyertakan lebih banyak serat,
atau pemakaian pencahar yang menahan cairan di
kolon sehingga jumlah tinja meningkat dan timbul
refleks yang memicu evakuasi. Seperti disebutkan di
atas, lubiproston baru-baru ini masuk ke dalam
perbendaharaan obat konstipasi, dan diperkirakan
bekerja dengan meningkatkan sekresi klorida, dan
karenanya air, ke dalam kolon yang meningkatkan
fluiditas isi kolon.
506 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

Bila manik-manik kecil berwarna dimasukkan ke dalam Tekanan

makanan, rerata 70%-nya dikeluarkan di tinja dalam 72 jam,
tetapi pengeluaran seluruhnya memerlukan waktu lebih dari
seminggu. Waktu transit, fluktuasi tekanan, dan perubahan Aktif
pH dalam kanal cerna dapat diamati dengan memantau
kemajuan sebuah pil kecil yang mengandung sensor dan Pasif
pemancar radio miniatur.

DEFEKASI
Peregangan rektum oleh feses akan mencetuskan kontraksi
refleks otot-otot rektum dan keinginan buang air besar. Pada
manusia, persarafan simpatis ke sfingter ani internus
(involunter) bersifat eksitatorik, sedangkan persarafan
parasimpatis bersifat inhibitorik. Sfingter melemas sewaktu
rektum tere-gang. Persarafan ke sfingter ani eksternus, suatu
otot rangka, datang dari nervus pudendus. Sfingter
dipertahankan dalam keadaan kontraksi tonik, dan
peregangan sedang rektum meningkatkan kekuatan
kontraksinya (Gambar 27–9). Keinginan berdefekasi
pertama kali muncul saat tekanan rektum meningkat sampai
sekitar 18 mm Hg. Ketika tekanan ini mencapai 55 mm Hg,
sfingter internus maupun eksternus melemas dan timbul
refleks ekspulsi isi rektum. Hal ini merupakan penyebab
mengapa dapat terjadi refleks pengosongan rektum
meskipun terdapat cedera tulang belakang.
Sebelum tekanan yang melemaskan sfingter anus
eksternus tercapai, defekasi volunter dapat dimulai dengan
mengejan. Dalam keadaan normal sudut antara anus dan
rektum adalah sekitar 90° (Gambar 27–10), dan hal ini plus
kontraksi otot puborektalis menghambat defekasi. Dengan
mengejan, otot abdomen berkontraksi, dasar panggul
menurun 1-3 cm, dan otot puborektalis melemas. Sudut
anorektum berkurang menjadi 15° atau kurang. Hal ini
berkombinasi dengan relaksasi sfingter anus eksternus dan
Rektum
Sfingter
anus
internus
Sfingter
anus
eksternus
Sebagian Lebih banyak Lebih banyak lagi
Distention of rectum
GAMBAR 27-9 Respons terhadap peregangan rektum oleh
tekanan kurang dari 55 mm Hg. Peregangan menyebabkan tegangan
pasif karena teregangnya dinding rektum, dan tegangan aktif
tambahan jika otot polos di dinding berkontraksi. (Untuk internal,
Diadaptasi dari Denny-Brown D, Robertson EG: An investigation of the nervous
control of defaecation. Brain 1935;58:256-310; Untuk eksternal, Diadaptasi dari
Schuster MM et al: Simultaneous manometric recording of internal dan external anal
sphincteric reflexes. Bull Johns Hopkins Hosp 1965 Feb;116:79-88).
terjadilah defekasi. Dengan demikian, defekasi adalah suatu
refleks spinal yang dengan sadar dapat dihambat dengan
menjaga agar sfingter eksternus tetap berkontraksi atau
dibantu dengan melemaskan sfingter dan mengkontraksikan
otot-otot abdomen.

A SAAT ISTIRAHAT B SEWAKTU MENGEJAN

Pubis

Koksigeus
Puborektalis

Sfingter anus Sudut Sudut

eksternus anorektum anorektum
Sfingter anus
internus Turunnya dasar panggul

GAMBAR 27-10 Pandangan sagital daerah anorektum saat istirahat (atas) dan sewaktu mengejan (bawah). Perhatikan berkurangnya sudut
anorektum dan turunnya dasar panggul sewaktu mengejan. (Dimodifikasi dan direproduksi dengan izin dari Lembo A, Camilleri M: Chronic constipation. N Engl J Med
2003;349:1360.)
 BAB 27 Motilitas Pencernaan 507

Peregangan lambung oleh makanan mencetuskan kontraksi 2. Gejala dumping syndrome (rasa tidak nyaman setelah
rektum dan, sering, menimbulkan keinginan berdefekasi. makan pada pasien dengan sirkuit pendek usus misalnya
Respons ini disebut refleks gastrokolon, walaupun terdapat anastomosis jejunum dengan lambung) sebagian
beberapa bukti bahwa refleks ini disebabkan oleh kerja gastrin disebabkan oleh
pada kolon dan tidak diperantarai oleh saraf. Karena respons ini, A. meningkatnya tekanan darah.
defekasi setelah makan sering terjadi pada anak-anak. Pada B. meningkatnya sekresi glukagon.
orang dewasa, faktor kebiasaan dan budaya berperan besar C. meningkatnya sekresi CCK.
dalam menentukan kapan defekasi terjadi. D. hipoglikemia.
E. hiperglikemia.
RINGKASAN BAB 3. Tekanan lambung jarang melewati tekanan sfingter
■ Faktor-faktor yang mengatur sekresi pencernaan juga mengatur esofagus bawah, bahkan ketika lambung terisi makanan.
motilitasnya untuk melunakkan makanan, mencampurnya Hal ini disebabkan oleh proses
dengan sekresi, dan mendorongnya di sepanjang kanal cerna. A. peristalsis.
■ Dua pola utama motilitas adalah peristalsis dan segmentasi, B. refleks gastroileum.
yang masing-masing berfungsi mendorong atau menahan/ C. segmentasi.
mencampur isi lumen. Peristalsis melibatkan kontraksi dan D. stimulasi pusat muntah.
relaksasi terpadu di bagian atas dan bawah bolus makanan. E. relaksasi reseptif.
■ Potensial membran sebagian besar otot polos pencernaan 4. Migrating motor complex dipicu oleh
mengalami fluktuasi ritmik yang menyapu di sepanjang usus. A. Motilin
Irama bervariasi di segmen usus yang berbeda dan ditentukan B. NO
oleh sel-sel pemacu yang dikenal sebagai sel interstisium Cajal. C. CCK
Irama listrik dasar ini berperan dalam kontraksi otot ketika D. Somatostatin
rangsang menyebabkan terbentuknya spike pada bagian E. Sekretin
depolarisasi dari gelombang BER.
5. Seorang pasien dirujuk ke dokter ahli gastroenterologi
■ Pada periode di antara makan, usus relatif tenang, tetapi karena kesulitan menelan yang menetap. Pemeriksaan
sekitar setiap 90 menit terjadi gelombang peristaltik besar yang endoskopik memperlihatkan bahwa sfingter esofagus
menyapu usus yang dipicu oleh hormon motilin. Migrating bawah gagal membuka sev/aktu bolus makanan
motor complex ini diperkirakan memiliki fungsi mencapainya, dan ditegakkan diagnosis akalasia. Sewaktu
“memelihara”. pemeriksaan, atau pada biopsi yang diambil dari daerah
■ Menelan dipicu oleh susunan saraf pusat dan dikoordinasikan sfingter, mana dari berikut yang diharapkan menurun?
dengan gelombang peristaltik di sepanjang esofagus yang A. Peristalsis esofagus
mendorong bolus makanan ke dalam lambung, bahkan terhadap B. Ekspresi NO sintase neuron
gravitasi. Relaksasi sfingter esofagus bawah disesuaikan tepat C. Reseptor asetilkolin
sebelum datangnya bolus sehingga tidak terjadi refluks isi lambung. D. Pelepasan substansi P
Bagaimanapun, penyakit refluks gastroesofagus adalah salah satu E. Kontraksi diafragma krural
keluhan pencernaan yang tersering.
■ Lambung mengakomodasi makanan melalui suatu proses
relaksasi reseptif. Hal ini memungkinkan terjadinya
penambahan volume tanpa peningkatan signifikan tekanan. DAFTAR PUSTAKA
Lambung kemudian berfungsi mencampur makanan dan
Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. McGraw-Hill, 2006.
mengontrol penyalurannya ke segmen-segmen di hilir.
Cohen S, Parkman HP: Heartburn—A serious symptom. N Engl J
■ Isi lumen bergerak secara lambat di sepanjang kolon, yang Med 1999;340:878.
meningkatkan penyerapan air. Peregangan rektum menyebab- Itoh Z: Motilin and clinical application. Peptides 1997;18:593.
kan kontraksi refleks sfingter anus internus dan keinginan Lembo A, Camilleri M: Chronic constipation. N Engl J Med
buang air besar. Setelah toilet training, defekasi dapat ditunda 2003;349:1360.
sampai waktu yang tepat melalui kontraksi volunter sfingter Levitt MD, Bond JH: Volume, composition and source of intestinal
anus eksternus. gas. Gastroenterology 1970;59:921.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA Mayer EA, Sun XP, Willenbucher RF: Contraction coupling in
colonic smooth muscle. Annu Rev Physiol 1992;54:395.
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban terbaik kecuali Mittal RK, Balaban DH: The esophagogastric junction. N Engl J
jika dinyatakan lain. Med 1997;336:924.
1. Pada bayi, defekasi sering terjadi setelah makan. Penyebab Sanders KM, Ward SM: Nitric oxide as a mediator of noncholinergic
kontraksi kolon dalam situasi ini adalah neurotransmission. Am J Physiol 1992;262:G379.
A. histamin. Ward SM, Sanders KM: Involvement of intramuscular interstitial
B. meningkatnya kadar CCK darah. cells of Cajal in neuroeffector transmission in the gastrointestinal
C. refleks gastrokolon. tract. J Physiol 2006;576:675.
D. meningkatnya kadar somatostatin darah.
E. refleks enterogastrik.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 28
B A B

Fungsi Transpor &

Metabolik Hati

T U J U A N ■ Mendeskripsikan fungsi-fungsi utama hati dalam kaitannya dengan

metabolisme, detoksifikasi, dan ekskresi bahan-bahan hidrofobik.
Setelah mempelajari bab ini,
■ Memahami anatomi fungsional hati dan susunan relatif hepatosit, kolangiosit,
Anda seyogianya mampu: sel endotel, dan sel Kupffer.
■ Mendefinisikan karakteristik sirkulasi hati dan perannya dalam melayani
fungsi hati.
■ Mengidentifikasi protein plasma yang dibentuk oleh hati.
■ Menjelaskan pembentukan empedu, bahan-bahan pembentuknya, dan
perannya dalam ekskresi kolesterol dan bilirubin.
■ Merangkum mekanisme yang diperankan hati dalam homeostasis
amonia keseluruhan dan konsekuensi dari kegagalan mekanisme ini,
terutama bagi fungsi otak.
■ Mengidentifikasi mekanisme yang memungkinkan kandung empedu berfungsi
normal serta penyebab terbentuknya batu empedu.

PENDAHULUAN
Hati adalah kelenjar terbesar di tubuh. Organ ini esensial bagi
kehidupan karena melaksanakan beragam fungsi biokimia dan
metabolik, termasuk mengeluarkan dari tubuh bahan-bahan
yang dapat merugikan jika dibiarkan menumpuk, dan
mengeluarkan metabolit obat. Hati juga merupakan pelabuhan
pertama bagi sebagian besar nutrien yang diserap melalui
dinding usus, memasok sebagian besar protein plasma, dan
membentuk empedu yang mengoptimalkan penyerapan
lemak serta berfungsi sebagai cairan ekskresi. Karenanya, hati
dan sistem empedu terkait telah mengembangkan beragam
fitur struktural dan fisiologik untuk menjalankan berbagai
fungsi kritis tersebut.

HATI empedu di sisi lain dari tiap-tiap lempeng. Empedu mengalir

ANATOMI FUNGSIONAL
Fungsi penting hati adalah sebagai penyaring antara darah
yang datang dari kanal cerna dan darah dari bagian tubuh
lainnya. Darah dari usus dan visera lain mencapai hati
melalui vena porta. Darah ini mengalir di dalam sinusoid-
sinusoid di antara lempeng-lempeng hepatosit dan akhirnya
mengalir ke vena-vena hati, yang masuk ke vena kava
inferior. Sewaktu melalui lempeng hepatosit, darah
mengalami modifikasi kimiawi yang ekstensif. Terbentuk
ke usus melalui duktus hepatikus (Gambar 28–1).
Di setiap lobulus hati, lempeng sel-sel hati biasanya
memiliki ketebalan hanya satu sel. Terdapat celah-celah
besar antara sel-sel endotel, dan plasma berkontak erat
dengan sel hati (Gambar 28–2). Darah arteri hepatika juga
masuk ke dalam sinusoid. Vena-vena sentral bergabung
untuk membentuk vena hepatika, yang mengalir ke dalam
vena kava inferior. Waktu transit rerata untuk darah
melintasi lobulus hati dari venula portal ke vena hepatika
sentral adalah sekitar 8,4 detik. Rincian tambahan mengenai
mikro- dan makro-sirkulasi hati, yang sangat penting bagi

509
510 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

Sel Kupffer Sinusoid hati

PS PS Ruang Disse
PS PS PS Lipoprotein
Lobulus hati
Retikulum
CV CV agranular
Retikulum
granular Kanalukulus biliaris

Lisosom
PS PS PS Lisosom
PS PS
CV

Kompleks
Golgi
Sinusoid
Kanalikulus biliaris Badan mikro

Duktus biliaris Vena Mitokondria Kompleks Golgi

sentralis
GAMBAR 28-2 Hepatosit. Perhatikan hubungan sel dengan ka-
nalikulus biliaris dan sinusoid. Perhatikan juga lubang besar
(fenestrasi) antara sel-sel endotel di dekat hepatosit. (Gambar oleh Sylvia
Colard Keene).

Duktus biliaris komunis masuk ke duodenum di papila

Cabang arteri
hepatika
Cabang
vena porta
GAMBAR 28-1 Skema anatomi hati. Atas: Susunan hati. CV, vena
sentralis. PS, ruang porta yang mengandung cabang-cabang duktus
biliaris (hijau), vena porta (biru), dan arteri hepatika (merah). Bawah:
Susunan lempeng sel-sel hati, sinusoid, dan kanal empedu di sebuah
lobulus hati, yang memperlihatkan aliran sentripetal darah di sinusoid
ke vena sentralis dan aliran sentrifugal empedu di kanalikulus biliaris
ke duktus biliaris. (Digambar ulang dan dimodifikasi dari Ham AW: Textbook of
Histology, 5th ed. Philadelphia, JB Lippincott Co., 1965.)
fungsi organ ini, disajikan di bawah. Di endotel sinusoid
banyak melekat makrofag (sel Kupffer) yang berproyeksi ke
dalam lumen. Fungsi sel-sel fagosidk ini dibahas di Bab 3.
Masing-masing sel hati juga terletak dekat dengan
beberapa kanalikulus biliaris (Gambar 28-2). Kanalikulus
mengalir ke dalam duktus biliaris intralobulus, dan duktus-
duktus ini bergabung melalui duktus biliaris antarlobulus
membentuk duktus hepatikus kiri dan kanan. Duktusduktus
ini bersatu di luar hati untuk membentuk duktus hepatikus
komunis. Duktus sistikus mengalir keluar dari kandung
empedu. Duktus hepatikus bersatu dengan duktus sistikus
untuk membentuk duktus biliaris komunis (Gambar 28-1).
duodenum. Orifisiumnya dikelilingi oleh sfingter Oddi, dan
duktus ini biasanya bersatu dengan duktus pankreatikus
mayor tepat sebelum masuk ke duodenum. Sfingter biasanya
tertutup, tetapi jika isi lambung masuk ke duodenum, terjadi
pelepasan CCK dan hormon gastroin-testinal ini melemaskan
sfingter dan menyebabkan kandung empedu berkontraksi.
Dinding duktus biliaris ekstrahati dan kandung empedu
mengandung jaringan fibrosa dan otot polos. Membran mukosa
mengandung kelenjar-kelenjar mukosa dan dilapisi oleh selapis
sel kolumnar. Di kandung empedu, membran mukosa
membentuk lipatan-lipatan dalam; hal ini meningkatkan luas
permukaan dan menyebabkan bagian dalam kandung empedu
tampak seperti sarang lebah. Pada primata, membran mukosa
duktus sistikus juga berlipat-lipat membentuk apa yang disebut
sebagai katup spiral. Susunan ini dipercayai meningkatkan
turbulensi empedu sewaktu cairan ini mengalir keluar kandung
empedu sehingga risiko pengendapan dan pembentukan batu
empedu dapat dikurangi.
SIRKULASI HATI
Di dinding sinusoid-sinusoid hati terdapat banyak celah besar
antara sel-sel endotel, dan sinusoid ini sangat permeabel.
Bagaimana cabang-cabang intrahepatik arteri hepatika dan
vena porta menyatu pada sinusoid-sinusoid dan mengalir ke
vena lobularis sentral di hati diperlihatkan di Gambar 28-1.
Unit fungsional hati adalah asinus. Masing-masing asinus
terletak di akhir suatu tangkai vaskular yang mengandung
cabang-cabang terminal vena porta, arteri hepatika, dan
duktus biliaris. Darah mengalir dari bagian tengah unit
fungsional ini ke cabang-cabang terminal vena hepatika di
perifer (Gambar 28–3). Hal ini merupakan penyebab
mengapa bagian sentral asinus, yang kadang disebut zona 1,
 BAB 28 Fungsi Transpor & Metabolik Hati 511

Cabang-cabang vena porta intrahepatik memiliki otot

polos di dindingnya yang disarafi oleh serat saraf Vaso-
konstriktor noradrenergik yang mencapai hati melalui akar
ventral torakal ketiga sampai kesebelas dan nervus splanknikus.
Arteriol Persarafan Vasokonstriktor arteri hepatika berasal dari pleksus
hati simpatikus hepatika. Tidak diketahui adanya serat-serat vaso-
terminal
dilator yang mencapai hati. Pada keadaan istirahat, sirkulasi di
bagian perifer hati berlangsung lambat, dan hanya sebagian
dari organ yang mendapat perfusi aktif. Apabila tekanan vena
sistemik meningkat, maka cabang-cabang vena porta meng-
Venula
hati
alami dilatasi pasif dan jumlah darah dalam hati meningkat.
terminal Pada gagal jantung kongestif, kongesti vena hepatika ini dapat
Venula
hati sangat hebat. Sebaliknya, apabila terjadi lepas muatan norad-
terminal renergik difus sebagai respons terhadap penurunan tekanan
Saluran Venula porta darah sistemik, maka cabang-cabang porta intrahepatik ber-
empedu terminal terminal kontriksi, tekanan porta meningkat, dan aliran darah di hati
berlangsung cepat, melewatkan sebagian besar organ. Sebagian
GAMBAR 28-3 Konsep asinus sebagai satuan fungsional hati. besar darah dalam hati masuk ke sirkulasi sistemik. Konstriksi
Di masing-masing asinus, darah di venula porta dan arteriol hati
arteriol-arteriol hati membelokkan darah dari hati, dan kon-
masuk ke bagian tengah asinus dan mengalir ke arah luar ke venula
hati. (Didasarkan pada konsep asinus Rappaport AM: The microcirculatory striksi arteriol-arteriol mesenterium menurunkan aliran masuk
hepatic unit. Microvasc Res 1973 Sep;6(2):212-28.) darah porta. Pada renjatan berat, aliran darah hati dapat turun
sampai ke tingkatan timbulnya nekrosis bebercak (patchy
necrosis) pada hati.

mendapat oksigenasi baik, zona intermedia (zona 2) FUNGSI HATI

mendapat oksigenasi sedang, dan zona perifer (zona 3) Hati memiliki banyak fungsi kompleks. Fungsi-fungsi ini
kurang mendapat oksigen dan paling rentan terhadap cedera diringkas dalam Tabel 28-1. Beberapa akan dibahas secara
anoksik. Vena-vena hepatika mengalir menuju ke vena kava singkat di sini.
inferior. Asinus sering disamakan dengan anggur atau arbei,
yang masing-masing terletak pada tangkai vaskular. Hati
manusia memiliki sekitar 100.000 asinus.
TABEL 28–1 Fungsi utama hati.
Pada manusia, tekanan vena porta pada keadaan normal Membentuk dan menyekresi empedu
adalah sekitar 10 mm Hg, dan tekanan vena hepatika adalah Metabolisme nutrien dan vitamin
sekitar 5 mm Hg. Tekanan rerata di dalam cabang arteri
Glukosa dan gula lain
hepatika yang menyatu ke dalam sinusoid adalah sekitar 90
mm Hg, tetapi tekanan di dalam sinusoid lebih rendah Asam amino
daripada tekanan vena porta, sehingga terjadi penurunan Lemak
tekanan yang besar di sepanjang arteriol-arteriol hati. Asam lemak
Penurunan tekanan ini mengalami penyesuaian sehingga Kolesterol
terjadi hubungan terbalik antara aliran darah arteri hepatika
Lipoprotein
dan vena porta. Hubungan terbalik ini diperkirakan diper-
tahankan sebagian oleh kecepatan pengeluaran adenosin dari Vitamin larut-lemak
daerah di sekitar arteriol. Menurut hipotesis ini, adenosin Vitamin larut-air
dibentuk oleh metabolisme dengan kecepatan yang konstan. Inaktivasi berbagai bahan
Apabila aliran porta berkurang, maka adenosin lebih lambat
Toksin
dikeluarkan, dan penimbunan lokal adenosin menyebabkan
dilatasi arteriol terminal. Selain itu, pada periode di antara Steroid
makan, banyak sinusoid kolaps. Setelah makan, di pihak lain, Hormon lain
ketika aliran porta ke hati dari usus meningkat secara Pembentukan protein plasma
substansial, sinusoid-sinusoid “cadangan” ini direkrut.
Susunan ini memiliki arti bahwa tekanan porta tidak Protein fase akut
meningkat secara linier seiring aliran porta sampai semua Albumin
sinusoid telah direkrut. Hal ini mungkin penting untuk Faktor pembekuan
mencegah kehilangan cairan dari hati yang sangat permeabel Protein pengikat steroid dan pengikat hormon lainnya
dalam keadaan normal. Memang, jika tekanan hati meningkat
pada keadaan sakit (misalnya akibat pengerasan hati yang Imunitas
dijumpai pada sirosis), dapat terjadi penimbunan cairan dalam
Sel Kupffer
jumlah besar (literan) di rongga peritoneum sebagai asites.
512 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan
METABOLISME & DETOKSIFIKASI
Adalah di luar cakupan buku ini untuk membahas semua
fungsi metabolik hati. Sebaliknya, kita akan membahas fungsi-
fungsi yang paling berkaitan dengan fisiologi pencernaan.
Pertama, hati berperan kunci dalam metabolisme karbohidrat,
termasuk penyimpanan glikogen, perubahan galaktosa dan
fruktosa menjadi glukosa, dan glukoneogenesis, serta banyak
reaksi yang dibahas di Bab 1. Substrat untuk reaksi-reaksi ini
berasal dari produk pencernaan dan penyerapan karbohidrat
yang diangkut dari usus ke hati dalam darah porta. Hati juga
berperan penting dalam mempertahankan stabilitas kadar
glukosa darah pada periode setelah makan, mengeluarkan
kelebihan glukosa dari darah dan mengembalikannya sesuai
kebutuhan—apa yang disebut sebagai fungsi penyangga
glukosa dari hati. Pada gagal hati, sering terjadi hipoglikemia.
Demikian juga, hati ikut berperan dalam metabolisme lemak.
Organ ini menunjang laju oksidasi asam lemak yang tinggi
untuk menyalurkan energi kepada dirinya sendiri dan organ
lain. Di hati, asam amino dan fragmen-fragmen dua karbon
yang berasal dari karbohidrat juga diubah menjadi lemak
untuk disimpan. Hati juga membentuk sebagian besar
lipoprotein yang dibutuhkan oleh tubuh dan menjaga
homeostasis kolesterol dengan membentuk molekul ini dan
juga mengubah kelebihan kolesterol menjadi asam empedu.
Hati juga mendetoksifikasi darah dari bahan-bahan yang
berasal dari usus atau bagian tubuh lain (Boks Klinis 28-1).
Sebagian dari fungsi ini bersifat fisik—bakteri dan partikel
lain dijaring dan diuraikan oleh sel-sel Kupffer yang
memiliki letak strategis. Reaksi-reaksi sisanya bersifat
biokimiawi, dan diperantarai dalam tahap-tahap awalnya
oleh sejumlah besar enzim sitokrom P450 yang diekspresi-
kan di hepatosit. Enzim-enzim ini mengubah xenobiotika
dan toksin lain menjadi metabolit inaktif yang kurang
lipofilik. Reaksi detoksifikasi dibagi menjadi fase I (oksidasi,
hidroksilasi, dan reaksi lain yang diperantarai oleh sitokrom
P450) dan fase II (esterifikasi). Akhirnya, metabolit
disekresikan ke dalam empedu untuk dieliminasi melalui
kanal cerna. Dalam hal ini, selain mengeluarkan obat, hati
berperan dalam metabolisme hampir semua hormon steroid.
Karena itu, penyakit hati dapat menyebabkan peningkatan
berlebihan aktivitas sistem hormon terkait.
SINTESIS PROTEIN PLASMA
Protein-protein utama yang dibentuk oleh hati tercantum di
Tabel 28-1. Albumin adalah yang paling signifikan dari segi
kuantitas, dan merupakan penentu utama tekanan onkotik
plasma. Banyak dari produk protein adalah protein fase-akut,
yaitu protein yang disintesis dan disekresikan ke dalam
plasma apabila ada rangsang stres (lihat Bab 3). Yang lain
adalah protein-protein yang mengangkut steroid dan
hormon lain dalam plasma, dan yang lain lagi adalah faktor
pembekuan. Setelah pengeluaran darah, hati mengganti
protein plasma dalam hitungan hari sampai minggu. Satu-
satunya golongan utama protein yang tidak dihasilkan oleh
hati adalah imunoglobulin.
BOKS KLINIS 28-1
Ensefalopati Hati
Makna klinis metabolisme amonia oleh hati terlihat pada
gagal hati, ketika peningkatan kadar amonia darah
menyebabkan keadaan ensefalopati hati. Pada awalnya,
pasien mungkin hanya tampak bingung, tetapi jika tidak
diobati maka kondisi akan memburuk menjadi koma dan
perubahan ireversibel dalam kognisi. Penyakit timbul bukan
saja karena berkurangnya hepatosit fungsional tetapi juga
akibat pirau darah porta disekeliling hati yang mengeras, yang
berarti bahwa jumlah amonia yang dikeluarkan dari darah
oleh sisa massa hati menjadi lebih sedikit. Bahan-bahan lain
yang normalnya didetoksifikasi oleh hati juga mungkin
berperan menyebabkan perubahan status mental pasien.
KIAT TERAPEUTIK
Gejala kognitif pada penyakit hati stadium lanjut dapat
dikurangi dengan mengurangi jumlah amonia yang
masuk ke hati dari kolon (mis. dengan mengonsumsi
karbohidrat tak-terserap, laktulosa, yang diubah
menjadi asam lemak rantai-pendek di lumen kolon dan
mengikat amonia lumen dalam bentuk terionisasinya).
Namun, pada penyakit yang parah, satu-satunya
pengobatan yang efektif adalah transplantasi hati,
meskipun kelangkaan organ donor memiliki arti bahwa
terdapat minat yang besar akan alat bantu hati artifisial
yang dapat membersihkan darah.
EMPEDU
Empedu terdiri dari asam empedu, pigmen empedu, dan
bahan-bahan lain yang larut dalam larutan elektrolit alkalis
yang mirip dengan getah pankreas (Tabel 28-2). Sekitar
500 mL disekresikan setiap hari. Sebagian komponen
TABEL 28–2 Komposisi duktus biliaris hati
manusia.
Air 97,0%
Garam Empedu 0,7%
Pigmen Empedu 0,2%
Kolesterol 0,06%
Garam inorganik 0,7%
Asam-asam lemak 0,15%
Fosfatidilkolin 0,2%
Lemak 0,1%
Fosfatase alkali ...
 BAB 28 Fungsi Transpor & Metabolik Hati 513

empedu diserap ulang dalam usus kemudian diekskresikan Alb B

hati (sirkulasi enterohepatik). Selain perannya dalam Refluks ke plasma
pencernaan dan penyerapan lemak (Bab 26), empedu (dan
kemudian tinja) adalah rute ekskresi utama produk-produk Alb + B
sisa yang larut lemak. OATP Ruang Disse
Glukuronida pada pigmen empedu, bilirubin dan
biliverdin, menyebabkan empedu berwarna kuning keemas-
B
an. Pembentukan hasil-hasil pemecahan hemoglobin ini
dibahas lebih rinci di Bab 31, dan ekskresinya dibahas di UDP glukuronil UDP-G
bawah. transferase UDP
BG
METABOLISME & BG
BG2 MRP2 BG2
Kanalikulus

EKSKRESI BILIRUBIN
Sebagian besar bilirubin dalam tubuh terbentuk di
jaringan dari pemecahan hemoglobin (lihat Bab 31 dan
Gambar 28-4). Dalam peredaran darah, bilirubin berikat-
an dengan albumin. Sebagian berikatan dengan erat,
tetapi sebagian besar dapat terurai di hati, dan bilirubin
bebas masuk ke dalam sel-sel hati melalui satu anggota
dari famili organic anion transporting polypeptide (OATP,
polipeptida pengangkut anion organik) lalu berikatan
COO− COO−
Hepatosit
GAMBAR 28-5 Penanganan bilirubin oleh hepatosit. Bilirubin (B)
yang terikat ke albumin (Aib) masuk ke ruang Disse di dekat membran
basolateral hepatosit, dan bilirubin secara selektif diangkut ke dalam
hepatosit. Di sini, bahan ini dikonjugasikan dengan asam glukuronat
(G). Konjugat kemudian disekresikan ke dalam empedu melalui
multidrug resistance protein-2 (MRP-2). Sebagian dari bilirubin yang
tak-terkonjugasi dan terkonjugasi juga mengalir balik ke dalam
plasma. OATP, polipeptida pengangkut anion organik.

CH3
H 3C
N N
Heme dengan protein-protein sitoplasma (Gambar 28–5). Bilirubin
Fe
kemudian dikonjugasikan dengan asam glukuronat dalam
N N
suatu reaksi yang dikatalisis oleh enzim glukuronil transferase
H 2C CH3
(UDP-glukuronosiltrans-ferase). Enzim ini terutama terdapat
CH3 CH2 di retikulum endoplasma halus. Setiap molekul bilirubin
bereaksi dengan dua molekul asam uridin difosfaglukuronat
(UDPG) untuk membentuk bilirubin diglukuronida.
NADPH + O2 Glukuronida ini, yang lebih mudah larut dalam air daripada
Hem oksigenase
CO + Fe3+ + NADP+ bilirubin bebas, lalu diangkut melawan gradien konsentrasi
mungkin oleh suatu pengangkut aktif yang dikenal sebagai
multidrug resistance protein-2 (MRP-2) ke dalam kanalikulus
M V M P P M M V biliaris. Sejumlah kecil bilirubin glukuronida masuk ke dalam
Biliverdin darah, dan di sana berikatan dengan albumin, tetapi dengan
kekuatan yang lebih rendah daripada bilirubin bebas, lalu
O N N N N O
H H H diekskresikan di urine. Dengan demikian, bilirubin plasma
total secara normal mencakup bilirubin bebas ditambah
sejumlah kecil bilirubin terkonjugasi. Sebagian besar bilirubin
NADPH
Biliverdin glukuronida disalurkan melalui duktus biliaris ke dalam usus.
reductase
NADP+ Mukosa usus relatif tidak permeabel terhadap bilirubin
terkonjugasi tetapi permeabel terhadap bilirubin tak-
M V M P P M M V terkonjugasi dan terhadap urobilinogen, yaitu serangkaian
turunan bilirubin yang tidak berwarna yang terbentuk oleh
Bilirubin
kerja bakteri usus. Akibatnya, sebagian pigmen empedu dan
O N N N N O urobilinogen diserap kembali ke dalam sirkulasi porta.
H H H H H H
Sebagian bahan yang diserap ulang ini kemudian
GAMBAR 28-4 Perubahan hem menjadi bilirubin adalah suatu diekskresikan kembali oleh hati (sirkulasi enterohepatik),
reaksi dua-tahap yang dikatalisis oleh hem oksigenase dan biliverdin tetapi sejumlah kecil urobilinogen masuk ke dalam sirkulasi
reduktase. M, metil; P, propionat; V, vinil. umum dan diekskresikan di urine.
514 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan
IKTERUS
Apabila bilirubin bebas atau terkonjugasi menumpuk dalam
darah, warna kulit, sklera, dan membran mukosa menjadi
kuning. Warna kuning ini dikenal sebagai ikterus (jaundice)
dan biasanya dapat terdeteksi apabila bilirubin plasma total
lebih besar daripada 2 mg/dL (34 mmol/L). Hiperbiliru-
binemia dapat disebabkan oleh (1) pembentukan bilirubin
berlebihan (anemia hemolitik, dsb; lihat Bab 31); (2)
penurunan ambilan bilirubin oleh sel-sel hati; (3) gangguan
konjugasi atau pengikatan protein intrasel; (4) gangguan
sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam kanalikulus biliaris;
atau (5) sumbatan duktus biliaris intra- atau ekstrahati.
Apabila disebabkan oleh salah satu dari 3 proses pertama, yang
meningkat adalah bilirubin bebas. Apabila disebabkan oleh
gangguan sekresi bilirubin terkonjugasi atau sumbatan duktus
biliaris, bilirubin glukuronida akan tumpah kembali ke dalam
darah, dan di dalam plasma yang terutama meningkat adalah
bilirubin terkonjugasi.
BAHAN LAIN YANG
DIKONJUGASIKAN OLEH
GLUKURONIL TRANSFERASE
Sistem glukuronil transferase dalam retikulum endoplasma
halus mengatalisis pembentukan glukuronida pada berbagai
bahan selain bilirubin. Seperti dibahas di atas, bahan-bahan
tersebut mencakup steroid (lihat Bab 20) dan bermacam-
macam obat. Senyawa-senyawa lainnya ini, apabila terdapat
dalam jumlah yang cukup besar, dapat berkompetisi dengan
bilirubin memperebutkan sistem enzim tersebut. Selain itu,
beberapa barbiturat, antihistamin, antikejang, dan senyawa
lain menyebabkan proliferasi mencolok retikulum endo-
plasma halus dalam sel-sel hati sehingga aktivitas glukuronil
transferase hati secara bersamaan meningkat. Fenobarbital
telah digunakan untuk pengobatan penyakit kongenital
dengan defisiensi relatif glukuronil transferase (defisiensi
UDP glukuronil transferase tipe 2) dengan hasil yang baik.
BAHAN LAIN YANG
DIEKSKRESIKAN DALAM EMPEDU
Kolesterol dan fosfatase alkali diekskresikan ke dalam
empedu. Pada pasien ikterus akibat sumbatan duktus biliaris
intra- atau ekstrahepatik, kadar kedua zat ini dalam darah
biasanya meningkat. Peningkatan yang jauh lebih rendah
biasanya dijumpai pada ikterus yang disebabkan oleh
penyakit hepatoselular non-obstruktif. Hormon adreno-
korteks dan steroid lainnya serta sejumlah obat diekskresikan
melalui empedu dan kemudian diserap ulang (sirkulasi
enterohepatik).
METABOLISME &
EKSKRESI AMONIA
Hati sangat penting dalam penanganan amonia di tubuh.
Kadar amonia harus dikontrol dengan cermat karena bahan
ini toksik bagi susunan saraf pusat (SSP), dan dapat bebas
menembus sawar darah-otak. Hati adalah satu-satunya organ
yang mengekspresikan siklus urea (juga dikenal sebagai
siklus Krebs-Henseleit) secara lengkap (Gambar 28–6).
Siklus ini mengubah amonia dalam darah menjadi urea, yang
kemudian dapat diekskresikan di urine (Gambar 28–7 ).
Amonia dalam sirkulasi terutama berasal dari kolon dan
ginjal dengan jumlah yang lebih kecil berasal dari penguraian
sel darah merah dan dari metabolisme di otot. Sewaktu
melewati hati, sebagian besar amonia dalam sirkulasi
dibersihkan ke dalam hepatosit. Di hepatosit, amonia diubah
di mito-kondria menjadi karbamoil fosfat, yang kemudian
bereaksi dengan ornitin untuk menghasilkan sitrulin.
Kemudian terjadi serangkaian reaksi di sitoplasma yang
menghasilkan arginin, dan bahan ini dapat mengalami
dehidrasi untuk menjadi urea dan ornitin. Yang terakhir
kembali ke mitokon-dria untuk memulai siklus baru, dan
urea, karena berukuran kecil, cepat berdifusi kembali ke
darah sinusoid. Urea kemudian disaring di ginjal dan keluar
dari tubuh melalui urine.
SISTEM EMPEDU
PEMBENTUKAN EMPEDU
Empedu mengandung bahan-bahan yang secara aktif
disekresikan ke dalamnya menembus membran kanalikulus,
misalnya asam empedu, fosfatidilkolin, bilirubin terkonjugasi,
kolesterol, dan xenobiotika. Tiap-tiap bahan ini masuk ke
empedu melalui pengangkut spesifik di kanalikulus. Namun,
sekresi aktif asam-asam empedu lah yang dipercayai menjadi
pendorong utama pembentukan awal empedu kanalikulus.
Karena mereka secara osmotis aktif, empedu kanalikulus
bersifat hipertonik sementara. Namun, taut-taut kedap yang
menyatukan hepatosit relatif permeabel dan karenanya
sejumlah bahan lain secara pasif masuk ke dalam empedu dari
plasma melalui proses difusi. Bahan-bahan tersebut mencakup
air, glukosa, kalsium, glutation, asam amino, dan urea.
Fosfatidilkolin yang masuk ke empedu membentuk
misel campuran dengan asam empedu dan kolesterol.
Perbandingan asam empedu:fosfatidilkolin:kolesterol di
empedu kanalikulus adalah sekitar 10:3:1. Penyimpangan
dari rasio ini dapat menyebabkan kolesterol mengendap,
menimbulkan salah satu jenis batu empedu (Gambar 28–8 ).
Empedu dipindahkan ke duktulus dan duktus empedu
yang semakin besar, tempat bahan ini mengalami modifikasi
komposisinya. Duktulus empedu dilapisi oleh kolangiosit,
suatu sel epitel kolumnar khusus. Taut kedap sel ini kurang
permeabel dibandingkan dengan yang terdapat pada hepa-
tosit, meskipun taut tersebut masih permeabel terhadap air
dan karenanya empedu tetap isotonik. Duktulus membersih-
kan konstituen-konstituen plasma, misalnya glukosa dan
asam amino, dan mengembalikan mereka ke sirkulasi dengan
transpor aktif. Glutation juga dihidrolisasi menjadi asam-
asam amino pembentuknya oleh suatu enzim, gama glutamil-
transpeptidase (GGT), yang diekspresikan di membran
apikal kolangiosit. Pengeluaran glukosa dan asam amino
 BAB 28 Fungsi Transpor & Metabolik Hati 515

Reaksi bersih
Hepatosit 2NH3 + CO2 = Urea + H2O

NH3 O NH3+

ATP P
H2N C NH (CH2)3 CH COO−
HCO3− ADP O O
Sitrulin
Aspartat
1
+
NH4 H2 N C O P O− 2
1
Karbamoil AMP
Mitokondria O−
fosfat
COO− NH2+ NH3+

OOC CH2 CH NH C NH (CH2)3 CH COO−

Arginin suksinat
3
Orinitin NH3+ Fumarat
+
−
H3 N (CH2)2 CH COO
NH2+ NH3+
H2N C NH (CH2)3 CH COO−
Arginin
Siklus urea
4 H2 O

O
Sitosol
H2N C NH2
Urea
Ke sirkulasi
1 Karbamoil sintetase 2 Argininosuksinat sintetase 3 Arginin suksinat liase 4 Arginase

GAMBAR 28-6 Siklus urea, yang mengubah amonia menjadi urea, berlangsung di mitokondria dan sitosol hepatosit.

Sirkulasi
sistemik
lasi porta
15% Sirku
85%

NH3 0
100

ik Urea 20
80
em
sist
Pe
rol
lasi

rse

40
ste

60
Sirku

nl
ole

es
nk

itin

60
NH3 H
25% +
40
rse

Urea Dua atau lebih fase

75%
Pe

(kristal kolesterol dan

cairan miselar) 80
20
NH4+
Protein B
+ A
Cairan
P miselar C 100
Asam 0
amino 100 80 60 40 20 0
Persen garam empedu
Ekskresi di
urine
GAMBAR 28-8 Kelarutan kolesterol dalam empedu sebagai
sebagai urea Ekskresi di tinja fungsi dari perbandingan lesitin, garam empedu, dan kolesterol.
sebagai ion amonium Pada empedu yang memiliki komposisi seperti diuraikan oleh titik
manapun di bawah garis ABC (mis. titik P), kolesterol semata-mata
GAMBAR 28-7 Homeostasis amonia dalam tubuh pada keadaan berada dalam larutan miselar; titik-titik di atas garis ABC
sehat. Sebagian besar amonia yang dihasilkan oleh tubuh diekskresi- menjelaskan empedu yang juga mengandung kristal kolesterol.
kan oleh ginjal dalam bentuk urea. (Direproduksi dengan izin dari Small DM: Gallstones. N Engl J Med 1968;279:588.)
516 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan
TABEL 28–3 Perbandingan empedu di duktus hepatikus
dan empedu di kandung empedu pada manusia.
Empedu di Duktus Empedu di
Hepatikus Kandung Empedu
Persentase bahan padat 2–4 10–12
Asam empedu (mmol/L) 10–20 50–200
pH 7,8–8,6 7,0–7,4
mungkin penting untuk mencegah pertumbuhan berlebihan
bakteri di empedu, terutama selama penyimpanan di kandung
empedu (lihat bawah). Duktulus juga menyekresi bikarbonat
sebagai respons terhadap sekretin pada masa pascamakan,
serta IgA dan mukus untuk proteksi.
FUNGSI KANDUNG EMPEDU
Pada orang normal, empedu mengalir ke dalam kandung
empedu apabila sfingter Oddi menutup (yi. periode di antara
waktu makan). Dalam kandung empedu, empedu menjadi
lebih pekat akibat absorpsi air. Derajat pemekatan ini di-
perlihatkan oleh peningkatan konsentrasi bahan padat (Tabel
28-3); 97% empedu hati terdiri dari air, sedangkan empedu
kandung empedu rerata mengandung air sebesar 89%.
Namun, karena asam empedu adalah suatu larutan miselar,
maka misel akan menjadi lebih besar, dan karena osmolaritas
adalah suatu sifat koligatif, empedu tetap isotonik. Namun,
empedu menjadi sedikit asam karena ion natrium diper-
tukarkan untuk proton (meskipun konsentrasi keseluruhan
ion natrium meningkat diiringi oleh penurunan klorida dan
bikarbonat sewaktu empedu mengalami pemekatan).
Apabila duktus koledokus dan duktus sistikus dijepit,
tekanan intrabiliaris meningkat sampai sekitar 320 mm
empedu dalam 30 menit, dan sekresi empedu terhenti.
Namun, apabila duktus koledokus dijepit dan duktus sistikus
dibiarkan terbuka, air akan diserap dalam kandung empedu
dan tekanan intrabiliaris meningkat hanya sampai sekitar
100 mm empedu dalam beberapa jam.
PENGATURAN SEKRESI EMPEDU
Bila makanan masuk ke dalam mulut, resistensi sfingter
Oddi menurun akibat pengaruh saraf dan hormon (Gambar
28-9). Asam lemak dan asam amino dalam duodenum akan
menyebabkan pelepasan CCK, yang menyebabkan kandung
empedu berkontraksi.
Pembentukan empedu ditingkatkan oleh rangsangan
pada saraf vagus dan oleh hormon sekretin, yang
meningkatkan kandungan air dan HCO3− dalam empedu.
Bahan-bahan yang meningkatkan sekresi empedu diberi
nama koleretik. Asam-asam empedu itu sendiri merupakan
salah satu koleretik fisiologik yang paling penting.
Kompleks
n vagus
ere
Ef agus dorsal
v
ACh Aferen
ACh dan CCK
vagus
menyebabkan Gall-
kontraksi otot polos bladder NO
VIP
CCK Sfingter
Oddi Duodenum
Nutrien
M
ela
CCK CCK
l
aliran darah
ui
GAMBAR 28-9 Kontrol neurohumoral kontraksi kandung empedu
dan sekresi empedu. Pelepasan hormon kolesistokinin (CCK) sebagai
respons terhadap nutrien menyebabkan kontraksi kandung empedu.
CCK juga mengaktifkan aferen vagus untuk memicu suatu refleks vago-
vagus yang memperkuat kontraksi kandung empedu (melalui
asetllkolin (ACh)) dan relaksasi sfingter Oddi agar empedu dapat
mengalir keluar (melalui NO dan polipeptida usus vasoaktif (VIP)).
EFEK KOLESISTEKTOMI
Pengeluaran empedu secara periodik dari kandung empedu
membantu pencernaan tetapi bukan merupakan hal yang sangat
penting untuk itu. Pasien-pasien yang menjalani kolesistektomi
dapat mempertahankan kesehatan dan gizi mereka dengan
pengeluaran empedu yang lambat dan konstan ke dalam
duodenum, walaupun akhirnya duktus koledokus akan sedikit
melebar, dan akan lebih banyak empedu yang masuk ke dalam
duodenum setelah makan daripada saat lain. Pasien yang
menjalani kolesistektomi bahkan dapat mentoleransi makanan
gorengan, walaupun umumnya mereka harus menghindari
makanan yang banyak mengandung lemak.
VISUALISASI KANDUNG EMPEDU
Eksplorasi kuadran kanan atas dengan berkas ultrasonik
(ultrasonografi) dan computed tomography (CT) telah
menjadi metode visualisasi kandung empedu dan deteksi
batu empedu yang paling luas digunakan. Metode ketiga
untuk mendiagnosis penyakit kandung empedu adalah
koleskintigrafi nuklir (nuclear cholescintigraphy). Apabila
dimasukkan secara intravena, turunan asam iminodiasetat
berlabel technetium-99m akan diekskresikan melalui
empedu dan menghasilkan citra kandung empedu dan
duktus koledokus yang baik dengan kamera gamma. Dapat
diamati respons kandung empedu terhadap CCK setelah
pemberian hormon ini secara intravena. Kanal empedu juga
dapat dilihat dengan menyuntikkan medium kontras dari
sebuah kanal endoskop ke dalam sfingter Oddi, dalam

BOKS KLINIS 28-2
Batu Empedu
Kolelitiasis, yaitu adanya batu empedu, merupakan kelainan yang
sering ditemukan. Insidensnya meningkat seiring dengan
pertambahan usia, sehingga di Amerika Serikat, misalnya, 20%
wanita dan 5% pria berusia antara 50 dan 65 memiliki batu
empedu. Batu ini terdiri dari dua tipe: batu kalsium bilirubinat dan
batu kolesterol. Di Amerika Serikat dan Eropa, 85% batu adalah
batu kolesterol. Di Amerika Serikat dan Eropa, 85% batu adalah
batu kolesterol. Tampaknya terdapat tiga faktor yang berperan
dalam pembentukan batu kolesterol. Salah satunya adalah stasis
empedu; yaitu batu yang terbentuk dalam empedu yang
mengalami sekuestrasi di kandung empedu dan bukan empedu
yang mengalir dalam duktus koledokus. Faktor kedua adalah
supersaturasi empedu oleh kolesterol. Kolesterol sangat tidak larut
dalam empedu, dan zat ini dipertahankan di larutan dalam misel-
misel hanya pada konsentrasi garam empedu dan lesitin yang
tertentu. Pada konsentrasi di atas garis ABC dalam Gambar 28-8,
empedu mengalami supersaturasi dan mengandung kristal-kristal
kecil kolesterol selain misel. Namun, banyak orang normal yang
tidak menderita batu empedu juga memiliki empedu yang sangat
jenuh. Faktor ketiga adalah campuran faktor-faktor nukleasi yang
memudahkan terbentuk-nya batu dari empedu yang sangat jenuh
tersebut. Di luar tubuh, empedu dari pasien kolelitiasis membentuk
batu dalam 2-3 hari, sedangkan waktu yang diperlukan oleh
empedu orang normal untuk membentuk batu adalah lebih dari 2
minggu. Sifat pasti faktor-faktor nukleasi masih belum diketahui,
walaupun melibatkan glikoprotein dalam mukus kandung empedu.
Selain itu, masih belum dapat dipastikan apakah batu terbentuk
akibat pembentukan berlebihan komponen-komponen yang
memudahkan nukleasi atau akibat penurunan pembentukan
suatu tindakan yang dinamai endoscopic retrograde
cholangiopancreatography (ERCP). Bahkan dapat dimasuk-
kan instrumen halus untuk mengeluarkan kepingan batu
empedu yang mungkin menghambat aliran empedu, aliran
getah pankreas, atau keduanya (Boks Klinis 28–2).
RINGKASAN BAB
■ Hati melakukan beragam reaksi metabolik dan berfungsi
mendetoksifikasi serta membuang banyak bahan eksogen,
serta metabolit yang endogen bagi tubuh dan merugikan jika
dibiarkan menumpuk.
■ Struktur hati adalah sedemikian rupa sehingga organ ini dapat
menyaring darah dalam jumlah besar dan mengeluarkan
bahkan bahan-bahan hidrofobik yang terikat ke protein.
Fungsi ini dilaksanakan oleh endotel yang berpori. Hati juga
pada hakikatnya menerima semua darah vena dari usus
sebelum disalurkan ke bagian tubuh lain.
BAB 28 Fungsi Transpor & Metabolik Hati 517
komponen-komponen antinukleasi yang mencegah pembentuk-
an batu pada orang normal.
Batu empedu yang menyumbat aliran keluar empedu dari
hati dapat menyebabkan ikterus obstruktif. Jika aliran empedu
keluar hati tersumbat total maka bahan-bahan yang normalnya
diekskresikan dalam empedu, misalnya kolesterol, menumpuk
di dalam darah. Terganggunya sirkulasi enterohepatik asam-
asam empedu juga memicu hati untuk membentuk asam
empedu dengan kecepatan yang lebih tinggi. Sebagian dari
asam empedu ini dapat diekskresikan oleh ginjal, dan
karenanya mencerminkan suatu mekanisme untuk ekskresi tak-
langsung paling tidak sebagian kolesterol. Namun, konstituen
empedu yang tertahan juga dapat menyebabkan toksisitas hati.
KIAT TERAPEUTIK
Terapi batu empedu bergantung pada sifat batu dan
keparahan gejala. Banyak kasus, terutama jika batu
berukuran kecil dan tertahan di kandung empedu, dapat
asimtomatik. Batu yang lebih besar dan menyebabkan
obstruksi mungkin perlu dikeluarkan secara bedah, atau
melalui ERCP. Obat-obat pelarut oral mungkin
melarutkan batu kolesterol berukuran kecil, tetapi
efeknya lambat dan batu sering kambuh jika pengobatan
dihentikan. Penyembuhan definitif bagi pasien yang
mengalami serangan berulang kolelitiasis simtomatik
adalah pengangkatan kandung empedu, yang kini
biasanya dilakukan secara laparoskopis.
■ Hati berfungsi menyangga glukosa darah, membentuk sebagian
besar protein plasma, berperan dalam metabolisme lemak, dan
mempertahankan homeostasis kolesterol.
■ Bilirubin adalah produk akhir metabolisme hem yang
mengalami glukuronidasi oleh hepatosit agar dapat
diekskresikan di empedu. Bilirubin dan metabolit-metabolit-
nya menyebabkan empedu dan tinja berwarna.
■ Hati mengeluarkan amonia dari darah dan mengubahnya men-
jadi urea untuk diekskresikan oleh ginjal. Pada gagal hati,
akumulasi amonia dan toksin-toksin lain menyebabkan ense-
falopati hati.
■ Empedu mengandung bahan-bahan yang secara aktif
disekresikan menembus membran kanalikulus oleh hepatosit,
terutama asam empedu, fosfatidilkolin, dan kolesterol.
Komposisi empedu mengalami modifikasi ketika cairan ini
mengalir melalui duktus empedu dan disimpan di kandung
empedu. Kontraksi kandung empedu diatur untuk mengo-
ordinasikan ketersediaan empedu dengan waktu makan.
518 BAGIAN IV Fisiologi Pencernaan

PERTANYAAN PILIHAN GANDA 5. Seorang wanita 40 tahun datang berobat ke dokter keluarga
dengan keluhan serangan-serangan nyeri abdomen hebat yang
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban yang paling terutama terasa jika ia mengonsumsi makanan berlemak.
tepat kecuali jika dinyatakan lain. Pemeriksaan pencitraan memperlihatkan dilatasi akut
1. Seorang pasien yang menderita kolitis ulseratif berat menjalani kandung empedu, dan ditegakkan diagnosis kolelitiasis. Di
kolektomi total disertai pembuatan stoma. Setelah pulih lokasi mana batu empedu tersangkut yang akan meningkatkan
sempurna dari pembedahan, dan dibandingkan dengan risiko terjadinya pankreatitis?
keadaannya sebelum pembedahan, mana dari berikut yang A. Duktus hepatikus kiri
diperkirakan berkurang? B. Duktus hepatikus kanan
A. Kemampuan menyerap lemak C. Duktus sistik
B. Kemampuan membekukan darah D. Duktus biliaris komunis
C. Kadar asam empedu terkonjugasi dalam darah E. Sfingter Oddi
D. Urea urine 6. Dibandingkan dengan empedu hati, empedu di kandung
E. Urobilinogen urine empedu mengandung lebih sedikit konsentrasi
2. Seorang ahli bedah tengah mempelajari metode baru A. asam empedu
transplantasi hati. Ia melakukan hepatektomi total pada hewan B. ion natrium
percobaan. Sebelum hati donor ditandur, diperkirakan akan C. proton
terjadi peningkatan kadar darah D. glukosa
A. glukosa. E. proton
B. fibrinogen.
C. 25-hidroksikolekalsiferol.
D. bilirubin terkonjugasi.
DAFTAR PUSTAKA
E. estrogen. Ankoma-Sey V: Hepatic regeneration—Revising the myth of
Prometheus. News Physiol Sci 1999;14:149.
3. Mana dari jenis sel berikut yang melindungi tubuh dari sepsis Arias I, Wolkoff A, Boyer J, et al (editors): The Liver: Biology and
akibat translokasi bakteri usus? Pathobiology, 5th ed. John Wiley and Sons, 2010.
A. sel stelata hati Chong L, Marx J (editors): Lipids in the limelight. Science
B. kolangiosit 2001;294:1861.
C. sel Kupffer Hofmann AF: Bile acids: The good, the bad, and the ugly. News
D. hepatosit Physiol Sci 1999;14:24.
E. sel epitel kandung empedu Lee WM: Drug-induced hepatoxicity. N Engl J Med 2003;349:474.
4. P450 (CYP) banyak diekspresikan oleh hepatosit. Berikut ini, Meier PJ, Stieger B: Molecular mechanisms of bile formation. News
pada hal apa P450 tidak berperan penting? Physiol Sci 2000;15:89.
A. Pembentukan asam empedu Michalopoulos GK, DeFrances MC: Liver regeneration. Science
B. Karsinogenesis 1997;276:60.
C. Pembentukan hormon steroid Trauner M, Meier PJ, Boyer JL: Molecular mechanisms of
D. Detoksifikasi obat cholestasis. N Engl J Med 1998;339:1217.
E. Pembentukan glikogen
 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
Sel-sel berada dalam suatu kompartemen cairan tubuh yang
dikenal sebagai cairan interstisium, dan sistem
kardiovaskular telah berkembang untuk memastikan bahwa
komposisi cairan interstisium dipertahankan dalam kisaran
yang sempit. Homeostasis dicapai dengan memompa suatu
kompartemen cairan terpisah—plasma—ke seluruh tubuh,
tempat cairan tersebut dapat"dikondisikan"sewaktu
melewati organ-organ spesifik yang menambahkan nutrien,
oksigen, hormon dan metabolit yang dibutuhkan, dan/atau
mengeluarkan bahan sisa. Plasma kemudian menyalurkan
bahan-bahan yang dibutuhkan ke organ dan jaringan lain.
Pemindahan secara efisien bahan-bahan antara sel dan
plasma tercapai oleh adanya anyaman luas kapiler, yang
resistensinya rendah terhadap pemindahan bahan-bahan
menembus dinding mereka, dan memungkinkan difusi jarak
pendek antara kapiler dan tempat bahan akan digunakan.
Fungsi pemompaan dalam sistem ini dihasilkan oleh
jantung, suatu organ berongga empat yang mendorong
darah mengaliri dua sirkuit serial, satu yang membasahi
paru dan satu yang melayani bagian tubuh lainnya.
Secara prinsip, ini terlihat sebagai suatu sistem yang
sederhana. Namun, dalam praktik, diperlukan regulasi ketat
setiap saat untuk menjamin bahwa organ-organ menerima
bahan yang mereka perlukan saat mereka butuhkan,
terutama dalam menghadapi kebutuhan yang selalu
berubah. Sebagai contoh, ketika seseorang mulai
berolahraga, timbul kebutuhan segera akan oksigen dan
glukosa tambahan di otot-otot yang berkontraksi untuk
mempertahankan aktivitas otot. Di otak, tidak ada tempat
untuk menyimpan glukosa dan aliran darah harus
dipertahankan agar kesadaran tetap terjaga, bahkan ketika
menghadapi tantangan hidrostatik (mis. berpindah dari posisi
berbaring ke posisi tegak). Karenanya, sistem kardiovaskular
harus mampu menyesuaikan kecepatan sirkulasi plasma
dalam tubuh sebagai satu keseluruhan dan mengarahkan
aliran plasma ke tempat-tempat yang paling membutuhkan.
Selain itu, tubuh adalah suatu sistem "terbuka", yang berarti
bahwa beberapa konstituen tubuh (mis. air) secara terus
menerus keluar ke lingkungan. Sirkulasi, dan organ yang
mengaturnya, harus cepat berespons terhadap berbagai
ancaman terhadap homeostasis ini untuk menjamin
berfungsinya secara normal sistem-sistem tubuh vital, yang
biasanya bekerja dalam kisaran sempit osmolaritas, pH,
saturasi oksigen, dsb.
Di bagian ini, kita akan membahas komponen-komponen sistem
kardiovaskular yang memungkinkan sistem ini melayani
kebutuhan tubuh akan pemindahan bahan. Kita mula-mula
akan membicarakan aktivitas listrik yang memungkinkan
bagian-bagian jantung berkontraksi secara teratur, untuk
menjalankan sirkulasi dalam satu arah. Kita kemudian akan
membahas sifat darah dan komponen-komponennya yang
menyebabkan mereka mampu mengangkut zat-zat terlarut ke
dan dari cairan interstisium. Kemudian akan dibahas sifat
"selang" sirkulasi, atau pembuluh darah, bersama dengan
mekanisme yang mengaturnya. Yang terakhir, kita akan
membahas sifat-sifat khusus sirkulasi di bagian-bagian tubuh
dengan kebutuhan unik.
Jelaslah, sistem kardiovaskular yang fungsional sangat
penting bagi kehidupan, dan kerusakan ireversibel cepat
terjadi pada sejumlah organ jika jantung berhenti berdetak.
Gangguan sistem kardiovaskularyang tidakterlalu dramatik
juga menimbulkan beban penyakit yang tidak sedikit. Pada
kenyataannya, penyakit kardiovaskular, secara kolektif,
adalah penyebab utama kematian dan berperan
menyebabkan morbiditas signifikan di seluruh dunia. Di
Amerika Serikat, penyakit jantung dan stroke adalah
penyebab kematian tersering pertama dan ketiga, dan
diperkirakan satu dari tiga orang dewasa Amerika mengidap
suatu bentuk penyakit kardiovaskular. Penyakit kardio-
vaskular juga merupakan penyebab utama rawat-inap, dan
menimbulkan beban ekonomi tertinggi dari semua kategori
penyakit. Yang terakhir, meskipun telah dicapai kemajuan
mengesankan dalam pengobatan dan pencegahan beberapa
penyakit kardiovaskular, berkembangnya epidemi obesitas,
dan bertambahnya proporsi populasi yang memiliki paling
sedikit satu faktor risiko kardiovaskular, telah menimbulkan
kekhawatiran signifikan di antara para petugas kesehatan
masyarakat. Semua kenyataan ini menggaris-bawahi relevansi
perlunya pemahaman menyeluruh fisiologi kardiovaskular
bagi para petugas kesehatan.
Halaman ini sengaja dikosongkan
Asal Denyut Jantung

29
B A B

& Aktivitas Listrik

Jantung

T U J U A N ■ Menjelaskan struktur dan fungsi sistem hantaran jantung dan

membandingkan potensial aksi di tiap-tiap bagian.
Setelah mempelajari bab ini,
■ Menjelaskan bagaimana elektrokardiogram (EKG) direkam, gelombang-
Anda seyogianya mampu: gelombang EKG, dan hubungan EKG dengan sumbu listrik jantung.
■ Menyebutkan berbagai aritmia jantung yang umum dan menjelaskan
proses-proses yang menyebabkannya.
■ Menyebutkan manifestasi utama dini dan lanjut EKG pada infark miokardium
dan menjelaskan perubahan-perubahan awal dari segi proses-proses ionik
yang mendasarinya.
■ Menjelaskan perubahan EKG dan perubahan pada fungsi jantung yang
ditimbulkan oleh perubahan komposisi ion cairan tubuh.

PENDAHULUAN
Bagian-bagian jantung secara normal berdenyut dengan
urutan teratur: Kontraksi atrium (sistol atrium) diikuti oleh
kontraksi ventrikel (sistol ventrikel), dan selama diastol
semua rongga jantung dalam keadaan relaksasi. Denyut
jantung berasal dari sistem penghantar jantung yang khusus
dan menyebar melalui sistem ini ke semua bagian
miokardium. Struktur yang membentuk sistem penghantar
adalah nodus sinoatrium (nodus SA), jalur antarnodus di
atrium, nodus atrioventrikel (nodus AV), berkas His dan
cabang-cabangnya, dan sistem Purkinje. Berbagai bagian
sistem penghantar, dan, pada keadaan abnormal, sebagian
miokardium mampu mengeluarkan listrik spontan.
Meskipun demikian, nodus SA secara normal mengeluar-
kan impuls listrik paling cepat, dengan depolarisasi
menyebar dari sini ke bagian lain sebelum bagian-bagian
tersebut mengeluarkan impuls listrik secara spontan.
Karena itu nodus SA merupakan pacu jantung normal,
dengan kecepatannya mengeluarkan impuls listrik
menentukan frekuensi denyut jantung. Impuls yang
dibentuk di nodus SA berjalan melalui jalur atrium ke
nodus AV, melalui nodus ini ke berkas His, dan melintasi
cabang-cabang berkas His melalui sistem Purkinje ke otot
ventrikel. Masing-masing dari jenis sel di jantung
mengandung pola impuls listrik yang unik; jumlah
berbagai impuls listrik ini dapat direkam sebagai
elektrokardiogram (EKG).

ASAL & PENYEBARAN
EKSITASI JANTUNG
TINJAUAN ANATOMI
Pada jantung manusia, nodus SA terletak di taut antara vena
kava superior dengan atrium kanan. Nodus AV terletak pada
bagian posterior kanan septum antaratrium (Gambar 29-1).
Terdapat tiga berkas serat di atrium yang mengandung serat
jenis Purkinje dan menghubungkan nodus SA dengan nodus
AV: traktus anterior, medial (traktus Wenckebach), dan
posterior (traktus Thorel). Berkas Bachmann kadang digunakan
untuk mengidentifikasi suatu cabang dari traktus antarnodus
anterior yang menghubungkan atrium kanan dan kiri. Hantaran
juga terjadi melalui miosit atrium, tetapi hantaran lebih cepat di
berkas-berkas ini. Nodus AV bersambungan dengan berkas His,
yang membentuk cabang berkas kiri pada puncak septum

521
522 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
Aorta
Vena kava superior
Nodus sinoatrium
LAF
Jalur
antarmodus
Nodus
artioventrikel
Berkas His
Cabang berkas
kanan
Sistem Purkinje
Fasikulus posterior kiri
GAMBAR 29-1 Sistem penghantar jantung. Kiri: Gambaran
anatomis jantung manusia dengan fokus tambahan pada daerah-
daerah sistem penghantar. Kanan: Potensial aksi transmembran
khas pada nodus SA dan AV, bagian lain sistem penghantar, serta
antarventrikel dan berlanjut sebagai cabang berkas kanan.
Cabang berkas kiri dibagi menjadi fasikulus anterior dan
fasikulus posterior. Cabang-cabang dan fasikulus berjalan di
bawah endokardium turun pada kedua sisi septum dan
berhubungan dengan sistem Purkinje, yang seratnya
menyebar ke semua bagian mio-kardium ventrikel.
Histologi sel otot jantung tipikal (mis. miosit ventrikel)
diuraikan di Bab 5. Sistem penghantar sebagian besar terdiri dari
modifikasi otot jantung dengan serat lintang lebih sedikit dan
batas sel tidak tegas. Tiap-tiap sel di bagian-bagian jantung
memiliki gambaran histologik unik. Serat Purkinje, yaitu sel-sel
penghantar khusus, berukuran besar dengan mitokondria dan
seran lintang lebih sedikit serta jelas berbeda dari miosit yang
dikhususkan untuk berkontraksi. Sel-sel di nodus SA dan,
dengan tingkatan yang lebih rendah, nodus AV, berukuran lebih
kecil dengan sedikit serat lintang, tetapi tidak seperti serat
Purkinje, kurang konduktif karena resistensi internal yang lebih
tinggi. Serat otot atrium dipisahkan dari serat otot ventrikel oleh
cincin jaringan fibrosa, dan secara normal satu-satunya jaringan
penghantar antara atrium dan ventrikel adalah berkas His.
Nodus SA berkembang dari struktur di sisi kanan
embrio dan nodus AV dari struktur di sisi kiri. Hal inilah
yang menjadi alasan mengapa pada orang dewasa saraf
vagus kanan terutama tersebar pada nodus SA dan vagus
kiri ke nodus AV. Begitu pula persarafan simpatis di sisi
kanan disebarkan terutama ke nodus SA dan persarafan
simpatis pada sisi kiri terutama ke nodus AV. Di kedua sisi
sebagian besar serat simpatis datang dari ganglion stelata.
Serat noradrenergik bersifat epikardial, sedangkan serat
Potensial aksi
Nodus SA
Otot atrium
Nodus AV
Berkas biasa
Cabang berkas
Serat Purkinje
Otot ventrikel
EKG P T
U
QRS
0,2 0,4 0,6
Waktu (dektik)
otot atrium dan ventrikel diperlihatkan bersamaan dan dihubung-
kan dengan aktivitas listrik yang dicatat secara ekstrasel, yaitu
elektrokardiogram (EKG). Potensial aksi dan EKG diletakkan pada
sumbu yang sama tetapi dengan titik nol yang berbeda pada skala
vertikal. LAF, fasikulus anterior kiri.
vagus bersifat endokardial. Namun, terdapat hubungan efek
penghambatan timbal-balik pada persarafan simpatis dan
parasimpatis jantung. Jadi asetilkolin bekerja di prasinaps
untuk mengurangi pelepasan norepinefrin dari saraf simpatis,
dan sebaliknya neuropeptida Y yang dilepaskan dari ujung
noradrenergik dapat menghambat pelepasan asetilkolin.
SIFAT OTOT JANTUNG
Respons listrik otot jantung dan jaringan nodus serta aliran
ion yang mendasarinya dibahas secara rinci di Bab 5 dan
diringkas di sini untuk pembandingan dengan sel-sel
pemacu di bawah. Serat miokardium mempunyai potensial
membran istirahat sekitar -90 mV (Gambar 29-2A). Tiap-
tiap serat dipisahkan oleh membran, tetapi depolarisasi
menyebar melalui serat-serat tersebut secara radial seolah-
olah serat-serat tersebut merupakan suatu kesatuan
(sinsitium), karena adanya taut-celah. Potensial aksi
transmembran satu sel otot jantung ditandai oleh
depolarisasi cepat (fase 0), repolarisasi cepat awal (fase 1)
pendataran (plateau) (fase 2), dan proses repolariasi lambat
(fase 3) yang memungkinkan pulihnya potensial membran
istirahat (fase 4). Depolarisasi awal ditimbulkan oleh aliran
masuk Na+ melalui pembukaan cepat kanal Na+ (arus Na+,
INa). Inaktivasi kanal Na+ berperan menyebabkan fase
repolarisasi cepat. Aliran masuk Ca2+ melalui pembukaan
kanal Ca2+ yang lebih lambat (arus Ca2+, INa) menghasilkan
fase mendatar, dan repolarisasi disebabkan aliran K+ keluar
melalui banyak tipe kanal K+. Perekaman ekstrasel
keseluruhan aktivitas listrik semua serat otot jantung
dilakukan dengan EKG (dibahas di bawah). Waktu

A B
↓INA ↑ICA↑IK
+20 1 GAMBAR 29-2 Perbandingan potensial-potensial
2 aksi di otot ventrikel dan diagram potensial membran
0 ↓ICa 0 jaringan pacu jantung. A) Fase-fase potensial aksi di miosit
↑ICaL
↑IK
MV
–40
MV
0 ↑Ih
3 ↑ICaT
–60
↓IK
↑INA
4 ↓IK
–90
lepas muatan tiap-tiap unit relatif terhadap EKG diperlihatkan
pada Gambar 29-1. Perhatikan bahwa EKG adalah rekaman
listrik kombinasi dan karenanya bentuk keseluruhan
mencerminkan aktivitas listrik dari sel-sel dari berbagai
bagian jantung.
POTENSIAL PACU JANTUNG
Sel-sel yang secara ritmis mengeluarkan muatan listrik
mempunyai potensial membran yang, sesudah tiap impuls,
turun ke ambang letup. Jadi prapotensial atau potensial pacu
jantung ini (Gambar 29-2B) memicu impuls berikutnya.
Pada puncak tiap impuls, IK dimulai dan menyebabkan
repolarisasi. IK kemudian menurun, dan suatu kanal yang
permeabel terhadap Na+ dan K+ diaktifkan. Karena
diaktifkan setelah hiperpolarisasi, kanal ini disebut sebagai
kanal “h”; namun, karena pengaktifan tak-lazim (funny)
kanal ini juga dinamai kanal “f” dan arus yang dihasilkannya
dinamai “funny currenf”. Sewaktu IK meningkat, membran
mulai mengalami depolarisasi, membentuk bagian pertama
dari prapotensial. Kanal Ca2+ kemudian membuka. Pada
jantung terdapat dua tipe kanal Ca2+ yaitu kanal T (transien,
sekejap) dan kanal L (bertahan lama). Arus kalsium (ICa)
yang terjadi karena pembukaan kanal T melengkapi
prapotensial, dan ICa yang disebabkan oleh pembukaan kanal
L menghasilkan impuls. Kanal ion lain juga berperan, dan
terdapat bukti bahwa terjadi pelepasan Ca2+ lokal dari
retikulum sarkoplasma (Ca2+ sparks) selama prapotensial.
Potensial aksi di nodus SA dan AV sebagian besar oleh Ca2+,
tanpa kontribusi oleh influks Na+. Akibatnya tidak terdapat
gelombang runcing depolarisasi yang tajam dan cepat sebelum
pendataran, seperti terlihat pada bagian lain sistem penghantar
serta serat otot atrium dan ventrikel. Selain itu, prapotensial
biasanya menonjol hanya pada nodus SA dan AV. Meskipun
demikian, terdapat “pacu jantung laten” pada bagian lain sistem
penghantar yang dapat mengambil alih apabila nodus SA dan
AV tertekan atau hantaran dari keduanya terhambat. Serat otot
atrium dan ventrikel tidak mempunyai prapotensial, dan
mengeluarkan listrik secara spontan hanya bila terjadi kerusakan
jaringan atau keadaan abnormal.
Bila serat vagus kolinergik yang ke jaringan nodus
dirangsang, membran mengalami hiperpolarisasi dan
BAB 29 Asal Denyut Jantung & Aktivitas Listrik Jantung 523
ventrikel (0-4, lihat teks untuk rincian) diplotkan pada
perubahan-perubahan utama dalam arus yang berperan
menyebabkan perubahan potensial membran. B) Arus
utama yang bertanggung jawab untuk masing-masing
potensial dari jaringan pacu jantung diperlihatkan di
bawah atau di samping komponen. L, bertahan lama; T,
sesaat. Kanal-kanal ion lain ikut berperan dalam
menentukan respons listrik. Perhatikan bahwa potensial
membran istirahat jaringan pacu jantung sedikit lebih
rendah daripada potensial otot atrium dan ventrikel.
kecuraman lereng prapotensial menurun (Gambar 29-3)
karena asetilkolin yang dilepaskan pada ujung saraf meningkat-
kan hantaran K+ jaringan nodus. Efek ini diperantarai oleh
reseptor muskarinik M2 yang, melalui subunit βγ protein G,
membuka serangkaian kanal K+ khusus. IKAch yang dihasilkan
memperlambat efek depolarisasi Ih. Di samping itu,
pengaktifan reseptor M2 menurunkan adenosin 3-5-mono-
fosfat siklik (cAMP) dalam sel, dan hal ini memperlambat
pembukaan kanal Ca2+. Hasilnya adalah penurunan kecepatan
lepas muatan. Rangsang kuat vagus dapat menghapus lepas
muatan listrik spontan untuk beberapa saat.
Sebaliknya, perangsangan saraf simpatis jantung
mempercepat efek depolarisasi Ih, dan kecepatan lepas
muatan spontan meningkat (Gambar 29-3). Norepinefrin
yang disekresikan oleh ujung simpatis berikatan dengan
reseptor β1 dan peningkatan cAMP intrasel yang terjadi
mempermudah pembukaan kanal L, meningkatkan ICa dan
kecepatan fase depolarisasi impuls.
Kecepatan lepas-muatan nodus SA dan jaringan nodus
yang lain dipengaruhi oleh suhu dan obat-obatan. Frekuensi
lepas muatan meningkat bila suhu meningkat dan hal inilah
yang berperan pada terjadinya takikardia pada waktu
demam. Digitalis menekan jaringan nodus dan menimbul-
kan efek seperti perangsangan vagus, terutama pada nodus
AV (Boks Klinis 29–1; lihat juga Boks Klinis 5–6).
0
mV
60
Perangsangan
simpatis
0
mV
Perangsangan
60
vagus
GAMBAR 29-3 Efek perangsangan simpatis (noradrenergik)
dan vagus (kolinergik) pada potensial membran nodus SA.
Perhatikan cekungan yang berkurang pada prapotensial setelah
rangsangan vagusdan peningkatan pengeluaran listrikspontan setelah
rangsangan simpatis.
524 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
BOKS KLINIS 29-1
Pemakaian Digitalis
Digitalis, atau sediaannya yang digunakan secara klinis
(digoksin dan digitoksin), telah dilaporkan dalam literatur
kedokteran sejak lebih dari 200 tahun yang lalu. Bahan ini
semula berasal dari tanaman foxglove (Digitalis purpureo
adalah nama foxglove umum). Pemberian yang tepat dapat
memperkuat kontraksi melalui efek inhibitorik digitalis pada
Na, K ATPase, sehingga terjadi peningkatan pelepasan Ca2+
dan perubahan kekuatan kontraksi. Digitalis juga dapat
menimbulkan efek listrik dalam mengurangi kecepatan
hantaran nodus AV dan karenanya mengubah transmisi AV
ke ventrikel.
KIAT TERAPEUTIK
Digitalis telah digunakan untuk mengobati gagal
jantung sistolik. Obat ini memperkuat kontraktilitas,
sehingga memperbaiki curah jantung, memperbaiki
pengosongan ventrikel kiri, dan mengurangi tekanan
pengisian ventrikel. Digitalis juga telah digunakan
untuk mengobati fibrilasi atrium dan fiutter atrium.
Dalam skenario ini, digitalis mengurangi jumlah impuls
yang disalurkan melalui nodus AV dan karenanya,
menghasilkan kontrol kecepatan yang efektif.
Pada kedua keadaan di atas telah dikembangkan
terapi alternatif sejak 20 tahun terakhir dan kebutuh-
kan akan pengaturan dosis yang ketat karena potensi
efek samping telah mengurangi pemakaian digitalis.
Namun, dengan pemahaman yang lebih baik tentang
mekanisme dan toksisitasnya, digitalis dan turunan-
turunan klinisnya tetap merupakan obat penting
dalam kedokteran modern.
PENYEBARAN EKSITASI JANTUNG
Depolarisasi yang dimulai di nodus SA disebarkan secara
radial ke seluruh atrium kemudian menyatu di nodus AV.
Depolarisasi atrium tuntas dalam waktu kira-kira 0,1 detik.
Karena hantaran di nodus AV lambat (Tabel 29–1), maka
terjadi perlambatan sekitar 0,1 detik (perlambatan nodus
AV) sebelum eksitasi menyebar ke ventrikel. Perlu dicatat di
sini bahwa jika tidak terdapat kontribusi ICa dalam
depolarisasi (fase 0) potensial aksi maka akan dijumpai
penurunan nyata dalam hantaran. Perlambatan ini diper-
pendek oleh perangsangan saraf simpatis ke jantung dan
akan memanjang akibat perangsangan vagus. Dari puncak
septum, gelombang depolarisasi menyebar secara cepat di
dalam serat penghantar Purkinje ke semua bagian ventrikel
dalam waktu 0,08-0,1 detik. Pada manusia, depolarisasi otot
ventrikel dimulai dari sisi kiri septum antarventrikel dan
bergerak pertama-tama ke kanan menyeberangi bagian
tengah septum. Gelombang depolarisasi kemudian menyebar
ke bagian bawah septum menuju apeks jantung. Gelombang
TABEL 29–1 Kecepatan hantaran di jaringan jantung.
Jaringan Kecepatan Hantaran (m/dtk)
Nodus SA 0,05
Jalur atrium 1
Nodus AV 0,05
Berkas His 1
Sistem Purkinje 4
Otot ventrikel 1
kemudian kembali di sepanjang dinding ventrikel ke alur
AV, berjalan terus dari permukaan endokardium ke
epikardium (Gambar 29–4). Bagian terakhir jantung yang
mengalami depolarisasi adalah bagian posterobasal ventrikel
kiri, konus pulmonalis, dan bagian paling atas septum.
ELEKTROKARDIOGRAM
Karena cairan tubuh adalah konduktor yang baik (yaitu
karena tubuh adalah konduktor volume), maka fluktuasi
potensial yang menggambarkan jumlah aljabar potensial aksi
serat-serat miokardium, dapat direkam secara ekstrasel.
Perekaman fluktuasi potensial ini selama siklus jantung
adalah elektrokardiogram (EKG).
EKG dapat direkam dengan menggunakan elektroda
aktif atau elektroda eksplorasi yang dihubungkan ke sebuah
elektroda indiferen pada potensial nol (perekaman unipolar),
atau dengan menggunakan dua elektroda aktif (perekaman
bipolar). Dalam konduktor volume, jumlah potensial di titik-
titik pada sebuah segitiga sama sisi dengan sumber arus di
pusat adalah nol pada setiap waktu. Segitiga dengan jantung
pada pusatnya (segitiga Einthoven, lihat bawah) dapat
diperkirakan dengan menempatkan elektroda pada kedua
lengan dan tungkai kiri. Ini adalah tiga sadapan (lead)
ekstremitas standar yang digunakan pada elektrokar-diografi.
Bila semua elektroda tersebut dihubungkan ke ujung
bersama, diperoleh elektroda indiferen yang potensialnya
tetap mendekati nol. Depolarisasi yang bergerak menuju
elektroda aktif dalam suatu konduktor volume menghasilkan
defleksi/penyimpangan positif, sedangkan depolarisasi yang
bergerak ke arah berlawanan menghasilkan defleksi negatif.
Nama berbagai gelombang dan segmen dalam EKG
manusia diperlihatkan di Gambar 29-5. Berdasarkan
konvensi, defleksi ke atas ditulis bila elektroda aktif menjadi
relatif positif terhadap elektroda indiferen, dan defleksi ke
bawah ditulis bila elektroda aktif menjadi negatif. Seperti
dapat dilihat di Gambar 29-1, gelombang P terutama
dihasilkan oleh depolarisasi atrium, kompleks QRS
didominasi oleh depolarisasi ventrikel, dan gelombang T
oleh repolarisasi ventrikel. Gelombang U tidak selalu
ditemukan yang mungkin disebabkan oleh miosit ventrikel
dengan potensial aksi panjang. Interval antara berbagai
gelombang EKG dan peristiwa pada jantung yang terjadi
selama interval tersebut diperlihatkan pada Tabel 29-2.
 BAB 29 Asal Denyut Jantung & Aktivitas Listrik Jantung 525

Vena kava Nodus atrioventrikel

superior
Berkas His

Nodus
sinoatrium Atrium
kiri
Atrium
kanan

Cabang
berkas
kanan Ventrikel
kiri
Ventrikel
kanan

Serat
Purkinje
Vena kava
inferior

Sekat Cabang berkas kiri

A antarventrikel

Eksitasi atrium Eksitasi ventrikel Relaksasi ventrikel

Mulai Selesai Mulai Selesai

Nodus SA Nodus AV Relaksasi

atrium

Waktu Waktu Waktu Waktu Waktu

Elektrokardiogram
B

GAMBAR 29-4 Penyebaran normal aktivitas listrik di jantung. A) depolarisasi. (Disalin dengan izin dari Goldman MJ: Principles of Clinical
Sistem hantaran jantung. B) Urutan pengaktifan/eksitasi jantung. Atas: Electrocardiography, 12th ed. Semula diterbitkan oleh Appleton & Lange. Hak Cipta
Posisi anatomis aktivitas listrik. Bawah: Gambaran elektrokardiogram- © 1986 pada The McGraw-Hill.)
nya. Warna kuning menunjukkan daerah-daerah yang mengalami
526 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular

R
1,0

aVR
Garis aVL
Isoelektrik
0,5 V1 V2
Segmen PR Segmen ST
V3
T
mV

P
U
0 V4 V6
V5

Interval PR Q

−0,5 S
Durasi QRS
Interval QT
0 0,2 0,4 0,6
Waktu (detik)

GAMBAR 29-5 Gelombang pada EKG. Diperlihatkan nama-nama aVF

standar untuk masing-masing gelombang dan segmen yang mem-
bentuk EKG. Aktivitas listrikyang berperan menyebabkan defleksi
dibahas di teks dan di Tabel 29-2.
GAMBAR 29-6 Sadapan unipolar elektrokardiografi. Diperlihat-
kan posisi untuk sadapan unipolar standar. Sadapan ekstremitas
augmented (aVR, aVL, dan aVF) masing-masing diperlihatkan di lengan
kanan, lengan kiri, dan tungkai kiri. Enam sadapan dada (V1-V6)
diperlihatkan sesuai penempatannya.

SADAPAN BIPOLAR
Sadapan bipolar dipergunakan sebelum dikembangkan SADAPAN UNIPOLAR (V)
sadapan unipolar. Sadapan ekstremitas standar, sadapan I, II, Tambahan sembilan sadapan unipolar, yaitu sadapan yang
dan III (Gambar 29-6), masing-masing merekam perbedaan merekam perbedaan potensial antara elektroda eksplorasi dan
potensial antara dua ekstremitas. Karena arus mengalir elektroda indiferen, lazim dipergunakan dalam elektro-
hanya dalam cairan tubuh, rekaman yang diperoleh adalah kardiografi klinik. Terdapat enam sadapan unipolar dada
rekaman yang akan diperoleh bila elektroda berada di titik- (sadapan prakordial) yang diberi nama V1-V6 (Gambar 29-6)
titik perlekatan di ekstremitas, tanpa memedulikan di dan tiga sadapan unipolar ekstremitas: VR (lengan kanan), VL
ekstremitas mana elektroda ditempatkan. Pada sadapan I (lengan kiri), dan VF (kaki kiri). Elektroda indiferen dibuat
elektroda dihubungkan sedemikian rupa sehingga defleksi ke dengan menghubungkan elektroda-elektroda yang diletakkan
atas dicatat ketika lengan kiri menjadi relatif positif terhadap di kedua lengan dan tungkai kiri ke sebuah terminal sentral.
kanan (positif lengan kiri). Pada sadapan II, elektroda Sadapan “V” ini secara efektif merekam potensial “nol” karena
terletak di lengan kanan dan tungkai kiri, dengan tungkai terletak sedemikian rupa sehingga aktivitas listrik saling
positif; dan pada sadapan III elektroda terletak di lengan kiri meniadakan. Biasanya digunakan sadapan ekstremitas yang
dan tungkai kiri, dengan tungkai positif. diperkuat Caugmented), yang diberi nama dengan huruf a
(aVR, aVL, aVF). Sadapan ekstremitas yang diperkuat tidak
TABEL 29–2 Interval EKG. menggunakan elektroda “V” sebagai nol, tetapi merekam
antara satu ekstremitas yang diperkuat dengan dua ekstremitas
Durasi Normal Peristiwa di lain. Fial ini meningkatkan ukuran potensial sebesar 50%
Jantung tanpa perubahan apapun pada konfigurasi dari rekaman yang
Interval Rerata Rentang Selama Interval
tidak diperkuat.
Interval PRa 0,18b 0,12–0,20 Hantaran Sadapan unipolar dapat juga ditempatkan pada ujung
atrioventrikel
kateter dan dimasukkan ke dalam esofagus atau jantung.
Durasi QRS 0,08 sampai 0,10 Depolarisasi Meskipun sensitivitas dapat ditingkatkan, tetapi hal ini jelas
ventrikel lebih invasif dan karenanya bukan merupakan lini pertama
Interval QT 0,40c sampai 0,43 Potensial dalam memperoleh rekaman listrik.
aksi ventrikel

Interval ST (QT 0,32 … Bagian datar

EKG NORMAL
dikurangi QRS) dari potensial EKG pada orang normal diperlihatkan pada Gambar 29-4b
aksi ventrikel dan Gambar 29–7. Rangkaian bagian jantung yang meng-
aDiukur
alami depolarisasi (Gambar 29-4) dan posisi jantung relatif
dari permulaan gelombang P sampai permulaan kompleks QRS.
bMemendek sesuai peningkatan frekuensi denyut jantung dari rata-rata 0,18 dtk terhadap elektroda merupakan pertimbangan penting dalam
pada frekuensi 70 denyut/menit menjadi 0,14 dtk pada frekuensi 130 denyut/menit.
cDapat lebih rendah (0,35), bergantung pada kecepatan jantung
menafsirkan konfigurasi gelombang di tiap-tiap sadapan
(Gambar 29-7). Atrium terletak di bagian posterior dalam
 BAB 29 Asal Denyut Jantung & Aktivitas Listrik Jantung 527

aVR aVL

V1 V2

V3
V5
V4 V6

V1 V2 V3 V4 V5 V6

II III

aVF

GAMBAR 29-7 Diperlihatkan rekaman dari tiap-tiap elektroda (posisi ditandai di gambar) pada EKG normal. Lihat teks untuk rincian
tambahan. (Disalin dengan izin dari Goldman MJ: Principles of Clinical Electrocardiography, 12th ed. Semula diterbitkan oleh Appleton & Lange. Hak Cipta © 1986 pada
McGraw-Hill.)

rongga dada. Ventrikel membentuk dasar dan permukaan
anterior jantung, dan ventrikel kanan terletak anterolateral
ke kiri. Jadi, aVR “melihat ke” rongga ventrikel. Depolarisasi
atrium, depolarisasi ventrikel, dan repolarisasi ventrikel
bergerak menjauhi elektroda eksplorasi, sehingga
gelombang P, kompleks QRS, dan gelombang T semuanya
adalah defleksi negatif (ke arah bawah); aVL dan aVF
melihat ke ventrikel, dan karena itu defleksinya dominan
positif atau bifasik. Tidak ada gelombang Q pada V1 dan
V2, dan bagian awal kompleks QRS adalah defleksi kecil ke
atas karena depolarisasi ventrikel mula-mula bergerak
melintasi bagian tengah septum dari kiri ke kanan menuju
elektroda eksplorasi. Gelombang eksitasi kemudian bergerak
menuruni septum dan ke ventrikel kiri menjauhi elektroda
menghasilkan gelombang S besar. Akhirnya bergerak
kembali sepanjang dinding ventrikel menuju elektroda,
menyebabkan kembali ke garis isoelektrik. Sebaliknya, pada
sadapan ventrikel kiri (V4—V5) mungkin terdapat awal
gelombang Q kecil (depolarisasi septum dari kiri ke kanan),
dan terdapat gelombang R besar (depolarisasi septum dan
ventrikel kiri) diikuti dengan gelombang S sedang pada V4
dan V5 (depolarisasi lambat dinding ventrikel bergerak
kembali menuju sambungan AV). Perlu dicatat bahwa
terdapat variasi dalam posisi jantung normal, dan posisi
memengaruhi konfigurasi kompleks elektrokardiografi pada
berbagai sadapan.
528 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
Sadapan I
RA LA
− + − −
−
−
+
II
+
Sa
nI
da
pa
pa
da
n
Sa
II
LL
II
+16
−1
+15mm
GAMBAR 29-8 Vektor jantung. Kiri: Segitiga Einthoven.
Garis tegak lurus yang ditarik dari titik tengah sisi-sisi segitiga sama
sisi berpotongan di tengah-tengah aktivitas listrik. RA, lengan
kanan; LA, lengan kiri; LL, tungkai kiri. Tengah: Perhitungan vektor
QRS rata-rata. Pada tiap-tiap sadapan, jarak yang sesuai dengan
tinggi gelombang R dikurangi tinggi defleksi negatif terbesar pada
SADAPAN EKSTREMITAS BIPOLAR
& VEKTOR JANTUNG
Karena sadapan ekstremitas standar merekam perbedaan
potensial antara dua titik, defleksi tiap sadapan pada setiap
keadaan menunjukkan besar dan arah (pada sumbu sadapan)
tenaga elektromotif yang dibentuk jantung (vektor atau
sumbu jantung). Vektor pada suatu saat dalam dua dimensi
bidang frontal dapat dihitung dari setiap dua sadapan
ekstremitas standar (Gambar 29-8) bila diasumsikan bahwa
tiga lokasi elektroda membentuk titik segitiga sama sisi
(segitiga Einthoven) dan bahwa jantung terletak di pusat
segitiga. Asumsi ini tidak seluruhnya benar, tetapi per-
hitungan vektor merupakan perkiraan yang bermanfaat.
Perkiraan vektor QRS rerata (“sumbu listrik jantung”) sering
kali digambarkan dengan menggunakan defleksi rata-rata
QRS pada tiap sadapan seperti diperlihatkan pada Gambar
29-8. Vektor rata-rata ini berlawanan dengan vektor seketika,
dan defleksi QRS rata-rata harus diukur dengan meng-
integrasikan kompleks QRS. Akan tetapi, vektor-vektor ini
dapat diperkirakan dengan mengukur perbedaan netto
antara puncak positif dan negatif QRS. Arah normal vektor
QRS rata-rata umumnya dikatakan -30 sampai +110 derajat
pada sistem koordinat yang diperlihatkan dalam Gambar
29-8. Deviasi sumbu listrik ke kiri atau kanan dikatakan ada
bila sumbu yang dihitung jatuh ke kiri -30 derajat atau ke
kanan +110 derajat. Deviasi sumbu kanan menunjukkan
hipertrofi ventrikel kanan dan deviasi sumbu kiri mungkin
disebabkan oleh hipertrofi ventrikel kiri, tetapi terdapat
kriteria elektro-kardiografi lain yang lebih baik dan lebih
dapat dipercaya untuk hipertrofi ventrikel.
15
10
mm 5 +5
0 −0
−5 +5 mm
I
− +
−120∞ −60∞
180∞ 0∞
+120∞ +60∞
III
+ +
+11
−1
+10mm
kompleks QRS diukur dari titik tengah sisi segitiga yang mewakili
sadapan tersebut. Sebuah tanda panah yang digambar dari pusat
aktivitas listrik ke titik potong garis tegak lurus yang diperpanjang dari
jarak yang diukur pada sisi-sisi menggambarkan besar dan arah vektor
QRS rerata. Kanan: Sumbu pedoman untuk menentukan arah vektor.
ELEKTROGRAM BERKAS HIS
Pada pasien dengan blok jantung, peristiwa-peristiwa listrik
di nodus AV, berkas His, dan sistem Purkinje sering
dipelajari dengan kateter yang mengandung sebuah elektroda
pada ujungnya yang dimasukkan melalui suatu vena ke sisi
kanan jantung dan dimanipulasi ke posisi dekat dengan katup
trikuspidalis. Tiga atau lebih sadapan elektro-kardiografi
standar direkam secara simultan. Rekaman aktivitas listrik
yang diperoleh dengan kateter (Gambar 29-9) adalah
elektrogram berkas His (EBH). EBH secara normal
memperlihatkan suatu defleksi A bila nodus AV diaktifkan,
dan suatu gelombang runcing H selama transmisi melalui
berkas His, dan suatu defleksi V selama depolarisasi ventrikel.
Dengan EBH dan sadapan elektrokardiografi standar, dapat
diukur tiga waktu interval: (1) interval PA, waktu sejak
depolarisasi atrium pertama kali tampak sampai gelombang A
pada EBH, yang menggambarkan waktu penghantaran dari
Elektrogram berkas His
H
V
A
ECG
GAMBAR 29-9 Elektrogram berkas His (EBH) normal dengan
perekaman EKG secara bersamaan. Suatu EBH yang direkam
dengan elektroda invasif disandingkan dengan rekaman EKG baku.
Penentuan waktu depolarisasi EBH dijelaskan di teks.

nodus SA ke nodus AV; (2) interval AH, dari gelombang A ke
permulaan gelombang runcing H, yang menggambarkan
waktu penghantaran nodus AV; dan (3) interval HV, waktu
dari permulaan gelombang runcing H ke permulaan defleksi
QRS pada EKG, yang menggambarkan penghantaran dalam
berkas His dan cabang berkas. Perkiraan nilai normal untuk
interval ini pada orang dewasa adalah PA, 27 mdet; AH, 92
mdet; dan HV, 43 mdet. Nilai-nilai ini menggambarkan
kelambatan relatif hantaran pada nodus AV.
PEMANTAUAN
EKG telah lama digunakan dalam perawatan rutin pasien.
Dahulu, EKG sering direkam secara terus-menerus di unit
koroner rumah sakit, dengan alarm yang diatur untuk berbunyi
apabila timbul aritmia yang mengancam nyawa. Dengan meng-
gunakan alat perekam suara kecil yang mudah dibawa (monitor
Holter), kita dapat merekam EKG pada pasien yang berobat-
jalan saat mereka melakukan aktivitas sehari-hari. Rekaman
kemudian diputar balik pada kecepatan tinggi dan dianalisis.
Rekaman yang diperoleh dengan monitor telah terbukti berguna
dalam diagnosis aritmia dan dalam perencana-an pengobatan
pasien yang sembuh dari infark miokardium. Saat ini, sistem
modern dapat dihubungkan ke pasien serta memperoleh dan
menyimpan data irama jantung selama berhari-hari untuk
evaluasi aktivitas listrik jangka-panjang yang lebih baik.
APLIKASI KLINIS: ARITMIA JANTUNG
FREKUENSI JANTUNG NORMAL
Pada jantung orang normal, tiap denyut berasal dari nodus
SA (irama sinus normal, ISN). Jantung berdenyut kira-kira
70 kali dalam satu menit pada keadaan istirahat. Frekuensi
melambat (bradikardia) selama tidur dan dipercepat
(takikardia) oleh emosi, olahraga, demam, dan rangsang lain.
Pada orang muda sehat yang bernapas dengan frekuensi
normal, frekuensi jantung bervariasi sesuai fase pernapasan:
meningkat selama inspirasi dan menurun selama ekspirasi,
terutama bila kedalaman pernapasan meningkat. Aritmia
sinus ini (Gambar 29-10) adalah fenomena normal dan
terutama disebabkan oleh fluktuasi impuls parasimpatis ke
jantung. Selama inspirasi, impuls vagus dari reseptor regang
dalam paru menghambat daerah kardioinhibitorik di medula
oblongata. Lepas muatan tonus vagus yang menjaga
frekuensi denyut jantung lambat menurun, dan frekuensi
denyut jantung meningkat. Proses penyakit yang
memengaruhi nodus sinus menyebabkan bradikardia nyata
disertai oleh pusing dan pingsan (Boks Klinis 29-2).
PACU JANTUNG ABNORMAL
Pada keadaan abnormal, nodus AV dan bagian lain sistem
penghantar dapat menjadi pemacu jantung. Selain itu, serat
otot atrium dan ventrikel yang sakit dapat mengalami
penurunan potensial membran dan menghasilkan lepas
muatan yang berulang-ulang.
Seperti dinyatakan di atas, kecepatan lepas muatan nodus
SA lebih tinggi daripada kecepatan lepas muatan bagian-
BAB 29 Asal Denyut Jantung & Aktivitas Listrik Jantung 529
1500 40
Pria
Kecepatan jantung (DPM)
22 tahun
Interval RR (msec)
1300
normal
50
1100
Pria 60
900 79 tahun
normal
75
15 30 45 60
Waktu (dtk)
GAMBAR 29-10 Aritmia sinus pada orang muda dan orang tua.
Subjek bernapas 5 kali per menit. Pada setiap inspirasi interval RR
(interval antara gelombang-gelombang R) menurun, menunjukkan
peningkatan frekuensi denyut jantung. Perhatikan penurunan nyata
derajat aritmia pada orang tua. Rekaman ini didapat setelah
penghambatan adrenergik-β, tetapi tanpa itupun secara umum
akanserupa. (Disalin dengan izin dari Pfiefer MA et al: Differential changes of
autonomic nervous system function with age in man. Am J Med 1983,75:249.)
BOKS KLINIS 29-2
Sick Sinus Syndrome
Sick sinus syndrome (sindrom bradikardia-takikardia; disfungsi
nodus sinus) adalah kumpulan gangguan irama jantung yang
mencakup bradikardia sinus (kecepatan jantung lambat dari
pemacu jantung alami), takikardia (kecepatan jantung tinggi),
dan bradikardia-takikardia (irama jantung lambat dan cepat
bergantian). Sick sinus syndrome relatif jarang dijumpai dan
biasanya terjadi pada orang berusia lebih dari 50 tahun, yang
biasanya disebabkan degenerasi non-spesifik mirip-jaringan
parut di sistem hantaran jantung. Jika ditemukan pada orang
berusia muda, khususnya pada anak, kausa umum sick sinus
syndrome adalah bedah jantung, khususnya di rongga-rongga
atas. Pemantauan Holter merupakan alat diagnostik yang
efektif untuk mendiagnosis sick sinus syndrome karena sifat
penyakit yang episodik. Kecepatan jantung yang sangat lambat
dan jeda yang lama dapat telihat pada pemantauan Holter,
juga episode-episode takikardia atrium.
KIAT TERAPEUTIK
Terapi bergantung pada keparahan dan jenis penyakit.
Takikardia sering diatasi dengan obat. Jika terjadi
bradikardia hebat pada pasien dengan sick sinus
syndrome atau blok jantung derajat-tiga, maka sering
dilakukan pemasangan alat pacu elektronik. Alat ini,
yang menjadi semakin canggih dan handal, berguna
bagi pasien dengan disfungsi nodus sinus, blok AV, dan
blok bifasikular atau trifasikular. Alat ini juga berguna
pada pasien dengan sinkop neuro-genik berat, yang
stimulasi sinus karotikusnya menyebabkan jeda lebih
dari 3 detik antara dua denyut jantung.
530 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
PR = 0,16 dtk
Kompleks normal
aVF
Blok jantung derajat-dua
(blok jantung 2:1)
aVF
Blok jantung komplit. Frekuensi atrium, 107; frekuensi ventrikel 43
GAMBAR 29-11 EKG pada blok jantung. Diperlihatkan tiap-tiap rekaman yang menjelaskan berbagai bentuk blokjantung.Jika sesuai, juga
diperlihatkan sadapan unipolar. Lihat teks untuk rincian lebih lanjut.
Bila hantaran dari atrium ke ventrikel dihalangi secara total,
maka timbul blok jantung komplit (derajat-tiga), dan
ventrikel berdenyut dengan frekuensi lambat (irama idio-
ventrikel) tanpa bergantung pada atrium (Gambar 29-11).
Blok mungkin disebabkan oleh penyakit pada nodus AV
(blok nodus AV) atau pada sistem penghantar di bawah
nodus tersebut (blok infranodus). Pada pasien dengan blok
nodus AV, jaringan nodus sisanya menjadi pemacu dan
frekuensi irama idioventrikel kurang lebih 45 denyut/menit.
Pada pasien dengan blok bawah nodus karena penyakit pada
berkas His, pemacu ventrikel terletak lebih perifer dalam
susunan hantaran dan frekuensi ventrikel lebih lambat, rata-
rata 35 denyut/menit, tetapi pada kasus-kasus tertentu dapat
serendah 15 denyut/menit. Pada individu yang demikian,
mungkin juga didapati periode asistol yang berlangsung
selama satu menit atau lebih. Iskemia serebrum yang terjadi
menyebabkan pusing dan pingsan (sindrom Stokes-Adam).
Penyebab blok jantung derajat-tiga antara lain adalah infark
miokardium septum dan kerusakan berkas His selama
koreksi bedah pada defek septum antarventrikel kongenital.
Bila hantaran antara atrium dan ventrikel diperlambat
tetapi tetapi tidak diputus secara komplit, terjadi blok
jantung inkomplit. Pada bentuk yang dinamakan blok
jantung derajat-satu, semua impuls atrium mencapai
ventrikel tetapi interval PR memanjang abnormal. Dalam
bentuk yang dinamakan blok jantung derajat-dua, tidak
semua impuls atrium dihantarkan ke ventrikel. Mungkin saja
misalnya, ventrikel berdenyut mengikuti tiap denyut atrium
PR = 0.38 s
First-degree heart block
aVF
Blok jantung derajat-dua
(fenomena Wenckebach)
V5
V6
Dua sadapan V di blok
cabang berkas kiri
kedua atau ketiga (blok 2:1, blok 3:1 dsb). Pada bentuk blok
jantung inkomplit lainnya, terdapat ulangan rangkaian denyut
dengan interval PR memanjang secara progresif sampai
denyut ventrikel hilang (fenomena Wenckebach). Interval PR
siklus jantung yang mengikuti tiap denyut yang hilang
biasanya normal atau sedikit memanjang (Gambar 29-11).
Kadang-kadang satu cabang berkas His terganggu,
mengakibatkan blok cabang berkas kanan atau kiri. Pada blok
cabang berkas (bundle branch block), eksitasi berjalan secara
normal ke bawah berkas pada sisi yang utuh dan kemudian
menjalar balik melalui otot untuk mengaktifkan ventrikel pada
sisi yang mengalami blok. Karena itu frekuensi ventrikel
normal, tetapi kompleks QRS memanjang dan berubah bentuk
(Gambar 29-11). Blok dapat juga terjadi di fasikulus anterior
atau posterior cabang berkas kiri, menimbulkan kondisi yang
disebut hemiblok atau blok fasikulus. Hemi-blok anterior kiri
menimbulkan deviasi sumbu listrik kiri abnormal pada kurva
EKG, sedangkan hemiblok posterior kiri menghasilkan deviasi
sumbu kanan abnormal. Tidak jarang didapatkan kombinasi
blok fasikulus dan cabang (blok bifasikular atau trifasikular).
Elektrogram berkas His memungkinkan analisis rinci lokasi
blok bila terdapat kerusakan dalam sistem penghantar.
FOKUS EKSITASI EKTOPIK
Pada keadaan normal, sel miokardium tidak melepaskan
muatan listrik secara spontan, dan kecil kemungkinannya
terjadi pelepasan muatan spontan oleh berkas His dan
 BAB 29 Asal Denyut Jantung & Aktivitas Listrik Jantung 531

sistem Purkinje karena pelepasan muatan listrik pemacu nodus II

SA lebih cepat daripada kecepatan pelepasan muatan spontan
kedua sistem ini. Meskipun demikian, pada keadaan abnormal,
serat His-Purkinje atau serat miokardium dapat melepas muatan
secara spontan. Pada kondisi ini, jantung dikatakan mengalami
peningkatan automatisitas. Bila suatu fokus ektopik yang mudah
terangsang melepaskan muatan listrik, hasilnya adalah denyut
yang terjadi sebelum denyut jantung berikut yang diharapkan
Ekstrasistol atrium
dan mengganggu irama jantung untuk sementara (ekstrasistol
atau denyut prematur atrium, nodus, atau ventrikel). Bila fokus II
tersebut melepaskan muatan listrik berulang kali pada frekuensi
yang lebih tinggi daripada nodus SA, akan dihasilkan takikardia
yang cepat dan teratur (takikardia paroksismal atrium, ventrikel,
atau nodus atau flutter atrium).

MASUK KEMBALI (REENTRY)

Penyebab aritmia paroksismal yang lebih sering adalah
Takikardia atrium
kerusakan hantaran yang membuat gelombang eksitasi menjalar
secara kontinu di dalam sirkuit tertutup (gerakan sirkus).
Misalnya, bila terdapat blok sementara pada satu sisi bagian
sistem penghantar, maka impuls dapat berjalan ke bawah sisi
yang lain. Bila kemudian blok menghilang, impuls mungkin
V1
dihantarkan ke arah yang berlawanan pada sisi yang sebelumnya
mengalami blok, kembali ke asal dan kemudian turun lagi, Flutter atrium
membuat gerakan sirkus. Contoh seperti ini dalam cincin
jaringan diperlihatkan pada Gambar 29-12. Bila pemasukan
kembali tersebut terjadi di dalam nodus AV, aktivitas yang
masuk kembali menyebabkan depolarisasi atrium dan
V1
menghasilkan denyut atrium yang disebut denyut pantulan/
gema (echo). Selain itu, aktivitas yang masuk kembali di nodus Fibrilasi atrium
menjalar balik ke bawah ke ventrikel, menghasilkan takikardia GAMBAR 29-13 Aritmia atrium. Ilustrasi memperlihatkan
nodus paroksismal. Gerakan sirkus dapat juga terjadi dalam serat sebuah denyut atrium prematur dengan gelombang P-nya menimpa
otot atrium atau ventrikel. Pada individu dengan berkas gelombang T denyut sebelumnya (tanda panah); takikardia atrium;
tambahan abnormal jaringan penghantar yang menghubungkan flutter atrium dengan blok AV 4:1, dan fibrilasi atrium dengan
atrium dan ventrikel (berkas Kent), aktivitas sirkus dapat ketidakteraturan total frekuensi ventrikel. (Disalin dengan izin dari
berjalan satu arah melalui nodus AV dan dengan arah lain Goldschlager N, Goldman MJ: Principles of Clinical Electrocardiography, 13th ed.
melalui berkas, sehingga melibatkan atrium dan ventrikel. Semula diterbitkan oleh Appleton & Lange. Hak Cipta © 1989 pada McGraw-Hill.)

ARITMIA ATRIUM
Eksitasi yang menyebar dari fokus independen yang
melepaskan muatan listrik di atrium merangsang nodus AV
sebelum waktunya dan dihantarkan ke ventrikel. Gelombang
P ekstra-sistol atrium adalah gelombang abnormal, tetapi
GAMBAR 29-12 Depolarisasi suatu cincin otot jantung. Secara
normal impuls menyebar ke kedua arah dalam cincin (kiri) dan
jaringan tepat di belakang tiap cabang impuls berada dalam
keadaan refrakter. Bila terdapat blok sementara di satu sisi
(tengah), maka impuls dari sisi lain berjalan mengelilingi cincin, dan
bila blok sementara sekarang telah hilang (kanan), maka impuls
melalui daerah ini dan terus melingkar tak-terbatas (gerakan sirkus).
konfigurasi QRST biasanya normal (Gambar 29–13). Eksitasi
mungkin mendepolarisasi nodus SA, yang harus mengalami
repolarisasi dan kemudian depolarisasi ke ambang letup
sebelum dapat memulai denyut normal berikutnya. Akibatnya,
terdapat jeda antara ekstrasistol dan denyut normal berikutnya
yang biasanya sama dengan panjang interval antara denyut
normal yang mendahului ekstrasistol, dan irama mengalami
"penyetelan ulang" (lihat bawah).
Takikardia atrium terjadi ketika suatu fokus atrium melepas
muatan listrik secara teratur atau terdapat aktivitas re-entrant
(masuk kembali) yang menghasilkan denyut sampai 220/menit.
Kadang-kadang, khususnya pada pasien yang diberi digitalis,
takikardia berkaitan dengan blokatrioventrikel dalam derajat
tertentu (takikardia atrium paroksismal dengan blok).
Pada flutter atrium, frekuensi denyut atrium mencapai
200-350/mnt (Gambar 29-13). Pada bentuk tersering dari
aritmia ini, terjadi gerakan sirkus besar berlawanan arah
jarum jam di atrium kanan. Hal ini menghasilkan gambaran
532 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
khas pola gigi gergaji gelombang flutter akibat kontraksi
atrium. Flutter atrium hampir selalu disebabkan oleh blok
AV 2:1 atau lebih besar, karena pada orang dewasa nodus AV
tidak dapat menghantarkan lebih dari 230 impuls per menit.
Pada fibrilasi atrium, atrium berdenyut sangat cepat (300
—500/mnt) secara sama sekali tidak teratur dan kacau. Karena
nodus AV melepas muatan listrik dengan interval tidak
teratur, maka ventrikel berdenyut dengan frekuensi amat tidak
teratur, biasanya 80-160/mnt (Gambar 29-13). Kelainan ini
dapat bersifat paroksismal atau kronik, dan pada sebagian
kasus tampaknya terdapat predisposisi genetik. Penyebab
fibrilasi atrium masih diperdebatkan, tetapi pada sebagian
besar kasus kelainan ini tampaknya disebabkan oleh
gelombang-gelombang eksitasi reentrant yang bersirkulasi di
kedua atrium. Namun, sebagian kasus fibrilasi atrium
paroksismal tampaknya disebabkan oleh lepas muatan dari
satu atau lebih fokus. Banyak dari fokus ini tampaknya terletak
di vena pulmonalis sampai sejauh 4 cm dari jantung. Serat-
serat otot atrium meluas sepanjang vena pulmonalis dan
merupakan asal muasal dari lepas muatan tersebut.
KONSEKUENSI ARITMIA ATRIUM
Ada kalanya ekstrasistol terjadi sekali-sekali pada kebanyak-
an orang normal dan tidak mempunyai makna patologik.
Pada takikardia paroksismal atrium dan flutter atrium,
frekuensi denyut ventrikel mungkin sedemikian tinggi
sehingga diastol terlalu singkat untuk pengisian ventrikel
dengan darah yang cukup di antara kontraksi. Akibatnya,
curah jantung berkurang dan muncul gejala gagal jantung.
Gagal jantung dapat juga mempersulit fibrilasi atrium bila
frekuensi denyut ventrikel tinggi. Asetilkolin yang
dilepaskan dari ujung saraf vagus menekan hantaran dalam
otot atrium dan nodus AV. Inilah sebabnya mengapa
perangsangan refleks lepas-muatan vagus dengan menekan
bola mata (refleks okulokardia) atau memijat sinus
karotikus sering mengubah takikardia dan kadang-kadang
flutter atrium menjadi irama sinus normal. Kemungkinan
lain, rangsangan vagus meningkatkan derajat blok AV dan
secara mendadak menurunkan frekuensi denyut ventrikel.
Digitalis juga menekan hantaran AV dan dipergunakan
untuk menurunkan frekuensi ventrikel yang cepat pada
fibrilasi atrium.
ARITMIA VENTRIKEL
Denyut prematur yang berasal dari fokus ektopik ventrikel
biasanya mempunyai pemanjangan kompleks QRS yang
berbentuk aneh (Gambar 29-14) karena penyebaran lambat
impuls dari fokus melalui otot ventrikel ke bagian ventrikel
lainnya. Biasanya denyut tersebut tidak mampu merangsang
berkas His, karena itu tidak terjadi hantaran arah mundur
(retrograd) ke atrium. Sementara itu, impuls nodus SA normal
berikutnya menyebabkan depolarisasi atrium. Gelombang P
biasanya terkubur dalam QRS ekstrasistol. Bila impuls normal
mencapai ventrikel, impuls tersebut tetap berada dalam
periode refrakter setelah depolarisasi dari fokus ektopik.
VPB
Rehat
komp.
N N N P N
GAMBAR 29-14 Atas: Denyut prematur ventrikel (DPV). Garis di
bawah rekaman menggambarkan jeda kompensasi dan mem-
perlihatkan bahwa lama denyut prematur ditambah lama denyut
normal sebelumnya sama dengan lama 2 denyut normal. Bawah:
Takikardia ventrikel.
Meskipun demikian, impuls kedua dari nodus SA meng-
hasilkan denyut normal. Jadi, denyut prematur ventrikel
diikuti oleh jeda kompensasi yang sering lebih lama
dibandingkan dengan jeda setelah ekstrasistol atrium. Lebih
lagi, denyut prematur ventrikel tidak mengganggu pelepasan
muatan listrik nodus SA yang teratur, sedangkan denyut
prematur atrium sering mengganggu dan “menyetel ulang”
irama normal.
Denyut prematur atrium dan ventrikel tidak cukup kuat
untuk menghasilkan denyut di pergelangan tangan bila
terjadi pada awal diastol, saat ventrikel belum mempunyai
cukup waktu terisi darah dan otot ventrikel tetap dalam
periode refrakter relatif. Bahkan mungkin saja katup aorta
dan pulmonalis tidak terbuka, dan pada kasus ini, selain itu,
tidak ada bunyi jantung kedua.
Takikardia paroksismal ventrikel (Gambar 29-14) pada
dasarnya adalah serangkaian depolarisasi ventrikel yang
cepat dan teratur yang biasanya karena gerakan sirkus yang
melibatkan ventrikel. Torsade de pointes adalah suatu
bentuk takikardia ventrikel dengan morfologi QRS yang
bervariasi (Gambar 29-15). Takikardia yang berasal dari atas
ventrikel (takikardia supraventrikel misalnya takikardia
nodai paroksismal) dapat dibedakan dari takikardia ventrikel
paroksismal dengan menggunakan EBH; pada takikardia
supraventrikel, terdapat defleksi berkas His (H), sedangkan
pada takikardia ventrikel tidak ada. Denyut prematur
ventrikel biasa didapati dan, tanpa adanya penyakit iskemia
jantung, biasanya tidak berbahaya. Takikardia ventrikel lebih
serius karena curah jantung berkurang, dan fibrilasi ventrikel
kadang-kadang merupakan penyulit takikardia ventrikel.
Pada fibrilasi ventrikel (Gambar 29-15), serat otot
ventrikel berkontraksi dengan sangat tidak teratur dan tidak

Irama sinus
Torsade de pointes
Fibrilasi ventrikel
dan irama sinus
GAMBAR 29-15 Rekaman yang diperoleh dari sebuah
impian kardioverter-defibrilator pada seorang anak laki-laki 12
tahun dengan sindrom QT panjang kongenital yang kolaps selagi
menjawab sebuah pertanyaan di sekolah. Atas: Irama sinus normal
dengan interval QT panjang. Tengah: Torsade de pointes. Bawah:
Fibrilasi ventrikel dengan lepas-muatan defibrilator, yang diprogram
efektif karena pelepasan muatan listrik sangat cepat dari
fokus ektopik ventrikel atau gerakan sirkus. Fibrilasi
ventrikel, seperti fibrilasi atrium, terlihat seperti “sekantong
cacing” yang sedang bergetar. Fibrilasi ventrikel dapat
ditimbulkan oleh syok listrik atau suatu ekstrasistol selama
interval kritis, periode rentan (vulnerable period). Periode
rentan ini bersamaan waktunya dengan bagian tengah
gelombang T, yaitu terjadi ketika sebagian miokardium
ventrikel berdepolarisasi, sebagian repolarisasi inkomplit,
dan sebagian repolarisasi komplit. Ini adalah kondisi yang
hebat yang menyebabkan masuk kembali dan gerakan sirkus.
Ventrikel yang mengalami fibrilasi tidak dapat memompa
darah secara efektif, dan sirkulasi darah berhenti. Karena itu,
tanpa adanya penanganan darurat, fibrilasi ventrikel yang
berlangsung lebih dari beberapa menit adalah fatal. Penyebab
paling sering mati mendadak pada penderita infark
miokardium adalah fibrilasi ventrikel.
SINDROM QT PANJANG
Indikasi adanya kerentanan jantung selama repolarisasi
adalah kenyataan bahwa pada pasien yang interval QT-
nya memanjang, repolarisasi jantung ireguler dan insidens
aritmia ventrikel dan kematian mendadak meningkat.
Sindrom ini dapat disebabkan oleh sejumlah obat berbeda,
oleh kelainan elektrolit, dan oleh iskemia miokardium.
Sindrom ini juga dapat bersifat kongenital. Mutasi di
delapan gen berbeda pernah dilaporkan menyebabkan
BAB 29 Asal Denyut Jantung & Aktivitas Listrik Jantung 533
Discharge
7,5 dtk setelah dimulainya takikardia ventrikel, mengubah irama
jantung menjadi irama sinus. Anak laki-laki tersebut tersadar dalam 2
menit tanpa sekuele neurologik. (Disalin dengan izin dari Moss AJ, Daubert JP:
Images in clinical medicine. Internal ventricular fibrillation. N Engl J Med
2000;342:398.)
sindrom ini. Enam mutasi menyebabkan berkurangnya
fungsi berbagai kanal K+ akibat perubahan struktur; satu
menghambat kanal K+ dengan mengurangi isoform ankirin
yang menghubungkan kanal dengan sitoskeleton; dan satu
meningkatkan fungsi kanal Na+ jantung. Sindrom QT
panjang dibahas di Boks Klinis 5-5.
HANTARAN AV YANG DIPERCEPAT
Suatu fenomena menarik yang terlihat pada sejumlah
individu normal yang rentan terkena serangan aritmia
atrium paroksismal adalah hantaran AV yang dipercepat
(sindrom Wolff-Parkinson-White). Dalam keadaan normal,
satu-satunya lintasan penghantar antara atrium dan ventrikel
adalah nodus AV. Pengidap sindrom Wolff-Parkinson-
White mempunyai tambahan hubungan jaringan nodus atau
otot yang menyimpang (berkas Kent) antara atrium dan
ventrikel. Berkas ini menghantar lebih cepat dibandingkan
hantaran nodus AV yang lambat, dan satu ventrikel
terangsang lebih dulu. Manifestasi pengaktifannya ber-
gabung dengan pola QRS yang normal dan menghasilkan
interval PR yang pendek dan pemanjangan defleksi QRS
yang tidak mulus pada bagian atasnya (Gambar 29-16),
dengan interval normal antara permulaan gelombang P dan
akhir kompleks QRS (“interval PJ”). Takikardia paroksismal
atrium yang terlihat pada sindrom ini sering mengikuti
denyut prematur atrium. Denyut ini dihantarkan secara
normal sampai ke nodus AV tetapi menyebar ke ujung
534 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
P J
GAMBAR 29-16 Hantaran AV yang dipercepat. Atas: Denyut
sinus normal. Tengah: Interval PR pendek; kompleks QRS lebar, kabur;
interval PJ normal (sindrom Wolff-Parkinson-White). Bawah: Interval
PR pendek, kompleks QRS normal (sindrom Lown-Ganong-Levine.
(Disalin dengan izin dari Goldschlager N. Goldman MJ: Principles of Clinical
Electrocardiography, 13th ed. Semula diterbitkan oleh Appleton & Lange. Hak Cipta ©
1990 pada McGraw-Hill.)
ventrikel dari berkas yang menyimpang tersebut, dan impuls
dihantarkan berbalik arah ke atrium. Dengan demikian, terjadi
gerakan sirkus. Yang lebih jarang, denyut prematur atrium
mendapatkan bahwa nodus AV refrakter, tetapi mencapai
ventrikel melalui berkas Kent, membuat gerakan sirkus dengan
impuls berjalan dari ventrikel ke atrium melalui nodus AV.
Pada beberapa keadaan, sindrom Wolff-Parkinson-White
bersifat familial. Pada dua keluarga yang menderita sindrom
ini, dijumpai mutasi di sebuah gen yang menyandi suatu
protein kinase yang diaktifkan oleh AMP. Diper-kirakan
kinase ini secara normal berperan dalam supresi jalur-jalur
atrioventrikel abnormal selama perkembangan masa janin.
Serangan takikardia paroksismal supraventrikular, biasa-
nya takikardia nodus, terlihat pada individu dengan interval
PR yang pendek dan kompleks QRS normal (sindrom Lown-
Ganong-Levine). Pada kelainan ini, depolarisasi diperkirakan
berjalan dari atrium ke ventrikel melalui berkas yang
menyimpang yang melalui nodus AV tetapi memasuki sistem
hantar intraventrikel distal terhadap nodus.
TERAPI UNTUK ARITMIA
Tersedia banyak jenis obat yang berguna dalam pengobatan
aritmia karena obat-obat ini memperlambat hantaran dalam
sistem penghantar dan miokardium. Hal ini menekan
aktivitas ektopik dan mengurangi kesenjangan antara jalur
normal dan jalur masuk kembali sehingga reentry tidak
terjadi. Obat yang memengaruhi kanal Na+ (mis. kuinidin)
dapat memperlambat ICa dan memperlama masa refrakter
(mis. kuinidin, disopiramid), menghambat Itanpa memper-
panjang masa refrakter (mis. fekainid, propafenon), atau
mempersingkat masa refrakter pada sel yang terdepolarisasi
(mis. lidokain, meksilitin). Obat yang membidik kanal K+
dapat memperlama masa refrakter (mis. amiodaron, sotalol,
dofetilid). Obat yang menghambat kanal Ca2+ tipe L dapat
memperlambat pemacu SA dan hantaran AV (mis. nifedipin,
verapamil, diltiazem). Yang terakhir, obat-obat yang meng-
hambat reseptor adrenergik β dapat mengurangi pengaktifan
leaL (mis. propranolol, metoprolol). Yang menarik, sekarang
menjadi jelas bahwa pada sebagian pasien obat-obat tersebut
dapat bersifat proaritmik, bukannya antiaritmik; yaitu obat-obat
itu juga dapat menyebabkan bermacam-macam aritmia. Dengan
demikian, pemantauan yang cermat dan prosedur alternatif
sangat penting jika menggunakan obat-obat anti-aritmia.
Salah satu terapi alternatif adalah ablasi lintasan reentrant
dengan kateter radiofrekuensi. Kateter dengan elektroda pada
ujungnya dapat dimasukkan ke dalam rongga-rongga jantung
dan daerah di sekitarnya dan digunakan untuk memetakan
lokasi pasti fokus ektopik atau berkas aksesori yang bertanggung
jawab menghasilkan takikardia supraventrikel dan reentry.
Lintasan ini kemudian dapat dipotong dengan melewatkan arus
radiofrekuensi dengan ujung kateter yang ditempatkan dekat
berkas atau fokus. Di tangan yang terampil, bentuk pengobatan
ini dapat sangat efektif dan hanya menyebabkan sedikit
penyulit. Teknik ini terutama bermanfaat pada kelainan yang
menyebabkan takikardia supraventrikel, termasuk sindrom
Wolff-Parkinson-White dan flutter atrium. Teknik ini juga
digunakan untuk melenyapkan fokus-fokus di vena-vena
pulmonalis yang menyebabkan fibrilasi atrium paroksismal.
GAMBARAN ELEKTROKARDIOGRAFI
PADA PENYAKIT JANTUNG DAN
SISTEMIK LAIN
INFARK MIOKARDIUM
Bila suplai darah ke bagian miokardium diganggu, terdapat
perubahan besar dalam miokardium yang menyebabkan
perubahan ireversibel dan kematian sel-sel otot. EKG sangat
berguna untuk mendiagnosis iskemia dan menentukan
lokasi daerah infark. Peristiwa listrik yang mendasari dan
hasil perubahan elektrokardiografi bersifat rumit, dan di sini
hanya dapat disajikan secara singkat.
Tiga kelainan utama yang menyebabkan perubahan
elektrokardiografi pada infark miokardium akut diringkas
dalam Tabel 29-3. Perubahan pertama—repolarisasi cepat
abnormal setelah lepas muatan listrik serat otot yang infark
TABEL 29–3 Ringkasan tiga abnormalitas utama
polarisasi membran yang terkait dengan infark
miokardium.
Hasil Perubahan
Kelainan pada EKG pada Sadapan
Sel Infark Aliran Arus di atas Infark
Repolarisasi Keluar dari Infark Elevasi
cepat segmen ST
Potensi membran Masuk ke Infark Depresi segmen TQ
Istirahat Menurun (bermanifestasi
sebagai elevasi
segmen ST)
Delayed Keluar dari Infark Elevasi
depolarization segmen ST

sebagai hasil akselerasi pembukaan kanal K+—timbul
beberapa detik setelah oklusi arteri koronaria pada binatang
percobaan. Hal itu berlangsung hanya beberapa menit,
tetapi sebelum berlalu potensial membran istirahat serat
yang mengalami infark menurun sebab K+ intrasel turun.
Kurang lebih 30 menit kemudian, serat yang infark juga
II
III
aVR
aVL
aVF
V1–2
V3–4
V5–6
A B
GAMBAR 29-17 Ilustrasi diagramatik pola elektrokardiogram
serial pada infark anterior. A) Rekaman normal. B) Pola sangat dini
(beberapa jam setelah infark): Elevasi segmen ST pada I, aVL, dan
V3-6; depresi segmen ST resiprokal pada II, III dan aVF. C: Pola lebih
lanjut (beberapa jam sampai beberapa hari):Tampak gelombang Q
pada I, aVL, dan V5-6. Kompleks QRS tampak pada V3-4. Ini
menunjukkan bahwa infark transmural utama mendasari daerah
yang direkam oleh V3-4; perubahan segmen ST menetap tetapi pada
derajat yang lebih rendah, dan gelombang T mulai berbalik pada
sadapan dengan elevasi segmen ST. D: Pola lanjut (beberapa
BAB 29 Asal Denyut Jantung & Aktivitas Listrik Jantung 535
mulai berde-polarisasi lebih lambat daripada serat normal
sekelilingnya.
Ketiga perubahan ini menyebabkan arus listrik yang
menghasilkan elevasi segmen ST dalam sadapan elektro-
kardiografik yang direkam dengan elektroda di atas daerah
infark (Gambar 29-17). Akibat repolarisasi cepat dalam
C D E
hari sampai beberapa minggu): Gelombang Q dan kompleks QS
menetap, segmen ST isoelektrik, dan gelombang T simetris dan amat
terbalik pada sadapan yang mempunyai elevasi segmen ST dan
tinggi pada sadapan yang mempunyai depresi ST. Pola ini dapat
menetap seumur hidup pasien. E: pola sangat lanjut: Ini mungkin
didapat pada beberapa bulan sampai beberapa tahun setelah infark.
Gelombang Q abnormal dan kompleks QS menetap. Gelombang T
bertahap kembali ke normal. (Disalin dengan izin dari Goldschlager N,
Goldman MJ: Principles ofClinical Electrocardiography, 13th ed. Semula diterbitkan
oleh Appleton & Lange. Hak Cipta © 1989 pada McGraw-Hill.)
536 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular

Rekaman normal (K+ plasma 4-5,5 meq/L). Interval PR = 0,16 detik; interval QRS =
0,06 detik; interval QT = 0,4 detik (normal untuk anggapan frekuensi denyut jantung 60).

Hiperkalemia (K+ plasma ±7,0 meq/L). Interval PR dan QRS dalam batas normal.
Terdapat gelombang T sangat tinggi, ramping.

Hiperkalemia (K+ plasma ±8,5 meq/L). Tidak ada bukti aktivitas atrium; kompleks QRS
lebar dan tidak mulus dan interval QRS melebar menjadi 0,2 detik. Gelombang T tetap
tinggi dan ramping. Peningkatan kadar K+ plasma lebih lanjut dapat menghasilkan
takikardia ventrikel dan fibrilasi ventrikel.

R
Hipokalemia (K+ plasma ±3,5 meq/L). Interval PR = 0,2 detik; interval QRS 0,06 detik;
depresi segmen ST. Gelombang U menonjol sekarang tampak segera setelah T.
Interval QT yang sebenarnya tetap 0,4 detik. Bila gelombang U secara salah dianggap
P T U sebagai bagian T, maka akan terukur pemanjangan interval QT palsu 0,6 detik.

Hipokalemia (K+ plasma ±2,5 meq/L). Interval PR memanjang mencapai 0,32 detik;
segmen ST depresi; gelombang T terbalik; tampak gelombang U menonjol. Interval QT
U yang sebenarnya tetap normal.
T

GAMBAR 29-18 Hubungan kadar K+ plasma dan EKG, dengan menganggap bahwa kadar Ca2+ normal. Kompleks pada diagram
adalah sadapan epikardial ventrikel kiri. (Disalin dengan izin dari Goldman MJ: Principles of Clinical Electrocardiography, 12th ed. Semula diterbitkan oleh
Appleton & Lange. Hak Cipta © 1986 pada McGraw-Hill.)

daerah infark, maka potensial membran daerah ini lebih
besar daripada daerah normal selama bagian akhir
repolarisasi, membuat daerah normal relatif negatif
terhadap infark. Di luar sel arus mengalir keluar dari infark
ke daerah normal (karena, berdasarkan konvensi, arus
mengalir dari positif ke negatif). Arus ini mengalir menuju
elektroda di atas daerah yang cedera, menyebabkan
peningkatan positif antara gelombang S dan T pada EKG.
Demikian juga, depolarisasi lambat pada sel yang
mengalami infark menjadi relatif positif terhadap jaringan
sehat (Tabel 29-3) selama repolarisasi awal, dan hasilnya
juga elevasi segmen ST. Perubahan lainnya, penurunan
potensial membran istirahat selama diastol, menyebabkan
arus listrik mengalir ke tempat infark selama diastol
ventrikel. Hasil dari aliran listrik ini adalah depresi segmen
TQ pada kurva EKG. Meskipun demikian, pengaturan
listrik pada rekaman EKG sedemikian rupa sehingga
depresi segmen TQ direkam sebagai elevasi segmen ST.
Jadi, tanda khusus infark akut miokardium adalah elevasi
segmen ST pada sadapan di atas daerah infark (Gambar 29-
17). Sadapan di sisi jantung yang berlawanan memper-
lihatkan depresi segmen ST.
Sesudah beberapa hari atau minggu, kelainan segmen ST
berkurang. Otot yang mati dan jaringan parut tidak
beraktivitas listrik lagi. Karena itu daerah infark relatif
negatif terhadap miokardium normal selama sistol, dan gagal
membuat kepositifan pada kompleks EKG. Manifestasi
negativitas ini beragam dan samar. Perubahan yang sering
terjadi antara lain munculnya gelombang Q di beberapa
sadapan yang sebelumnya tidak ada dan peningkatan ukuran
gelombang Q normal pada sadapan lainnya, meskipun juga
tampak infark gelombang non Q\non-Qwave infarcts).
Infark ini cenderung kurang parah, tetapi terdapat insidens
reinfark tinggi. Temuan lain pada infark ventrikel kiri
anterior adalah “kegagalan kemajuan gelombang R”; yaitu
gelombang R tidak menunjukkan peningkatan amplitudo
pada sadapan prekordial sewaktu elektroda bergerak dari
kanan ke kiri di atas ventrikel kiri. Bila septum mengalami
infark, maka sistem hantaran dapat rusak yang menyebabkan
blok cabang berkas atau bentuk lain blok jantung.

Infark miokardium sering dipersulit oleh aritmia
ventrikel yang serius, dengan ancaman fibrilasi ventrikel dan
kematian. Pada binatang percobaan dan mungkin juga pada
manusia, aritmia ventrikel terjadi selama tiga periode.
Selama 30 menit pertama infark, sering terjadi aritmia yang
disebabkan oleh reentry. Kemudian timbul periode yang
relatif bebas aritmia, tetapi mulai 12 jam setelah terjadi infark
terjadi aritmia yang disebabkan oleh peningkatan
otomatisitas. Aritmia yang terjadi 3 hari sampai beberapa
minggu sesudah infark lagi-lagi biasanya disebabkan oleh
reentry. Perlu dicatat dalam hal ini, bahwa infark yang
merusak bagian epikardial miokardium mengganggu saraf
simpatis, menghasilkan kepekaan yang berlebihan terhadap
katekolamin akibat denervasi pada area di luar infark.
Kemungkinan lain, lesi endokardium dapat secara selektif
mengganggu serat vagus, sehingga tidak ada yang
mengimbangi efek serat simpatis.
EFEK PERUBAHAN KOMPOSISI
ION DARAH
Perubahan konsentrasi Na+ dan K+ dalam cairan ekstrasel
diharapkan memengaruhi potensial serat miokardium,
karena aktivitas listrik jantung bergantung pada distribusi
ion-ion tersebut melintasi membran sel otot. Secara klinis,
penurunan kadar Na+ plasma dapat berkaitan dengan
kompleks EKG voltase rendah, tetapi perubahan kadar K+
plasma menyebabkan kelainan jantung berat. Hiperkalemia
sangat berbahaya dan dapat mematikan karena efeknya pada
jantung. Dengan meningkatnya kadar K+ plasma, perubahan
pertama pada EKG adalah tampaknya gelombang T dengan
puncak tinggi, suatu manifestasi perubahan repolarisasi
(Gambar 29-18). Pada kadar K+ yang lebih tinggi, terjadi
paralisis atrium dan pemanjangan kompleks QRS. Mungkin
terjadi aritmia ventrikel. Potensial membran istirahat serat
otot menurun dengan adanya peningkatan konsentrasi K+
ekstrasel. Serat menjadi tidak peka rangsang, dan akhirnya
jantung berhenti dalam diastol. Hal sebaliknya, penurunan
kadar K+ plasma menyebabkan pemanjangan interval PR,
gelombang U menonjol dan, kadang-kadang terbaliknya
gelombang T lanjut pada sadapan prakordial. Bila
gelombang T dan U bergabung, maka interval QT yang
seringkali tampak memanjang; bila gelombang T dan U
terpisah, interval QT yang sebenarnya tampak berdurasi
normal. Hipokalemia adalah keadaan serius, tetapi tidak
mematikan secepat hiperkalemia.
Kenaikan kadar Ca2+ ekstrasel meningkatkan kontrakti-
litas miokardium. Bila sejumlah besar Ca2+ diinfus ke binatang
percobaan, jantung kurang beristirahat selama diastol dan
berhenti dalam sistol (rigor kalsium). Namun, pada keadaan
klinis yang berkaitan dengan hiperkalsemia, kadar kalsium
dalam plasma jarang cukup tinggi untuk memengaruhi
jantung. Hipokalsemia menyebabkan pemanjangan segmen
ST dan akibatnya pemanjangan interval QT, suatu perubahan
yang juga dihasilkan oleh fenotiazin dan obat antidepresan
trisiklik dan bermacam-macam penyakit susunan saraf pusat.
BAB 29 Asal Denyut Jantung & Aktivitas Listrik Jantung 537
RINGKASAN BAB
■ Kontraksi di jantung dikontrol melalui suatu jenjang sinyal
listrik teratur yang berasal dari sel-sel pemacu di nodus
sinoatrium (SA) dan dialirkan melalui jalur-jalur atrium
antarnodus ke nodus atrioventrikel (AV), berkas His, serat
Purkinje, dan ke semua bagian ventrikel.
■ Sebagian besar sel jantung memiliki potensial aksi yang
mencakup depolarisasi cepat, repolarisasi cepat awal,
pendataran, dan repolarisasi lambat untuk kembali ke
potensial istirahat. Perubahan-perubahan ini terjadi karena
rangkaian aktivasi dan inaktivasi kanal Na+, Ca2+, dan K+.
■ Dibandingkan dengan miosit biasa, sel-sel pemacu memiliki
urutan kejadian yang sedikit berbeda. Setelah repolarisasi ke
potensial istirahat, terjadi depolarisasi lambat yang disebabkan
oleh suatu kanal yang dapat melewatkan Na+ dan K+. Sewaktu
funny current ini terus mendepolarisasi sel, kanal Ca2+
menjadi aktif untuk mendepolarisasi sel secara cepat. Fase
hiperpolarisasi kembali didominasi oleh kanal K+.
■ Penyebaran sinyal listrik dari sel ke sel berlangsung melalui
taut celah. Laju penyebaran bergantung pada fitur anatomis,
tetapi juga dapat berubah (hingga ke tingkat tertentu) oleh
impuls saraf.
■ Elektrokardiogram (EKG) adalah jumlah aljabar aktivitas
listrik jantung. EKG normal mencakup beberapa gelombang
dan segmen yang jelas, termasuk gelombang P (depolarisasi
atrium), kompleks QRS (depolarisasi ventrikel), dan
gelombang T (repolarisasi ventrikel). Berbagai aritmia dapat
dideteksi dalam rekaman EKG yang ireguler.
■ Karena kontribusi perpindahan ion dalam kontraksi otot
jantung, jaringan jantung peka terhadap komposisi ion dalam
darah. Yang paling serius adalah peningkatan [K+] yang dapat
menyebabkan kelainan jantung hebat, termasuk paralisis
atrium dan aritmia ventrikel.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban terbaik kecuali jika
dinyatakan lain.
1. Bagian mana dari EKG (mis. Gambar 29-5) yang sesuai
dengan depolarisasi ventrikel?
A. Gelombang P
B. Durasi QRS
C. Gelombang T
D. Gelombang U
E. Interval PR
2. Mana dari berikut yang normalnya memiliki “prapo-
tensial” yang mengalami depolarisasi lambat?
A. Nodus sinoatrium
B. Sel otot atrium
C. Berkas His
D. Serat Purkinje
E. Sel otot ventrikel
538 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular

3. Pada blok jantung derajat dua

A. kecepatan ventrikel lebih lambat daripada
kecepatan atrium.
B. kompleks EKG ventrikel mengalami distorsi.
C. terjadi peningkatan insidens takikardia ventrikel.
D. isi sekuncup berkurang.
E. curah jantung meningkat.
4. Arus yang disebabkan oleh pembukaan kanal mana
yang berperan dalam fase repolarisasi potensial aksi
serat otot ventrikel?
A. kanal Na+
B. kanal Cl−
C. kanal Ca2+
D. kanal K+
E. kanal HCO3−
5. Pada blok jantung sempurna
A. pasien dapat pingsan karena atrium tidak mampu
memompa darah ke dalam ventrikel.
B. sering terjadi fibrilasi ventrikel.
C. kecepatan atrium lebih rendah daripada kecepatan
ventrikel.
D. pasien dapat pingsan karena lamanya periode
ventrikel tidak berkontraksi.
DAFTAR PUSTAKA
Hile B: Ionic Channels of Excitable Membranes, 3rd ed. Sinauer
Associates, Inc., 2001.
Jackson WF: Ion channels and vascular tone. Hypertension
2000;35:173.
Jessup M, Brozena S: Heart failure. N Engl J Med 2003;348:2007.
Katz, AM: Physiology of the Heart, 4th ed. Lippincott Williams and
Wilkins, 2006.
Morady F: Radiofrequency ablation as treatment for cardiac
arrhythmias. N Engl J Med 1999;340:534.
Nabel EG: Genomic medicine: cardiovascular disease. N Engl J Med
2003;349:60.
Opie, LH: Heart Physiology from Cell to Circulation. Lipincott
Williams and Wilkins, 2004.
Roder DM: Drug-induced prolongation of the Q-T interval. N Engl
J Med 2004;350:1013.
Rowell LB: Human Cardiovascular Control. Oxford University Press,
1993.
Wagner GS: Marriott’s Practical Electrocardiography, 10th ed.
Lippincott Williams and Wilkins, 2000.
 30
B A B

Jantung Sebagai Pompa

T U J U A N ■ Menjelaskan bagaimana pola kontraksi dan relaksasi yang berurutan dl jantung

menghasilkan pola normal aliran darah.
Setelah mempelajari bab ini,
■ Memahami perubahan tekanan, volume, dan aliran yang terjadi selama
Anda seyogianya mampu: siklus jantung.
■ Menjelaskan dasar terjadinya denyut arteri, bunyi jantung, dan murmur.
■ Menjelaskan cara-cara untuk meningkatkan curah jantung pada kebutuhan
fisiologik tertentu untuk menambah pasokan oksigen ke jaringan, misalnya saat
olahraga.
■ Menjelaskan bagaimana kerja jantung sebagai pompa dapat terganggu
akibat keadaan penyakit tertentu.

PENDAHULUAN
Tentu saja, aktivitas listrik jantung yang dibahas di bab
sebelumnya dirancang untuk melayani peran fisiologik
utama jantung—untuk memompa darah melalui paru,
tempat terjadinya pertukaran gas, dan kemudian ke bagian
tubuh lainnya (Boks Klinis 30-1). Hal ini dicapai ketika
proses depolarisasi teratur yang dijelaskan di bab
sebelumnya memicu suatu gelombang kontraksi yang
menyebar melalui miokardium. Di masing-masing serat
otot, kontraksi dimulai tepat setelah depolarisasi dan
bertahan sampai sekitar 50 mdet setelah repolarisasi selesai
(lihat Gambar 5-15). Sistol atrium mulai setelah gelombang
P elektrokardiogram (EKG); sistol ventrikel dimulai dekat
akhir gelombang R dan berakhir tepat setelah gelombang T.
Di bab ini kita akan membahas bagaimana perubahan
dalam kontraksi ini menimbulkan perubahan sekuensial
dalam tekanan dan aliran di rongga-rongga jantung dan
pembuluh darah, dan karenanya mendorong darah sesuai
kebutuhan keseluruhan tubuh akan oksigen dan nutrien.
Perlu dicatat bahwa istilah tekanan sistolik di sistem
vaskular mengacu kepada tekanan puncak yang tercapai
selama sistol, bukan tekanan rerata; demikian juga, tekanan
diastolik mengacu kepada tekanan terendah selama diastol.

