Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com
RANG DAN DALE'S

Farmakologi
JAMES M.RITERDPhil FRCP HonFBPhS FMedSci
Profesor Emeritus Farmakologi Klinis, King's College London
Rekan Biasa, Trinity Hall, Penasihat Dokter Senior CUC (GSK), Addenbrooke's Hospital
Cambridge, Inggris Raya

BUNGA BATANGPhD LLD DSc HonFBPhS FMedSci FRS

Profesor Emeritus Farmakologi Bart's dan
London School of Medicine Queen Mary,
University of London London, Inggris Raya

GRAEME HENDERSONPhD, FRSB, HonFBPhS

Profesor Farmakologi
Universitas Bristol
Bristol, Inggris Raya

YOON KONG LOKEMBBS MD FRCP FBPhS

Profesor Kedokteran dan Farmakologi Sekolah
Kedokteran Norwich, Universitas East Anglia
Norwich, Inggris Raya

DAVID MACEWANPhD FRSB FBPhS SFHEA

Guru Besar Farmakologi Molekuler/Toksikologi & Kepala Departemen
Farmakologi Molekuler dan Klinis
Universitas Liverpool
Liverpool, Inggris Raya

HUMPHREY P. RANGMB BS MSc MA DPhil HonFBPhS FMedSci FRS

Profesor Emeritus Farmakologi
University College London
London, Inggris

Untuk konten online tambahan, kunjungiStudentConsult.com

Edinburgh London New York Oxford Philadelphia St Louis Sydney 2020

© 2020, Elsevier Ltd. Semua hak dilindungi undang-undang.

Edisi pertama 1987

Edisi kedua 1991
Edisi ketiga 1995
Edisi keempat 1999
Edisi kelima tahun 2003
Edisi keenam tahun 2007
Edisi ketujuh 2012
Edisi kedelapan 2016

Hak James M. Ritter, Rod Flower, Graeme Henderson, Yoon Kong Loke, David MacEwan, dan Humphrey P. Rang
untuk diidentifikasi sebagai penulis karya ini telah ditegaskan oleh mereka sesuai dengan Undang-Undang Hak
Cipta, Desain, dan Paten 1988 .

Tidak ada bagian dari publikasi ini yang boleh direproduksi atau ditransmisikan dalam bentuk apa pun atau
dengan cara apa pun, elektronik atau mekanis, termasuk memfotokopi, merekam, atau sistem penyimpanan dan
pengambilan informasi apa pun, tanpa izin tertulis dari penerbit. Detail tentang cara meminta izin, informasi lebih
lanjut tentang kebijakan izin Penerbit dan pengaturan kami dengan organisasi seperti Pusat Izin Hak Cipta dan
Badan Lisensi Hak Cipta, dapat ditemukan di situs web kami:www.elsevier.com/izin.

Buku ini dan kontribusi individu yang terkandung di dalamnya dilindungi hak cipta oleh Penerbit
(selain yang mungkin disebutkan di sini).

Pernyataan Potensi Persaingan Kepentingan Keuangan untuk Rang dan Dale 9E (2014–2018)

HPR: tidak memiliki kepentingan keuangan yang bersaing untuk

diumumkan. JMR: telah menerima gaji dari Quintiles dan GSK. GH: tidak
memiliki kepentingan keuangan yang bersaing untuk diumumkan.
YKL: telah menerima dana dari Polpharma dan Thame Pharmaceuticals. DJM: tidak memiliki
kepentingan finansial yang bersaing untuk diumumkan.
RJF: berfungsi sebagai anggota dewan untuk Antibe Therapeutics.

Pemberitahuan

Praktisi dan peneliti harus selalu mengandalkan pengalaman dan pengetahuan mereka sendiri dalam
mengevaluasi dan menggunakan informasi, metode, senyawa, atau eksperimen apa pun yang dijelaskan di sini.
Karena kemajuan pesat dalam ilmu kedokteran, khususnya, verifikasi diagnosis independen dan dosis obat harus
dibuat. Sepanjang hukum, Elsevier, penulis, editor, atau kontributor tidak bertanggung jawab atas cedera dan/atau
kerusakan pada orang atau properti karena masalah pertanggungjawaban produk, kelalaian atau lainnya, atau
dari penggunaan atau operasi apa pun metode, produk, instruksi, atau ide yang terkandung dalam materi di sini.

Meskipun semua materi iklan diharapkan sesuai dengan standar etika (medis), pencantuman dalam
publikasi ini bukan merupakan jaminan atau dukungan atas kualitas atau nilai produk tersebut atau klaim
yang dibuat oleh produsennya.

Itu
milik penerbit

kebijakan yang akan

digunakan kertas diproduksi

dari hutan lestari

ISBN:978-0-7020-7448-6

Dicetak di Cina

Digit terakhir adalah nomor cetak: 9 8 7 6 5 4 3 2 1

Ahli Strategi Konten:Alexandra Mortimer

Spesialis Pengembangan Konten:Trinity Hutton, Sam Crowe
Manajer proyek:Joanna Souch Desain:Renee Duenow

Manajer Ilustrasi:Jenggot Nichole

Manajer Pemasaran:Deborah Watkins
 Farmakologi Rang dan Dale
Kata Pengantar Edisi Kesembilan
Dalam edisi ini, seperti pada pendahulunya, kami berusaha
menjelaskan apa yang dilakukan obat-obatan dalam kaitannya
dengan mekanisme kerjanya. Ini memerlukan analisis tidak hanya
pada tingkat seluler dan molekuler, di mana pengetahuan dan teknik
berkembang pesat, tetapi juga pada tingkat mekanisme fisiologis
dan gangguan patologis. Farmakologi berakar pada terapeutik, di
mana tujuannya adalah untuk memperbaiki efek penyakit, jadi kami
telah berusaha membuat hubungan antara efek pada tingkat
molekuler dan seluler dan kisaran efek menguntungkan dan
merugikan yang dialami manusia ketika obat digunakan untuk
pengobatan. terapeutik atau alasan lain. Agen terapeutik memiliki
tingkat keusangan yang tinggi. Dalam dekade 2008 hingga 2017, 301
obat baru memperoleh persetujuan regulasi untuk digunakan
sebagai agen terapeutik. Mayoritas mengeksploitasi target molekuler
yang sama dengan obat yang sudah digunakan. Pengetahuan
tentang mekanisme kerja golongan obat yang menjadi milik agen
baru memberikan titik awal yang baik untuk memahami dan
menggunakan senyawa baru secara cerdas.
Namun secara signifikan, sepertiga dari pendatang baru ini adalah
obat-obatan 'kelas satu'. Artinya, mereka bertindak pada target
molekuler baru yang sebelumnya tidak dieksploitasi untuk tujuan
terapeutik, dan karena itu cenderung menghasilkan efek yang tidak
dijelaskan sebelumnya. Tidak semua akan berhasil secara klinis,
tetapi beberapa akan merangsang pengembangan senyawa tindak
lanjut yang lebih baik dari jenis yang sama. Selain itu, sekitar
seperempat dari senyawa baru adalah 'biofarmasi' – terutama
protein yang diproduksi oleh bioteknologi daripada kimia sintetik. Ini
semakin penting sebagai agen terapeutik, dan umumnya memiliki
karakteristik yang agak berbeda dari obat konvensional dan dibahas
dalam bab yang direvisi. Tingkat inovasi yang sangat tinggi dalam
penemuan obat baru-baru ini
– dan sangat disambut baik – perubahan, sebagian besar karena
kemajuan pesat dalam biologi molekuler dan sel yang berasal dari
pengurutan genom manusia pada tahun 2003. Kami telah mencoba
mencapai keseimbangan antara kebutuhan untuk mengikuti
perkembangan modern ini dan bahaya informasi yang berlebihan.
Penekanan kami adalah untuk menjelaskan prinsip-prinsip umum yang
mendasari tindakan obat, yang berlaku untuk lama dan baru, dan untuk
menjelaskan secara lebih rinci tindakan dan mekanisme obat-obatan yang
sudah dikenal dan mapan, sambil memasukkan referensi yang mencakup
perkembangan modern dan masa depan.
Farmakologi adalah disiplin ilmiah yang hidup dengan sendirinya,
dengan kepentingan di luar itu memberikan dasar untuk penggunaan
obat dalam terapi, dan kami bertujuan untuk memberikan latar belakang
yang baik, tidak hanya untuk dokter masa depan tetapi juga untuk
ilmuwan dalam disiplin lain yang perlu memahami bagaimana obat
bekerja. Oleh karena itu, kami telah menjelaskan bagaimana obat
digunakan sebagai probe untuk menjelaskan fungsi seluler dan fisiologis,
untuk meningkatkan pemahaman kita tentang bagaimana tubuh manusia
berfungsi secara normal dan apa yang salah dengan penyakit, bahkan
ketika senyawa tersebut tidak memiliki penggunaan klinis. . Selain aplikasi
terapeutik, narkoba memiliki dampak lain pada masyarakat, yang kami
bahas dalam bab tentang narkoba psikoaktif, penyalahgunaan narkoba,
dan penggunaan narkoba dalam olahraga.
Nama obat-obatan dan bahan kimia terkait ditetapkan melalui
penggunaan dan terkadang ada lebih dari satu nama yang umum
digunakan. Untuk tujuan peresepan, penting untuk menggunakan
nama standar, dan kami mengikuti, sejauh mungkin,
daftar nama non-proprietary internasional (rINN) yang
direkomendasikan Organisasi Kesehatan Dunia. Kadang-kadang ini
bertentangan dengan nama obat yang sudah dikenal (misalnya
mediator endogen prostaglandin I2– nama standar dalam literatur
ilmiah – menjadi 'epoprostenol' – nama yang asing bagi sebagian
besar ilmuwan – dalam daftar rinn). Dalam kasus ini, kami umumnya
mengadopsi nomenklatur ilmiah konvensional. Terkadang
penggunaan bahasa Inggris dan Amerika bervariasi (seperti
adrenalin/epinefrin dan noradrenalin/norepinefrin). Adrenalin dan
noradrenalin adalah nama resmi di negara anggota UE dan
digunakan dalam buku ini.
Tindakan obat hanya dapat dipahami dalam konteks
apa lagi yang terjadi di dalam tubuh. Jadi, di awal
sebagian besar bab, kami membahas secara singkat
proses fisiologis dan biokimia yang relevan dengan kerja
obat yang dijelaskan di bab itu. Kami telah memasukkan
struktur kimia obat hanya jika informasi ini membantu
dalam memahami karakteristik farmakologis dan
farmakokinetiknya, karena struktur kimia sudah tersedia
untuk referensi online.
Susunan keseluruhan buku ini dipertahankan, dengan
bagian-bagian yang meliputi: (1) prinsip umum kerja obat; (2)
mediator kimiawi dan mekanisme seluler yang berinteraksi
dengan obat dalam menghasilkan efek terapeutiknya; (3)
aksi obat pada sistem organ tertentu; (4) aksi obat pada
sistem saraf; (5) aksi obat yang digunakan untuk mengobati
penyakit menular dan kanker; dan (6) berbagai topik khusus
seperti efek samping, penggunaan obat-obatan non-medis,
dll. Organisasi ini mencerminkan keyakinan kami bahwa
kerja obat perlu dipahami, bukan hanya sebagai gambaran
tentang efek masing-masing obat dan penggunaannya. ,
tetapi sebagai intervensi kimia yang mengganggu jaringan
pensinyalan kimia dan seluler yang mendasari fungsi
organisme hidup mana pun. Selain memperbarui setiap bab,
kami telah menambahkan materi baru tentang biofarmasi,
dan tentang pengobatan yang dipersonalisasi, topik yang
diminati saat ini. Materi terkini tambahan tentang obat
peningkat kognisi telah dimasukkan dalam Bab 48.
Terlepas dari kenyataan bahwa farmakologi, seperti
cabang ilmu biomedis lainnya, terus berkembang, dengan
perolehan informasi baru, pengembangan konsep baru, dan
pengenalan obat baru untuk penggunaan klinis, kami
menghindari membuat edisi kesembilan lebih lama dari
pendahulunya. dengan memotong materi yang kuno dan
usang, dan telah menggunakan teks cetak kecil secara
ekstensif untuk mencakup informasi yang lebih khusus dan
spekulatif yang tidak penting untuk memahami pesan
utama, tetapi kami berharap, akan membantu siswa yang
ingin masuk lebih dalam . Dalam memilih bahan baru untuk
dimasukkan, kami telah mempertimbangkan tidak hanya
agen baru tetapi juga perluasan pengetahuan dasar baru-
baru ini yang menunjukkan pengembangan obat lebih lanjut.
Dan, jika memungkinkan, kami telah memberikan garis
besar singkat tentang perawatan baru yang sedang dalam
proses.
Akhirnya, kami berharap bahwa kami telah menyampaikan
antusiasme kami sendiri terhadap sains dan pentingnya
farmakologi di dunia modern. xv
 KATA PENGANTAR FARMAKOLOGI RANG DAN DALE EDISI KESEMBILAN