PERISTIWA MEKANIS terutama saat kecepatan denyut jantung lambat—daun katup

PADA SIKLUS JANTUNG
PERISTIWA PADA DIASTOL AKHIR
Pada akhir diastol, katup mitralis (bikuspid) dan
trikuspidalis antara atrium dan ventrikel (katup atrio-
ventrikel [AV]) terbuka dan katup aorta dan pulmonalis
tertutup. Darah mengalir ke dalam jantung sepanjang
diastol, mengisi atrium dan ventrikel. Kecepatan pengisian
berkurang seiring dengan mengembangnya ventrikel, dan
atrioventrikel (AV) bergeser ke arah posisi tertutup (Gambar
30-1). Tekanan di ventrikel tetap rendah. Sekitar 70%
pengisian ventrikel terjadi secara pasif selama diastol.
SISTOL ATRIUM
Kontraksi atrium mendorong darah ke dalam ventrikel.
Kontraksi otot atrium yang mengelilingi orifisium vena kava
superior dan inferior dan vena pulmonalis mempersempit
lubang orifisium-orifisium tersebut, dan kelembaman darah
yang bergerak ke arah jantung cenderung menahan darah di

539
540 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
BOKS KLINIS 30-1
Gagal Jantung
Gagal (payah) jantung terjadi ketika jantung tidak mampu
memompa darah dalam jumlah yang memadai untuk
kebutuhan jaringan. Keadaan ini dapat bersifat akut dan
berkaitan dengan kematian mendadak, atau kronik. Kegagalan
mungkin terutama mengenai ventrikel kanan (kor pulmonale),
tetapi umumnya mengenai ventrikel kiri yang lebih besar dan
tebal, atau kedua ventrikel. Gagal jantung juga dapat bersifat
diastolik atau sistolik. Pada gagal sistolik, isi sekuncup
berkurang karena kontraksi ventrikel lemah. Hal ini menyebab-
kan peningkatan volume ventrikel sistolik akhir, sehingga fraksi
ejeksi turun dari 65% hingga serendah 20%. Respons awal
terhadap kegagalan adalah pengaktifan gen-gen yang
menyebabkan hipertrofi miosit jantung, dan penebalan dinding
ventrikel (remodeling jantung). Pengisian sistem arteri yang
tidak sempurna menyebabkan peningkatan lepas-muatan
sistem saraf simpatis dan peningkatan sekresi renin dan
aldosteron, sehingga Na+ dan air tertahan. Respons-respons ini
pada awalnya bersifat kompensatorik, tetapi akhirnya keadaan
jantung memburuk dan ventrikel mengalami dilatasi.
Pada gagal diastolik, fraksi ejeksi pada awalnya dipertahan-
kan, tetapi elastisitas miokardium berkurang sehingga
pengisian selama diastol juga berkurang. Hal ini menyebabkan
isi sekuncup menjadi tidak adekuat dan terjadi remodeling
jantung serta retensi Na+ dan air seperti pada gagal sistolik.
Perlu dicatat bahwa kurang adekuatnya curah jantung pada
gagal jantung mungkin bersifat relatif dan bukan absolut. Jika
terdapat suatu fistula arteriovena besar, pada tirotoksikosis dan
defisiensi tiamin, curah jantung mungkin meningkat secara
absolut, tetapi tetap belum memadai untuk memenuhi
kebutuhan jaringan (gagal high-output).
dalamnya. Namun, meskipun terdapat pengaruh-pengaruh
inhibitorik ini, terjadi sedikit regurgitasi darah ke dalam vena.
SISTOL VENTRIKEL
Pada permulaan sistol ventrikel, katup mitralis dan trikuspi-
dalis (AV) menutup. Otot ventrikel pada mulanya hanya
sedikit memendek, tetapi tekanan intraventrikel meningkat
secara tajam sewaktu miokardium menekan darah di dalam
ventrikel (Gambar 30-2). Periode kontraksi ventrikel iso-
volumetrik (isovolumik, isometrik) ini berlangsung sekitar
0,05 detik, sampai tekanan di ventrikel kanan dan kiri
melebihi tekanan di aorta (80 mm Hg; 10,6 kPa) dan arteri
pulmonalis (10 mm Hg) dan katup aorta dan pulmonalis
terbuka. Selama kontraksi isovolumetrik, katup AV
menonjol ke dalam atrium, menyebabkan peningkatan
tekanan atrium yang kecil tetapi tajam (Gambar 30-3).
Saat katup aorta dan pulmonalis terbuka, dimulailah fase
penyemprotan ventrikel (ejeksi ventrikel). Penyemprotan
mula-mula berlangsung cepat, kemudian melambat seiring
dengan kemajuan sistol. Tekanan intraventrikel meningkat
sampai maksimum dan kemudian sedikit menurun sebelum
sistol ventrikel berakhir. Tekanan ventrikel kiri puncak adalah
sekitar 120 mm Hg, dan tekanan ventrikel kanan puncak adalah
KIAT TERAPEUTIK
Terapi gagal jantung kongestif ditujukan untuk
memperbaiki kontraktilitas jantung, mengobati gejala,
dan mengurangi beban pada jantung. Saat ini, terapi
paling efektif yang digunakan secara umum adalah
inhibisi produksi angiotensin II dengan penghambat
angiotensin-converting enzyme (ACE). Blokade efek
angiotensin II pada reseptor AT dengan antagonis non-
peptida juga berguna. Penghambatan produksi
angiotensin II atau efeknya juga mengurangi kadar
aldosteron darah dan mengurangi tekanan darah,
mengurangi afterload terhadap mana jantung harus
memompa. Efek aldosteron dapat semakin dikurangi
dengan pemberian penghambat reseptor aldosteron.
Penurunan tonus vena dengan nitrat atau hidralazin
meningkatkan kapasitas vena sehingga jumlah darah
yang kembali ke jantung berkurang, menurunkan
preload. Diuretika mengurangi kelebihan cairan. Obat
yang menghambat reseptor adrenergik β terbukti
mengurangi mortalitas dan morbiditas. Turunan digitalis
seperti digoksin secara klasik digunakan untuk mengatasi
gagal jantung kongestif karena kemampuannya
meningkatkan simpanan Ca2+ intrasel dan karenanya
menghasilkan efek inotropik positif, tetapi mereka kini
digunakan secara sekunder untuk mengobati disfungsi
sistolik dan perlambatan kecepatan ventrikel pada
pasien dengan fibrilasi atrium.
25 mm Hg atau lebih kecil. Pada akhir sistol, tekanan aorta
sebenarnya melebihi tekanan ventrikel, tetapi untuk jangka
waktu yang singkat momentum tetap mendorong darah. Katup
AV tertarik ke bawah oleh kontraksi otot ventrikel, dan tekanan
atrium turun. Saat istirahat, jumlah darah yang disemprotkan
oleh masing-masing ventrikel per denyut adalah 70—90 mL.
Volume ventrikel diastolik-akhir adalah sekitar 130 mL. Dengan
demikian, sekitar 50 mL darah tetap berada di masing-masing
ventrikel pada akhir sistol (volume ventrikel sistolik-akhir), dan
fraksi ejeksi (ejection Jraction), persen volume ventrikel
diastolik-akhir yang disemprotkan setiap denyut, adalah sekitar
65%. Fraksi ejeksi merupakan indeks fungsi ventrikel yang
bermanfaat. Besaran ini dapat diukur dengan menyuntikkan sel
darah merah berlabel radionuklida dan melakukan pencitraan
jumlah darah jantung pada akhir diastol dan akhir sistol
(angiokardiografi radionuklida seimbang), atau dengan
computed tomography.
DIASTOL AWAL
Setelah otot ventrikel berkontraksi penuh, tekanan ventrikel
yang sudah turun semakin cepat turun. Ini adalah periode
protodiastol. Periode ini berlangsung sekitar 0,04 detik.
Periode ini berakhir saat momentum darah yang
 BAB 30 Jantung Sebagai Pompa 541

A Sitosol Kontraksi ventrikel isovolumetrik Semprotan ventrikel

Darah mengalir keluar ventrikel

Atrium Atrium
relaksasi relaksasi

Ventrikel Ventrikel
berkontraksi berkontraksi

Katup AV: Tertutup Tertutup

Katup aorta
dan pulmonalis Tertutup Terbuka

B Diastol
Relaksasi ventrikel isovolumetrik Pengisian ventrikel
Darah mengalir ke dalam ventrikel

Atrium berkontraksi

Atrium Atrium Atrium

relaksasi relaksasi berkontraksi

Ventrikel
relaksasi Ventrikel Ventrikel
relaksasi relaksasi

Katup AV: Menutup Terbuka Terbuka

Katup aorta
dan pulmonalis: Menutup Menutup Menutup

GAMBAR 30-1 Pembagian siklus jantung: A) Sistol dan B) Diastol. Fase-fase siklus identik di kedua paruh jantung. Arah bagaimana
perbedaan tekanan menyebabkan terjadinya aliran ditandai oleh tanda panah; namun, perhatikan bahwa aliran tidak terjadi jika ada katup yang
mencegahnya. AV, atrioventrikel.

disemprotkan dikalahkan dan katup aorta dan pulmonalis
menutup sehingga timbul getaran sesaat di darah dan
dinding pembuluh-pembuluh darah. Setelah katup menutup,
tekanan terus turun dengan cepat selama periode relaksasi
ventrikel isovolumetrik. Relaksasi isovolumetrik berakhir
saat tekanan ventrikel turun di bawah tekanan atrium dan
katup AV membuka dan ventrikel terisi. Mula-mula
pengisian ventrikel berlangsung cepat, kemudian melambat
sewaktu kontraksi jantung berikutnya mendekat. Tekanan
atrium tetap meningkat setelah akhir sistol ventrikel sampai
katup AV membuka, dan kemudian turun dan secara
perlahan kembali meningkat sampai sistol atrium berikutnya.
TIMING (PENENTUAN WAKTU)
Walaupun kejadian-kejadian di kedua sisi jantung serupa,
kejadian-kejadian tersebut agak asinkron. Sistol atrium kanan
mendahului sistol atrium kiri, dan kontraksi ventrikel kanan
dimulai setelah kontraksi sisi kiri (lihat Bab 29). Namun,
karena tekanan arteri pulmonalis lebih rendah daripada
tekanan aorta, semprotan ventrikel kanan dimulai sebelum
542 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
200
Tekanan (mm Hg)
Kurva tekanan
isovolumetrik-volume
c b
100
Hubungan tekanan
a
d diastolik-volume
0 ejection time, LVET) mudah diukur dengan melakukan
50 130
Volume (mL)
GAMBAR 30-2 Lengkung tekanan-volume di ventrikel kiri. Selama
diastol, ventrikel terisi dan tekanan meningkat dari d ke a. Tekanan
kemudian meningkat tajam dari a ke b selama kontraksi isovolumetrik
dari dari b ke c selama semprotan ventrikel. Di c, katup aorta menutup
dan tekanan turun selama relaksasi isovolumetrik dari C kembali ke d.
(Disalin dengan izin dari McPhee SJ, Lingappa VR, Ganong WF [editor]:
Pathophysiology of Disease, 6th ed.McGraw-Hill, 2010.)
semprotan ventrikel kiri. Selama ekspirasi, katup pulmonalis dan
aorta menutup pada saat yang sama; tetapi selama inspirasi,
katup aorta menutup sedikit lebih dahulu daripada katup
pulmonalis. Penutupan katup pulmonalis yang lebih lambat
disebabkan oleh lebih rendahnya impedansi percabangan
pembuluh paru. Apabila diukur dalam periode menit, output
kedua ventrikel tentu saja sama, tetapi pada orang normal terjadi
perbedaan output transien selama siklus pernapasan.
LAMA SISTOL & DIASTOL
Otot jantung memiliki sifat unik yaitu berkontraksi dan
mengalami repolarisasi lebih cepat saat kecepatan denyut
jantung tinggi (lihat Bab 5), dan durasi sistol menurun dari 0,27
detik pada kecepatan denyut jantung 65 menjadi 0,16 detik pada
kecepatan 200 denyut/mnt (Tabel 30-1). Pemendekan interval
waktu ini terutama disebabkan oleh penurunan durasi
semprotan sistolik. Namun, durasi sistol jauh lebih menetap
daripada durasi diastol, dan apabila kecepatan denyut jantung
meningkat, diastol mengalami pemendekan yang lebih besar.
Sebagai contoh, pada kecepatan denyut jantung 65, durasi
diastol adalah 0,62 detik, sedangkan pada kecepatan 200,
durasinya hanya 0,14 detik. Kenyataan ini memiliki dampak
fisiologis dan klinis yang penting. Selama diastol-lah otot
jantung beristirahat, dan darah koroner mengalir ke bagian
subendokardium ventrikel kiri terjadi hanya selama diastol
(lihat Bab 33). Selain itu, sebagian besar pengisian ventrikel
terjadi selama diastol. Pada kecepatan denyut sampai 180,
pengisian masih adekuat selama aliran balik vena (venous
return) cukup banyak, dan curah jantung per menit meningkat
apabila kecepatan denyut meningkat. Namun, pada kecepatan
denyut jantung yang sangat tinggi, pengisian mungkin terganggu
sampai tahap curah jantung per menit turun.
Karena memiliki potensial aksi yang memanjang, maka
otot jantung masih berada dalam periode refrakternya dan
tidak akan berkontraksi sebagai respons terhadap stimulus
kedua sampai mendekati akhir kontraksi sebelumnya (lihat
Gambar 5-15). Dengan demikian, otot jantung tidak dapat
mengalami tetani seperti otot rangka. Secara teoritis, kecepatan
tertinggi ventrikel berkontraksi adalah sekitar 400/mnt, tetapi
pada orang dewasa nodus AV tidakakan menghantarkan lebih
dari 230 impuls/mnt karena periode refrakter nodus ini
panjang. Kecepatan ventrikel lebih dari 230 hanya dijumpai
pada takikardia ventrikel paroksismal (lihat Bab 29).
Pengukuran pasti durasi kontraksi ventrikel isovolumetrik
sulit dilakukan pada situasi klinis, tetapi durasi sistol
elektromekanis total (QS2), periode praejeksi (PEP, pre-ejection
period), dan waktu semprotan ventrikel kiri (left ventricular
perekaman EKG, fonokardiogram, dan denyut karotis secara
bersamaan. QS2 adalah periode dari awitan kompleks QRS
sampai penutupan katup aorta, seperti ditentukan oleh awitan
bunyi jantung kedua. LVET adalah periode dari awal
peningkatan tekanan karotis sampai takik dikrotik (dicrotic
notcb\ lihat bawah). PEP adalah perbedaan antara QS2 dan
LVET dan mencerminkan waktu kejadian-kejadian listrik serta
mekanis yang terjadi sebelum ejeksi sistolik. Dalam keadaan
normal, nisbah PEP/LVET adalah sekitar 0,33, dan nisbah ini
meningkat tanpa perubahan pada QS2 saat kinerja ventrikel kiri
terganggu oleh berbagai penyakit jantung.
DENYUT ATRIUM
Darah yang terdorong ke dalam aorta selama sistol tidak saja
mendorong darah di dalam pembuluh ke depan, tetapi juga
menimbulkan gelombang tekanan yang menjalar di sepanjang
arteri-arteri. Gelombang tekanan mengembangkan dinding
arteri sewaktugelombangtersebut menjalar, dan pengembangan
ini teraba sebagai denyut. Kecepatan gelombang menjalar, yang
independen dari dan jauh lebih besar daripada kecepatan aliran
darah, adalah sekitar 4 m/dtk di aorta, 8 m/dtk di arteri besar,
dan 16 m/dtk di arteri kecil pada dewasa muda. Karena itu,
denyut teraba di arteri radialis di pergelangan tangan sekitar 0,1
detik setelah puncak ejeksi sistolik ke dalam aorta (Gambar
30-3). Seiring dengan pertambahan usia, arteri menjadi kaku,
dan gelombang denyut bergerak lebih cepat.
Kekuatan denyut ditentukan oleh tekanan denyut dan
hanya sedikit hubungannya dengan tekanan rata-rata. Pada
syok, denyut melemah (“thready"). Denyut kuat apabila isi
sekuncup besar, mis. selama olahraga atau setelah pemberian
histamin. Apabila tekanan denyut tinggi, gelombang denyut
mungkin cukup besar untuk dapat diraba atau bahkan
didengar oleh individu yang bersangkutan (palpitasi, “deg-
degan”). Apabila katup aorta inkompeten (insufisiensi aorta),
denyut sangat kuat, dan gaya ejeksi sistolik mungkin cukup
untuk menyebabkan kepala mengangguk setiap kali jantung
berdenyut. Denyut pada insufisiensi aorta disebut denyut
collapsing, Corrigan, atau palu-air (water-hammer).
Takik dikrotik, suatu osilasi kecil pada fase menurun
gelombang denyut yang disebabkan oleh getaran saat katup
aorta menutup (Gambar 30-3), tampak apabila gelombang
tekanan direkam tetapi tidak teraba di pergelangan tangan.
 BAB 30 Jantung Sebagai Pompa 543

0 0,2 0,4 0,6 0,8

Waktu (dtk)

Sist. Sist.
atr. vent. Diastol

R T
P U Elektrokardiogram
Q S
Bunyi jantung
4 1 2 3 (fonokardiogram)

120 o c
Tekanan aorta
80 (di o, katup aorta terbuka;
Tekanan
di c, katup menutup)
(mm Hg) 40
Tekanan ventrikel kiri ( )
0
c' Tekanan atrium kiri ( )
130
(kanan serupa)
o'
Volume Volume ventrikel kiri
65
ventrikel (mL) (di c', katup mitral tertutup; di
o', katup membuka)
0

25
Aliran
15
darah aorta
(L/mnt)
0

a c
v
Tekanan vena jugularis,
memperlihatkan gelombang
a, c, dan v

Tekanan karotis
n (n = takik dikrotik)
Tekanan radialis
30
Tekanan
15 Tekanan arteri pulmonaris
(mm Hg)
0 Tekanan ventrikel kanan

1 2 3 4 5
Fase siklus jantung

GAMBAR 30-3 Kejadian-kejadian pada siklus jantung
dengan kecepatan denyut jantung 75 kali/mnt. Fase-fase siklus
jantung yang ditunjukkan oleh angka-angka di bawah adalah
sebagai berikut: 1, sistol atrium; 2, kontraksi ventrikel
isovolumetrik; 3, penyemprotan ventrikel; 4, relaksasi ventrikel
isovolumetrik; 5, pengisian ventrikel. Perhatikan bahwa pada
akhir sistol, tekanan aorta sebenarnya melebihi tekanan ventrikel
kiri. Namun, momentum darah menyebabkan darah tetap mengalir
keluar ventrikel untuk beberapa saat. Hubungan tekanan di
ventrikel kanan dan arteri pulmonalis juga serupa. Sist. atr., sistol
atrium; Sist. vent., sistol ventrikel.
544 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
TABEL 30–1 Variasi panjang potensial aksi dan
fenomena terkait pada siklus jantunga.
Kecepatan Kecepatan
Denyut Jantung Denyut Jantung
75/mnt 200/mnt
Durasi, siklus jantung 0,80 0,30
Durasi sistol 0,27 0,16
Durasi potensial aksi 0,25 0,15
Durasi periode 0,20 0,13
refrakter absolut
Durasi periode 0,05 0,02
refrakter relatif
Durasi diastol 0,53 0,14
aSemuaangka dalam detik
Sumbangan AC Barger dan GS Richardson
Juga terdapat takik dikrotik pada kurva tekanan arteri
pulmonalis yang ditimbulkan oleh penutupan katup pulmonalis.
PERUBAHAN TEKANAN ATRIUM
& DENYUT JUGULARIS
Tekanan atrium meningkat selama sistol atrium dan terus
meningkat selama kontraksi ventrikel isovolumetrik saat katup
AV menonjol ke dalam atrium. Saat katup AV tertarik ke bawah
oleh kontraksi otot ventrikel, tekanan dengan cepat turun dan
kemudian meningkat sewaktu darah mengalir ke dalam atrium
sampai katup AV membuka pada awal diastol. Kembalinya
katup AV ke posisi relaksasinya juga berperan menimbulkan
peningkatan tekanan tersebut dengan menurunkan kapasitas
atrium. Perubahan tekanan atrium disalurkan ke vena-vena
besar sehingga timbul tiga gelombang khas pada perekaman
tekanan jugularis (Gambar 30-3). Gelombang a disebabkan oleh
sistol atrium. Seperti dinyatakan di atas, sebagian darah
mengalami regurgitasi ke dalam vena-vena besar saat atrium
berkontraksi, walaupun orifisium vena-vena besar mengalami
konstriksi. Selain itu, aliran masuk vena berhenti, dan
peningkatan tekanan vena yang terjadi ikut membentuk
gelombang a. Gelombang c adalah manifestasi peningkatan
tekanan atriumm yang ditimbulkan oleh penonjolan katup
trikuspid ke dalam atrium selama kontraksi ventrikel
isovolumetrik. Gelombang v mencerminkan peningkatan
tekanan atrium sebelum katup trikuspidalis membuka selama
diastol. Gelombang denyut jugularis ‘menimpa’ fluktuasi
tekanan vena yang ditimbulkan oleh respirasi. Tekanan vena
turun selama inspirasi akibat peningkatan tekanan intratoraks
negatif dan kembali meningkat selama ekspirasi.
BUNYI JANTUNG
Dalam keadaan normal terdengar dua bunyi jantung melalui
sebuah stetoskop selama setiap siklus jantung. Bunyi pertama
berbunyi “lub” yang bernada rendah dan sedikit memanjang dan
disebabkan oleh getaran yang ditimbulkan oleh penutupan
mendadak katup mitralis dan trikuspidalis pada permulaan sistol
ventrikel (Gambar 30-3). Bunyi kedua adalah "dup” yang lebih
singkat dan bernada tinggi yang disebabkan oleh getaran pada
penutupan katup aorta dan pulmonalis tepat setelah akhir sistol
ventrikel. Pada banyak orang dewasa muda, terdengar bunyi
ketiga yang lembut dan bernada rendah pada sekitar sepertiga
jalan menuju diastol. Bunyi ini bersamaan dengan periode peng-
Otot
Rangka isian cepat ventrikel dan mungkin disebabkan oleh getaran yang
ditimbulkan oleh ‘gerojokan’ darah masuk. Kadang-kadang ter-
… dengar bunyi keempat sesaat sebelum bunyi pertama saat
… tekanan atrium tinggi atau ventrikel kaku dalam keadaan-keada-
an seperti hipertrofi ventrikel. Bunyi ini disebabkan oleh peng-
0,007
isian ventrikel dan jarang terdengar padar orang dewasa normal.
0,004 Bunyi pertama memiliki durasi sekitar 0,15 detik dan
frekuensi 25-45 Hz. Bunyi ini lembut saat kecepatan denyut jan-
0,003 tung lambat, karena ventrikel terisi penuh oleh darah dan daun-
daun katup AV mengapung bersama sebelum sistol. Bunyi ke-dua
… berlangsung sekitar 0,12 detik dengan frekuensi 50 Hz. Bunyi ini
keras dan tajam apabila tekanan diastol di aorta atau arteri
pulmonalis meningkat, yang menyebabkan katup-katup menutup
dengan cepat pada akhir sistol. Interval antara penutupan katup
aorta dan pulmonalis selama inspirasi sering cukup panjang
sehingga bunyi kedua mengalami reduplikasi (pemisahan
fisiologis bunyi jantung kedua). Pemisahan juga terjadi pada
berbagai penyakit. Bunyi ketiga memiliki durasi 0,1 detik.
MURMUR
Murmur (bising), atau bruits, adalah bunyi abnormal yang
terdengar di berbagai bagian sistem vaskular. Kedua istilah
tersebut dapat dipertukarkan, walaupun “murmur” lebih sering
digunakan untuk menamai bunyi yang terdengar di atas jantung
daripada di atas pembuluh. Seperti dibahas secara rinci di Bab
31, aliran darah bersifat laminar, non-turbulen, dan senyap
sampai ke kecepatan kritis tertentu; di atas kecepatan ini
(misalnya setelah suatu obstruksi) aliran darah menjadi turbulen
dan menghasilkan suara. Aliran darah bertambah cepat apabila
arteri atau katup jantung menyempit.
Contoh-contoh bunyi vaskular di luar jantung adalah bruit
yang terdengar di atas gondok besar yang sangat vaskular, bruit
yang terdengar di atas arteri karotis apabila lumen arteri ini
menyempit dan mengalami distorsi akibat aterosklerosis, dan
murmur yang terdengar di atas dilatasi aneurisma pada salah
satu arteri besar, fístula arteriovenosa (AV), atau duktus
arteriosus paten.
Penyebab utama, tetapi tentu bukan satu-satunya, murmur
jantung adalah penyakit katup jantung. Apabila orifisium suatu
katup menyempit (stenosis), darah yang mengalir melaluinya
dengan arah normal mengalami percepatan dan turbulen.
Apabila katup inkompeten, darah yang mengalir berbalik
melaluinya (regurgitasi atau insufisiensi), juga melalui orifisium
yang menyempit yang mempercepat aliran. Saat kemunculan
(sistolik atau diastolik) suatu murmur akibat stenosis atau
insufisiensi katup tertentu (Tabel 30-2) dapat diperkirakan
berdasarkan pengetahuan tentang kejadian-kejadian mekanis
pada siklus jantung. Murmur akibat penyakit pada katup
tertentu umumnya dapat didengar secara maksimal apabila
stetoskop diletakkan di atas katup tersebut; dengan demikian,
murmur akibat Terdapat aspek lain berupa durasi, karakter,
aksentuasi, dan penyaluran bunyi yang membantu menentukan
lokasi asal apakah dari katup tertentu atau dari katup lain. Salah
satu murmur yang paling keras adalah murmur yang disebabkan

TABEL 30–2 Murmur jantung.
Katup Kelainan Saat Murmur
Aorta atau pulmonalis Stenosis Sistolik
Insufisiensi Diastolik
Mitralis atau trikuspidalis Stenosis Diastolik
Insufisiensi Sistolik
oleh aliran balik darah saat diastol melalui sebuah lubang di daun
katup aorta. Sebagian besar murmur hanya dapat didengar
dengan bantuan stetoskop, tetapi murmur diastolik bernada
tinggi ini kadang-kadang terdengar dengan kuping telanjang
dalam jarak beberapa kaki dari pasien.gangguan katup aorta dan
pulmonalis biasanya paling baik didengar di basis jantung, dan
murmur akibat penyakit katup mitralis biasanya paling baik
didengar di apeks jantung.
Pada pasien dengan defek kongenital septum antarven-
trikel, aliran darah dari ventrikel kiri ke kanan menyebab-
kan murmur sistolik. Murmur lembut juga dapat didengar
pada pasien dengan defek septum antaratrium, walaupun
tidak selalu ditemukan.
Murmur sistolik lembut sering dijumpai pada individu,
terutama anak-anak, tanpa penyakit jantung. Murmur sistolik
juga sering dijumpai pada pasien anemik akibat rendahnya
viskositas darah dan cepatnya aliran (lihat Bab 31).
EKOKARDIOGRAFI
Gerakan dinding dan aspek-aspek lain fungsi jantung dapat
dievaluasi oleh teknik non-invasif ekokardiografi. Pada eko-
kardiografi, pulsa-pulsa gelombang ultrasonik dipancarkan dari
sebuah transducer yang juga berfungsi sebagai penerima untuk
mendeteksi gelombang yang dipantulkan dari berbagai bagian
jantung. Pantulan terjadi apabila impedansi akustik berubah, dan
rekaman pantul/gema (echo) yang ditampilkan melawan waktu
pada sebuah osiloskop akan merupakan rekaman gerakan
dinding ventrikel, septum, dan katup selama siklus jantung.
Apabila dikombinasikan dengan teknik Doppler, ekokardiografi
dapat digunakan untuk mengukur kecepatan dan volume aliran
melalui katup. Teknik ini sangat bermanfaat secara klinis,
terutama dalam mengevaluasi dan merencanakan, terapi pada
pasien dengan lesi katup jantung.
CURAH JANTUNG
METODE PENGUKURAN
Pada hewan percobaan, curah jantung (cardiac output)
dapat diukur dengan sebuah flow meter elektromagnetik
yang di letakkan di aorta asendens. Dua metode untuk
mengukur curah yang dapat diterapkan pada manusia, selain
Doppler yang dikombinasikan dengan ekokardiografi, adalah
metode langsung Fick dan metode pengenceran indikator
(indicator dilution method).
Prinsip Fick menyatakan bahwa jumlah suatu bahan yang
diserap oleh suatu organ (atau seluruh tubuh) per satuan waktu
sama dengan kadar bahan tersebut di dalam arteri dikurangi
kadar vena (perbedaan A-V) dikali aliran darah. Prinsip ini
BAB 30 Jantung Sebagai Pompa 545
dapat diterapkan, tentu saja, hanya dalam situasi-situasi dengan
darah arteri sebagai satu-satunya sumber dari bahan yang
diserap tersebut. Prinsip ini dapat digunakan untuk menentukan
curah jantung dengan mengukur jumlah O2 yang dikonsumsi
oleh tubuh pada suatu waktu tertentu dan membagi angka ini
dengan perbedaan A-V di paru. Karena darah arteri sistemik
memiliki kandungan O2 yang sama di seluruh bagian tubuh,
kandungan O2 arteri dapat diukur dari sampel yang diperoleh
dari arteri manapun. Sampel darah vena di arteri pulmonalis
diperoleh melalui sebuah kateter jantung. Dahulu yang
digunakan adalah darah atrium kanan, tetapi pencampuran
darah ini mungkin inkomplit, sehingga sampel bukan
merupakan representatif dari seluruh tubuh. Salah satu contoh
perhitungan curah jantung dengan menggunakan serangkaian
angka tipikal adalah sebagai berikut.
Curah ventrikel kiri
=
Konsumsi O2 (mL/mnt)
[A02] – [V02]
250 mL/mnt
=
190 mL/L darah arteri – 140 mL/L darah vena di arteri pulmonaris
= 250 mL/mnt
50 mL/mnt
= 5 L/mnt
Pada teknik pengenceran indikator, sejumlah bahan ter-
tentu misalnya zat warna atau, yang lebih sering, isotop radio-
aktif disuntikkan ke dalam sebuah vena lengan dan dilakukan
pengukuran konsentrasi indikator dalam sampel serial darah
arteri. Curah jantung setara dengan jumlah indikator yang
disuntikkan dibagi oleh konsentrasi rata-ratanya dalam darah
arteri setelah satu kali sirkulasi melalui jantung (Gambar 30-4).
Indikator harus, tentu saja, merupakan suatu bahan yang tetap
berada dalam aliran darah selama tes dan tidak menimbulkan
efek hemodinamik atau efek yang berbahaya. Pada praktiknya,
log konsentrasi indikator dari sampel serial darah arteri
diplotkan terhadap waktu sewaktu konsentrasi meningkat,
menurun, dan kemudian meningkat kembali sewaktu indikator
mengalami resirkulasi. Penurunan konsentrasi permulaan, yang
pada plot semilog tampak linier, diekstrapolasikan ke absis,
menghasilkan waktu untuk pasase pertama indikator melalui
sirkulasi. Curah jantung untuk periode itu kemudian dihitung
(Gambar 30-4) dan kemudian dikonversikan menjadi curah per
menit.
Teknik pengenceran indikator yang populer adalah ter-
modilusi, dengan menggunakan indikator salin dingin. Salin
disuntikkan ke dalam atrium kanan melalui salah satu sisi dari
kateter berlumen-ganda, dan perubahan suhu di darah
direkam di arteri pulmonalis, dengan menggunakan sebuah
termistor di sisi lain kateter yang lebih panjang. Perubahan
suhu berbanding terbalik dengan jumlah darah yang mengalir
melalui arteri pulmonalis, yi. sesuai tingkat pengenceran salin
dingin oleh darah. Teknik ini memiliki dua keunggulan
penting: (1) salin merupakan bahan yang benar-benar aman;
dan (2) suhu dingin mengalami penyebaran di jaringan
sehingga resirkulasi tidak menjadi masalah, dan kita dengan
mudah dapat melakukan pengukuran ulang.
546 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular

TABEL 30–3 Efek berbagai keadaan pada

5,0
4,0 curah jantung.
3,0
Keadaan atau Faktora
2,0
Tidak ada perubahan Tidur
1,0 Perubahan moderat pada suhu
mg/L

0,8 lingkungan
0,6
Meningkat Rasa cemas atau gembira (50-100%)
0,4
0,3 Makan (30%)
Rest Olahraga (sampai 700%)
0,2 Exercise
Suhu lingkungan tinggi
0,1 Kehamilan
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Waktu (dtk) Epinefrin

Menurun Duduk atau berdiri dari posisi

berbaring (20-30%)
F = E
α Aritmia cepat
∫ ο
Cdt
Penyakit jantung
F = aliran a
Perkiraan persentase perubahan disajikan dalam tanda kurung.
E = Jumlah indikator yang disuntikan
C = konsentrasi instan indikator
di daerah arteri

Pada contoh saat istirahat di atas,

FAKTOR YANG MENGONTROL
CURAH JANTUNG
Aliran dalam 39 dtk 5 mg penyuntikan
(waktu pasase pertama) =
Dapatlah diduga bahwa perubahan pada curah jantung yang
1.6 mg/L
(konsentrasi rata-rata)
dituntun oleh kondisi-kondisi fisiologik dapat dihasilkan dengan
mengubah kecepatan denyut jantung, isi sekuncup, atau
Aliran = 3,1 L dalam 39 dtk
60 keduanya (Gambar 30-5). Kecepatan denyut jantung terutama
Aliran (curah jantung)/mnt = 3.1 × = 4,7 L dikontrol oleh saraf otonom, dengan stimulasi simpatis
39
meningkatkan kecepatan dan stimulasi parasimpatis menurun-
Pada contoh saat olah raga di atas,
kannya (lihat Bab 29). Isi sekuncup sebagian juga sebagian
Aliran dalam 9 dtk =
5 mg
= 3,3 L
ditentukan oleh input saraf, dengan rangsang simpatis
1,51 mg/L menyebabkan serat-serat otot miokardium berkontraksi lebih
kuat untuk setiap panjang sedangkan rangsang parasimpatis
60
Aliran/mnt = 3.3 × = 22,0 L
9
Afterload Kontraktilitas Preload
GAMBAR 30-4 Penentuan curah jantung dengan pengenceran
indikator (zat warna). Diperlihatkan dua contoh—saat istirahat dan
saat olahraga.

CURAH JANTUNG PADA Pemendekan Ukuran

BERBAGAI KEADAAN serat
miokardium
ventrikel
kiri
Jumlah darah yang dipompa keluar dari tiap-tiap ventrikel
per denyutan, isi sekuncup (stroke volume), adalah sekitar 70 Kecepatan Isi
mL pada keadaan istirahat pada pria dengan ukuran rata-rata denyut jantung secukupnya
dalam posisi telentang (70 mL dari ventrikel kiri dan 70 m L
dari ventrikel kanan, dengan dua pompa ventrikel dalam Curah Resistensi
rangkaian). Darah yang keluar dari jantung per satuan waktu jantung perifer
adalah curah jantung. Pada seorang pria dalam keadaan
istirahat dan telentang, curah jantung rata-rata adalah 5,0 L/ Tekanan
mnt (70 mL x 72 denyut/mnt). Terdapat korelasi antara arteri
curah jantung istirahat dan luas permukaan tubuh. Curah GAMBAR 30-5 Interaksi antara komponen-komponen yang
per menit per meter persegi permukaan tubuh (indeks mengatur curah jantung dan tekanan arteri. Tanda panah tebal
jantung) rata-rata adalah 3,2 liter. Efek berbagai keadaan menunjukkan peningkatan, dan tanda panah terputus-putus menunjuk-
pada curah jantung dirangkum dalam di Tabel 30-3. kan penurunan.

A B
Pemendekan
CE
CE
CE
SE
Tegangan
SE
Beban SE
L VOLUME DIASTOLIK AKHIR
Waktu L L
L = Beban
Stimulasi
GAMBAR 30-6 Model untuk kontraksi otot dengan afterload.
A) Istirahat. B) Kontraksi parsial elemen kontraktil otot (CE), disertai
peregangan elemen elastik (SE) tetapi tanpa pemendekan. C:
Kontraksi komplit, disertai pemendekan. (Disalin dengan Izin dari
Sonnenblick EH dalam: The Myocardial Cell: Structure, Function, and Modification.
Briller SA, Conn HL [edj. Univ. Pennsylvania Press, 1966.)
menimbulkan efek sebaliknya. Apabila kekuatan kontraksi
meningkat tanpa peningkatan panjang serat, lebih banyak
darah (yang dalam keadaan normal tetap ada di ventrikel)
yang disemprotkan keluar; yi. fraksi ejeksi meningkat. Efek
katekolamin yang dikeluarkan oleh stimulasi simpatis pada
akselerasi jantung disebut sebagai efek krono-tropik,
sedangkan efeknya pada kekuatan kontraksi jantung disebut
efek inotropik.
Kekuatan kontraksi otot jantung bergantung pada
preload dan afterload-nya. Faktor-faktor ini diringkaskan
dalam Gambar 30-6, yang memperlihatkan seberkas otot
diregangkan oleh suatu beban (preload) yang terletak pada
sebuah platform. Fase awal kontraksi bersifat isometrik;
komponen elastik yang terangkai dengan komponen
kontraktil diregangkan, dan tegangan meningkat sampai
cukup untuk mengangkat beban. Tegangan sewaktu beban
terangkat adalah afterload. Otot kemudian berkontraksi
secara isotonis tanpa menambah tegangan lebih lanjut. In
vivo, preload adalah derajat peregangan miokardium
sebelum miokardium berkontraksi dan afterload adalah
resistensi yang dihadapi darah sewaktu dikeluarkan.
HUBUNGAN TEGANGAN DENGAN
PANJANG PADA OTOT JANTUNG
Hubungan tegangan-panjang pada otot jantung (lihat
Gambar 5-17) serupa dengan hubungan pada otot rangka
(lihat Gambar 5-11); sewaktu otot diregangkan, tegangan
yang terbentuk meningkat sampai maksimum dan kemudian
menurun apabila peregangan menjadi berlebihan. Starling
menunjukkan hal ini sewaktu ia menyatakan bahwa “energi
kontraksi setara dengan panjang awal serat otot jantung”.
Pernyataan ini sekarang dikenal sebagai hukum jantung
Starling atau hukum Frank-Starling. Bagi jantung, panjang
serat otot (yi. tingkat preload) setara dengan volume
diastolik-akhir. Hubungan antara isi sekuncup dan volume
diastolik-akhir disebut kurva Frank-Starling.
BAB 30 Jantung Sebagai Pompa 547
C Pengaturan curah jantung sebagai akibat dari perubahan
panjang serat otot jantung kadang-kadang disebut peng-
aturan heterometrik, sedangkan pengaturan akibat perubah-
an pada kontraktilitas yang tidak bergantung panjang
kadang-kadang disebut pengaturan homometrik.
FAKTOR YANG MEMENGARUHI
Perubahan Fungsi sistolik dan diastolik menimbulkan efek yang
berbeda pada jantung. Apabila kontraksi sistolik berkurang,
terjadi pengurangan primer isi sekuncup. Fungsi diastolik juga
memengaruhi isi sekuncup, tetapi dengan cara yang berbeda.
Miokardium dibungkus oleh suatu lapisan fibrosa yang
dinamai epikardium. Epikardium, sebaliknya, dikelilingi
oleh perikardium, yang memisahkan jantung dari visera
toraks lainnya. Ruang antara epikardium dan perikardium
(kantong perikardium) normalnya mengandung 5-30 ml.
cairan jernih, yang melumasi jantung dan memungkinkan-
nya berkontraksi dengan gesekan minimal.
Peningkatan tekanan intraperikardium (mis. akibat
infeksi atau tekanan dari suatu tumor) membatasi seberapa
banyak ventrikel dapat terisi. Demikian juga penurunan
compliance ventrikel, yi. peningkatan kekakuan ventrikel
yang ditimbulkan oleh infark miokardium, penyakit
infiltratif, dan kelainan lain. Kontraksi atrium meningkatkan
pengisian ventrikel. Faktor-faktor yang memengaruhi jumlah
darah yang kembali ke jantung juga memengaruhi derajat
pengisian jantung selama diastol. Peningkatan volume darah
total meningkatkan aliran balik vena (Boks Klinis 30-2).
Konstriksi vena mengurangi ukuran reservoar vena,
menurunkan venouspoolitig, dan, dengan demikian,
meningkatkan aliran balik vena. Peningkatan pada tekanan
negatif intratoraks meningkatkan gradien tekanan untuk
darah mengalir ke jantung, sedangkan penurunannya
menghambat aliran balik vena. Berdiri menurunkan aliran
balik vena, dan aktivitas otot meningkatkannya akibat kerja
pompa dari otot-otot rangka.
Efek disfungsi sistolik dan diastolik pada lengkung
tekanan-volume ventrikel kiri diringkas di Gambar 30-7.
KONTRAKTILITAS MIOKARDIUM
Kontraktilitas miokardium memiliki pengaruh besar pada isi
sekuncup. Apabila saraf simpatis yang ke jantung dirangsang,
keseluruhan kurva panjang-tegangan bergeser ke atas dan ke
kiri (Gambar 30-8). Efek inotropik positif norepinefrin yang
dibebaskan dari ujung-ujung saraf diperkuat oleh norepinefrin
darah, dan epinefrin menimbulkan efek yang sama. Stimulasi
vagus menimbulkan efek inotropik negatif pada otot atrium,
dan efek inotropik negatif ringan pada otot ventrikel.
Perubahan pada kecepatan denyut dan irama jantung juga
memengaruhi kontraktilitas miokardium (hubungan gaya-
frekuensi, Gambar 30-8). Ekstrasistol ventrikel mengondisikan
miokardium sedemikian rupa sehingga kontraksi berikutnya
lebih kuat daripada kontraksi normal sebelumnya. Penguatan
548 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
BOKS KLINIS 30-2
Syok
Syok sirkulatorik terdiri dari sekumpulan entitas berbeda namun
memiliki gambaran umum tertentu. Namun, gambaran yang
terdapat pada semua entitas tersebut adalah perfusi jaringan
yang tidak adekuat disertai curah jantung yang tidak adekuat baik
secara relatif maupun absolut. Curah jantung mungkin tidak
adekuat karena jumlah cairan dalam sistem vaskular tidak cukup
untuk mengisinya (syok hipovolemik). Selain itu, curah jantung
inadekuat secara relatif karena ukuran sistem vaskular membesar
akibat vasodilatasi walaupun volume darah normal (syok
distributif, vasogenik, atau resistensi-rendah). Syok juga dapat
disebabkan oleh kerja pompa jantung yang tidak adekuat akibat
kelainan miokardium (syok kardiogenik), dan oleh karena curah
jantung yang tidak adekuat akibat sumbatan aliran darah di paru
atau jantung (syok obstruktif).
Syok hipovolemik juga disebut "syok dingin". Syok ini
ditandai oleh hipotensi; denyut yang cepat dan halus; kulit yang
pucat, dingin, dan lembab; rasa haus yang hebat; pernapasan
yang cepat; dan gelisah atau sebaliknya diam. Namun, tidak ada
satupun temuan ini yang selalu muncul. Syok hipovolemik sering
dibagi menjadi kategori-kategori berdasarkan penyebabnya. Dari
berbagai kategori tersebut, adalah baiknya kita memikirkan
pengaruh perdarahan secara lebih rinci karena bekerjanya
berbagai reaksi kompensatorik untuk mempertahankan volume
cairan ekstra-sel (CES). Penurunan volume darah akibat
perdarahan menyebabkan alir balik vena menurun, dan curah
jantung berkurang. Kecepatan denyut jantung meningkat, dan
pada perdarahan hebat, tekanan darah selalu turun. Pada
perdarahan sedang (5-15 mL/kg berat badan), tekanan nadi
berkurang tetapi tekanan arteri rerata mungkin normal.
Perubahan tekanan darah bervariasi dari orang ke orang,
walaupun jumlah darah yang hilang sama persis. Kulit menjadi
pucat dan dingin serta mungkin memperlihatkan warna keabu-
abuan karena stasis di kapiler dan adanya sedikit sianosis. Perfusi
jaringan yang tidakadekuat menyebabkan peningkatan glikolisis
anaerob, disertai pembentukan asam laktat dalam jumlah besar.
Pada kasus yang parah, kadar laktat darah meningkat dari nilai
normal sekitar 1 mmol/L menjadi 9 mmol/L atau lebih. Asidosis
laktat yang terjadi menekan miokardium, menurunkan
responsivitas vaskular perifer terhadap katekolamin, dan dapat
cukup berat untuk menyebabkan koma. Apabila volume darah
berkurang dan alir balik vena menurun, maka baroreseptor arteri
kurang teregang dan keluaran simpatis meningkat. Bahkan
walaupun tidak terdapat penurunan tekanan arteri rerata,
penurunan tekanan nadi menurunkan kecepatan lepas muatan di
baroreseptor arteri, dan timbul vasokonstriksi dan takikardia
refleks.
pascaekstrasistol ini tidak bergantung pada pengisian
ventrikel, karena terjadi pada otot jantung yang
diisolasi, dan disebabkan oleh peningkatan ketersediaan
Ca2+ intrasel. Peningkatan kontraktilitas yang menetap
Jika darah yang hilang semakin banyak maka takikardia akan
diganti oleh bradikardia; hal ini terjadi sementara syok masih
reversibel. Bradikardia diperkirakan disebabkan oleh bekerjanya
refleks depresor yang diperantarai vagus, dan respons ini timbul
sebagai mekanisme untuk menghentikan kehilangan darah lebih
lanjut. Jika perdarahan lebih besar lagi maka kecepatan jantung
kembali meningkat. Vasokonstriksi yang terjadi bersifat
generalisata, menyisakan hanya pembuluh-pembuluh di otak dan
jantung. Refleks venokonstriksi luas juga membantu
mempertahankan tekanan pengisian jantung. Di ginjal, baik
arteriol aferen maupun eferen mengalami konstriksi, tetapi
pembuluh eferen mengalami derajat konstriksi yang lebih besar.
Kecepatan filtrasi glomerulus berkurang, tetapi aliran plasma
ginjal lebih menurun lagi, sehingga fraksi filtrasi (kecepatan
filtrasi glomerulus dibagi dengan aliran plasma ginjal) meningkat.
Retensi Na+ mencolok, dan terjadi retensi produk-produk
metabolisme bernitrogen di dalam darah (azotemia atau uremia).
Mungkin terjadi kerusakan tubulus ginjal (gagal ginjal akut)
terutama jika hipotensi yang terjadi berkepanjangan. Setelah
perdarahan dalam jumlah sedang, volume plasma pulih dalam
12-72 jam. Preformed albumin dari cadangan ekstravaskular juga
cepat masuk, tetapi sebagian besar cairan jaringan yang
dimobilisasi bersifat bebas-protein. Setelah influks awal dari
preformed albumin ini, maka sisa kekurangan protein plasma
diganti, mungkin dari sintesis protein di hati, setelah periode 3-4
hari. Eritropoietin dijumpai dalam sirkulasi, dan hitung retikulosit
meningkat, mencapai puncak dalam 10 hari. Massa sel darah
merah pulih ke normal dalam 4-8 minggu.
KIAT TERAPEUTIK
Terapi syok ditujukan untuk mengoreksi penyebab dan
membantu mekanisme kompensasi fisiologik untuk
memulihkan tingkat perfusi jaringan yang adekuat. Jika
kausa utama syok adalah kehilangan darah, terapi
seharusnya mencakup transfusi darah lengkap (whole
blood) yang cocok dalam jumlah memadai secara dini
dan cepat. Pada syok akibat luka bakar dan penyakit lain
dengan timbulnya hemokon-sentrasi, plasma adalah
terapi pilihan untuk memulihkan defek mendasar, yi.
hilangnya plasma. Albumin serum manusia yang pekat
dan larutan hipertonik lain dapat memperbesar volume
darah dengan menarik keluar cairan dari ruang
interstisium. Larutan-larutan ini berguna dalam
pengobatan darurat tetapi memiliki kekurangan karena
menyebabkan dehidrasi jaringan pada pasien yang sudah
mengalami dehidrasi.
dapat dihasilkan dengan menyalurkan rangsang listrik
berpasangan ke jantung sedemikian rupa sehingga
rangsang kedua disalurkan segera setelah periode
refrakter rangsang pertama. Juga telah dibuktikan bahwa
 BAB 30 Jantung Sebagai Pompa 549

200 200
Tekanan (mm Hg)

Tekanan (mm Hg)

c' b'
c b b
c
c' b'
100 100

a'
a'
a
d' a d'
d d
0 0
50 130 50 130
Volume (mL) Volume (mL)

GAMBAR 30-7 Efek disfungsi sistolik dan diastolik pada lengkung
tekanan-volume di ventrikel kiri. Pada kedua panel, garis solid
mencerminkan lengkung tekanan-volume normal (ekivalen dengan
yang diperlihatkan di Gambar 30-2 dan garis terputus-putus
menunjukkan lengkung tergeser oleh proses penyakit. Kiri: Disfungsi
sistolik menggeser kurva tekanan-volume isovolumetrik ke kanan,
menurunkan isi sekuncup dari b-c ke b'-c'. Kanan: Disfungsi diastolik
meningkatkan volume diastolik-akhir dan menggeser hubungan
tekanan diastolik-volume ke atas dan ke kiri. Hal ini menurunkan isi
sekuncup dari b-c ke b'-c'. (Disalin dengan izin dari McPhee SJ, Lingappa VR,
Ganong WF [ed]: Pathophysiology of Disease, 6,h ed. McGraw-Hill, 2010.)

kontraktilitas miokardium meningkat seiring dengan peningkat-
an kecepatan denyut jantung, walaupun efek ini relatif kecil.
Katekolamin menimbulkan efek inotropik melalui kerja pada
reseptor adrenergik-β1 jantung dan Gs, yang menyebabkan
pengaktifan adenilil siklase dan peningkatan adenosin 3' ,5'-
monofosfat siklik (cAMP) intrasel. Golongan xantin
misalnya kafein dan teofilin yang menghambat penguraian
cAMP bersifat inotropik positif. Efek inotropik positif
digitalis dan obat terkait (Gambar 30-8) disebabkan oleh
efek inhibitorik obat-obat ini pada Na+-K+ ATPase di

Hubungan gaya-
frekuensi
Katekolamin Digitalis,
dalam darah zat inotropik lain

Implus saraf Hipoksia

Status kontrak-
simpatis dan Hiperkapnia
parasimpatis tilitas miokardium Asidosis

Depresi Depresan
intrinsik farmakologik
Stroke volume

Berkurangnya miokardium

EDV ventrikel

GAMBAR 30-8 Efek perubahan kontraktilitas miokardium
pada kurva Frank-Starling. Kurva bergeser ke arah bawah dan ke
kanan apabila kontraktilitas menurun. Faktor-faktor utama yang
memengaruhi kontraktilitas miokardium diringkas di sebelah kanan.
Garis terputus-putus menandakan bagian dari kurva fungsi ventrikel
sewaktu kontraktilitas maksimum sudah terlampaui; yi. garis
tersebut menunjukkan "pars desendens" pada kurva Frank-Starling.
EDV, volume diastolik-akhir. (Disalin dengan izin dari Braunwald E, Ross J,
Sonnenblick EH: Mechanisms of contraction of the normal and failing heart. N
Engl J Med 1967;277:794.)
550 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
miokardium, dan diikuti penurunan pengeluaran kalsium dari
sitosol oleh pertukaran Na2+/Ca2+ (lihat Bab 5). Hiperkapnia,
hipoksia, asidosis, dan obat misalnya kuinidin, prokainamid,
dan barbiturat menekan kontraktilitas miokardium. Kontrak
tilitas miokardium juga berkurang pada gagal jantung (depresi
intrinsik). Penyebab penekanan ini tidak diketahui, tetapi hal
ini mungkin mencerminkan penurunan reseptor adrenergik
(3 dan jalur-jalur sinyal terkait serta gangguan pembebasan
kalsium dari retikulum sarkoplasma. Pada gagal jantung akut,
seperti yang berkaitan dengan sepsis, respons ini dapat
dianggap sebagai adaptasi yang sesuai (apa yang disebut
sebagai “hibernasi miokardium”) terhadap situasi dengan
pasokan energi ke jantung terbatas sehingga pengeluaran
energi dapat dikurangi dan kematian sel dapat dihindari.
KONTROL TERPADU
CURAH JANTUNG
Mekanisme-mekanisme yang dicantumkan di atas bekerja
secara terpadu untuk mempertahankan curah jantung.
Sebagai contoh, selama olahraga terjadi peningkatan lepas
muatan simpatis, sehingga kontraktilitas miokardium dan
kecepatan denyut jantung meningkat. Peningkatan kecepatan
denyut jantung terutama menonjol pada orang normal, dan
hanya sedikit terjadi peningkatan isi sekuncup (lihat Tabel
30-4 dan Boks Klinis 30-3). Namun, pada pasien dengan
jantung cangkokan mampu meningkatkan curah jantung
mereka selama berolahraga walaupun tanpa persarafan
jantung melalui kerja mekanisme Frank-Starling (Gambar
30-9). Katekolamin dalam darah juga berperan. Apabila
aliran balik vena meningkat dan tidak terdapat perubahan
dalam tonus simpatis, tekanan vena meningkat, inflow
diastolik lebih besar, tekanan diastolik-akhir ventrikel
meningkat, dan otot jantung berkontraksi lebih kuat. Selama
olahraga, aliran balik vena meningkat oleh kerja pompa dari
otot-otot dan peningkatan respirasi (lihat Bab 32). Selain itu,
karena vasodilatasi di otot-otot yang berkontraksi, resistensi
TABEL 30–4 Perubahan fungsi jantung pada olahraga. Perhatikan bahwa isi sekuncup mendatar,
kemudian agak menurun (akibat pemendekan diastol) saat kecepatan denyut jantung meningkat
mencapai kecepatan yang tinggi.
Kerja (kg-m/mnt) Pemakaian O2 (mL/mnt) Kecepatan nadi (per mnt)
Istirahat 267 64
288 910 104
540 1430 122
900 2143 161
1260 3007 173
Disalin dengan izin dari Asmussen E, Nielsen M: The cardiac output in rest and work determined by the acetylene and the dye injection methods. Acta Physiol Scand
1952;27:217.
perifer dan, tentu saja, afierload berkurang. Hasil akhir pada
jantung normal maupun cangkokan adalah peningkatan curah
jantung yang cepat dan mencolok.
Salah satu perbedaan antara orang yang tidak terlatih
dengan atlet terlatih adalah bahwa atlet memiliki kecepatan
denyut jantung yang lebih lambat, volume ventrikel sistolik-
akhir yang lebih besar, dan isi sekuncup yang lebih besar saat
istirahat. Dengan demikian, mereka dapat meningkatkan
curah jantung dengan meningkatkan isi sekuncup tanpa
harus meningkatkan kecepatan denyut jantung sebesar yang
harus dilakukan oleh orang yang tidak terlatih.
KONSUMSI OKSIGEN OLEH JANTUNG
Konsumsi O2 basal oleh miokardium, yang dapat ditentukan
dengan menghentikan jantung sementara sirkulasi koroner
secara artifisial dipertahankan, adalah sekitar 2 mL/100 g/
mnt. Angka ini lebih besar daripada angka untuk otot rangka
dalam keadaan istirahat. Konsumsi CL oleh jantung yang
berdenyut adalah sekitar 9 mL/100 g/mnt saat istirahat.
Peningkatan terjadi selama olahraga dan keadaan-keadaan
tertentu. Tekanan CL vena jantung rendah, dan hanya sedikit
tambahan CL yang dapat diekstraksi dari darah di pembuluh
koroner, sehingga peningkatan konsumsi O2 memerlukan
peningkatan aliran darah koroner. Pengaturan aliran
koroner dibahas di Bab 33.
Konsumsi O2 oleh jantung terutama ditentukan oleh
tegangan intramiokardium, kontraktilitas miokardium, dan
kecepatan denyut jantung. Kerja ventrikel per denyutan
berkorelasi dengan konsumsi O2. Kerja (work) adalah hasil
kali isi sekuncup dan tekanan arteri rata-rata di arteri
pulmonalis (untuk ventrikel kanan) atau aorta (untuk
ventrikel kiri). Karena tekanan aorta adalah tujuh kali lebih
besar daripada tekanan arteri pulmonalis, maka stroke work
ventrikel kiri kira-kira tujuh kali stroke work ventrikel
kanan. Dalam teori, peningkatan 25% isi sekuncup tanpa
perubahan dalam tekanan arteri seyogyanya menyebabkan
peningkatan konsumsi O2 yang sama dengan peningkatan
Beda O2 A-V
Curah Jantung (L/mnt) Isi Sekuncup (mL) (mL/dL)
6,4 100 4,3
13,1 126 7,0
15,2 125 9,4
17,8 110 12,3
20,9 120 14,5

BOKS KLINIS 30-3
Perubahan Sirkulasi Selama Olahraga
Aliran darah otot rangka pada keadaan istirahat adalah rendah
(2-4 mL/100 g/mnt). Sewaktu suatu otot berkontraksi terjadi
kompresi pembuluh-pembuluh di dalamnya apabila kontraksi
mencapai lebih dari 10% tegangan maksimum; jika tegangan
yang terjadi lebih besar daripada 70% tegangan maksimum,
aliran darah akan terhenti sama sekali. Namun, di antara
kontraksi aliran darah akan sangat meningkat sehingga aliran
darah per satuan waktu dalam sebuah otot yang berkontraksi
secara ritmik meningkat sampai 30 kali lipat. Mekanisme-
mekanisme lokal yang mempertahankan tingginya aliran darah
sewaktu otot berolahraga adalah penurunan PO2 jaringan,
peningkatan Pco2 jaringan, dan penumpukan K+ dan metabolit
vasodilator lain. Pada otot yang aktif suhu meningkat, dan hal
ini menambah dilatasi pembuluh. Dilatasi sfingter prakapilerdan
arteriol menyebabkan peningkatan 10-100 kali lipat jumlah
kapiler yang terbuka. Jarak rerata antara darah dan sel aktif—
dan jarak difusi yang harus ditempuh O2 dan produk metabolik
—sangat berkurang. Dilatasi meningkatkan luas potongan
melintang jaringan vaskular, dan dengan demikian kecepatan
aliran melambat.
Respons kardiovaskular sistemik terhadap olahraga yang
menghasilkan peningkatan aliran darah ke otot-otot yang
berkontraksi bergantung pada apakah kontraksi otot terutama
bersifat isometrik atau isotonik dalam kaitannya dengan kerja
eksternal. Pada awal suatu kontraksi otot isometrik, kecepatan
denyut jantung meningkat, mungkin akibat rangsang psikis pada
medula oblongata. Peningkatan sebagian besar disebabkan oleh
penurunan tonus vagus, walaupun peningkatan lepas muatan
saraf simpatis jantung juga berperan. Dalam beberapa detik
setelah dimulainya kontraksi otot isometrik, tekanan darah
sistolik dan diastolik meningkat tajam. Isi sekuncup tidak banyak
berubah, dan aliran darah berkurang pada otot yang
berkontraksi secara tetap akibat kompresi pada pembuluh-
pembuluh darahnya. Respons terhadap olahraga yang melibat-
kan kontraksi otot isotonik adalah serupa yaitu terjadi
peningkatan segera kecepatan denyut jantung, tetapi berbeda
yaitu terjadi peningkatan mencolok isi sekuncup. Selain itu, pada
otot yang berolahraga terjadi penurunan netto resistensi perifer
total. Akibatnya, tekanan darah sistolik hanya meningkat secara
25% tekanan arteri tanpa perubahan isi sekuncup. Namun,
dengan alasan-alasan yang belum diketahui, pressure work
menyebabkan peningkatan konsumsi O2 yang lebih besar
daripada yang disebabkan oleh peningkatan preload. Hal
ini merupakan penyebab mengapa angina pektoris akibat
defisiensi penyaluran O2 ke miokardium lebih sering
terjadi pada stenosis aorta daripada pada insufisiensi aorta.
Pada stenosis aorta, tekanan intraventrikel harus
ditingkatkan untuk memaksa darah melewati katup yang
menyempit, sedangkan pada insufisiensi aorta, regurgitasi
BAB 30 Jantung Sebagai Pompa 551
sedang, sementara tekanan diastolik biasanya tidak berubah atau
turun.
Perbedaan respons terhadap olahraga isometrik dan isotonik
sebagian dijelaskan oleh kenyataan bahwa otot yang aktif selama
olahraga isometrik berkontraksi secara tonik dan hal tersebut
berperan meningkatkan resistensi perifer total. Curah jantung
meningkat selama olahraga isotonik sampai angka yang dapat
melebihi 35 L/mnt, jumlah yang setara dengan peningkatan
konsumsi oksigen. Kecepatan denyut jantung maksimal selama
olahraga menurun seiring dengan pertambahan usia. Pada anak-
anak, denyut meningkat mencapai 200 kali atau lebih per menit;
pada orang dewasa, denyut jarang melebihi 195 kali per menit,
dan pada orang tua peningkatan yang terjadi bahkan lebih
rendah. Baik saat istirahat maupun saat olahraga dengan tingkat
berapapun, atlet terlatih memiliki isi sekuncup yang lebih besar
dan kecepatan jantung lebih rendah daripada orang tak-terlatih
dan mereka cenderung memiliki jantung yang lebih besar.
Latihan meningkatkan konsumsi oksigen maksimal (VO2max) yang
dapat dihasilkan oleh olahraga pada seseorang. VO2max terata
adalah sekitar 38 mL/kg/mnt pada pria sehat aktif dan sekitar 29
mL/kg/ mnt pada wanita sehat aktif. Angka ini lebih rendah pada
orang yang tidak banyak beraktifitas fisik (sedentary). VO2max
adalah hasil kali curah jantung maksimal dan ekstraksi maksimal
O2 oleh jaringan, dan keduanya meningkat dengan latihan.
Sewaktu berolahraga terjadi peningkatan mencolok alir
balik vena (venous return), walaupun peningkatan ini bukan
merupakan penyebab utama peningkatan curah jantung. Alir
balik vena meningkat akibat peningkatan aktivitas otot dan
pompa toraks; akibat mobilisasi darah dari visera; akibat
peningkatan tekanan yang disalurkan melalui arteriol yang
melebar ke vena;dan akibat vasokonstriksi yang diperantarai
oleh saraf adrenergik, yang menurunkan volume darah dalam
vena. Selama olahraga berat, jumlah darah yang dimobilisasi
dari daerah splanknik dan tempat cadangan lain dapat
meningkatkan jumlah darah dalam arteri sampai sebanyak 30%.
Setelah olahraga selesai, tekanan darah dapat secara
sementara turun di bawah normal, mungkin akibat
penumpukan metabolit yang menyebabkan pembuluh-
pembuluh otot tetap berdilatasi dalam periode yang singkat.
Namun, tekanan darah segera kembali ke tingkat praolahraga.
Kecepatan denyut jantung kembali ke normal lebih lambat.
darah menyebabkan peningkatan isi sekuncup tanpa banyak
mengubah impedansi aorta.
Perlu dicatat bahwa peningkatan konsumsi O2 yang
ditimbulkan oleh peningkatan isi sekuncup saat serat-serat
miokardium teregang adalah salah satu contoh bekerjanya
hukum Laplace. Hukum ini, yang dibahas secara rinci di
Bab 31, menyatakan bahwa tegangan yang terbentuk di
dinding suatu organ berongga setara dengan jari-jari organ,
dan jari-jari jantung yang berdilatasi meningkat. Konsumsi
O2 per satuan waktu meningkat apabila kecepatan denyut
552 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular

Normal Transplan ■ Curah jantung sangat meningkat ketika olahraga.

■ Pada gagal jantung, fraksi ejeksi jantung berkurang akibat
Konsumsi gangguan kontraktilitas pada sistol atau berkurangnya
O2
pengisian selama diastol; hal ini menyebabkan tidak
adekuatnya pasokan darah untuk memenuhi kebutuhan tubuh.
Pada awalnya, hal ini hanya muncul sewaktu berolahraga,
Curah tetapi akhirnya jantung tidak akan mampu memasok darah
jantung dalam jumlah memadai bahkan saat istirahat.

Kecepatan
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
denyut jantung Untuk setiap pertanyaan, pilihlah satu jawaban terbaik
kecuali jika dinyatakan lain
1. Bunyi jantung kedua disebabkan oleh
A. penutupan katup aorta dan pulmonalis.
Isi B. getaran di dinding ventrikel sewaktu sistol.
sekuncup Olah raga Olah raga C. pengisian ventrikel.
Waktu D. penutupan katup mitrai dan trikuspid.
E. aliran retrograd di vena kava.
GAMBAR 30-9 Respons jantung terhadap olahraga moderat
dalam keadaan telentang pada orang normal dan pasien dengan 2. Bunyi jantung keempat disebabkan oleh.
jantung cangkokan dan tentunya denervasi. Perhatikan bahwa A. penutupan katup aorta dan pulmonalis.
jantung cangkokan, tanpa mendapat masukan dari saraf, lebih B. getaran di dinding ventrikel sewaktu sistol.
mengandalkan isi sekuncup daripada kecepatan denyut untuk C. pengisian ventrikel.
meningkatkan curah jantung saat berolahraga. (Disalin dengan izin dari D. penutupan katup mitrai dan trikuspid.
Kent KM, CooperT: The denervated heart. N Engl J Med 1974;291:1017.)
E. aliran retrograd di vena kava.
3. Takik dikrotik pada kurva tekanan aorta disebabkan oleh
jantung meningkat oleh stimulasi simpatis karena A. penutupan katup mitrai.
meningkatnya jumlah denyut serta meningkatnya kecepatan B. penutupan katup trikuspid.
dan kekuatan setiap kontraksi. Namun, hal ini sedikit C. penutupan katup aorta.
dikurangi oleh penurunan volume sistolik-akhir dan, tentu D. penutupan katup pulmonalis.
saja, jari-jari jantung. E. pengisian cepat ventrikel kiri.
4. Sewaktu olahraga, seorang pria mengonsumsi 1,8 L oksigen
RINGKASAN BAB per menit. Kandungan O2 arterinya adalah 190 mL/L dan
kandungan O2 darah vena campurannya adalah 134 mL/L.
■ Darah mengalir ke dalam atrium lalu ke ventrikel jantung Curah jantungnya adalah sekitar
sewaktu diastol dan sistol atrium, dan disemburkan selama A. 3,2 L/mnt.
sistol ketika ventrikel berkontraksi dan tekanan melebihi B. 16 L/mnt.
tekanan di arteri pulmonalis dan aorta. C. 32 L/mnt.
■ Penentuan waktu yang cermat saat pembukaan dan D. 54 L/mnt.
penutupan katup atrioventrikel (AV), pulmonalis, dan aorta E. 160 mL/mnt.
memungkinkan darah mengalir ke arah yang benar melalui 5. Kerja yang dilakukan oleh ventrikel kiri secara substansial lebih
jantung dengan regurgitasi minimal. besar daripada yang dilakukan ventrikel kanan, karena di
■ Proporsi darah yang meninggalkan ventrikel di tiap-tiap siklus ventrikel kiri
jantung disebut fraksi ejeksi dan merupakan indikator sensitif A. kontraksi lebih lambat.
kesehatan jantung. B. dinding lebih tebal.
■ Denyut arteri mencerminkan suatu gelombang tekanan yang C. isi sekuncup lebih besar.
terjadi ketika darah dipaksa masuk ke dalam aorta; denyut ini D. preload-nya lebih besar.
merambat jauh lebih cepat daripada darah itu sendiri. E. afterload-nya lebih besar.
■ Bunyi jantung mencerminkan getaran normal yang terbentuk 6. HukumStarlinguntukjantung.
akibat penutupan mendadak katup-katup; murmur jantung A. tidak berlaku pada gagal jantung.
dapat terjadi karena aliran abnormal yang sering (tetapi tidak B. tidak berlaku pada saat olahraga.
selalu) disebabkan oleh penyakit katup. C. menjelaskan peningkatan kecepatan jantung yang
■ Perubahan pada curah jantung mencerminkan variasi dalam ditimbulkan oleh olahraga.
kecepatan jantung, isi sekuncup, atau keduanya; sebaliknya, D. menjelaskan peningkatan curah jantung yang terjadi
faktor-faktor ini dikontrol oleh masukan saraf dan hormon ke ketika aliran balik vena meningkat.
miosit jantung. E. menjelaskan peningkatan curah jantung ketika saraf
simpatis yang menyarafi jantung terangsang.

DAFTAR PUSTAKA
Hunter JD, Doddi M: Sepsis and the heart. Br J Anaesth
2010;104:3.
Leach JK, Priola DV, Grimes LA, Skipper BJ: Shortening
deactivation of cardiac muscle: Physiological mechanisms and
clinical implications. J Investig Med 1999;47:369.
BAB 30 Jantung Sebagai Pompa 553
Overgaard CB, Dzavik V: Inotropes and vasopressors: Review of
physiology and clinical use in cardiovascular disease. Circulation
2008;118:1047.
Wang J, Nagueh SF: Current perspectives on cardiac function
in patients with diastolic heart failure. Circulation
2009;119:1146.
Halaman ini sengaja dikosongkan
Darah Sebagai Cairan

31
B A B

yang Beredar & Dinamika

Aliran Darah & Limfe

■ Menjelaskan komponen-komponen darah dan limfe dan asalnya, serta

T U J U A N
Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
rigriginsins,,
peran hemoglobin dalam mengangkut oksigen di sel darah merah.
..
■ Memahami dasar molekular penggolongan darah dan penyebab terjadinya
reaksi transfusi.
■ Menguraikan proses hemostasis yang membatasi pengeluaran darah ketika
pembuluh darah mengalami kerusakan, dan dampak penyimpangan
hemostasis berupa trombosis intravaskular.
■ Mengidentifikasi jenis-jenis pembuluh darah dan limfe yang membentuk sistem
sirkulasi serta regulasi dan fungsi jenis-jenis sel pembentuk utamanya.
■ Menjelaskan bagaimana prinsip-prinsip fisika menentukan aliran darah dan
limfe di seluruh tubuh.
■ Memahami dasar metode-metode yang digunakan untuk mengukur aliran
darah dan tekanan darah di berbagai segmen vaskular.
■ Memahami dasar keadaan penyakit yang menyebabkan kelainan, disre-
gulasi, atau keduanya pada komponen darah dan pembuluh darah.

PENDAHULUAN
Sistem sirkulasi adalah sistem yang mengangkut O2 yang
terhirup dan berbagai zat yang diserap dari kanal cerna ke
jaringan, serta mengembalikan CO2 ke paru-paru dan hasil
metabolisme lainnya menuju ke ginjal. Sistem sirkulasi juga
berperan mengatur suhu tubuh dan mendistribusikan
hormon serta berbagai zat yang mengatur fungsi sel.
Berbagai zat tersebut dibawa oleh darah dan dipompa oleh
jantung melalui suatu sistem pembuluh darah tertutup. Dari
ventrikel kiri, darah dipompa melalui arteri dan arteriol
menuju ke kapiler, tempat terjadinya keseimbangan dengan
cairan interstisial. Dari kapiler, darah dikembalikan ke dalam
atrium kanan melalui venula dan vena. Sebagian cairan
jaringan akan memasuki suatu sistem pembuluh tertutup
lain, sistem limfatik, yang menyalurkan cairan limfe melalui
duktus torasikus dan duktus limfatikus dekstra ke dalam
sistem vena (sirkulasi limfatik). Sistem sirkulasi dikendalikan
oleh berbagai sistem pengaturan yang secara umum
berfungsi sedapat mungkin mempertahankan aliran darah
kapiler yang adekuat di seluruh tubuh, terutama di jantung
dan otak.
Aliran sirkulasi darah terutama terjadi karena gerakan
maju yang didorong oleh pemompaan jantung, meskipun
pada sirkulasi sistemik majunya darah juga didorong oleh
recoil diastolik dinding arteri, kompresi vena oleh otot
rangka sewaktu gerak badan, dan tekanan negatif di toraks
sewaktu inspirasi. Resistensi aliran darah sedikit
dipengaruhi oleh kekentalan darah, tetapi terutama
dipengaruhi oleh diameter pembuluh, khususnya diameter
arteriol. Aliran darah yang menuju setiap jaringan diatur
oleh mekanisme kimia lokal serta mekanisme saraf dan
humoral umum, yang memperlebar atau mempersempit
pembuluh. Semua darah mengalir melalui paru, tetapi
sirkulasi sistemik terdiri dari berbagai sirkuit yang paralel
(Gambar 31-1). Susunan ini memungkinkan terjadinya
variasi aliran darah regional yang luas tanpa mengubah
aliran sistemik total.

555
556 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
Bab ini membahas mengenai darah dan limfe, serta
berbagai fungsi sel yang terkandung di dalamnya. Bab ini
juga akan membicarakan prinsip-prinsip umum yang
berlaku di seluruh sirkulasi, serta tekanan dan aliran dalam
sirkulasi sistemik. Mekanisme homeostatik yang bertugas
DARAH SEBAGAI CAIRAN
YANG BEREDAR
Darah terdiri dari cairan kaya-protein yang disebut plasma,
tempat elemen-elemen selular darah—sel darah putih, sel
darah merah, dan trombosit—tersuspcnsi di dalamnya.
Volume darah total yang beredar pada keadaan normal
adalah sekitar 8% dari berat badan (5600 mL pada pria 70
kg). Sekitar 55% dari volume tersebut adalah plasma.
SUMSUM TULANG
Pada orang dewasa, sel darah merah, sebagian besar sel darah
putih, serta trombosit dibentuk di dalam sumsum tulang. Pada
janin, sel darah juga dibentuk di hati dan limpa. Hema-topoiesis
ekstramedula tersebut dapat terjadi pada orang dewasa dengan
penyakit yang menyebabkan kerusakan atau fibrosis sumsum
tulang. Pada anak-anak, sel darah dihasilkan secara aktif di
dalam rongga sumsum semua tulang. Menjelang usia 20 tahun,
sumsum di rongga tulang panjang tidak aktif lagi, kecuali di
tulang humerus atas dan femur (Gambar 31-2). Sumsum tulang
selular yang aktif disebut sumsum merah; sumsum tulang inaktif
yang diinfiltrasi oleh lemak disebut sumsum kuning.
Pada hakekatnya, sumsum tulang merupakan salah satu
organ terbesar di tubuh, dengan ukuran dan berat yang
hampir sama dengan hati. Organ ini juga merupakan salah
satu organ yang paling aktif. Pada keadaan normal, 75% sel di
dalam sumsum merupakan seri mieloid penghasil sel darah
putih dan hanya sekitar 25% yang merupakan sel darah merah
yang sedang mengalami maturasi, walaupun kenyataannya
KEPALA, LENGAN
OTAK
PEMBULUH KORONARIA
JANTUNG
PARU JANTUNG
KANAN KIRI
ARTERI HEPATIKA
HATI
LIMPA,
SALURAN
VENA CERNA
PORTA
GINJAL
BADAN, TUNGKAI
GAMBAR 31-1 Diagram sirkulasi pada orang dewasa.
menyesuaikan aliran darah akan dibahas pada Bab 32.
Karakteristik khusus sirkulasi paru dan ginjal dibahas di Bab
34 dan 37. Demikian juga, peran darah sebagai pengangkut
banyak sel efektor imun tidak akan dibahas di sini,
melainkan di Bab 3.
100
Selularitas (%)
Vertebra
50 Sternum
Costae
Tibia Femur
0
10 30 50 70
Tahun
GAMBAR 31-2 Perubahan selularitas sumsum tulang merah di
berbagai tulang dikaitkan dengan usia. Nilai 100% setara dengan
derajat selularitas saat lahir. (Disalin, dengan izin, dari Whitby LEH, Britton
CJC: Disorders of Blood, 10th ed. Churchill Livingstone, 1969).
jumlah sel darah merah dalam sirkulasi 500 kali lebih banyak
dibandingkan sel darah putih. Perbedaan sumsum tulang ini
mencerminkan bahwa sel darah putih memiliki masa-hidup
rata-rata yang singkat, sedangkan usia sel darah merah lebih
panjang.
Sel punca hematopoietik (SPH; hematopoietic stem cell)
adalah sel-sel sumsum tulang yang mampu membentuk
semua jenis sel darah. Sel ini berdiferensiasi menjadi sel
punca khusus/committed (sel progenitor), yang selanjutnya
berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel darah.
Mcgakariosit, limfosit, eritrosit, eosinofil dan basofil masing-
masing memiliki kelompok sel progenitor yang berbeda,
sedangkan neutrofil dan monosit terbentuk dari prekursor
yang sama. Sel punca sumsum tulang juga merupakan asal
osteoklas (lihat Bab 21), sel Kupffer (lihat Bab 26), sel mas,
sel den-dritik, dan sel Langerhans. Meski jumlahnya sedikit,
tetapi SPH mampu mengganti seluruh sumsum tulang jika
disuntikkan ke pejamu yang sumsum tulangnya rusak total.
SPH berasal dari sel punca totipotent-nncommitted yang
dapat dirangsang untuk membentuk sel apapun di tubuh. Sel ini
terdapat pada manusia dewasa dalam jumlah sedikit, tetapi ia
lebih mudah diperoleh dari blastokista mudigah. Tidak
mengherankan jika minat terhadap riset sel punca (stem cell
research) sangat tinggi, mengingat potensinya untuk meregene-
rasi jaringan yang sakit. Namun, hal ini melibatkan masalah etis,
dan perdebatan tentang masalah ini pasti akan berlanjut.
SEL DARAH PUTIH
Pada keadaan normal, darah manusia mengandung
4.000-11.000 sel darah putih per mikroliter (Tabel 31-1). Dari
jumlah tersebut, jenis terbanyak adalah granulosit (leukosit
polimorfonukleus, PMN). Sel granulosit muda memiliki inti
berbentuk sepatu kuda, yang akan berubah menjadi
multilobular dengan bertambahnya umur sel (Gambar 31-3).
 BAB 31 Darah Sebagai Cairan yang Beredar & Dinamika Aliran Darah & Limfe 557

TABEL 31–1 Nilai normal berbagai komponen sel selama lebih kurang 120 hari. Hitung rata-rata normal sel
dalam darah manusia. darah merah adalah 5,4 juta/mL pada pria dan 4,8 juta/mL
pada wanita. Setiap sel darah merah manusia memiliki
Perkiraan Persentase diameter sekitar 7,5 pm dan tebal 2 pm, dan setiap sel
Sel/μL Kisaran Sel Darah
Sel (rerata) Normal Putih Total mengandung sekitar 29 pg hemoglobin (Tabel 31-2).
Dengan demikian, ada sekitar 3 x 1013 sel darah merah dan
Sel darah 9000 4000–11.000 … sekitar 900 g hemoglobin di dalam peredaran darah seorang
putih total pria dewasa (Gambar 31-5).
Granulosit Kontrol umpan-balik eritropoiesis oleh eritropoietin
Neutrofil 5400 3000–6000 50–70 dibahas di Bab 38, dan peran IL-1, IL-3, IL-6 (interleukin),
dan GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating
Eosinofil 275 150–300 1–4 factor) dalam pengembangan sel bakal eritroid yang
Basofil 35 0–100 0,4 bersangkutan diperlihatkan dalam Gambar 31-3.
Limfosit 2750 1500–4000 20–40 PERAN LIMPA
Monosit 540 300–600 2–8 Limpa berperan penting sebagai penyaring darah, yang
Eritrosit menyingkirkan sel darah merah yang sudah tua atau
abnormal. Organ ini juga mengandung banyak trombosit
Wanita 4,8 × 106 … …
dan berperan besar dalam sistem imun. Sel darah merah
Pria 5,4 × 106 … … yang abnormal akan disingkirkan jika tidak lentur seperti
Trombosit 300.000 200,000– … layaknya sel darah merah normal, sehingga tidak mampu
500,000 menyusup melewati celah antar sel endotel yang melapisi
sinus-sinus limpa (lihat Boks Klinis 31-1).
Sebagian besar granulosit mengandung granula neutrofilik
(neutrofil), sebagian kecil mengandung granula yang dapat
HEMOGLOBIN
diwarnai dengan zat warna asam (eosinofil), dan sebagian lagi Sel darah merah vertebrata mengandung pigmen merah yang
mengandung granula yang menyerap zat warna basa/basofilik membawa oksigen, yaitu hemoglobin, suatu protein yang
(basofil). Dua jenis sel lain yang lazim ditemukan dalam darah mempunyai berat molekul 64.450. Hemoglobin adalah suatu
tepi adalah limfosit, yang memiliki inti bulat besar dan molekul berbentuk bulat yang terdiri dari empat subunit
sitoplasma sedikit, serta monosit, yang mengandung banyak (Gambar 31-6). Tiap-tiap subunit mengandung satu gugus
sitoplasma tidak bergranula dan mempunyai inti berbentuk heme (heme) yang berkonjugasi dengan suatu polipeptida.
menyerupai ginjal (Gambar 31-3). Kerja sama sel-sel tersebut Heme adalah derivat porfirin yang mengandung besi (Gambar
menyebabkan tubuh memiliki sistem pertahanan yang kuat 31-7). Sedangkan polipeptida secara kolektif adalah bagian
terhadap berbagai tumor dan infeksi virus, bakteri, serta parasit globin dari molekul hemoglobin. Setiap molekul hemoglobin
yang dibahas di Bab 3. mengandung dua pasang polipeptida. Pada hemoglobin manusia
dewasa normal (hemoglobin A), dua jenis polipeptida tersebut
TROMBOSIT disebut rantai α dan rantai β. Oleh sebab itu, hemoglobin A
disebut α2β2. Tidak semua hemoglobin dalam darah orang
Trombosit adalah benda kecil bergranula yang beragregasi di dewasa normal adalah hemoglobin A. Sekitar 2,5% hemoglobin
tempat terjadinya cedera pembuluh darah. Sel ini tidak memiliki adalah hemoglobin A2, yang rantai β-nya digantikan oleh rantai
nukleus dan berdiameter 2-4 pm (Gambar 31-3). Di dalam δ (α2δ2). Rantai d mengandung 10 macam residu asam amino
sirkulasi ada sekitar 300.000/mL trombosit, yang pada keadaan yang berbeda dari rantai b.
normal mempunyai waktu-paruh sekitar 4 hari. Trombosit Ada sejumlah kecil derivat hemoglobin A yang berkaitan
dibentuk oleh megakariosit, yaitu sel raksasa di dalam sumsum erat dengan hemoglobin A dan merupakan hemoglobin
tulang, dengan cara mengeluarkan secuil sitoplasmanya ke terglikasi. Salah satunya, hemoglobin A1C (HbA1C), mempunyai
dalam sirkulasi. Sekitar 60% dan 75% trombosit yang telah satu glukosa yang menempel pada valin terminal di setiap rantai
dilepas dari sumsum tulang berada di dalam peredaran darah, β. HbA1C sangat menarik karena jumlahnya dalam darah
sedangkan sebagian besar sisanya terdapat di dalam limpa. meningkat pada pasien diabetes melitus yang tidak terkontrol
Tindakan pengangkatan limpa (splenektomi) mengakibatkan (lihat Bab 24) dan dapat diukur sebagai penanda perkembangan
peningkatan hitung trombosit (trombositosis).
penyakit dan/atau efektivitas pengobatan.
SEL DARAH MERAH REAKSI-REAKSI HEMOGLOBIN
Sel darah merah (eritrosit) membawa hemoglobin dalam O2 berikatan dengan Fe2+ di gugus heme hemoglobin untuk
sirkulasi. Sel darah merah berbentuk lempeng bikonkaf (lihat membentuk oksihemoglobin. Afinitas hemoglobin terhadap
Gambar 31-4) dan dibentuk di sumsum tulang. Pada mamalia, O2 dipengaruhi oleh pH, suhu, dan konsentrasi 2,3-difosfo-
sel ini kehilangan intinya sebelum memasuki peredaran darah. gliserat (2,3-DPG) dalam sel darah merah. 2,3-DPG dan H+
Pada manusia, sel darah merah berada di dalam sirkulasi berkompetisi dengan O2 untuk berikatan dengan hemoglobin
558 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular

Sel punca
hemopoietik

IL-1 GM-CSF
IL-6 G-CSF
IL-3 SCF
Prekursor
limfosit
sumsum tulang
Sel punca khusus (Committed stem cells;
sel progenitor)

GM-CSF GM-CSF GM-CSF GM-CSF IL-4 Ekivalen

Timus
eritro trombo IL-5 IL-3 bursa

Megakariosit

M-CSF G-CSF

Normoblas lanjut
Muda

Monosit

Retikulosit
Bersegmen

Monosit

Sel darah Trombosit Neutrofil Eosinofil Basofil B T

merah
Makrograf Sel Limfosit
jaringan polimorfonukleus

GAMBAR 31-3 Perkembangan berbagai bentuk komponen perangsang koloni (colony-stimulating factors, CSF) yang merangsang
darah dari sel sumsum tulang. Sel-sel di bawah garis horizontal dapat diferensiasi berbagai komponen sel. G, granulosit; M, makrofag; IL,
ditemukan di dalam darah tepi normal. Diagram memperlihatkan interleukin; trombo, trombopoietin; eritro, eritropoietin; SCF, faktor
tempat kerja utama eritropoietin (eritro) dan berbagai faktor sel punca.

tak-beroksigen, sehingga menurunkan afinitas hemoglobin
terhadap O2 dengan menggeser posisi empat rantai peptida
(struktur kuartener). Bahasan rinci tentang oksigenasi dan
deoksigenasi hemoglobin dan peran fisiologi reaksi-reaksi ini
dalam transpor O2 dibahas di Bab 35.
Jika darah dipajankan ke berbagai macam obat dan
bahan pengoksidasi lainnya in vitro atau in vivo, besi ferro
(Fe2+) yang normalnya terdapat dalam hemoglobin akan
dikonversi menjadi besi ferri (Fe3+) dan membentuk
methemoglobin. Methemoglobin berwarna lebih gelap, dan
dalam jumlah besar di sirkulasi akan menyebabkan
perubahan warna kehitaman pada kulit menyerupai sianosis
(lihat Bab 35). Dalam keadaan normal, oksidasi hemoglobin
menjadi methemoglobin terjadi dalam jumlah kecil. Namun,
methemoglobin ini akan diubah kembali menjadi
hemoglobin oleh sistem dehidronikoti-namid adenin
dinukleotida (NADH)-methemoglobin reduktase, suatu
sistem enzim di dalam sel darah merah. Ketiadaan
 BAB 31 Darah Sebagai Cairan yang Beredar & Dinamika Aliran Darah & Limfe 559

Sirkulasi
3 × 1013 sel darah
merah 900 g hemoglobin

1 × 1010 SDM 1 × 1010 SDM

0,3 g hemoglobin 0,3 g hemoglobin
per jam per jam

Zat Sistem
Sumsum Besi Makrofag
Tulang
Jaringan
Diet
Pigmen empedu
dalam tinja, urin
Asam
Amino Sejumlah
kecil zat besi

GAMBAR 31-5 Pembentukan dan penghancuran sel darah

merah. SDM, sel darah merah.

GAMBAR 31-4 Sel darah merah dan benang fibrin manusia.

Darah diteteskan pada permukaan polivinil klorida, kemudian
difiksasi dan difoto menggunakan mikroskop elektron pemindai HEMOGLOBIN PADA JANIN
(scanning). Diperkecil dari x 2590. (Sumbangan NF Rodman).
Darah janin manusia normalnya mengandung hemoglobin
janin (hemoglobin F). Strukturnya mirip dengan struktur
sistem ini secara kongenital merupakan salah satu hemoglobin A, tetapi rantai β-nya diganti dengan rantai γ;
penyebab methemoglobinemia herediter. sehingga hemoglobin F adalah α2γ2. Rantai y mempunyai 37
Karbon monoksida bereaksi dengan hemoglobin mem- residu yang berbeda dari residu asam amino pada rantai β.
bentuk karbon monoksihemoglobin (karboksihemoglobin). Pada keadaan normal, hemoglobin janin akan digantikan
dengan hemoglobin dewasa segera setelah lahir (Gambar
Afinitas hemoglobin terhadap O2 jauh lebih rendah daripada
31-8). Pada orang-orang tertentu, hemoglobin ini tidak
afinitasnya terhadap karbon monoksida, sehingga CO2 akan
hilang dan tetap ada sepanjang hidup. Di dalam tubuh,
menggantikan O2 pada hemoglobin dan menurunkan
kandungan O2 hemoglobin F pada PO2 tertentu lebih besar
kapasitas darah mengangkut oksigen (lihat Bab 35). daripada kandungan O2 pada hemoglobin dewasa karena
hemoglobin janin kurang kuat mengikat 2,3-BPG. Karena
itu, hemoglobin F sangat penting untuk membantu
TABEL 31–2 Karakteristik sel darah merah perpindahan O2 dari sirkulasi ibu ke sirkulasi janin, terutama
manusia. a muda terdapat rantai ζ, dan ε, yang membentuk hemoglobin
Gower 1 (ζ2ε2) dan hemoglobin Gower2 (α2ε2).
Pria Wanita
Perpindahan hemoglobin dari bentuk satu ke bentuk lainnya
Hematokrlt (Ht) (%) 47 42 selama perkembangan terutama diatur oleh ketersediaan
oksigen. Hipoksia relatif akan mendorong pembentukan
Sel darah merah 5,4 4,8
(SDM) (10 6 /μL) hemoglobin F melalui efek langsung pada ekspresi gen
globin, serta peningkatan produksi eritropoietin.
Hemoglobin (Hb) 16 14
(g/dL)
SINTESIS HEMOGLOBIN
Volume eritrosit rerata (Mean Ht X 10 87 87
corpuscular volume, MCV) (fL)
=
SDM (106/μL)
Kandungan hemoglobin normal rata-rata dalam darah
adalah 16 g/dL pada laki-laki dan 14 g/dL pada perempuan,
Hemoglobin eritrosit Hb X 10 29 29 dan semuanya berada di dalam sel darah merah. Pada tubuh
=
rerata (mean corpuscular SDM (106/μL)
hemoglobin, MCH) (pg) seorang laki-laki 70 kg, terdapat sekitar 900 g hemoglobin;
0,3 g hemoglobin dihancurkan dan 0,3 g disintesis setiap jam
Konsentrasi hemoglobin Hb X 10 34 34
= (Gambar 31-5). Bagian heme dalam molekul hemoglobin
eritrosit rerata (mean Ht
corpuscular hemoglobin disintesis dari glisin dan suksinil-KoA (lihat Boks Klinis
concentration, MCHC) (g/ dL) 31-2).
Diameter eritrosit
rerata (mean cell
= Diameter rata-
rata 500 sel pada
7,5 7,5
KATABOLISME HEMOGLOBIN
diameter, MCD) μm) sediaan hapus Saat sel darah merah tua dihancurkan oleh makrofag
jaringan, bagian globin molekul hemoglobin akan dipecah,
a
Sel dengan nilai MCV > 95 fL disebut makrosit; sel dengan MCV < 80 fL
disebut mikrosit; sel dengan MCHC <25 g/dL disebut hipokrom. dan hemenya dikonversi menjadi biliverdin. Enzim yang
560 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
BOKS KLINIS 31-1
Fragilitas Sel Darah Merah
Sel darah merah, seperti sel lainnya, menciut di dalam larutan
yang mempunyai tekanan osmotik lebih besar daripada
tekanan osmotik normal plasma. Dalam larutan yang tekanan
osmotiknya lebih rendah, sel darah merah membengkak,
menjadi bulat dan tidak berbentuk cakram lagi, dan akhirnya
kehilangan hemoglobin-nya (hemolisis). Hemoglobin sel darah
merah yang mengalami hemolisis larut di dalam plasma,
sehingga plasma berwarna merah. Larutan natrium klorida
0,9% adalah isotonik dengan plasma. Sel darah merah dengan
fragilitas osmotik normal akan mulai mengalami hemolisis jika
disuspensikan dalam larutan NaCI 0,5%; 50% lisis terjadi pada
larutan NaCI 0,40-0,42%, dan lisis sempurna pada larutan NaCI
0,35%. Pada sferositosis herediter (ikterus hemolitik
kongenital), eritrosit berbentuk sferis dalam plasma normal
dan lebih mudah mengalami hemolisis daripada sel normal
pada larutan natrium klorida hipotonik. Sferosit abnormal
juga ditangkap dan dihancurkan oleh limpa. Artinya,
sferositosis herediter adalah salah satu penyebab tersering
anemia hemolitik herediter. Sferositosis disebabkan oleh
mutasi protein-protein pembentuk rangka membran eritrosit,
yang normalnya mempertahankan bentuk dan fleksibilitas
terlibat adalah heme oksigenase (lihat Gambar 28-4), dan CO
terbentuk dalam proses ini. CO adalah suatu caraka (kurir,
messenger) antarsel, seperti NO (lihat Bab 2 dan 3). Pada
manusia, sebagian besar biliverdin diubah menjadi bilirubin
dan diekskresikan ke dalam empedu (lihat Bab 28). Besi dari
heme digunakan kembali untuk sintesis hemoglobin.
+ +
NH3 NH3
β − β macam antigen golongan darah, yang juga disebut agluti-
COO
COO
− yang gula terminalnya berbeda. Gen H menyandi suatu fukosa
α α
+
NH3 1 nm
GAMBAR 31-6 Gambar diagramatik sebuah molekul hemoglobin
A, dengan empat subunitnya. Ada dua rantai polipeptida α dan dua
rantai polipeptida β, yang masing-masing mengandung satu gugus
heme. Gugus-gugus ini diwakili oleh cakram berwarna biru. (Disalin,
dengan izin, dari Harper HA et al: Physiologische Chemie. Springer-Verlag, 1975.)
membran sel darah merah, di antaranya spektrin, protein
transmembran band 3, dan protein penghubung ankirin. Sel
darah merah juga dapat mengalami lisis karena obat (terutama
obat penisilin dan sulfa) dan infeksi. Kerentanan sel darah
merah terhadap hemolisis oleh bahan-bahan ini meningkat
pada defisiensi enzim glukosa 6-fosfat dehidrogenase (G6PD),
yang mengatalisis tahap awal oksidasi glukosa pada jalur
heksosa monofosfat (lihat Bab 1). Jalan ini menghasilkan
dihidro-nikotinamid adenin dinukleotida fosfat (NADPH), yang
diperlukan untuk memelihara fragilitas sel darah merah normal.
Defisiensi G6PD berat juga menghambat pembunuhan bakteri
oleh granulosit dan merupakan predisposisi infeksi berat.
KIAT TERAPETIK
Kasus sferositosis herediter yang berat dapat diatasi
dengan splenektomi, tetapi tindakan ini bukannya tidak
memiliki risiko lain, misalnya sepsis. Kasus sferositosis
ringan dapat diobati dengan suplementasi folat dan/atau
transfusi darah. Terapi bentuk-bentuk lain anemia
hemolitik bergantung pada penyebab yang mendasari.
Beberapa bentuk anemia hemolitik bersifat autoimun,
dan terbukti berespons terhadap pemberian
kortikosteroid.
Kulit yang terpajan cahaya putih mengubah bilirubin
menjadi lumirubin, yang mempunyai waktu-paruh lebih singkat
daripada bilirubin. Fototerapi (pemajanan ke cahaya) ber-
manfaat untuk terapi bayi yang mengalami ikterus akibat
hemolisis. Besi bersifat esensial untuk sinresis hemoglobin; jika
darah dalam tubuh berkurang dan defisiensi besinya tidak
dikoreksi, maka akan terjadi anemia defisiensi besi.
GOLONGAN DARAH
Membran sel darah merah manusia mengandung bermacam-
nogen. Antigen golongan darah yang paling penting dan
paling dikenal di antaranya adalah antigen A dan B, tetapi
ada lebih banyak lagi.
SISTEM ABO
Antigen A dan B diturunkan secara dominan menurut hukum
Mendel. Berdasarkan hal ini, manusia dapat dikelompokkan
menjadi empat golongan darah. Orang bergolongan A
mempunyai antigen A, golongan B antigen B, golongan AB
mempunyai keduanya, dan golongan O tidak mempunyai
keduanya. Antigen A dan B merupakan oligosakarida kompleks
transferase yang meletakkan satu fukosa di ujung glikolipid atau
glikoprotein ini, membentuk antigen H yang biasanya ada pada
individu-individu golongan darah apapun (Gambar 31-9).
Orang yang bergolongan darah A juga mengekspresikan
transferase kedua yang mengatalisis penempatan N-asetil-
galaktosamin terminal pada antigen H, sedangkan orang yang
bergolongan B mengekspresikan suatu transferase yang
 BAB 31 Darah Sebagai Cairan yang Beredar & Dinamika Aliran Darah & Limfe 561

CH3 CH=CH2 M V

HC CH HC CH
CH3 N CH3 M N M

+ O2
N Fe N N Fe N
Heme
H 2C N CH=CH2 P N V
HC CH HC CH
CH2
COOH
CH2 CH3 P M
CH2
N N N O2
(imidazol) COOH (imidazol)
Rantai polipeptida Rantai polipeptida

Hemoglobin deoksigenasi Oksihemoglobin

GAMBAR 31-7 Reaksi heme dengan O2. Singkatan M, V, dan P menggantikan gugus-gugus yang diperlihatkan pada molekul di sebelah kiri.

menempatkan satu galaktosa terminal. Orang yang bergolongan

50 AB mempunyai kedua transferase. Individu yang bergolongan O
Rantai α
tidak mempunyai keduanya, sehingga antigen H tetap ada.
Sintesis rantai globin (% total)

Rantai γ
40 (janin)
Antibodi terhadap aglutinogen sel darah merah disebut
aglutinin. Antigen yang sangat mirip dengan A dan B sering
Rantai β (dewasa)
30 ditemukan pada bakteri usus dan mungkin terdapat dalam
makanan yang dipajankan pada bayi-bayi. Karena itu, bayi
20 dengan cepat mengembangkan antibodi terhadap antigen-
Rantai ϵ dan ζ antigen yang tidak ada di dalam sel mereka sendiri. Jadi,
(mudigah)
10 individu-individu bergolongan A mengembangkan antibodi
Rantai δ
anti-B, individu golongan B mengembangkan antibodi anti-A.
0 Individu golongan O mengembangkan keduanya, dan individu
3 6 Lahir 3 6 golongan AB tidak mengembangkan keduanya (Tabel 31-3). Bila
Gestasi (bulan) Umur (bulan) plasma seorang bergolongan A dicampurkan dengan sel darah
GAMBAR 31-8 Perkembangan rantai-rantai hemoglobin merah golongan B, maka antibodi anti-B menyebabkan sel darah
manusia. Gambar memperlihatkan kecepatan normal pembentukan merah golongan B tersebut menggumpal (aglutinasi), seperti
berbagai rantai hemoglobin in utero, dan bagaimana hal ini berubah yang diperlihatkan pada Gambar 31-10. Reaksi aglutinasi lain
setelahlahir. yang ditimbulkan oleh plasma dan sel darah merah yang tidak
cocok diringkaskan dalam label 31-3. Penggolongan darah ABO
G G dilakukan dengan mencampurkan sel darah merah seseorang
dengan antiserum yang mengandung aneka aglutinin pada kaca
F G
F G F G objek dan melihat apakah terjadi aglutinasi.
A G
G
H
G
antigen
G
B
antigen REAKSI TRANSFUSI
G antigen G
Reaksi transfusi hemolitik yang berbahaya dapat terjadi jika
G
G G darah ditransfusikan kepada orang dengan golongan darah
C C C yang tidak cocok; yaitu, orang yang mempunyai aglutinin

TABEL 31–3 Ringkasan sistem ABO.

Plasma Menggumpal-
Golongan Aglutinin Frekuensi di kan Sel Darah Merah
Darah dalam Plasma Amerika Serikat % Golongan:
F = Fukosa G = Galaktosa
O Anti-A, 45 A, B, AB
G = N-asetilgalaktosamin C = Seramid anti-B

G = Glukosa = Lapis-ganda lemak A Anti-B 41 B, AB

B Anti-A 10 A, AB
GAMBAR 31-9 Antigen pada sistem golongan darah ABO di
AB Tidak ada 4 Tidak ada
permukaan sel darah merah.
562 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
BOKS KLINIS 31-2
Kelainan Produksi Hemoglobin
Ada dua tipe utama gangguan herediter hemoglobin pada
manusia: hemoglobinopati, yang membentuk rantai-rantai
polipeptida abnormal, dan talasemia serta gangguan sejenis,
yang struktur rantai-rantainya normal, tetapi dihasilkan hanya
sedikit atau tidak diproduksi karena cacat pada bagian
pengendali gen globin. Gen mutan yang menyebabkan
pembentukan hemoglobin abnormal sangat banyak, dan lebih
dari 1000 hemoglobin abnormal pernah dilaporkan dijumpai
pada manusia. Pada salah satu contoh paling umum,
hemoglobin S, memiliki rantai a yang normal, tetapi rantai β
mengalami satu substitusi residu valin untuk asam glutamat,
menyebabkan anemia sel sabit (Tabel 31-4). Jika gen abnormal
yang diwariskan dari salah satu orang tua memerintahkan
pembentukan hemoglobin abnormal—yi. jika individu tersebut
hetero-zigot—separuh hemoglobin yang beredar abnormal dan
separuhnya lagi normal. Jika gen-gen abnormal yang identik
diturunkan dari kedua orang tua, individu tersebut homozigot
dan semua hemoglobinnya abnormal. Secara teoretis,
seseorang dapat mewarisi dua hemoglobin abnormal yang
berbeda, satu dari ayah dan satu dari ibu. Penelitian tentang
penurunan dan distribusi geografik hemoglobin abnormal, pada
beberapa kasus memungkinkan kita menentukan asal gen
mutan dan memperkirakan telah berapa lama mutasi tersebut
terjadi. Secara umum, mutasi-mutasi yang membahayakan
cenderung lenyap, dan gen-gen mutan yang menguntungkan
bagi kesintasan menetap dan menyebar dalam populasi. Banyak
hemoglobin abnormal yang tidak membahayakan; namun,
beberapa menyebabkan gangguan keseimbangan O2 dan ada
terhadap sel darah merah yang ditransfusikan. Plasma yang
ditransfusikan biasanya sangat encer di dalam tubuh resipien
sehingga jarang menyebabkan aglutinasi sekalipun titer aglutinin
terhadap sel darah resipien tinggi. Namun, jika plasma resipien
mengandung aglutinin terhadap sel darah merah donor, sel-sel
tersebut mengalami aglutinasi dan hemolisis. Hemoglobin bebas
dilepaskan ke dalam plasma. Keparahan reaksi transfusi yang
timbul dapat bervariasi, mulai dari peningkatan ringan kadar
bilirubin plasma yang asimtomatik hingga ikterus berat dan
kerusakan tubulus ginjal diikuti dengan anuria dan kematian.
Inkompatibilitas dalam sistem golongan darah ABO
terangkum dalam Tabel 31-3. Orang bergolongan darah AB
adalah “resipien universal” karena tidak memiliki aglutinin
dalam darah dan dapat diberi darah dari golongan mana pun
tanpa menimbulkan reaksi transfusi yang menyebabkan
inkompatibilitas ABO. Orang yang bergolongan O adalah
“donor universal” karena tidak memiliki antigen A dan B, dan
darah golongan O dapat diberikan kepada siapa pun tanpa
menimbulkan reaksi transfusi akibat inkompatibilitas ABO.
Tetapi, tidak berarti bahwa darah boleh ditransfusikan tanpa
melakukan “crossmatcti” (pencocokan-silang) kecuali dalam
keadaan yang sangat darurat, karena selalu ada kemungkinan
timbul reaksi atau sensitisasi akibat inkompatibilitas dalam
juga yang menyebabkan anemia. Sebagai contoh, hemoglobin S
mengalami polimerisasi pada tekanan O2 yang rendah, dan hal
ini menyebabkan sel darah merah menjadi berbentuk bulan
sabit, mengalami hemolisis, dan membentuk gumpalan-
gumpalan yang menyumbat pembuluh darah. Gen sel sabit
adalah salah satu contoh dari gen yang bertahan dan menyebar
di dalam populasi karena memiliki efek positif jika terdapat
dalam bentuk heterozigot. Gen ini berasal dari Afrika, dan
memberikan resistensi terhadap salah satu jenis malaria. Di
beberapa bagian di Afrika, 40% penduduknya bersifat
heterozigot untuk hemoglobin S. Pada orang Afrika Amerika di
Amerika Serikat, prevalens hemoglobin S adalah sekitar 10%.
KIAT TERAPETIK
Hemoglobin F memiliki kemampuan menurunkan
polimerisasi hemoglobin S tak-beroksigen, dan hidroksi-
urea menyebabkan pembentukan hemoglobin F pada
anak dan dewasa. Karenanya, hidroksiurea terbukti
bermanfaat untuk mengobati penyakit sel sabit. Pada
pasien dengan penyakit sel sabit yang berat,
transplantasi sumsum tulang juga terbukti bermanfaat,
dan terapi profilaktik dengan antibiotik juga terbukti
membantu. Beberapa talasemia penting secara klinis
karena menyebabkan anemia berat yang sering
memerlukan transfusi darah berulang. Namun, transfusi
berisiko menyebabkan kelebihan besi dan sering harus
disertai pemberian obat yang mengikat besi.
Transplantasi sumsum tulang juga tengah diteliti untuk
pengobatan talasemia.
sistem-sistem selain sistem ABO. Pencocokan-silang dilakukan
dengan mencampurkan sel darah merah donor dengan plasma
resipien pada kaca objek dan diperiksa apakah terjadi aglutinasi.
Selain itu, dianjurkan untuk memeriksa efek plasma donor
terhadap sel resipien, sekalipun, seperti yang disebutkan di atas,
hal ini jarang menjadi sumber masalah.
Satu prosedur yang baru-baru ini menjadi populer adalah
mengambil darah pasien sendiri sebelum pembedahan elektif
dan kemudian menginfuskan darah ini kembali (transfusi
autolog) kalau diperlukan transfusi selama pembedahan. Dengan
terapi zat besi, 1000-1500 mL darah dapat diambil selama jangka
waktu 3 minggu. Semakin populernya menitipkan darah sendiri
ke bank darah terutama disebabkan oleh ketakutan akan
penularan penyakit infeksi melalui transfusi heterolog, dan
tentunya memiliki keuntungan lain, yaitu menghilangkan risiko
reaksi transfusi.
PEWARISAN ANTIGEN A & B
Antigen A dan B diwariskan sebagai alelomorf Mendel,
dengan A dan B bersifat dominan. Misalnya, seseorang yang
bergolongan darah B mungkin mewarisi masing-masing satu
antigen B dari ayah dan ibu atau satu antigen dari salah satu
orang tua dan satu O dari orang tua lainnya; jadi, seorang
 BAB 31 Darah Sebagai Cairan yang Beredar & Dinamika Aliran Darah & Limfe 563

Anti-B Anti-A

Golongan A

Golongan B

Golongan AB

GAMBAR 31-10 Aglutinasi sel darah merah pada plasma yang tidak cocok (incompatible).

individu yang ber-fenotipe B dapat mempunyai genotipe BB
(homozigot) atau BO (heterozigot).
Kalau golongan darah orang tua diketahui, kemungkin-
an genotipe pada anak-anak mereka dapat ditetapkan. Kalau
kedua orang tuanya bergolongan B, mereka dapat mem-
punyai anak bergenotipe BB (antigen B dari kedua orang
tua), BO (antigen B dari salah satu orang tua, O dari orang
tua lainnya yang heterozigot), atau OO (antigen O dari
kedua orang tua, yang keduanya heterozigot). Kalau golong-
an darah seorang ibu dan anaknya diketahui, penentuan

TABEL 30–4 Komposisi asam amino parsial pada rantai β manusia normal, dan beberapa hemoglobin
dengan rantai β abnormal.a
Posisi pada rantai polipeptida hemoglobin

Hemoglobin 123 67 26 63 67 121 146

A (normal) Val-His-Leu Glu-Glu Glu His Val Glu His

S (sel sabit) Val

C Lys

GSan Jose Gly

E Lys

MSaskatoon Tyr

MMilwaukee Glu

OArabia Lys

a
Hemoglobin-hemoglobin lain mempunyai rantai a abnormal. Hemoglobin abnormal yang secara elektroforetlk sangat mirip tetapi komposisinya sedikit berbeda
ditunjukkan dengan huruf yang sama dan tulisan di bawahnya menunjukkan lokasi geografi tempat ditemukannya pertama kali; misalnya M Saskatoon dan MMilwaukee.
564 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
golongan darah dapat membuktikan bahwa seseorang adalah
bukan ayah anak tersebut, meskipun tidak dapat membuktikan
bahwa ia adalah ayahnya. Manfaat prediktif semakin besar jika
penggolongan darah orang-orang yang bersangkutan ini juga
disertai dengan identifikasi antigen lain selain aglutinogen ABO.
Dengan penggunaan sidik jari DNA (DNA fingerprintitig) (lihat
Bab 1), angka eksklusi paternitas dapat mendekati 100%.
AGLUTINOGEN LAIN
Di samping sistem antigen ABO dalam sel darah merah
manusia, ada sistem-sistem semacam Rh, MNS, Lutheran, Kell,
Kidd, dan banyak lainnya. Ada lebih dari 500 miliar kemung-
kinan fenotipe golongan darah yang sudah dikenal, dan karena
tentu saja ada antigen-antigen yang belum ditemukan, maka
diperkirakan bahwa fenotipe sebenarnya berjumlah triliunan.
Jumlah golongan darah pada hewan sama banyaknya
dengan yang ada pada manusia. Pertanyaan yang menarik
adalah mengapa derajat polimorfisme ini terjadi dan menetap
sepanjang evolusi. Penyakit-penyakit tertentu memang lebih
sering ditemukan pada orang-orang yang mempunyai golongan
darah tertentu atau pada golongan darah lainnya, tetapi
perbedaannya tidak besar. Karenanya, makna dari kode
pengenalan yang kompleks ini belum diketahui.
GOLONGAN DARAH Rh
Di samping antigen dari sistem ABO, antigen sistem Rh juga
mempunyai arti klinis yang sangat penting. Faktor Rh, yang
dinamai sesuai dengan nama monyet rhesus karena antigen ini
pertama kali diteliti dengan menggunakan darah hewan ini,
adalah sistem yang terutama tersusun dari antigen C, D, dan E,
meskipun sebenarnya mengandung banyak lagi yang lain. Tidak
seperti antigen ABO, sistem ini belum pernah ditemukan di
jaringan selain sel darah merah. D adalah komponen yang paling
antigenik. Jika seseorang mempunyai aglutinogen D, ini sering
disebut dengan Rh-positif. Protein D tidak mengalami glikosilasi
dan fungsinya tidak diketahui. Individu dengan Rh-negatif tidak
mempunyai antigen D dan baru membentuk aglutinin anti-D
kalau disuntik dengan sel D-positif. Dalam pemeriksaan
golongan darah rutin, serum Rh yang digunakan adalah serum
anti-D. Delapan puluh lima persen orang Kaukasia adalah D-
positif dan 15% adalah D-negatif; lebih dari 99% orang Asia
adalah D-positif. Tidak seperti antibodi dalam sistem ABO,
antibodi anti-D tidak dapat timbul pada individu D-negatif
tanpa pajanan terhadap sel darah merah D-positif melalui
transfusi atau masuknya darah janin ke dalam sirkulasi ibu.
Namun, individu-individu D-negatif yang pernah menerima
transfusi darah D-positif (sekalipun bertahun-tahun sebelum-
nya) dapat mempunyai titer anti-D yang cukup tinggi sehingga
dapat mengalami reaksi transfusi bila ditransfusi kembali dengan
darah D-positif
WEz</d,DK>/d/<
WEKEdh^
Inkompatibilitas Rh dapat menyebabkan komplikasi lain jika
seorang ibu yang Rh-negatif mengandung janin yang Rh-
positif. Pada saat persalinan, sejumlah kecil darah janin
merembes ke dalam sirkulasi ibu. Akibatnya, beberapa ibu
membentuk titer aglutinin anti-Rh yang cukup tinggi pada
masa postpartum. Pada kehamilan berikutnya, aglutinin ibu
menyeberangi plasenta menuju janin. Di samping itu, ada
beberapa kasus perdarahan feto-maternal dan sensitisasi
selama masa kehamilan. Pada semua kasus ini, aglutinin anti-
Rh yang melintasi plasenta menuju ke janin Rh-positif dapat
menyebabkan hemolisis dan berbagai bentuk penyakit
hemolitik pada neonatus (eritroblastosis fetalis). Kalau
hemolisisnya berat, bayi dapat meninggal in útero atau dapat
mengalami anemia, ikterus berat, dan edema (hidrops
fetalis). Dapat juga terjadi kernikterus, sindrom neurologis
yang ditandai oleh pengendapan bilirubin tidak terkonjugasi
di ganglia basalis, terutama jika disertai periode hipoksia
pada saat lahir. Meski bilirubin jarang menembus otak orang
dewasa, tetapi pada bayi dengan eritroblastosis hal ini dapat
terjadi, sebagian mungkin karena sawar darah-otak lebih
permeabel pada masa bayi. Namun, penyebab utama
tingginya konsentrasi bilirubin tak-terkonjugasi pada
penyakit ini adalah karena produksi meningkat sementara
sistem pengkonjugasi bilirubin belum matang.
Sekitar 50% individu Rh-negatif mengalami sensitisasi
(membentuk titer anti-Rh) dengan transfusi darah Rh-positif.
Karena sensitisasi ibu Rh-negatif yang mengandung janin Rh-
positif umumnya terjadi pada saat persalinan, anak pertama
biasanya normal. Namun, penyakit hemolitik terjadi pada
sekitar 17% janin Rh-positif yang dilahirkan oleh ibu Rh-
negatif yang sebelumnya pernah mengandung janin Rh-positif
sekali atau beberapa kali. Untungnya, biasanya sensitisasi
pertama dapat dicegah dengan memberikan antibodi anti-Rh
dosis tunggal dalam bentuk imunoglobulin Rh pada masa
postpartum. Imunisasi pasif seperti ini tidak berbahaya bagi
ibu dan telah terbukti mencegah pembentukan antibodi aktif
oleh sang ibu. Di klinik obstetri, pemberian rutin terapi ini
pada wanita-wanita Rh-negatif yang belum tersensitisasi dan
yang pernah melahirkan bayi Rh-positif berhasil menurunkan
insidensi total penyakit hemolitik lebih dari 90%. Di samping
itu, sekarang penggolongan Rh pada janin dapat dilakukan
menggunakan sampel yang diperoleh dari amniosentesis atau
villi chorialis, dan terapi serum imun Rh dengan dosis kecil
akan mencegah sensitisasi selama kehamilan.
PLASMA
Bagian cairan pada darah, yi. plasma, adalah larutan luar
biasa yang mengandung banyak sekali ion, molekul anor-
ganik, dan molekul organik, yang sedang diangkut ke
berbagai bagian tubuh atau membantu pengangkutan zat-zat
lain. Volume plasma normal adalah sekitar 5% dari berat
badan, atau sekitar 3500 mL pada seorang laki-laki 70 kg.
Dalam keadaan diam plasma akan menggumpal, dan tetap
cair hanya kalau ditambahkan antikoagulan. Kalau darah
lengkap dibiarkan menggumpal dan gumpalannya diambil,
akan menyisakan cairan yang disebut serum. Serum pada
dasarnya mempunyai komposisi yang sama dengan plasma,
tetapi tanpa fibrinogen dan faktor pembekuan II, V, dan
VIII (Tabel 31-5). Kandungan serotonin serum juga lebih
 BAB 31 Darah Sebagai Cairan yang Beredar & Dinamika Aliran Darah & Limfe 565

TABEL 31–5 Sistem penamaan albumin yang dapat dipertukarkan adalah 4,0-5,0 g/kg berat
faktor-faktor pembekuan darah. badan; 38-45% albumin ini berada intravaskular, dan banyak
sisanya yang berada di kulit. Sekitar 6% hingga 10% albumin
Faktora Nama
yang dapat dipertukarkan mengalami degradasi setiap hari,
I Fibrinogen dan digantikan melalui sintesis oleh hati 200-400 mg/kg/
II Protrombin
hari. Albumin kemungkinan diangkut ke ekstravaskular
menyeberangi dinding kapiler oleh transport vesikel (lihat
III Tromboplastin Bab 2). Sintesis albumin diatur dengan cermat. Kadarnya
IV Kalsium menurun pada waktu puasa dan meningkat pada kondisi-
V Proakselerin, faktor labil, globulin akselerator
kondisi seperti nefrosis yang menyebabkan pengeluaran
albumin dalam jumlah besar.
VII Prokonvertin, SPCA, faktor stabil

VIII Faktor antihemofilia (AHF), faktor antihemofilia A, HIPOPROTEINEMIA

globulin antihemofilia (AHG)
IX Komponen tromboplastik plasma (PTC), faktor
Christmas, faktor antihemofilia B
X Faktor Stuart-Prower
XI Anteseden tromboplastin plasma (PTA),
faktor antihemofilia C
XII Faktor Flageman, faktor gelas
XIII Faktor penstabil fibrin, faktor Lakl-Lorand
HMW-K Kinlnogen berberat molekul tinggi, faktor Fitzgerald
Pre-Ka Prakallikreln, faktor Fletcher
Ka Kallikrein
PL Fosfolipid trombosit
a
Faktor VI bukan merupakan faktor yang tersendiri dan telah dihilangkan.
tinggi karena pemecahan trombosit selama terjadi peng-
gumpalan.
PROTEIN PLASMA
Protein plasma terdiri dari fraksi-fraksi albumin, globulin, dan
fibrinogen. Sebagian besar dinding kapiler relatif tak-permeabel
terhadap protein di dalam plasma, sehingga protein-protein
tersebut menghasilkan gaya osmotik sekitar 25 mmHg terhadap
dinding kapiler (tekanan onkotik; lihat Bab 1) yang menarik air
ke dalam darah. Protein plasma juga menyumbang 15% daya
penyangga (buffer) pada darah (lihat Bab 39), berkat ionisasi
lemah gugus substituen COOH dan NH2nya. Pada pH plasma
normal 7,40, protein kebanyakan berada dalam bentuk anion
(lihat Bab 1). Protein plasma dapat memiliki fungsi spesifik (mis.
sebagai antibodi dan protein-protein yang berfungsi dalam
pembekuan darah), sementara yang lain berfungsi sebagai
pengangkut bagi berbagai hormon, zat terlarut lain, dan obat.
ASAL USUL PROTEIN PLASMA
Antibodi yang beredar dalam darah dibentuk oleh limfosit.
Sebagian besar protein plasma lainnya disintesis di hati. Protein-
protein ini dan fungsi utama mereka tercantum di Tabel 31-6.
Data tentang turnover (pertukaran) albumin menunjuk-
kan bahwa sintesis berperan penting dalam memelihara
kadar albumin yang normal. Pada manusia dewasa normal,
kadar albumin plasma adalah 3,5-5,0 g/dL, dan depot total
Kadar protein plasma dipertahankan selama kelaparan
sampai simpanan protein tubuh benar-benar terkuras.
Namun, pada keadaan lapar yang lama dan sindrom malab-
sorpsi akibat penyakit usus, kadar protein plasma rendah
(hipoproteinemia). Demikian juga pada penyakit hati, karena
sintesis protein di hati terganggu, dan pada nefrosis karena
banyak albumin yang hilang melalui urine. Karena tekanan
onkotik plasma menurun, maka cenderung terjadi edema
(lihat Bab 30). Walaupun jarang, terdapat kelainan
kongenital yang menyebabkan ketiadaan satu atau lebih
protein plasma. Salah satu contoh defisiensi protein
kongenital adalah afibrinogenemia kongenital, yang ditandai
oleh gangguan pembekuan darah.
HEMOSTASIS
Hemostasis adalah proses pembentukan bekuan di dinding
pembuluh darah yang rusak dan pencegahan pengeluaran
darah sambil mempertahankan darah dalam keadaan cair di
dalam sistem vaskular. Untuk mempertahankan
keseimbangan antara koagulasi dan antikoagulasi, diperlukan
sekumpulan mekanisme sistemik terkait yang kompleks.
RESPONS TERHADAP CEDERA
Jika ada pembuluh darah kecil yang terpotong atau rusak,
cedera tersebut akan memicu suatu rangkaian peristiwa
(Gambar 31-11) yang menyebabkan terbentuknya bekuan.
Bekuan ini menutup daerah yang rusak dan mencegah
perdarahan lebih lanjut. Yang pertama terjadi adalah
konstriksi pembuluh darah dan pembentukan sumbat
hemostatik sementara oleh trombosit, yang tercetus bila
trombosit mengikat kolagen dan menggumpal. Sumbat
tersebut kemudian diubah menjadi bekuan definitif.
Konstriksi arteriol atau tonin dan Vasokonstriktor lain yang
dilepaskan dari trombosit yang menempel ke dinding
pembuluh darah yang rusak.
MEKANISME PEMBEKUAN
Agregasi longgar trombosit dalam sumbat temporer
disatukan dan diubah menjadi bekuan definitifoleh fibrin.
Pembentukan fibrin memerlukan suatu kaskade reaksi
enzimatik dan serangkaian faktor pembekuan bernomor
(Tabel 31-5). Reaksi yang paling penting adalah pengubahan
566 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular

TABEL 31–6 Sebagian protein yang disintesis oleh hati: Fungsi fisiologis dan sifat.
Nama Fungsi Utama Ciri Pengikatan Serum or Plasma Concentration

Albumin Mengikat dan mengangkut protein; Hormon, asam amino, steroid, 4500–5000 mg/dL
pengatur tekanan osmotik vitamin, asam lemak

Orosomukoid Tidak jelas; mungkin Sedikit; meningkat pada peradangan

berperan dalam peradangan

Antiprotease α1 Inhibitor protease umum dan Protease dalam serum dan 1,3–1,4 mg/dL
tripsin sekresi jaringan
Fetoprotein-α Pengaturan tekanan osmotik; Hormon, asam amino Dalam keadaan normal
protein pengikat dan pengangkut a ditemukan dalam darah janin

Makroglobulin-α2 Inhibitor endoprotease serum Protease 150–420 mg/dL

Antitrombin-lll Inhibitor protease pada Pengikatan 1:1 dengan protease 17–30 mg/dL
sistem koagulasi intrinsik

Seruloplasmin Pengangkutan tembaga Enam atom tembaga/ molekul 15–60 mg/dL

Protein reaktif-C Tidak jelas; berperan dalam Komplemen C1q < 1 mg/dL; meningkat pada peradangan
peradangan jaringan

Fibrinogen Prekursor fibrin dalam hemostasis 200–450 mg/dL

Haptoglobin Mengikat dan mengangkut Pengikatan hemoglobin 1:1 40–180 mg/dL

hemoglobin bebas-sel
Hemopeksin Mengikat porfirin, terutama 1:1 dengan hem 50–100 mg/dL
heme untuk daur-ulang heme

Transferin Mengangkut zat besi Dua atom besi/molekul 3,0–6,5 mg/dL

Apolipoprotein B Pembentukan partikel lipoprotein Pengangkut lemak

Angiotensinogen Prekursor peptida angiotensin II

Protein, faktor pembekuan Pembekuan darah 20 mg/dL

II, VII, IX, X

Antitrombin C, protein C Inhibisi pembekuan darah

Faktor pertumbuhan Perantara efek anabolik Reseptor IGF-I

mirip-insulin I hormon pertumbuhan
Globulin pengikat hormon Protein pengangkut untuk Hormon steroid 3,3 mg/dL
steroid steroid dalam darah

Globulin pengikat tiroksin Protein pengangkut hormon Hormon tiroid 1,5 mg/dL
tiroid dalam darah

Transtiretin (prealbumin Protein pengangkut untuk Hormon tiroid 25 mg/dL

pengikat tiroid) hormon tiroid dalam darah

Fungsi fetoprotein-alfa tidak jelas, tetapi karena homologi strukturalnya dengan albumin, protein ini dianggap memiliki fungsi seperti albumin.
a

protein fibrinogen plasma yang larut menjadi fibrin yang tidak
larut (Gambar 31-12). Proses ini melepaskan dua pasang poli-
peptida dari masing-masing molekul fibrinogen. Bagian yang
tersisa, monomer fibrin, kemudian mengalami polimerisasi
dengan molekul-molekul monomer lain sehingga membentuk
fibrin. Fibrin mula-mula berupa jaring longgar benang-benang
yang saling menjalin. Zat ini diubah melalui pembentukan
ikatan-ikatan silang kovalen sehingga menjadi agregat yang
padat dan kencang (stabilisasi). Reaksi terakhir ini dikatalisis
oleh faktor XIII yang telah aktif dan memerlukan Ca2+.
Perubahan fibrinogen menjadi fibrin dikatalisis oleh
trombin. Trombin adalah suatu serin protease yang terbentuk
dari protrombin (prekusornya di sirkulasi), oleh aktivitas
htktor X yang telah aktif Selain mengubah fibrinogen
menjadi fibrin, trombin memiliki efek lain, di antaranya
mengaktifkan trombosit, sel endotel, dan leukosit melalui
reseptor yang diaktifkan proteinase, yaitu reseptor yang
terangkai ke protein G.
Faktor X dapat diaktifkan melalui dua sistem yang
disebut dengan sistem intrinsik dan sistem ekstrinsik
(Gambar 31-12). Reaksi awal pada sistem intrinsik
adalah konversi faktor XII inaktif menjadi faktor XII
aktif (XIIa). Pengaktifan ini dikatalisis oleh kininogen
berberat molekul tinggi dan kallikrein (lihat Bab 32),
 BAB 31 Darah Sebagai Cairan yang Beredar & Dinamika Aliran Darah & Limfe 567

Cedera pada dinding SISTEM INTRINSIK

pembuluh darah
Kininogen HMW
Kallikrein
Kontraksi Kolagen Tromboplastin
jaringan XII XIIa

Kininogen HMW
Reaksi-reaksi Pengaktifan SISTEM
trombosit koagulation XI XIa EKSTRINSIK

Agregasi longgar TPL TFI

Trombin
trombosit
IX IXa VIIA VII
Sumbat Sumbat PL Ca2+
hemostatik hemostatik Ca2+ PL
sementara definitif
VIII
VIIIa TPL
Reaksi-reaksi X Xa
pembatas PL
GAMBAR 31-11 Ringkasan reaksi yang terlibat dalam hemostasis. V Ca2+
Va
Tanda panah terputus-putus menunjukkan penghambatan. (Dimodifikasi
dari Deykin D: Thrombogenesis. N Engl J Med 1967;276:622.) Protrombin Trombin

dan dapat dilaksanakan in vitro dengan memajankan darah

ke kaca, atau in vivo di serat kolagen lapisan endotel pada
pembuluh darah. Faktor XII aktif kemudian mengaktifkan
faktor XI, dan faktor XI aktif mengaktifkan faktor IX. Faktor
IX yang telah aktif membentuk suatu kompleks dengan
faktor VIII aktif, yang menjadi aktif kalau terpisah dari
faktor von Willebrand. Kompleks IXa dan Vllla
mengaktifkan faktor X. Diperlukan fosfolipid-fosfolipid dari
agregat trombosit (PL) dan Ca2+ untuk pengaktifan
sempurna faktor X. Sistem ekstrinsik dipicu oleh pelepasan
tromboplastin jaringan, suatu campuran protein-fosfolipid
yang mengaktifkan faktor VII. Tromboplastin jaringan dan
faktor VII mengaktifkan faktor IX dan X. Dengan adanya PL,
Ca2+, dan faktor V, faktor X yang telah diaktifkan
mengkatalisis perubahan protrombin menjadi trombin. Jalur
ekstrinsik dihambat oleh inhibitor jalur faktor jaringan
(tissue factor pathway inhibitor) yang membentuk suatu
struktur kuarterner dengan TPL, faktor Vllla, dan faktor Xa.
MEKANISME ANTIPEMBEKUAN
Kecenderungan darah untuk membeku in vivo diimbangi
oleh reaksi-reaksi yang mencegah pembekuan di dalam
pembuluh darah, menguraikan bekuan yang sudah
terbentuk, atau keduanya. Reaksi ini mencakup interaksi
antara efek agregasi trombosit oleh tromboksan A2 dan
efek antiagregasi prostasiklin, yang menyebabkan bekuan
terbentuk sewaktu suatu pembuluh darah mengalami
cedera tetapi tetap menjaga lumen bebas dari bekuan (lihat
Bab 32 dan Boks Klinis 31–3).
Antitrombin III adalah suatu penghambat protease dalam
sirkulasi yang mengikat serin protease pada sistem
pembekuan, menghambat aktivitas enzim ini sebagai faktor
pembekuan. Pengikatan ini dipermudah oleh heparin, suatu
antikoagulan alami yang merupakan campuran dari polisa-
karida-polisakarida sulfat. Faktor-faktor pembekuan yang
dihambat adalah bentuk-bentuk aktif faktor IX, X, XI, dan XII.
Fibrinogen Fibrin
asi
bilis
XIII XIIIa Sta
GAMBAR 31-12 Mekanisme pembekuan. a, bentuk aktif faktor
pembekuan; TFI, inhibitor jalur faktor jaringan; TPL, tromboplastin
jaringan. Untuk singkatan lainnya, lihat Tabel 31-5.
Endotel pembuluh darah juga berperan aktif dalam
mencegah meluasnya pembekuan. Semua sel endotel kecuali
yang ada di dalam mikrosirkulasi otak menghasilkan trombo-
modulin di permukaannya. Trombomodulin adalah suatu
protein pengikat trombin. Dalam darah sirkulasi, trombin
merupakan prokoagulan yang mengaktifkan faktor V dan
VIII. Namun, jika trombin berikatan dengan trombo-
modulin, ia menjadi suatu antikoagulan karena kompleks
trombomodulin-trombin mengaktifkan protein C (Gambar
31-13). Protein C aktif (APC), bersama dengan kofaktornya
protein S, menginaktifkan faktor V dan VIII, serta mengin-
aktifkan penghambat aktivator plasminogen jaringan,
sehingga pembentukan plasmin meningkat.
Plasmin (fibrinolisin) adalah komponen aktif sistem
plasminogen (fibrinolitik) (Gambar 31-13). Enzim ini me-
lisiskan fibrin dan fibrinogen, dengan menghasilkan produk
penguraian fibrin (fibrin degradation product, FDP) yang
menghambat trombin. Plasmin dibentuk dari prekursornya
yang inaktif, plasminogen, dengan bantuan trombin dan
suatu aktivator plasminogen jaringan (t-PA). Plasminogen
diubah menjadi plasmin aktif jika t-PA menghidrolisis ikatan
antara Arg 560 dan Val 561. Plasmin juga diaktifkan oleh
aktivator plasminogen tipe-urokinase (u-PA). Pada mencit,
apabila gen t-PA atau u-PA diknockout maka terjadi sedikit
pengendapan fibrin dan lisis bekuan melambat. Namun,
568 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
BOKS KLINIS 31-3
Kelainan Hemostasis
Di samping kelainan pembekuan akibat gangguan trombosit,
penyakit perdarahan dapat ditimbulkan oleh kekurangan
selektif sebagian besar faktor pembekuan (Tabel 31-7).
Hemofilia A, yang disebabkan oleh defisiensi faktor VIII, relatif
sering ditemukan. Defisiensi faktor von Willebrand juga
menyebabkan gangguan perdarahan (penyakit von Willebrand)
dengan mengurangi adhesi trombosit dan menurunkan kadar
faktor VIII plasma. Penyakit ini dapat bersifat kongenital atau
didapat. Molekul von Willebrand yang besar dapat mengalami
pemecahan dan inaktivasi oleh metaloprotease plasma ADAM
13 di daerah-daerah vaskular yang shear stress cairannya tinggi.
Jika terjadi penurunan penyerapan vitamin K bersama dengan
vitamin larut-lemak lainnya (lihat Bab 26), defisiensi faktor
pembekuan yang terjadi dapat menyebabkan kecenderungan
perdarahan yang signifikan.
Untuk membedakan dari pembekuan darah ekstravas-
kular yang normal, pembentukan bekuan di dalam pembuluh
darah disebut trombosis. Trombosis merupakan masalah
kesehatan yang serius. Trombosis lebih mudah terbentuk di
tempat yang aliran darahnya lambat karena memungkinkan
penumpukan faktor-faktor pembekuan yang telah diaktifkan,
yang seharusnya dibuang.Trombosis juga terjadi di pembuluh
yang tunika intima-nya rusak karena plak aterosklerotik, dan
di daerah-daerah yang rusak pada endokardium. Trombosis
ini sering kali menyumbat arteri yang memasok darah ke
organ tempatnya terbentuk, dan kepingan-kepingan trombus
(emboli) kadang kala terlepas dan berjalan mengikuti aliran
darah sampai ke tempat yang jauh, dan merusak organ-organ
lain. Contohnya sumbatan arteri pulmonalis dan cabang-
cabangnya oleh trombus yang berasal dari vena tungkai
(embolisme paru). Ketiadaan protein C secara kongenital
Sel endotel
Trombomodulin
Trombin
Protein C Protein C aktif (APC)
+ Protein S
VIlIa VIIIa inaktif Va Va inaktif
Menginaktifkan inhibitor aktivator
plasminogen jaringan (t-PA)
Plasminogen Plasmin
Trombin
t-PA, u-PA
Melisiskan fibrin
GAMBAR31-13Sistem fibrinolitik dan pengaturannya oleh
protein C.
mengakibatkan pembekuan intravaskular yang tidak terkontrol
dan, umumnya, menyebabkan kematian pada masa bayi. Kalau
kondisi ini terdiagnosis dan diberikan terapi yang sesuai, defek
koagulasi akan menghilang. Resistensi terhadap protein C aktif
adalah penyebab lain trombosis, dan kondisi ini sering terjadi.
Resistensi ini disebabkan oleh mutasi titik pada gen untuk
faktor V, yang menghambat protein C aktif untuk menon-
aktifkan faktor V. Mutasi pada protein S dan antitrombin III juga
meningkatkan insidensi trombosis tetapi lebih jarang terjadi.
Disseminated intravascular coagulation (pembekuan
intravaskular diseminata) adalah komplikasi serius akibat
septikemia, cedera jaringan yang luas, dan penyakit-penyakit
lain, yang menyebabkan pengendapan fibrin di sistem vaskular
dan trombosis di banyak pembuluh kecil dan sedang.
Peningkatan konsumsi trombosit dan faktor pembekuan
menyebabkan perdarahan terjadi pada saat yang bersamaan.
Kondisi ini tampaknya disebabkan oleh meningkatnya
pembentukan trombin akibat peningkatan aktivitas TPL, tanpa
disertai aktivitas jalur inhibitorik faktor jaringan yang memadai.
KIAT TERAPETIK
Hemofilia selama ini diobati dengan preparat kaya-faktor
VIII yang dibuat dari plasma atau, yang lebih baru, faktor
VIII yang dihasilkan melalui teknik DNA rekombinan.
Beberapa pasien dengan penyakit von Willebrand
diterapi menggunakan desmopresin, yang merangsang
pembentukan faktor VIII, terutama sebelum tindakan gigi
atau pembedahan. Sedangkan gangguan trombotik
diterapi dengan antikoagulan seperti heparin.
apabila keduanya di-knockout, terjadi pengendapan fibrin
yang luas.
Reseptor plasminogen terletak di permukaan berbagai
sel dan banyak ditemukan di sel endotel. Saat plasminogen
berikatan dengan reseptornya, ia menjadi aktif, sehingga
dinding pembuluh darah yang intak memiliki mekanisme
yang mencegah pembentukan bekuan.
t-PA manusia sekarang sudah dapat dibuat dengan
teknik DNA rekombinan untuk digunakan secara klinis pada
kasus-kasus infark miokardium dan stroke. Streptokinase,
suatu enzim bakteri, juga bersifat fibrinolitik dan juga
digunakan untuk terapi infark miokardium (lihat Bab 33).
ANTIKOAGULAN
Seperti telah yang disebutkan di atas, heparin adalah
antikoagulan alami yang mempermudah kerja antitrombin
III. Dari heparin unfractionated dapat dihasilkan fragmen-
fragmen berberat molekul rendah, yang semakin banyak
digunakan secara klinis karena memiliki waktu-paruh yang
lebih panjang dan menghasilkan respons antikoagulan yang
lebih dapat diperkirakan daripada heparin unfractionated.
Protein yang sangat basa, protamin, membentuk kompleks
 BAB 31 Darah Sebagai Cairan yang Beredar & Dinamika Aliran Darah & Limfe 569

TABEL 31–7 Contoh penyakit yang disebabkan oleh vitro. Di kebanyakan jaringan, limfe juga mengandung protein
defisiensi faktor pembekuan. yang melintasi dinding kapiler dan dapat kembali ke dalam
darah melalui limfe. Meski demikian, kandungan protein limfe
Defisiensi umumnya lebih rendah dibanding plasma, yang mengandung
Faktor Sindrom Klinis Penyebab
sekitar 7 g/dL, tetapi kandungan protein limfe bervariasi
I Afibrinogenemia Deplesi selama bergantung dari mana aliran limfe tersebut berasal (Tabel 31-8).
kehamilan disertai Lemak yang tak-larut dalam air diabsorpsi dari usus masuk ke
pelepasan plasenta pembuluh limfe. Cairan limfe di duetus thoracicus setelah
secara prematur; juga
kongenital (jarang). makan ber-bentuk seperti susu karena kandungan lemaknya
yang tinggi (lihat Bab 26). Limfosit memasuki sirkulasi juga
II Hipoprotrombinemia Sintesis oleh hati terutama melalui pembuluh limfe, dan terdapat cukup banyak
(kecenderungan menurun, biasanya
perdarahan pada akibat defisiensi
limfosit di dalam cairan limfe duetus thoracicus.
penyakit hati) vitamin K
GAMBARAN STRUKTURAL SIRKULASI
V Parahemofilia Kongenital

VII Hipokonvertinemia Kongenital

Di sini kita akan membahas dua jenis sel utama yang
membentuk pembuluh darah dan bagaimana mereka
VIII Hemofilia A Cacat kongenital tersusun membentuk beragam jenis pembuluh yang
(hemofilia klasik) akibat berbagai
kelainan gen pada melayani kebutuhan sirkulasi.
kromosom X yang
menyandi faktor VIII; ENDOTEL
karena itu penyakit
ini diturunkan Sel-sel endotel, yang terletak antara darah dan tunica media
sebagai sifat yang dan adventitia pembuluh darah, merupakan organ yang
terkait jenis kelamin. besar dan penting. Sel-sel ini berespons terhadap perubahan
IX Hemofilia B (penyakit Kongenital aliran, regangan, berbagai zat yang beredar dalam darah, dan
Christmas) zat-zat perantara peradangan. Sel endotel menyekresikan zat
X Defisiensi faktor Kongenital pengatur pertumbuhan dan zat-zat vasoaktif (lihat bawah
Stuart-Prower dan Bab 32).
XI Defisiensi PTA Kongenital OTOT POLOS VASKULAR
XII Sifat Hageman Kongenital Otot polos di dinding pembuluh darah merupakan salah satu
otot polos viseral yang paling banyak diteliti karena berperan
ireversibel dengan heparin dan digunakan secara klinis penting dalam pengaturan tekanan darah dan hipertensi.
untuk menetralkan heparin. Membran sel otot mengandung berbagai kanal K+, Ca2+, dan
In vivo, kadar Ca2+ plasma yang cukup rendah untuk Cl−. Kontraksi terjadi terutama melalui mekanisme rantai
mengganggu pembekuan, tidak memungkinkan dalam ringan miosin yang telah dijelaskan di Bab 5. Namun, otot
kehidupan, tetapi pembekuan dapat dicegah in vitro kalau Ca2+ polos pembuluh darah juga dapat mengalami kontraksi
dihilangkan dari darah dengan menambahkan zat-zat lain berkepanjangan yang menentukan tonus vaskular. Hal ini
seperti oksalat, yang membentuk garam tak-larut dengan Ca2+, sebagian mungkin disebabkan oleh mekanisme latch-bridge
atau chelating agent, yang mengikat Ca2+. Derivat-derivat (lihat Bab 5), serta peran faktor-faktor lainnya. Sebagian
kumarin seperti dikumarol dan warfarin juga merupakan mekanisme molekular yang tampaknya terlibat dalam
antikoagulan yang efektif. Turunan kumarin ini menghambat kontraksi dan relaksasi diperlihatkan di Gambar 31-14.
kerja vitamin K, yaitu kofaktor yang diperlukan enzim yang Sel otot polos pembuluh darah merupakan contoh
mengkatalisis konversi residu asam glutamat menjadi residu
menarik tentang bagaimana Ca2+ sitosol kadar tinggi dan
asam y-karboksiglutamat. Enam protein yang terlibat dalam
rendah menimbulkan efek yang berbeda dan bahkan
pembekuan memerlukan konversi sejumlah residu asam glu-
bertentangan (lihat Bab 2). Di sel-sel ini, influks Ca2+ melalui
tamat menjadi residu asam y-karboksiglutamat sebelum dilepas-
kanal Ca2+ gerbang-tegangan menyebabkan peningkatan
kan ke dalam sirkulasi, sehingga keenam-enamnya bergantung
difus Ca2+ sitosol yang memicu kontraksi. Namun, influks
pada vitamin K. Protein-protein ini adalah faktor II (pro-
Ca2+ juga memicu pembebasan Ca2+ dari retikulum
trombin), VII, IX, dan X , protein C, dan protein S (lihat atas).
sarkoplasma melalui reseptor rianodin (lihat Bab 5), dan
LIMFE konsentrasi Ca2+ lokal yang tinggi akibat letupan Ca2+ ini
meningkatkan aktivitas kanal K+ yang diaktifkan Ca2+. Kanal
Limfe adalah cairan jaringan yang masuk ke dalam ini disebut juga kanal big K atau BK karena K+ melalui
pembuluh-pembuluh limfe. Cairan ini mengalir ke darah kanal ini dengan kecepatan tinggi. Meningkatnya efluks K+
vena melalui duetus thoracicus dan duetus limfaticus meningkatkan potensial membran, menutup kanal Ca2+
dekstra. Cairan limfe mengandung faktor-faktor gerbang-tegangan, dan menyebabkan relaksasi. Tempat kerja
pembekuan darah dan membeku pada keadaan tegak in letupan Ca2+ tersebut adalah di subunit β1 kanal BK, dan
570 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular

TABEL 31–8 Perkiraan kandungan protein ARTERI & ARTERIOL

dalam limfe manusia.
Karakteristik berbagai macam pembuluh darah diperlihatkan
Sumber limfe Kandungan Protein (g/dL) dalam Tabel 31-9. Semua arteri memiliki dinding yang
Pleksus choroideus 0
tersusun dari jaringan ikat di lapisan luar, adventitia; otot
polos di lapisan tengah, media; dan lapisan dalam, intima,
Corpusciliaris 0 yang membentuk endotelium serta jaringan ikat di bawahnya
Otot rangka 2 (Gambar 31-15). Dinding aorta dan arteri yang berdiameter
besar lainnya mengandung jaringan elastis relatif banyak,
Kulit 2
terutama di lamina elastica interna dan eksterna. Dinding ini
Paru 4 teregang selama sistol dan mengalami recoil pada waktu
Kanal pencernaan 4,1
diastol. Dinding arteriol mengandung jaringan elastis lebih
sedikit tetapi kandungan otot polosnya jauh lebih banyak.
Jantung 4,4 Otot tersebut dipersarafi oleh serat saraf adrenergik yang
Hati 6,2 berfungsi sebagai konstriktor dan, pada beberapa keadaan,
oleh serat kolinergik yang menyebabkan dilatasi pembuluh.
Data terutama berasal dari JN Diana. Arteriol adalah tempat utama yang membentuk tahanan
aliran darah. Perubahan sedikit saja pada diameter arteriol
akan membuat perubahan besar dalam tahanan perifer total.
mencit yang subunit β1-nya di-knockout memperlihatkan
peningkatan tonus vaskular dan tekanan darah. Karena itu, KAPILER
jelaslah bahwa sensitivitas subunit β1 terhadap letupan Ca2+ Arteriol membentuk percabangan menjadi pembuluh-
berperan penting dalam mengendalikan tonus vaskular. pembuluh kecil berdinding otot, yang kadang-kadang disebut
metarteriol, dan pembuluh ini selanjutnya menyalurkan
darahnya ke kapiler (Gambar 31-16). Sisi hulu ujung kapiler

K+

A Cairan
VGCC interstisium

R PC PS

AA PLD DAG
PKC
BK
G
Raf Sitoplasma
Ca2+
Ca2+ sparks GTP GDP Kolin
CaM PKC
RR

MLCK MLCK SR
aktif inaktif MEK

ADP ATP CaP- P

Rho-kinase

CPI-17 Aktin-CaP Aktin

P -MLC MLC Aktin-CaD
PI
MAPK
MLC fosfatase CPI-17- P
AKTIN MIOSIN CaD- P

Kontraksi

GAMBAR 31-14 Sebagian mekanisme yang telah terbukti dan
masih diduga yang berperan dalam kontraksi dan relaksasi otot
polos pembuluh darah. A, agonis; AA, asam arakidonat; BK, kanal K+
yang diaktifkan oleh Ca2+; G, protein G heterotrimerik; MLC, rantai
ringan miosin; MLCK, kinase rantai rinan miosin; PLD, fosfolipase D;
R, reseptor; SF, retikulum sarkoplasma; VGCC, kanal Ca2+ berpintu
voltase. Untuk singkatan yang lain, lihat Bab 2 dan Apendiks.
(Dimodifikasi dari Khahl R: Mechanisms of vascular smooth muscle contraction.
Council for High Blood Pressure Newsletter, Spring 2001.)
 BAB 31 Darah Sebagai Cairan yang Beredar & Dinamika Aliran Darah & Limfe 571

TABEL 31–9 Karakteristik berbagai tipe Arteri Ujung vena

> 50 μm kapiler Venula
pembuluh darah pada manusia.
9 μm kecil
Sfingter
Vena 20 μm
Semua Pembuluh Setiap Jenis prakapiler
pengumpul
Ujung
Perkiraan Persentase arterial kapiler
Luas Volume 5 μm
Pem- Diameter Tebal Penampang Darah yang
buluh Lumen Dinding Total (cm2) Dikandunga

Aorta 2.5 cm 2 mm 4,5 2

Arteri 0,4 cm 1 mm 20 8

Arteriol 30 μm 20 μm 400 1

Kapiler 5 μm 1 μm 4500 5
Arteriol Metarteriol Kapiler
Venula 20 μm 2 μm 4000 20–50 μm 10–15 μm sejati
Vena 0,5 cm 0,5 mm 40 54
GAMBAR 31-16 Sirkulasi mikro. Arteriol bercabang menjadi
Vena 3 cm 1,5 mm 18 metarteriol yang kemudian bercabang lagi menjadi kapiler. Kapiler
cava mengalirkan darah melalui venula pengumpul pendek ke venula.
Dinding arteri, arteriol, dan venula kecil mengandung otot polos yang
a
Pada pembuluh sistemik, terdapat tambahan 12% di jantung dan 18% di relatif banyak. Sel otot polos tersebar di dinding metarteriol, dan
sirkulasi paru.
ujung kapiler dijaga oleh otot sfingter prakapiler. Diameter berbagai
pembuluh juga diperlihatkan. (Sumbangan dari JN Diana.)

dikelilingi oleh sfingter prakapiler berupa otot polos halus.

Belum dapat dipastikan apakah metarteriol dipersarafi, dan
tampaknya bahwa sfingter prakapiler tidak dipersarafi.
Meskipun demikian, metarteriol tentu dapat memberi
respons terhadap zat-zat Vasokonstriktor lokal maupun yang
ada dalam sirkulasi. Diameter kapiler ujung arteri adalah
sekitar 5 µm dan di ujung vena 9 pm. Bila sfingter berdilatasi,
diameter kapiler hanya dapat dilalui oleh sel darah merah
"satu-persatu". Ketika melalui kapiler, sel darah merah
menjadi berbentuk tudung atau parasut, dengan aliran
mendorong pusat sel darah merah mendahului bagian
pinggirnya. Konfigurasi ini tampaknya semata-mata
disebabkan oleh tekanan pada bagian tengah pembuluh,
terlepas dari ada atau tidaknya kontak antara tepi sel darah
merah dengan dinding kapiler.
Endotel
Lamina
elastica
interna
Lamina
elastica
eksterna
GAMBAR 31-15 Struktur arteri otot normal. (Disalin, dengan
izin, dari Ross R, Glomset JA: The pathogenesis of atherosclerosis. N Engl J
Med 1976;295:369).
Luas total seluruh dinding kapiler dalam tubuh orang
dewasa lebih dari 6300 trr. Dinding ini memiliki tebal sekitar
1 pm, yang tersusun dari satu lapis sel endotel. Struktur
dinding kapiler setiap organ berbeda-beda. Banyak struktur,
seperti di otot rangka, otot jantung, dan otot polos, yang taut
antara sel-sel endotelnya (Gambar 31-17) dapat dilewati oleh
molekul dengan diameter hingga 10 nm. Plasma dan protein
yang larut di dalamnya juga diduga diserap melalui
endositosis, diangkut melewati sel endotel, dan dikeluarkan
melalui eksositosis (transpor vesikular; lihat Bab 2). Namun,
hanya sebagian kecil pengangkutan yang melewati endotel
yang termasuk dalam proses ini. Di otak, struktur kapilernya
menyerupai kapiler di otot, tetapi taut antara sel-sel endotel
lebih ketat, sehingga celah ini sangat terbatas untuk
transportasi molekul berukuran kecil (meskipun kondisi
patologis dapat menyebabkan terbukanya celah ini).
Sebaliknya, sitoplasma sel endotel di kebanyakan kelenjar
endokrin, vili usus, dan sebagian ginjal, mengalami
penipisan membentuk celah yang disebut fenestrasi.
Fenestrasi (pori-pori) ini berdiameter 20-100 nm dan dapat
terbuka untuk memungkinkan lewatnya molekul yang lebih
Intima besar, meskipun permeabilitasnya umumnya sangat rendah
pada keadaan normal oleh adanya suatu lapisan tebal gliko-
Media kaliks endotel. Namun, hal ini tidak terjadi di hati. Kapiler
sinusoid hati memiliki banyak pori, endotel yang tidak saling
bertaut, dan celah besar di antara sel-sel endotel yang tidak
Adventisia tertutup oleh membran (lihat Gambar 28-2). Sebagian celah
ini berdiameter 600 nm dan ada yang diameternya mencapai
3000 nm. Hal ini memungkinkan lewatnya molekul-molekul
besar, termasuk protein plasma, yang penting bagi fungsi
hati (lihat Bab 28). Permeabilitas kapiler di berbagai bagian
572 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular

Perisit

Vesikel Fenestrasi
atau pori

Taut
Lamina
interdigitasi
basalis

Perisit

GAMBAR 31-17 Potongan melintang kapiler. Kiri: Jenis kapiler yang terdapat di otot. Kanan: Kapiler jenis fenestrasi. (Disalin, dengan izin, dari
Orbison JL dan D Smith (editor). Peripheral Bloodvessels. Baltimore: Williams & Wilkins, 1962.)

tubuh, yang disebut dengan konduktivitas hidrolik, diringkas

dalam Tabel 31-10.
Kapiler dan venula pascakapiler mengandung perisit di
sekitar sel-sel endotelnya (Gambar 30-4). Sel-sel ini mem-
punyai tonjolan panjang yang membungkus pembuluh
darah. Sel endotel bersifat kontraktil dan melepaskan ber-
bagai zat vasoaktif. Mereka juga menyintesis dan melepaskan
konstituen-konstituen membran basal dan matriks ektrasel.
Tampaknya salah satu fungsi faali sel endotel adalah
mengatur aliran melalui taut antar sel endotel, terutama saat
terjadi peradangan. Sel-sel endotel berhubungan erat dengan
sel mesangium di glomerulus ginjal (lihat Bab 37).
PEMBULUH LIMFE
Pembuluh limfe berfungsi menampung plasma dan unsur-
unsur di dalamnya yang keluar dari kapiler ke ruang inter-
stisial (yi. limfe). Limfe dialirkan dari jaringan melalui sistem
pembuluh yang bergabung dan akhirnya masuk ke dalam
vena subklavia dekstra dan sinistra pada pertemuannya
dengan vena jugularis interna masing-masing. Pembuluh
limfe memiliki katup dan secara teratur melintasi kelenjar
limfe di sepanjang pembuluh. Ultrastruktur pembuluh limfe
kecil berbeda dengan kapiler dalam beberapa hal: dalam
endotel pembuluh limfe tidak tampak adanya fenestrasi;
kalaupun ada jumlahnya sangat sedikit, dan hanya jika ada
lamina basalis di bawah endotel; dan taut antara sel-sel
endotelnya terbuka, tanpa hubungan antarsel yang erat.

TABEL 31–10 Konduktivitas hidrolik kapiler di

ANASTOMOSIS ARTERIOVENA
berbagai bagian tubuh. Di jari, telapak tangan, dan cuping telinga terdapat kanal-
kanal pendek yang menghubungkan arteriol dengan venula,
Organ Konduktivitasa Jenis endotel memintas kapiler. Anastomosis atau shunt (pirau) arterio-
vena (A-V) ini mempunyai dinding otot yang tebal dan
Otak (selain 3
organ kaya persarafan, yang mungkin serat saraf Vasokonstriktor.
sirkumventrikular)
Kulit 100 Kontinu
VENULA & VENA
Dinding venula hanya sedikit lebih tebal dibandingkan kapiler.
Otot rangka 250
Dinding vena juga tipis dan mudah diregangkan. Vena
Paru 340 mengandung otot polos yang relatif sedikit, tetapi ber-
Jantung 860 konstriksi kuat apabila mendapat rangsangan dari saraf nor-
adrenergik dan Vasokonstriktor yang beredar seperti endo-
Kanal pencernaan 13.000
(mukosa usus) telin. Variasi tonus vena penting dalam penyesuaian sirkulasi.
Tunika intima pembuluh vena di anggota gerak, melipat
Berpori
pada jarak-jarak tertentu dan membentuk katup vena yang
Glomerulus 15.000 mencegah aliran balik. Cara kerja katup ini pertama kali
di ginjal
diperlihatkan oleh William Harvey pada ahad ke-17. Vena
a
Satuan konduktivitas adalah 10−13cm3dtk−1 dyne−1 yang sangat kecil, vena besar, atau vena dari otak dan viseral
Data sumbangan dari JN Diana. tidak memiliki katup.
 BAB 31
ANGIOGENESIS
Saat jaringan tumbuh, pembuluh darah harus berproliferasi
untuk mempertahankan pasokan darah yang normal. Karena
itu, angiogenesis, pembentukan pembuluh darah baru, penting
selama masa kehidupan janin dan pertumbuhan sampai dewasa.
Angiogenesis juga diperlukan pada masa dewasa untuk berbagai
proses, misalnya penyembuhan luka, pembentukan korpus
luteum setelah ovulasi, dan pembentukan endometrium baru
setelah menstruasi. Secara abnormal, angiogenesis diperlukan
untuk pertumbuhan tumor; bila tumor tidak membentuk suplai
darah, maka ia tidak tumbuh.
Selama perkembangan mudigah, angioblast membentuk
jalinan kapiler ‘bocor’ di jaringan; proses ini disebut vaskulo-
genesis. Pembuluh kemudian membentuk cabang baru yang
terpisah dari pembuluh di dekatnya, menyatu dengan kapiler,
dan menyalurkan otot polos ke kapiler dan menjadikannya
pembuluh matang. Angiogenesis pada orang dewasa juga
mirip seperti ini, tetapi pembentukan pembuluh darah baru
terjadi dengan membentuk percabangan dari pembuluh-
pembuluh yang sudah ada, bukan dari angioblast.
Ada banyak faktor yang berperan dalam angiogenesis.
Senyawa kunci angiogenesis adalah faktor pertumbuhan endotel
vaskular (vaseular endothelial growth faetor, VEGF). Faktor ini
memiliki banyak isoform, dan ada tiga reseptor VEGF yang
merupakan tirosin kinase, yang juga bekerja sama dengan ko-
reseptor non-kinase (neuropilin) pada beberapa jenis sel. VEGF
terutama berperan dalam vaskulogenesis, sedangkan pem-
bentukan tunas (budding) pembuluh yang kemudian menyatu
dengan jalinan kapiler imatur diatur oleh faktor-faktor lain yang
belum teridentifikasi. Sebagian isoform dan reseptor VEGF
mungkin lebih terlibat dalam pembentukan pembuluh limfe
(limfangiogenesis) daripada pembuluh darah.
Kerja VEGF dan faktor-faktor terkait mendapat perhati-
an besar akhir-akhir ini mengingat angiogenesis dibutuhkan
dalam perkembangan tumor. Antagonis VEGF dan inhibitor
angiogenesis lain kini mulai digunakan di klinis sebagai
terapi adjuvan untuk berbagai keganasan dan sedang diuji
sebagai terapi lini pertama.
GAMBARAN BIOFISIKA UNTUK
FISIOLOGI SIRKULASI
ALIRAN, TEKANAN, & RESISTENSI
Darah selalu mengalir dari daerah bertekanan tinggi ke
daerah bertekanan rendah, kecuali pada situasi tertentu
ketika momentum secara singkat mempertahankan aliran
(lihat Gambar 30-3). Secara umum, hubungan antara aliran
rata-rata, tekanan rata-rata, dan resistensi dalam pembuluh
darah adalah analog dengan hubungan antara arus, gaya
elektromotif (voltase) dan resistensi dalam sirkuit listrik yang
dinyatakan dalam hukum Ohm:
Gaya elektromotif (E)
Arus (I) =
Resistensi (R)
Tekanan (P)
Aliran (F) =
Resistensi (R)
Darah Sebagai Cairan yang Beredar & Dinamika Aliran Darah & Limfe 573
Karenanya, aliran di setiap bagian sistem vaskular setara
dengan tekanan perfusi efektif di bagian tersebut dibagi
tahanan (resistensi). Tekanan perfusi efektif adalah tekanan
intraluminal rata-rata di ujung arteri dikurangi tekanan rata-
rata di ujung vena. Satuan tahanan (tekanan dibagi aliran)
adalah dyne.dtk/cm5. Untuk menghindari pemakaian satuan
yang rumit ini, tahanan dalam sistem kardiovaskular kadang-
kadang dinyatakan dalam satuan R, yang diperoleh dengan
membagi tekanan dalam mm Hg dengan aliran dalam m L/
dtk (lihat juga Tabel 33-1). Jadi, misalnya, bila tekanan rata-
rata aorta adalah 90 mm Hg dan curah ventrikel kiri 90 mL/
dtk, maka tahanan perifer total adalah
90 mm Hg
= 1 satuan R
90 mL/detik
METODE PENGUKURAN
ALIRAN DARAH
Aliran darah dapat diukur dengan memasukkan kanula ke
dalam pembuluh darah, tetapi cara ini jelas terbatas
penggunaannya. Berbagai alat non-invasif telah dikembang-kan
untuk mengukur aliran darah. Umumnya kecepatan aliran
darah dapat diukur dengan flow meter Doppler. Gelombang
ultrasonik dikirim ke pembuluh secara diagonal, dan
gelombang yang dipantulkan dari sel darah merah dan putih
diserap oleh sensor di sebelah hilir. Frekuensi gelombang yang
dipantulkan lebih tinggi dibandingkan dengan laju aliran
menuju sensor karena adanya efek Doppler.
Metode tak-langsung untuk mengukur aliran darah
berbagai organ manusia antara lain adalah adaptasi teknik
Fick dan pengenceran indikator seperti diuraikan di Bab 30.
Salah satu contohnya adalah penggunaan metode N^O Kety
untuk mengukur aliran darah serebral (lihat Bab 32). Contoh
lain adalah penentuan aliran darah ginjal dengan mengukur
ber-sihan asam paraaminohipurat (lihat Bab 37). Cukup
banyak data mengenai aliran darah di anggota gerak yang
diperoleh dengan pletismografi. Misalnya dengan memasuk-
kan lengan bawah dalam ruang kedap berisi air (pletis-
mograf). Perubahan volume lengan bawah menunjukkan
perubahan jumlah darah dan cairan interstisial yang ada di
dalamnya, memindahkan air, dan perpindahan ini diukur
dengan pencatat volume. Bila aliran vena lengan bawah
dioklusi, kecepatan peningkatan volume lengan bawah
adalah fungsi aliran darah arteri (pletismografi oklusi vena).
PENERAPAN PRINSIP FISIKA PADA
ALIRAN DALAM PEMBULUH DARAH
Untuk menjelaskan perilaku darah dalam pembuluh darah
sering digunakan prinsip dan persamaan fisika yang diterapkan
untuk menjelaskan perilaku cairan sempurna dalam pembuluh
yang kaku. Padahal, pembuluh darah bukan kanal yang kaku,
dan darah bukanlah cairan yang sempurna, melainkan suatu
sistem dua-fase yang terdiri dari cairan dan sel. Karena itu, sifat
sirkulasi dapat menyimpang, bahkan kadang jauh dari yang
diperkirakan melalui prinsip-prinsip ini. Akan tetapi, prinsip
574 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
fisika tersebut tetap berguna sebagai alat bantu untuk
memahami apa yang terjadi dalam tubuh.
ALIRAN LAMINAR
Aliran darah dalam pembuluh darah yang lurus, seperti aliran
dalam pembuluh yang kaku sempit, normalnya bersifat
laminar (berlapis). Di dalam pembuluh darah, terdapat lapisan
tipis darah yang bersentuhan dengan dinding pembuluh dan
tidak bergerak. Lapisan berikutnya di dalam pembuluh
mempunyai kecepatan rendah, berikutnya lebih cepat, dan
seterusnya, dengan kecepatan paling tinggi di pusat arus
(Gambar 31-18). Aliran laminar terus berjalan hingga
kecepatan kritis tertentu. Pada kecepatan kritis atau lebih,
aliran darah menjadi turbulen. Kemungkinan terjadinya
turbulensi juga berhubungan dengan diameter pembuluh dan
viskositas darah. Kemungkinan ini dinyatakan dengan
perbandingan kelembaman (inersia) terhadap gaya viskosa
(kekentalan) sebagai berikut.
ρDV
•
Re = _____η
dengan Re adalah angka Reynolds, dinamai berdasarkan orang
yang menguraikan hubungan ini; p adalah densitas cairan; D
adalah diameter pembuluh yang dibahas; V adalah kecepatan
aliran; dan η adalah viskositas cairan. Makin besar nilai Re
makin besar kemungkinan terjadi turbulensi. Bila D dalam cm,
V dalam cm/dtk, dan η dalam poise, aliran biasanya tidak
turbulen bila Re kurang dari 2000. Bila lebih dari 3000, hampir
selalu terjadi turbulensi. Aliran laminar dapat terganggu pada
titik-titik percabangan arteri, dan turbulensi yang terjadi dapat
meningkatkan kecenderungan penumpukan plak aterosklerosis.
Konstriksi arteri juga meningkatkan kecepatan aliran darah yang
melalui konstriksi, menimbulkan turbulensi dan bising setelah
konstriksi (Gambar 31-19). Contohnya bunyi bising (bruit) yang
terdengar sepanjang arteri yang menyempit akibat plak
aterosklerotik dan bunyi Korotkoff yang terdengar saat
mengukur tekanan darah (lihat bawah). Pada orang sehat,
kecepatan kritis kadang-kadang terlampaui di dalam aorta
asendens saat puncak ejeksi sistol, tetapi hal ini biasanya terjadi
hanya bila arteri mengalami penyempitan.
Dinding pembuluh darah
Aliran
GAMBAR 31-18 Diagram kecepatan lapisan konsentrik
cairan kental yang mengalir dalam tabung, menggambarkan
distribusi kecepatan menyerupai parabola.
C
Arus atas
Laminar Kecepatan Turbulen Laminar
tinggi
Kecepatan
A
0
R
GAMBAR 31-19 Atas; Efek konstriksi (C) terhadap profil
kecepatan dalam sebuah pembuluh darah. Panah menunjukkan arah
komponen kecepatan, dan panjangnya sebanding dengan besarnya.
Bawah: Kisaran kecepatan di tiap titik sepanjang pembuluh. Di
daerah turbulen terdapat beragam kecepatan anterograd (A) dan
sebagian retrograd (R). (Dimodifikasi dan direproduksi dengan izin dari Richards
KE: Doppler echocardiographie diagnosis and quantification of vaseular disease. Curr
ProblCardiol1985Feb;l0(2):1-49.)
SHEAR STRESS &
PENGAKTIFAN GEN
Darah yang mengalir menimbulkan gaya terhadap
endotelium yang sejajar dengan sumbu panjang pembuluh.
Shear stress (γ) ini setara dengan viskositas (η) dikali shear
rate (dy/dr), yaitu kecepatan peningkatan laju aksial dari
dinding pembuluh ke arah lumen.
γ = η (dy/dr)
Perubahan pada shear stress dan variabel-variabel fisik
lainnya misalnya strain dan regangan berulang, menimbul-
kan perubahan mencolok pada ekspresi gen di sel-sel
endotel. Gen-gen yang diaktifkan adalah gen yang
memproduksi faktor pertumbuhan, integrin, dan molekul-
molekul terkait (Tabel 31-11).
KECEPATAN RERATA
Dalam membahas aliran dalam suatu sistem tabung, perlu
dibedakan antara kecepatan, yang merupakan perpindahan
per satuan waktu (misalnya cm/dtk), dan aliran, yang
merupakan volume per satuan waktu (misalnya cm 3/dtk).
Kecepatan (V) sama dengan dengan aliran (Q) dibagi luas
daerah yang dilewati (A):
Q
V = __
•
A
Dengan demikian, Q = A x V, dan apabila aliran berlangsung
tetap, kecepatan meningkat sebanding dengan penurunan A
(Gambar 31-19).
Kecepatan terata gerakan cairan pada sebuah titik di
suatu sistem tabung paralel berbanding terbalik dengan luas
penampang total di titik tersebut. Karena itu, kecepatan re-
rata darah di aorta tinggi, menurun bertahap dalam pembuluh
yang lebih kecil, dan paling lambat di kapiler, yang
mempunyai luas penampang total 1000 x luas penampang
 BAB 31 Darah Sebagai Cairan yang Beredar & Dinamika Aliran Darah & Limfe 575

TABEL 31-11 Gen pada sel endotel manusia, sapi, dan

kelinci yang dipengaruhi oleh shear stress, dan faktor Tempat titik
transkripsi yang berperan. akhir (lidah)

Gen Faktor Transkripsi

Endotelin-1 AP-1

VCAM-1 AP-1, NF-κB

ACE SSRE, AP-1, Egr-1

Faktor jaringan SP1, Egr-1

TM AP-1

PDGF-α SSRE, Egr-1

PDGF-β SSRE

ICAM-1 SSRE, AP-1, NF-κB

TGF-β SSRE, AP-1, NF-κB Tempat

penyuntikan
Egr-1 SREs (vena antecubiti)

c-fos SSRE GAMBAR31-20 Jalur yang dilalui oleh bahan yang disuntikkan
c-jun SSRE, AP-1 saat pengukuran waktu sirkulasi lengan-ke-lidah.

NOS 3 SSRE, AP-1, NF-κB

MCP-1 SSRE, AP-1, NF-κB

ACE, angiotensin converting enzyme; AP-1, activator protein-1; Egr-1, early growth
response protein-1; ICAM-1; intercellular adhesion molecule-1; MCP-1, monocyte
chemoattractant protein-1; NF-κB, nuclear factor-κB; NOS 3, Nitrogen monoksida
sintase 3; PDGF, platelet-derived growth factor; SP1, specificity protein 1; SSRE,
shear stress responsive element; TGF-β, transforming growth factor-β; TM,
trombomodulin; VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1.
Dimodifikasi dari Braddock M et al: Fluid shear stress modulation of gene
expression in endothelial cells. News Physiol Sci 1998;13:241.
total aorta (Tabel 31-9). Kecepatan rerata aliran darah
meningkat lagi ketika darah masuk ke vena dan relatif tinggi
di dalam vena kava meskipun tidak setinggi di aorta. Secara
klinis, kecepatan sirkulasi dapat diukur dengan menyuntik-
kan preparat garam empedu ke sebuah vena di lengan dan
mengukur waktu pertama kali timbulnya rasa pahit
(Gambar 31-20). Waktu sirkulasi normal rerata lengan-ke-
lidah adalah 15 detik.
RUMUS POISEULLE-HAGEN
Hubungan antara aliran dalam suatu pipa panjang yang
sempit, viskositas cairan, dan jari-jari (radius) pipa,
dinyatakan secara matematis dalam rumus Poiseuille-
Hagen:
π × __
F = (PA – PB) × __
8
1
( ) ( ) ( )
r4
__
η × L
dimana
F = aliran
PA–PB = perbedaan tekanan antara kedua ujung pipa
η = viskositas
r = jari-jari pipa
L = panjang pipa
Karena aliran setara dengan selisih tekanan dibagi
dengan tahanan (R),
8ηL
R = ____4
πr
Karena aliran berbanding lurus dan tahanan berbanding
terbalik dengan jari-jari pangkat empat, aliran dan tahanan
in vivo akan sangat terpengaruh hanya dengan sedikit
perubahan kaliber pembuluh. Misalnya, aliran melalui
pembuluh akan menjadi dua kali lipat hanya dengan
meningkatkan radius sebesar 19%; dan bila radius
digandakan, tahanan berkurang menjadi hanya 6% dari nilai
awalnya. Inilah penyebab mengapa pengaturan aliran darah
organ bisa sangat efektif hanya dengan sedikit perubahan
ukuran arteriol, serta mengapa variasi diameter arteriol
menimbulkan efek yang mencolok terhadap tekanan arteri
sistemik.
VISKOSITAS & TAHANAN
Tahanan terhadap aliran darah ditentukan tidak hanya oleh
jari-jari pembuluh darah (halangan vaskular, vascular
hindrance) tetapi juga oleh viskositas darah. Plasma kira-kira
1,8 kali lebih kental dibandingkan air, sedangkan darah
lengkap 3-4 kali lebih kental dibandingkan air. Jadi viskositas
terutama bergantung pada hematokrit. Efek viskositas in
vivo berbeda dari yang diperkirakan menggunakan rumus
Poiseuille-Hagen. Di pembuluh besar, peningkatan
hematokrit menyebabkan peningkatan viskositas yang cukup
besar. Tetapi, di pembuluh yang berdiameter lebih kecil dari
100 pm, yaitu dalam arteriol, kapiler, dan venula, perubahan
viskositas per satuan perubahan hematokrit jauh lebih
sedikit dibandingkan dengan di pembuluh besar. Ini karena
adanya perbedaan sifat aliran yang melalui pembuluh kecil.
576 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
14
Viskometer
12 kaca
10
Viskositas relatif
8 penutupan kritis
6 Anggota
4 belakang
2 GAMBAR 31-22 Hubungan antara tekanan dan aliran dalam
20 40 60
Hematokrit
GAMBAR 31-21 Efek perubahan hematokrit terhadap viskositas
relatif darah yang diukur daiam viskometer kaca dan dalam tungkai
belakang anjing. Garis tengah masing-masing gambar menunjukkan
rata-rata, dan garis di atas dan di bawah garis adalah simpang baku.
(Disalin, dengan izin, dari Whittaker SRF, Winton FR: The apparent viscosity of blood
flowing in the isolated hind limb of the dog, and its variation with corpuscular
concentration. J Physiol (Lond) 1933;78:338.)
Karena itu, perubahan netto viskositas per satuan perubahan
hematokrit jauh lebih kecil di dalam tubuh dibandingkan dengan
in vitro (Gambar 31-21). Hal inilah yang menyebabkan mengapa
perubahan hematokrit hanya berpengaruh relatif kecil pada
tahanan perifer kecuali apabila perubahan tersebut besar. Pada
polisitemia berat (produksi berlebihan sel darah merah),
meningkatnya tahanan ini akan sangat memperberat kerja
jantung. Sebaliknya, pada anemia berat, tahanan perifer
menurun, sebagian karena penurunan viskositas. Penurunan
hemoglobin tentu akan menurunkan kemampuan darah
mengangkut CV, tetapi hal ini dikompensasi oleh peningkatan
aliran akibat menurunnya viskositas.
Viskositas juga dipengaruhi oleh komposisi plasma dan
daya tahan sel terhadap perubahan bentuk. Peningkatan
viskositas yang bermakna secara klinis terlihat pada penyakit-
penyakit dengan protein plasma (misalnya immunoglobulin)
sangat meningkat dan penyakit dengan sel darah merahnya
terlalu kaku (sferositosis herediter).
TEKANAN PENUTUPAN KRITIS
Pada pipa yang kaku, hubungan antara tekanan dan aliran
cairan yang homogen bersilat linier, tetapi dalam pembuluh
darah berdinding tipis in vivo tidak demikian. Bila tekanan
dalam sebuah pembuluh kecil berkurang, akan ada suatu
titik saat tidak ada aliran darah meskipun tekanannya tidak
nol (Gambar 31-22). Ini karena pembuluh dikelilingi oleh
jaringan yang menimbulkan tekanan yang selalu ada pada
pembuluh walaupun kecil, dan bila tekanan intralumen
menurun lebih rendah dibanding tekanan jaringan,
pembuluh akan mengempis (kolaps). Pada jaringan inaktif,
misalnya, banyak kapiler yang tekanannya rendah karena
sfingter prakapiler dan metarteriol berkonstriksi, dan banyak
di antaranya yang kolaps. Tekanan pada saat aliran berhenti
disebut criticalclosingpressure (tekanan penutupan kritis).
Pembuluh darah
Aliran
Tekanan
gerak
Tekanan
pembuluh darah berdinding tipis.
80%
HUKUM LAPLACE
Mungkin mengherankan bahwa struktur kapiler yang
berdinding tipis dan halus tidak mudah robek. Alasan utama
ketahanan relatif kapiler ini adalah diameternya yang kecil.
Efek protektif ukuran kecil kapiler adalah salah satu contoh
penerapan hukum Laplace, sebuah prinsip fisika penting yang
juga memiliki beberapa aplikasi lain dalam ilmu faal. Hukum
ini menyatakan bahwa tegangan (tension) dalam dinding
suatu silinder (T) setara dengan hasil kali tekanan transmural
(P) dan jari-jari (r) dibagi oleh ketebalan dinding (w).
T = Pr/w
Tekanan transmural adalah tekanan di dalam silinder
dikurangi tekanan di luar silinder, tetapi karena tekanan
jaringan di tubuh ini rendah dapat diabaikan dan P
disamakan dengan tekanan di dalam organ berongga. Pada
organ berongga yang berdinding tipis, w sangat kecil dan
juga dapat diabaikan, tetapi w akan menjadi faktor signifikan
di pembuluh seperti arteri. Karena itu, di organ berongga
berdinding tipis, P = T dibagi oleh dua jari-jari prinsipal
kurvatura (kelengkungan) organ berongga tersebut.
(
1 + __
P = T __ 1
r1 r2 )
Dalam sebuah bola r1 = r2, sehingga
2T
P = ___
r
Dalam sebuah silinder seperti pembuluh darah, salah satu jari-
jari adalah tak-terhingga, sehingga
T
P = __
r
Akibatnya, makin kecil jari-jari pembuluh darah, makin
rendah tegangan dinding yang dibutuhkan untuk
mengimbangi tekanan regangan. Pada aorta manusia,
misalnya, tegangan pada tekanan normal kira-kira 170.000
dyne/cm, dan pada vena cava kira-kira 21.000 dyne/cm,
tetapi dalam kapiler, hanya sekitar 16 dyne/cm.
 BAB 31 Darah Sebagai Cairan yang Beredar & Dinamika Aliran Darah & Limfe 577

Hukum Laplace juga menjelaskan kerugian yang dihadapi

oleh jantung yang berdilatasi. Bila jari-jari suatu bilik jantung Sistolik
120
memanjang, miokardium harus menciptakan tegangan yang

Tekanan (mm Hg)

lebih besar untuk menghasilkan tekanan; akibatnya, jantung
yang berdilatasi harus melakukan kerja lebih dibandingkan 80
dengan yang tidak berdilatasi. Di paru, jari-jari kelengkungan Diastolik
alveoli akan menjadi lebih kecil selama ekspirasi, dan struktur ini TA
cenderung mengempis (kolaps) akibat tarikan tegangan per- 40
mukaan seandainya tegangan tidak dikurangi oleh zat penurun
tegangan permukaan, surfaktan (lihat Bab 34). Contoh lain ber- 0
lakunya hukum ini terlihat pada kandung kemih (lihat Bab 37).

Kecepatan rata-rata (cm/dtk)

PEMBULUH RESISTENSI &

Aorta

Arteri

Arteriol

Kapiler

Venula

Vena

Vena cava
KAPASITANSI
In vivo, vena merupakan tempat penampungan darah yang
penting. Dalam keadaan normal, vena sedikit kolaps dan
memiliki penampang berbentuk lonjong. Darah dalam jumlah Kecepatan
besar dapat ditambahkan ke dalam sistem vena sebelum RR
mencapai titik regangan tertentu, saat penambahan volume
lebih lanjut akan sangat meningkatkan tekanan vena. Karena 0
itu vena-vena disebut pembuluh kapasitansi (capa-citance GAMBAR 31-23 Diagram perubahan tekanan dan kecepatan
vessels). Sedangkan arteri kecil dan arteriol disebut sebagai aliran darah melalui sirkulasi sistemik. TA, luas penampang total
pembuluh resistensi karena merupakan tempat utama pembuluh, yang meningkat dari 4,5 cm2 pada aorta sampai 4500 cm2
terbentuknya tahanan perifer (lihat bawah). pada kapiler (Tabel 30-1). RR, tahanan relatif, yang nilai tertingginya
pada arteriol.
Pada keadaan istirahat, sedikitnya 30% volume darah
yang beredar berada di dalam sistem vena, 12% di dalam
rongga jantung, dan 18% di dalam sirkulasi paru bertekanan menghasilkan aliran tanpa denyut, penanda-penanda
rendah. Hanya 2% yang ada di dalam aorta, 8% di dalam peradangan akan terbentuk, resistensi vaskular meningkat
arteri, 1% di dalam arteriol, dan 5% di dalam kapiler (Tabel secara bertahap, dan akhirnya terjadi kegagalan perfusi
31-9). Bila dilakukan penambahan darah melalui transfusi, jaringan.
kurang dari 1% darah tersebut dialirkan ke dalam sistem
arteri (“sistem bertekanan tinggi”), dan seluruh sisanya
ditemukan dalam vena sistemik, sirkulasi paru, dan rongga Ao
jantung selain ventrikel kiri (“sistem bertekanan rendah”).

SIRKULASI ARTERI & ARTERIOL 100

PA

Tekanan dan kecepatan darah dalam berbagai bagian

sirkulasi sistemik diringkas dalam Gambar 31-23. Hubungan 0
Aliran (mL/dtk)

ini dalam sirkulasi paru serupa dengan sirkulasi sistemik, 10

tetapi tekanan dalam arteri pulmonalisnya adalah 25/10 mm
PV
Hg atau kurang.
0
KECEPATAN & ALIRAN DARAH 50 IVC
Meskipun kecepatan rerata darah di bagian proksimal aorta
adalah 40 cm/dtk, namun aliran bersifat fasik, dan 0
kecepatannya dapat berkisar antara 120 cm/dtk selama sistol, 5 RA
hingga negatif pada waktu aliran berbalik sesaat sebelum
katup aorta menutup pada waktu diastol. Di bagian distal
0
aorta dan arteri besar, kecepatan aliran pada waktu sistol juga 0,2 0,4 0,6
jauh lebih besar dibandingkan diastolik. Meski demikian, Waktu (dtk)
pembuluh bersifat elastis, dan aliran majunya darah dapat
terus berlangsung berkat recoil dinding pembuluh selama GAMBAR 31 -24 Perubahan dalam aliran darah selama siklus
diastol yang sebelumnya teregang selama sistol (Gambar jantung pada anjing. Diastol diikuti oleh sistol dimulai pada 0,1 dan
31-24). Aliran pulsatif sepertinya mempertahankan fungsi kemudian pada 0,5 detik. Pola aliran pada manusia serupa. Ao,
aorta; PA, arteri pulmonalis; PV, vena pulmonalis; IVC, vena cava
optimal jaringan melalui efek lain terhadap transkripsi gen. inferior; RA, arteri renalis. (Disalin, dengan izin, dari Milnor WR: Pulsatile
Jika organ mendapat perfusi melalui pompa yang blood flow. N Engl J Med 1972:287:27.)
578 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
TEKANAN ARTERI
Tekanan dalam aorta dan arteri brakialis serra arteri besar
lainnya pada orang dewasa muda meningkat hingga nilai puncak
(tekanan sistolik) sekitar 120 mm Hg selama tiap siklus jantung
dan turun ke nilai minimal (tekanan diastolik) sekitar 70 mm
Hg. Secara konvensional, tekanan arteri ditulis dengan tekanan
sistolik di atas tekanan diastolik, misalnya 120/70 mm Hg. Satu
mm Hg setara dengan 0,133 kPa, sehingga dalam satuan SI (lihat
lampiran) tekanan arteri adalah 16,0/9,3 kPa. Tekanan nadi,
perbedaan antara tekanan sistolik dan tekanan diastolik,
memiliki nilai normal sekitar 50 mm Hg. Tekanan rerata adalah
tekanan rata-rata sepanjang siklus jantung. Karena sistol lebih
singkat dibandingkan dengan diastol, tekanan rerata sedikit lebih
rendah dari nilai tengah tekanan sistolik dan diastolik. Tekanan
ini sebenarnya dapat ditentukan hanya dengan mengintegrasi-
kan luas daerah kurva tekanan (Gambar 31-25); namun, sebagai
perkiraan, tekanan rerata setara dengan tekanan diastolik
ditambah sepertiga tekanan nadi.
Di arteri berukuran besar dan sedang penurunan tekanan
sangat sedikit karena kecilnya tahanan terhadap aliran, tetapi
tekanan menurun dengan cepat di arteri kecil dan arteriol,
yang merupakan tempat utama tahanan perifer terhadap
pompa jantung. Tekanan rerata di ujung arteriol adalah 30-38
mm Hg. Tekanan nadi juga menurun dengan cepat menjadi
sekitar 5 mm Hg di ujung arteriol. Besarnya penurunan
tekanan sepanjang arteriol bervariasi sangat bergantung pada
apakah pembuluh tersebut berkonstriksi atau berdilatasi.
EFEK GRAVITASI
Tekanan dalam Gambar 31-24 adalah tekanan di pembuluh
darah setinggi jantung. Tekanan di setiap pembuluh di
bawah jantung lebih tinggi dan di pembuluh di atas jantung
lebih rendah akibat efek gravitasi. Besarnya efek gravitasi
adalah 0,77 mm Hg/cm pada jarak vertikal di atas atau di
bawah jantung pada densitas darah normal. Jadi, pada orang
dewasa dengan posisi berdiri, bila tekanan arteri rerata
setinggi jantung adalah 100 mm Hg, tekanan rerata di arteri
besar di kepala (50 cm di atas jantung) adalah 62 mm Hg
(100 — [0,77 x 50]) dan tekanan di arteri besar di kaki (105
cm di bawah jantung) adalah 180 mm Hg (100 + [0,77 x
105]). Hal yang sama terjadi pada efek gravitasi pada tekanan
vena (Gambar 31 -26).
Tekanan
120 sistolik
(mm Hg)
Tekanan
Tekanan rerata
70 Tekanan
diastolik
0 1 2 3 4 an tekanan akibat hilangnya energi untuk mengatasi tahanan
Waktu (dtk)
GAMBAR 31-25 Kurva tekanan arteri brakialis pada orang
muda normal, memperlihatkan hubungan tekanan sistolik dan
diastolik terhadap tekanan rerata. Daerah yang diarsir di atas garis
tekanan rata-rata sama dengan daerah yang diarsir di bawahnya.
−80
Peningkatan atau penrunan tekanan arteri rerata
−60
−40
A B C
−20
(mm Hg)
0 0
Peningkatan tekanan vena
akibat gravitasi (mm Hg)
20 20
40 40
60 60
80 80
GAMBAR 31-26 Skala di kanan menunjukkan peningkatan (atau
penurunan) tekanan rerata arteri pada arteri besar di tiap-tiap
ketinggian. Tekanan rerata dalam semua arteri besar saat setinggi
ventrikel kiri mendekati 100 mm Hg. Skala di kiri menunjukkan
peningkatan tekanan vena karena faktor gravitasi pada semua ketinggi-
an. Manometer pada sebelah kiri gambar menunjukkan tinggi peningkat-
an kolum darah dalam tabung bila dihubungkan dengan vena pergelang-
an kaki (A), vena femoralis (B), atau atrium kanan (C), pada subjek dalam
posisi berdiri. Perkiraan tekanan pada lokasi ini dalam posisi berbaring—
yaitu bila pergelangan kaki, paha, dan atrium kanan pada tinggi yang
sama—adalah A, 10 mm Hg; B, 7,5 mm Hg; dan C, 4,6 mm Hg.
METODE PENGUKURAN
TEKANAN DARAH
Bila sebuah kanula disisipkan ke arteri, tekanan arteri dapat
diukur secara langsung dengan manometer air raksa atau
straingauge (pengukur tekanan) yang sudah terkalibrasi. Bila
arteri diikat di tempat setelah titik masuk kanula, akan
terekam tekanan ujung (end-pressure), aliran dalam arteri
terganggu, dan semua energi kinetik aliran dikonversi
menjadi energi tekanan. Bila, dalam cara lain, sebuah tabung
ber-bentuk T disisipkan ke dalam pembuluh dan tekanan
pada lengan samping tabung diukur, tekanan samping yang
terekam saat tekanan turun karena tahanan hampir tidak
ada, adalah lebih rendah dibandingkan tekanan ujung oleh
energi kinetik dari aliran. Hal ini karena dalam tabung atau
pembuluh darah, energi total—jumlah energi kinetik aliran
dan energi tekanan—bersifat konstan (prinsip Bernoulli).
Perlu diketahui bahwa penurunan tekanan di setiap
segmen sistem pembuluh arteri disebabkan oleh tahanan dan
perubahan energi potensial menjadi energi kinetik. Penurun-
bersifat ireversibel, karena energi berubah menjadi panas;
akan tetapi, penurunan tekanan akibat perubahan energi
potensial menjadi energi kinetik sewaktu pembuluh
menyempit, dapat kembali seperti semula saat pembuluh
kembali melebar (Gambar 31-27).
 BAB 31
P
Aliran
GAMBAR 31-27 Prinsip Bernoulli. Bila cairan mengalir melalui
bagian pipa yang sempit, maka energi kinetik aliran meningkat sesuai
dengan peningkatan kecepatan, dan energi potensial berkurang.
Akibatnya, hasil pengukuran tekanan (P) lebih rendah dibandingkan di
tempat yang tidak menyempit. Garis putus-putus menunjukkan
penurunan tekanan yang akan terjadi akibat gaya gesekan seandainya
pipa mempunyai diameter yang sama.
Prinsip Bernoulli juga memiliki aplikasi penting di
bidang patofisiologi. Berdasarkan prinsip ini, makin besar
kecepatan aliran dalam pembuluh, makin rendah tekanan
lateral yang menyebabkan distensi pada dinding pembuluh
tersebut. Bila pembuluh menyempit, kecepatan aliran di
bagian yang menyempit meningkat dan tekanan yang
menyebabkan distensi menurun. Karena itu, bila pembuluh
menyempit oleh suatu proses patologik seperti plak
aterosklerosis, tekanan lateral di tempat konstriksi menurun
dan penyempitan akan tetap terus ada.
METODE AUSKULTASI
Pengukuran rutin tekanan darah arteri pada manusia dilakukan
dengan metode auskultasi. Sebuah manset yang dapat
dikembangkan (manset Riva-Rocci) yang dihubungkan ke
manometer air raksa (sfigmomanometer) dililitkan di sekitar
lengan atas dan stetoskop diletakkan di atas arteri brakialis di
siku. Manset dipompa dengan cepat sampai tekanannya
melebihi tekanan sistolik arteri brakialis yang diperkirakan.
Arteri disumbat oleh manset, dan tidak terdengar suara melalui
stetoskop. Tekanan dalam manset kemudian diturunkan secara
perlahan-lahan. Pada titik saat tekanan sistolik arteri melampaui
tekanan manset, darah menyembur melewati arteri setiap kali
jantung berdenyut dan, secara sinkron dengan tiap denyut,
terdengar bunyi ketukan/detak di bawah manset. Tekanan
manset pada waktu bunyi pertama kali terdengar adalah
tekanan sistolik. Saat tekanan terus diturunkan, suara menjadi
makin keras, kemudian menjadi tidak jelas dan tersamar. Ini
adalah bunyi Korotkoff. Akhirnya, pada kebanyakan orang,
suara ini akan menghilang. Bila pengukuran langsung dan tidak
langsung dilakukan secara simultan, tekanan diastolik orang
dewasa dalam keadaan istirahat paling mendekati tekanan pada
saat bunyi menghilang. Namun, pada anak dan orang dewasa
setelah berolahraga, tekanan diastolik paling mendekati saat
bunyi melemah. Hal ini juga berlaku pada beberapa penyakit
seperti hipertiroidisme dan insufisiensi aorta.
Bunyi Korotkoff dihasilkan oleh arus turbulen dalam
arteri brakialis. Ketika arteri dipersempit oleh manset,
kecepatan aliran melalui konstriksi melampaui kecepatan
Darah Sebagai Cairan yang Beredar & Dinamika Aliran Darah & Limfe 579
kritis dan menghasilkan arus turbulen (Gambar 31-19). Saat
tekanan manset tepat di bawah tekanan sistolik, darah hanya
mengalir pada puncak sistol, dan arus turbulen yang
terputus-putus menghasilkan bunyi detak. Selama tekanan
dalam manset melebihi tekanan diastolik dalam arteri, aliran
tersendat setidaknya selama sebagian diastol, dan bunyi
intermiten yang terjadi memiliki kualitas staccato (ber-
tambah jelas). Saat tekanan manset mendekati tekanan
diastolik arteri, pembuluh masih dalam keadaan konstriksi,
tetapi arus turbulen menjadi kontinu. Kualitas bunyi kontinu
ini bersifat teredam dan bukan staccato.
TEKANAN DARAH ARTERI NORMAL
Tekanan darah arteri brakialis pada orang dewasa muda yang
beristirahat pada posisi duduk adalah sekitar 120/70 mm Hg.
Karena dihasilkan oleh curah jantung dan tahanan perifer, maka
tekanan darah dipengaruhi oleh kondisi yang memengaruhi
salah satu atau kedua faktor tersebut. Emosi meningkatkan curah
jantung dan tahanan perifer, dan sekitar 20% pasien hipertensi
memiliki tekanan darah yang lebih tinggi di kamar praktek
dokter daripada di rumah, saat melakukan aktivitas harian
(“hipertensi jubah putih”, “white coat hypertension”). Normal-
nya, tekanan darah turun hingga 20 mmHg sewaktu tidur.
Penurunan ini berkurang atau lenyap pada hipertensi.
Telah disepakati bahwa tekanan darah meningkat seiring
dengan pertambahan usia, tetapi besar peningkatan ini tidak
dapat dipastikan karena hipertensi adalah penyakit yang umum
dijumpai dan insidensnya meningkat seiring dengan usia (lihat
Boks Klinis 31-4). Orang yang memiliki tekanan darah sistolik
<120 mmHg pada usia 50-60 tahun dan tidak pernah mengalami
hipertensi klinis, tekanan sistoliknya akan tetap meningkat
sepanjang hidup (Gambar 31-28). Peningkatan ini mungkin
yang paling mendekati peningkatan pada orang normal.
Penderita hipertensi ringan yang tidak diobati memperlihatkan
peningkatan tekanan darah sistolik yang jauh lebih cepat. Pada
kedua kelompok, tekanan diastolik juga meningkat, tetapi
kemudian mulai turun pada usia pertengahan karena
bertambahnya kekakuan arteri. Akibatnya, tekanan nadi
meningkat seiring dengan pertambahan usia.
Hal yang menarik adalah tekanan darah sistolik dan
diastolik pada wanita muda lebih rendah daripada pria muda
sampai usia 55-65 tahun, saat keduanya menjadi setara.
Karena terdapat korelasi positif antara tekanan darah dan
insidens serangan jantung dan stroke (lihat bawah), tekanan
darah yang lebih rendah sebelum menopause pada wanita
mungkin merupakan salah satu alasan mengapa rata-rata
wanita hidup lebih lama daripada pria.
SIRKULASI KAPILER
Setiap saat, hanya ada 5% darah sirkulasi yang berada di
dalam kapiler, tetapi 5% ini adalah bagian volume darah
yang terpenting karena merupakan satu-satunya tempat O2
dan nutrien masuk ke cairan interstisial, dan CO2 beserta
produk sisa masuk ke aliran darah. Pertukaran melewati
dinding kapiler ini penting untuk kehidupan jaringan.
580 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
BOKS KLINIS 31-4
Hipertensi
Hipertensi adalah peningkatan menetap tekanan arteri sistemik.
Hipertensi paling sering disebabkan oleh meningkatnya
resistensi (tahanan) perifer dan merupakan kelainan yang sangat
umum pada manusia. Hipertensi dapat disebabkan oleh
berbagai penyakit (Tabel 31–12) dan menyebabkan sejumlah
gangguan serius. Jika tahanan yang harus dilawan oleh pompa
ventrikel kiri (afterload) meningkat dalam jangka waktu yang
lama, otot jantung akan mengalami hipertrofi. Hipertrofi dimulai
dengan pengaktifan gen-gen immediate-early dalam otot
ventrikel, diikuti pengaktifan serangkaian gen yang berperan
dalam pertumbuhan selama masa janin. Hipertrofi ventrikel kiri
memiliki prognosis yang buruk. Konsumsi 02 total jantung, yang
sudah bertambah karena harus memompa darah melawan
tekanan yang meningkat (lihat Bab 30), semakin bertambah
karena terdapat lebih banyak otot. Karena itu, berkurangnya
aliran darah koroner menimbulkan konsekuensi yang lebih serius
pada pasien hipertensi daripada orang normal, dan derajat
penyempitan koroner yang tidak menimbulkan gejala pada
jantung berukuran normal, dapat menyebabkan infark
miokardium pada jantung yang membesar.
Insidens aterosklerosis meningkat pada hipertensi, dan
infark miokardium sering terjadi walaupun jantung tidak
membesar. Pada akhirnya, peningkatan resistensi perifer akan
melampaui kemampuan kompensasi jantung, dan timbul gagal
jantung. Penderita hipertensi juga rentan terhadap trombosis
pembuluh otak dan perdarahan otak. Komplikasi lain adalah
gagal ginjal. Meski demikian, insidens gagal jantung, stroke, dan
gagal ginjal dapat sangat berkurang dengan pengobatan
hipertensi secara aktif, walaupun hipertensinya relatif ringan.
Mayoritas pasien dengan peningkatan tekanan darah,
penyebab hipertensinya tidak diketahui, dan disebut hipertensi
esensial (Tabel 31-12). Saat ini, hipertensi esensial dapat diobati
tetapi tidak dapat disembuhkan. Hipertensi esensial mungkin
memiliki sebab poligenik, dan melibatkan faktor lingkungan.
Pada bentuk hipertensi lain yang relatif jarang,
penyebabnya diketahui. Ulasan singkat mengenai hal ini
bermanfaat karena menjelaskan bagaimana gangguan
fisiologi dapat menyebabkan penyakit. Patologi yang
mengganggu aliran darah ginjal menyebabkan hipertensi
ginjal, demikian juga penyempitan (koarktasio) aorta
METODE PENELITIAN
Ukuran tekanan dan aliran kapiler yang akurat sulit didapat-
kan. Tekanan kapiler dapat diperkirakan dengan menentu-
kan besar tekanan luar yang diperlukan untuk menutup
kapiler atau besar tekanan yang diperlukan agar cairan
garam mulai mengalir melalui pipet mikro yang disisipkan
dengan bagian ujung menghadap ujung arteriolar kapiler.
thoracalis, yang meningkatkan sekresi renin dan meningkatkan
resistensi perifer. Feokromositoma, tumor medula adrenal yang
mengeluarkan norepinefrin dan epinefrin, dapat menyebabkan
hipertensi sporadik atau menetap (lihat Bab 20). Estrogen
meningkatkan sekresi angiotensi-nogen, dan karena itu pil
kontrasepsi yang banyak mengandung estrogen menyebabkan
hipertensi (hipertensi pil) (lihat Bab 22). Peningkatan sekresi
aldosteron atau mineralo-kortikoid lain menyebabkan retensi
Na+ oleh ginjal, yang menimbulkan hipertensi. Peningkatan
primer mineralokor-tikoid plasma menghambat sekresi renin.
Entah mengapa, renin plasma juga rendah pada 10-15% pasien
dengan hipertensi esensial dan kadar mineralokortikoid darah
normal (hipertensi rendah-renin). Mutasi sejumlah gen tunggal
diketahui menyebabkan hipertensi. Kasus-kasus hipertensi
monogenik ini jarang dijumpai tetapi informatif. Salah satunya
adalah glucocorticoid-remediable aldoste-ronism (GRA), yaitu
gen hibrid penyandi aldosteron sintase peka-ACTH, yang
menyebabkan hiperaldosteronisme (lihat Bab 20). Defisiensi 11-
β hidroksilase juga menyebabkan hipertensi melalui sekresi
deoksikortikosteron (lihat Bab 20). Tekanan darah akan kembali
normal jika sekresi ACTH dihambat dengan memberikan suatu
glukokortikoid. Mutasi yang mengurangi 11-β hidroksisteroid
dehidroge-nase menyebabkan hilangnya spesifisitas reseptor
mineralokortikoid (lihat Bab 20) disertai stimulasi reseptor oleh
kortisol dan pada kehamilan, oleh peningkatan kadar
progesteron dalam darah. Yang terakhir, mutasi di gen-gen
untuk ENaC yang mengganggu subunit β atau γ meningkatkan
aktivitas ENaC serta menyebabkan retensi Na+ berlebihan dan
hipertensi (sindrom Liddle; lihat Bab 38).
KIAT TERAPETIK
Penurunan tekanan darah secara efektif dapat dihasilkan
oleh obat-obat yang menghambat reseptor adrenergik α,
baik di perifer maupun di susunan saraf pusat; obat yang
menghambat reseptor adrenergik β; obat yang
menghambat aktivitas angiotensin-converting enzyme;
dan penyekat kanal kalsium yang melemaskan otot polos
vaskular.
TEKANAN & ALIRAN KAPILER
Tekanan kapiler sangat bervariasi, tetapi umumnya tekanan
di dasar kuku manusia adalah 32 mm Hg di ujung arteriol
dan 15 mm Hg di ujung vena. Tekanan nadi sekitar 5 mm
Hg di ujung arteriol dan nol di ujung vena. Kapiler
berukuran pendek, tetapi darah di dalamnya bergerak
lambat (sekitar 0,07 cm/dtk) karena kapiler memiliki luas
 BAB 31 Darah Sebagai Cairan yang Beredar & Dinamika Aliran Darah & Limfe 581

Sistolik TABEL 31-12 Perkiraan frekuensi berbagai

175
bentuk hipertensi pada populasi hipertensi secara
165 umum.
4
Tekanan sistolik (mm Hg)

155 Persentase
Populasi
145
Hipertensi esensial 88
135
4 Hipertensi renal
1
125 Renovaskular 2
115 Parenkimal 3
1
105 Hipertensi endokrin

Aldosteronisme primer 5

Sindroma Cushing 0.1

Diastolik
95 Feokromositoma 0.1

Bentuk adrenal lainnya 0.2

Tekanan diastolik (mm Hg)

90
Terapi estrogen ("hipertensi pil") 1
85 4 Lain-lain (sindrom Liddle, koarktasio 0.6
4 aorta, dsb)
80
Data dari Williams GH. Hypertensive vascular disease. Dalam: Braunwald E
75 et al. (editor). Harrison's Principles of Internal Medicine, 15th ed. McGraw-
1 Hill, 2001).
70
1
penampang total yang besar. Waktu transit dari ujung
65
arteriolar ke ujung venula pada kapiler yang berukuran
standar adalah 1-2 detik.

Nadi
95 KESEIMBANGAN DENGAN
85
CAIRAN INTERSTISIAL
4
Tekanan nadi (mm Hg)

Seperti dikatakan di atas, dinding kapiler adalah membran

75 tipis yang tersusun dari sel endotel. Bahan-bahan melewati
taut antar sel endotel dan melalui fenestrasi bila ada.
65
Beberapa bahan juga melewati sel melalui transpor vesikular.
1
55 Faktor selain transportasi vesikular yang berperan
sebagai transportasi melewati dinding kapiler adalah difusi
45 dan filtrasi (lihat Bab 1). Secara kuantitatif, difusi lebih
penting. Konsentrasi CT dan glukosa di dalam aliran darah
35
lebih tinggi dibandingkan dengan cairan interstisial dan
kedua zat berdifusi ke dalam cairan interstisium, sedangkan
CCL berdifusi dengan arah yang berlawanan.
Usia (tahun)
Laju filtrasi di semua tempat di sepanjang kapiler
GAMBAR 31-28 Efek usia dan jenis kelamin pada komponen- bergantung pada keseimbangan gaya-gaya yang kadang
komponen tekanan arteri pada manusia. Data berasal dari disebut gaya Starling, yaitu nama ahli ilmu faal yang pertama
sekelompok besar orang yang diperiksa setiap 2 tahun sepanjang kali menguraikan cara kerja gaya ini. Salah satu gaya Starling
masa dewasa mereka. Kelompok 1: Orang yang tekanan darah adalah gradien tekanan hidrostatik (tekanan hidrostatik
sistoliknya <120 mm Hg pada usia 50-60 tahun. Kelompok 4: orang kapiler dikurangi tekanan hidrostatik cairan interstisial) di
yang tekanan darah sistoliknya >160 mm Hg pada usia 50-60 tahun,
tempat tersebut. Tekanan cairan interstisial setiap organ
yi, orang dengan hipertensi ringan yang tidak diterapi. Garis merah
menunjukkan angka pada wanita, dan garis biru menunjukkan berbeda satu sama lain, dan tekanan ini terbukti kuat lebih
angka pada pria. (Dimodifikasi dan disalin, dengan izin, dari Franklin SS et al: kecil dari tekanan atmosfir—kira-kira -2 mm Hg—di
Hémodynamie patterns of age-related changes in blood pressure.The Framingham jaringan subkutis. Namun, tekanan ini positif di hati dan
HeartStudy.Circulation1997;96:308)
ginjal, serta dapat mencapai 6 mm Hg di otak. Gaya lain
adalah gradien tekanan osmotik yang melintasi dinding
582 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
kapiler (tekanan osmotik koloid plasma dikurangi tekanan
osmotik koloid cairan interstisium). Komponen ini
mengarah ke dalam.
Jadi:
Pergerakan cairan = k [(Pc − Pi) − (πc − πi)]
dengan
k = koefisien filtrasi kapiler
Pc = tekanan hidrostatik kapiler
Pi = tekanan hidrostatik interstisium
πc = tekanan osmotik koloid kapiler
πi = tekanan osmotik koloid interstisium
πi biasanya dapat diabaikan, sehingga perbedaan
tekanan osmotik (πc–πi) biasanya setara dengan tekanan
onkotik. Koefisien filtrasi kapiler ikut diperhitungkan, dan
sebanding dengan permeabilitas dinding kapiler dan luas
daerah yang tersedia untuk filtrasi. Besarnya gaya Starling di
sepanjang otot kapiler diperlihatkan dalam Gambar 31-29.
Cairan bergerak ke ruang interstisial di ujung arteriol kapiler
dan masuk ke kapiler di ujung venula. Di kapiler-kapiler lain,
keseimbangan gaya Starling mungkin berbeda. Contohnya,
cairan bergerak keluar dari hampir sepanjang kapiler glo-
merulus ginjal. Sebaliknya, cairan bergerak masuk ke dalam
kapiler hampir di sepanjang usus. Setiap hari, sekitar 24 L
cairan disaring melalui kapiler. Jumlah ini sekitar 0,3% curah
jantung. Sekitar 85% cairan yang disaring direabsorpsi ke
dalam kapiler dan sisanya kembali ke sirkulasi melalui
pembuluh limfe.
Perlu diketahui bahwa molekul kecil sering dalam
keadaan seimbang dengan jaringan dekat ujung arteriol
setiap kapiler. Pada keadaan ini, difusi total dapat
ditingkatkan dengan meningkatkan aliran darah; yaitu,
pertukaran yang dibatasi aliran (flow-limited (Gambar
31-30)). Sebaliknya, pemindahan bahan yang tidak
mencapai keseimbangan dengan jaringan selama bahan
tersebut melintas melalui kapiler dikatakan sebagai
pertukaran yang dibatasi difusi (diffiision-limited).
Arteriole Venule
Interstitial
space
37 17
P Onkotik = 25
P Interstisial = 1
GAMBAR 31-29 Gambaran skematik gradien tekanan melintasi
dinding kapiler otot. Angka di ujung arteriol dan venula kapiler adalah
tekanan hidrostatik dalam mm Hg di lokasi tersebut. Tanda panah
menunjukkan perkiraan besar dan arah gerakan cairan. Pada contoh
ini, perbedaan tekanan pada ujung arteriol kapiler adalah 11 mm Hg
([37 -1] -25) ke arah luar; pada ujung yang berlawanan, adalah 9 mm
Hg (25 - [17 - 1]) ke arah dalam.
Konsentrasi dalam
darah kapiler
Y
X
A Jarak sepanjang kapiler V
GAMBAR 31-30 Pertukaran melintasi dinding kapiler yang
dibatasi aliran dan dibatasi difusi. A dan V menunjukkan ujung
arteriol dan venula kapiler. Bahan X dalam keseimbangan dengan
jaringan (pergerakan ke dalam jaringan setara dengan pergerakan ke
luar) sebelum darah meninggalkan kapiler, sedangkan bahan Y tidak
dalam keseimbangan. Bila faktor lain tetap, jumlah X yang masuk ke
dalam jaringan hanya dapat ditingkatkan dengan meningkatkan
aliran darah; yaitu, disebut dibatasi aliran. Perpindahan Y adalah
gerakan yang dibatasi difusi.
KAPILER AKTIF & INAKTIF
Pada jaringan yang beristirahat, sebagian besar kapilernya
berada dalam keadaan kolaps. Pada jaringan yang aktif, me-
tarteriol dan sfingter prakapiler membuka. Tekanan
intraka-piler meningkat, melawan tekanan penutup kritis
pembuluh, dan darah mengalir melalui semua kapiler.
Relaksasi otot polos metarteriol dan sfingter prakapiler
disebabkan oleh kerja metabolit vasodilator yang dibentuk
di jaringan aktif (lihat Bab 32).
Sesudah rangsang berbahaya, refleks akson melepaskan
substansi P (lihat Bab 33) yang meningkatkan permeabilitas
kapiler. Bradikinin dan histamin juga meningkatkan
permeabilitas kapiler. Bila kapiler dirangsang secara
mekanis, kapiler menjadi kosong (reaksi pucat; lihat Bab 33),
mungkin karena kontraksi sfingter prakapiler.
SIRKULASI VENA
Aliran darah melalui pembuluh darah, termasuk vena,
terutama disebabkan oleh kerja pompa jantung. Namun,
aliran vena dibantu oleh denyut jantung, peningkatan
tekanan negatif intratoraks setiap inspirasi, dan kontraksi
otot rangka yang menekan vena (pompa otot).
TEKANAN & ALIRAN VENA
Tekanan di venula adalah 12-18 mm Hg. Tekanan ini terus
menurun di vena yang lebih besar sampai sekitar 5,5 mm Hg
di vena-vena besar di luar thoraks. Tekanan di vena-vena
besar saat memasuki atrium kanan (tekanan vena sentral)
rata-rata 4,6 mm Hg tetapi dapat berfluktuasi seiring
pernapasan dan kerja jantung.
 BAB 31
Sama seperti tekanan arteri, tekanan vena perifer juga
dipengaruhi oleh gravitasi. Tekanan meningkat sebesar 0,77
mm Hg untuk setiap sentimeter di bawah atrium kanan dan
menurun dengan jumlah yang sama untuk setiap sentimeter
di atas atrium kanan tempat tekanan diukur (Gambar 31-26).
Karena itu, secara proporsional, gravitasi memiliki efek lebih
besar pada tekanan vena dibandingkan pada tekanan arteri.
Saat darah mengalir dari venula ke vena besar, kecepatan
reratanya meningkat karena luas penampang total pembuluh
menurun. Di vena-vena besar, kecepatan darah sekitar
seperempat daripada kecepatan di aorta, dengan rerata
sekitar 10 cm/dtk.
POMPA THORAKS
Selama inspirasi, tekanan intrapleura turun dari -2,5 menjadi
-6 mm Hg. Tekanan negatif ini dihantarkan ke vena besar
dan dalam jumlah lebih sedikit ke atrium, sehingga tekanan
vena sentral berfluktuasi ciari sekitar 6 mm Hg selama
ekspirasi menjadi sekitar 2 mm Hg selama inspirasi tenang.
Penurunan tekanan vena selama inspirasi membantu arus
balik vena. Ketika diafragma turun selama inspirasi, maka
tekanan intra-abdomen meningkat, dan hal ini juga memeras
darah menuju jantung karena aliran balik ke vena dicegah
oleh katup vena.
EFEK DENYUT JANTUNG
Variasi tekanan atrium dihantarkan ke vena besar, dan
menghasilkan gelombang a, c, dan v pada kurva denyut-
tekanan vena (lihat Bab 30). Tekanan atrium menurun tajam
selama fase ejcksi sistol ventrikel karena katup atrioventrikel
tertarik ke bawah, meningkatkan kapasitas atrium. Hal ini
menyedot darah dari vena besar ke dalam atrium. Penyedotan
darah ke dalam atrium selama sistol sangat membantu arus
balik vena, terutama pada frekuensi denyut jantung yang
cepat.
Mendekati jantung, arus vena menjadi berdenyut. Bila
frekuensi denyut jantung lambat, dapat terdeteksi duperiode
aliran puncak, satu selama sistol ventrikel karena tarikan
katup atrioventrikel ke bawah, dan satu pada awal diastol,
selama periode pengisian cepat ventrikel (Gambar 31-24).
POMPA OTOT
Di ekstremitas, vena dikelilingi oleh otot rangka, dan kontraksi
otot-otot ini selama aktivitas menekan vena. Pulsasi arteri di
sekitarnya juga dapat menekan vena. Karena katup vena
mencegah aliran balik, darah bergerak menuju jantung. Selama
berdiri tenang, yaitu saat efek gravitasi maksimum, tekanan
vena di pergelangan kaki adalah 85—90 mm Hg (Gambar
31-26). Berkumpulnya darah di vena-vena tungkai mengurangi
arus balik vena, yang menyebabkan curah jantung berkurang,
kadang-kadang mencapai titik yang menyebabkan pingsan.
Kontraksi ritmik otot tungkai ketika orang berdiri membantu
menurunkan tekanan vena di tungkai menjadi kurang dari 30
mm Hg dengan mendorong darah menuju jantung. Aliran
darah ke jantung ini menurun pada pasien dengan vena
Darah Sebagai Cairan yang Beredar & Dinamika Aliran Darah & Limfe 583
varikosa (varises) karena memiliki katup-katup vena yang
inkompeten. Para pasien ini mungkin mengalami stasis vena
dan edema pergelangan kaki. Namun, meskipun katup inkom-
peten, kontraksi otot akan terus menghasilkan gerakan dasar
darah ke arah jantung karena tahanan vena yang berukuran
lebih besar ke arah jantung lebih kecil dibandingkan dengan
tahanan pembuluh kecil yang meninggalkan jantung.
TEKANAN VENA DI KEPALA
Pada posisi berdiri, tekanan vena di bagian-bagian tubuh di
atas jantung menurun oleh gaya gravitasi. Vena leher
mengempis di atas titik tempat tekanan vena mendekati nol.
Namun, sinus dura mempunyai dinding yang kaku dan tidak
dapat mengempis. Oleh karena itu, tekanan di dalam sinus
dura pada posisi berdiri atau duduk adalah subatmosfir.
Besarnya tekanan negatif ini sebanding dengan jarak vertikal
di atas puncak vena leher yang kolaps, dan tekanan di sinus
sagitalis superior dapat sebesar -10 mm Hg. Fakta ini harus
diingat oleh ahli bedah saraf. Prosedur bedah saraf kadang-
kadang dilakukan dengan pasien duduk. Bila ada salah satu
sinus ini yang dibuka selama prosedur, maka sinus akan
menyedot udara, menimbulkan embolisme udara.
EMBOLISME UDARA
Tidak seperti air, udara dapat dimampatkan, karena itu
adanya udara dalam sirkulasi menimbulkan konsekuensi
serius. Gerakan maju darah mengandalkan fakta bahwa darah
tidak dapat dimampatkan. Adanya udara dalam jumlah besar
akan mengisi jantung dan secara efektif menghentikan
sirkulasi, menimbulkan kematian mendadak karena sebagian
besar udara tersebut akan dimampatkan oleh kontraksi
ventrikel bukannya didorong ke dalam arteri. Udara dalam
jumlah kecil akan tersapu melewati jantung bersama darah,
tetapi gelembung udara tersebut akan bersarang di pembuluh-
pembuluh kecil. Kapilaritas permukaan gelembung sangat
meningkatkan tahanan aliran darah, dan aliran darah
berkurang atau bahkan lenyap. Sumbatan pembuluh kecil di
otak dapat menimbulkan kelainan neurologik yang serius
bahkan fatal. Pengobatan dengan oksigen hiperbarik (lihat Bab
36) bermanfaat karena tekanan mengurangi ukuran emboli
gas. Pada binatang percobaan, jumlah udara yang
menyebabkan emboli udara yang fatal sangat bervariasi,
bergantung sebagian pada kecepatan udara memasuki vena.
Terkadang sebanyak 100 mL dapat disuntikkan tanpa efek
membahayakan, sedangkan di waktu lain hanya sebanyak 5
mL sudah menyebabkan kematian.
MENGUKUR TEKANAN VENA
Tekanan vena sentral dapat diukur secara langsung dengan
memasukkan kateter ke dalam vena-vena besar thoraks.
Umumnya tekanan vena perifer berhubungan erat dengan
tekanan vena sentral. Untuk mengukur tekanan vena perifer,
sebuah jarum dihubungkan ke manometer yang mengandung
larutan garam steril, dan dimasukkan ke dalam sebuah vena di
lengan. Vena perifer yang diukur hendaknya setinggi atrium
kanan (titik di pertengahan diameter dada dari punggung
pada posisi telentang). Nilai yang diperoleh dalam milimeter
584 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
larutan salin dapat diubah ke dalam milimeter air raksa (mm
Hg) dengan membaginya dengan 13,6 (berat jenis air raksa).
Jumlah tekanan saat vena perifer melebihi tekanan vena
sentral meningkat seiring bertambahnya jarak dari jantung
sepanjang vena. Normalnya tekanan rata-rata vena
antecubiti adalah 7,1 mm Hg, sedangkan tekanan rata-rata di
vena sentral sebesar 4,6 mm Hg.
Perkiraan tekanan vena sentral yang cukup akurat dapat
dibuat tanpa menggunakan alat apapun, yaitu hanya dengan
mengukur tinggi distensi vena jugularis eksterna pada waktu
pasien berbaring dengan letak kepala sedikit di atas jantung.
Jarak vertikal antara atrium kanan dan tempat vena kempis
(tempat tekanan adalah nol) adalah tekanan vena dalam mm
darah.
Tekanan vena sentral menurun selama pernapasan
tekanan negatif dan syok. Tekanan ini meningkat pada
pernapasan tekanan positif, ketegangan, peningkatan volume
darah, serta gagal jantung. Pada gagal jantung kongestif
lanjut atau obstruksi vena cava superior, tekanan di vena
antecubiti dapat mencapai 20 mm Hg atau lebih.
SIRKULASI LIMFE & VOLUME
CAIRAN INTERSTISIUM
SIRKULASI LIMFE
Efluks cairan yang menyebrangi dinding kapiler normalnya
lebih besar daripada influks, tetapi kelebihan cairan ini
memasuki kanal limfe dan dialirkan kembali ke darah. Hal
ini mencegah peningkatan tekanan cairan interstisial dan
membantu pertukaran cairan jaringan. Aliran limfe normal
selama 24 jam adalah 2—4 L.
Pembuluh limfe dapat dikelompokkan menjadi dua
jenis: pembuluh limfe inisial dan pembuluh limfe
Pembuluh limfe pengumpulan
Katup
Arcading
arteriole
Pembuluh limfe inisial
GAMBAR 31-31 Pembuluh limfe inisial mengalirkan isinya ke
dalam pembuluh limfe pengumpul di mesenterium. Perhatikan
hubungan erat dengan arcading arteriol, yang ditunjukkan oleh garis
merah. (Disalin, dengan izin, dari Schmid-Schonbein GW, Zeifach BW: Fluid pump
mechanisms in initial lymphatics. News Physiol Sci 1994;9:67.)
pengumpul (Gambar 31-31). Pembuluh inisial tidak
memiliki katup dan otot polos di dindingnya. Pembuluh ini
terdapat di daerah-daerah seperti usus atau otot rangka.
Cairan jaringan tampaknya memasuki pembuluh ini melalui
taut-taut longgar antar sel endotel yang membentuk dinding
pembuluh. Cairan dalam pembuluh ini rupanya terperas
oleh kontraksi otot organ serta kontraksi arteriol dan venula,
yang berhubungan dengannya. Pembuluh ini mengalirkan
isinya ke pembuluh limfe pengumpul, yang memiliki katup
dan otot polos di dindingnya serta berkontraksi secara
peristaltis, mendorong limfe sepanjang pembuluh. Aliran di
pembuluh limfe pengumpul juga dibantu oleh gerakan otot
rangka, tekanan negatif intratoraks selama inspirasi, dan efek
hisap aliran darah berkecepatan tinggi dari vena tempat
pembuluh limfe bermuara. Namun, kontraksi merupakan
faktor utama yang mendorong limfe.
FUNGSI LAIN SISTEM LIMFE
Sejumlah besar protein memasuki cairan interstisial hati dan
usus. Di jaringan lain, protein dalam jumlah lebih sedikit
masuk dari darah. Makromolekul memasuki kanal limfe,
sepertinya melalui taut antar sel endotel, dan protein
dikembalikan ke dalam aliran darah melalui kanal limfe.
Jumlah protein yang dikembalikan melalui cara ini dalam 1
hari setara dengan 25-50% dari total protein plasma yang
beredar. Transportasi asam lemak rantai panjang dan
kolesterol yang diabsorpsi dari usus melalui kanal limfe telah
dibahas di Bab 26.
VOLUME CAIRAN INTERSTISIAL
Jumlah cairan di ruang interstisial bergantung pada tekanan
kapiler, tekanan cairan interstisial, tekanan onkotik,
koefisien filtrasi kapiler, jumlah kapiler aktif, aliran limfe,
dan volume total cairan ekstrasel (CES). Perbandingan
antara tahanan venula prakapiler terhadap pascakapiler juga
penting. Kons-triksi venula prakapiler menurunkan tekanan
filtrasi, sedangkan konstriksi pascakapiler meningkatkannya.
Perubahan salah satu variabel di atas menyebabkan
perubahan volume cairan interstisial. Faktor-faktor yang
meningkatkan volume ini dirangkum dalam Tabel 31-13.
Edema adalah penumpukan cairan interstisial secara
berlebihan.
Pada jaringan yang aktif, tekanan kapiler meningkat,
seringkali mencapai titik yang melebihi tekanan onkotik
sepanjang kapiler. Selain itu, dapat terjadi penimbunan
sementara metabolit-metabolit aktif osmotik di dalam cairan
interstisial karena metabolit ini tidak dapat dikeluarkan
secepat pembentukannya. Besarnya penumpukan metabolit,
akan menimbulkan efek osmotik yang menurunkan besar
gradien osmotik yang dihasilkan oleh tekanan onkotik.
Akibatnya, jumlah cairan yang meninggalkan kapiler sangat
meningkat dan jumlah yang masuk berkurang. Aliran limfe
meningkat dan menurunkan derajat penimbunan cairan,
tetapi otot yang berolahraga, misalnya, tetap meningkat
volumenya sampai 25%.
 BAB 31
TABEL 31-13 Penyebab peningkatan volume cairan
interstisial dan edema.
Peningkatan tekanan filtrasi
Konstriksi venula
Peningkatan tekanan vena (gagal jantung, katup inkompeten, obstruksi
vena, peningkatan volume CES total, pengaruh gravitasi, dsb)
Penurunan gradien tekanan osmotik melintasi kapiler
Penurunan kadar protein plasma
Penumpukan bahan-bahan osmotik aktif di ruang interstisial
Peningkatan permeabilitas kapiler
Substansi P
Histamin dan zat-zat terkait
Kinin, dsb.
Aliran limfe yang tidak adekuat
Cairan interstisial cenderung berakumulasi di bagian-
bagian yang menggantung karena adanya efek gravitasi. Pada
posisi berdiri, kapiler di tungkai dilindungi dari tekanan
arteri yang tinggi oleh arteriol, tetapi tekanan vena yang
tinggi disalurkan ke kapiler melalui venula. Kontraksi otot
rangka menjaga tekanan vena agar tetap rendah dengan
memompa darah menuju jantung (lihat atas) saat seseorang
bergerak; namun, apabila seseorang berdiri diam dalam
waktu lama, cairan menumpuk dan akhirnya timbul edema.
Pergelangan kaki juga dapat membengkak selama perjalanan
jauh jika seseorang duduk dalam waktu lama dengan kaki
menggantung. Pada keadaan ini, obstruksi vena ikut
berperan menimbulkan edema.
Bila terjadi retensi abnormal garam di tubuh, air juga
tertahan. Garam dan air terdistribusi ke seluruh cairan
ekstrasel, dan karena volume cairan interstisial meningkat,
maka mudah terjadi edema. Retensi garam dan air adalah
faktor penyebab edema pada gagal jantung, nefrosis, dan
sirosis, tetapi pada penyakit-penyakit ini juga terdapat variasi
mekanisme yang mengatur gerakan cairan melalui dinding
kapiler. Pada gagal jantung kongestif, misalnya, tekanan vena
biasanya meningkat, sehingga tekanan kapiler juga
meningkat. Pada sirosis hati, tekanan onkotik rendah karena
tertekannya sintesis protein plasma hati, dan pada nefrosis,
tekanan onkotik rendah karena sejumlah besar protein
hilang melalui urine.
Penyebab lain edema adalah aliran limfe yang tidak
adekuat. Edema yang disebabkan oleh obstruksi limfe
disebut limfedema, dan cairan edema mengandung banyak
protein. Bila menetap, edema ini dapat menyebabkan
peradangan kronik yang mengakibatkan fibrosis jaringan
interstisial. Salah satu penyebab limfedema adalah
mastektomi radikal, dengan pengangkatan kelenjar getah
bening ketiak yang mengurangi drainase limfe. Pada
filariasis, cacing parasit bermigrasi ke pembuluh limfe dan
menimbulkan obstruksi. Akumulasi cairan ditambah reaksi
jaringan mengakibatkan pembengkakan masif, biasanya di
tungkai atau skrotum (elefantiasis).
Darah Sebagai Cairan yang Beredar & Dinamika Aliran Darah & Limfe 585
RINGKASAN BAB
■ Darah mengandung suspensi sel darah merah (eritrosit), sel
darah putih, dan trombosit dalam suatu cairan kaya-protein
yang disebut plasma.
■ Sel darah berasal dari sumsum tulang dan terus-menerus
mengalami pembaruan; sebagian besar protein plasma
dibentuk oleh hati.
■ Hemoglobin, yang disimpan dalam sel darah merah,
mengangkut oksigen ke jaringan perifer. Hemoglobin janin
memiliki tugas khusus untuk mempermudah difusi oksigen
dari ibu ke janin selama perkembangan. Bentuk-bentuk
mutan hemoglobin menyebabkan kelainan sel darah merah
dan anemia.
■ Struktur oligosakarida kompleks yang spesifik pada tiap-tiap
kelompok individu, merupakan dasar sistem penggolongan
darah ABO. Oligosakarida golongan darah AB, serta molekul
golongan darah lain, dapat memicu pembentukan antibodi
pada orang yang naif setelah kesalahan transfusi, dan
berpotensi menimbulkan dampak serius akibat penggumpalan
sel darah merah.
■ Darah mengalir dari jantung ke arteri dan arteriol, lalu ke
kapiler, dan akhirnya ke venula dan vena, lalu kembali ke
jantung. Setiap segmen sistem pembuluh darah memiliki sifat
kontraktil dan mekanisme regulasi spesifik untuk
melaksanakan fungsi fisiologis masing-masing. Prinsip-
prinsip fisika tekanan, tegangan dinding, dan kaliber
pembuluh menentukan aliran melalui setiap segmen sirkulasi.
■ Pemindahan oksigen dan nutrien dari darah ke jaringan, serta
pengumpulan produk-produk sisa metabolik, hanya terjadi di
jaringan kapiler.
■ Cairan juga keluar dari sirkulasi menembus dinding kapiler.
Sebagian direabsorpsi; sisanya masuk ke sistem limfe, yang
akhirnya mengalir ke dalam vena subklavia untuk kembali ke
aliran darah.
■ Hipertensi adalah peningkatan tekanan darah rerata yang
biasanya kronik dan sering terjadi pada manusia. Hipertensi
dapat menyebabkan konsekuensi kesehatan serius jika tidak
diatasi. Sebagian besar hipertensi tidak diketahui sebabnya,
tetapi beberapa bentuk hipertensi yang jarang disebabkan oleh
mutasi gen dan memberi informasi mengenai mekanisme
pengatur dinamika sistem sirkulasi dan integrasinya dengan
organ-organ lain.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Pilihlah satu jawaban terbaik untuk semua pertanyaan di bawah ini.
1. Mana dari berikut yang memiliki luas penampang total
terbesar?
A. Arteri.
B. Arteriol.
C. Kapiler.
D. Venula.
E. Vena.
2. Aliran limfe dari kaki
A. meningkat ketika seseorang bangun dari posisi
terlentang ke berdiri.
B. meningkat dengan pemijatan kaki.
C. meningkat jika permeabilitas kapiler berkurang.
D. berkurang jika katup-katup vena tungkai inkom-peten.
E. berkurang dengan olahraga.
586 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular

3. Tekanan di sebuah kapiler otot rangka adalah 35 mm Hg di
ujung arteriol dan 14 mm Hg di ujung venula. Tekanan
interstisialnya adalah 0 mm Hg. Tekanan osmotik koloid adalah
25 mm Hg di kapiler dan 1 mm Hg di interstisium. Gaya netto
yang menyebabkan perpindahan cairan menembus dinding
kapiler di ujung arteriol adalah
A. 3 mm Hg keluar kapiler.
B. 3 mm Hg masuk ke kapiler.
C. 10 mm Hg keluar kapiler.
D. 11 mm Hg keluar kapiler.
E. 11 mm Hg masuk ke kapiler.
4. Kecepatan aliran darah
A. lebih tinggi di kapiler daripada di arteriol.
B. lebih tinggi di vena daripada di venula.
C. lebih tinggi di vena daripada di arteri.
D. turun menjadi nol di aorta desendens sewaktu diastol.
E. berkurang di bagian pembuluh darah yang menyempit.
5. Jika jari-jari pembuluh resistensi meningkat, hal berikut mana
yang meningkat?
A. Tekanan darah sistolik.
B. Tekanan darah diastolik.
C. Kekentalan darah.
D. Hematokrit.
E. Aliran darah kapiler.
6. Seorang pasien 30 tahun datang ke dokter pribadinya
mengeluh nyeri kepala dan vertigo. Pemeriksaan darah
memperlihatkan hematokrit 55%, dan ditegakkan diagnosis
polisitemia. Mana dari berikut yang juga meningkat?
A. Tekanan darah rerata
B. Jari-jari pembuluh resistensi.
C. Jari-jari pembuluh kapasitansi.
D. Tekanan vena sentral.
E. Aliran darah kapiler.
7. Seorang ahli farmakologi menemukan obat yang merangsang
pembentukan reseptor VEGE Ia sangat gembira karena
obatnya mungkin bermanfaat untuk mengobati
A. penyakit arteri koronaria.
B. kanker.
C. emfisema.
D. diabetes insipidus.
E. dismenorea.
8. Mengapa respons dilator terhadap penyuntikan asetil-kolin
berubah menjadi respons konstriktor jika endotel rusak?
A. Na+ yang dihasilkan lebih banyak.
B. Bradikinin yang dihasilkan lebih banyak.
C. Kerusakan menurunkan pH lapisan-lapisan arteri yang
tersisa.
D. Kerusakan menambah pembentukan endotelin oleh endotel.
E. Kerusakan mengganggu produksi NO oleh endotel.
REFERENSI BAB
Curry, RE, Adamson RH: Vascular permeability modulation at the
cell, microvessel, or whole organ level: towards closing gaps in
our knowledge. Cardiovasc Res 2010;87:218.
de Montalembert M: Management of sickle cell disease. Br Med J
2008;337:626.
Miller JL: Signaled expression of fetal hemoglobin during
development. Transfusion 2005;45:1229.
Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N: Hereditary spherocytosis.
Lancet 2008;372:1411.
Semenza GL: Vasculogenesis, angiogenesis, and arteriogenesis:
Mechanisms of blood vessel formation and remodeling. J Cell
Biochem 2007;102:840.
 32
B A B

Mekanisme Pengaturan
Kardiovaskular

T U J U A N ■ Menjelaskan secara singkat mekanisme-mekanisme saraf yang mengontrol

Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
tekanan darah arteri dan frekuensi denyut jantung, termasuk reseptor, jalur
aferen dan eferen, jalur integrasi sentral, dan mekanisme efektor yang terlibat.
■ Menjelaskan efek langsung CO2 dan hipoksia pada medula ventrolateral rostral.
■ Menjelaskan bagaimana proses autoregulasi ikut berperan mengontrol
kaliber pembuluh darah.
■ Mengetahui faktor-faktor parakrin dan hormon yang mengatur tonus
vaskular, asalnya, serta mekanisme kerjanya.

PENDAHULUAN
Manusia dan mamalia lain mengembangkan beberapa
mekanisme yang mengatur sistem kardiovaskular. Meka-
nisme-mekanisme ini meningkatkan suplai darah ke jaringan
aktif dan meningkatkan atau menurunkan pengeluaran
panas dari tubuh melalui redistribusi darah. Saat dihadapkan
dengan masalah seperti perdarahan, mekanisme ini memper-
tahankan aliran darah ke jantung dan otak. Bila masalah yang
terjadi berat, aliran ke organ vital tersebut dipertahankan
dengan mengorbankan sirkulasi ke bagian tubuh yang lain.
Penyesuaian sirkulasi dilakukan dengan mengubah
curah pompa (jantung), mengubah diameter pembuluh
tahanan (terutama arteriol), atau mengubah jumlah
darah yang berkumpul dalam pembuluh kapasitansi
(vena). Pengaturan curah jantung dibahas di Bab 30.
Kaliber arteriol sebagian disesuaikan melalui autoregulasi
(Tabel 32-1). Kaliber arteriol ini juga diperbesar di jaringan
aktif oleh metabolit vasodilator yang dibentuk secara lokal,
dipengaruhi zat-zat yang disekresikan oleh endotel, dan
diatur secara sistematis oleh zat-zat vasoaktif dalam darah
dan saraf yang mempersarafi arteriol. Kaliber pembuluh
kapasitansi juga dipengaruhi oleh zat-zat vasoaktif dalam
darah dan oleh saraf vasomotor. Mekanisme regulasi
sistemik bekerja sama dengan mekanisme lokal dan
menyesuaikan respons vaskular di seluruh tubuh.
Vasokonstriksi dan vasodilatasi adalah istilah umum
yang digunakan untuk menyebut konstriksi atau dilatasi
pembuluh resistensi (arteri). Sedangkan perubahan kaliber
vena disebut sebagai venokonstriksi atau venodilatasi.

KONTROL SISTEM perantarai terjadinya vasokostriksi. Pada beberapa spesies,

KARDIOVASKULAR OLEH SARAF
PERSARAFAN PEMBULUH DARAH
Sebagian besar pembuluh darah adalah contoh organ
efektor otonom yang menerima persarafan dari sistem
saraf otonom simpatis, tetapi tidak mendapat persarafan
parasimpatis. Serat noradrenergik simpatis berakhir di otot
polos pembuluh darah di seluruh tubuh untuk mem-
pembuluh arteri di otot rangka ekstremitas juga dipersarafi
oleh serat-serat vasodilator yang bersifat kolinergik,
meskipun berjalan dengan saraf simpatis (sistem
vasodilator kolinergik simpatis). Saraf-saraf ini inaktif pada
keadaan istirahat tetapi dapat diaktifkan saat stres atau
olahraga. Sistem vasodilator kolinergik simpatis tidak
ditemukan pada manusia. Vasodilatasi pembuluh darah
otot rangka sebagai respons terhadap pengaktifan sistem
saraf sirnpatis mungkin disebabkan oleh aktivitas epinefrin

587
588 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular

yang dikeluarkan oleh medula adrenal. Pengaktifan TABEL 32-1 Ringkasan faktor-faktor yang
adrenoseptor-β2 di pembuluh darah otot rangka membantu memengaruhi kaliber arteriol.
terjadinya vasodilatasi.
Vasokonstriksi Vasodilatasi
Otot polos pembuluh darah hanya dikendalikan oleh
sistem saraf sirnpatis, dengan sedikit pengecualian. Arteri- Faktor lokal
arteri di jaringan erektil organ reproduksi, pembuluh darah Penurunan suhu lokal Peningkatan CO2 dan penurunan O2
uterus dan beberapa pembuluh darah wajah, serta pembuluh Autoregulasi Peningkatan K+, adenosin, laktat
darah di kelenjar liur, juga dapat dikendalikan oleh saraf Penurunan pH lokal Peningkatan
parasimpatis. suhu lokal
Meskipun arteriol dan pembuluh resistensi lainnya
Produk endotel
merupakan pembuluh yang paling kaya persaratan, tetapi
semua pembuluh darah kecuali kapiler dan venula Endotelin-1 Nitrogen monoksida
mengandung otot polos dan menerima serat-serat saraf Serotonin trombosit yang Kinin
motorik dari bagian sirnpatis sistem saraf otonom. Serat dikeluarkan secara lokal
yang mempersarafi pembuluh resistensi mengatur aliran Tromboksan A2 Prostasiklin
darah dan tekanan arteri. Sedangkan serat yang Zat neurohormonal dalam darah
mempersarafi pembuluh kapasitansi vena mengubah volume
Epinefrin (kecuali di otot Epinefrin di otot rangka dan hati
darah “yang disimpan” di vena. Sebagian besar vena
rangka dan hati)
persarafannya lebih jarang, tetapi vena-vena splanknikum
Norepinefrin Calcitonin G-reiated protein
memiliki persarafan yang baik. Venokon-striksi ditimbulkan Substansi P
Arginin vasopresin
oleh rangsang yang juga mengaktifkan saraf Vasokonstriktor Angiotensin II Histamin
ke arteriol. Penurunan kapasitas vena yang terjadi Bahan endogen mirip- Atrial natriuretic polypeptide
menyebabkan peningkatan aliran balik vena, memindahkan digitalis (ANP)
darah ke sirkulasi arteri. Neuropeptida Y Vasoactive intestinal polypeptide (VIP)
Bila saraf sirnpatis dipotong (simpatektomi), pembuluh
Faktor saraf
darah akan berdilatasi. Perubahan derajat aktivitas
(peningkatan atau penurunan) saraf sirnpatis hanyalah satu Peningkatan pelepasan Penurunan pelepasan
saraf sirnpatis saraf sirnpatis
dari banyak faktor yang memperantarai vasokonstriksi atau
Pengaktifan saraf vasodilator
vasodilatasi (Tabel 32-1). kolinergik sirnpatis pada

PERSARAFAN JANTUNG pembuluh darah otot rangka di

Jantung adalah contoh organ efektor yang menerima
pengaruh sistem saraf otonom sirnpatis dan parasimpatis
yang saling bertentangan. Pelepasan norepinefrin dari saraf
sirnpatis pascaganglion mengaktifkan adrenoseptor-β1 di
jantung, terutama di nodus sinoatrium (SA), nodus atrioven-
trikel (AV), jaringan penghantar His-Purkinje, serta jaringan
kontraktil atrium dan ventrikel. Sebagai respons terhadap
stimulasi saraf sirnpatis, terjadi peningkatan frekuensi
denyut jantung (kronotropi), kecepatan hantaran di jaringan
penghantar di jantung (dromotropi), dan kekuatan kontraksi
ventrikel (inotropi). Di pihak lain, pengeluaran asetilkolin
dari saraf parasimpatis pascaganglion (vagus) mengaktifkan
reseptor nikotinik di jantung, terutama di nodus SA dan AV
serta otot atrium. Sebagai respons terhadap stimulasi saraf
vagus, frekuensi denyut jantung, kecepatan transmisi melalui
nodus AV, dan kontraktilitas atrium berkurang.
Penjelasan di atas adalah penjelasan kontrol otonom
fungsi jantung yang terlampau sederhana. Di ujung-ujung
saraf otonom terdapat reseptor adrenergik dan kolinergik
yang memodulasi pelepasan transmiter dari ujung saraf.
Misalnya, pelepasan asetilkolin dari ujung saraf vagus
menghambat pelepasan norepinefrin dari ujung saraf
sirnpatis, sehingga hal ini dapat meningkatkan efek
pengaktifan saraf vagus pada jantung.
tungkai
Dalam keadaan istirahat, terdapat pelepasan tonus saraf
sirnpatis jantung dalam jumlah sedang, tetapi pada manusia
dan hewan besar lainnya pelepasan tonus vagal yang terjadi
cukup besar (tonus vagus). Setelah pemberian antagonis
reseptor kolinergik nikotinik seperti atropin, frekuensi
denyut jantung manusia meningkat dari 70, yaitu nilai
istirahat normal, menjadi 150-180/menit karena tidak ada
yang melawan tonus sirnpatis. Pada manusia yang sistem
noradrenergik dan kolinergiknya dihambat, frekuensi denyut
jantung hampir mendekati 100 kali per menit.
KONTROL KARDIOVASKULAR
Sistem kardiovaskular berada di bawah pengaruh saraf
yang berasal dari beberapa bagian batang otak, otak depan,
dan korteks insula. Batang otak menerima umpan-balik
dari reseptor-reseptor sensorik di pembuluh darah (mis.
baroreseptor dan kemoreseptor). Di Gambar 32-1
diperlihatkan model sirkuit kontrol umpan-balik yang
telah disederhanakan. Peningkatan impuls saraf dari

Baroreseptors
Tekanan Batang
darah otak
Frekuensi
denyut jantung
Isi sekuncup
Diameter
pembuluh
GAMBAR 32-1 Kontrol umpan balik tekanan darah. Impuls
eksitatorik dari batang otak ke saraf simpatis jantung dan pembuluh
darah menyebabkan peningkatan frekuensi denyut jantung dan Isi
sekuncup serta memperkecil diameter pembuluh. Semua hal ini
menyebabkan peningkatan tekanan darah, yang kemudian
mengaktifkan refleks baroreseptor untuk mengurangi aktivitas di
batang otak.
batang otak ke saraf simpatis menyebabkan mengecilnya
diameter pembuluh darah (vasokon-striksi arteriol) serta
peningkatan isi sekuncup dan frekuensi denyut jantung,
yang berperan meningkatkan tekanan darah. Hal ini
akhirnya menyebabkan peningkatan aktivitas baroreseptor,
yang memberi sinyal ke batang otak untuk mengurangi
impuls saraf ke saraf simpatis.
Venokonstriksi dan berkurangnya simpanan darah di
reservoir vena biasanya menyertai konstriksi arteriol,
meskipun perubahan di pembuluh kapasitansi tidak selalu
sebanding dengan perubahan di pembuluh resistensi.
Peningkatan aktivitas saraf simpatis ke jantung dan
pembuluh darah biasanya juga disertai penurunan aktivitas
serat vagus ke jantung. Sebaliknya, penurunan aktivitas
simpatis menyebabkan vasodilatasi, penurunan tekanan
darah, dan bertambahnya jumlah darah yang disimpan di
reservoir vena. Biasanya frekuensi denyut jantung ikut
menurun, tetapi hal ini lebih karena stimulasi persarafan
vagus ke jantung.
KONTROL SISTEM
KARDIOVASKULAR OLEH
MEDULA
Salah satu sumber utama impuls eksitatorik saraf simpatis
yang mengontrol pembuluh darah adalah sekelompok neuron
yang terletak dekat permukaan pia medula oblongata di
medula ventrolateral rostral (RVLM; Gambar 32-2). Bagian ini
kadang disebut daerah vasomotor. Akson neuron-neuron
RVLM berjalan di dorsal dan medial lalu turun di columna
lateralis medula spinalis ke columna grisea interme-diolateral
torakolumbal (IML). Akson-akson ini mengandung
feniletanolamin-N-metiltransferase (PNMT; lihat Bab 7),
tetapi transmiter eksitatorik yang disekresikannya adalah
glutamat, bukan epinefrin. Penekanan neurovaskular RVLM
BAB 32 Mekanisme Pengaturan Kardiovaskular 589
berkaitan dengan beberapa kasus hipertensi esensial pada
manusia (lihat Boks Klinis 32-1).
Aktivitas neuron RVLM ditentukan oleh banyak faktor
(lihat Tabel 32-2). Mereka tidak hanya mencakup serat-serat
dari baroreseptor arteri yang sangat penting, tetapi juga
serat-serat dari bagian lain sistem saraf dan dari kemo-
reseptor karotis dan aorta. Selain itu, beberapa rangsangan
bekerja langsung pada daerah vasomotor.
Ada jaras yang turun ke daerah vasomotor dari korteks
serebri (terutama korteks limbik) yang dipancarkan di
hipotalamus. Serat-serat ini bertanggung jawab terhadap
kenaikan tekanan darah dan takikardia yang disebabkan oleh
emosi seperti rangsangan seksual dan marah. Hubungan antara
hipotalamus dan daerah vasomotor bersifat timbal-balik, dengan
aferen-aferen dari batang otak yang menutup lengkung.
Pengembangan paru menyebabkan vasodilatasi dan
penurunan tekanan darah. Respons ini diperantarai melalui
aferen vagus dari paru yang menghalangi pelepasan vaso-
motor. Nyeri biasanya meningkatkan tekanan darah melalui
impuls aferen di formatio retikularis yang bertemu di RVLM.
Namun, nyeri berat yang berkepanjangan dapat menimbul-
kan vasodilatasi dan pingsan. Aktivitas di serat-serat aferen
dari otot yang sedang aktif mungkin menimbulkan efek
presor serupa melalui suatu jalur ke RVLM. Respons presor
terhadap rangsangan saraf-saraf aferen somatik ini disebut
refleks somatosimpatis.
Medula juga merupakan tempat asal utama impuls
eksitatorik ke neuron motorik vagus jantung di nukleus ambigus
(Gambar 32-3). Tabel 32-3 adalah ringkasan faktor-faktor yang
memengaruhi frekuensi denyut jantung. Umumnya, rangsangan
yang meningkatkan frekuensi denyut jantung juga meningkat-
kan tekanan darah, sementara yang menurunkan frekuensi
denyut jantung menurunkan tekanan darah. Namun, terdapat
pengecualian, misalnya timbulnya hipotensi dan takikardia oleh
stimulasi reseptor regang atrium dan terjadinya hipertensi dan
bradikardia akibat peningkatan tekanan intrakranium.
BARORESEPTOR
Baroreseptor adalah reseptor regang di dinding jantung dan
pembuluh darah. Reseptor sinus caroticus dan arcus aortae
memantau sirkulasi arteri. Reseptor juga terletak di dinding
atrium kanan dan kiri di tempat masuk vena cava superior
dan inferior serta vena-vena pulmonalis, juga dalam sirkulasi
paru. Reseptor-reseptor yang ada di bagian-bagian bertekan-
an-rendah dalam sirkulasi ini secara kolektif disebut sebagai
reseptor kardiopulmonaris.
Sinus caroticus adalah pelebaran kecil pada arteri carotis
interna tepat di atas percabangan arteri carotis communis
menjadi arteri carotis externa dan interna (Gambar 32-4).
Baroreseptor terletak pada dilatasi ini. Baroreseptor juga
didapatkan di dinding arcus aortae. Reseptor-reseptor ini
terdapat di tunika adventitia pembuluh. Serat saraf aferen
dari sinus carotis membentuk cabang nervus
glossopharyngeus yang berbeda, ramus sinus carotici. Serat
dari arcus aorta membentuk cabang nervus vagus, nervus
depresor aorta (aortic depressor nerve).
590 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular

Medula oblongata
Aferen
baroreseptor
(Glu) NTS

(GABA)
IX
(Glu) RVLM
X CVLM
IVLM
Jaras
bulbospinal
(Glu)

Sinus
caroticus
Chorda
IML thoracalis

Arcus
aorta
Neuron
praganglion
simpatis (Ach)
Medula
adrenal
Jantung

Neuron
pascaganglion Arteriol
simpatis (NE) atau venula

GAMBAR 32-2 Jalur-jalur dasar yang terlibat dalam pengaturan
tekanan darah oleh medula oblongata. Medula ventrolateral rostral
(RVLM) adalah salah satu sumber utama input eksitatorik ke saraf
simpatis yang mengontrol pembuluh darah. Neuron-neuron ini
menerima input inhibitorik dari baroreseptor melalui suatu neuron
inhibitorik di medula ventrolateral kaudal (CVLM). Nukleus traktus
solitarius (NTS) adalah tempat berakhirnya serat-serat aferen baro-
reseptor. Neurotransmiter yang diperkirakan berperan dalam jalur
diperlihatkan dalam tanda kurung. Ach, asetilkolin; Glu, glutamat; GABA,
asam γ-aminobutirat; IML, kolumna grisea intermediolateral; IVLM,
medula ventrolateral intermediat; NE, norepinefrin; NTS, nucleus tractus
solitarius; IX dan X, nervus glossopharyngeus dan vagus.

Baroreseptor dirangsang oleh peregangan terhadap AKTIVITAS SARAF BARORESEPTOR

struktur di tempat ia berada, sehingga baroreseptor tersebut
melepaskan muatan dengan kecepatan tinggi ketika tekanan
dalam struktur ini meningkat. Serat aferennya lewat melalui
nervus glossopharyngeus dan vagus ke medula oblongata.
Kebanyakan serat ini berakhir di nucleus tractus solitarius
(NTS) dan transmiter eksitatorik yang dikeluarkan adalah
glutamat (Gambar 32-3). Proyeksi-proyeksi eksitatorik
(glutamat) berjalan dari NTS ke medulla ventrolateral caudal
(CVLM), tempat proyeksi-proyeksi tersebut merangsang
neuron inhibitorik penghasil-y-aminobutirat (GABA) yang
berproyeksi ke RVLM. Proyeksi-proyeksi eksitatorik juga
berjalan dari NTS ke neuron motorik vagus di nukleus
motorik dorsal dan nukleus ambigus (Gambar 32-2). Karena
itu, meningkatnya pelepasan baroreseptor menghambat
pelepasan tonus saraf simpatis dan menggiatkan persarafan
vagus jantung, yang menyebabkan vasodilatasi, venodilatasi,
hipo-tensi, bradikardia, dan penurunan curah jantung.
Baroreseptor lebih peka terhadap tekanan berdenyut daripada
tekanan konstan. Penurunan tekanan nadi tanpa disertai
perubahan tekanan rerata akan mengurangi kecepatan
pelepasan muatan baroreseptor dan memicu peningkatan
tekanan darah sistemik dan takikardia. Pada saat tekanan darah
normal (tekanan rerata sekitar 100 mm Hg), terbentuk letupan-
letupan potensial aksi di satu serat baroreseptor selama sistol,
dan hanya beberapa potensial aksi pada awal diastol (Gambar
32-5). Pada tekanan rerata yang lebih rendah, perubahan fasik
letupan ini bahkan lebih dramatis karena aktivitas hanya terjadi
selama sistol. Pada tekanan yang rendah ini, kecepatan letupan
keseluruhan jauh berkurang. Aktivitas di ramus sinus carotici
akan tercetus pada ambang sekitar 50 mm Hg; aktivitas
maksimal terjadi pada sekitar 200 mm Hg di sepanjang siklus
jantung.
Bila satu sinus caroticus diasingkan dan diperfusi sedangkan
baroreseptor yang lain didenervasi, sinus yang diperfusi
 BAB 32 Mekanisme Pengaturan Kardiovaskular 591

BOKS KLINIS 32-1 TABEL 32-2 Faktor yang memengaruhi aktivitas RVLM.
Rangsang langsung

Hipertensi Esensial & Kompresi Neurovaskular CO2

pada RVLM Hipoksia
Sekitar 88% pasien yang tekanan darahnya meningkat, tidak Masukan eksitatorik
diketahui penyebab hipertensinya, dan mereka dikatakan
Korteks melalui hipotalamus
mengalami hipertensi esensial (lihat Bab 31). Ada data yang
Substansla grisea perlakuaduktus mesensefalon
mendukung pandangan bahwa penekanan neurovaskular
Formatio reticularis batang otak
RVLM pada beberapa pasien menyebabkan hipertensi
esensial. Misalnya, pasien dengan schwannoma (neuroma Jaras nyeri
akustik) atau meningioma yang letaknya dekat dengan Aferen somatik (refleks somatosimpatis)
RVLM juga akan mengalami hipertensi. Beberapa penelitian Kemoreseptor karotis dan aorta
menggunakan Magnetic resonance angiography (MRA) Masukan inhibitorik
untuk membandingkan insidens kompresi neurovaskular
Korteks melalui hipotalamus
pada pengidap hipertensi dan orang normal, serta untuk
Medula ventrolateral kaudal
menghubungkan tanda-tanda aktivitas saraf simpatis
Nukleus rafe medulaH kaudal
dengan ada tidaknya penekanan. Beberapa penelitian
tersebut menunjukkan adanya insidens yang lebih tinggi Aferen inflasi paru
terhadap koeksistensi penekanan neurovaskular dengan Baroreseptor dl karotis, aorta dan kardiopulmonal
hipertensi esensial dibandingkan bentuk hipertensi lain atau
normotensl, tetapi ada juga penelitian yang menunjukkan
adanya penekanan pada orang normotensi. Sebaliknya, ada Dari pembahasan sebelumnya, tampak bahwa
hubungan positif yang kuat antara adanya penekanan hubungan-hubungan aferen baroreseptor di sirkulasi arteri
neurovaskular dan peningkatan aktivitas simpatis. ke daerah kardiovaskuler medula, dan jalur-jalur eferen dari
KIAT TERAPETIK daerah ini membentuk mekanisme refleks umpan-balik yang
bekerja untuk menstabilkan tekanan darah dan denyut
Pada tahun 1970-an, dr. Peter Jannetta, seorang
dokter bedah saraf di Pittsburgh, PA, mengembang-
kan teknik "dekompresi mikrovaskular" medula untuk Nukleus motorik AP
mengobati neuralgia trigeminus dan spasme hemi- NTS dorsal
fasial, yang ia katakan berkaitan dengan penekanan
pulsatil arteri vertebralis dan arteri cerebellaris
inferior posterior yang menekan saraf kranlalis kelima
dan ketujuh. Menjauhkan arteri dari saraf-saraf ini XII
memulihkan gejala neurologis pada banyak kasus.
Sebagian pasien ini juga mengidap hipertensi, dan
memperlihatkan penurunan tekanan darah pas-
caoperasi. Setelahnya, beberapa studi pada manusia
menyatakan bahwa dekompresi bedah RVLM kadang
Pyr
dapat meredakan hipertensi. Ada juga beberapa
Nukleus
laporan bahwa hipertensi berkurang setelah ambigu Saraf vagus
dekompresi bedah pasien dengan schwannoma atau
meningioma di dekat RVLM.
Jantung

tersebut tidak melepaskan muatan di serat aferen dan

penurunan tekanan arteri atau denyut jantung hewan saat
tekanan perfusi di bawah 30 mm Hg tidak terjadi (Gambar
32-6). Pada tekanan perfusi sinus caroticus 70-110 mm Hg,
terdapat hubungan linier antara tekanan perfusi serta
penurunan tekanan darah dan frekuensi denyut jantung.
Pada tekanan perfusi di atas 150 mm Hg peningkatan
respons tidak berlanjut, kemungkinan karena laju pelepasan
muatan baroreseptor dan derajat penghambatan pusat
aktivitas simpatis sudah maksimal.
GAMBAR 32-3 Jalur-jalur dasar yang berperan dalam pengaturan
medula terhadap frekuensi denyut jantung oleh saraf vagus. Neuron-
neuron di nukleus traktus solitarius (NTS) berproyeksi dan
merangsang neuron-neuron parasimpatis praganglion jantung
terutama di nukleus ambigus. Sebagian proyeksi juga terdapat di
nukleus motorik dorsal vagus; namun, nukleus ini terutama
mengandung neuron motorik vagus yang berproyeksi ke kanal cerna.
AP, area postrema; Pyr, piramid; XII, nucleus hypoglossus.
592 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular

TABEL 32-3 Faktor-faktor yang memengaruhi Arteri Arteri

carotis carotis
frekuensi denyut jantung. eksterna eksterna
dextra sinistra
Frekuensi denyut jantung ditingkatkan oleh:
Saraf
Arteri sinus Arteri
Penurunan aktivitas baroreseptor arteri carotis carotis
caroticus
Peningkatan aktivitas reseptor regang atrium interna ke glossopharyngeus interna
Inspirasi dextra sinistra

Kegembiraan
Kemarahan Reseptor
Sebagian besar rangsang nyeri sinus caroticus
Hipoksia
Olahraga Vagus
Hormon tiroid
Arteri
Demam carotis
communis
Frekuensi denyut jantung diturunkan oleh

Peningkatan aktivitas baroreseptor arteri

Ekspirasi
Ketakutan Reseptor
arkus aorta
Kesedihan
Stimulasi serat nyeri di nervus trigeminus
Peningkatan tekanan intrakranium

penurunan tekanan arteri sistemik akan menurunkan
pelepasan listrik dalam saraf penyangga, dan terjadi
peningkatan kompensatorik tekanan darah dan curah
jantung. Setiap kenaikan tekanan menyebabkan dilatasi
arteriol dan menurunkan curah jantung sampai tekanan
darah kembali ke tingkat awal sebelumnya.
PENYETELAN ULANG
BARORESEPTOR
Pada hipertensi kronik, mekanisme refleks baroreseptor
“disetel ulang” untuk mempertahankan tekanan darah yang
meninggi dan bukannya tekanan darah normal. Pada
penelitian perfusi terhadap hewan percobaan yang hipertensi,
peningkatan tekanan dalam sinus caroticus yang diisolasi
menurunkan tekanan sistemik yang meninggi, dan penurunan
tekanan perfusi meningkatkan tekanan yang meninggi
(Gambar 32-6). Sedikit yang diketahui mengenai bagaimana
dan mengapa hal ini terjadi, tetapi penyetelan ulang terjadi
dengan cepat pada hewan percobaan. Hal ini juga secara cepat
pulih baik pada hewan percobaan maupun situasi klinis.
PERAN BARORESEPTOR
DALAM KONTROL JANGKA-
PENDEK TEKANAN DARAH
Perubahan frekuensi denyut dan tekanan darah yang
terjadi pada manusia saat berdiri atau berbaring, sebagian
besar disebabkan oleh refleks baroreseptor. Fungsi reseptor
dapat diuji dengan memantau perubahan frekuensi denyut
jantung sebagai fungsi peningkatan tekanan arteri sewaktu
diinfuskan fenilefrin, suatu agonis adrenoseptor a. Respons
normal diperlihatkan di Gambar 32-7; mulai dari tekanan
Nervus
depressor
aorta
GAMBAR 32-4 Daerah-daerah baroreseptordi sinuscaroticus dan
arcus aorta. Satu kelompok baroreseptor (reseptor regang) terletak di
sinus caroticus, yaitu pelebaran kecil arteri carotis interna tepat di atas
percabangan arteri carotis communis menjadi cabang karotis externa
dan interna. Reseptor-reseptor ini dipersarafi oleh cabang nervus
glossopharyngeus, nervus sinus caroticus. Kelompok baroreseptor ke
dua terletak di dinding arcus aorta. Reseptor-reseptor ini dipersarafi
oleh cabang nervus vagus, nervus depressor aorta.
sekitar 120—150 mm Hg, terdapat hubungan linier antara
tekanan dan penurunan frekuensi denyut jantung (interval RR
lebih lama). Baroreseptor sangat penting dalam pengaturan
jangka pendek tekanan arteri. Pengaktifan refleks memung-
kinkan tubuh menyesuaikan tekanan darah secara cepat
sebagai respons perubahan mendadak pada postur, volume
darah, curah jantung, atau resistensi perifer sewaktu olahraga.
Tekanan darah awalnya meningkat secara drastis setelah
pemotongan bilateral saraf-saraf baroreseptor atau lesi
bilateral NTS. Namun, setelah beberapa waktu, tekanan darah
rerata akan kembali mendekati tingkat kontrol, tetapi terjadi
fluktuasi tekanan yang besar sepanjang hari. Hilangnya refleks
baroreseptor akan mengganggu kemampuan seseorang dalam
menyesuaikan tekanan darah, sebagai respons terhadap
rangsangan yang menyebabkan perubahan mendadak pada
volume darah, curah jantung, atau resistensi perifer, termasuk
olahraga dan perubahan postural. Perubahan jangka panjang
tekanan darah yang terjadi akibat hilangnya kontrol refleks
baroreseptor disebut hipertensi neurogenik.
 BAB 32 Mekanisme Pengaturan Kardiovaskular 593

1800

Tekanan fasik
aorta
1600 Kecuraman = 33.3 ms mm Hg−1
Ambang = 124 mm Hg

Interval RR (ms)
1400
50
1200
Tekanan arteri rerata (mm Hg)

1000
75
800
100
600

125 80 100 120 140 160

Tekanan sistolik (mm Hg)

200 GAMBAR 32-7 Penurunan frekuensi denyut jantung yang

0 0,5 1,0
Waktu (dtk)
GAMBAR 32-5 Pelepasan muatan (garis tegak lurus) di sebuah
serat saraf dari sinus caroticus pada berbagai tingkat tekanan arteri
rerata, yang diplotkan terhadap perubahan tekanan aorta seiring
waktu. Baroreseptor sangat peka terhadap perubahan tekanan nadi
seperti diperlihatkan dalam rekaman tekanan fasik aorta. (Direproduksi,
dengan izin, dari Levy MN, Pappano AJ. Cardiovascular Physiology, 9th ed. Mosby,
2007).
RESEPTOR KARDIOPULMONAL
DAN REGANG ATRIUM
Reseptor regang di atrium terdiri dari dua jenis: reseptor
yang melepaskan muatan listrik terutama selama sistol
atrium (tipe A), dan reseptor yang melepas muatan listrik
terutama pada akhir diastol, pada puncak pengisian
atrium (tipe B). Pelepasan baroreseptor tipe B meningkat
bila aliran balik vena ditingkatkan dan menurun oleh
pernapasan tekanan-positif. Hal ini menunjukkan bahwa
diperantarai oleh barorefleks selama infus fenilefrin pada subjek
1,5 2,0 manusia. Perhatikan bahwa nilai interval RR elektrokardiogram, yang
diplotkan pada sumbu vertikal, berbanding terbalik dengan frekuensi
denyut jantung. (Direproduksi, dengan izin, dari Kotrly K et al. Effects of fentanyl-
diazepam-nitrous oxide anesthesia on arterial baroreflex control of heart rate in man.
Br J Anaesth 1986;58:406).
reaksi baroreseptor tipe B terutama dicetuskan oleh
peregangan dinding atrium. Penyesuaian refleks sirkulasi
yang dimulai dengan peningkatan lepas-muatan listrik dari
kebanyakan reseptor (bila tidak semua) meliputi vasodilatasi
dan penurunan tekanan darah. Namun, frekuensi denyut
jantung meningkat dan bukannya menurun.
Selama peregangan ventrikel terjadi pengaktifan
reseptor di permukaan endokardium ventrikel. Respons ini
berupa bradikardia vagus dan hipotensi, sama seperti refleks
baroreseptor. Reseptor regang di ventrikel kiri dapat
berperan memelihara tonus vagus yang menjaga frekuensi
denyut jantung tetap rendah saat istirahat. Ada berbagai
bahan kimia yang diketahui dapat memicu refleks melalui
pengaktifan kemore-septor kardiopulmonal dan bahan-
bahan ini mungkin berperan dalam berbagai gangguan
kardiovaskular (lihat Boks Klinis 32–2).

80 PERASAT VALSALVA
% penurunan tekanan darah sistemik

70 Fungsi reseptor juga dapat diuji dengan memantau

60
perubahan denyut dan tekanan darah yang terjadi sebagai
respons terhadap mengejan singkat (ekspirasi paksa dengan
50 glotis tertutup; perasat Valsalva). Perasat Valsalva terjadi
40 setiap kita batuk, buang air besar, dan mengangkat beban
berat. Pada permulaan mengejan, tekanan darah meningkat
30
(Gambar 32–8) karena peningkatan tekanan intratorakal
20 yang ditambahkan ke tekanan darah dalam aorta. Tekanan
10
darah kemudian turun karena tekanan intratorakal yang tinggi
menekan vena, menurunkan arus balik vena dan curah
0 jantung. Penurunan tekanan arteri dan tekanan nadi
50 100 150 200
Tekanan pada sinus caroticus (mm Hg) menghambat baroreseptor, menimbulkan takikardia dan
peningkatan tahanan perifer. Bila glotis dibuka dan tekanan
GAMBAR 32-6 Penurunan tekanan darah sistemik yang terjadi intratorakal kembali normal, curah jantung pulih tetapi
akibat peningkatan tekanan sinus caroticus yang diisolasi pada
berbagai tekanan. Garis tebal: Respons pada monyet normal. Garis pembuluh perifer berkonstriksi. Karena itu tekanan darah naik
terputus-putus: Respons pada monyet hipertensif, yang memper- di atas normal, dan ini merangsang baroreseptor, menimbul-
lihatkan penyetelan-ulang baroreseptor (tanda panah). kan bradikardia dan tekanan menurun kembali ke normal.
594 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
BOKS KLINIS 32-2
Reseptor Kemosensitif Kardiopulmonal
Selama hampir 150 tahun, telah diketahui bahwa pengaktifan
serat C vagus kemosensitif di daerah kardiopulmonal (mis.
daerah jukstakapilaris alveolus, ventrikel, atrium, vena-vena
besar, dan arteri pulmonalis) menyebabkan bradikardia hebat,
hipotensi, dan apnea singkat, yang diikuti oleh pernapasan
cepat dan dangkal. Pola respons ini disebut refleks Bezold-
Jarisch dan dinamai berdasarkan orang-orang yang pertama
kali melaporkannya. Refleks ini dapatditimbulkan oleh
berbagaizatdi antaranya kapsaisin, serotonin, fenilbiguanid,
dan veratridin. Refleks Bezold-Jarisch awalnya dipandang
sebagai penyimpangan farma-kologis, tetapi semakin banyak
bukti yang menunjang bahwa reflex ini diaktifkan pada kondisi
patofisiologis tertentu. Sebagai contoh, refleks ini dapat
diaktifkan saat terjadi iskemia dan reperfusi miokardium
akibat meningkatnya produksi radikal oksigen dan oleh bahan-
bahan yang digunakan sebagai radiokontras dalam angiografi
koronaria. Hal ini dapat menyebabkan hipotensi yang sering
menjadi komplikasi membandel pada penyakit jantung.
Pengaktifan reseptor kemosensitif kardiopulmonal juga dapat
merupakan bagian dari mekanisme pertahanan yang
melindungi individu dari bahan-bahan kimia toksik, karena
dapat membantu mengurangi jumlah polutan inhalan yang
terserap ke dalam darah, melindungi organ-organ vital dari
potensi toksisitas polutan-polutan ini, dan mempermudah
eliminasi mereka. Yang terakhir, sindrom perlambatan jantung
disertai hipotensi (sinkop vasovagus) juga dikaitkan dengan
pengaktifan refleks Bezold-Jarisch. Sinkop vasovagus ini dapat
+
40
Tekanan
esofagus 0
(cm H2O)
−
40
Mulai
200
Tekanan
arteri
(mm Hg)
GAMBAR 32-8 Diagram respons terhadap mengejan (perasat
Valsaiva) pada seorang pria normal, yang direkam dengan jarum di
arteri brakialis. Tekanan darah meningkat pada awal mengejan
karena meningkatnya tekanan intratorakal yang ditambahkan ke
terjadi setelah berdiri lama yang menyebabkan berkumpul-
nya darah di ekstremitas bawah dan berkurangnya volume
darah di dalam jantung (juga disebut sinkop postural).
Fenomena ini makin berat jika terdapat dehidrasi. Hipotensi
arterial yang dihasilkan terdeteksi di baroreseptor sinus
caroticus, dan serat-serat aferen dari reseptor ini mencetus-
kan sinyal otonom yang meningkatkan frekuensi denyut dan
kon-traktilitas jantung. Namun, reseptor tekanan di dinding
ventrikel kiri bereaksi dengan mengirim sinyal yang memicu
bradikardia paradoksal dan penurunan kontraktilitas,
sehingga terjadi hipotensi berat secara mendadak. Yang
bersangkutan juga merasa seperti melayang dan dapat
mengalami kehilangan kesadaran sesaat.
KIAT TERAPETIK
Intervensi paling penting untuk orang yang mengalami
serangan sinkop neurogenik adalah menghindari
dehidrasi dan menghindari situasi yang memicu serangan
tersebut. Episode sinkop dapat dikurangi atau dicegah
dengan meningkatkan asupan garam dalam makanan
atau pemberian mineralokortikoid. Sinkop vasovagus
dapat diobati dengan antagonis adrenoseptor β dan
disopiramid, suatu obat antiaritmia yang menghambat
kanal Na+. Alat pacu jantung juga telah digunakan untuk
menstabilkan frekuensi denyut jantung selama episode-
episode yang biasanya memicu bradikardia.
Berhenti 10 dtk
tekanan darah di aorta. Tekanan kemudian turun karena tekanan
intratorakal yang tinggi menekan vena, sehingga mengurangi aliran
balik vena dan curah jantung. (Sumbangan M Mclllroy).

Pada pasien yang sistem saraf simpatisnya tidak
fungsional, perubahan denyut jantung masih terjadi karena
baroreseptor dan vagus masih utuh. Namun, pada pasien
dengan insufisiensi otonom, yaitu sindrom dengan gangguan
fungsi otonom yang luas, perubahan frekuensi denyut
jantung tidak terjadi. Dengan alasan yang masih belum jelas,
pasien dengan hiperaldosteronisme primer juga tidak
mengalami perubahan frekuensi denyut jantung dan
peningkatan tekanan darah bila tekanan intratorakal kembali
ke normal. Respons terhadap perasat Valsalva kembali
normal sesudah pengangkatan tumor penghasil aldosteron.
REFLEKS KEMORESEPTOR PERIFER
Kemoreseptor arteri perifer di badan karotis dan badan
aorta memiliki kecepatan aliran darah yang sangat tinggi.
Reseptor-reseptor ini terutama diaktifkan oleh penurunan
tekanan parsial oksigen (PaO2), tetapi juga bereaksi terhadap
peningkatan tekanan parsial karbon dioksida (PaCO2) dan
pH. Efek utama kemoreseptor adalah pada respirasi; meski
demikian, pengaktifan kemoreseptor juga menyebabkan
vasokonstriksi. Perubahan frekuensi denyut jantung
bervariasi dan bergantung pada banyak faktor, termasuk
perubahan pernapasan. Efek langsung pengaktifan kemo-
reseptor adalah peningkatan aktivitas saraf vagus. Namun,
hipoksia juga menyebabkan hiperpnea dan peningkatan
sekresi katekolamin dari medula adrenal, yang keduanya
menyebabkan takikardia dan peningkatan curah jantung.
Perdarahan yang menyebabkan hipotensi akan merangsang
kemoreseptor karena berkurangnya aliran darah ke
kemoreseptor dan adanya anoksia stagnan di organ-organ
ini. Lepas muatan kemoreseptor juga dapat berperan
menghasilkan gelombang Mayer. Gelombang ini tidak sama
dengan gelombang Traube-Hering, yang merupakan
fluktuasi tekanan darah yang sinkron dengan pernapasan.
Gelombang Mayer adalah osilasi tekanan arteri yang lambat
dan teratur dengan frekuensi sekitar satu per 20-40 detik
sewaktu hipotensi. Pada kondisi-kondisi ini, hipoksia
merangsang kemoreseptor. Rangsangan ini meningkatkan
tekanan darah, yang memperbaiki aliran darah di organ
reseptor dan menghilangkan rangsangan ke kemoreseptor,
sehingga tekanan turun dan siklus baru kembali dimulai.
KEMORESEPTOR SENTRAL
Jika tekanan intrakranial meningkat, pasokan darah ke
neuron RVLM akan terganggu, dan hipoksia serta hiperkap-
nea meningkatkan lepas-muatan neuron-neuron ini. Hal ini
mengaktifkan kemoreseptor sentral yang terletak di
permukaan ventrolateral medula. Peningkatan tekanan arteri
sistemik yang terjadi (refleks Cushing) cenderung
memulihkan aliran darah ke medula. Peningkatan tekanan
darah, dalam kisaran yang luas, sebanding dengan
peningkatan tekanan intrakranial. Peningkatan tekanan
darah menyebabkan penurunan refleks frekuensi denyut
jantung melalui baroreseptor arteri. Hal inilah yang
menyebabkan mengapa pasien dengan peningkatan tekanan
intrakranial memperlihatkan bradikardia bukan takikardia.
BAB 32 Mekanisme Pengaturan Kardiovaskular 595
Peningkatan Pco2 arteri merangsang RVLM, tetapi efek
perifer langsung hiperkapnea adalah vasodilatasi. Karena itu,
efek perifer dan sentral cenderung saling meniadakan. Hiper-
ventilasi sedang, yang sangat menurunkan tegangan CO2
dalam darah, menyebabkan vasokonstriksi kulit dan otak
pada manusia, tetapi tidak terjadi banyak perubahan pada
tekanan darah. Pajanan ke CO2 konsentrasi tinggi
menyebabkan vasodilatasi mencolok di kulit dan otak, tetapi
di tempat lain terjadi vasokonstriksi dan biasanya terjadi
peningkatan lambat tekanan darah.
MEKANISME PENGATURAN LOKAL
PENGATURAN MANDIRI
Kemampuan jaringan untuk mengatur aliran darahnya sendiri
disebut dengan pengaturan mandiri (autoregulasi). Sebagian
besar pembuluh darah mempunyai kemampuan intrinsik untuk
mengkompensasi perubahan tekanan perfusi dalam jumlah
sedang dengan mengubah tahanan pembuluh, sehingga aliran
darah relatif konstan. Kemampuan ini berkembang baikdi ginjal
(lihat Bab 37), tetapi ia juga ditemukan pada mesenterium, otot
rangka, otak, hati, dan miokardium. Hal ini mungkin sebagian
disebabkan oleh respons kontraktil intrinsik otot polos terhadap
regangan (teori miogenik autoregulasi). Dengan meningkatnya
tekanan, pembuluh darah teregang dan serat otot polos vaskular
yang mengelilingi pembuluh berkontraksi. Bila didalilkan bahwa
otot bereaksi terhadap tegangan dalam dinding pembuluh, teori
ini dapat menjelaskan mengapa kontraksi akan makin kuat pada
tekanan yang lebih tinggi; tegangan dinding sebanding dengan
tekanan regangan dikali radius pembuluh (hukum Laplace; lihat
Bab 31), dan untuk mempertahankan tegangan dinding tertentu
seiring meningkatnya tekanan, radius perlu dikurangi. Zat-zat
vasodilator cenderung terakumulasi di dalam jaringan aktif, dan
“metabolit” ini juga turut membantu pengaturan mandiri (teori
metabolik autoregulasi). Bila aliran darah menurun, ia akan
terakumulasi dan pembuluh berdilatasi; bila aliran darah
meningkat, zat-zat ini cenderung dibuang.
METABOLIT VASODILATOR
Di sebagian besar jaringan, perubahan metabolik yang
menghasilkan vasodilatasi antara lain penurunan tegangan
O2 dan pH. Perubahan ini menyebabkan relaksasi arteriol
dan sfmgter prakapiler. Penurunan lokal tegangan O2,
khususnya, dapat memicu program ekspresi gen vaso-
dilatorik akibat pembentukan hypoxia-inducible factor-1α
(HIF-1α), suatu faktor transkripsi yang mempunyai banyak
target. Peningkatan tegangan CO2 dan osmolalitas juga
menyebabkan dilatasi pembuluh. Kerja CO2 sebagai dilator
langsung paling jelas terlihat di kulit dan otak. Efek
vasokonstrisi sistemik (yang diperantarai oleh saraf) yang
berlawanan dengan efek lokal hipoksia dan hiperkapnia
telah dibahas di atas. Peningkatan tegangan CO2 dan
osmolalitas juga menyebabkan dilatasi pembuluh. Kerja
CO2 sebagai dilator langsung paling jelas terlihat di kulit
dan otak. Efek vasokonstrisi sistemik (yang diperantarai
oleh saraf) yang berlawanan dengan efek lokal hipoksia dan
hiperkapnia telah dibahas di atas. Peningkatan suhu
596 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
menimbulkan efek vasodilatasi langsung, dan peningkatan
suhu dalam jaringan aktif (karena panas metabolisme) turut
membantu terjadinya vasodilatasi. K+ adalah bahan lain yang
terakumulasi setempat, dan memperlihatkan aktivitas
vasodilatasi melalui hiperpolarisasi sel otot polos pembuluh
darah. Laktat juga dapat berperan menyebabkan vasodilatasi.
Pada jaringan yang cedera, pelepasan histamin dari sel yang
rusak meningkatkan permeabilitas kapiler. Jadi, histamin
mungkin bertanggung jawab terhadap pembengkakan di
daerah peradangan. Adenosin dapat berperan sebagai
vasodilator pada otot jantung, tetapi tidak pada otot rangka.
Adenosin juga menghambat pelepasan norepinefrin.
VASOKONSTRIKSI SETEMPAT
Arteri dan arteriol yang cedera berkonstriksi secara kuat.
Konstriksi tampaknya sebagian disebabkan oleh pembebasan
serotonin setempat dari trombosit yang melekat pada
dinding pembuluh di tempat yang cedera (lihat Bab 27).
Vena yang cedera juga berkonstriksi.
Penurunan suhu jaringan menyebabkan vasokonstriksi,
dan respons lokal ini terhadap dingin ikut berperan dalam
pengaturan suhu (lihat Bab 17).
ZAT-ZAT YANG DISEKRESI
OLEH ENDOTEL
SEL ENDOTEL
Seperti dinyatakan di Bab 31, sel-sel endotel membentuk
suatu organ yang besar dan penting. Organ ini mengeluarkan
banyak faktor pertumbuhan dan zat vasoaktif. Zat-zat
vasoaktif tersebut antara lain prostaglandin dan tromboksan,
nitrat oksida (NO), dan endotelin.
PROSTASIKLIN & TROMBOKSAN A2
Prostasiklin (oleh sel endotel) dan tromboksan A2 (oleh
trombosit) dibentuk dari prekursor yang sama, yaitu asam
arakidonat melalui jalur siklooksigenase. Tromboksan A2
meningkatkan agregasi trombosit dan vasokonstriksi,
sedangkan prostasiklin menghambat agregasi trombosit dan
meningkatkan vasodilatasi. Keseimbangan antara tromboksan
A2 dan prostasiklin trombosit membantu agregasi trombosit
secara lokal dan membentuk bekuan (lihat Bab 31), sekaligus
mencegah perluasan bekuan yang berlebihan dan
mempertahankan aliran darah sekitarnya.
Keseimbangan tromboksan A2—prostasiklin dapat
bergeser ke arah prostasiklin dengan pemberian aspirin
dosis kecil. Aspirin menyebabkan hambatan ireversibel
siklooksigenase melalui asetilasi residu serin di tempat
aktifnya. Hal ini jelas mengurangi pembentukan
tromboksan A2 dan prostasiklin. Meski demikian, sel
endotel dapat menghasilkan siklooksigenase baru dalam
beberapa jam sedangkan trombosit tidak dapat membuat
enzim tersebut, dan kadarnya hanya meningkat sewaktu
trombosit baru masuk ke sirkulasi. Proses ini berlangsung
lambat karena trombosit mempunyai waktu-paruh sekitar 4
hari. Karena itu, pemberian sejumlah kecil aspirin dalam
jangka waktu lama dapat mengurangi pembentukan bekuan
dan telah terbukti bermanfaat dalam mencegah infark
miokardium, angina tidak stabil, serangan iskemia sekejap
(transient ischemic attack), dan stroke.
NITROGEN MONOKSIDA
Dua dekade yang lalu, sebuah observasi tidak sengaja
menemukan bahwa endotel memegang peran kunci dalam
vasodilatasi. Ada berbagai rangsang yang bekerja pada sel
endotel untuk menghasilkan endotbelium-derived relaxing
factor (EDRF, faktor relaksasi dari endotelium), yaitu zat
yang sekarang dikenal dengan nitrogen monoksida (NO).
NO disintesis dari arginin (Gambar 32-9) dalam reaksi yang
di-katalisis oleh nitrogen monoksidasintase (NO sintase,
NOS). Saat ini, terdapat 3 bentuk-iso NO sintase yang
diketahui; NOS 1, ditemukan di sistem saraf; NOS 2,
ditemukan di makrofag dan sel imun lainnya; dan NOS 3,
ditemukan di sel endotel. NOS 1 dan NOS 3 diaktifkan oleh
zat-zat yang meningkatkan konsentrasi Ca2+ intrasel,
termasuk vasodilator asetilkolin dan bradikinin. NOS di sel-
sel imun tidak diin-duksi oleh Ca2+ tetapi diaktifkan oleh
sitokin. NO yang terbentuk di endotel berdifusi ke dalam sel
otot polos lalu mengaktifkan guanilil siklase yang larut,
menghasilkan 3,5-guanosin monofosfat siklik (cGMP;
Gambar 31-1), yang selanjutnya bertindak sebagai perantara
relaksasi otot polos pembuluh darah. NO diinaktifkan oleh
hemoglobin.
Adenosin, atrial natrinretic peptide (ANP), dan histamin
melalui reseptor H, menyebabkan relaksasi otot polos
pembuluh darah yang independen terhadap endotel. Namun,
L-Arginin + O2 + NADPH
Ach
Tiol
Tetrahidro-
Bradikinin biopterin
Ca2+ NOS
FAD
Shear FMN
stress
Sitrulin + NO + NADP
GTP
Guanilil
siklase
terlarut cGMP
Relaksasi otot polos
GAMBAR 32-9 Sintesis NO dari arginin di sel endotel dan kerjanya
melalui stimulasi guanilil siklase terlarut dan pembentukan cGMP
untuk menimbulkan relaksasi di sel otot polos pembuluh darah.
Bentuk nitrogen monoksida sintase (NOS) di endotel diaktifkan oleh
peningkatan konsentrasi Ca2+ intrasel (atas), dan peningkatan tersebut
ditimbulkan oleh asetllkolin (ACh), bradikinln, atau shear stress yang
bekerja pada membran sel. Tiol, tetrahidro-biopterin, FAD, dan FMN
adalah kofaktor yang diperlukan. NO kemudian berdifusi ke sel-sel otot
polos sekitar di dinding pembuluh (bawah), berdifusi menembus
membran plasma, dan mengaktifkan guanilil siklase larut untuk
menimbulkan peningkatan cGMP intrasel dan relaksasi otot polos.

asetilkolin, histamin melalui reseptor H1; bradikinin, vaso-
active intestinalpeptide (VIP), substansi P, dan beberapa
polipeptida lain bekerja melalui endotel, dan berbagai
Vasokonstriktor yang bekerja secara langsung pada otot polos
pembuluh darah akan menghasilkan konstriksi lebih kuat
seandainya efeknya tidak dibatasi oleh kemampuannya
menyebabkan pelepasan NO secara simultan. Bila aliran ke
jaringan tiba-tiba meningkat oleh dilatasi arteriol, arteri besar
ke jaringan juga berdilatasi. Dilatasi yang diinduksi oleh aliran
ini mungkin disebabkan oleh pelepasan NO secara lokal.
Produk agregasi trombosit juga menyebabkan pelepasan NO,
dan vasodilatasi yang terjadi membantu menjaga pembuluh
darah dengan endotel utuh agar tetap terbuka. Hal sebaliknya
terjadi di pembuluh darah yang cedera, dengan kerusakan
endotel pada lokasi cedera akan menyebabkan agregasi
trombosit dan vasokonstriksi (lihat Bab 31).
Peran fisiologis NO, lebih lanjut dibuktikan pada mencit
yang tidak memiliki NOS 3, yang diketahui mengalami
hipertensi. Ini menunjukkan bahwa pelepasan tonus NO
penting untuk mempertahankan tekanan darah yang normal.
NO juga berperan dalam remodeling pembuluh darah dan
angiogenesis, dan NO mungkin terlibat dalam patogenesis
aterosklerosis. Hal yang menarik dalam kaitan ini adalah
beberapa pasien transplantasi jantung mengalami percepatan
aterosklerosis di dalam pembuluh-pembuluh darah jantung yang
ditransplantasikan, dan wajar jika hal ini dipercaya dipicu oleh
kerusakan endotel. Nitrogliserin dan nitrovasodilator lain yang
sangat bermanfaat dalam pengobatan angina bekerja dengan
merangsang guanilil siklase dalam cara yang sama dengan NO.
Ereksi penis juga terjadi karena pelepasan NO, yang
kemudian menyebabkan vasodilatasi dan pelebaran korpus
kavernosum (lihat Bab 23). Hal ini menjadi penyebab
manjurnya obat-obat seperti Viagra, yang memperlambat
penguraian cGMP.
FUNGSI LAIN NO
NO terdapat di otak, dan penting bagi fungsi otak dengan
bekerja melalui cGMP (lihat Bab 7). NO juga diperlukan
untuk aktivitas antimiroba dan sitotoksik berbagai sel
radang, meskipun efek akhir NO dalam peradangan dan
cedera jaringan bergantung pada jumlah dan kinetika
pelepasan, sehingga dapat bergantung pada jenis isoform
NOS yang terlibat. Pada kanal cerna, NO adalah dilator
utama otot polos. Fungsi NO lainnya dibahas di bagian-
bagian lain dari buku ini.
KARBON MONOKSIDA
Pembentukan karbon monoksida (CO) dari heme diperlihat-
kan di Gambar 28-4. HO2, enzim yang mengatalisis reaksi
ini, terdapat di jaringan kardiovaskular, dan semakin banyak
bukti yang menunjukkan bahwa CO, sama seperti NO,
menyebabkan dilatasi lokal pembuluh darah. Yang menarik,
hidrogen sulfida juga muncul sebagai gaseotransmiter ketiga
yang mengatur tonus vaskular, meskipun peran relatif NO,
CO, dan H2S masih perlu dipastikan lebih lanjut.
BAB 32 Mekanisme Pengaturan Kardiovaskular 597
ENDOTELIN
Sel endotel juga menghasilkan endotelin-1, salah satu
Vasokonstriktor paling kuat yang berhasil diisolasi.
Endotelin-1 (ET-1), endotelin-2 (ET-2), dan endotelin-3
(ET-3) adalah anggota famili tiga polipeptida 21-asam amino
serupa (Gambar 31-2). Tiap-tiap jenis endotelin disandikan
oleh gen yang berbeda. Struktur endotelin yang unik mirip
dengan struktur sarafotoksin, yaitu polipeptida yang
terdapat dalam bisa ular Israeli burrowing asp.
ENDOTELIN-1
Di sel-sel endotel, produk gen endotelin-1 diproses untuk
membentuk prohormon dengan 39-asam amino, big
endothelin-1, yang memiliki sekitar 1 % aktivitas
endotelin-1. Prohormon ini diputus pada ikatan triptofan-
valin (Trp-Val) oleh endothelin-converting enzyme untuk
membentuk endotelin-1. Sejumlah kecil big endothelin-1
dan endotelin-1 disekresikan ke dalam darah, tetapi
keduanya umumnya disekresikan secara lokal dan bekerja
secara parakrin.
Ada dua jenis reseptor endotelin yang telah berhasil
diklon, keduanya terangkai dengan fosfolipase C melalui
protein G (lihat Bab 2). Reseptor ETA yang khusus untuk
endotelin-1, terdapat di banyak jaringan dan memperantarai
vasokonstriksi yang ditimbulkan oleh endotelin-1. Reseptor
ETb bereaksi terhadap ketiga jenis endotelin, dan terangkai
ke Gi. Reseptor ini dapat memperantarai vasodilatasi dan
tampaknya juga memperantarai efek endotelin dalam
perkembangan (lihat bawah).
PENGATURAN SEKRESI
Endotelin-1 tidak disimpan dalam granula-granula-
sekretorik, dan sebagian besar faktor pengatur mengubah
transkripsi gen endotelin, yang segera diikuti dengan
perubahan sekresi. Faktor-faktor yang mengaktifkan dan
menghambat gen terangkum dalam Tabel 32–4.
FUNGSI KARDIOVASKULAR
Seperti dinyatakan di atas, endotelin-1 tampaknya bekerja
terutama sebagai pengatur parakrin tonus vaskular. Namun,
endotelin-1 tidak meningkat pada hipertensi, dan pada
mencit yang salah satu alel gen endotelin-1 -nya diknockont,
tekanan darah malah meningkat bukan menurun.
Konsentrasi endotelin-1 dalam darah meningkat pada gagal
jantung kongestif dan setelah infark miokardium sehingga
zat ini mungkin berperan dalam patofisiologi penyakit-
penyakit tersebut.
FUNGSI LAIN ENDOTELIN
Endotelin-1 ditemukan di otak dan ginjal serta di sel-sel
endotel. Endotelin-2 ditemukan terutama di ginjal dan usus.
Endotelin-3 ditemukan dalam darah dan ditemukan dalam
konsentrasi tinggi di otak. Zat ini juga dijumpai di ginjal
dan kanal cerna. Di otak, jumlah endotelin sangat
berlimpah dan, pada awal kehidupan, dihasilkan oleh
598 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
TABEL 32-4 Pengaturan sekresi endotelin-1
melalui transkripsi gennya.
Stimulator
Angiotensin II
Katekolamin
Faktor pertumbuhan
Hipoksia
Insulin
LDL teroksidasi
HDL
Shear stress
Trombin
Inhibitor
NO
ANP
PGE2
Prostasiklin
ANP, atrial natriuretic polypeptide; HDL, high-density lipoprotein; LDL, low
density lipoprotein; NO, nitrogen monoksida; PGE2, prostaglandin E2; VIP,
vasoactive intestinal polypeptide.
astrosit dan neuron. Endotelin ditemukan di ganglia radiks
dorsalis, sel-sel cornu ventralis, korteks, hipotalamus, dan
sel Purkinjc sere-belum. Endotelin juga berperan dalam
pengaturan transportasi menembus sawar darah-otak.
Reseptor endotelin dapat dijumpai di sel-sel mesangium
(lihat Bab 37), dan polipeptida ini ikut berperan dalam
umpan-balik tubuloglomeruius.
Mencit yang kedua alel gen endotelin-1-nya didelesi akan
mengalami kelainan kraniofasial berat dan mati akibat gagal
napas saat lahir. Mencit ini juga mengalami megakolon
(penyakit Hirschprung), yang terjadi karena sel-sel yang
seharusnya membentuk pleksus mienterikus tidak dapat
bermigrasi ke kolon distal (lihat Bab 27). Selain itu, endotelin
berperan dalam penutupan ductus arteriosus saat lahir.
PENGATURAN SISTEMIK
OLEH ZAT-ZAT
NEUROHUMORAL
Ada banyak zat dalam sirkulasi yang memengaruhi sistem
vaskular. Regulator vasodilator antara lain kinin, VIP dan
ANP. Hormon vasokonsrriktor dalam darah antara lain
adalah vasopresin, norepinefrin, epinefrin, dan angiotensin II.
KININ
Di tubuh, terdapat dua peptida vasodilator yang berkaitan
yang disebut kinin. Peptida vasodilator yang satu adalah
nonapeptida bradikinin dan yang lainnya adalah dekapeptida
lisilbradikinin, yang juga dikenal sebagai kalidin (Gambar
32-10). Lisilbradikinin dapat diubah menjadi bradikinin oleh
aminopeptidase. Kedua peptida ini dimetabolisme menjadi
KII KI
Lys Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe Arg
Aminopeptidase
ArgArg
Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe Arg
KII KI
GAMBAR 32-10 Kinin. Lisllbradlklnin (atas) dapat diubah
menjadi bradikinin (bawah) oleh aminopeptidase. Kedua peptida
diinak-tifkan oleh kininase I (Kl) atau kininase II (Kll) pada tempat
yang ditunjukkan oleh tanda panah.
fragmen tidak aktif oleh kininase I, suatu karbok-sipeptidase
yang menghilangkan terminal karboksil arginin (Arg). Selain
itu, dipeptidilkarboksipeptidase kininase II menginaktifkan
bradikinin dan lisilbradikinin dengan menghilangkan
fenilalanin-arginin (Phe-Arg) dari terminal karboksil.
Kininase II adalah enzim yang sama seperti enzim
pengkonversi angiotensin (angiotensin converting enzyme)
yang menghilangkan histidin-leusin (His-Leu) dari ujung
terminal karboksil angiotensin I.
Bradikinin dan lisilbradikinin dibentuk dari dua protein
prekursor: kininogen berberat molekul tinggi dan kini-nogen
berberat molekul rendah (Gambar 32-11). Keduanya
dibentuk melalui altemative splicing sebuah gen yang
terletak di kromosom 3. Protease yang disebut kalikrein
melepas peptida dari prekursor-prekursornya. Pada manusia,
kalikrein dihasilkan oleh suatu famili yang terdiri dari tiga
gen yang terletak di kromosom 19. Terdapat dua jenis
kalikrein: kalikrein plasma yang beredar dalam bentuk tidak
aktif, dan kalikrein jaringan yang tampaknya terletak
terutama di membran apikal sel yang berhubungan dengan
pengangkutan elektrolit antar sel. Kalikrein jaringan
ditemukan di banyak jaringan, termasuk kelenjar keringat
dan liur, pankreas, prostat, usus, dan ginjal. Kalikrein
jaringan bekerja pada kininogen berat molekul tinggi untuk
membentuk bradikinin dan kininogen berat molekul rendah
untuk membentuk lisilbradikinin. Ketika diaktifkan,
kalikrein plasma bekerja pada kininogen berat molekul tinggi
untuk membentuk bradikinin.
Kalikrein plasma yang tidak aktif (prakalikrein) diubah
menjadi bentuk aktif, kalikrein, oleh faktor aktif XII, faktor
XII XIIa Pembekuan
Kalikrein
plasma Prakalikrein
Kininogen HMW Bradikinin
Kininogen LMW Lisilbradikinin
Kalikrein
jaringan
GAMBAR 32-11 Pembentukan kinin dari kininogen berberat
molekul tinggi (HMW, high molecular-weight) dan berberat
molekul rendah (LMW, law-molecular-weight).

yang memulai jenjang pembekuan darah intrinsik. Kalikrein
juga mengaktifkan faktor XII melalui lengkung umpan-balik
positif, dan kininogen berberat molekul tinggi memiliki efek
mengaktifkan faktor XII (lihat Gambar 31-12).
Kedua kinin bekerja menyerupai kerja histamin. Kinin
adalah parakrin, walaupun sejumlah kecil juga ditemukan
beredar dalam darah. Kinin menyebabkan kontraksi otot polos
viseral, tetapi menyebabkan relaksasi otot polos pembuluh
darah melalui NO, yang menurunkan tekanan darah. Kinin
juga meningkatkan permeabilitas kapiler, menarik leukosit,
dan menyebabkan nyeri saat penyuntikan di bawah kulit.
Senyawa ini dibentuk selama sekresi aktif di kelenjar keringat,
kelenjar liur, dan bagian eksokrin pankreas, dan mungkin
berperan untuk meningkatkan aliran darah ketika jaringan-
jaringan ini secara aktif menyekresikan produknya.
Ada dua reseptor bradikinin yang telah teridentifikasi,
yaitu B1 dan B2. Residu asam-asam amino mereka memiliki
kesamaan 36%, dan keduanya terangkai dengan protein G.
Reseptor B1 dapat memerantarai efek nyeri yang dihasilkan
kinin, tetapi hanya sedikit yang diketahui mengenai distribusi
dan fungsi reseptor ini. Reseptor B2 memiliki homologi kuat
dengan reseptor H2 dan ditemukan di berbagai jaringan.
HORMON NATRIURETIK
Terdapat suatu famili peptida natriuretik yang berperan dalam
regulasi vaskular, di antaranya ANP yang disekresikan oleh
jantung, peptida natriuretik otak (brain natriuretic peptide,
BNP), dan peptida natriuretik tipe-C (CNP). Mereka
dibebaskan sebagai respons terhadap hipervolemia. ANP dan
BNP beredar dalam darah, sementara CNP terutama bekerja
secara parakrin. Secara umum, peptida-peptida ini mengan-
tagonis kerja berbagai agen Vasokonstriktor dan menurunkan
tekanan darah. ANP dan BNP juga bekerja mengoordinasikan
kontrol tonus vaskular dengan homeostasis cairan dan
elektrolit melalui efek pada ginjal.
VASOKONSTRIKTOR DALAM DARAH
Vasopresin adalah Vasokonstriktor kuat, tetapi bila
disuntikkan pada individu normal akan timbul kompensasi
penurunan curah jantung, sehingga hanya terjadi sedikit
perubahan pada tekanan darah. Peran vasopresin dalam
pengaturan tekanan darah dibahas di Bab 17.
Norepinefrin mempunyai efek Vasokonstriktor umum,
sedangkan epinefrin menyebabkan dilatasi pembuluh darah
otot rangka dan hati. Norepinefrin yang beredar relatif tidak
penting dibandingkan dengan norepinefrin yang dilepaskan
dari saraf vasomotor. Hal ini disajikan di Bab 20, yang
membahas secara rinci kerja kardiovaskular katekolamin.
Angiotensin II mempunyai efek Vasokonstriktor umum.
Senyawa ini dibentuk melalui aktivitas angiotensin converting
enzyme (ACE) pada angiotensin I. Angiotensin I sendiri
dibebaskan dari ginjal melalui aktivitas renin pada angioten-
sinogen dalam darah (lihat Bab 38). Dan sekresi renin
meningkat bila tekanan darah turun atau volume cairan
ekstrasel (CES) berkurang, dan karena itu angiotensin II
membantu mempertahankan tekanan darah. Angiotensin II
BAB 32 Mekanisme Pengaturan Kardiovaskular 599
juga meningkatkan masuknya air dan merangsang sekresi
aldosteron, dan peningkatan pembentukan angiotensin II
adalah bagian mekanisme homeostatik yang berperan
mempertahankan volume CES (lihat Bab 20). Selain itu,
sistem renin-angio-tensin juga terdapat dalam berbagai
organ dan mungkin juga terdapat di dinding pembuluh
darah. Angiotensin II yang dihasilkan dalam dinding
pembuluh darah mungkin penting dalam beberapa bentuk
hipertensi klinis. Peran angiotensin II dalam regulasi
kardiovaskular juga dibuktikan oleh luasnya pemakaian
inhibitor ACE sebagai obat antihipertensi.
Urotensin-II, suatu polipeptida yang pertama kali
diisolasi dari medula spinalis ikan, terdapat di jaringan
vaskular dan jantung manusia. Zat ini merupakan salah satu
Vasokonstriktor terkuat yang ditemukan, dan perannya
dalam berbagai penyakit manusia tengah diteliti. Contohnya,
kadar urotensin-II dan reseptornya terbukti meningkat pada
hipertensi dan gagal jantung, dan dapat menjadi penanda
penyakit-penyakit tersebut dan penyakit lain.
RINGKASAN BAB
■ Neuron-neuron RVLM berproyeksi ke IML torakolumbal dan
melepaskan glutamat pada neuron simpatis pra-ganglion yang
mempersarafi jantung dan pembuluh darah.
■ NTS adalah input eksitatorik utama ke neuron motorik vagus
jantung di nukleus ambigus.
■ Sinus caroticus dan baroreseptor depresor aorta masing-
masing dipersarafi oleh cabang nervus cranialis ke IX dan ke
X (nervus giossopharyngeus dan depresor aorta). Reseptor-
reseptor ini paling peka terhadap perubahan tekanan nadi,
tetapi juga bereaksi terhadap perubahan pada tekanan arteri
rerata.
■ Saraf-saraf baroreseptor berakhir di NTS dan melepaskan
glutamat. Neuron-neuron NTS berproyeksi ke CVLM dan
nukleus ambigus serta mengeluarkan glutamat. Neuron-
neuron CVLM berproyeksi ke RVLM dan melepaskan GABA.
Hal ini menyebabkan penurunan aktivitas simpatis dan
peningkatan aktivitas vagus (yi. refleks baroreseptor).
■ Pengaktifan kemoreseptor perifer di badan karotis dan aorta
akibat penurunan PaO2 atau peningkatan PaCO2 menyebab-
kan peningkatan vasokonstriksi. Perubahan frekuensi denyut
jantung bervariasi dan bergantung pada sejumlah faktor
termasuk perubahan pernapasan.
■ Selain berbagai masukan saraf, neuron-neuron RVLM juga
diaktifkan secara langsung oleh hipoksia dan hiper-kapnia.
■ Sebagian besar jaringan pembuluh darah memiliki
kemampuan intrinsik untuk bereaksi terhadap perubahan
tekanan darah dalam kisaran tertentu dengan mengubah
resistensi vaskular guna mempertahankan stabilitas aliran
darah. Sifat ini dikenal sebagai autoregulasi.
■ Faktor lokal seperti tegangan oksigen, pH, suhu, dan produk
metabolik ikut berperan dalam pengaturan pembuluh darah;
banyak di antaranya yang menyebabkan vasodilatasi untuk
memulihkan aliran darah.
■ Endotel merupakan sumber penting berbagai mediator
vasoaktif yang bekerja untuk menyebabkan kontraksi atau
relaksasi otot polos vaskular.
600 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
■ Liga mediator berbentuk gas—NO, CO, dan H2S— adalah
regulator penting dalam vasodilatasi.
■ Endotelin dan angiotensin II memicu vasokonstriksi dan
mungkin berperan dalam patogenesis beberapa bentuk
hipertensi.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Pilihlah satu jawaban terbaik untuk semua pertanyaan di
bawah ini, kecuali jika ada petunjuk lain.
1. Jika suatu feokromositoma (tumor medula adrenal) tiba-tiba
mengeluarkan epinefrin dalam jumlah besar ke dalam
sirkulasi, frekuensi denyut jantung pasien diperkirakan akan
A. meningkat, karena peningkatan tekanan darah merangsang
baroreseptor karotis dan aorta.
B. meningkat, karena epinefrin memiliki efek krono-tropik
langsung pada jantung.
C. meningkat, karena meningkatnya lepas-muatan tonus
parasimpatis ke jantung.
D. menurun, karena meningkatnya tekanan darah merangsang
baroreseptor karotis dan aorta.
E. menurun, karena meningkatnya lepas-muatan tonus
parasimpatis ke jantung.
2. Seorang pria 65 tahun sering mengalami serangan sinkop saat ia
bangun tidur pagi. Ia didiagnosis mengidap hipotensi ortostatik
karena malfungsi refleks baro-reseptornya. Pengaktifan refleks
baroreseptor.
A. terutama berperan dalam regulasi jangka-pendek tekanan
darah sistemik.
B. menyebabkan peningkatan frekuensi denyut jantung karena
inhibisi neuron motorik jantung vagus.
C. menghambat neuron-neuron CVLM.
D. merangsang neuron-neuron RVLM.
E. hanya terjadi pada saat tekanan darah sangat meningkat.
3. Seorang wanita 45 tahun memiliki tekanan darah 155/95 mm
Hg ketika ia berada di kamar praktik dokter untuk
pemeriksaan fisik. Ini adalah kali pertama ia menjumpai dokter
tersebut dan merupakan pemeriksaan fisik pertama dalam
lebih dari 10 tahun terakhir. Dokter menyarankan agar ia
mulai memantau tekanan darahnya di rumah. Aktivitas saraf
simpatis diperkirakan meningkat
A. Jika reseptor glutamat di NTS diaktifkan.
B. Jika reseptor GABA di RVLM diaktifkan.
C. Jika reseptor glutamat di CVLM diaktifkan.
D. Sewaktu stress.
E. Jika seseorang berubah posisi dari tegak menjadi berbaring.
4. Neurotransmiter mana yang sesuai dengan jalur saraf otonom?
A. GABA dilepaskan oleh neuron NTS yang berproyeksi
ke RVLM.
B. Glutamat dilepaskan oleh neuron CVLM yang
berproyeksi ke IML.
C. GABA dilepaskan oleh neuron NTS yang berproyeksi ke
nukleus ambigus.
D. GABA dilepaskan oleh neuron CVLM yang berproyeksi
ke RVLM.
E. Glutamat dilepaskan oleh neuron CVLM yang ber-
proyeks ke NTS.
5. Seorang wanita 53 tahun dengan penyakit paru kronik
mengalami kesulitan bernapas. Po2 dan Pco2 arterinya
masing-masing adalah 50 dan 60 mm Hg. Mana dari
pernyataan berikut yang tepat tentang kemoreseptor?
A. Kemoreseptor perifer sangat sensitif terhadap peningkatan
kecil Pco2 arteri.
B. Pengaktifan kemoreseptor arteri menyebabkan penurunan
tekanan arteri.
C. Kemoreseptor perifer terdapat di NTS.
D. Kemoreseptor perifer dapat diaktifkan oleh peningkatan
tekanan intrakranial yang mengurangi aliran darah di
medulla.
E. Kemoreseptor sentral diaktifkan oleh peningkatan pH
jaringan.
6. Seorang pria 55 tahun berobat ke dokter pribadinya dengan
keluhan disfungsi ereksi. Ia diberi resep Viagra, dan pada
pemeriksaan berikutnya, pria tersebut melaporkan bahwa
kemampuannya mempertahankan ereksi telah sangat membaik
dengan pengobatan tersebut. Mediator vasoaktif mana yang
efeknya meningkat pada pasien ini?
A. Histamin
B. Endotelin-1
C. Prostasiklin
D. Nitrogen monoksida
E. Peptida natriuretik atrium
REFERENSI BAB
Ahluwalia A, MacAllister RJ, Hobbs AJ: Vascular actions of
natriuretic peptides. Cyclic GMP-dependent and -independent
mechanisms. Basic Res Cardiol 2004;99:83.
Benarroch EE: Central Autonomic Network. Functional Organization
and Clinical Correlations. Futura Publishing, 1997.
Chapleau MW, Abboud F (editors): Neuro-cardiovascular regulation:
From molecules to man. Ann NY Acad Sci 2001;940.
Charkoudian N, Rabbitts JA: Sympathetic neural mechanisms in
human cardiovascular health and disease. Mayo Clinic Proc
2009;84:822.
de Burgh Daly M: Peripheral Arterial Chemoreceptors and
Respiratory-Cardiovascular Integration. Clarendon Press, 1997.
Haddy FJ, Vanhouttee PM, Feletou M: Role of potassium in
regulating blood flow and blood pressure. Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol 2006;290:R546.
Loewy AD, Spyer KM (editors): Central Regulation of Autonomic
Function. Oxford University Press, 1990.
Marshall JM: Peripheral chemoreceptors and cardiovascular
regulation. Physiol Rev 1994;74:543.
Paffett ML, Walker BR: Vascular adaptations to hypoxia: Molecular
and cellular mechanisms regulating vascular tone. Essays
Biochem 2007;43:105.
Ross B, McKendy K, Giaid A: Role of urotensin II in health
and disease. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol
2010;298:R1156.
Trouth CO, Millis RM, Kiwull-Schöne HF, Schläfke ME: Ventral
Brainstem Mechanisms and Control of Respiration and Blood
Pressure. Marcel Dekker, 1995.
 33
B A B

Sirkulasi Melalui
Daerah Khusus

T U J U A N
Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
■ Menjelaskan ciri-ciri khusus sirkulasi di otak, pembuluh koroher, kulit, dan janin,
serta bagaimana hal tersebut diatur.
■ Menjelaskan bagaimana cairan serebrospinal (CSS) terbentuk dan direabsorpsi,
dan perannya dalam melindungi otak dari cedera.
■ Memahami bagaimana sawar darah otak menghambat masuknya bahan-bahan
tertentu ke dalam otak.
■ Menjelaskan bagaimana kebutuhan oksigen miokardium yang sedang berkontraksi
dipenuhi oleh arteri-arteri koronaria, dan dampaknya jika mereka tersumbat.
■ Menyebutkan reaksi vaskular kulit dan refleks-refleks yang memerantarainya.
■ Memahami bagaimana janin mendapat oksigen dan nutrien in utero, dan proses-
proses sirkulasi yang diperlukan untuk transisi menuju kehidupan independen
setelah lahir.

PENDAHULUAN
Penyaluran darah yang keluar dari jantung (curah jantung)
ke berbagai bagian tubuh dalam keadaan istirahat pada
seorang pria normal diperlihatkan dalam Tabel 33-1.
Prinsip-prinsip umum yang dijelaskan di bab-bab
sebelumnya berlaku di seluruh bagian sirkulasi tersebut,
tetapi ada banyak organ yang pembuluh darahnya memiliki
keistimewaan tersendiri, yang penting bagi fungsi fisiologis-
nya. Sirkulasi portal di hipofisis anterior dibahas di Bab 18,
sirkulasi paru di Bab 35, sirkulasi ginjal di Bab 37, dan
sirkulasi daerah splanknikum, terutama usus dan hati, di
Bab 25 dan 28. Bab ini membahas sirkulasi khusus di otak,
jantung, kulit, serta plasenta dan janin.

SIRKULASI OTAK: GAMBARAN
ANATOMI
PEMBULUH
Aliran arteri utama ke otak manusia masuk melalui
empat arteri: dua arteri carotis interna dan dua arteri
vertebralis. Pada manusia, yang paling penting secara
kuantitatif adalah arteri carotis. Arteri vertebralis
menyatu membentuk arteri basilaris, kemudian arteri
basilaris dan carotis membentuk circulus Wilisi di bawah
hipotalamus. Circulus Wilisi merupakan tempat bermula-
nya enam pembuluh besar yang mendarahi korteks
serebrum. Bahan yang disuntikkan ke dalam salah satu
arteri carotis akan terdistribusi hampir secara eksklusif ke
hemisfer serebrum di sisi tersebut. Normalnya, aliran
tidak menyeberang ke sisi yang lain, mungkin karena tekanan
di kedua sisi seimbang. Bila tekanan tersebut tidak seimbang
sekalipun, kanal-kanal anastomosis di dalam circulus tidak
memungkinkan aliran yang deras. Sumbatan pada salah satu
arteri carotis, terutama pada orang lanjut usia, sering
menimbulkan gejala serius iskemia serebrum. Antar
pembuluh darah di otak memang terdapat anastomosis
prakapiler, tetapi aliran melalui pembuluh ini biasanya tidak
cukup untuk mempertahankan sirkulasi dan mencegah infark
apabila salah satu arteri cerebralis tersumbat.
Pada manusia, darah vena keluar dari otak melalui vena
profunda dan sinus dura terutama ke dalam vena jugularis
interna, walaupun sejumlah kecil darah vena juga mengalir
melalui plexus venosus ophtalmicus dan pterygoideus, vena
emisaria pada kulit kepala, dan turun ke sistem vena para-
vertebralis di dalam canalis spinalis.

601
602 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular

TABEL 33–1 Aliran darah dan konsumsi O2 dalam keadaan istirahat di berbagai organ pada seorang pria
dewasa berberat 63 kg dengan tekanan darah arteri rata-rata 90 mm Hg dan konsumsi O2 250 mL/mnt.
Konsumsi Resistensi
Aliran Darah Perbedaan Oksigen (satuan R) a Persentase dari Total
Oksigen
Mass mL/ mL/100 Arteriovena mL/ mL/100 per Curah Konsumsi
Regio (kg) mnt g/mnt (mL/L) mnt g/mnt Mutlak kg Jantung Oksigen

Hati 2,6 1500 57,7 34 51 2,0 3,6 9,4 27,8 20,4

Ginjal 0,3 1260 420,0 14 18 6,0 4,3 1,3 23,3 7,2

Otak 1,4 750 54,0 62 46 3,3 7,2 10,1 13,9 18,4

Kulit 3,6 462 12,8 25 12 0,3 11,7 42,1 8,6 4,8

Otot rangka 31,0 840 2,7 60 50 0,2 6,4 198,4 15,6 20,0

Otot jantung 0,3 250 84,0 114 29 9,7 21,4 6,4 4,7 11,6
Bagian tubuh yang lain 23,8 336 1,4 129 44 0,2 16,1 383,2 6,2 17,6

Seluruh tubuh 63,0 5400 8,6 46 250 0,4 1,0 63,0 100,0 100,0
aSatuan R adalah tekanan (mm Hg) dibagi dengan aliran darah (mL/dtk).
Disalin, dengan izin, dari Bard P (editor): MedicalPhysiology, 11th ed. Mosby, 1961.

Pembuluh-pembuluh otak memiliki sejumlah ciri anatomi
yang khas. Dinding kapiler plexus choroideus memiliki celah
antar sel endotel, tetapi sel-sel epitel choroid yang berbatasan
dengan cairan serebrospinalis (CSS) berhubungan satu sama
lain melalui taut kedap (tight junction). Kapiler di dalam otak
mirip dengan kapiler tidak berpori di otot dan bagian tubuh
lain (lihat Bab 31), tetapi kapiler otak memiliki taut-taut
kedap antar sel endotel yang membatasi lewatnya bahan-
bahan melalui jalur paraselular. Selain itu, vesikel di
sitoplasma sel endotel otak relatif lebih sedikit, dengan
sejumlah kecil transpor vesikular. Namun, di sel kapiler
terdapat banyak sistem transpor. Kapiler otak dikelilingi oleh
ujung-ujung kaki (endfeet) astrosit (Gambar 33-1). Ujung
kaki ini melekat erat ke lamina basalis kapiler, tetapi tidak
menutupi seluruh dinding kapiler, dan membentuk celah
sekitar 20 nm antara ujung-ujung kaki (Gambar 33-2).
Namun, ujung kaki mendorong terbentuknya taut kedap di
kapiler (lihat Bab 31). Protoplasma astrosit juga ditemukan
di sekitar sinaps, tempat protoplasma tersebut tampaknya
memisahkan masing-masing sinaps di otak satu sama lain.

Nukleus Mitokondria

1
2

4 Difusi bahan
larut lemak, transpor Glukosa,
yang diperantarai dll.
oleh pembawa

Ujung-kaki
3
sel glia

Taut kedap

GAMBAR 33-1 Hubungan astrosit fibrosa (3) dengan sebuah
kapiler (2) dan neuron (4) di otak. Ujung-kaki (endfeet) prosesus
astrosit membentuk suatu membran diskontinu yang membungkus
kapiler (1). Prosesus astrosit juga membungkus neuron. (Diadaptasikan
dari Krstic RV: Die Gewebe des Menschen und der Saugetiere. Springer, 1978).
GAMBAR 33-2 Transpor menembus kapiler otak. Hanya bahan
larut-lemak bebas yang dapat berpindah secara pasif menembus sel
endotel. Bahan larut air, seperti glukosa, memerlukan mekanisme
pengangkutan aktif. Protein dan lemak terikat-protein tidak dapat
menembus.
 BAB 33 Sirkulasi Melalui Daerah Khusus 603

PERSARAFAN TABLE 33–2 Concentration of various substances in

human CSF and plasma.
Ada tiga sistem saraf yang mempersarafi pembuluh darah
otak. Badan sel neuron simpatis pascaganglion terletak di Ratio CSF/
ganglion cervicalis superior, dan ujung-ujungnya Satuan CSS Plasma Plasma
mengandung norepinefrin. Banyak yang juga mengandung Na+ (meq/kg 147,0 150,0 0,98
neuropeptida Y. Neuron kolinergik yang mungkin berasal H2O)
dari ganglion sfenopalatinum juga mempersarafi pembuluh- K+ (meq/kg 2,9 4,6 0,62
pembuluh otak, sedangkan neuron kolinergik pascaganglion H2O)
pada pembuluh darah mengandung asetilkolin. Banyak yang
Mg2+ (meq/kg 2,2 1,6 1,39
juga mengandung vasoactive intestinal peptide (VIP) dan
H2O)
peptide histidyl methionine (PHM-27) (lihat Bab 7). Saraf-
saraf ini berujung terutama di arteri-arteri besar. Saraf-saraf Ca2+ (meq/kg 2,3 4,7 0,49
sensorik ditemukan di arteri yang letaknya lebih distal. H2O)
Badan sel-sel saraf tersebut terletak di ganglion trigeminus Cl– (meq/kg 113,0 99,0 1,14
dan mengandung substansi P, neurokinin A, dan calcitonin H2O)
gene-related peptide (CGRP). Substansi P, CGRP, VIP, dan HCO3– (meq/L) 25,1 24,8 1,01
PHM-27 menyebabkan vasodilatasi, sedangkan neuropeptida
Y merupakan suatu vasokonstriktor. Sentuhan atau tarikan PCO2 (mm Hg) 50,2 39,5 1,28
pada pembuluh darah otak menimbulkan nyeri. pH 7,33 7,40 ...