Kami ingin mencatat penghargaan kami kepada tim di

UCAPAN TERIMA KASIH Elsevier yang mengerjakan edisi ini: Alexandra Mortimer
Kami berterima kasih kepada banyak kolega yang telah (ahli strategi konten), Trinity Hutton (spesialis
membantu kami dengan komentar dan saran, dan secara pengembangan konten), Joanna Souch (manajer proyek),
khusus ingin berterima kasih kepada yang berikut atas Nichole Beard (manajer ilustrasi).
bantuan dan saran mereka dalam persiapan edisi ini: Dr
Steve Alexander, Profesor Emma Baker, Dr Barbara Jennings, London, 2018
Profesor Eamonn Kelly , Profesor Munir Pirmohamed dan Humphrey P.Rang
Profesor Emma Robinson. Kami juga ingin berterima kasih James M. Ritter
kepada Dr Christine Edmead atas karyanya pada pertanyaan Batang Bunga
penilaian diri yang tersedia sebagai materi tambahan pada Graeme Henderson
edisi online buku ini. David MacEwan
Yoon Kong Loki

xvi

Apa itu farmakologi?
RINGKASAN
Dalam bab pengantar ini kami menjelaskan bagaimana
farmakologi muncul dan berkembang sebagai disiplin
ilmu, dan menjelaskan struktur subjek saat ini dan
kaitannya dengan ilmu biomedis lainnya. Struktur yang
telah muncul membentuk dasar dari penyusunan sisa
buku ini. Pembaca yang terburu-buru untuk sampai ke
farmakologi di sini dan sekarang dapat dengan aman
melewati bab ini.
APA ITU OBAT?
Untuk keperluan buku ini, obat dapat didefinisikan sebagai
zat kimia dengan struktur yang diketahui, selain nutrisi atau
bahan makanan penting,1yang, bila diberikan pada
organisme hidup, menghasilkan efek biologis.
Beberapa poin perlu diperhatikan. Obat dapat berupa bahan kimia
sintetik, bahan kimia yang diperoleh dari tumbuhan atau hewan,
atau produk bioteknologi (biofarmasi). Aobat adalah sediaan kimiawi,
yang biasanya, tetapi tidak harus, mengandung satu atau lebih obat,
diberikan dengan tujuan menghasilkan efek terapeutik. Obat-obatan
biasanya mengandung zat lain (eksipien, stabilisator, pelarut, dll.)
Selain obat aktif, agar lebih nyaman digunakan. Untuk dihitung
sebagai obat, zat tersebut harus diberikan seperti itu, bukan
dilepaskan melalui mekanisme fisiologis. Banyak zat, seperti insulin
atau tiroksin, adalah hormon endogen tetapi juga merupakan obat
jika diberikan dengan sengaja. Banyak obat yang tidak digunakan
secara umum dalam kedokteran tetapi tetap merupakan alat
penelitian yang berguna. Definisi obat juga mencakup toksin, yang
lagi-lagi biasanya tidak diberikan di klinik tetapi tetap merupakan alat
farmakologis yang penting. Dalam bahasa sehari-hari, kataobat
sering dikaitkan dengan zat psikoaktif dan kecanduan – konotasi
negatif yang tidak menguntungkan yang cenderung membiaskan
pendapat yang kurang informasi terhadap segala bentuk terapi
kimia. Dalam buku ini kami fokus terutama pada obat-obatan yang
digunakan untuk tujuan terapeutik tetapi juga menjelaskan obat-
obatan psikoaktif dan memberikan contoh-contoh penting dari obat-
obatan yang digunakan sebagai alat percobaan. Racun termasuk
dalam definisi obat-obatan, dan memang 'semua obat adalah
racun ... hanya dosis yang membuat sesuatu menjadi racun' (pepatah
yang dikreditkan ke Paracelsus, seorang dokter Swiss abad ke-16);
sebaliknya, racun bisa menjadi agen terapeutik yang efektif bila
diberikan dalam sub-toksik
1Seperti kebanyakan definisi, yang satu ini memiliki batasnya. Misalnya, ada
sejumlah bahan makanan esensial, seperti zat besi dan berbagai vitamin, yang
digunakan sebagai obat. Selain itu, beberapa produk biologis (misepoietin)
menunjukkan variasi batch-ke-batch dalam konstitusi kimianya yang secara
signifikan mempengaruhi sifat-sifatnya. Ada juga studi nutrisi tingkat farmasi
atau 'nutraceuticals'.
PRINSIP-PRINSIP UMUM BAGIAN 1
1
dosis. Toksin botulinum (Bab 14) memberikan contoh yang
mencolok: ini adalah racun paling kuat yang diketahui dari segi
dosisnya yang mematikan, tetapi digunakan secara luas baik
secara medis maupun kosmetik. Aspek umum dari efek
berbahaya obat dibahas dalam Bab 58. Toksikologi adalah studi
tentang efek toksik bahan kimia (termasuk obat-obatan), dan
pengujian toksikologi dilakukan pada entitas kimia baru selama
pengembangannya sebagai produk obat potensial (Bab 60),
tetapi pokok bahasan itu tidak dibahas dalam buku ini.
ASAL DAN PENDAHULUAN
Farmakologi dapat didefinisikan sebagai studi tentang efek obat
pada fungsi sistem kehidupan. Sebagai ilmu, ia lahir pada
pertengahan abad ke-19, salah satu dari sekumpulan ilmu
biomedis baru yang didasarkan pada prinsip-prinsip eksperimen
daripada dogma yang muncul pada periode yang luar biasa itu.
Jauh sebelum itu – bahkan sejak awal peradaban – pengobatan
herbal digunakan secara luas, farmakope ditulis, dan
perdagangan apotek berkembang pesat. Namun, tidak ada yang
menyerupai prinsip ilmiah yang diterapkan pada terapi, yang
pada saat itu dikenal sebagai materi medis.2Bahkan Robert
Boyle, yang meletakkan dasar ilmiah kimia di pertengahan abad
ke-17, merasa puas ketika berhadapan dengan terapis (
Kumpulan Pengobatan Pilihan, 1692), untuk merekomendasikan
ramuan cacing, kotoran, urin dan lumut dari tengkorak orang
mati. Dorongan untuk farmakologi berasal dari kebutuhan untuk
meningkatkan hasil intervensi terapeutik oleh dokter, yang pada
saat itu ahli dalam observasi dan diagnosis klinis tetapi secara
umum tidak efektif dalam hal pengobatan.3
Hingga akhir abad ke-19, pengetahuan tentang fungsi
tubuh yang normal dan abnormal terlalu mendasar untuk
memberikan dasar kasar untuk memahami efek obat;
pada saat yang sama, penyakit dan kematian dianggap
sebagai subjek semi-sakral, yang secara tepat ditangani
oleh doktrin otoriter, bukan ilmiah. Praktik klinis sering
menunjukkan kepatuhan pada otoritas dan mengabaikan
apa yang tampak sebagai fakta yang mudah dipastikan.
Misalnya, kulit kayu kina diakui sebagai pengobatan
spesifik dan efektif untuk malaria, dan protokol
penggunaannya ditetapkan oleh Lind pada 1765. Namun,
pada 1804, Johnson menyatakannya tidak aman sampai
demam mereda,
2Nama itu bertahan sampai sekarang di beberapa universitas kuno, melekat
pada kursi dari apa yang kita sebut farmakologi klinis.
3Oliver Wendell Holmes, seorang dokter terkemuka, menulis pada tahun 1860: '[Saya]
sangat yakin bahwa jika seluruh materia medica, seperti yang sekarang digunakan, dapat
ditenggelamkan ke dasar laut, itu akan menjadi lebih baik bagi umat manusia dan lebih
buruk. untuk ikan '(lihatPorter, 1997). 1
1 BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM
Motivasi untuk memahami apa yang dapat dan tidak dapat
dilakukan obat berasal dari praktik klinis, tetapi sains hanya dapat
dibangun atas dasar fondasi yang aman dalam fisiologi, patologi,
dan kimia. Baru pada tahun 1858 Virchow mengajukan teori sel.
Penggunaan pertama dari rumus struktural untuk menggambarkan
senyawa kimia adalah pada tahun 1868. Bakteri sebagai penyebab
penyakit ditemukan oleh Pasteur pada tahun 1878. Sebelumnya,
farmakologi hampir tidak memiliki kaki untuk berdiri, dan kita
mungkin bertanya-tanya pada visi berani Rudolf. Buchheim, yang
mendirikan institut farmakologi pertama (di rumahnya sendiri) di
Estonia pada tahun 1847.
Pada awalnya, sebelum munculnya kimia organik
sintetik, farmakologi memusatkan perhatian secara
eksklusif pada pemahaman efek zat alami, terutama
ekstrak tumbuhan - dan beberapa bahan kimia (terutama
beracun) seperti merkuri dan arsenik. Perkembangan
awal dalam kimia adalah pemurnian senyawa aktif dari
tumbuhan. Friedrich Sertürner, seorang apoteker muda
Jerman, memurnikan morfin dari opium pada tahun 1805.
Zat lain segera menyusul, dan, meskipun strukturnya
tidak diketahui, senyawa ini menunjukkan bahwa bahan
kimia, bukan kekuatan magis atau vital, yang
bertanggung jawab atas efek yang dihasilkan ekstrak
tumbuhan. pada organisme hidup. Farmakolog awal
memfokuskan sebagian besar perhatian mereka pada
obat yang berasal dari tanaman seperti kina, digitalis,
atropin, efedrin,4
FARMAKOLOGI DI TAHUN 20 DAN
ABAD KE-21
Dimulai pada abad ke-20, angin segar kimia sintetik mulai
merevolusi industri farmasi, dan dengan itu ilmu
farmakologi. Obat sintetik baru, seperti barbiturat dan
anestesi lokal, mulai bermunculan, dan era kemoterapi
antimikroba dimulai dengan penemuan senyawa arsenik
untuk mengobati sifilis oleh Paul Ehrlich pada tahun 1909.
Sekitar waktu yang sama, William Blair-Bell terkenal di
dunia karena karya perintisnya di Liverpool dalam
pengobatan kanker payudara dengan agen lain yang
relatif beracun, campuran koloid timbal. Pemikirannya
adalah ya, obat-obatan itu beracun, tetapi sedikit lebih
beracun bagi mikroba atau sel kanker. Kemoterapi awal
ini telah meletakkan dasar bagi banyak terapi
antimikroba dan antikanker yang masih digunakan
sampai sekarang. Terobosan lebih lanjut datang ketika
sulfonamid,
Segelintir zat sintetik mencapai keunggulan farmakologis jauh sebelum
4
era kimia sintetik dimulai. Dietil eter, pertama kali disiapkan sebagai
'minyak manis vitriol' pada abad ke-16, dan nitro oksida, disiapkan oleh
Humphrey Davy pada tahun 1799, digunakan untuk menghidupkan pesta
sebelum diperkenalkan sebagai agen anestesi pada pertengahan abad
ke-19 (lihat Ch. 42). Amyl nitrite (lihat Bab 21) dibuat pada tahun 1859 dan
dapat diklaim sebagai obat terapeutik 'rasional' pertama; efek
terapeutiknya di angina diprediksi berdasarkan efek fisiologisnya - 'obat
farmakolog' sejati dan pendahulu bau dari
nitrovasodilator yang banyak digunakan saat ini. Aspirin (Bab 27), obat terapeutik
yang paling banyak digunakan dalam sejarah, pertama kali disintesis pada tahun
1853, tanpa memikirkan aplikasi terapeutik. Itu ditemukan kembali pada tahun 1897
di laboratorium perusahaan Jerman Bayer, yang sedang mencari turunan asam
salisilat yang kurang beracun. Bayer mengkomersialkan aspirin pada tahun 1899 dan
2 menghasilkan banyak uang.
oleh Chain dan Florey selama Perang Dunia Kedua, berdasarkan
karya Fleming sebelumnya.
Beberapa contoh terkenal ini menunjukkan bagaimana
pertumbuhan kimia sintetik, dan kebangkitan kimia produk
alami, menyebabkan revitalisasi terapeutik yang dramatis
pada paruh pertama abad ke-20. Setiap kelas obat baru yang
muncul memberikan tantangan baru bagi ahli farmakologi,
dan saat itulah farmakologi benar-benar menetapkan
identitasnya dan statusnya di antara ilmu biomedis.
Sejalan dengan proliferasi molekul terapeutik – terutama
didorong oleh kimia – yang memberikan banyak hal untuk
dipikirkan oleh para ahli farmakologi, fisiologi juga membuat
kemajuan pesat, terutama dalam kaitannya dengan mediator
kimia, yang dibahas secara mendalam di seluruh buku ini.
Banyak hormon, neurotransmiter, dan mediator inflamasi
ditemukan pada periode ini, dan kesadaran bahwa
komunikasi kimiawi memainkan peran sentral dalam hampir
setiap mekanisme pengaturan yang dimiliki tubuh kita
segera membangun kesamaan yang luas antara fisiologi dan
farmakologi, untuk interaksi antara zat kimia. dan sistem
kehidupan persis seperti yang telah disibukkan oleh para ahli
farmakologi sejak awal. Memang, bidang-bidang ini telah
berkembang seiring karena di mana pun ada mekanisme
fisiologis atau patologis, farmakologi dapat ada di sana
untuk mengeksploitasinya dengan obat. Konsep 'reseptor'
untuk mediator kimia, pertama kali diusulkan oleh Langley
pada tahun 1905, dengan cepat diambil oleh ahli farmakologi
seperti Clark, Gaddum, Schild dan lain-lain, dan merupakan
tema tetap dalam farmakologi masa kini (seperti yang akan
segera Anda temukan sebagai Anda membajak melalui dua
bab berikutnya). Konsep reseptor, dan teknologi yang
dikembangkan darinya, berdampak besar pada penemuan
obat dan terapi. Biokimia juga muncul sebagai ilmu yang
berbeda di awal abad ke-20, dan penemuan enzim serta
penggambaran jalur biokimia memberikan kerangka kerja
lain untuk memahami efek obat.Gambar 1.1) adalah subjek
yang berevolusi dari terapi pra-ilmiah kuno, terlibat dalam
perdagangan sejak abad ke-17 dan seterusnya, dan
memperoleh kehormatan dengan mengenakan ornamen
sains segera setelah hal ini dimungkinkan pada pertengahan
abad ke-19. Farmakologi berkembang pesat dalam
kemitraan dengan evolusi kimia organik dan ilmu biomedis
lainnya, dan dengan cepat mengasimilasi kemajuan dramatis
dalam biologi molekuler dan sel di akhir abad ke-20. Tanda-
tanda masa lalunya masih melekat pada farmakologi, karena
industri farmasi telah menjadi bisnis yang sangat besar dan
banyak penelitian farmakologi saat ini terjadi di lingkungan
komersial, tempat yang lebih kasar dan lebih pragmatis
daripada akademisi.5Tidak ada 'ologi' biomedis lain yang
begitu dekat dengan Mammon.
PRINSIP TERAPEUTIK ALTERNATIF
Pengobatan modern sangat bergantung pada obat-obatan
sebagai alat utama terapi. Prosedur terapi lainnya, seperti
5Beberapa perintis farmakologi kami yang paling terkenal berkarir di
industri: misalnya, Henry Dale, yang meletakkan dasar pengetahuan
kami tentang transmisi kimiawi dan sistem saraf otonom (Bab 13);
George Hitchings dan Gertrude Elion, yang menjelaskan prinsip
antimetabolit dan menghasilkan obat antikanker pertama yang efektif
(Bab 57); dan James Black, yang memperkenalkan β-adrenoceptor dan
histamine H2- antagonis reseptor (Bab 15 dan 31). Bukan kebetulan
bahwa dalam buku ini, di mana kita fokus pada prinsip-prinsip ilmiah
farmakologi, sebagian besar contoh kita adalah produk industri, bukan
alam.