CAIRAN SEREBROSPINALIS Osmolalitas (mosm/kg

H2O)
289,0 289,0 1,00

PEMBENTUKAN & PENYERAPAN Protein (mg/dL) 20,0 6000,0 0,003

Cairan serebrospinalis (CSS) mengisi ventrikel dan ruang Glukosa (mg/dL) 64,0 100,0 0,64
subaraknoid. Pada manusia, volume CSS adalah sekitar 150 P inorganlk (mg/dL) 3,4 4,7 0,73
mL dan kecepatan produksinya adalah sekitar 550 mL/hari.
Urea (mg/dL) 12,0 15,0 0,80
Dengan demikian, CSS mengalami pertukaran sekitar 3,7 kali
sehari. Melalui percobaan hewan, diperkirakan bahwa 50-70% Kreatinin (mg/dL) 1,5 1,2 1,25
CSS dibentuk di plexus choroideus dan sisanya dibentuk di Asam urat (mg/dL) 1,5 5,0 0,30
sekitar pembuluh darah dan di sepanjang dinding ventrikel.
Hal yang sama diperkirakan terjadi pada manusia. CSS dalam Kolesterol (mg/dL) 0,2 175,0 0,001
ventrikel mengalir melalui foramen Magendie dan Luschka
menuju ruang subarachnoid dan diserap melalui villi kanal di membran apikal sel epitel. Perpindahan air untuk
arachnoidalis ke dalam vena, terutama sinus venosus menyeimbangkan gradien osmotik berlangsung melalui akua-
cerebralis. Villi terdiri dari tonjolan-tonjolan membran porin. Komposisi CSS (Tabel 32-2) pada dasarnya sama
araknoid dan endotel sinus yang menyatu ke dalam sinus dengan komposisi CES otak, yang pada manusia hidup
venosus. Villi serupa yang lebih kecil menonjol ke dalam vena merupakan 15% bagian volume otak. Pada orang dewasa,
di sekitar jaras saraf spinalis. Tonjolan-tonjolan ini mungkin tampaknya terdapat komunikasi bebas antara cairan inter-
berperan mengalirkan CSS ke dalam vena melalui proses yang stisial otak dan CSS, walaupun jarak difusi beberapa bagian
dikenal sebagai bulk flow, yang bersifat satu arah. Namun, otak ke CSS cukup jauh. Akibatnya, agar dicapai keseimbang-
studi-studi terbaru mengisyaratkankan bahwa jalur reabsorpsi an diperlukan waktu yang cukup lama, dan daerahdaerah
CSS ke dalam aliran darah yang lebih penting pada keadaan tertentu di otak mungkin memiliki lingkungan mikro ekstrasel
sehat adalah melalui lempeng cribriformis di atas hidung dan yang berbeda dengan CSS secara transien.
kemudian ke pembuluh limfe servikalis, paling tidak pada Tekanan CSS lumbal dalam keadaan normal adalah
hewan. Namun, reabsorpsi melalui katup satu arah (yang 70-180 mm H2O. Sampai tekanan jauh di atas rentang ini,
dasar strukturalnya belum jelas) di villi arachnoidalis kecepatan pembentukan CSS tidak bergantung pada tekanan
menunjuk-kan peran yang lebih besar jika tekanan CSS intra-ventrikel. Namun, penyerapannya sebanding dengan
meningkat. Demikian juga, ketika CSS tertimbun secara tekanan (Gambar 33-3). Pada tekanan 112 mm H2O, yang
abnormal, plexus choroideus dan pembuluh-pembuluh mikro merupakan tekanan rata-rata CSS normal, filtrasi dan absorpsi
otak mungkin mengekspresikan kanal air akuaporin sebagai seimbang. Di bawah tekanan sekitar 68 mm H2O, absorpsi
adaptasi kompensatorik. terhenti. Apabila kapasitas reabsorpsi villi arachnoid menurun,
CSS dibentuk secara terus-menerus oleh plexus akan terjadi penimbunan cairan dalam jumlah banyak (hidro-
choroideus melalui dua tahap. Pertama, plasma disaring sefalus eksternus, hidrosefalus komunikans). Penimbunan
secara pasif menembus endotel kapiler koroidalis. cairan juga terjadi di proksimal sumbatan dan menyebabkan
Kemudian, terjadi sekresi air dan ion-ion melewati epitel pelebaran ventrikel apabila foramen Luschka dan Magendie
koroidalis untuk mengatur komposisi dan kuantitas CSS. Ion tersumbat atau terdapat obstruksi dalam sistem ventrikel
bikarbonat, klorida, dan kalium masuk ke CSS melalui kanal- (hidrosefalus internus, hidrosefalus non-komunikans).
604 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
1,6
1,2
Aliran (mL/mnt)
0,8
Pe
0,4
0 Arachnoidea
0 68 100 112 200
Tekanan keluar (mm CSS)
GAMBAR 33-3 Pembentukan dan penyerapan CSS manusia
pada berbagai tekanan CSS. Perhatikan bahwa pada 112 mm CSS,
pembentukan dan penyerapan seimbang, dan pada 68 mm CSS,
penyerapan nol. (Dimodifikasi dan disalin, dengan izin, dari Cutler RWP et al:
Formation and absorption of cerebrospinal fluid in man. Brain 1968;91:707.)
FUNGSI PROTEKTIF
Peran CSS (dan meningen) yang paling penting adalah untuk
melindungi otak. Lapisan dura melekat erat ke tulang. Dalam
keadaan normal tidak terdapat “ruang subdural”, dengan
araknoid melekat pada dura oleh adanya tegangan permukaan
lapisan tipis cairan yang terdapat di antara kedua membran
tersebut. Seperti diperlihatkan dalam Gambar 33-4, otak sendiri
disokong di dalam araknoid oleh pembuluh-pembuluh darah
dan radiks saraf, serta oleh sejumlah jaringan fibrosa halus
trabekula araknoidalis. Di udara, otak memiliki berat sekitar
1400 gram, tetapi di dalam “air tempatnya terendam” (CSS),
berat bersih otak hanya 50 gram. Daya apung otak di dalam
CSS, memungkinkan perlekatan otak yang relatif lemah tetap
dapat menyangga otak dengan sangat efektif. Apabila kepala
mendapat benturan, araknoid bergeserterhadap dura dan otak
bergerak, tetapi gerakan tersebut dengan lembut dihentikan
oleh bantalan CSS dan oleh trabekula araknoidalis.
Nyeri yang timbul akibat defisiensi cairan spinal meng-
gambarkan betapa pentingnya CSS untuk menopang otak.
Pengeluaran CSS selama pungsi lumbal dapat menimbulkan
nyeri kepala hebat setelah cairan dikeluarkan, karena otak
hanya ditopang oleh pembuluh dan akar saraf, dan traksi
terhadap struktur-struktur tersebut merangsang serat nyeri.
Nyeri dapat dihilangkan dengan menyuntikkan cairan salin
isotonik steril intratekal.
CEDERA KEPALA
Tanpa perlindungan cairan spinal dan meningen, otak
mungkin tidak akan tahan terhadap trauma bahkan yang
paling ringan sekalipun dalam kehidupan sehari-hari; tetapi
dengan adanya proteksi di atas, diperlukan benturan yang
relatif kuat untuk dapat menimbulkan kerusakan serebrum.
Kerusakan otak paling sering jika terjadi fraktur tengkorak dan
tulang terdorong masuk ke dalam jaringan saraf (fraktur
tengkorak depresi/cekung), bila otak bergerak cukup jauh
sehingga merobek vena-vena halus yang menjembatani korteks
dan tulang, atau bila otak dipercepat oleh benturan di kepala
sehingga terdorong ke tengkorak atau tentorium di titik yang
berlawanan dengan tempat pukulan (cedera countrecoup).
Lamina externa
calvaria
Os trabecularis
n (diploe)
pa
ra
nye Lamina interna
calvaria
Dura mater
Pembukaan Ruang
subdural
(potensial)
Ruang
subarachnoid
Trabekula
arachnoid
Arteri
Pia mater
Ruang
perivaskular
Otak
GAMBAR 33-4 Membran-membran di otak, yang memper-
lihatkan hubungannya dengan tengkorak dan jaringan otak. (Disalin
ulang, dengan izin, dari Young B, Heath JW. Wheater's Functional Histology. 4th ed.
Churchill Livingstone, 2000.)
SAWAR DARAH-OTAK
Pada orang dewasa, taut-taut kedap antara sel-sel endotel
kapiler di otak dan antara sel-sel epitel di plexus choroideus
secara efektif mencegah protein masuk ke dalam otak dan
juga memperlambat penetrasi molekul-molekul yang lebih
kecil. Salah satu contohnya adalah penetrasi urea yang
lambat (Gambar 33-5). Pertukaran zat terbatas yang unik ke
dalam otak ini disebut sebagai sawar darah-otak (blood-brain
barrier), yaitu istilah yang paling sering digunakan untuk
menyebut sawar ini secara keseluruhan dan khususnya sawar
di epitel choroideus antara darah dan CSS.
Difusi pasif melalui kapiler-kapiler serebrum yang kedap
sangat terbatas, dan transpor vesikular yang terjadi hanya
sedikit. Namun, di kapiler serebrum banyak dijumpai sistem
transportasi yang diperantarai oleh pembawa (carrier-
mediated). Sistem ini membawa bahan-bahan keluar atau
masuk otak, meskipun pergerakan keluar dari otak biasanya
lebih mudah dibanding pergerakan masuk.
PENETRASI BAHAN KE DALAM OTAK
Air, CO2, dan O2 dapat menembus otak dengan mudah.
Demikian juga hormon-hormon steroid larut lemak dalam
bentuk bebas, sedangkan hormon yang terikat ke protein
dan semua protein dan polipeptida pada umumnya tidak

1,0
0,8
Konsentrasi
0,6
0,4
Jaringan
Plasma
0,2
0 pembuluh mikro
30 60 90 120
Menit setelah permulaan infus
GAMBAR 33-5 Penetrasi urea ke dalam otot, otak, dan CSS.
Urea diberikan melalui infus konstan.
mudah menembus otak. Penetrasi pasif CO2 yang cepat,
berlawanan dengan penetrasi H+ dan HCO3− yang terbatas,
dan hal ini penting secara fisiologis dalam pengaturan
pernapasan (lihat Bab 35).
Glukosa adalah sumber energi akhir utama bagi sel-sel
saraf. Difusi glukosa menembus sawar darah-otak berlangsung
lambat, tetapi kecepatan pengangkutan ke dalam CSS sangat
tinggi berkat adanya pengangkut-pengangkut khusus,
termasuk pengangkut glukosa GLUT 1. Otak memiliki dua
bentuk GLUT 1: GLUT 1 55K dan GLUT 1 45K. Keduanya
disandikan oleh gen yang sama, tetapi tingkat glikosilasinya
berbeda. GLUT 1 55K terdapat dalam konsentrasi tinggi di
kapiler otak (Gambar 33-6). Bayi dengan defisiensi GLUT 1
kongenital memperlihatkan penurunan kadar glukosa CSS
walaupun glukosa plasmanya normal, dan mereka mengalami
kejang serta perlambatan perkembangan. Selain itu, di sawar
darah-otak terdapat pengangkut untuk hormon tiroid,
beberapa asam organik, kolin, prekursor asam nukleat, dan
asam-asam amino netral, basa, dan asam.
Berbagai obat dan peptida sebenarnya menembus
kapiler serebrum tetapi segera diangkut kembali ke dalam
darah oleh suatu transporter obat non-spesifik di membran
apikal sel endotel. Transporter P-glikoprotein ini adalah
anggota dari famili adenosine triphosphate (ATP)-binding
cassette yang mengangkut berbagai protein dan lemak
menembus membran sel (lihat Bab 2). Pada mencit yang
tidak memiliki transporter ini, proporsi berbagai obat
kemoterapi, analgesik, dan peptida opioid yang diberikan
secara sistemik di otak jauh lebih besar daripada hewan
kontrol. Jika dapat diciptakan bahan farmakologik yang
menghambat pengangkut ini, maka bahan tersebut akan
bermanfaat dalam pengobatan tumor otak dan penyakit
susunan saraf pusat (SSP) lain mengingat obat sulit
dimasukkan dalam jumlah memadai ke dalam otak.
BAB 33 Sirkulasi Melalui Daerah Khusus 605
Otot GLUT 3
Oligodendroglia
Otak GLUT 1 55K
GLUT 1 45K
CSS
GLUT 5
Astroglia
GLUT 1
Sel 55K GLUT 1
endotel 45K
Neuron
Mikroglia
Lumen
150 180
GLUT 3
GLUT 5
GAMBAR 33-6 Penempatan berbagai pengangkut GLUT di otak.
(Disalin, dengan izin, dari Maher F, Vannucci SJ, Simpson IA: Glucose transporter
proteins in brain. FASEB J1994;8:1003).
ORGAN SIRKUMVENTRIKEL
Apabila suatu zat warna yang berikatan dengan protein di
plasma disuntikkan, zat ini akan mewarnai banyak jaringan
tetapi menyisakan sebagian besar otak. Meski demikian, zat
akan mewarnai 4 daerah kecil di dalam atau dekat batang
otak. Daerah-daerah tersebut adalah (1) hipofisis posterior
(neurohipofisis) dan bagian yang berdekatan dengan sisi
ventral eminensia mediana hipotalamus, (2) area postrema,
(3) organum vaskulosum lamina terminalis (OVLT, celah
supraoptik), dan (4) organ subforniks (SFO).
Secara kolektif, daerah-daerah ini disebut organ sirkum-
ventrikel (Gambar 33–7). Semua daerah ini mengandung
kapiler berpori, dan berdasarkan permeabilitasnya mereka
dikatakan berada “di luar sawar darah-otak.” Sebagian organ
sirkumventrikel berfungsi sebagai organ neurohemal, yaitu
tempat masuknya polipeptida yang disekresikan oleh neuron
ke dalam sirkulasi. Sebagian lain mengandung reseptor untuk
berbagai peptida dan bahan lain, serta berfungsi sebagai zona
kemoreseptor, tempat zat yang beredar dapat mencetuskan
perubahan fungsi otak tanpa menembus sawar darah-otak.
Sebagai contoh, area postrema adalah zona pemicu
kemoreseptor (chemoreceptor trigger zone) yang mencetuskan
muntah sebagai respons terhadap perubahan-perubahan
kimiawi dalam plasma (lihat Bab 27). Daerah ini juga berperan
mengontrol sistem kardiovaskular, dan pada banyak spesies
angiotensin II dalam darah bekerja pada area postrema untuk
mencetuskan peningkatan tekanan darah melalui aktivitas
saraf. Angiotensin II juga bekerja pada SFO dan mungkin
pada OVLT untuk meningkatan masukan air. Selain itu,
OVLT tampaknya merupakan tempat osmoreseptor yang
mengontrol sekresi vasopresin (lihat Bab 38), dan bukti
menunjukkan bahwa interleukin-1 (IL-1) dalam darah
menimbulkan demam dengan bekerja pada OVLT.
Organ subkomisura (Gambar 33-7) berkaitan erat
dengan kelenjar pineal dan secara histologis mirip dengan
606 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
SFO
SCO PI
OVLT
NH
AP
Gambar 33-7 Organ-organ sirkumventrikular. Neurohipofisis (NH),
organum vasculosum of the lamina terminalis (OVLT), organ subforniks
(SFO), dan area postrema (AP) terlihat digambarkan dalam potongan
sagital otak manusia. Pl, pineal; SCO, organ subkomisura.
organ sirkumventrikel. Namun, organ ini tidak memiliki
kapiler berpori, kurang permeabel, dan fungsinya belum
jelas. Sebaliknya, pineal dan hipofisis anterior memiliki
kapiler berpori dan terletak di luar sawar darah-otak, tetapi
keduanya adalah organ endokrin dan bukan bagian dari otak.
FUNGSI SAWAR
DARAH-OTAK
Sawar darah-otak berupaya mempertahankan agar
lingkungan neuron di susunan saraf pusat tetap konstan
(lihat Boks Klinis 33-1). Perubahan sedikit saja dalam
konsentrasi K+, Ca2+, Mg2+, H+, dan ion lain akan
menimbulkan konsekuensi yang luas. Sifat komposisi CES
yang konstan di seluruh bagian tubuh dipertahankan oleh
beberapa mekanisme ho-meostatik (lihat Bab 1 dan 38),
tetapi karena tingginya kepekaan neuron korteks terhadap
perubahan ion, tidaklah mengherankan jika timbul
pertahanan lain yang melindungi neuron-neuron tersebut.
Fungsi lain sawar darah-otak adalah melindungi otak dari
toksin endogen dan eksogen dalam darah dan mencegah
lolosnya neurotransmiter ke dalam sirkulasi umum.
PERKEMBANGAN SAWAR
DARAH-OTAK
Pada hewan percobaan, banyak molekul kecil yang lebih
mudah menembus otak pada masa janin dan neonatus
dibandingkan pada orang dewasa. Berdasarkan hal ini, sering
dikatakan bahwa sawar darah-otak masih belum matang saat
lahir. Manusia lebih matang saat lahir daripada tikus dan
BOKS KLINIS 33-1
Dampak Klinis Sawar Darah
Otak
Dokter harus mengetahui seberapa besar suatu obat dapat
menembus otak untuk mengobati penyakit susunan saraf
dengan cerdik. Contoh kaitannya dalam klinis adalah bahwa
dopamin dan serotonin sangat sedikit menembus otak,
tetapi prekursor-prekursor asamnya, masing-masing L-dopa
dan 5-hidroksitriptofan, relatif mudah masuk (lihat Bab 7
dan 12). Perhatian klinis penting lainnya adalah bahwa
sawar darah-otak cenderung rusak di daerah-daerah otak
yang terinfeksi atau mengalami cedera. Tumor membentuk
pembuluh-pembuluh baru, dan kapiler yang terbentuk tidak
berhubungan dengan astrosit normal. Dengan demikian,
tidak terdapat taut-kedap, dan pembuluh-pembuluh
tersebut bahkan mungkin berpori. Tidak adanya sawar ini
membantu mengidentifikasi letak tumor; zat-zat seperti
albumin yang dilabel iodium radioaktif dapat menembus
jaringan otak normal dengan sangat lambat, tetapi bahan
ini masuk ke dalam jaringan tumor sehingga tumor tampak
menonjol sebagai sebuah pulau radioaktivitas yang
dikelilingi jaringan otak normal. Sawar darah-otak juga
dapat terganggu secara temporer oleh peningkatan
tekanan darah yang mencolok secara tiba-tiba atau oleh
penyuntikan cairan hipertonik intravena.
berbagai hewan percobaan lainnya, dan data terperinci
mengenai permeabilitas pasif sawar darah-otak manusia
tidak tersedia. Namun, bayi yang mengalami ikterus berat
dengan kadar bilirubin bebas plasma yang tinggi dan sistem
pengkonjugasi bilirubin hati yang imatur, bilirubin bentuk
bebas masuk ke otak dan, apabila terjadi asfiksia, akan
merusak ganglia basalis (kernikterus). Hal serupa yang
terjadi pada masa kehidupan lebih lanjut adalah sindrom
Crigler-Najjar, yang pengidapnya mengalami defisiensi
kongenital glukuronil transferase. Para pengidap sindrom ini
memiliki kadar bilirubin yang sangat tinggi di dalam darah
dan mengalami ensefalopati. Pada keadaan-keadaan lain,
kadar bilirubin bebas umumnya tidak cukup tinggi untuk
menimbulkan kerusakan otak.
ALIRAN DARAH OTAK &
PENGATURANNYA
METODE KETY
Menurut prinsip Fick (lihat Bab 30), aliran darah di suatu
organ dapat diukur dengan menentukan jumlah suatu bahan
(Qx) yang dikeluarkan dari aliran darah oleh organ per
satuan waktu dan membaginya dengan selisih antara

Tekanan Kranium
intrakranium
Brain, spinal
cord, and
Konstriksi
spinal fluid
dan dilatasi
lokal
arteriol
serebrum
Tekanan arteri rerata
pada tingkat otak
Kekentalan darah
Tekanan vena rerata Kolumna
pada tingkat otak vertebralis
GAMBAR 33-8 Diagram ringkasan faktor-faktor yang
memengaruhi aliran darah serebrum.
konsentrasi bahan dalam darah arteri dan konsentrasi dalam
darah vena dari organ ([Ax]-[Vx]). Sehingga:
Qx
Aliran darah otak (CBF) = ________
[Ax] – [Vx]
Hal ini dapat diterapkan secara klinis, dengan meng-
gunakan dinitrogen monoksida (N2O) inhalasi (metode
Kety). Aliran darah otak rerata pada orang dewasa muda
adalah 34 mL/100 g/mnt. Berat rerata otak manusia dewasa
adalah sekitar 1400 g, sehingga aliran untuk seluruh otak
adalah 756 mL/mnt. Perlu dicatat bahwa metode Kety
menghasilkan nilai rerata untuk daerah-daerah otak yang
diperfusi; metode ini tidak memberi informasi mengenai
selisih aliran darah setempat; dan metode ini hanya
mengukur aliran ke bagian-bagian otak yang mendapat
perfusi. Apabila aliran darah ke suatu bagian otak tersumbat,
aliran yang diukur tidak berubah, karena daerah yang tidak
mendapat perfusi tidak menyerap N2O.
Meskipun aliran darah otak lokal dapat sangat
berfluktuasi akibat aktivitas saraf, tetapi sirkulasi otak diatur
sedemikian rupa sehingga aliran darah total tetap konstan.
Faktor-faktor yang berperan dalam mengatur aliran tersebut
terangkum dalam Gambar 33–8.
PERAN TEKANAN
INTRAKRANIUM
Pada orang dewasa, otak, medula spinalis, dan cairan spinal
terbungkus bersama pembuluh-pembuluh otak, dalam suatu
wadah tulang yang kaku. Cavum cranii normal berisi otak
yang beratnya sekitar 1400 g, 75 mL darah, dan 75 mL cairan
spinal. Karena jaringan otak dan cairan spinal pada dasarnya
tidak dapat dimampatkan (incompressible), volume darah,
cairan spinal, dan otak di kranium harus relatif konstan setiap
saat (doktrin Monro-Kellie). Hal yang lebih penting, pem-
buluh otak akan tertekan jika tekanan intrakranial meningkat.
Perubahan pada tekanan vena akan segera menyebabkan
perubahan serupa dalam tekanan intrakranial. Karena itu,
peningkatan tekanan vena menurunkan aliran darah otak,
baik dengan mengurangi tekanan perfusi efektif maupun
BAB 33 Sirkulasi Melalui Daerah Khusus 607
100
CBF
50
70 140
Tekanan arteri (mm Hg)
GAMBAR 33-9 Autoregulasi aliran darah serebrum (CBF) dalam
keadaan keseimbangan dinamis. Garis biru memperlihatkan
perubahan yang ditimbulkan akibat stimulasi simpatis selama
autoregulasi.
dengan menekan pembuluh otak. Hubungan ini membantu
mengompensasi perubahan tekanan darah arteri di kepala.
Contohnya, jika tubuh mengalami akselerasi ke atas (g positif),
darah bergerak ke arah kaki dan tekanan arteri di kepala
menurun. Namun, tekanan vena dan tekanan intrakranial juga
turun, sehingga tekanan pada pembuluh berkurang dan aliran
darah tidak terlalu terganggu dibandingkan bila hal ini tidak
terjadi. Sebaliknya, selama percepatan ke arah bawah, gaya
yang bekerja ke arah kepala (g negatif) meningkatkan tekanan
arteri di kepala, tetapi tekanan intrakranial juga meningkat
sehingga pembuluh dapat dijaga dan tidak pecah. Pembuluh-
pembuluh di otak dilindungi selama mengejan saat defekasi
atau melahirkan dengan cara yang sama.
AUTOREGULASI
Sama seperti jaringan vaskular lain, autoregulasi sangat
menonjol di otak (Gambar 33-9). Proses ini mempertahan-
kan aliran ke berbagai jaringan agar relatif konstan meskipun
tekanan perfusi berubah-ubah, dan dibahas dalam Bab 31. Di
otak, autoregulasi mempertahankan aliran darah otak
normal pada tekanan arteri 65—140 mmHg.
PERAN SARAF VASOMOTOR &
SENSORIK
Persarafan pembuluh-pembuluh besar di otak oleh saraf pa-
rasimpatis dan simpatis pascaganglion serta persarafan distal
tambahan oleh saraf sensorik telah dijelaskan di atas. Saraf-
saraf ini juga dapat memodulasi tonus secara tidak langsung,
dengan melepaskan zat-zat parakrin dari astrosit. Meski
demikian, peran pasti saraf-saraf ini masih diper-debatkan.
Ada perdebatan bahwa lepas-muatan noradre-nergik terjadi
ketika tekanan darah sangat meningkat. Hal ini menurunkan
peningkatan pasif aliran darah dan membantu melindungi
sawar darah-otak dari kerusakan yang akan terjadi
seandainya mekanisme ini tidak ada (lihat atas). Karena itu,
lepas-muatan vasomotor memengaruhi auto-regulasi. Pada
perangsangan simpatis, bagian mendatar (aliran konstan;
plateau) pada kurva tekanan-aliran meluas ke kanan
(Gambar 33-9); yi, dapat terjadi peningkatan tekanan yang
lebih besar tanpa peningkatan aliran. Di pihak lain,
vasodilator hidralazin dan inhibitor angiotensin converting
608 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
GAMBAR 33-10 Aktivitas pada otak manusia di lima ketinggian horizontal yang berbeda sementara subjek menyebutkan kata kerja yang
sesuai untuk setiap kata benda yang diberikan oleh pemeriksa. Tugas mental ini mengaktifkan korteks frontalis (potongan 1-4), girus cinguli
anterior (potongan 1), dan lobus temporalis posterior (potongan 3) di sisi kiri dan cerebellum (potongan 4 dan 5) di sisi kanan. Warna ungu muda,
pengaktifan sedang; warna ungu tua, pengaktifan kuat. (Didasarkan pada pemindaian PET dalam Posner Ml, Raichle ME: Images of Mind. Scientific American Library,
1994).
enzyme (ACE) kaptopril mengurangi panjang bagian datar
tersebut. Keterkaitan saraf-pembuluh ini mungkin berperan
menyesuaikan perfusi sebagai respons terhadap perubahan
aktivitas otak (lihat bawah).
ALIRAN DARAH DI BERBAGAI
BAGIAN OTAK
Kemajuan besar dalam beberapa dekade terakhir adalah
dikembangkannya teknik-teknik untuk memantau aliran darah
regional pada manusia hidup dalam keadaan sadar. Di antara
metode tersebut yang paling bermanfaat adalah positron emission
tomography (PET) dan teknik-teknik terkait yang menggunakan
radioisotop kerja singkat untuk melabel suatu senyawa, yang
kemudian disuntikkan. Masuknya dan bersih-an perunut
dipantau oleh serangkaian detektor kelipan yang dipasang di
kepala. Karena aliran darah berkaitan erat dengan metabolisme
otak, maka penyerapan lokal 2-deoksiglukosa juga merupakan
indeks aliran darah yang baik (lihat bawah dan Bab 1). Apabila 2-
deoksiglukosa dilabel dengan pemancar positron (positron
emitter) yang memiliki waktu paruh singkat misalnya 18F 11O,
dan 15O, konsentrasinya di setiap bagian otak dapat dipantau.
Teknik lain yang bermanfaat adalah magnetic resonance
imaging (MRI). Dasar pemeriksaan MRI adalah pendeteksian
sinyal yang dipantulkan dari berbagai jaringan dalam suatu
medan magnet. Functional magnetic resonance imaging (fMRI)
mengukur jumlah darah di suatu jaringan. Pada saat neuron
menjadi aktif, peningkatan lepas-muatan yang terjadi akan
mengubah potensial medan lokal. Suatu mekanisme yang belum
dipahami kemudian memicu peningkatan aliran darah dan
oksigen lokal. Peningkatan darah beroksigen ini dideteksi oleh
fMRI. Pemindaian dengan PET dapat digunakan untuk
mengukur tidak saja aliran darah, tetapi juga konsentrasi
molekul, seperti dopamin, di berbagai bagian otak yang hidup.
Di pihak lain, fMRI tidak melibatkan penggunaan radioaktivitas.
Karena itu, fMRI dapat digunakan berkali-kali untuk mengukur
perubahan aliran darah regional pada seorang pasien.
Pada manusia dalam keadaan istirahat, aliran darah rerata
dalam substansia grisea adalah 69 mL/100 g/mnt dibandingkan
dengan 28 mL/100 g/mnt dalam substansia alba. Ciri utama
fungsi otak adalah bervariasinya aliran darah lokal seiring
dengan perubahan aktivitas otak. Salah satu contohnya
diperlihatkan pada Gambar 33-10. Pada subjek yang sadar
tetapi dalam keadaan istirahat, aliran darah paling banyak
terdapat di regio pramotorik dan frontalis. Ini adalah bagian
otak yang dianggap berperan menguraikan kode dan
menganalisis masukan aferen serta dalam aktivitas intelektual.
Selama gerakan mengepal tangan kanan secara volunter, aliran
darah meningkat di daerah tangan di korteks motorik kiri dan
daerah sensorik terkait di girus postsentralis. Apabila gerakan
yang dilakukan bersifat berurutan, aliran darah di daerah
motorik suplementer juga meningkat. Saat subjek berbicara,
terjadi peningkatan bilateral aliran darah di daerah sensorik
dan motorik wajah, lidah, dan mulut, serta di korteks
premotorik di hemisfer kategoris (biasanya kiri). Apabila
pembicaraan bersifat stereotipikal, maka daerah Broca dan
Wernicke tidak memperlihatkan peningkatan aliran, tetapi
apabila pembicaraan bersifat kreatif, yaitu apabila melibatkan
ide-ide, maka terjadi peningkatan aliran di kedua daerah
tersebut. Kegiatan membaca menyebabkan peningkatan aliran
darah yang luas. Memecahkan masalah, berpikir, dan
merancang gerakan tanpa melakukannya menyebabkan
peningkatan di daerah-daerah tertentu di korteks pramotorik
dan frontalis. Saat mengantisipasi suatu tugas kognitif, banyak
daerah otak (yang akan diaktifkan selama tugas tersebut) telah
mengalami pengaktifan, seakan-akan otak membentuk model
internal mengenai tugas yang akan dilakukan. Pada orang
Kihan, aliran darah ke hemisfer kiri lebih besar apabila sedang
melakukan tugas-tugas verbal, tetapi apabila sedang
melakukan tugas-tugas spatial, aliran darah ke hemisfer kanan
yang lebih besar (lihat Boks Klinis 33-2).
METABOLISME OTAK &
KEBUTUHAN OKSIGEN
PENYERAPAN & PELEPASAN
BERBAGAI BAHAN OLEH OTAK
Apabila aliran darah serebral diketahui, maka kita dapat
menghitung konsumsi atau produksi O2, CO2, glukosa,
atau semua zat yang terdapat dalam aliran darah dengan
mengalikan aliran darah serebral dengan selisih antara
konsentrasi zat dalam darah arteri dan konsentrasinya
dalam darah vena serebral (Tabel 33-3). Apabila dihitung

BOKS KLINIS 33-2
Perubahan Aliran Darah Otak pada Penyakit
Beberapa penyakit sekarang diketahui menyebabkan
perubahan aliran darah lokal atau umum, hal ini terungkap
melalui pemindaian PET dan fMRI. Misalnya, fokus-fokus
epilepsi menjadi hiperemis selama serangan kejang,
sedangkan aliran di bagian-bagian otak lain berkurang. Di
antara serangan kejang, aliran darah ke fokus yang
menimbulkan kejang kadang berkurang. Aliran darah
parieto-oksipital menurun pada pasien dengan gejala
agnosia (lihat Bab 11). Pada penyakit Alzheimer, perubahan
paling awal adalah penurunan metabolisme dan aliran darah
di korteks parietalis superior, disertai penyebaran ke korteks
temporalis dan akhirnya ke frontalis. Girus precentralis dan
postcentralis, ganglia basalis, thalamus, batang otak, dan
cerebellum relatif tidak terpengaruh. Pada penyakit
Huntington, aliran darah ke nucleus caudatus menurun
secara bilateral, dan perubahan ini terjadi pada awal
perjalanan penyakit. Pada pengidap manik depresi (tetapi
anehnya tidak terjadi pada penderita depresi unipolar)
terjadi penurunan umum aliran darah korteks sewaktu
pasien mengalami depresi. Pada skizofrenia ada beberapa
bukti yang mengisyaratkan adanya penurunan aliran darah
di lobus frontalis, lobus temporalis, dan ganglia basalis. Pada
pasien dengan migren, selama aura terjadi penurunan aliran
darah bilateral, mulai dari korteks oksipitalis dan menyebar
ke anterior ke lobus temporalis dan parietalis.
dengan cara ini, hasil berupa nilai negatif menunjukkan
bahwa otak membentuk bahan tersebut.
KONSUMSI OKSIGEN
Konsumsi O2 otak manusia (laju metabolik serebral untuk
O2, CMRO2) rata-rata adalah sekitar 20% konsumsi O2 tubuh
total dalam keadaan istirahat (Tabel 33-1). Otak sangat peka
terhadap hipoksia, dan sumbatan pada suplai darah otak
akan menyebabkan pingsan hanya dalam waktu 10 detik.
Struktur-struktur vegetatif di batang otak lebih resisten
terhadap hipoksia daripada korteks serebrum. Pada
ketidaksengajaan seperti henti jantung dan kelainan lain
yang menyebabkan hipoksia yang cukup panjang, pasien
dapat pulih dengan fungsi vegetatif normal, tetapi
mengalami defisit intelektual berat yang menetap. Ganglia
basalis menggunakan sangat banyak O2, dan hipoksia kronik
dapat menimbulkan gejala-gejala penyakit Parkinson serta
defisit intelektual. Thalamus dan colliculus inferior juga
sangat rentan terhadap kerusakan akibat hipoksia (lihat
Boks Klinis 33-3).
SUMBER ENERGI
Glukosa adalah sumber energi utama untuk otak: pada
keadaan normal, 90% energi yang dibutuhkan untuk
mempertahankan gradien ion di kedua sisi membran sel
dan menyalurkan impuls listrik berasal dari glukosa.
BAB 33 Sirkulasi Melalui Daerah Khusus 609
TABEL 33–3 Penggunaan dan pembentukan
bahan oleh otak manusia dewasa in vivo.
Ambilan (+) atau Keluaran
Bahan (-) per 100 g otak/mnt Total/mnt
Bahan yang digunakan
Oksigen +3,5 mL +49 mL
Glukosa +5,5 mg +77 mg
Glutamat +0,4 mg +5,6 mg
Bahan yang dihasilkan
Karbon dioksida –3,5 mL –49 mL
Glutamin –0,6 mL –8,4 mg
Bahan yang tidak digunakan atau dihasilkan dalam keadaan kenyang: laktat,
piruvat, keton total, α-ketoglutarat
Glukosa memasuki otak melalui GLUT 1 di kapiler otak
(lihat atas). Pengangkut lain kemudian mendistribusikannya
ke neuron dan sel glia.
Glukosa diserap dari darah dalam jumlah besar, dan RQ
(:respiratory quotient, lihat bab 24) jaringan otak pada orang
normal adalah 0,93-0,99. Penting diketahui, sebagian besar
sel otak tidak memerlukan insulin untuk memanfaatkan
glukosa. Secara umum, penggunaan glukosa pada keadaaan
istirahat setara dengan aliran darah dan konsumsi O2. Hal ini
tidak berarti bahwa sumber energi total selalu glukosa.
Selama kelaparan jangka panjang, juga terjadi penggunaan
bahan-bahan lain dalam jumlah banyak. Memang, bukti
menunjukkan bahwa 30% glukosa yang diserap pada
keadaan normal diubah menjadi asam amino, lemak, dan
protein dan bahwa selama serangan kejang terjadi
metabolisme bahan-bahan selain glukosa untuk energi. Asam
amino dari sirkulasi juga mungkin digunakan walaupun
selisih kadar asam amino arteriovena di otak normalnya
sangat kecil.
Dampak hipoglikemia terhadap fungsi saraf dibahas
dalam Bab 24.
PENGELUARAN GLUTAMAT &
AMONIA
Ambilan glutamat oleh otak diimbangi oleh pengeluaran
glutamin. Glutamat yang masuk ke dalam otak berikatan
dengan amonia dan keluar sebagai glutamin. Perubahan
glutamat menjadi glutamin di otak (berlawanan dengan
reaksi di ginjal yang menghasilkan sejumlah amonia yang
masuk ke dalam tubulus) berfungsi sebagai mekanisme
detoksifikasi untuk menjaga agar otak tetap bebas dari
amonia. Amonia bersifat sangat toksik bagi sel-sel saraf, dan
intoksikasi amonia diyakini merupakan penyebab utama
timbulnya gejala-gejala neurologik aneh pada koma
hepatikum (lihat Bab 28).
610 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular

Arteri coronaria Arteri coronaria

BOKS KLINIS 33-3 dextra sinistra

Ramus circumflexus
Stroke
Apabila pasokan darah ke suatu bagian otak terganggu, akan
terjadi iskemia yang merusak atau mematikan sel-sel di Ramus
daerah tersebut dan menimbulkan gejala dan tanda stroke. interventricularis
Ada dua jenis umum stroke: hemoragik dan iskemik. Stroke anterior
hemoragik terjadi apabila suatu arteri atau arteriol di otak Ramus interven-
mengalami ruptur, kadang-kadang di tempat aneurisma triculares septales
kecil meski tidak selalu. Stroke iskemik terjadi apabila aliran Ramus
dalam suatu pembuluh terganggu oleh plak aterosklerotik marginalis
tempat terbentuknya trombus. Trombus juga dapat
dibentuk di tempat lain (mis. di atrium pada pasien dengan Ramus
fibrilasi atrium) dan masuk ke otak sebagai embolus tempat marginalis
trombus tersebut tersangkut dan menyumbat aliran.
Ramus interventricularis posterior
Dahulu, tidak banyak yang dapat dilakukan untuk mem-
batasi terjadinya stroke dan dampak yang ditimbulkannya. GAMBAR 33-11 Arteri koronaria dan cabang-cabang utamanya
Namun, sekarang telah diketahui bahwa di penumbra, pada manusia. (Disalin, dengan izin, dari Ross G: The cardiovascular system.
daerah di sekeliling bagian otakyang paling berat kerusakan- Dalam: Essentials of Human Physiology. Ross G [ed.]. Hak cipta © 1978 pada Year
nya, iskemia mengurangi penyerapan glutamat oleh astrosit Book Medical Publishers.)
dan peningkatan glutamat setempat menyebabkan kerusak-
an eksitotoksik dan kematian neuron (lihat Bab 7).

KIAT TERAPETIK
Obat pelarut bekuan, tissue-type plasminogen
activator (t-PA) (lihat Bab 31) sangat bermanfaat bagi
stroke iskemik. Pada hewan percobaan, obat-obat
yang mencegah kerusakan eksitotoksik juga dapat
sangat mengurangi efek stroke, dan obat-obat yang
dapat menghasilkan efek ini pada manusia kini
sedang diuji coba. Namun, t-PA dan terapi antieksi-
totoksik harus diberikan pada awal perjalanan
penyakit stroke agar memberi manfaat maksimal.
Inilah mengapa diagnosis dan terapi secara cepat
pada stroke sangat penting. Selain itu, tentu saja,
perlu ditentukan apakah suatu stroke bersifat
hemoragik atau iskemik, karena penghancuran
bekuan merupakan kontraindikasi pada stroke
hemoragik.
pembuluh-pembuluh lain yang langsung bermuara ke dalam
rongga-rongga jantung. Di antaranya adalah pembuluh
arteriosinusoid, suatu pembuluh sinusoidal mirip kapiler
yang menghubungkan arteriol dengan rongga-rongga
jantung; vena thebesian yang menghubungkan kapiler ke
rongga; dan beberapa pembuluh arterioluminal yang
merupakan arteri-arteri kecil yang bermuara langsung ke
dalam rongga jantung. Antara arteriol koroner dan arteriol
ekstra-kardiak terdapat beberapa anastomosis, terutama di
sekitar ostium vena-vena besar. Anastomosis antar arteriol
koroner pada manusia hanya mengalirkan partikel dengan
diameter kurang dari 40 pm, tetapi bukti mengisyaratkan
bahwa kanal-kanal ini membesar dan bertambah jumlahnya
pada pasien dengan penyakit arteri koroner.

Arteri Arteri
ekstrakoroner koroner

SIRKULASI KORONER Arteriol Arteriol

GAMBARAN ANATOMIS Pembuluh

Kapiler
Pembuluh
Dua arteri coronaria yang memberi suplai darah ke arteriosinusoidal Vena arterioluminal
miokardium berasal dari sinus-sinus di belakang dua daun Vena
katup aorta di pangkal aorta (Gambar 33-11). Arus pusar Sinus coronarius thebesian
(arus Eddy) menjaga posisi katup tetap jauh dari orifisium atau vena cardiaca
anterior
arteri, sehingga orifisium tersebut tetap terbuka sepanjang
siklus jantung. Sebagian besar darah vena kembali ke jantung
Rongga jantung
melalui sinus coronaria dan vena cardiaca anterior (Gambar
33-12), yang mengalir ke atrium kanan. Selain itu, terdapat GAMBAR 33-12 Diagram sirkulasi koroner.

GRADIEN TEKANAN & ALIRAN
DALAM PEMBULUH KORONER
Seperti otot rangka, jantung merupakan otot yang menekan
pembuluh darahnya saat berkontraksi. Selama sistol, tekanan
di dalam ventrikel kiri sedikit lebih tinggi daripada di dalam
aorta (Tabel 33-4). Akibatnya, aliran di dalam arteri-arteri
yang mendarahi subendokardium ventrikel kiri hanya
berlangsung selama diastol, meskipun dorongan tersebut
berkurang di bagian superfisial miokardium ventrikel kiri agar
aliran di daerah ini dapat terus berlangsung sepanjang siklus
jantung. Saat frekuensi denyut jantung tinggi, diastol akan
lebih singkat, sehingga aliran koroner ventrikel kiri menurun
selama takikardia. Di pihak lain, perbedaan tekanan antara
aorta dan ventrikel kanan, dan perbedaan antara aorta dan
atrium, sedikit lebih besar selama sistol dibandingkan selama
diastol. Akibatnya, aliran koroner di bagian-bagian jantung
tersebut hanya sedikit berkurang selama sistol. Aliran di arteri
coronaria dextra dan sinistra diperlihatkan dalam Gambar
33-1. Karena subendokardium ventrikel kiri tidak mendapat
aliran darah selama sistol, bagian ini rentan terhadap kerusak-
an iskemik dan merupakan tempat tersering terjadinya infark
miokardium. Pada pasien dengan stenosis katup aorta, aliran
darah ke ventrikel kiri menurun karena tekanan di dalam
ventrikel kiri harus jauh lebih besar daripada tekanan di dalam
aorta agar darah terdorong. Akibatnya, selama sistol arteri
coronaria mengalami kompresi hebat. Pasien penyakit ini
sangat rentan terhadap iskemia miokardium, sebagian karena
kompresi ini dan sebagian karena miokardium memerlukan
lebih banyak CE untuk mendorong darah melewati katup
aorta yang stenesis. Aliran koroner juga berkurang apabila
tekanan diastolik aorta rendah. Peningkatan tekanan vena
pada kelainan misalnya gagal jantung mengurangi aliran
koroner karena akan menurunkan tekanan perfusi koroner
efektif (lihat Boks Klinis 33-4).
Aliran darah koroner diukur dengan memasukkan sebuah
kateter ke dalam sinus coronarius dan menerapkan metode
Kety pada jantung dengan asumsi bahwa kandungan N2O
darah vena coronaria melambangkan aliran miokardium
keseluruhan. Pada manusia, aliran koroner selama istirahat
adalah sekitar 250 mL/mnt (5% curah jantung). Sejumlah
teknik yang menggunakan radionuklida, perunut radioaktif
yang dapat dideteksi menggunakan detektor radiasi di dada,
telah digunakan untuk mempelajari aliran darah regional di
jantung, mendeteksi daerah iskemia dan infark, serta untuk
mengevaluasi fungsi ventrikel. Radionuklida misalnya talium
TABEL 33–4 Tekanan dalam aorta serta ventrikel
(vent) kiri dan kanan selama sistol dan diastol.
Pressure Differential
(mm Hg) between
Perbedaan Tekanan (mm Hg) Aorta and
Vent Vent Vent Vent
Aorta Kiri Kanan Kiri Kanan
Sistol 120 121 25 –1 95
Diastol 80 0 0 80 80
BAB 33 Sirkulasi Melalui Daerah Khusus 611
120
Tekanan aorta
(mm Hg)
100
80
100
80
60
Aliran darah koroner fasik
40
Arteri coronaria
20 sinistra
(mL/mnt)
0
15
10
5 Arteri coronaria
dextra
0
0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
Waktu (dtk)
GAMBAR 33-13 Aliran darah dalam arteri coronaria dextra dan
sinistra selama berbagai fase siklus jantung. Sistol terjadi di antara
dua garis vertikal terputus-putus. (Disalin, dengan izin, dari Berne RM, Levy
MN: Physiology, 2nd ed. Mosby, 1988.)
201 (201Tl) dipompa ke dalam sel-sel otot jantung oleh Na+, K+
ATPase dan membentuk keseimbangan dengan K+ intrasel.
Selama 10-15 menit pertama setelah penyuntikan intravena,
distribusi 201Tl berbanding lurus dengan aliran darah
miokardium, dan daerah-daerah iskemia dapat dideteksi
berdasarkan penyerapannya yang rendah. Penyerapan isotop
ini biasanya dipastikan segera setelah berolahraga dan diulang
beberapa jam kemudian untuk mengetahui daerah-daerah
yang aliran darahnya terganggu selama olahraga. Sebaliknya,
radiofarmaka seperti teknetium 99m stanosa pirofosfat
(99mTc-PYP) secara selektif diserap oleh jaringan infark
melalui mekanisme yang belum diketahui dan menyebabkan
infark menonjol sebagai “bintik-bintik panas” (“hot spot”)
pada scintigram dada. Angiografi koroner dapat dikombinasi-
kan dengan pengukuran washout 133Xe (lihat atas) untuk
memberikan gambaran rinci aliran darah koroner. Medium
kontras radio-opak mula-mula disuntikkan ke dalam arteri
koroner, dan sinar X digunakan untuk mengetahui distribusi-
nya. Kamera angiografik kemudian digantikan oleh kamera
skintilasi dan washout 133Xe diukur.
VARIASI ALIRAN KORONER
Pada keadaan istirahat, jantung mengekstraksi 70—80% O2
per satuan darah yang dialirkan ke dalamnya (Tabel 33-1).
Konsumsi O2 hanya dapat ditingkatkan secara bermakna
dengan meningkatkan aliran darah. Dengan demikian, tidak-
612 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
BOKS KLINIS 33-4
Penyakit Arteri Coronaria
Apabila aliran arteri coronaria berkurang hingga titik saat
miokardium yang dipasoknya mengalami hipoksia, terjadi angina
pektoris (lihat Bab 30). Apabila iskemia miokardium yang terjadi
bersifat berat dan berkepanjangan, akan timbul perubahan
ireversibel pada otot dan menyebabkan infark miokardium.
Banyak orang mengalami angina hanya sewaktu berolahraga,
dan aliran darahnya normal saat istirahat. Namun, ada juga yang
mengalami restriksi aliran darah yang lebih berat dan mengalami
nyeri angina bahkan saat istirahat. Arteri coronaria yang
tersumbat secara parsial dapat semakin menyempit akibat vaso-
spasme, menyebabkan infark miokardium. Namun, saat ini telah
dipastikan bahwa penyebab tersering infark miokardium adalah
rupturatau perdarahan di plakaterosklerotik, yang memicu
pembentukan bekuan yang menyumbat arteri koroner di tempat
plak tersebut. Perubahan elektro-kardiografik pada infark
miokardium dibahas di Bab 29. Ketika mati, sel-sel miokardium
mengeluarkan enzim ke dalam darah. Pengukuran peningkatan
kadar enzim dan isoenzim dalam serum akibat infark sel
miokardium juga berperan penting dalam diagnosis infark
miokardium. Enzim yang paling sering diukur adalah isomer MB
kreatin kinase (CK-MB), troponin T, dan troponin I. Infark
miokardium merupakan penyebab kematian yang sangat sering
dijumpai di negara-negara maju karena banyaknya kasus
aterosklerosis. Selain itu, terdapat hubungan antara
aterosklerosis dan kadar darah lipoprotein(a) (Lp(a)).
lah mengherankan jika aliran darah meningkat apabila
metabolisme miokardium meningkat. Kaliber pembuluh
koroner dan tentunya kecepatan aliran darah koroner,
dipengaruhi tidak saja oleh perubahan tekanan dalam aorta
tetapi juga oleh faktor-faktor kimiawi dan saraf. Sirkulasi
koroner juga memperlihatkan autoregulasi yang cukup besar.
FAKTOR KIMIA
Hubungan erat antara aliran darah koroner dan konsumsi O2
miokardium mengisyaratkan bahwa satu atau lebih produk
metabolisme menyebabkan vasodilatasi koroner. Faktor-
faktor yang diduga berperan antara lain kekurangan O2 dan
peningkatan konsentrasi lokal CO2, H+, K+, laktat,
prostaglandin, nukleotida adenin, dan adenosin. Tampaknya,
beberapa atau seluruh metabolit vasodilator ini bekerja secara
terpadu, secara berlebihan, atau keduanya. Asfiksia, hipoksia,
dan penyuntikan sianida intrakoroner meningkatkan aliran
darah koroner 200-300% pada jantung yang didenervasi
maupun yang utuh, dan ketiga rangsangan di atas
menimbulkan gambaran umum berupa hipoksia serat
miokardium. Peningkatan aliran serupa terjadi di daerah yang
didarahi sebuah arteri coronaria saat arteri tersebut tersumbat
lalu terbuka. Hiperemia reaktif ini serupa dengan yang
dijumpai di kulit (lihat bawah). Bukti menunjukkan bahwa
hiperemia reaktif jantung disebabkan oleh pelepasan adenosin.
Lp(a) memiliki selubung luar apo(a). Lp(a) mengganggu
fibrinolisis dengan melakukan pengaturan turun (down-
regulation) pembentukan plasmin (lihat Bab 31). Saat ini
tampak bahwa aterosklerosis juga memiliki komponen
peradangan penting. Lesi aterosklerotik mengandung sel-sel
radang, dan terdapat korelasi positif antara peningkatan
protein reaktif-C dan penanda peradangan lainnya dalam darah
dengan kemungkinan infark miokardium.
KIAT TERAPETIK
Terapi infarkmiokardium bertujuan untukmemulihkan
aliran ke daerah yang terkena secepat mungkin sembari
meminimalkan cedera reperfusi. Tanpa perlu diperintah,
terapi ini harus diberikan sesegera mungkin untuk meng-
hindari perubahan fungsi jantung yang ireversibel. Pada
keadaan akut, pasien sering diberi obat antitrombotik,
tetapi hal ini dapat menimbulkan masalah, karena
meningkatkan mortalitas akibat perdarahan jika diperlu-
kan tindakan bedah jantung di kemudian hari. Pendekatan
mekanis/bedah terhadap penyakit arteri coronaria di
antaranya angioplasti balon dan/atau pemasangan stent
untuk menjaga agar pembuluh tetap terbuka, atau tandur
pembuluh koronaria untuk memintas (byposs) segmen
yang tersumbat (CABG).
FAKTOR SARAF
Arteriol koroner mengandung reseptor adrenergik-α, yang
memperantarai vasokonstriksi, dan reseptor adrenergik-β,
yang memperantarai vasodilatasi. Aktivitas saraf-saraf nora-
drenergik di jantung dan penyuntikan norepinefrin menimbul-
kan vasodilatasi koroner. Meski demikian, norepinefrin
meningkatkan frekuensi denyut jantung dan kekuatan
kontraksi jantung, sedangkan vasodilatasi terjadi karena
pembentukan metabolit-metabolit vasodilator di dalam
miokardium akibat peningkatan aktivitasnya. Apabila efek
inotropik dan kronotropik impuls noradrenergik dihambat
oleh obat penghambat adrenergik-β, rangsangan terhadap saraf
noradrenergik atau penyuntikan norepinefrin ke hewan yang
tidak dianestesi akan menyebabkan vasokonstriksi koroner.
Dengan demikian, efek langsung rangsangan noradrenergik
cenderung menimbulkan konstriksi daripada dilatasi
pembuluh-pembuluh koroner. Di sisi lain, rangsangan serat
vagus ke jantung menyebabkan pelebaran pembuluh koroner.
Apabila tekanan darah sistemik menurun, efek
keseluruhan peningkatan refleks akibat lepas muatan
noradrenergik adalah peningkatan aliran darah koroner
karena adanya perubahan metabolik di miokardium pada
saat pembuluh di kulit, ginjal, dan splanknik mengalami
konstriksi. Melalui cara ini, sirkulasi jantung dan di otak
tetap dipertahankan sewaktu aliran ke organ lain terganggu.

SIRKULASI KULIT
Jumlah panas yang keluar dari tubuh sebagian besar diatur
oleh variasi jumlah darah yang mengalir ke kulit. Jari tangan,
jari kaki, telapak tangan, dan cuping telinga mengandung
hubungan anastomosis antara arteriol dan venula yang
diper-sarafi dengan baik (anastomosis arteriovenosa; lihat
Bab 31). Respons aliran darah terhadap rangsang termore-
gulatorik dapat bervariasi dari 1 hingga 150 mL/100 g kulit/
mnt, dan variasi ini diduga dapat terjadi karena darah bisa
dialihkan melalui anastomosis. Kapiler dan pleksus vena
subdermis adalah tempat penampungan darah yang cukup
penting, dan kulit adalah salah satu tempat untuk dapat
mengamati reaksi pembuluh darah secara visual.
REAKSI PUCAT
Apabila suatu benda runcing digoreskan secara lembut ke
kulit, maka garis goresan akan menjadi pucat (reaksi pucat;
white reactiori). Rangsangan mekanis tampaknya mencetus-
kan kontraksi sfingter prakapiler, dan darah terdorong ke
luar dari kapiler dan vena kecil. Respons ini tampak selama
sekitar 15 detik.
RESPONS TRIPEL
Apabila kulit digores lebih kuat dengan suatu benda runcing,
reaksi pucat tidak terjadi dan digantikan oleh kemerahan
selama sekitar 10 detik (reaksi merah). Kemerahan ini
beberapa menit kemudian diikuti dengan pembengkakan
lokal dan kemerahan difus bebercak di sekitar cedera.
Kemerahan pertama terjadi akibat dilatasi kapiler, sebagai
respons langsung kapiler terhadap tekanan. Pembengkakan
(wheat) merupakan edema lokal akibat peningkatan
permeabilitas kapiler dan venula pascakapiler, disertai
ekstravasasi cairan. Kemerahan yang meluas dari daerah
cedera (flare) disebabkan oleh dilatasi arteriol. Respons tiga
tahap ini—reaksi merah, wheal, dan flare—disebut respons
tripel dan merupakan bagian reaksi normal terhadap cedera
(lihat Bab 3). Respons ini tetap ada setelah simpatektomi
total. Di sisi lain, flare tidak muncul pada kulit yang
mendapat anestesi lokal dan yang mengalami denervasi
akibat degenerasi saraf sensorik, tetapi flare tetap muncul
setelah blok atau pemotongan saraf di atas tempat cedera.
Hal ini, ditambah bukti lain, mengisyaratkan bahwa flare
disebabkan oleh refleks akson, yaitu respons pemancaran
antidromis impuls yang dicetuskan di saraf sensorik oleh
cedera ke cabang-cabang serat saraf sensorik lainnya
(Gambar 33-14). Ini merupakan salah satu bukti penting
efek fisiologik yang disebabkan hantaran antidromis.
Transmiter yang dilepaskan di terminasi sentral neuron serat
C sensorik adalah substansi P (lihat Bab 7). Substansi P serta
CGRP terdapat di seluruh bagian neuron. Keduanya
menyebabkan dilatasi arteriol, dan substansi P juga
menyebabkan ekstravasasi cairan. Saat ini telah ditemukan
antagonis nonpeptida yang efektif terhadap substansi P dan
dapat mengurangi ekstravasasi. Dengan demikian, peptida-
peptida ini tampaknya menimbulkan wheal.
BAB 33 Sirkulasi Melalui Daerah Khusus 613
Medula spinalis Neuron sensorik
Ujung-ujung
di kulit
Hantaran ortodromik
Hantaran antidromik
Arah perjalanan implus Ujung-ujung
dekat arteriol
GAMBAR 33-14 Refleks akson.
HIPEREMIA REAKTIF
Salah satu respons pembuluh darah yang terjadi di banyak
organ tetapi dapat terlihat di kulit adalah hiperemia reaktif,
yaitu peningkatan jumlah darah di suatu daerah saat pulihnya
sirkulasi setelah periode oklusi. Apabila pasokan darah ke
suatu ekstremitas tersumbat, arteriol kulit di bawah oklusi
akan berdilatasi. Saat sirkulasi pulih, darah mengalir ke dalam
pembuluh yang berdilatasi dan membuat kulit tampak merah
menyala. O2 di atmosfer dapat berdifusi ke dalam kulit dengan
jarak pendek, dan hiperemia reaktif dapat dicegah jika
sumbatan sirkulasi ekstremitas terjadi di lingkungan atmosfer
dengan O2 100%. Oleh sebab itu, dilatasi arteriol tampaknya
disebabkan oleh efek hipoksia lokal.
RESPONS UMUM
Rangsangan saraf noradrenergik, serta epinefrin dan norepi-
nefrin dalam darah menyebabkan konstriksi pembuluh
darah kulit. Serat saraf vasodilator tidak ada yang mencapai
ke pembuluh darah kulit, sehingga vasodilatasi terjadi akibat
penurunan tonus konstriktor serta pembentukan lokal
metabolit vasodilator. Warna dan suhu kulit juga bergantung
pada keadaan kapiler dan venula. Kulit yang dingin, kebiru-
biruan atau keabu-abuan terjadi akibat konstriksi arteriol
dan dilatasi kapiler; kulit yang merah dan hangat terjadi
apabila keduanya berdilatasi.
Karena rangsang nyeri menimbulkan pelepasan difus
noradrenergik, selain respons tripel lokal, cedera yang
menimbulkan nyeri juga akan menyebabkan vasokonstriksi
kulit secara merata. Apabila suhu tubuh meningkat sewaktu
berolahraga, pembuluh darah kulit berdilatasi walaupun di
bagian tubuh lain terus-menerus melepaskan noradrenergik.
Dilatasi pembuluh darah kulit yang terjadi akibat peningkat-
an suhu hipotalamus lebih kuat dibanding aktivitas refleks
614 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular
lain. Dingin menyebabkan vasokonstriksi kulit; namun, pada
keadaan dingin yang hebat, dapat terjadi vasodilatasi
superfisial. Vasodilatasi ini merupakan penyebab kulit wajah
tampak kemerahan pada cuaca dingin.
Syok akan lebih mencolok pada pasien yang bersuhu
tinggi karena adanya vasodilatasi kulit, dan pasien yang
mengalami syok tidak boleh dihangatkan sehingga suhu
tubuhnya meningkat. Hal ini kadang-kadang menimbulkan
masalah karena orang awam yang bermaksud baik pernah
membaca buku pertolongan pertama yang mengatakan
bahwa “pasien yang mengalami cedera harus dijaga agar
tetap hangat”, dan mereka membungkus korban kecelakaan
yang syok dengan selimut tebal.
SIRKULASI PLASENTA & JANIN
SIRKULASI UTERUS
Aliran darah uterus sebanding dengan aktivitas metabolik
miometrium dan endometrium, serta mengalami fluktuasi
siklik sesuai dengan siklus haid pada wanita yang tidak
hamil. Fungsi arteri-arteri spiralis dan basilaris pada
endometrium dalam menstruasi dibahas dalam Bab 22.
Pada kehamilan, aliran darah bertambah dengan cepat
seiring dengan membesarnya uterus (Gambar 33-15).
Sama seperti jaringan aktif lain, uterus juga membentuk
metabolit-metabolit vasodilator. Pada awal kehamilan,
kadar O2 arteriovena di uterus tidak jauh berbeda, dan
estrogen memengaruhi pembuluh darah untuk meningkat-
kan aliran darah uterus guna memenuhi kebutuhan O2
Persalinan
Aliran darah uterus
Satuan relatif
Berat janin
Darah
vena
Saturasi O2
sistemik
Darah
vena
uterus
Persalinan
Waktu setelah konsepsi
GAMBAR 33-15 Perubahan aliran darah uterus dan jumlah
O2 dalam darah vena uterus selama kehamilan. (Berdasarkan Bancroft
H. Dimodifikasi dan digambar ulang, dengan izin, dari Keele CA, Neil E: Samson
Wright's Applied Physiology, 12th ed. Oxford Univ Press, 1971.)
jaringan yang bertambah. Meski demikian, pada manusia,
walaupun aliran darah uterus meningkat 20 kali selama
kehamilan, ukuran janin jauh lebih meningkat, mulai dari
satu sel menjadi janin ditambah plasenta dengan berat 4-5 kg
pada saat aterm. Akibatnya, pada kehamilan lanjut O2 yang
diekstraksi dari darah uterus makin banyak, dan saturasi O2
darah uterus menurun. Corticotropin-releasing hormone
tampak berperan meningkatkan aliran darah uterus, serta
menentukan waktu persalinan.
PLASENTA
Plasenta adalah “paru janin” (Gambar 33-16 dan 33-17).
Bagian maternal plasenta berfungsi sebagai sinus darah yang
besar. Di dalam “danau” ini terdapat penonjolan villi-villi
dari bagian janin yang mengandung cabang-cabang halus
arteri dan vena umbilikalis janin (Gambar 33-16). O2
diserap oleh darah janin dan CO2 dikeluarkan ke dalam
sirkulasi ibu menembus dinding villi dengan cara yang sama
seperti pertukaran O2 dan CO2 di paru (lihat Bab 35).
Namun, lapisan sel yang membungkus villi lebih tebal dan
kurang permeabel dibandingkan dengan membran alveolus
paru, dan pertukaran yang terjadi jauh kurang efisien.
Plasenta juga merupakan jalur masuk semua bahan
makanan ke janin dan jalur keluar zat sisa dari janin ke
dalam darah ibu.
Amnion
Septum
Arteri umbilicalis
Vena
umbilicalis
Tali pusat
Korion
Villus
Ruang
antar vilus
Areriol spiral
Lempeng basal
Lempeng korionik
Endometrium
Miometrium
GAMBAR 33-16 Diagram suatu potongan melalui plasenta
manusia yang memperlihatkan penonjolan villi-villi janin ke dalam sinus-
sinus maternal. (Disalin, dengan izin, dari Benson RC: Handbook of Obstetrics and
Gynecology, ed ke-8, dan dimodifikasi berdasarkan Netter. Gambar asli diterbitkan oleh
Appleton&Lange.HakCipta©1983McGraw-Hill.)

Plasenta
Tubuh
FO
Jantung Ki
DA
Paru
Jantung Ka
JANIN
GAMBAR 33-17 Diagram sirkulasi pada janin, bayi baru lahir, dan dewasa. DA, ductus arteriosus; FO, foramen ovale. (Digambar ulang dan
disalin, dengan izin, dari Born GVR et al: Changes in the heart and lungs at birth. Cold Spring Harbor Symp Quant Biol 1954;19:102.)
SIRKULASI JANIN
Susunan sirkulasi janin diperlihatkan secara diagramatis
dalam Gambar 33-17. Lima puluh lima persen curah jantung
janin mengalir ke plasenta. Darah dalam vena umbilicalis
pada manusia dipercaya mengandung saturasi O2 sebesar
80%, dibandingkan dengan saturasi sirkulasi arteri pada
orang dewasa yang sebesar 98%. Duktus venosus (Gambar
33-18) mengalihkan sebagian darah ini secara langsung ke
vena cava inferior, dan sisanya bercampur dengan darah
porta janin. Darah vena porta dan sistemik janin hanya
memiliki saturasi 26%, dan saturasi darah campuran di vena
cava inferior adalah sekitar 67%. Sebagian besar darah yang
masuk jantung melalui vena cava inferior dialihkan secara
langsung ke atrium kiri melalui foramen ovale paten.
Sebagian besar darah dari vena cava superior masuk
ventrikel kanan dan dikeluarkan ke dalam arteri pulmonalis.
Resistensi paru yang kolaps sangat tinggi, dan tekanan dalam
arteri pulmonalis beberapa mm Hg lebih tinggi daripada
tekanan dalam aorta, sehingga sebagian besar darah dalam
arteri pulmonalis lewat melalui ductus arteriosus ke aorta.
Dengan demikian, darah yang relatif tidak tersaturasi dari
ventrikel kanan dialihkan ke badan dan tubuh bagian bawah
janin, sedangkan kepala janin menerima darah yang
teroksigenasi lebih banyak mengandung oksigen dari
ventrikel kiri. Dari aorta, sebagian darah dipompa ke dalam
arteri umbilicalis dan kembali ke plasenta. Saturasi O2 darah
di aorta bagian bawah dan arteri umbilicalis pada janin
adalah sekitar 60%.
BAB 33 Sirkulasi Melalui Daerah Khusus 615
Tubuh Tubuh
Jantung Ki Jantung Ki
DA
Paru Paru
Jantung Ka Jantung Ka
BAYI BARU LAHIR DEWASA
RESPIRASI JANIN
Jaringan janin dan bayi mamalia memiliki resistensi yang luar
biasa terhadap hipoksia, tetapi belum begitu dimengerti. Meski
demikian, saturasi O2 darah maternal di dalam plasenta sangat
rendah sehingga janin dapat mengalami hipoksia seandainya
sel darah merah janin tidak memiliki afinitas O2 yang lebih
besar dibanding sel darah merah orang dewasa (Gambar
33-19). Sel darah merah janin mengandung hemoglobin janin
(hemoglobin F), sedangkan sel darah merah orang dewasa
mengandung hemoglobin dewasa (hemoglobin A). Penyebab
perbedaan afinitas O2 di antara keduanya adalah karena
hemoglobin F kurang mengikat 2,3-DPG dibandingkan
dengan hemoglobin A. Berkurangnya afinitas O2 akibat
pengikatan dengan 2,3-DGP dibahas di Bab 31.
PERUBAHAN SIRKULASI &
PERNAPASAN JANIN SETELAH LAHIR
Karena ductus arteriosus dan foramen ovale terbuka
(Gambar 33-18), pemompaan jantung kiri dan jantung
kanan pada janin terjadi bersamaan, tidak berurutan
seperti pada orang dewasa. Pada saat lahir, sirkulasi
plasenta terputus dan resistensi perifer tiba-tiba bertambah.
Sementara itu, karena sirkulasi plasenta terputus, bayi
menjadi semakin asfiksik. Akhirnya, bayi menarik napas
beberapa kali, dan paru mengembang. Tekanan intrapleura
yang sangat negatif (-30 sampai -50 mm Hg) selama
menarik napas ikut membantu pengembangan paru, tetapi
sepertinya ada beberapa faktor lain yang juga berperan.
616 BAGIAN V Fisiologi Kardiovaskular

Atrium kiri Janin

Vena cava Ductus 22
superior arteriosus
20

Kandungan O2 (mL/dL)
18
Ibu
Foramen 16
ovale
14
12
Arteri
Atrium kanan pilmonaris 10
Ventrikel 8
Ventrikel kanan kiri 6
Ductus venosus Vena
4
cava inferior 2
Aorta 0
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
PO2 (mm Hg)

GAMBAR 33-19 Kurva disosiasi hemoglobin dalam darah

janin dan ibu.

prostaglandin ini dihambat melalui inhibisi siklooksigenase

Vena
porta
Arteri saat lahir. Banyak bayi prematur yang ductus arteriosusnya
umbilicalis tidak dapat menutup secara spontan, tetapi penutupan dapat
Vena
umbilicalis dilakukan dengan pemberian obat-obat penghambat siklo-
oksigenase melalui infus. Pada keadaan ini, NO juga
Dari mungkin berperan dalam mempertahankan ductus agar
plasenta tetap terbuka.
Ke plasenta

RINGKASAN BAB
GAMBAR 33-18 Sirkulasi janin. Sebagian besar darah beroksigen
yang mencapai jantung melalui vena umbilicalis dan vena cava
inferior dialihkan melalui foramen ovale dan dipompa keluar aorta
menuju kepala, sedangkan darah terdeoksigenasi yang kembali
melalui vena cava superior sebagian besar dipompa melalui arteri
pulmonalis dan ductus arteriosus ke kaki dan arteri umbilicalis.
Penghirupan napas pertama ditambah konstriksi vena
umbilicalis, memeras sekitar 100 ml darah dari plasenta
(“transfusi plasenta”).
Begitu paru mengembang, maka resistensi pembuluh
paru akan menurun hingga kurang dari 20% nilai in utero,
dan aliran darah paru meningkat tajam. Darah yang kembali
dari paru akan meningkatkan tekanan di dalam atrium kiri,
dan menutup foramen ovale dengan mendorong katup yang
melindunginya ke arah septum antar atrium. Ductus
arteriosus berkonstriksi dalam beberapa jam setelah lahir,
menyebabkan penutupan fungsional, dan penutupan
anatomis permanen terjadi dalam 24—48 jam berikutnya
akibat penebalan ekstensif tunika intima. Mekanisme yang
menyebabkan konstriksi awal antara lain peningkatan
tegangan O2 arteri dan bradikinin, yang dilepaskan dari paru
selama pengembangan awal. Selain itu, di ductus in utero
terdapat sejumlah vasodilator dengan konsentrasi yang relatif
tinggi— khususnya prostaglandin F2α—dan sintesis
■ Cairan serebrospinalis dihasilkan terutama di pleksus
koroidalis otak, sebagian melalui mekanisme transpor aktif di
sel epitel koroid. Cairan direabsorpsi ke dalam aliran darah
untuk mempertahankan tekanan saat produksi terus berlanjut.
■ Perembesan bahan-bahan di dalam darah ke dalam otak diatur
secara ketat. Air, CO2, dan O2 dapat berpindah dengan bebas.
Bahan-bahan lain (seperti glukosa) memerlukan mekanisme
pengangkutan khusus, sementara masuknya makromolekul
hampir dapat diabaikan. Efektivitas sawar darah-otak dalam
mencegah masuknya xenobiotika diperkuat oleh efluks efektif
yang diperantarai oleh P-glikoprotein.
■ Sirkulasi koroner memasok oksigen ke miokardium yang
berkontraksi. Produk metabolik dan masukan saraf menyebab-
kan vasodilatasi sesuai kebutuhan oksigen. Penyumbatan arteri
koronaria dapat menyebabkan cedera ireversibel jaringan
jantung.
■ Kontrol aliran darah kulit merupakan kunci dalam pe-
ngendalian suhu, dan hal ini diperkuat oleh adanya beragam
tingkatan pirau melalui anastomosis arteriovena. Hipoksia,
refleks akson, dan sinyal simpatis berperan penting dalam
menentukan aliran melalui pembuluh darah kulit.
■ Sirkulasi janin bekerja sama dengan sirkulasi plasenta dan
uterus untuk menyalurkan oksigen dan nutrien ke janin yang
tengah tumbuh, serta membawa keluar produk-produk sisa.
Gambaran anatomis sirkulasi janin yang unik serta sifat
biokimiawi hemoglobin janin berfungsi menjamin pasokan
O2 yang memadai, terutama ke kepala. Saat lahir, foramen
ovale dan ductus arteriosus menutup sehingga paru neonatus
kini berfungsi sebagai tempat pertukaran oksigen.

PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Pilihlah satu jawaban terbaik untuk semua pertanyaan di bawah
ini, kecuali jika ada petunjuk lain.
1. Darah dari pembuluh berikut mana biasanya memiliki PO2
terendah?
A. Arteri ibu
B. Vena uterina ibu
C. Vena femoralis ibu
D. Arteri umbilikalis
E. Vena umbilikalis
2. Selisih tekanan antara jantung dan aorta yang paling kecil
adalah di
A. ventrikel kiri sewaktu sistol.
B. ventrikel kiri sewaktu diastol.
C. ventrikel kanan sewaktu sistol.
D. ventrikel kanan sewaktu diastol.
E. atrium kiri sewaktu sistol.
3. Penyuntikan tissue plasminogen activator (t-PA) kemungkinan
besar bermanfaat
A. setelah paling sedikit 1 tahun pemulihan tanpa penyulit
setelah oklusi salah satu arteri coronaria
B. setelah paling sedikit 2 bulan istirahat dan pemulihan
setelah oklusi suatu arteri coronaria
C. selama minggu kedua setelah sumbatan arteri coronaria
D. selama hari kedua setelah oklusi arteri coronaria
E. selama jam kedua setelah oklusi arteri coronaria
4. Organ berikut mana yang aliran darahnya paling besar per
100 g jaringan?
A. Otak
B. Otot jantung
C. Kulit
BAB 33 Sirkulasi Melalui Daerah Khusus 617
D. Hati
E. Ginjal
5. Hal berikut mana yang tidak menyebabkan dilatasi arteriol kulit?
A. Meningkatnya suhu tubuh
B. Epinefrin
C. Bradikinin
D. Substansi P
E. Vasopresin
6. Seorang bayi laki-laki dibawa ke rumah sakit karena kejang.
Pada pemeriksaan dijumpai bahwa suhu tubuh dan glukosa
plasmanya normal, tetapi glukosa cairan serebrospinalisnya
12 mg/dL (nromal 63 mg/dL). Penjelasan yang mungkin
untuk keadaan bayi ini adalah
A. pengaktifan konstitutif GLUT 3 di neuron.
B. defisiensi SGLT 1 di astrosit.
C. defisiensi GLUT 5 di kapiler serebrum.
D. defisiensi GLUT 1 55K di kapiler serebrum.
E. defisiensi GLUT 1 45K di microglia.
REFERENSI BAB
Begley DJ, Bradbury MW, Kreater J (editors): The Blood–Brain
Barrier and Drug Delivery to the CNS. Marcel Dekker, 2000.
Birmingham K (editor): The heart. Nature 2002;415:197.
Duncker DJ, Bache RJ: Regulation of coronary blood flow during
exercise. Physiol Rev 2008;88:1009.
Hamel E: Perivascular nerves and the regulation of cerebrovascular
tone. J Appl Physiol 2006;100:1059.
Johanson CE, Duncan JA 3rd, Klinge PM, et al. Multiplicity of
cerebrospinal fluid functions: New challenges in health and
disease. Cerebrospinal Fluid Res 2008;5:10.
Ward JPT: Oxygen sensing in context. Biochim Biophys Acta
2008;1777:1.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan
Respirasi (pernapasan), atau pengambilan O2 dan penge-
luaran CO2 dari tubuh sebagai secara keseluruhan, adalah
sasaran utama paru. Saat beristirahat, manusia normal
bernapas 12-15 kali per menit. Setiap napas mengandung
500 mL udara, ini berarti ada 6-8 L udara yang dihirup dan
dihembuskan setiap menit. Saat udara telah mencapai paru
sedalam alveolus, akan terjadi difusi sederhana yang
memungkinkan O2 masuk ke dalam darah di kapiler paru
dan CO2 masuk ke alveolus untuk kemudian dihembuskan
keluar. Secara matematika dasar, rata-rata setiap menit ada
250 mL O2 yang masuk dan 200 mL CO2 yang diekskresikan
oleh tubuh. Selain O2 yang masuk ke sistem pernapasan,
udara yang terhirup juga mengandung berbagai partikel
yang harus disaring dengan baik dan/atau dikeluarkan agar
paru tetap sehat. Terakhir, meskipun kita memiliki sejumlah
kontrol atas pernapasan, tetapi fungsi pernapasan dari
menit ke menit, termasuk penyesuaian halus yang diperlu-
kan agar paru berfungsi baik, terlaksana dengan sendirinya
tanpa kontrol secara sadar. Tujuan bagian ini adalah
membahas konsep dasar yang mendasari aspek-aspek
penting dalam pengaturan dan hasil pernapasan, serta
menekankan fungsi penting fisiologi pernapasan lainnya.
Sistem pernapasan terhubung ke dunia luar oleh kanal
napas atas yang selanjutnya membentuk serangkaian kanal
penghubung sebelum mencapai tempat pertukaran gas
(alveolus). Fungsi paru ditunjang oleh berbagai sarana
anatomis yang berfungsi mengembangkan/mengempiskan
paru sehingga gas dapat mengalir masuk dan keluar dari
bagian tubuh lainnya. Sarana penunjang ini di antaranya
dinding dada; otot-otot pernapasan (yang memperbesar
dan memperkecil ukuran rongga toraks); daerah-daerah di
otak yang mengontrol otot-otot tersebut; serta traktus dan
saraf yang menghubungkan otak dengan otot. Terakhir,
paru menunjang sirkulasi pulmonal, yang memungkinkan
perpindahan gas ke organ dan jaringan tubuh lain. Pada bab
pertama di bagian ini kita akan mengeksplorasi gambaran
anatomik dan selular unik sistem pernapasan dan
bagaimana struktur rumit paru ikut berperan dalam fisiologi
pernapasan. Pengkajian ini akan menghasilkan pengukuran
dasar paru yang menentukan dan memungkinkan paru
mengembang/mengempis, serta beberapa fungsi non-
pernapasan yang esensial bagi kesehatan paru.
Pembahasan kita akan dilanjutkan dengan gambaran umum
fungsi utama sistem pernapasan—mengambil O2 dari
lingkungan luar dan menyalurkannya ke jaringan, serta
mengeluarkan CO2 secara bersamaan dari jaringan ke
lingkungan luar. Selama pembahasan ini, peran penting pH
dalam pertukaran gas serta kemampuan paru dalam ikut
mengatur pH darah juga diulas. Pembahasan tentang
respons pernapasan terhadap perubahan konsentrasi O2
atau CO2, yang disebabkan oleh perubahan lingkungan dan/
atau fisiologis, digunakan untuk lebih memahami kontrol
keseluruhan penyerapan O2 dan ekskresi CO2 secara
terpadu.
Pengaturan pernapasan merupakan hal yang cukup
kompleks, dan mencakup tidak saja lepas-muatan repetitif
oleh neuron yang mengontrol gerakan otot-otot yang
mengembangkan/mengempiskan paru, tetapi juga
serangkaian lengkung umpan-balik yang meningkatkan/
mengu-rangi deflasi paru berdasarkan kandungan gas dalam
darah. Bab terakhir di bagian ini dimulai dengan ikhtisar
mengenai beberapa faktor kunci yang membantu regulasi
pernapasan. Contoh-contoh spesifik kelainan pernapasan
juga dibahas untuk lebih memahami lengkung umpan-balik
rumit yang membantu pengaturan pernapasan.
Karena paru bersifat kompleks, sehingga terdapat berbagai
bagian dapat mengalami gangguan, banyak sekali penyakit
yang dapat memengaruhi fungsi paru. Di antaranya infeksi
pernapasan umum (dan tak-umum), asma, penyakit paru
obstruktif kronis (PPOK), sindrom distres pernapasan akut,
hipertensi pulmoner, kanker paru, dan lain sebagainya.
Beban kesehatan yang ditimbulkan oleh beragam penyakit
tersebut tidak dapat diabaikan. PPOK, misalnya, perkiraan
konservatif saat ini menyatakan bahwa lebih dari 12 juta
orang dewasa di Amerika Serikat mengidap penyakit ini.
Bahkan, PPOK adalah penyebab kematian tersering
keempat (dan terus meningkat) dan merupakan faktor
kontributor pada kematian non-PPOK dengan jumlah yang
sama. Meskipun strategi pengobatan PPOK yang
dilandaskan pada upaya riset dan pemahaman secara terus
menerus telah berhasil memperbaiki kualitas hidup, tetapi
penyebab yang mendasarinya masih belum dapat
disembuhkan. Pemahaman mengenai fisiologi pernapasan
dan fungsi (serta disfungsi) paru yang berkelanjutan dan
semakin baik, akan membuka kesempatan berkembangnya
strategi baru untuk mengobati PPOK serta berbagai
penyakit paru lainnya.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 34
B A B

Mengenal Struktur &

Mekanika Paru

■ Menyebutkan kanal yang dilewati udara dari eksterior hingga ke alveolus,

T U J U A N
Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
dan menjelaskan sel-sel yang melapisi setiap kanal tersebut.
■ Menyebutkan otot-otot utama yang berperan dalam pernapasan, serta
menyebutkan peran masing-masing.
■ Menjelaskan ukuran-ukuran dasar volume paru dan perkiraan nilai
ukuran tersebut pada orang dewasa normal.
■ Menjelaskan comptiance paru dan resistensi kanal napas.
■ Membandingkan sirkulasi paru dan sistemik, dan menyebutkan sejumlah
perbedaan utama antara keduanya.
■ Menjelaskan pertahanan dasar dan fungsi metabolik paru.
■ Menjelaskan tekanan parsial dan menghitung tekanan parsial tiap-tiap
gas penting di dalam atmosfir di permukaan laut.

PENDAHULUAN
Struktur sistem pernapasan bersifat unik sesuai dengan
fungsi utamanya, yaitu mengangkut gas-gas masuk dan
keluar tubuh. Selain itu, sistem pernapasan adalah jaringan
bervolume besar yang terus menerus terpajan ke lingkungan
luar, sehingga berpotensi mengalami infeksi dan cedera.
Sistem paru juga mengandung sirkulasi unik yang harus
menangani aliran darah. Bab ini dimulai dengan anatomi
dasar dan fisiologi sel yang berperan dalam sistem
pernapasan beserta ciri-ciri unik yang dimilikinya. Bab ini
juga membahas mengenai bagaimana gambaran anatomik
ikut berperan dalam mekanika dasar pernapasan, dan
beberapa fisiologi non-pernapasan penting yang ada di paru.

ANATOMI PARU memiliki dua fungsi penting tambahan—(1) menyaring partikel

Regio-regio Kanal Napas
Kanal napas (airway) pada sistem pernapasan dapat
diuraikan menjadi tiga regio yang saling berkaitan: kanal
napas atas; kanal napas penghantar (conducting airway);
dan kanal napas alveolus (juga dikenal sebagai parenkim
paru atau jaringan asinus). Kanal napas atas terdiri dari dua
pintu masuk, yaitu rongga hidung/nasal dan mulut yang
menuju ke faring. Laring terbentang dari bagian bawah
faring sampai ke ujung kanal napas atas. Hidung adalah
pintu masuk utama udara yang terhirup; karena itu, lapisan
epitel mukosa nasofaring adalah bagian yang terpajan
alergen inhalan, toksikan, dan partikel dengan konsentrasi
paling tinggi. Dengan demikian, wajar jika selain berfungsi
sebagai penghidu, hidung dan kanal napas atas juga
besar agar tidak masuk ke kanal napas penghantar dan kanal
alveolus dan (2) menghangatkan dan melembabkan udara saat
masuk ke tubuh. Partikel berukuran lebih dari 30-50 pm
cenderung tidak terhirup melalui hidung, sementara parrikel
berukuran 5—10 pm akan terbentur ke nasofaring dan masuk ke
kanal napas penghantar. Sebagian besar partikel kedua ini
mengendap di membran mukosa hidung dan faring. Karena
adanya momentum, partikel-partikel itu tidak mengikuti arus
udara saat udara berbelok ke dalam paru, dan menumbuk di
atau dekat tonsil dan adenoid, yaitu kumpulan besar jaringan
limfoid yang aktif secara imunologis di bagian belakang faring.
Saluran Napas Penghantar
Kanal napas penghantar dimulai di trakea yang bercabang-
cabang secara dikotomi sehingga memperluas permukaan
dalam jaringan paru. Enam belas turunan pertama kanal ini

621
622 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan

Jumlah
Nama cabang saluran
pada cabang

Trakea 1

Bronkus 2

Zona respirasi
4

Bronkiolus 16
32

Bronkiolus terminal
6 x 104
A

Bronkiolus respiratorik

Zona penghantar
500 5 x 105

Duktus alveolaris

400
Luas penampang-lintang total (cm2)

Saccus alveolaris 8 x 106

300

GAMBAR 34-1 Zona penghantar dan respirasi kanal napas. A)

200 Cetakan resin pohon kanal napas manusia memperlihatkan
Conducting zone Zona percabangan dikotomi yang dimulai dari trakea. Perhatikan
respirasi
tambahan arteri (merah) dan vena (biru) paru yang diperlihatkan di
paru kiri. B) Pola percabangan kanal napas dari zona penghantar ke
zona transisi dan zona respirasi (tidak semua divisi digambar, dan
100
gambar tidak sesuai skala). Angka menunjukkan perkiraan jumlah
kanal napas yang terbentuk melalui percabangan. C) Luas
Bronkiolus penampang kanal napas total meningkat pesat setelah transisi dari
terminal zona penghantar menjadi zona respirasi. (Direproduksi, dengan izin, dari
Fishman AP. Fishman's Pulmonary Diseases and Disorders, 4th ed. McGraw-Hill
5 10 15 20 23 Medical, 2008; B dan C direproduksi dengan izin dari West JB. Respiratory
Physiology: The Essentials, 7th ed. Williams & Wilkins, 2005).
C Generasi saluran napas

membentuk zona penghantar kanal napas yang membawa
gas dari dan ke kanal napas atas seperti dijelaskan di
atas (Gambar 34–1). Cabang-cabang ini membentuk
bronkus, bronkiolus, dan bronkiolus terminal. Kanal napas
penghantar tersusun dari beragam sel khusus yang tidak
sekedar berfungsi sebagai kanal udara menuju paru
(Gambar 34–2). Epitel mukosa kanal napas melekat
pada suatu membran basal tipis, dan di bawahnya
terdapat lamina propria. Struktur ini secara kolektif disebut
“mukosa kanal napas”. Di bawah epitel terdapat sel-sel otot
polos dan jaringan ikat pembungkus yang diselingi oleh
tulang rawan, terutama di bagian kanal napas penghantar
berkaliber besar. Epitel mukosa tersusun dari epitel berlapis
semu (pseudostratified) yang mengandung beberapa jenis sel,
di antaranya sel bersilia dan sel sekretorik (mis. sel goblet dan
asinus kelenjar) yang merupakan komponen-komponen

Trakea/Bronkus
Mukus/Surfaktan
Epitel
Membran basal
L. propria Kapiler
Lapisan otot polos
Kelenjar
Tulang rawan
Lapisan flbro
kartilaginosa
GAMBAR 34-2 Transisi selular dari kanal napas penghantar
menjadi alveolus. Transisi lapisan epitel dari epitel berlapis semu
dengan kelenjar submukosa menjadi epitel kuboid lalu epitel
skuamosa. Jaringan mesenkim dan struktur kapiler di bawahnya
kunci kekebalan alami kanal napas, serta sel basal yang dapat
berfungsi sebagai sel progenitor saat terjadi cedera. Seiring
transisi kanal napas penghantar dari bronkiolus terminal
menjadi transisional, gambaran histologi kanal penghantar
juga berubah. Kelenjar sekretorik menghilang dari epitel
bronkiolus dan bronkiolus terminal, peran otot polos makin
besar, dan tulang rawan hampir tidak ditemukan lagi di
bawahnya. Sebagian besar lapisan epitel di bagian akhir kanal
napas penghantar tersusun dari sel-sel Clara, yaitu sel epitel
kuboid tak-bersilia yang mengeluarkan penanda-penanda
pertahanan penting dan berfungsi sebagai sel progenitor
setelah cedera.
Sel epitel di kanal napas penghantar dapat mengeluarkan
beragam molekul yang membantu pertahanan paru. Imuno-
globulin sekretorik (IgA), kolektin (termasuk protein
surfaktan (SP)-A dan SP-D), defensin serta peptida dan
protease lain, spesies oksigen reaktif, dan spesies nitrogen
reaktif dihasilkan oleh sel-sel epitel kanal napas. Zat-zat ini
dapat bekerja langsung sebagai antimikroba untuk menjaga
kanal napas agar bebas dari infeksi. Sel epitel kanal napas
juga mengeluarkan berbagai kemokin dan sitokin yang
menarik sel-sel imun tradisional dan sel efektor imun lainnya
ke tempat infeksi. Partikel-partikel berukuran lebih kecil
dengan diameter 2-5 pm, yang berhasil melewati kanal napas
atas, umumnya akan jatuh ke dinding bronkus seiring
dengan melambatnya aliran udara di kanal-kanal yang lebih
kecil. Di tempat ini, partikel-partikel tersebut dapat memicu
refleks konstriksi bronkus dan batuk. Kemungkinan lain,
mereka dapat disingkirkan dari paru oleh “eskalator
mukosilia”. Epitel kanal napas di sepertiga anterior hidung
BAB 34 Mengenal Struktur & Mekanika Paru 623
Bronkiolus Alveolus
Kapiler Surfaktan
Septum
interalveolar
Sel epitel tipe I
Sel epitel tipe II
Kapiler
juga berubah seiring dengan transisi kanal napas. (Direproduksi
dari Fishman AP. Fishman's Pulmonary Diseases and Disorders, 4th ed.
McGraw-Hill Medical, 2008).
hingga ke permulaan bronkiolus respiratorik mengandung
silia (Gambar 34-2). Silia terendam di dalam cairan perisilia
dan biasanya bergetar dengan frekuensi 10-15 Hz. Di atas
lapisan perisilia dan silia yang bergerak tersebut terdapat
suatu lapisan mukus, yaitu campuran kompleks protein dan
polisakarida yang disekresikan oleh sel-sel khusus, kelenjar,
atau keduanya di kanal napas penghantar. Kombinasi ini
memungkinkan partikel asing dapat terperangkap (di
mukus) dan diangkut ke luar kanal napas (dijalankan oleh
gerakan silia). Mekanisme silia dapat menyingkirkan partikel
dari paru dengan kecepatan sedikitnya 16 mm/mnt. Jika
gerakan silia terganggu, seperti yang dapat terjadi pada
perokok, atau akibat kondisi lingkungan lain atau defisiensi
genetik, maka transpor mukus hampir tidak terjadi. Hal ini
dapat menyebabkan sinusitis kronik, infeksi paru berulang,
dan bronkiekstasis. Sebagian gejala ini terlihat pada fibrosis
kistik (Boks Klinis 34–1).
Dinding bronkus dan bronkiolus dipersarafi oleh sistem
saraf otonom. Sel-sel saraf di kanal napas mendeteksi
rangsangan mekanis atau keberadaan zat-zat yang tidak
diinginkan di kanal napas misalnya debu, udara dingin, gas
berbahaya, atau asap rokok. Neuron ini dapat memberi
sinyal ke pusat pernapasan untuk menimbulkan kontraksi
otot-otot pernapasan dan memicu refleks bersin atau batuk.
Reseptor-reseptor tersebut dapat beradaptasi dengan cepat
jika terus menerus dirangsang untuk mengurangi bersin dan
batuk pada kondisi normal. Reseptor β2 memperantarai
bronkodilatasi. Reseptor ini juga meningkatkan sekresi
bronkus (mis. mukus), sedangkan reseptor adrenergik α1
menghambat sekresi.
624 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan
BOKS KLINIS 34-1
Fibrosis Kistik
Pada orang Kaukasia, fibrosis kistik adalah salah satu penyakit
genetik yang paling sering dijumpai: lebih dari 3% populasi
Amerika Serikat merupakan pembawa penyakit resesif autosom
ini.
Gen yang abnormal pada fibrosis kistik terletak di lengan
panjang kromosom 7, yang menyandi cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator (CFTR), yaitu kanal CL
yang terletak di membran apikal berbagai epitel sekretorik dan
absorptif. Jumlah mutasi gen CFTR yang menyebabkan fibrosis
kistik sangat banyak (>1000) dan mutasi ini kini dikelompokkan
ke dalam lima kelas (I-V) berdasarkan fungsi sel mereka. Mutasi
kelas I menyebabkan tidak terbentuknya protein. Mutasi kelas
II menyebabkan defek pada pemrosesan protein. Mutasi kelas
III menyebabkan hambatan pada pengaturan kanal. Mutasi
kelas IV memperlihatkan perubahan hantaran kanal ion. Mutasi
kelas V menunjukkan penurunan sintesis protein. Berat
ringannya defek bervariasi di setiap kelas dan mutasi individual.
Mutasi tersering yang menyebabkan fibrosis kistik adalah
hilangnya residu fenilalanin di asam amino posisi 508 protein
(AF508), yang merupakan mutasi kelas II yang menyebabkan
kurangnya jumlah protein yang sampai ke membran plasma.
Salah satu dampak fibrosis kistik adalah infeksi paru
berulang, terutama oleh Pseudomonas aeruginosa, dan
kerusakan paru yang progresif dan akhirnya bersifat fatal. Juga
Kanal Napas Alveolus
Dari trakea hingga sakus alveolaris, kanal napas bercabang
sebanyak 23 kali. Tujuh percabangan terakhir yang mem-bentuk
zona transisional dan respirasi tempat terjadinya pertukaran gas,
terdiri dari bronkiolus transisional dan respiratorik, duktus
alveolaris, dan alveolus (Gambar 34-1 a,b). Percabangan multipel
ini sangat memperluas penampang total kanal napas, dari 2,5
cm2 di trakea menjadi 11.800 cm2 di alveolus (Gambar 34-1 c).
Karena itu, kecepatan aliran udara di kanal napas berukuran
kecil sangat menurun dan sangat rendah. Transisi dari regio
penghantar menuju regio respirasi yang berakhir di alveolus juga
melibatkan perubahan pada susunan sel (Gambar 34-2; dan
Gambar 34-3). Manusia memiliki 300 juta alveolus, dan luas
total dinding alveolus yang bersentuhan dengan kapiler di kedua
paru adalah sekitar 70 m2.
Alveolus dilapisi oleh dua jenis sel epitel. Sel tipe I
berupa sel gepeng dengan tonjolan sitoplasma besar dan
merupakan sel-sel utama yang melapisi alveolus, menutupi
sekitar 95% luas permukaan epitel alveolus. Sel tipe II
(pneumosit granular) lebih tebal dan mengandung banyak
badan inklusi lamelar. Meskipun sel-sel ini hanya mem-
bentuk 5% luas permukaan, namun mereka mewakili sekitar
60% sel epitel di alveolus. Sel tipe II berperan penting dalam
terjadi penekanan sekresi klorida di dinding kanal napas. Juga
diduga terjadi penurunan reabsorpsi Na+, yang memang terjadi
di kelenjar keringat. Namun, di paru, penurunan reabsorpsi
sangat besar sehingga Na+ dan air keluar dari kanal napas,
menyisakan sekresi yang kental dan lengket. Hal ini
menyebabkan berkurangnya lapisan perisilia dan menghambat
fungsi eskalator mukosilia, serta menimbulkan perubahan lokal
lingkungan untuk menurunkan keefektifan sekresi antimikroba.
KIAT TERAPETIK
Terapi tradisional fibrosis kistik bertujuan untuk
mengurangi berbagai gejala. Fisioterapi dada dan mu-
kolitik digunakan untuk mengencerkan mukus yang kental
dan membantu pembersihan paru. Antibiotik digunakan
untuk mencegah infeksi baru dan menekan infeksi kronik.
Bronkodilator dan obat anti-inflamasi digunakan untuk
melebarkan dan membersihkan kanal napas. Enzim
pankreas dan suplemen nutrisi diberikan untuk
meningkatkan penyerapan nutrien dan menambah berat
badan. Karena penyakit ini disebabkan oleh mutasi "gen
tunggal", terapi gen telah diteliti secara mendalam; meski
hasilnya belum memuaskan. Baru-baru ini, obat-obatan
yang membidik defek molekular sedang memasuki
percobaan klinis dan menunjukkan harapan besar untuk
pengobatan yang lebih baik.
perbaikan alveolus dan fisiologi sel lainnya. Salah satu fungsi
utama sel tipe II adalah membentuk surfaktan (Gambar
34-3d). Sel tipe II membentuk badan lamelar khusus, yaitu
organel terbungkus membran yang mengandung gelungan
fosfolipid, yang disekresikan ke dalam lumen alveolus melalui
eksositosis. Badan lamelar yang dikeluarkan ini membentuk
tabung-tabung lemak yang disebut mielin tubulus, yang
membentuk lapisan fosfolipid. Setelah sekresi, fosfolipid
surfaktan akan berjajar di alveolus dengan ekor asam lemak
hidrofobiknya menghadap lumen alveolus. Lapisan surfaktan
berperan penting dalam memper-tahankan struktur alveolus
dengan mengurangi tegangan permukaan (surface tension:
lihat bawah). Tegangan permuka-an berbanding terbalik
dengan konsentrasi surfaktan per satuan luas. Saat alveolus
mengembang selama inspirasi, molekul-molekul surfaktan
saling menjauh dan tegangan permukaan meningkat,
sebaliknya tegangan menurun ketika molekul-molekul
tersebut saling mendekat selama ekspirasi. Sebagian kompleks
protein-lemak di surfaktan diserap melalui proses endositosis
oleh sel alveolus tipe II dan didaur-ulang.
Alveolus dikelilingi oleh kapiler paru. Di sebagian besar
alveolus, udara dan darah dipisahkan hanya oleh epitel
alveolus dan endotel kapiler, sehingga keduanya terpisah
hanya sebesar 0,5 µm (Gambar 34-3). Alveolus juga
 BAB 34 Mengenal Struktur & Mekanika Paru 625

Kapiler
ma
Bronkiolus
respiratorik
Alveolus
Duktus alveolaris
cf a
Pori
Alveolus alveolus en

epI
a cap

Alveolus
cf

C
Endotel Udara alveolus Sel tipe II Membran
Ruang udara
kapiler basal
SF

TM
N
N
Eritrosit
Interstisium LB
Plasma dalam Makrofag
kapiler alveolus
CB
Sel tipe I
Eritrosit Sel Golgi Asam lemak
tipe II N
RER Kolin
Gliserol
Sel tipe I Udara alveolus Asam amino
B D dsbnya

GAMBAR 34-3 Sel-sel yang mencolok pada alveolus manusia
dewasa. A) Potongan melintang zona respirasi memperlihatkan
hubungan antara kapiler dan epitel kanal napas. Hanya 4 dari 18
alveolus yang diberi label. B) Pembesaran kotak dari gambar (A) yang
memperlihatkan hubungan erat antara kapiler, interstisial, dan epitel
alveolus. C) Mikrograf elektron memperlihatkan daerah khas yang
diperlihatkan di (B). Kapiler paru (cap) di septum berisi plasma dengan
sel darah merah. Perhatikan membran-membran sel epitel paru dan
endotel yang berdekatan sesekali dipisahkan oleh serat-serat jaringan
ikat (cf); en, nukleus sel endotel; epl, nukleus sel epitel alveolus tipe I;
a, ruang alveolus; ma, makrofag alveolus. D) Pembentukan sel tipe II
dan metabolisme surfaktan. Badan lamelar (LB) terbentuk di sel epitel
alveolus tipe II dan disekresikan melalui eksositosis ke dalam cairan
yang melapisi alveolus. Bahan-bahan yang dibebaskan oleh badan
lamelar tersebut diubah menjadi mielin tubulus (TM), dan TM adalah
sumber lapisan permukaan fosfolipid (SF). Surfaktan diserap melalui
endositosis ke dalam makrofag alveolus dan sel epitel tipe II. N,
nukleus; RER, retikulum endoplasma kasar; CB, badan komposit. (Untuk
(A) dari Greep RO, Weiss L. Histology, 3rd ed. New York, McGraw-Hill, 1973; (B)
Direproduksi, dengan izin, dari Widmaier EP, Raff H, Strang KT. IZander's Human
Physiology: The Mechanisms of Body Function, 11,h ed. McGraw-Hill, 2008; (C) Burri
PA. Development and growth of the human lung. Dalam: Handbook of Physiology,
Section 3, The Respiratory System. Fishman AP, Fisher AB (editor). American
Physiological Society, 1985; dan (D) Wright JR. Metabolism and turnover of lung
surfactant. Am Rev Respir Dis 136;426:1987).

mengandung sel-sel khusus lain, seperti makrofag alveolus
paru (pulmonary alveolar macrophage, PAM atau AM),
limfosit, sel plasma, sel neuroendokrin, dan sel mast. PAM
merupakan komponen penting dalam sistem pertahanan
paru. Seperti makrofag lainnya, sel-sel ini berasal dari
sumsum tulang. PAM merupakan fagosit aktif dan menelan
partikel-partikel kecil yang lolos dari eskalator mukosilia
dan mencapai alveolus. Sel-sel ini juga membantu
memroses antigen inhalan untuk membentuk serangan
imunologik, serta menyekresi zat-zat yang menarik granulosit
ke paru dan zat-zat yang merangsang pembentukan
granulosit dan monosit di sumsum tulang. Fungsi PAM juga
dapat merugikan—ketika menelan sejumlah besar zat yang
terkandung dalam asap rokok atau iritan lain, mereka dapat
mengeluarkan produk-produk lisosom ke dalam ruang
ekstrasel yang menimbulkan peradangan.
626 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan
Otot-Otot Pernapasan
Paru berada di dalam rongga toraks, yang dibatasi oleh
sangkar iga (rib cage) dan kolumna spinalis. Paru dikelilingi
oleh beragam otot yang berperan dalam pernapasan
(Gambar 34-4). Gerakan diafragma berperan terhadap 75%
perubahan volume intratoraks selama inspirasi tenang. Otot
diafragma melekat di sekeliling bagian dasar sangkar iga,
membentuk kubah di atas hati dan bergerak ke bawah seperti
piston saat berkontraksi. Jarak pergerakan diafragma ber-
kisar antara 1,5 cm hingga 7 cm saat inspirasi dalam.
Diafragma terdiri atas tiga bagian: pars costalis, dibentuk
oleh serat otot yang melekat ke iga di sekeliling dasar sangkar
iga; pars crural (pars lumbalis), dibentuk oleh serat otot yang
melekat ke ligamentum sepanjang tulang belakang; dan
centrum tendineum, tempat insersi serat-serat pars costalis
dan pars lumbalis. Centrum tendineum juga merupakan
bagian inferior perikardium. Serat-serat pars lumbalis ber-
jalan di kedua sisi esofagus dan dapat menekan esofagus saat
berkontraksi. Pars costalis dan pars lumbalis diafragma
dipersarafi oleh cabang nervus phrenicus yang berbeda dan
dapat berkontraksi secara terpisah. Contohnya, pada waktu
muntah dan bersendawa, tekanan intra-abdomen meningkat
akibat kontraksi serat costalis diafragma, sedangkan serat-serat
lumbalis tetap rileks, sehingga memungkinkan bergeraknya
berbagai bahan dari lambung ke dalam esolagus.
Otot inspirasi lain yang penting adalah museuli inter-
costales externi, yang berjalan miring ke arah bawah dan
depan dari iga yang satu ke iga yang lain. Iga berputar
seolah-olah memiliki sendi di bagian punggung, sehingga
ketika museulus intercostales eksternus berkontraksi, iga-iga
di bawahnya akan terangkat. Gerakan ini akan mendorong
sternum ke luar dan memperbesar diameter anteroposterior
rongga dada. Diameter transversal juga bertambah tetapi
dengan derajat yang lebih kecil. Museulus intercostales
eksternus maupun diafragma, masing-masing dapat
Sternocleidomastoideus
Trapezius
Scalenus
Intercostales
Intercostales
externi
interni
Intercostales
parasternii
Rectus
abdominis
Diafragma
Obliquus
internus
Internal
oblique
Transversus
A abdominis
GAMBAR 34-4 Otot dan gerakan dalam pernapasan. A) Sebuah
diagram ideal otot-otot pernapasan yang mengelilingi sangkar iga.
Diafragma dan museulus intercostales berperan penting dalam
pernapasan. B) dan C) Foto rontgen toraks dalam keadaan ekspirasi
mempertahankan ventilasi yang adekuat pada keadaan istirahat.
Transeksi medula spinalis di atas segmen cervicalis ketiga dapat
berakibat fatal bila tidak diberikan pernapasan buatan, tetapi hal
ini tidak diperlukan bila pemotongan dilakukan di bawah
segmen cervicalis kelima, karena nervus phrenicus yang
mempersarafi diafragma tetap utuh; nervus phrenicus keluar
dari medula spinalis setinggi segmen cervicalis 3-5. Sebaliknya,
pada penderita paralisis bilateral nervus phrenicus yang per-
sarafan museulus intercostalesnya utuh, pernapasan agak sukar,
tetapi cukup adekuat untuk mempertahankan hidup. Museulus
scalenus dan sternocleidomastoideus di leher merupakan otot-
otot inspirasi tambahan yang ikut membantu mengangkat
rongga dada pada pernapasan yang sukar dan dalam.
Saat otot-otot ekspirasi berkontraksi, akan terjadi penurun-
an volume intratoraks dan ekspirasi paksa. Fiek ini dimiliki oleh
museuli intercostales interni karena otot-otot ini berjalan miring
ke arah bawah dan belakang dari iga satu ke iga lainnya, sehingga
akan menarik rongga dada ke bawah saat berkontraksi.
Kontraksi otot dinding anterior abdomen juga ikut membantu
proses ekspirasi dengan cara menarik iga-iga ke arah bawah dan
dalam, serta dengan meningkatkan tekanan intra-abdomen yang
akan mendorong diafragma ke atas.
Untuk memasuki kanal napas penghantar, udara harus
melewati glotis, yaitu daerah di dalam dan antara pita suara di
laring. Otot-otot abduktor di laring berkontraksi pada awal
inspirasi, menarik keluar pita suara dan membuka glotis.
Sewaktu menelan atau tersedak, kontraksi refleks otot-otot
adduktor akan menutup glotis dan mencegah aspirasi makanan,
cairan, atau muntahan ke dalam paru. Pada pasien yang tidak
sadar atau terbius, penutupan glotis mungkin tidak sempurna
sehingga muntahan dapat masuk ke trakea dan menyebabkan
reaksi peradangan di paru (pneumonia aspirasi).
Pleura Paru
Rongga pleura dan jaringan yang membungkusnya berfungsi
sebagai daerah/cairan pelumas yang memungkinkan paru
bergerak di dalam rongga toraks (Gambar 34-5A). Rongga
pleura dibentuk oleh dua lapisan: pleura parietalis dan pleura
viseralis. Pleura parietalis adalah membran yang melapisi rongga
B C
penuh (B) dan inspirasi penuh (C). Garis putih putus-putus di C adalah
tepi paru saat ekspirasi penuh. Perhatikan perbedaan volume
intratoraks. (Direproduksi, dengan izin, A) dari Fishman AP. Fishman's Pulmonary
Diseasesand Disorders, 4,h ed. McGraw Hill Medical, 2008; B, C dari Comroe JH Jr.
Physiology ofRespiration, 2nd ed. Year Book, 1974).

A B
Apeks
Iga pertama
Pleura parietalis
Pleura viseralis
Ligamentum
paru
Recessus
costo-
diaphragmatica
GAMBAR 34-5 Rongga pleura dan jaringan ikat. A) Gambaran
Irisan depan paru di dalam sangkar iga. Perhatikan pleura viseralis dan
parietalis serta jaringan yang membungkus lobus paru, termasuk
dada yang berisi paru. Pleura viseralis adalah membran yang
melapisi permukaan paru. Cairan pleura (sekitar 15—20 mL)
membentuk lapisan tipis antara kedua membran pleura dan
mencegah gesekan di antara kedua permukaan sewaktu
inspirasi dan ekspirasi.
Paru sendiri mengandung banyak ruang bebas—80%
paru merupakan udara. Meskipun hal ini memaksimalkan luas
permukaan untuk pertukaran gas, tetapi diperlukan jaringan
penunjang yang ekstensif agar bentuk dan fungsi paru dapat
dipertahankan. Jaringan ikat di dalam pleura viseralis terdiri
dari tiga lapisan yang membantu menunjang paru. Serat-serat
elastis yang mengikuti mesotelium, secara efektif mem-
bungkus tiga lobus paru kanan dan dua lobus paru kiri
(Gambar 34-5B). Suatu lembaran profunda berupa serat-serat
halus yang mengikuti bentuk alveolus membentuk jaringan
penunjang bagi tiap-tiap kantong udara tersebut. Di antara
kedua lembar terpisah ini terdapat jaringan ikat yang diselingi
oleh sel untuk menunjang dan mempertahankan fungsi paru.
Darah dan Limfe di Paru
Sirkulasi paru dan sirkulasi bronkus berperan dalam mem-
bentuk aliran darah paru. Dalam sirkulasi paru (Gambar
34-6), hampir semua darah di tubuh akan melalui arteri
pulmonalis untuk menuju ke jaringan kapiler paru, tempat
darah mengalami oksigenasi dan dikembalikan ke atrium kiri
melalui vena pulmonalis. Arteri pulmonalis bercabang
mengikuti percabangan bronkus hingga ke bronkiolus
respiratorik. Namun, vena pulmonalis yang kembali ke
jantung terletak di sela-sela bronkus. Sirkulasi bronkus yang
terpisah dan jauh lebih kecil terdiri dari arteri-arteri
bronkialis yang berasal dari arteri sistemik. Arteri ini
membentuk kapiler, yang mengalir ke vena bronkialis atau
BAB 34 Mengenal Struktur & Mekanika Paru 627
Perifer Aksial
Septum
rongga pleura. B) Jalur-jalur jaringan ikat paru yang diperbesar.
Perhatikan serat-serat aksial di sepanjang kanal napas, serat perifer
di pleura, dan serat septum. (Direproduksi, dengan Izin dari Fishman AP:
Fishman's Pulmonary Diseasesand Disorders, 4,h ed. McGraw-Hill Medical, 2008).
membentuk anastomosis dengan kapiler atau vena paru.
Vena bronkialis mengalirkan isinya ke vena azigos. Sirkulasi
bronkus memberi nutrisi mulai dari trakea hingga ke
bronkiolus terminal dan juga mendarahi pleura dan kelenjar
limfe hilus. Perlu diperhatikan, bahwa kanal limfe di paru
lebih banyak dibandingkan organ yang lain. Kelenjar limfe
tersusun di sepanjang pohon bronkus dan meluas ke bawah
sampai diameter bronkus mencapai sekitar 5 mm. Ukuran
kelenjar limfe bervariasi, mulai dari 1 mm di bronkus perifer
hingga 10 mm di sepanjang trakea. Kelenjar terhubung oleh
pembuluh-pembuluh limfe dan memungkinkan aliran satu-
arah limfe ke vena subklavia.
MEKANIKA PERNAPASAN
INSPIRASI & EKSPIRASI
Paru dan dinding dada merupakan struktur yang elastis. Pada
keadaan normal, antara paru dan dinding dada (ruang
intrapleura) hanya terdapat selapis tipis cairan. Paru dengan
mudah dapat bergeser sepanjang dinding dada, tetapi sukar
untuk dipisahkan dari dinding dada; sama halnya dengan dua
lempeng kaca yang direkatkan dengan air, dapat digeser tetapi
tidak dapat dipisahkan. Tekanan di dalam “ruang” antara paru
dan dinding dada (tekanan intrapleura) bersifat subatmosferik
(Gambar 34-7). Pada saat lahir, paru mengembang sehingga
jaringannya teregang, dan pada akhir ekspirasi tenang,
kecenderungan daya recoil jaringan paru untuk menjauhi
dinding dada diimbangi oleh daya recoil dinding dada ke arah
yang berlawanan. Apabila dinding dada terbuka, paru akan
kolaps; dan apabila paru kehilangan elastisitasnya, dada akan
mengembang menyerupai bentuk gentong (barrel shaped).
628 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan

12 12

12
12 14 14
120/80

24
2 9 8

120
25 0
0

LA
120
80
RV
20
10 30

C
A B

GAMBAR 34-6 Sirkulasi paru. A, B) Diagram skematik
hubungan cabang-cabang utama arteri pulmonalis (A) dan vena
pulmonalis (B) dengan pohon bronkus. LA = atrium kiri; RV =
ventrikel kanan. C) Daerah-daerah yang mewakili aliran darah
ditandai dengan nilai tekanan darah masing-masing (mm Hg). (A, B
Direproduksi, dengan izin, Fishman AP. Fishman's Pulmonary Diseases and
Disorders, 4th ed. McGraw-Hill Medical, 2008; C Dimodifikasi dari Comroe JH Jr.
Physiology of Respiration, 2nd ed. Year Book, 1974.)

Inspi- Ekspi- Inspirasi merupakan proses aktif. Kontraksi otot-otot

rasi rasi inspirasi akan meningkatkan volume intratoraks. Tekanan
+2
Tekanan dalam intrapleura di bagian basal paru akan turun dari nilai normal
alveolus
+1 sekitar -2,5 mmHg (relatif terhadap tekanan atmosfer) pada awal
inspirasi, menjadi -6 mmHg. Jaringan paru tertarik ke posisi
0 yang semakin mengembang. Tekanan di dalam kanal napas
-1
menjadi sedikit negatif dan udara mengalir ke dalam paru. Pada
akhir inspirasi, daya reçoit paru mulai menarik dadakembali ke
Tekanan
-2 (mm Hg)
posisi ekspirasi, sampai tercapai keseimbangan kembali antara
Tekanan
intrapleura daya reçoit jaringan paru dan dinding dada (lihat bawah).
-3 Tekanan di dalam kanal udara menjadi sedikit lebih positif, dan
udara mengalir meninggalkan paru. Selama pernapasan tenang,
-4 ekspirasi merupakan proses pasif karena tidak memerlukan
-5 kontraksi otot untuk menurunkan volume intratoraks. Namun
pada awal ekspirasi, terdapat kontraksi ringan otot inspirasi.
-6 Kontraksi ini berfungsi sebagai peredam daya reçoit paru dan
memperlambat ekspirasi. Pada inspirasi kuat, tekanan
0,6 intrapleura dapat turun hingga mencapai -30 mmHg, yang
Volume
pernapasan menyebabkan jaringan paru lebih mengembang. Apabila
0,4 ventilasi meningkat, derajat pengempisan jaringan paru juga
Volume
(L) ditingkatkan melalui kontraksi aktif otot-otot ekspirasi yang
0,2
menurunkan volume intratoraks.

0 1 2 3 4
0
Waktu (detik)
GAMBAR 34-7 Tekanan di alveoius dan rongga pleura relatif
terhadap tekanan atmosfir selama inspirasi dan ekspirasi. Garis
terputus-putus menunjukkan tekanan intrapleura yang akan terjadi
jika tidak terdapat resistensi jaringan dan jalan napas; kurva
sebenarnya (solid) menjadi miring ke kiri oleh resistensi tersebut.
Gambar volume pernapasan selama inspirasi/ekspirasi diperlihatkan
sebagai perbandingan.
MENGUKUR FENOMENA
PERNAPASAN
Spirometer modern memungkinkan kita mengukur secara
langsung pemasukan dan pengeluaran gas. Karena volume gas
dapat berubah-ubah sesuai suhu dan tekanan, dan karena
jumlah uap air di dalamnya bervariasi, alat ini memiliki
kemampuan untuk mengoreksi pengukuran pernapasan dalam
bentuk volume ke kondisi baku. Perlu dicatat, tepatnya

pengukuran sangat bergantung pada kemampuan dokter dalam
mendorong pasien agar menggunakan alat secara penuh.
Teknik-teknik modern analisis gas memungkinkan pengukuran
komposisi campuran gas dan kandungan gas dalam cairan tubuh
secara cepat dan handal. Contohnya, elektroda O2 dan CO2, yaitu
probe kecil yang sensitif terhadap O2 atau CO2, dapat disisipkan
ke dalam kanal napas atau pembuluh darah atau jaringan untuk
merekam Po2 dan Pco2 secara terus-menerus. Penilaian
oksigenasi dalam jangka panjang dapat dilakukan secara non-
invasif menggunakan puise oxymeter, yang dapat dengan mudah
ditempelkan di ujung jari atau cuping telinga.
Volume dan Kapasitas Paru
Pengukuran penting fungsi paru dapat diperkirakan dari
perpindahan volume udara selama inspirasi dan/atau
ekspirasi. Kapasitas paru merujuk kepada subdivisi-subdivisi
yang mengandung dua atau lebih volume. Volume dan
kapasitas yang tercatat di sebuah spirometer dari seorang
individu sehat diperlihatkan di Gambar 34-8. Spirometri
diagnostik digunakan untuk menilai fungsi paru pasien jika
dibandingkan dengan populasi normal, atau dengan
pengukuran sebelumnya dari pasien yang sama. Jumlah udara
yang masuk ke dalam paru setiap inpirasi (atau jumlah udara
yang keluar dari paru setiap ekspirasi) dinamakan volume
alun napas (tidal volume/TV). Nilai lazim TV berkisar antara
500-700 mL. Jumlah udara yang dapat dihirup pada upaya
inspirasi maksimal di luar TV adalah volume cadangan
inspirasi (inspiratory reserve volume/IRV; biasanya sekitar 2
L). Jumlah udara yang dikeluarkan oleh upaya ekspirasi aktif
setelah ekspirasi pasif adalah volume cadangan ekspirasi
(expiratory reserve volume/ERV, sekitar 1 L), dan udara yang
masih tertinggal di dalam paru setelah upaya ekspirasi
maksimal disebut volume residu (residual volume/RV; sekitar
1,3 L). Jika keempat komponen di atas disatukan maka
dihasilkan kapasitas paru total (total lung capacity, sekitar 5
L). Kapasitas paru total dapat dibagi menjadi beberapa
kapasitas alternatif yang membantu penentuan fungsi paru.
Volume
cadangan inspirasi Kapasitas
(IRV) inspirasi
Kapasitas (IC)
Volume vital
alun (VC)
Volume, L
napas (TV)
Volume cadangan
ekspirasi (ERV)
Kapasitas
residu fungsional
Volume
residu (RV) (FRC)
Waktu, dtk
GAMBAR 34-8 Volume paru dan pengukuran kapasitas.
Volume-volume paru direkam menggunakan spirometer. Kapasitas
paru ditentukan dari hasil-hasil pengukuran volume. Lihat teks
untuk definisi. (Direproduksi, dengan izin, dari Fishman AP. Fishman's
Pulmonary Diseases and Disorders, 4th ed. McGraw-Hill, 2008).
BAB 34 Mengenal Struktur & Mekanika Paru 629
6
5
4
Volume (L)
3 FVC
FEV1
2
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0
Waktu (dtk)
GAMBAR 34-9 Volume gas yang dikeluarkan oleh seorang
dewasa normal selama ekspirasi paksa, yang memperlihatkan FEV,
dan kapasitas vital paksa (FVC). Dari grafik, volume ekspirasi paksa
pada rasio (FEV1) 1 dtk terhadap FVC (FEV1/FVC) dapat dihitung (4 L/5 L
= 80%). (Disalin, dengan izin, dari Crapo RO: Pulmonary-function testing. N Engl J
Med 1994;331:25. Hak Cipta © 1994, Massachusetts Medical Society).
Kapasitas vital paru (vital lung capacity, sekitar 3,5 L) adalah
jumlah maksimal udara yang dikeluarkan dari paru yang
mengembang penuh, atau tingkat inspirasi maksimal (ini
mencerminkan TV + IRV + ERV). Kapasitas inspirasi
(inspiratory capacity, sekitar 2,5 L) adalah jumlah maksimal
udara yang dihirup dari tahap ekspirasi akhir (IRV + TV).
Kapasitas residual fungsional (functional residual capacity/
FRC; sekitar 2,5 L) mencerminkan volume udara yang tersisa di
paru setelah ekspirasi pada pernapasan normal (RV + ERV).
Pengukuran dinamik berbagai volume dan kapasitas paru
selama ini digunakan untuk membantu menentukan disfungsi
paru. Kapasitas vital paksa (forced vital capacity, FVC), yaitu
jumlah udara terbesar yang dapat dikeluarkan dari paru-paru
setelah inspirasi maksimal, seringkah diukur di klinik sebagai
petunjuk mengenai fungsi paru. FVC memberikan informasi
berharga mengenai kekuatan otot-otot pernapasan serta aspek-
aspek fungsi paru lainnya. Fraksi volume kapasitas vital yang
dikeluarkan satu detik pertama pada ekspirasi paksa disebut
sebagai FEV1 (forced expiratory volume in 1 sec, Gambar 34-9).
Rasio FEV1 terhadap FVC (FEV1/FVC) berguna untuk
mengenali kelompok-kelompok penyakit kanal napas (Boks
Klinis 34-2). Pengukuran dinamik lain adalah respiratory
minute volume (RMV, volume respirasi semenit) dan
Kapasitas maximal voluntary vetitilation (MW, ventilasi volunter
paru total maksimal). Dalam keadaan normal, RMV berjumlah sekitar 6 L
(TLC)
(500 mL/napas x 12 napas/mnt). MVV adalah volume gas
terbesar yang dapat dimasukkan dan dikeluarkan selama 1
menit secara volunter. Parameter ini biasanya diukur selama 15
detik dan dipro-ratakan menjadi semenit; nilai normal MVV
berkisar antara 140-180 L/menit untuk pria dewasa sehat.
Perubahan RMV dan M VV pada seorang pasien dapat
menandakan adanya disfungsi paru.
COMPLIANCE PARU & DINDING
DADA
Compliance terjadi akibat kecenderungan jaringan untuk
kembali ke posisi semula setelah gaya yang diterimanya
dihilangkan. Setelah inspirasi pernapasan tenang (mis. pada
FRC), paru cenderung untuk kolaps dan dinding dada
630 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan
BOKS KLINIS 34-2
Perubahan Aliran Udara pada Penyakit
A. NORMAL B. OBSTRUKTIF C. RESTRIKTIF
WAKTU, dtk
Gambaran spirogram yang mengukur volume dalam waktu (dtk)
pada subjek yang memperlihatkan pola normal (A), obstruktif (B),
atau restriktif (C). Perhatikan perbedaan FEV1 FVC, dan FEV1, FVC
(diperlihatkan di bawah). Fishman's Pulmonary Diseases and Disorders, Bab
34, Gambar 34-16.
Pengukuran Aliran Udara pada Penyakit
Obstruktif & Restriktif
Dalam contoh di atas, FVC orang sehat adalah sekitar 4,0 Ldan
FEV1 sehat adalah sekitar 3,3 L. Hasil penghitungan FEV1/FVC
adalah sekitar 80%. Pasien dengan penyakit obstruktif atau
restriktif dapat memperlihatkan penurunan FVC, dalam kisaran
2 L dalam contoh di atas. Namun, pengukuran FEV1 cenderung
bervariasi secara signifikan di antara kedua penyakit tersebut.
Pada penyakit obstruktif, pasien cenderung memperlihatkan
perubahan kemiringan kurva FVC secara perlahan dan mantap,
sehingga menghasilkan FEVi yang kecil, yaitu sekitar 1 L pada
contoh. Namun, pada pasien dengan penyakit restriktif, aliran
udara cenderung cepat di bagian awal, lalu dengan cepat
menyusul setinggi FVC. FEV, yang dihasilkan jauh lebih besar,
yaitu sekitar 1,8 L pada contoh, meskipun FVC-nya sama
(bandingkan B dan C di atas). Penghitungan cepat FEV1/FVC
cenderung untuk mengembang. Interaksi antara recoil paru
dan recoil dada dapat terlihat pada subjek hidup melalui
spirometer yang memiliki katup tepat di bagian belakang
mouthpiece. Mouthpiece berisi alat pengukur tekanan. Setelah
subjek menarik napas dengan jumlah tertentu, katup terkunci
sehingga jalan napas tertutup. Otot-otot pernapasan kemudian
berelaksasi sementara tekanan di kanal napas dicatat. Prosedur
ini diulangi setelah menghirup atau secara aktif menghembus-
kan napas dengan berbagai volume. Kurva tekanan kanal
napas yang diperoleh dengan cara ini, diplotkan terhadap
volume, dan ini disebut kurva tekanan-volume sistem
pernapasan total (PTR di Gambar 34-10). Tekanan menjadi
nol saat volume paru sama dengan volume gas di paru pada
FRC (volume relaksasi). Seperti dapat dicatat dari Gambar
34-10, tekanan relaksasi ini adalah hasil penjumlahan
untuk pasien obstruktif (50%) versus restriktif (90%) menentukan
jenis pengukuran yang diperlukan dalam mengevaluasi kedua
penyakit ini. Penyakit obstruktif menyebabkan penurunan
mencolok FVC dan FEV1/FVC, sedangkan penyakit restriktif
menyebabkan berkurangnya FVC tanpa penurunan FEV1/FVC.
Perlu dicatat bahwa contoh-contoh ini terjadi pada keadaan ideal
dan sejumlah penyakit dapat memperlihatkan hasil campuran.
Penyakit Obstruktif-Asma
Asma ditandai dengan mengi, batuk, dan perasaan sesak pada
dada akibat bronkokonstriksl yang bersifat episodik atau kronik.
Meskipun penyakit ini belum sepenuhnya dipahami, tetapi ada
tiga kelainan kanal napas yang terjadi: obstruksi kanal napas yang
reversibel paling tidak secara parsial, peradangan kanal napas,
dan hiperresponsivitas kanal napas terhadap berbagai
rangsangan. Asma telah lama diketahui berhubungan dengan
alergi, dan kadar IgE plasma penderita asma sering meningkat.
Protein-protein yang dikeluarkan dari eosinofil dalam reaksi
peradangan dapat merusak epitel kanal napas dan ikut berperan
dalam hiperresponsivitas. Leukotrien dibebaskan dari eosinofil
dan sel mast, dan dapat memperparah bronkokonstriksi. Banyak
amina, neuropeptida, kemokln, dan interleukln lain yang
memengaruhi otot polos bronkus atau menyebabkan
peradangan, dan mereka mungkin terlibat dalam asma.
KIAT TERAPETIK
Karena reseptor adrenergik β2 memperantarai bronko-
dilatasi, sejak dahulu agonis adrenergik β2 digunakan
sebagai terapi utama serangan asma ringan sampai
sedang. Steroid inhalan dan sistemik digunakan bahkan
pada kasus ringan sampai sedang untuk mengurangi
peradangan; obat golongan ini sangat efektif, tetapi efek
sampingnya dapat menimbulkan masalah. Obat-obat yang
menghambat pembentukan leukotrien atau reseptor
CysLT1-nya juga terbukti berguna pada beberapa kasus.
komponen tekanan yang sedikit negatif dari dinding dada
(PW) dan tekanan yang sedikit positif dari paru (PI). PTR
bernilai positif pada volume-volume yang lebih besar dan
negatif pada volume-volume yang kecil. Compliance paru dan
dinding dada diukur sebagai kecuraman kurva PTR, atau,
sebagai perubahan volume paru per satuan perubahan tekanan
kanal napas (ΔV/ΔP). Compliance normalnya diukur dalam
kisaran tekanan pada bagian kurva dengan tekanan relaksasi
paling curam, dan nilai normalnya adalah sekitar 0,2 L/cm
H2O pada pria dewasa sehat. Namun, compliance bergantung
pada volume paru sehingga dapat bervariasi. Pada contoh
yang ekstrim, seseorang yang hidup dengan satu paru
memiliki nilai sekitar separuh ΔV pada ΔP tertentu. Nilai
compliance juga sedikit lebih besar jika diukur saat
pengempisan dibanding saat pengembangan. Karena itu,

6
PW PL
PTR
4 (V). Karena struktur bronkus yang bercabang-cabang,
Volume paru (L)
H sehingga kanal udara ikut berperan menimbulkan resistensi,
B C
G D
2 F E peranan resistensi kanal napas terlihat pada pengukuran
A yang membandingkan tekanan alveolus dan intrapleura
0 saat volume paru berkurang. Bronkus dan bronkiolus juga
-20 0 +20
Tekanan transmural (cm H2O)
GAMBAR 34-10 Kurva tekanan-volume di paru. Kurva tekanan-
paru sistem pernapasan total (PTR), paru (PL), dan toraks (Pw)
diplotkan bersama-sama terhadap volume kapasitas residu
fungsional dan volume alun napas standar.Tekanan transmural
adalah tekanan di dalam paru dikurangi tekanan intrapleura untuk
paru, tekanan intrapleura dikurangi tekanan luar (barometrik) untuk
dinding dada, dan tekanan di dalam paru dikurangi tekanan
barometrik untuk sistem pernapasan total. Dari kurva-kurva ini,
dapat disimpulkan kerja elastik total dan sebenarnya dalam
pernapasan (lihat teks). (Dimodifikasi dari Mines AH. Respiratory Physiology,
3,d ed. Raven Press, 1993).
pemeriksaan terhadap kurva tekanan-volume secara
keseluruhan bersifat lebih informatif. Edema paru dan
fibrosis paru interstisialis menyebabkan kurva bergeser ke
arah bawah dan kanan (compliance berkurang) (Gambar
34-11). Fibrosis paru adalah penyakit kanal napas restriktif
progresif yang menyebabkan timbulnya jaringan parut dan
kekakuan paru. Pada emfisema, kurva bergeser ke atas dan
ke kiri (compliance meningkat).
8 Emfisema
7
6 Normal
Volume paru (L)
5
4
3 Fibrosis
2
1 10
0
10 20 30
Tekanan transmural (cm H2O)
GAMBAR 34-11 Kurva tekanan-volume ekspirasi statik pada
paru subjek normal dan subjek dengan emfisema berat dan fibrosis
paru. (Dimodifikasi dan direproduksi, dengan izin, dari Pride NB, Macklem PT: Lung
mechanics in disease. Dalam: Handbook of Physiology. Section 3, The Respiratory
System, Vol III, part 2. Fishman AP [editor]. American Physiological Society, 1986).
BAB 34 Mengenal Struktur & Mekanika Paru 631
Resistensi Kanal Napas
Resistensi kanal napas diartikan sebagai perubahan tekanan
(ΔP) dari alveolus ke mulut dibagi oleh perubahan laju aliran
maka sulit untuk menerapkan perkiraan matematis
pergerakan aliran melalui pohon bronkus. Meski demikian,
dengan tekanan sebenarnya (mis. Gambar 34-7, panel
tengah). Resistensi kanal udara meningkat secara signifikan
berperan penting dalam menyebabkan resistensi kanal napas.
Karena itu, kontraksi otot polos yang melapisi bronkus akan
meningkatkan resistensi kanal napas, dan menyebabkan
semakin sulit untuk bernapas.
Peran Surfaktan dalam Tegangan
Permukaan Alveolus
Salah satu faktor penting yang memengaruhi compliance
paru adalah tegangan permukaan selaput cairan yang
melapisi alveolus. Besar pengaruh komponen ini pada
berbagai volume paru dapat diukur dengan mengeluarkan
paru dari tubuh hewan percobaan dan mengembangkannya
secara bergantian dengan salin dan udara sembari mengukur
tekanan intrapulmonal. Karena salin mengurangi tegangan
permukaan hingga mendekati nol, kurva tekanan-volume
yang diperoleh dengan salin hanya mengukur elastisitas
jaringan (Gambar 34-12), sedangkan kurva yang diperoleh
dengan udara mengukur elastisitas jaringan dan tegangan
permukaan. Perbedaan antara kurva salin dan udara akan
jauh lebih kecil jika volume paru kecil. Perbedaan juga
terlihat jelas pada kurva yang dihasilkan selama inflasi dan
deflasi. Perbedaan ini disebut histeresis dan tidak ditemukan
pada kurva yang dihasilkan oleh salin. Lingkungan alveolus,
100 Saline
Air
(% maximum inflation)
Volume
Def
50
Inf
0
20 30 40
Pressure (cm H2O)
40 GAMBAR 34-12 Kurva tekanan-volume pada paru kucing
setelah dikeluarkan dari tubuhnya. Saline: paru-paru dikembangkan
dan dikempeskan menggunakan salin untuk mengurangi tegangan
permukaan, sehingga didapatkan ukuran elastisitas jaringan. Udara:
paru-paru dikembangkan (Inf) dan dikempeskan (Def) dengan udara
untuk mengukur baik elastisitas jaringan maupun tegangan
permukaan (Direproduksi dengan izin dari Morgan TE: Pulmonary surfaetant. N
Engl J Med 1971:284:1185.)
632 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan
dan secara spesifik faktor-faktor yang disekresikan yang
membantu mengurangi tegangan permukaan dan mencegah
agar alveolus tidak kolaps, berperan menyebabkan histeresis.
Rendahnya tegangan permukaan yang ada saat alveolus
mengecil disebabkan oleh adanya surfaktan dalam cairan yang
melapisi alveolus. Surfaktan adalah campuran dipalmi-
toilfosfatidilkolin (DPPC), lemak-lemak lain, dan protein. Jika
tegangan permukaan tidak dijaga rendah ketika alveolus
mengecil saat ekspirasi, alveolus akan kolaps sesuai dengan
hukum Laplace. Dalam struktur bulat seperti alveolus, tekanan
peregangan setara dengan dua kali tegangan dibagi jari-jari (P =
2T/r); jika T tidak berkurang sewaktu r berkurang maka
tegangan akan mengatasi tekanan peregangan. Surfaktan juga
membantu mencegah edema paru. Jika tidak terdapat surfaktan,
diperkirakan bahwa tegangan permukaan yang tidak diimbangi
di alveolus akan menghasilkan gaya sebesar 20 mm Hg yang
mendorong transudasi cairan dari darah ke dalam alveolus.
Pembentukan lapisan fosfolipid sangat dipermudah oleh
protein-protein dalam surfaktan. Bahan ini mengandung empat
protein unik: protein surfaktan (SP)-A, SP-B, SP-C, dan SP-D.
SP-A merupakan glikoprotein besar yang memiliki domain
mirip-kolagen di dalam strukturnya. Protein ini memiliki banyak
fungsi, termasuk regulasi penyerapan umpan-balik surfaktan
oleh sel epitel alveolus tipe II yang mengeluarkannya. SP-B dan
SP-C merupakan protein-protein berukuran lebih kecil, dan
merupakan protein kunci lapisan molekuler surfaktan. Seperti
SP-A, SP-D juga merupakan suatu glikoprotein. Fungsi
sepenuhnya SP-D belum diketahui, tetapi bahan ini berperan
penting dalam penyatuan SP-B dan SP-C ke dalam lapisan
surfaktan. SP-A dan SP-D adalah anggota dari famili kolektin
protein yang berperan dalam imunitas bawaan di kanal napas
penghantar serta di alveolus. Beberapa aspek klinis surfaktan
dibahas di Boks Klinis 34-3.
KERJA PERNAPASAN
Otot-otot pernapasan melakukan kerja untuk meregangkan
jaringan elastis dinding dada dan paru (kerja elastis; sekitar 65%
dari kerja total), menggerakkan jaringan tak-elastis (tahanan
viskosa; 7% dari total), serta mengalirkan udara melalui jalan
pernapasan (resistensi kanal napas; 28% dari total). Mengingat
tekanan dikalikan volume (g/cm2 x cm3 = g x cm) mempunyai
besaran yang sama dengan kerja (gaya x jarak), maka kerja
pernapasan dapat dihitung dari kurva volume-tekanan yang
telah disajikan (Gambar 34-10). Kerja elastis total yang
dibutuhkan untuk inspirasi diperlihatkan pada area ABCA.
Kurva tekanan relaksasi sistem pernapasan total berbeda
dengan kurva tekanan jaringan paru. Kerja elastis sebenarnya
yang dibutuhkan untuk meningkatkan volume dalam paru
sendiri adalah area ABDEA. Jumlah kerja elastis yang
dibutuhkan untuk mengembangkan seluruh sistem pernapasan
lebih kecil daripada jumlah kerja yang diperlukan untuk
mengembangkan jaringan paru saja, karena sebagian energi
kerja berasal dari energi elastis yang tersimpan dalam rongga
dada. Energi elastis yang hilang dari dada (area AFGBA) setara
dengan energi yang diperoleh paru-paru (area AEDCA).
Perkiraan kerja total selama pernapasan tenang berkisar
antara 0,3 sampai 0,8 kg-m/menit. Nilai ini meningkat jauh
BOKS KLINIS 34-3
Surfaktan
Surfaktan penting pada saat lahir. Di dalam rahim, janin
melakukan gerakan-gerakan pernapasan, tetapi paru tetap
kolaps sampai ia lahir. Setelah lahir, bayi melakukan beberapa
gerakan inspirasi kuat dan paru mengembang. Surfaktan
mencegah agar paru tidak kembali kolaps. Defisiensi surfaktan
merupakan penyebab penting terjadinya sindrom distres
pernapasan janin (infant respiratory distress syndrome, IRDS;
juga dikenal sebagai penyakit membran hialin), yaitu
penyakit paru serius yang timbul pada bayi yang terlahir
sebelum sistem surfaktannya berfungsi. Tegangan permukaan
dalam paru bayi-bayi tersebut tinggi, dan banyak bagian paru
yang alveolusnya kolaps (atelektasis). Faktor lain pada IRDS
adalah retensi cairan di paru. Selama masa janin, Cl−
disekresikan bersama cairan oleh sel epitel paru. Saat lahir,
terjadi pergeseran reabsorpsi Na+ oleh sel-sel ini melalui kanal
Na+ epitel (ENaC), dan cairan diserap bersama Na+. Imaturitas
berkepanjangan ENaC ikut berperan menimbulkan kelainan
paru pada IRDS.
Pembentukan berlebihan/disregulasi protein-protein
surfaktan juga dapat menyebabkan distres pernapasan dan
merupakan penyebab Pulmonary Alveolar Proteinosis (PAP,
proteinosis alveolus paru).
KIAT TERAPETIK
Terapi IRDS umumnya adalah terapi sulih surfaktan.
Yang menarik, terapi sulih surfaktan ini tidak terlalu
berhasil dalam uji-uji klinis untuk orang dewasa yang
mengalami distres pernapasan karena disfungsi
surfaktan.
selama latihan fisik, tetapi kebutuhan energi untuk pernapasan
pada individu normal kurang dari 3% kebutuhan energi total
selama latihan fisik. Kerja pernapasan sangat meningkat pada
beberapa penyakit seperti emfisema, asma, dan gagal jantung
kongestif yang disertai dispnea dan ortopnea. Otot-otot
pernapasan menunjukkan hubungan panjang-tegangan
seperti halnya otot rangka lain atau otot jantung, dan apabila
otot pernapasan diregang secara berlebihan, kekuatan
kontraksinya berkurang. Otot-otot ini juga dapat menjadi
lelah dan mengalami kegagalan (kegagalan memompa),
mengakibatkan ventilasi yang tidak adekuat.
PERBEDAAN VENTILASI DAN ALIRAN
DARAH DI BERBAGAI BAGIAN PARU
Pada posisi tegak, ventilasi per satuan volume paru di bagian
basal lebih besar dibandingkan di bagian apeks. Hal ini
disebabkan karena pada awal inspirasi tekanan intrapleura di
bagian basal paru kurang negatif dibandingkan bagian apeks
(Gambar 34-13), dan karena perbedaan tekanan antara
intrapulmonal dan intrapleura di bagian basal lebih kecil

–10 cm H2O
Tekanan
intrapleura
–2.5 cm H2O
100%
Volume paru
50%
0
+10 0 –10 –20 –30
Tekanan intrapleura (cm H2O)
GAMBAR 34-13 Tekanan intrapleura pada posisi tegak dan
efeknya terhadap ventilasi. Perhatikan bahwa karena tekanan
intrapulmonal merupakan tekanan atmosfir, tekanan intrapleura yang
lebih negatif di apeks menahan paru dalam posisi yang lebih
mengembang pada awal inspirasi. Peningkatan lebih lanjut volume per
unit peningkatan tekanan intrapleura di apeks lebih kecil daripada di
basal karena paru yang mengembang lebih kaku. (Direproduksi, dengan
izin, dari West JB. Ventilation/Blood Flow and Gas Exchange, 5th ed. Blackwell, 1990).
daripada bagian apeks, jaringan paru kurang mengembang.
Sebaliknya, bagian apeks yang persentase volume maksimalnya
lebih besar, akan lebih mengembang. Karena jaringan paru
bersifat kaku, peningkatan volume paru per unit peningkatan
tekanan menjadi lebih kecil apabila jaringan paru sudah lebih
mengembang sejak awal, sehingga ventilasi di bagian basal paru
menjadi lebih besar. Aliran darah di bagian basal paru juga lebih
besar dibandingkan bagian apeks. Perubahan relatif aliran darah
dari bagian apeks ke basal paru lebih besar daripada perubahan
ventilasi relatif, sehingga rasio ventilasi/perfusi menjadi rendah
di bagian basal dan tinggi di bagian apeks paru.
Perbedaan ventilasi dan perfusi dari apeks ke basal paru
umumnya dikaitkan dengan pengaruh gravitasi; perbedaan ini
cenderung menghilang pada posisi terlentang, dan pada posisi
tegak, berat paru diperkirakan akan meningkatkan tekanan di
bagian basal. Namun, ketidakseimbangan ventilasi dan aliran
darah pada manusia ditemukan menetap secara luar biasa
pada keadaan tanpa berat di ruang angkasa. Karena itu, diduga
ada faktor lain yang ikut berperan menyebabkan ketidak-
seimbangan ventilasi dan perfusi.
RUANG RUGI & VENTILASI YANG
TIDAK MERATA
Pertukaran gas dalam sistem pernapasan hanya terjadi pada
bagian ujung kanal udara, sehingga gas yang menempati
bagian sistem pernapasan lainnya tidak dapat digunakan
untuk pertukaran gas dengan darah dalam kapiler paru.
Normalnya, besar volume (dalam mL) ruang rugi (dead
space) anatomik tersebut setara dengan berat badan dalam
pon. Contohnya, pada seorang pria dengan berat badan 150
BAB 34 Mengenal Struktur & Mekanika Paru 633
TABEL 34-1 Efek variasi kecepatan dan kedalaman
pernapasan terhadap ventilasi alveolus.
Kecepatan napas 30/mnt 10/mnt
Volume alun napas 200 mL 600 mL
Volume semenit 6L 6L
Ventilasi alveolus (200 – 150) × 30 (600 – 150) × 10
= 1500 mL = 4500 mL
pon (68 kg), hanya 350 mL pertama dari 500 mL udara yang
dihirup pada inspirasi tenang, yang akan bercampur dengan
udara dalam alveolus. Sebaliknya, pada setiap ekspirasi, 150
mL pertama udara yang dihembuskan adalah udara yang
menempati ruang rugi, dan hanya 350 mL terakhir merupakan
gas yang berasal dari alveolus. Dengan demikian, ventilasi
alveolus, yaitu jumlah udara yang mencapai alveolus per
menit, lebih kecil dibandingkan volume pernapasan semenit.
Perhatikan bahwa akibat adanya ruang rugi, pernapasan cepat
dan dangkal menghasilkan ventilasi alveolar yang jauh lebih
rendah dibandingkan pernapasan lambat dan dalam, meski
volume pernapasan semenitnya sama (Tabel 34–1).
Penting pula dibedakan antara ruang rugi anatomik
(volume sistem pernapasan selain alveolus) dengan ruang rugi
total/fisiologik (volume udara yang tidak mencapai keseimbang-
an dengan darah; yaitu ventilasi yang terbuang). Pada orang
sehat, kedua ruang rugi tersebut identik dan dapat diperkirakan
dari berat tubuh. Meski demikian, pada penyakit tertentu
mungkin tidak terjadi pertukaran gas di beberapa alveoli dan
darah kapiler, sedangkan di alveoli lain terjadi ventilasi berlebih-
an. Volume gas di dalam alveolus yang tidak mendapat perfusi
dan kelebihan volume udara dalam alveolus yang melebihi
jumlah udara yang dibutuhkan untuk arterialisasi darah dalam
kapiler alveolus merupakan bagian dari volume gas ruang rugi
(tidak mencapai keseimbangan). Ruang rugi anatomik dapat
diukur melalui analisis kurva N2 sekali bernapas (Gambar 34–
14). Dari pertengahan inspirasi, subjek menarik napas sedalam
mungkin udara yang mengandung O2 murni, kemudian
menghembuskannya secara mantap sambil kandungan N2 udara
ekspirasi diukur secara terus-menerus. Udara yang pertama kali
dikeluarkan (fase I) merupakan udara yang menempati ruang
rugi, sehingga tidak mengandung N2. Udara ini diikuti oleh
6 Volume paru (L) 0
30
Konsentrasi N2 (%)
IV
III
II
0
I
DS CV RV
GAMBAR 34-14 Kurva N2 pernapasan tunggal. Dari pertengahan
inspirasi, subjek menarik napas dalam untuk menghirup O2 murni lalu
menghembuskan napas secara mantap. Di gambar diperlihatkan
perubahan konsentrasi N2 pada udara yang dihembuskan selama
ekspirasi, dengan berbagai fase kurva ditandai oleh angka romawi.
Regio I mencerminkan ruang rugi (DS); l-ll adalah campuran DS dan
udara alveolus; transisi dari lll-IV adalah volume penutupan/closing
volume (CV), dan akhir IV adalah volume residu (RV).
634 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan
campuran udara dari ruang rugi dan alveolus (fase II), dan
kemudian udara yang berasal dari alveolus saja (fase III).
Volume ruang rugi adalah volume udara yang diekspirasikan
sejak puncak inspirasi sampai pertengahan fase II.
Fase III kurva N2 pernapasan tunggal berakhir pada
volume penutupan (CV = closing volume) dan diikuti oleh
fase IV, yaitu saat kandungan N2 udara ekspirasi meningkat.
CV adalah volume dalam paru di atas volume residu, saat
kanal udara di bagian bawah paru yang dependen mulai
menutup karena tekanan transmural di bagian ini lebih
rendah. Udara dalam bagian atas paru lebih kaya akan N2
dibandingkan bagian bawah paru yang dependen, karena pada
awal inspirasi O2, alveoli di bagian atas paru lebih teregang,
sehingga gas N2 di dalamnya kurang diencerkan oleh O2. Perlu
diperhatikan, bahwa pada kebanyakan orang normal, sudah
tampak adanya peningkatan lereng kurva N2 pada fase III,
sebelum tercapai fase IV. Hal ini menunjukkan bahwa selama
fase III, sudah terjadi peningkatan proporsi pengeluaran gas
secara bertahap dari bagian atas paru yang relatif kaya akan N2.
Ruang rugi total dapat dihitung dari Pco2 udara ekspirasi,
Pco2 darah arteri, dan volume alun napas. Hasil perkalian
volume alun napas (VT) dengan Pco2 udara ekspirasi (Paco2)
setara dengan perkalian Pco2 darah arteri (Paco2) dengan
selisih antara volume alun napas dan ruang rugi (VD)
ditambah perkalian Pco2 udara inspirasi (PICO2) dengan VD
(persamaan Bohr):
Peco2 × VT = Paco2 × (VT – VD) + Pico2 × VD
Namun, hasil PICO2 x VD sangat kecil sehingga dapat
diabaikan dan persamaan ini digunakan untuk mencari VD,
dengan VD = VT - (PECO2 x VT)/(Paco2).
Jika, contohnya, PECO2 = 28 mmHg; Paco2 = 40 mmHg;
dan VT = 500 mL, VD =150 mL
Persamaan ini dapat juga digunakan untuk menghitung
besar ruang rugi anatomik, yaitu dengan mengganti PaCO2
dengan Pco2 alveolus (Paco2), yaitu Pco2 dalam 10 mL terakhir
dalam udara ekspirasi. Pco2 adalah rata-rata udara dari alveoli
yang berbeda-beda sesuai dengan ventilasinya, dengan meng-
abaikan apakah alveolus tersebut mengalami perfusi atau tidak.
Hal ini berlawanan dengan Paco2, yang merupakan udara yang
mengalami keseimbangan hanya dengan alveoli yang mendapat
perfusi, dan akibatnya, nilai Paco2 pada orang yang alveolinya
kurang mengalami perfusi lebih besar daripada Pco2.
PERTUKARAN GAS DALAM PARU
TEKANAN PARSIAL
Tidak seperti cairan, gas akan mengembang untuk mengisi
volume yang tersedia, dan volume yang ditempati oleh sejumlah
molekul gas pada suhu dan tekanan tertentu adalah (idealnya)
sama apapun komposisi gas tersebut. Tekanan parsial sering
digunakan untuk menjelaskan udara/gas dalam pernapasan.
Tekanan suatu gas setara dengan suhu dan jumlah mol yang
menempati volume tertentu (Tabel 34-2). Tekanan yang
ditimbulkan oleh suatu gas dalam suatu campuran gas (tekanan
parsialnya) setara dengan tekanan total dikalikan fraksi gas yang
bersangkutan dalam campuran gas tersebut.
TABEL 34–2 Sifat Gas.
nRT
P=
V
(dari persamaan keadaan gas ideal)
Tekanan suatu gas sebanding dengan suhunya dan jumlah mol per volume;
P,Tekanan; n, Jumlah mol; R, Konstanta gas; T, Suhu mutlak; V, Volume.
Komposisi udara kering terdiri dari O2 20,98%, CO2
0,04%, N2 78,06%, dan konstituen inert lainnya seperti argon
dan helium 0,92%. Tekanan barometrik (BP) setinggi
permukaan laut adalah 760 mm Hg (1 atmoslir). Karena itu,
tekanan parsial (yang ditunjukkan oleh simbol P) O2 dalam
udara kering adalah 0,21 x 760, atau 160 mm Hg pada
ketinggian permukaan laut. PN2 dan gas inert lainnya adalah
0,79 x 760, atau 600 mm Hg; dan Pco2 adalah 0,0004 x 760,
atau 0,3 mm Hg. Pada hampir semua iklim, adanya uap air
dalam udara mengurangi persentase ini, sehingga tekanan
parsial juga berkurang. Udara yang mengalami keseimbangan
dengan air akan jenuh oleh uap air, dan udara inspirasi
mengalami kejenuhan sewaktu mencapai paru. PH2O pada
suhu tubuh (37°C) adalah 47 mm Hg. Karena itu, tekanan
parsial setinggi permukaan laut untuk gas-gas lain dalam
udara yang mencapai paru adalah Po2 150 mm Hg, Pco2 0,3
mm Hg, dan PN2 (termasuk gas inert lainnya) 563 mm Hg.
Gas berdifusi dari daerah bertekanan tinggi ke daerah
bertekanan rendah, dengan laju difusi bergantung pada
gradien konsentrasi dan sifat sawar antara kedua daerah. Jika
suatu campuran gas berkontak dengan dan mengalami
proses penyeimbangan dengan suatu cairan, setiap gas dalam
campuran tersebut akan larut dalam cairan hingga ke tingkat
tertentu, bergantung pada tekanan parsial dan daya larutnya
dalam cairan tersebut. Tekanan parsial suatu gas dalam
cairan adalah tekanan yang akan menghasilkan konsentrasi
molekul gas yang ditemukan dalam cairan, pada fase saat gas
dalam keseimbangan dengan cairan.
PENGAMBILAN CONTOH UDARA
ALVEOLUS
Secara teoritis, seluruh udara yang dikeluarkan setiap kali
ekspirasi, kecuali 150 ml udara ekspirasi awal pada pria berberat
badan 150 pound (ruang rugi), merupakan udara yang sebelum-
nya berada di alveolus (udara alveolus), tetapi selalu terdapat
pencampuran pada fase peralihan antara udara ruang rugi
dengan udara alveolus (Gambar 34-14). Dengan demikian, udara
ekspirasi yang diambil untuk melakukan analisis gas adalah
bagian terakhir. Dengan menggunakan alat mutakhir yang
dilengkapi dengan katup otomatis yang sesuai, kita dapat
mengambil 10 mL terakhir udara ekspirasi selama pernapasan
tenang. Perbandingan komposisi udara alveolus dengan udara
inspirasi dan ekspirasi diperlihatkan pada Gambar 34–15.
PAo2 juga dapat dihitung dari persamaan gas alveolus:
PAO2 = PIO2 – PACO2 FIO2 + (
1– FIO2
R
(
Dengan FIo2 adalah fraksi molekul O2 dalam gas kering, PIo2
adalah Po2 inspirasi, dan R adalah rasio pertukaran respirasi,
yi. aliran molekul-molekul CO2 melintasi membran alveolus
per menit dibagi oleh aliran molekul-molekul O2 melintasi
membran per menit.

Udara inspirasi Udara ekspirasi
O2 158,0 O2 116,0
CO2 0,3 CO2 32,0
H2O 5,7 H2 O 47,0
N2 596,0 N2 565,0
O2 100,0
Ruang rugi CO2 40,0
Alveolus H2 O 47,0
N2 573,0
GAMBAR 34-15 Tekanan parsial gas (mm Hg) di berbagai bagian
sistem pernapasan. Diperlihatkan tekanan parsial yang khas untuk
udara inspirasi, udara alveolus, dan udara ekspirasi. Lihat teks untuk
keterangan tambahan.
KOMPOSISI UDARA ALVEOLUS
Oksigen terus-menerus berdifusi keluar dari udara dalam
alveolus ke dalam aliran darah, dan CO2 terus-menerus berdifusi
dari darah ke dalam alveolus. Pada keadaan homeostasis, udara
inspirasi bercampur dengan udara alveolus, menggantikan O2
yang telah masuk ke dalam darah dan mengencerkan CO2 yang
telah memasuki alveolus. Sebagian udara campuran ini akan
dikeluarkan. Kandungan O2 udara alveolus akan menurun dan
kandungan CO2-nya meningkat sampai inspirasi berikutnya.
Pada akhir ekspirasi tenang (kapasitas residu fungsional), volume
udara di dalam alveolus adalah sekitar 2 L, sehingga efek yang
ditimbulkan terhadap Po2 dan PCO2 pada setiap penambahan 350
m L udara inspirasi dan ekspirasi sangat sedikit. Bahkan,
komposisi udara alveolus tetap luar biasa konstan, tidak hanya
pada keadaan istirahat tetapi juga pada berbagai keadaan lain.
DIFUSI MELALUI MEMBRAN
ALVEOLUS-KAPILER
Gas berdifusi dari alveolus ke dalam darah kapiler paru
atau sebaliknya dengan melintasi membran alveolokapilaris
tipis yang dibentuk oleh epitel paru, endotel kapiler, serta
membran basalis masing-masing yang berfusi (Gambar
34-3). Tercapai atau tidaknya keseimbangan senyawa yang
melintas dari alveolus ke dalam darah kapiler dalam waktu
0,75 detik, yang diperlukan darah untuk melewati kapiler
paru pada saat istirahat, bergantung pada reaksinya dengan
senyawa dalam darah. Sebagai contoh, gas anestesi
dinitrogen monoksida (N2O) tidak bereaksi dan mencapai
keseimbangan dalam waktu sekitar 0,1 detik (Gambar
34-16). Pada keadaan ini, jumlah N2O yang diserap tidak
dibatasi oleh kemampuan difusi melainkan oleh jumlah
darah yang mengalir melalui kapiler paru (flow-limited). Di
pihak lain, karbon monoksida (CO) diserap oleh
hemoglobin dalam sel darah merah dengan kecepatan yang
sangat tinggi sehingga tekanan parsial CO di dalam kapiler
tetap sangat rendah dan keadaan seimbang tidak dapat
tercapai dalam waktu 0,75 detik saat darah berada dalam
kapiler paru. Oleh sebab itu, pada keadaan istirahat per-
pindahan CO bukan dibatasi oleh besarnya perfusi, melain-
kan oleh kemampuan difusi (diffusion-limited). O2 terletak
antara N2O dan CO; O2 diambil oleh hemoglobin, tetapi jauh
lebih lambat dibandingkan CO, dan mencapai keseimbangan
BAB 34 Mengenal Struktur & Mekanika Paru 635
Tingkat
alveolus
N 2O
Tekanan parsial
O2
CO
0 0,25 0,50 0,75
Waktu dalam kapiler (dtk)
GAMBAR 34-16 Penyerapan berbagai bahan selama 0,75 detik
sewaktu bahan tersebut transit melalui sebuah kapiler paru. N2O
tidak terikat di dalam darah sehingga tekanan parsialnya dalam darah
meningkat cepat ke tekanan parsialnya di alveolus. Sebaliknya, CO
diikat kuat oleh sel darah merah sehingga tekanan parsialnya hanya
mencapai sebagian kecil tekanan parsial di alveolus. O2 berada di
pertengahan di antara keduanya.
dengan darah kapiler dalam waktu sekitar 0,3 detik. Jadi,
ambilan O2 dibatasi oleh perfusi (perfusion-limited).
Kapasitas difusi paru suatu gas berbanding lurus dengan
luas permukaan membran alveolokapilaris dan berbanding
terbalik dengan ketebalan membran. Kapasitas difusi CO
(DLCO) diukur sebagai indeks kapasitas difusi karena
pengambilannya dibatasi oleh kemampuan difusi. DLCO
sebanding dengan jumlah CO yang memasuki darah (VCO)
dibagi dengan tekanan parsial CO dalam alveolus dikurangi
tekanan parsial CO dalam darah yang masuk ke kapiler paru.
Selain pada orang yang punya kebiasaan merokok, hasil akhir
ini mendekati nol sehingga dapat diabaikan, dan persamaan
tersebut menjadi
•
DLCO = VCO
PACO
Pada keadaan istirahat, nilai normal DLCO adalah sekitar
25 mL/mcnit/mmHg. Nilai ini meningkat hingga tiga kali
lipat selama latihan fisik akibat dilatasi kapiler dan
peningkatan jumlah kapiler yang aktif. PO2 udara alveolus
normal adalah 100 mmHg dan PO2 darah yang memasuki
kapiler paru adalah 40 mmHg. Seperti halnya CO, kapasitas
difusi O2 pada keadaan istirahat adalah 25 mL/mcnit/mmHg,
dan PO2 dalam darah meningkat mencapai 97 mmHg, yaitu
sedikit lebih rendah daripada PO2 alveolus.
PCO2 darah vena adalah 46 mmHg, sedangkan dalam
udara alveolus adalah 40 mmHg, sehingga CO2 berdifusi dari
darah ke dalam alveolus sesuai selisih tekanan tersebut. Pcch
darah yang meninggalkan paru adalah 40 mmHg. CO2
mampu menembus seluruh membran biologis dengan mudah,
dan kapasitas difusi paru untuk CO2 jauh lebih besar
dibandingkan O2. Inilah sebabnya mengapa retensi CO2 jarang
menimbulkan masalah pada penderita fibrosis alveolus
walaupun penurunan kapasitas difusi O2 yang terjadi berat.
636 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan
SIRKULASI PARU
PEMBULUH DARAH PARU
Jalinan pembuluh darah paru menyerupai pembuluh darah
sistemik, tetapi ketebalan dinding pembuluh arteri pulmonalis
dan cabang-cabang hanya sekitar 30% tebal dinding aorta, dan
pembuluh arteri kecil di paru berbeda dengan arteriol sistemik,
yaitu berupa tabung endotel yang dindingnya relatif sedikit
mengandung otot polos. Dinding pembuluh pasca-kapiler juga
mengandung sejumlah jaringan otot polos. Pembuluh kapiler
paru berukuran besar, dan mengandung banyak anastomosis,
sehingga setiap alveolus berada di dalam keranjang kapiler.
TEKANAN, VOLUME, & ALIRAN
Dengan dua pengecualian kecil, darah yang keluar dari ventrikel
kiri akan kembali ke atrium kanan dan selanjutnya diejeksikan
oleh ventrikel kanan, sehingga sirkulasi pulmonal menjadi unik
karena membawa aliran darah yang jumlahnya hampir sama
besar dengan jumlah darah di seluruh organ tubuh lain. Salah
satu pengecualian adalah aliran darah bronkial. Antara kapiler
bronkial, kapiler pulmonal, dan vena pulmonalis terdapat
sejumlah anastomosis, dan walaupun sejumlah darah bronkial
mengalir ke vena bronchialis, sebagian darah mengalir ke dalam
kapiler dan vena pulmonalis, tanpa melewati ventrikel kanan.
Pengecualian yang lain adalah darah yang mengalir dari arteri
coronaria ke dalam rongga jantung sebelah kiri. Adanya pintas/
pirau fisiologis kecil yang dibentuk oleh 2 pengecualian tersebut
menyebabkan PO2 darah arteri sistemik menjadi 2 mmHg lebih
rendah dibandingkan darah yang telah mencapai keseimbangan
dengan udara alveolus, dan saturasi hemoglobin juga berkurang
sekitar 0,5%.
Tekanan sirkulasi di berbagai bagian paru diperlihatkan
pada Gambar 34-6c. Gradien tekanan di sistem pembuluh pul-
monal hanya sekitar 7 mmHg, sedangkan selisih tekanan dalam
sirkulasi sistemik adalah sekitar 90 mmHg. Tekanan kapiler paru
adalah sekitar 10 mm Hg, sedangkan tekanan onkotiknya adalah
25 mm Hg, sehingga terbentuk gradien tekanan ke arah dalam
sebesar sekitar 15 mm Hg yang menjaga agar alveolus hanya
mengandung suatu lapisan tipis cairan. Jika tekanan kapiler paru
lebih dari 25 mm Hg, terjadi kongesti dan edema paru.
Volume darah di dalam pembuluh pulmonal selalu
berjumlah sekitar 1 L, dan kurang dari 100 mL berada dalam
kapiler. Kecepatan rata-rata aliran darah di pangkal arteri
pulmonalis sama dengan di dalam aorta (sekitar 40 cm/ detik).
Kecepatan aliran ini menurun cepat, dan sedikit meningkat
kembali di dalam vena-vena pulmonalis yang lebih besar. Satu sel
darah merah membutuhkan waktu sekitar 0,75 detik untuk
melintasi kapiler paru pada keadaan istirahat, dan sekitar 0,3
detik atau kurang sewaktu latihan fisik.
PENGARUH GRAVITASI
Gravitasi berdampak cukup besar terhadap sirkulasi paru. Pada
posisi tegak, bagian atas paru berada jauh di atas jantung, dan
bagian basal berada setinggi atau sedikit di bawah jantung.
Akibatnya, bagian atas paru memiliki aliran darah yang lebih
sedikit, alveolus yang lebih lebar, dan ventilasi yang lebih rendah
daripada di bagian basal (Gambar 34-17). Tinggi tekanan di
Di apeks
Tekanan intrapleura
lebih negatif
Tekanan transmural
lebih besar
Alveolus besar
Tekanan intravaskular
lebih rendah
Aliran darah berkurang
Sehingga ventilasi dan
perfusi berkurang
GAMBAR 34-17 Diagram perbedaan normal ventilasi dan
perfusi paru pada posisi tegak. Sketsa di atas merupakan gambaran
perubahan ukuran alveolus (bukan ukuran sebenarnya). Perhatikan
perubahan bertahap ukuran alveolus dari atas (apeks) hingga ke
bawah.Terlihat perbedaan alveolus di apeks paru yang khas.
(Dimodifikasi dari Levitzky MG. Pulmonary Physiology, 6th ed. McGraw-Hill, 2003).
dalam kapiler di bagian apeks paru hampir sama dengan tekanan
atmosfer di alveolus. Normalnya, tekanan di dalam arteri
pulmonalis cukup besar untuk memper-tahankan perfusi, tetapi
jika tekanan ini menurun atau tekanan di dalam alveolus
meningkat, sejumlah kapiler akan kolaps. Pada keadaan ini, pada
alveolus yang kolaps tidak terjadi pertukaran gas dan alveolus
tersebut ikut menjadi bagian dari ruang rugi fisiologik.
Di bagian tengah paru, tekanan di dalam arteri dan kapiler
paru lebih besar daripada tekanan alveolus, tetapi tekanan di
dalam venula dapat lebih rendah dibandingkan dengan tekanan
alveolus selama ekspirasi normal, sehingga pembuluh venula
menjadi kolaps. Pada keadaan ini, aliran darah bergantung pada
perbedaan tekanan antara arteri pulmonalis-alveolus dan bukan
oleh perbedaan tekanan arteri-vena pulmonalis. Setelah melewati
penyempitan, darah akan “terjun” ke dalam pembuluh vena paru
yang bersifat compliant dan dapat menampung sebanyak-
banyaknya darah yang berhasil melewati penyempitan pem-
buluh vena. Peristiwa ini disebut efek air terjun. Tentu, penekan-
an pembuluh terjadi akibat penurunan tekanan alveolus dan
peningkatan aliran darah paru seiring meningkatnya tekanan
arteri yang menuju bagian basal paru. Tekanan alveolus di
bagian bawah paru, lebih rendah dibandingkan dengan tekanan
di semua bagian sirkulasi paru dan aliran darah ditentukan oleh
perbedaan tekanan arteri-vena. Contoh penyakit yang
memengaruhi sirkulasi paru diberikan pada Boks Klinis 34–4.
RASIO VENTILASI/PERFUSI
Pada keadaan istirahat, rasio antara ventilasi dan aliran darah
pulmonal seluruh paru adalah sekitar 0,8 (4,2 L/menit
ventilasi dibagi dengan 5,5 L/menit aliran darah). Meski
demikian, akibat pengaruh gravitasi, ada perbedaan rasio
ventilasi/perfusi yang cukup besar di berbagai bagian paru
yang normal, dan perubahan lokal rasio ventilasi/perfusi lazim
dijumpai pada berbagai penyakit. Apabila ventilasi alveolus
 BAB 34 Mengenal Struktur & Mekanika Paru 637

BOKS KLINIS 34-4 PENGATURAN ALIRAN

DARAH PARU
Penyakit yang Memengaruhi Sirkulasi Paru Masih belum dipastikan apakah vena dan arteri di paru
diatur secara terpisah, meskipun konstriksi vena akan
Hipertensi Pulmonal meningkatkan tekanan kapiler paru, dan konstriksi arteri
Hipertensi pulmonal idiopatik menetap dapat terjadi pada pulmonalis akan meningkatkan beban di jantung kanan.
semua usia. Seperti hipertensi arteri sistemik, hipertensi
pulmonal merupakan sindrom yang penyebabnya banyak.
Aliran darah paru dipengaruhi baik oleh faktor aktif
Namun, penyebabnya berbeda dari penyebab hipertensi maupun pasif. Pembuluh paru memiliki persarafan otonom
sistemik. Di antaranya hipoksia, inhalasi kokain, pengobatan yang luas, dan perangsangan pada ganglion simpatis servikalis
dengan deksfenfluramin dan obat-obat penekan nafsu akan menurunkan aliran darah paru hingga 30%. Pembuluh
makan lain yang meningkatkan serotonin ekstrasel, serta darah juga bereaksi terhadap zat-zat humoral yang beredar
lupus eritematosus sistemik. Beberapa kasus hipertensi dalam darah. Reseptor yang berperan dan efeknya terhadap
pulmonal bersifat familial dan tampaknya disebabkan oleh otot polos pembuluh darah diringkas di Tabel 34-3. Banyak
mutasi yang meningkatkan kepekaan pembuluh paru respons dilatasi ini bersifat dependen-endotel dan mungkin
terhadap faktor pertumbuhan atau menyebabkan deformasi bekerja melalui pembebasan nitrogen monoksida (NO).
sistem vaskular paru.
Semua kondisi ini menyebabkan peningkatan resistensi TABEL 34-3 Reseptor yang memengaruhi otot polos
pembuluh darah di paru. Jika tidak diberikan pengobatan di arteri dan vena paru.
yang sesuai, peningkatan afterload ventrikel kanan pada
akhirnya dapat menyebabkan kegagalan jantung kanan dan Ketergantungan
kematian. Terapi menggunakan vasodilator seperti prosta- Reseptor Subtipe Respons Endotel
siklin dan analog prostasiklin bersifat efektif. Selama ini,
Otonom
pengobatan tersebut diberikan melalui infus intravena
kontinyu, tetapi saat ini telah tersedia sediaan aerosol yang Adrenergik α1 Kontraksi Tidak
tampaknya manjur. α2 Relaksasi Ya
β2 Relaksasi Ya
relatif menurun terhadap perfusinya, Po2 dalam alveolus me-
Muskarinik M3 Relaksasi Ya
nurun akibat berkurangnya penghantaran O2 ke alveolus dan
Pco2 alveolus meningkat karena menurunnya pengeluaran CO2. Purinergik P2x Kontraksi Tidak
Sebaliknya, apabila terjadi penurunan perfusi relatif terhadap P2y Relaksasi Ya
ventilasi, Pco2 berkurang karena lebih sedikit CO2 yang dihantar- Takikinin NK1 Relaksasi Ya
kan dan Po2 meningkat karena O2 yang memasuki aliran darah
NK2 Kontraksi Tidak
lebih sedikit. Efek-efek ini terangkum dalam Gambar 34–18.
Seperti telah diuraikan sebelumnya, sama seperti perfusi, VIP ? Relaksasi ?
pada posisi tegak akan terjadi penurunan linier ventilasi mulai CGRP ? Relaksasi Tidak
dari basal hingga apeks paru. Meski demikian, paru bagian
Humoral
atas memiliki rasio ventilasi/perfusi yang tinggi. Apabila
ventilasi dan perfusi yang tidak merata dalam paru mencakup Adenosin A1 Kontraksi Tidak
daerah yang luas, dapat terjadi retensi CO2, dan menurunkan A2 Relaksasi Tidak
Po2 di pembuluh arteri sistemik.
Angiotensin II AT1 Kontraksi Tidak

ANP ANPA Relaksasi Tidak

PCO2 (mm Hg)

ANPB Relaksasi Tidak

50 _ O
V A Bradikinin B1? Relaksasi Ya
•

Penurunan VA/Q Normal

B2 Relaksasi Ya

Endotelin ETA Kontraksi Tidak

•

Peningkatan VA/Q
ETB Relaksasi Ya
0 50 100 150
PO2 (mm Hg) Histamin H1 Relaksasi Ya
H2 Relaksasi Tidak
GAMBAR 34-18 Pengaruh penurunan atau peningkatan rasio
ventilasi/perfusi (VA/Q) terhadap Pco2 dan PO2 di dalam satu 5-HT 5-HT1 Kontraksi Tidak
alveolus. Gambar di atas kurva menunjukkan sebuah alveolus dengan 5-HT1C Relaksasi Ya
sebuah kapiler paru, dan daerah berwarna hitam menggambarkan
lokasi sumbatan. Pada obstruksi total kanal udara ke alveolus, nilai Tromboksan TP Kontraksi Tidak
PCO2 dan PO2 di alveolus akan hampir sama dengan nilai PCO2 dan PO2
di dalam campuran darah vena (V). Pada sumbatan perfusi total, nilai Vasopresin V1 Relaksasi Ya
Pco2 dan Po2 akan hampirsama dengan nilainya di dalam udara
inspirasi. (Disalin, dengan izin, dari West JB: Ventilation/Blood Flow and Gas Dimodifikasi dan disalin, dengan izin, dari Barnes PJ, Lin SF: Regulation of
Exchange, 5th ed. Blackwell, 1990.) pulmonary vascular tone. Pharmacol Rev 1995;47:88.
638 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan
Faktor-faktor pasif seperti curah jantung dan gaya
gravitasi juga menimbulkan efek besar terhadap aliran darah
paru. Penyesuaian lokal perfusi terhadap ventilasi ditentukan
oleh perubahan lokal O2. Pada waktu olahraga, terjadi
peningkatan curah jantung dan tekanan arteri pulmonalis.
Jumlah sel darah merah yang mengalir melalui paru akan
meningkat, dan saturasi O2 pada hemoglobin yang di-
kandungnya tidak berkurang, sehingga jumlah total O2 yang
diangkut ke dalam sirkulasi sistemik akan meningkat.
Pembuluh kapiler akan berdilatasi, dan kapiler yang sebelum-
nya kurang mendapat perfusi akan “dikerahkan” untuk
membawa darah. Efek akhirnya adalah peningkatan aliran
darah paru secara nyata dengan relatif sedikit perubahan pada
rangsang otonom menuju pembuluh darah paru.
Penyumbatan salah satu bronkus atau bronkiolus akan
menimbulkan hipoksia pada alveolus di belakang sumbatan,
akibat kurang mendapat ventilasi. Defisiensi O2 tampaknya
langsung memengaruhi otot polos pembuluh darah di daerah
sekitarnya, menimbulkan vasokonstriksi, dan memintas aliran
darah menjauhi daerah hipoksia. Penimbunan CO2
menyebabkan penurunan pH pada daerah tersebut, dan
penurunan pH juga mengakibatkan vasokonstriksi pembuluh
paru, berlawanan dengan efeknya pada jaringan lain yaitu
vasodilatasi. Sebaliknya, penurunan aliran darah ke suatu
bagian paru akan menurunkan Pco2 alveolus di daerah
tersebut, yang akan menimbulkan konstriksi bronkus yang
memasoknya dan mengalihkan ventilasi dari daerah yang
perfusinya terganggu. Hipoksia sistemik juga menimbulkan
konstriksi arteriol paru, yang mengakibatkan peningkatan
tekanan dalam arteri pulmonalis.
FUNGSI METABOLIK &
ENDOKRIN PARU
Selain berfungsi dalam pertukaran gas, paru juga memiliki
sejumlah fungsi metabolik. Sebagaimana diuraikan di atas, paru
membentuk surfaktan untuk penggunaan lokal. Paru juga
memiliki sistem fibrinolitik yang menguraikan bekuan darah
dalam pembuluh darah paru. Paru melepaskan berbagai senyawa
ke dalam aliran darah arteri sistemik (Tabel 34–4), serta
membuang berbagai senyawa lainnya dari darah vena sistemik
yang mencapai paru melalui arteri pulmonalis. Prostaglandin
disingkirkan dari sirkulasi, tetapi juga disintesis di dalam paru
dan dilepaskan ke dalam darah pada saat jaringan paru teregang.
Paru berperan penting dalam pengaktifan angiotensin.
Dekapeptida angiotensin I yang secara fisiologis tidak aktif
diubah menjadi prcsor, yaitu angiotensin II oktapeptida
yang merangsang pelepasan aldosteron (lihat Bab 24) di
sirkulasi paru. Reaksi ini juga terjadi di jaringan lain, tetapi
terutama terjadi di paru. Sejumlah besar enzim pengubah
angiotensin (ACE) yang berperan pada pengaktifan ini
terdapat di permukaan sel endotel kapiler paru. Enzim
pengubah ini juga menginaktifkan bradikinin. Waktu yang
dibutuhkan oleh sirkulasi untuk melewati seluruh kapiler
paru adalah kurang dari 1 detik, tetapi 70% angiotensin I
yang mencapai paru dapat diubah menjadi angiotensin II
hanya dalam satu kali perjalanan melalui kapiler paru. Ada
empat peptidase lain pada permukaan sel endotel paru
TABEL 34-4 Senyawa biologik aktif yang
dimetabolisme oleh paru.
Disintesis dan digunakan di paru
Surfaktan
Disintesis atau disimpan dan dilepaskan ke dalam darah
Prostaglandin
Histamin
Kalikrein
Dikeluarkan sebagian dari darah
Prostaglandin
Bradikinin
Nukleotida adenin
Serotonin
Norepinefrin
Asetilkolin
Diaktifkan di paru
Angiotensin I → angiotensin II
yang telah diketahui, tetapi peran fisiologisnya belum dapat
dipastikan.
Pembuangan serotonin dan norepinefrin akan
mengurangi jumlah senyawa vasoaktif ini masuk ke sirkulasi
sistemik. Namun, masih banyak hormon vasoaktif lain yang
melewati paru tanpa mengalami metabolisme, antara lain
epinefrin, dopamin, oksitosin, vasopresin, dan angiotensin II.
Selain itu, sel-sel neuroendokrin di paru mengeluarkan
berbagai amina dan polipeptida.
RINGKASAN BAB
■ Udara masuk ke sistem pernapasan di kanal napas atas, lalu ke
kanal napas penghantar, dan kemudian ke kanal napas
respirasi yang berakhir di alveolus. Luas penampang kanal
napas bertambah secara bertahap di zona penghantar, dan
kemudian meningkat cepat selama transisi dari zona
penghantar ke zona respirasi.
■ Eskalator mukosilia di kanal napas penghantar membantu
menjaga agar partikel tidak masuk ke zona respirasi.
■ Ada beberapa ukuran volume paru yang penting, di antaranya:
volume alun napas; volume inspirasi; volume cadangan
ekspirasi; kapasitas vital paksa (FVC); volume ekspirasi paksa
dalam 1 detik (FEV1); volume respirasi semenit dan ventilasi
volunter maksimal.
■ “Tekanan pendorong” yang mendorong udara untuk mengalir
ke dalam paru antara lain gaya kontraksi otot, compliance (ΔP/
ΔV) paru, dan resistensi kanal napas (ΔP/ΔV).
■ Surfaktan menurunkan tegangan permukaan di alveolus dan
mencegah agar alveolus tidak kempis.
■ Tidak semua udara yang masuk ke kanal napas dapat
digunakan untuk pertukaran gas. Bagian-bagian kanal napas
tempat tidak terjadinya pertukaran gas disebut “ruang rugi”.

Kanal napas penghantar merupakan ruang rugi anatomis.
Ruang rugi dapat bertambah pada penyakit yang memengaruhi
pertukaran udara di zona respirasi (ruang rugi fisiologis).
■ Gradien tekanan dalam sistem sirkulasi paru jauh lebih
rendah daripada di sirkulasi sistemik.
■ Ada berbagai senyawa yang diaktifkan secara biologis yang
dimetabolisme di paru. Senyawa-senyawa tersebut termasuk
senyawa yang dibuat dan bekerja di paru (mis. surfaktan),
senyawa yang dibebaskan atau dikeluarkan dari darah (mis.
prostaglandin), dan senyawa yang diaktifkan sewaktu
melewati paru (mis. angiotensin II).
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Pilihlah satu jawaban terbaik untuk semua pertanyaan berikut,
kecuali jika dinyatakan lain.
1. Di puncak Gunung Everest, dengan tekanan barometrik
sekitar 250 mm Hg, tekanan parsial O2 dalam mm Hg adalah
sekitar
A. 0,1
B. 0,5
C. 5
D. 50
E. 100
2. Kapasitas vital paksa (FVC) adalah
A. jumlah udara yang normalnya masuk (atau keluar) paru
pada setiap kali bernapas.
B. jumlah udara yang masuk ke paru tetapi tidak ikut serta
dalam pertukaran gas.
C. jumlah udara yang diekspirasikan setelah upaya ekspirasi
maksimal.
D. jumlah terbesar gas yang dapat masuk dan keluar paru
dalam 1 menit.
3. Volume alun napas adalah
A. jumlah udara yang normalnya masuk (atau keluar) paru
setiap kali bernapas.
B. jumlah udara yang masuk ke paru tetapi tidak ikut serta
dalam pertukaran gas.
BAB 34 Mengenal Struktur & Mekanika Paru 639
C. jumlah udara yang diekspirasikan setelah upaya ekspirasi
maksimal.
D. jumlah gas yang dapat masuk dan keluar paru dalam 1 menit.
4. Mana dari berikut yang berperan dalam perpindahan O2 dari
alveolus ke dalam darah di kapiler paru?
A. Transpor aktif
B. Filtrasi
C. Transpor aktif sekunder
D. Difusi terfasilitasi
E. Difusi pasif
5. Resistensi kanal napas
A. meningkat jika paru dikeluarkan dan dikembangkan
dengan salin.
B. tidak memengaruhi kerja pernapasan.
C. meningkat pada pasien paraplegia.
D. meningkat setelah kontraksi otot polos bronkus.
E. membentuk 80% kerja pernapasan.
6. Surfaktan yang melapisi alveolus
A. membantu mencegah kolapsnya alveolus.
B. dihasilkan oleh sel alveolus tipe I dan disekresikan
ke dalam alveolus.
C. meningkat di paru perokok berat.
D. merupakan suatu kompleks glikolipid.
REFERENSI BAB
Barnes PJ: Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med
2000;343:269.
Crystal RG, West JB (editors): The Lung: Scientific Foundations,
2nd ed. Raven Press, 1997.
Fishman AP, et al (editors): Fishman’s Pulmonary Diseases and
Disorders, 4th ed. McGraw-Hill, 2008.
Prisk GK, Paiva M, West JB (editors): Gravity and the Lung: Lessons
from Micrography. Marcel Dekker, 2001.
West JB: Pulmonary Pathophysiology, 5th ed. McGraw-Hill, 1995.
Wright JR: Immunoregulatory functions of surfactant proteins.
Nat Rev Immunol 2005;5:58.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 35
B A B

Perpindahan Gas & pH

T U J U A N ■ Menjelaskan bagaimana O2 mengalir "turun" dari paru ke jaringan dan CO2

mengalir "turun" dari jaringan ke paru.
Setelah mempelajari bab ini,
■ Menyebutkan faktor-faktor penting yang memengaruhi afinitas
Anda seyogianya mampu: hemoglobin terhadap O2 dan makna fisiologiknya masing-masing.
■ Menyebutkan reaksi-reaksi yang meningkatkan jumlah CO2 dalam darah, dan
menggambar kurva disosiasi CO2 darah arteri dan vena.
■ Menjelaskan mengenai alkalosis dan asidosis serta menyebutkan penyebab
khas serta reaksi kompensasinya masing-masing.
■ Menjelaskan mengenai hipoksia dan menguraikan perbedaan jenis-jenis hipoksia.
■ Menjelaskan efek hiperkapnia dan hipokapnia, dan memberikan contoh
penyakit yang dapat menyebabkannya.

PENDAHULUAN
Perbedaan tekanan parsial O2 dan perbedaan tekanan
parsial CO2, digambarkan dalam bentuk grafik pada
Gambar 35-1. Gambar ini menegaskan bahwa perbedaan
tekanan adalah kunci terjadinya pergerakan gas dan bahwa
O2 “mengalir turun” dari udara luar melalui alveolus dan
darah ke dalam jaringan, sedangkan CO2 “mengalir turun”
dari jaringan ke dalam alveolus. Walaupun demikian,
jumlah kedua gas yang diangkut menuju dan dari jaringan
tidak akan cukup seandainya sekitar 99% O2 yang larut di
dalam darah tidak terikat pada hemoglobin, protein
pembawa O2, dan seandainya sekitar 94,5% CO2 yang larut
dalam darah tidak mengalami serangkaian reaksi kimia
reversibel yang mengubah CO2 menjadi senyawa lain.
Dengan demikian, adanya hemoglobin meningkatkan
kemampuan darah mengangkut O2 sebanyak 70 kali, dan
pengubahan CO2 meningkatkan kandungan CO2 dalam
darah sebanyak 17 kali. Pada Bab ini dibahas rincian
fisiologik yang mendasari pengangkutan O2 dan CO2 dalam
berbagai kondisi.

TRANSPORTASI OKSIGEN masing-masing jaringan bergantung pada curah jantung

PENYALURAN OKSIGEN
KE JARINGAN
Penyaluran oksigen, atau berdasarkan artinya, volume oksigen
yang disalurkan ke pembuluh darah sistemik per menit,
adalah hasil kali curah jantung dan konsentrasi oksigen di
arteri. Kemampuan tubuh menyalurkan O2 bergantung baik
pada sistem respirasi maupun sistem kardiovaskular.
Pengangkutan O2 menuju ke suatu jaringan bergantung pada
jumlah O2 yang masuk ke dalam paru, kecukupan pertukaran
gas di dalam paru, aliran darah menuju jaringan tersebut, serta
kapasitas darah untuk mengangkut O2. Aliran darah ke
serta derajat konstriksi jalinan vaskular di dalam jaringan.
Jumlah O2 di dalam darah ditentukan oleh jumlah O2 yang
larut, jumlah hemoglobin dalam darah, serta afinitas
hemoglobin terhadap O2.
REAKSI HEMOGLOBIN & OKSIGEN
Dinamika reaksi hemoglobin dengan O2 menjadikan
hemoglobin sangat cocok sebagai pembawa O2. Hemoglobin
adalah protein yang terdiri dari empat subunit, masing-
masing mengandung satu gugus heme (heme) yang melekat
ke sebuah rantai polipeptida. Pada orang dewasa normal,
sebagian besar molekul hemoglobin mengandung dua rantai
α dan dua rantai β. Heme (lihat Gambar 31-7) adalah
641
642 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan

PO2 100
150
90

Presentasi saturasiO2 hemoglobin

Tekanan parsial (mm Hg)

120 80
(Arteri) PO2
% Sat O2 terlarut
90 70 (mm Hg) Hb (mL/dL)
60 10 13,5 0,03
60 (Vena) 20 35 0,06
(Est) 50 30 57 0,09
(Est) 40 75 0,12
30 PCO2 40 50 83,5 0,15
60 89 0,18
30 70 92,7 0,21
0 Udara Paru Darah Jaringan 80 94,5 0,24
20 90 96,5 0,27
GAMBAR 35-1 Nilai Po2 dan Pco2 dalam udara, paru, darah, dan 10 100 97,5 0,30
jaringan. Perhatikan bahwa baik O2 maupun CO2 berdifusi "turun"
mengikuti perbedaan tekanan parsial yang makin rendah. Est,
perkiraan. (Digambar ulang dan disalin, dengan izin, dari Kinney JM: Transport of 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
carbon dioxide in blood. Anesthesiology 1960;21:615.) PO2 (mm Hg)

GAMBAR 35-2 Kurva disosiasi hemoglobin-oksigen. pH 7,40,

kompleks cincin porfirin yang mengandung satu atom besi
suhu 38°C.Tabel inset menghubungkan persentase hemoglobin
fero. Masing-masing keempat atom besi dalam hemoglobin jenuh (SaO2) dengan Po2 dan O2 terlarut. (Digambar ulang dan disalin,
dapat mengikat satu molekul O2 secara reversibel. Atom besi dengan izin, dari Comroe JH Jr, et al: The Lung: Clinical Physiology and Pulmonary
tetap berada dalam bentuk fero, sehingga reaksi pengikatan O2 Function Tests, 2nd ed. Year Book, 1962.)
merupakan suatu reaksi oksigenasi, bukan reaksi oksidasi.
Reaksi pengikatan hemoglobin O2 lazimnya ditulis sebagai Hb
+ O2 ↔ HbO2. Mengingat setiap molekul hemoglobin penuh (jenuh), setiap gram hemoglobin normal mengandung
mengandung empat unit Hb, maka molekul hemoglobin 1,39 mL O2. Namun, darah normalnya mengandung sejumlah
dapat dinyatakan sebagai Hb4, dan sesungguhnya bereaksi kecil derivat hemoglobin yang inaktif, sehingga hasil pengukuran
dengan empat molekul O2 membentuk Hb4O8. in vivo-nya umumnya lebih rendah. Dengan menggunakan
Hb4 + O2 → perkiraan tradisional hemoglobin jenuh in vivo, 1,34 mL O2,
← Hb4O2
konsentrasi hemoglobin dalam darah normal adalah sekitar 15 g/
Hb4O2 + O2 → ← Hb4O4 dL (14 g/dL pada wanita dan 16 g/dL pada pria). Dengan
Hb4O4 + O2 → ← Hb4O6 demikian, 1 dL darah mengandung 20,1 mL (1,34 mL x 15) O2
Hb4O6 + O2 → ← Hb4O8 yang terikat pada hemoglobin jika saturasi hemoglobin 100%.
Reaksi ini berlangsung dengan cepat, dan membutuhkan Jumlah O2 yang larut dalam darah merupakan fungsi linier Po2
waktu kurang dari 0,01 detik. Deoksigenasi (reduksi) Hb4O8 (0,003 mL/dL darah/mmHg Po2).
juga berlangsung dengan sangat cepat. In vivo, saturasi hemoglobin terhadap O2 darah di ujung
Struktur kuaterner hemoglobin menentukan afinitasnya kapiler paru adalah sekitar 97,5% (Po2 = 100 mmHg). Karena
terhadap O2. Pada deoksihemoglobin, unit-unit globin terikat ada sedikit percampuran dengan darah vena yang memintas
erat dalam konfigurasi tense (T, tegang), sehingga menurunkan kapiler paru (yi. physiologic shunt), maka saturasi hemoglobin di
afinitas molekul ini terhadap O2. Saat O2 pertama kali terikat, dalam darah arteri sistemik hanya 97%. Karena itu, darah arteri
ikatan yang menahan unit-unit globin terlepas, dan membentuk secara keseluruhan mengandung 19,8 mL O2 per dL: 0,29 mL
konfigurasi relaxed (R, rileks) sehingga tempat pengikatan O2 dalam bentuk terlarut dan 19,5 mL terikat pada hemoglobin.
yang terpajan lebih banyak. Hal ini menghasilkan peningkatan Pada keadaan istirahat, saturasi hemoglobin di dalam darah
afinitas terhadap O2 sebesar 500 kali lipat. Di jaringan, reaksi- vena sekitar 75% dan kandungan O2 total di dalamnya sekitar
reaksi ini berbalik, sehingga terjadi pembebasan O2. Peralihan 15,2 mL/dL: 0,12 mL terlarut dan 15,1 mL terikat pada
dari keadaan satu ke keadaan lainnya diperkirakan berlangsung hemoglobin. Jadi, pada keadaan istirahat, jaringan mengambil
sekitar 108 kali sepanjang siklus hidup sel darah merah.
Kurva disosiasi hemoglobin-oksigen menggambarkan
hubungan persentase saturasi kemampuan hemoglobin meng-
angkut O2 (disingkat sebagai SaO2) dengan Po2 (Gambar 35-2). TABEL 35-1 Kandungan gas dalam darah.
Kurva ini memiliki bentuk sigmoid yang khas karena adanya mL/dL Darah yang Mengandung 15 g Hemoglobin
interkonversi T-R. Pengikatan O2 oleh gugus heme pertama pada
satu molekul Hb akan meningkatkan afinitas gugus heme kedua Darah Arteri (Po2 95 mmHg; Darah Vena (Po2 40 mmHg;
Pco2 40 mmHg; Hb 97% Pco2 46 mmHg; Hb 75%
terhadap O2, dan oksigenasi gugus kedua lebih meningkatkan tersaturasi) tersaturasi)
afinitas gugus ketiga, dst., sehingga afinitas Hb terhadap molekul
Gas Terlarut Terikat Terlarut Terikat
O2 ke empat berkali-kali lipat lebih besar dibandingkan reaksi
pertama. Perlu diperhatikan bahwa perubahan kecil pada Po2 O2 0,29 19,5 0,12 15,1
yang rendah menyebabkan perubahan besar pada SaO2. CO2 2,62 46,4 2,98 49,7
Apabila darah dihadapkan dengan 100% O2, hemoglobin
N2 0,98 0 0,98 0
yang normal akan tersaturasi 100%. Pada keadaan tersaturasi

100
10° 38°
80 20°
43°
60
40
20 Pengaruh suhu
0 20 40 60 80
GAMBAR 35-3 Pengaruh suhu dan pH pada kurva disosiasi hemoglobin-oksigen. Perubahan baik pada suhu (kiri) maupun pH (kanan)
dapat mengubah afinitas hemoglobin terhadap O2. pH plasma dapat diperkirakan dengan menggunakan persamaan Henderson-Hasselbalch
yang dimodifikasi, seperti diperlihatkan. (Digambar ulang dan disalin, dengan izin, dari Comroe JH Jr, et al:The Lung: Clinical Physiology and Pulmonary Function Tests,
2nd ed. Year Book, 1962.)
sekitar 4,6 mL O2 dari setiap desiliter darah yang melewatinya
Tabel 35-1); 0,17 mL jumlah tersebut merupakan O2 yang
terlarut dan sisanya merupakan O2 yang dibebaskan dari
hemoglobin. Dengan demikian, pada keadaan istirahat, ada
sebanyak 250 mL O2 per menit yang diangkut dari darah ke
dalam jaringan.
FAKTOR YANG MEMENGARUHI
AFINITAS HEMOGLOBIN
TERHADAP OKSIGEN
Ada tiga hal penting yang memengaruhi kurva disosiasi he-
moglobin-oksigen: pH, suhu, dan kadar 2,3-difosfogliserat
(DPG; 2,3-DPG). Peningkatan suhu atau penurunan pH akan
menggeser kurva ke kanan (Gambar 35-3). Apabila kurva ber-
geser ke kanan, Po2 yang dibutuhkan agar hemoglobin dapat
mengikat sejumlah O2 harus lebih tinggi. Sebaliknya, penurun-
an suhu atau peningkatan pH akan menggeser kurva ke kiri,
dan Po2 yang dibutuhkan untuk mengikat O2 dalam jumlah
yang sama menjadi lebih rendah. Indeks yang tepat untuk
membandingkan pergeseran tersebut adalah P50, yaitu nilai
Po2 saat hemoglobin separuh tersaturasi oleh O2. Makin tinggi
nilai P50, afinitas hemoglobin terhadap O2 makin rendah.
Berkurangnya afinitas hemoglobin terhadap O2 saat pH
darah menurun dikenal sebagai efek Bohr dan erat kaitannya
dengan fakta bahwa hemoglobin yang terdeoksigenasi
(deoksihemoglobin) lebih aktif mengikat H+ dibandingkan
hemoglobin yang teroksigenasi (oksihemoglobin). Pening-
katan kandungan CO2 darah akan menurunkan pH darah,
sehingga bila Pco2 meningkat, kurva bergeser ke kanan dan
P50 meningkat. Sebagian besar proses desaturasi hemoglobin
yang terjadi di jaringan disebabkan oleh penurunan PO2,
tetapi sebanyak 1-2% penambahan desaturasi disebabkan
oleh peningkatan Pco2 dan pergeseran kurva disosiasi ke
kanan yang ditimbulkannya.
2,3-DPG sangat banyak terdapat di dalam sel darah
merah. Senyawa ini dibentuk dari 3-fosfogliseraldehid, yang
merupakan hasil glikolisis melalui jalur Embden-Meyerhof.
Senyawa ini merupakan anion bermuatan tinggi yang terikat
pada rantai β deoksihemoglobin. Satu mol deoksi-
hemoglobin mengikat 1 mol 2,3-DPG. Reaksinya,
BAB 35 Perpindahan Gas & pH 643
100
80
7,6 [HCO3−]
7,4 7,2 pH = 6.10 + log
0.0301 PCO2
60
pH darah arteri ≅ 7.40
40 pH darah vena ≅ 7.36
20 Pengaruh pH
0 20 40 60 80
HbO2 + 2,3-BPG →
← Hb − 2,3-BPG + O2
Dalam reaksi keseimbangan ini, peningkatan konsentrasi
2,3-DPG akan menggeser reaksi ke kanan, menyebabkan O2
yang dibebaskan lebih banyak.
Karena asidosis menghambat glikolisis sel darah merah
maka konsentrasi 2,3-DPG turun jika pH rendah. Sebaliknya,
hormon tiroid, hormon pertumbuhan, dan androgen dapat
meningkatkan kadar 2,3-DPG dan nilai P50.
Latihan fisik dilaporkan menimbulkan peningkatan 2,3-
DPG dalam waktu 60 menit (walaupun hal ini mungkin
tidak terjadi pada atlet terlatih). P50 juga meningkat selama
ber-olahraga, akibat peningkatan suhu pada jaringan yang
aktif, serta akumulasi CO2 dan metabolit, yang menurunkan
pH darah. Selain itu, O2 yang diambil dari tiap unit darah
yang mengalir melalui jaringan yang aktif lebih banyak,
akibat berkurangnya Po2 jaringan. Akhirnya, pada nilai Po2
yang rendah, kurva disosiasi hemoglobin-oksigen menjadi
curam, dan sejumlah besar O2 dibebaskan per satuan
penurunan Po2. Beberapa gambaran klinis hemoglobin
dibahas di Boks Klinis 35–1.
Berlawanan dengan hemoglobin yang menarik adalah
mioglobin, yaitu pigmen mengandung besi yang ditemukan
pada otot rangka. Mioglobin mirip dengan hemoglobin,
tetapi hanya mengikat 1 mol O2 per mol, bukan 4 mol. Pada
mioglobin tidak terjadi pengikatan kooperatif. Hal ini
tercermin dalam kurva disosiasinya yang berbentuk
hiperbola persegi, dan bukan sigmoid seperti yang dijumpai
untuk hemoglobin (Gambar 35-4). Selain itu, jika
dibandingkan dengan hemoglobin, per-geseran ke kiri kurva
pengikatan O2 mioglobin memperlihatkan afinitas yang lebih
tinggi terhadap O2, sehingga mendukung pemindahan O2
dari hemoglobin dalam darah yang lebih menguntungkan.
Curamnya kurva mioglobin juga menunjukkan bahwa O2
hanya dibebaskan saat nilai Po2 rendah (mis. sewaktu
berolahraga). Mioglobin yang paling banyak terkandung
dalam otot-otot yang dikhususkan untuk kontraksi terus-
menerus. Pada kontraksi seperti ini, pasokan darah ke otot
tersebut terhambat, dan mioglobin dapat tetap menyediakan
O2 pada saat aliran darah menurun dan/atau Po2 dalam
darah menurun.
644 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan
BOKS KLINIS 35-1
Hemoglobin & Pengikatan O2 ln Vivo
Sianosis
Hemoglobin yang tereduksi berwarna gelap dan jika
konsentrasinya dalam darah kapiler lebih dari 5 g/dL maka
jaringan akan berwarna abu-abu kebiruan (sianosis).
Timbulnya sianosis bergantung pada jumlah total
hemoglobin dalam darah, derajat ketidakjenuhan
hemoglobin, dan keadaan sirkulasi kapiler. Sianosis paling
mudah dilihat pada bantalan kuku dan membran mukosa,
serta di cuping telinga, bibir, dan jari tangan yang berkulit
tipis. Meskipun sianosis dapat terlihat secara kasat mata,
tetapi hal ini tidak selalu dapat diandalkan. Pemeriksaan
saturasi dan tekanan oksigen arteri, serta hitung darah dan
hemoglobin, dapat menghasilkan diagnosis yang lebih pasti.
Efek 2,3-DPG pada Darah Janin & Darah
Simpanan
Afinitas hemoglobin janin (hemoglobin F) terhadap O2
yang lebih besar dibandingkan hemoglobin dewasa
(hemoglobin A) mempermudah perpindahan O2 dari ibu
ke janin. Afinitas yang lebih besar ini disebabkan oleh
sukarnya pengikatan 2,3-DPG oleh rantai γ polipeptida
pada hemoglobin janin yang menggantikan rantai β.
Beberapa hemoglobin abnormal pada dewasa memiliki P50
yang rendah dan afinitas yang besar terhadap O2 sehingga
menimbulkan hipoksia jaringan yang cukup berat dan
merangsang peningkatan pembentukan sel darah merah
baru, sehingga terjadi polisitemia. Sangat menarik karena
ada dugaan bahwa hemoglobin tersebut mungkin tidak
mengikat 2,3-DPG.
Konsentrasi 2,3-DPG dalam sel darah merah meningkat
pada anemia dan pada berbagai penyakit yang
menimbulkan hipoksia kronik. Keadaan ini memudahkan
pengangkutan O2 ke jaringan melalui peningkatan PO2 saat
pelepasan O2 di kapiler perifer. Pada darah yang disimpan di
bankdarah, kadar 2,3-DPG menurun dan kemampuannya
untuk melepaskan O2 di jaringan menurun. Penurunan ini
tentu akan mengurangi manfaatnya bila ditransfusikan pada
penderita hipoksia. Namun, hal ini dapat dikurangi dengan
menyimpan darah dalam larutan sitrat-fosfat-deks-trosa
ketimbang dalam larutan asam-sitrat-dekstrosa biasa.
KIAT TERAPETIK
Sianosis lebih merupakan indikasi kurangnya hemo-
globin teroksigenasi dan bukan indikasi adanya suatu
penyakit. Karena itu, penyebab sianosis sangat banyak,
mulai dari paparan terhadap dingin, kelebihan dosis
obat, hingga penyakit paru kronis. Karena itu, peng-
obatan yang tepat bergantung pada penyebab yang
mendasari. Untuk sianosis yang disebabkan oleh
paparan dingin, mempertahankan lingkungan yang
hangat mungkin efektif, sementara pada penyakit-
penyakit kronik mungkin diperlukan pemberian oksigen
tambahan.
100
B
80
Saturasi O2 (%)
60
A
40
A = Hemoglobin
20 B = Mioglobin
0 40 80 120
PO2 (mm Hg)
GAMBAR 35-4 Perbandingan kurva disosiasi pada hemoglobin dan
mioglobin. Kurva pengikatan mioglobin (B) tidak memiliki bentuk
sigmoid seperti kurva pengikatan hemoglobin (A) karena masing-masing
molekul memiliki satu tempat untuk mengikat O2. Mioglobin juga
memiliki afinitas lebih besar terhadap O2 dibandingkan dengan
hemoglobin (kurva tergeser ke kiri) sehingga dapat membebaskan O2 di
otot ketika PO2 dalam darah rendah (mis. sewaktu olahraga).
PENGANGKUTAN KARBON DIOKSIDA
NASIB KARBON DIOKSIDA
DALAM DARAH
Kelarutan CO2 dalam darah adalah sekitar 20 kali lebih besar
daripada kelarutan O2; karena itu, dalam suatu larutan
sederhana pada tekanan parsial yang sama, terdapat jauh
lebih banyak CO2 dibandingkan O2. CO2 yang berdifusi ke
dalam sel darah merah akan secara cepat dihidrasi menjadi
H2CO3, karena adanya karbonat anhidrase (Gambar 35-5).
H2CO3 akan terurai menjadi H+ dan HCO3−, dan selanjutnya
H+ disangga, terutama oleh hemoglobin, sedangkan HCO3−
memasuki plasma. Sejumlah CO2 dalam sel darah merah
akan bereaksi dengan gugus amino hemoglobin dan protein
lain (R), untuk membentuk senyawa karbamino.
H H
→ R—N
CO2 + R—N ←
H COOH
Karena deoksihemoglobin mengikat lebih banyak H+
daripada yang diikat oleh oksihemoglobin dan lebih mudah
membentuk senyawa-senyawa karbamino, maka pengikatan O2
ke hemoglobin akan menurunkan afinitasnya terhadap CO2.
Efek Haldane adalah meningkatnya kapasitas hemoglobin
terdeoksigenasi untuk mengikat dan mengangkut O2. Akibatnya,
darah vena mengangkut CO2 lebih banyak daripada darah arteri,
dan penyerapan CO2 di jaringan serta pembebasan CO2 di paru
berlangsung lebih mudah. Sekitar 11% dari CO2 yang
ditambahkan ke dalam darah di pembuluh kapiler sistemik akan
diangkut ke paru dalam bentuk karbamino-CO2.
PERGESERAN KLORIDA
Saat darah melewati kapiler, terjadi peningkatan kandungan
HCO3− di dalam sel darah merah yang jauh lebih besar
dibandingkan dalam plasma, sehingga sekitar 70% HCO3−
yang dibentuk di sel darah merah akan memasuki plasma.
 BAB 35 Perpindahan Gas & pH 645

CI
−
TABEL 35-2 Nasib CO2 di dalam darah.
CO2
Dalam plasma
1. Terlarut
CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3−
Karbonat 2. Dengan protein plasma membentuk senyawa karbamino
anhidrase HHb H+ + Hb− 3. Hidrasi, disangga H+, HCO3− di dalam plasma

Dalam sel darah merah

GAMBAR 35-5 Nasib CO2 di sel darah merah. Ketika masuk ke 1. Terlarut
dalam sel darah merah, CO2 dengan cepat mengalami hidrasi menjadi
H2CO3 oleh karbonat anhidrase. H2CO3 berada dalam keseimbangan 2. Pembentukan karbamino-Hb
dengan H+ dan basa konjugatnya, HCO3−. H+ dapat berinteraksi 3. Hidrasi, disangga H+, 70% HCO3− memasuki plasma
dengan deoksihemoglobin, sementara HCO3− dapat diangkut keluar
sel melalui penukar anion 1 (AE1 atau Band 3). Pada akhirnya, untuk 4. Pergeseran Cl− ke dalam sel, mOsm/L dalam sel meningkat
setiap molekul CO2 yang memasuki sel darah merah, terdapat
penambahan HCO3− atau ion Cl− ke dalam sel.

HCO3− yang meninggalkan sel darah merah akan ditukar dengan

Cl− (Gambar 35-5). Proses ini diperantarai oleh anion exchanger DISTRIBUSI KARBON DIOKSIDA
1 (AE1; disebut juga Band 3), suatu protein membran utama di DALAM DARAH
sel darah merah. Pertukaran ini disebut pergeseran klorida Untuk mempermudah, pada Tabel 35-2 diringkaskan
(chloride shift). Karena adanya pergeseran klorida ini, kandung- berbagai nasib yang dialami CO2 dalam plasma dan sel darah
an Cl− di dalam sel darah merah di dalam darah vena jauh lebih merah. Kemampuannya untuk meningkatkan kapasitas
besar dibandingkan darah arteri. Pergeseran klorida berlangsung pengangkutan CO2 oleh darah ditandai oleh perbedaan
cepat dan selesai seluruhnya dalam waktu 1 detik. antara garis yang menggambarkan CO2 yang larut dengan
Perhatikan bahwa pada tiap penambahan molekul CO2 ke garis yang menunjukkan kandungan CO2 total pada kurva
dalam sel darah merah, terjadi penambahan satu partikel yang disosiasi CO2 yang diperlihatkan pada Gambar 35-6
osmotik aktif—baik HCO3− maupun Cl−—ke dalam sel darah Dari sekitar 49 mL CO2 dalam setiap desiliter darah arteri
merah (Gambar 35-6). Akibatnya, sel darah merah akan (Tabel 35-1), 2,6 mL berada dalam bentuk larut, 2,6 mL
menyerap sejumlah air dan ukurannya membesar. Karena hal berbentuk senyawa karbamino, dan 43,8 mL berbentuk HCO3
ini, ditambah lagi dengan kenyataan bahwa sejumlah kecil −. Di dalam jaringan terjadi penambahan 3,7 mL CO per
2
cairan dalam darah arteri akan mengalir kembali melalui desiliter darah; 0,4 mL berada dalam bentuk terlarut, 0,8 mL
sistem limfe dan bukan melalui vena, pada keadaan normal
membentuk senyawa karbamino, dan 2,5 mL membentuk
darah vena memiliki nilai hematokrit sekitar 3% lebih tinggi
HCO3−. pH darah turun dari 7,40 menjadi 7,36. Di dalam
dibandingkan darah arteri. Di dalam paru, Cl− keluar dari sel
paru-paru, prosesnya terbalik, dan 3,7 mL CO2 dikeluarkan ke
darah merah, sehingga sel kembali mengecil.
alveolus. Dengan begitu, pada keadaan istirahat, sekitar 200 mL
CO2 per menit diangkut dari jaringan ke paru untuk
70 dikeluarkan. Pada waktu latihan fisik, jumlah yang diangkut
30
Darah terdeoksigenasi jauh lebih besar. Perlu diketahui bahwa dalam 24 jam, jumlah
60
v CO2 tersebut setara dengan lebih dari 12.500 meq H+.
Konsentrasi CO2 (mmol/L)

25
Konsentrasi CO2 (mL/dL)

50 a
40
20 KESEIMBANGAN ASAM-
Darah teroksigenasi 15
BASA & PENGANGKUTAN GAS
30
Pada kondisi normal, sumber utama asam dalam darah
10
20 berasal dari metabolisme sel. CO2 yang terbentuk oleh
5
metabolisme di jaringan sebagian besar dihidrasi menjadi
10
Dissolved CO2 H2CO3, menghasilkan beban H+ total yang besar seperti
disebutkan di atas (>12.500 mEq/hari). Namun, sebagian
0 10 20 30 40 50 60 70
besar CO2 tersebut diekskresikan di paru, dan sejumlah kecil
PCO2 (mm Hg)
H+ yang tersisa diekskresikan oleh ginjal.
GAMBAR 35-6 Kurva disosiasi CO2. Titik arteri (a) dan titik vena
(v) menunjukkan kandungan CO2 total dalam darah arteri dan darah
PENDAPARAN DALAM DARAH
vena pada manusia normal saat istirahat. Perhatikan jumlah CO2 yang Pergeseran asam dan basa dalam darah umumnya dikendali-
rendah yang larut (garis kuning) dibandingkan dengan yang dapat kan oleh tiga penyangga (pendapar) utama dalam darah: (1)
diangkut oleh cara lain (Tabel 35-2). (Dimodifikasi dan disalin, dengan izin,
dari Schmidt RF, Thews G [editor]: Human Physiology. Springer-Verlag, 1983.) protein, (2) hemoglobin, dan (3) sistem asam karbonat-
bikarbonat. Protein plasma merupakan penyangga yang
646 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan

efektif karena baik gugus karboksil bebas maupun gugus mmol

amino bebasnya berdisosiasi: +1,0 Hb
→ RCOO− + H+
RCOOH ← mmol H+ yang c
ditambahkan
ke 1 mmol +0,5
pH = pK´RCOOH + log [RCOO−] HbO2 atau Hb HbO2
[RCOOH]
→ RNH2 + H+ 0 a b
RNH3+ ← mmol H+ yang
dikeluarkan
[RNH2] dari ke 1 mmol
pH = pK´RNH3 + log HbO2 −0,5
[RNH3+] atau Hb

Sistem penyangga kedua adalah penguraian gugus 7,30 7,40 7,50 7,60 7,70
pH
imidazol residu histidin dalam hemoglobin.
H H GAMBAR 35-7 Perbandingan kurva titrasi untuk hemoglobin
teroksigenasi (HbO2) dan deoksihemoglobin (Hb). Tanda panah dari a
C C ke c menunjukkan jumlah tambahan milimol H+ yang dapat didapar
oleh Hb dibandingkan HbO2 dengan konsentrasi yang sama (yi. tidak
NH NH+ NH N terjadi pergeseran pH).Tanda panah dari a ke b menunjukkan
pergeseran pH yang akan terjadi pada deoksigenasi HbO2 tanpa
→ penambahan H+.
← + H+

HC C HC C kurang ideal untuk larutan) dan [CO2] menggantikan

R R
Dalam pH sekitar 7,0-7,7, peran gugus karboksil bebas
dan amino hemoglobin terhadap kapasitas dapar relatif kecil.
Namun, molekul hemoglobin mengandung 38 residu
histidin, dan berdasarkan hal ini—ditambah fakta bahwa
hemoglobin terdapat dalam jumlah besar—maka hemoglobin
dalam darah memiliki kapasitas dapar enam kali lipat
dibandingkan protein plasma. Selain itu, kerja hemoglobin
bersifat unik karena gugus imidazol deoksihemoglobin
kurang berdisosiasi dibandingkan dengan gugus imidazol
pada oksihemoglobin sehingga Hb menjadi asam yang lebih
lemah, dan penyangga yang lebih baik dibandingkan dengan
HbO2. Kurva titrasi untuk Hb dan HbO2 yang diperlihatkan
(Gambar 35-7) melukiskan perbedaan dalam kapasitas
pendaparan H+.
Sistem penyangga utama ketiga dalam darah adalah
sistem asam karbonat-bikarbonat:
→ H+ + HCO3−
H2CO3 ←
Persamaan Henderson-Hasselbach untuk sistem ini adalah:
[HCO3−]
pH = pK + log
[H2CO3]
pK sistem ini dalam suatu larutan ideal bernilai rendah
(sekitar 3), dan jumlah H2CO3 sedikit dan sulit diukur secara
tepat. Namun, di dalam tubuh, H2CO3 berada dalam
keseimbangan dengan CO2:
→ CO2 + H2O
H2CO3 ←
Apabila pK diubah menjadi pK’ (konstanta ionisasi
yang terlihat; dibedakan dari pK sejati karena kondisi yang
[H2CO3], maka pK’ adalah 6,1:
[HCO3−]
pH = 6.10 + log
[CO2]
Bentuk persamaan ini yang relevan secara klinis adalah:
[HCO3−]
pH = 6.10 + log
0.0301 PCO2
karena jumlah CO2 yang larut setara dengan tekanan parsial
CO2 dan koefisien kelarutan CO2 dalam mmol/l/mm Hg
adalah 0,0301. [HCO3−] tidak dapat diukur secara langsung,
tetapi pH dan Pco2 dapat diukur secara cukup akurat
menggunakan elektroda kaca pH dan Pco2, dan kemudian
[HCO3−] dapat dihitung.
pK’ untuk sistem ini masih tetap rendah relatif terhadap
pH darah, tetapi sistem ini adalah salah satu sistem
penyangga yang paling efektif di tubuh karena jumlah CO2
yang larut dikontrol oleh pernapasan (yi. merupakan sistem
“terbuka”). Selain itu, konsentrasi HCO3− plasma juga diatur
oleh ginjal. Apabila ditambahkan H+ ke dalam darah, HCO3−
berkurang seiring dengan semakin banyaknya H2CO3 yang
terbentuk. Apabila tambahan H2CO3 ini tidak diubah
menjadi CO2 dan H2O, dan CO2 diekskresikan di paru, maka
konsentrasi H2CO3 akan meningkat. Apabila H+ yang
ditambahkan cukup banyak sehingga HCO3− plasma menjadi
separuh dari semula, pH akan turun dari 7,4 menjadi 6,0.
Namun, peningkatan konsentrasi H+ tersebut ditoleransi
karena: (1) kelebihan H2CO3 yang terbentuk disingkirkan
dan (2) peningkatan H+ merangsang pernapasan sehingga
terjadi penurunan Pco2 dan semakin banyak H2CO3 yang
disingkirkan. Dengan demikian, pH akhir peningkatan
konsentrasi H+ tersebut sebenarnya adalah 7,2 atau 7,3.
Ada dua faktor lain yang menjadikan sistem asam
karbonat-bikarbonat sebagai pendapar biologis yang baik.
Pertama, reaksi CO2 + H2O ↔ H2CO3 berlangsung secara
lambat di kedua arah kecuali apabila terdapat enzim karbonat
 BAB 35 Perpindahan Gas & pH 647

anhidrase. Di plasma tidak terdapat karbonat anhidrase, [H+] darah arteri (nmol/L)
tetapi enzim ini banyak ditemukan di sel darah merah 100 90 80 70 6050 40 35 30 25 20
60
sehingga reaksi dapat dibatasi dan dikontrol secara spasial. 56
120 100 90 80 70 60 50 40

Kedua, adanya hemoglobin dalam darah meningkatkan 52

pen-daparan sistem dengan mengikat H+ bebas yang alkalosis 35

[HCO3−] plasma arteri (meq/L)

48
meta-
diproduksi oleh proses hidrasi CO2 dan memungkinkan 44
Asidosis
bolik 30
perpindahan HCO3− ke dalam plasma. 40 respiratorik
kronis
36 Asidosis 25

ASIDOSIS & ALKALOSIS 32 respiratorik

akut
Asidosis 20
28 respiratorik
Normal akut
pH plasma arteri normalnya adalah 7,40 dan pH plasma vena 24
15
sedikit lebih rendah. Penurunan pH di bawah normal 20
16
(asidosis) secara teknis terjadi jika pH arteri di bawah 7,40 Asidosis 10
12 metabolik
dan peningkatan pH (alkalosis) secara teknis terjadi jika pH 8
Alkalosis
respiratorik
di atas 7,40. Dalam praktikan efek merugikan. Gangguan 4
kronik PCO (mm Hg)
2

asam-basa dibagi menjadi empat kategori: asidosis respira- 0

7.00 7.10 7.20 7.307.40 7.50 7.60 7.70 7.80
torik, alkalosis respiratorik, asidosis metabolik, dan alkalosis pH darah arteri
metabolik. Selain itu, gangguan-gangguan ini dapat terjadi
dalam kombinasi. Beberapa contoh gangguan asam-basa GAMBAR 35-8 Nomogramasam-basa. Gambar memperlihatkan
diperlihatkan di Tabel 35–3. perubahan Pco2 (garis melengkung), HCO3− plasma, dan pH (atau [H+])
darah arteri pada saat terjadi asidosis respiratorik dan metabolik.
ASIDOSIS RESPIRATORIK Perhatikan pergeseran HCO3− dan pH sewaktu asidosis dan alkalosis
respiratorik terkompensasi, menghasilkan bentuk-bentuk kroniknya.
Semua peningkatan jangka pendek Pco2 arteri (yi. di atas 40 (Direproduksi, dengan izin, dari Brenner BM, Rector FC Jr. (editor). Brenner & Rector's
mm Hg, karena hipoventilasi) akan menyebabkan asidosis The Kidney, 7th ed. Saunders, 2004).

respiratorik. Perlu diingat bahwa C02 yang tertahan berada

dalam keseimbangan dengan H2CO3, yang sebaliknya
berada dalam keseimbangan dengan HCO3-. Peningkatan terlihat pada grafik dengan memplotkan konsentrasi HCO3-
efektif HCC^- plasma berarti bahwa keseimbangan yang plasma versus pH (Gambar 35-8). Perubahan pH yang
baru akan tercapai pada pH yang lebih rendah. Hal ini dapat terlihat pada setiap peningkatan Pco2 selama asidosis
respiratorik bergantung pada kemampuan pendaparan
darah. Perubahan awal yang diperlihatkan di Gambar 35-8
adalah yang terjadi tanpa bergantung pada mekanisme
TABEL 35-3 Nilai pH, HCO3−, dan Pco2 plasma pada kompensasi apapun; dengan demikian, perubahan tersebut
berbagai gangguan keseimbangan asam-basa tipikal.a adalah asidosis respiratorik yang tidak terkompensasi.
Plasma Arteri
ALKALOSIS RESPIRATORIK
HCO3 − PCO 2
Kondisi pH (mEq/L) (mm Hg) Penyebab Semua penurunan jangka pendek Pco2 di bawah nilai yang
diperlukan agar pertukaran CO2 dapat berlangsung dengan
Normal 7,40 24,1 40
baik (yi. di bawah 35 mm Hg, seperti yang terjadi pada hi-
Asidosis 7,28 18,1 40 Ingesti NH4Cl perventilasi) akan menyebabkan alkalosis respiratorik.
metabolik 6,96 5,0 Asidosis diabetes Penurunan CO2 menggeser keseimbangan sistem asam
23
karbonat-bikarbonat untuk menurunkan [H+] dan
Alkalosis 7,50 30,1 40 Ingesti NaHCO3
metabolik
meningkatkan pH secara efektif. Seperti pada asidosis
7,56 49,8 58 Muntah
berkepanjangan
respiratorik, perubahan pH awal yang sesuai dengan
alkalosis respiratorik (Gambar 35-8) adalah perubahan yang
Asidosis 7,34 25,0 48 Menghirup 7% CO2 terjadi tanpa bergantung pada mekanisme kompensasi
respiratorik 7,34 33,5 64 Emfisema apapun, sehingga merupakan alkalosis respiratorik yang
Alkalosis 7,53 22,0 27 Hiperventilasi tidak terkompensasi.
respiratorik volunter
7,48 18,7 26 Menetap selama 3 ASIDOSIS & ALKALOSIS
minggu pada
ketinggian 4000 m
METABOLIK
Perubahan pH darah juga dapat disebabkan oleh mekanisme
aPada contoh asidosis diabetikum dan muntah berkepanjangan, kompensasi
respiratorik untuk asidosis dan alkalosis metabolik primer telah terjadi, dan Pco2
di luar pernapasan. Asidosis metabolik (atau asidosis non-
telah bergeser dari 40 mm Hg. Pada contoh emfisema dan berada di ketinggian, respiratorik) terjadi jika darah mendapat tambahan asam
kompensasi ginjal yang terjadi pada asidosis dan alkalosis respiratorik telah
berlangsung dan telah menyebabkan penyimpangan HCO3− plasma dari normal yang
kuat. Jika, sebagai contoh, seseorang menelan sejumlah besar
lebih besar daripada yang seharusnya terjadi. asam (mis. keracunan aspirin), asam dalam darah akan cepat
648 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan

34 Alkalosis Alkalosis segera setelah asidosis metabolik terjadi sehingga tidak

metabolik metabolik tidak terjadi pergeseran besar pH yang terlihat di gambar.
32
terkompensasi, terkompensasi,
30 PCO2 48 mm Hg PCO2 Agar kompensasi terhadap asidosis/alkalosis respiratorik
40 mm Hg atau metabolik berlangsung sempurna, dicetuskan mekanisme
Plasma HCO3− (meq/L)

28
kompensasi ginjal. Ginjal bereaksi terhadap asidosis dengan
26
mengekskresikan asam secara aktif sembari meretensi HCO3−

Hg
Alkalosis
24 Normal yang terfiltrasi. Sebaliknya, ginjal bereaksi terhadap alkalosis
metabolik tidak

mm
22 terkompensasi, dengan mengurangi sekresi H+ dan mengurangi retensi
40
PCO2 HCO3− yang terfiltrasi.
O2

20
40 mm Hg
PC

18 Sel-sel tubulus ginjal memiliki karbonat anhidrase aktif

16 sehingga dapat menghasilkan H+ dan HCO3− dari CO2. Sebagai
Asidosis respons terhadap asidosis, sel-sel ini menyekresi H+ ke dalam
14 metabolik
terkompensasi, cairan tubulus untuk dipertukarkan dengan Na+, sementara
12
PCO2 21 mm Hg HCO3− secara aktif direabsorpsi ke dalam kapiler peritubulus.
10 Setiap H+ yang disekresikan akan digantikan dengan penambah-
7,2 7,3 7,4 7,5 7,6
an satu Na+ dan satu HCO3− ke dalam darah. Hasil kompensasi
pH ginjal untuk asidosis respiratorik ini diperlihatkan pada grafik
GAMBAR 35-9 Jalur asam-basa selama asidosis metabolik. berupa pergeseran dari asidosis respiratorik akut menjadi kronik
Gambar memperlihatkan perubahan pada pH, HCO3−, dan Pco2 di Gambar 35-8. Sebaliknya, sebagai respons terhadap alkalosis,
plasma sejati saat istirahat, selama berlangsungnya asidosis dan ginjal mengurangi sekresi H+ dan menekan reabsorpsi HCO3−.
alkalosis metabolik, dan setelah kompensasi respiratorik. Asidosis
Hasil kompensasi ginjal untuk alkalosis respiratorik ini diper-
atau alkalosis metabolik menyebabkan perubahan pH sepanjang garis
isobar Pco2 (garis tengah). Kompensasi respiratorik menggerakkan pH lihatkan pada grafik berupa pergeseran dari alkalosis respiratorik
ke arah normal dengan mengubah Pco2 (tanda panah atas dan akut ke kronik di Gambar 35-8. Evaluasi klinis status asam-basa
bawah). (Diagram ini disebut diagram Davenport berdasarkan pada Davenport
HW:The ABC of Acid-Base Chemistry, 6th ed. University of Chicago Press, 1974).

BOKS KLINIS 35-2

meningkat. H2CO3 yang terbentuk diubah menjadi H2O dan
CO2, dan CO2 dengan cepat dikeluarkan melalui paru. Situasi
ini disebut asidosis metabolik yang tidak terkompensasi
(Gambar 35-8). Perhatikan bahwa berlawanan dengan asidosis
respiratorik, asidosis metabolik tidak melibatkan perubahan
pada Pco2; pergeseran menuju asidosis metabolik terjadi di
sepanjang suatu garis isobar (Gambar 35–9). Jika kadar [H+]
bebas turun akibat penambahan suatu basa, atau yang lebih
sering, pengeluaran sejumlah besar asam (mis. setelah
muntah), maka timbul alkalosis metabolik. Pada alkalosis
metabolik tidak terkompensasi, pH meningkat sepanjang garis
isobar (Gambar 35-8 dan 35-9).
KOMPENSASI PERNAPASAN &
GINJAL
Asidosis dan alkalosis yang tidak terkompensasi yang
dijelaskan di atas, jarang terjadi karena adanya sistem
kompensasi. Dua sistem kompensasi utama adalah
kompensasi respiratorik dan kompensasi ginjal.
Sistem pernapasan mengompensasi asidosis atau
alkalosis metabolik dengan mengubah ventilasi, dan selanjut-
nya mengubah Pco2, yang dapat mengubah pH darah secara
langsung. Mekanisme respiratorik berlangsung cepat.
Sebagai respons terhadap asidosis metabolik, ventilasi
meningkat, menyebabkan penurunan Pco2 (mis. dari 40 mm
Hg menjadi 20 mm Hg) dan diikuti oleh peningkatan pH ke
arah normal (Gambar 35-9). Sebagai respons terhadap
alkalosis metabolik, ventilasi berkurang, Pco2 meningkat, dan
pH menurun. Karena kompensasi respiratorik merupakan
respons yang cepat, gambaran grafik di Gambar 35-9
sebenarnya memperjelas dua tahap penyesuaian pH darah.
Di dunia nyata, kompensasi respiratorik akan dimulai
Evaluasi Klinis Status Asam-Basa
Dalam mengevaluasi gangguan keseimbangan asam-basa,
kita perlu mengetahui kadar pH dan kadar HCO3− plasma di
arteri. pH dapat ditentukan secara tepat menggunakan pH
meter dan elektroda pH yang terbuat dari kaca. Dengan
menggunakan pH dan pengukuran langsung Pco2 dengan
elektroda CO2, kadar HCO3− plasma dapat dihitung. Pco2
adalah sekitar 8 mm Hg lebih tinggi dan pH 0,03-0,04 unit
lebih rendah di plasma vena dibandingkan di plasma arteri
karena darah vena mengandung CO2 yang diangkut dari
jaringan menuju paru. Dengan demikian, hasil pengukuran
kadar HCO3− akan lebih tinggi sekitar 2 mmol/L. Tetapi
dengan mengingat hal ini, maka nilai darah vena dapat
digantikan untuk mengukur nilai darah arteri pada sebagian
besar keadaan klinis.
Pengukuran yang cukup bermanfaat untuk menyingkir-
kan diagnosis banding asidosis metabolik ialah anion gap
(kesenjangan anion). Kesenjangan ini, nama sebenarnya
yang salah kaprah, menunjukkan selisih antara kadar kation
selain Na+ dan kadar anion selain Cl− serta HCO3− di plasma.
Kesenjangan ini meliputi sebagian besar protein dalam
bentuk anion, HPO42−, SO42−, dan asam organik, dan nilai
normalnya kira-kira 12 meq/L. Kesenjangan anion akan
meningkat bila kadar K+, Ca2+, atau Mg2+ dalam plasma
menurun; bila kadar atau muatan protein plasma meningkat;
atau bila anion organik seperti laktat atau anion asing
menumpuk dalam darah. Jumlahnya akan berkurang bila
kation meningkat atau bila albumin plasma menurun.
Kesenjangan anion meningkat pada asidosis metabolik akibat
ketoasidosis, asidosis laktat, atau jenis asidosis lainnya yang
anion organiknya meningkat.

dibahas di Boks Klinis 35-2 dan peran ginjal dalam
homeostasis asam-basa dibahas secara lebih rinci di Bab 38.
HIPOKSIA
Hipoksia adalah kekurangan O2 di tingkat jaringan. Istilah
ini lebih tepat dibandingkan anoksia (ketiadaan O2) sebab
tidak adanya sama sekali O2 yang tertinggal di dalam
jaringan jarang dijumpai.
Ada banyak klasifikasi hipoksia yang digunakan, tetapi
pembagian hipoksia secara tradisional menjadi empat jenis
masih sangat berguna asalkan definisi tiap-tiap istilah tetap
diingat. Keempat kategori hipoksia meliputi: (1) hipoksemia
(kadang disebut hipoksia hipoksik), yaitu apabila Po2 darah
arteri berkurang; (2) hipoksia anemik, yaitu bila Po2 darah
arteri normal tetapi jumlah hemoglobin yang tersedia untuk
mengangkut O2 berkurang; (3) hipoksia stagnan atau
iskemik, bila aliran darah menuju jaringan sangat rendah
sehingga O2 dihantarkan ke jaringan tidak cukup, meskipun
Po2 dan konsentrasi hemoglobin normal; dan (4) hipoksia
histotoksik, yaitu bila jumlah O2 yang dihantarkan ke
jaringan memadai, tetapi oleh karena kerja suatu agen toksik,
sel jaringan jadi tidak dapat menggunakan O2 yang
diberikan. Beberapa efek spesifik hipoksia pada sel dan
jaringan dibahas di Boks Klinis 35–3.
HIPOKSEMIA
Secara definisi, hipoksemia adalah suatu kondisi penurunan
Po2 arteri. Hipoksemia merupakan gangguan pada orang
normal yang berada di ketinggian dan merupakan penyulit
pneumonia serta berbagai penyakit sistem pernapasan lainnya.
PENGARUH PENURUNAN
TEKANAN BAROMETRIK
Seiring dengan bertambahnya ketinggian, tekanan barometer
total akan berkurang, sedangkan komposisi udara tetap sama
(Gambar 35-10), sehingga Po2 juga berkurang. Pada ketinggian
3000 m (sekitar 10.000 kaki) di atas permukaan laut, Po2 alveolus
sekitar 60 mm Hg dan rangsang hipoksia pada kemoreseptor
cukup kuat untuk meningkatkan ventilasi secara nyata. Makin
tinggi dari permukaan laut, penurunan Po2 berlangsung makin
lambat dan Po2 alveolus agak menurun akibat hiperventilasi.
Penurunan Pco2 darah arteri ini akan menimbulkan alkalosis
respiratorik. Selama beberapa waktu beberapa mekanisme
kompensasi akan bekerja untuk meningkatkan toleransi
terhadap ketinggian (aklimatisasi). Namun, pada subjek yang
tidak teraklimatisasi, gejala mental seperti iritabilitas, muncul
pada ketinggian sekitar 3700 m. Pada ketinggian 5500 m, gejala
hipoksia menjadi berat; dan pada ketinggian di atas 6100 m
(20.000 kaki), kesadaran umumnya hilang.
GEJALA HIPOKSIA DAN
PENGHIRUPAN OKSIGEN
Sebagian efek ketinggian dapat diatasi dengan menghirup O2
100%. Pada kondisi ini, tekanan atmosfer total menjadi
faktor yang mengurangi toleransi terhadap ketinggian.
BAB 35 Perpindahan Gas & pH 649
BOKS KLINIS 35-3
Efek Hipoksia pada Sel dan Jaringan Tertentu
Pengaruh pada Sel
Hipoksia menyebabkan pembentukan faktor-faktor
transkripsi (hypoxia-inducible factors; HIFs). Faktor-faktor ini
tersusun dari subunit α dan β. Pada jaringan yang mendapat
oksigenasi normal, subunit a cepat mengalami ubikuitinasi
dan dihancurkan. Namun, pada sel yang hipoksik, faktor α
mengalami dimerisasi bersama subunit β, dan dimer ini
mengaktifkan gen-gen yang menghasilkan beberapa protein,
antara lain faktor angiogenik dan eritropoietin.
Pengaruh pada Otak
Pada hipoksemia dan bentuk hipoksia umum lainnya, otak
adalah organ yang pertama kali terpengaruh. Penurunan
mendadak Po2 udara inspirasi hingga kurang dari 20 mm Hg,
seperti hilangnya tekanan di dalam kabin pesawat terbang
secara mendadak pada ketinggian di atas 16.000 m, akan
menyebabkan hilangnya kesadaran dalam 10-20 detik
disusul dengan kematian dalam waktu 4-5 menit. Hipoksia
yang tidak terlalu berat menimbulkan berbagai
penyimpangan mental yang mirip dengan kelainan akibat
alkohol: gangguan dalam mengambil kepu-tusan,
mengantuk, berkurangnya kepekaan terhadap nyeri, rasa
gembira, disorientasi, hilangnya orientasi waktu dan nyeri
kepala. Gejala lain mencakup anoreksia, mual, muntah,
takikardia, dan pada hipoksia berat terjadi hipertensi. Laju
ventilasi meningkat sebanding dengan beratnya hipoksia
pada sel kemoreseptor karotis.
Rangsangan Pernapasan
Dispnea adalah proses pernapasan yang sulit atau berat
pada subjek yang merasakan sesak napas secara sadar;
hiperpnea adalah istilah umum untuk peningkatan frekuensi
atau kedalaman pernapasan, tanpa memperhatikan sensasi
subjektif penderita. Takipnea adalah pernapasan cepat dan
dangkal. Pada umumnya, orang yang normal tidak
menyadari adanya perubahan pernapasan meskipun
ventilasinya meningkat dua kali lebih besar, selama
bernapas masih dirasakan nyaman sampai peningkatan
ventilasi mencapai 3-4 kali lipat. Timbul atau tidaknya rasa
tidak nyaman pada derajat ventilasi tertentu tampaknya
juga bergantung pada berbagai faktor lain. Hiperkapnea dan
hipoksia (walaupun lebih jarang) menyebabkan dispnea.
Faktor lainnya adalah usaha yang dilakukan untuk
menggerakkan udara masuk dan keluar paru (kerja
pernapasan).
Tekanan parsial uap air di dalam udara alveolus bersifat
konstan pada 47 mm Hg, sedangkan CO2 normalnya adalah
40 mm Hg, sehingga tekanan barometer terendah yang
memungkinkan didapatkannya Po2 alveolus sekitar 100 mm
Hg, adalah 187 mm Hg, yaitu tekanan pada ketinggian sekitar
10.400 m (34.000 kaki). Di atas ketinggian ini, peningkatan
ventilasi akibat penurunan Po2 alveolus akan sedikit
menurunkan Pco2 alveolus, tetapi pada ketinggian 13.700 m
dengan tekanan barometer lingkungan 100 mm alveolus
maksimum yang dapat dipertahankan saat menghirup O2
100% adalah sekitar 40 mm Hg. Pada ketinggian 14.000 m,
650 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan
0 3000
760
720
680
640
600
Tekanan (mm Hg)
320
280
240
200
160
120
80
40
0
Menghirup
udara biasa
GAMBAR 35-10 Komposisi udara dalam alveolus pada orang
yang menghirup udara biasa (0-6.100 m) dan O2 100%
(6.100-13.700 m). Po2 alveolus minimal yang dapat ditoleransi
subjek yang belum teraklimatisasi, tanpa kehilangan kesadaran
adalah sekitar 35-40 mm Hg. Perhatikan bahwa dengan
kesadaran akan hilang meskipun dilakukan pemberian O2
100%. Di ketinggian 19.200 m, tekanan barometer adalah 47
mm Hg, dan pada tekanan ini atau lebih rendah, cairan tubuh
akan mendidih pada suhu tubuh. Namun, titik didih ini
didapatkan berdasarkan pemikiran akademis, karena seseorang
yang terpajan tekanan sedemikian rendah akan terlebih dahulu
meninggal akibat hipoksia, sebelum gelembung uap air panas
dari dalam tubuh menyebabkan kematian.
Atmosfir buatan tentu dapat diciptakan di sekeliling
seseorang; dalam baju atau kabin bertekanan yang dilengkapi
dengan suplai O2 dan sistem untuk membuang CO2, kita
dapat naik ke ketinggian berapapun dan tinggal dalam ruang
hampa udara antarplanet. Beberapa efek lambat ketinggian
dibahas dalam Boks Klinis 35-4.
AKLIMATISASI
Aklimatisasi terhadap ketinggian merupakan hasil berbagai
mekanisme kompensasi. Alkalosis respiratorik yang timbul
akibat hiperventilasi akan menggeser kurva disosiasi
oksigen-hemoglobin ke kiri, tetapi pada saat bersamaan
terjadi peningkatan 2,3-DPG dalam sel darah merah yang
cenderung mengurangi afinitas hemoglobin terhadap O2.
Sebagai hasil akhir didapatkan sedikit peningkatan P50.
Penurunan afinitas terhadap O2 menyebabkan O2 yang
tersedia untuk jaringan menjadi lebih banyak. Namun,
manfaat peningkatan P50 terbatas karena bila Po2 arteri
sangat menurun, maka berkurangnya afinitas terhadap O2
juga mengganggu penyerapan O2 oleh hemoglobin di paru.
Altitude (m)
6000 9000 12,000 15,000 18,000 21,000
Daerah tertinggi habitat
permanen manusia
(5500 m) Hilang kesadaran bila
belum teraklimatisasi,
menghirup udara biasa
Puncak himalaya
(8854 m)
N2 PO2 alveolus 100 mm Hg
(10,400 m)
PO2 alveolus 40 mm Hg
(13,700 m)
Hilang kesadaran,
menghirup 100% O2
O2
Cairan tubuh mendidih
pada suhu 37° C
CO2
(19,200 m)
H2 O
Menghirup O2 100% Tidak mungkin hidup
tanpa pemberian tekanan
bertambahnya ketinggian, Pco2 alveolus berkurang akibat
hiperventilasi yang timbul oleh rangsang hipoksia pada kemoreseptor
karotis dan aorta. Penurunan tekanan barometer dengan
bertambahnya ketinggian tidaklah linier karena udara dapat
dimampatkan.
Respons awal ventilasi terhadap ketinggian relatif ringan,
karena alkalosis cenderung melawan efek perangsangan oleh
hipoksia. Namun, ventilasi terus meningkat selama 4 hari
berikutnya (Gambar 35-11) akibat adanya transpor aktif H+ ke
dalam CSS, atau kemungkinan timbulnya asidosis laktat dalam
otak, yang menyebabkan penurunan pH CSS dan meningkatkan
respons terhadap hipoksia. Setelah 4 hari, respons ventilasi mulai
turun perlahan-lahan. Meski demikian, penduduk yang tinggal
di ketinggian membutuhkan waktu bertahun-tahun, kalaupun
tercapai, untuk menurunkan ventilasinya seperti keadaan awal.
Beranjak naik ke daerah yang tinggi akan segera
meningkatkan sekresi eritropoietin. Sekresi eritropoietin ini akan
menurun setelah 4 hari seiring dengan meningkatnya respons
ventilasi dan peningkatan Po2 darah arteri. Bertambahnya sel
darah merah dalam sirkulasi yang dipicu oleh eritropoietin,
dimulai dalam 2-3 hari dan dipertahankan selama orang tersebut
berada di ketinggian. Di dalam jaringan juga terjadi perubahan
kompensatorik. Mitokondria, tempat berlangsungnya reaksi
oksidatif, bertambah jumlahnya, dan didapatkan peningkatan
mioglobin yang mendukung perpindahan O2 ke dalam jaringan.
Kandungan sitokrom oksidase di dalam jaringan juga meningkat.
Efektivitas proses aklimatisasi diperlihatkan pada fakta
ditemukannya habitat permanen manusia di Andes dan Hima-
laya pada ketinggian di atas 5500 m (18.000 kaki). Penduduk asli
yang tinggal di desa-desa tersebut memiliki dada berbentuk
seperti tong (barrel-chest) dan mengalami polisitemia berat.
Penduduk tersebut memiliki nilai Po2 alveolus yang rendah,
tetapi dalam kebanyakan hal lainnya tidak ditemukan kelainan.

BOKS KLINIS 35-4
Efek Lambat Ketinggian
Saat tiba di daerah tinggi, ada banyak orang yang mengalami
"mabuk gunung" (mountain sickness) sementara. Sindrom ini
timbul setelah 8-24 jam tiba di ketinggian dan berlangsung
selama 4-8 hari. Keadaan ini ditandai dengan nyeri kepala,
iritabilitas, insomnia, sesak napas, serta mual dan muntah.
Penyebabnya belum dipastikan, tetapi tampaknya berkaitan
dengan edema otak. PO2 yang rendah di daerah ketinggian
menyebabkan terjadinya dilatasi arteriol, dan apabila hal ini
tidak dapat dikompensasi oleh otoregulasi serebral, akan
terjadi peningkatan tekanan kapiler yang mendorong
transudasi cairan ke dalam jaringan otak.
Ada dua sindrom lain yang lebih serius, yang disebabkan
oleh penyakit ketinggian (high-altitude illness): edema otak
karena ketinggian dan edema paru karena ketinggian. Pada
edema otak karena ketinggian, kebocoran kapiler pada
mabuk gunung terus berlanjut dan menyebabkan
pembengkakan otak yang berat disertai ataksia, disorientasi,
dan pada sebagian kasus, koma dan kematian akibat
herniasi otak melalui tentorium. Edema paru akibat
ketinggian adalah edema yang tidak merata di paru akibat
hipertensi pulmonalis berat yang terjadi di ketinggian. Hal
ini terjadi diduga karena tidak semua arteri pulmonalis
memiliki cukup otot polos untuk berkonstriksi sebagai reaksi
terhadap hipoksia, dan pada kapiler yang mendapat darah
dari arteri-arteri tersebut, peningkatan umum tekanan arteri
pulmonalis menyebabkan peningkatan tekanan kapiler paru
yang merusak dinding kapiler tersebut (stress failure).
KIAT TERAPETIK
Semua bentuk penyakit ketinggian akan membaik jika
pasien turun ke ketinggian yang lebih rendah dan
dengan pemberian diuretik asetazolamid. Obat ini
menghambat karbonat anhidrase, dan menyebabkan
perangsangan pernapasan, meningkatkan PaCO2, dan
mengurangi pembentukan CSS. Jika edema otak yang
terjadi berat, sering kali diberikan terapi tambahan
berupa glukokortikoid dosis tinggi. Mekanisme kerja
obat ini belum diketahui. Pada edema paru karena
ketinggian, pasien perlu segera diberi O2—dan, jika
tersedia, dimasukkan ke kamar hiperbarik. Kamar
hiperbarik portable kini tersedia di sejumlah tempat
pendakian. Nifedipin, suatu penghambat kanal Ca2+
yang mengurangi tekanan arteri pulmonalis, juga
dapat bermanfaat.
PENYAKIT YANG
MENYEBABKAN HIPOKSEMIA
Hipoksemia adalah bentuk hipoksia yang paling umum
dijumpai di klinik. Penyakit-penyakit yang menyebabkan
hipoksemia dapat dibagi ke dalam penyakit dengan
BAB 35 Perpindahan Gas & pH 651
50
VE/V O2, mL mnt−1/mL mnt−1
40
i
har
si 4 k
atis
a dada
30 im n men
Akl ajana
Pem
•
20
•
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000
Ketinggian (m)
GAMBAR 35-11 Efek aklimatisasi terhadap respons ventilasi
pada berbagai ketinggian. VE/VO2 adalah ekuivalen ventilasi,
perbandingan volume ekspirasi semenit (VE) terhadap konsumsi O2
(Vo2). (Disalin dengan izin, dari Lenfant C, Sullivan K: Adaptation to high altitude.
N Engl J Med 1971 ;284:1298.)
kegagalan organ pertukaran gas, penyakit yang memintas
sejumlah besar darah dari sirkulasi vena ke arteri seperti
pada penyakit jantung bawaan, serta penyakit dengan
kegagalan pompa pernapasan. Kegagalan paru terjadi bila
ada blok alveolus-kapiler (seperti pada fibrosis paru) atau
bila terjadi ketidakseimbangan ventilasi-perfusi. Kegagalan
pompa dapat disebabkan oleh kelemahan otot-otot
pernapasan pada penyakit yang meningkatkan beban kerja
pernapasan atau oleh berbagai gangguan mekanik seperti
pneumotoraks atau obstruksi bronkial yang menyebabkan
keterbatasan ventilasi. Kegagalan juga dapat disebabkan oleh
abnormalitas mekanisme persarafan yang mengendalikan
ventilasi, seperti penekanan neuron respiratorik di medula
oblongata oleh morfin dan obat-obat lain. Beberapa
penyebab spesifik hipoksemia dibahas pada teks berikut.
PIRAU VENA-KE-ARTERI
Apabila kelainan kardiovaskular seperti defek sekat
antaratrium memungkinkan sejumlah besar darah vena yang
tidak teroksigenasi memintas kapiler paru dan bercampur
dengan darah teroksigenasi dalam pembuluh arteri sistemik
(“pirau kanan-ke-kiri”), akan timbul sianosis dan hipoksemia
kronik (penyakit jantung kongenital sianotik). Pemberian O2
100% akan meningkatkan kandungan O2 udara alveolus,
tetapi tidak banyak berpengaruh terhadap hipoksia yang
terjadi akibat pirau vena-ke-arteri. Hal ini karena darah vena
yang terdeoksigenasi tidak memiliki kesempatan untuk
mencapai paru guna mendapat oksigen.
KETIDAKSEIMBANGAN
VENTILASI-PERFUSI
Ketidakseimbangan ventilasi-perfusi yang tidak merata,
hingga kini adalah penyebab tersering timbulnya hipoksemia
di klinik. Pada proses-proses penyakit yang mengganggu
ventilasi sejumlah alveolus, rasio ventilasi-aliran darah di
berbagai bagian paru menentukan besarnya penurunan Po2
652 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan

IDEAL . MV = 6,0 L TIDAK . MV = 6,0 L

VA = 4,0 L VA = 4,0 L
TERKOMPENSASI

Ventilasi Aliran darah Ventilasi yang Aliran darah yang

seragam seragam tidak seragam tidak seragam

Darah vena Darah vena

campuran campuran
(A + B) (A + B)

A B A B

Darah Darah
arteri arteri
(A + B) (A + B)

A B A+B A B A+B
Ventilasi alveolus (L/mnt) 2,0 2,0 4,0 Ventilasi alveolar (L/mnt) 3,2 0,8 4,0
Aliran darah paru (L/mnt) 2,5 2,5 5,0 Aliran darah paru (L/mnt) 2,5 2,5 5,0
Rasio ventilasi/aliran darah 0,8 0,8 0,8 Rasio ventilasi/aliran darah 1,3 0,3 0,8
Saturasi O2 vena campuran (%) 75,0 75,0 75,0 Saturasi O2 vena campuran (%) 75,0 75,0 75,0
Saturasi O2 arteri (%) 97,4 97,4 97,4 Saturasi O2 arteri (%) 98,2 91,7 95,0
Tekanan O2 vena campuran (mm Hg) 40,0 40,0 40,0 Tekanan O2 vena campuran (mm Hg) 40,0 40,0 40,0
Tekanan O2 alveolus (mm Hg) 104,0 104,0 104,0 Tekanan O2 alveolus (mm Hg) 116,0 66,0 106,0
Tekanan O2 arteri (mm Hg) 104,0 104,0 104,0 Tekanan O2 arteri (mm Hg) 116,0 66,0 84,0

GAMBAR 35-12 Perbandingan hubungan ventilasi/aliran darah
pada keadaan sehat dan sakit. Kiri: Hubungan ventilasi/aliran darah
yang "ideal". Kanan: Ventilasi tidak seragam dan aliran darah
seragam, tidak terkompensasi. VA, ventilasi alveolus; MV, volume
darah arteri sistemik. Apabila alveolus yang tidak diventilasi
tetap mendapat perfusi, bagian tersebut sebenarnya
merupakan pirau (shunt) kanan-ke-kiri, yang membuang
darah tidak teroksigenasi ke jantung kiri. Ketidakseimbangan
ventilasi-perfusi yang ringan lebih sering dijumpai. Pada
contoh yang dilukiskan Gambar 35–12, ventilasi-perfusi yang
seimbang di kiri menunjukkan distribusi merata pertukaran
gas secara keseluruhan. Namun, jika ventilasi tidak seimbang
dengan perfusi, pertukaran O2 akan terganggu. Perhatikan
bahwa alveolus (B) yang ventilasinya kurang mempunyai nilai
P02 yang rendah, sedangkan alveolus (A) yang ventilasinya
berlebihan memiliki Po2 yang tinggi, padahal keduanya
memiliki aliran darah yang sama. Hemoglobin dalam darah
yang datang dari B dan saturasinya rendah tidak sepenuhnya
dapat dikompensasi oleh darah dari A yang saturasinya lebih
tinggi, karena umumnya di paru-paru hemoglobin hampir
tersaturasi penuh dan peningkatan Po2 alveolus hanya sedikit
sekali menambah O2 pada hemoglobin. Akibatnya, darah
arteri tidak tersaturasi. Sebaliknya, pada keadaan demikian,
umumnya kandungan CO2 darah arteri normal, karena
pengeluaran tambahan CO2 di daerah yang ventilasinya
berlebihan dapat mengimbangi penurunan pembuangan CO2
di daerah dengan ventilasi kurang.
pernapasan semenit. Lihat teks untuk detilnya. (Disalin dengan izin dari
Comroe JH Jr, et al: The Lung: ClinicalPhysiology and Pulmonary Function Tests, ed
ke-2.Year Book, 1962.)
BENTUK HIPOKSIA LAINNYA
HIPOKSIA ANEMIK
Hipoksia yang disebabkan oleh anemia tidaklah berat pada
keadaan istirahat, karena ada peningkatan kadar 2,3-DPG di
dalam sel darah merah, kecuali jika defisiensi hemoglobin yang
terjadi sangat berat. Meskipun demikian, penderita anemia dapat
mengalami kesulitan yang cukup besar saat melakukan latihan
fisik karena adanya keterbatasan kemampuan untuk meningkat-
kan pengangkutan O2 ke jaringan aktif (Gambar 35–13 ).
KERACUNAN KARBON MONOKSIDA
Terdapat sejumlah kecil karbon monoksida (CO) yang dibentuk
di dalam tubuh, dan gas ini dapat berfungsi sebagai kurir atau
caraka (messenger) kimiawi di otak dan tempat-tempat lain.
Dalam jumlah lebih banyak, CO bersifat racun. Di luar tubuh,
CO terbentuk melalui pembakaran karbon yang tidak sempurna.
Gas ini digunakan oleh orang Yunani dan Romawi untuk
mengeksekusi penjahat, dan saat ini CO merupakan gas yang
lebih banyak menyebabkan kematian, CO dibandingkan gas lain.
Keracunan CO di Amerika Serikat sudah agak jarang sejak
digunakannya gas alamiah yang tidak mengandung CO sebagai
pengganti gas buatan, seperti gas batu-bara yang mengandung
banyak CO. Namun, CO masih dapat dijumpai dalam gas
buangan dari mesin berbahan bakar bensin, yang mengandung
6% atau lebih gas CO.

Kandungan oksigen darah (mL/dL)
Oksigen + hemoglobin (14 g/dL)
20
15
Oksigen + hemoglobin (14 g/dL)
dengan 50% karboksihemoglobin
10
5
Oksigen + hemoglobin (7 g/dL)
0 Hipoksia iskemik, atau hipoksia stagnan, disebabkan oleh
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Tekanan parsial oksigen (mm Hg)
GAMBAR 35-13 Efek anemia dan CO pada pengikatan O2
oleh hemoglobin. Kurva disosiasi oksihemoglobin normal
(konsentrasi hemoglobin 14 g/dL) dibandingkan dengan kurva
disosiasi oksihemoglobin pada keracunan CO (50% karboksi-
hemoglobin) dan anemia (konsentrasi hemoglobin, 7 g/dL).
Perhatikan bahwa kurva keracunan CO bergeser ke kiri kurva
anemia. (Disalin dengan izin, dari Leff AR, Schumacker PT: Respiratory
Physiology: Basics and Applications. Saunders, 1993).
CO bersifat toksik karena dapat bereaksi dengan
hemoglobin membentuk karbonmonoksihemoglobin (karboksi
hemoglobin, COHb), dan COHb tidak dapat menyerap 02
(Gambar 35-13). Keracunan karbon monoksida sering
digolongkan sebagai salah satu bentuk hipoksia anemik, karena
jumlah hemoglobin yang dapat mengangkut O2 berkurang,
tetapi kandungan hemoglobin total di dalam darah tidak
dipengaruhi oleh CO. Afinitas hemoglobin terhadap CO 210 kali
lebih besar dibandingkan afinitasnya terhadap O2, dan COHb
sangat lambat melepaskan CO. Kesulitan lainnya adalah bila
terdapat COHb, kurva disosiasi HbO2 yang tersisa akan bergeser
ke kiri sehingga jumlah O2 yang dilepaskan berkurang. Inilah
sebabnya mengapa penderita anemia yang mempunyai HbO2
50% dari jumlah normal masih mampu melakukan kerja fisik
sedang, sedangkan orang yang kadar HbO2-nya juga turun
sampai 50% akibat adanya COHb, tidak mampu.
Afinitas CO yang besar terhadap hemoglobin menyebabkan
terjadinya pembentukan COHb progresif apabila Pco alveolus
lebih besar daripada 0,4 mm Hg. Namun, jumlah COHb yang
terbentuk bergantung baik pada lama pemajanan terhadap CO
maupun pada konsentrasi CO dalam udara inspirasi dan besar
ventilasi alveolar.
CO juga bersifat toksik bagi sitokrom dalam jaringan,
namun kadar CO yang diperlukan untuk meracuni sitokrom
adalah 1000 kali dosis letal; dengan demikian, keracunan
jaringan tidak berperan pada keracunan CO secara klinis.
Gejala keracunan CO serupa dengan gejala hipoksia jenis
lainnya, terutama nyeri kepala dan mual, tetapi rangsang
pernapasan hanya sedikit, karena Po2 darah arteri tetap normal,
serta tidak terjadi perangsangan pada kemoreseptor karotis dan
aorta. Warna merah-ceri dari COHb dapat terlihat pada kulit,
kuku, serta membran mukosa. Kematian terjadi apabila sekitar
70-80% hemoglobin dalam darah diubah menjadi COHb.
Pemajanan terhadap CO dengan kadar subletal selama
bertahun-tahun dapat menimbulkan gejala berupa kerusakan
BAB 35 Perpindahan Gas & pH 653
otak progresif, seperti perubahan mental dan, kadang-kadang,
kelainan menyerupai parkinsonisme.
Pengobatan keracunan CO adalah penghentian pemajanan
sesegera mungkin dan pemberian ventilasi adekuat, bila perlu
dengan pemberian napas buatan. Pemberian ventilasi dengan O2
lebih baik dibandingkan dengan udara segar, karena O2
mempercepat disosiasi COHb. Pada keadaan ini, terapi oksigen
hiperbarik sangat berguna (lihat uraian selanjutnya).
HIPOKSIA ISKEMIK
sirkulasi yang lambat dan merupakan gangguan yang terjadi
pada organ-organ seperti ginjal dan jantung saat terjadi syok.
Pada gagal jantung kongestif, hati dan mungkin otak mengalami
kerusakan akibat hipoksia iskemik. Pada keadaan normal, aliran
darah ke paru-paru sangat besar, dan dibutuhkan hipotensi yang
sangat lama untuk menimbulkan kerusakan berarti. Namun,
acute respiratory distress syndrome (ARDS; sindrom distres
pernapasan akut) dapat timbul jika terjadi kolaps sirkulasi yang
berkepanjangan.
HIPOKSIA HISTOTOKSIK
Hipoksia yang terjadi karena penghambatan proses oksidasi
jaringan paling sering disebabkan oleh keracunan sianida.
Sianida menghambat sitokrom oksidase serta mungkin beberapa
enzim lainnya. Biru metilen atau nitrit digunakan untuk meng-
obati keracunan sianida. Zat-zat tersebut bekerja dengan mem-
bentuk methemoglobin, yang akan bereaksi dengan sianida,
menghasilkan sianmethemoglobin, suatu senyawa non-toksik.
Pengobatan ini tentu saja terbatas, bergantung pada jumlah
methemoglobin yang masih dapat dibentuk dengan aman.
Pemberian terapi oksigen hiperbarik juga dapat bermanfaat.
TERAPI OKSIGEN PADA HEPOKSIA
Pemberian campuran gas kaya-oksigen kurang bermanfaat
pada hipoperfusi, anema, dan hipoksia histotoksik karena
yang dapat dicapai melalui cara ini hanyalah peningkatan
jumlah O2 terlarut dalam darah arteri. Hal ini juga berlaku
pada kondisi hipoksemia bila terjadi akibat pirau (shunting)
darah vena tak beroksigen melewati paru. Pada bentuk lain
hipoksemia, O2 sangat bermanfaat. Regimen terapi yang
memberikan kurang dari 100% O2 bermanfaat pada keadaan
akut maupun kronis, dan pemberian O2 24 jam/hari selama 2
tahun dengan cara ini ditemukan dapat menurunkan
mortalitas penyakit paru obstruktif kronik secara bermakna.
Keracunan O2 dan terapinya dibahas dalam Boks Klinis 35–5.
HIPERKAPNIA & HIPOKAPNIA
HIPERKAPNIA
Retensi CO2 di dalam tubuh (hiperkapnia) pada awalnya
akan merangsang pernapasan. Retensi yang lebih besar akan
menimbulkan gejala depresi sistem saraf pusat: kebingungan
(confusion), penurunan ketajaman sensorik, dan akhirnya
koma disertai dengan depresi pernapasan dan kematian.
Pasien dengan gejala tersebut memiliki Pco2 yang sangat
meningkat dan mengalami asidosis respiratorik berat.
654 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan
BOKS KLINIS 35-5
Pemberian Oksigen & Toksisitas Potensialnya
Menarik bahwa meskipun O2 dibutuhkan untuk kelangsungan
hidup organisme aerobik, tetapi zat ini juga bersifat toksik. O2
100% memang telah dibuktikan menimbulkan efek toksik, tidak
saja pada hewan, tetapi juga pada bakteri, jamur, biakan sel
hewan dan tanaman. Toksisitas tersebut nampaknya disebab-
kan oleh dihasilkannya spesies oksigen reaktif termasuk anion
superoksida (O2−) dan H2O2. Apabila O2 80-100% diberikan
kepada manusia selama 8 jam atau lebih, kanal pernapasan
akan mengalami iritasi, menimbulkan distres substernum,
kongesti hidung, nyeri tenggorokan, dan batuk.
Beberapa bayi dengan sindrom gawat napas yang diterapi
dengan O2 mengalami gangguan menahun di kemudian hari,
yang ditandai dengan kista dan pemadatan jaringan paru
(displasia bronkopulmonaris). Sindrom ini mungkin merupakan
manifestasi toksisitas O2. Komplikasi lain yang terjadi pada bayi-
bayi ini adalah retinopati prematuritas (fibroplasia retrolental),
yaitu pembentukan jaringan vaskular opak pada mata, yang
dapat mengakibatkan gangguan penglihatan serius.
Pematangan reseptor retina dimulai dari tengah ke arah tepi,
dan sel-sel ini menggunakan banyak O2. Dengan demikian,
pembuluh darah retina akan terbentuk secara teratur.
Pemberian terapi oksigen sebelum proses pematangan selesai,
akan memberikan O2 yang dibutuhkan oleh fotoreseptor,
sehingga pola pembuluh darah yang normal gagal terbentuk.
Bukti menunjukkan bahwa keadaan ini dapat dicegah atau
dikurangi dengan pemberian vitamin E, yang mempunyai efek
antioksidan, sedangkan pada hewan, hal ini dicegah oleh
penghambat hormon pertumbuhan.
Pemberian O2 100% pada tekanan yang lebih tinggi akan
mempercepat timbulnya toksisitas O2, yang tidak hanya
menyebabkan iritasi trakeobronkus, tetapi juga kedutan otot,
Sejumlah besar HCO3− akan diekskresikan, tetapi HCO3−
yang direabsorbsi lebih banyak lagi, sehingga HCO3− plasma
meningkat dan mengompensasi sebagian asidosis.
CO2 jauh lebih larut dibandingkan O2, sehingga
hiperkapnia jarang sekali menimbulkan masalah pada
penderita fibrosis paru. Meski demikian, hal ini dapat terjadi
pada ketidakseimbangan ventilasi-perfusi dan pada semua
kondisi yang menyebabkan kurangnya ventilasi alveolus
pada berbagai kasus kegagalan pompa. Keadaan ini semakin
berat jika pembentukan CO2 meningkat. Sebagai contoh,
pada penderita demam, terjadi peningkatan pembentukan
CO2 sebesar 13% untuk setiap kenaikan suhu sebesar 1°C,
dan asupan karbohidrat yang tinggi meningkatkan
pembentukan CO2 akibat peningkatan respiratory quotient.
Normalnya, ventilasi alveolus akan bertambah dan CO2 yang
berlebihan dihembuskan keluar, tetapi CO2 akan menumpuk
jika ventilasi terganggu.
bunyi berdenging dalam telinga, rasa pening, kejang, dan koma.
Kecepatan timbulnya gejala ini berbanding lurus dengan besar
tekanan pemberian O2; misalnya pada tekanan 4 atmosfer,
gejala toksisitas timbul pada 50% subjek dalam waktu 30 menit,
sedangkan pada tekanan 6 atmosfer, kejang timbul dalam
beberapa menit.
Di pihak lain, pemajanan ke O2 100% pada tekanan 2-3
atmosfir dapat meningkatkan O2 terlarut dalam darah arteri
sampai ke titik saat tekanan O2 arteri lebih besar daripada 200
mm Hg dan tekanan O2 jaringan 400 mm Hg. Jika pemajanan
terhadap tekanan tersebut dibatasi 5 jam atau kurang,
keracunan oksigen tidak akan terjadi. Karena itu, terapi O2
hiperbarik dalam tangki tertutup hanya dimanfaatkan untuk
mengobati penyakit yang oksigenasi jaringannya tidak dapat
ditingkatkan dengan cara lain. Terapi ini terbukti bermanfaat
pada keracunan karbon monoksida, cedera jaringan akibat
radiasi, gangren gas, anemia akibat kehilangan darah dalam
jumlah besar, ulkus diabetikum di tungkai dan luka-luka lain
yang lama sembuh, dan penyelamatan tandur atau flap kulit
yang sirkulasinya minimal. Terapi ini juga merupakan terapi
utama pada penyakit dekompresi (decompression sickness) dan
embolisme udara.
Pada pasien hiperkapnia dengan kegagalan paru berat,
kadar CO2 dapat sedemikian tinggi sehingga malah menekan
dan bukan merangsang pernapasan. Sebagian pasien ini dapat
tetap bernapas hanya karena kemoreseptor karotis dan aorta
menjalankan pusat pernapasan. Jika dorongan hipoksik ini
dihentikan dengan pemberian O2, maka pernapasan dapat
berhenti. Selama apnea yang terjadi, Po2 arteri memang turun,
tetapi pasien mungkin tidak dapat bernapas lagi, karena Pco2
yang semakin menekan pusat pernapasan. Karena itu, terapi O2
dalam keadaan ini harus dilakukan dengan sangat hati-hati.
HIPOKAPNIA
Hipokapnia terjadi karena hiperventilasi. Sewaktu melakukan
hiperventilasi volunter, Pco2 darah arteri akan turun dari 40
mm Hg sampai serendah 15 mm Hg, sementara Po2 alveolus
meningkat mencapai 120—140 mm Hg.
Pengaruh hipokapnia kronik dapat terlihat pada penderita
neurosis dengan hiperventilasi menahun. Aliran darah serebral
dapat berkurang sebesar 30% atau lebih akibat efek konstriktor
langsung hipokapnia pada pembuluh darah otak. Iskemia
serebral menyebabkan rasa melayang, rasa pusing, dan kesemut-
an (parestesia). Hipokapnia juga meningkatkan curah jantung.
Hipokapnia menimbulkan efek konstriksi langsung pada banyak
pembuluh darah perifer, tetapi ia juga menyebabkan depresi
pusat vasomotor, sehingga tekanan darah umumnya tidak
berubah atau hanya sedikit meningkat.
Akibat lain dari hipokapnia ditimbulkan oleh alkalosis
respiratorik, dengan peningkatan pH darah mencapai 7,5 atau

7,6. Meskipun kadar HCO3− plasma rendah, tetapi re-
absorpsi HCO3− berkurang karena penghambatan sekresi
asam di ginjal melalui Pco2 yang rendah. Kadar kalsium total
dalam plasma tidak berubah, tetapi kadar Ca2+ dalam plasma
turun dan penderita hipokapnia akan mengalami spasme
karpopedal, tanda Chvostek positif, serta gejala tetani
lainnya.
RINGKASAN BAB
■ Dalam sistem pernapasan, perbedaan tekanan parsial O2 dan
CO2 antara udara dan darah akan menentukan jumlah O2 yang
mengalir ke darah dan jumlah CO2 yang keluar dari darah.
■ Jumlah O2 dalam darah ditentukan oleh jumlah yang terlarut
(minor) dan jumlah yang terikat (mayor) ke hemoglobin.
Setiap molekul hemoglobin mengandung empat subunit yang
masing-masing dapat mengikat O2. Pengikatan hemoglobin O2
bersifat kooperatif dan juga dipengaruhi oleh pH, suhu, dan
konsentrasi 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG).
■ CO2 dalam darah diubah dengan cepat menjadi H2CO3 oleh
aktivitas karbonat anhidrase. CO2 juga cepat membentuk
senyawa-senyawa karbamino dengan protein darah (termasuk
hemoglobin). Pengeluaran CO2 yang cepat memungkinkan
lebih banyak CO2 yang larut dalam darah.
■ pH plasma adalah 7,4. Penurunan pH plasma disebut asidosis
dan peningkatan pH plasma disebut alkalosis. Perubahan
jangka pendek Pco2 arteri akibat penurunan ventilasi
menyebabkan asidosis respiratorik. Perubahan jangka pendek
Pco2 arteri karena peningkatan ventilasi menyebabkan
alkalosis respiratorik. Asidosis metabolik terjadi jika darah
mendapat tambahan asam-asam kuat, dan alkalosis metabolik
terjadi jika darah mendapat tambahan basa-basa kuat (atau
dikeluarkannya asam-asam kuat).
■ Kompensasi pernapasan terhadap asidosis atau alkalosis
melibatkan perubahan segera dalam ventilasi. Perubahan ini
secara efektif mengubah Pco2 dalam plasma darah. Mekanisme
kompensasi ginjal berlangsung jauh lebih lambat dan
melibatkan sekresi H+ atau reabsorpsi HCO3−.
■ Hipoksia adalah defisiensi O2 di tingkat jaringan. Hipoksia
menimbulkan dampak yang besar di tingkat sel, jaringan, dan
organ: Hipoksia dapat mengganggu faktor-faktor transkripsi sel
dan tentunya juga ekspresi protein; hipoksia dapat cepat
mengubah fungsi otak dan menyebabkan gejala-gejala mirip
alkoholisme (mis. pusing, gangguan fungsi mental, mengantuk,
nyeri kepala); dan hal ini dapat memengaruhi ventilasi. Hipoksia
jangka panjang menyebabkan kematian sel dan jaringan.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Pilihlah jawaban terbaik untuk pertanyaan di bawah ini, kecuali
jika ada petunjuk lain.
1. Sebagian besar CO2 yang diangkut dalam darah akan
A. larut dalam plasma.
B. berada di dalam senyawa karbamino yang dibentuk dari
protein plasma.
C. berada di dalam senyawa karbamino yang dibentuk dari
hemoglobin.
D. terikat pada Cl−.
E. berada di dalam HCO3−.
BAB 35 Perpindahan Gas & pH 655
2. Mana yang menimbulkan efek paling besar pada
kemampuan darah mengangkut oksigen?
A. Kapasitas darah melarutkan oksigen
B. Jumlah hemoglobin dalam darah
C. pH plasma
D. Kandungan CO2 sel darah merah
E. Suhu darah
3. Reaksi berikut mana yang benar di dalam sistem?
CO2 + H2O ↔ 1 H2CO3 ↔ 2 H+ + HCO3–
A. Reaksi 2 dikatalisis oleh karbonat anhidrase.
B. Karena reaksi 2 maka pH darah turun selama
hiperventilasi.
C. Reaksi 1 terjadi di sel darah merah.
D. Reaksi 1 terutama terjadi di dalam plasma.
E. Reaksi-reaksi bergerak ke kanan jika terjadi kelebihan H+
di jaringan.
4. Dalam membandingkan asidosis respiratorik tidak
terkompensasi dan asidosis metabolik tidak terkompensasi,
mana pernyataan berikut yang benar?
A. Perubahan pH plasma selalu lebih besar pada asi-dosis
respiratorik tidak terkompensasi dibandingkan dengan asidosis
metabolik tidak terkompensasi.
B. Tidak terdapat mekanisme kompensasi untuk asidosis
respiratorik, sementara terdapat kompensasi respiratorik untuk
asidosis metabolik.
C. Asidosis respiratorik tak-terkompensasi melibatkan perubahan
dalam konsentrasi HCO3− plasma sementara konsentrasi HCO3−
plasma tidak berubah pada asidosis metabolik tak-terkompensasi.
D. Asidosis respiratorik tak-terkompensasi berkaitan dengan
perubahan pada Pco2, sementara pada asidosis metabolik tak-
terkompensasi Pco2 konstan.
REFERENSI
Crystal RG, West JB (editors): The Lung: Scientific Foundations,
2nd ed. Raven Press, 1997.
Fishman AP, et al (editors): Fishman’s Pulmonary Diseases and
Disorders, 4th ed. McGraw-Hill, 2008.
Hackett PH, Roach RC: High-altitude illness. N Engl J Med
2001;345:107.
Laffey JG, Kavanagh BP: Hypocapnia. N Engl J Med 2002;347:43.
Voelkel NF: High-altitude pulmonary edema. N Engl J Med
2002;346:1607.
West JB: Pulmonary Pathophysiology, 7th ed. Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins, 2008.
West JB: Respiratory Physiology, 8th ed. Wolters Kluwer/Lippincott
Williams & Wilkins, 2008.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 36
B A B

Pengaturan Pernapasan

■ Mengetahui letak kompleks pra-Botzinger dan menjelaskan perannya

T U J U A N
Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
dalam mencetuskan pernapasan spontan.
■ Mengenal lokasi dan fungsi yang mungkin dilakukan oleh kelompok neuron
respiratorik dorsal dan ventral, pusat pneumotaksik, dan pusat apneustik di
batang otak.
■ Menyebutkan fungsi khusus saraf vagus dalam pernapasan dan reseptor
pernapasan di badan karotis, badan aorta, dan permukaan ventral medula
oblongata.
■ Menjelaskan dan menguraikan respons ventilasi terhadap peningkatan
konsentrasi CO2 dalam udara inspirasi.
■ Menjelaskan dan menguraikan respons ventilasi terhadap penurunan
konsentrasi O2 dalam udara inspirasi.
■ Menjelaskan efek tiap-tiap faktor non-kimia utama yang memengaruhi
pernapasan.
■ Menjelaskan efek olahraga terhadap ventilasi dan pertukaran O2 di jaringan.
■ Mengetahui apa yang disebut dengan pernapasan periodik dan menjelaskan
terjadinya pernapasan ini pada berbagai keadaan penyakit.

PENDAHULUAN
Pernapasan spontan dihasilkan oleh pelepasan muatan secara
ritmis dari neuron motorik yang mempersarafi otot-otot
pernapasan. Pelepasan muatan ini bergantung penuh pada
impuls saraf dari otak; pernapasan akan terhenti jika medula
spinalis di atas pangkal nervus phrenicus dipotong. Pelepas-
an muatan berirama dari otak yang menghasilkan pernapasan
spontan diatur oleh perubahan Po2, Pco2, dan konsentrasi H+
darah arteri, dan pengaturan kimia pernapasan ini juga
ditunjang oleh sejumlah faktor non-kimiawi. Dasar-dasar
fisiologis fenomena ini dibahas dalam bab ini.

medula oblongata. Impuls dari sel-sel ini mengaktifkan neuron

KENDALI PERSARAFAN
PADA PERNAPASAN
SISTEM KENDALI
Pernapasan diatur oleh dua mekanisme saraf yang terpisah.
Satu bertanggung jawab untuk mengendalikan pernapasan
volunter, sedangkan yang satu lagi mengendalikan pernapasan
otomatis. Sistem volunter terletak pada korteks serebri dan
mengirimkan impuls ke neuron motorik otot pernapasan
melalui jaras kortikospinal. Sedangkan sistem otomatis
dijalankan oleh sekelompok sel pemacu (pacemaker) di
motorik di medulla spinalis cervikalis dan thoracalis yang
mempersarafi otot-otot inspirasi. Neuron-neuron di pars
cervicalis mengaktifkan diafragma melalui nervus phrenicus, dan
neuron-neuron di pars thoracica mengaktifkan musculus
intercostales externi. Namun, impuls juga mencapai persa-rafan
musculus intercostales interni dan otot-otot ekspirasi lainnya.
Neuron motorik yang menuju ke otot-otot ekspirasi akan
dihambat saat neuron motorik otot inspirasi dalam keadaaan
aktif, dan sebaliknya. Meskipun refleks spinal ikut berperan pada
persarafan timbal-balik (reciprocal innervation) ini, timbal
balik tersebut terjadi terutama berkat aktivitas jaras-jaras

657
658 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan
desendens. Impuls melalui jaras desendens akan merangsang
otot-otot agonis dan menghambat otot-otot antagonis. Satu
pengecualian inhibisi timbal-balik ini adalah terdapatnya
sejumlah kecil aktivitas singkat pada akson nervus phrenicus
setelah proses inspirasi. Keluaran pasca-inspirasi ini tampaknya
berfungsi untuk meredam daya recoil elastik jaringan paru dan
menghasilkan gerakan pernapasan yang mulus (smooth).
SISTEM MEDULA
Komponen-komponen utama pembangkit pola kontrol
pernapasan (respiratory control pattern generator) yang
berperan dalam pernapasan otomatis terletak di medula.
Pernapasan ritmis dimulai oleh sekelompok kecil sel pemacu
yang sinapsnya berpasangan di kompleks pra-Bötzinger (pra-
BÖTC) pada kedua sisi medula antara nucleus ambiguus dan
nucleus reticularis lateralis (Gambar 36–1). Neuron-neuron ini
melepaskan muatan secara ritmis, dan menghasilkan pelepasan
muatan yang juga ritmis di neuron motorik frenikus, yang dapat
dihentikan dengan memutuskan hubungan antara kompleks
pra-Bötzinger dan neuron motorik tersebut. Neuron-neuron ini
juga berhubungan dengan nucleus hypoglossus, sehingga lidah
juga ikut terlibat dalam pengaturan resistensi kanal napas.
Pada preparat irisan otak in vitro, neuron-neuron di
kompleks pra-Botzinger melepaskan impuls secara ritmis,
dan jika irisan ini mengalami hipoksia, pola lepasan muatan
akan berubah menjadi bentuk yang menyebabkan seseorang
terengah-engah. Penambahan kadmium ke dalam irisan
menyebabkan lepas muatan dengan pola yang kadang-
kadang mirip dengan pola helaan napas. Di neuron-neuron
ini terdapat reseptor NK1 serta reseptor opioid-µ, dan in vivo
XII
5SP
NA
IO
••
LRN Pre-BOTC
20 mV
−60 mV
5 det
GAMBAR 36-1 Sel-sel pemacu di kompleks pra-Böttzinger (pra-
BÖTC). Atas: Diagram anatomik pra-BÖTC dari seekor bayi tikus. Bawah:
Contoh rekaman pelepasan muatan ritmis neuron-neuron di kompleks
pra-BÖTC dari irisan otak seekor bayi tikus. 10, olivus inferior; LRN, nucleus
reticularis lateralis; NA, nucleus ambigus; XII, saraf otak ke-12; 5SP,
nucleus spinalis nervus trigeminus. (Dimodifikasi dari Feldman JC, Gray PA:
Sighs and gasps in a dish. Nat Neurosci 2000;3:531)
—substansi P merangsang dan opioid menghambat pernapasan.
Opioid dapat menyebabkan efek samping berupa depresi
pernapasan sehingga penggunaannya dalam terapi nyeri
menjadi terbatas. Namun, sekarang diketahui bahwa di
kompleks pra-Botzinger terdapat reseptor 5HT4 dan pada
hewan percobaan terapi dengan agonis 5HT4 menghambat efek
inhibitorik opiat pada pernapasan tanpa menghambat efek
analgesiknya.
Selain itu, neuron-neuron pernapasan kelompok dorsal
dan ventral juga terdapat di medula (Gambar36–2). Namun,
lesi-lesi di neuron ini tidak menghentikan aktivitas
pernapasan, dan neuron-neuron ini tampaknya berproyeksi ke
neuron pemacu pra-Botzinger.
PENGARUH PONS & VAGUS
Meskipun pelepasan muatan yang berirama oleh neuron
medula oblongata berlangsung spontan, tetapi lepas-muatan
tersebut dimodifikasi oleh neuron pada pons dan oleh serat
aferen nervus vagus yang berasal dari reseptor kanal napas dan
paru-paru. Di nucleus parabrakialis medialis dan nukleus
Kolliker-Fuse di bagian dorsolateral pons, terdapat suatu daerah
yang dikenal sebagai pusat pneumotaksik. Daerah ini
mengandung neuron-neuron yang aktif selama inspirasi dan
neuron-neuron yang aktif selama ekspirasi. Jika daerah ini
mengalami kerusakan, napas akan menjadi lambat dan volume
alun napas meningkat, dan pada hewan percobaan yang dibius,
jika nervus vagus juga dipotong, akan terjadi spasme
inspiratorik memanjang yang mirip seperti menahan napas
(apneusis; pemotongan B pada Gambar 36-2). Fungsi normal
pusat pneumotaksik belum diketahui, namun diduga berperan
pada peralihan inspirasi dan ekspirasi.
Peregangan paru selama inspirasi mencetuskan impuls
pada serat aferen nervus vagus di paru. Impuls ini meng-
hambat pelepasan impuls inspirasi. Inilah sebabnya mengapa
kedalaman pernapasan akan meningkat setelah dilakukan
vago-tomi (Gambar 36-2) dan terjadi apneusis saat nervus
vagus dipotong setelah perusakan pusat pneumotaksik.
Aktivitas umpan-balik nervus vagus tidak mengubah laju
peningkatan aktivitas neural di neuron-neuron motorik
pernapasan (Gambar 36–3).
Jika aktivitas neuron inspirasi pada hewan yang persaraf-
annya utuh ditingkatkan, maka laju dan kedalaman pernapasan
akan bertambah. Kedalaman pernapasan meningkat karena
derajat peregangan paru lebih besar sebelum aktivitas inhibitorik
nervus vagus dan pusat pneumotaksik cukup besar untuk
menghambat pelepasan muatan neuron inspirasi. Peningkatan
kecepatan pernapasan terjadi karena pelepasan muatan ikutan
dari nervus vagus dan mungkin pula aferen pneumotaksik
menuju medula oblongata dapat diatasi secara cepat.
PENGATURAN AKTIVITAS
PERNAPASAN
Peningkatan Pco2 atau konsentrasi H+ maupun penurunan
Po2 darah arteri akan meningkatkan derajat aktivitas neuron
pernapasan di medula oblongata, sedangkan perubahan yang
sebaliknya akan menimbulkan efek inhibisi ringan. Dampak

IC NPBL
CP
Ventrikel
keempat
IX
VRG X
XI
XII
DRG
GAMBAR 36-2 Neuron-neuron pernapasan di batang otak.
Batang otak dilihat dari dorsal; serebelum disingkirkan. Terlihat
pengaruh berbagai lesi dan pemotongan batang otak; rekaman
spirometer di sebelah kanan menunjukkan kedalaman serta laju
pernapasan. Jika dibuat lesi di D, maka pernapasan berhenti. Efek
pemotongan yang lebih tinggi, dengan dan tanpa pemutusan
saraf vagus, diperlihatkan (lihat teks untuk rinciannya). CP,
variasi kimia darah terhadap pernapasan diperantarai oleh
kemoreseptor pernapasan, yaitu glomus caroticus dan
aorticus serta sekumpulan sel di medula oblongata maupun
di lokasi lain yang peka terhadap perubahan kimiawi dalam
darah. Reseptor-reseptor tersebut membangkitkan impuls
yang merangsang pusat pernapasan. Selain pengaturan
kimiawi pernapasan, pada saat yang sama terjadi pengaturan
non-kimiawi oleh aferen lainnya yang memengaruhi
pernapasan pada keadaan tertentu (Tabel 36–1).
Penjumlahan aktivitas
aferen nervus vagus
A hipoksia setelah denervasi glomus caroticus adalah penekanan
B
eferen nervus frenikus
Penjumlahan aktivitas
A Pengendalian kimiawi
0 1
Waktu (dtk)
GAMBAR 36-3 Serat-serat aferen vagus menghambat pelepasan
muatan inspiratorik. Rekaman tumpang-tindih dua pernapasan: (A) dengan
dan (B) tanpa disertai aktivitas umpan-balik aferen nervus vagus dari
reseptor regang di paru. Perhatikan bahwa laju peningkatan aktivitas nervus
phrenicus pada diafragma tidak terpengaruh, tetapi lama pelepasan muatan
semakin panjang setelah masukan nervus vagus dihilangkan.
BAB 36 Pengaturan Pernapasan 659
A
C
D
Vagus utuh Vagus dipotong
pedunculus cerebellaris; DRG (dorsal respiratory group), IC,
colliculus inferior; NPBL, nukleus parabrakial (pusat pneumotaksik);
VRG, kelompok ventral neuron pernapasan; ventrikel keempat.
Angka Romawi menunjukkan saraf otak. (Dimodifikasi dari Mitchell RA,
Berger A: State of the art: Review of neural regulation of respiration. Am Rev
Respir Dis 1975;111:206.)
PENGENDALIAN KIMIAWI
PADA PERNAPASAN
Mekanisme pengaturan kimiawi akan menyesuaikan ventilasi
sedemikian rupa sehingga Pco2 alveolus pada keadaan normal
terus dipertahankan. Dampak kelebihan H+ di dalam darah akan
dilawan, dan Po2 akan ditingkatkan apabila terjadi penurunan
mencapai tingkat yang membahayakan. Volume pernapasan
semenit berbanding lurus dengan laju metabolisme, tetapi yang
mengaitkan antara metabolisme dan ventilasi adalah CO2, bukan
O2. Reseptor di glomus caroticus dan aorticus terangsang oleh
peningkatan Pco2 maupun konsentrasi H+ darah arteri atau oleh
penurunan Po2. Setelah denervasi kemoreseptor karotikus,
respons terhadap penurunan Po2 akan hilang; efek utama
TABEL 36-1 Berbagai rangsang yang memengaruhi
pusat pernapasan.
CO2 (melalui konsentrasi H+ di CSS dan cairan interstisial otak)
O2
(melalui glomus karotikus dan aortikus)
2 H+
Pengendalian non-kimiawi
Aferen nervus vagus dari reseptor di kanal pernapasan dan paru-
paru Aferen dari pons, hipotalamus dan sistem limbik Aferen dari
proprioseptor
Aferen dari baroreseptor: arteri, atrium, ventrikel, pulmonal
660 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan
langsung pada pusat pernapasan. Respons terhadap perubahan
konsentrasi H+ darah arteri pada kisaran pH 7,3-7,5 juga
dihilangkan, meskipun perubahan yang lebih besar masih
dapat menimbulkan efek. Sebaliknya, respons terhadap
perubahan Pco2 darah arteri hanya sedikit terpengaruh;
dengan penurunan tidak lebih dari 30—33%.
GLOMUS CAROTICUS & AORTICUS
Pada percabangan (bifurkasio) karotis kanan dan kiri terdapat
badan karotis (glomus caroticus). Selain itu, di dekat arcus aorta
umumnya juga terdapat dua atau lebih badan aorta (glomus
aorticus) (Gambar 36-4). Tiap-tiap badan (glomus) karotis dan
aorta mengandung pulau-pulau sel, yang terdiri dari dua jenis
sel, yaitu sel tipe I dan tipe II, yang dikelilingi oleh jalinan
kapiler sinusoid. Sel tipe I atau sel glomus berkaitan erat
dengan ujung serat aferen yang berbentuk seperti cangkir
(Gambar 36-5). Sel glomus mirip dengan sel kromafin kelenjar
adrenal dan mempunyai granula berinti padat mengandung
katekolamin, yang dilepaskan saat terpapar pada hipoksia dan
sianida. Sel-sel ini dirangsang oleh hipoksia, dan
tampaknyaperantara utamanya adalah dopamin, yang me-
rangsang ujung-ujung saraf melalui reseptor D2. Sel tipe II
Glomus caroticus
Sinus caroticus
Arteri carotis
communis
Glomus aorticus
Arcus aorta
Jantung
GAMBAR 36-4 Letak glomus caroticus dan glomus aorticus.
Glomus caroticus terletak dekat dengan baroreseptor arteri utama,
yaitu sinus caroticus. Glomus aorticus terlihat di dekat arcus aorta.
Sel tipe II Akson serat aferen
glossopharyngeus
Sel tipe I
(glomus)
GAMBAR 36-5 Susunan glomus caroticus. Sel tipe I (glomus)
mengandung katekolamin. Jika terpajan ke hipoksia, sel-sel tersebut
melepaskan katekolamin, yang akan merangsang ujung saraf sinus
caroticus yang berbentuk cangkir pada saraf glosofaringeus. Sel tipe II
yang menyerupai sel glia mengelilingi sel tipe I dan kemungkinan
berfungsi sebagai penunjang (sustentakular).
mirip dengan sel glia, dan tiap sel mengelilingi empat sampai
enam sel tipe I. Fungsi sel tipe II belum sepenuhnya dipahami.
Di bagian luar kapsul tiap glomus, serat saraf akan mem-
peroleh selubung mielin; namun, diameternya hanya 2-5 µm dan
kecepatan penghantarannya relatif rendah, yaitu 7-12 m/det.
Serat aferen dari glomus caroticus naik ke medula oblongata
melalui sinus caroticus dan nervus glosso-pharyngeus, sedangkan
aferen dari glomus aorticus naik ke medula melalui nervus vagus.
Pada penelitian terhadap sebuah glomus caroticus yang diisolasi
dan diperfusi, rekaman yang dilakukan pada serat saraf
aferennya menunjukkan adanya peningkatan bertahap arus
impuls listrik saat Po2 darah perfusi diturunkan (Gambar 36-6)
atau Pco2 dinaikkan.
8
6
Implus/dtk
0 100 200 400 600
PO2 arteri (mm Hg)
GAMBAR 36-6 Efek Pco2 pada impuls saraf aferen. Laju pelepas-
an muatan serat aferen tunggal dari glomus caroticus (lingkaran)
diplotkan pada beberapa nilai Po2 dan dimuat ke sebuah garis. Terlihat
peningkatan tajam frekuensi letupan ketika Po2 turun di bawah tingkat
istirahat normal (yi. mendekati 100 mm Hg). (Sumbangan S Sampson.)

Sel glomus tipe I memiliki kanal-kanal K+ peka-O2, yang
daya konduksinya akan menurun sebanding dengan derajat
hipoksia yang dialami. Hal ini akan menurunkan efluks K+,
menyebabkan depolarisasi sel, dan menimbulkan influks Ca2+,
terutama melalui kanal Ca2+ tipe-L. Influks Ca2+ akan
mencetuskan potensial aksi dan pelepasan transmiter, yang
menyebabkan eksitasi ujung-ujung saraf aferen. Otot polos
arteri-arteri pulmonalis juga memiliki kanal-kanal K+ peka-O2,
yang memperantarai vasokonstriksi saat terjadi hipoksia. Hal ini
berlawanan dengan kanal K+ dependen-ATP di arteri-arteri
sistemik, yang meningkatkan efluks K+ apabila terjadi hipoksia
sehingga yang terjadi adalah vaso-dilatasi bukan vasokonstriksi.
Aliran darah pada setiap 2 mg glomus caroticus adalah
sekitar 0,04 mL/menit, atau 2000 mL/100 g jaringan/menit,
dibandingkan dengan aliran darah ke otak sebesar 54 mL/100 g/
menit atau 420 mL di ginjal. Karena aliran darah per satuan
jaringan ini sangat besar, kebutuhan O2 sel hanya dapat dipenuhi
terutama oleh O2 yang terlarut. Karena itu, reseptor tidak
terangsang oleh keadaan seperti anemia dan keracunan karbon
monoksida, karena jumlah O2 terlarut di dalam darah yang
mencapai reseptor umumnya normal, meskipun jumlah O2
dalam bentuk terikat sangat rendah. Reseptor akan terangsang
jika PO2 darah arteri rendah atau pada bendungan vaskular yang
menyebabkan berkurangnya jumlah O2 yang disampaikan ke
reseptor per satuan waktu. Rangsang kuat juga ditimbulkan oleh
sianida, yang menghalangi penggunaan O2 di tingkat jaringan.
Pada dosis yang cukup, nikotin dan lobelin dapat mengaktifkan
kemoreseptor. Pemberian infus K+ juga dilaporkan meningkat-
kan pelepasan muatan pada serat aferen kemoreseptor. Dan
karena kadar K+ selama latihan fisik meningkat, peningkatan ini
mungkin ikut berperan dalam menimbulkan hiperpnea yang
diinduksi oleh latihan fisik.
Karena letak anatomisnya, glomus aorticus belum banyak
dipelajari dibandingkan glomus caroticus. Respons yang terjadi
mungkin sama dengan glomus caroticus, tetapi dalam skala yang
lebih kecil. Jika kedua glomus caroticus pada manusia
dikeluarkan, tetapi glomus aorticusnya dibiarkan utuh, respons
yang terjadi pada hakekatnya sama seperti hewan yang
mengalami denervasi kedua glomus caroticus dan glomus
aorticus. Pada keadaan istirahat, ventilasi hampir tidak berubah,
tetapi respons ventilasi akibat hipoksia menghilang dan respons
ventilasi terhadap CO2 akan menurun sekitar 30%.
Jisim-jisim neuroepitel yang terdiri dari kelompok-
kelompok sel bersaraf mengandung amin ditemukan pada
kanal napas manusia dan hewan. Pada sel-sel ini terdapat
aliran K+ keluar yang akan berkurang pada keadaan hipoksia,
dan diharapkan akan menimbulkan depolarisasi. Namun,
fungsi sel yang sensitif terhadap hipoksia ini masih belum
dipahami, karena sebagaimana telah diuraikan di atas,
pengangkatan glomus caroticus saja dapat menghilangkan
respons pernapasan terhadap hipoksia.
KEMORESEPTOR DI BATANG OTAK
Kemoreseptor yang memperantarai terjadinya hiperventilasi
akibat peningkatan Pco2 darah arteri setelah denervasi
glomus caroticus dan aorticus terletak di medula oblongata
dan disebut kemoreseptor medula. Kemoreseptor ini
BAB 36 Pengaturan Pernapasan 661
Pons VI
V
VII
VIII
R R
IX
X
XI
Piramid
CC XII
GAMBAR 36-7 Daerah kemosensitif rostral (R) dan kaudal (C) di
permukaan ventral medula oblongata. Saraf-saraf otak, piramid, dan
pons diberi tanda sebagai penunjuk.
terpisah dari neuron-neuron respiratorik dorsal dan ventral
dan terletak di permukaan ventral medula (Gambar 36–7).
Bukti terbaru mengisyaratkan bahwa di dekat nukleus tractus
solitarius, locus ceruleus, dan hipotalamus juga terdapat
kemoreseptor lain.
Kemoreseptor memantau konsentrasi H+ dalam CSS
(cairan serebrospinalis), termasuk cairan interstisial otak. CO2
dapat menembus membran, termasuk sawar darah otak,
dengan mudah, sedangkan H+ dan HCO3− menembus dengan
lebih lambat. CO2 yang masuk ke otak dan CSS akan segera
dihidrasi. H2CO3 berdisosiasi, sehingga konsentrasi H+ lokal
meningkat. Konsentrasi H+ pada cairan interstisial otak setara
dengan Pco2 darah arteri. Selama konsentrasi H+ tetap
konstan, perubahan Pco2 dalam CSS pada percobaan, hanya
menimbulkan efek sedikit dan bervariasi terhadap pernapasan.
Namun, peningkatan konsentrasi H+ dalam cairan spinal
sedikit saja akan merangsang pernapasan, yang besarnya
sebanding dengan peningkatan konsentrasi H+. Dengan
demikian, pengaruh CO2 pada pernapasan terutama adalah
akibat perpindahannya ke dalam CSS dan cairan interstisial
otak, sehingga terjadi peningkatan konsentrasi H+ yang akan
merangsang reseptor-reseptor yang peka terhadap H+.
RESPONS VENTILASI TERHADAP
PERUBAHAN KESEIMBANGAN
ASAM-BASA
Pada asidosis metabolik, misalnya akibat penumpukan badan
keton asam di dalam sirkulasi pada diabetes melitus, timbul
perangsangan kuat terhadap pernapasan (pernapasan
Kussmaul). Hiperventilasi akan menurunkan Pco2 alveolus
(“penghembusan O2”) dan menghasilkan kompensasi berupa
penurunan konsentrasi H+ darah. Sebaliknya, pada alkalosis
metabolik, misalnya akibat muntah berkepanjangan disertai
kehilangan HCl dari tubuh, ventilasi ditekan dan Pco2 darah
arteri meningkat, dan meningkatkan konsentrasi H+ kembali
normal. Apabila terjadi peningkatan ventilasi yang bukan
akibat peningkatan konsentrasi H+ darah arteri, penurunan
662 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan
Pco2 merendahkan konsentrasi H+ di bawah normal
(alkalosis respiratorik); sebaliknya, hipoventilasi yang bukan
disebabkan penurunan konsentrasi H+ plasma mengakibat-
kan asidosis respiratorik.
RESPONS VENTILASI TERHADAP CO2
Pada keadaan normal, Pco2 darah arteri dipertahankan pada
40 mm Hg. Apabila terjadi peningkatan Pco2 darah arteri
sebagai akibat peningkatan metabolisme jaringan, ventilasi
dirangsang dan kecepatan pengeluaran CO2 meningkat
sampai Pco2 darah arteri turun mencapai normal, dan
menghentikan rangsang ventilasi. Kerja mekanisme umpan
balik ini mempertahankan keseimbangan pengeluaran dan
produksi CO2.
Jika suatu campuran gas yang mengandung CO2 dihirup,
Pco2 alveolus meningkat, menaikkan Pco2 darah arteri dan
merangsang pernapasan segera setelah darah yang mengandung
lebih banyak CO2 mencapai medula oblongata. Pembuangan
CO2 ditingkatkan, dan Pco2 alveolus menurun mendekati
normal. Inilah sebabnya mengapa peningkatan yang cukup besar
pada Pco2 udara inspirasi (mis. 15 mm Hg) menimbulkan
kenaikan Pco2 alveolus yang relatif sedikit (mis. 3 mm Hg).
Walaupun demikian, Pco2 tidak turun mencapai nilai normal,
dan tercapai suatu keseimbangan baru dengan Pco2 alveolus
sedikit lebih tinggi dan hiperventilasi menetap selama masih
menghirup CO2. Hubungan linier antara volume pernapasan
semenit dan Pco2 alveolus diperlihatkan pada Gambar 36–8.
Tentu saja hubungan linear ini memiliki batas atas.
Apabila nilai Pco2 udara inspirasi mendekati nilai Pco2
alveolus, CO2 akan sukar dikeluarkan. Bila kandungan CO2
udara inspirasi lebih dari 7%, Pco2 alveolus dan arteri
meningkat dengan cepat, walaupun terdapat hiperventilasi.
Penimbunan CO2 di dalam tubuh yang diakibatkannya
(hiperkapnia) akan menekan susunan saraf pusat, termasuk
pusat pernapasan, menyebabkan nyeri kepala, kebingungan
(confusion) dan akhirnya koma (narkosis CO2).
RESPONS VENTILASI TERHADAP
KEKURANGAN OKSIGEN
Jika kandungan O2 udara inspirasi berkurang, volume
pernapasan semenit meningkat. Selama Po2 udara inspirasi
masih di atas 60 mm Hg, rangsang pernapasan yang terjadi
hanya bersifat ringan, dan rangsang pernapasan yang kuat
hanya terjadi jika Po2-nya lebih rendah (Gambar 36–9). Meski
demikian, setiap penurunan Po2 arteri di bawah 100 mm Hg
menyebabkan peningkatan lepas-muatan saraf dari
kemoreseptor karotikus dan aortikus. Ada dua alasan
mengapa pada orang normal peningkatan impuls tersebut
tidak menyebabkan peningkatan ventilasi sebelum Po2 lebih
rendah daripada 60 mm Hg. Pertama, Hb adalah asam yang
lebih lemah bila dibandingkan dengan HbO2 (lihat Bab 35),
sehingga apabila Po2 darah arteri menurun dan hemoglobin
kurang tersaturasi dengan O2, terjadi sedikit penurunan
konsentrasi H+ dalam darah arteri. Penurunan konsentrasi H+
cenderung menghambat pernapasan. Di samping itu, setiap
peningkatan ventilasi yang terjadi akan menurunkan Pco2
alveolus, dan hal ini pun cenderung menghambat pernapasan.
32
± 1 SE
28
Volume pernapasan semenit (L /mnt)
24
20
16
12
8
4
38 40 42 44 46 48 50
PCO2 alveolus (mm Hg)
GAMBAR 36-8 Respons subjek normal saat menghirup O2
dengan 2, 4, dan 6% CO2. Peningkatan volume pernapasan semenit
yang relatif linier sebagai respons terhadap peningkatan CO2
disebabkan oleh peningkatan kedalaman dan frekuensi pernapasan.
(Disalin, dengan izin, dari Lambertsen CJ dalam: MedicalPhysiology, 13th ed.
Mountcastle VB [ed.]. Mosby, 1974.)
Dengan demikian, efek perangsangan hipoksia pada
pernapasan tidak akan terlihat jelas sebelum rangsang hipoksia
cukup kuat untuk melawan efek inhibisi yang disebabkan
penurunan konsentrasi H+ dan Pco2 darah arteri.
Pengaruh terhadap ventilasi akibat penurunan Po2
alveolus dengan Pco2 alveolus dipertahankan konstan,
diperlihatkan di Gambar 36–10. Jika Pco2 alveolus stabil
pada 2-3 mm Hg di atas nilai normal, tampak hubungan
terbalik ventilasi dengan Po2 alveolus, meskipun pada
kisaran 90-110 mm Hg. Namun, jika Pco2 tetap bertahan di
bawah nilai normal, rangsangan ventilasi oleh hipoksia
sampai Po2 alveolus turun di bawah 60 mm Hg tidak terjadi.
PENGARUH HIPOKSIA PADA
KURVA RESPONS CO2
Pada percobaan terbalik, yaitu dengan Po2 alveolus
dipertahankan tetap, sambil dilakukan pengujian respons
terhadap berbagai CO2 udara inspirasi, didapatkan respons
yang linier (Gambar 36–11). Pengujian ulang respons
terhadap CO2 pada nilai Po2 konstan yang berbeda
menghasilkan perubahan kecuraman kurva respons;
kecuraman kurva bertambah bila Po2 alveolus diturunkan.
Dengan kata lain, hipoksia membuat seseorang lebih sensitif
terhadap peningkatan Pco2 darah arteri. Namun, kadar Pco2
saat berbagai kurva pada Gambar 36-11 saling berpotongan,
 BAB 36 Pengaturan Pernapasan 663

40 100

Ventilasi (L/mnt)
30
PAO 255
75
20 PAO 240

Ventilasi (L/mnt BTPS)

10
50 PAO 2100
0
%O2 dalam udara inspirasi 21 20 15 10 5
PO2 dalam udara inspirasi 160 152 114 76 38
25
120
Tekanan (mm Hg)

100 PO2 alveolus

80
60 0
PO2 alveolus 40 50
40
PA C O 2 (mm Hg)
20
0 GAMBAR 36-11 Kipas garis-garis yang memperlihatkan kurva
760 700 600 500 400 300 200 respons CO2 pada berbagai nilai Po2 alveolus yang tetap. Penurunan
PAO2 menyebabkan respons terhadap PACO2 menjadi lebih sensitif.
Tekanan barometer (mm Hg)
GAMBAR 36-9 Atas: Volume pernapasan semenit rerata
selama setengah jam pertama pemaparan pada udara dengan
PENGARUH H+ TERHADAP
berbagai kandungan O2. Terjadi perubahan ventilasi yang nyata RESPONS CO2
pada nilai Po2 kurang dari 60 mm Hg. Garis horizontal pada masing-
Pengaruh rangsang H+ dan CO2 terhadap pernapasan tampak-
masing kondisi menunjukkan nilai rerata; kolom vertikal menunjuk-
kan satu standar deviasi. Bawah: Nilai Po2 dan Pco2 alveolus saat
nya bersifat aditif dan memiliki hubungan yang tidak serumit
menghirup udara biasa pada berbagai tekanan barometer. Kedua CO2 dan O2. Pada asidosis metabolik, kurva respons CO2 mirip
grafik diselaraskan sedemikian rupa sehingga Po2 udara inspirasi dengan Gambar 36-11, hanya saja kurvanya bergeser ke kiri.
campuran pada grafik yang atas sesuai dengan Po2 pada berbagai Dengan kata lain, jumlah rangsang pernapasan yang sama
tekanan barometer grafik bawah. (Sumbangan RH Kellogg.) didapat dengan Pco2 darah arteri yang lebih rendah. Setiap
peningkatan satu nanomol H+ darah arteri, diperkirakan akan
menyebabkan pergeseran kurva CO2 0,8 mm Hg ke kiri.
tidak dipengaruhi. Pada individu normal, nilai ambang
Sekitar 40% respons ventilasi terhadap CO2 akan hilang jika
tersebut berada sedikit di bawah nilai Pco2 alveolus normal,
peningkatan H+ darah arteri akibat CO2 dapat dicegah. Seperti
menunjukkan bahwa pada keadaan normal, selalu didapatkan
diuraikan sebelumnya, 60% sisa respons kemungkinan terjadi
“dorongan CO2” pada pusat respirasi yang ringan tetapi pasti.
akibat pengaruh CO2 pada konsentrasi H+ cairan spinal atau
cairan interstisial otak.
60
MENAHAN NAPAS
Pernapasan dapat dihambat secara volunter untuk beberapa saat,
50
tetapi pada akhirnya kendali volunter akan kalah. Titik saat
pernapasan tidak dapat lagi dihambat secara volunter disebut
Ventilasi (L/mnt, BTPS)

40 titik lepas (breakingpoint). Lepasnya kendali volunter ini

PA C O 249
disebabkan oleh meningkatnya Pco2 dan turun-nya Po2 darah
30 arteri. Setelah pengangkatan glomus caroticus, kemampuan
seseorang untuk menahan napas akan lebih panjang. Penghirup-
PA C O 244
an oksigen 100% sebelum menahan napas akan menaikkan Po2
20
alveolus awal, sehingga titik lepas dapat ditunda. Hal serupa
dapat terjadi dengan melakukan hiperventilasi di udara ruangan,
10 PA C O 237 karena CO2 akan dihembuskan keluar sehingga Pco2 darah arteri
awal akan lebih rendah. Refleks atau faktor mekanik nampaknya
0 memengaruhi titik lepas, karena subjek yang menahan napas
20 40 60 80 100 120 140 selama mungkin dan kemudian bernapas dengan campuran
PA O 2(mm Hg) udara berkadar O2 rendah dan CO2 tinggi, masih dapat menahan
napas kembali selama 20 detik atau lebih. Faktor psikologis juga
GAMBAR 36-10 Ventilasi pada berbagai nilai Po2 alveolus,
saat Pco2 dipertahankan konstan pada 49, 44 atau 37 mm Hg.
memegang peranan, dan subjek dapat menahan napasnya lebih
Perhatikan efek dramatis respons ventilasi terhadap PAO2 ketika lama bila dikatakan usahanya sangat baik dibandingkan bila
PACO2meningkat di atas normal. (Data dari Loeschke HH dan Gertz KH). dikatakan tidak.
664 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan

PENGARUH NON-KIMIAWI
PADA PERNAPASAN
RESPONS YANG DIPERANTARAI
OLEH RESEPTOR DI Kanal NAPAS &
PARU
Reseptor di kanal napas dan paru dipersarafi oleh serat
vagus bermielin dan tidak bermielin. Serat tidak bermielin
adalah jenis serat C. Reseptor yang dipersarafi oleh serat
bermielin umumnya dibagi menjadi reseptor beradaptasi
lambat dan reseptor beradaptasi cepat, berdasarkan
panjang atau singkatnya lepas-muatan pada serat saraf
aferen yang terjadi setelah pemberian rangsang terus-
menerus (Tabel 36–2). Kelompok reseptor yang lain diduga
terdiri atas ujung-ujung serat C, dan terbagi lagi menjadi
subgrup pulmonal dan bronkial berdasarkan lokasinya.
Pemendekan waktu inspirasi yang ditimbulkan oleh
aktivitas serat aferen nervus vagus (Gambar 36-3)
diperantarai oleh reseptor beradaptasi lambat. Demikian
pula dengan refleks Hering-Breuer. Refleks inflasi Hering-
Breuer adalah pemanjangan ekspirasi yang disebabkan oleh
inflasi paru menetap, sedangkan refleks deflasi Hering-
Breuer adalah pemendekan ekspirasi yang disebabkan oleh
deflasi berat paru. Reseptor yang beradaptasi cepat,
terangsang oleh zat kimia seperti histamin, sehingga disebut
juga reseptor iritan. Pengaktifan reseptor beradaptasi cepat
di trakea menyebabkan terjadinya batuk, bronkokonstriksi,
dan sekresi mukus; sedangkan pengaktifannya paru dapat
menimbulkan hiperpnea.
Letak ujung serat C dekat dengan pembuluh-pembuluh
paru, sehingga disebut dengan reseptor J (jukstakapiler).
Reseptor ini terangsang oleh hiperinflasi paru, tetapi juga
bereaksi pada pemberian zat kimia seperti kapsaisin secara
intravena atau intrakardial. Respons refleks yang
ditimbulkannya adalah apnea (henti napas), disusul oleh
pernapasan cepat, bradikardia, dan hipotensi (refleks kimia
paru). Respons serupa ditimbulkan oleh reseptor di jantung
(refleks Bezold-Jarisch atau refleks kimia koroner). Peran
fisiologik refleks ini masih belum jelas, tetapi refleks ini
mungkin terjadi pada keadaan patologis, seperti kongesti
embolisasi atau paru, akibat pelepasan zat-zat endogen.
BATUK & BERSIN
Batuk diawali dengan inspirasi dalam, diikuti oleh ekspirasi
kuat terhadap glotis yang tertutup. Hal ini meningkatkan
tekanan intrapleura hingga 100 mm Hg atau lebih. Glotis
kemudian tiba-tiba terbuka, sehingga terjadi ledakan aliran
udara keluar dengan kecepatan mencapai 965 km (600 mil)
per jam. Bersin juga merupakan upaya serupa dengan glotis
yang terus terbuka. Kedua refleks ini membantu pengeluaran
iritan dan menjaga kanal udara tetap bersih. Aspek-aspek lain
persarafan dibahas dalam kasus khusus (Boks Klinis 36–1).
SERAT AFEREN DARI
PROPRIOSEPTOR
Beberapa percobaan yang terkontrol baik, menunjukkan
bahwa pergerakan sendi baik aktif maupun pasif akan
merangsang pernapasan, diduga karena impuls pada jaras
aferen dari proprioseptor di otot, tendon, dan sendi akan
merangsang neuron inspirasi. Efek ini mungkin membantu
meningkatkan pernapasan selama latihan fisik. Aferen-
aferen lain dibahas di Boks Klinis 36–2.