Gambar 1.1Perkembangan farmakologi.
seperti pembedahan, diet, olahraga, perawatan psikologis, dll., juga
penting, tentu saja, seperti non-intervensi yang disengaja, tetapi
tidak ada yang diterapkan secara luas sebagai terapi berbasis obat.
Sebelum munculnya pendekatan berbasis sains, upaya
berulang kali dilakukan untuk membangun sistem terapi, banyak
di antaranya bahkan menghasilkan hasil yang lebih buruk
daripada empirisme murni. Salah satunya adalahallopati, dianut
oleh James Gregory (1735–1821). Obat yang disukai termasuk
pertumpahan darah, emetik dan pencahar, yang digunakan
sampai gejala dominan penyakit ditekan. Banyak pasien
meninggal karena pengobatan semacam itu, dan Hahnemann
memperkenalkan praktik tersebut sebagai reaksi terhadapnya
homoeopatipada awal abad ke-19. Prinsip panduan homeopati
yang tidak masuk akal adalah:
• suka obat suka
• aktivitas dapat ditingkatkan dengan pengenceran
Sistem dengan cepat beralih ke absurditas: misalnya,
Hahnemann merekomendasikan penggunaan obat dengan
pengenceran 1:1060, setara dengan satu molekul dalam bola
seukuran orbit Neptunus.
Banyak sistem terapi lain telah datang dan pergi, dan
berbagai prinsip dogmatis yang mereka wujudkan
cenderung menghambat daripada memajukan kemajuan
ilmiah. Saat ini, sistem terapeutik yang memiliki dasar di luar
bidang ilmu pengetahuan tetap populer di bawah bendera
umum pengobatan 'alternatif' atau 'pelengkap'. Sebagian
besar, mereka menolak 'model medis', yang mengaitkan
penyakit dengan kekacauan mendasar dari fungsi normal
yang dapat didefinisikan secara fisiologis atau struktural.
APA ITU FARMAKOLOGI? 1
istilah, dideteksi dengan cara objektif, dan dipengaruhi secara
menguntungkan oleh intervensi kimia atau fisik yang sesuai.
Sebaliknya, mereka berfokus terutama pada malaise subyektif, yang
mungkin terkait penyakit atau tidak. Mengabaikan objektivitas dalam
mendefinisikan dan mengukur penyakit sejalan dengan
penyimpangan yang sama dari prinsip ilmiah dalam menilai
kemanjuran dan risiko terapeutik, dengan hasil bahwa prinsip dan
praktik dapat diterima tanpa memenuhi kriteria validitas apa pun
yang akan meyakinkan ilmuwan kritis, dan bahwa diwajibkan oleh
hukum untuk dipenuhi sebelum obat baru dapat dimasukkan ke
dalam terapi. Permintaan untuk terapi 'alternatif' oleh masyarakat
umum, sayangnya, tidak ada hubungannya dengan kemanjuran
yang dapat dibuktikan.6
MUNCULNYA BIOTEKNOLOGI
Sejak 1980-an, bioteknologi telah muncul sebagai sumber
utama agen terapeutik baru dalam bentuk antibodi, enzim,
dan berbagai protein pengatur, termasuk hormon, faktor
pertumbuhan, dan sitokin (lihatClark & Pazdernik, 2015).
Meskipun produk tersebut (dikenal sebagaibiofarmasi,
biologiataubiologi) umumnya diproduksi dengan rekayasa
genetika daripada dengan kimia sintetik, prinsip
farmakologisnya pada dasarnya sama dengan obat
konvensional, meskipun rincian penyerapannya,
6UK Medicines and Healthcare Regulatory Agency (MHRA) memerlukan bukti
rinci tentang kemanjuran terapeutik berdasarkan uji klinis terkontrol sebelum
obat baru didaftarkan, tetapi tidak ada data uji klinis untuk produk homeopati
atau untuk banyak obat herbal yang dijual sebelum Undang-Undang Obat-
obatan tahun 1968. 3
1 BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM
distribusi dan eliminasi, spesifisitas, efek berbahaya dan
keefektifan klinis semuanya sangat berbeda antara biofarmasi
dengan berat molekul tinggi dan obat dengan berat molekul
rendah – begitu pula biayanya! Melihat lebih jauh ke depan,
terapi berbasis gen dan sel (Bab 5), meskipun masih dalam masa
pertumbuhan, mulai membawa terapi ke dalam domain baru.
Prinsip-prinsip yang mengatur penekanan gen, desain,
pengiriman dan kontrol fungsi gen buatan yang dimasukkan ke
dalam sel, atau sel rekayasa yang dimasukkan ke dalam tubuh,
sangat berbeda dari terapi berbasis obat dan akan
membutuhkan kerangka kerja konseptual yang berbeda, yang
teksnya seperti itu. karena hal ini akan semakin perlu dirangkul
jika mereka ingin tetap mengikuti pengobatan medis modern.
FARMAKOLOGI HARI INI
Seperti disiplin biomedis lainnya, batas-batas farmakologi tidak
didefinisikan secara tajam, juga tidak konstan. Eksponennya,
sebagaimana layaknya para pragmatis, selalu siap untuk memburu
wilayah dan teknik disiplin ilmu lain. Jika pernah memiliki inti
konseptual dan teknis yang benar-benar dapat disebut miliknya,
sekarang ini telah menyusut hampir ke titik kepunahan, dan subjek
ditentukan oleh tujuannya – untuk memahami apa yang dilakukan
obat terhadap organisme hidup, dan lebih khusus lagi bagaimana
efeknya dapat diterapkan pada terapi
- bukan oleh koherensi ilmiahnya.
Gambar 1.2menunjukkan struktur farmakologi seperti
yang muncul saat ini. Dalam subjek utama jatuh sejumlah
kompartemen (neurofarmakologi, imunofarmakologi,
Gambar 1.2Farmakologi hari ini dengan berbagai subdivisinya.Kotak abu-abu berisi area umum farmakologi yang tercakup dalam buku ini. Disiplin
antarmuka(kotak coklat)menghubungkan farmakologi dengan disiplin biomedis arus utama lainnya(kotak hijau).
4
farmakokinetik, dll.), yang nyaman, jika tidak kedap air, subdivisi.
Topik-topik ini menjadi pokok bahasan utama buku ini. Di
sekelilingnya terdapat beberapa disiplin antarmuka, yang tidak
tercakup dalam buku ini, yang membentuk jembatan dua arah
yang penting antara farmakologi dan bidang biomedis lainnya.
Farmakologi cenderung memiliki lebih dari disiplin ilmu lainnya.
Kedatangan baru-baru ini di pinggiran adalah mata pelajaran
seperti farmakogenomik, farmakoepidemiologi, dan
farmakoekonomi.
Farmakogenomik.Farmakogenetik, studi tentang pengaruh
genetik pada respons terhadap obat, awalnya berfokus pada reaksi
obat idiosinkratik familial, di mana individu yang terkena
menunjukkan respons abnormal – biasanya merugikan – terhadap
suatu golongan obat (lihatNebert & Weber, 1990). Berganti nama
menjadi farmakogenomik, sekarang mencakup variasi berbasis
genetik yang lebih luas dalam respons obat, di mana basis genetik
lebih kompleks, tujuannya adalah untuk menggunakan informasi
genetik untuk memandu pilihan terapi obat secara individual.
– yang disebut pengobatan pribadi (Bab 12). Prinsip dasarnya adalah
bahwa perbedaan antara individu dalam respon mereka terhadap
obat terapeutik dapat diprediksi dari susunan genetik mereka.
Contoh-contoh yang menegaskan hal ini terus bertambah (lihat Bab
12). Sejauh ini, mereka terutama melibatkan polimorfisme genetik
dari enzim atau reseptor yang memetabolisme obat. Pada akhirnya,
menghubungkan variasi gen tertentu dengan variasi dalam efek
terapeutik atau efek yang tidak diinginkan dari obat tertentu harus
memungkinkan penyesuaian pilihan terapeutik berdasarkan
genotipe individu. Perbaikan yang mantap dalam biaya dan
kelayakan genotipe individu akan

meningkatkan penerapannya, berpotensi dengan
konsekuensi terapeutik yang luas (lihat Bab 12).
Farmakoepidemiologi.Ini adalah studi tentang efek obat
pada tingkat populasi (lihat Strom et al., 2013). Ini berkaitan
dengan variabilitas efek obat antara individu dalam suatu
populasi, dan antar populasi. Ini adalah topik yang semakin
penting di mata otoritas pengatur yang memutuskan apakah
obat baru dapat dilisensikan untuk penggunaan terapeutik
atau tidak. Variabilitas antara individu atau populasi
mengurangi kegunaan suatu obat, meskipun tingkat efek
keseluruhannya mungkin memuaskan. Studi
farmakoepidemiologi juga mempertimbangkan kepatuhan
pasien dan faktor lain yang berlaku saat obat digunakan
dalam kondisi kehidupan nyata.
REFERENSI DAN BACAAN LEBIH LANJUT
Clark, DP, Pazderink, NJ, 2015. Bioteknologi. Elsevier, New York.
(Gambaran umum bioteknologi dan potensi aplikasinya) Nebert,
DW, Weber, WW, 1990. Farmakogenetik. Di dalam: Pratt, WB,
Taylor, P. (Eds.), Principles of Drug Action, edisi ketiga. Churchill Livingstone, New
York. (Penjelasan terperinci tentang faktor genetik yang memengaruhi respons
terhadap obat, dengan banyak contoh dari literatur pregenomik) Porter, R., 1997.
Manfaat Terbesar bagi Umat Manusia. Harper-Collins,
London. (Catatan sejarah kedokteran yang sangat bagus dan mudah dibaca,
dengan liputan yang baik tentang perkembangan awal farmakologi dan industri
farmasi)
APA ITU FARMAKOLOGI? 1
Farmakoekonomi.Cabang ilmu ekonomi kesehatan ini bertujuan
untuk mengkuantifikasi dalam istilah ekonomi biaya dan manfaat
obat yang digunakan secara terapeutik. Itu muncul dari keprihatinan
banyak pemerintah untuk menyediakan perawatan kesehatan dari
pendapatan pajak, menimbulkan pertanyaan tentang prosedur
terapi apa yang mewakili nilai terbaik untuk uang. Ini, tentu saja,
menimbulkan kontroversi sengit, karena pada akhirnya bermuara
pada menempatkan nilai uang pada kesehatan dan umur panjang.
Seperti halnya farmakoepidemiologi, pihak berwenang semakin
membutuhkan analisis ekonomi, serta bukti manfaat individu, saat
membuat keputusan tentang perizinan. Untuk informasi lebih lanjut
tentang subjek yang kompleks ini, lihatRascati (2013).
Rascati, KL, 2013. Essentials of Pharmacoeconomics, second ed.
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. (Pengantar subjek yang kompleks
dan penuh)
Strom, BL, Kimmel, SE, Hennessy, S., 2013. Buku Ajar
Farmakoepidemiologi, edisi kedua. Wiley, Chichester. (Buku multipenulis
yang mencakup semua aspek disiplin yang baru muncul, termasuk aspek
farmakoekonomi)
5
 BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM
2 Bagaimana obat bekerja: prinsip umum
RINGKASAN
Munculnya farmakologi sebagai ilmu muncul ketika
penekanannya bergeser dari menjelaskan apa yang
dilakukan obat menjadi menjelaskan cara kerjanya.
Dalam bab ini kami menjelaskan beberapa prinsip umum
yang mendasari interaksi obat dengan sistem kehidupan
(Bab 3 membahas aspek molekuler secara lebih rinci).
Interaksi antara obat dan sel dijelaskan, diikuti dengan
pemeriksaan yang lebih rinci dari berbagai jenis interaksi
obat-reseptor. Konsep reseptor telah digambarkan
sebagai 'gagasan besar' farmakologi (Rang, 2006) dan
akan menjadi tema yang berulang di seluruh buku ini.
PERKENALAN
Pertama-tama, kita harus berterima kasih kepada Paul Ehrlich karena
bersikeras bahwa aksi obat harus dapat dijelaskan dalam bentuk
interaksi kimiawi konvensional antara obat dan jaringan, dan untuk
menghilangkan gagasan bahwa potensi dan spesifisitas aksi yang
luar biasa dari beberapa obat membuat mereka entah bagaimana
keluar dari jangkauan kimia dan fisika dan membutuhkan intervensi
'kekuatan vital' magis. Meskipun banyak obat menghasilkan efek
dalam dosis dan konsentrasi yang luar biasa rendah, konsentrasi
rendah masih melibatkan sejumlah besar molekul. Satu tetes larutan
obat hanya 10−10mol/L masih mengandung sekitar 3×109molekul
obat, jadi tidak ada misteri dalam fakta bahwa itu dapat
menghasilkan respons farmakologis yang jelas. Beberapa toksin
bakteri (mis. toksin difteri) bekerja dengan presisi sedemikian rupa
sehingga satu molekul yang diambil oleh sel target cukup untuk
membunuhnya.
Salah satu prinsip dasar farmakologi adalah bahwa molekul
obat harus memberikan pengaruh kimiawi pada satu atau lebih
konstituen sel untuk menghasilkan respons farmakologis.
Dengan kata lain, molekul obat harus begitu dekat dengan
molekul seluler konstituen ini sehingga keduanya berinteraksi
secara kimia sedemikian rupa sehingga fungsi yang terakhir
diubah. Tentu saja, molekul dalam organisme jauh lebih banyak
daripada molekul obat, dan jika molekul obat hanya
didistribusikan secara acak, kemungkinan interaksi dengan kelas
molekul seluler tertentu akan diabaikan. Oleh karena itu efek
farmakologi membutuhkan, secara umum, distribusi molekul
obat yang tidak seragam di dalam tubuh atau jaringan, yang
sama dengan mengatakan bahwa molekul obat harus 'terikat'
pada konstituen sel dan jaringan tertentu untuk menghasilkan
efek. Ehrlich menyimpulkannya sebagai berikut: 'Corpora non
agunt nisi fixata' (dalam konteks ini, 'Obat tidak akan bekerja
kecuali terikat').1
1Ada, jika seseorang terlihat cukup keras, pengecualian untuk diktum Ehrlich - obat
yang bekerja tanpa terikat pada konstituen jaringan apa pun (misalnya diuretik
osmotik, pencahar osmotik, antasida dan agen pengkelat logam berat). Meskipun
6 demikian, prinsipnya tetap berlaku untuk sebagian besar.
Situs pengikat kritis ini sering disebut sebagai 'target
obat' (kiasan yang jelas untuk frasa terkenal Ehrlich 'peluru
ajaib', yang menggambarkan potensi obat antimikroba).
Mekanisme dimana asosiasi molekul obat dengan targetnya
mengarah ke respon fisiologis merupakan dorongan utama
penelitian farmakologis. Sebagian besar target obat adalah
molekul protein. Bahkan anestesi umum (lihat Bab 42), yang
telah lama dianggap menghasilkan efeknya melalui interaksi
dengan lipid membran, kini tampaknya berinteraksi
terutama dengan protein membran (lihatFrank, 2008).
Semua aturan membutuhkan pengecualian, dan banyak obat
antimikroba dan antitumor (Bab 52 dan 57), serta agen
mutagenik dan karsinogenik (Bab 58), berinteraksi langsung
dengan DNA daripada protein; bifosfonat, digunakan untuk
mengobati osteoporosis (Bab 37), berikatan dengan garam
kalsium dalam matriks tulang, menjadikannya toksik bagi
osteoklas, seperti racun tikus. Ada juga pengecualian di antara
generasi baruobat biofarmasiyang meliputi asam nukleat,
protein dan antibodi (lihat Bab 5).
TARGET PROTEIN UNTUK PENGIKAT OBAT
Empat jenis utama protein pengatur umumnya terlibat
sebagai target obat utama, yaitu:
• reseptor
• enzim
• molekul pembawa (transporter)
• saluran ion
Selain itu, banyak obat berikatan (selain target utamanya) pada
protein plasma (lihat Bab 9) dan protein jaringan lain, tanpa
menghasilkan efek fisiologis yang nyata. Namun demikian,
generalisasi bahwa sebagian besar obat bekerja pada salah satu
dari empat jenis protein yang tercantum di atas berfungsi
sebagai titik awal yang baik.
Pembahasan lebih lanjut tentang mekanisme pengikatan
seperti itu mengarah pada respons seluler diberikan dalam
Bab 3–4.
RESEPTOR OBAT
APA YANG KITA MAKSUD DENGAN RESEPTOR?
- Seperti ditekankan dalam Bab 1, konsep reseptor adalah pusat
farmakologi, dan istilah ini paling sering digunakan untuk
menggambarkan molekul target yang melaluinya mediator fisiologis
terlarut – hormon, neurotransmiter, mediator inflamasi, dll. –
menghasilkan efeknya. Contoh-contoh seperti reseptor asetilkolin,
reseptor sitokin, reseptor steroid dan reseptor hormon pertumbuhan
banyak terdapat di buku ini, dan umumnya istilahnyareseptor
menunjukkan molekul pengenalan untuk mediator kimia yang
melaluinya respons ditransduksi.
'Reseptor' kadang-kadang digunakan untuk menunjukkansetiapmolekul
target yang harus digabungkan dengan molekul obat (yaitu senyawa asing
daripada mediator endogen) untuk mendapatkan reaksi spesifiknya.