TABEL 36-2 Reseptor kanal napas dan paru.

Persarafan Letak di
vagus Jenis interstisium Rangsang Respon

Bermielin Beradaptasi Di antara sel-sel otot Pengembangan paru Pemendekan waktu inspirasi
lambat polos kanal napas(?) Refleks inflasi dan deflasi
Hering-Breuer
Bronkodilatasi
Takikardia
Hiperpnea
Beradaptasi Di antara sel-sel Hiperinflasi paru Bahan kimia Batuk
cepat epitel kanal napas eksogen dan endogen (contohnya Bronkokonstriksi
histamin, prostaglandin) Sekresi mukus

Serat-serat C Serat C Dekat pembuluh darah Hiperinflasi paru-paru Bahan kimia Apnea diikuti oleh pernapasan yang cepat
tidak bermielin pulmoner eksogen dan endogen (mis. Apnea diikuti oleh pernapasan yang cepat
Serat C kapsaisin, bradikinin, serotonin) Bronkokonstriksi
bronkial
Serat C bronkus
Bradikardia
Hipotensi
Sekresi mukus
Dimodifikasi dan disalin, dengan izin, dari Berger AJ, HornbeinTF: Control of respiration. Dalam: Textbook of Physiology, 21sted.Vol.2. Patton HD, et al (ed.). Saunders, 1989.

BOKS KLINIS 36-1
Persaratan Paru & Pasien dengan
Transplan Jantung-Paru
Transplantasi jantung dan paru kini sudah diakui sebagai
terapi untuk penyakit paru berat dan penyakit lainnya.
Transplantasi dilakukan dengan menjahitkan atrium kanan
resipien ke jantung donor, tanpa menyambungkan kembali
persarafan jantung donor, sehingga frekuensi denyut jantung
istirahatnya lebih tinggi. Trakea donor dijahitkan ke resipien,
tepat di atas karina, dan serat aferen dari paru-paru tidak
akan tumbuh kembali. Dengan demikian, pasien dengan
transplan jantung-paru yang sehat memberikan kesempatan
bagi kita untuk untuk menilai peran persarafan paru pada
keadaan fisiologis. Respons batuk terhadap rangsangan
trakea umumnya normal karena trakea tetap mendapat
persarafan. Namun, respons batuk terhadap rangsang kanal
napas yang lebih kecil menjadi hilang. Bronkus cenderung
berdilatasi lebih besar dari normal. Selain itu, banyaknya
pasien menguap atau menarik napas panjang tetap normal,
yang menunjukkan bahwa proses ini tidak bergantung pada
persarafan paru. Refleks Hering-Breuer tidak ada, tetapi pola
pernapasan pada keadaan istirahat tetap normal, yang
menunjukkan bahwa refleks tersebut tidak berperan penting
dalam pengaturan pernapasan manusia saat istirahat.
KOMPONEN PERNAPASAN PADA
REFLEKS VISERA
Penghambatan pernapasan serta penutupan glotis sewaktu
muntah, menelan, dan bersin tidak hanya bertujuan untuk
mencegah aspirasi makanan atau muntahan ke dalam trakea,
tetapi pada saat muntah, juga terjadi fiksasi dinding dada
sehingga kontraksi otot perut ikut meningkatkan tekanan
intra-abdomen. Penutupan glotis dan hambatan pernapasan
serupa juga terjadi saat mengejan, baik volunter maupun
involunter.
Cegukan (hiccup) adalah kontraksi spasmodik diafragma
dan otot-otot inspirasi lainnya yang menimbulkan gerakan
inspirasi disertai penutupan glotis secara tiba-tiba. Penutupan
glotis ini menimbulkan sensasi dan suara yang khas. Cegukan
terjadi pada janin in utero serta sepanjang kehidupan
ekstrauterus. Fungsi cegukan tidak diketahui. Sebagian besar
serangan cegukan berlangsung singkat, dan bereaksi terhadap
tindakan menahan napas atau tindakan-tindakan lain yang
meningkatkan Pco2 arteri. Cegukan berkepanjangan, yang
dapat sangat mengganggu, kadang-kadang membaik dengan
pemberian antagonis dopamin dan mungkin terhadap
senyawa analgesik yang bekerja di otak.
Menguap merupakan tindakan pernapasan “menular”
yang aneh dengan dasar fisiologis dan makna yang belum
dipahami. Seperti cegukan, menguap terjadi in utero, dan
juga dijumpai pada ikan dan kura-kura serta mamalia lain.
Pandangan bahwa menguap diperlukan untuk meningkat-
kan asupan O2 telah ditinggalkan. Alveolus yang mengalami
kekurangan ventilasi cenderung akan kolaps, dan dikatakan
bahwa gerak inspirasi dalam serta tindakan peregangan akan
BAB 36 Pengaturan Pernapasan 665
BOKS KLINIS 36-2
Serat Aferen dari “Pusat yang Lebih Tinggi”
Rangsang nyeri dan emosi memengaruhi pernapasan, hal ini
mengisyaratkan adanya serat aferen dari sistem limbik dan
hipotalamus yang menyampaikan sinyal-sinyal ke neuron
pernapasan di batang otak. Di samping itu, walaupun proses
respirasi umumnya tidak disadari, tetapi baik inspirasi
maupun ekspirasi berada di bawah kendali volunter. Jaras
untuk kendali volunter berjalan dari neokorteks langsung
menuju neuron motorik yang mempersarafi otot-otot
pernapasan, tanpa melewati neuron medula.
Kendali volunter dan kendali otomatis pernapasan
berlangsung terpisah sehingga ada kalanya kendali otomatis
terganggu tanpa disertai kehilangan kendali volunter. Hal ini
terjadi pada keadaan klinis yang disebut 'kutukan
Ondine' (Ondine's curse). Menurut legenda dari Jerman,
Ondine adalah peri air yang mempunyai seorang kekasih
manusia yang tidak setia. Raja dari segala peri air menghukum
sang kekasih dengan melontarkan kutukan yang menghilang-
kan segala fungsi otomatisnya. Akibatnya, sang kekasih hanya
dapat bertahan hidup apabila ia tetap terjaga dan ingat untuk
bernapas. Akhirnya sang kekasih jatuh tertidur akibat
kelelahan, dan ia pun berhenti bernapas. Pasien dengan
kelainan yang menarik ini umumnya menderita poliomielitis
bulbar atau penyakit yang menekan medula oblongata.
membuka alveolus serta mencegah terjadinya atelektasis.
Namun, menguap tidak terbukti memiliki efek mencegah
atelektasis pada percobaan. Menguap meningkatkan aliran
balik vena ke jantung, sehingga dapat bermanfaat bagi
sirkulasi. Menguap juga diduga merupakan sinyal nonverbal
yang digunakan untuk komunikasi di antara monyet dalam
suatu kelompok, dan tidaklah salah jika dikatakan, hal yang
sama terjadi pada manusia.
PENGARUH RANGSANGAN
BARORESEPTOR TERHADAP
PERNAPASAN
Serat aferen dari baroreseptor di sinus caroticus, arcus aorta,
atrium, dan ventrikel memancar ke neuron pernapasan
maupun neuron vasomotor dan kardioinhibitor di medula
oblongata. Impuls-impuls baroreseptor ini akan menghambat
pernapasan, tetapi efek hambatannya ringan dan makna
fisiologiknya sedikit. Hiperventilasi yang terjadi pada syok
disebabkan oleh rangsang kemoreseptor akibat asidosis dan
hipoksia, karena ketidak-lancaran (stagnasi) aliran darah lokal,
dan bukan diperantarai oleh baroreseptor. Aktivitas neuron
inspirasi memengaruhi tekanan darah dan frekuensi denyut
jantung, dan aktivitas pada area vasomotor dan jantung di
medula oblongata dapat menimbulkan efek ringan pada
pernapasan.
PENGARUH TIDUR
Pada saat tidur, pengaturan pernapasan tidak terlalu ketat
dibandingkan saat terjaga, dan pada orang dewasa normal
yang tidur terdapat periode-periode apnea yang singkat.
666 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan
respons ventilasi terhadap hipoksia berbeda-beda. Jika Pco2
menurun pada saat terjaga, maka berbagai rangsang dari
proprioseptor serta lingkungan sekitar akan mempertahankan
pernapasan, tetapi pada saat tidur, rangsangan tersebut
berkurang, sehingga terjadi penurunan Pco2 yang dapat
menyebabkan apnea. Selama fase tidur rapid eye movement
(REM), pola pernapasan tidak teratur dan respons terhadap
CO2 sangat bervariasi.
KELAINAN PERNAPASAN
ASFIKSIA
Pada asfiksia yang disebabkan oleh oklusi kanal napas, hipoksia
dan hiperkapnia akut sama-sama terjadi. Rangsangan napas
terlihat jelas, disertai usaha pernapasan yang hebat. Tekanan
darah dan frekuensi denyut jantung meningkat tajam, sekresi
katekolamin bertambah, dan pH darah turun. Akhirnya, usaha
pernapasan berhenti, tekanan darah turun, dan denyut jantung
melambat. Pada tahap ini, percobaan dengan hewan yang
mengalami asfiksia masih dapat diselamatkan melalui pemberian
pernapasan buatan, meskipun cenderung mengalami fibrilasi
ventrikel yang mungkin disebabkan oleh kombinasi kerusakan
jaringan miokardium akibat hipoksia dan kadar katekolamin
yang tinggi di dalam sirkulasi. Tanpa pemberian pernapasan
buatan, dalam waktu 4—5 menit akan terjadi henti jantung.
TENGGELAM
Tenggelam adalah asfiksia yang terjadi akibat pembenaman,
umumnya di dalam air. Pada sekitar 10% kasus tenggelam,
hirupan air pertama yang terjadi setelah gagalnya usaha
menahan napas, mencetuskan spasme laring dan kematian
terjadi akibat asfiksia tanpa adanya air di dalam paru. Pada
kasus lainnya, otot glotis akhirnya mengalami relaksasi dan
cairan masuk ke dalam paru. Air tawar akan cepat diabsorbsi,
sehingga terjadi pengenceran plasma yang mengakibatkan
hemolisis intravaskular. Air laut sangat hipertonik dan akan
menarik cairan dari sistem vaskular ke dalam paru-paru
sehingga volume plasma berkurang. Sasaran segera penangan-
an kasus tenggelam adalah resusitasi, tetapi terapi jangka
panjang juga diperlukan mengingat efek terhadap sirkulasi
dengan adanya air di dalam paru.
PERNAPASAN PERIODIK
Efek akut hiperventilasi volunter memperlihatkan interaksi
mekanisme pengaturan pernapasan kimiawi. Apabila
seseorang yang normal melakukan hiperventilasi selama 2—
3 menit, kemudian berhenti dan selanjutnya membiarkan
pernapasan berlangsung tanpa melakukan pengendalian
volunter sama sekali, maka akan terjadi periode apnea.
Keadaan ini diikuti oleh beberapa kali pernapasan dangkal
dan kemudian terjadi kembali periode apnea, dilanjutkan
dengan beberapa kali pernapasan (pernapasan periodik/
berkala). Siklus ini dapat berlangsung untuk beberapa saat
sebelum pola pernapasan normal pulih kembali (Gambar
36–12). Apnea ini sepertinya disebabkan oleh kekurangan
CO2, karena hiperventilasi menggunakan campuran gas yang
mengandung CO2 5% tidak menimbulkan henti napas. Selama
periode apnea, Po2 alveolus menurun dan Pco2
160
Tekanan parsial (mm Hg)
120
PO2 alveolus
80
40
PO2 alveolus
0
pernapasan
Pola
0 1 2 3 4 5 6
Waktu setelah hiperventilasi berhenti (mnt)
GAMBAR 36-12 Perubahan pernapasan dan komposisi
udara alveolus setelah hiperventilasi paksa selama 2 menit.
Diagram batang di bawah menunjukkan pernapasan, sementara
ruang kosong menunjukkan apnea.
meningkat. Pernapasan dimulai kembali karena adanya
rangsang hipoksik pada kemoreseptor karotis dan aorta sebelum
kadar CO2 kembali normal. Beberapa kali pernapasan akan
menghilangkan rangsang hipoksik sehingga pernapasan berhenti
kembali sampai Po2 alveolus berkurang lagi. Namun, Pco2 akan
kembali normal secara bertahap, dan pola pernapasan normal
dimulai kembali. Perubahan pola pernapasan dapat merupakan
gejala penyakit (Boks Klinis 36–3).
PENGARUH LATIHAN FISIK
Olahraga merupakan contoh fisiologis yang dimanfaatkan
untuk mengeksplorasi sistem-sistem kontrol yang dibahas di
atas. Untuk memenuhi kebutuhan O2 jaringan yang aktif, serta
untuk mengeluarkan kelebihan CO2 dan panas dari tubuh
sewaktu berolahraga, tentu diperlukan keterpaduan berbagai
mekanisme kardiovaskular dan respiratorik. Perubahan
sirkulasi akan meningkatkan aliran darah ke otot, sambil tetap
mempertahankan sirkulasi yang adekuat ke bagian tubuh yang
lain. Selain itu, penyerapan O2 dari darah pada otot yang
bekerja akan meningkat, dan ventilasi juga ditingkatkan.
Dengan demikian, O2 yang tersedia lebih banyak, dan sebagian
panas serta kelebihan CO2 dikeluarkan. Berikut disajikan
pembahasan yang berfokus pada pengaturan ventilasi dan O2
jaringan, karena banyak aspek regulasi lain telah diulas di bab-
bab sebelumnya.
PERUBAHAN PADA VENTILASI
Selama berolahraga, jumlah O2 yang memasuki aliran darah di
paru meningkat karena adanya kenaikan jumlah O2 yang
ditambahkan ke tiap satuan darah serta bertambahnya aliran
darah paru per menit. Po2 darah yang mengalir ke dalam
kapiler paru akan menurun dari 40 menjadi 25 mm Hg atau

BOKS KLINIS 36-3
Pernapasan Periodik pada Penyakit
Pernapasan Cheyne-Stokes
Pernapasan periodik atau berkala terjadi pada berbagai
keadaan penyakit dan sering disebut pernapasan Cheyne-
Stokes. Pernapasan ini paling sering ditemukan pada penderita
gagal jantung kongestif serta uremia, tetapi terjadi juga pada
penderita penyakit otak serta pada beberapa orang normal saat
tidur. Beberapa pasien dengan pernapasan Cheyne-Stokes
memiliki sensitivitas yang lebih tinggi terhadap CO2.
Peningkatan respons ini nampaknya disebabkan oleh gangguan
jaras persaratan yang pada keadaan normal menghambat
pemapasan. Pada individu tersebut, CO2 menimbulkan
hiperventilasi relatif, yang menurunkan Pco2 darah arteri.
Selama periode apnea yang ditimbulkannya, Pco2 darah arteri
meningkat kembali ke normal, tetapi mekanisme pernapasan
kembali bereaksi secara berlebihan terhadap CO2. Pernapasan
kembali berhenti, dan siklus ini berulang lagi.
Penyebab lain terjadinya pernapasan berkala pada pasien
dengan penyakit jantung ialah pemanjangan waktu sirkulasi
paru ke otak, sehingga waktu yang dibutuhkan bagi perubahan
tekanan gas arteri untuk memengaruhi pusat pernapasan lebih
panjang. Apabila hiperventilasi dilakukan oleh individu yang
sirkulasinya lebih lambat, Pco2 di dalam darah paru akan
menurun, tetapi darah yang Pco2-nya rendah membutuhkan
waktu yang lebih lama untuk mencapai otak. Selama masa
tersebut, Pco2 di dalam darah kapiler paru terus berkurang, dan
bila darah tersebut sampai ke otak, Pco2 yang rendah
menghambat pusat pernapasan, menimbulkan apnea. Dengan
kata lain, sistem pengaturan pernapasan berosilasi akibat
lingkaran umpan balik negatif dari paru ke otak yang panjang
secara abnormal.
Apnea Tidur (Sleep Apnea)
Serangan apnea saat tidur dapat berasal dari pusat (yi.
disebabkan oleh kegagalan pelepasan muatan pada saraf-saraf
kurang sehingga gradien Po2 alveolus-kapiler bertambah dan O2
yang masuk ke dalam darah akan lebih banyak. Aliran darah
per menit meningkat dari 5,5 L/menit menjadi 20-35 L/menit.
Dengan demikian, jumlah O2 total yang memasuki darah juga
bertambah, dari 250 mL/menit saat istirahat mencapai 4000
mL/menit. Jumlah CO2 yang dikeluarkan dari tiap satuan darah
meningkat, dan ekskresi CO2 meningkat dari 200 mL/menit
mencapai 8000 mL/menit. Peningkatan ambilan O2 sebanding
dengan beban kerja yang dilakukan, sampai dicapai batas
maksimum. Di atas batas maksimum ini, konsumsi O2
mendatar dan kadar asam laktat darah terus meningkat
(Gambar 36–13). Laktat terbentuk dari otot yang penggunaan
energinya lebih cepat dari resintesis aerobik cadangan energi
sehingga terjadi hutang oksigen (oxygen debt).
Pada saat latihan fisik dimulai, terjadi peningkatan
ventilasi secara mendadak, yang diikuti oleh periode
istirahat singkat dan kemudian peningkatan yang lebih
besar secara bertahap (Gambar 36–14). Pada latihan fisik
sedang, peningkatan ventilasi terutama disebabkan
BAB 36 Pengaturan Pernapasan 667
yang menjalankan pernapasan) atau akibat obstruksi jalan
napas, apnea tidur obstruktif (obstructive sleep apnea). Apnea
dapat timbul pada semua usia dan terjadi jika otot-otot faring
melemas sewaktu tidur. Pada beberapa kasus, kegagalan
kontraksi musculus genioglossus selama inspirasi ikut berperan
menimbulkan obstruksi; otot-otot ini menarik lidah ke depan,
dan jika tidak berkontraksi (atau berkontraksi lemah), lidah
akan jatuh dan menyumbat jalan napas. Setelah beberapa
usaha pernapasan yang kuat, pasien akan terbangun, menarik
napas normal beberapa kali, dan kembali jatuh tertidur.
Serangan apnea paling sering terjadi selama tidur REM, yaitu
saat otot-otot paling hipotonik. Gejalanya adalah mengorok
keras, nyeri kepala pagi hari, kelelahan, dan mengantuk di siang
hari. Jika parah dan berkepanjangan, apnea dapat
menyebabkan hipertensi dan komplikasinya. Apnea yang
berulang-ulang dapat menyebabkan penderitanya terbangun
berulang kali saat tidur dan merasakan kantuk pada saat
terjaga. Karena itu, tidak heran jika insidens kecelakaan
kendaraan bermotor pada pasien sleep apnea tujuh kali lebih
besar dibandingkan dengan populasi pengendara umum.
KIAT TERAPETIK
Terapi sleep apnea bergantung pada pasien dan
penyebabnya (jika diketahui).Terapi dapat berupa
intervensi ringan sampai sedang, hingga pembedahan.
Intervensi dapat berupa terapi posisi, perangkat gigi
untuk menata-ulang arsitektur kanal napas, menghindari
pelemas otot (mis. alkohol) atau obat-obatan yang
menurunkan dorongan bernapas, atau pemberian
continuous positlve airway pressure (tekanan kanal
udara positif kontinu). Karena sleep apnea lebih banyak
terjadi pada orang yang kelebihan berat badan atau
obesitas, penurunan berat badan juga dapat efektif.
oleh bertambahnya kedalaman pernapasan; sedangkan pada
latihan fisik yang lebih berat, peningkatan kedalaman napas
juga akan disertai dengan bertambahnya frekuensi
pernapasan. Saat latihan fisik dihentikan, ventilasi berkurang
secara mendadak, kemudian terjadi jeda singkat, diikuti oleh
penurunan bertahap hingga mencapai ventilasi sebelum
latihan. Peningkatan mendadak pada awal latihan fisik
kemungkinan disebabkan oleh rangsang psikis serta impuls
aferen dari proprio-septor di otot, tendon, dan persendian.
Peningkatan yang bertahap mungkin disebabkan oleh faktor
humoral, walaupun selama latihan fisik sedang, pH, Pco2 dan
Po2 darah arteri tidak berubah. Peningkatan ventilasi
sebanding dengan peningkatan konsumsi O2, tetapi
mekanisme yang mendasari perangsangan pernapasan masih
menjadi perdebatan. Peningkatan suhu tubuh juga mungkin
ikut berperan. Latihan fisik meningkatkan kadar K+ plasma,
dan peningkatan ini dapat merangsang kemoreseptor perifer.
Selain itu, kepekaan neuron-neuron yang mengontrol respons
terhadap CO2 mungkin meningkat atau fluktuasi respiratorik
Pco2 darah arteri meningkat sehingga, meskipun Pco2 rata-
668 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan

50
Beban kerja PACO
2
maksimal Pendaparan Komp
(mm Hg)
4 0 isokapnik Resp
150
PAO
Penyerapan O2 (L/mnt)

12 2
(mm Hg)

al
• 70

Laktat darah (meq/L)

3

sim
VE 120

ak
9
bm (L/mnt-
su
BTPS)
rja

Penyerapan
2
ke

O2
n

6 3
ba

•
Be

VE
1 Laktat darah •
3 VCO2
(L/mnt- •
STPD) VCO2 2
0 0
0 •
Rest VO2
I II III IV V VI •
VO2 (L/mnt-
Beban kerja STPD)
0
GAMBAR 36-13 Hubungan antara beban kerja, kadar laktat
HCO3−
2 min
0
25
darah, dan penyerapan O2. I-VI, peningkatan beban kerja yang HCO3−
didapatkan dengan meningkatkan kecepatan dan kecuraman 7.40
treadmill yang digunakan subjek. (Disalin, dengan izin, dari Mitchell JH,
Blomqvist G: Maximal oxygen uptake. N Engl J Med 1971 ;284:1018.) pH
15
pH
7.30
rata darah arteri tidak meningkat, CO2-lah yang berperan

15
30
45
60
75
90
105
120
135
150
165
180
dalam meningkatkan ventilasi. O2 tampaknya juga berperan, Kecepatan kerja (watt)

meskipun tidak terdapat penurunan Po2 darah arteri. Saat GAMBAR 36-15 Respons fisiologis terhadap kecepatan kerja
melakukan suatu beban kerja tertentu sambil menghirup O2 selama olahraga. Perubahan Pco2 alveolus, Po2 alveolus, ventilasi
100%, peningkatan ventilasi yang terjadi lebih rendah 10“-20% (VE), pembentukan CO2 (Vco2), konsumsi O2 (Vo2), HCO3− arteri, dan
dibandingkan peningkatan pernapasan saat bernapas dengan pH darah arteri pada peningkatan kerja bertahap pada seorang laki-
udara biasa. Dengan demikian, tampaknya ada kombinasi laki dewasa yang menggunakan ergometer sepeda. Resp comp,
berbagai faktor yang berperan dalam terjadinya peningkatan kompensasi respiratorik. STPD, suhu baku (0°C) dan tekanan baku
(760 mm Hg), kering. Garis putus-putus menekankan penyimpangan
ventilasi saat latihan fisik sedang.
dari respons linier. Lihat teks untuk penjelasan lebih lanjut. (Disalin,
Apabila latihan fisik diperberat, tubuh akan berupaya dengan izin, dari Wasserman K. Breathing during exercise. NEJM 1978 Apr
melakukan pendaparan terhadap asam laktat yang semakin 6;298(14):780-785.)

banyak terbentuk. Upaya ini menghasilkan lebih banyak CO2,

sehingga ventilasi semakin meningkat. Respons terhadap
peningkatan latihan fisik bertahap diperlihatkan pada
Gambar 36–15. Dengan bertambahnya pembentukan asam
laktat, peningkatan ventilasi dan pembentukan CO2 tetap
seimbang, sehingga CO2 alveolus dan darah arteri hampir
tidak berubah (pendaparan isokapnik). Oleh adanya
hiperventilasi, Po2 alveolus akan meningkat. Dengan
bertambahnya akumulasi asam laktat, peningkatan ventilasi
melampaui pembentukan CO2, sehingga Pco2 alveolus dan
Pco2 darah arteri berkurang. Penurunan Pco2 darah arteri
merupakan mekanisme kompensasi respiratorik (lihat Bab 39)
terhadap asidosis metabolik yang ditimbulkan oleh kelebihan
asam laktat. Penambahan peningkatan ventilasi akibat asidosis
Isti- Latihan fisik
rahat
Ventilasi (L/mnt)
bergantung pada glomus caroticus (badan karotis) dan hal ini
tidak terjadi apabila glomus caroticus diangkat.
Frekuensi pernapasan setelah latihan fisik dihentikan
tidak akan mencapai nilai basal sebelum hutang O2 lunas.
Flal ini bisa membutuhkan waktu hingga 90 menit.
Rangsangan terhadap ventilasi setelah latihan fisik bukan
disebabkan oleh Pco2 darah arteri yang biasanya normal atau
rendah, atau Po2 darah arteri yang umumnya normal atau
tinggi, melainkan oleh meningkatnya konsentrasi H+ akibat
asidemia laktat. Besar hutang O2 adalah jumlah konsumsi O2
di atas konsumsi basal, mulai saat dihentikannya latihan fisik
sampai tingkat konsumsi O2 kembali ke nilai sebelum
latihan. Selama pelunasan hutang O2, konsentrasi O2 di
Pemilihan dalam mioglobin otot sedikit meningkat. ATP dan kreatin-
fosforil disintesis kembali, dan asam laktat disingkirkan.

Sekitar 80% asam laktat diubah menjadi glikogen dan 20%

sisanya dimetabolisme menjadi CO2 dan H2O.

PERUBAHAN DALAM JARINGAN

Penyerapan O2 maksimal selama latihan fisik dibatasi oleh
Waktu kecepatan maksimal pengangkutan O2 menuju mitokondria
GAMBAR 36-14 Gambaran diagramatik perubahan ventilasi di otot yang bekerja. Namun, keterbatasan ini normalnya
selama latihan fisik. Untuk penjelasan, lihat teks. bukan disebabkan oleh kekurangan ambilan O2 di paru, dan

hemoglobin dalam darah arteri tetap tersaturasi penuh pada
saat melakukan latihan fisik berat sekalipun.
Selama latihan fisik, otot yang berkontraksi mengunakan
lebih banyak O2, sehingga Po2 jaringan dan Po2 darah vena
dari otot yang aktif turun hampir mendekati nol. O2 yang
berdifusi dari darah ke jaringan bertambah, sehingga Po2
darah pada otot berkurang, dan pelepasan O2 dari hemoglobin
meningkat. Karena jalinan kapiler otot yang berkontraksi
berdilatasi dan banyak kapiler yang sebelumnya tertutup
sekarang menjadi terbuka, jarak rerata antara darah dengan sel
jaringan jadi jauh berkurang; hal ini memudahkan pergerakan
O2 dari darah menuju sel. Pada Po2 di bawah 60 mm Hg,
kurva disosiasi hemoglobin-oksigen akan terlihat curam
sehingga untuk setiap penurunan 1 mm Hg pada Po2, jumlah
O2 yang dipasok relatif banyak (lihat Gambar 35-2). Pasokan
O2 ditambah, karena adanya penumpukan CO2 dan
peningkatan suhu di jaringan aktif—serta mungkin karena
terdapat peningkatan 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG) di dalam
sel darah merah—kurva disosiasi bergeser ke kanan (lihat
Gambar 35-3). Karena peningkatan ini disertai dengan
peningkatan aliran darah sebanyak 30 kali lipat atau lebih,
selama melakukan latihan fisik laju metabolisme dalam otot
dapat meningkat hingga 100 kali lipat.
TOLERANSI OLAHRAGA &
KELELAHAN
Apa yang menentukan jumlah maksimal olahraga yang dapat
dilakukan oleh seseorang? Toleransi olahraga melibatkan
dimensi waktu dan intensitas. Sebagai contoh, seorang pria
muda yang bugar dapat menghasilkan daya listrik pada
sebuah sepeda sekitar 700 watt setelah 1 menit, 300 watt
setelah 5 menit, dan 200 watt setelah 40 menit. Selama ini
dikatakan bahwa faktor-faktor yang membatasi performa
olahraga adalah kecepatan penyaluran O2 ke jaringan atau
kecepatan masuknya O2 ke dalam tubuh melalui paru.
Faktor-faktor ini memang berperan, tetapi tentu ada faktor
lain yang ikut memengaruhi dan olahraga akan terhenti jika
rasa lelah (fatigue) berlanjut menjadi rasa payah
(exhaustion). Kelelahan sebagian disebabkan oleh rentetan
impuls saraf dari otot ke otak, dan penurunan pH darah
akibat asidosis laktat yang juga menyebabkan seseorang
merasa lelah. Demikian juga peningkatan suhu tubuh,
dispnea, dan, mungkin, sensasi tidak nyaman akibat
pengaktifan reseptor J di paru.
RINGKASAN BAB
■ Pernapasan berada di bawah kendali volunter (terletak di
korteks serebri) dan kendali automatis (dihasilkan oleh sel-sel
pemacu di medula). Pada otot-otot ekspirasi dan inspirasi
terdapat persarafan timbal-balik, yaitu neuron motorik yang
mempersarafi otot ekspirasi akan tidak aktif jika neuron
motorik yang mempersarafi otot inspirasi sedang aktif,
demikian sebaliknya.
■ Kompleks pra-Botzinger di kedua sisi medula mengandung
sel-sel pemacu yang terhubung secara sinaptis sehingga kita
dapat bernapas secara teratur. Aktivitas spontan neuron-
neuron ini dapat dipengaruhi oleh neuron-neuron di pusat
BAB 36 Pengaturan Pernapasan 669
pneumotaksik, meskipun fungsi regulatorik penuh neuron-
neuron ini pada pernapasan normal belum diketahui.
■ Pola pernapasan memiliki kepekaan terhadap zat-zat kimia
dalam darah melalui pengaktifan kemoreseptor pernapasan. Di
dalam badan karotis dan aorta, serta di kumpulan sel di medula
terdapat kemoreseptor. Kemoreseptor-kemoreseptor ini
bereaksi terhadap perubahan Po2 dan Pco2, serta H+ untuk
mengatur pernapasan.
■ Reseptor di kanal napas juga disarafi oleh serat-serat vagus
bermielin yang beradaptasi lambat dan cepat. Reseptor yang
beradaptasi lambat dapat diaktifkan oleh pengembangan paru.
Reseptor beradaptasi cepat, atau reseptor iritan, dapat
diaktifkan oleh bahan-bahan kimia seperti histamin dan
menyebabkan batuk atau bahkan hiperpnea.
■ Reseptor di kanal napas juga dipersarafi oleh serat vagus tak-
bermielin (serat C) yang biasanya ditemukan di samping
pembuluh-pembuluh paru. Reseptor-reseptor ini terangsang
oleh hiperinflasi atau bahan eksogen termasuk kapsaisin) dan
menyebabkan kemorefleks paru. Peran fisiologis respons ini
belum sepenuhnya diketahui.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Pilihlah jawaban terbaik untuk pertanyaan di bawah ini,
kecuali jika ada petunjuk lain.
1. Neuron pengontrol pernapasan yang utama
A. mengirim letupan-letupan impuls reguler ke otot
ekspirasi sewaktu pernapasan tenang.
B. tidak dipengaruhi oleh stimulasi reseptor nyeri.
C. terletak di pons.
D. mengirim letupan-letupan impuls reguler ke otot
inspirasi sewaktu pernapasan tenang.
E. tidak dipengaruhi oleh impuls dari cortex cerebri.
2. Asam laktat intravena meningkatkan ventilasi. Reseptor
yang berperan menimbulkan efek ini terletak di
A. medula oblongata.
B. badan karotis.
C. parenkim paru.
D. baroreseptor aorta.
E. trakea dan bronkus besar.
3. Respirasi spontan berhenti setelah
A. pemutusan batang otak di atas pons.
B. pemutusan batang otak di ujung kaudal medula.
C. vagotomi bilateral.
D. vagotomi bilateral yang dikombinasikan dengan
pemutusan batang otak di batas superior pons.
E. pemutusan medulla spinalis setinggi segmen toraks
pertama.
4. Berikut adalah urutan acak proses fisiologis yang terjadi in
vivo: (1) penurunan pH CSS; (2) peningkatan Pco2 arteri; (3)
peningkatan Pco2 CSS; (4) rangsangan ke-moreseptor
medula; (5) peningkatan Pco2 alveolus.
Bagaimana urutan lazim proses-proses ini dalam
memengaruhi pernapasan?
A. 1, 2, 3, 4, 5
B. 4, 1, 3, 2, 5
C. 3, 4, 5, 1,2
D. 5, 2, 3, 1, 4
E. 5, 3, 2, 4, 1
670 BAGIAN VI Fisiologi Pernapasan

5. Berikut adalah urutan acak kejadian-kejadian berlangsung

di dalam badan karotis ketika terpajan dengan hipoksia:
REFERENSI
(1) depolarisasi sel glomus tipe I; (2) eksitasi ujung-ujung Barnes PJ: Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med
saraf aferen; (3) berkurangnya hantaran kanal K+ peka- 2000;343:269.
hipoksia di sel glomus tipe I; (4) masuknya Ca2+ ke dalam Crystal RG, West JB (editors): The Lung: Scientific Foundations, 2nd
sel glomus tipe I; (5) berkurangnya efluks K+. ed. Lippincott-Raven, 1997.
Bagaimana urutan lazim proses-proses ini saat terjadi Fishman AP, Elias JA, Fishman JA, et al. (editors): Fishman’s
pemajanan dengan hipoksia? Pulmonary Diseases and Disorders, 4th ed. McGraw-Hill, 2008.
A. 1, 3, 4, 5, 2 Jones NL, Killian KJ: Exercise limitation in health and disease. N
B. 1, 4, 2, 5, 3 Engl J Med 2000;343:632.
C. 3, 4, 5, 1, 2 Laffey JG, Kavanagh BP: Hypocapnia. N Engl J Med 2002;347:43.
D. 3, 1, 4, 5, 2 Putnam RW, Dean JB, Ballantyne D (editors): Central
E. 3, 5, 1, 4, 2 chemosensitivity. Respir Physiol 2001;129:1.
Rekling JC, Feldman JL: Pre-Bötzinger complex and pacemaker
6. Penyuntikan suatu obat yang merangsang badan karotis dapat neurons: Hypothesized site and kernel for respiratory rhythm
diduga akan menyebabkan generation. Annu Rev Physiol 1998;60:385.
A. penurunan pH darah arteri. West, JB: Respiratory Physiology: The Essentials, 8th ed. Wolers
B. penurunan Pco2 darah arteri. Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008.
C. peningkatan konsentrasi HCO3− darah arteri.
D. peningkatan ekskresi Na+ melalui urine.
E. peningkatan CR plasma.
7. Variasi komponen darah atau CSS mana yang tidak
memengaruhi pernapasan?
A. Konsentrasi HCO3− arteri.
B. Konsentrasi H+ arteri.
C. Konsentrasi Na+ arteri.
D. Konsentrasi CO2 CSS.
E. Konsentrasi H+ CSS.
 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal
Ginjal, kandung kemih, dan ureter membentuk sistem
perkemihan. Ginjal memiliki satuan fungsional yang disebut
nefron. Dalam satu ginjal manusia terdapat sekitar 1 juta
nefron. Ginjal berperan penting dalam pengaturan
homeostasis air, komposisi elektrolit (mis. Na, Cl, K, HC03),
pengaturan volume ekstrasel (sehingga juga mengatur
tekanan darah), serta homeostasis asam-basa (Bab 39).
Ginjal menyaring plasma darah dan menghasilkan urine
sehingga ia dapat mengekskresikan produk sisa metabolime
dari tubuh seperti urea, amonia, dan bahan kimia asing
seperti metabolit obat. Selain menyerap kalsium dan fosfat
(tinggi pada anak) secara terukur, ginjal juga mereabsorpsi
glukosa dan asam amino dari filtrat plasma. Ginjal berperan
dalam glukoneogenesis. Selama puasa, ia dapat menyintesis
serta membebaskan glukosa ke dalam darah, menghasilkan
hampir 20% kapasitas glukosa hati. Ginjal juga merupakan
organ endokrin dengan membentuk kinin (lihat Bab 32),
1,25-dihidroksikolekalsiferol (lihat Bab 21), eritropoietin
(lihat Bab 37), serta membentuk dan menyekresi renin (lihat
Bab 38).
Di ginjal, suatu cairan mirip plasma secara khusus
disaring melalui kapiler glomerulus menuju tubulus
ginjal (filtrasi glomerulus). Pada saat mengalir sepanjang
tubulus ginjal, volume cairan filtrat akan berkurang dan
susunannya berubah akibat proses reabsorpsi tubulus
(pengeluaran air dan zat terlarut dari cairan tubulus)
dan proses sekresi tubulus (sekresi zat terlarut ke
dalam cairan tubulus) untuk membentuk urine yang
akan disalurkan ke dalam pelvis renalis. Dari pelvis renalis,
urine dialirkan ke dalam vesica urinaria (kandung kemih,
buli-buli) untuk kemudian dikeluarkan melalui proses
berkemih, atau miksi.
Ada banyak penyakit yang mengenai ginjal. Penyakit yang
umum dijumpai antara lain cedera ginjal akut, penyakit
ginjal kronik, penyakit ginjal diabetes, sindrom nefritik dan
nefrotik, penyakit ginjal polikistik, obstruksi kanal kemih,
infeksi kanal kemih, kankerginjal. Jika fungsiginjal menurun
sehingga kedua ginjal tidak lagi dapat berfungsi menjaga
tubuh tetap dalam keadaan sehat, pasien kadang harus
menjalani diálisis (cuci darah) dan pada akhirnya
transplantasi ginjal.
Prevalensi penyakit ginjal di seluruh dunia semakin
meningkat, demikian juga biaya pengobatannya; karena itu,
penyakit ginjal merupakan ancaman besar bagi sumber daya
kesehatan di seluruh dunia. Dua penyakit yang paling
banyak menyebabkan gangguan fungsi ginjal adalah
diabetes dan hipertensi. Hampir satu miliar orang di seluruh
dunia memiliki tekanan darah yang tinggi dan jumlah
tersebut diperkirakan akan meningkat menjadi 1,56 miliar
pada tahun 2025. Saat ini, terdapat lebih dari 240 juta orang
dengan diabetes di seluruh dunia dan angka ini diperkirakan
akan meningkat menjadi 380 juta pada tahun 2025. Dari
para pengidap diabetes tersebut, sekitar 40% akan
mengalami penyakit ginjal kronik (chronic kidney disease,
CKD), yang berarti risiko penyulit kardiovaskular pada orang-
orang ini juga meningkat. Jika digabungkan, biaya global
yang diperlukan untuk diálisis dan transplantasi pada
dekade berikutnya diperkirakan akan melebihi 1 triliun US$.
Halaman ini sengaja dikosongkan
 37
B A B

Fungsi Ginjal &

Berkemih

■ Menjelaskan morfologi nefron yang khas dan pasokan darahnya.

T U J U A N
Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
■ Mengetahui apa yang dimaksud dengan autoregulasi dan menyebutkan
teori-teori utama yang menjelaskan autoregulasi di ginjal.
■ Mengetahui apa yang dimaksud dengan laju filtrasi glomerulus,
menjelaskan cara pengukuran laju filtrasi tersebut, serta menyebutkan
faktor-faktor utama yang memengaruhinya.
■ Menjelaskan secara singkat penanganan Na+ dan air oleh tubulus ginjal.
■ Berdiskusi mengenai reabsorpsi tubulus dan sekresi glukosa dan K+.
■ Menjelaskan cara mekanisme countercurrent di ginjal bekerja untuk
menghasilkan urine hipertonikatau hipotonik.
■ Menyebutkan golongan-golongan utama obat diuretik; memahami cara kerja
masing-masing obat tersebut dalam meningkatkan aliran urine.
■ Menjelaskan refleks pengosongan kandung kemih dan menggambar suatu
sistometrogram.

ANATOMI FUNGSIONAL
NEFRON
Tubulus ginjal dan glomerulusnya adalah suatu kesatuan
(nefron). Ukuran ginjal pada setiap spesies berbeda-beda,
demikian pula jumlah nefron yang terkandung di dalamnya.
Satu ginjal manusia mengandung sekitar 1 juta nefron.
Struktur spesifik nefron diperlihatkan secara diagramatis
pada Gambar 37–1.
Glomerulus berdiameter sekitar 200 pm dan terbentuk
melalui invaginasi seberkas kapiler ke dalam ujung nefron
yang buntu dan melebar (kapsula Bowman). Kapiler-kapiler
ini mengalirkan darah dari arteriol aferen dan keluar
melalui arteriol eferen (Gambar 37-2). Dari glomerulus
inilah filtrat akan terbentuk. Diameter arteriol aferen lebih
besar daripada arteriol eferen. Di dalam kapsula Bowman,
darah akan dipisahkan dari filtrat glomerulus oleh dua
lapisan sel: endotel kapiler dan epitel khusus pada kapsul.
Endotel kapiler glomerulus memiliki pori-pori berdiameter
70-90 nm. Sel ini dibungkus oleh membran basal
glomerulus dan sel khusus yang disebut podosit. Podosit
memiliki banyak pseudopodia yang terjalin satu sama lain
(interdigitasi) (Gambar 37–2) untuk membentuk celah
filtrasi di sepanjang dinding kapiler. Lebar celah ini
sekitar 25 nm, dan masing-masing ditutupi oleh membran
tipis. Sampai di lamina basalis, yaitu membran dasar
glomerulus, tidak terlihat lagi adanya celah ataupun pori.
Di antara lamina basalis dan endotel terdapat sel berbentuk
seperti bintang yang disebut sel mesangial. Sel ini mirip dengan
perisit, yaitu sel yang terdapat di dinding kapiler tubuh lainnya.
Sel mesangial umumnya terdapat di antara dua kapiler yang
bersebelahan, dan di tempat inilah membran basalis membentuk
selubung yang akan membungkus kedua kapiler tersebut
(Gambar 37-2). Sel mesangial bersifat kontraktil dan berperan
dalam pengaturan filtrasi glomerulus. Sel-sel ini mengeluarkan
matriks ekstraseluler, menyerap kompleks imun, serta terlibat
dalam patogenesis penyakit glomerulus.
Secara fungsional, membran glomerulus dapat melewatkan
zat-zat bermuatan netral yang berdiameter sampai 4 nm secara
bebas dan hampir tidak dapat melewatkan zat yang berdiameter
lebih dari 8 nm. Meski demikian, jenis muatan molekul juga
memengaruhi kemudahannya untuk memasuki kapsula
Bowman. Luas seluruh endotel kapiler glomerulus tempat
berlangsungnya filtrasi pada manusia adalah sekitar 0,8 m2.
Gambaran umum sel yang membentuk dinding tubulus
dapat dilihat pada Gambar 37-1. Meski demikian, seluruh
segmen tubulus terbentuk dari subtipe-subtipe sel yang
berbeda, dan perbedaan anatomis tiap-tiap segmen ini
menyebabkan fungsinya juga berbeda.
Panjang tubulus kontortus proksimal manusia adalah
sekitar 15 mm dengan diameter 55 mm. Dinding tubulus
kontortus proksimal terbentuk dari selapis sel yang saling
berinterdigitasi, yang disatukan oleh taut kedap (tight junction)
di daerah apikal. Di antara dua sel yang bersebelahan terdapat
673
674 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal
Tubulus
kontortus distal
Tubulus Duktus koligentes
kontortus proksimal
Glomerulus
Korteks
Medula
bagian luar
Segmen tebal
ansa Henle
pars asendens
Medula
bagian dalam
Segmen tipis ansa
Henle pars desendens
GAMBAR 37-1 Diagram sebuah nefron. Juga diperlihatkan
gambaran utama histologis sel-sel yang membentuk setiap bagian
tubulus.
perluasan ruang ekstraseluler yang disebut ruang antarsel
lateral. Tepi sel yang menghadap ke lumen memiliki brush
border bergaris-garis karena mengandung banyak mikrovili.
Bagian tubulus proksimal yang bergelung (kontortus)
kemudian menjadi lurus dan membentuk bagian nefron yang
berikutnya, yaitu ansa Henle (lengkung Henle). Pars
desendens dan bagian proksimal pars asendens ansa Henle
tersusun dari sel-sel yang tipis dan permeabel. Sebaliknya,
segmen tebal pars asendens (Gambar 37-1) terbentuk dari sel-
sel tebal yang mengandung banyak mitokondria. Nefron yang
glomerulusnya berada di korteks bagian luar mempunyai ansa
Henle yang pendek (nefron kortikal), sedangkan nefron yang
glomerulusnya terletak di daerah jukstamedularis korteks
(nefron jukstamedularis) memiliki ansa Henle yang panjang
sampai mencapai piramis medula. Pada manusia, hanya 15%
nefron yang memiliki ansa Henle yang panjang.
Ujung segmen tebal pars asendens ansa Henle mencapai
glomerulus nefron tempat tubulus berasal dan berdiam di
antara arteriol aferen dan arteriol eferen. Sel-sel khusus di
ujung ansa Henle ini membentuk makula densa, yang
terletak dekat dengan arteriol eferen dan terutama arteriol
aferen (Gambar 37-2). Makula, sel lacis di sekitarnya, dan sel
granular penghasil renin di arteriol aferen membentuk
aparatus jukstaglomerulus (lihat Gambar 38-8).
Tubulus kontortus distal, yang berawal di makula densa,
memiliki panjang sekitar 5 mm. Epitelnya lebih pendek
daripada epitel tubulus proksimal, dan meskipun memiliki
sedikit mikrovili, tetapi tidak terlihat jelas adanya brush
border. Beberapa tubulus distal bersatu membentuk duktus
koligentes (duktus pengumpul) yang panjangnya sekitar 20 mm.
Duktus koligentes akan menembus korteks dan medula ginjal
serta mengalirkan cairan filtrat ke dalam pelvis renalis yang
berada di apeks piramis medula. Epitel dinding duktus koligentes
terdiri dari sel prinsipal (sel P) dan sel interkalasi (sel I). Sel P
merupakan jenis sel yang terbanyak, berukuran relatif lebih
tinggi dan mengandung sedikit organel. Sel ini berperan dalam
reabsorpsi Na+ dan reabsorpsi air yang dirangsang oleh hormon
vasopresin. Sel I, berjumlah lebih sedikit dan juga terdapat di
dinding tubulus distal. Sel ini memiliki lebih banyak mikrovili,
vesikel sitoplasma, dan mitokondria. Sel I berperan dalam sekresi
asam dan transpor HCO3−. Panjang seluruh nefron, termasuk
duktus koligentes, berkisar antara 45 sampai 65 mm.
Sel-sel ginjal yang terlihat memiliki fungsi sekretorik bukan
hanya sel granular di jukstaglomerulus, tetapi juga sel di jaringan
jaringan interstisial medula. Sel-sel ini disebut sel interstisial
medula tipe ginjal (renal medullary interstitial cell, RMIC) dan
merupakan sel khusus yang mirip fibroblas. Sel-sel ini
mengandung tetesan-tetesan lipid dan merupakan tempat utama
ekspresi siklooksigenase 2 (COX-2) dan prostaglandin sintase
(PGES). PGE2 merupakan prostanoid utama yang disintesis di
ginjal dan merupakan regulator parakrin penting dalam
homeostasis garam dan air. PGE2 disekresikan oleh RMIC,
makula densa, dan oleh sel-sel di duktus koligentes; sedangkan
prostasiklin (PGI2) dan prostaglandin lainnya disekresikan oleh
arteriol dan glomerulus.
PEMBULUH DARAH
Diagram sirkulasi ginjal dapat dilihat di Gambar 37–3. Arteriol
aferen merupakan cabang arteri interlobularis yang pendek
dan lurus. Setiap arteriol aferen akan bercabang menjadi
gelung-gelung kapiler glomerulus. Kapiler-kapiler ini
kemudian bersatu membentuk arteriol eferen, yang akhirnya
bercabang-cabang kembali membentuk kapiler yang memasok
darah ke tubulus (kapiler peritubulus) sebelum mengalirkan
darahnya ke dalam vena interlobularis. Dengan demikian,
secara teknis segmen-segmen arterial antara glomerulus dan
tubulus merupakan sistem portal, dan kapiler glomerulus
merupakan satu-satunya kapiler dalam tubuh yang mengalir-
kan darah ke arteriol. Meski demikian, arteriol eferen
mengandung otot polos yang relatif sedikit.
Kapiler yang mengalirkan darah ke tubulus nefron kortikal
membentuk jaringan kapiler peritubulus, sedangkan arteriol
eferen yang berasal dari glomerulus jukstamedularis tidak saja
mengalirkan darah ke jaringan kapiler peritubulus, melainkan
juga ke dalam pembuluh darah yang membentuk hairpin loop
(vasa rekta). Lekuk ini memanjang sampai mencapai piramid
medula mengikuti ansa Henle (Gambar 37-3). Vasa rekta
desendens memiliki endotel tidak berpori yang mengandung
transporter untuk urea, sedangkan vasa rekta asendens
memiliki endotel berpori, sesuai dengan fungsinya untuk
mempertahan-kan zat terlarut.
Arteriol eferen dari masing-masing glomerulus bercabang
membentuk kapiler-kapiler yang mendarahi sejumlah nefron.
Dengan demikian tubulus suatu nefron tidak selalu menerima
darah hanya dari arteriol eferen nefron yang sama. Luas
penampang total kapiler ginjal manusia hampir sama dengan
luas penampang total tubulus, yaitu sekitar 12 m2. Volume
 BAB 37 Fungsi Ginjal & Berkemih 675

A Tubulus proksimal B Podosit

Kapsula
Sel darah merah
Lamina basalis
glomerulus
Sel
mesangium Ruang Bowman Kapiler
Kapiler
Sel granular

Tonjolan Tonjolan
podosit Serat saraf podosit
Arteriol Lamina
Arteriol Kapiler Kapiler basalis
eferen
aferen

Tubulus distal Otot polos

Makula densa Sel mesangium Sitoplasma
sel endotel

C Lamina basalis Endotel D

Lamina basalis
Endotel Tonjolan kaki
podosit
Podosit Celah filtrasi

Ruang
Fenestrasi (pori)
Bowman

Lumen kapiler
Lamina basalis

GAMBAR 37-2 Rincian struktur glomerulus. A) Potongan melalui kutub pembuluh darah yang menunjukkan gelung kapiler. B) Hubungan
antara sel-sel mesangium dan podosit dengan kapiler glomerulus. C) Gambaran rinci pembentukan celah filtrasi oleh podosit di lamina basalis
serta hubungan antara lamina basalis dengan endotel kapiler. D) Pembesaran gambar segi empat di C yang memperlihatkan tonjolan podosit.
Bahan berbulu di permukaannya adalah pollanion glomerulus.

darah dalam kapiler ginjal setiap saat adalah sekitar 30—40

mL.
PEMBULUH LIMFE
Ginjal sangat kaya akan aliran getah bening, yang akan
mengalir ke ductus thoracicus dan memasuki peredaran
darah vena di toraks.
KAPSULA
Ginjal memiliki kapsul yang tipis tetapi kuat. Jika ginjal
mengalami edema, kapsul ini akan membatasi pembeng-
kakan, dan menyebabkan tekanan jaringan (tekanan
interstisial ginjal) meningkat. Hal ini akan menurunkan laju
filtrasi glomerulus (LFG) dan dianggap memperberat dan
memperpanjang keadaan anuria pada gagal ginjal akut.
PERSARAFAN
PEMBULUH GINJAL
Saraf-saraf ginjal berjalan bersama pembuluh darah ginjal
mulai dari saat memasuki ginjal. Saraf ini mengandung
beberapa serat aferen dan banyak serat eferen pascaganglion
simpatis. Tampaknya ada juga persarafan kolinergik melalui
nervus vagus, tetapi fungsinya belum jelas. Persarafan pra-
ganglion simpatis terutama berasal dari segmen torakal
bawah dan lumbal atas medula spinalis. Badan sel neuron
pascaganglionnya terdapat di rantai ganglion simpatis,
ganglion mesenterika superior, dan sepanjang arteri renalis.
Serat-serat simpatis terutama mempersarafi arteriol aferen
dan eferen, tubulus proksimal dan distal, serta aparatus
676 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal

Arteriol Korteks ginjal

eferen Glomerulus
superfisial
Arteriol
eferen Vena interlobularis
Jaringan kapiler
Arteri
peritubulus
interlobularis
Vena Arteri
Glomerulus arkuata arkuata
ukstamedularis

Ansa Henle

Vena rekta
asendens

Vena rekta
desendens

Vena
interlobaris

Arteri
interlobaris

Medula ginjal
(piramis)

GAMBAR 37-3 Sirkulasi ginjal. Arteri interlobaris bercabang glomerulus bercabang-cabang menjadi kapiler yang mendarahi
menjadi arteri-arteri arkuata, yang kemudian membentuk arteri tubulus ginjal. Darah vena masuk ke vena interlobularis, yang
interlobularis di korteks. Arteri interlobularis membentuk arteriol kemudian mengalir melalui vena arkuata ke vena interlobaris.
aferen ke masing-masing glomerulus. Arteriol eferen dari setiap (Dimodifikasi dari Boron WF, Boulpaep EL: Medical Physiology, Saunders, 2009.)

jukstaglomerulus (lihat Bab 38). Selain itu, segmen tebal ansa
Henle pars asendens mendapat banyak persarafan norad-
renergik.
Serat aferen nosiseptif yang memperantarai terjadinya nyeri
pada penyakit ginjal berjalan sejajar dengan serat eferen simpatis
dan memasuki medula spinalis melalui radiks dorsalis segmen
torakal dan lumbal bagian atas. Serat aferen ginjal lainnya
mungkin memperantarai refleks renorenal, yaitu penurunan
aktivitas saraf eferen ke ginjal kontralateral akibat peningkatan
tekanan ureter pada salah satu ginjal. Penurunan ini
menyebabkan ekskresi Na+ dan air oleh ginjal dapat meningkat.
PEREDARAN DARAH GINJAL
ALIRAN DARAH
Pada orang dewasa dalam keadaan istirahat, ginjal akan
menerima 1,2-1,3 L darah per menit, atau hampir mencapai
25% curah jantung. Arus darah ginjal dapat diukur dengan
flow meter elektromagnet dan alat pengukur aliran lainnya,
atau dengan menerapkan prinsip Fick pada ginjal (lihat Bab 30)
—yaitu dengan mengukur jumlah zat tertentu yang diserap oleh
ginjal per satuan waktu dan membaginya dengan selisih kadar
zat tersebut di dalam darah arteri dan vena ginjal. Karena yang
difiltrasi oleh ginjal adalah plasma, aliran plasma ginjal (renal
plasma flow, RPF) sama dengan jumlah zat yang diekskresi oleh
ginjal per satuan waktu dibagi oleh selisih kadar zat tersebut di
darah arteri dan vena ginjal, selama kadarnya dalam sel darah
merah tidak berubah sewaktu melewati ginjal. Pemeriksaan ini
dapat menggunakan zat apapun yang diekskresikan oleh ginjal
selama kadarnya dalam plasma arteri dan vena ginjal dapat
diukur, serta tidak dimetabolisme, disimpan, atau dibentuk oleh
ginjal, dan tidak memengaruhi aliran darah ginjal itu sendiri.
Arus plasma ginjal dapat diukur dengan menginfuskan
asam para-aminohipurat (PAH) dan mengukur kadarnya
dalam urine dan plasma. PAH difiltrasi oleh glomerulus dan
disekresi oleh sel tubulus sehingga rasio ekstraksinya
(kadarnya dalam arteri dikurangi kadarnya dalam vena ginjal
dibagi dengan kadarnya dalam arteri) tinggi. Contohnya, bila
 BAB 37 Fungsi Ginjal & Berkemih 677

PAH diinfuskan dengan dosis rendah, 90% PAH di darah
arteri akan diekskresikan dalam satu kali sirkulasi melalui
ginjal. Dengan demikian, “RPF “ dapat dihitung hanya dengan
membagi kadar PAH dalam urine dengan kadarnya dalam
plasma arteri, dan mengabaikan kadarnya dalam darah vena
ginjal. Pemeriksaan dapat dilakukan mengguna-kan plasma
vena perifer karena kadar PAHnya identik dengan yang
terkandung di dalam plasma arteri ginjal. Hasil pengukuran
ini perlu disebut dengan arus/aliran plasma ginjal efektif
(ERPF = ejfective renal plasma flow) untuk menunjukkan
bahwa kadar dalam plasma vena ginjal tidak diukur. Pada
manusia nilai ERPF adalah sekitar 625 mL/ menit.
Effevtive renal UPAH V̇
= = Bersihan PAH (CPAH)
plasma flow (ERPF) PPAH
Contoh:
Kadar PAH urine (UPAH): 14 mg/mL
Aliran urine (V): 0,9 mL/mnt
Kadar PAH plasma (PPAH); 0,02 mg/mL
14 ×0.9
ERPF = ------------------
0.02
= 630mL/min
Perlu diperhatikan bahwa ERPF yang dihitung dengan cara
ini merupakan nilai bersihan (clearance) PAH. Pengertian
mengenai bersihan akan dibahas secara rinci kemudian.
ERPF dapat diubah menjadi arus plasma ginjal (RPF)
sebenarnya
Rasio ekstraksi rerata PAH: 0,9
ERP 630
= = RPF sebenarnya = 700 mL/menit
Rasio ekstraksi 0,9
Dari aliran plasma ginjal, aliran darah ginjal dapat dihitung
dengan membagi RPF dengan 1 dikurangi nilai hematokrit:
Hematokrit (Ht): 45%
1 TABEL 37-1 Respons ginjal pada perangsangan
Aliran darah ginjal = RPF ×
1 – Ht
1 Frekuensi
= 700 ×
0.55
= 1273 mL/mnt
TEKANAN DI PEMBULUH
GINJAL
Pengukuran secara langsung tekanan di dalam kapiler
glomerulus tikus, menunjukkan nilai yang jauh lebih rendah
dari yang diperkirakan melalui pengukuran secara tidak
langsung. Bila tekanan arteri sistemik rata-rata 100 mm Hg,
maka tekanan di kapiler glomerulus adalah sekitar 45 mm
Hg. Penurunan tekanan darah di sepanjang kapiler
glomerulus hanya sebesar 1—3 mm Hg, tetapi terjadi
penurunan lebih lanjut di arteriol eferen sehingga tekanan
darah di kapiler peritubulus hanya sekitar 8 mm Hg.
Tekanan di vena renalis adalah sekitar 4 mm Hg. Perbedaan
tekanan ini juga dijumpai pada monyet dan mungkin pula
terdapat pada manusia, dengan tekanan di kapiler glomerulus
adalah sekitar 40% tekanan arteri sistemik.
PENGATURAN ALIRAN
DARAH GINJAL
Norepinefrin menyebabkan konstriksi pembuluh darah
ginjal, dan penyuntikan norepinefrin menimbulkan efek
terutama pada arteri interlobularis dan arteriol aferen.
Dopamin dibentuk oleh ginjal dan menyebabkan
vasodilatasi dan natriuresis. Angiotensin II menimbulkan
efek konstriksi yang lebih besar pada arteriol eferen
daripada pada arteriol aferen. Golongan prostaglandin
meningkatkan arus darah ke korteks ginjal dan menurunkan
arus darah ke medula ginjal. Asetilkolin juga menimbulkan
vasodilatasi pembuluh darah ginjal. Diet yang tinggi protein
akan meningkatkan tekanan darah di kapiler glomerulus
dan meningkatkan aliran darah ginjal.
FUNGSI PERSARAFAN GINJAL
Perangsangan saraf-saraf ginjal akan meningkatkan sekresi
renin melalui efek langsung pembebasan norepinefrin pada
reseptor adrenergik-β1 di sel-sel jukstaglomerulus (lihat Bab
38) dan hal ini akan meningkatkan reabsorpsi Na+, yang
mungkin akibat pengaruh langsung norepinefrin terhadap
sel tubulus ginjal. Tubulus proksimal dan distal, serta segmen
tebal ansa Henle pars asendens, kaya akan persarafan. Bila
saraf ginjal pada hewan percobaan dirangsang dengan
rangsang yang semakin besar hingga melebihi ambang,
respons awal yang didapat adalah peningkatan kepekaan
aparatus jukstaglomerulus (Tabel 37–1), diikuti oleh
peningkatan sekresi renin, kemudian peningkatan reabsorpsi
Na+, dan akhirnya, pada ambang tertinggi, terjadi
vasokonstriksi pembuluh darah ginjal dengan penurunan
berjenjang terhadap saraf ginjal.
perangsangan
saraf ginjal (Hz) RSR UNaV LFG RBF
0,25 Tidak ada perubahan nilai awal; 0 0 0
meningkatkan RSR yang diperantarai
oleh rangsang bukan saraf.
0,50 Peningkatan tanpa 0 0 0
perubahan UNaV, LFG,
atau RBF
1,0 Peningkatan dengan ↓ 0 0
penurunan UNaV tanpa
perubahan LFG atau RBF
2,50 Peningkatan dengan penurun- ↓ ↓ ↓
an UNaV, LFG, dan RBF
RSR, renin secretion rate (laju sekresi renin); UNaV, ekskresi natrium di urine; RBF,
renal blood flow.
Disalin dari DiBona GF: Neural control of renal function: Cardiovascular implications.
Hypertension 1989;13:539. Dengan izin dari American Heart Association.
678 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal
laju filtrasi glomerulus dan arus darah ginjal. Masih belum
dapat dipastikan apakah perubahan reabsorpsi Na+
diperantarai oleh reseptor adrenergik α atau β, atau keduanya.
Peran fisiologis saraf ginjal dalam hemeostasis Na+ juga belum
dapat dipastikan, di antaranya karena sebagian besar fungsi
ginjal tampak normal pada orang yang mendapat transplantasi
ginjal, padahal untuk memperoleh kembali fungsi persarafan
diperlukan beberapa waktu.
Rangsangan kuat pada saraf simpatis noradrenergik ke
ginjal akan menimbulkan penurunan drastis aliran darah
ginjal. Efek ini diperantarai oleh reseptor adrenergik-α1, dan
sebagian kecil oleh reseptor adrenergik-α2 pascasinaps. Pada
hewan dan manusia terdapat lepas muatan tonik saraf-saraf
ginjal dalam keadaan istirahat. Bila tekanan darah sistemik
turun, pelepasan impuls di saraf baroreseptor akan menurun
dan menyebabkan respons vasokonstriktor, termasuk di
pembuluh darah ginjal. Aliran darah ginjal juga berkurang
selama olahraga, dan perubahan posisi dari berbaring ke
berdiri juga sedikit menurunkan arus darah ginjal.
AUTOREGULASI ALIRAN
DARAH GINJAL
Saat ginjal diperfusi dengan tekanan sedang (90-220 mm Hg
pada anjing), tahanan pembuluh darah ginjal dapat berubah
mengikuti tekanan sehingga aliran darah ginjal relatif tetap
(Gambar 37–4). Autoregulasi seperti ini juga terjadi obat-
obatan yang melumpuhkan otot polos pembuluh darah.
Mekanisme ini mungkin timbul di antaranya melalui respons
kontraksi langsung terhadap peregangan otot polos arteriol
aferen. Hal ini juga mungkin melibatkan NO. Pada tekanan
perfusi rendah, angiotensin II tampaknya juga berperan
dengan menimbulkan konstriksi pada arteriol eferen, yang
akan mempertahankan laju filtrasi glomerulus. Keadaan ini
dipercaya merupakan penyebab timbulnya kegagalan ginjal
yang kadang-kadang terjadi pada pasien dengan perfusi
ginjal yang rendah, yang sedang diobati dengan obat-obatan
yang menghambat angiotensin-converting enzyme.
800
Aliran darah ginjal
600
mL/mnt
400
200
Filtrasi glomerulus
0 dengan kadar zat X dalam urine (UX) dikalikan aliran urine
70 140 210
Tekanan arteri (mm Hg)
GAMBAR 37-4 Autoregulasi di ginjal.
ALIRAN DARAH REGIONAL &
KONSUMSI OKSIGEN GINJAL
Fungsi utama korteks ginjal adalah menyaring sejumlah besar
darah melalui glomerulus sehingga tidaklah mengejutkan jika
aliran darah korteks ginjal relatif besar dan oksigen yang
diekstraksi dari darah hanya sedikit. Aliran darah korteks
ginjal adalah sekitar 5 mL/g jaringan ginjal/mnt (bandingkan
dengan 0,5 mL/g/mnt di otak), dan perbedaan oksigen arteri
dan vena keseluruhan ginjal hanyalah 14 mL/L darah,
bandingkan dengan 62 mL/L untuk otak dan 114 mL/L untuk
jantung (lihat Tabel 33-1). Po2 korteks ginjal adalah sekitar 50
mm Hg. Di pihak lain, untuk memelihara gradien osmotik di
medula (lihat bawah) diperlukan aliran darah yang relatif
rendah. Karena itu, tidak heran jika aliran darah di medula
bagian luar adalah sekitar 2,5 mL/g/mnt dan di medula bagian
dalam sekitar 0,6 mL/g/mnt. Meski demikian, pada pars
asendens lengkung Henle bagian tebal terjadi proses
metabolik, terutama untuk mereabsorpsi Na+, sehingga
jumlah O2 yang diekstraksi dari darah di medula relatif besar.
Po2 medula adalah sekitar 15 mm Hg. Hal ini menyebabkan
medula rentan terhadap hipoksia apabila aliran darah semakin
menurun. NO, prostaglandin, dan banyak peptida
kardiovaskular di regio ini berfungsi secara parakrin untuk
mempertahankan keseimbangan antara aliran darah yang
rendah dan kebutuhan metabolik.
FILTRASI GLOMERULUS
MENGUKUR LFG
Laju filtrasi glomerulus (LFG; atau glomerular filtration
rate, GFR) adalah jumlah ultrafiltrat plasma yang terbentuk
setiap menit dan dapat diukur pada manusia dan hewan
percobaan hidup dengan cara mengukur kadar plasma suatu
zat dan jumlah ekskresi zat tersebut. Bahan yang digunakan
untuk mengukur LFG harus difiltrasi secara bebas oleh
glomerulus serta tidak disekresi atau pun direabsorpsi oleh
tubulus.
Selain harus memenuhi syarat dapat difiltrasi secara
bebas dan tidak direabsorpsi maupun disekresi oleh tubulus,
zat yang dapat digunakan untuk mengukur LFG harus
bersifat non-toksik dan tidak dimetabolisme oleh tubuh.
Pada manusia dan sebagian besar hewan, syarat ini dipenuhi
oleh inulin, suatu polimer fruktosa dengan berat molekul
5200, dan dapat digunakan untuk mengukur LFG.
Bersihan/klirens plasma ginjal (renal plasma clearance)
adalah volume plasma yang disaring untuk mengeluarkan
suatu zat secara tuntas oleh ginjal dalam waktu tertentu
(biasanya menit). Jumlah zat yang muncul di urine per satuan
waktu tersebut adalah hasil dari penyaringan ginjal terhadap
sejumlah tertentu plasma (mililiter) yang mengandung jumlah
tersebut. LFG dan klirens diukur dalam mL/mnt.
Karena itu, jika zat tersebut disebut zat X, LFG sama
per satuan waktu (V) dibagi dengan kadar zat X dalam
plasma darah arteri (PX), atau UXV/PX. Nilai ini disebut
bersihan (clearance) zat X (CX).
 BAB 37 Fungsi Ginjal & Berkemih 679

Dalam praktik, mula-mula inulin diberikan dengan

dosis awal yang besar (loading dose) secara intravena, diikuti
oleh pemberian infus terus-menerus agar kadar plasma arteri
tetap konstan. Setelah inulin seimbang dengan cairan tubuh,
urine ditampung dalam waktu tertentu secara akurat dan di
tengah-tengah proses penampungan urine, diambil juga
sampel plasma. Kadar inulin dalam plasma dan urine
ditentukan dan nilai bersihan dapat dihitung.
UIN = 35 mg/mL
•
V = 0.9 mL/mnt
PIN = 0.25 mg/mL
•
U V 35 × 0.9
CIN = IN =
PIN 0.25
CIN = 126 mL/mnt
Bersihan kreatinin (CCr) juga dapat digunakan untuk
menentukan LFG, tetapi ada sejumlah kreatinin yang
disekresikan oleh tubulus sehingga klirens kreatinin akan
sedikit lebih tinggi daripada inulin. Meskipun demikian,
klirens kreatinin endogen dapat digunakan sebagai perkiraan
LFG karena nilainya hampir sama dengan nilai LFG yang
diukur menggunakan inulin (lihat Tabel 37–2). Namun,
yang lebih sering digunakan sebagai indeks fungsi ginjal
adalah nilai PCr (normal = 1 mg/dL).
LFG NORMAL
LFG pada manusia normal yang berukuran tubuh sedang
adalah sekitar 125 mL/menit. Besar LFG berhubungan erat
dengan luas permukaan tubuh, tetapi nilai LFG pada wanita
tetap 10% lebih rendah daripada laki-laki, meskipun telah
dikoreksi dengan besar luas permukaan tubuh. LFG sebesar
125 mL/menit ini sama dengan 7,5 L/jam atau 180 L/hari,
padahal volume urine normal hanya sekitar 1 L/hari. Ini
berarti bahwa lebih dari 99% filtrat glomerulus normalnya
akan diserap kembali. Pada laju 125 mL/menit, dalam satu
hari ginjal menyaring cairan sebanyak 4 kali jumlah total air
tubuh, atau 15 kali volume cairan ekstrasel (CES), atau 60
kali volume plasma.
TABLE 37–2 Nilai bersihan normal berbagai zat
terlarut.
Zat Bersihan (mL/mnt)
Glukosa 0 disebut albuminuria. Pada penyakit nefritis, muatan negatif
Natrium 0,9
Klorida 1,3
PENGATURAN LFG
Faktor-faktor yang mengatur proses filtrasi melalui kapiler
glomerulus sama dengan faktor-faktor yang mengatur proses
filtrasi di kapiler lain di seluruh tubuh (lihat Bab 31), yaitu
luas permukaan kapiler, permeabilitas kapiler, serta
perbedaan tekanan hidrostatik dan osmotik yang terdapat di
dinding kapiler. Untuk setiap nefron:
GFR = Kf [(PGC – PT) – (πGC – πT)]
dengan Kf, koefisien ultrafiltrasi glomerulus, yaitu hasil kali
konduktivitas hidrolik dinding kapiler glomerulus (yaitu
permeabilitasnya) dan luas permukaan filtrasi yang efektif.
PGC adalah tekanan hidrostatik rata-rata di kapiler
glomerulus, PT adalah tekanan hidrostatik rata-rata di dalam
tubulus (ruang Bowman), πGC adalah tekanan onkotik
plasma di kapiler glomerulus, dan πT j adalah tekanan
onkotik filtrat di dalam tubulus (ruang Bowman).
PERMEABILITAS
Permeabilitas kapiler glomerulus adalah sekitar 50 kali
permeabilitas kapiler otot rangka. Zat yang tidak bermuatan
(netral) dengan diameter molekul efektif yang kurang dari 4
nm akan difiltrasi secara bebas, sedangkan filtrasi zat netral
yang berdiameter lebih dari 8 nm adalah hampir nol. Untuk
molekul yang berukuran antara 4 dan 8 nm, proses filtrasinya
berbanding terbalik dengan diameter zat yang difiltrasi.
Namun, sialoprotein yang terdapat di dinding kapiler
glomerulus bermuatan negatif, dan penelitian menggunakan
dekstran bermuatan positif dan negatif menunjukkan bahwa
muatan negatif dinding kapiler akan menolak zat dalam
darah yang juga bermuatan negatif, sehingga filtrasi anion zat
yang berdiameter 4 nm menjadi kurang dari separuh filtrasi
zat netral berukuran sama. Hal ini mungkin dapat menjelas-
kan mengapa albumin yang memiliki diameter molekul
efektif sekitar 7 nm, kadarnya di glomerulus hanya sekitar
0,2% dari kadar di dalam plasma dan lebih rendah daripada
perkiraan berdasarkan diameternya; yaitu karena albumin
dalam sirkulasi bermuatan negatif. Sebaliknya, filtrasi kation
lebih besar daripada filtrasi zat bermuatan netral.
Jumlah protein dalam urine normalnya kurang dari 100
mg/hari, dan kebanyakan protein ini bukan hasil filtrasi
melainkan berasal dari sel-sel tubulus yang terlepas.
Ditemukannya albumin dalam jumlah banyak di dalam urine
dinding glomerulus menghilang, sehingga albuminuria dapat
terjadi meski “pori-pori” membran filtrasi tidak melebar.

Kalium 12 LUAS PERMUKAAN FILTRASI

Fosfat 25 Kf dapat diubah oleh sel mesangium. Kontraksi sel
mesangium akan menurunkan Kf karena berkurangnya
Urea 75
daerah yang tersedia untuk filtrasi. Kontraksi di titik-titik
Inulin 125 percabangan pembuluh kapiler mungkin mengalihkan darah
Kreatinin 140 menjauh dari beberapa kapiler, sedangkan di tempat lain
kontraksi sel mesangium akan mengubah dan mengganggu
PAH 560
besar lumen kapiler. Zat-zat yang memengaruhi sel
680 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal

TABEL 37-3 Zat yang mengakibatkan kontraksi atau (mm Hg)

relaksasi sel mesangium. Ujung aferen Ujung aferen
PGC 45 45
Kontraksi Relaksasi PT 10 10
πGC 20 35
Endotelin ANP PUF 15 0
Angiotensin II Dopamin
PUF = PGC − PT − πGC
Vasopresin PGE2

Norepinefrin cAMP

Tekanan (mm Hg)

60
Platelet-activating factor
40 ∆P
Platelet-derived growth factor
Tromboksan A2 20 ∆π

PGF2
0
Leukotrien C4 dan D4 0 1
Jarak tanpa-dimensi di sepanjang
Histamin kapiler glomerulus ideal

GAMBAR 37-5 Tekanan hidrostatik (PGC) dan tekanan

mesangium tercantum pada Tabel 37–3. Angiotensin II
merupakan pengatur kontraksi sel mesangium yang penting,
dan pada glomerulus terdapat reseptor angiotensin II ini.
Selain itu, terdapat bukti bahwa sel mesangium membentuk
renin.
TEKANAN HIDROSTATIK &
OSMOTIK
Tekanan di kapiler glomerulus lebih tinggi daripada tekanan
di kapiler lainnya karena arteriol aferen merupakan cabang
pendek dan lurus dari arteri interlobularis. Selain itu,
pembuluh darah setelah glomerulus, yaitu arteriol eferen,
memiliki tahanan yang relatif tinggi. Tekanan hidrostatik
kapiler dilawan oleh tekanan hidrostatik kapsula Bowman.
Tekanan hidrostatik ini juga dilawan oleh gradien tekanan
osmotik di dalam dan di luar kapiler glomerulus (πGC-πT)-
Normalnya, πT dapat diabaikan, sehingga gradien tekanan
osmotik ini pada dasarnya sama dengan tekanan onkotik
protein plasma.
Tekanan sebenarnya pada satu galur tikus diperlihat-
kan pada Gambar 37–5. Tekanan filtrasi total (Puf) di ujung
aferen kapiler glomerulus adalah 15 mm Hg, dan akan turun
sampai nol di bagian proksimal ujung eferen kapiler
glomerulus, yaitu pada saat tercapainya keseimbangan
filtrasi. Hal ini disebabkan karena cairan keluar dari plasma
dan tekanan onkotik meningkat begitu darah melewati
kapiler glomerulus. Perkiraan perubahan tekanan osmotik
∆π di kapiler glomerulus pada keadaan ideal juga dapat
dilihat pada Gambar 37-5. Terlihat bahwa bagian glomerulus
tersebut normalnya tidak ikut serta dalam proses
pembentukan ultrafiltrat glomerulus; yaitu pertukaran zat
melalui dinding kapiler dibatasi oleh aliran dan bukan
dibatasi oleh difusi. Selain itu juga tampak bahwa
melambatnya peningkatan kurva ∆π akibat peningkatan arus
plasma ginjal akan meningkatkan filtrasi karena hal ini
osmotik (πGC) di dalam kapiler glomerulus tikus. PT, tekanan
pada kapsula Bowman; PUF, tekanan filtrasi netto. Normalnya, πT
dapat diabaikan, sehingga ∆π = πGC. ∆P = PGC - PT. (Disalin, dengan
izin, dari Mercer PF, Maddox DA, Brenner BM: Current concepts of sodium
chloride and water transport by the mammalian nephron. West J Med
1974;120:33.)
akan memperpanjang jarak kapiler tempat terjadinya proses
filtrasi.
Ada variasi spesies yang cukup besar dalam hal dapat
dicapai atau tidaknya keseimbangan filtrasi, dan dalam
pengukuran Kf memang terdapat beberapa ketidakpastian.
Salah satunya masih belum dapat dipastikan apakah titik
keseimbangan filtrasi tercapai pada manusia.
PERUBAHAN PADA LFG
Variasi faktor-faktor yang telah diuraikan di atas dan
tercantum di Tabel 37–4 akan menimbulkan efek yang
dapat diduga terhadap LFG. Perubahan tahanan pembuluh
TABEL 37-4 Faktor-faktor yang memengaruhi LFG.
Perubahan aliran darah ginjal
Perubahan tekanan hidrostatik kapiler glomerulus
Perubahan tekanan darah sistemik
Konstriksi arteriol aferen atau eferen
Perubahan tekanan hidrostatik di kapsula Bowman
Obstruksi ureter
Edema ginjal di dalam kapsul ginjal yang ketat
Perubahan konsentrasi protein plasma: dehidrasi,
hipoproteinemia, dsb (faktor minor)
Perubahan Kf
Perubahan permeabilitas kapiler glomerulus
Perubahan luas permukaan filtrasi efektif

darah ginjal akibat autoregulasi cenderung menstabilkan
tekanan filtrasi, meskipun demikian LFG akan menurun
tajam jika tekanan arteri sistemik rata-rata turun di bawah
rentang autoregulasi (Gambar 37-4). LFG cenderung
menetap bila konstriksi arteriol eferen lebih hebat daripada
konstriksi arteriol aferen, meski konstriksi mana pun di
antara keduanya akan mengurangi aliran darah ke tubulus.
FRAKSI FILTRASI
Perbandingan LFG terhadap aliran plasma ginjal (RPF)
disebut fraksi filtrasi, yang dalam keadaan normal adalah
0,16—0,20. Variasi LFG tidak sebesar RPF. Bila tekanan
darah sistemik turun, penurunan LFG tidak sebesar RPF
karena terjadi vasokonstriksi arteriol eferen dan akibatnya
fraksi filtrasi akan meningkat.
FUNGSI TUBULUS
KETENTUAN UMUM
Jumlah suatu zat (X) yang difiltrasi dihasilkan dari LFG dan
kadar zat tersebut dalam plasma (CInPX). Oleh sel tubulus,
zat tersebut dalam filtrat kemudian dapat ditambahkan
(sekresi tubulus), diserap kembali sebagian atau keseluruhan
(reabsorpsi tubulus), atau bahkan keduanya. Banyaknya zat
yang diekskresikan per satuan waktu (UXV) sama dengan
jumlah yang difiltrasi ditambah jumlah netto yang
dipindahkan oleh tubulus. Jumlah yang dipindahkan di
tubulus ini disimbolkan dengan TX (Gambar 37–6).
Bersihan zat akan sama dengan LFG bila tidak terjadi sekresi
ataupun reabsorpsi di tubulus; lebih besar daripada LFG bila
terjadi proses sekresi, dan lebih kecil daripada LFG bila
terjadi proses reabsorpsi.
Pengetahuan mengenai proses filtrasi glomerulus dan
fungsi tubulus banyak diperoleh melalui teknik mikropungsi,
yaitu dengan menyisipkan mikropipet ke dalam tubulus ginjal
hidup. Kemudian komposisi cairan tubulus yang disedot
.
GFR x PX + TX = UXV
Difiltrasi
= GFR x PX
Disekresi
Di-
reabsorpsi
Diekskresi
= UXV
.
TX = 0 TX = Negatif TX = Positif
. .
GFR x PX = UXV GFR x PX > UXV GFR x PX < UXV
Contoh: Inulin Contoh: Glukosa Contoh: PAH
GAMBAR 37-6 Fungsi tubulus. Untuk keterangan simbol, lihat
teks.
BAB 37 Fungsi Ginjal & Berkemih 681
ditentukan dengan menggunakan teknik mikrokimiawi. Dapat
juga dua pipet dapat dimasukkan ke dalam tubulus dan
kemudian dilakukan perfusi tubulus secara in vivo. Cara lain
adalah dengan menggunakan segmen-segmen tubulus yang
diperfusi untuk dipelajari secara in vitro. Sel-sel tubulus juga
ditumbuhkan dan dipelajari dalam media kultur.
MEKANISME REABSORPSI &
SEKRESI TUBULUS
Protein-protein yang berukuran kecil dan sejumlah hormon
peptida akan direabsorpsi melalui proses endositosis di tubulus
proksimal. Zat-zat lainnya disekresi atau direabsorpsi di tubulus
melalui proses difusi pasif antarsel dan menembus dinding sel
melalui difusi terfasilitasi sesuai dengan gradien kimiawi atau
listrik, atau transport aktif jika melawan gradien tersebut.
Perpindahan ini berlangsung melalui kanal ion, exchangers
(penukar ion), kotransporter, dan pompa ion. Banyak di antara
struktur ini yang telah berhasil diklona, dan pengaturan struktur-
struktur tersebut kini tengah diteliti.
Perlu diperhatikan bahwa pompa dan sistem transportasi
lainnya di membran luminal berbeda dengan yang terdapat di
membran basolateral. Seperti telah dibahas pada epitel kanal
cerna, distribusi terpolarisasi inilah yang memungkinkan zat-
zat terlarut berpindah menembus epitel.
Seperti sistem transportasi di tempat lain, sistem
transportasi aktif di ginjal juga mempunyai batas maksimal
dalam memindahkan zat terlarut tertentu, atau maksimum
transport (Tm). Ini berarti, sampai batas tertentu, jumlah zat
terlarut yang ditranspor akan sebanding hingga mencapai kadar
Tm untuk zat terlarut tersebut. Namun, pada kadar yang lebih
tinggi, mekanisme transpor akan menjadi jenuh (tersaturasi)
sehingga jumlah zat yang ditranspor tidak banyak meningkat.
Namun demikian, beberapa sistem memiliki Tm yang sangat
tinggi sehingga sistem tersebut sulit menjadi jenuh.
Juga perlu dicatat bahwa, sama seperti usus halus dan
kandung empedu, epitel tubulus juga merupakan epitel yang
“bocor” (leaky epithelium) mengingat taut erat antarselnya
memungkinkan sebagian air dan elektrolit untuk lewat. Besarnya
peran kebocoran jalur paraseluler ini terhadap fluks netto keluar-
masuknya cairan dan zat terlarut dari dan ke tubulus masih
diperdebatkan karena sulit diukur, tetapi bukti-bukti yang ada
sekarang mengisyaratkan bahwa hal ini faktor yang signifikan di
tubulus proksimal. Salah satunya ditunjukkan oleh paraselin-1,
suatu protein yang terletak di taut erat yang berperan dalam
reabsorpsi Mg2+. Mutasi gen paraselin-1 yang menyebabkan
hilangnya fungsi protein ini akan menyebabkan keluarnya Mg2+
dan Ca2+ secara besar-besaran melalui urine.
REABSORPSI Na+
Reabsorpsi Na+ dan Cl− memegang peran utama dalam
homeostasis elektrolit dan cairan tubuh. Selain itu, transpor
Na+ berlangsung bersama (coupled) dengan transpor H+,
. glukosa, asam amino, asam organik, fosfat, serta elektrolit
dan zat lain yang melewati dinding tubulus. Kotransporter
dan exchanger utama di berbagai bagian nefron tercantum
dalam Tabel 37–5. Di tubulus proksimal, segmen tebal ansa
Henle pars asendens, tubulus distal, dan duktus koligentes,
682 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal

TABEL 37-5 Protein-protein pengangkut yang

berperan dalam perpindahan Na+ dan Cl− menembus Ruang
antarsel
membran apikal sel tubulus ginjal. a lateral
Taut
Tempat Transporter Apikal Fungsi kedap
K+
Tubulus KT Na/glukosa WĞŶLJĞƌĂƉĂŶEĂн͕ƉĞŶLJĞƌĂƉĂŶ Na+
proksimal ŐůƵŬŽƐĂ
KT Na+/Pi WĞŶLJĞƌĂƉĂŶEĂн͕ƉĞŶLJĞƌĂƉĂŶWŝ
KT Na+/asam amino Penyerapan Na+, penyerapan Lumen
asam amino tubulus
KT Na/laktat Penyerapan Na+, penyerapan Na+ Na+
laktat Na+
Exchanger Na+/H+ Penyerapan Na+, ekstrusi H+ K+
Exchanger Ch/basa Penyerapan Cl−
Na+
^ĞŐŵĞŶ KT Na-K-2CI Penyerapan Na+, penyerapan Cl−, Cairan
ƚĞďĂůƉĂƌƐ interstisial
penyerapan K+ K+
ĂƐĞŶĚĞŶƐ Exchanger Na/H Penyerapan Na+, ekstrusi H+
<ĂŶĂů<н Ekstrusi K+ (daur-ulang)
Na+, dll
dƵďƵůƵƐ <dEĂ/ Penyerapan Na+,
ŬŽŶƚŽƌƚƵƐ penyerapan Cl−
ĚŝƐƚĂů
GAMBAR 37-7 Mekanisme reabsorpsi Na+ di tubulus proksimal.
ƵŬƚƵƐ <ĂŶĂůEĂн;EĂͿ Penyerapan Na+ Na+ bergerak keluar lumen tubulus melalui mekanisme kotranspor dan
ŬŽůŝŐĞŶƚĞƐ pertukaran menembus membran apikal tubulus (garis terputus-putus).
Na+ kemudian dipindahkan secara aktif ke dalam cairan interstisial
aPenyerapan menunjukkan perpindahan dari lumen tubulus ke dalam interior
oleh Na, K ATPase di membran basolateral (garis tebal). K+ memasuki
sel, ekstrusi adalah pergerakan dari interior sel ke lumen tubulus. KT,
kotransporter; Pi, fosfat inorganik.
cairan interstisial melalui kanal K+. Sejumlah kecil Na+, zat terlarut lain,
Data dari Schnermann JB, Sayegh El: Kidney Physiology. Lippincott-Raven, 1998.
dan H2O masuk kembali ke dalam lumen tubulus melalui transpor pasif
menembus taut kedap (garis titik-titik).

proses perpindahan Na+ berlangsung melalui kotranspor REABSORPSI GLUKOSA

atau pertukaran ion dari lumen tubulus ke dalam sel epitel
tubulus mengikuti tingkat perbedaan konsentrasi dan
listriknya dan kemudian dipompa secara aktif dari sel
tubulus ke ruang intersitial. Na+ dipompa ke dalam ruang
interstisial oleh Na, K, ATPase di dalam membran
basolateral. Dengan demikian, Na+ akan diangkut secara
aktif keluar seluruh bagian tubulus ginjal kecuali dari segmen
tipis ansa Henle. Kerja pompa Na+ yang terdapat di hampir
semua sel tubuh telah diuraikan di Bab 2. Pompa ini akan
mengeluarkan tiga Na+ dan memasukkan dua K+ ke dalam
sel.
Di tepi lumen, sel-sel tubulus dihubungkan satu dengan
lainnya oleh taut-erat, tetapi di sepanjang tepi lateralnya
masih terdapat ruang antarsel. Banyak Na+ diangkut secara
aktif ke ruang antarsel lateral ini (Gambar 37–7).
Normalnya, sekitar 60% Na+ yang difiltrasi akan diserap
kembali di tubulus proksimal, terutama melalui pertukaran
Na-H. 30% lainnya diserap melalui kotransporter Na-2C1-K
di segmen tebal pars asendens ansa Henle, dan sekitar 7%
diserap oleh kotranspor Na-Cl di tubulus kontortus distal.
Sisa Na+ yang difiltrasi, sekitar 3%, diserap melalui kanal
EnaC di duktus koligentes, dan ini adalah bagian yang diatur
oleh aldosteron untuk melakukan penyesuaian homeostasis
guna mempertahankan keseimbangan Na+.
Glukosa, asam amino, dan bikarbonat direabsorpsi bersama-
sama dengan Na+ di bagian awal tubulus proksimal (Gambar
37–8). Glukosa merupakan contoh zat yang direabsorpsi
melalui transpor aktif sekunder. Laju filtrasi glukosa kira-kira
100 mg/menit (80 mg/dL plasma x 125 mL/menit). Hampir
semua glukosa direabsorpsi, dan hanya beberapa miligram saja
yang dapat dijumpai di urine 24 jam. Jumlah glukosa yang
direabsorpsi sebanding dengan jumlah yang difiltrasi, atau
sama dengan kadar glukosa plasma (PG) dikalikan LFG hingga
batas transpor maksimal (TmG). Apabila batas Tmc
terlampaui, maka jumlah glukosa yang terdapat di urine akan
meningkat (Gambar 37–9). Batas TmG adalah sekitar 375 mg/
menit pada laki-laki dan 300 mg/menit pada wanita.
Ambang ginjal terhadap glukosa ialah kadar glukosa di
plasma yang menyebabkan glukosa pertama kali ditemukan di
urine dalam jumlah melebihi sejumlah kecil yang biasanya
diekskresi. Bila dihitung, ambang ginjal untuk glukosa adalah
sekitar 300 mg/dL, yaitu 375 mg/menit (TmG) dibagi oleh 125
mL/menit (LFG). Namun, ambang ginjal yang sebenarnya
adalah sekitar 200 mg/dL di plasma arteri, yang setara dengan
kadar plasmanya di vena sebesar 180 mg/dL. Gambar 37-9
menunjukkan mengapa ambang ginjal yang sebenarnya lebih
rendah daripada yang diperkirakan. Kurva “ideal” yang
diperlihatkan pada gambar ini akan diperoleh bila nilai TmG
 BAB 37 Fungsi Ginjal & Berkemih 683

2,6 Inulin

2,4

2,2 Glukosa
Inulin .

UV
2,0
1,8

1,6
− P

Glukosa yang direabsorpsi (TG)

1,4 Cl
TmG
1,2 K+ Na+

1,0 Splay
TF
P

osm
0,8
"Ideal"
Sebenarnya
0,6 −
HCO3
0,4 Asam Kadar Glukosa Plasma (PG)
amino
0,2 GAMBAR 37-9 Tranpor glukosa di ginjal. Atas: Hubungan antara
Glukosa kadar plasma (P) dan ekskresi (UV) glukosa maupun inulin. Bawah:
0 25 30 75 100
Hubungan antara kadar glukosa plasma (PG) dan jumlah glukosa yang
direabsorpsi(TG).
% panjang tubulus proksimal

GAMBAR 37-8 Reabsorpsi berbagai zat terlarut di tubulus

proksimal. TF/P, rasio antara kadar zat di cairan tubulus dan di
plasma. (Sumbangan FC Rector Jr.)
di semua tubulus ginjal sama besar dan glukosa direabsorpsi
sempurna oleh tubulus, yaitu bila jumlah yang difiltrasi
masih lebih rendah daripada TmG. Hal ini tidak dijumpai
pada keadaan sebenarnya, dan pada manusia misalnya, kurva
sebenarnya berbentuk bulat dan berdeviasi sehingga sudut
yang dibentuk lebih tumpul dibandingkan kurva “ideal”.
Penyimpangan ini disebut splay. Besarnya splay berbanding
terbalik dengan daya ikat (avidity) mekanisme transportasi
dengan zat yang akan dipindahkannya.
MEKANISME PENGANGKUTAN
GLUKOSA
Proses reabsorpsi glukosa di ginjal mirip dengan proses
reabsorpsi glukosa di usus halus (lihat Bab 26). Glukosa dan
Na+ berikatan dengan sodium-dependent glucose transporter
(SGLT) 2 di membran apikal, dan glukosa diangkut ke dalam
sel bersamaan dengan pergerakan Na+ mengikuti gradien
listrik dan kimianya. Na+ kemudian akan dipompa keluar dari
sel ke interstisial, sedangkan glukosa keluar sel melalui difusi
terfasilitasi oleh glucose transporter (GLUT) 2 ke dalam cairan
interstisial. Pengangkutan oleh SGLT 1 dan GLUT 1 ini juga
terjadi pada tikus.
SGLT 2 berikatan secara spesifik dengan isomer D
glukosa, sehingga kecepatan transpor D-glukosa ini jauh
lebih tinggi dibandingkan dengan L-glukosa. Seperti di usus
halus, transpor glukosa di ginjal juga dapat dihambat oleh
florhizin, suatu glukosida yang berasal dari tanaman.
Florhizin akan bersaing dengan D-glukosa untuk berikatan
dengan pengangkut ini.
CONTOH LAIN TRANSPOR
AKTIF SEKUNDER
Sama seperti reabsorpsi glukosa, reabsorpsi asam amino juga
terutama terjadi di bagian awal tubulus kontortus proksimal.
Proses absorpsi di tempat ini mirip dengan proses absorpsi di
usus halus (lihat Bab 26). Pembawa utama di membran
luminal merupakan kotranspor Na+, sedangkan pembawa di
membran basolateral tidak bergantung pada Na+. Na+
dipompa keluar sel oleh Na-K ATPase dan kemudian asam
amino keluar sel melalui proses difusi pasif atau melalui proses
difusi terfasilitasi menuju cairan interstisial.
Sebagian Cl− direabsorpsi bersama Na+ dan K+ di segmen
tebal pars asendens lengkung Henle (lihat bawah). Selain itu,
ada dua anggota famili kanal Cl− yang telah diidentifikasi di
ginjal. Mutasi pada gen yang menyandikan salah satu kanal
ginjal ini akan menimbulkan batu ginjal yang mengandung
Ca2+ dan hiperkalsiuria (penyakit Dent), tetapi kaitan antara
transpor Ca2+ dan Cl− masih belum diketahui.
TRANSPOR PAH
Dinamika transpor PAH menggambarkan mekanisme
transportasi aktif yang menyekresi zat ke dalam cairan
tubulus (lihat Boks Klinis 37–1). Jumlah PAH yang
difiltrasi berbanding lurus dengan kadarnya di plasma,
tetapi sekresi PAH akan meningkat bila PPAH meningkat
hanya sampai kecepatan sekresi maksimal (TmPAH) ter-capai
(Gambar 37–10). Bila PPAH rendah, CPAH akan tinggi; tetapi
bila Ppah melampaui TmPAH, maka Cpah akan turun secara
progresif. Akhirnya nilai bersihan PAH (Cpah) akan
mendekati nilai bersihan inulin (CIn) (Gambar 37–11), sebab
jumlah PAH yang disekresi semakin berkurang dari jumlah
seluruh PAH yang diekskresi. Sebaliknya, nilai bersihan
684 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal

Glukosa, mg/dL
BOKS KLINIS 37-1 200 400 600

ZatyangDisekresikanolehTubulus 600 20 40 60 80
PAH, mg/dL
Selain PAH, turunan asam hipurat lainnya seperti merah
500
fenol, dan zat warna sulfonftalein lain, penisilin, dan

Bersihan (mL/mnt)
beberapa zat warna beriodium juga disekresikan secara aktif 400
ke dalam cairan tubulus. Zat-zat yang dibentuk oleh tubuh
300
dan juga disekresi oleh tubulus di antaranya berbagai sulfat
PAH
etereal, steroid dan glukuronida lainnya, serta asam 5- 200
hidroksiindolasetat, metabolit utama serotonin. Inulin
100
Glukosa
KIAT TERAPETIK 0
Kadar di plasma (P)
Lengkung diuretik, furosemid, dan diuretik tiazid
adalah anion organik yang mencapai tempat kerja GAMBAR 37-11 Nilai bersihan inulin, glukosa, dan PAH
mereka di tubulus (masing-masing di segmen tebal pada berbagai kadarnya dalam plasma manusia.
pars asendens dan tubulus kontortus distal) saat
disekresikan ke dalam urine oleh tubulus proksimal.
asendens ansa Henle bergantung pada jumlah Na+ dan Cl− di
dalamnya. Na+ dan Cl− masuk ke sel makula densa melalui
kotransporter Na-K-2Cl di membran apikal. Peningkatan Na+
glukosa dapat dianggap nol bila PG di bawah ambang ginjal; akan meningkatkan aktivitas Na-K ATPase dan peningkatan
tetapi bila lebih besar daripada ambang ginjal, akan hidrolisis ATP yang terjadi menyebabkan adenosin yang
meningkat mendekati CIn dengan meningkatnya PG. dibentuk semakin banyak. Adenosin diduga disekresikan dari
Penggunaan CPAH untuk mengukur arus plasma ginjal efektif membran basal sel dan bekerja melalui reseptor adenosin Al di
(effective renal plasma flow; ERPF) telah dibahas sebelumnya. sel makula densa untuk meningkatkan pelepasan Ca2+ ke otot
UMPAN-BALIK TUBULO polos vaskular di arteriol aferen. Hal ini menyebabkan
vasokonstriksi pembuluh aferen dan penurunan LGF.
GLOMERULUS & KESEIMBANGAN Mekanisme serupa diperkirakan menghasilkan sinyal yang
GLOMERULOTUBULUS mengurangi sekresi renin oleh sel jukstaglomerulus di arteriol
Sinyal umpan-balik dari tubulus ginjal di tiap-tiap nefron akan aferen (lihat Bab 38), tetapi hal ini masih belum dipastikan.
memengaruhi filtrasi di dalam glomerulusnya. Meningkatnya
Tekanan
kecepatan aliran di ansa Henle pars asendens dan bagian awal
arteriol ginjal
tubulus distal akan diikuti dengan penurunan laju filtrasi
glomerulus di nefron tersebut, dan sebaliknya, penurunan
aliran akan meningkatkan LFG (Gambar 37–12). Proses ini, Tekanan kapiler
yang disebut umpan-balik tubuloglomerulus, cenderung glomerulus
mempertahankan jumlah cairan yang sampai di tubulus distal.
Sensor respons ini adalah makula densa. Jumlah cairan GFR
yang masuk ke dalam tubulus distal di ujung segmen tebal pars
Keseimbangan
glomerulo- Reabsorpsi zat terlarut Umpan-
tubular di tubulus proksimal balik tubulo-
PAH glomerular

Reabsorpsi zat
terlarut di segmen
. Splay Inulin tebal ansa Henle pars
UV

asendens

Penyaluran garam
dan cairan ke tubulus
distal
P

GAMBAR 37-10 Hubungan antara kadar plasma (P) GAMBAR 37-12 Mekanisme keseimbangan glomerulotubulus
dengan ekskresi (UV) PAH dan inulin. dan umpan-balik tubuloglomerulus.

TABEL 37-6 Perubahan dalam metabolisme air pada manusia oleh pengaruh vasopresin. Jumlah beban osmotik yang
diekskresi pada tiap-tiap keadaan ialah 700 mOsm/hari.
Persentase Volume
LFG (mL/mnt) Filtrat yang Direabsorpsi
Urine isotonik dibanding plasma 125 98,7
Vasopresin (antidiuresis 125 99,7
maksimal)
Tanpa vasopresin (diabetes 125 87,1
insipidus sempurna)
Sebaliknya, peningkatan LFG akan menyebabkan
peningkatan reabsorpsi zat-zat terlarut, dan akibatnya
reabsorpsi air terutama di tubulus proksimal juga meningkat,
sehingga secara umum persentase zat terlarut yang
direabsorpsi dalam keadaan tetap. Proses ini disebut
keseimbangan glomeru-lotubulus, yang menonjol khususnya
pada Na+. Perubahan reabsorpsi Na+ terjadi dalam hitungan
detik setelah perubahan filtrasi, sehingga sangat kecil
kemungkinan adanya peran faktor humoral di luar ginjal. Bisa
juga, faktor yang memperantarai ialah tekanan onkotik di
kapiler peritubulus. Jika LFG tinggi, terjadi peningkatan yang
relatif besar pada tekanan onkotik plasma yang meninggalkan
glomerulus melalui arteriol eferen dan di cabang-cabang
kapilernya. Hal ini akan meningkatkan reabsorpsi Na+ dari
tubulus. Meski demikian, ada mekanisme intrarenal lain yang
turut berperan dan belum diketahui.
TRANSPOR AIR
Normalnya, sebanyak 180 L cairan difiltrasi oleh glomerulus
setiap hari, sedangkan volume urine harian rata-rata adalah
sekitar 1 L. Selama 24 jam, tubuh dapat mengekskresikan zat
terlarut dalam jumlah yang sama melalui urine 500 mL
dengan kepekatan 1400 mOsm/kg, atau dalam urine
sebanyak 23,3 L dan kepekatan yang sangat rendah, yaitu 30
mOsm/kg (Tabel 37–6). Hal ini menunjukkan dua fakta
penting: pertama, sedikitnya 87% air yang difiltrasi akan
direabsorpsi, meskipun volume urine 23 L; kedua, reabsorpsi
sisa air yang difiltrasi dapat bervariasi tanpa memengaruhi
jumlah total ekskresi zat terlarut. Dengan demikian, pada
urine yang pekat, retensi air yang terjadi lebih banyak
dibandingkan zat terlarut; dan pada urine yang encer, air yang
diekskresikan lebih banyak dibandingkan zat terlarut. Kedua
hal ini memiliki arti penting dalam konservasi dan pengaturan
osmolalitas cairan tubuh. Regulator kunci pengeluaran air
adalah vasopresin yang bekerja pada duktus koligentes.
AKUAPORIN
Difusi cepat air menembus membran sel bergantung pada
kanal-kanal air, yaitu protein membran integral yang
disebut akuaporin. Sampai saat ini, ada 13 akuaporin
yang telah berhasil diklona; namun, hanya empat
akuaporin (akuaporin-1, -2, -3, dan -4) yang berperan
BAB 37 Fungsi Ginjal & Berkemih 685
Volume Konsentrasi Urine Penambahan atau
Urine (L/hari) (mOsm/kg H2O) Kehilangan Air pada
Kelebihan Zat Terlarut (L/
hari)
2.4 290 …
0.5 1400 1.9 gain
23.3 30 20.9 loss
penting di ginjal. Peran akuaporin-1 dan akuaporin-2 dalam
ekskresi air dibahas di bawah.
TUBULUS PROKSIMAL
Di tubulus proksimal terjadi transpor aktif berbagai zat dari
cairan, tetapi pengamatan melalui mikropungsi menunjuk-
kan bahwa pada dasarnya cairan tersebut tetap isoosmotik
sampai ke ujung tubulus proksimal (Gambar 37-8).
Akuaporin-1 terletak di membran basolateral dan apikal
tubulus proksimal. Keberadaan akuaporin-1 memungkinkan
air berpindah cepat keluar tubulus mengikuti gradien
osmotik yang terbentuk oleh transpor aktif zat-zat terlarut,
sehingga keadaan tetap isotonik. Karena rasio konsentrasi
inulin (zat yang tidak direabsorpsi) dalam cairan tubulus
terhadap konsentrasi dalam plasma (TF/P) adalah 2,5-3,3 di
ujung tubulus proksimal, 60-70% dari zat terlarut dan
60-70% dari air yang difiltrasi dikeluarkan saat filtrat
mencapai titik ini (Gambar 37–13).
Jika gen akuaporin-1 pada mencit diknockout, maka
permeabilitas tubulus proksimal berkurang 80%. Jika mencit
dibuat dehidrasi, osmolalitas urinenya tidak meningkat
(<700 mOsm/kg), meskipun akuaporin lainnya utuh. Pada
manusia dengan mutasi yang menghilangkan aktivitas
akuaporin-1, gangguan homeostasis air tidak terlalu berat,
meskipun respons terhadap dehidrasi berkurang.
ANSA HENLE
Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, ansa Henle nefron
jukstamedularis terbenam jauh di dalam piramid medula
ginjal sebelum akhirnya bermuara di tubulus kontortus distal
di korteks. Semua duktus koligentes akan kembali turun
melewati piramis medula dan bermuara di ujung piramis ke
dalam pelvis renalis. Pada manusia, peningkatan osmolalitas
interstisial di piramid terjadi secara bertahap: osmolalitas di
ujung papila dapat mencapai 1200 mOsm/kg H2O, atau
sekitar empat kali osmolalitas plasma. Ansa Henle pars
desendens bersifat permeabel terhadap air, karena keberada-
an akuaporin-1 di membran apikal dan basolateral, tetapi
pars asendensnya tidak permeabel terhadap air. Na+, K+, dan
Cl− mengalami kotranspor keluar dari segmen tebal ansa
Henle pars asendens. Dengan demikian, cairan di ansa Henle
pars desendens menjadi hipertonik karena air dari
686 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal
120
100
80
Fraksi yang tertinggal
di cairan tubulus
60
Osmol
40
Glukosa Air
20
Na+
0
Tubulus Ansa Tubulus
proksimal Henle distal
GAMBAR 37-13 Perubahan persentase jumlah zat yang telah
difiltrasi yang masih tertinggal di cairan tubulus sepanjang nefron
pada saat terdapat vasopresin. (Disalin, dengan izin, dari Sullivan LP, Grantham
JJ: Physiology of the Kidney, ed ke-2. Lea & Febiger, 1982.)
tubulus akan berpindah ke interstisial yang hipertonik. Di
pars asendens, cairan tubulus menjadi lebih encer berkat
perpindahan keluar Na+ dan Cl− dari lumen tubulus,
sehingga saat cairan ini mencapai puncak pars asendens
(disebut segmen pengencer), ia menjadi hipotonik terhadap
plasma. Saat melalui ansa Henle pars desendens, sekitar 15%
dari air yang difiltrasi direabsorpsi lagi, sehingga sekitar 20%
air yang difiltrasi mencapai tubulus distal dan nilai TF/P
inulin pada titik ini adalah sekitar 5.
Di segmen tebal pars asendens, satu carrier akan
melakukan kotranspor satu Na+, satu K+, dan 2Cl− dari
lumen tubulus ke dalam sel tubulus. Ini adalah contoh lain
transpor aktif sekunder; Na+ diangkut secara aktif keluar dari
sel menuju ke interstisial oleh pompa Na-K ATPase di
membran basolateral sel sehingga konsentrasi Na+ intrasel
tetap rendah. Kotransporter Na-K-2Cl memiliki 12 ranah
transmembran yang memiliki ujung-ujung amino dan
karboksil intraseluler. Pengangkut ini adalah anggota
keluarga transporter yang ditemukan di banyak lokasi lain,
termasuk kelenjar liur, kanal cerna, dan kanal napas.
K+ berdifusi balik ke dalam lumen tubulus dan
kembali ke interstisial melalui ROMK dan kanal K+
lainnya. Cl− berpindah ke dalam interstisial melalui
kanal ClC-Kb (Gambar 37–14 ).
TUBULUS DISTAL
Tubulus distal, terutama bagian awal, pada hakikatnya
merupakan lanjutan segmen tebal ansa Henle pars asendens.
Bagian ini relatif tidak permeabel terhadap air, dan
berlanjutnya pengeluaran zat-zat terlarut yang melebihi
pelarut (air) akan semakin mengencerkan cairan tubulus.
Cairan Sel tubulus ginjal Lumen
interstisial tubulus
Keratin
Inulin +
Na
+
K Na+
Urea − −
Cl 2Cl
+
Barttin K
+ +
K K
ROMK ROMK
+
K+ K
Duktus
koligentes
GAMBAR 37-14 Transpor NaCI di segmen tebal ansa Henle.
Kotransporter Na-K-2CI memindahkan ion-ion ini ke dalam sel tubulus
melalui transpor aktif sekunder. Na+ diangkut keluar sel dan masuk ke
dalam interstisium oleh Na, K ATPase di membran basolateral sel. Cl−
keluar di kanal Cl− CIC-Kb basolateral. Barttin, protein di membran sel,
penting bagi fungsi normal CIC-Kb. K+ berpindah dari sel ke
interstisium dan lumen tubulus melalui ROMK dan kanal K+ lainnya
(lihat Boks Klinis 37–2 ).
DUKTUS KOLIGENTES
Duktus koligentes (duktus pengumpul) terdiri dari dua
bagian: bagian korteks dan bagian medula. Perubahan-
perubahan osmolalitas dan volume di duktus koligentes
bergantung pada banyaknya vasopresin yang bekerja pada
duktus. Hormon antidiuretik yang berasal dari kelenjar
hipofisis ini akan meningkatkan permeabilitas duktus
koligentes terhadap air. Kunci bagi kerja vasopresin pada
duktus koligentes adalah akuaporin-2. Tidak seperti
akuaporin lainnya, akuaporin ini tersimpan dalam vesikel di
sitoplasma sel-sel utama. Vasopresin menyebabkan vesikel
ini berinsersi cepat ke dalam membran apikal sel. Efek ini
diperantarai oleh reseptor V1 vasopresin, adenosin 5-
monofosfat siklik (cAMP), dan protein kinase A. Elemen-
elemen sitoskeleton ikut berperan, termasuk protein-protein
motorik berbasis mikrotublus (dinein dan dinaktin) serta
protein pengikatan filamen aktin seperti miosin-1.
Apabila jumlah vasopresin cukup untuk menghasilkan
antidiuresis maksimal, air akan pindah dari cairan
hipotonik yang memasuki duktus koligentes bagian korteks
ke interstisial korteks, sehingga cairan tubulus menjadi
isotonik. Melalui proses ini, 10% air yang difiltrasi akan
direabsorpsi. Cairan isotonik ini kemudian dialirkan ke
duktus koligentes bagian medula dengan rasio TF/P inulin
sekitar 20. Filtrat kemudian direabsorpsi lagi sebanyak
4,7% atau lebih ke interstisial medula yang hipertonik,
sehingga dapat terbentuk urine pekat dengan rasio TF/P
inulin lebih dari 300. Pada manusia, osmolalitas urine
dapat mencapai 1400 mOsm/kg H20, hampir lima kali
osmolalitas plasma, dengan 99,7% air yang difiltrasi

BOKS KLINIS 37-2
MutasiGenetikpadaTransporterGinjal
Mutasi tiap-tiap gen yang menyandi berbagai kanal dan
transporter natrium ginjal akan menimbulkan terjadinya
sindrom tertentu seperti sindrom Bartter, sindrom Liddle,
dan penyakit Dent. Ada banyak mutasi yang pernah
dilaporkan.
Sindrom Bartter adalah penyakit langka dan menarik
yang disebabkan oleh gangguan transpor di segmen tebal
pars asendens. Penyakit ini ditandai oleh pengeluaran kronis
Na+ di urine, yang menyebabkan hipovolemia dan kemudian
merangsang sekresi renin dan aldosteron tanpa menyebab-
kan hipertensi, plus hiperkalemia dan alkalosis. Penyakit ini
dapat disebabkan oleh mutasi yang menyebabkan hilangnya
fungsi gen penyandi salah satu dari empat protein kunci:
kotransporter Na-K-2CI, kanal ROMK K+, kanal CIC-Kb Cl−, atau
barttin, suatu protein membran integral yang baru ditemukan
dan penting untuk fungsi normal kanal CIC-Kb Cl−.
Stria vaskularis di telinga bagian dalam berperan untuk
mempertahankan konsentrasi K+ yang tinggi di skala media,
yang esensial untuk pendengaran normal. Stria vaskularis
mengandung kanal CIC-Kb maupun CIC-Ka Cl−. Sindrom
Bartter yang disebabkan oleh mutasi di kanal CIC-Kb tidak
menyebabkan ketulian karena tugasnya dapat diambil alih
oleh kanal CIC-Ka. Namun, kedua kanal Cl− ini bergantung
pada barttin, sehingga pasien sindrom Bartter yang
disebabkan mutasi barttin akan mengalami ketulian.
Contoh menarik lain melibatkan protein-protein po-
likistin-1 (PKD-1) dan polikistin-2 (PKD-2). PKD-1 tampaknya
merupakan sebuah reseptor Ca2+ yang mengaktifkan kanal ion
non-spesifik yang berkaitan dengan PKD-2. Fungsi normal
kanal ion ini belum diketahui, tetapi kedua protein ini
abnormal pada penyakit ginjal polikistik dominan autosom,
yang parenkim ginjalnya secara progresif digantikan oleh
kista-kista berisi cairan sampai terjadi gagal ginjal total.
terserap kembali (Tabel 37-6). Pada spesies lainnya,
kemampuan memekatkan urine bahkan lebih besar lagi.
Osmolalitas urine maksimal adalah sekitar 2500 mOsm/ kg
pada anjing, 3200 mOsm/kg pada tikus percobaan, dan
5000 mOsm/kg pada beberapa binatang pengerat yang
hidup di gurun.
Bila vasopresin tidak ada, epitel duktus koligentes relatif
tidak permeabel terhadap air. Akibatnya, cairan tubulus akan
tetap hipotonik, dan banyak cairan yang akan dialirkan ke
pelvis ginjal. Pada manusia, osmolalitas urine dapat hanya
serendah 30 mOsm/kg H2O. Impermeabilitas bagian distal
nefron ini tidak absolut; bersama dengan garam yang dipompa
keluar dari cairan duktus koligentes, ada sekitar 2% air yang
difitrasi yang akan ikut direabsorpsi tanpa adanya vasopresin.
Namun, 13% air yang difiltrasi akan diekskresi, dan kecepatan
pembentukan urine dapat mencapai 15 mL/ menit atau lebih.
BAB 37 Fungsi Ginjal & Berkemih 687
MEKANISME COUNTERCURRENT
Mekanisme pemekatan urine bergantung pada pemeliharaan
gradien osmolalitas yang meningkat di sepanjang piramid
medula. Gradien ini terbentuk berkat aktivitas ansa Henle
sebagai countercurrent multiplier dan dipertahankan oleh
vasa rekta yang bekerja sebagai countercurrent exchanger.
Sistem countercurrent adalah sistem yang memiliki aliran
masuk yang berjalan sejajar, berlawanan arah, dan
berdekatan dengan aliran keluarnya pada jarak tertentu.
Sistem ini terdapat baik pada ansa Henle maupun pada vasa
rekta di medula ginjal (Gambar 37-3).
Berlangsungnya aktivitas setiap ansa Henle sebagai
countercurrent multiplier bergantung pada permeabilitas
segmen tipis pars desendens yang tinggi terhadap air (melalui
akuaporin-1), transpor aktif yang mengeluarkan Na+ dan Cl−
dari segmen tebal pars asendens, dan aliran cairan yang masuk
dari tubulus proksimal serta aliran cairan yang keluar ke
tubulus distal. Proses ini dapat dijelaskan melalui tahap-tahap
hipotetis yang menyebabkan keseimbangan, meskipun tahap-
tahap hipotetis ini tidak terjadi in vivo. Perlu diingat bahwa
keseimbangan akan dipertahankan kecuali bila perbedaan
osmotik hilang. Tahap-tahap ini pada nefron korteks yang
tidak memiliki segmen tipis pars asendens, dapat dilihat pada
Gambar 37–15 Anggaplah mula-mula osmolalitas di
sepanjang pars desendens dan asendens serta interstisial
medula adalah 300 mOsm/kg H2O (Gambar 37-15A). Anggap
juga bahwa pompa di segmen tebal pars asendens dapat
memompa 100 mOsm/kg Na+ dan Cl− dari cairan tubulus ke
interstisial, sehingga osmolalitas interstisial meningkat
menjadi 400 mOsm/kg H2O. Air akan tertarik keluar dari
segmen tipis pars desendens, dan cairan ini akan mencapai
keseimbangan dengan interstisial (Gambar 37-15B). Namun,
cairan yang mengandung 300 mOsm/kg H2O terus masuk ke
bagian ini dari tubulus proksimal (Gambar 37-15C), sehingga
gradien yang menyebabkan dipompanya Na+ dan Cl−
berkurang dan lebih banyak yang masuk ke dalam interstisial
(Gambar 37-15D). Sementara itu, cairan hipotonik tadi akan
mengalir ke dalam tubulus distal, dan cairan tubulus yang
isotonik (selanjutnya juga yang hipertonik) akan mengalir
masuk ke dalam segmen tebal pars asendens. Proses ini terjadi
berulang-ulang, dan pada akhirnya timbul perbedaan
osmolalitas dari atas sampai ke bawah ansa Henle.
Di nefron jukstamedularis yang memiliki segmen tipis
pars asendens dan ansa Henle yang lebih panjang, perbedaan
osmotik akan tersebar pada jarak yang lebih panjang dan
osmolalitas di ujung ansa Henle lebih besar. Hal ini terjadi
karena segmen tipis pars asendens relatif tidak permeabel
terhadap air tetapi permeabel untuk Na+ dan CD. Karenanya,
akan terjadi perpindahan Na+ dan Cl− mengikuti gradien
konsentrasinya ke interstisial, dan terjadi countercurrent
multiplication pasif tambahan. Semakin panjang ansa Henle,
semakin besar osmolalitas yang dapat dicapai di ujung medula.
Gradien osmotik di piramid medula tidak akan bertahan
lama seandainya Na+ dan ureum di ruang interstisial
dikeluarkan oleh sirkulasi darah. Zat-zat terlarut ini tetap
berada di piramid terutama berkat aktivitas vasa rekta sebagai
688 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal

TDL MI TAL

A B C D
300 300 300 400 400 200 300 300 200 350 350 150
300 300 300 400 400 200 300 300 200 350 350 150
300 300 300 400 400 200 300 300 200 350 350 150
300 300 300 400 400 200 300 300 200 350 350 150
300 300 300 400 400 200 400 400 400 500 500 300
300 300 300 400 400 200 400 400 400 500 500 300
300 300 300 400 400 200 400 400 400 500 500 300
300 300 300 400 400 200 400 400 400 500 500 300

E F G H
300 300 150 325 325 125 300 300 125 312 312 112
300 300 150 325 325 125 325 325 225 375 375 175
350 350 300 425 425 225 325 325 225 375 375 175
350 350 300 425 425 225 425 425 225 425 425 225
350 350 300 425 425 225 425 425 225 425 425 225
350 350 300 425 425 225 425 425 400 513 513 313
500 500 500 600 600 400 425 425 400 513 513 313
500 500 500 600 600 400 600 600 600 700 700 500

GAMBAR 37-15 Bekerjanya ansa Henle sebagai counter current
multiplier yang menghasilkan gradien hiperosmolaritasdi inter-
stisial medula (IM). PDT, segmen tipis ansa Henle pars desendens;
PAT, segmen tebal ansa Henle pars asendens. Proses pembentukan
gradien ini diterangkan melalui langkah-langkah hipotetik, dimulai
dari A, dengan osmolalltas di kedua kaki ansa Henle dan interstisial
sama, yaitu 300 mOsm/ kg air. Pompa di segmen tebal pars
asendens akan memindahkan Na+ dan Cl− ke interstisial, sehingga
osmolalitas interstisial meningkat menjadi 400
mOsm/kg, dan akan terjadi keseimbangan dengan cairan di segmen
tipis pars asendens. Namun, cairan isotonik akan terus mengalir ke
segmen tipis pars desendens dan cairan hipotonik akan mengalir dari
segmen tebal pars asendens. Kerja pompa yang berlangsung terus-
menerus akan menyebabkan cairan yang meninggalkan segmen
tebal pars asendens menjadi semakin hipotonik, sedangkan
hipertonisitas menumpuk di ujung kelok ansa Henle. (Dimodifikasi dan
disalin, dengan izin, dari Johnson LR [editor]: Essentia!Medical Physiology. Raven
Press, 1992.)

countercurrent exchanger (Gambar 37–16). Zat terlarut akan
berdifusi keluar pembuluh darah yang menuju ke korteks dan
masuk ke dalam pembuluh yang turun menuju piramis.
Sebaliknya, air akan berdifusi keluar pembuluh yang ke bawah
dan memasuki vasa rekta pars asendens yang berpori. Oleh
karena itu, zat-zat terlarut cenderung mengalami resir-kulasi
di medula dan air cenderung mengambil jalan pintas dan tidak
melalui medula, dengan demikian keadaan hipertonisitas
medula dapat dipertahankan. Air yang direabsorbsi dari
duktus koligentes di daerah piramis juga akan diangkut oleh
vasa rekta dan masuk ke dalam sirkulasi umum. Counter-
current exchange ini berlangsung secara pasif; proses ini
bergantung pada pergerakan air dan tidak dapat memper-
tahankan gradien osmotik yang tinggi di piramis bila proses
countercurrent multiplication di ansa Henle tidak berlangsung.
Perlu diingat bahwa terdapat tingkat perbedaan osmotik
yang sangat tinggi di ansa Henle dan, jika terdapat
vasopresin, di duktus koligentes. Sistem countercurrent-lah
yang memungkinkan hal ini terjadi dengan menyebarkan
perbedaan osmolalitas di sistem tubulus yang panjangnya 1
cm atau lebih dan bukan di antara selapis sel yang tebalnya
hanya beberapa mikrometer. Ada beberapa contoh bekerja-
nya counter-current exchanger pada hewan. Salah satunya
ialah pertukaran panas antara arteri dan vena komitans di
ekstremitas. Meskipun peran hal ini pada manusia sangat
kecil, tetapi perannya sangat penting bagi mamalia yang hidup
di air dingin, yang mengalami pemindahan panas dari darah
arteri yang menuju ekstremitas ke darah vena yang kembali ke
tubuh sehingga ujung-ujung ekstremitas dingin sementara
panas tubuh terjaga (lihat Bab 33).
PERAN UREA
Urea berperan dalam pembentukan gradien osmotik di
piramis medula dan terhadap kemampuan ginjal dalam
pembentukan urine yang pekat di duktus koligentes.
Perpindahan urea diperantarai oleh pengangkut urea (urea
transporter), mungkin melalui difusi terfasilitasi. Sedikitnya
ada empat bentuk-iso protein pengangkut UT-A di ginjal
(UT-A1 sampai UT-A4). UT-B terdapat di eritrosit dan pars
desendens vasa rekta. Transpor urea di duktus koligentes
diperantarai oleh UT-A1 dan UT-A3, dan keduanya diatur
oleh vasopresin. Selama antidiuresis, yaitu saat vasopresin
tinggi, jumlah urea yang mengendap di interstisial medula
meningkat sehingga kapasitas pemekatan ginjal meningkat.
Selain itu, jumlah urea di interstisial medula dan di urine
beragam sesuai dengan jumlah urea yang difiltrasi, yaitu
sesuai dengan asupan protein dalam makanan. Oleh sebab
itu, diet tinggi protein akan meningkatkan kemampuan
 BAB 37 Fungsi Ginjal & Berkemih 689

penurunan gradien osmotik di piramid medula, reabsorpsi air di

duktus koligentes pun berkurang. Akibatnya terjadi peningkatan
300 325 Korteks mencolok volume urine yang dibentuk serta peningkatan
ekskresi Na+ dan elektrolit lainnya.
H2 O Diuresis osmotik dapat terjadi akibat pemberian senyawa-
senyawa seperti manitol dan polisakarida serupa lainnya yang
NaCl
Ureum Medula dapat difiltrasi tetapi tidak direabsorpsi. Diuresis ini juga dapat
bagian dihasilkan oleh senyawa-senyawa yang secara alami ada di dalam
luar
tubuh tetapi terdapat dalam jumlah yang melebihi kemampuan
425 450 475
reabsorpsi tubulus. Pada diabetes melitus, misalnya, jika kadar
darah tinggi, maka kadar glukosa di dalam filtrat glomerulus juga
725 750 775
tinggi, sehingga jumlah yang difiltrasi melampaui TmG dan
H2 O glukosa tetap berada di dalam urine dan mengakibatkan poliuria.
Medula
bagian Diuresis osmotik juga dapat dihasilkan melalui pemberian infus
NaCl natrium klorida atau urea dalam jumlah besar.
Urea dalam
Perbedaan antara diuresis osmotik dan diuresis air perlu
1200
diketahui. Pada diuresis air, air yang direabsorpsi di bagian
proksimal nefron berjumlah normal, dan kecepatan pembentuk-
an urine dapat mencapai 16 mL/menit. Pada diuresis osmotik,
1200 peningkatan pembentukan urine disebabkan oleh penurunan
reabsorpsi air di tubulus proksimal dan ansa Henle sehingga
jumlah urine yang terbentuk dapat sangat banyak. Karena
GAMBAR 37-16 Bekerjanya vasa rekta sebagai counter-current jumlah zat terlarut yang diekskresikan meningkat, kepekatan
exchanger di ginjal. NaCI dan ureum akan berdifusi keluar dari vasa urine akan mendekati kepekatan plasma (Gambar 37–17)
rekta pars asendens dan masuk ke dalam vasa rekta pars desendens,
sedangkan air akan berdifusi keluar vasa rekta pars desendens dan
masuk ke dalam vasa rekta pars asendens. (Dimodifikasi dan direproduksi 21
dengan izin dari Pitts RF. Physiology of the Kidney and Body Fluid, 3rd ed. Chicago: Diabetes
insipidus
Pembentukan urine (mL/mnt)
Yearbook Medical Publications, 1974.)
18

ginjal memekatkan urine dan diet rendah protein mengurangi 15

Isosmotik
kemampuan ginjal memekatkan urine.
12
DIURESIS OSMOTIK 9 Sekresi
Adanya sejumlah besar zat-zat terlarut yang tidak direabsorpsi vasopresin
6 maksimal
dalam tubulus ginjal, akan menyebabkan peningkatan volume
urine yang disebut diuresis osmotik. Zat-zat terlarut yang tidak 3
direabsorpsi di tubulus proksimal akan menimbulkan efek
0
osmotik yang cukup besar saat cairan tubulus mulai berkurang 0,9 1,8 2,7 4,5 6,3
dan konsentrasinya meningkat. Peningkatan kadar zat-zat Beban zat terlarut (mosm/mnt)
terlarut ini akan “menahan air dalam tubulus”. Selain itu, 1400
konsentrasi gradien yang memungkinkan Na+ dipompa keluar
Osmolalitas urine (mosm/L)

1200
dari tubulus proksimal akan jadi terbatas. Normalnya,
reabsorpsi air dari tubulus proksimal akan mencegah perubahan 1000
besar pada gradien konsentrasi, tetapi jika reabsorpsi berkurang
800
akibat banyak zat terlarut yang tidak direabsorpsi, konsentrasi
Na+ di cairan tubulus juga akan menurun. Bila ambang gradien Seksi vasopresin
600 maksimal
konsentrasi telah tercapai, reabsorpsi Na+ lebih lanjut di tubulus
proksimal terhambat; Na+ yang tertinggal di tubulus akan 400 Isosmotik
semakin banyak dan air juga akan tertahan di dalamnya. 200 Diabetes insipidus
Akibatnya, cairan isotonik di ansa Henle sangat meningkat.
Konsentrasi Na+ dalam cairan ini menurun, tetapi jumlah total 0
3 6 9 12 15 18 21
Na+ yang mencapai ansa Henle dalam satu satuan waktu
Pembentukan urine (mL/mnt)
meningkat. Di ansa Henle, reabsorpsi air dan Na+ berkurang
karena hiper-tonisitas medula menurun. Penurunan ini GAMBAR 37-17 Hubungan antara kepekatan urine dan
terutama disebabkan oleh penurunan reabsorpsi Na+, K+, dan pembentukan urine pada diuresis osmotik pada manusia. Garis
terputus-putus pada diagram di sebelah bawah menunjukkan
Cl− di pars asendens ansa Henle karena tercapainya gradien
kepekatan urine yang isosmotik dengan plasma. (Disalin, dengan izin, dari
konsentrasi pembatas untuk reabsorpsi Na+. Cairan yang Berliner RW, Giebisch G in: Best and Taylor's Physiological Basis of Medical Practice,
mencapai tubulus distal lebih banyak, dan karena terjadi 9th ed. BrobeckJR [editor]. Williams & Wilkins, 1979.)
690 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal
meskipun sekresi vasopresin sudah maksimal, karena
bertambahnya jumlah urine yang diekskresikan sebagian
besar merupakan cairan tubulus proksimal yang isotonik.
Bila diuresis osmotik ini ditimbulkan pada hewan percobaan
dengan diabetes insipidus, kepekatan urine juga meningkat
oleh sebab yang sama.
HUBUNGAN KEPEKATAN Urine
DENGAN LFG
Gradien osmotik di piramid medula meningkat bila
kecepatan arus cairan tubulus yang melalui ansa Henle
menurun. Penurunan LFG seperti yang ditimbulkan oleh
dehidrasi akan menyebabkan penurunan volume cairan yang
berhadapan dengan mekanisme countercurrent, sehingga
kecepatan cairan melalui ansa Henle berkurang dan urine
menjadi lebih pekat. Bila LFG rendah, urine dapat menjadi
cukup pekat meskipun tanpa vasopresin. Bila salah satu
arteri renalis pada hewan percobaan dengan diabetes
insipidus dijepit, urine yang diekskresi pada sisi yang
mengalami konstriksi menjadi hipertonik karena terjadi
penurunan LFG, sedangkan yang diekskresi oleh sisi lainnya
yang tidak mengalami konstriksi akan tetap hipotonik.
“KLIRENS AIR BEBAS “
Untuk mengukur masuk atau keluarnya air melalui ekskresi
urine yang pekat atau encer, kadang-kadang dilakukan
penghitungan nilai “klirens air bebas” (free water clearance,
CH2O), yaitu selisih antara volume urine dan klirens osmol
(COsm):
•
U•
CH2 O = V – Osm
V dalam darah dan hormon-hormon adrenokorteks lainnya,
POsm
dengan V menunjukkan kecepatan aliran urine, UOsm
osmo-lalitas urine, dan POsm osmolalitas plasma. COsm ialah
jumlah air yang dibutuhkan untuk mengekskresi beban
osmotik di urine yang isotonik dengan plasma. Jadi, CH2O
akan negatif bila urine hipertonik dan akan positif bila urine
hipotonik. Jika kita menggunakan data di dalam Tabel 37-6
misalnya, nilai-nilai untuk CH2O ialah -1,3 mL/menit (—1,9
L/hari) selama antidiuresis maksimal dan 14,5 mL/menit
(20,9 L/ hari) tanpa vasopresin.
PENGATURAN
EKSKRESI Na+
Jumlah Na+ yang difiltrasi sangat banyak, tetapi ia akan
dipindahkan secara aktif di semua bagian tubulus kecuali
pada segmen ansa Henle. Normalnya, sekitar 99% Na+
yang difiltrasi akan direabsorpsi. Karena Na+ merupakan
kation yang terbanyak dalam CES dan karena garam-
garam natrium merupakan 90% zat terlarut osmotik aktif
TABEL 37-7 Perubahan ekskresi Na+ yang akan
terjadi akibat perubahan LFG jika tidak disertai
perubahan reabsorpsi Na+.
Na+ Jumlah yang Jumlah yang Jumlah yang
LFG Plasma difiltrasi direabsorpsi diekskresi
(mL/mnt) (μEq/mL) (μEq/mnt) (μEq/mnt) (μEq/mnt)
125 145 18.125 18.000 125
127 145 18.415 18.000 415
124,1 145 18.000 18.000 0
yang terdapat dalam plasma dan cairan interstisial, jumlah
Na+ dalam tubuh merupakan penentu utama volume CES.
Oleh sebab itu, tidak heran jika pengendalian ekskresi ion ini
pada hewan-hewan darat melibatkan beberapa mekanisme
pengaturan. Melalui mekanisme pengaturan ini, jumlah Na+
yang diekskresi dapat disesuaikan dengan asupan dari
makanan yang sangat beragam, sehingga kadar Na+ pada
orang tersebut tetap seimbang. Karena itu, Na+ yang keluar
melalui urine berkisar mulai kurang dari 1 mEq/hari pada
diet rendah garam sampai 400 mEq/hari atau lebih bila
asupan Na+ dari makanan cukup tinggi.
MEKANISME
Variasi ekskresi Na+ ditimbulkan oleh perubahan LFG
(Tabel 37–7) dan perubahan reabsorpsi di tubulus, terutama
terhadap 3% Na+ terfiltrasi yang mencapai duktus koligentes.
Faktor-faktor yang memengaruhi LFG, seperti umpan-balik
tubuloglomerulus, telah diuraikan sebelumnya. Faktor yang
memengaruhi reabsorpsi Na+ antara lain kadar aldosteron
kadar ANP dalam darah dan hormon natriuretik lainnya,
dan laju sekresi H+ dan K+ di tubulus.
EFEK STEROID ADRENOKORTEKS
Mineralokortikoid yang berasal dari kelenjar adrenal seperti
aldosteron akan meningkatkan reabsorpsi Na+ di tubulus
yang berhubungan dengan sekresi K+ dan H+ dan juga
reabsorpsi Na+ yang bersama-sama dengan CL. Bila hormon-
hormon ini disuntikkan ke hewan yang telah mengalami
adrenalektomi, ada masa laten selama 10-30 menit sebelum
pengaruh hormon pada reabsorpsi Na+ terlihat, karena
steroid membutuhkan beberapa saat untuk mengubah
sintesis protein dengan cara memengaruhi DNA.
Mineralokortikoid juga mungkin memiliki efek-efek (yang
diperantarai oleh membran) yang lebih cepat, tetapi hal ini
tidak tampak pada ekskresi Na+ hewan. Mineralokortikoid
terutama bekerja pada duktus koligentes untuk
meningkatkan jumlah kanal natrium epitel (ENaC) yang
aktif di bagian nefron ini. Mekanisme molekular yang diduga
berperan dibahas di Bab 20 dan terangkum dalam Gambar
37–18.

Cairan Lumen
interstisial tubulus
Aldosteron Nukleus
sgk dan protein lain
ENaC yang lebih aktif
Na+
Na+
K+ cGMP
Ouabain ANP
Taut
kedap
NH2
O
N Amilorid
Cl NH
NH2+
H2 N NH2
N
GAMBAR 37-18 Sel prinsipal ginjal. Na+ masuk melalui ENaC di
membran apikal dan kemudian dipompa ke dalam cairan interstisial
oleh Na-K ATPase di membran basolateral. Aldosteron mengaktifkan
genom untuk membentuk kinase serum- dan kinase yang diregulasi
oleh glukokortikoid (sgk) serta protein-protein lain, dan jumlah ENaC
yang aktif meningkat.
Pada sindrom Liddle, mutasi di gen-gen yang menyan-
dikan subunit β dan subunit γ (lebih jarang) ENaC
menyebabkan ENaC menjadi aktif secara konstitutif di
ginjal. Hal ini menyebabkan retensi Na+ dan hipertensi.
PENGARUH HUMORAL LAINNYA
Pengurangan asupan garam dalam makanan akan meningkat-
kan sekresi aldosteron (lihat Gambar 20-24), menyebabkan
penurunan ekskresi Na+ secara mencolok, tetapi perlahan-
lahan. Ada beberapa faktor humoral lain yang memengaruhi
reabsorpsi Na+. PGE2 akan menimbulkan natriuresis,
mungkin dengan menghambat Na, K ATPase dan mungkin
dengan meningkatkan Ca+ intrasel, yang kemudian akan
menghambat perpindahan Na+ melalui ENaC. Endotelin dan
IL-1 menimbulkan natriuresis, mungkin melalui peningkatan
pembentukan PGE2. ANP dan molekul-molekul sejenisnya
akan meningkatkan 3’,5’-guanosin siklik (cGMP) intrasel, dan
hal ini akan menghambat transpor melalui EnaC. Inhibisi
terhadap pompa Na, K ATPase oleh hormon natriuretik
lainnya, yang tampaknya merupakan ouabain endogen, juga
akan meningkatkan ekskresi Na+. Angiotensin II meningkat-
kan reabsorpsi Na+ dan HCO3− melalui aktivitasnya pada
tubulus proksimal. Di ginjal, terdapat lumayan banyak enzim
pengonversi angiotensin (angiotensin-converting enzyme) .
Ginjal mengubah 20% angiotensin I dalam sirkulasi menjadi
angiotensin II. Selain itu, angiotensin I dibentuk di ginjal.
Pada orang normal, pemajanan jangka panjang
terhadap mineralokortikoid dosis tinggi di dalam sirkulasi
tidak akan menyebabkan edema karena ginjal akhirnya
BAB 37 Fungsi Ginjal & Berkemih 691
dapat ‘meloloskan diri’ dari efek steroid. Fenomena melolos-
kan diri (escape phenomenon) yang mungkin disebabkan oleh
peningkatan sekresi ANP ini, dibahas dalam Bab 20.
Fenomena ini tampaknya berkurang atau lenyap pada
nefrosis, sirosis, dan gagal jantung, dan pasien dengan
penyakit-penyakit ini terus menahan Na+ dan akan mengalami
edema jika terpajan ke mineralokortikoid kadar tinggi.
PENGATURAN
EKSKRESI AIR
DIURESIS AIR
Mekanisme umpan-balik yang mengatur sekresi vasopresin,
pengaturan sekresi vasopreson yang dirangsang oleh
peningkatan dan dihambat oleh penurunan tekanan osmotik
efektif plasma telah diuraikan di Bab 17. Diuresis air akibat
meminum banyak cairan hipotonik akan dimulai sekitar 15
menit setelah minum dan akan maksimal dalam 40 menit.
Tindakan meminum air memang dapat menyebabkan sedikit
hambatan terhadap sekresi vasopresin, bahkan sebelum air
diserap. Akan tetapi, sebagian besar hambatan akan timbul
melalui penurunan osmolalitas plasma akibat absorpsi air.
INTOKSIKASI AIR
Selama ekskresi beban osmotik yang normal, aliran urine
maksimal yang dapat dihasilkan selama diuresis air adalah
sekitar 16 mL/menit. Bila air yang masuk lebih banyak dari
ini dalam jangka waktu berapa pun, sel akan mengalami
pembengkakan hebat karena masuknya air dari CES yang
hipotonik dan, meskipun jarang, dapat menimbulkan gejala
intoksikasi air. Pembengkakan sel-sel otak akan menimbul-
kan kejang dan akhirnya kematian. Intoksikasi air juga dapat
terjadi bila pemasukan air tidak berkurang setelah pemberian
vasopresin eksogen atau peningkatan sekresi vasopresin
endogen akibat rangsang non-osmotik seperti trauma
pembedahan. Pemberian oksitosin setelah persalinan (agar
uterus berkontraksi) juga dapat menyebabkan intoksikasi air
jika asupan air tidak dipantau dengan cermat.
PENGATURAN EKSKRESI K+
Sebagian besar K+ yang difiltrasi akan dikeluarkan dari
cairan tubulus melalui reabsorpsi aktif di tubulus proksimal,
dan K+ kemudian disekresikan ke cairan tubulus oleh sel
tubulus distal. Kecepatan sekresi K+ sebanding dengan
kecepatan aliran cairan tubulus melalui bagian distal nefron,
karena bila aliran cepat, kadar K+ tubulus tidak sempat
meningkat jauh hingga menghentikan sekresi lebih lanjut.
Bila tidak ada faktor-faktor lain yang mengganggu sekresi,
jumlah K+ yang disekresi kira-kira sama dengan asupan K+,
dan keseimbangan K+ dipertahankan. Di duktus koligentes,
Na+ umumnya di-reabsorpsi dan K+ disekresi. Pertukaran
ini tidak selalu satu-banding-satu, dan sebagian besar
perpindahan K+ bersifat pasif. Namun demikian, ada
perpasangan listrik (electrical coupling) mengingat migrasi
692 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal

Na+ intrasel dari lumen cenderung menurunkan perbedaan
potensial antara kedua sisi tubulus, dan hal ini memudahkan
perpindahan K+ ke dalam lumen tubulus. Ekskresi K+ akan
menurun bila jumlah Na+ yang mencapai tubulus distal
hanya sedikit. Selain itu, bila sekresi H+ meningkat maka
ekskresi K+ akan berkurang karena K+ direabsorpsi di sel-sel
duktus koligentes untuk dipertukarkan dengan H+ melalui
kerja H,K-ATPase.
DIURETIKA
Meskipun obat-obatan diuretik berada di luar bahasan buku
ini, tetapi mekanisme kerja diuretik dapat membantu
menjelaskan faktor-faktor yang memengaruhi volume urine
dan ekskresi elektrolit. Mekanisme-mekanisme ini
dirangkum pada Tabel 37–8. Kegunaan klinis air, alkohol,
diuretika osmotik, xantin, dan garam-garam pengasam
terbatas, dan antagonis vasopresin baru mulai dicoba secara
klinis. Namun, banyak obat-obatan diuretik di dalam daftar
tersebut yang digunakan secara luas dalam pengobatan.
Obat-obatan penghambat enzim karbonat anhidrase
hanya mempunyai efektivitas sedang sebagai diuretik, tetapi
karena menghambat sekresi asam dengan menurunkan
jumlah asam karbonat, maka obat-obatan ini mempunyai
pengaruh yang cukup luas. Obat-obat diuretik tidak hanya
meningkatkan ekskresi Na+ karena menurunkan sekresi H+,
tetapi juga menekan reabsorpsi HCO3−; dan karena H+ dan K+
bersaing satu sama lain dan juga dengan Na+, penurunan
sekresi H+ akan memudahkan sekresi dan ekskresi K+.
Furosemid dan lengkung diuretik lain menghambat
kotransporter Na-K-2C1 di segmen tebal ansa Henle. Obat
golongan ini menyebabkan natriuresis dan kaliuresis yang
mencolok. Tiazid bekerja dengan menghambat kotranspor
Na-Cl di tubulus distal. Diuresis yang ditimbulkannya tidak
terlalu besar, tetapi lengkung diuretik dan tiazid menyebabkan
peningkatan penyaluran Na+ (dan cairan) ke duktus koligentes
yang mempermudah ekskresi K+. Karena itu, seiring dengan
waktu, orang yang menggunakan obat-obat ini sering
mengalami komplikasi berupa deplesi K+ dan hipokalemia jika
tidak mendapat suplemen K+. Di pihak lain, apa yang disebut
sebagai diuretik hemat-K+ bekerja di duktus koligentes dengan
menghambat kerja aldosteron atau memblokade ENaC.