Target aksi obat
• Obat adalah bahan kimia yang diterapkan pada sistem fisiologis yang
memengaruhi fungsinya dengan cara tertentu.
• Dengan beberapa pengecualian, obat bekerja pada protein target,
yaitu:
– reseptor
– enzim
– operator
- saluran ion
• Syaratreseptordigunakan dengan cara yang berbeda. Dalam
farmakologi, itu menggambarkan molekul protein yang
fungsinya untuk mengenali dan merespons sinyal kimiawi
endogen. Makromolekul lain yang berinteraksi dengan obat
untuk menghasilkan efeknya dikenal sebagai sasaran obat.
• Spesifisitas bersifat timbal balik: masing-masing kelas obat
mengikat hanya pada target tertentu, dan target individu hanya
mengenali kelas obat tertentu.
• Tidak ada obat yang benar-benar spesifik dalam tindakannya. Dalam
banyak kasus, meningkatkan dosis suatu obat akan menyebabkannya
mempengaruhi target selain target utama, dan ini dapat
menyebabkan efek samping.
memengaruhi. Misalnya, saluran natrium yang peka terhadap tegangan
kadang-kadang disebut sebagai 'reseptor' untukanestesi lokal(lihat Ch. 44),
atau enzim dihydrofolate reductase sebagai 'reseptor' untukmetotreksat
(Bab 51). Syaratsasaran obat, yang salah satu jenis reseptornya, lebih disukai
dalam konteks ini.
Dalam konteks biologi sel yang lebih umum, istilah reseptor digunakan
untuk menggambarkan berbagai molekul permukaan sel (sepertireseptor
sel-T, integrin,Reseptor tol, dll; lihat Ch. 7) terlibat dalam interaksi sel-ke-sel
yang penting dalam imunologi, pertumbuhan sel, migrasi dan diferensiasi,
beberapa di antaranya juga muncul sebagai target obat. Reseptor ini
berbeda dari reseptor farmakologis konvensional karena mereka merespons
protein yang melekat pada permukaan sel atau struktur ekstraseluler,
daripada mediator yang dapat larut.
Berbagai protein pembawa sering disebut sebagai reseptor, seperti
reseptor lipoprotein densitas rendahyang memainkan peran kunci
dalam metabolisme lipid (Bab 24) danreseptor transferinterlibat dalam
penyerapan zat besi (Bab 26). Entitas ini memiliki sedikit kesamaan
dengan reseptor farmakologis. Meskipun sangat berbeda dari reseptor
farmakologis, protein ini memainkan peran penting dalam kerja obat
sepertistatin(Ch. 24).
RESEPTOR DALAM SISTEM FISIOLOGIS
Reseptor membentuk bagian penting dari sistem komunikasi
kimiawi yang digunakan semua organisme multisel untuk
mengoordinasikan aktivitas sel dan organ mereka. Tanpa
mereka, kita tidak akan bisa berfungsi.
Beberapa sifat dasar reseptor diilustrasikan oleh aksi
dariadrenalin(epinefrin) pada jantung. Adrenalin
pertama berikatan dengan protein reseptor (theβ1
adrenoseptor, lihat Ch. 15) yang berfungsi sebagai situs
pengenalan adrenalin dan katekolamin lainnya. Ketika berikatan
dengan reseptor, rangkaian reaksi dimulai (lihat Bab 3), yang
mengarah ke peningkatan kekuatan dan laju detak jantung.
Dengan tidak adanya adrenalin, reseptor biasanya diam secara
fungsional. Hal ini berlaku untuk sebagian besar reseptor untuk
mediator endogen (hormon, neurotransmiter, sitokin, dll.),
walaupun ada beberapa contoh (lihat Bab 3) reseptor yang 'aktif
secara konstitutif' – yaitu, mereka melakukan kontrol
BAGAIMANA NARKOBA BERTINDAK: PRINSIP UMUM 2
pengaruh bahkan ketika tidak ada mediator kimia (lihat
hal. 14).
Ada perbedaan penting antaraagonis, yang
'mengaktifkan' reseptor, danantagonis, yang bergabung
di tempat yang sama tanpa menyebabkan aktivasi, dan
memblokir efek agonis pada reseptor itu. Perbedaan
antara agonis dan antagonis hanya ada untuk reseptor
farmakologis; kita tidak dapat berbicara tentang 'agonis'
untuk kelas lain dari target obat yang dijelaskan di atas.
Karakteristik dan nomenklatur reseptor farmakologis
yang diterima dijelaskan olehNeubig dkk. (2003). Asal
usul konsep reseptor dan signifikansi farmakologisnya
dibahas olehBerdering (2006).
SPESIFIKASI OBAT
Agar suatu obat bermanfaat baik sebagai alat terapeutik atau alat ilmiah,
ia harus bekerja secara selektif pada sel dan jaringan tertentu. Dengan
kata lain, itu harus menunjukkan tingkat kekhususan situs pengikatan
yang tinggi. Sebaliknya, protein yang berfungsi sebagai target obat
umumnya menunjukkan tingkat spesifisitas ligan yang tinggi; mereka
hanya mengikat molekul dari jenis tertentu yang tepat.
Prinsip-prinsip situs pengikatan dan spesifisitas ligan ini dapat
dikenali dengan jelas dalam tindakan mediator seperti
angiotensin(Ch. 23). Peptida ini bekerja dengan kuat pada otot
polos pembuluh darah, dan pada tubulus ginjal, tetapi memiliki
efek yang sangat kecil pada otot polos jenis lain atau pada epitel
usus. Mediator lain mempengaruhi spektrum sel dan jaringan
yang sangat berbeda, pola dalam setiap kasus mencerminkan
pola spesifik ekspresi reseptor protein untuk berbagai mediator.
Perubahan kimia kecil, seperti konversi salah satu asam amino
dalam angiotensin dari bentuk L ke D, atau penghilangan satu
asam amino dari rantai, dapat menonaktifkan molekul sama
sekali, karena reseptor gagal mengikat bentuk yang diubah.
Spesifisitas komplementer dari ligan dan tempat pengikatan,
yang memunculkan sifat pengenalan molekul protein yang
sangat tepat, merupakan pusat untuk menjelaskan banyak
fenomena farmakologi. Tidaklah berlebihan untuk mengatakan
bahwa kemampuan protein untuk berinteraksi dengan cara yang
sangat selektif dengan molekul lain – termasuk protein lain –
adalah dasar dari mesin hidup. Relevansinya dengan
pemahaman tentang aksi obat akan menjadi tema yang
berulang dalam buku ini.
Akhirnya, harus ditekankan bahwa tidak ada obat yang bekerja dengan
spesifisitas yang lengkap. Oleh karena itu, obat antidepresan trisiklik (Bab
48) bekerja dengan memblok transporter monoamina tetapi terkenal
menghasilkan efek samping (misalnya mulut kering) terkait dengan
kemampuannya untuk memblok berbagai reseptor lain. Secara umum,
semakin rendah potensi suatu obat dan semakin tinggi dosis yang
dibutuhkan, semakin besar kemungkinan tempat kerja selain yang utama
akan dianggap penting. Dalam istilah klinis, hal ini sering dikaitkan
dengan munculnya efek samping 'tidak tepat sasaran' yang tidak
diinginkan,2yang tidak ada obat bebas.
Sejak tahun 1970-an, penelitian farmakologi telah berhasil
mengidentifikasi target protein dari berbagai jenis obat. Obat-
obatan seperti analgesik opioid (Bab 43), kanabinoid (Bab 20),
dan obat penenang benzodiazepin (Bab 45), yang kerjanya telah
dijelaskan secara rinci selama bertahun-tahun, sekarang
diketahui menargetkan reseptor yang terdefinisi dengan baik,
banyak dari yang telah sepenuhnya dicirikan oleh
Efek samping 'sesuai target' adalah efek yang tidak diinginkan yang dimediasi
2
melalui reseptor yang sama dengan efek yang diinginkan secara klinis, misalnya
konstipasi dan depresi pernapasan oleh obat analgesik opioid (lihat Bab 43),
sedangkan efek samping 'di luar target' dimediasi oleh berbagai mekanisme. 7
2 BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM

teknik kloning gen dan kristalografi protein (lihat Bab 3).

Pekerjaan Pengaktifan
diatur diatur
KLASIFIKASI RESEPTOR oleh oleh
- Dimana aksi obat dapat dikaitkan dengan reseptor tertentu, ini afinitas kemanjuran

memberikan sarana berharga untuk klasifikasi dan perbaikan dalam

Obat k+1 β
desain obat. Sebagai contoh, analisis farmakologi aksi histamin (lihat
Bab 18) menunjukkan bahwa beberapa efeknya (H1efek, seperti A + R AR AR* TANGGAPAN
(agonis) k-1 α
kontraksi otot polos) sangat ditentang oleh antagonis histamin
kompetitif yang kemudian dikenal. Black dan rekan-rekannya
menyarankan pada tahun 1970 bahwa tindakan histamin yang tersisa,
termasuk efek stimulannya pada sekresi lambung, mungkin mewakili Obat k+1
reseptor histamin kelas kedua (H2). Menguji sejumlah analog histamin, B + R BR TIDAK ADA RESPON
mereka menemukan bahwa beberapa selektif dalam memproduksi H2 (antagonis) k-1
efek, dengan sedikit H1aktivitas. Dengan menganalisis bagian mana
dari molekul histamin yang memberikan jenis spesifisitas ini, mereka
Gambar 2.1Perbedaan antara pengikatan obat dan aktivasi
mampu mengembangkan selektif H2antagonis, yang terbukti ampuh
reseptor.LiganAadalah agonis, karena ketika terikat, reseptor(R)
dalam memblokir sekresi asam lambung, perkembangan signifikansi
cenderung menjadi aktif, sedangkan liganBadalah antagonis,
terapeutik utama (Bab 31).3Dua jenis lebih lanjut dari reseptor histamin
karena pengikatan tidak menyebabkan aktivasi. Penting untuk
(H3dan H4) diakui kemudian.
disadari bahwa untuk sebagian besar obat, pengikatan dan aktivasi
Klasifikasi reseptor berdasarkan respon farmakologi terus menjadi
adalah proses dinamis yang reversibel. Konstanta lajuk+1,k−1, α dan
pendekatan yang berharga dan digunakan secara luas. Selanjutnya,
β untuk langkah pengikatan, pelepasan dan aktivasi bervariasi
pendekatan eksperimental yang lebih baru menghasilkan kriteria lain yang
menjadi dasar klasifikasi reseptor. Pengukuran langsung pengikatan ligan ke antar obat. Untuk antagonis yang tidak mengaktifkan reseptor, β =
reseptor (lihat nanti) memungkinkan banyak subtipe reseptor baru untuk 0.
ditentukan yang tidak dapat dengan mudah dibedakan dengan studi efek
obat. Urutan molekuler dari struktur asam amino (lihat Bab 3) memberikan
dasar yang sama sekali baru untuk klasifikasi pada tingkat detail yang jauh
lebih halus daripada yang dapat dicapai melalui analisis farmakologis.
Akhirnya, analisis jalur biokimia yang terkait dengan aktivasi reseptor (lihat
reseptor diatur oleh nyaafinitas, sedangkan kecenderungan untuk
Bab 3) memberikan dasar lain untuk klasifikasi.
itu, sekali terikat, untuk mengaktifkan reseptor dilambangkan
Hasil ledakan data ini adalah bahwa klasifikasi reseptor tiba-tiba menjadi jauh lebih rinci, dengan proliferasi
dengan nyakemanjuran. Istilah-istilah ini didefinisikan lebih tepat
subtipe reseptor untuk semua jenis ligan utama. Ketika klasifikasi molekuler dan biokimia alternatif mulai
kemudian (hlm. 9 dan 11). Obat dengan potensi tinggi umumnya
bermunculan yang tidak sesuai dengan kelas reseptor yang ditentukan secara farmakologis, Persatuan

Internasional Farmakologi Dasar dan Klinis (IUPHAR) mengadakan kelompok kerja ahli untuk menghasilkan
memiliki afinitas yang tinggi terhadap reseptor dan dengan demikian
klasifikasi reseptor yang disepakati untuk jenis utama, dengan mempertimbangkan informasi farmakologis,
menempati sebagian besar reseptor bahkan pada konsentrasi
molekuler dan biokimia tersedia. Orang bijak ini memiliki tugas yang berat; kesimpulan mereka tidak akan rendah. Agonis juga memiliki kemanjuran yang signifikan,
sempurna atau final tetapi penting untuk memastikan terminologi yang konsisten. Bagi siswa, ini mungkin sedangkan antagonis, dalam kasus paling sederhana, memiliki
tampak seperti latihan misterius dalam taksonomi, menghasilkan banyak detail tetapi sedikit penerangan. Ada kemanjuran nol. Obat dengan tingkat kemanjuran menengah,
bahaya bahwa daftar nama obat, tindakan dan efek samping yang membosankan yang digunakan untuk bahkan ketika 100% reseptor terisi, respon jaringan submaksimal,
membebani subjek akan digantikan oleh tabel reseptor, ligan, dan jalur transduksi yang lengkap. Dalam buku
dikenal sebagaiagonis parsial, untuk membedakannyaagonis penuh,
ini, kami telah mencoba untuk menghindari perincian untuk kepentingannya sendiri dan hanya memasukkan
kemanjurannya cukup sehingga dapat menimbulkan respons
informasi tentang klasifikasi reseptor yang tampaknya menarik atau membantu dalam menjelaskan kerja
jaringan maksimal. Konsep-konsep ini, meskipun jelas merupakan
obat-obatan penting. Database lengkap dari kelas reseptor yang diketahui tersedia (lihat < kami telah
deskripsi yang terlalu disederhanakan tentang kejadian pada tingkat
mencoba untuk menghindari perincian untuk kepentingannya sendiri dan hanya memasukkan informasi

tentang klasifikasi reseptor yang tampaknya menarik atau membantu dalam menjelaskan tindakan obat-
obatan penting. Database lengkap dari kelas reseptor yang diketahui tersedia (lihat < kami telah mencoba
untuk menghindari perincian untuk kepentingannya sendiri dan hanya memasukkan informasi tentang
klasifikasi reseptor yang tampaknya menarik atau membantu dalam menjelaskan tindakan obat-obatan
penting. Database lengkap dari kelas reseptor yang diketahui tersedia (lihat <www.guidetopharmacology.org/
>), serta ringkasan yang diperbarui secara berkala (Alexander et al., 2015).
INTERAKSI OBAT-RESEPTOR
Pendudukan reseptor oleh molekul obat dapat menyebabkan atau
tidakpengaktifandari reseptor. Dengan aktivasi, kami maksudkan
bahwa reseptor dipengaruhi oleh molekul terikat sedemikian rupa
untuk mengubah fungsi sel dan menimbulkan respons jaringan.
Mekanisme molekuler yang terkait dengan aktivasi reseptor dibahas
dalam Bab 3. Pengikatan dan aktivasi mewakili dua langkah berbeda
dalam menghasilkan respons yang dimediasi reseptor oleh agonis (
Gambar 2.1). Jika suatu obat berikatan dengan reseptor tanpa
menyebabkan aktivasi dan dengan demikian mencegah pengikatan
agonis, itu disebutantagonis reseptor. Kecenderungan obat untuk
berikatan dengan
3Untuk pekerjaan ini, dan pengembangan antagonis β-adrenoseptor dengan
pendekatan eksperimental yang serupa, Sir James Black dianugerahi Penghargaan
8 Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran tahun 1984.
molekuler (lihat Bab 3), memberikan dasar yang berguna untuk
mengkarakterisasi efek obat.
Kami sekarang membahas aspek-aspek tertentu secara lebih
rinci, yaitu pengikatan obat, kurva efek-konsentrasi agonis,
antagonisme kompetitif, agonis parsial, dan sifat kemanjuran.
Memahami konsep-konsep ini pada tingkat kualitatif sudah
cukup untuk banyak tujuan, tetapi untuk analisis yang lebih rinci
diperlukan formulasi kuantitatif (lihat hlm. 19–20).
PENGIKAT OBAT PADA RESEPTOR
- Pengikatan obat ke reseptor seringkali dapat diukur secara langsung
dengan penggunaan molekul obat (agonis atau antagonis) yang diberi label
dengan satu atau lebih atom radioaktif (biasanya3H,14C atau125SAYA).
Prosedur yang biasa dilakukan adalah menginkubasi sampel jaringan (atau
fragmen membran) dengan berbagai konsentrasi obat radioaktif sampai
kesetimbangan tercapai (yaitu ketika laju asosiasi [pengikatan] dan disosiasi
[pelepasan ikatan] obat radioaktif adalah sama). Radioaktivitas terikat diukur
setelah penghilangan supernatan.
Dalam eksperimen tersebut, obat yang diberi radiolabel akan memperlihatkan
pengikatan spesifik (yaitu pengikatan pada reseptor, yang dapat dijenuhkan
karena terdapat sejumlah terbatas reseptor dalam jaringan) dan sejumlah
'pengikatan non-spesifik' (yaitu obat yang diambil oleh struktur selain reseptor,
yang, pada konsentrasi yang digunakan dalam studi semacam itu, biasanya tidak
jenuh), yang mengaburkan komponen spesifik dan perlu dijaga seminimal
mungkin (Gambar 2.2A–B). Jumlah non-spesifik
 BAGAIMANA NARKOBA BERTINDAK: PRINSIP UMUM 2
A
(i) Obat radioaktif mengikat situs (ii) Peningkatan konsentrasi obat radioaktif (iii) Kelebihan obat non-radioaktif menggantikan
spesifik dan non-spesifik menjenuhkan situs spesifik obat radioaktif dari tempat tertentu

Ikatan spesifik dengan reseptor

R R R

B C D

300 100 100

Bmaks Bmaks

Terikat secara khusus (fmol/mg)

Terikat secara khusus (fmol/mg)

THai
tal
Total terikat (fmol/mg)

K
Npada-spesifik

0 0 0
0 5 10 15 20 0 5 10 15 20 0,001 0,01 0,1 1 10 100

Konsentrasi (nmol/L) Konsentrasi (nmol/L) Konsentrasi (nmol/L, skala log)

Gambar 2.2Pengukuran pengikatan reseptor. (A) (i) Kartun yang menggambarkan radioligand (ditunjukkan dengan warna merah) mengikat reseptornya(R)
dalam membran serta ke situs non-spesifik pada protein dan lipid lainnya. Dalam (ii) ketika konsentrasi radioligand meningkat, semua situs spesifik menjadi
jenuh tetapi pengikatan non-spesifik terus meningkat. Dalam (iii) penambahan konsentrasi tinggi obat non-radioaktif(ditampilkan dalam warna hijau)yang
juga berikatan dengan R memindahkan obat radioaktif dari reseptornya tetapi tidak dari situs non-spesifik. (B – D) Gambarkan hasil eksperimen aktual untuk
pengikatan radioligand ke adrenoseptor β dalam membran sel jantung. Ligan itu
[3H]-cyanopindolol, turunan dari pindolol (lihat Bab 15). (B) Pengukuran pengikatan total dan non-spesifik pada kesetimbangan. Pengikatan non-
spesifik diukur dengan adanya konsentrasi jenuh dari agonis β-adrenoseptor non-radioaktif, yang mencegah ligan radioaktif dari pengikatan ke
adrenoseptor β. Perbedaan antara dua garis mewakili pengikatan khusus. (C) Pengikatan spesifik diplot terhadap konsentrasi. Kurvanya adalah
hiperbola persegi panjang (Persamaan. 2.5). (D) Pengikatan spesifik seperti pada (C) diplot terhadap konsentrasi pada skala log. Kurva sigmoid
adalah akurva logistikmewakili penskalaan logaritmik dari hiperbola persegi panjang yang diplot dalam panel (C) dari mana parameter pengikatanK
(konstanta disosiasi kesetimbangan) danBmaks(kapasitas pengikatan) dapat ditentukan.

pengikatan diperkirakan dengan mengukur radioaktivitas yang diambil
dengan adanya konsentrasi jenuh ligan (non-radioaktif) yang
menghambat sepenuhnya pengikatan obat radioaktif ke reseptor,
meninggalkan komponen non-spesifik. Ini kemudian dikurangi dari
total pengikatan untuk memberikan perkiraan pengikatan spesifik (
Gambar 2.2C). Itukurva pengikatan(Gambar 2.2C–D) mendefinisikan
hubungan antara konsentrasi dan jumlah obat yang terikat (B), dan
dalam banyak kasus cocok dengan hubungan yang diperkirakan secara
teoritis (lihat Gambar 2.14), memungkinkan afinitas obat untuk
reseptor diperkirakan, sertakapasitas mengikat(Bmaks), mewakili
kepadatan reseptor dalam jaringan. Ketika dikombinasikan dengan
studi fungsional, pengukuran pengikatan terbukti sangat berharga.
Misalnya, telah dikonfirmasi bahwahipotesis reseptor cadangan(P. 10)
untuk reseptor muskarinik pada otot polos sudah benar; agonis
ditemukan mengikat, secara umum, dengan afinitas agak rendah, dan
efek biologis maksimal terjadi pada okupansi reseptor rendah. Juga
telah ditunjukkan, pada otot rangka dan jaringan lain, bahwa denervasi
mengarah pada peningkatan jumlah reseptor dalam sel target, sebuah
temuan yang menjelaskan, setidaknya sebagian, fenomena
supersensitivitas denervasi. Secara lebih umum, tampaknya reseptor
cenderung meningkat jumlahnya, biasanya selama beberapa hari, jika
hormon atau pemancar yang relevan tidak ada atau langka, dan
menurun jumlahnya jika reseptor diaktifkan untuk waktu yang lama,
sebuah proses adaptasi terhadap pemberian obat atau hormon secara
terus menerus (lihat hal. 18).
Teknik pencitraan non-invasif, sepertitomografi emisi positron (PET),
menggunakan obat berlabel dengan isotop waktu paruh pendek
(seperti11C atau18Fl), juga dapat digunakan untuk menyelidiki distribusi
reseptor dalam struktur seperti otak manusia yang hidup. Teknik ini
telah digunakan, misalnya, untuk mengukur tingkat blokade reseptor
dopamin yang dihasilkan oleh obat antipsikotik di otak pasien
skizofrenia (lihat Bab 47).
Kurva yang mengikat dengan agonis sering mengungkapkan heterogenitas
yang nyata di antara reseptor. Misalnya, pengikatan agonis pada reseptor
muskarinik (Bab 14) dan juga pada adrenoseptor β (Bab 15) menunjukkan
setidaknya dua populasi tempat pengikatan dengan afinitas yang berbeda.
Ini mungkin karena reseptor dapat ada baik tidak terikat atau digabungkan
di dalam membran ke makromolekul lain, protein G (lihat Bab 3), yang
merupakan bagian dari sistem transduksi di mana reseptor memberikan
efek pengaturannya. Pengikatan antagonis tidak menunjukkan kerumitan
ini, mungkin karena antagonis, pada dasarnya, tidak mengarah pada
peristiwa sekunder penggandengan protein G. Karena pengikatan agonis
menghasilkan aktivasi, afinitas agonis telah terbukti menjadi konsep yang
sangat sulit dipahami, yang suka diperdebatkan oleh para pecinta.
HUBUNGAN ANTARA KONSENTRASI OBAT DAN
EFEK
Meskipun pengikatan dapat diukur secara langsung, biasanya
merupakan respon biologis, seperti peningkatan tekanan darah, 9
2 BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM
100
Histamin
(hati kelinci percobaan)
Tanggapan (% maks)
Asetilkolin
(otot rektus katak)
50
0
10-7 10-6 10-5 10-4 10-3
Konsentrasi (mol/L)
Gambar 2.3 Efek konsentrasi yang diamati secara eksperimental
kurva.Meski garis-garisnya, digambar sesuai dengan ikatannya
Persamaan. 2.5, cocok dengan poinnya, kurva seperti itu tidak
memberikan perkiraan yang benar tentang afinitas obat untuk reseptor.
Ini karena hubungan antara okupansi reseptor dan respons biasanya
tidak linier.
kontraksi atau relaksasi strip otot polos dalam mandi organ,
aktivasi enzim, atau respons perilaku, yang kita minati, dan ini
sering diplot sebagaikonsentrasi–kurva efek(invitro) ataudosis–
kurva respons (in vivo), seperti padaGambar 2.3. Hal ini
memungkinkan kita untuk memperkirakanrespon maksimalyang
dapat dihasilkan obat (emaks), dan konsentrasi atau dosis yang
diperlukan untuk menghasilkan respons maksimal 50% (EC50atau
ED50). Konsentrasi logaritmik atau skala dosis sering digunakan.
Ini mengubah kurva dari hiperbola persegi panjang menjadi
kurva sigmoidal di mana bagian tengahnya pada dasarnya linier
(pentingnya kemiringan bagian linier akan menjadi jelas nanti di
bab ini ketika kita mempertimbangkan antagonisme dan agonis
parsial). Itu emaks, EC50dan parameter kemiringan berguna untuk
membandingkan obat yang berbeda yang menghasilkan efek
yang serupa secara kualitatif (lihatGambar 2.7dan Ch. 8).
Meskipun terlihat mirip dengan kurva pengikatan diGambar
2.2D, kurva konsentrasi-efek tidak dapat digunakan untuk
mengukur afinitas obat agonis terhadap reseptornya, karena
respon yang dihasilkan tidak berbanding lurus dengan
penempatan reseptor. Hal ini sering muncul karena respon
maksimum suatu jaringan dapat dihasilkan oleh agonis ketika
mereka menempati kurang dari 100% reseptor. Dalam keadaan
ini jaringan dikatakan memiliki reseptor cadangan (lihat nanti).
Dalam menginterpretasikan kurva konsentrasi-efek,
harus diingat bahwa konsentrasi obat pada reseptor
mungkin berbeda dari konsentrasi yang diketahui dalam
larutan rendaman. Agonis dapat mengalami degradasi
atau pengambilan enzim yang cepat oleh sel saat mereka
berdifusi dari permukaan menuju tempat kerjanya, dan
keadaan stabil dapat dicapai di mana konsentrasi agonis
pada reseptor jauh lebih sedikit daripada konsentrasi di
bak mandi. Dalam kasus asetilkolin, misalnya, yang
dihidrolisis oleh kolinesterase yang ada di sebagian besar
jaringan (lihat Bab 14), konsentrasi yang mencapai
reseptor bisa kurang dari 1% dari yang ada di bak mandi,
dan bahkan ditemukan perbedaan yang lebih besar.
dengan noradrenalin (norepinefrin), yang sering diserap
10 oleh terminal saraf simpatik di banyak jaringan (Bab 15).
dengan menggunakan reseptor rekombinan yang diekspresikan dalam
sel dalam kultur. Jadi, bahkan jika kurva konsentrasi-efek, seperti pada
Gambar 2.3, terlihat seperti faksimili dari kurva penjilidan (lihat Gambar
2.2D), tidak dapat digunakan secara langsung untuk menentukan afinitas
agonis terhadap reseptor.
RESEPTOR SPARE
- Stephenson (1956), mempelajari aksi analog asetilkolin dalam jaringan
terisolasi, menemukan bahwa banyak agonis penuh mampu menimbulkan
respons maksimal pada hunian yang sangat rendah, seringkali kurang dari 1%. Ini
berarti bahwa mekanisme yang menghubungkan respon dengan okupansi
reseptor memiliki kapasitas cadangan yang cukup besar. Sistem seperti itu dapat
dikatakan memilikireseptor cadanganatau cadangan reseptor. Keberadaan
reseptor cadangan tidak menyiratkan subdivisi fungsional dari kumpulan reseptor,
tetapi hanya bahwa kumpulan itu lebih besar dari jumlah yang dibutuhkan untuk
10-2 membangkitkan respons penuh. Kelebihan reseptor dibandingkan jumlah yang
sebenarnya dibutuhkan ini mungkin tampak sebagai pengaturan biologis yang sia-
sia. Tetapi sebenarnya ini sangat efisien karena sejumlah kompleks agonisreseptor
tertentu, sesuai dengan tingkat respons biologis tertentu, dapat dicapai dengan
konsentrasi hormon atau neurotransmitter yang lebih rendah daripada jika
reseptor disediakan lebih sedikit. Penghematan hormon atau sekresi pemancar
dengan demikian dicapai dengan mengorbankan penyediaan lebih banyak
reseptor.
ANTAGONISME KOMPETITIF
Meskipun satu obat dapat menghambat respons terhadap obat
lain dalam beberapa cara (lihat halaman 16), kompetisi pada
tingkat reseptor sangat penting, baik di laboratorium maupun di
klinik, karena potensi dan spesifisitas yang tinggi dapat dicapai.
Dengan adanya antagonis kompetitif, okupansi agonis
(yaitu proporsi reseptor yang agonis terikat) pada
konsentrasi agonis tertentu berkurang, karena reseptor
hanya dapat menampung satu molekul pada satu waktu.
Namun, karena keduanya bersaing, meningkatkan
konsentrasi agonis dapat mengembalikan okupansi agonis
(dan karenanya respon jaringan). Oleh karena itu,
antagonisme dikatakan demikianyg dpt diatasi, berbeda
dengan jenis antagonisme lainnya (lihat nanti) di mana
peningkatan konsentrasi agonis gagal mengatasi efek
pemblokiran. Sebuah analisis teoretis sederhana (lihat hal.
20) memprediksi bahwa dengan adanya konsentrasi
antagonis tetap, kurva efek-konsentrasi log untuk agonis
akan bergeser ke kanan, tanpa perubahan kemiringan atau
maksimum – ciri khas dari antagonisme persaingan (Gambar
2.4A). Pergeseran tersebut dinyatakan sebagai arasio dosis,R
(rasio dimana konsentrasi agonis harus ditingkatkan dengan
adanya antagonis untuk mengembalikan tingkat respon
tertentu). Teori memperkirakan bahwa rasio dosis meningkat
secara linier dengan konsentrasi antagonis (lihat hal. 20).
Prediksi ini sering dibuktikan dalam praktek (Ara.
2.5A), memberikan metode yang relatif sederhana untuk
menentukan konstanta disosiasi kesetimbangan antagonis (K
B;Gambar 2.5B). Contoh antagonisme kompetitif sangat
umum dalam farmakologi. Kemampuan mengatasi blok oleh
antagonis mungkin penting dalam praktek, karena
memungkinkan efek fungsional agonis dipulihkan dengan
peningkatan konsentrasi. Dengan jenis antagonisme lainnya
(seperti yang dijelaskan di bawah), blok tersebut biasanya
tidak dapat diatasi.
Fitur menonjol dari antagonisme kompetitif adalah:
• pergeseran kurva efek-konsentrasi log agonis ke kanan,
tanpa perubahan kemiringan atau maksimum (yaitu
antagonisme dapat diatasi dengan meningkatkan
konsentrasi agonis)