PENGARUH GANGGUAN
TABEL 37-8 Mekanisme kerja berbagai FUNGSI GINJAL
diuretik.
Ada beberapa kelainan yang umum terjadi pada beberapa
Bahan Mekanisme Kerja
penyakit ginjal. Sekresi renin oleh ginjal dan hubungan ginjal
Air Menghambat sekresi vasopresin dengan hipertensi diuraikan di Bab 38. Pada beberapa jenis
Etanol Menghambat sekresi vasopresin penyakit ginjal seringkali ditemukan protein, leukosit, sel
darah merah, dan silinder (potongan-potongan protein yang
Antagonis reseptor vasopresin Menghambat kerja vasopresin
mengendap di tubulus dan terbawa oleh urine ke dalam
V2 misalnya astolvaptan di duktus koligentes
kandung kemih) di dalam urine. Dampak lain penyakit ginjal
Zat osmotik aktif dalam jumlah Menimbulkan diuresis osmotik yang juga penting ialah hilangnya kemampuan pemekatan
besar, seperti manitol dan
glukosa
atau pengenceran urine, uremia, asidosis, dan retensi Na+
abnormal (lihat Boks Klinis 37–3 ).
Xantin seperti kafein dan Menurunkan reabsorpsi Na+
teofilin tubulus dan meningkatkan LFG

Garam pengasam seperti Meningkatkan beban asam; H+ HILANGNYA KEMAMPUAN

CaCI2 dan NH4CI didapar, akan tetapi anion
diekskresi bersama Na+ bila
kemampuan ginjal menukar Na+
dengan H+ dilampaui
Penghambat karbonat Menurunkan sekresi H+, yang
anhidrase misalnya mengakibatkan peningkatan
asetazolamid (Diamox) ekskresi Na+ dan K+.
Metolazon (Zaroxolyn), Menghambat kotranspoter Na-
tiazid misalnya CI di bagian awal tubulus distal
klorotiazid (Diuril)
Lengkungan diuretik Menghambat kotranspor Na-
seperti furosemid (Lasix), K-2CI− di segmen tebal ansa
asam etakrinat (Edecrin), Henle pars asendens di daerah
dan bumetanid medula
Natriuretikyang hemat kalium Menghambat "pertukaran" Na+-K+
seperti spironolakton di duktus koligentes melalui peng-
(Aldactone), triamteren hambatan aktivitas aldosteron
(Dyrenium), dan amilorid (spironolakton) atau penghambat-
(Colectril) an reabsorpsi Na+ (amilorid).
PEMEKATAN & PENGENCERAN
Pada penyakit ginjal, urine yang terbentuk menjadi kurang
pekat dan volumenya sering meningkat, sehingga timbul
poliuria dan nokturia (bangun malam untuk berkemih).
Ginjal biasanya tetap dapat membentuk urine yang encer,
tetapi pada stadium lanjut, osmolalitas urine menjadi
hampir sama dengan plasma, yang menunjukkan bahwa
fungsi pengenceran dan pemekatan ginjal sudah tidak ada
lagi. Kehilangan ini sebagian disebabkan oleh kerusakan
mekanisme countercurrent, tetapi penyebab yang lebih
penting ialah rusaknya nefron-nefron fungsional. Bila satu
ginjal diangkat, jumlah nefron yang berfungsi menjadi
separuh dari jumlah sebelumnya. Karena jumlah osmol
yang harus diekskresikan tetap sama, jumlah nefron yang
tersisa harus memfiltrasi dan mengekskresi lebih banyak
zat-zat osmotik aktif, sehingga terjadi diuresis osmotik.
Pada diuresis osmotik, osmolalitas urine akan hampir sama

BOKS KLINIS 37-3
Proteinuria
Ada banyak penyakit ginjal dan satu kelainan ginjal yang tidak
berbahaya yang dapat menyebabkan permeabilitas kapiler
glomerulus meningkat, sehingga jumlah protein yang ditemukan
di urine lebih besar daripada normal (proteinuria). Protein ini
sebagian besar merupakan albumin, dan umumnya hal ini
disebut albuminuria. Hubungan muatan pada membran
glomerulus dengan timbulnya albuminuria telah diuraikan
sebelumnya. Jumlah protein yang keluar di urine dapat sangat
banyak. Hilangnya protein melalui urine ini dapat melampaui
kemampuan hati menyintesis protein plasma, terutama pada
nefrosis. Hipoproteinemia yang terjadi akan menurunkan
tekanan onkotik, dan volume plasma akan berkurang, bahkan
kadang dapat sangat rendah sehingga berbahaya, seiring dengan
berkumpulnya cairan edema di jaringan.
Kelainan ginjal tidak berbahaya yang juga menimbulkan
proteinuria terjadi akibat perubahan hemodinamika ginjal
yang masih belum sepenuhnya dimengerti. Kelainan ini
menyebabkan ditemukannya protein di urine orang yang
normal pada saat dalam posisi berdiri (albuminuria
ortostatik), sedangkan pada posisi berbaring urinenya tidak
mengandung protein.
dengan plasma. Hal yang sama akan terjadi bila jumlah
nefron yang berfungsi berkurang akibat proses penyakit.
Peningkatan filtrasi di nefron-nefron yang tersisa akan
merusak nefron-nefron tersebut, sehingga nefron yang rusak
semakin banyak. Kerusakan yang terjadi akibat peningkatan
filtrasi mungkin disebabkan oleh fibrosis progresif di sel-sel
tubulus proksimal, tetapi hal ini belum dipastikan. Namun,
hasil akhir dari umpan-balik positif ini adalah rusaknya
banyak nefron sehingga terjadi gagal ginjal dengan oliguria
atau bahkan anuria.
UREMIA
Bila hasil metabolisme protein menumpuk di dalam darah,
maka akan timbul gejala yang disebut uremia. Gejala uremia
antara lain adalah letargi, anoreksia, mual dan muntah,
penurunan mental dan kebingungan, kedutan otot, kejang,
dan akhirnya koma. Kadar nitrogen urea darah (BUN) dan
kreatinin tinggi, dan kadar zat-zat ini dalam darah dapat
digunakan sebagai indeks keparahan uremia. Gejala-gejala
uremia mungkin tidak hanya ditimbulkan oleh penumpukan
ureum dan kreatinin, melainkan juga oleh penumpukan zat
toksik lainnya—misalnya asam organik atau fenol.
Zat-zat toksik yang menimbulkan gejala uremia dapat
dikeluarkan melalui dialisis darah penderita uremia
menggunakan cairan dengan komposisi yang sesuai dalam
ginjal buatan (hemodialisis). Pasien dapat tetap hidup dan
sehat selama berbulan-bulan melalui dialisis, meskipun
telah terjadi anuria total atau salah satu atau kedua ginjal
BAB 37 Fungsi Ginjal & Berkemih 693
telah di angkat. Namun, terapi pilihan saat ini sudah tentu
transplantasi ginjal dari donor yang sesuai.
Gejala lain gagal ginjal kronis antara lain adalah anemia,
yang terutama disebabkan oleh kegagalan ginjal untuk
membentuk eritropoietin, dan hiperparatiroidisme sekunder
akibat defisiensi 1,25-dihidroksikolekalsiferol (lihat Bab 21).
ASIDOSIS
Asidosis umum terjadi pada penyakit ginjal kronis akibat
kegagalan ginjal untuk mengekskresikan asam-asam hasil
pencernaan dan metabolisme (lihat Bab 39). Pada sindrom
langka, asidosis tubulus ginjal, terdapat gangguan khas pada
kemampuan mengasamkan urine, dan biasanya fungsi ginjal
lainnya normal. Namun, urine pada sebagian besar kasus
penyakit ginjal kronis akan mengalami pengasaman
maksimal, dan asidosis timbul karena jumlah total H+ yang
dapat disekresi berkurang akibat gangguan pembentukan
NH4+ oleh tubulus ginjal.
GANGGUAN METABOLISME Na+
Banyak penderita penyakit ginjal yang mengalami retensi
Na+ berlebihan dan mengalami edema. Setidaknya ada tiga
hal yang menyebabkan retensi Na+ pada penyakit ginjal.
Pada glomerulonefritis akut, penyakit yang terutama
mengenai glomerulus, jumlah Na+ yang difiltrasi jauh
berkurang. Pada sindrom nefrotik, peningkatan sekresi
aldosteron akan memperberat retensi garam. Pada penyakit
ini, kadar protein plasma rendah, sehingga cairan akan
pindah dari plasma ke ruang interstisial dan volume plasma
berkurang. Penurunan volume plasma ini akan merangsang
peningkatan sekresi aldosteron melalui sistem renin-
angiotensin. Penyebab ketiga retensi Na+ dan edema pada
penyakit ginjal ialah gagal jantung. Penyakit ginjal
merupakan predisposisi gagal jantung, di antaranya karena
penyakit ini seringkali menimbulkan hipertensi.
KANDUNG KEMIH
PENGISIAN
Dinding ureter mengandung otot-otot polos yang tersusun
secara spiral, memanjang, dan melingkar, tetapi batas antara
lapisan-lapisan ini tidak jelas. Kontraksi peristaltik teratur satu
sampai lima kali per menit akan mendorong urine dari pelvis
renis untuk memasuki kandung kemih (vesika urinaria) secara
periodik sesuai dengan gelombang peristaltik. Ureter
memasuki dinding vesika dengan arah miring. Kemiringan
ureter ini akan menjepit ureter, sehingga meskipun tidak
memiliki sfingter, ureter akan terus tertutup kecuali selama
gelombang peristaltik, dan mencegah terjadinya refluks urine
dari kandung kemih.
PENGOSONGAN
Sama seperti ureter, otot polos kandung kemih juga tersusun
secara spiral, memanjang, dan melingkar. Kontraksi otot
melingkar atau otot detrusor, terutama berperan dalam
694 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal
Ganglion
mesenterikus
inferior
S2
S3
Nervus
S4 hypogastricus
Nervus
pelvicus
Kandung kemih
Nervus
pudendus
Sfingter
eksterna
GAMBAR 37-19 Persarafan kandung kemih. Garis putus-putus
menggambarkan saraf sensorik. Saraf parasimpatis digambarkan di
sebelah kiri, saraf simpatis di sebelah kanan atas, dan saraf somatik di
sebelah kanan bawah.
pengosongan kandung kemih selama berkemih (miksi).
Susunan otot ini juga akan melapisi kedua sisi uretra, dan
serat-serat ini sering disebut sfingter uretra interna, meskipun
tidak melingkari uretra. Lebih distal, terdapat terdapat sfingter
uretra yang tersusun dari otot rangka, yaitu sfingter uretra
membranosa (sfingter uretra eksterna). Epitel kandung kemih
tersusun dari lapisan superfisial yang terdiri dari sel gepeng
dan lapisan dalam yang terdiri dari sel kuboid. Persarafan
kandung kemih dapat dilihat pada Gambar 37–19.
Fisiologi pengosongan kandung kemih dan dasar
fisiologis kelainan pada proses berkemih masih banyak yang
belum diketahui. Berkemih pada dasarnya merupakan refleks
spinal yang difasilitasi dan dihambat oleh pusat-pusat susunan
saraf yang lebih tinggi dan, seperti defekasi, dipengaruhi oleh
fasilitasi dan inhibisi volunter. Urine yang masuk ke dalam
kandung kemih tidak banyak meningkatkan tekanan intra-
vesika sampai kandung kemih terisi penuh. Selain itu, seperti
juga jenis otot polos lainnya, otot kandung kemih bersifat
plastis; bila teregang, maka ketegangannya akan menghilang.
Hubungan antara tekanan intravesika dan volume kandung
kemih dapat dipelajari dengan cara memasukkan kateter dan
mengosongkan vesika, kemudian mencatat tekanan sambil
mengisi kandung kemih secara bertahap masing-masing 50
mL menggunakan air atau udara (sistometri). Grafik antara
tekanan intravesika dan volume kandung kemih disebut
sistometrogram (Gambar 37–20). Kurva menunjukkan
adanya sedikit peningkatan pada pengisian awal; disusul oleh
segmen panjang yang hampir mendatar pada pengisian
selanjutnya; akhirmya timbul peningkatan tekanan yang
tajam saat refleks miksi tercetus. Ketiga komponen ini disebut
segmen Ia, Ib dan II. Keinginan pertama untuk berkemih
timbul pada saat volume kandung kemih sekitar 150 mL, dan
rasa penuh timbul pada saat kandung kemih terisi sekitar 400
mL. Segmen Ib yang mendatar merupakan manifestasi
L1 80
L2
Tekanan intravesika (cm H2O)
L3 60
II
40
20
S2
Ib
S3 Ia
0
S4
0 100 200 300 400 500
Volume intravesika (mL)
GAMBAR 37-20 Sistometrogram pada orang normal. Angka
romawi menunjukkan tiga komponen kurva yang diuraikan dalam teks.
Garis putus-putus menunjukkan hubungan tekanan-volume yang akan
diperoleh bila proses berkemih tidak berlangsung dan menghasilkan
komponen II. (Dimodifikasi dan disalin, dengan izin, dari Tanagho EA, McAninch
JW: Smith's General Urology, 15th ed. McGraw-Hill, 2000.)
hukum Laplace. Hukum ini menyatakan bahwa tekanan
dalam viskus yang bulat sama dengan dua kali tegangan
dinding dibagi oleh jari-jari viskus tersebut. Pada kandung
kemih, ketegangan akan meningkat saat organ tersebut terisi,
tetapi jari-jarinya juga ikut bertambah, sehingga peningkatan
tekanan yang terjadi hanya sedikit sampai organ tersebut
relatif penuh.
Selama proses berkemih, otot-otot perineum dan
sfingter uretra eksterna melemas; otot detrusor berkontraksi;
dan urine akan mengalir melalui uretra. Susunan otot polos
pada kedua sisi uretra ternyata tidak berperan pada proses
berkemih, dan fungsi utamanya diduga untuk mencegah
refluks semen ke dalam vesika selama ejakulasi pada pria.
Mekanisme yang mencetuskan proses miksi secara
volunter belum diketahui dengan pasti. Salah satu mekanisme
awalnya ialah relaksasi otot-otot dasar panggul, dan ini
mungkin menimbulkan tarikan ke bawah yang cukup besar
pada otot detrusor sehingga merangsang kontraksi otot
tersebut. Kontraksi otot-otot perineum dan sfingter eksterna
dapat dilakukan secara volunter, sehingga mencegah urine
untuk mengalir melewati uretra atau menghentikan aliran
urine saat sedang berkemih. Melalui proses belajar, seorang
dewasa dapat mempertahankan kontraksi sfingter eksterna
sehingga mampu menahan kemih sampai orang tersebut
memiliki kesempatan untuk berkemih. Setelah berkemih, sisa
urine di uretra wanita akan keluar oleh pengaruh gravitasi.
Sedangkan pada pria, sisa urine akan keluar melalui beberapa
kontraksi otot bulbokavernosa.
PENGENDALIAN REFLEKS
Otot polos kandung kemih sendiri dapat berkontraksi;
namun pada kandung kemih yang persarafannya utuh,
reseptor regang di dinding kandung kemih akan memulai
refleks kontraksi yang ambangnya lebih rendah daripada
respons kontraksi. Serat saraf yang terdapat di dalam
nervus pelvikus merupakan serat aferen refleks

pengosongan kandung kemih, dan serat parasimpatis ke
kandung kemih yang merupakan serat eferen juga berjalan
bersama saraf ini. Refleks ini diintegrasikan di segmen sakral
medula spinalis. Pada orang dewasa, volume urine di dalam
kandung kemih yang normalnya merangsang refleks kontraksi
adalah sekitar 300—400 mL. Saraf simpatis yang menuju
kandung kemih tidak ikut berperan dalam proses berkemih.
Namun pada pria, saraf-saraf ini memang memperantarai
kontraksi otot vesika yang mencegah masuknya semen ke
vesika pada saat ejakulasi.
Reseptor regang di dinding kandung kemih tidak memiliki
sistem saraf motorik kecil. Namun, sama seperti refleks regang,
ambang untuk refleks berkemih disesuaikan melalui aktivitas
pusat-pusat fasilitatorik dan inhibitorik di batang otak. Area
fasilitatorik terdapat di daeraf pons, sedangkan area inhibitorik
terdapat di otak tengah. Setelah transeksi batang otak tepat di
atas pons, ambang rangsang akan menurun sehingga diperlukan
pengisian yang lebih sedikit untuk merangsang kandung kemih,
sedangkan setelah transeksi di atas otak tengah, ambang
rangsang untuk refleks ini tetap normal. Di hipotalamus
posterior terdapat area fasilitatorik lain. Orang yang mengalami
lesi di girus frontalis superior, akan mengalami penurunan
keinginan berkemih dan sulit untuk menghentikan miksi bila
telah dimulai. Namun, perangsangan pada hewan percobaan
menunjukkan bahwa proses berkemih juga dipengaruhi oleh
daerah-daerah lain di korteks. Kandung kemih dikontraksikan
melalui fasilitasi volunter refleks pengosongan yang berasal dari
medula spinalis, meskipun saat itu urine yang terdapat di dalam
kandung kemih hanya beberapa mililiter. Kontraksi volunter
otot dinding perut membantu pengeluaran urine dengan
meningkatkan tekanan intra-abdomen, tetapi pengosongan
kandung kemih juga dapat dimulai tanpa mengejan bahkan pada
saat kandung hampir kosong sekali pun.
EFEK DEAFERENTASI
Bila radiks dorsalis daerah sakral hewan percobaan dipotong
atau pada manusia rusak akibat penyakit radiks dorsalis
seperti tabes dorsalis, semua refleks kontraksi kandung kemih
akan hilang. Vesika akan menjadi lebar, berdinding tipis, dan
karena respons intrinsik otot polos terhadap rangsang regang.
EFEK DENERVASI
Bila terjadi kerusakan baik pada serat aferen maupun eferen,
misalnya oleh tumor kauda equina atau filum terminale,
maka kandung kemih akan menjadi lembek (flaksid) dan
melebar untuk beberapa saat. Namun, otot kandung kemih
yang telah mengalami “desentralisasi” ini berangsur-angsur
kembali aktif, dengan banyak gelombang kontraksi yang
mendorong tetesan urine keluar melalui uretra. Kandung
kemih jadi menciut dan dindingnya hipertrofi. Tidak
diketahui mengapa pada keadaan ini kandung kemih
menciut dan hipertrofi, sedangkan pada pemotongan saraf
aferen saja kandung kemih menjadi lebar dan hipotonik.
Keadaan hiperaktif pada denervasi mungkin disebabkan oleh
timbulnya hipersensitisasi denervasi meskipun neuron-
neuron yang terpotong merupakan neuron praganglion dan
bukan neuron pascaganglion (lihat Boks Klinis 37–4 ).
BAB 37 Fungsi Ginjal & Berkemih 695
BOKS KLINIS 37-4
Gangguan Berkemih
Tiga jenis utama disfungsi kandung kemih disebabkan oleh
kerusakan saraf: (1) akibat terputusnya serat aferen dari
kandung kemih; (2) akibat terputusnya baik serat aferen
maupun eferen; dan (3) akibat terputusnya jaras fasilitatorik
dan inhibitorik yang berasal dari otak. Pada semua disfungsi
ini vesika dapat berkontraksi, tetapi kontraksinya pada
umumnya tidak cukup kuat untuk mengosongkan vesika
secara sempurna, dan akan meninggalkan sisa urine dalam
kandung kemih.
EFEK TRANSEKSI MEDULA SPINALIS
Selama syok spinal, kandung kemih akan lembek dan tidak
responsif. Isi kandung kemih akan berlebih, sehingga urine
akan menetes keluar dari sfingter (overflow incontinence).
Setelah fase syok spinal berlalu, refleks pengosongan akan
pulih, meskipun kontrol volunter tentu akan hilang serta
tidak akan ada inhibisi atau fasilitasi dari pusat-pusat yang
lebih tinggi bila terjadi transeksi medula spinalis. Beberapa
pasien paraplegia dapat berlatih untuk menimbulkan
pengosongan dengan mencubit atau mengelus paha untuk
mencetuskan refleks massa ringan (lihat Bab 12). Pada
beberapa keadaan, refleks pengosongan dapat menjadi
hiperaktif. Daya tampung kandung kemih berkurang, dan
dindingnya menjadi hipertrofi. Kandung kemih seperti ini
kadang disebut spastic neurogenic bladder. Hiperaktivitas
refleks ini akan diperburuk oleh, atau mungkin disebabkan
oleh, infeksi pada dinding kandung kemih.
RINGKASAN BAB
■ Plasma masuk ke ginjal dan disaring di dalam glomerulus.
Sewaktu filtrat mengalir menuruni nefron dan tubulus,
volumenya berkurang dan air serta zat-zat terlarutnya
dikeluarkan (reabsorpsi tubulus) dan produk sisa disekresikan
(sekresi tubulus).
■ Sebuah nefron terdiri dari satu tubulus ginjal dan glome-
rulusnya. Tiap-tiap tubulus memiliki beberapa segmen,
dimulai dari tubulus proksimal, diikuti oleh ansa/ lengkung
Henle (pars desendens dan asendens), tubulus kontortus
distal, tubulus konektivus, dan duktus koligentes.
■ Ginjal menerima hampir 25% curah jantung dan aliran plasma
ginjal dapat diukur dengan memberikan infus asam p-
aminohipurat (PAH) dan mengukur konsentrasinya di urine
dan plasma.
■ Aliran darah ginjal masuk ke glomerulus melalui arteriol
aferen dan meninggalkannya melalui arteriol eferen (yang
garis tengahnya lebih kecil). Aliran darah ginjal diatur oleh
norepinefrin (konstriksi, penurunan aliran), dopa-min
(vasodilatasi, peningkatan aliran), angiotensin II (konstriksi),
prostaglandin (dilatasi di korteks ginjal dan konstriksi di
medula ginjal), dan asetilkolin (vasodilatasi).
696 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal

■ Laju filtrasi glomerulus dapat diukur melalui suatu zat yang D. Segmen tebal ansa Henle
difiltrasi secara bebas tetapi tidak direabsorpsi atau pun E. Duktus koligentes di korteks
disekresikan di tubulus, non-toksik, dan tidak dime-tabolisasi 6. Berapa bersihan suatu bahan jika konsentrasinya di plasma
oleh tubuh. Inulin memenuhi kriteria ini dan sering adalah 10 mg/dL, konsentrasinya di urine 100 mg/dL, dan
digunakan untuk mengukur LFG. aliran urine 2 mL/mnt?
■ Urine disimpan di kandung kemih sebelum dikeluarkan A. 2 mL/mnt
(berkemih, miksi). Respons miksi melibatkan jalur-jalur B. 10 mL/mnt
refleks, tetapi berada di bawah kontrol volunter. C. 20 mL/mnt
D. 200 mL/mnt
PERTANYAAN PILIHAN GANDA E. Bersihan tidak dapat ditentukan dari informasi yang
Pilihlah jawaban terbaik untuk pertanyaan di bawah ini, diberikan.
kecuali jika ada petunjuk lain.
7. Sewaktu aliran urine meningkat selama diuresis osmotik
1. Jika terdapat vasopresin, fraksi terbesar air yang telah
difiltrasi akan diabsorpsi di A. osmolalitas urine turun di bawah osmolalitas plas-
B. osmolalitas urine meningkat karena meningkatnya
A. tubulus proksimal.
jumlah zat terlarut yang tidak direabsorpsi di urine.
B. ansa Henle.
C. osmolalitas urine mendekati osmolalitas plasma karena
C. tubulus distal.
plasma bocor ke dalam tubulus.
D. duktus koligentes di korteks.
D. osmolalitas urine mendekati osmolalitas plasma karena
E. duktus koligentes di medula.
semakin besarnya fraksi urine yang dieks-kresikan yang
2. Jika tidak terdapat vasopresin, fraksi terbesar air yang merupakan cairan tubulus proksimal isotonik.
telah difiltrasi akan diabsorpsi di E. efek vasopresin di tubulus ginjal dihambat.
A. tubulus proksimal.
B. ansa Henle.
C. tubulus distal.
D. duktus koligentes di korteks. REFERENSI BAB
E. duktus koligentes di medula. Anderson K-E: Pharmacology of lower urinary tract smooth
3. Jika bersihan suatu zat yang difiltrasi bebas lebih kecil muscles and penile erectile tissue. Pharmacol Rev 1993;45:253.
daripada bersihan inulin, Brenner BM, Rector FC Jr (editors): The Kidney, 6th ed, 2 Vols,
A. terjadi reabsorpsi netto zat di tubulus. Saunders, 1999.
B. terjadi sekresi zat di tubulus. Brown D: The ins and outs of aquaporin-2 trafficking. Am J Physiol
C. zat tidak disekresikan atau direabsorpsi di tubulus. Renal Physiol 2003;284:F893.
D. zat terikat ke protein di tubulus. Brown D, Stow JL: Protein trafficking and polarity in kidney
E. zat tersebut lebih banyak disekresikan di tubulus epithelium: From cell biology to physiology. Physiol Rev
proksimal daripada di tubulus distal. 1996;76:245.
DiBona GF, Kopp UC: Neural control of renal function.
4. Reabsorpsi glukosa terjadi di
Physiol Rev 1997; 77:75.
A. tubulus proksimal. Garcia NH, Ramsey CR, Knox FG: Understanding the role
B. ansa Henle. of paracellular transport in the proximal tubule. News
C. tubulus distal. Physiol Sci 1998;13:38.
D. duktus koligentes di korteks. Nielsen S, et al: Aquaporins in the kidney: From molecules to
E. duktus koligentes di medula. medicine. Physiol Rev 2002;82:205.
5. Di mana aldosteron menimbulkan efek paling besar? Spring KR: Epithelial fluid transport: A century of investigation.
A. Glomerulus News Physiol Sci 1999;14:92.
B. Tubulus proksimal Valten V: Tubuloglomerular feedback and the control of glomerular
C. Segmen tipis ansa Henle filtration rate. News Physiol Sci 2003;18:169.
 38
Pengaturan Komposisi
B A B

& Volume Cairan

Ekstrasel

T U J U A N ■ Menjelaskan bagaimana tonisitas (osmolalitas) cairan ekstrasel dipelihara

melalui perubahan asupan air dan sekresi vasopresin.
Setelah mempelajari bab ini,
■ Membahas efek-efek vasopresin, reseptor tempat bahan ini bekerja, dan
Anda seyogianya mampu: bagaimana sekresinya diatur.
■ Menjelaskan bagaimana volume cairan ekstrasel dipelihara melalui perubahan
sekresi renin dan aldosteron.
■ Meringkaskan rangkaian reaksi yang menyebabkan terbentuknya
angiotensin II dan metabolit-metabolitnya dalam sirkulasi.
■ Menyebutkan fungsi angiotensin II dan reseptor tempat bahan ini bekerja
untuk melaksanakan fungsi-fungsi tersebut.
■ Menjelaskan struktur dan fungsi ANP, BNP, dan CNP serta reseptor-reseptor
tempat mereka bekerja.
■ Menjelaskan letak dan mekanisme kerja eritropoietin, serta regulasi umpan-
balik terhadap sekresinya.

PENDAHULUAN
Bab ini akan mengulas mekanisme utama yang bekerja, lingkungan cairan di sekitar sel, dan kehidupan ber-
terutama melalui ginjal dan paru, untuk mempertahankan gantung pada kemantapan “laut internal” ini (lihat Bab 1).
tonisitas, volume, dan susunan ion tertentu cairan
ekstrasel (CES). Bagian interstisium CES membentuk

UPAYA MEMPERTAHANKAN hipotonik maka sekresi vasopresin akan menurun dan

TONISITAS
Upaya mempertahankan tonisitas CES terutama merupakan
fungsi mekanisme penghasil-vasopresin dan mekanisme haus.
Osmolalitas total tubuh manusia berbanding lurus dengan
jumlah total natrium dalam tubuh ditambah jumlah total
kalium dalam tubuh dibagi jumlah total air dalam tubuh,
sehingga perubahan osmolalitas cairan tubuh terjadi bila
terdapat disproporsi antara jumlah elektrolit-elektrolit tersebut
dengan jumlah pemasukan atau kehilangan air dari tubuh. Bila
tekanan osmotik efektif plasma meningkat, akan terjadi
peningkatan sekresi vasopresin serta perangsangan mekanisme
haus; air akan diretensi oleh tubuh, dan terjadi pengenceran
plasma yang hipertonik ini; serta pemasukan air juga akan
meningkat (Gambar 38–1). Sebaliknya, bila plasma menjadi
terjadi ekskresi “air bebas zat terlarut” (air yang lebih
banyak daripada zat terlarut). Dengan cara ini, tonisitas
cairan tubuh dipertahankan dalam rentang normal yang
sempit. Dalam keadaan sehat, osmolalitas plasma akan
berkisar antara 280 sampai 295 mOsm/kg H2O, dengan
sekresi vasopresin yang dihambat secara maksimal pada
285 mOsm/ kg H2O dan dirangsang pada nilai osmolalitas
yang lebih tinggi (Gambar 38–2 ).
RESEPTOR VASOPRESIN
Sedikitnya terdapat tiga jenis reseptor vasopresin: V1A, V1B,
dan V2. Semua reseptor tersebut bergandeng dengan protein
G. Reseptor dan V1B bekerja melalui hidrolisis fosfati-
dilinositol untuk meningkatkan konsentrasi Ca2+ intrasel.
Reseptor V2 bekerja melalui Gs untuk meningkatkan kadar
adenosin 3’,5’-monofosfat siklik (cAMP).
697
698 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal
Meningkatnya osmolalitas CES
Peningkatan
Rasa haus sekresi
vasopresin
Peningkatan
asupan air
Pengenceran CES
GAMBAR 38-1 Mekanisme untuk mempertahankan tonisitas
CES. Tanda panah terputus-putus menunjukkan inhibisi. (Sumbangan
J Fitzsimmons).
EFEK VASOPRESIN
Karena salah satu efek fisiologis utamanya adalah retensi air
oleh ginjal, vasopresin sering disebut hormon antidiuretik
(,antidiuretic hormone, ADH). Hormon ini meningkatkan
permeabilitas duktus koligentes ginjal sehingga air masuk ke
interstisium piramid ginjal yang hipertonik. Urine menjadi
lebih pekat dan volumenya berkurang. Karena itu, efek
keseluruhan adalah retensi air melebihi zat terlarut; dengan
demikian, tekanan osmotik efektif cairan tubuh berkurang.
Tanpa vasopresin, urine menjadi lebih hipotonik dibanding-
kan plasma, volume urine meningkat, dan terjadi pengeluaran
netto air. Akibatnya, osmolalitas cairan tubuh meningkat.
Mekanisme timbulnya efek antidiuretik vasopresin
diaktifkan oleh reseptor V2 dan melibatkan penyisipan
akuaporin 2 ke dalam membran apikal (luminal) principal
cell (epiteliositus prinsipalis) duktus koligentes. Perpindahan
air menembus membran melalui proses difusi sederhana kini
diketahui ditingkatkan oleh perpindahan melalui kanal-kanal
20
16
Vasopresin plasma (pmol/L)
12
8 TABEL 38-1 Ringkasan rangsangan yang
4 Meningkat
LD
280 300
Osmolalitas plasma (mosm/kg)
GAMBAR 38-2 Hubungan antara osmolalitas plasma dan
vasopresin plasma pada orang dewasa sehat sewaktu infus salin
hipertonik. LD, batas deteksi. (Direproduksi, dengan izin, dari Thompson CJ,
et al: The osmotic thresholds for thirst and vasopressin are similar in healthy
humans. Clin Sci [Colch] 1986,71:651).
air ini. Kanal air ini tersimpan di endosom di dalam sel dan
vasopresin menyebabkan translokasi kanal tersebut dengan
cepat ke membran luminal.
Reseptor V1 memperantarai efek vasokonstriktor
vasopresin dan secara in vitro vasopresin merupakan
Retensi stimulator kuat otot polos vaskular. Namun, secara in vivo
air diperlukan vasopresin dalam jumlah relatif besar untuk
dapat meningkatkan tekanan darah karena vasopresin juga
bekerja pada otak untuk mengurangi curah jantung. Tempat
kerja efek ini dalah area postrema, salah satu organ
sirkumventrikel (lihat Bab 33). Perdarahan merupakan
perangsang kuat bagi sekresi vasopresin dan penurunan
tekanan darah setelah perdarahan akan lebih mencolok pada
hewan yang telah diberi peptida sintetik yang menghambat
efek presor vasopresin. Karena itu, vasopresin tampaknya
berperan dalam homeostasis tekanan darah.
Reseptor V1A juga ditemukan di hati dan otak.
Vasopresin menyebabkan glikogenolisis di hati dan seperti
yang telah disebutkan di atas, vasopresin juga merupakan
neurotrans-miter di otak dan korda spinalis.
Reseptor V1B (disebut juga reseptor V3) tampak unik bagi
hipofisis anterior karena di sini reseptor ini memperantarai
peningkatan sekresi hormon adrenokortikotropik (ACTH)
dari kortikotrop.
METABOLISME
Vasopresin dalam darah cepat diinaktifkan, terutama di hati
dan ginjal. Pada manusia, hormon ini memiliki waktu-paruh
biologis sekitar 18 menit.
KONTROL SEKRESI
VASOPRESIN: RANGSANGAN
OSMOTIK
Vasopresin disimpan di hipofisis posterior dan dilepaskan
ke dalam aliran darah sebagai respons terhadap impuls di
serat saraf yang mengandung hormon ini. Faktor-faktor
yang memengaruhi sekresinya diringkaskan di Tabel 38–1.
Jika tekanan osmotik efektif plasma meningkat di atas 285
memengaruhi sekresi vasopresin.
Sekresi Vasopresin Sekresi Vasopresin
Menurun
Peningkatan tekanan Penurunan tekanan osmotik
osmotik efektif plasma efektif plasma
320 Penurunan volume CES Peningkatan volume CES
Nyeri, emosi, "stres", olahraga Alkohol
Mual dan muntah
Berdiri
Klofibrat, karbamazepin
Angiotensin II
 BAB 38 Pengaturan Komposisi & Volume Cairan Ekstrasel 699

mOsm/kg, frekuensi lepas-muatan neuron yang mengandung 100

vasopresin meningkat dan terjadilah sekresi vasopresin
(Gambar 38-2). Pada 285 mOsm/kg, vasopresin plasma berada
atau mendekati batas konsentrasi yang dapat dideteksi oleh 80

Vasopresin plasma (pmol/L)

pemeriksaan yang ada, tetapi kadarnya mungkin menurun jika
osmolalitas plasma kurang dari angka tersebut. Sekresi
vasopresin diatur oleh osmoreseptor yang terletak di 60
hipotalamus anterior. Reseptor-reseptor tersebut berada di
luar sawar darah-otak dan agaknya berada di organ
sirkumventrikel, terutama organum vaskulosum lamina 40
terminalis (OVLT) (lihat Bab 33). Ambang osmotik untuk rasa
haus (Gambar 38-1) sama atau sedikit lebih besar daripada
ambang untuk peningkatan sekresi vasopresin (Gambar 38-2), 20
dan masih belum jelas apakah kedua efek tersebut diperantarai
oleh osmoreseptor yang sama.
0
Jadi, sekresi vasopresin dikontrol oleh suatu mekanisme −30 −20 −10 0
umpan-balik yang bekerja terus-menerus untuk memper- % Perubahan tekanan darah arteri rerata
tahankan osmolalitas plasma. Jika osmolalitas mengalami
perubahan, meskipun hanya 1%, sekresi akan berubah secara GAMBAR 38-3 Hubungan tekanan darah arteri rerata dengan
vasopresin plasma pada orang dewasa sehat yang tekanan
signifikan. Dengan cara ini, osmolalitas plasma orang normal
darahnya diturunkan secara progresif dengan infus obat
dipertahankan sangat dekat dengan 283 mOsm/L. penghambat ganglion trimetafan. Hubungan ini lebih bersifat
EFEK VOLUME PADA SEKRESI eksponensial daripada linier. (Digambar dari data di BaylisPH:Osmoregulation
and control of vasopressin secretion in healthy humans. Am J Physiol
VASOPRESIN 1987;253:R671).

Volume CES juga memengaruhi sekresi vasopresin. Sekresi

vasopresin meningkat jika volume CES rendah dan menurun
jika volume CES tinggi (Tabel 38-1). Terdapat hubungan
terbalik antara kecepatan sekresi vasopresin dan frekuensi
lepas-muatan aferen-aferen dari reseptor regang di bagian
tekanan-rendah dan tekanan-tinggi pada sistem vaskular.
Reseptor tekanan-rendah adalah reseptor yang terletak di
vena-vena besar, atrium kanan dan kiri, dan pembuluh paru;
reseptor tekanan-tinggi berada di sinus karotis dan arkus
aorta (lihat Bab 32). Peningkatan eksponensial vasopresin 10
pAVP (pmol/L)

plasma yang ditimbulkan oleh penurunan tekanan darah

dapat dilihat di Gambar 38–3. Namun, reseptor tekanan-
rendah memantau seberapa penuh sistem vaskular terisi, dan
penurunan sedang pada volume darah yang menurunkan
tekanan vena sentral tanpa menurunkan tekanan darah arteri
juga dapat meningkatkan vasopresin plasma.
Jadi, reseptor tekanan-rendah merupakan mediator
utama untuk efek volume pada sekresi vasopresin. Impuls
berjalan dari reseptor-reseptor tersebut melalui vagus menuju
nukleus traktus solitarius (NTS). Suatu jalur inhibitorik
berjalan dari NTS ke medula ventrolateral kaudal (caudal
ventrolateral medulla, CVLM), dan terdapat suatu jalur
eksitatorik langsung dari CVLM ke hipotalamus. Angiotensin
II memperkuat respons terhadap hipovolemia dan hipotensi
dengan bekerja pada organ-organ sirkumventrikel untuk
meningkatkan sekresi vasopresin (lihat Bab 33).
Hipovolemia dan hipotensi yang ditimbulkan oleh
kondisi tertentu seperti perdarahan menyebabkan pelepasan
sejumlah besar vasopresin, dan dengan adanya hipovolemia,
kurva respons osmotik bergeser ke kiri (Gambar 38–4).
Kecuramannya juga meningkat. Hasilnya adalah retensi air
dan berkurangnya osmolalitas plasma. Hal ini juga
5
LD
280 290 300 310
posm (mosm/kg)
GAMBAR 38-4 Efek hipovolemia dan hipervolemia pada
hubungan antara vasopresin plasma (pAVP) dan osmolalitas plasma
(posm). Dari 10 pria normal dilakukan pengambilan tujuh sampel
darah pada waktu yang berbeda-beda ketika dilakukan induksi
hipovolemia melalui tindakan pengurangan air (lingkaran hijau, garis
terputus-putus) dan diulang ketika dilakukan induksi hipervolemia
melalui infus salin hipertonik (lingkaran merah, garis solid). Analisis
regresi linier mendapatkan hubungan pAVP = 0,52 (posm - 238,5)
untuk pengurangan air dan pAVP = 0,38 (posm - 285,6) untuk salin
hipertonik. LD, batas deteksi. Perhatikan kurva yang lebih curam serta
pergeseran ke kiri sewaktu hipovolemia. (Sumbangan CJThompson).
700 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal
mencakup hiponatremia, karena Na+ adalah komponen
osmotis aktif yang paling banyak di dalam plasma.
RANGSANG LAIN YANG
MEMENGARUHI SEKRESI
VASOPRESIN
Berbagai rangsang di luar perubahan tekanan osmotik dan
penyimpangan volume CES dapat meningkatkan sekresi
vasopresin. Rangsang-rangsang ini antara lain nyeri, mual,
stres bedah, dan beberapa emosi (Tabel 38-1). Mual
berkaitan dengan peningkatan sekresi vasopresin yang cukup
besar. Alkohol menurunkan sekresi vasopresin.
DAMPAK KLINIS
Pada berbagai penyakit, volume dan rangsang non-osmotik
lain memengaruhi kontrol osmotik terhadap sekresi
vasopresin. Sebagai contoh, pasien yang baru menjalani
pembedahan mungkin mengalami peningkatan kadar
vasopresin plasma akibat nyeri dan hipovolemia, dan hal ini
dapat menyebabkan rendahnya osmolalitas plasma dan
hiponatremia pengenceran (lihat Boks Klinis 38–1 ).
Diabetes insipidus adalah sindrom yang terjadi jika
terdapat defisiensi vasopresin (diabetes insipidus sentral)
atau jika ginjal gagal merespons hormon ini (diabetes
insipidus nefrogenik).
Penyebab defisiensi vasopresin antara lain adalah
proses-proses penyakit di nukleus supraoptikus dan
paraventrikel, traktus hipotalamohipofisialis, atau kelenjar
hipofisis posterior. Diperkirakan 30% kasus klinis
disebabkan oleh lesi neoplastik di hipotalamus, baik primer
maupun meta-statik; 30% paska trauma; 30% idiopatik; dan
sisanya disebabkan oleh lesi vaskular, infeksi, penyakit
sistemik seperti sarkoidosis yang mengenai hipotalamus,
atau mutasi di gen untuk prapropresofisin. Penyakit yang
timbul setelah operasi pengangkatan lobus posterior hipofisis
mungkin bersifat temporer jika ujung-ujung distal serat
supraoptikus dan paraventrikel hanya rusak, karena serat-
serat dapat pulih, membentuk koneksi vaskular baru, dan
mulai kembali mengeluarkan vasopresin.
Gejala diabetes insipidus adalah keluarnya urine encer
dalam jumlah besar (poliuria) dan minum cairan dalam
jumlah besar (polidipsia), asalkan mekanisme haus normal.
Polidipsia inilah yang membuat pasien tetap sehat. Jika
sensasi haus mereka tertekan oleh sebab apapun dan asupan
cairan encer berkurang maka dapat terjadi dehidrasi yang
mungkin mematikan.
Kausa lain diabetes insipidus adalah ketidak-
mampuan ginjal merespons vasopresin (diabetes insipidus
nefrogenik). Penyakit ini diketahui memiliki dua bentuk.
Pada bentuk pertama, terjadi mutasi di gen untuk
reseptor V2, sehingga reseptor tersebut menjadi tidak
responsif. Gen reseptor V2 terletak di kromosom X
sehingga penyakit ini terkait-X dan pewarisannya resesif
terkait-seks. Pada bentuk lainnya, mutasi terjadi di gen
autosom untuk akuaporin-2 dan menghasilkan kanal air
versi non-fungsional, banyak di antaranya tidak
BOKS KLINIS 38-1
Syndrome of Inappropriate
Antidiurectic Hormone
Syndrome of "inappropriate" hypersecretion of anti-
diuretichormone (SIADH) terjadi ketika kadar vasopresin
terlalu tinggi relatif terhadap osmolalitas serum. Vasopresin
berperan tidak hanya untuk hiponatremia pengenceran
(dilutional hyponatremia; natrium serum <135 mmol/L),
tetapi juga untuk hilangnya garam dalam urine ketika
retensi air memadai untuk memperbesar volume CES
sehingga mengurangi sekresi aldosteron (lihat Bab 20). Hal
ini terjadi pada pasien dengan penyakit otak (“cerebral salt
wasting") dan penyakit paru ("pulmonary salt wasting").
Hipersekresi vasopresin pada pasien dengan penyakit paru
misalnya kanker paru sebagian mungkin disebabkan oleh
interupsi impuls-impuls inhibi-torik di aferen vagus dari
reseptor regang di atrium dan vena-vena besar.
Cukup banyak kasus tumor paru dan beberapa kanker
lain menyekresi vasopresin. Terdapat suatu proses yang
dinamai "vasopressin escape" yang melawan efek
vasopresin dalam menahan air untuk membatasi derajat
hiponatremia pada SIADH. Studi pada tikus memperlihat-
kan bahwa pajanan vasopresin kadar tinggi yang
berkepanjangan akhirnya menyebabkan regulasi-turun
produksi akuaporin-2. Hal ini memungkinkan aliran urine
mendadak meningkat dan osmolalitas plasma turun
meskipun duktus koligentes terpapar kadar hormon yang
tinggi; inilah bagaimana seseorang lolos dari efek
vasopresin pada ginjal.
KIAT TERAPEUTIK
Pasien dengan kelainan hipersekresi vasopresin
berhasil diobati dengan demeklosiklin, suatu
antibiotik yang mengurangi respons ginjal terhadap
vasopresin.
dapat mencapai membran apikal duktus koligentes tetapi
terperangkap di lokasi-lokasi intrasel.
AGONIS & ANTAGONIS
SINTETIK
Dengan mengubah residu-residu asam amino, dihasilkan
berbagai peptida sintetik yang memiliki efek selektif dan
lebih aktif daripada vasopresin alami. Sebagai contoh, l-
deamino-8-D-arginin vasopresin (desmopresin; dDAVP)
memiliki aktivitas antidiuretik sangat tinggi dengan sedikit
aktivitas presor sehingga berguna dalam pengobatan
defisiensi vasopresin.
 BAB 38 Pengaturan Komposisi & Volume Cairan Ekstrasel 701

UPAYA MEMPERTAHANKAN pertahankan volume CES. Meskipun begitu, volume juga

VOLUME
Volume CES ditentukan terutama oleh jumlah total zat
terlarut yang aktif secara osmotis dalam CES. Susunan
CES diuraikan di Bab 1. Karena Na+ dan Cl- merupakan
zat terlarut terbanyak yang aktif secara osmotis di CES
dan karena perubahan kadar Cl- umumnya sekunder
terhadap (mengikuti) perubahan kadar Na+, jumlah Na+
CES merupakan penentu terpenting volume CES. Dengan
demikian, mekanisme pengendalian keseimbangan Na+
merupakan mekanisme utama yang berperan dalam mem-
dapat mengontrol ekskresi air; peningkatan volume CES
menghambat sekresi vasopresin, dan penurunan volume CES
meningkatan sekresi hormon ini. Rangsang volume akan lebih
kuat daripada pengendalian sekresi vasopresin oleh rangsang
osmotik. Angiotensin II merangsang sekresi aldosteron dan
vasopresin. Angiotensin II juga menimbulkan rasa haus dan
menimbulkan konstriksi pembuluh darah, yang akan
membantu mempertahankan tekanan darah. Dengan
demikian, angiotensin II memegang peran besar pada respons
tubuh terhadap hipo-volemia (Gambar 38–5). Selain itu,
peningkatan volume CES akan meningkatkan sekresi atrial
natriuretic peptide (ANP) dan brain natriuretic peptide

Rangsangan ke renin

Hati

Ginjal
Angiotensinogen
(453 aa)

Renin (enzim)

Angiotensin I
(10 aa)

Angiotensin I
Angiotensin-converting Angiotensin-converting
enzyme enzyme
(endotel) (endotel)
Angiotensin II

Angiotensin II
(8 aa)

Korteks
Sistem adrenal
kardiovaskular Aldosteron

Ginjal

Vasokonstrikosi Retensi garam

dan H2O

Tekanan darah

GAMBAR 38-5 Ringkasan sistem renin-angiotensin dan stimulasi sekresi aldosteron oleh angiotensin II. Konsentrasi renin plasma merupakan
penentu kecepatan sistem renin-angiotensin; karena itu, renin adalah penentu utama konsentrasi angiotensin II plasma.
702 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal
(BNP) oleh jantung, dan akan menyebabkan natriuresis dan
diuresis.
Pada keadaan sakit, kehilangan air dari tubuh (dehidrasi)
menimbulkan penurunan sedang volume CES, karena air akan
hilang baik dari cairan di kompartemen intrasel maupun
ekstrasel; tetapi kehilangan Na+ melalui feses (diare), urine
(asidosis berat, insufisiensi adrenal), atau keringat (lingkungan
terlampau panas, heat prostratiori) akan sangat menurunkan
volume CES dan akan menimbulkan syok. Kompensasi
langsung tubuh terhadap syok memang bekerja terutama
untuk mempertahankan volume intravaskular, tetapi selain itu
juga akan memengaruhi keseimbangan Na+. Pada insufisiensi
adrenal, penurunan volume CES tidak hanya disebabkan oleh
kehilangan Na+ melalui urine tetapi juga oleh perpindahan Na+
ke dalam sel. Karena besarnya peranan Na+ dalam homeostasis
volume CES, tidaklah mengherankan bila terdapat lebih dari
satu mekanisme untuk mengendalikan ekskresi ion ini.
Proses filtrasi dan reabsorpsi Na+ di ginjal dan pengaruh
proses-proses ini pada ekskresi Na+ telah diuraikan di Bab 37.
Bila volume CES berkurang, tekanan darah akan turun,
tekanan kapiler glomerulus akan menurun sehingga laju
filtrasi glomerulus (LFG) akan berkurang dan menurunkan
jumlah Na+ yang difiltrasi. Reabsorpsi Na+ oleh tubulus akan
meningkat, yang sebagian disebabkan oleh peningkatan
sekresi aldosteron. Sekresi aldosteron sebagian dikendalikan
oleh sistem umpan-balik, yaitu penurunan tekanan
intravaskular rerata akan memicu peningkatan sekresi.
Perubahan ekskresi Na+ lainnya terjadi terlampau cepat hanya
karena perubahan sekresi aldosteron. Misalnya, berdiri dari
posisi berbaring telentang akan meningkatkan sekresi
aldosteron. Namun, ekskresi Na+ hanya berkurang dalam
beberapa menit, dan perubahan cepat dalam ekskresi Na+ ini
juga terjadi pada subjek yang telah mengalami adrenalektomi.
Hal ini mungkin terjadi oleh karena adanya perubahan he-
modinamika atau mungkin akibat penurunan sekresi ANP.
Ginjal menghasilkan tiga hormon: 1,25-dihidroksikole-
kalsiferol (lihat Bab 21), renin, dan eritropoietin. Peptida
natriuretik, bahan-bahan yang disekresikan oleh jantung dan
jaringan lain, meningkatkan ekskresi natrium oleh ginjal,
dan suatu hormon natriuretik lain (ouabain endogen)
menghambat Na, K ATPase.
SISTEM RENIN-ANGIOTENSIN
RENIN
Peningkatan tekanan darah yang ditimbulkan oleh
penyuntikan ekstrak ginjal adalah kerja renin, suatu protease
asam yang disekresikan oleh ginjal ke dalam aliran darah.
Enzim ini bekerja bersama dengan enzim pengkonversi
angiotensin (angiotensin-converting enzyme, ACE) untuk
membentuk angiotensin II (Gambar 38–6). Enzim ini
merupakan suatu glikoprotein dengan berat molekul 37.326
pada manusia. Molekul tersusun dari dua lobus, atau ranah, di
antara keduanya, di celah bagian dalam adalah tempat aktif
enzim. Dua residu asam aspartat, satu di posisi 104 dan satu di
posisi 292 (nomor residu dari praprorenin manusia), terletak
dekat dengan celah dan penting untuk aktivitas enzim ini.
Dengan demikian, renin adalah suatu aspartil protease.
Angiotensinogen
Renin
Bradikinin
Angiotensin I
Angiotensin-converting enzyme
Angiotensin II Metabolit
inaktif
Berbagai Reseptor AT1
peptidase
AIII, AIV, Reseptor AT2
lain-lain
Metabolit
inaktif
GAMBAR 38-6 Pembentukan dan metabolisme angiotensin
dalam darah.
Seperti hormon lain, renin disintesis sebagai suatu pra-
prohormon berukuran besar. Praprorenin manusia
mengandung 406 residu asam amino. Prorenin yang tersisa
setelah pengeluaran sekuens pendahulu (leader sequence),
yang terdiri dari 23 residu asam amino dari terminal-amino,
mengandung 383 residu asam amino, dan setelah pengeluaran
sekuens pro dari terminal-amino prorenin, terbentuk renin
aktif yang mengandung 340 residu asam amino. Kalaupun
ada, prorenin hanya memiliki sedikit, aktivitas biologik.
Sebagian prorenin diubah menjadi renin di ginjal, dan
sebagian disekresikan. Prorenin juga disekresikan oleh organ-
organ lain, seperti ovarium. Setelah nefrektomi, kadar
prorenin dalam sirkulasi biasanya hanya turun sedikit dan
bahkan mungkin meningkat, tetapi kadar renin-aktif turun
sampai hampir nol. Dengan demikian, hanya sedikit prorenin
yang diubah menjadi renin dalam sirkulasi, dan renin aktif
adalah produk utama, bila bukan eksklusif, dari ginjal.
Prorenin disekresikan secara konstitusif, sedangkan renin aktif
terbentuk dalam granula sekretorik sel jukstaglomerulus, sel
yang sama yang menghasilkan renin (lihat bawah). Renin aktif
memiliki waktu-paruh dalam sirkulasi sekitar 80 menit atau
kurang. Satu-satunya fungsi yang diketahui adalah memecah
dekapeptida angiotensin I dari ujung terminal-amino
angiotensinogen (substrat renin (Gambar 38–7).
ANGIOTENSINOGEN
Angiotensinogen dalam darah ditemukan dalam fraksi
globulin α2 plasma (Gambar 38-6). Angiotensinogen
mengandung sekitar 13% karbohidrat dan tersusun oleh 453
residu asam amino. Zat ini disintesis di hati dengan sekuens
sinyal 32-asam-amino yang dikeluarkan di retikulum
endoplasma. Kadarnya dalam darah ditingkatkan oleh
glukokortikoid, hormon tiroid, estrogen, beberapa sitokin,
dan angiotensin II.
ENZIM PENGONVERSI
ANGIOTENSIN & ANGIOTENSIN II
ACE adalah suatu dipeptidilkarboksipeptidase yang memecah
histidilleusin dari angiotensin I yang inaktif secara fisiologis,
membentuk oktapeptida angiotensin II (Gambar 38-7). Enzim
yang sama menginaktifkan bradikinin (Gambar 38-6). Bila
 BAB 38 Pengaturan Komposisi & Volume Cairan Ekstrasel 703

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-R
Angiotensinogen
Renin memutuskan ikatan ini

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Angiotensin I
Angiotensin-converting enzyme memutuskan ikatan ini

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensin II
Aminopeptidase memutuskan ikatan ini

Angiotensin III

GAMBAR 38-7 Struktur ujung terminal amino angiotensinogen serta angiotensin I, II, dan III pada manusia. R, sisa (Remainder) protein.
Setelah leader sequence yang terdiri dari 24 asam amino disingkirkan, terbentuk angiotensinogen dengan 453 residu asam amino. Struktur
angiotensin II pada anjing, tikus, dan banyak mamalia lain sama seperti pada manusia. Angiotensin II sapi dan babi memiliki valin bukan isoleusin di
posisi 5.

ACE dihambat, bradikinin jaringan yang meningkat akan
bekerja pada reseptor B2 untuk menimbulkan batuk, yang
menjadi efek samping mengganggu pada hampir 20%
pasien yang mendapat inhibitor ACE (lihat Boks Klinis 38–
2). Sebagian besar enzim pengonversi yang membentuk
angiotensin II dalam sirkulasi terletak di sel endotel.
Sebagian besar konversi terjadi sewaktu darah melewati paru,
tetapi konversi juga terjadi di berbagai bagian tubuh.
ACE adalah suatu ektoenzim yang terdapat dalam dua
bentuk, yaitu bentuk somatik yang ditemukan di seluruh
tubuh dan bentuk germinal yang hanya ditemukan di sel
spermatogenik paskameiosis dan spermatozoa (lihat Bab
23). Kedua bentuk ACE memiliki satu ranah trans-
membran dan sebuah ekor sitoplasma yang pendek.
Namun, ACE somatik adalah suatu protein 170 kDa
dengan dua domain ekstrasel homolog, masing-masing
mengandung sebuah tempat aktif (Gambar 38–8). ACE
germinal adalah protein 90 kDa yang hanya memiliki satu
ranah ekstrasel dan tempat aktif. Kedua enzim tersebut
dibentuk dari satu gen. Namun, gen ini memiliki dua
promotor, menghasilkan dua mRNA yang berbeda. Pada
mencit jantan yang gen ACE-nya telah dihancurkan, tekanan
darah lebih rendah daripada normal, tetapi pada mencit
betina tekanan tersebut normal. Selain itu, fertilitas ber-
kurang pada jantan namun tidak pada betina.
Perluasan
ekstrasel

BOKS KLINIS 38-2

Zn2+ Zn2+
Manipulasi Farmakologis Sistem Renin- Tempat katalitik Tempat katalitik
Angiotensin terminal amino terminal karboksil

Saat ini kita dapat menghambat sekresi atau efek renin

melalui berbagai cara. Inhibitor sintesis prostaglandin
seperti indometasin dan obat penghambat adrenergik-β NH2
seperti propranolol menurunkan sekresi renin. Peptida Ranah
pepstatin dan inhibitor renin yang baru diciptakan trans-
membran
misalnya enalkiren mencegah renin menghasilkan
angiotensin I. Inhibitor enzim pengkonversi angiotensin Perluasan
(ACE inhibitors) misalnya captopril dan enalapril mencegah intrasel
perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II. Saralasin COOH
dan beberapa analog angiotensin II lainnya merupakan GAMBAR 38-8 Gambaran diagramatik struktur bentuk somatik
inhibitor kompetitif efek angiotensin II pada reseptor AG angiotensin-converting enzyme. Perhatikan ekor molekul yang
dan AT2. Losartan (DuP-753) secara selektif menghambat pendek di dalam sitoplasma dan dua tempat katalitik ekstrasel,
reseptor AT1, dan PD-123177 serta beberapa obat lain masing-masing mengikat sebuah ion seng (Zn2+). (Direproduksi, dengan
ijin, dari Johnston Cl. Tissue angiotensin-converting enzyme in cardiac and vascular
secara selektif menghambat reseptor AT2. hypertrophy, repair, and remodeling. Hypertension 1994;23:258. Hak cipta © 1994
pada The American Heart Association).
704 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal
METABOLISME ANGIOTENSIN II
Angiotensin II cepat dimetabolisme, waktu-paruhnya dalam
sirkulasi darah manusia hanya 1—2 menit. Angiotensin II
dimetabolisme oleh berbagai peptidase. Aminopeptidase
mengeluarkan residu asam aspartat (Asp) dari terminal-amino
peptida (Gambar 38-7). Heptapeptida yang terbentuk memiliki
aktivitas fisiologis dan kadang-kadang disebut angiotensin III.
Pengeluaran residu terminal-amino kedua dari angiotensin III
akan menghasilkan heksapeptida yang kadang-kadang disebut
angiotensin IV, yang juga dikatakan memiliki aktivitas. Hampir
semua fragmen peptida lainnya yang terbentuk bersifat tidak
aktif Selain itu, aminopeptidase dapat bekerja pada angiotensin I
untuk menghasilkan (des-Asp1) angiotensin I, dan senyawa ini
dapat diubah secara langsung menjadi angiotensin III oleh kerja
ACE. Aktivitas metabolisme angiotensin ditemukan dalam sel
darah merah dan di banyak jaringan. Selain itu, angiotensin II
tampaknya dikeluarkan dari sirkulasi melalui semacam
mekanisme trapping dalam jaringan vaskular organ selain paru.
Renin biasanya diukur dengan menginkubasi sampel yang
akan diperiksa dan mengukur angiotensin I yang dihasilkannya
melalui immunoassay. Cara ini mengukur aktivitas renin plasma
(Plasma Renin Activity, PRA) pada sampel. Defisiensi
angiotensinogen serta renin dapat menyebabkan nilai PRA yang
rendah, dan untuk menghindari masalah ini, sering diberikan
angiotensinogen eksogen, sehingga yang diukur adalah
konsentrasi renin plasma (plasma renin concentration, PRC)
bukan PRA. PRA normal pada orang yang tidur telentang dan
makan natrium dalam jumlah normal adalah sekitar 1 ng
angiotensin I yang terbentuk per mililiter per jam. Konsentrasi
angiotensin II plasma pada orang-orang tersebut adalah sekitar
25 pg/mL (sekitar 25 pmol/L).
EFEK ANGIOTENSIN
Angiotensin I agaknya hanya berfungsi sebagai prekursor
untuk angiotensin II dan tidak memiliki fungsi lain yang jelas.
Angiotensin II menyebabkan konstriksi arteriol dan
peningkatan tekanan darah sistolik dan diastolik. Zat ini
merupakan salah satu Vasokonstriktor yang paling kuat, yang
pada orang normal memiliki aktivitas 4 sampai 8 kali lipat
dibandingkan dengan norepinefrin berdasarkan berat.
Namun, aktivitas presor tersebut menurun pada orang dengan
deplesi Na+ dan pada pasien sirosis atau penyakit lain. Pada
keadaan-keadaan ini, angiotensin II dalam darah meningkat,
dan akan meregulasi-turun jumlah reseptor angiotensin di
otot polos pembuluh darah. Akibatnya, respons terhadap
suntikan angiotensin II melemah.
Angiotensin II juga bekerja langsung pada korteks adrenal
untuk meningkatkan sekresi aldosteron, dan sistem renin-
angiotensin merupakan pengatur utama sekresi aldosteron.
Efek lain angiotensin II adalah fasilitasi pelepasan norepinefrin
melalui efek langsung pada neuron simpatis paskaganglion,
kontraksi sel-sel mesangium yang menyebabkan penurunan
LFG (lihat Bab 37), dan efek langsung pada tubulus ginjal
untuk meningkatkan reabsorpsi Na+.
Angiotensin II juga bekerja pada otak untuk menurunkan
kepekaan barorefleks, dan hal ini memperkuat efek presor
angiotensin II. Selain itu, zat ini bekerja pada otak untuk
meningkatkan tekanan darah, meningkatkan asupan air, dan
meningkatkan sekresi vasopresin dan ACTH. Angiotensin II
tidak menembus sawar darah-otak, tetapi zat ini mencetuskan
respons-respons tersebut dengan bekerja pada organ sirkum-
ventrikel, yaitu empat struktur kecil di otak yang terletak di
luar sawar darah-otak (lihat Bab 33). Salah satu struktur ini,
area postrema, memegang peran penting dalam potensiasi
presor, sementara dua lainnya, yaitu organ subforniks (SFO)
dan organum vaskulosum lamina terminalis (OVLT),
berperan dalam peningkatan masukan air (efek dipsogenik).
Tidak diketahui pasti organ sirkumventrikel mana yang
berperan dalam peningkatan sekresi vasopresin dan ACTH.
Angiotensin III [(desAsp1) angiotensin II] memiliki 40%
aktivitas presor angiotensin II, tetapi memiliki 100% aktivitas
penstimulasi-aldosteron. Diperkirakan bahwa angiotensin III
merupakan peptida penstimulasi-aldosteron alami, sedangkan
angiotensin II merupakan peptida pengatur-tekanan-darah.
Namun, tampaknya pandangan ini tidak benar; angiotensin
III hanyalah suatu produk pecahan dengan sedikit aktivitas
biologik. Hal yang sama juga mungkin berlaku untuk
angiotensin IV, walaupun sebagian peneliti berpendapat
bahwa zat ini memiliki efek unik pada otak.
SISTEM RENIN-ANGIOTENSIN
JARINGAN
Selain sistem yang menghasilkan angiotensin II, banyak
jaringan memiliki sistem renin-angiotensin independen yang
menghasilkan angiotensin II, sepertinya untuk pemakaian lokal.
Komponen-komponen sistem renin-angiotensin ditemukan di
dinding pembuluh darah dan di uterus, plasenta, dan membran
janin. Cairan amnion memiliki prorenin dalam konsentrasi
tinggi. Selain itu, sistem renin-angiotensin jaringan, atau
setidaknya beberapa komponen sistem renin-angiotensin, juga
terdapat di mata, bagian eksokrin pankreas, jantung, lemak,
korteks adrenal, testis, ovarium, lobus anterior dan intermediat
hipofisis, kelenjar pineal, dan otak. Renin jaringan tidak banyak
berperan bagi cadangan renin dalam sirkulasi, karena aktivitas
renin plasma turun hingga ke kadar yang tidak terdeteksi setelah
ginjal diangkat. Fungsi sistem renin-angiotensin jaringan ini
masih belum diketahui walaupun semakin banyak bukti bahwa
angiotensin II merupakan faktor pertumbuhan penting di
jantung dan pembuluh darah. Inhibitor ACE atau penghambat
reseptor AT] kini merupakan terapi pilihan bagi gagal jantung
ko-ngestif, dan sebagian dari efek bermanfaat ini mungkin
disebabkan oleh inhibisi terhadap efek pertumbuhan
angiotensin II.
RESEPTOR ANGIOTENSIN II
Setidaknya ada dua kelas reseptor angiotensin II. Reseptor
AT1 adalah reseptor serpentine yang dirangkai ke fosfolipase
C oleh protein G (Gq), dan angiotensin II meningkatkan
kadar Ca2+ bebas sitosolik. Selain itu juga mengaktifkan
banyak tirosin kinase. Di otot polos pembuluh darah,
reseptor AT1 terhubung dengan kaveole (lihat Bab 2), dan
AII meningkatkan pembentukan kaveolin-1, salah satu dari

Glomerulus
Sel
lacis
Saraf
ginjal
Makula
densa
Arteriol
Sel granular
eferen
Arteriol
aferen
GAMBAR 38-9 Kiri: Diagram glomerulus, yang memperlihatkan aparatus jukstaglomerulus. Kanan: Fotomikrograf fase kontras sebuah
arteriol aferen di sebuah sediaan beku-kering ginjal mencit tanpa pulasan. Perhatikan sel darah merah di lumen arteriol dan sel granular di
dinding. (Sumbangan C Peil).
tiga bentuk-iso protein yang khas untuk kaveole. Pada hewan
pengerat, terdapat dua subtipe AT1 yang berkaitan erat, AT1A
dan AT1B, yang disandi oleh dua gen berbeda. Subtipe AT1A
ditemukan di dinding pembuluh darah, otak, dan banyak
organ lain. Reseptor ini memperantarai sebagian besar efek
angiotensin II yang dikenal. Reseptor AT1B ditemukan di
hipofisis anterior dan korteks adrenal. Pada manusia, gen
reseptor AT1 terletak di kromosom 3. Mungkin terdapat tipe
AT1 kedua, tetapi masih belum dipastikan apakah terdapat
subtipe-subtipe AT1A dan AT1B.
Ada pula reseptor AT2, yang pada manusia disandi oleh
sebuah gen di kromosom X. Seperti reseptor AT1, reseptor ini
memiliki tujuh domain transmembran, tetapi efeknya
berbeda. Reseptor ini bekerja melalui sebuah protein G untuk
mengaktifkan berbagai fosfatase yang pada gilirannya menjadi
antagonis efek pertumbuhan dan membuka kanal K+. Selain
itu, pengaktifan reseptor AT2 meningkatkan pembentukan
NO sehingga terjadi peningkatan 3,5-guanosin monofosfat
siklik (cGMP) intrasel. Konsekuensi fisiologik keseluruhan
dari efek perantara-kedua ini masih belum diketahui. Reseptor
AT2 lebih banyak ditemukan pada masa janin dan neonatus,
tetapi pada orang dewasa tetap dapat dijumpai di otak dan
organ lain.
Reseptor AT1 di arteriol dan reseptor AT1 di korteks
adrenal diatur dengan cara yang berlawanan: angiotensin II
yang berlebihan akan meregulasi-turun reseptor vaskular,
tetapi meningkatkan reseptor adrenokorteks, sehingga
kelenjar lebih peka terhadap efek peptida yang merangsang
aldosteron.
APARATUS JUKSTAGLOMERULUS
Renin dalam ekstrak ginjal dan aliran darah dihasilkan oleh
sel jukstaglomerulus (sel JG). Sel-sel epitelioid ini terletak di
tunika media arteriol aferen sewaktu arteriol memasuki
BAB 38 Pengaturan Komposisi & Volume Cairan Ekstrasel 705
glomerulus (Gambar 38-9). Granula sekretorik berlapis-
membran di dalam sel ini telah terbukti mengandung renin.
Renin juga ditemukan dalam sel lacis agranular yang terletak
di taut antara arteriol aferen dan eferen, tetapi kemakna-
annya di lokasi ini tidak diketahui.
Di titik tempat arteriol aferen masuk ke dalam
glomerulus dan arteriol eferen meninggalkannya, tubulus
nefron menyentuh arteriol glomerulus tempat tubulus
tersebut berasal. Di lokasi ini, yang menandai permulaan
konvuluta distalis, epitel tubulus mengalami modifikasi yang
disebut makula densa (Gambar 38-9). Makula densa terletak
sangat dekat dengan sel JG. Sel lacis, sel JG, dan makula
densa membentuk aparatus jukstaglomerulus.
PENGATURAN SEKRESI
RENIN
Sekresi renin diatur oleh beberapa faktor berbeda (Tabel 38–
2), dan kecepatan sekresi renin pada setiap saat
ditentukan oleh aktivitas gabungan faktor-faktor tersebut.
Salah satu faktor adalah mekanisme baroreseptor intrarenal
yang menyebabkan sekresi renin menurun apabila tekanan
arteriol di tingkat sel JG meningkat dan meningkat apabila
tekanan arteriol di tingkat ini menurun. Sensor pengatur-
renin lainnya adalah di makula densa. Sekresi renin
berbanding terbalik dengan jumlah Na+ dan Cl- yang masuk
ke tubulus distalis ginjal dari ansa Henle. Diperkirakan
kedua elektrolit ini masuk ke sel makula densa melalui
transporter Na+-K+-2Cl- di membran apikal, dan
peningkatan ini memicu suatu sinyal yang menurunkan
sekresi renin di sel jukstaglomerulus di arteriol aferen di
sekitar. Mediator yang mungkin berperan adalah NO, tetapi
identitas sinyal tersebut masih belum jelas. Sekresi renin juga
berbanding terbalik dengan kadar K+ plasma, tetapi efek K+
706 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal

TABEL 38-2 Faktor-faktor yang memengaruhi BOKS KLINIS 38-3

sekresi renin.
Merangsang
Peningkatan aktivitas simpatis melalui saraf-saraf ginjal
Peningkatan katekolamin dalam darah
Prostaglandin
Menghambat
Peningkatan reabsorpsi Na+ dan Cl− di makula densa
Peningkatan tekanan arteriol aferen
Angiotensin II
Vasopresin
tampaknya diperantarai oleh efek renin pada perubahan
jumlah Na+ dan Cl- yang mencapai makula densa.
Angiotensin II memberi umpan-balik yang menghambat
sekresi renin melalui efek langsung pada sel JG. Vasopresin
juga menghambat sekresi renin in vitro dan in vivo, walaupun
masih diperdebatkan apakah efek in vivonya langsung atau
tidak langsung.
Akhirnya, peningkatan aktivitas sistem saraf simpatis
meningkatkan sekresi renin. Peningkatan tersebut diperan
tarai oleh peningkatan katekolamin dalam darah dan oleh
norepinefrin yang dikeluarkan oleh saraf-saraf simpatis
ginjal pascaganglion. Katekolamin bekerja terutama melalui
reseptor adrenergik-β1 di sel-sel JG dan peningkatan renin
diperantarai oleh peningkatan cAMP intrasel.
Kondisi-kondisi utama yang berkaitan dengan pening-
katan sekresi renin pada manusia tercantum di Tabel 38–3.
Sebagian besar dari kondisi tersebut menurunkan tekanan
vena sentral, dan hal ini memicu peningkatan aktivitas
simpatis serta kemungkinan penurunan tekanan arteriol
ginjal (lihat Boks Klinis 38–3). Konstriksi arteri ginjal dan
kon-striksi aorta proksimal dari arteri renalis menurunkan
tekanan arteriol ginjal. Rangsang psikologik meningkatkan
aktivitas saraf-saraf ginjal.
Peran Renin pada Hipertensi Klinis
Konstriksi salah satu arteri ginjal menyebabkan peningkatan
cepat sekresi renin dan timbulnya hipertensi yang menetap
(hipertensi renal atau hipertensi Goidblatt). Pengangkatan
ginjal yang iskemik atau arteri yang mengalami konstriksi
akan menyembuhkan hipertensi bila hipertensinya belum
terlalu lama. Secara umum, hipertensi yang timbul akibat
konstriksi salah satu arteri ginjal dengan ginjal yang lain
intak (hipertensi one-clip two-kidney Goidblatt) berkaitan
dengan peningkatan renin dalam darah. Padanan klinis
keadaan ini adalah hipertensi renal akibat penyempitan
ateromatosa salah satu arteri renalis atau kelainan lain pada
sirkulasi ginjal. Namun, aktivitas renin plasma biasanya
normal pada hipertensi one-clip one-kidney Goidblatt.
Penyebab hipertensi pada situasi ini masih belum diketahui.
Namun, banyak pasien hipertensi berespons terhadap
pemberian inhibitor ACE atau losartan walaupun tampaknya
sirkulasi ginjal mereka normal dan aktivitas renin plasma
normal atau bahkan menurun.
HORMON JANTUNG & FAKTOR
NATRIURETIK LAIN
STRUKTUR
Keberadaan berbagai hormon natriuretik telah dipostulasi-
kan sejak lama. Dua di antaranya disekresikan oleh jantung.
Sel-sel otot di atrium dan, jauh lebih sedikit, di ventrikel
mengandung granula sekretorik (Gambar 38–10). Jumlah
granula meningkat apabila asupan NaCl meningkat dan

TABEL 38-3 Kondisi-kondisi yang meningkatkan

sekresi renin.
Deplesi Na+

Diuretik

Hipotensi g m
Perdarahan G
Posisi tegak
N
Dehidrasi

Gagal jantung

Sirosis
GAMBAR 38-10 Granula ANP (g) menyilang diantara
Konstriksi arteri renalis atau aorta mitokondria (m) pada sel otot atrium mencit. G, Kompleks Golgi;
Berbagai rangsangan psikologis N, Nukleus. Granula pada sel atrium manusia serupa (x 17,640).
(Sumbangan dari M. Cantin.)

1 28
ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY
1 32
BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGGCKVLRRH
1 22
CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC
H2 N
H2 N
HOOC
HOOC
ANP
GAMBAR 38-11 ANP, BNP, dan CNP manusia. Atas: Kode satu-
huruf untuk residu-residu asam amino yang disusun untuk
menunjukkan sekuens umum (berwarna). Bawah: Bentuk molekul.
Perhatikan bahwa satu sistein adalah residu asam amino terminal
karboksil di CNP, sehingga tidak terdapat perluasan terminal
cairan ekstrasel bertambah, dan ekstrak jaringan atrium ini
menyebabkan natriuresis.
Hormon natriuretik pertama yang diisolasi dari jantung
adalah ANP, suatu polipeptida dengan cincin 17-asam
amino khas yang dibentuk oleh sebuah ikatan disulfida
antara dua sistein. Bentuk polipeptida ini di sirkulasi
memiliki 28 residu asam amino (Gambar 38–11). Hormon
ini dibentuk dari sebuah molekul prekursor besar yang
mengandung 151 residu asam amino, termasuk sebuah peptida
sinyal yang terdiri dari 24 asam amino. ANP kemudian dapat
diisolasi dari jaringan lain, termasuk otak, tempat molekul ini
berada dalam dua bentuk yang lebih kecil daripada ANP dalam
darah. Polipeptida natriuretik kedua diisolasi dari otak babi dan
diberi nama brain natriuretic peptide (BNP, juga dikenal
sebagai peptida natriuretik tipe B). Zat ini juga ditemukan di
otak manusia, tetapi lebih banyak ditemukan di jantung
manusia, termasuk ventrikel. Bentuk zat ini dalam darah
memiliki 32 residu asam amino. BNP memiliki cincin dengan
17-anggota seperti ANP, tetapi sebagian residu asam amino di
cincin berbeda (Gambar 38-11). Anggota ketiga dari famili ini
diberi nama peptida natriuretik tipe-C (CNP) karena
merupakan zat yang ketiga dari sekuens yang diisolasi. CNP
memiliki 22 residu asam amino (Gambar 38-11), dan juga
terdapat bentuk yang lebih besar yang memiliki 53-asam
amino. CNP terdapat di otak, hipofisis, ginjal, dan sel endotel
vaskular. Namun, zat ini hanya sedikit terdapat di jantung dan
sirkulasi, dan tampaknya merupakan mediator parakrin.
EFEK
ANP dan BNP dalam sirkulasi bekerja pada ginjal untuk
meningkatkan ekskresi Na+, dan penyuntikan CNP
menimbulkan efek serupa. Zat-zat tersebut tampaknya
menimbulkan efek dengan melebarkan arteriol aferen dan
merelaksasi sel-sel mesangium. Kedua efek ini meningkatkan
BAB 38 Pengaturan Komposisi & Volume Cairan Ekstrasel 707
H2 N
HOOC
BNP CNP
karboksil dari cincin 17 asam amino tersebut. (Dimodifikasi dari Imura H,
Nakao K, Itoh H. The natriuretic peptide system in the brain: Implication in the
central control of cardiovascular and neuroendocrine functions. Front
Neuroendocrinol 1992;! 3:217).
laju filtrasi glomerulus (lihat Bab 37). Selain itu, zat-zat ini
bekerja pada tubulus ginjal untuk menghambat reabsorpsi
Na+ (lihat Bab 37). Efek lain adalah peningkatan per-
meabilitas kapiler, yang menyebabkan ekstravasasi cairan
dan penurunan tekanan darah. Selain itu, ketiganya
merelaksasi otot polos pembuluh darah di arteriol dan
venula. CNP memiliki efek dilator yang lebih besar pada
vena dibandingkan ANP dan BNP. Peptida-peptida ini juga
menghambat sekresi renin dan melawan efek presor
katekolamin dan angiotensin II.
Di otak, ANP terdapat di neuron, dan jaras saraf yang
mengandung ANP berjalan dari hipotalamus bagian antero-
medial ke daerah-daerah di batang otak bagian bawah yang
berperan dalam pengaturan sistem kardiovaskular oleh saraf.
Secara umum, efek ANP pada otak berlawanan dengan efek
angiotensin II, dan sirkuit saraf yang mengandung ANP
tampaknya ikut berperan dalam penurunan tekanan darah
dan peningkatan natriuresis. CNP dan BNP di otak mungkin
memiliki fungsi serupa dengan yang dimiliki oleh ANP,
tetapi keterangan terperinci mengenai hal ini belum ada.
RESEPTOR PEPTIDA NATRIURETIK
Tiga reseptor peptida natriuretik (NPR) yang berlainan
telah berhasil diisolasi dan ditentukan karakteristiknya
(Gambar 38–12). Reseptor NPR-A dan NPR-B melintasi
membran sel dan memiliki ranah sitoplasma berupa guanilil
siklase. ANP memiliki afinitas terbesar untuk reseptor NPR-
A, dan CNP memiliki afinitas terbesar untuk reseptor NPR-
B. Reseptor ketiga, NPR-C, berikatan dengan ketiga peptida
natriuretik tetapi ranah sitoplasmanya sangat pendek.
Beberapa bukti menunjukkan bahwa reseptor ini bekerja
melalui protein G untuk mengaktifkan fosfolipase C dan
menghambat adenilil siklase. Namun, juga telah diper-
debatkan bahwa reseptor ini tidak mencetuskan
708 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal

NPR-A NPR-B NPR-C Perendaman

15
ECF
CM

ANP (fmol/mL)
Sitoplasma 10

Ranah 5
guanilil
siklase
0
GAMBAR 38-12 Gambaran diagramatik reseptor peptida
natriuretik. Molekul reseptor NPR-A dan NPR-B memiliki ranah 3
guanilil siklase intrasel, sementara reseptor bersihan, NPR-C, hanya
memiliki sebuah ranah sitoplasma kecil. CM, membran sel.

PRA (ng AI/mL/hr)

2

perubahan intrasel apapun melainkan merupakan reseptor
bersihan (clearance receptor) yang mengeluarkan peptida
natriuretik dari aliran darah dan melepaskannya kemudian
untuk membantu mempertahankan kadar hormon dalam
darah.
SEKRESI & METABOLISME
Konsentrasi ANP dalam plasma adalah sekitar 5 fmol/L
pada orang normal yang makan NaCl dalam jumlah
sedang. Sekresi ANP meningkat apabila volume CES
meningkat oleh pemberian infus salin isotonik dan jika
atrium teregang. Sekresi BNP meningkat jika ventrikel
teregang. Sekresi ANP juga meningkat bila seseorang
berendam sampai ke leher (Gambar 38–13), Tindakan ini
melawan efek gravitasi dan meningkatkan tekanan vena
sentral dan, akibatnya, tekanan atrium. Perhatikan bahwa
berendam juga menurunkan sekresi renin dan aldosteron.
Sebaliknya, terjadi penurunan kecil namun terukur pada
ANP plasma apabila terjadi penurunan tekanan vena sentral
sewaktu seseorang bangkit dari posisi berbaring ke posisi
berdiri tegak. Dengan demikian, telah jelas bahwa atrium
berespons langsung dengan meregang in vivo dan bahwa
kecepatan sekresi ANP sebanding dengan derajat peregangan
atrium oleh peningkatan tekanan vena sentral. Demikian
juga, sekresi BNP setara dengan derajat peregangan ventrikel.
Kadar plasma kedua hormon meningkat pada gagal jantung
kongestif, dan pengukuran keduanya semakin sering
digunakan dalam diagnosis penyakit ini.
ANP dalam darah memiliki waktu-paruh yang singkat.
ANP dimetabolisme oleh endopeptidase netral (NEP), yang
dihambat oleh tiorfan. Dengan demikian, pemberian tiorfan
meningkatkan ANP dalam darah.
FAKTOR PENGHAMBAT Na K ATPase
Terdapat faktor natriuretik lain dalam darah. Faktor ini
menimbulkan natriuresis dengan menghambat Na-K ATPase
dan meningkatkan tekanan darah, bukan menurunkannya.
1
0
10
Aldosterone (ng/dL)
5
0
0 1 2 3 4 5
Waktu (jam)
GAMBAR 38-13 Efek perendaman dalam air hingga ke leher
selama 3 jam pada konsentrasi ANP, PRA, dan aldosteron plasma.
(Dimodifikasi dan direproduksi, dengan izin, dari Epstein M et al. Increases in
circulating atrial natriuretic factor durlng immersion-induced central hypervo-laemia
in normal humans. J Hypertension Suppl 1986 June;4{2):S93-S99).
Bukti-bukti yang ada mengisyaratkan bahwa faktor ini
kemungkinan besar adalah suatu steroid mirip-digitalis, yi.
ouabain, yang berasal dari kelenjar adrenal. Namun, makna
fisiologiknya belum diketahui.
UPAYA MEMPERTAHANKAN
SUSUNAN ION TERTENTU
Mekanisme pengendalian khusus akan mempertahankan
kadar ion tertentu di dalam CES dan juga kadar glukosa dan
zat-zat nonionik lain yang penting dalam metabolisme (lihat
Bab 1). Umpan balik Ca2+ terhadap kelenjar paratiroid dan
sel yang menyekresi kalsitonin untuk menyesuaikan sekresi
hormon tersebut akan mempertahankan kadar kalsium ion
di CES (lihat Bab 21). Kadar magnesium juga dikendalikan

secara ketat, tetapi mekanisme yang mengendalikan meta-
bolime Mg+ belum sepenuhnya dipahami.
Mekanisme yang mengendalikan kadar Na+ dan K+ juga
merupakan bagian dari faktor-faktor yang menentukan
volume dan tonisitas CES dan telah diuraikan sebelumnya.
Kadar ion-ion ini juga bergantung pada kadar H+, dan pH
merupakan salah satu faktor penting yang memengaruhi
susunan anion CES. Flal ini akan dibahas di Bab 39.
ERITROPOIETIN
STRUKTUR & FUNGSI
Bila seseorang mengalami perdarahan atau hipoksia, sintesis
hemoglobin akan meningkat, dan pembentukan serta
pelepasan sel darah merah dari sumsum tulang
(eritropoiesis) meningkat (lihat Bab 31). Sebaliknya, bila
volume sel darah merah meningkat di atas normal akibat
transfusi, aktivitas eritropoietik di sumsum tulang menurun.
Penyesuaian ini terjadi akibat perubahan kadar eritropoietin
dalam darah. Eritropoietin adalah glikoprotein yang
mengandung 163 residu asam amino dan empat rantai
oligosakarida yang penting untuk aktivitasnya in vivo.
Kadarnya dalam darah sangat meningkat pada anemia
(Gambar 38–14).
Eritropoietin meningkatkan jumlah sel bakal yang
peka-eritropoietin di sumsum tulang. Sel-sel bakal ini
kemudian berubah menjadi prekursor sel darah merah
dan akhirnya menjadi eritrosit matang (lihat Bab 31).
Reseptor untuk eritropoietin adalah suatu protein linear
dengan sebuah ranah transmembran yang merupakan
105
104
Entropoietin plasma (U/L)
103
102
101
100
0 0,10 0,20 0,30
Hematokrit
GAMBAR 38-14 Kadar eritropoietin plasma pada donor darah
normal (segitiga) dan pasien dengan berbagai bentuk anemia
(kotak). (Direproduksi dengan Izin dari Esrlev AJ. Erythropoietin. N EngIJMed
1991 ;324:1399).
BAB 38 Pengaturan Komposisi & Volume Cairan Ekstrasel 709
anggota superfamili reseptor sitokin (lihat Bab 3). Reseptor
ini memiliki aktivitas tirosin kinase, dan mengaktifkan
kaskade serin dan treonin kinase sehingga terjadi hambatan
apoptosis sel darah merah dan peningkatan pertumbuhan
dan perkembangan sel ini.
Tempat inaktivasi eritropoietin yang terpenting adalah
di hati, dan hormon ini memiliki waktu-paruh dalam
sirkualsi sekitar 5 jam. Namun, peningkatan sel darah merah
dalam darah yang dicetuskan oleh hormon ini terjadi setelah
2—3 hari, karena pematangan sel darah merah merupakan
proses yang relatif lambat.
SUMBER
Pada orang dewasa, sekitar 83% eritropoietin berasal dari
ginjal dan 15% dari hati. Kedua organ tersebut mengandung
mRNA untuk eritropoietin. Eritropoietin juga dapat
diekstraksi dari limpa dan kelenjar liur, tetapi kedua jaringan
ini tidak mengandung mRNA dan dengan demikian tampak-
nya tidak membentuk hormon ini. Bila massa ginjal pada
orang dewasa berkurang akibat penyakit ginjal atau
nefrektomi, hati tidak dapat mengkompensasi dan terjadilah
anemia.
Eritropoietin dibentuk oleh sel interstisium di jaringan
kapiler peritubulus ginjal dan oleh hepatosit perivena di hati.
Eritropoietin juga diproduksi di otak, tempat zat ini
memberikan efek protektif tehadap kerusakan eksitotoksik
yang dipicu oleh hipoksia; serta di uterus dan oviduktus,
tempat zat ini diinduksi oleh estrogen dan tampaknya
memerantarai angiogenesis dependen-estrogen.
Gen untuk hormon ini telah berhasil diklona, dan
sekarang telah tersedia eritropoietin rekombinan yang
diproduksi dalam sel hewan untuk penggunaan klinis
sebagai epoetin alfa. Eritropoietin rekombinan berguna
dalam pengobatan anemia yang berkaitan dengan gagal
ginjal; 90% pasien dengan gagal ginjal tahap-akhir yang
menjalani dialisis mengalami anemia akibat defisiensi
eritropoietin. Eritropoietin juga digunakan untuk
merangsang pembentukan sel darah merah pada orang yang
menyimpan darahnya sendiri sebagai persiapan untuk
transfusi otolog selama pembedahan elektif (lihat Bab 31).
PENGATURAN SEKRESI
Biasanya rangsangan sekresi eritropoietin adalah hipoksia,
tetapi sekresi hormon juga dapat dirangsang oleh garam-
garam kobalt dan androgen. Bukti-bukti terakhir meng-
isyaratkan bahwa sensor O2 yang mengatur sekresi
eritropoeitin di ginjal dan hati adalah suatu protein hem
(heme) yang dalam bentuk deoksi, merangsang, dan dalam
bentuk oksi menghambat, transkripsi gen eritropoietin
0,40 0,50 0,60 menjadi mRNA eritropoietin. Sekresi hormon ini ditingkat-
kan oleh alkalosis yang terjadi bila seseorang berada di
tempat yang tinggi. Seperti sekresi renin, sekresi eritropoietin
ditingkatkan oleh katekolamin melalui mekanisme
adrenergik-β, walaupun sistem renin-angiotensin secara total
terpisah dari sistem eritropoietin.
710 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal
RINGKASAN BAB
■ Osmolalitas tubuh total berbanding lurus dengan natrium
tubuh total plus kalium tubuh total dibagi air tubuh total.
Perubahan osmolalitas cairan tubuh terjadi jika terdapat
ketidak-seimbangan antara jumlah elektrolit-elektrolit ini dan
jumlah air yang masuk atau keluar dari tubuh.
■ Efek fisiologik utama vasopresin adalah retensi air oleh ginjal
dengan meningkatkan permeabilitas duktus koli-gentes ginjal.
Air diserap dari urine, urine menjadi pekat, dan volumenya
berkurang.
■ Vasopresin disimpan di hipofisis posterior dan dibebaskan ke
dalam darah sebagai respons terhadap stimulasi osmo-reseptor
atau baroreseptor. Meningkatnya sekresi terjadi jika
osmolalitas berubah meskipun hanya 1% sehingga osmolalitas
plasma dipertahankan mendekati 285 mOsm/L
■ Jumlah Na+ di CES merupakan penentu terpenting volume CES,
dan mekanisme yang mengontrol keseimbangan Na+
merupakan mekanisme utama yang mempertahankan volume
CES. Mekanisme utama yang mengatur keseimbangan natrium
adalah sistem renin-angiotensin, suatu sistem horon yang
mengatur tekanan darah.
■ Ginjal mengeluarkan enzim renin dan renin bekerja bersama
dengan angiotensin-converting enzyme untuk menghasilkan
angiotensin II. Angiotensin II bekerja langsung pada korteks
adrenal untuk meningkatkan sekresi aldosteron. Aldosteron
meningkatkan retensi natrium dari urine melalui efek pada
duktus koligentes ginjal.
PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban terbaik kecuali
jika dinyatakan lain
1. Dehidrasi meningkatkan konsentrasi plasma semua
hormon di bawah ini kecuali
A. vasopresin.
B. angiotensin II.
C. aldosteron.
D. norepinefrin.
E. peptida natriuretik atrium.
2. Pada seorang pasien yang mengalami dehidrasi, air
tubuh harus diganti oleh infus intravena
A. air suling.
B. larutan natrium klorida 0,9%.
C. larutan glukosa 5%.
D. albumin hipertonik.
E. larutan glukosa 10%.
3. Renin disekresikan oleh
A. sel-sel di makula densa
B. sel-sel di tubulus proksimal
C. sel-sel di tubulus distal
D. sel-sel granular di aparatus jukstaglomerulus
E. sel-sel di jaringan kapiler peritubulus
4. Eritropoietin disekresikan oleh
A. sel-sel di makula densa
B. sel-sel di tubulus proksimal
C. sel-sel di tubulus distal
D. sel-sel granular di aparatus jukstaglomerulus
E. sel-sel di jaringan kapiler peritubulus
5. Jika seorang wanita yang telah mengonsumsi diet rendah-
natrium selama 8 hari diberi suntikan captopril (suatu obat
yang menghambat angiotensin-converting enzyme) intravena,
akan terjadi
A. tekanan darahnya naik karena curah jantungnya turun
B. tekanan darahnya naik karena resistensi perifernya turun
C. tekanan darahnya turun karena curah jantungnya turun
D. tekanan darahnya turun karena resistensi perifernya turun
E. aktivitas renin plasmanya turun karena kadar angiotensin I
darahnya naik
6. Mana dari berikut yang tidak diharapkan meningkatkan sekresi
renin?
A. Pemberian suatu obat yang menghambat angiotensin-
converting enzyme.
B. Pemberian suatu obat yang menghambat reseptor AT1
C. Pemberian suatu obat yang menghambat reseptor
adrenergik-β.
D. Konstriksi aorta antara arteri seliaka dan arteri renalis.
E. Pemberian suatu obat yang mengurangi volume CES.
7. Mana dari berikut yang paling kecil kontribusinya sebagai
efek menguntungkan inhibitor angiotensin converting
enzyme dalam pengobatan gagal jantung kongestif?
A. Vasodilatasi.
B. Penurunan pertumbuhan jantung.
C. Penurunan afterload jantung.
D. Peningkatan aktivitas renin plasma.
E. Penurunan aldosteron plasma.
SUMBER BAB
Adrogue HJ, Madias NE: Hypernatremia. N Engl J Med
2000;342:1493.
Adrogue HJ, Madias NE: Hyponatremia. N Engl J Med
2000;342:101.
Luft FC. Mendelian forms of human hypertension and mechanisms
of disease. Clin Med Res 2003;1:291–300.
Morel F: Sites of hormone action in the mammalian nephron. Am J
Physiol 1981;240:F159.
McKinley MS, Johnson AK: The physiologic regulation of thirst and
fluid intake. News Physiol Sci 2004;19:1.
Robinson AG, Verbalis JG: Diabetes insipidus. Curr Ther
Endocrinol Metab 1997;6:1.
Verkman AS: Mammalian aquaporins: Diverse physiological
roles and potential clinical significance. Expert Rev Mol Med
2008;10:13.
Zeidel ML: Hormonal regulation of inner medullary collecting duct
sodium transport. Am J Physiol 1993;265:F159.
 39
B A B

Pengasaman Urine &

Ekskresi Bikarbonat

T U J U A N ■ Merangkum proses-proses yang berperan dalam sekresi H+ ke dalam

Setelah mempelajari bab ini,
Anda seyogianya mampu:
tubulus dan membahas makna proses-proses ini dalam pengendalian
keseimbangan asam-basa.
■ Mendefinisikan asidosis dan alkalosis, dan menyebutkan (dalam mEq/L dan
pH) rerata normal serta kisaran konsentrasi H+ dalam darah yang terdapat
pada orang sehat.
■ Menyebutkan penyangga-penyangga utama dalam darah, cairan interstisium,
dan cairan intrasel, dan, dengan menggunakan persamaan Henderson-
Hasselbalch, menjelaskan keunikan sistem dapar bikarbonat.
■ Menjelaskan perubahan-perubahan dalam kimia darah yang terjadi selama
asidosis dan alkalosis metabolik, dan kompensasi pernapasan dan ginjal
terhadap kedua keadaan tersebut.
■ Menjelaskan perubahan-perubahan dalam kimia darah yang terjadi selama
asidosis dan alkalosis respiratorik, dan kompensasi ginjal terhadap kedua
keadaan tersebut.

PENDAHULUAN
Ginjal berperan besar dalam memelihara keseimbangan
asam-basa dan untuk melakukannya organ ini harus
meng-ekskresikan asam dalam jumlah yang setara dengan
pembentukan asam tak-mudah menguap (non-volatil) di
dalam tubuh. Pembentukan asam non-volatil akan
bervariasi sesuai makanan, metabolisme, dan penyakit.
Ginjal juga harus menyaring dan mereabsorpsi
bikarbonat plasma sehingga mencegah keluarnya
bikarbonat ke dalam urine. Kedua proses tersebut secara
fisiologis berkaitan, berkat kemampuan nefron
menyekresi ion H+ ke dalam filtrat.

SEKRESI H+ OLEH GINJAL Ion H+ yang disekresikan berikatan dengan HCO3− di

Sama seperti sel kelenjar lambung (lihat Bab 25), sel tubulus
proksimalis dan distalis juga menyekresi ion hidrogen.
Sekresi hidrogen juga terjadi di duktus koligentes. Peng-
angkut yang berperan dalam sekresi H+ di tubulus prok-
simalis adalah Na-H exchanger (penukar Na-H), terutama
NHE3 (Gambar 39-1). Cara ini merupakan contoh transpor
aktif sekunder; Na+ dipompa keluar dari dalam sel ke inter-
stisium oleh Na, K ATPase di membran basolateral, yang
mempertahankan Na+ intrasel tetap rendah, sehingga ter-
cipta dorongan bagi Na+ untuk masuk ke dalam sel, melalui
penukar Na-H, dari lumen tubulus. Penukar Na-H menye-
kresikan H+ ke dalam lumen untuk ditukar dengan Na+.
dalam filtrat untuk membentuk H2CO3. Karbonat an-hidrase
di membran apikal tubulus proksimalis mengkatalisis
pembentukan H2O dan CO2 dari H2CO3. Membran apikal
sel-sel epitel yang melapisi tubulus proksimalis permeabel
terhadap CO2 dan H2O dan keduanya masuk dengan cepat
ke dalam tubulus. Sebanyak 80% dari HCO3− yang terfiltrasi
direabsorpsi di tubulus proksimalis.
Di dalam sel juga terdapat karbonat anhidrase dan enzim
ini dapat mengatalisis pembentukan H2CO3 dari CO2 dan
H2O. H2CO3 berdisosiasi menjadi ion H+ dan HCO3−; H+
disekresikan ke dalam lumen tubulus, seperti disebutkan di
atas, dan HCO3− yang terbentuk berdifusi ke dalam cairan
interstisium. Karena itu, untuk setiap ion H+ yang
disekresikan, satu ion Na+ dan satu ion HCO3− masuk ke
711
712 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal

Cairan Sel tubulus Lumen

Cairan Sel tubulus ginjal Lumen
interstisium ginjal tubulus
interstisium tubulus

Na
+ Na+ Na+ + HCO3−
CO2 + H2O
+
K H+ H+ + HCO3−
Karbonat
anhidrase
+
HCO3− HCO3− CO2 + H2O
K H2CO3

+ Na+ Na+ Na+ HPO42−

Na +
HCO3− HCO3− + H
+
H+ HCO3− HCO3− H+ H+

Na+ H2PO4−

Na+ Na+ A−
GAMBAR 39-1 Sekresi asam oleh sel tubulus proksimalis ginjal.
H+ dipindahkan ke lumen tubulus oleh antiport yang akan H+ H+
menukarkannya dengan Na+. Transpor aktif oleh pompa Na+-K+ NH4+ A−
ATPase digambarkan sebagai panah di dalam lingkaran. Panah HCO3− HCO3− NH3 NH3
terputus-putus menggambarkan proses difusi.

cairan interstisium. Karena karbonat anhidrase mengatalisis

pembentukan H2CO3, obat-obat yang menghambat enzim
ini dapat menekan sekresi asam oleh tubulus proksimalis dan
reaksi-reaksi yang bergantung padanya.
Terdapat bukti bahwa H+ disekresikan di tubulus
proksimalis oleh jenis pengangkut lain, tetapi bukti untuk
pengangkut tambahan ini masih kontroversial dan,
bagaimanapun, peranannya relatif kecil dibandingkan
dengan mekanisme pertukaran Na-H.
Peristiwa ini berlawanan dengan yang terjadi di tubulus
distal dan duktus koligentes, tempat sekresi H+ relatif tidak
bergantung pada Na+ di lumen tubulus. Di bagian tubulus
ini, sebagian besar H+ disekresikan melalui pompa proton
yang digerakkan oleh ATP. Aldosteron bekerja pada pompa
ini untuk meningkatkan sekresi H+ di bagian distal. Sel I di
bagian tubulus ginjal ini menyekresikan asam dan, seperti
sel parietal di lambung, sel I mengandung banyak karbonat
anhidrase dan struktur tubulovesikel. Didapatkan bukti
bahwa ATPase yang memindahkan H+ (yang menyebabkan
sekresi H+) terletak di vesikel-vesikel ini serta di membran
sel apikah Terbukti pula pada asidosis, jumlah pompa H+
meningkat akibat masuknya tubulovesikel tersebut ke dalam
membran sel apikah Sebagian H+ juga disekresikan oleh H-
K+ATPase. Sel-sel I mengandung anion exchanger 1 (AE1,
dahulu dikenal sebagai Band 3), suatu protein penukar
anion, di membran sel basolateralnya. Protein ini dapat
berfungsi sebagai penukar CI/HCO3− untuk mengangkut
HCO3− ke cairan interstisium.
NASIB H+ DI URINE
Jumlah asam yang disekresikan bergantung pada peristiwa-
peristiwa selanjutnya yang memodifikasi komposisi urine
tubulus. Pada manusia, gradien H+ maksimal yang harus
dilawan oleh mekanisme transpor untuk dapat menyekresi
GAMBAR 39-2 Nasib H+ yang disekresikan ke dalam tubulus
untuk dipertukarkan dengan Na+. Atas: Reabsorpsi bikarbonat yang
difiltrasi melalui CO2. Tengah: Pembentukan fosfat monobasa. Bawah:
Pembentukan amonia. Perhatikan bahwa pada setiap peristiwa satu
ion Na+ dan satu ion HCO3− memasuki aliran darah untuk setiap ion H+
yang disekresikan. A−, anion.
setara dengan pH urine sekitar 4,5; yaitu kadar H+ dalam
urine yang besarnya 1000 kali kadarnya di plasma. Dengan
demikian, pH 4,5 merupakan pH pembatas. pH ini
normalnya tercapai di duktus koligentes. Bila tidak ada
penyangga yang “mengikat” H+ di urine, pH ini akan
tercapai dengan cepat, dan sekresi H+ akan berhenti, Namun,
terdapat tiga reaksi penting dalam cairan tubulus yang
menyingkirkan H+ bebas, dan memungkinkan lebih banyak
asam disekresikan (Gambar 39-2). Yang termasuk di sini
adalah reaksi H+ dengan HCO3− untuk membentuk CO2 dan
H2O (dibahas di atas), reaksi dengan HPO42− untuk
membentuk H2PO4− (asam yang dapat dititrasi), dan reaksi
dengan NH3 untuk membentuk NH4+.
REAKSI DENGAN PENYANGGA
Dengan demikian, tiga penyangga penting di ginjal untuk
menangani asam dan sekresinya ke dalam lumen adalah
bikarbonat, fosfat dibasa, dan amonia. Pada diet biasa,
sekitar 40% dari asam nonvolatil (sekitar 30 mEq/hari), yang
dihasilkan oleh tubuh melalui berbagai reaksi metabolik,
diekskresikan sebagai titratable acid (asam yang dapat
dititrasi; yi. sistem fosfat) dan 60% asam non-volatil (sekitar
50 mEq/ hari) diekskresikan sebagai NH4+. pK’ sistem
bikarbonat adalah 6,1, pK’ sistem fosfat dibasa 6,8, dan pK’
sistem amonia 9,0. Dalam keadaan normal, kadar HCO3−
dalam plasma, dan karenanya di dalam filtrat glomerulus,
adalah sekitar 24 meq/L, sedangkan kadar fosfat hanya 1,5
meq/L. Dengan demikian di tubulus proksimalis, sebagian

besar H+ yang disekresikan bereaksi dengan HCO3− untuk
membentuk H2CO3 (Gambar 39-2). H2CO3 masuk ke sel
tubulus sebagai CO2 dan H2O setelah diubah oleh karbonat
anhidrase di brush border: sel tubulus proksimalis. CO2 yang
masuk ke dalam sel tubulus menambah jumlah CO2 yang
tersedia untuk membentuk H2CO3. Karena sebagian besar H+
disingkirkan dari tubulus, maka pH cairan sangat sedikit
berubah. Peristiwa ini merupakan mekanisme bagaimana
HCO3− direabsorbsi; untuk setiap mol HCO3− yang direab-
sorpsi dari cairan tubulus, 1 mol HCO3− berdifusi dari sel
tubulus ke dalam darah, walaupun ini bukanlah mol yang
sama dengan yang direabsorpsi dari cairan tubulus. Setiap
hari, sekitar 4500 mEq HCO3− difiltrasi dan direabsorpsi.
H+ yang disekresikan juga bereaksi dengan fosfat dibasa
(HPO42−) untuk membentuk fosfat monobasa (H2PO4−).
Peristiwa ini terjadi sebagian besar di tubulus distalis dan duktus
koligentes, karena di sinilah fosfat yang luput dari reabsorpsi
proksimal amat dipekatkan dengan reabsorpsi air. Sebagian
kecil H+ juga bergabung dengan anion penyangga lainnya.
Sistem penyangga amonia memungkinkan H+ yang telah
disekresikan berikatan dengan NH3, dan hal ini terjadi di
tubulus proksimalis (tempat NH3 dibentuk, lihat bawah) dan
di tubulus distalis. pK’ sistem amonia adalah 9,0, dan sistem
amonia tertitrasi hanya mulai pH urine hingga pH 7,4, sehing-
ga sistem ini tidak banyak berkontribusi terhadap keasaman
yang dapat dititrasi. Setiap ion H+ yang bereaksi dengan
penyangga berperan terhadap keasaman yang dapat dititrasi,
yang diukur dengan menentukan jumlah basa yang harus
ditambahkan ke urine untuk mengembalikan pHnya menjadi
7,4, yaitu pH filtrat glomerulus. Namun demikian, keasaman
yang dapat dititrasi jelas hanya mengukur sebagian dari asam
yang disekresikan, karena keasaman tersebut tidak memper-
hitungkan H2CO3 yang telah diubah menjadi H2O dan CO2.
Reabsorpsi HCO3− sangat penting dalam memelihara
keseimbangan asam-basa, karena hilangnya satu ion HCO3−
di urine setara dengan penambahan satu H+ ke dalam darah.
Namun, ginjal memiliki kemampuan untuk menghasilkan
ion-ion bikarbonat baru bagi tubuh. Hal ini terjadi ketika ion
H+ dikeluarkan dari tubuh sebagai NH4+ atau asam yang
dapat dititrasi, karena terjadi pembentukan bikarbonat baru
di dalam sel untuk kemudian masuk ke dalam darah (yi. ion-
ion bikarbonat ini bukanlah ion yang semula difiltrasi, tetapi
tetap masuk ke dalam darah).
SEKRESI AMONIA
Seperti telah disebutkan, reaksi di sel tubulus ginjal meng-
hasilkan NH4+ dan HCO3− NH4+ berada dalam keseimbangan
dengan NH3+ H+ di dalam sel. Karena pK’ reaksi ini adalah 9,0,
perbandingan NH3 terhadap NH4+ pada pH 7,0 adalah 1:100
(Gambar 39–3). Namun, NH3 bersifat larut dalam lemak dan
berdifusi melintasi membran sel menurut gradien konsentrasi-
nya ke dalam cairan interstisium dan urine tubulus. Dalam
urine NH3 bereaksi dengan H+ untuk membentuk NH4+ dan
NH4+ ini “terperangkap” di dalam urine.
Reaksi utama yang menghasilkan NH4+ dalam sel adalah
perubahan glutamin menjadi glutamat. Reaksi ini dikatalisis
oleh enzim glutaminase, yang banyak terdapat di sel tubulus
BAB 39 Pengasaman Urine & Ekskresi Bikarbonat 713
NH4+ NH3 + H+
[NH3]
pH = pK' + log
[NH4+]
Glutaminase
Glutamin Glutamat + NH4+
Glutamat
dehidrogenase
Glutamate α-Ketoglutarat + NH4+
GAMBAR 39-3 Reaksi utama yang terlibat pada pembentukan
amonia di ginjal.
ginjal (Gambar 39-3). Glutamat dehidrogenase mengatalisis
perubahan glutamat menjadi α-ketoglutarat, dengan meng-
hasilkan lebih banyak lagi NH4+. Metabolisme α-ketoglutarat
selanjutnya membutuhkan 2H+, dengan melepaskan 2 HCO3−.
Pada asidosis kronik, jumlah NH4+ yang diekskresikan
pada pH urine berapapun juga meningkat karena NH3 yang
masuk ke urine tubulus lebih banyak. Pengaruh adaptasi
sekresi NH3 ini, yang penyebabnya belum diketahui, adalah
diserapnya lagi H+ dari cairan tubulus dan akibatnya terjadi
peningkatan sekresi H+ oleh tubulus ginjal dan ekskresinya di
urine. Karena jumlah penyangga fosfat yang difiltrasi di
glomerulus tidak dapat ditingkatkan, ekskresi asam di urine
melalui sistem penyangga fosfat terbatas. Pembentukan NH4+
oleh tubulus ginjal adalah satu-satunya cara ginjal untuk dapat
mengeluarkan asam non-volatil bahkan dalam jumlah normal
yang diproduksi tubuh, sangat sedikit bila jumlahnya
meningkat.
Di sel-sel duktus koligentes medularis internus, proses
utama sekresi NH3 ke dalam urine dan kemudian
perubahannya menjadi NH4+ disebut difusi non-ionik (lihat
Bab 2). Dengan cara inilah gradien konsentrasi untuk difusi
NH3 dipertahankan. Di tubulus proksimalis, difusi non-ionik
NH4+ kurang penting karena NH4+ dapat disekresikan ke
dalam lumen, seringkali dengan menggantikan H+ di
penukar Na-H.
Salisilat dan sejumlah obat lain yang merupakan basa
lemah atau asam lemah juga disekresikan melalui difusi non-
ionik. Bahan-bahan ini berdifusi ke dalam cairan tubulus
dengan kecepatan yang bergantung pada pH urine, dan
karena itu jumlah masing-masing obat yang diekskresikan
beragam sesuai pH urine.
PERUBAHAN pH DI
SEPANJANG NEFRON
Terjadi penurunan sedang pada pH di cairan tubulus
proksimalis, tetapi, seperti dinyatakan di atas, sebagian besar
H+ yang disekresikan tidak banyak berefek pada pH lumen
karena pembentukan CO2 dan H2O dari H2CO3. Sebaliknya,
tubulus distalis tidak memiliki banyak kemampuan untuk
menyekresi H+, tetapi sekresi di segmen ini memiliki efek
yang lebih besar terhadap pH urine.
714 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal

FAKTOR-FAKTOR YANG BOKS KLINIS 39-1

MEMENGARUHI SEKRESI ASAM
Sekresi asam ginjal berubah dengan perubahan Pco2 intrasel, Dampak Perubahan pH Urine
konsentrasi K+, kadar karbonat anhidrase, dan kadar hormon pH urine manusia bervariasi dari 4,5 hingga 8,0, bergantung
adrenokorteks. Bila Pco2 tinggi (asidosis respiratorik), lebih pada kecepatan proses-proses yang saling berkaitan, yaitu
banyak H2CO3 intrasel yang tersedia untuk mendapar ion sekresi asam, produksi NH4+, dan ekskresi HCO3−. Ekskresi
hidroksil dan terjadi peningkatan sekresi asam, sedangkan urine dengan pH yang berbeda dari pH cairan tubuh
kebalikannya berlaku bila Pco2 turun. Deplesi ion K+ memiliki dampak penting pada ekonomi elektrolit dan
meningkatkan sekresi asam, tampaknya karena hilangnya K+ asam-basa tubuh. Asam didapar di plasma dan sel, dan
menyebabkan asidosis intrasel meskipun pH plasma mungkin reaksi keseluruhannya adalah HA + NaHCO3 → NaA + H2CO3.
meningkat. Sebaliknya, kelebihan K+ dalam sel menghambat H2CO3 membentuk CO2 dan H2O, dan CO2 dihembuskan
sekresi asam. Bila terdapat hambatan pada karbonat anhidrase, keluar, sementara NaA muncul di dalam filtrat glomerulus.
sekresi asam terhambat karena pembentukan H2CO3 Karena Na+ digantikan oleh H+ di urine, Na+ tubuh dihemat.
berkurang. Aldosteron dan steroid adrenokorteks lain yang Selain itu, untuk setiap ion H+ yang diekskresikan bersama
meningkatkan reabsorpsi Na+ di tubulus juga meningkatkan fosfat atau sebagai NH4+, terjadi penambahan netto satu ion
sekresi H+ dan K+. HCO3− dalam darah, mengganti pasokan anion penyangga
yang penting ini. Sebaliknya, ketika ke dalam cairan tubuh
EKSKRESI BIKARBONAT ditambahkan basa maka ion OH− mengalami pendaparan
Meskipun proses reabsorpsi HCO3− sebenarnya tidak sehingga HCO3− plasma meningkat. Jika kadar plasma
melibatkan transpor ion ini ke dalam sel tubulus, reabsorpsi melebihi 28 mEq/L maka urine menjadi basa dan terjadi
HCO3− sebanding dengan jumlah yang difiltrasi pada peningkatan ekskresi HCO3− di urine. Karena laju maksimal
rentang yang relatif besar. Di sini tidak terdapat Tm, namun sekresi H+ oleh tubulus berbanding lurus dengan Pco2 arteri,
reabsorpsi HCO3− menurun oleh mekanisme yang tidak reabsorpsi HCO3− juga dipengaruhi oleh Pco2. Hubungan ini
diketahui bila CES bertambah (Gambar 39-4). Bila kadar dibahas secara lebih rinci di teks.
HCO3− dalam plasma rendah, semua HCO3− yang difiltrasi
mengalami reabsorpsi; namun, bila kadar HCO3− plasma
tinggi, yaitu di atas 26-28 meq/L (ambang ginjal untuk KIAT TERAPEUTIK
HCO3−), maka HCO3− muncul di urine dan urine menjadi Sulfonamid menghambat karbonat anhidrase dan
basa. Sebaliknya, bila HCO3− plasma turun sampai di bawah turunan sulfonamid secara klinis telah digunakan
sekitar 26 meq/L, lebih banyak H+ yang dapat bergabung sebagai diuretik karena memiliki efek inhibitorik pada
dengan anion penyangga lainnya. Pada 26 meq/L semua H+ karbonat anhidrase di ginjal (lihat Bab 37).

Difiltrasi (selama ekpansi

minimal atau sangat berlebihan)
Direabsorpsi

150 yang disekresikan digunakan untuk mereabsorpsi HCO3−.

Karena itu, makin rendah kadar HCO3− plasma, urine
Bikarbonat yang difiltrasi, diekskresi,

menjadi makin asam dan makin besar kandungan NH4+-nya

atau reabsorpsi (μeq/mnt)

(lihat Boks Klinis 39–1).

Ekspansi
100
minimal
Ekspansi sangat UPAYA MEMPERTAHANKAN
berlebihan

Ekspansi sangat
KADAR H+
50
Diekskresikan

berlebihan
Materi keseimbangan asam-basa selama ini dilingkupi
Ekspansi
minimal oleh kesan mistis, sehingga perlu diluruskan bahwa inti
permasalahannya bukanlah “basa penyangga” atau “kation
0 terikat” atau yang sejenisnya, melainkan hanya cara memper-
0 10 20 30 40 50 60 tahankan kadar H+ di CES. Mekanisme yang mengatur
Kadar HCO3− plasma (meq/L) susunan CES sangat penting dalam kaitannya dengan ion ini,
karena proses-proses di dalam sel sangat peka terhadap
GAMBAR 39-4 Pengaruh volume CES terhadap filtrasi, reab- perubahan kadar H+. Kadar H+ intrasel, yang dapat diukur
sorpsi, dan ekskresi HCO3− pada tikus. Pola ekskresi HCO3− menyerupai
pola pada manusia. Kadar HCO3− plasma normal sekitar 24 meq/L.
melalui mikroelektroda, zat warna berflouresensi yang peka
(Disalin, dengan izin, dari Valtin H: Renal Function, edisi ke-2. Little, Brown, 1983) pH, dan phosphorus magnetic resonance, sangat berbeda

TABEL 39-1 Kadar H+ dan pH cairan tubuh.
Kadar H+
mEq/L mol/L
HCl Lambung 150 0,15
Keasaman urine maksimal 0,03 3 × 10–5
Asidosis berat 0,0001 1 × 10–7
Plasma Normal 0,00004 4 × 10 –8
Alkalosis berat 0,00002 2 × 10–8
Getah pankreas 0,00001 1 × 10–8
dengan pH ekstrasel dan tampaknya diatur oleh berbagai
proses intrasel. Namun demikian, kadar intrasel ini peka
terhadap perubahan kadar H+ CES.
Notasi pH merupakan cara yang bermanfaat untuk
menggambarkan kadar H+ tubuh, karena kadar H+ relatif lebih
rendah dibandingkan kation lainnya. Kadar normal Na+
plasma arteri yang telah disetarakan dengan sel darah merah
adalah sekitar 140 mEq/L, sedangkan kadar H+ hanya 0,00004
mEq/L (Tabel 39-1). Jadi pH, yang merupakan logaritma
negatif 0,00004, sama dengan 7,4. Penurunan pH sebesar 1
satuan, misalnya dari 7,0 menjadi 6,0, menggambarkan
peningkatan kadar H+ sebesar 10 kali. Penting untuk diingat
bahwa pH darah merupakan pH plasma sebenarnya—plasma
yang telah mencapai keseimbangan dengan sel darah merah—
karena sel darah merah mengandung hemoglobin, yang secara
kuantitatif merupakan dapar darah yang paling penting (lihat
Bab 36).
KESEIMBANGAN H+
pH plasma di arteri dalam keadaan normal ialah 7,40 dan di
vena agak sedikit lebih rendah. Secara teknis, keadaan
asidosis timbul bila pH arteri lebih rendah dari 7,40, dan
alkalosis bila lebih tinggi dari 7,40, meskipun dapat terjadi
variasi pH sampai 0,05 unit tanpa memberikan efek yang
nyata. Kadar H+ CES yang sesuai dengan kehidupan kira-
kira dalam kisaran lipat 5, yaitu dari 0,00002 meq/L (pH
7,70) sampai 0,0001 meq/L (pH 7,00).
Asam amino digunakan oleh hati untuk glukoneo-
genesis, dan akan menghasilkan NH4+ dan HCO3− dari gugus
amino dan karboksilnya (Gambar 39-5) . NH4+ akan
digunakan untuk membentuk urea dan proton yang
dihasilkan akan didapar di intrasel oleh HCO3−, sehingga
sangat sedikit NH4+ dan HCO3− yang akan lepas dan masuk
ke dalam sirkulasi umum. Namun, metabolisme asam amino
yang mengandung sulfur akan menghasilkan H2SO4, dan
metabolisme asam amino bergugus fosforil seperti fosfoserin
akan menghasilkan H3PO4. Asam-asam kuat ini akan masuk
ke sirkulasi dan menjadi beban H+ besar bagi dapar-dapar di
CES. Beban H+ dari metabolisme asam amino dalam keadaan
normal kira-kira 50 mEq/hari. Gas CO2 yang dibentuk akibat
metabolisme di jaringan sebagian besar akan dihidrasi
membentuk H2CO3 (lihat Bab 36), dan jumlah
BAB 39 Pengasaman Urine & Ekskresi Bikarbonat 715
Asam amino
NH4+ + HCO3− Glukosa H3PO4 + H2SO4 Hati
pH
*
0,8 Urea Glutamin
4,5 H+ 2−
HPO42− SO4 ECF
HCO3−
7,0
7,4 Glutamin HCO3− H+
* * Ginjal
7,7 α-Ketoglutarat
8,0 NH4+ H2PO4−
Urea NH4+ H2PO4− SO42− Urine
GAMBAR 39-5 Peran hati dan ginjal dalam penanganan beban
asam yang dihasilkan proses metabolisme. Tempat terjadinya
pengaturan ini ditandai dengan bintang. (Dimodifikasi dan disalin, dengan
ijin, dari Knepper MA et al: Ammonium, urea, and systemic pH regulation. Am J
Physiol 1987;235;F199.)
total H+ yang dihasilkan reaksi ini lebih dari 12.500 mEq/hari.
Namun, sebagian besar CO2 akan diekskresi oleh paru, dan
hanya sebagian kecil H+ saja yang akan tinggal dan diekskresi
oleh ginjal. Sumber beban asam tambahan berupa kegiatan
olahraga berat (asam laktat), ketosis diabetikum (asam
asetoasetat dan asam β-hidroksibutirat), dan masukan garam-
garam pengasam seperti NH4Cl dan CaCl2, yang sebenarnya
akan menambah jumlah HCl tubuh. Kegagalan ginjal untuk
mengekskresi jumlah asam yang normal juga merupakan
penyebab asidosis. Buah-buahan merupakan sumber alkali
utama dalam makanan. Buah mengandung garam Na+ dan K+
dari asam organik lemah, dan anion garam-garam tersebut
akan dimetabolisme membentuk CO2, sehingga NaHCO3 dan
KHCO3 tertinggal di tubuh. NaHCO3 dan garam alkali lainnya
kadang-kadang dimakan dalam jumlah besar, tetapi penyebab
alkolosis yang lebih sering ialah hilangnya asam dari tubuh
akibat muntah-muntah mengeluarkan getah lambung yang
mengandung banyak HC1. Hal ini sama saja dengan
menambahkan alkali ke tubuh.
PENDAPARAN
Pendaparan (buffering) sangat penting untuk memper-
tahankan homeostasis H+. Hal ini telah dijelaskan di Bab 1
dan dibahas di Bab 36 dalam kaitannya dengan transpor gas,
dengan penekanan pada peran protein, hemoglobin, dan
sistem karbonat anhidrase dalam darah. Karbonat anhidrase
juga ditemukan dalam konsentrasi tinggi di sel-sel penghasil
asam lambung (lihat Bab 25) dan di sel tubulus ginjal (lihat
Bab 37). Karbonat anhidrase adalah suatu protein dengan
berat molekul 30.000 yang mengandung sebuah atom seng di
setiap molekulnya. Enzim ini dihambat oleh sianida, azida,
dan sulfida. In vivo, pendaparan tentu saja tidak terbatas di
darah. Penyangga-penyangga utama di darah, cairan
interstisium, dan cairan intrasel dicantumkan di Tabel 39-2.
Penyangga utama di cairan serebrospinal (CSS) dan urine
adalah sistem bikarbonat dan sistem fosfat. Pada asidosis
metabolik, hanya 15-20% dari beban asam didapar oleh
716 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal
TABEL 39-2 Penyangga utama dalam cairan tubuh.
Darah H2CO3 ↔ H+ + HCO3−
HProt ↔ H+ + Prot−
HHb ↔ H+ + Hb−
Cairan interstisium H2CO3 ↔ H+ + HCO3−
Cairan intrasel HProt ↔ H+ + Prot−
H2PO4 ↔ H+ + HPO4−
sistem H2CO3−HCO3− di CES, dan sebagian besar sisanya
didapar di sel. Pada alkalosis metabolik, sekitar 30-35% dari
beban OH− didapar di sel, sementara pada asidosis dan
alkalosis respiratorik, hampir semua pendaparan berlangsung
di dalam sel.
Pada sel hewan, regulator utama pH intrasel adalah
pengangkut HCO3−. Beberapa pengangkut yang telah dikenal
sampai saat ini adalah penukar Cl−—HCO3− AE1, tiga ko-
transporter Na+-HCO3−, dan sebuah kotransporter K+-HCO3−.
RINGKASAN
Apabila suatu asam kuat ditambahkan ke dalam darah, reaksi-
reaksi penyangga utama mengarah ke kiri. Akibatnya, kadar
ketiga “anion penyangga” dalam darah—Hb- (hemoglobin),
Prot- (protein), dan HCO3−—berkurang. Anion-anion dari asam
yang ditambahkan, difiltrasi ke dalam tubulus ginjal. Mereka
disertai (“diliputi”) oleh kation, terutama Na+, karena netralitas
elektrokimia dipertahankan. Melalui proses yang dijelaskan di
atas, tubulus mengganti Na+ dengan H+ dan sewaktu
melakukannya menyerap kembali Na+ dan HCO3− dalam jumlah
ekimolar sehingga kation-kation dapat diper-tahankan, asam
dibuang, dan pasokan anion penyangga dipulihkan ke tingkat
normal. Apabila CO2 ditambahkan ke dalam darah, maka terjadi
reaksi serupa, kecuali bahwa yang terbentuk adalah H2CO3, dan
HCO3− plasma meningkat bukan menurun.
KOMPENSASI GINJAL TERHADAP
ASIDOSIS DAN ALKALOSIS
RESPIRATORIK
Seperti disebutkan di Bab 36, peningkatan Pco2 arteri akibat
berkurangnya ventilasi menyebabkan asidosis respiratorik dan
sebaliknya, penurunan Pco2 menyebabkan alkalosis
respiratorik. Perubahan-perubahan awal yang diperlihatkan di
Gambar 35-8 adalah perubahan yang terjadi tanpa mekanisme
kompensasi apapun; yaitu perubahan-perubahan pada asidosis
atau alkalosis respiratorik tak-terkompensasi. Pada kedua
keadaan tersebut, terjadi perubahan-perubahan di ginjal, yang
kemudian cenderung mengkompensasi asidosis atau alkalosis
tersebut, mengupayakan agar pH kembali ke normal.
Reabsorpsi HCO3− oleh tubulus ginjal tidak hanya
bergantung pada jumlah HCO3− yang difiltrasi, yang
merupakan hasil kali laju filtrasi glomerulus (LFG) dan kadar
HCO3− plasma, tetapi juga pada kecepatan sekresi H+ oleh sel
tubulus ginjal, karena HCO3− direabsorpsi dengan cara ditukar
dengan H+. Kecepatan sekresi H+—dan tentunya kecepatan
reabsorpsi HCO3−—sebanding dengan Pco2 di arteri, mungkin
karena semakin banyak CO2 yang tersedia untuk membentuk
H2CO3 di sel tubulus semakin banyak pula H+ yang dapat
disekresi. Selain itu, bila Pco2 tinggi, bagian dalam kebanyakan
sel tubuh menjadi lebih asam. Oleh sebab itu, pada asidosis
respiratorik, sekresi H+ tubulus ginjal akan bertambah,
sehingga terjadi pembuangan H+ dari tubuh; bahkan bila
kadar HCO3− plasma meningkat pun, reabsorpsi HCO3− akan
meningkat, sehingga semakin meningkatkan kadar HCO3−
plasma. Kompensasi ginjal untuk asidosis respiratorik ini
diperlihatkan dalam grafik yang bergeser dari asidosis
respiratorik akut menjadi kronik di Gambar 35-8. Ekskresi Cl−
akan meningkat dan kadar plasma Cl− akan menurun dengan
meningkatnya kadar HCO3− plasma. Sebaliknya, pada alkalosis
respiratorik, Pco2 yang rendah menghambat sekresi H+ oleh
ginjal, sehingga reabsorpsi HCO3− juga terhambat dan HCO3−
akan diekskresi, yang akan lebih menurunkan kadar HCO3−
yang telah rendah dan menurunkan pH ke arah normal.
ASIDOSIS METABOLIK
Bila asam yang lebih kuat daripada Hb dan asam pendapar
lainnya ditambahkan ke dalam darah, terjadilah asidosis
metabolik; dan bila kadar H+ bebas berkurang akibat
penambahan basa atau kehilangan asam, maka terjadilah
alkalosis metabolik. Mengikuti contoh dari Bab 35, jika
ditambahkan H2SO4, H+ akan didapar dan kadar Hb−, Prot−,
dan HCO3− dalam plasma akan berkurang. H2CO3 yang
terbentuk akan diubah menjadi H2O dan CO2, dan CO2 yang
terbentuk ini akan dengan cepat diekskresi melalui paru.
Situasi ini terjadi pada asidosis metabolik tak-terkompensasi.
Sebenarnya peningkatan kadar H+ plasma akan merangsang
pernapasan, sehingga Pco2, bukan meningkat atau tetap
konstan, melainkan berkurang. Kompensasi respiratorik ini
akan lebih meningkatkan pH. Mekanisme kompensasi oleh
ginjal kemudian akan mengusahakan ekskresi kelebihan H+
ini dan mengembalikan sistem dapar ke arah normal.
KOMPENSASI OLEH GINJAL
Anion yang menggantikan HCO3− di plasma pada saat asidosis
metabolik akan difiltrasi, masing-masing dengan kation
(terutama Na+), sehingga kenetralan listrik akan dipertahankan.
Sel-sel tubulus ginjal akan menyekresi H+ ke dalam cairan
tubulus untuk dipertukarkan dengan Na+, dan untuk tiap H+
yang disekresi, satu Na+ dan satu HCO3− akan masuk ke dalam
darah. Di urine, pH pembatas 4,5 akan cepat tercapai dan jumlah
H+ yang disekresi akan sangat kecil bila tidak terdapat dapar di
urine yang “mengikat” H+. Tetapi H+ yang disekresi itu akan
bereaksi dengan HCO3− untuk membentuk CO2 dan H2O
(reabsorpsi bikarbonat); dengan HPO42− untuk membentuk
H2PO4−; dan dengan NH3 untuk membentuk NH4+. Dengan cara
ini sejumlah besar H+ dapat disekresi, dan sekaligus memungkin-
kan sejumlah besar HCO3− dikembalikan ke (melalui reabsorpsi
bikarbonat) atau ditambahkan ke cadangan di tubuh yang telah
berkurang dan sejumlah besar kation dapat direabsorpsi. Hanya
bila jumlah asam sangat besar maka kation juga akan hilang
bersama dengan anion, dan timbullah diuresis dan berkurangnya
cadangan kation tubuh. Pada asidosis kronik, sintesis glutamin
hati akan meningkat, yang menggunakan sebagian NH4+
menjadi urea (Gambar 39-5), dan glutamin akan menjadi
tambahan sumber NH4+ untuk ginjal. Sekresi NH3 akan
 BAB 39 Pengasaman Urine & Ekskresi Bikarbonat 717

110
100 45 50 55
40 60
65
90 10 25 70
35 0
80 75
30 Hemoglobin
(g/dL) 80
70
Dapar basa
(meq/L)
60 25 CO2 titration line
of normal blood

50

+5 Bikarbonat standar
0 (meq/L)
PCO2 (mm Hg)

40
20 10 15 20 25 30 40 50
+10
35 Garis titrasi CO2 −5
lautan yang +15
19
30 mengandung 15 −10
meq/L NaHCO3,
18 tanpa dapar +20
25 Kelebihan basa
−15 (meq/L)
17
20

16
15 −20

−22
15
10
6.9 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8
pH

GAMBAR 39-6 Nomogram kurva Siggaard-Andersen. (Sumbangan O Siggaard-Andersen dan Radiometer, Copenhagen, Denmark.)

meningkat selama beberapa hari (adaptasi sekresi NH3), yang

akan membantu proses kompensasi asidosis oleh ginjal.
Selain itu, metabolisme glutamin di ginjal akan menghasil-
kan α-ketoglutarat, dan melalui proses dekarboksilasi akan
menghasilkan HCO3−, yang kemudian memasuki peredaran
darah dan membantu mendapar beban asam (Gambar 39-5).
Reaksi keseluruhan di darah pada penambahan asam
kuat seperti H2SO4 ialah
2NaHCO3 + H2SO4 → Na2SO4 + 2H2CO3
Untuk tiap mol penambahan H+, akan hilang 1 mol
NaHCO3− Ginjal sebenarnya akan membalikkan reaksi ini:
Na2SO4 + 2 H2CO3 → 2NaHCO3 + 2H+ + SO42−
dan H+ serta SO42− akan diekskresikan. Tentu saja H2SO4
tidak diekskresi dalam bentuk tersebut, H+ yang akan
terdapat di urine disebut sebagai asam yang dapat dititrasi
(titratable acidity) dan NH4+.
Pada asidosis metabolik, kompensasi respiratorik
cenderung menghambat respons ginjal dalam arti penurunan
Pco2 yang diakibatkannya akan menghambat sekresi asam,
selain itu kompensasi ini juga menurunkan jumlah HCO3−
yang difiltrasi, sehingga pengaruh inhibisi ini secara
keseluruhan tidak terlalu besar.
ALKALOSIS METABOLIK
Pada alkalosis metabolik, kadar HCO3− plasma dan pH
meningkat (Gambar 39-6). Kompensasi respiratorik berupa
penurunan ventilasi yang disebabkan oleh penurunan kadar
H+, dan hal ini akan meningkatkan Pco2. Akibatnya pH akan
kembali ke arah normal sementara peningkatan kadar
HCO3− plasma terus berlanjut. Besarnya kompensasi ini
dibatasi oleh mekanisme kemoreseptor karotis dan aorta,
yang akan memengaruhi kerja pusat pernapasan bila
terdapat penurunan Po2 arteri yang cukup berarti. Pada
alkalosis metabolik, sekresi H+ ginjal yang lebih besar akan
digunakan untuk mereabsorpsi HCO3− tersaring yang
jumlahnya semakin meningkat; dan bila kadar HCO3−
plasma melebihi 26—28 mEq/L, HCO3− akan ditemukan di
urine. Peningkatan Pco2 akan menghambat kompensasi oleh
ginjal karena akan mempermudah sekresi asam, tetapi
pengaruhnya relatif kecil.
NOMOGRAM KURVA
SIGGAARD-ANDERSEN
Penggunaan nomogram kurva Siggaard-Andersen (Gambar
39-6) untuk menggambarkan sifat-sifat asam-basa darah arteri
718 BAGIAN VII Fisiologi Ginjal
sangat membantu dalam situasi klinis. Nomogram ini meng-
hubungkan antara Pco2 dalam skala logaritma pada sumbu
vertikal dan pH pada sumbu horizontal. Jadi, setiap titik yang
berada di sebelah kiri garis vertikal yang melewati pH 7,40
menggambarkan keadaan asidosis, dan setiap titik yang berada
di sebelah kanan menggambarkan keadaan alkalosis. Posisi titik
yang berada di atas atau di bawah garis horizontal yang melalui
Pco2 sebesar 40 mm Hg menggambarkan derajat hipoventilasi
atau hiperventilasi efektif.
Bila suatu larutan yang mengandung NaHCO3 dan tidak
mengandung dapar diseimbangkan dengan beberapa campuran
gas yang mengandung kadar CO2 yang berbeda-beda, maka
nilai pH dan Pco2 pada keadaan seimbang akan turun sesuai
dengan garis terputus-putus di sebelah kiri Gambar 39-8 atau
garis yang sejajar dengan garis tadi. Bila terdapat dapar, maka
garis yang terbentuk akan lebih curam; dan semakin besar
kemampuan pendapar larutan, semakin curam garis yang
terbentuk. Untuk darah normal yang mengandung 15 gr
hemoglobin/dL, garis titrasi CCU akan melalui batas 15 g/dL
pada skala hemoglobin (di bagian bawah skala lengkung atas)
dan titik potong antara garis Pco2 = 40 mm Hg dan pH = 7,40,
seperti yang diperlihatkan oleh Gambar 39-6. Bila kadar
hemoglobin darah rendah, akan terjadi penurunan kemampuan
mendapar secara bermakna, dan kecuraman garis titrasi CO2
berkurang. Namun, darah mengandung sistem penyangga lain
selain hemoglobin, sehingga garis yang ditarik dari titik nol
pada skala hemoglobin melalui titik potong antara Pco2-pH
normal akan lebih curam daripada kurva untuk larutan yang
tidak mengandung dapar.
Untuk penggunaan klinis, darah arteri atau kapiler-arteri
diambil secara anaerob kemudian pH diukur. Lalu dilakukan
penetapan nilai-nilai pH sampel darah yang sama setelah dilaku-
kan penyetaraan dengan dua campuran gas yang masing-masing
mengandung sejumlah CO2 yang berbeda. Nilai-nilai pH pada
Pco2 tersebut dipetakan pada grafik lalu ditarik garis yang meng-
hubungkan titik-titik tersebut sehingga terbentuk garis titrasi
CO2 untuk sampel darah tadi. Nilai pH sampel darah sebelum
penyetaraan dipetakan pada garis ini, dan Pco2 sampel dibaca
pada skala vertikal. Kadar bikarbonat standar sampel darah
merupakan titik potong antara garis titrasi CO2 dengan skala
bikarbonat pada garis Pco2 = 40 mm Hg. Bikarbonat standar
tidak menggambarkan kadar bikarbonat sampel darah yang
sebenarnya, tetapi kadar bikarbonat setelah komponen
(pengaruh) pernapasan dihilangkan. Nilai bikarbonat standar ini
merupakan ukuran cadangan basa darah, hanya saja nilai ini
diukur melalui penetapan pH, bukan dari pengukuran kadar
CO2 total sampel darah setelah penyetaraan. Seperti cadangan
basa, nilai ini merupakan indeks derajat asidosis atau alkalosis
metabolik yang sedang berlangsung.
Angka tambahan pada skala lengkung atas nomogram
(Gambar 39-6) dibuat untuk mengukur kandungan basa
pendapar (buffer base); titik potong antara garis kalibrasi
CO2 sampel darah arteri dengan skala ini menunjukkan
mEq/L basa pendapar yang terdapat dalam sampel. Basa
pendapar sama dengan jumlah total anion pendapar
(terutama Prot−, HCO3− dan Hb−;) yang dapat menerima ion
hidrogen di dalam sampel darah tersebut. Nilai normal
seseorang dengan 15 gr hemoglobin per desiliter darah ialah 48
meq/L.
Titik potong garis kalibrasi CCE dengan skala lengkung
bawah nomogram menunjukkan kelebihan basa (base excess).
Nilai ini, yang akan positif pada keadaan alkalosis dan negatif
pada keadaan asidosis, merupakan jumlah asam atau basa
yang akan mengembalikan 1 L darah ke susunan asam basa
darah yang normal pada Pco2 sebesar 40 mm Hg. Penting
diperhatikan bahwa defisiensi basa tidak dapat diperbaiki
dengan sempurna hanya dengan menghitung perbedaan
antara bikarbonat standar normal (24 meq/L) dan bikarbonat
standar sebenarnya lalu memberikan sejumlah NaHCO3
tersebut per liter darah; sebagian HCO3− yang diberikan ini
akan diubah menjadi CO2 dan H2O, dan CO2 akan hilang
melalui paru. Jumlah sebenarnya yang harus diberikan kira-
kira 1,2 kali defisit bikarbonat standar, tetapi skala lengkung
bawah nomogram lebih akurat karena telah dikembangkan
secara empiris melalui analisis banyak sampel darah.
Dalam menanggulangi gangguan asam-basa tidak hanya
keadaan darah yang harus diperhatikan, tetapi juga semua
kompartemen cairan tubuh. Kompartemen cairan tubuh lain
mempunyai kadar dapar yang sangat berbeda dengan darah.
Dari pengalaman empiris diketahui bahwa pemberian sejumlah
asam (pada keadaan alkalosis) atau basa (pada keadaan asidosis)
yang sama dengan 50% berat badan dalam kilogram dikalikan
kelebihan basa darah per liter dapat memperbaiki gangguan
asam-basa tubuh secara keseluruhan. Namun, bila kelainan
cukup berat, tidak dianjurkan untuk mencoba mengatasi
gangguan tersebut dengan memberikan jumlah yang sedemikian
besar dalam satu kali pemberian; sebaiknya diberikan dahulu
separuh jumlah yang seharusnya diberikan dan status asam-basa
darah arteri dinilai kembali. Jumlah yang diperlukan untuk
koreksi akhir kemudian dapat dihitung kembali dan diberikan.
Juga perlu diperhatikan, paling tidak pada asidosis laktat,
NaHCO3 akan menurunkan curah jantung dan menurunkan
tekanan darah sistemik, sehingga pemberiannya harus dilakukan
secara hati-hati.
RINGKASAN BAB
■ Sel-sel tubulus proksimalis dan distalis menyekresikan ion
hidrogen. Pengasaman juga terjadi di duktus koligentes. Reaksi
yang terutama berperan untuk sekresi H+ di tubulus
proksimalis adalah pertukaran Na+-H+. Na diserap dari lumen
tubulus dan H diekskresikan.
■ Gradien maksimal H+ yang perlu dilawan oleh mekanisme
transpor pada manusia setara dengan pH urine sekitar 4,5.
Namun, terdapat tiga reaksi penting di cairan tubulus yang
melepaskan H+ dan memungkinkan sekresi asam lebih banyak.
Ketiganya adalah reaksi dengan HCO3− untuk membentuk
CO2 dan H2O, dengan HPO42− untuk membentuk H2PO4−, dan
dengan NH3 untuk membentuk NH4+.
■ Karbonat anhidrase mengatalisis pembentukan H2CO3, dan
obat yang menghambat enzim ini akan menekan sekresi asam
oleh tubulus proksimalis.
■ Sekresi asam oleh ginjal dipengaruhi oleh perubahan Pco2
intrasel, konsentrasi K+, kadar karbonat anhidrase, serta
konsentrasi hormon adrenorkorteks.
 BAB 39 Pengasaman Urine & Ekskresi Bikarbonat 719

PERTANYAAN PILIHAN GANDA
Untuk semua pertanyaan, pilihlah satu jawaban terbaik
kecuali jika dinyatakan lain
1. Mana dari berikut yang merupakan penyangga utama di
cairan interstisium?
A. Hemoglobin
B. Protein lain
C. Asam karbonat
D. H2PO4
E. Senyawa yang mengandung histidin
2. Peningkatan ventilasi alveolus meningkatkan pH darah karena
A. mengaktifkan mekanisme saraf yang mengeluarkan asam
dari darah.
B. menyebabkan hemoglobin menjadi asam yang lebih kuat.
C. meningkatkan Po2 darah.
D. menurunkan Pco2 di alveolus.
E. meningkatnya kerja otot karena peningkatan frekuensi
bernapas menghasilkan lebih banyak CO2.
3. Pada alkalosis metabolik tak-terkompensasi
A. pH plasma, konsentrasi HCO3− plasma, dan Pco2 arteri
rendah
B. pH plasma tinggi sementara konsentrasi HCO3− plasma dan
Pco2 arteri rendah
C. pH plasma dan konsentrasi HCO3− plasma rendah
sementara Pco2 arteri normal
D. pH plasma dan konsentrasi HCO3− plasma tinggi sementara
Pco2 arteri normal
E. pH plasma rendah, konsentrasi HCO3− plasma tinggi, dan
Pco2 arteri normal
4. Pada seorang pasien dengan pH plasma 7,10, rasio
[HCO3−] / [H2CO3] dalam plasma adalah
A. 20
B. 10
C. 2
D. 1
E. 0,1
SUMBER BAB
Adrogué HJ, Madius NE: Management of life-threatening acid–base
disorders. N Engl J Med 1998;338:26.
Brenner BM, Rector FC Jr (editors): The Kidney, 6th ed, 2 Vols.
Saunders, 1999.
Davenport HW: The ABC of Acid–Base Chemistry, 6th ed. University
of Chicago Press, 1974.
Halperin ML: Fluid, Electrolyte, and Acid–Base Physiology, 3rd ed.
Saunders, 1998.
Lemann J Jr., Bushinsky DA, Hamm LL: Bone buffering of acid
and base in humans. Am J Physiol Renal Physiol 2003;285:F811
(Review).
Vize PD, Wolff AS, Bard JBL (editors): The Kidney: From Normal
Development to Congenital Disease. Academic Press, 2003.
Halaman ini sengaja dikosongkan
Jawaban untuk Pertanyaan
Pilihan Ganda
Bab 1 Bab 13
1. B 2. C 3. B 4. C 5. C 6. D 7. E 8. E 1. A 2. D 3. C 4. D 5. C 6. E

Bab 2 Bab 14
1. A 2. D 3. D 4. B 5. C 6. C 7. B 8. A 1. C 2. D 3. C 4. D 5. A 6. B

Bab 3 Bab 15
1. B 2. C 3. E 4. B 5. B 6. C 7. D 1. C 2. E 3. C 4. D 5. B 6. D 7. D 8. B

Bab 4 Bab 16
1. C 2. E 3. E 4. A 5. C 6. B 7. B 8. C No multiple choice questions

Bab 5 Bab 17
1.B 2.D 3. B 4. C 5. C 1. B 2. E 3. B 4. A 5. A 6. B 7. D 8. D

Bab 6 Bab 18
1. C 2. D 3. E 4. B 5. D 6. E 1. E 2. E 3. A 4. C 5. B

Bab 7 Bab 19
1. D 2. A 3. C 4. C 5. B 6. E 1. C 2. B 3. E 4. C 5. C 6. A 7. D 8. A
9. D 10. C
Bab 8
1. D 2. A 3. B 4. A 5. D 6. C 7. B 8. C Bab 20
9. A 10. E 11. D 1. D 2. B 3. E 4. D 5. C 6. D 7. D 8. A 9. A

Bab 9 Bab 21
1. D 2. D 3. C 4. B 5. E 6. C 7. D 8. B 1. C 2. E 3. D 4. A 5. C 6. D 7. E
9. D 10. D 11. B
Bab 22
Bab 10 1. C 2. D 3. C 4. A
1. A 2. E 3. E 4. E 5. B 6. D 7. D 8. E
9. C 10. A
Bab 23
1. E 2. A 3. C 4. B
Bab 11
1. D 2. C 3. D 4. D 5. D 6. C 7. D 8. E
Bab 24
1. E 2. D 3. D 4. C 5. E 6. D 7. C
Bab 12
1. E 2. C 3. E 4. C 5. E
9. E 10. C 11. D 12. E
6. B 7. C 8. A
Bab 25
1. C 2. E 3. D 4. C 5. D

721
722 Jawaban Pertanyaan Pilihan Ganda

Bab 26 Bab 33
1. E 2. D 3. E 4. A 5. C 1. D 2. A 3. E 4. E 5. E 6. D

Bab 27 Bab 34
1. C 2. D 3. E 4. A 5. B 1. D 2. C 3. A 4. E 5. D 6. A

Bab 28 Bab 35
1. E 2. E 3. C 4. E 5. E 6. B 1. E 2. B 3. D 4. D

Bab 29 Bab 36
1. C 2. A 3. A 4. D 5. D 1. D 2. B 3. B 4. D 5. E 6. B 7. C

Bab 30 Bab 37
1. A 2. C 3. C 4. C 5. E 6. D 1. A 2. A 3. A 4. A 5. E 6. C 7. D

Bab 31 Bab 38
1. C 2. B 3. D 4. B 5. E 6. A 7. A 8. E 1. E 2. C 3. D 4. E 5. D 6. C 7. D

Bab 32 Bab 39
1. B 2. A 3. D 4. D 5. D 1. C 2. D 3. D 4. B
Indeks
A ACTH. See Adrenocorticotropic hormone α−Adrenergic receptors, 146–147
Aberrant sexual differentiation Actinin in skeletal muscle, 100 Adrenoceptors, 146–147
chromosomal abnormalities, 396 Actin in skeletal muscle, 100 activation, 147
hormonal abnormalities, 396–398 Action potentials epinephrine and norepinephrine as, 146–147
ABO system all-or-none, 89–90 subtypes of, 146
agglutination reactions, 561 in auditory nerve fibers, 207 Adrenocortical hormones
agglutinins, 561 of cardiac muscle, 110–111 in adult humans, 360
A and B antigens, 560–561 changes in excitability during, 90–91 basic structure of, 358
H antigen, 560–561 conduction of, 87, 91 classification of, 359
red cell agglutination, 561, 563 generation in postsynaptic neuron, secreted steroids, 359
ABP. See Androgen binding protein 124–125 species differences in, 359–360
Absence seizures, 277 ionic fluxes during, 88–89 steroids. See Steroids
Absorption, 479–483 recorded in dendrites, 125 types of, 358
of calcium, 485 and twitch, 102 Adrenocortical hyper-& hypofunction, effects
of iron, 485–486 Active transport, 51 of, 374–376
of vitamins, 485 Activin receptors, 427 Adrenocortical secretion, 353–354
Accelerated AV conduction, 533, 534 Acute pesticide poisoning, 262 Adrenocorticotropic hormone
Acclimatization process, 650–651 Acute-phase proteins, 81, 512 and adrenal responsiveness, 368
Accommodation and aging, 188 Acuterespiratory distress syndrome, 653 aldosterone secretion produced by, 372
ACE inhibitors. See Angiotensin-converting Acyclovir, 47 chemistry and metabolism, 368
enzyme inhibitors Adaptation in olfactory system, 221 and circadian rhythm, 368–369
Acetylcholine, 144, 460, 461 Addiction and motivation, 172 deficiency, 336
effect on intestinal smooth muscle, 115 Addison disease, 375 effect on adrenal, 368
effect on unitary smooth muscle, 116 Addisonian crisis, 375 effect on aldosterone secretion, 372
functions of, 143 Adenosine derivatives, 11 in fetus, 416
removal from synapse, 144 Adenosine triphosphate, 11–12, 149–150, 377 functions, 368
synthesis of, 143 formation process, 12 mechanism of action of, 361
transmission at autonomic junctions, 259 generation in citric acid cycle, 23 plasma concentrations of, 369
transport and release, 144 generation in glycolysis, 23–24 response to stress, 369
Acetylcholine receptors, 144–145 as neurotransmitter, 150 secretion of
pharmacologic properties, 144 role in cell, 12 glucocorticoids effects on, 365
Acetylcholinesterase, 144 turnover in muscle cells, 107 and stress, 366
Acetylcholinesterase inhibitors Adenylyl cyclase stimulation, 362
Alzheimer disease treatment by, 289 cAMP production by, 61–62 Adrenogenital syndrome, 362, 374
myasthenia gravis treatment by, 129 regulatory properties, 61 Adrenomedullin, 357
ACh. See Acetylcholine ADH. See Antidiuretic hormone Advanced glycosylation end products, 449
Achalasia, 501 Adipokines, 450 AE1. See Anion exchanger 1
Achondroplasia, 334 Adrenal cortex Aerobic glycolysis and exercise, 107
Achromatopsia, 193 adrenocortical hormones. See Adrenocortical Aerophagia, 502
Acid-base balance, 645 hormones Afferent and efferent neurons in spinal
HCO3– values, 647 constituents of, 354 cord, polysynaptic connections
Pco2 values, 647 functions of, 353 between, 234
plasma pH values, 647 hormone biosynthesis in, 359 Afferent arterioles, 673, 674
ventilatory responses to changes in, 661–662 Adrenalectomy, 371 Afferent fibers, central connections of, 230
Acid–base disorders, 6 Adrenal gland, medulla and zones of Afferent nerve firing, Pco2 effect, 660
Acid–base nomogram, 647 cortex in, 355 Afferents, 319
Acid hydrolases Adrenal insufficiency, 365, 375 Afferent vagal fibers, inspiratory discharge
in lysosomes, 39 Adrenal medulla inhibition by, 659
Acidosis, 6, 647–649, 715 during fetal life, 354 2-AG, 151
uncompensated, 716 morphology of, 354–355 Aganglionic megacolon, 505
Acids, 6 secretions of inner, 353 Age-related macular degeneration, 180, 181
Acquired immunity, 71 sympathetic ganglion, 353 AGEs. See Advanced glycosylation
diagrammatic representation of, 77 Adrenal medullary hormones, 353 end products
T and B lymphocytes activation in, Adrenal medullary secretion regulation, 358 Ageusia, 225
71, 74–75 Adrenal responsiveness and ACTH, 368 Aging and accommodation, 188
Acquired nystagmus, 212 Adrenal steroidogenic enzymes, nomenclature Agnosia, 291
Acromegaly, 305 for, 362 Agranulocytosis, 147
and gigantism, 328 Adrenergic receptors Air
Acrosomal reaction, 413 at junctions within ANS, 260 conduction, 206
Acrosome, 420 subtypes of, 357 Po2 and Pco2 values in, 642

723
724 INDEKS

Airway conduction, 621–624 Amino acids, 16 Anterior pituitary hormones, 313

Airway obstruction, 630 absorption of, 482 actions of, 314
Airway receptors, 664 activation in cytoplasm, 19 hypothalamus and, 314
Airway resistance, 631 in body, 19 secretion, hypothalamic control of, 314
Airways, responses mediated by receptors catabolism of, 21 Anterograde amnesia, 285
in, 664 conditionally essential, 17 Antibiotics, anosmia treatment by, 221
Akinesia, 245 found in proteins, 19 Antibodies against receptors, 64
Albinos, 325 metabolic functions of, 22 Anticlotting mechanisms, 567–568
Albuminuria, 679 nonessential, 17 antiaggregating effect, 567
Aldosterone, 364 nutritionally essential, 17 antithrombin III, 567
effect on Na, K ATPase pump activity, 53 Aminopyridines, Lambert–Eaton Syndrome clotting factors, 567
in salt balance regulation, 374 treatment by, 130 fibrinolytic system, 567–568
secretion, regulation of Amiodarone, 181 heparin, 567
ACTH effect on, 372 Ammonia buffering system, 713 plasmin, 567–568
angiotensin II effect on, 372–373 Ammonia processing to urea, 21–22 plasminogen receptors, 568
electrolytes effect on, 373–374 Amniocentesis, 397 thrombomodulin, 567
renin effect on, 372–373 AMPA receptors, 139–140 Anticoagulants, 568–569
second messengers, 375 in glia and neurons, 141 chelating agents, 569
stimuli for, 371–372 Amphetamine, 147 coumarin derivatives, 569
Aldosterone deficiency, 375 Amphipathic, 465 heparin, 568–569
Aldosterone-secreting mechanism, 374 Ampullary responses to rotation, 211 Anticonvulsant drugs, 277
Alerting response, 273 Amyloid precursor protein, 290 Antidepressants, Alzheimer disease treatment
α-limit dextrins, 478 Amylopectin, structure of, 478 using, 289
Alkalosis, 6, 647–649, 715 Amylose, structure of, 478 Antidiuretic hormone, 313, 698
Allergic disease, actions of glucocorticoids Amyotrophic lateral sclerosis, 240 Antidromic and orthodromic conduction,
in, 367 Anabolism, 488 91–92
Allodynia and hyperalgesia, 164–165 Anaerobic glycolysis and exercise, 107 Antigen
Alpha rhythm, 273 Anandamide, 151 presentation of, 75
variations in, 273 Anatomic reserve, 491 recognition of, 75
ALS, 240 Androgenbinding protein, 421 Antigen-presenting cells
Alveolar air, 634–635 Androgen-dependent, 428 and αβ Τ lymphocyte, interaction between, 76
composition of, 635, 650 Androgen resistance, 397 MHC protein–peptide complexes on, 75, 76
sampling of, 634–635 Androgens, 364–365, 391, 419 types of, 75
Alveolar airway, 621, 624–625 Andropause, 401 Antihistamines, 160
acinar tissue, 621 Anemia, effects of, 653 Antimuscarinic syndrome, 263
lung parenchyma, 621 Anemic hypoxia, 649, 652 Antipsychotic drugs
Alveolar gas equation, 634 Aneuploidy, 14 for muscarinic poisoning treatment, 263
Alveolar surface tension, surfactant role, Angiogenesis for schizophrenia, 147
631–632 vascular endothelial growth factor, 573 thioridazine, 181
Alveolar ventilation, 633 vasculogenesis, 573 Antiviral drugs, 47
variations effect in respiratory rate, 633 Angiotensin, 599 Antral systole, 502
Alveoli Angiotensin-converting enzyme Antrum
adult human, prominent cells in, 625 diagrammatic representation of, 703 formation, 401
conducting airway, cellular transition Angiotensin-converting enzyme inhibitors, 540 gastrin secretion inhibition by, 469
from, 623 Angiotensin II Aortic bodies, 660
pressure in, 628 action on subfornical organ, 310 location of, 660
type I epithelial cells, 624 actions on adrenal cortex, 55 AP-1, 49
type II epithelial cells. See Granular effect on aldosterone secretion, 372–373 APCs. See Antigen-presenting cells
pneumocytes mechanism of action of, 361 Aphasias, 293
Alveolocapillary membrane, diffusion Angiotensin III, 704 Apneusis, 658
across, 635 Angiotensinogen. See Renin substrate Apoptosis
Alzheimer disease Anion exchanger 1, 645 definition of, 47
abnormalities associated with, 290 Anion gap, 648 pathway bringing about, 47
cytopathologic hallmarks of, 290 Anomic aphasia, 293 APP, 290
prevalence of, 289 Anorectal area, sagittal view of, 506 Apparent mineralocorticoid excess, 371
risk factors and pathogenic processes in, 290 Anorexin, 487 Aquaporin-1, 685
treatment of, 289 Anosmia, 221 Aquaporins, 685
Amantadine, 140 Anovulatory cycles, 412 Arachidonic acid, 31
Amatoxins, 263 Anoxia, 649 2-Arachidonyl glycerol, 151
Amblyopia, 187 ANP. See Atrial natriuretic peptide ARDS. See Acuterespiratory distress syndrome
AMD. See Age-related macular degeneration ANP granules, 706 Area postrema, 503
AME, 371 ANS. See Autonomic nervous system Arginine vasopressin, 311
α−Melanocyte-stimulating hormone, 415 Anterior pituitary gland Argyll Robertson pupil, 189
Amenorrhea, 413 hormone-secreting cells of, 324–325 Arial muscle, 539
Amino acid pool, 17 hormones secreted by, 323 Arithmetic calculations, brain regions in, 294
and common metabolic pool, interconversions functions of, 323 Aromatase, 417
between, 21 prolactin, 323 Aromatase inhibitors, 302
 INDEKS 725