A Antagonisme kompetitif
Antagonisme kompetitif yang dapat dibalik
1.0
Hunian agonis fraksional
0,5 0 1 10 100
0
10-2 1 102
Konsentrasi agonis
B
Antagonisme kompetitif ireversibel
1.0
Hunian agonis fraksional
0,5
0 (katakanlah 1% dari total kumpulan reseptor), maka dimungkinkan untuk
10-2 1 102
Konsentrasi agonis
Gambar 2.4Kurva konsentrasi-pendudukan agonis hipotetis di
hadapan antagonis kompetitif reversibel (A) dan ireversibel (B).
Konsentrasi dinormalisasi sehubungan dengan konstanta
disosiasi kesetimbangan,K(yaitu 1,0 sesuai dengan konsentrasi
sama denganKdan menghasilkan hunian 50%). Perhatikan
bahwa pada (A) peningkatan konsentrasi agonis mengatasi efek
antagonis reversibel (yaitu blok dapat diatasi), sehingga respon
maksimal tidak berubah, sedangkan pada (B) efek antagonis
ireversibel tidak dapat diatasi dan okupansi agonis penuh. tidak
dapat dicapai.
• hubungan linier antara rasio dosis agonis dan
konsentrasi antagonis
• bukti kompetisi dari studi yang mengikat.
Antagonisme kompetitif adalah mekanisme paling langsung
dimana satu obat dapat mengurangi efek obat lain (atau
mediator endogen).
- Karakteristik dariantagonisme kompetitif reversibeldijelaskan di atas
mencerminkan fakta bahwa molekul agonis dan antagonis kompetitif tidak
tetap terikat pada reseptor tetapi berdisosiasi dan mengikat kembali terus
menerus. Laju disosiasi molekul antagonis cukup tinggi sehingga
kesetimbangan baru terbentuk dengan cepat pada penambahan agonis.
Akibatnya, molekul agonis mampu menggantikan molekul antagonis pada
reseptor ketika antagonis melepaskan ikatannya, meskipun mereka tidak
dapat, tentu saja, mengusir molekul antagonis yang terikat. Perpindahan
terjadi karena, dengan menempati sebagian reseptor kosong, agonis secara
efektif mengurangi laju asosiasi molekul antagonis; akibatnya, tingkat
disosiasi sementara melebihi tingkat asosiasi, dan hunian antagonis secara
keseluruhan turun.
BAGAIMANA NARKOBA BERTINDAK: PRINSIP UMUM 2
• Antagonisme kompetitif yang dapat dibalik adalah jenis
antagonisme yang paling umum dan paling penting; ini
memiliki dua karakteristik utama.
- Di hadapan antagonis, kurva efek-konsentrasi log
Antagonis agonis digeser ke kanan tanpa perubahan
konsentrasi kemiringan atau maksimum, tingkat pergeseran
1000 menjadi ukuran darirasio dosis.
– Rasio dosis meningkat secara linier dengan
konsentrasi antagonis.
• Afinitas antagonis, diukur dengan cara ini, banyak
digunakan sebagai dasar klasifikasi reseptor.
104 106
ANTAGONISME KOMPETITIF IRREVERSIBEL
- Persaingan yang tidak dapat diubah(ataunon-ekuilibrium)antagonismeterjadi
ketika antagonis mengikat ke situs yang sama pada reseptor sebagai agonis tetapi
berdisosiasi sangat lambat, atau tidak sama sekali, dari reseptor, dengan hasil
0 bahwa tidak ada perubahan penempatan antagonis terjadi ketika agonis
diterapkan.4
Efek yang diprediksi dari antagonis reversibel dan ireversibel dibandingkan
Antagonis
dalamGambar 2.4.
konsentrasi
Dalam beberapa kasus (Gambar 2.6A), efek teoretis direproduksi secara
1 akurat dengan antagonis yang mengurangi respons maksimum. Namun,
perbedaan antara antagonisme kompetitif reversibel dan ireversibel (atau
bahkan antagonisme non-kompetitif) tidak selalu begitu jelas. Ini karena
fenomena reseptor cadangan (lihat hal. 10); jika hunian agonis yang
10 diperlukan untuk menghasilkan respons biologis maksimal sangat kecil
104 106 memblokir hampir 99% reseptor secara ireversibel tanpa mengurangi
respons maksimal. Efek dari tingkat hunian antagonis yang lebih rendah
akan menghasilkan pergeseran paralel dari kurva efek konsentrasi log yang
tidak dapat dibedakan dari antagonisme kompetitif reversibel (Gambar 2.6B
). Hanya ketika hunian antagonis melebihi 99%, respons maksimum akan
berkurang.
Antagonisme kompetitif ireversibel terjadi dengan obat yang memiliki gugus
reaktif yang membentuk ikatan kovalen dengan reseptor. Ini terutama
digunakan sebagai alat eksperimental untuk menyelidiki fungsi reseptor,
dan sedikit yang digunakan secara klinis. Inhibitor enzim ireversibel yang
bertindak serupa secara klinis digunakan, bagaimanapun, dan termasuk
obat-obatan sepertiaspirin(Ch. 27),omeprazol(Ch. 31) dan inhibitor oksidase
monoamine (Bab 48).
AGONIS PARSIAL DAN KONSEP EFIKASI
Sejauh ini, kami telah mempertimbangkan obat baik sebagai agonis,
yang dalam beberapa cara mengaktifkan reseptor ketika mereka
menempatinya, atau sebagai antagonis, yang tidak menyebabkan
aktivasi. Namun, kemampuan molekul obat untuk mengaktifkan
reseptor – yaitu kemanjurannya – sebenarnya merupakan properti
bertingkat, bukan semua atau tidak sama sekali. Jika serangkaian
obat agonis terkait kimia yang bekerja pada reseptor yang sama diuji
pada sistem biologis tertentu, seringkali ditemukan bahwa respons
terbesar yang dapat dihasilkan berbeda dari satu obat ke obat
lainnya. Beberapa senyawa (dikenal sebagaiagonis penuh) dapat
menghasilkan respons maksimal (respons terbesar yang mampu
diberikan jaringan), sedangkan yang lain (agonis parsial) hanya dapat
menghasilkan respons submaksimal.Gambar 2.7Amenunjukkan
kurva konsentrasi-efek untuk beberapa agonis α-adrenoseptor (lihat
Bab 15), yang menyebabkan kontraksi
Jenis antagonisme ini terkadang disebut non-kompetitif, tetapi istilah itu
11
4
ambigu dan sebaiknya dihindari dalam konteks ini.
2 BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM

A B
100 5

Tanggapan (% maks)
80 4

60 3 KB = 2,2 x 10-9 mol/L

Catatan (R−1)
0 10-8 10-7 10-6
40 2

20 1

0 0
10-11 10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 10-9 10-8 10-7 10-6

Konsentrasi isoprenalin (mol/L) Konsentrasi propranolol (mol/L)

Gambar 2.5 Antagonisme kompetitif isoprenalin oleh propranolol diukur pada atrium kelinci percobaan terisolasi. (A) Konsentrasi-efek
kurva pada berbagai konsentrasi propranolol (ditunjukkan pada kurva). Perhatikan pergeseran progresif ke kanan tanpa perubahan kemiringan atau
maksimal. (B) Plot keturunan (Persamaan. 2.10). Konstanta disosiasi kesetimbangan (KB) untuk propranolol diberikan oleh intersep absisal, 2.2× 10−9
perempuan jalang. Perhatikan bahwa subskrip 'B' sekarang digunakan di 'KB' untuk menunjukkan bahwa konstanta disosiasi kesetimbangan adalah
antagonis (obat yang ditunjuk B) yang diukur dengan adanya agonis (obat yang ditunjuk A). (Hasil dari Potter, LT, 1967. Serapan propranolol oleh atrium
marmut terisolasi. J. Pharmacol. Exp. Ther. 55, 91–100.)

A
Konsentrasi antagonis
100 0

100 nM
Tanggapan (% maks)

800 nM
50

0
10−8 10−7 10−6 10−5 10−4
Konsentrasi normorohine (mol/L)
B
Konsentrasi antagonis
0 2 nM 33 nM
100
Gambar 2.6Efek antagonis kompetitif ireversibel pada kurva efek
konsentrasi agonis. (A) Neuron otak tikus merespons agonis
Tanggapan (% maks)

normorphine opioid sebelum dan sesudah terpapar antagonis

kompetitif ireversibel β-funaltrexamine selama 30 menit dan
kemudian dicuci untuk menghilangkan antagonis. Perhatikan
50 depresi respon maksimum. (B) Respon ileum babi guinea
terhadap histamin sebelum dan sesudah pengobatan dengan
peningkatan konsentrasi agen alkylating reseptor (GD121)
330 nM selama 5 menit dan kemudian dicuci untuk menghilangkan
antagonis. Perhatikan kurva konsentrasi-respon awalnya
bergeser ke kanan tanpa penurunan respon maksimum. (Panel
[A] menurut Williams, JT, North, RA, 1984. Mol. Pharmacol.
0
10−8 10−7 10−6 10−5 10−4 10−3
26, 489–497; panel [B] setelah Nickerson, M., 1955. Alam
Konsentrasi histamin (mol/L) 178, 696–697.)

12
 BAGAIMANA NARKOBA BERTINDAK: PRINSIP UMUM 2
potongan aorta kelinci. agonis penuhfenilefrin menghasilkan
A respons maksimal yang mampu dilakukan jaringan; senyawa lain
hanya dapat menghasilkan respons submaksimal dan
1.00
merupakan agonis parsial. Perbedaan antara agonis penuh dan
parsial terletak pada hubungan antara okupansi reseptor dan
0,80 respon. Pada percobaan yang ditunjukkan padaGambar 2.7
adalah mungkin untuk memperkirakan afinitas dari berbagai
Tanggapan (e/emaks)

obat untuk reseptor, dan karenanya (berdasarkan model teoretis

0,60 yang dijelaskan kemudian; hal. 19) untuk menghitung fraksi
reseptor yang ditempati (dikenal sebagaihunian) sebagai fungsi
0,40 konsentrasi obat. Plot respon sebagai fungsi hunian untuk
berbagai senyawa ditunjukkan padaGambar 2.7B, menunjukkan
bahwa untuk agonis parsial, respons pada tingkat hunian
0,20 tertentu kurang dari agonis penuh. Agonis parsial terlemah,
tolazolin, menghasilkan respons yang hampir tidak terdeteksi
bahkan pada tingkat hunian 100%, dan biasanya diklasifikasikan
0,00
sebagai aantagonis kompetitif(lihat hal. 10 dan Ch. 15).
0,001 0,01 0,1 1 10 100
Konsentrasi (μmol/L) (skala log)
Perbedaan ini dapat dinyatakan secara kuantitatif dalam hal
kemanjuran(e), parameter yang awalnya ditentukan olehStephenson
B
(1956)yang menggambarkan 'kekuatan' kompleks agonis-reseptor
1.00 dalam menimbulkan respons jaringan. Dalam skema sederhana yang
ditunjukkan padaGambar 2.1, kemanjuran menggambarkan
kecenderungan kompleks obat-reseptor untuk mengadopsi keadaan
0,80
aktif (AR *), daripada keadaan istirahat (AR). Obat dengan khasiat nol
(e=0) tidak memiliki kecenderungan untuk menyebabkan aktivasi
Tanggapan (e/emaks)

0,60 reseptor, dan tidak menyebabkan respon jaringan. Agonis penuh

0,40
0,20
0,00
0,00 0,20 0,40 0,60 0,80 1.00
Fraksi reseptor diduduki
Fenilefrin Klonidin
Oxymetazoline Tolazolin
nafazolin
Gambar 2.7agonis parsial. (A) Catat kurva konsentrasi-efek untuk
serangkaian agonis α-adrenoseptor yang menyebabkan kontraksi
strip aorta kelinci yang terisolasi. Phenylephrine adalah agonis
penuh. Yang lainnya adalah agonis parsial dengan khasiat berbeda.
Semakin rendah kemanjuran obat, semakin rendah respons
maksimum dan kemiringan kurva log konsentrasi-respons. ( B )
Hubungan antara respons dan hunian reseptor untuk rangkaian
tersebut. Perhatikan bahwa agonis penuh, fenilefrin, menghasilkan
respons yang hampir maksimal ketika hanya sekitar setengah
reseptor yang terisi, sedangkan agonis parsial menghasilkan
respons submaksimal bahkan ketika menempati semua reseptor.
Efikasi tolazolin sangat rendah sehingga diklasifikasikan sebagai
antagonis α-adrenoseptor (lihat Bab 15). Dalam percobaan ini,
hunian reseptor tidak diukur secara langsung, tetapi dihitung dari
perkiraan farmakologi dari konstanta kesetimbangan obat. (Data
dari Ruffolo, RR Jr, et al., 1979. J. Pharmacol. Exp. Ther. 209, 429–436.)
adalah obat yang khasiatnya5cukup untuk menghasilkan respons
maksimal ketika kurang dari 100% reseptor terisi. Agonis parsial
memiliki kemanjuran yang lebih rendah, sehingga hunian 100%
hanya menimbulkan respons submaksimal.
- Selanjutnya diapresiasi bahwa kemanjuran terdiri dari komponen
yang bergantung pada obat dan bergantung pada jaringan. Komponen
ketergantungan obat disebut sebagaikhasiat intrinsik, yang
merupakan kemampuan molekul obat agonis, sekali terikat, untuk
mengaktifkan protein reseptor (lihatKelly, 2013). Komponen efikasi
yang bergantung pada jaringan meliputi jumlah reseptor yang
diekspresikan dan efisiensi penggabungan aktivasi reseptor dengan
respons jaringan yang terukur. Jumlah reseptor yang diekspresikan
sangat relevan dengan studi reseptor dalam sistem ekspresi
rekombinan ketika reseptor sering diekspresikan sangat tinggi dan
agonis kemanjuran menengah kemudian muncul sebagai agonis
penuh. Di berbagai jenis sel yang mengekspresikan reseptor yang
sama tetapi pada kepadatan yang berbeda, obat yang diberikan
dengan kemanjuran menengah dapat muncul sebagai agonis penuh
dalam satu jaringan (ekspresi reseptor tingkat tinggi), agonis parsial di
jaringan lain (tingkat ekspresi reseptor yang lebih rendah), dan bahkan
sebagai antagonis di tempat lain (tingkat ekspresi reseptor yang
sangat rendah).
Untuk reseptor berpasangan protein G, penjelasan struktur kristal sinar-X
mereka (dijelaskan dalam Bab 3) dan penerapan simulasi dinamika molekul
pengikatan obat mulai mengungkap dasar molekuler aktivasi reseptor dan
mengapa beberapa ligan adalah agonis dan ada yang antagonis. Untuk
siswa yang mulai mempelajari farmakologi, model dua keadaan teoretis
sederhana yang dijelaskan di bawah ini memberikan titik awal yang
berguna.
AGONIS PARSIAL SEBAGAI ANTAGONIS
Dalam membahas kemanjuran agonis parsial di atas, kami
mempertimbangkan situasi di mana jaringan terpapar

5Dalam formulasi Stephenson, efikasi adalah kebalikan dari hunian yang dibutuhkan
untuk menghasilkan respon maksimal 50%, sehinggae=25 menyiratkan bahwa
respons maksimal 50% terjadi pada hunian 4%. Tidak ada batas atas teoritis untuk
kemanjuran. 13
2 BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM

100
agonis penuh saja

Respon karena
kehadiran dari
agonis parsial
Tanggapan (% maks) 0 10 100 1000 agonis parsial
konsentrasi
50

catatan10[agonis] (mol/L)

Gambar 2.8Kurva konsentrasi-respon hipotetis untuk agonis penuh dengan tidak adanya dan adanya peningkatan konsentrasi agonis
parsial.Agonis parsial akan memiliki aksi agonis dan karenanya respons awal meningkat dengan meningkatnya konsentrasi agonis parsial,
mencapai maksimum yang sama dengan respons maksimum agonis parsial. Namun, ketika agonis penuh ditambahkan di hadapan agonis
parsial, kurva konsentrasi-responsnya digeser ke kanan.

untuk hanya satu obat, agonis parsial. Apa yang juga harus kita
pertimbangkan adalah bagaimana keberadaan agonis parsial akan
mengubah respons jaringan terhadap agonis dengan efikasi yang
lebih tinggi. Ini digambarkan dalamGambar 2.8di mana dapat dilihat
bahwa keberadaan agonis parsial menginduksi beberapa tingkat
respon tergantung pada konsentrasi awalnya diterapkan tetapi
selain itu karena agonis parsial bersaing dengan agonis penuh untuk
reseptor secara efektif bertindak sebagai antagonis kompetitif,
menggeser konsentrasi – kurva respon agonis penuh ke kanan. Ini
bukan hanya poin teoretis yang tidak jelas tetapi sesuatu yang terjadi
Model reseptor dua keadaan
dalam praktik klinis. Dalam pengobatan pengguna heroin,
buprenorfin, agonis parsial lemah, tidak hanya bertindak sebagai
pengganti opioid yang lemah tetapi juga bertindak sebagai
antagonis dan mengurangi kemungkinan overdosis saat pengguna
psikosis yang berhubungan dengan penyakit Parkinson (lihat Chs 41 dan 47).
Ternyata sebagian besar antagonis reseptor dalam penggunaan klinis sebenarnya
adalah agonis terbalik ketika diuji dalam sistem yang menunjukkan aktivasi
reseptor konstitutif. Namun, sebagian besar reseptor – seperti kucing –
menunjukkan preferensi untuk keadaan tidak aktif, dan untuk ini tidak ada
perbedaan praktis antara antagonis kompetitif dan agonis terbalik.
Bagian berikut menjelaskan model sederhana yang menjelaskan agonisme
penuh, parsial, dan terbalik dalam kaitannya dengan afinitas relatif dari
berbagai ligan untuk keadaan istirahat dan aktivasi reseptor.
- Seperti yang diilustrasikan diGambar 2.1, agonis dan antagonis keduanya berikatan dengan
reseptor, tetapi hanya agonis yang mengaktifkannya. Bagaimana kita bisa mengungkapkan
perbedaan ini, dan memperhitungkan aktivitas konstitutif, dalam istilah teoretis? Model dua negara
(Gambar 2.10) memberikan pendekatan yang sederhana namun bermanfaat.

kambuh dan menggunakan heroin lagi (lihat Bab 50). Seperti yang ditunjukkan diGambar 2.1, kami membayangkan bahwa reseptor
yang ditempati dapat beralih dari keadaan 'istirahat' (R) ke keadaan aktif (R*), R*
disukai dengan pengikatan agonis tetapi bukan molekul antagonis.
Seperti dijelaskan di atas, reseptor dapat menunjukkan aktivasi konstitutif
AKTIVASI RESEPTOR KONSTITUTIF DAN (yaitu konformasi R* dapat ada tanpa ada ligan yang terikat), sehingga obat
AGONIS TERBALIK yang ditambahkan bertemu dengan campuran kesetimbangan R dan R*
(lihat Gambar 2.10). Jika ia memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk R*
- Meskipun kita terbiasa berpikir bahwa reseptor diaktifkan hanya ketika
daripada untuk R, obat tersebut akan menyebabkan pergeseran
molekul agonis terikat, ada contohnya (lihatDe Ligt dkk., 2000) di mana
kesetimbangan menuju R* (yaitu akan meningkatkan aktivasi dan
tingkat aktivasi yang cukup besar (aktivasi konstitutif) mungkin ada bahkan
digolongkan sebagai agonis). Jika preferensinya terhadap R* sangat besar,
ketika tidak ada ligan. Ini termasuk reseptor untuk benzodiazepin (lihat Bab
hampir semua reseptor yang ditempati akan mengadopsi konformasi R* dan
45), kanabinoid (Bab 20), serotonin (Bab 16) dan beberapa mediator lainnya.
obat akan menjadi agonis penuh; jika itu hanya menunjukkan tingkat
Selanjutnya, mutasi reseptor terjadi – baik secara spontan, pada beberapa
selektivitas yang sederhana untuk R* (katakanlah 5 sampai 10 kali lipat),
keadaan penyakit (lihat Bond & Ijzerman, 2006), atau dibuat secara
proporsi yang lebih kecil dari reseptor yang ditempati akan mengadopsi
eksperimental (lihat Bab 4) – yang menghasilkan aktivasi konstitutif yang
konformasi R* dan itu akan menjadi agonis parsial; jika tidak menunjukkan
cukup berarti. Jika ligan mengurangi tingkat aktivasi konstitutif; obat-obatan
preferensi, kesetimbangan R : R* yang berlaku tidak akan terganggu dan
tersebut dikenal sebagaiagonis terbalik (Gambar 2.9; melihatDe Ligt dkk.,
obat akan menjadi antagonis netral (kemanjuran nol), sedangkan jika
2000) untuk membedakannyaantagonis netral, yang tidak dengan sendirinya
menunjukkan selektivitas untuk R akan menggeser kesetimbangan menuju
mempengaruhi tingkat aktivasi. Agonis terbalik dapat dianggap sebagai
R dan menjadi agonis terbalik ( khasiat negatif).model dua negara, yang
obat dengan kemanjuran negatif, untuk membedakannya dari agonis
berguna karena menempatkan interpretasi fisik pada makna kemanjuran
(kemanjuran positif) dan antagonis netral (kemanjuran nol). Antagonis
yang misterius, serta memperhitungkan keberadaan agonis terbalik.
netral, dengan mengikat situs pengikatan agonis, akan memusuhi agonis
dan agonis terbalik. Agonisme terbalik pertama kali diamati pada reseptor
benzodiazepin (Bab 45) tetapi obat tersebut bersifat prokonvulsif sehingga
tidak berguna secara terapeutik! Contoh baru dari reseptor aktif konstitutif AGONISME BIAS
dan agonis invers muncul dengan frekuensi yang meningkat (terutama di
antara reseptor berpasangan protein G).Pimavanserin, agonis terbalik pada Masalah utama dengan model dua keadaan adalah, seperti yang kita
5-HT2Areseptor, baru-baru ini dikembangkan untuk pengobatan ketahui sekarang, reseptor sebenarnya tidak terbatas pada dua
14 keadaan berbeda tetapi memiliki konformasi yang jauh lebih besar.
 BAGAIMANA NARKOBA BERTINDAK: PRINSIP UMUM 2
A B

100 100
Perubahan tingkat aktivasi reseptor (%)

Perubahan tingkat aktivasi reseptor (%)

Agonis Antagonis di
adanya agonis
Agonis di hadapan
50 antagonis 50

Tingkat konstitutif dari

Antagonis saja
aktivasi reseptor
100 100
Agonis terbalik
di hadapan
antagonis
Agonis terbalik Kehadiran antagonis
agonis terbalik

− 50 − 50
10-10 10-8 10-6 10-4 10-10 10-8 10-6 10-4
Konsentrasi ligan (M) Konsentrasi antagonis (M)