Arterial pressure peripheral organization and transmitters Basal ganglia

artery pressure curve, 578 released by, 257 biochemical pathways in, 245
diastolic pressure, 578 and somatomotor nervous system, difference diseases of, 245, 246
systolic pressure, 578 between, 264 functions of, 245
Ascending reticular activating system in sympathetic division of, 256–257 organization of, 243–244
brainstem, 272 Autonomic neurotransmission, drugs affecting Parkinson disease, 245, 247–248
Ascending sensory pathway, 167 processes involved in, 261 principal connections of, 244
Ascites, 511 Autonomic preganglionic neurons, 256 Basal lamina, 38. See also Cell membrane
Asphyxia, 666 descending inputs to, 265–266 Basal metabolic rate, 490
Aspiration pneumonia, 626 Autonomic responses Basal plasma growth hormone level, 326
Assembly protein 1, 49 pathways controling, 265 Bases, 6
Associative learning, 284, 285 triggered in hypothalamus, 309–310 Basic electrical rhythm, 498
Astereognosis, 291 Autoreceptor, 136 of gastrointestinal smooth muscle, 499
Astigmatism, 188 Autosomal dominant polycystic kidney spike potentials, 498
Astrocytes, 83–84 disease, 687 Basilar arteries, 403
protoplasmic, 84 AV node. See Atrioventricular node Basket cells, 249, 270, 271
Ataxia, 252 AVP, 311 Basophils, 68
Atelectasis, 632 AV valves. See Atrioventricular valves B cells, 69
Atherosclerosis and cholesterol, 31 Axial and distal muscles, control of activation in acquired immunity, 71, 75
Athetosis, 245 corticobulbar tract, 239 exhaustion of, 443
ATP. See Adenosine triphosphate corticospinal tracts, 238 maturation, sites of congenital blockade of, 80
Atretic follicles, 401 movement and, 239 responses, long-term changes, 443
Atrial arrhythmias, 531 Axoaxonal synapses, 121 role of cytokines in, 77
Atrial fibrillation, 531, 532 Axodendritic synapses, 121 TH2 subtype, 77
Atrial natriuretic peptide, 702, 707 Axonal conduction velocity, 92 BCR-ABL fusion gene, 57
effect of immersion, 708 Axonal regeneration, 94 BDNF, 94
Atrial systole, 521 Axonal transport, 86 Becker muscular dystrophy, 100
Atrial tachycardia, 531 along microtubules, 87 Benzodiazepines, 143, 262
Atrioventricular node, 521 Axonemal dynein, 42 BER. See Basic electrical rhythm
nodal block, 530 Axoneme, 42 Beta rhythm, 273
nodal delay, 524 Axon stump, degeneration of, 131 Bezold–Jarisch reflex, 664
Atrioventricular valves, 539 Axosomatic synapses, 121 Bifascicular/trifascicular block, 530
Atropine, 187, 262, 469 Azathioprine, myasthenia gravis treatment Bile
Atypical depression, 149 using, 129 cholesterol solubility, 515
Auditory acuity, 209 Azotemia, 548 human hepatic duct bile, 512
Auditory nerve fibers, action potentials human hepatic duct, comparison of, 516
in, 207 production of, 516
Auditory ossicles, 199 B Bile acids, 465
schematic representation of, 206 Bachmann’s bundle, 521 Bile canaliculi, 510
Auditory pathways, 207–209 Baclofen Bile pigments, glucuronides of, 465, 513
Auerbach’s plexus, 473 Biliary secretion
for ALS treatment, 240
Augmented limb leads, 526 for CP treatment, 236 bile, 464–466
Auras, 276 Bacterial infections, actions of glucocorticoids neurohumoral control of, 516
Auscultatory method in, 367 Biliary system
cuff pressure, 579 Bacterial toxins effect on cAMP, 62 bile formation, 514–516
sounds of Korotkoff, 579 β−Adrenergic receptors, 146–147 biliary secretion, regulation of, 516
Autocrine communication, 54 Ballism, 245 cholecystectomy, effects of, 516
Autonomic junctions, chemical β-amino acids, 13 gallbladder, functions of, 516
transmission at Barbiturates, 143 gallbladder, visualizing, 516–517
acetylcholine, 259 Barometric pressure, 634 Bilirubin, 465, 513
cholinergic neurotransmission, 259 effects of, 649 handling of, 513
nonadrenergic, noncholinergic Baroreceptors heme, conversion of, 513
transmitters, 264 aortic arch, 589, 592 uridine diphosphoglucuronic acid
noradrenergic neurotansmission, 260, aortic depressor nerve, 589 molecules, 513
261, 264 cardiopulmonary receptors, 589 Biliverdin, 465
norepinephrine, 259 carotid sinus, 589, 592 Binocular vision, 195
Autonomic nerve activity, effector organs carotid sinus nerve, 589 Biofeedback, 288
response to, 260 caudal ventrolateral medulla, 590 Biologic oxidations, common form of, 11
Autonomic nerve impulses, responses of effector nerve activity of Bitter taste, 224
organs to, 264–265 cardiac output, 591 Blastocyst, 414
Autonomic nervous system, 473 sympathetic nerve activity, 591 Blind spot, 180
divisions of, 255 systemic blood pressure, 590 Blood
dysfunction of, 266 nucleus of tractus solitarius, 590 active and inactive capillaries, 582
features of, 256 stimulation, respiratory effects of, 665 angiogenesis
functions of, 255, 264 Barr body, 393 vascular endothelial growth factor, 573
parasympathetic division of, 257–259 Bartter syndrome, 687 vasculogenesis, 573
peripheral motor portions of, 256 Barttin, 687 arterial blood pressure, 579, 581
726 INDEKS
Blood (Cont’d.)
arterial pressure
artery pressure curve, 578
diastolic pressure, 578
systolic pressure, 578
arteries and arterioles, 570
arteriovenous anastomoses, 572
auscultatory method
cuff pressure, 579
sounds of Korotkoff, 579
average velocity, 574–575
blood flow
cardiac cycle in dog, 577
pressure and velocity, 577
blood flow measurement, 573
blood pressure measurement
Bernoulli’s principle, 578–579
kinetic energy, 578–579
and pathophysiology, 579
blood type
ABO system, 560–561
agglutinogens, 564
antigens inheritance, 562–564
newborn, hemolytic disease, 564
RH group, 564
transfusion reactions, 561–562
bone marrow
blood cells, 556
hematopoietic stem cells, 556
buffering, 645–647
capacitance vessels, 577
capillaries, 570–572
capillary circulation, 579
capillary pressures, 580
capillary filtration coefficient, 582
flow-limited and diffusion-limited
exchange, 582
hydrostatic pressure gradient, 581
interstitial fluid, 581–582
osmotic pressure gradient, 581–582
pressure gradients, 582
starling forces, 581
circulation time, 575
critical closing pressure, 576
Doppler flow meters, 573
effective perfusion pressure, 573
effect of gravity, 578
endothelium, 569
fate of CO2 in, 645
flow, 632–633, 676–677
gas content of, 642
genes in human, 574, 575
hemoglobin
carboxyhemoglobin, 559
catabolism, 559–560
in fetus, 559
methemoglobin, 558–559
oxyhemoglobin, 557–559
synthesis, 559
hemostasis
anticlotting mechanisms, 567–568
anticoagulants, 568–569
clotting mechanism, 566–567
response to injury, 565
interstitial fluid volume
edema, 584
elephantiasis, 585
lymphedema, 585
precapillary constriction, 584
promoting factors, 584, 585
laminar flow
effect of constriction, 574
probability of turbulence, 574
Reynolds number, 574
velocity, 574
law of Laplace
curvature of viscus, 576
dilated heart, 577
surface tension, 577
transmural pressure, 576
lymph, 569
lymphatic circulation
functions of, 584
lymphatics draining, 584
lymphatic vessels, 584
lymphatics, 572
molecular fate in, 644
Ohm’s law, 573
peripheral resistance, 573
physical principles, 573–574
plasma, 564–565
plasma proteins
afibrinogenemia, 565
hypoproteinemia, 565
origin of, 565
physiologic functions, 565, 566
platelets, 557, 558
Po2 and Pco2 values in, 642
Poiseuille–Hagen formula, 575
red blood cells
characteristics, 557, 559
fibrin fibrils, 557, 559
formation and destruction, 557, 559
resistance vessels, 577
shear stress, 574
spatial distribution of, 645
vascular smooth muscle
contraction and relaxation, 569, 570
latch-bridge mechanism, 569
venous circulation, 582
venous pressure and flow, 582
air embolism, 583
effects of heartbeat, 583
muscle pump, 583
thoracic pump, 583
venous pressure measurement,
583–584
venules and veins, 572
viscosity and resistance
effect of changes, 576
hematocrit, 575–576
white blood cells
cells grow, 556–558
cellular elements, 556, 557
Blood–brain barrier, 514
circumventricular organs
angiotensin II, 605
chemoreceptor zones, 605
neurohemal organs, 605, 606
subcommissural organ, 605–606
development of, 606
function of, 606
penetration of substances
adenosine triphosphate, 605
localization of various GLUT
transpoters, 605
physiologic significance, 605
specific transporters, 605
penetration of urea, 604, 605
Blood cells, glucocorticoids effects on, 366
Blood osmolality in humans, 303
Blood–testis barrier, 419
Blood type
ABO system
agglutination reactions, 561
agglutinins, 561
A and B antigens, 560–561
H antigen, 560–561
red cell agglutination, 561, 563
agglutinogens, 564
antigens inheritance, 562–564
newborn, hemolytic disease
fetal–maternal hemorrhage, 564
hydrops fetalis, 564
kernicterus, 564
RH group, 564
transfusion reactions, 561–562
Blood vessels, innervation of
splanchnic veins, 588
sympathetic nerves, 587–588
sympathetic noradrenergic fibers, 587–588
venoconstriction, 588
BMI. See Body mass index
BMR. See Basal metabolic rate
BNP. See Brain natriuretic peptide
Body fluids
buffering capacity of, 6
inappropriate compartmentalization, 3–4
organization of, 5
Body mass index, 488
Body mechanics, 110
Body temperature
and fever, 319–320
heat production and heat loss, 317–318
mechanisms regulating, 318–319
threshold core temperatures for, 319
normal, 317
Body water, intracellular component of, 4
Body weight, 310
Bohr effect, 643
Bohr’s equation, 634
Bombesin, 473. See also Gastrin releasing
peptide
Bone conduction, 206
Bone marrow. See Erythropoiesis
Bone physiology, 385
bone disease, 388
bone formation & resorption, 386–388
bone growth, 385–386
structure, 385
Bony labyrinth, 200
Botulinum and tetanus toxins, 123
Botulinum toxin, 123
for ALS treatment, 240
for clonus treatment, 233
Bovine prepropressophysin, 312
Bowman’s capsule, 673
Bradycardia, 529
Bradycardia-tachycardia, 529
Bradykinesia, 245
Brain and memory, link between, 285

Brain-derived neurotrophic factor, 94 CaMKs, 58
Brain metabolism cAMP. See Cyclic adenosine monophosphate
energy sources, 609 cAMP, intracellular, 464
glutamate, ammonia removal, 609 CAMs. See Cell adhesion molecules
oxygen consumption, 609 Cancer, genetic aspects of, 47
uptake, release of substances, 608–609 Capacitation, 422
Brain natriuretic peptide, 707 Capillaries
Brain regions in arithmetic calculations, 294 cross-sections of capillaries, 572
Brain stem endothelial glycocalyx, 571
ascending reticular activating system in, 272 exocytosis, 571
chemoreceptors in, 661 fenestrations, 571
respiratory neurons in, 659 metarterioles, 570–571
Brain stem pathways, in voluntary movement microcirculation, 570–571
lateral, 240–241 precapillary sphincters, 570–571
medial, 239–240 Capillary pressures, 580
Breaking point, 663 capillary filtration coefficient, 582
Breast cancer, 302 flow-limited and diffusion-limited
Breathing exchange, 582
control and outcome, 619 hydrostatic pressure gradient, 581
work of, 632 interstitial fluid, 581–582
Breathing oxygen, 649–650 osmotic pressure gradient, 581–582
Bronchial circulation, 627 pressure gradients, 582
Bronchopulmonary dysplasia, 654 starling forces, 581
Brown fat, 27 Capillary wall
Brown-Séquard syndrome, 170 structure of, 54
Bruits, 544 transport across, 54
Brush border hydrolases, 456 Capsaicin transdermal patches, chronic pain
β-sheets, 18–19 treatment using, 164
Buffer, 6 Carbamino compounds, 644
Bundle branch block, 530 Carbidopa
Bundle of Kent, 533 for MSA treatment, 256
for Parkinson disease treatment, 247
Carbohydrate metabolism
adrenal glucocorticoids, 447–448
C
catecholamines, 447
Ca2+
growth hormone, 448
binding to troponin–tropomyosin complex,
hormones/exercise, effects of, 447
102–103
thyroid hormones, 447
concentration gradient, 56, 57
Carbohydrate moieties, 484
functions of, 56
Carbohydrates, 491
handling in mammalian cells, 57
breakdown during exercise, 106–107
and phototransduction, 184
dietary, 22
as second messenger, 56–58
structural and functional roles, 22
smooth muscle contraction and, 114–115
structures of, 22
transport and muscle contraction, 102–104
Carbon dioxide transport, 644–647
Ca2+ channels, 51
acid–base balance, 645
in cardiac myocytes, 111
blood, molecular fate in, 644
Ca2+-dependent process of exocytosis, 48
Cadherins, 42 blood, spatial distribution of, 645
Calbindin-D proteins, 380 buffering in blood, 645–647
Calcineurin, 58 chloride shift, 644–645
Calcitonin, 377 dissociation curves, 645
actions, 384–385 gas transport, 645
response curves, 663
calcium homeostatic mechanisms, 385
origin, 384 Carbonic acid, 7
secretion & metabolism, 384 Carbonic acid–bicarbonate system, 646
Calcitonin gene-related peptide, 151, 264 Carbonic anhydrase, 647
Calcium-binding proteins, 57–58 Carbonic anhydrase inhibitors, glaucoma
Calcium channel blockers, Raynaud disease treatment using, 179
treatment using, 264 Carbon monoxide poisoning, 652–653
Calcium metabolism, 377–378 Carbon monoxyhemoglobin. See
in adult human, 378 Carboxyhemoglobin
distribution of, 378 Carboxyhemoglobin, 653
humoral agents on, 385 Carboxyl terminal tetrapeptide, 471
Calmodulin, 57 Cardiac arrhythmias, clinical applications
secondary structure of, 58 abnormal pacemakers, 529–530
Calmodulin-dependent kinases, 58 accelerated AV conduction, 533–534
Calorie, 489 arrhythmias, treatment of, 534
INDEKS 727
atrial arrhythmias, 531–532
atrial arrhythmias, consequences of, 532
excitation, ectopic foci of, 530–531
long QT syndrome, 533
normal cardiac rate, 529
reentry, 531
ventricular arrhythmias, 532–533
Cardiac conduction system, 521
Cardiac cycle
divisions of, 541
events of, 543
Cardiac cycle, mechanical events
arterial pulse, 542–544
atrial pressure changes, 544
atrial systole, 539–540
length of, 542
cardiac muscle
length-tension relationship, 547
cardiac output
factors controlling, 546–547
integrated control, 550
measurement methods, 545–546
in various conditions, 546
diastole
late, 539
length of, 542
diastole, early, 540–541
echocardiography, 545
end-diastolic volume, factors affecting, 547
heart, oxygen consumption, 550–552
heart sounds, 544
murmurs/bruits, 544–545
myocardial contractility, 547–550
timing, 541–542
ventricular systole, 540
Cardiac excitation, origin/spread of, 524
anatomic considerations, 521–522
cardiac muscle, properties of, 522–523
pacemaker potentials, 523–524
Cardiac function with exercise, 550
Cardiac muscle
action potential of, 110–111
contractile response of, 111–112
electrical responses of, 522
electronmicrograph of, 111
isoforms, 112
length-tension relationship, 547
length–tension relationship for, 112, 113
metabolism, 113–114
morphology, 110
nerve endings in, 130
resting membrane potential of, 110
striations in, 110
Cardiac muscle cell, histology of, 522
Cardiac output, 546
conditions, effect of, 546
determination of, 546
factors controlling, 546–547
integrated control, 550
interactions between, 546
measurement methods, 545–546
in various conditions, 546
Cardiac pacemaker, 521
Cardiac rate, 544
Cardiac remodeling, 540
Cardiac responses
to moderate supine exercise, 552
728 INDEKS

Cardiac tissue factors affecting activity of RVLM, 589, 591 CD8 and CD4 proteins
conduction speeds in, 524 factors affecting heart rate, 589, 592 relation to MHC-I and MHC-II proteins, 76
depolarization of, 531 heart rate by vagus nerves, 589, 591 on T cells, 76
Cardiac vector, 528 intermediolateral gray column, 589 Celiac disease, 491
Cardiovascular control rostral ventrolateral medulla, 589 Cell adhesion molecules, 36
feedback control of blood pressure, 588–589 somatosympathetic reflex, 589 classification of, 42
sensory receptors, 588–589 natriuretic hormones, 599 functions of, 42
venoconstriction, 589 nitric oxide nomenclature, 42
Cardiovascular regulatory mechanism adenosine, 596–597 Cell-attached patch clamp, 49
atrial stretch and cardiopulmonary arginine, 596 Cell cycle
receptors, 593 endothelium-derived relaxing factor, 596 definition, 14
autoregulation, 587, 588, 595 functions, 597 sequence of events during, 17
baroreceptor nerve activity physiologic role, 597 “Cell eating,” 48
cardiac output, 591 platelet aggregation, 597 Cell membrane
sympathetic nerve activity, 591 synthesis of, 596 composition of, 36
systemic blood pressure, 590 peripheral chemoreceptor reflex enzyme content of, 38
baroreceptor resetting, 592 hemorrhage, 595 membrane potential across, 88
baroreceptors Mayer waves, 595 patch of, 49
aortic arch, 589, 592 Traube–Hering waves, 595 permeability, 50
aortic depressor nerve, 589 vasoconstriction, 595 in prokaryotes and eukaryotes, 36
cardiopulmonary receptors, 589 prostacyclin, 596 proteins embedded in, 36, 37
carotid sinus, 589, 592 role of baroreceptors rafts and caveolae, 49
carotid sinus nerve, 589 arterial pressure, 592 solubility properties of, 36
caudal ventrolateral medulla, 590 blood volume, 592 Cells
nucleus of tractus solitarius, 590 infusion of phenylephrine, 592, 593 cytoskeletal elements of, 40
carbon monoxide, 597 neurogenic hypertension, 592 secretion from, 48
cardiovascular control thromboxane A2, 596 specialization of, 35
feedback control of blood pressure, 588–589 Valsalva maneuver Cell signaling pathway
sensory receptors, 588–589 bradycardia, 593 phosphorylation, 55–56
venoconstriction, 589 heart rate, 595 Cellular immunity, 75
central chemoreceptors, 595 hyperaldosteronism, 595 Cellular lipids, types of, 27
circulating vasoconstrictors intrathoracic pressure, 593 Cellular membrane channels, alterations in, 285
angiotensin, 599 response to straining, 593, 594 Cellular phosphorylation, enzymes
extracellular fluid, 599 tachycardia, 593 involved in, 55
norepinephrine, 599 vasodilator metabolites, 595–596 Central diabetes insipidus, 700
urotensin-II, 599 Cardioverter–defibrillator, 533 Central herniation, 243
endothelial cells, 596 Carnitine, 26 Central nervous system, 436, 473, 514
endothelin-1 deficiency, 28 glycine excitatory and inhibitory
astrocytes and neurons, 598 Carotid body, 660 effects in, 143
cardiovascular functions, 597 location of, 660 pathway linking skeletal muscles to, 256
craniofacial abnormalities, 598 organization of, 660 Central neuromodulators, diffusely connected
megacolon, 598 CART. See Cocaine-and amphetamineregulated systems of, 1378
regulation of secretion, 597, 598 transcript Central pathway of hearing, 207–210
endothelins, 597 Caspases, activation of, 47 Centrioles, 42
heart innervation Catabolism, 488 Centrosomes, 42
adrenergic and cholinergic receptors, 588 Catch-up growth, 332 Cerebellar cortex
cardiac conductive tissue, 588 Catecholamines, 145–146, 301, 355, 442 fundamental circuits of, 250
heart rate, 588 biosynthesis and release, 145, 146 inputs to, 250
postganglionic sympathetic nerves, 588 catabolism of, 146 location and structure of neuronal
sinoatrial node, 588 half-life of, 356 types in, 249
vagal discharge, 588 metabolic effects of, 357–358 Cerebellar disease, 251, 252
ventricular contraction, 588 secretion regulation, 358 Cerebellar granule cells, 249
innervation of blood vessels Categorical and representational hemispheres, Cerebellar peduncles, 249
splanchnic veins, 588 lesions of, 291 Cerebellum
sympathetic nerves, 587–588 Cathechol-O-methyltransferase ( COMT) afferent fibers into, 249
sympathetic noradrenergic fibers, 587–588 inhibitors, Parkinson disease treatment anatomical division of, 248
venoconstriction, 588 using, 247 cerebellar cortex. See Cerebellar cortex
kinins CatSper, 422 connection to brain stem, 248
active factor, 598–599 Caudal ventrolateral medulla, 699 damage to, 251
angiotensin-converting enzyme, 598 Caudate nucleus, 243–244 functional division of, 250–251
bradykinin receptors, 599 Causalgia, 164 and learning, 251, 252
formation of, 598 Caveolae and rafts, 49 midsagittal section through, 248
kallikreins, 598 CBG. See Corticosteroid-binding globulin organization of, 249–250
lysylbradykinin, 598 CCK. See Cholecystokinin principal afferent systems to, 250
localized vasoconstriction, 596 CCK 4. See Carboxyl terminal tetrapeptide Cerebral and cerebellar cortex
medullary control CCK receptors, 151 synapses in, 120
basic pathways, 589, 590 CCK-releasing peptide, 471 synaptic knobs in, 120

Cerebral blood flow, regulation
autoregulation, 607
blood flow in brain
activity in human brain, 608
gray matter, 608
hemispheres, 608
magnetic resonance imaging, 608
positron emission tomography, 608
Kety method
factors affecting cerebral blood flow, 607
Fick principle, 606–607
role of intracranial pressure, 607
role of vasomotor, 607–608
Cerebral circulation
blood-brain barrier
circumventricular organs, 605–606
development of, 606
function of, 606
penetration of substances, 604–605
brain metabolism
energy sources, 609
glutamate, ammonia removal, 609
oxygen consumption, 609
uptake, release of substances, 608–609
cerebral blood flow, regulation
autoregulation, 607
blood flow in brain, 608
Kety method, 606–607
role of intracranial pressure, 607
role of vasomotor, 607–608
cerebrospinal fluid
formation and absorption, 603–604
head injuries, 604
protective function, 604
innervation
postganglionic sympathetic neurons, 603
sphenopalatine ganglia, 603
trigeminal ganglia, 603
vasoactive intestinal peptide, 603
vessels, 601–602
Cerebral cortex, structure of, 270
Cerebral dominance, 291–292
Cerebral hemisphere, areas concerned with
face recognition, 294
Cerebral palsy, 236
Cerebrocerebellum, 251
Cerebrosides, 26
Cerebrospinal fluid, 70, 650, 715
formation and absorption
arachnoid villi, 603
bulk flow, 603
choroidal capillary endothelium, 603
composition of, 603
cribriform plate, 603
extracellular fluid, 603
pressure effect, 603, 604
head injuries, 604
protective function
arachnoid trabeculae, 604
membranes of brain, 604
spinal fluid deficiency, 604
Cervical mucus, 404
CFF, 194–195
CFTR. See Cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator
CGRP. See Calcitonin gene-related peptide
Chandelier cell, 271
INDEKS 729
Channelopathies, 51, 53 Cholinergic neurons, 497
Chaperones, 20 Cholinergic neurotransmission in autonomic
Chelating agents, 246 ganglia, 259
Chemical gradient, 7 Cholinergic receptor, 145
Chemically sensitive nociceptors, 158 Cholinergic receptors
Chemical mediators biochemical events at, 143
action on receptors, 136 at junctions within ANS, 260
as neurotransmitters and neuromodulators, 136 Cholinesterase inhibitors, 262
in response to tissue damage, 165 Chorea, 245
Chemical messengers Choroid, 177
intercellular communication via, 54 Chromatin, 44
mechanism of action of, 55–56 Chromosomal abnormalities, 396, 397
receptors for, 55 Chromosomal sex
recognition by cells, 55 human chromosomes, 392
types of, 54 sex chromatin, 392–393
Chemical neurotransmission sex chromosomes, 392
EPSP and, 259 Chromosomes
at synaptic junctions, 259 composition of, 44
Chemical regulatory mechanisms, 659 Karyotype of, 393
Chemical synapses structure of, 44
cell-to-cell communication via, 119 Chronic myeloid leukemia, 57
synaptic cleft, 119 Chronic pain, 164
Chemical transmission at autonomic junctions Chronic sleep disorders, 279
acetylcholine, 259 Chronotropic action, 547
cholinergic neurotransmission, 259 Chvostek’s sign, 382
nonadrenergic, noncholinergic Chylomicron remnants, 29
transmitters, 264 Chylomicrons, 29
noradrenergic neurotansmission, 260, Chyme, 498
261, 264 Cilia, 42
norepinephrine, 259 Ciliary disorders, 42
Chemokine receptors, 72 Ciliary neurotrophic factor, 94
Chemokines, 72 Circadian rhythm, 278
Chemoreceptors, 157, 217, 659 and ACTH levels, 368–369
trigger zone of, 503 sleep disorders associated with
Chenodeoxycholic acid, 465 disruption of, 279
Chewing, 500 Circhoral secretion, 401
Cheyne–Stokes respiration, 667 Circulating angiotensins
Cheyne–Stokes respiratory pattern, 243 formation and metabolism of, 702
Chiari–Frommel syndrome, 417 metabolism of, 702
Chloride/bicarbonate exchanger, 466 Circulating vasoconstrictors
Chloride ions angiotensin, 599
equilibrium potential, 9–10 extracellular fluid, 599
forces acting on, 9–10 norepinephrine, 599
in mammalian spinal motor neurons, 10 urotensin-II, 599
Chloride shift, carbon dioxide transport, 644–645 Circulation, quantitative aspects of, 466
Chloride transport, inhibitory postsynaptic Circulatory changes
potential and, 123 with exercise, 551
Cholecystectomized patients, 516 Circulatory system
Cholecystokinin, 384, 443, 461, 502, 510 blood vessels, 555
secretion of, 471 bone marrow
Cholelithiasis, 517 blood cells, 556
Cholera, 467 hematopoietic stem cells, 556
Cholera toxin effect on cAMP, 62 type, 556
Cholesterol, 360 capillaries, 555
biosynthesis, 30 systemic circulation, 555, 556
interaction with caveolae and rafts, 49 Circumventricular organs
and vascular disease, relationship between, 31 angiotensin II, 605
Cholesterol desmolase, 360 chemoreceptor zones, 605
Cholesterol esterase, 483 neurohemal organs, 605, 606
Cholesterol-lowering drugs, 30 subcommissural organ, 605–606
Cholesterol solubility in bile, 515 Circus movement, 531
Cholinergic agonists, glaucoma treatment Citric acid cycle, 23
using, 179 in transamination and gluconeogenesis, 21
Cholinergic interneurons and the inhibitory Clathrin-mediated endocytosis, 48–49
dopaminergic input, excitatory Cl– channels, 51
discharge of, 248 CLD. See Chloride/bicarbonate exchanger
Cholinergic nerve cells, 473 Clonus, 233
730 INDEKS

Closed-angle glaucoma, 179 Confabulation, 288 radionuclides, 611

Closing volume, 634 Congenital adrenal hyperplasia, 361–362 systole and diastole, 611
Clostridia, 123 Congenital anosmia, 221 ventricular coronary flow, 611
Clotting mechanism, 566–567 Congenital 5α-reductase deficiency, 426 ventricular myocardium, 611
active factor, 567 Congenital hypothyroidism, 346 variations in coronary flow, 611–612
extrinsic system, 567 Congenital lipodystrophy, 450 Corpus albicans, 401
fibrin formation, 566–567 Congenital lipoid adrenal hyperplasia, 362 Corpus hemorrhagicum, 401
intrinsic system, 566–567 Congenital myasthenia, 105 Corpus luteum, 401
tissue factor pathway inhibitor, 567 Congenital nystagmus, 212 Corrigan, 542
tissue thromboplastin, 567 Congestive heart failure, treatment of, 540 Cortex, electrical events in, 271
Clozapine, 246 Conjunctiva, 177 Cortical bone, 385
for schizophrenia, 147 Connective tissue, 627 Cortical nephrons, 674
CML, 57 Connexin, 43–44 Cortical neuron, electrical responses of axon and
CNP. See C-type natriuretic peptide in disease, 45 dendrites of, 272
CNS. See Central nervous system mutations, 45 Cortical organization, 270–271
CNS lesions and somatosensory pathways, 170 Connexons, 43 Cortical plasticity, 169–170
CNTF, 94 Consciousness, brain stem and hypothalamic Corticobulbar tract, 239
CoA. See Coenzyme A neurons influence on, 279–280 origins of, 239
Coat complex and vesicle transport, 49 Consensual light response, 188 role in movement, 239
Cocaine-and amphetamineregulated Constipation, 505 Corticospinal tracts
transcript, 487 Constitutive pathway, 48 lateral and ventral, 238
Cochlea Continuous positive air-flow pressure, 276 origins of, 239
chambers of, 200 Contraceptive methods, 412 role in movement, 239
structure of, 200 Contractile mechanism, skeletal muscle, 97 structure of, 239
Cochlear implants, 210 Contraction, muscular Corticosteroid-binding globulin, 362
Coenzyme A, 11 fiber types involved in, 106 rise in levels of, 363
and its derivatives, 12 flow of information leading to, 104 Corticosteroids
Coenzymes as hydrogen acceptors, 11 heat production and, 108 for anosmia treatment, 221
Colipase, 483 molecular basis of, 102–103 for Brown-Séquard syndrome
Collapsing, 542 muscle length, tension, and velocity of, 105 treatment, 170
Collecting ducts, 674 muscle twitch, 102 for MSA treatment, 256
Colloid, 340 source of energy for for MS treatment, 86
Colon, 504 carbohydrate and lipid breakdown, vs. cortisol, relative potencies of, 361
chloride secretion in, 467 106, 107 Corticostriate pathway, 244
defecation, 506–507 oxygen debt mechanism, 107–108 Corticotropes, 324
electrogenic sodium absorption in, 467 phosphorylcreatine, 106 Corticotropin-releasing hormone, 314, 487
human, 504 summation of, 104, 105 functions of, 315
motility of, 504–505 types of, 103–104 Cortisol
transit time, 505–506 Contraction of smooth muscle half-life of, 362
Colony-stimulating factors, 70 calmodulin-dependent myosin light chain hepatic metabolism of, 363–364
Color blindness, 193 kinase activity, 115 interrelationships of free and bound, 363
Colors, 193 Ca2+ role in, 114–115 and its binding protein, equilibrium
Color vision chemical mediators effect on, 115 between, 362
neural mechanisms of, 194 sequence of events in, 115 Cotransporter, 480
retinal mechanisms of, 193–194 Contracture, 103 Coughing, 664
Colostrum and milk, composition, 417 Convergence-projection theory for referred Counter-current exchangers, 687
Comedones, 408 pain, 166 Countercurrent multipliers, 687
Compensatory pause, 532 Convulsive generalized seizure, 277 Cowper’s glands, 422
Complement system, 72–73 Cool receptors, 161 CP, 236
Compliance process, 629 COPD treatment strategies, 619 CPAP, 276
Computer assisted therapies, 291 CO poisoning. See Carbon monoxide poisoning Creatine, phosphorylcreatine, and creatinine
Concentration gradient, 7 Cornea, 177 cycling in muscle, 107
Conditioned reflex Coronary chemoreflex, 664 Cretins, 346
biofeedback, 288 Coronary circulation CRH. See Corticotropin-releasing hormone
definition of, 287 anatomic considerations CRH receptors, 316
Conditioned stimulus, 287 arterioluminal vessels, 610 CRH-secreting neurons, 315
Conduction, 318 arteriosinusoidal vessels, 610 Crista ampullaris, 201
Conduction aphasia, 293 coronary arteries and branches, 610 Critical fusion frequency, 194–195
Conductive deafness, 209 root of aorta, 610 Critical micelle concentration, 465
Cone photoreceptor, components of, 180 thebesian veins, 610 Crohn’s disease, 75
Cone pigments, 184 chemical factors, 612 Cryptorchidism, 428
Cone receptor potential, 182–183 diagram of, 610 Crypts, structure of, 457
Cones neural factors, 612 CS, 287
density along horizontal meridian, 182 pressure gradients CSF. See Cerebrospinal fluid
schematic diagram of, 182 blood flow in left and right coronary C-type natriuretic peptide, 707
sequence of events involved in arteries, 611 Curling up, 319
phototransduction in, 184 coronary angiography, 611 Cushing syndrome, 366–367
 INDEKS 731

Cutaneous circulation Deafness, 209 Diapedesis, 68

generalized responses, 613–614 monogenic forms of, 210 Diaphragm, part of, 626
reactive hyperemia, 613 Decerebrate rigidity, 241 Diaschisis, 284
triple response Decerebration, midcollicular, 241, 242 Diastole
arteriolar dilation, 613 Declarative memory, 285 late, 539
axon reflex, 613 Decomposition of movement, 252 length of, 542
local edema, 613 Decortication, 243 Diastolic dysfunction, 547
physiologic effect, 613 Decreased peripheral utilization, 437 effect of, 549
red reaction, 613 Deep and visceral pain, 165–166 Diastolic failure, 540
white reaction, 613 Deep brain stimulation Diastolic pressure, 539
Cutaneous mechanoreceptors for ataxia treatment, 252 Diazepam, CP treatment using, 236
generation of impulses in, 161 for Parkinson disease treatment, 247 Dichromats, 193, 194
sensory nerves from, 158 Deep tendon reflex, 229 Dicrotic notch, 542
types of, 158 Defects of image-forming mechanism, 186–188 Dietary lipid processing by pancreatic lipases, 29
CV. See Closing volume amblyopia, 187 Diffuse axonal injury, 284
CVLM. See Caudal ventrolateral medulla astigmatism, 188 Diffuse secondary response, 271
C wave, 544 hyperopia, 186, 187 Diffusion
Cyanmethemoglobin, 653 myopia, 187, 188 across alveolocapillary membrane, 635
Cyanosis, 644 strabismus, 187 definition, 7
Cyanotic congenital heart disease, 651 Defensins, 68 of diffusible anions, 9
Cyclic adenosine monophosphate, 379 Dehydration, 702 nonionic, 8
activation of, 62 Dehydroepiandrosterone, 398, 424 Digestion, 478–479
bacterial toxins effect on, 62 Dehydroepiandrosterone sulfate, 415 protein digestion, 481–482
formation and metabolism of, 62 Deiodination, fluctuations in, 344–345 Digestive enzymes, 477
as secondary messenger, 60–61 Demyelinating diseases, 86 Digitalis, use of, 524
Cyclic adenosine 3',5'-monophosphate, 460, 473, Dendrites, functions of, 125–126 Dihydropyridine receptors, 103
523, 705 Denervation hypersensitivity, 130–131 Dihydrotestosterone, 425
Cyclic GMP/cGMP, 62 Denervation supersensitivity, 130–131 schematic diagram of, 426
Cyclic guanosine monophosphate, 62 Dent disease, 683 1,25-Dihydroxycholecalciferol, 377, 380
Cyclooxygenase 1 (COX1) and cyclooxygenase 2 Deoxycholic acid, 465 Diluting segment, 686
(COX2), 30 Deoxycorticosterone, 359 Dimerized growth hormone receptor (GHR)
Cyclosporine, myasthenia gravis treatment Deoxyhemoglobin, comparative titration curves signaling pathways activated by, 327
using, 129 for, 646 Direct Fick method, 545
Cystic fibrosis, 624 Deoxyribonucleic acid Direct oxidative pathway, 22
Cystic fibrosis transmembrane conductance constituents of, 14 Diseases causing hypoxemia, 651–652
regulator, 624 double helical structure of, 14 venous-to-arterial shunts, 651
Cystic fibrosis transmembrane conductance double-helical structure of, 16 ventilation-perfusion imbalance, 651–652
regulator channel, 467 fundamental unit of, 14 Distal convoluted tubule, 674
Cystinuria, 483 Depolarization Distal muscles, control of, 240
Cystometrogram, 694 of hair cells, 202 corticobulbar tract, 239
Cystometry, 694 in myelinated axons, 91 corticospinal tracts, 238
Cytokine receptor superfamilies, 74 Depolarization process, 539 movement and, 239
Cytokines Depression, 149 Distal stump, 94
chemokines, 72 Descending pathways, in pain control, 166 Diuretics, mechanism of action, 692
receptors for, 72 Desensitization, 55, 137 Divalent metal transporter 1, 485
systemic and local paracrine effects, 72, 73 Desipramine, cataplexy treatment using, 276 DMT, 149
systemic responses produced by, 80–81 Desmin in skeletal muscle, 100 DMT1. See Divalent metal transporter 1
Cytoplasmic dyneins, 41 Desmin-related myopathies, 100 DNA. See Deoxyribonucleic acid
Cytoskeleton Desmosomes, characteristics of, 43 Donnan effect, 8, 9
intermediate filaments, 41 Desynchronization, 273 on distribution of ions, 9
microfilaments, 40, 41 Detoxification reactions, 512 Dopamine, 147, 148
microtubules, 40 Detrusor muscle, 694 metabolism of, 147
Cytotoxic T cells, 69 DHEA. See Dehydroepiandrosterone physiologic function of, 358
Cytotrophoblast, 414 DHEAS. See Dehydroepiandrosterone sulfate reuptake, 147
DHEA secretion, 362 Dopamine receptors, categories of, 148
DHPR, 103 Dopaminergic neurons, 147
D DHT. See Dihydrotestosterone Dorsal column pathway, 167–169
Da, 4 Diabetes insipidus, 700 Down syndrome, 397
DAG as second messenger, 60–61 Diabetes mellitus, 431, 437, 449 2,3-DPG, 643
Daily iodine intake and thyroid function, fat metabolism, 439 effects on fetal & stored blood, 644
340–341 juvenile, 449 Drowning, 666
Dalton, 4 type 2, 449–450 DTR, 229
Dantrolene types of, 449 Duchenne muscular dystrophy, 100
for CP treatment, 236 Diabetic nephropathy, 449 Dumping syndrome, 503
Dark adaptation, 194 Diabetic neuropathy, 449 Dwarfism, 334
DBS. See Deep brain stimulation Diabetic retinopathy, 449 Dyneins, 41
Dead space, 633–634 Diacylglycerol as second messenger, 60–61 Dysdiadochokinesia, 252
732 INDEKS

Dysequilibrium, 252 Electrocardiographic Energy production reactions, directional flow

Dysgeusia, 225 blood, ionic composition of, 537 valves in, 24
Dyskinetic CP, 236 myocardial infarction, 534–537 Energy transfer, 10–11
Dyslexia, 292 Electrocorticogram, 271 Enophthalmos, 263
Dysmenorrhea, 413 Electroencephalogram Enteric nervous system, 266, 468, 473
Dysmetria, 252 alpha and beta rhythms, 273 extrinsic innervation, 473
Dysosmia, 221 clinical uses of, 275 Enterochromaffin-like cells, 459
Dyspnea, 649 recorded from scalp, 272 Enteroendocrine cells, 468
Dysthymia, 149 Electrogenic pump, 10 Enterohepatic circulation, 465, 513
Dystrophin–glycoprotein complex, 101 Electrolyte homeostasis and growth Enterokinase, 481
hormone, 327 Enzymatic activity and protein structure
Electrolytes sensitivity to pH, 6
E definition of, 4 Enzyme aromatase, 406
Ear effect on aldosterone secretion, 373–374 Enzyme glucuronyl transferase
electrical responses, 202–203 in normal humans, 371 (UDP-glucuronosyltransferase, 513
external. See External ear organization of, 5 Enzyme hydrolyzes, 483
inner. See Inner ear in patients with adrenocortical diseases, 371 Enzymes
middle. See Middle ear Electromyography, human extensor pollicis in cell membrane, 38
sensory receptors in, 202 longus and flexor pollicis longus, 109 in lysosomes, 39
threshold of, 205 Electroneutral mechanism, 466 Epicritic pain, 159
Ear dust, 201 Electroneutral NaCl absorption, 466 Epididymis, 419
Ebner’s glands, lingual lipase secretion, 483 Electrotonic potentials Epidural anesthesia, 169
ECF. See Extracellular fluid changes in excitability during, 90–91 Epilepsy, 276
ECG. See Electrocardiogram hyperpolarizing potential change in, 90 genetic mutations in, 277
Echocardiography, noninvasive and local response, 90–91 Epinephrine, 145, 447
technique of, 545 Embden–Meyerhof pathway, 22 as adrenoceptors, 146–147
ECL cells. See Enterochromaffin-like cells Enchondral bone formation, 385 catabolism of, 146
ECoG, 271 End-diastolic ventricular volume, 540 effect on intestinal smooth muscle, 115
Ectopic focus, 531 Endocardial lesions, 537 metabolic effects of, 357–358
Edema Endocrine cells, 469 and nonepinephrine levels in human venous
causes of, 3–4 Endocrine communication, 54 blood, 356
treatment for, 4 Endocrine disorders, 304 plasma levels, 355
Edentulous patients, 500 Endocrine glands, changes in, 335 secretion of, 145
EDRF, 116 Endocrine regulation, 468 Epiphyses, 385
EEG. See Electroencephalogram Endocrine system, 303 Epiphysial plate, 385, 387
Effective renal plasma flow, 677 Endocrine tumors, 305 Episodic memory, 284
Efferent arteriole, 673 Endocytosis, 48–49 Epithelia
Eicosanoids clathrin-mediated, 48–49 transport across, 53–54
leukotrienes and lipoxins, 31, 32 phagocytosis, 48 Epithelial sodium channels, 51, 223, 466
prostaglandins, 30–31 pinocytosis, 48 EPSP. See Excitatory postsynaptic potential
types of, 48 Equilibrium potential
Einthoven’s triangle, 524
Ejaculatory ducts, 419 Endogenous cannabinoids, 151–152 for chloride ions, 9–10
Ejection fraction, 540 stress-induced analgesia by, 173 for potassium ions, 10
EJPs, 130 Endogenous pyrogens, 319 Equivalents, 4
Electrical equivalence, 4 Endometrium, spiral artery of, 403 ERCP. See Endoscopic retrograde
Electrical responses, hair cells of cochlea, Endopeptidases, 481 cholangiopancreatography
202–203 Endoplasmic reticulum, protein synthesis in, 20 Erection, 422
Electrical synapses, cell-to-cell communication Endoscopic retrograde Eroding bone, 384
via, 119 cholangiopancreatography, 516, 517 ERPF. See Effective renal plasma flow
Electrical transmission at synaptic junctions, 123 Endothelial derived relaxing factor, 116 ER-positive tumors, 302
Electroacupuncture, 172 Endothelin-1 ERV. See Expiratory reserve volume
Electrocardiogram, 539 astrocytes and neurons, 598 Erythropoiesis, 709
active/exploring electrode, 524 cardiovascular functions, 597 blood cells, 556
bipolar leads, 526 craniofacial abnormalities, 598 hematopoietic stem cells, 556
bipolar limb, 528 megacolon, 598 Erythropoietin, 709
body fluids, 524 regulation of secretion, 597, 598 regulation of secretion, 709
cardiac vector, 528 Energy balance, 490 sources, 709
heart Energy metabolism, 487–490 structure/function, 709
electrical activity, spread of, 525 calorie, 489 Escape phenomenon, 372, 691
with heart block, 530 energy balance, 490 Esophagogastric junction, 501
His bundle electrogram, 528–529 metabolic rate, 488 Esophagus, 501
intervals, 526 factors affecting, 489–490 motor disorders of, 501
monitoring, 529 respiratory quotient, 489 Essential fatty acids, 30
normal, 526–528 Energy production Estrogen-dependent, 417
normal ECG, 526–528 biologic oxidations, 11–12 Estrogen receptors, 302
unipolar (V) leads, 526 in Embden–Meyerhof pathway, 23–24 Estrogens, 365, 385, 391
waves of, 526 energy transfer, 10–11 biosynthesis and metabolism of, 406
 INDEKS 733

Estrous cycle, 406 pupillary light reflexes, 188 normal menstruation, 404
Estrus, 406 retina ovarian cycle, 401–402
Ethosuximide, 277 blood vessels, 180 uterine cervix, cyclical changes, 404
Etiocholanolone, 364 layers, 178 uterine cycle, 402–404
Eukaryotic gene, basic structure of, 14, 16 melanopsin, 185 vaginal cycle, 404
Eunuchoidism, 428 neural components of extrafoveal portion ovarian function, abnormalities of
Evoked cortical potentials, 271 of, 178, 179 menstrual abnormalities, 412–413
Excitation–contraction coupling, 103 pigment epithelium, 180 ovarian function, control of, 410–412
Excitation–contraction coupling in smooth potential changes initiating action contraception, 412
muscle, 114 potentials in, 182 control of cycle, 411–412
Excitatory and inhibitory amino acids receptor layer of, 180 feedback effects, 411
acetylcholine, 144 visual information processing in, 185 hypothalamic components,
acetylcholine receptors, 144–145 sclera, 177 410–411
cholinergic receptor, 145 Eye movements, 195–196 reflex ovulation, 412
GABA, 142–143 Eye muscle actions, 195 ovarian hormones
glutamate, 138–142 actions, 409
glycine, 143 breasts, effects on, 408
Excitatory junction potentials, 130 F central nervous system, effects on, 408
Excitatory postsynaptic potential, 122, 123, Face recognition, cerebral hemisphere areas chemistry, biosynthesis, 406–407
161, 259 concerned with, 294 endocrine organs, effects on,
and inhibitory postsynaptic potentials, Facilitated diffusion, 50 407–408
schematic of, 262 FADH2, generation in citric acid cycle, 23 female genitalia, effects on, 407
Excitotoxins, 140 female secondary sex characteristics, 408
Familiarity and strangeness, 289
Exercise effects, 666–669 mechanism of action, 408, 410
Farsightedness, 186, 187
diagrammatic representation, 668 progesterone, 409
Fasting state. See Gastric juice
tissues, changes in, 668–669 relaxin, 410
Fast pain, causes of, 159
tolerance & fatigue, 669 secretion, 407, 409
Fatigue, 669
ventilation, changes in, 666–668 synthetic and environmental estrogens,
Fat-soluble vitamins, 485
Exocytosis, 48 408–409
Fatty acids
Exopeptidases pancreas, carboxypeptidases precocious/delayed puberty
oxidation of, 26–27
of, 482 delayed/absent puberty, 400
diseases associated with imbalance of, 28
Expiration, 627–628 menopause, 400–401
saturated/unsaturated, 26
Expiratory muscles, 626 sexual precocity, 399–400
structure of, 26
Expiratory reserve volume, 629 pregnancy
synthesis of, 27
Explicit memories, areas concerned with endocrine changes, 414
Feedback control
encoding, 288 fertilization & implantation, 413–414
feedback inhibition of endocrine axes, 303
External ear fetal graft, 414
principles of, 303–304. See also Hormones
functions of, 199 fetoplacental unit, 415
Feedforward inhibit, 250
structures of, 200 human chorionic gonadotropin, 414
Female external genitalia vs. male, 395
External intercostal muscles, 626 human chorionic somatomammotropin, 415
Female pseudohermaphroditism, 396
External urethral sphincter, 694 infertility, 414
Female reproductive system, 391
Exteroceptors, 217 parturition, 415–416
aberrant sexual differentiation
Extracellular fluid, 5, 599 placental hormones, 415
chromosomal abnormalities, 396
characteristics of, 3 puberty, 398
hormonal abnormalities, 396–398
classification of, 3 control of onset, 398–399
chromosomal sex
defense of volume, 700–702 sex hormones, 391
human chromosomes, 392
effect of, 714 Female reproductive tract, functional anatomy
sex chromatin, 392–393
ionic composition of, 697 of, 402
sex chromosomes, 392
tonicity, defense of, 697 Ferroportin, 486
embryonic differentiation of, 394
mechanisms for, 698 Ferroportin 1, 485
gametogenesis, 391
Extracellular fluid volume, 548 Fertilization, 413
hormones & cancer, 417
Extraction ratio, 676 in mammals, 413
human reproductive system, embryology of
Extrahepatic biliary ducts, 510 in vitro, 414
development of brain, 395–396
Extranuclear receptors, 303 Fetal adrenal cortex, 354, 415
embryology of genitalia, 393–395
Extrinsic innervation, 468 Fetal circulation, 614–616
gonads, development of, 393
Extrinsic sphincter, 501 Fetal development
lactation, 416–417
Eye lymphocytes during, 69
breasts, development of, 416
anatomy of, 178 Fetal respiration, 615, 616
gynecomastia, 417
aqueous humor, 178 Fever
initiation of, 416–417
choroid, 177 beneficial effect of, 320
menstrual cycles, effect, 417
conjunctiva, 177 in homeothermic animals, 319
milk, secretion/ejection of, 416
cornea, 177 pathogenesis of, 319–320
menstrual cycle
crystalline lens, 178 produced by cytokines, 320
anovulatory cycles, 404
fundus of, 180 FGFR3, 334
breasts, cyclical changes, 404
photoreceptor, 180, 181 Fibroblast growth factor receptor 3, 334
changes during intercourse, 404–405
posterior chamber, 178 Fick principle, 545
estrous cycle, 406
principal structures of, 177 Fick’s law of diffusion, 7
indicators of ovulation, 405–406
734 INDEKS

Filtration, 54 Galactose malabsorption, 480 Gastrointestinal motility, 497

Filtration fraction, 681 Galactosemia, 26 basic electrical rhythm, 498
Final common pathway, 228 Gallbladder, 510 colon, 504
Firing level (threshold potential), 90 ducts of, 463 defecation, 506–507
“First messengers,” 55 Gallbladder contraction, neurohumoral motility of, 504–505
Flatus, 502 control of, 516 transit time, 505–506
Flavoprotein–cytochrome system, 11 Gallstones, 517 migrating motor complex, 498–500
Flexor responses, 234 Gametogenesis, 391, 419 patterns of, 498
Fluent aphasia, 293 blood–testis barrier, 419–420 peristalsis, 497–498
Fluid intake. See Water intake ejaculation, 423 segmentation/mixing, 498
Fluoride stimulates osteoblasts, 388 erection, 422–423 segment-specific patterns
Fluoxetine for MSA treatment, 256 prostate specific antigen, 423 aerophagia/intestinal gas, 502
Focusing point sources of light, 186 semen, 422 lower esophageal sphincter, 500–501
Follicle-stimulating hormone spermatogonia, 420–421 mastication, 500
actions of, 333 spermatozoa, development of, mouth/esophagus, 500
constituents of, 332 421–422 swallowing, 500
half-life of, 332 temperature, effect of, 422 small intestine
receptors for, 333 Gamma glutamyltranspeptidase, 514 intestinal motility, 504
Follicle-stimulating hormone secretion, 421 Gamma hydroxybutyrate, cataplexy treatment transit time, 505–506
Folliculostellate cells, 324 using, 276 stomach, 502–504
Food intake Gamma loop, 242 Gastrointestinal regulation, 468
controlling, mechanisms, 487 Gamma oscillations, 273 Gastrointestinal secretions
control of, 486–487 Ganciclovir, 47 anatomic considerations, 457, 463
Forced vital capacity, 629 Gap junctions biliary secretion, 464
Forces acting on ions, 9–10 connecting cytoplasm of cells, 44 bile, 464–466
FP. See Ferroportin propagation of electrical activity from, 43 gastric secretion, 457
Fractionation and occlusion, 234 Gases, properties of, 634 origin & regulation of, 457–461
Frank–Starling law, 547 Gas exchange in lung, 634–635 intestinal fluid/electrolyte transport, 466–468
myocardial contractility effect of, 549 Gas transport, 645 pancreatic juice
Free fatty acids, 439 Gastric acid composition of, 463
metabolism of, 29, 30 regulation of, 460 regulation of, 464
Free hormone and SBP-hormone secretion, 469 pancreatic secretion, 461–462
complex, 302 Gastric acidity, 459 salivary secretion, 456–457
Friedreich’s ataxia, 252 Gastric bypass surgery, consequences of, 503 Gastrointestinal smooth muscle, BER of, 499
Frontal lobe lesions, 294 Gastric gland, structure of, 459 Gastrointestinal system, 477
Fructose Gastric inhibitory peptide, 443 Gastrointestinal tract, 466, 472, 506
metabolism of, 25, 26 Gastric juice, 459 function of, 455
structure of, 22 Gastric parietal cells, 459 intestine wall organization, 456
Fructose 6-phosphate, 26 Gastric secretions, 457, 459, 460 parts of, 455
FSH. See Follicle-stimulating hormone cephalic phase of, 459 segments of, 498
FSH receptor, mutations in, 332–333 origin & regulation of, 457–461 structural considerations, 455–456
FSH secretion. See Follicle-stimulating primary stimuli of, 458 water turnover, 466
hormone secretion Gastrin, 469, 472 Gate-control mechanism of pain
Fundoplication, 501 precursor for, 468 modulation, 170
Fundus of eye, 180 release of, 460 Gating regulation in ion channels, 50
in normal primate, 181 Gastrin receptors, 471 GBG. See Gonadal steroid-binding globulin
Fungiform papillae, 222 Gastrin releasing peptide, 459, 460 GDNF, 94–95
FVC. See Forced vital capacity Gastrin-releasing polypeptide, 469 Gene
Gastrin secretion stimuli, 471 definition, 14
Gastrocolic reflex, 507 mutations, 14
G Gastroesophageal reflux disease, 501 protein encoded by, 14
GABA, 142–143 Gastroileal reflex, 505 Generalized seizures, 276, 277
diagram of, 142 Gastrointestinal circulation, 474 Generator potentials, 161
formation of, 142 Gastrointestinal hormones, 151, 468 Genetic abnormalities, diseases caused by, 47
Gabapentin, 277 cholecystokinin, 469–471 Genetic male, 392
for chronic pain, 164 enteroendocrine cells, 468 Genetic sex determination, 392
GABA receptors gastrin, 468–469 Genital ducts, 394
low-level stimulation in CNS, 142 gastrointestinal peptides, 472–473 Germinal, 703
pharmacological properties of, 142–143 GIP, 471–472 Germinal angiotensin converting enzyme, 420
subtypes of, 142 integrated action of, 472 GFR. See Glomerular filtration rate
gACE. See Germinal angiotensin converting motilin, 472 GGT. See Gamma glutamyltranspeptidase
enzyme production of, 469 GHB for cataplexy treatment, 276
Galactorrhea, 417 secretin, 471 Ghrelin, 472, 487
Galactose somatostatin, 472 Gibbs–Donnan equation, 9
metabolism of, 25 VIP, 472 Gigantism, 305
structure of, 22 Gastrointestinal hormones secretin, 461 and acromegaly, 328
transport of, 480 Gastrointestinal immune system, 473–474 GIP. See Gastric inhibitory peptide
 INDEKS 735

Glasgow Coma Scale, 284 excitotoxic damage due to, 140 GRA, 372
Glatiramer acetate, for MS treatment, 86 synthesis pathways, 138, 139 Graafian, 401
Glaucoma, 179, 180 uptake into neurons and glia, 137, 138 Graded renal nerve stimulation, renal
Glial cell line-derived neurotrophic factor, 94–95 Glutamate receptors responses to, 677
Glial cells biochemical events at, 141 Granular cells, 674
role in communication within CNS, 83–84 pharmacology of, 142 Granular pneumocytes, 624
types of, 83 Glutamic dehydrogenase, 713 Granulocytes
Glicentin-related polypeptide, 444 Glutaminase, 713 basophils, 68
Globus pallidus, 244 Glutathione, 514 cytoplasmic granules, 67
Glomerular filtration rate, 671, 675, 678, 702 GLUT 1 deficiency, 446 eosinophils, 68
control of, 679 GLUTs. See Glucose transporters neutrophils, 67–68
factors affecting, 680 GLUT 4 transporters, cycling of, 435 production of, 70
normal, 679 Glycine, 143 Granulosa cells, interactions, 407
Glomerulotubular balance mechanisms, 684, 685 excitatory and inhibitory effects in CNS, 143 Gray rami communicans, 257
Glomerulus Glycogen, 490 GRH, 314
diagram of, 705 during fasting, 25 Growth factors
structural details, 675 synthesis and breakdown, 24, 25 gene activity alteration by, 63
Glomus, 660 Glycogenesis, 22 receptors for, 63
Glomus cells, 660 Glycogenin, 24 types of, 62–63
Glottis, 626 Glycogenolysis, 22 Growth hormone
GLP-1/2. See Glucagon-like polypeptides 1 and 2 Glycogen storage, 512 action on carbohydrate metabolism, 327
Glucagon, 431, 444, 473 Glycogen synthase, 24 action on fat metabolism, 327
action, 444 Glycolysidic drugs and cardiac contractions, 113 binding of, 326
chemistry, 443–444 Glycolysis, 22 biosynthesis and chemistry, 326
insulin-glucagon molar ratios, 445–446 Glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchors, 37 direct and indirect actions of, 329
mechanisms, 444 γ-Motor neurons, 229, 230 effects on growth, 326
metabolism, 444 discharge, control of, 232 effects on protein, 327
regulation of secretion, 444–445 discharge, effects of, 232 electrolyte homeostasis and, 327
Glucagon-like polypeptides 1 and 2, 443 stimulation of, 232 insensitivity, 334
Glucagon secretion, factors affecting, 445 tonic level of activity with, 229, 230 metabolism of, 326
Glucocorticoid feedback, 369–370 GnRH. See Gonadotropin-releasing hormone physiology of growth, 331–332
Glucocorticoid-remediable aldosteronism, 372 GnRH-secreting neurons, 315 plasma levels, 326
Glucocorticoids, 385 Goldblatt hypertension, 706 secretion
anti-inflammatory and anti-allergic effects, Golgi apparatus, 46, 484 diurnal variations in, 330
367–368 Golgi cells, 249 feedback control of, 330
binding, 362–363 Golgi tendon organ, inverse stretch reflex in, hypothalamic & peripheral control of,
metabolism and excretion of, 363–364 232, 233 330–331
pharmacologic and pathologic effects, Gonadal dysgenesis, 334, 397 stimuli affecting, 330–331
366–367 Gonadal steroid-binding globulin, 407, 424 and somatomedins, interaction between,
physiologic effects, 365–366 Gonadal steroid, distribution of, 424 327–329
for SCI treatment, 235 Gonadal steroids species specificity, 326
secretion regulation, 368–370 basic structure of, 358 Growth hormone receptor, 326
Gluconeogenesis, citric acid cycle in, 21 classification of, 359 Growth hormone-releasing hormone, 314
Glucose, 480 types of, 358 Growth periods, 331, 332
breakdown during exercise, 107 Gonadotropes, 324 Growth physiology, 331–332
catabolism, 22 Gonadotropin, carbohydrate in, 332 in boys and girls, 331
fasting level of, 22 Gonadotropin-releasing hormone, 314, 398 catch-up growth, 332
infusions and plasma growth hormone FSH-stimulating activity of, 315 hormonal effects, 332
levels, 331 Gout, 13 normal and abnormal, 333
phosphorylation in cell, 22 GPCRs. See G protein-coupled receptors role of nutrition in, 331
structure of, 22 G protein-coupled oxytocin receptor, 313 GRP. See Gastrin releasing peptide
transport of, 480 G protein-coupled receptors, 136, 183, 223, 333 GRPP. See Glicentin-related polypeptide
glucose transporter, 50 abnormalities caused by loss-or gain-of- GTP generation in citric acid cycle, 23
Glucose-dependent insulinotropic peptide, function mutations of, 64, 65 Guanylin, 473
468, 472 drug targets, 60 Guanylyl cyclases, 62
Glucose tolerance curves, 448 ligands for, 59 diagrammatic representation of, 63
Glucose transport, 480 structures of, 60 Gustation. See Taste
Glucose transporters, 434, 480 subtypes of, 261 Gustducin, 223
in mammals, 435 G proteins Gynecomastia, 417
Glucose uptake, 437 abnormalities caused by loss-or gain-of-
Glucuronyl transferase, deficiency of, 514 function mutations of, 64, 65
Glucuronyl transferase system, 514 classification of, 58 H
Glutamate, 138–142 heterotrimeric, 58–59 Habituation, 286
action on ionotropic and metabotropic loss-of-function/gain-of-function Hair cells of cochlea, 202
receptors, 139, 140 mutations, 64 arrangement of, 200
binding to AMPA/kainate receptors, 140 regulation of, 58 structure of, 204
excessive levels of, 140 G protein transducin, 184 Hairline in children and adults, 425
736 INDEKS

Haldane effect, 644 methemoglobin, 558–559 Histamine receptors as GPCR drug

Hallucinogenic agents, 149 oxygenated/deoxygenated, comparative targets, 60
Hartnup disease, 483 titration curves for, 646 Histotoxic hypoxia, 649, 653
Haversian systems, 385 oxyhemoglobin, 557–559 Holter monitor, 529
HBE. See His bundle electrogram rate of synthesis, 559, 561 Homeostasis, hormonal contributors
hCG. See Human chorionic gonadotropin reaction of, 641–643 to, 303
H+ concentration, 714 synthesis, 559 Homeothermic animals, 316
buffering, 715–716 in vivo binding, 644 body temperature of, 317
H+ balance, 715 Hemorrhage, 698 Homometric regulation, 547
metabolic acidosis, 716 Hemosiderin, 486 Hormone, 471
metabolic alkalosis, 717 Hemosiderosis, 486 biosynthesis in adrenal cortex, 359
renal compensation, 716 Hemostasis Hormone excess, diseases associated with,
Siggaard–Andersen curve nomogram, 718 anticlotting mechanisms, 567–568 305–306
HDL, 29 antiaggregating effect, 567 Hormone receptors, mutations in, 305
Hearing antithrombin III, 567 Hormone resistance, 305
sound transmission, 206 clotting factors, 567 Hormones. See also Specific hormones
sound waves, 203–206 fibrinolytic system, 567–568 effects of, 385
Hearing loss, 210 heparin, 567 mechanism of action of, 302, 303
Heart plasmin, 567–568 peptide, 299
conducting system of, 522 plasminogen receptors, 568 radioimmunoassays for, 304
electrical activity, normal spread of, 525 thrombomodulin, 567 receptors for, 303
electrical activity of, 539 anticoagulants, 568–569 secretion of, 300
Starling’s law of, 547 chelating agents, 569 significance of, 299
Heart failure, 540 coumarin derivatives, 569 synthesis and processing, 300
Heart innervation heparin, 568–569 transport in blood, 301–302
adrenergic and cholinergic receptors, 588 clotting mechanism, 566–567 Hormone-secreting cells of anterior pituitary
cardiac conductive tissue, 588 active factor, 567 gland, 324–325
heart rate, 588 extrinsic system, 567 Hormone synthesis in zona glomerulosa, 360
postganglionic sympathetic nerves, 588 fibrin formation, 566–567 Horner syndrome, 261, 263
sinoatrial node, 588 intrinsic system, 566–567 Horripilation, 318
vagal discharge, 588 tissue factor pathway inhibitor, 567 Hp. See Hephaestin
ventricular contraction, 588 tissue thromboplastin, 567 HSCs, proliferation and self-renewal of, 70
Heart murmurs, 545 response to injury, 565 5-HT. See Serotonin
Heat loss, 317–318 summary of reactions, 565, 567 5-HT receptors. See Serotonergic receptors
Heat production Henderson Hasselbalch equation, 6–7 Human audibility curve, 205
causes of, 316 Hepatic artery, 474 Human bile acids, 465
by emotional excitement, 317 Hepatic encephalopathy, 512 Human chorionic gonadotropin, 414
endocrine mechanisms influence on, 317 Hepatic metabolism of cortisol, 363–364 Human colon, 504
during exercise, 317 Hepatic sinusoids, 510 Human core temperature, circadian fluctuation
and heat loss, 317, 318 Hepatic venous congestion, 511 of, 317
balance between, 316 Hepatocyte, 510 Human gastrocnemius muscle,
Heat production in muscle, 108 Hepatolenticular degeneration, 246 electronmicrograph of, 99
Helicotrema, 200 Hephaestin, 485 Human gastrointestinal tract, hormonally active
Helper T cells, 69 Hering–Breuer reflexes, 664 polypeptides secretion, 470
Hematopoietic growth factors, 71 Herniation, 243 Human hepatic duct bile, 512
Hematopoietic stem cells, proliferation and Herring bodies, 312 Human histocompatibility antigen, HLA-A2,
self-renewal of, 70 Heteroreceptor, 136 structure of, 76
Heme, 486, 641 Heterotrimeric G proteins Human immunoglobulins, 78
Hemianopia, 190 in cell signaling, 59 Human luteal, structure of, 410
Hemiblock/fascicular block, 530 composition of, 58 Human parathyroid, section of, 381
Hemidesmosome and focal adhesions, 43 Hexose monophosphate shunt, 22 Human prolactin receptor, 333
Hemidesmosomes, 43 Hexoses, 479 Human reproductive system, embryology of
Hemispheres Hiccup, 665 development of brain, 395–396
anatomic differences between, 292 High-altitude cerebral edema, 651 embryology of genitalia, 393–395
complementary specialization of, 291–292 High-altitude pulmonary edema, 651 gonads, development of, 393
Hemoglobin, 646 High-density lipoproteins, 29 Human right cerebral hemisphere, 191
affinity for oxygen, factors affecting, 643–644 High-energy phosphate compounds, 11–12 Human semen, composition of, 422
carboxyhemoglobin, 559 High-output failure, 540 Human spermatozoon, 421
catabolism, 559–560 Hippocampus and medial temporal lobe, 288 Human stomach, effect of, 502
biliverdin, 559–560 Hirschsprung disease, 505 Human testis, 420
iron deficiency anemia, 560 His bundle electrogram, 528 Humoral hypercalcemia of
phototherapy, 560 His, bundle of, 521 malignancy, 384
diagrammatic representation of subunits, Histamine, 149–150 Humoral immunity, 74
557, 560 Histamine-1 receptor (H1-receptor) Huntington disease, 245
dissociation curves, comparison of, 644 antagonists, 60 initial detectable damage in, 246
in fetus, 559 Histamine-2 receptor (H2-receptor) Hyaline membrane disease, 632
heme, 557 antagonists, 60 Hydrated ions, sizes of, 50
 INDEKS 737

Hydrochloric acid secretion, 477 Hypothalamic regulatory mechanisms, 309 Immunoglobulins

Hydrogen ion concentration. See H+ Hypothalamus bacterial and viral antigens, 78
concentration afferent and efferent connections of, basic component of, 77
Hydrostatic pressure, 680 307–308 classes of, 77
Hydroxyapatites, 385 diagrammatic representation of, 308 immunoglobulin G, 77
25-Hydroxycholecalciferol, 379 functions of, 309 polypeptide components, 77–78
Hydroxycholecalciferols, 379–381 intrahypothalamic system, 308 Immunohistochemistry, 136
chemistry, 379–380 location of, 307 Immunosuppressants, clonus treatment
mechanism of action, 380 postulated interrelationships, 427 using, 233
regulation of synthesis, 380–381 relation to autonomic function, 309–310 Immunosuppression, 449
5-Hydroxytryptamine. See Serotonin relation to pituitary gland, 308, 309 Immunosuppressive drugs, myasthenia gravis
Hyperaldosteronism, 374 stimulation of, 309 treatment using, 129
Hyperalgesia and allodynia, 164–165 Hypothermia, 320 Immunosympathectomy, 94
Hypercalcemia, 384 Hypothyroidism, 346 Immunotherapy, Lambert–Eaton Syndrome
Hypercapnia, 653–654, 662 strategy for laboratory evaluation of, 305 treatment using, 130
Hyperemia, 473 Hypotonic CP, 236 Implantation, 414
Hyperfunction, 428 Hypotonic solutions, 8 Increased intraocular pressure, 179
Hyperglycemia, 438 Hypovolemia, effect of, 699 Indicator dilution method, 545
Hypergonadotropic hypogonadism, 428 Hypoxemia, 649–651 Infant respiratory distress
Hyperkinetic choreiform movements, 246 acclimatization, 650–651 syndrome, 632
Hypernatremia, 310 breathing oxygen, 649–650 Inferior cerebellar peduncle, 248
Hyperopia, 186, 187 decreased barometric pressure, effects Inflammation
Hyperosmia, 221 of, 649 sequence of reactions in, 80
Hyperosmolality, 9 definition, 649 skin, 81
Hyperosmolar coma, 439 hypoxic symptoms, 649–650 Inflammatory pain, 164
Hyperpnea, 649 Hypoxia, 649 Inflammatory response, 68
Hyperprolactinemia, 400 oxygen treatment of, 653 nuclear factor-κΒ role in, 80
Hyperthermia, 320 Hysteresis, 631 Infranodal block, 530
Hyperthyroidism Inhaler drugs, effects on smooth muscle, 116
causes of, 347 Inhibitory interneurons, 270, 271
symptoms of, 347 I Inhibitory junction potentials, 130
Hypertonic solutions, 8 IC. See Intracellular canaliculi Inhibitory postsynaptic potential, 123
Hypervitaminosis A, 492 IDDM. See Insulin-dependent due to increased Cl–influx, 125
Hypervitaminosis D, 492 diabetes mellitus and excitatory postsynaptic potential,
Hypervitaminosis K, 492 IDL, 29 schematic of, 262
Hypesthesia, 221 IJPs, 130 Inhibitory systems, 126–127
Hypocalcemic tetany, 378 Image-forming mechanism, 185 Innate immunity
Hypocapnia, 654–655 common defects of, 186–188 and acquired immunity, 71
Hypocretin, 276 amblyopia, 187 activated defenses, 70
Hypogeusia, 225 astigmatism, 188 cells mediating, 74
Hypoglycemia, 440, 441, 448–449 hyperopia, 186, 187 in Drosophila, 74
Hypogonadotropic hypogonadism, first line of defense against infection, 72
myopia, 187, 188
316, 428 strabismus, 187 Inner ear
Hypokalemia, 435 principles of optics, 186 bony labyrinth, 200
Hypoketonemic hypoglycemia, 28 Imipramine for cataplexy treatment, 276 cochlea, 200
Hypomenorrhea, 413 Immune effector cells membranous labyrinth, 200
Hyponatremia, 700 colony-stimulating factors, 70 organ of Corti, 200
Hypoparathyroidism, 64 granulocyte, 70 otolith organs, 200
Hypophysiotropic hormones granulocytes, 67–68 schematic of, 202
clinical implications of, 316 lymphocytes, 69 semicircular canals, 200
effect on anterior pituitary hormone macrophage, 70 structures of, 200
secretion, 314 mast cells, 68 Inner hair cells, 207
effect on secretion of anterior pituitary memory B and T cells, 70 Innervation of blood vessels
hormone, 315 monocytes, 69 splanchnic veins, 588
locations of cell bodies of neurons Immunity sympathetic nerves, 587–588
secreting, 315 acquired, 74–75 sympathetic noradrenergic fibers,
as neurotransmitters, 315 activated defenses, 70–72 587–588
prolactin-releasing hormone, 314 antigen presentation, 75 venoconstriction, 588
receptors for, 316 antigen recognition, 75 Innumerable steroids, 359
significance of, 316 in apoptosis, 47 Inositol trisphosphate
structure of, 315 B cells, 77 as second messenger, 59–60
types of, 314 complement system, 72, 73 In situ hybridization histochemistry, 136
Hypophysis. See Pituitary gland cytokines, 72 Insomnia, 279
Hyposmia, 221 genetic basis of, 78 Inspiration, 627–628
Hypospadias, 362 immunoglobulins, 77–78 Inspiratory capacity, 629
Hypothalamic disease, 316 innate, 74 Inspiratory muscles, 626
Hypothalamic hormones, secretion of, 308 T cell receptors and, 76–77 Inspiratory reserve volume, 629
738 INDEKS
Insulin, 431, 436, 481
anabolic effect of, 436
biosynthesis & secretion, 433
deficiency
acidosis, 439
cholesterol metabolism, 440
coma, 439–440
fat metabolism in diabetes, 439
glucose tolerance, 437–438
hyperglycemia effects, 438
intracellular glucose, effects, 438
protein metabolism, changes, 438–439
deficiency, effects of, 440
effect on Na, K ATPase pump activity, 53
effects of, 433, 434
glucose transporters, 434
hypoglycemic, 436
preparations, 434–435
relation to potassium, 435–436
insulin-like activity in blood, 433
and insulin-like growth factors
comparison of, 329
structure of, 328
intracellular responses, 436
mechanism of action
receptors, 436–437
metabolism, 433
principal actions of, 434
sensitivity, 335
structure/species specificity, 432–433
Insulin-dependent diabetes mellitus, 449
Insulin excess
compensatory mechanisms, 440–441
symptoms, 440
Insulin–glucagon molar ratios, 445
Insulinoma, 448
Insulin receptors, 436
Insulin secretion, 442
factors affecting, 441
regulation of, 441
autonomic nerves, effect of, 442–443
B cell responses, long-term changes, 443
cyclic amp, 442
hypoglycemic agents, 442
intestinal hormones, 443
plasma glucose level, effects of, 441–442
protein/fat derivatives, 442
Insulin-sensitive tissues, endosomes in, 435
Insulin sensitizers, 305
Integrins, 42
Intention tremor, 252
Intercalated cells, 674
Intercalated disks, 110
Intercellular communication
by chemical mediators., 54–55
types of, 54
Intercellular connections, 43
in mucosa of small intestine, 43
Interleukins as multi-CSF, 70
Intermediary metabolism, actions of
glucocorticoids on, 365
Intermediate-density lipo-proteins, 29
Intermediate filaments, 41
Internalization, 55
Internal urethral sphincter, 694
Internodal atrial pathways, 521
Interstitial cells of Cajal, 498
Interstitial fluid, 3, 5 Ischemic hypoxia, 653
Interstitial fluid volume Ischemic/stagnant hypoxia, 649
edema, 584 Ishihara charts, 193
elephantiasis, 585 Islet cell hormones
lymphedema, 585 effects of, 446
precapillary constriction, 584 pancreatic, organization of, 446–447
promoting factors, 584, 585 pancreatic polypeptide, 446
Intestinal epithelial cells, disposition of, 482 somatostatin, 446
Intestinal fluid/electrolyte transport, 466–468 Islet cell structure, 432
Intestinal lumen, 477 human, cell types, 432
Intestinal mucosa human pancreatic islet
lipid digestion and passage in, 484 electronmicrograph of, 432
Intestinal smooth muscle rat pancreas
effects of agents on membrane potential islet of Langerhans, 432
of, 115 Isocapnic buffering, 668
Intestinal villi, 457 Isohydric principle, 6
Intestine Isomaltase, 478
epithelium of, 456 Isometric contractions, 104
functional layers, 456 Isotonic contractions, 104
substances, normal transport of, 459 muscle preparation arranged for
Intracellular canaliculi, 460 recording, 106
Intracellular fluid, 3, 5 Isotonic muscle contractions, 488
Intracellular H+ concentration, defense of, Isotonic solutions, 8
714–718 Isovolumetric ventricular contraction, 540
Intracranial hematoma, 284 Isovolumetric ventricular relaxation, 541
Intrafusal muscle fibers, 229 Itch, 159, 160
Intrahepatic portal vein radicles, 511 IUDs. See Intrauterine devices
Intrahypothalamic system, 308
Intramembranous bone formation, 385
Intrauterine devices, 412 J
Intravenous immunoglobulin, Lambert–Eaton JAK2–STAT pathways, 326
Syndrome treatment, 130 JAK–STAT pathways, signal transduction via,
Intrinsic depression, 550
63, 64
Inverse stretch reflex Janus tyrosine kinases, 63
definition of, 232 Jaundice
in Golgi tendon organ, 232, 233 bilirubin, 514
muscle tone and, 233 obstructive, 517
pathways responsible for, 231 JG cells. See Juxtaglomerular cells
Invertebrates, body temperature of, 316 Junctional potentials, 130
In vitro fertilization, 414 Juvenile diabetes, 449
Iodide transport across thyrocytes, 341 Juxtacrine communication, 54
Iodine homeostasis and thyroid hormones, Juxtaglomerular apparatus, 674
340–341
Juxtaglomerular cells, 705
Ion channels Juxtamedullary nephrons, 674
activation by chemical messengers, 55
multiunit structure of, 51
pore formation in, 51
poreforming subunits of, 52 K
regulation of gating in, 50 Kainate receptors, 141
spatial distribution of, 91 Kallmann syndrome, 316
Ion distribution and fluxes, 102 Karyotype, 392
Ionotropic glutamate receptors Kaspar Hauser syndrome, 334
properties of, 140 Kayser–Fleischer rings, 246
subtypes of, 139–140 KCC1. See Potassium/chloride cotransporter
Ionotropic receptors, 136 K+ channels, 51
Ionotropic receptors, salt and sour tastes K+ depletion, 443
triggered by, 223 Ketoacidosis, 28
Ion transport proteins of parietal cells, 461 Ketone bodies
IOP, 179 formation and metabolism of, 27, 28
IPSP. See Inhibitory postsynaptic potential health problems due to, 28
IRDS. See Infant respiratory distress syndrome Ketosis, 439
Iron Ketosteroids, 364
absorption of, 486 17-Ketosteroids, 364
intestinal absorption of, 486 Kidneys
Iron uptake, disorders of, 486 acid–base balance maintenance, 711
Irritant receptors, 664 ammonia production, 713
IRV. See Inspiratory reserve volume autoregulation, 678
 INDEKS 739

countercurrent exchangers in, 689 Learning metabolism/detoxification, 512

distal tubule of, 466 associative, 284, 285 plasma proteins synthesis, 512
metabolically produced acid loads, 715 and cerebellum, 251, 252 glucose buffer function of, 512
proximal tubular cells definition of, 283 hepatic circulation, 510–511
secretion of acid, 712 nonassociative, 285 metabolically produced acid loads, 715
Kinesin, 41 and synaptic plasticity, 286 principal functions of, 511
Kinins Left and right planum temporale in brain, 209 roles in, 512
active factor, 598–599 Left ventricular ejection time, 542 schematic anatomy of, 510
angiotensin-converting enzyme, 598 Length–tension relationship transport/metabolic functions of, 509
bradykinin receptors, 599 in cardiac muscle, 112, 113 Local anesthetics and nerve fibers, 93
formation of, 598 human triceps muscle, 107 Local-circuit interneurons, 171
kallikreins, 598 sliding filament mechanism of muscle Local current flow, in axon, 91
lysylbradykinin, 598 contraction and, 105 Local injury, 80
Kinocilium, 202 Leptin, 399 Localized cortical lesions, 294
Klinefelter syndrome, 397 LES. See Lower esophageal sphincter Local response of membrane, 90
Knee jerk reflex, 229 Lesions of representational and categorical Long QT syndrome, 113
Kölliker–Fuse nuclei, 658 hemispheres, 291 Long-term depression, 286
Krebs cycle. See Citric acid cycle Leukemia inhibitory factor, 95 Long-term learned responses, 285
Kupffer cells, 510 Levodopa, 140 Long-term memory, 285
Kupffer cells, 512 for MSA treatment, 256 recalling of, 289
Kussmaul breathing, 439, 661 for Parkinson disease treatment, 247 storage in neocortex, 288
Lewy bodies, 248 Long-term potentiation
Leydig cells, 394, 426 in NMDA receptor, 286
L interstitial cells of, 419 in Schaffer collaterals in hippocampus, 287
Labyrinth. See Inner ear LH. See Luteinizing hormone Loop of Henle, 674
Lacis cells, 705 LHRH, 314 operation, 688
Lactase, 478 Lidocaine for chronic pain, 164 Loops of Henle, 685–686
Lactation, 416–417 LIF, 95 Loss-of-function receptor mutations, 64
breasts, development of, 416 Light adaptation, 194 Lou Gehrig disease, 240
gynecomastia, 417 Light microscope, hypothetical cell seen with, 36 Lovastatin, 30
initiation of, 416–417 Light therapy, 279 Low-density lipoproteins, 29
menstrual cycles, effect, 417 Linear acceleration, responses to, 211–212 Lower esophageal sphincter, 500
milk, secretion/ejection of, 416 Lipid breakdown during exercise, 106–107 Lower motor neurons, 239
Lactic acidosis, 440, 548 Lipid digestion damage to, 240
Lactose, 478 intestinal mucosa, 484 Lown–Ganong–Levine syndrome, 534
brush border digestion, 480 intracellular handling of, 484 LTP. See Long-term potentiation
Lactose intolerance, treatment for, 479 Lipids, 483–485 Lung
Lactotropes, 324 biologically important, 26 airway conduction, 621–622, 624
Lambert–Eaton Syndrome, 130 in cells, 27, 28 alveolar air, 634–635
Lamellar bodies, 624 fat absorption, 484–485 alveolar airway, 624–625
fat digestion, 483–484 alveolocapillary membrane, diffusion
Language
areas in categorical hemisphere concerned fatty acids. See Fatty acids across, 635
with, 293 plasma, 29 anatomy, 621–627
physiology of, 292–293 short-chain fatty acids, 485 biologically active substances metabolism, 638
Language-based activity steatorrhea, 484 blood and lymph in, 627
active areas of brain during, 284 transport of, 29 blood flow, 632–633
Language disorders Lipoproteins, 29 bronchi, 623
aphasias, 293 Liver capacities, 629
stuttering, 294 acinus, concept of, 511 complexity, 619
Large-molecule transmitters, 136 bile synthesis in, 509 compliance of, 629–632
calcitonin gene-related peptide, 151 biliary system diffusing capacity, 635
CCK receptors, 151 bile formation, 514–516 endocrine functions, 638
gastrointestinal hormones, 151 biliary secretion, regulation of, 516 gas exchange in, 634–635
neuropeptide Y, 151 cholecystectomy, effects of, 516 gas transport in, 641–655
opioid peptides, 150 gallbladder, functions of, 516 metabolic functions, 638
oxytocin, 151 gallbladder, visualizing, 516–517 parenchyma. See also Alveolar airway
somatostatin, 150, 151 blood, detoxifies, 512 partial pressures, 634
substance P, 150 blood percolates, 509 perfusion, 636
vasopressin, 151 excretion pleura, 626–627
Laron dwarfism, 334 ammonia metabolism, 514 Po2 and Pco2 values in, 642
Lateral brain stem pathway, 240–241 substances, 514 pressure–volume curves in, 630, 631
Lateral intercellular spaces, 674, 682 functional anatomy, 509–510 receptors, 664
L channels, 523 functions of, 511 respiratory muscles, 626
LDL, 29 bile, 512–513 respiratory system, 635
L-Dopa, 334 bilirubin metabolism/excretion, 513 respiratory tract, regions of, 621
Leader sequence, 20 glucuronyl transferase system, 514 responses mediated by receptors in, 664
Leaky epithelium, 681 jaundice, 514 ventilation, 632–633, 636
740 INDEKS

Lung volume, 629 estrogens, testicular production of, Melatonin

Luteal cells, 401 426–427 secretion of, 278
Luteinizing hormone, 304 inhibins, 427 and sleep-wake state, 280
actions of, 333 mechanism of action, 425–426 synthesis, diurnal rhythms of compounds
constituents of, 332 secondary sex characteristics, 425 in, 280
episodic secretion of, 411 secretion, 424 Memantine, 140
half-life of, 332 steroid feedback, 427 for Alzheimer disease treatment, 289
receptors for, 333 testosterone, chemistry/biosynthesis of, Membrane polarization, abnormalities of, 534
Luteinizing hormone-releasing hormone, 314 423–424 Membrane potential
Luteolysis, 411 transport/metabolism, 424 extracellular Ca2+ concentration
LVET. See Left ventricular ejection time testicular function, abnormalities of and, 89
Lymphatic circulation androgen-secreting tumors, 428 genesis of, 10
functions of, 584 cryptorchidism, 428 resting, 88
lymphatics draining, 584 hormones and cancer, 428 from separation of positive and negative
lymphatic vessels, 584 male hypogonadism, 428 charges, 88
Lymphatic organs, glucocorticoids effects Male secondary sex characteristics, 425 sequential feedback control in, 88–89
on, 366 Malignancy, humoral hypercalcemia of, 384 of smooth muscle, 114
Lymph node, anatomy of, 69 Malignant hyperthermia, 105, 320 subthreshold stimuli effect on, 90
Lymphocytes, 473 Maltase, 478 upstroke in, 88
in bloodstream, 69 Maltose, 478 Membrane transport proteins
during fetal development, 69 Maltotriose, 478 aquaporins, 50
Lysergic acid diethylamide, 149 Mammalian nerve fibers, 92 carriers, 50
Lysine vasopressin, 311 Mammalian skeletal muscle, 98 uniports, 51
Lyso-PC damages cell membranes, 463 electrical and mechanical responses of, 102 Membranous labyrinth, 200
Lysosomal diseases, 39 Mammalian spinal motor neurons, ion Memory
Lysosomes concentration inside and outside, 10 and brain, link between, 285
definition of, 39 Mammotropes, 324 episodic, 284
enzymes found in, 39 Manubrium, 199 explicit or declarative, 283, 284
MAOIs, 149 forms of, 285
Masculinization, 374 implicit, 284
M Masking, 205 intercortical transfer of, 286–287
Machado-Joseph disease, 252 Mass action contraction, 505 long-term, 285
Macroglia, 83–84 Mass discharge in stressful situations, 265 neural basis of, 285–286
Macrophages, 69 Mast cells, 68 procedural, 284
Macrosomia, 446 Mastication, 500 semantic, 284
Macula, 180 Maximal voluntary ventilation, 629 short-term, 285
Macula densa, 674, 684, 705 Maximum metabolic rate, 490 working, 288
Macular sparing, 191 McCune–Albright syndrome, 413 Memory B cells, 70
Maculopathy, 181 M cells. See Microfold cells Memory T cells, 69–70
Magnocellular neurons, electrical MDMA, 149 Menarche, 398
Mechanoreceptors, 157 Menopause, 400
activity of, 312
Major depressive disorder, 149 hair cells as, 202 Menorrhagia, 413
Major histocompatibility complex, 491 Medial brain stem pathways, 239, 241 Menstrual cycle
Major histocompatibility complex (MHC) medial tracts involved in, 240 anovulatory cycles, 404
genes, 75 Medial temporal lobe and hippocampus, 288 basal body temperature and plasma hormone
Major proglucagon fragment, 443 Median eminence, 309 concentrations, 405
Malabsorption, 491 Medullary chemoreceptors, 661 breasts, cyclical changes, 404
Malabsorption syndrome, 491 Medullary control changes during intercourse, 404–405
Male contraception, 423 basic pathways, 589, 590 estrous cycle, 406
Male menopause. See Andropause factors affecting activity of RVLM, 589, 591 indicators of ovulation, 405–406
Male pseudohermaphroditism, 397, 398 factors affecting heart rate, 589, 592 normal menstruation, 404
Male reproductive system, 419 heart rate by vagus nerves, 589, 591 ovarian cycle, 401–402
anatomical features of, 420 intermediolateral gray column, 589 ovarian vs. uterine changes, 403
embryonic differentiation of, 394 rostral ventrolateral medulla, 589 uterine cervix, cyclical changes, 404
gametogenesis or ejaculation somatosympathetic reflex, 589 uterine cycle, 402–404
blood–testis barrier, 419–420 Medullary hormones, structure and function of, vaginal cycle, 404
ejaculation, 423 355–356 Menstrual cycle ovulation, 405
erection, 422–423 Medullary reticulospinal tracts and Menstruation, 401
prostate specific antigen (PSA), 423 posture, 240 Mentation, 349
semen, 422 Meiosis, 14 Merkel cells, 158
spermatogonia, 420–421 Meissner’s corpuscles, 158 Mesangial cells, 673
spermatozoa, development of, 421–422 Meissner’s plexus, 473 relaxation of, 680
temperature, effect of, 422 Melanophore, 325 Mesocortical system, 147
structure, 419 Melanopsin, 185 Metabolic acidosis, 647–648
testes, endocrine function of Melanotropins acid–base paths, 648
actions, 424–425 biosynthesis, 325 Metabolic alkalosis, 647–648
anabolic effects, 425 physiological functions, 325 Metabolic myopathies, 100
 INDEKS 741

Metabolic rate, 488 Molecular building blocks Müllerian regression factor, 394
and body weight, 490 deoxyribonucleic acid, 14 Multidrug resistance protein 2, 513
factors affecting, 489 mitosis and meiosis, 14 Multiple sclerosis, 86
Metabolic syndrome, 449–450 nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, Multiple system atrophy, 256
Metabotropic glutamate receptors 12–13 Multiunit smooth muscle, chemical mediators
activation of, 141 ribonucleic acids, 14–16 effect on, 115
subtypes of, 141 Molecular medicine, 47 Murmurs, 544
Metabotropic receptors, 136 Molecular motors Muscarinic cholinergic receptors, 144, 145
Metahypophysial diabetes, 443 dyneins, 41 Muscarinic poisoning, 263
Metathyroid diabetes, 443 kinesin, 41 Muscarinic receptors, 259
Methemoglobin, 653 myosin, 41, 42 Muscle channelopathies, 105
3, 4-Methylenedioxymethamphetamine, 149 Molecular weight of substance, 4 Muscle, contractile element of, 547
Mexiletine, 164 Moles, 4 Muscle fibers, 97
mGluR. See Metabotropic glutamate receptors Mongolism. See Down syndrome classification of, 106, 107
MHC. See Major histocompatibility complex Monoamine oxidase inhibitors, 149 depolarization of, 103
Micelles, 465, 483 Monoamines electrical response to repeated stimulation, 104
Microfilaments, 40 adrenoceptors, 146–147 isometric tension of, 106
composition of, 41 ATP, 149–150 length and tension, link between, 105
structure of, 41 catecholamines, 145–146 in motor unit, 109
Microfold cells, 483 dopamine, 147, 148 sarcotubular system of. See Sarcotubular system
Microglia, 83 epinephrine, 145 Muscle rigor, 108
microRNAs, 16 histamine, 149–150 Muscles, control of
Microscopy techniques, cellular constituents noradrenergic synapses, 147 corticobulbar tract, 239
examination by, 35 norepinephrine, 145 corticospinal tracts, 238
Microsomes, 36 secreted at synaptic junctions, 140 movement and, 239
Microtubule-organizing centers, 42 serotonergic receptors, 148, 149 Muscle spindle
Microtubules serotonergic synapses, 149 afferents, dynamic and static responses of, 231
composition of, 40 serotonin, 148 discharge, effect of conditions on, 231
drugs affecting, 40, 41 Monocular and binocular visual fields, 195 essential elements of, 229
structures of, 40 Monocytes activated by cytokines, 69 function of, 230–231
Microvilli, 460 Monogenic forms of deafness, 210 loading, 230–231
Micturition, 671 Monosynaptic reflexes, 229 mammalian, 230
Midcollicular decerebrate cats, decerebrate Mood disorder, 149 motor nerve supply, 229, 230
rigidity in, 242 Morphological changes, parietal cell receptors sensory endings in, 229
Middle cerebellar peduncle, 248 and schematic representation of, 461 Muscle tone, 233
Middle ear Mosaicism, 396 Muscle twitch, 102
functions of, 199 Motilin, 472 Muscle weakness
medial view of, 201 Motivation and addiction, 172 by autoimmune attack, 130
structures of, 200 Motor axons, branching of, 128 myasthenia gravis, 129
Mifepristone (RU 486), 410 Motor cortex. See also Primary motor cortex Muscular dystrophy, 100
Migrating motor complex, 498 axons of neurons from, 238 Mushroom poisoning, 263
Migrating motor complexes, 499 somatotopic organization for, 238 MV. See Microvilli
Milk ejection reflex, 313 and voluntary movement MVV. See Maximal voluntary ventilation
Mineralocorticoids, 353 plasticity, 238 Myasthenia, 105
aldosterone. See Aldosterone posterior parietal cortex, 238 Myasthenia gravis, 129
mechanism of action of, 370–371 premotor cortex, 238 Mycetism, 263
relation to glucocorticoid receptors, 371 primary motor cortex, 236–238 Myelinated axons
secondary effects of excess, 372 supplementary motor area, 238 conduction in, 91
Miotics, 187 Motor homunculus, 237 depolarization in, 91
MIS. See Müllerian inhibiting substance Motor neurons, inputs converging on, 227 Myelin sheath, 85
Mitochondria Motor neuron with myelinated axon, 84 defects, adverse neurological consequences
components involved in oxidative Motor pathways, general principles of central of, 86
phosphorylation in, 38 organization of, 236 nodes of Ranvier and, 86
functions, 38 Motor system, division of, 239 Myenteric plexus, 473
genome, 38 Motor unit, 108, 109 Myocardial fibers, 522
Mitochondrial diseases, 39 Movement, corticospinal and corticobulbar Myocardial hibernation, 550
Mitochondrial DNA, 38 system role in, 239 Myocardial infarctions, 537
diseases caused by abnormalities in, 47 MPGF. See Major proglucagon fragment Myoepithelial cells, contraction of, 313
Mitochondrial genome MRF. See Müllerian regression factor Myoglobin, 643
and nuclear genome, interaction mRNA transcription, 16, 18 dissociation curves, comparison of, 644
between, 38 MRP-2. See Multidrug resistance protein 2 Myopia, 187, 188
Mitochondrial membrane MSH. See α−Melanocyte-stimulating hormone Myosin, 41, 42
proton transport across inner and outer MTOCs, 42 power stroke in skeletal muscle, 102–103
lamellas of inner, 12 Mucosa irritation, 502 in skeletal muscle, 99
Mitogen activated protein (MAP) kinase Mucosal cells, 484 Myotatic reflex. See Inverse stretch reflex
cascade, 56 Mucosal immune system, 473 Myotonia dystrophy, 105
Mitosis, 14 Müllerian inhibiting substance, 392 Myxedema. See Hypothyroidism
742 INDEKS
N Neuromuscular junction, 119
Na+ channels, 51
inactivated state, 88
NaCl osmotic pressure, 8
NAD+. See Nicotinamide adenine dinucleotide
NADH generation in citric acid
cycle, 23
NADP+, 11–12
NADPH oxidase activation, 68
NA+ excretion, steroids affecting, 371
Na+/I–symporter, 341
Na, K ATPase
cell volume and pressure dependance on, 9
Narcolepsy, 276
Natalizumab for MS treatment, 86
Natriuretic hormones, 706–708
actions, 707
Na, K ATPase-inhibiting factor, 708
natriuretic peptide receptors, 707–708
secretion/metabolism, 707–708
structure, 706–707
Natriuretic peptide, 707
Natriuretic peptide receptors, 707
diagrammatic representation of, 708
Nearsightedness, 187, 188
NEAT. See Nonexercise activity thermogenesis
Negative feedback inhibition
of spinal motor neuron, 127
Neocortex
interneurons, 270, 271
pyramidal cells, 270–271
Neostigmine, myasthenia gravis treatment
by, 129
Nephrogenic diabetes insipidus, 700
Nephron, 673–674
diagram, 674
Nerve cells
excitability during IPSP, 123
excitation and conduction
antidromic conduction, 91–92
electrotonic potentials, 90
firing level, 90
ionic fluxes, 88–89
local response, 90
orthodromic conduction, 91–92
resting membrane potential, 87–88
Nerve fibers
local anesthetics effect on, 93
susceptibility to conduction block, 93
type and functions of, 92–93
Nerve impulses. See Action potentials
Nerve supply to smooth muscle, 116
Nervi erigentes, 422
Nervous system, actions of glucocorticoids
on, 365
Neural communication, 54
Neural control mechanisms, 311
Neural control of adrenal medullary
secretion, 358
Neural hormones, 311
Neural mechanisms of color vision, 194
Neural pathways, 189–190, 503
Neurogenesis, 287
Neuroglycopenic symptoms, 440
Neuroleptic drugs, 246
Neurological exam, 162, 163
Neuromodulators, 143
Noise-induced hearing loss, 210
diseases of, 129–130 Nonadrenergic, noncholinergic transmitters, 264
structure of, 128 chemical transmission at autonomic
Neuromuscular transmission junctions, 264
events at, 128 Nonassociative learning, 285
events occurring during, 127–129 Nonconstitutive pathway, 48
neuromuscular junction, 127 Nonconvulsive generalized seizure, 277
Neuronal growth, factors affecting, 94–95 Nonepinephrine, 146–147
Neurons Nonexercise activity thermogenesis, 488
axonal transport, 86–87 Non-insulin-dependent diabetes mellitus, 437
classification of, 85 Nonionic diffusion, 8, 713
components of, 84, 85 Nonpathogenic bacteria, 473
factor enhancing growth of, 94–95 Nonsteroidal anti-inflammatory drugs
important zones of, 85 axonal regeneration prevention by, 94
myelinated, 85 for chronic pain, 164
threshold, to stimulation changes, 90–91 Nonsuppressible insulin-like activity, 443
types of, 85 Noradrenergic and cholinergic postganglionic
unmyelinated, 86 nerve fibers, effects of stimulation of, 264
Neuropathic pain, 164 Noradrenergic fibers, 522
Neuropeptide Y, 151, 264 Noradrenergic neurons, 145
Neuropeptide YY, 446 Noradrenergic neurotansmission, 260, 261, 264
Neurophysin, 311 Noradrenergic synapses, 147
Neurosecretion, 311 pharmacology of, 147
Neurotransmitters, reuptake of, 137 Norepinephrine, 145, 599
Neurotrophins action on heteroreceptor, 136
function of, 94 biosynthesis, 355
receptors for, 93, 94 catabolism of, 146
for SCI treatment, 235 chemical transmission at autonomic
Neutral fat, 27 junctions, 259
Neutrophils, average half-life of, 67 effect on intestinal smooth muscle, 115
NHE. See Sodium/hydrogen exchanger effect on unitary smooth muscle, 116
Nicotinamide adenine dinucleotide, 12 and epinephrine levels in human venous
Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, blood, 356
11–12 metabolic effects of, 357–358
Nicotinic acetylcholine-gated ion channel, three- as neuromodulator, 145
dimensional model of, 144 plasma levels, 355
Nicotinic cholinergic receptors, 144 reuptake of, 137
actions of acetylcholine on, 259 secretion of, 145
Nicotinic receptors, 130 Norepinephrine-secreting neurons, 145
NIDDM. See Non-insulin-dependent diabetes Norepinephrine transporter, 137
mellitus Normal human pancreatic juice, composition
Nigrostriatal projection, 244 of, 463
Nigrostriatal system, 147 Normal sinus rhythm, 529
NIHL, 210 Normal trabecular bone vs. trabecular bone, 388
Nipples, stimulation of, 312 NOS. See Nitric oxide synthase
NIS. See Na+/I–symporter NPR. See Natriuretic peptide receptors
Nitric oxide NPY. See Neuropeptide Y
produced in endothelial cells, 116 NSAIDs. See Nonsteroidal anti-inflammatory
synthesis of, 151 drugs
Nitric oxide synthase, 422 NSILA. See Nonsuppressible insulin-like activity
NMDA receptor antagonists, 140 NSR. See Normal sinus rhythm
for chronic pain, 164 Nuclear cholescintigraphy, 516
NMDA receptors Nuclear factor-κΒ and inflammatory response, 80
changes and LTP, 286 Nuclear membrane, 45
diagrammatic representation of, 141 Nuclear pore complexes, 45
in neurons, 141 Nucleic acids, 483
properties of, 140 basic structure of, 15
N-methyl-D-aspartate receptors. See NMDA Nucleoli, 45
receptors Nucleosides, nitrogen-containing base of, 12
N, N-dimethyltryptamine, 149 Nucleotides, 12
NO. See Nitric oxide basic structure of, 15
Nociceptive pathways, transmission in, 170 Nucleus
Nociceptive stimuli, 160 chromosomes in, 44
Nociceptors composition of, 44
impulse transmitted from, 159 interior of, 45
types of, 158 nucleolus, 45
Nocturia, 692 nucleosomes in, 44

Nucleus of the tractus solitarius, 699
Nutrients, intake of, 486–487
Nutrition
caloric intake/distribution, 490–492
dietary components, essential, 490
mineral requirements, 492
vitamins, 492–494
Nutritional principles, 487–490
Nutrition and growth physiology, 331
Nyctalopia, 183
Nyeloperoxidase, 68
Nystagmus, 212, 252
O Osteoblasts, 386
OATP. See Organic anion transporting
polypeptide
Obesity, 449–450, 488
Obstructive sleep apnea, 276
Occlusion and fractionation, 234
Ocular dominance columns, 191–192
Oculocardiac reflex, 532
Odorant-binding proteins, 221
Odorant receptors, 219–220
Odorant receptor, signal transduction in,
219–220
Odorants, 220
Odor detection, abnormalities in, 221
Odor detection threshold, 220
Odor-producing molecules, 220
Olfaction. See Smell
Olfactory bulbs, neural circuits in, 218
Olfactory cortex
diagram of, 219
five regions of, 218, 219
Olfactory discrimination, 220
Olfactory epithelium
nasal cavity, 219
olfactory bulbs and, 218
olfactory sensory neurons in, 217
axons of, 218
dendrite of, 217
location of, 217
structure of, 218
Olfactory pathway, 219
Olfactory system, adaptation in, 221
Oligodendrocytes, 83–84
Olivocochlear bundle, 207
Oncogenes, 47
Oncotic pressure, 54
Ondine’s curse, 665
Open-angle glaucoma, 179
OPG. See Osteoprotegerin
Opioid peptides, 150
Opioids, nociceptive transmission and, 171
Opsin, 183, 184
Optic pathways, effect of lesions in, 190–191
Optics principles, image-formation, 186
Optometric vision therapy, 187
Oral glucose tolerance test, 437, 438
Oral temperature, 317
Orexin, 487
Organic anion transporting polypeptide, 513
Organophosphates, 262
Orthodromic and antidromic conduction, 91–92
Orthograde transport, 87
Orthostatic hypotension, 256
INDEKS 743
Osmolal concentration of plasma, 8 Oxytocin, 151, 311
Osmolal concentration of substance in fluid, 8 action on uterine musculature, 313
Osmolarity, 8 physiologic effects, 313
Osmole, 8 Oxytocin-containing neurons, discharge of, 313
Osmoreceptors, 310 Oxytocin receptors, 416
Osmosis Oxytocin-secreting neurons, stimulation of, 312
definition, 7
diagrammatic representation of, 7
Osmotically active substances, 8 P
Osmotic diuresis, 689–690 Pacemaker cells
Osmotic pressure, 680 pre-Bötzinger complex, 658
factors influencing, 7 Pacemaker potential, 523
nonionizing compound, 8 Pacinian corpuscle, generator potential in, 161
Ossicular conduction, 206 Pacinian corpuscles, 158
Paclitaxel, 41
Osteoclast resorbing bone, 387 PAH. See p-Aminohippuric acid
Osteolytic hypercalcemia, 384 Pain
Osteomalacia, 380 chronic, 164
Osteons, 385 classification of, 164
Osteopetrosis, 388 deep and visceral, 165–166
Osteoporosis, 367, 389 definition, 163
involutional, 388 hyperalgesia and allodynia, 164–165
Osteoprotegerin, 387 referred, 166
Otoliths, 201 vs. sensations, 163
Outer hair cells, functions of, 207 Pain transmission, modulation of
Ovarian agenesis, 397 gray and brainstem role in, 172, 173
Ovarian function, control of, 410–412 information processing in dorsal horn, 170–172
contraception, 412 stress-induced analgesia, 173
control of cycle, 411–412 Pallesthesia, 162
feedback effects, 411 p-Aminohippuric acid, 676
hypothalamic components, 410–411 PAMs. See Pulmonary alveolar macrophages
reflex ovulation, 412 Pancreas structure, 463
Ovarian function, menstrual bnormalities of, Pancreatic α-amylase hydrolyze, 478
412–413 Pancreatic β cells, 305
Ovarian hormones Pancreatic digestive enzymes, 463
actions, 409 Pancreatic duct cells, ion transport pathways
breasts, effects on, 408 in, 464
central nervous system, effects on, 408 Pancreatic endopeptidases, 482
chemistry, biosynthesis, 406–407 Pancreatic juice
endocrine organs, effects on, 407–408 alkaline, 463
female genitalia, effects on, 407
composition of, 463
female secondary sex characteristics, 408 contains enzymes, 461
mechanism of action, 408, 410 regulation of, 464
progesterone, 409 Pancreatic polypeptide, 431
relaxin, 410 Pancreatic proteases, 481
secretion, 407, 409 Pancreatic secretion, 461–462
synthetic and environmental estrogens, 408–409 Pancreatitis, acute, 463
Ovarian hyperstimulation syndrome, 333 Paracellular pathway, 681
Overflow incontinence, 695 Paracrine communication, 54
Ovulation, 401 Paracrine fashion, 468
Oxidation, 11 Paracrines, 468
Oxidative deamination of amino acids, 21 Paradoxical sleep. See REM sleep
Oxidative phosphorylation, 12 Parafollicular cells, 384
enzyme complexes responsible for, 38 Paraganglia, 354
mitochondrial components involved in, 38 Parageusia, 225
Oxygen Parallel fibers, 249
administration, 654 Parasomnias, 276
potential toxicity, 654 Parasympathetic activation, 265
Oxygenated hemoglobin, comparative titration Parasympathetic cholinergic noradrenergic
curves for, 646 discharge, 265
Oxygenation reaction, 642 Parasympathetic innervations, 265
Oxygen debt, 107–108, 667 Parasympathetic nervous system, 257
Oxygen delivery to tissues, 641 cell bodies in, 259
Oxygen–hemoglobin dissociation curve, 642 cranial nerve nuclei, 259
temperature and pH, effects of, 643 organization of, 258
Oxygen transport, 641–644 parasympathetic sacral outflow, 259
Oxyphil cells, 381 salivary secretion, regulation of, 458
744 INDEKS

Parathyroidectomy, effects of, 382 Peripheral nerves Pituitary insufficiency

Parathyroid excess, diseases of, 383 composition of, 92 causes of, 336
Parathyroid glands sensitivity to hypoxia and anesthetics, 93 effects of, 335–336
actions, 382 Peripheral proteins, 37 PKU, 146
anatomy, 381 in cell membrane, 36, 37 Placenta
malignancy, hypercalcemia of, 384 Peristalsis, 504 circulation, 614
mechanism of action, 382–383 Peritubular capillaries, 674 fetal adrenal cortex, interactions, 415
parathyroid hormonerelated protein, 384 Permeability, 679 Planum temporale, 292
PTH, synthesis/metabolism of, 381–382 Permissive effects of glucocorticoids, 365 Plasma
regulation of secretion, 383 Peroxisome proliferator-activated carriers for hormones, 301
Parathyroid hormone, 377, 382 receptor γ, 442 dopamine levels, 356
signal transduction pathways, 378 Peroxisome proliferator-activated receptors, 40 glucose homeostasis, 25
Parathyroid hormonerelated protein, 384 Peroxisomes, 40 glucose level, 22
effects of, 381 Pertussis toxin effect on cAMP, 62 factors determining, 24–25
Paraventricular neurons, 308 p53 gene mutation, 47 nonelectrolytes of, 8
Paravertebral ganglia, 257 PGES expression. See Prostaglandin synthase osmolal concentration of, 8
Parietal cell, composite diagram of, 460 expression Plasma erythropoietin levels, 709
Parietal cell—gastrin, agonists of, 460 PGH2, 30 Plasma glucose homeostasis, 438
Parkinson disease pH, 643 Plasma glucose level, 440, 441
basal ganglia-thalamocortical circuitry in, 248 definition, 6 Plasma growth hormone, 332
familial cases of, 248 effects on oxygen–hemoglobin dissociation Plasma hormone concentrations,
hypokinetic features of, 245 curve, 643 changes, 399
lead pipe rigidity in, 248 proton concentration and, 6 Plasma K+ level, correlation of, 536
pathogenesis of movement disorders in, 248 Phagocytic function, disorders of, 71 Plasma lipids, 29
prevalence of, 247 Phagocytosis, 48 Plasma membrane. See Cell membrane
in sporadic idiopathic form, 247 Phantom limb pain, 169 Plasma osmolality
symptoms, 247 Pharynx, food movement, 500 and changes in ECF volume in thirst, 310
treatment of, 247 Phasic bursting, 312, 313 plasma vasopressin, relation between, 698
Paroxysmal atrial tachycardia with block, 531 Phenobarbital, 143 and thirst, link between, 310
Paroxysmal ventricular tachycardia, 532 Phenylephrine, 263 Plasma osmolality and disease, 9
Partial pressures, 634 Phenylketonuria, 146 Plasma proteins
Partial seizures, 276 Phenytoin, 277 afibrinogenemia, 565
Parturition, 416 Pheochromocytomas, 358 hypoproteinemia, 565
Parvocellular pathway, 190 Phlorhizin, 683 origin of, 565
Patch clamping, 49 “Phosphate timer,” 56 physiologic functions, 565, 566
Patchy ventilation–perfusion imbalance, 651 Phosphatidylcholine, 463, 514 Plasma renin activity, 704
Pattern recognition receptors, 74 Phosphatidylinositol Plasma renin concentration, 704
pAVP. See Plasma vasopressin metabolism in cell membranes, 61 Plasma testosterone, human male, 398
PB. See Barometric pressure Phosphodiesterase, 116 Plasma vasopressin, 699
PC. See Phosphatidylcholine Phospholipid bilayer, organization of, 37 relation between, 698
Pegaptanib sodium, 181 Phospholipids, 26 mean arterial blood pressure, 699
Pendred syndrome, 210 Phosphorus magnetic resonance, 714 Plasticity of motor cortex, 238
Penicillin G and silibinin Phosphorus metabolism, 379 Platelet-activating factor, 80
for muscarinic poisoning treatment, 263 Phosphorylcreatine, 106 Platelets
Pepsins hydrolyze, 481 Photoreceptor mechanism, 182 ADP receptors in human, 79
PepT1. See Peptide transporter 1 Photoreceptor potentials, ionic basis of, 183 aggregation, 80
Peptic ulcer disease, 458 Photoreceptors, 157 clotting factors and PDGF in, 78, 79
Peptide bonds, formation of, 19 receptor potentials of, 182 cytoplasm of, 78
Peptide hormones, 299 rod and cone, 180, 181 production, regulation of, 80
precursors for, 300 sequence of events in, 184 response to tissue injury, 78
Peptides, 18 Phototransduction in rods and cones, sequence wound healing role, 79
Peptide transporter 1, 482 of events involved in, 184 Pleural cavity, 626
Peptide YY structure, 472 Physicochemical disturbances, 87 connective fibers, 627
Periaqueductal gray, 172 Physiological tremor, 231 parietal pleura, 626
Pericytes, 673 Physostigmine, muscarinic poisoning treatment pleural space, 627
Perilymph, ionic composition of, 205 by, 263 pressure in, 628
Perinuclear cisterns, 45 Piebaldism, 325–326 visceral pleura, 626, 627
Periodic breathing, 666 Pigment abnormalities, 325–326 PLMD, 276
in disease, 667 Pinocytosis, 48 PMS. See Premenstrual syndrome
Periodic limb movement disorder, 276 Pituitary gland Pneumotaxic center, 658
Periosteum, 386 anatomy of, 324 p75NTR receptors, 93, 94
Peripheral chemoreceptor reflex anterior. See Anterior pituitary gland Podocytes, 673
hemorrhage, 595 anterior and intermediate lobes of, 308 Poikilothermic animals, 316
Mayer waves, 595 diagrammatic outline of formation of, 324 Point mutations, 14
Traube–Hering waves, 595 functions of, 323 Poly(A) tail, 16
vasoconstriction, 595 histology of, 324 Polydipsia, 700
Peripheral nerve damage, 94 hypothalamus relation to, 308, 309 Polymodal nociceptors, 158
 INDEKS 745

Polypeptides, 18 Precocious/delayed puberty Primordial follicles, 400

Polypeptide YY, 446 delayed/absent puberty, 400 Principal cells, 674
Polysynaptic connections between afferent and menopause, 400–401 Principal digestive enzymes, 462
efferent neurons in spinal cord, 234 sexual precocity, 399–400 Proarrhythmic, 534
Polysynaptic reflex, 234 Precocious pseudopuberty, 399 Proenzymes, 481
Polysynaptic reflexes, 229 Precocious sexual development Progesterone, biosynthesis of, 409
Polyuria, 692, 700 classification of, 399 Programmed cell death. See Apoptosis
POMC. See Pro-opiomelanocortin Precursor proteins, 427 Progressive motility, 422
Pontine reticulospinal tracts and posture, 240 Prednisone Prolactin
Pontogeniculo-occipital (PGO) spikes, 275 for Lambert–Eaton Syndrome treatment, 130 actions of, 333, 334
Portal hypophysial vessels, 309 for MS treatment, 86 components of, 333
Positive feedback loop, 88 for myasthenia gravis treatment, 129 functions of, 323
Posterior lobe hormones, synthesis of, 311 Preejection period (PEP), 542 half-life of, 333
Posterior parietal cortex, 238 Preganglionic neurons, 256 secretion, regulation of, 334–335
Posterior pituitary glands, hormones of Pregnancy Prolactin-inhibiting hormone, 314
biosynthesis of, 311 endocrine changes, 414 Prolactin-releasing hormone, 314
intraneuronal transport of, 311 fertilization & implantation, 413–414 Proliferative phase, 403
secretion of, 311–312 fetal graft, 414 Proopiomelanocortin
vasopressin and oxytocin, 311 fetoplacental unit, 415 biosynthesis, 325
Postextrasystolic potentiation, 548 human chorionic gonadotropin, 414 Pro-opiomelanocortin, 487
Postganglionic autonomic neurons, 131 human chorionic somatomammotropin, 415 biosynthesis, 325
Postganglionic neurons, 256 infertility, 414 Proprioceptors, 157
Postsynaptic density, 120, 141 parturition, 415–416 Prorenin, 702
Postsynaptic inhibition, 126 placental hormones, 415 Prosopagnosia, 294
Postsynaptic membrane, receptors concentrated Pregnenolone, 360 Prostacyclin, 596
in clusters on, 136 Premature beat, heart, 531 Prostaglandin H2, 30
Postsynaptic neurons Prematurity, retinopathy of, 654 Prostaglandins, 422
action potential generation in, 124–125 Premenopausal women, 485 pharmacology of, 31
action potential in. See Postsynaptic Premenstrual syndrome, 413 synthesis of, 30
potentials Premotor cortex, 238 Prostaglandin synthase expression, 674
PSD on membrane of, 141 pre-mRNA, posttranscriptional modification Prostate, 419
synaptic endings, 120 of, 16 Prostate specific antigen, 423
Postsynaptic potentials Preproenkephalin, 357 Protease-activated receptor-2 (PAR-2)
excitatory and inhibitory, 121–123 Prepro-oxyphysin, 311, 312 activation, 160
slow EPSPs and IPSPs, 123 Prepropressophysin, 311 Protein degradation
temporal and spatial summation of, 125 PreproPTH, 381 and production, balance between, 20–21
Posttetanic potentiation, 286 Prestin, 207 and ubiquitination, 20–21
Posttranscriptional modification Presynaptic inhibition Protein digestion, 481–482
of polypeptide chain, 20 comparison of neurons producing, 126 Protein folding, 20
of pre-mRNA, 16 effects on action potential and Ca2+ current, 127 Protein kinases, 56
reactions in, 20 and facilitation, 126 in cancer, 57
Posture maintenance Presynaptic nerve terminals, small synaptic in mammalian cell signaling, 56
brain stem pathways involved in vesicle cycle in, 122 Protein linkages to membrane lipids, 37
lateral, 240–241 Presynaptic receptor, 136 Protein processing, cellular structures
medial, 239–240 PRH, 314 involved in, 46
Posture-regulating systems Primary adrenal insufficiency, 375 Protein-rich food, 502
decerebration, 241–243 Primary ciliary dyskinesia, 42 Proteins, 491, 645
decortication, 243 Primary colors, 193 amino acids found in, 19
Potassium/chloride cotransporter, 466 Primary evoked potential, 271 composition of, 18
Potassium ions Primary hyperaldosteronism, 374 embedded in cell membrane, 36, 37
active transport of, 53, 54 Primary messengers, 56 in skeletal muscle, 97
changes in membrane conductance of, 88 Primary motor cortex, 236–238 structure of, 18–19
concentration difference and sodium cell organization in, 237 ubiquitination of, 20
ions, 88 imaging techniques for mapping, 237–238 Protein synthesis
equilibrium potential for, 10 location of, 236–237 activation of, 56
in mammalian spinal motor neurons, 10 motor homunculus and, 237 definition of, 19
and membrane potential, 10 Primary plexus, 309 in endoplasmic reticulum, 20
Power stroke of myosin in skeletal muscle, Primary structure of proteins, 18 initiation of, 20
102–103 Primary visual cortex, 191–192 mechanism of, 19–20
ΠΠΑΡγ. See Peroxisome proliferator-activated connections to sensory areas, 192 RNA role in, 16, 19–20
receptor γ distribution in human brain, 192 Protein transferrin, 485
PPARs, 40 layers in, 191 Protein translation and rough endoplasmic
PRA. See Plasma renin activity nerve cells in, 191 reticulum, 45
Pralidoxime, 262 ocular dominance columns in, 191–192 Protodiastole, 540
PRC. See Plasma renin concentration orientation columns in, 191 Proton transport, 12
pre-Bötzinger complex, 658 responses of neurons in, 191 Proto-oncogenes, 47
pacemaker cells in, 658 visual projections from, 192 Protopathic pain, 159
746 INDEKS

Protoplasmic astrocytes, 84
Proximal convoluted tubule, 673
Proximal tubule
Na+ reabsorption mechanism, 682
solutes reabsorption, 683
PRRs, 74
PSA. See Prostate specific antigen
PSD. See Postsynaptic density
Pseudocholinesterase, 144
Pseudohypoparathyroidism, 64, 383
Psilocin, 149
Psychosocial dwarfism, 334
PTH. See Parathyroid hormone
PTHrP. See Parathyroid hormonerelated protein
Puberty, 398
control of onset, 398–399
Pulmonary alveolar macrophages, 625
Pulmonary arteries/veins, 637
Pulmonary chemoreflex, 664
Pulmonary circulation, 627, 628, 636–638
flow, 636
gravity, 636
pressure, 636
pulmonary blood vessels, 636
pulmonary reservoir, $603
regulation of pulmonary blood flow,
637–638
ventilation/perfusion ratios, 636–637
volume, 636
Pulmonary fibrosis, 631
Pulmonary hypertension, 637
Pulse, 542
Pulse oximeter, 629
Pupillary light reflexes, 188
Purine adenosine triphosphate, 473
Purines
compounds containing, 13
ring structures of, 12
Purkinje cells, 249
output of, 250
Purkinje fibers, 522, 524
Purkinje system, 521
Pyramidal neurons, 270–271
Pyridostigmine, 262
for myasthenia gravis treatment, 129
Pyrimidines
catabolism of, 13
compounds containing, 13
ring structures of, 12
Q general properties, 228
QRS vector, 528
Quality control, 46–47
Quantitating respiratory phenomena, 628–629
lung volumes and capacities, 629
Quaternary structure, 19
R Refractory period, 91
Radiation, 318
Rafts and caveolae, 49
Ralfinamide, 164
Raloxifene, 409
Ramelteon, 279
Ranibizumab, 181
RANKL. See Receptor activator for nuclear Renal failure, acute, 548
factor kappa beta ligand Renal function, 673–693
Rapid auditory processing theory, 292 abnormal Na+ handling, 693
Rapid eye movement sleep, 273, 666 acidosis, 693
EEG waves during, 274 adrenocortical steroids effects, 690–691
PET scans of, 275 aquaporins, 685
phasic potentials, 275 bladder, 693–695
rapid movements of eyes, 275 bladder emptying, 693–694
Rapidly adapting receptors, 664 bladder filling, 693
RAS, 271 blood flow, 676–677
Rasagiline for MSA treatment, 256 blood vessels, 674–675
Rayleigh match, 194 capillary bed size, 679–680
Raynaud disease, 264 capsule, 675
Raynaud phenomenon, 264 collecting ducts, 686–687
Rebound phenomenon, 252 countercurrent mechanism, 687–688
Receptive relaxation, 502 deafferentation effects, 695
Receptor activator for nuclear factor kappa beta denervation effects, 695
ligand, 387 diluting ability, 692–693
Receptor–ligand interaction, 55 disordered renal function effects, 692–693
Receptors. See also Specific receptors distal tubule, 686
desensitization, 137 diuretics, 692
G protein-coupled, 136 filtration fraction, 681
and G protein diseases, 64 free water clearance, 690
ionotropic, 136 functional anatomy, 673–676
metabotropic, 136 glomerular filtration, 678–681
for neurotransmitters and neuromodulators, glomerular filtration rate (GFR), 678–679
136, 139 glomerular filtration rate (GFR) changes in,
on nociceptive unmyelinated nerve 680–681
terminals, 160 glomerular filtration rate (GFR)
on postsynaptic membrane, 136 control of, 679
presynaptic, 136 glomerulotubular balance, 684–685
and transmitters, 136, 137 glucose reabsorption, 682–683
Reciprocal innervation, 232, 657 glucose transport mechanism, 683
Recovery heat, 108 humoral effects, 691
Recruitment of motor units, 234 hydrostatic pressure, 680
Rectum K+ excretion, regulation, 691–692
distention of, 506 loop of Henle, 685–686
responses to distention of, 506 loss of concentrating, 692–693
Red blood cells lymphatics, 675
characteristics, 557, 559 Na+ excretion, regulation, 690–691
fibrin fibrils, 557, 559 Na+ reabsorption, 681–682
formation and destruction, 557, 559 nephron, 673–674
5α-Reductase deficiency, 397 osmotic diuresis, 689–690
Reduction, 11 osmotic pressure, 680
Referred pain, 166 oxygen consumption, 678
Reflex arc PAH transport, 683–684
activity in, 228 permeability, 679
components of, 228 proximal tubule, 685
monosynaptic reflexes, 229 reflex control, 694–695
polysynaptic reflexes, 229 regional blood flow, 678
Reflexes renal blood flow autoregulation, 678
renal blood flow regulation, 677
and semireflex thermoregulatory responses, renal circulation, 676–678
318–319 renal nerves functions, 677–678
spinal integration of, 234–236 renal vessels innervation, 675–676
stimulus for, 228 renal vessels pressure, 677
Reflex ovulation, 412 secondary active transport, additional
Reflex sympathetic dystrophy, 164 examples, 683
Refraction, 186 spinal cord transection effects, 695
Refractive power, 186 tubular function, 681–690
tubular reabsorption & secretion
Regulatory elements, 14 mechanisms, 681
Relaxation volume, 630 tubuloglomerular feedback, 684–685
Relaxed (R) configuration, 642 urea role, 688–689
Relaxin, 328 uremia, 693
REM sleep. See Rapid eye movement sleep urine concentration relation, 690
Renal circulation, 676 water diuresis, 691
 INDEKS 747

water excretion, regulation, 691 compliance of lungs, chest wall, 629–632 potential changes initiating action potentials
water intoxication, 691 control systems, 657–658 in, 182
water transport, 685 CO2 response curve, hypoxia effects on, receptor layer of, 180
Renal glucose transport, 683 662–663 visual information processing in, 185
Renal H+ secretion, 711–714 CO2 response, H+ effect, 663 Retinal, 183
ammonia secretion, 713 coughing & sneezing, 664 Retinal ganglion cells
bicarbonate excretion, 714 dead space, 633–634 projections to right lateral geniculate
body fluids exercise effects, 666–669 body, 190
principal buffers, 716 expiration, 627–628 response to light focused on receptive
factors affecting acid secretion, 714 inspiration, 627–628 fields, 185
fate of, 712 lung capacities, 629 types of, 190
fate of H+ in urine, 712 lungs, responses mediated by receptors in, 664 Retinohypothalamic fibers, 278
Na–H exchanger, 711 lung volumes, 629 Retinoid X receptor, 348
pH changes, 713 medullary systems, 658 Retrograde amnesia, 286
pH of body fluids, 715 movement in, 626 Retrograde transport, 87
reaction with buffers, 712–713 muscles, 626 Retrolental fibroplasia, 654
Renal hypertension, 706 neural control of breathing, 657–658 Reuptake
Renal interstitial pressure, 675 nonchemical influences on, 664–666 catecholamines, 146
Renal medullary interstitial cells, 674 oxygen deficiency, ventilatory response to, 662 definition of, 137
Renal physiology, 671 pontine & vagal influences, 658 of norepinephrine, 137
Renal plasma clearance, 678 pressure–volume curves in, 631 R-flurbiprofen, Alzheimer disease
Renal plasma flow, 676 proprioceptors, afferents from, 664–665 treatment by, 289
Renal principal cell, 691 quantitating phenomena, 628–629 Rhodopsin, 183
Renal threshold, 682 regulation of, 657–669 structure of, 184
Renal tubular acidosis, 693 regulation of respiratory activity, 658–659 Ribonucleic acids
Renin and aldosterone secretion, 372–373 respiratory abnormalities, 666 and DNA, difference between, 14
Renin–angiotensin system, 702–706 respiratory muscles, 626 production from DNA, 16
angiotensin-converting enzyme & sleep, effects of, 665–666 role in protein synthesis, 16
angiotensin II, 702–703 uneven ventilation, 633–634 types of, 16
metabolism of, 704 ventilation, 632–633 Ribosomes, 46
receptors, 704–705 ventilatory responses to CO, 662 Rickets, 380
angiotensinogen, 702 visceral reflexes, respiratory components Rigor mortis, 108
angiotensins, actions of, 704 of, 665 Riluzole, 140
pharmacologic manipulation of, 703 Respiration at birth, 615–616 for ALS treatment, 240
renin, 702 Respiratory acidosis, 647, 662, 714, 716 Rituximab
renin secretion, regulation of, 705–706 Respiratory alkalosis, 647, 662 for MS treatment, 86
summary of, 701 Respiratory burst, 68 RMICs. See Renal medullary interstitial cells
tissue renin-angiotensin systems, 704 Respiratory center, stimuli affecting, 659 RMV. See Respiratory minute volume
Renin secretion Respiratory compensation, 648–649, 716 RNA. See Ribonucleic acids
conditions, 706 Respiratory control pattern generator, 658 Rod photoreceptor
factors, 706 Respiratory enzyme pathway, 107 components of, 180
regulation of, 705–706 Respiratory exchange ratio, 489 Rod receptor potential, 182–183
Renin substrate, 702 Respiratory minute volume, 629 Rods
amino terminal end of, 703 Respiratory muscles, 626, 632 density along horizontal meridian, 182
Renorenal reflex, 676 Respiratory quotient, 489 photosensitive pigment in, 183
Replication, 14 Respiratory system, 635 schematic diagram of, 182
Representational and categorical hemispheres, partial pressures of gases, 635 sequence of events involved in
lesions of, 291 pressure-volume curve, 630, 631 phototransduction in, 184
Reproductive abnormalities, 413 Respiratory tract Rotational acceleration, responses to, 211
Reserpine, 147 alveolar airway, 621 Rough endoplasmic reticulum and protein
Residual volume, 629 conducting airway, 621 translation, 45
Respiration, 619 regions of, 621 RPF. See Renal plasma flow
acid-base balance, ventilatory responses to upper airway, 621 RQ. See Respiratory quotient
changes in, 661–662 Resting heat, 108 Rubrospinal tract, 240
airway resistance, 631 Resting membrane potential, 87–88 Ruffini corpuscles, 158
alveolar surface tension, surfactant role, of cardiac muscle, 110 RV. See Residual volume
631–632 of hair cells, 203 Ryanodine receptor, 103
baroreceptor stimulation, respiratory effects Reticular activating system, 271
of, 665 Reticuloendothelial system, 69
blood flow, 632–633 Reticulospinal tracts, 240 S
brain stem, chemoreceptors in, 661 Retina Saline cathartics, 468
breath holding, 663 blood vessels, 180 Saliva, 456
breathing, work of, 632 layers, 178 Salivary α-amylase, 478
carotid & aortic bodies, 660–661 melanopsin, 185 Salivary glands, 456
chemical control, 659 neural components of extrafoveal portion of, Salivary secretion, 456–457
chemical control of breathing, 659–663 178, 179 regulation of, 458
chest wall, 629–632 pigment epithelium, 180 Saltatory conduction, 91
748 INDEKS

Salt-sensitive taste, 223 Sensory receptors contraction of. See Contraction, muscular
SA node. See Sinoatrial node in ear, 202 cross-striations in, 98–100
Sarcomere, 99 as transducers, 157 denervation of, 108
Sarcotubular system Serial electrocardiographic patterns, electrical characteristics, 101, 102
components of, 100, 101 diagrammatic illustration of, 535 ion distribution and fluxes in, 102
T system and, 101 SERMs. See Selective estrogen receptor length-tension relation in, 105
Satiety factor, 487 modulators mammalian, 98
SBP, 302 Serotonergic receptors, 148, 149 mechanical efficiency of, 108
Scala tympani, 200 classes of, 148 in middle ear, 200
Scala vestibuli, 200 functions of, 148, 149 motor unit, 108, 109
SCFAs. See Short-chain fatty acids pharmacology of, 149 muscle fibers in, 97
Schizophrenia, 147 Serotonergic synapses, 149 pathway linking CNS to, 256
Schwann cells, 83–84 Serotonin, 148, 504 proteins in, 97, 100
SCI, 235 Serotonin reuptake inhibitors, 149 relaxation of, 264–265
Sclera, 177 Serpentine receptors. See G protein-coupled strength of, 110
SDA. See Specific dynamic action receptors Skin coloration, control of, 325–326
Sealing zone, 387 Sertoli cells, 419 Skin disorder, connexin mutations and, 45
Secondary active transport, 53–54 Serum dehydroepiandrosterone sulfate Sleep
Secondary adrenal insufficiency, 375 (DHEAS), changes in, 364 effects of, 665–666
Secondary hyperaldosteronism, 374 Seven-helix receptors. See G protein-coupled importance of, 275
Secondary sex characteristics, 425 receptors Sleep apnea, obstructive, 667
Secondary structure of proteins Sex chromosomes, defects, 398 Sleep disorders, 276
β-sheets, 18–19 Sex chromosomes, nondisjunction of, 396 Sleep stages
spatial arrangement, 18 Sex determination, diagrammatic summary distribution of, 275
Second messengers of, 396 NREM sleep, 273–274
cyclic AMP, 60–61 Sex differentiation disorders, 397 REM sleep, 273
diacylglycerol as, 60–61 Sex hormone-binding globulin, 302 EEG waves during, 274
effect on aldosterone secretion, 375 Sex hormones, 391, 419 PET scans of, 275
effect on Na, K ATPase pump activity, 53 Sex steroid-binding globulin, 424 phasic potentials, 275
inositol trisphosphate as, 59–60 Sex steroids in women, 407 rapid movements of eyes, 275
intracellular Ca2+ as, 56–58 Sexual excitement, 405 Sleep-wake cycle, 272
phosphorylation and, 55–56 SFO. See Subfornical organ alpha rhythm, 273
in regulation of aldosterone secretion, 375 SGLT. See Sodium-dependent glucose beta rhythm, 273
short-term changes in cell function by, 55 transporter EEG and muscle activity during, 274
Secretory immunity, 78, 483 SHBG, 302 sleep stages, 273
Segmentation contractions, 504 Shock, 548 thalamocortical loops and, 273
Seizures hypovolemic, 548 Sleep-wake state
EEG activity during, 277, 278 low-resistance, 548 melatonin and, 280
genetic mutations and, 277 obstructive, 548 neurochemical mechanisms promoting, 278
partial/generalized, 276 treatment of, 548 GABA, 280
treatment of, 277, 278 Short-chain fatty acids, 485 histamine, 280
types of, 276–277 “Short-circuit” conductance, 27 melatonin, 280
Selectins, 42, 68 Short gut syndrome, 491 midbrain reticular formation, 279
Selective dorsal rhizotomy, CP treatment Short-term memory, 285 RAS neurons, reciprocal activity,
by, 236 Shy–Drager syndrome, 256 279–280
Selective estrogen receptor modulators, 409 SIADH. See Syndrome of “inappropriate” transitions between, 278
Semantic memory, 284 hypersecretion of antidiuretic hormone Sleepwalking, 276
Semen, 422 Sick sinus syndrome, 529 Slowly adapting receptors, 664
Seminiferous epithelium, 421 Siggaard–Andersen curve nomogram, 717 Small-conductance calcium-activated potassium
Seminiferous tubule dysgenesis, 397 Signal hypothesis, 20 (SK) channels, 240
Seminiferous tubules, 419 Signal peptide, 20 Small G proteins, 58
Senile dementia, 289 Signal recognition particle, 20 Small intestine
Sensitization and habituation, 286 Signal transduction chloride secretion in, 467
Sensorineural and conduction deafness, tests for in odorant receptor, 219–220 intestinal motility, 504
comparing, 211 in taste receptors, 223–224 transit time, 505–506
Sensorineural hearing loss, 209 via JAK–STAT pathway, 63, 64 Small-molecule neurotransmitters
Sensory association area, 169 Sinemet for Parkinson disease treatment, 247 biosynthesis of, 137
Sensory coding Single-breath N2 curve, 633 excitatory and inhibitory amino acids
definition, 161 Sinoatrial node, 521 acetylcholine, 144
intensity of sensation, 162, 163 membrane potential of, 523 acetylcholine receptors, 144–145
location, 162 Sinus arrhythmia, 529 cholinergic receptor, 145
modality, 161–162 in young/old man, 529 GABA, 142–143
neurological exam, 163 Sinus bradycardia, 529 glutamate, 138–142
Sensory homunculus, 168 Skeletal muscles glycine, 143
Sensory modalities, 157, 158 actin and myosin arrangement in, 99 monoamines
Sensory nerve fibers, numerical classification body movements and, 110 adrenoceptors, 146–147
of, 92 contractile mechanism in, 97 ATP, 149–150
 INDEKS 749

catecholamines, 145–146 Somatic nervous system, 257 Steroid binding proteins, 302
dopamine, 147, 148 Somatomedins Steroidogenic acute regulatory protein
epinephrine, 145 polypeptide growth factors, 327 in adrenals and gonads, 362
histamine, 149–150 principal circulating, 327, 328 functions of, 300
noradrenergic synapses, 147 relaxin isoforms, 328 regulation of steroid biosynthesis by, 301
norepinephrine, 145 Somatomotor nervous system Steroids biosynthesis, 360–361
serotonergic receptors, 148, 149 and ANS, difference between, 264 enzyme deficiencies effect on, 361–362
serotonergic synapses, 149 Somatosensory pathways, 166 intracellular pathway of, 356
serotonin, 148 cortical plasticity, 169, 170 precursor of, 360
with neuropeptides, 136 dorsal column pathway, 167–169 Steroid-secreting cells, structures of, 356
Smell effects of CNS lesions, 170 Steroids hormones, thyroid and, difference
adaptation and, 221 ventrolateral spinothalamic tract, 169 between, 300
classification of, 217 Somatostatin, 150, 151, 431, 472 Sterols, 26
odorant-binding proteins and, 221 for acromegaly, 328 Stokes–Adams syndrome, 530
odorant receptors and, 219–220 Somatostatin inhibits, 472 Stomach, 502–504
odor detection threshold, 220 Somatotopic organization, 167–169 acid-secreting cells of, 469
olfactory cortex function in. See Olfactory Somatotropes, 324 anatomy of, 459
cortex Somnambulism, 276 gastrointestinal motility, 502
olfactory epithelium. See Olfactory epithelium Sound regulation of, 502
signal transduction and, 219–220 definition of, 203 glandular secretions of, 458
Smooth muscle localization, 209 small intestine
contraction of loudness and pitch of, 203 intestinal motility, 504
calmodulin-dependent myosin light chain transmission of, 206 vomiting, 502–504
kinase activity, 115 Sound frequencies audible to humans, 205 Store-operated Ca2+ channels, 57
Ca2+ role in, 114–115 Sound waves Strabismus, 187
chemical mediators effect on, 115 amplitude of, 205 Strangeness and familiarity, 289
sequence of events in, 115 characteristics of, 205 Stratum functionale, 403
drugs acting on, 116 conduction of, 206 Strength–duration curve, 89
effects of agents on membrane potential of, definition of, 203 Stress, glucocorticoids effects on, 366
115 SP. See Surfactant protein Stress-induced analgesia, 173
electrical activity of, 114 Spastic CP, 236 Stretch reflexes, 229
force generation of, 116 Spastic neurogenic bladder, 695 pathways responsible for, 231
mechanical activity of, 114 Spatial summation, 125 reciprocal innervation and, 232
nerve endings in, 130 Specific dynamic action, 489 Stretch reflex–inverse stretch reflex
nerve supply to, 116 Specific ionic composition, defense of, sequence, 233
overexcitation in airways, 116 708–709 Striations in cardiac muscle, 110
plasticity of, 116 Spermatogenesis, 419, 422 Striations in skeletal muscle
postganglionic autonomic neurons on, 131 Spermatogonia, 420 identification by letters, 98–99
relaxation of Spermatozoon, ejaculation of, 422 thick filaments, 99
cellular mechanisms linked with, 115 Spherical follicle, 340 thin filaments, 99–100
skeletal and cardiac muscle, comparison Sphincter of Oddi, 510 Stroke volume, 546
of, 114 Sphincters, 455 Structural lipids, 27
striations in, 114 Spinal cord injury, 235 Subcortical structures and navigation in
types of, 114 Spinal cord stimulation, 169 humans, 294
of uterus, oxytocin effect on, 313 Spinal cord, transection of, 235 Subfornical organ, 704
Sneezing, 664 Spinal motor neuron, 109 Submucous plexus, 473
SOCCs, 57 negative feedback inhibition of, 127 Substance P, 150, 473
Sodium-dependent glucose transporter, 480 Spinal reflex, 228 Substantia nigra, 244
Sodium/hydrogen exchanger, 466 Spinal shock, 235 Sucrose, 478
Sodium ions Spinnbarkeit, 404 Sugars, intestinal transport of, 481
active transport of, 53, 54 Spinocerebellum, 250 Superior cerebellar peduncle, 248
changes in membrane conductance of, 88 Spiny stellate cells, 271 Superior colliculi, 196
concentration difference and potassium Splanchnic circulation. See also Gastrointestinal Supplementary motor area, 238
ions, 88 circulation Suppressor strip, 243
in mammalian spinal motor neurons, 10 schematic of, 474 Suprachiasmatic nuclei (SCN), circadian activity
Sodium–potassium adenosine triphosphatase SRP, 20 of, 278
(Na, K ATPase) SSRIs, 149 Surface tension, 624
ATP hydrolysis by, 51 Standard limb leads, 524, 526 Surfactant, 624, 632
α and β subunits of, 51–53 StAR protein. See Steroidogenic acute regulatory Surfactant protein, 623, 632
electrogenic pump, 51 protein Surgical approach
heterodimer, 51, 52 Stellate cells, 249 for acromegaly and gigantism, 328
ion binding sites, 53 Stem cells, factors stimulating production for Parkinson disease treatment, 247
regulation of, 53 of, 70 Swallowing, 500
Solutes, normal clearance values of, 679 Stenosis, 544 Sweet-responsive receptors, 224
Somatic cell division, 14 Stereoagnosia, 162 Sweet taste, 223–224
Somatic chromosomes, 392 Stereocilia, 202 Sympathetic activation, 265
Somatic motor activity, 227 Stereognosis, 162 Sympathetic innervations, 265
750 INDEKS

Sympathetic nervous system Taste buds Testotoxicosis, 64

sympathetic preganglionic and postganglionic basal cells, 221, 222 Tetanic contraction, 104–105
fiber projection in, 257 fungiform papillae, 222 Tetanus, 106
as thoracolumbar division of CNS, 256 innervation, 221 Tetanus toxins and botulinum, 123
Sympathetic noradrenergic discharge, 265 in papillae of human tongue, 222 Tetanus toxoid vaccine, 123
Sympathetic paravertebral ganglion, 257 types of, 221 Tetrabenazine, 246
Sympathetic preganglionic and postganglionic Taste detection, abnormalities in, 225 TG. See Triglyceride
fibers Taste modalities TGFα, 54
projection of, 257 receptors for, 223–224 Thalamic pain syndrome, 170
Sympathomimetic drugs, Horner syndrome types of, 222–223 Thalamocortical loops, 273
treatment by, 263 Taste pathways, 222, 223 Thalamostriatal pathway, 244
Sympathomimetics, 147 Taste receptors Thalamus
Symport, 480 signal transduction in, 223–224 division of, 269
Synapses types of, 223 functions of, 269
anatomic structure of, 120 Taste threshold sensory relay nuclei, 270
cell-to-cell communication via, 119 definition of, 224 ventral anterior and ventral lateral nuclei, 270
in cerebral and cerebellar cortex, 120 and intensity discrimination, 224 Theca interna, 401
facilitation at, 126 of substances, 224 Theca interna cells, interactions, 407
inhibition at Taxol, 41 Thermal gradient, 318
in cerebellum, 127 TBG concentration and thyroid hormones, 344 Thermal nociceptors, 158
inhibitory systems for, 126–127 TBI, 284 Thermodilution, 545
postsynaptic and presynaptic, 126 T cell receptors Thermoreceptors, 157
on motor neuron, 120 heterodimers, 76 threshold for activation of, 161
transmission of action potential, 119 MHC protein–peptide complexes and, 76 Thermoregulatory responses in humans,
Synaptic delay, 122 T cells 318–319
Synaptic elements, functions of, 120–121 activation in acquired immunity, 71, 74 Thiazolidinediones, 442
Synaptic junctions, electrical transmission at, CD8 and CD4 proteins on, 76 Thioridazine, 181
123 maturation, sites of congenital blockade of, 80 Thioureylenes, hyperthyroidism
Synaptic knob, electronmicrograph of, 120 polypeptides of circulating, 76 treatment by, 347
Synaptic physiology, 138 types of, 69 Thirst, 310
Synaptic plasticity and learning, 286 T channels, 523 Thrombocytopenic purpura, 80
Synaptic transmission, 119 Temperature, 643 Thrombopoietin, 80
Synaptic vesicle docking and fusion in nerve effects on oxygen–hemoglobin dissociation Thromboxane A2, 596
endings, 122 curve, 643 Thymectomy, myasthenia gravis
Synaptic vesicles Temperature regulation, 316–320 treatment by, 129
kinds of, 120 mechanisms for, 318–319 Thymidine–adenine–thymidine–adenine
transport along axon, 120–121 Temporal lobe memory, 285 (TATA) sequence, 14
Synaptobrevin cleavage by botulinum toxin, 123 Temporal summation, 125 Thyrocytes
Synaptosome-associated protein (SNAP-25) Tenotomy, CP treatment by, 236 basolateral membranes of, 341
cleavage by botulinum toxin, 123 Tense (T) configuration, 642 iodide transport across, 341
Syncytiotrophoblast, 414 Tertiary adrenal insufficiency, 375 Thyroglossal duct, 339
Syndrome of “inappropriate” hypersecretion of Tertiary structure of protein, 19 Thyroid cell, 340
antidiuretic hormone, 700 Testes, endocrine function of Thyroid gland
Syndromic deafness, 210 actions, 424–425 anatomy of, 339–340
Syntrophins, 101 anabolic effects, 425 histology of, 340
Systemic response to injury, 80–81 estrogens, testicular production of, 426–427 lobes of, 339
System mediating acquired immunity, 69, 70 inhibins, 427 spherical follicle, 340
Systolic dysfunction, 547 mechanism of action, 425–426 Thyroid growth, factors affecting, 345
effect of, 549 secondary sex characteristics, 425 Thyroid hormones, 385
Systolic failure, 540 secretion, 424 biological activity of, 340
Systolic pressure, 539 steroid feedback, 427 calorigenic action of, 348–349
testosterone, chemistry/biosynthesis of, effect on Na, K ATPase pump activity, 53
423–424 fluctuations in deiodination, 344–345
T transport/metabolism, 424 iodine homeostasis and, 340–341
T3. See Triiodothyronine Testicular descent, 428 mechanism of action of, 347–348
T4. See Thyroxine Testicular feminizing syndrome, 397 metabolism of, 344–345
Tabes dorsalis, 695 Testicular function, abnormalities of physiologic effects on, 347
Tachycardia, 529 androgen-secreting tumors, 428 brain, 349
Tachycardias, 529 cryptorchidism, 428 cardiovascular system, 349
Tachypnea, 649 hormones and cancer, 428 catecholamines, 350
Tactile agnosia, 162 male hypogonadism, 428 nervous system, 349–350
Testosterone, 419, 425 normal growth, 350
Tamoxifen, 302, 409, 417
Tardive dyskinesia, 246 biosynthesis of, 424 skeletal muscle, 350
Taste 17-ketosteroid metabolites of, 425 secretion, regulation of, 345–347
classification of, 217 schematic diagram of, 426 steroids and, difference between, 300
reactions and contrast phenomena, 224 Testosterone–receptor, 426 synthesis and secretion, 341–343
sense organ for. See Taste buds Testosterone secretion rate, 424 transport of, 343–344

Thyroid-stimulating hormone
chemistry and metabolism of, 345
deficiency, 336
effect on thyroid, 345
secretion in cold, 319
Thyroid-stimulating immunoglobulins, 306
Thyrotropin-releasing hormone, 314
functions of, 315
Thyroxine, 340
calorigenic effect of, 348
mechanism of action of, 347–348
metabolism of, 344
plasma level in adults, 343
protein binding, 343–344
Tibialis muscular dystrophy, 100
Tickle, 159, 160
Tidal volume, 629
Tight junctions, 43
Tip links, 202
schematic representation of, 204
Tissue conductance, 318
Tissue macrophage system, 69
Tissues, Po2 and Pco2 values in, 642
Titin in skeletal muscle, 100
Titratable acid, 712
Tizanidine, ALS treatment by, 240
TLRs, 74
Toll-like receptors, 74
Tonic-clonic seizure, 277
Tonic contractions, 504
Tonicity, 8
Tonicity, defense of, 697
clinical implications, 700
metabolism, 698
synthetic agonists/antagonists, 700
vasopressin, effects of, 698
vasopressin receptors, 697–698
vasopressin secretion
control of, 698–699
stimuli, variety of, 700
volume effects on, 699–700
Topiramate, 277
for chronic pain, 164
Torsade de pointes, 532
Total blood volume, 3
Total body calcium, 388
Total lung capacity, 629
Trabecular bone, structure of, 386
Transamination reactions, citric acid
cycle in, 21
Transcellular fluids, 5
Transcription
activation of, 56
definition, 16
diagrammatic outline of, 18
into pre-mRNA, 16
Transcytosis, 54
Transducin, 184
Transepithelial transport, 53
Transforming growth factor alpha, 54
Transient receptor potential channels, 159
Transient sleep disorders, 279
Translation. See Protein synthesis
Transmembrane proteins
in cell membrane, 36, 37
signal peptide, 20
in tight junctions, 43
INDEKS 751
Transmitter U
chemistry of, 136–137 Ubiquitination
endogenous cannabinoids, 151–152 definition, 20
hypersensitivity of postsynaptic structure and protein degradation, 20–21
to, 131 of proteins, 20
nitric oxide, 151 Ultrasonography, 516
quantal release of, 129 Umami taste, 224
receptors and, 136, 137 Uncal herniation, 243
Transport proteins, 682. See also Membrane Uncompensated metabolic acidosis, 648
transport proteins Uncompensated respiratory alkalosis, 647
Traumatic brain injury, 284 Unconditioned stimulus, 287
Traveling waves Unipolar electrocardiographic leads, 526
movement in cochlea, 206 Unipolar recording, 524
schematic representation of, 207 Uniports, 51
TR genes, 347–348 Units for measuring concentration of solutes, 4
TRH. See Thyrotropin-releasing hormone Uper motor neuron lesion, 233
TRH-secreting neurons, 315 Upper motor neurons, 239, 240
Triacylglycerols, 26 damage to, 240
Tricarboxylic acid cycle. See Citric Urea, 688–689
acid cycle Urea cycle, 515
Trichromats, 193, 194 Urea formation
Tricyclic antidepressants, 147 enzymes involved in, 21
Triglyceride, 484 in liver, 21
Triglycerides, 26 precursor for, 21
Triiodothyronine, 340 Uremia, 548
calorigenic effect of, 348 Uric acid
mechanism of action of, 347–348 excretion on purine-free diet, 13
metabolism of, 344 synthesis and breakdown of, 13
plasma level in adults, 343 Urinary pH changes
protein binding, 343–344 implications of, 714
Trinucleotide repeat diseases, 47, 245 Urine, 715
tRNA–amino acid–adenylate complex, 19 Urotensin-II, 599
tRNA for amino acids, 19 US, 287
Troglitazone (Rezulin), 442 Uterine circulation, 614
Trophic action, 469 Uterine musculature sensitivity to
Tropic hormones, 323 oxytocin, 313
Tropomyosin in skeletal muscle, 100
Troponin, 57
Trousseau’s sign, 382 V
TRP channels, 159 Vagal outflow, 459
True hermaphroditism, 396 Valproate, 277
Tryptophan hydroxylase in CNS, 148 Valsalva maneuver
TSH. See Thyroid-stimulating hormone
bradycardia, 593
TSH receptor, 345 diagram of response to straining, 593, 594
TSIs, 306 heart rate, 595
T tubule, 104 hyperaldosteronism, 595
Tubular function, 681 intrathoracic pressure, 593
Tubular myelin, 624 tachycardia, 593
Tubular reabsorption, 671 Vasa recta, 674
Tubular secretion, 671 Vascular endothelial growth factor, 401
Tubuloglomerular feedback, 684 Vascular link between hypothalamus and
Tumor suppressor genes (p53 gene), 47 anterior pituitary, 308, 309
Turner syndrome. See Ovarian agenesis Vascular reactivity, 365
Turnover rate of endogenous proteins, 17 Vascular smooth muscle
Two-point threshold test, 162 contraction and relaxation, 569, 570
Tympanic membrane, 199 latch-bridge mechanism, 569
movements of, 206 Vas deferens, 419
Type 1 diabetes mellitus, 305 Vasectomy, 423
Type 2 diabetes mellitus, 305 Vasoactive intestinal polypeptide, 264, 497, 516
Typical depression, 149 Vasopressin, 151, 303, 685, 698
Tyrosine kinase activity, 436 physiologic effects, 313
Tyrosine kinase associated (Trk) receptors, Vasopressin, effects of, 698
93–94 Vasopressin escape, 700
Tyrosine kinases, diagrammatic representation Vasopressin receptors, 313, 697–698
of, 63 Vasopressin-secreting neurons
Tyrosine phosphatases, diagrammatic stimulation of, 312
representation of, 63 in suprachiasmatic nuclei, 313
752 INDEKS

Vasopressin secretion VIP. See Vasoactive intestinal polypeptide W

control of, 698–699 VIPomas. See VIP-secreting tumors Warmth receptors, 161
osmotic pressure of, 697 VIP-secreting tumors, 472 Water
stimuli affecting, summary of, 698 Virilization, 362 dipole moment, 4
stimuli, variety of, 700 Visceral and deep pain, 165–166 hydrogen bond network in, 4
volume effects on, 699–700 Visceral reflexes, respiratory components of, 665 Waterfall effect, 636
Vasospasm, 403 Visceral sensation, 169 Water-hammer pulse, 542
VEGF. See Vascular endothelial growth factor Visual acuity, 181 Water intake
Venous circulation, 582 Visual fields, 195 factors influencing, 310
Venous pressure and flow, 582 Visual function plasma osmolality and changes in ECF volume
air embolism, 583 binocular vision, 195 effect on, 310
effects of heartbeat, 583 critical fusion frequency, 194–195 psychologic and social factors effect
muscle pump, 583 dark adaptation, 194 on, 311
thoracic pump, 583 eye movements, 195–196 Water metabolism, actions of glucocorticoids on,
venous pressure measurement, 583–584 superior colliculi, 196 365–366
Venous-to-arterial shunts, 651 visual fields, 195 Water metabolism and pituitary insufficiency,
Ventilation, 632–633 Visual information processing, 185 335–336
alveolar, variations effect in respiratory Visual pathways, 207–209 Weak acid, buffering capacity of, 7
rate, 633 Visual pathways and cortex, responses in Weak base, buffering capacity of, 7
intrapleural pressures effect, 633 cortical areas concerned with vision, 192–193 Wenckebach phenomenon, 530
uneven, 633–634 effect of lesions, 190–191 Wernicke’s area, 208
Ventilation/blood flow comparison, 652 neural pathways, 189–190 White blood cells
Ventilation-perfusion imbalance, 651–652 primary visual cortex, 191–192 cells grow, 556–558
Ventilation/perfusion ratio, 636, 637 Visual projection areas in human brain, 193 cellular elements, 556, 557
Ventricle, left, normal pressure–volume loop Vital lung capacity, 629 production of, 70
of, 542 Vitamin A deficiency, 183 White fat depots, 27
Ventricular ejection, 540 Vitamin D White rami communicans, 257
Ventricular fibrillation, 532 formation and hydroxylation of, 379 Whole body ammonia homeostasis, 515
Ventricular muscle, comparison of, 523 metabolite of, 379–381 Wilson disease, 246
Ventricular premature beats, 532 Vitamin D-binding protein (DBP), 379 Withdrawal reflex, importance of, 234
Ventricular systole, 521, 539 Vitamins, 492 Wolff–Chaikoff effect, 346
start of, 540 human nutrition, 493–494 Wolff–Parkinson–White syndrome,
Ventrolateral spinothalamic tract, 169 Vitamins, absorption of, 485 533, 534
Venules and veins, 572 Vitiligo, 326 Working memory, 285, 288
Vertebrates, body temperature of, 316 VLDL. See Very low density lipoprotein Wound healing, 81
Very low density lipoprotein, 29 VMAT, 137
Very low density lipoproteins, 29, 492 Voltage-gated Ca2+ channels
Vesicle transport and coat complex, 49 Ca2+ influx by, 103
Vesicular monoamine transporter, 137 X
in cardiac myocytes, 110, 111
X chromosomes, 392
Vesicular traffic, 46 Voltage-gated K+ channels, 51
small G proteins of Rab family and, 49 Xerophthalmia, 183
feedback control in, 90
Vessels Xerostomia, 457
opening and closing of, 88
brain capillaries, 602 sequential feedback control in, action
cerebral ischemia, 601 potential, 88–89
cerebrospinal fluid, 602 Voltage-gated Na+ channels Y
circle of Willis, 601 feedback control in, 90 Yawning, 665
paravertebral veins, 601 reponse to depolarizing stimulus, 88 Y chromosomes, 392
relation of fibrous astrocyte, 602 sequential feedback control in, action Young–Helmholtz theory of color
transport across cerebral capillaries, 602 potential, 88–89 vision, 193
vertebral arteries, 601 spatial distribution of, 91
Vestibular labyrinth, 212 Volume conductor, 524
Vestibular system Voluntary movement
ampullary responses to rotation, 211 brain stem pathways involved in Z
division of, 209 lateral, 240–241 Ziconotide, chronic pain by, 164
responses to linear acceleration, 211–212 medial, 239–240 Zinc deficiency, 492
responses to rotational acceleration, 211 control of, 237 Zollinger–Ellison syndrome, 384
spatial orientation, 212 corticospinal and corticobulbar system role Zolpidem, 279
vestibular apparatus, 209 in, 239 Zona fasciculata, 354
vestibular nuclei, 209 Vomeronasal organ, 219 Zona glomerulosa, 354
Vestibulocerebellar output, 250–251 Vomiting, 502 Zona pellucida, 413
Vestibulocerebellum, 250 neural pathways, 503 Zona reticularis, 354
Vestibulospinal tracts, medial and lateral, 240 Von Willebrand factor, 79 Zonula adherens, 43
Vibratory sensibility, 162 VPB. See Ventricular premature beats Zonula occludens, 43
Villus sampling, chorionic, 397 Vulnerable period, 533 Zymogen granules, 463