Gambar 2.9 Agonisme terbalik.Interaksi antagonis kompetitif dengan agonis normal dan terbalik dalam suatu sistem yang menunjukkan
aktivasi reseptor tanpa adanya ligan tambahan (aktivasi konstitutif). (A) Tingkat aktivasi reseptor (skala vertikal) meningkat dengan
adanya agonis(kotak terbuka)dan menurun dengan adanya agonis terbalik(lingkaran terbuka). Penambahan antagonis kompetitif
menggeser kedua kurva ke kanan(simbol tertutup). (B) Antagonis sendiri tidak mengubah tingkat aktivitas konstitutif (simbol terbuka),
karena memiliki afinitas yang sama untuk keadaan reseptor aktif dan tidak aktif. Di hadapan agonis(kotak tertutup)atau agonis terbalik(
lingkaran tertutup), antagonis mengembalikan sistem ke tingkat aktivitas konstitutif. Data ini (direproduksi dengan izin dari Newman-
Tancredi, A., et al., 1997. Br. J. Pharmacol. 120, 737–739) diperoleh dengan kloning reseptor 5-hydroxytryptamine (5-HT) manusia yang
diekspresikan dalam sel garis. (Agonist, 5-carboxamidotryptamine; agonis terbalik, spiperone; antagonis, WAY 100635; konsentrasi ligan
[M = mol/L]; lihat Bab 16 untuk informasi tentang farmakologi reseptor 5-HT.)

fleksibilitas, sehingga terdapat lebih dari satu konformasi aktif dan

Terbalik
Agonis
agonis
R R*
Beristirahat
negara
Antagonis
Gambar 2.10 Model dua negara.Reseptor ditampilkan di
dua keadaan konformasi,istirahat (R)Dandiaktifkan (R*), yang ada dalam
kesetimbangan. Biasanya, ketika tidak ada ligan, kesetimbangan terletak jauh
ke kiri, dan beberapa reseptor ditemukan dalam keadaan R*. Untuk reseptor
yang aktif secara konstitutif, sebagian besar reseptor mengadopsi konformasi
R* tanpa adanya ligan apa pun. Agonis memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk
R* daripada untuk R, jadi geser kesetimbangan ke arah R*. Semakin besar
afinitas relatif untuk R* sehubungan dengan R, semakin besar kemanjuran
agonis. Agonis terbalik memiliki afinitas lebih tinggi untuk R daripada untuk R *
dan menggeser kesetimbangan ke kiri. Anetral antagonis memiliki afinitas yang
sama untuk R dan R* sehingga tidak dengan sendirinya mempengaruhi
kesetimbangan konformasi tetapi mengurangi pengikatan ligan lain melalui
kompetisi.
tidak aktif. Konformasi berbeda yang dapat mereka adopsi mungkin
lebih disukai distabilkan oleh ligan yang berbeda, dan dapat
menghasilkan efek fungsional yang berbeda dengan mengaktifkan
jalur transduksi sinyal yang berbeda (lihat Bab 3).
Reseptor yang berpasangan dengan sistem pembawa pesan
kedua (lihat Bab 3) dapat berpasangan dengan lebih dari satu jalur
TANGGAPAN
efektor intraseluler, sehingga menimbulkan dua atau lebih respons
Diaktifkan simultan. Orang mungkin berharap bahwa semua agonis yang
negara mengaktifkan tipe reseptor yang sama akan membangkitkan
rangkaian respons yang sama (Gambar 2.11A). Namun, telah menjadi
jelas bahwa agonis yang berbeda dapat menunjukkan bias untuk
menghasilkan satu respons terhadap yang lain meskipun mereka
bekerja melalui reseptor yang sama (Gambar 2.11B), mungkin karena
mereka menstabilkan keadaan aktif reseptor yang berbeda (lihat
Kelly, 2013). Bias agonis telah menjadi konsep penting dalam
farmakologi.
Namun, mendefinisikan ulang dan mencoba mengukur
kemanjuran agonis untuk model multistat seperti itu bermasalah,
dan membutuhkan model transisi keadaan yang lebih rumit
daripada model dua keadaan yang dijelaskan di atas. Kesalahan,
jebakan, dan kemungkinan jalan ke depan telah diuraikan oleh
Kenakin & Christopoulos (2013).
MODULASI ALOSTERIK
- Selain situs pengikatan agonis (sekarang disebut sebagai ortosterik
situs pengikatan), yang juga diikat oleh antagonis kompetitif, protein
reseptor memiliki banyak lainnya (alosterik) tempat pengikatan (lihat
Bab 3) tempat obat dapat mempengaruhi fungsi reseptor dengan
berbagai cara, dengan meningkatkan atau menurunkan afinitas agonis 15
2 BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM
A
ag ag
R R
Tanggapan 1 Tanggapan 2Tanggapan 1 Tanggapan 2
agonis konvensional
B
ag ag
R R
Tanggapan 2
Tanggapan 1Tanggapan 2 Tanggapan 1
Agonisme bias
Gambar 2.11 Agonisme bias.Dalam (A), reseptor(R)digabungkan
untuk dua respon intraseluler -tanggapan 1Dantanggapan 2. Ketika
agonis berbeda diindikasikanmerahDanhijaumengaktifkan reseptor
mereka membangkitkan kedua tanggapan dengan cara yang sama.
Inilah yang dapat kita anggap sebagai agonisme konvensional. Dalam
(B), agonis bias diilustrasikan di mana dua agonis berikatan di tempat
yang sama pada reseptor namunmerahagonis lebih baik dalam
membangkitkan respon 1 danhijauagonis lebih baik dalam
menimbulkan respons 2.
untuk situs pengikatan agonis, dengan memodifikasi kemanjuran atau
dengan menghasilkan respon sendiri (Gambar 2.12). Bergantung pada arah
efeknya, ligan mungkin antagonis alosterik atau fasilitator alosterik dari efek
agonis, dan efeknya mungkin untuk mengubah kemiringan dan maksimum
kurva efek-konsentrasi log agonis (lihatGambar 2.12). Jenis modulasi
alosterik fungsi reseptor telah menarik banyak perhatian baru-baru ini dan
terjadi pada berbagai jenis reseptor (lihat review olehChangeux &
Christopoulos, 2016). Contoh fasilitasi alosterik yang terkenal termasuk glisin
pada reseptor NMDA (Bab 39), benzodiazepin pada GABAAreseptor (Bab 45)
dancinacalcetdi Ca2+reseptor (Bab 37). Salah satu alasan mengapa modulasi
alosterik mungkin penting bagi ahli farmakologi dan pengembangan obat di
masa depan adalah bahwa di seluruh keluarga reseptor seperti reseptor
muskarinik (lihat Bab 14) situs pengikatan ortosterik sangat mirip dan
terbukti sulit untuk mengembangkan agonis dan antagonis selektif. untuk
subtipe individu. Harapannya adalah bahwa akan ada variasi yang lebih
besar di situs alosterik dan ligan alosterik reseptor-selektif dapat
dikembangkan. Selain itu, modulator alosterik positif akan mengerahkan
efeknya hanya pada reseptor yang diaktifkan oleh ligan endogen dan tidak
berpengaruh pada yang tidak diaktifkan. Ini mungkin memberikan tingkat
selektivitas (misalnya dalam mempotensiasi penghambatan tulang belakang
yang dimediasi oleh opioid endogen, lihat Bab 43) dan pengurangan profil
efek samping.
BENTUK ANTAGONISME OBAT LAINNYA
Mekanisme lain juga dapat menjelaskan interaksi
16 penghambatan antara obat.
Agonis, antagonis dan khasiat
• Obat yang bekerja pada reseptor mungkinagonisatau
antagonis.
• Agonis memulai perubahan fungsi sel, menghasilkan
berbagai jenis efek; antagonis mengikat reseptor tanpa
memulai perubahan tersebut.
• Potensi agonis bergantung pada dua parameter:afinitas (yaitu
kecenderungan untuk mengikat reseptor) dankemanjuran(yaitu
kemampuan, sekali terikat, untuk memulai perubahan yang
menyebabkan efek).
• Untuk antagonis, efikasi adalah nol.
• agonis penuh(yang dapat menghasilkan efek maksimal) memiliki
khasiat yang tinggi;agonis parsial(yang hanya dapat menghasilkan
efek submaksimal) memiliki kemanjuran menengah.
• Menurut model dua keadaan, efikasi mencerminkan
afinitas relatif senyawa untuk keadaan istirahat dan
aktivasi reseptor. Agonis menunjukkan selektivitas untuk
keadaan aktif; antagonis tidak menunjukkan selektivitas.
Model ini, meskipun membantu, gagal menjelaskan
kompleksitas aksi agonis.
• Agonis terbalikmenunjukkan selektivitas untuk keadaan
istirahat reseptor, ini menjadi penting hanya dalam situasi
di mana reseptor terlihataktivitas konstitutif.
• Modulator alosterikmengikat ke situs pada reseptor
selain situs pengikatan agonis dan dapat memodifikasi
aktivitas agonis.
Yang paling penting adalah:
• antagonisme kimia
• antagonisme farmakokinetik
• blok hubungan reseptor-respons
• antagonisme fisiologis
ANTAGONISME KIMIA
Antagonisme kimia mengacu pada situasi yang tidak biasa di
mana kedua zat bergabung dalam larutan; Akibatnya, efek
obat aktif hilang. Contohnya termasuk penggunaan agen
chelating (misdimerkaprol) yang mengikat logam berat dan
dengan demikian mengurangi toksisitasnya, dan
penggunaan antibodi penawarinfliximab, yang memiliki aksi
anti-inflamasi karena kemampuannya untuk menyerap
faktor nekrosis tumor sitokin inflamasi (TNF; lihat Bab 19).
ANTAGONISME FARMAKOKINETIK
Antagonisme farmakokinetik menggambarkan situasi di
mana 'antagonis' secara efektif mengurangi konsentrasi
obat aktif di tempat kerjanya. Ini bisa terjadi dengan
berbagai cara. Laju degradasi metabolik obat aktif dapat
ditingkatkan (misalnya penurunan efek antikoagulan dari
warfarinketika agen yang mempercepat metabolisme
hati, sepertifenitoin, diberikan; lihat Bab 10 dan 58).
Atau, tingkat penyerapan obat aktif dari saluran
pencernaan dapat dikurangi, atau tingkat ekskresi ginjal
dapat ditingkatkan. Interaksi semacam ini, dibahas secara
lebih rinci di Bab 58, umum terjadi dan bisa menjadi
penting dalam praktik klinis.
 BAGAIMANA NARKOBA BERTINDAK: PRINSIP UMUM 2
A

Agonis Alosterik
Afinitas obat
modulasi

Kemanjuran

modulasi

Agonisme Alosterik
(ortosterik) agonisme

Tanggapan
B

Modulasi afinitas negatif Modulasi afinitas positif

100 100
% Maks. tanggapan

% Maks. tanggapan

50 50

0 0
Log [Agonis] (mol/L) Log [Agonis] (mol/L)

Modulasi kemanjuran negatif Modulasi kemanjuran positif

100 100
% Maks. tanggapan

% Maks. tanggapan

50 50

0 0
Log [Agonis] (mol/L) Log [Agonis] (mol/L)

Gambar 2.12Modulasi alosterik. (A) Obat alosterik berikatan pada tempat terpisah pada reseptor dengan agonis 'tradisional' (sekarang sering
disebut agonis 'ortosterik'). Mereka dapat memodifikasi aktivitas reseptor dengan (i) mengubah afinitas agonis, (ii) mengubah kemanjuran agonis,
atau (iii) secara langsung membangkitkan respons itu sendiri. (B) Efek modulator alosterik yang memodifikasi afinitas dan kemanjuran pada kurva
konsentrasi-efek agonis(garis biru). Di hadapan modulator alosterik, kurva efek-konsentrasi agonis(sekarang diilustrasikan dengan warna merah)
digeser dengan cara yang ditentukan oleh jenis modulator alosterik sampai efek maksimum modulator tercapai. (Panel [A] diadaptasi dengan izin
dari Conn et al., 2009. Nat. Rev. Drug Discov. 8, 41–54; panel [B] milik Christopoulos, A.)
17
2 BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM
BLOK HUBUNGAN RESEPTOR-RESPONS
Antagonisme non-kompetitif menggambarkan situasi di mana
blok antagonis di beberapa titik hilir dari situs pengikatan agonis
pada reseptor, dan mengganggu rangkaian peristiwa yang
mengarah pada produksi respons oleh agonis. Misalnya,
ketaminmemasuki pori saluran ion reseptor NMDA (lihat Bab
39) memblokirnya, sehingga mencegah fluks ion melalui saluran.
Obat-obatan seperti verapamilDannifedipinmencegah
masuknya Ca2+melalui membran sel (lihat Bab 23) dan dengan
demikian secara non-selektif memblokir kontraksi otot polos
yang dihasilkan oleh obat yang bekerja pada reseptor mana pun
yang berpasangan dengan saluran kalsium ini. Sebagai aturan,
efeknya adalah untuk mengurangi kemiringan dan maksimum
kurva respons-konsentrasi log agonis, meskipun sangat
mungkin terjadi beberapa derajat pergeseran ke kanan juga.
ANTAGONISME FISIOLOGI
Antagonisme fisiologis adalah istilah yang digunakan secara longgar
untuk menggambarkan interaksi dua obat yang aksi berlawanannya
di dalam tubuh cenderung membatalkan satu sama lain. Misalnya,
histamin bekerja pada reseptor sel parietal mukosa lambung untuk
merangsang sekresi asam, sementaraomeprazolmemblokir efek ini
dengan menghambat pompa proton; kedua obat tersebut dapat
dikatakan bertindak sebagai antagonis fisiologis.
Jenis antagonisme obat
Antagonisme obat terjadi melalui berbagai mekanisme:
• antagonisme kimia (interaksi dalam larutan)
• antagonisme farmakokinetik (salah satu obat memengaruhi
penyerapan, metabolisme, atau ekskresi obat lainnya)
• antagonisme kompetitif (kedua obat mengikat reseptor yang
sama); antagonisme dapat bersifat reversibel atau
ireversibel
• gangguan hubungan reseptor-respons
• antagonisme fisiologis (dua agen menghasilkan
efek fisiologis yang berlawanan)
DESENSITASI DAN TOLERANSI
Seringkali, efek suatu obat berangsur-angsur berkurang bila diberikan
terus menerus atau berulang kali.DesensitisasiDan takifilaksisadalah
istilah sinonim yang digunakan untuk menggambarkan fenomena ini,
yang sering berkembang dalam beberapa menit. Syarattoleransisecara
konvensional digunakan untuk menggambarkan penurunan respons
terhadap obat yang lebih bertahap, membutuhkan waktu berjam-jam,
berhari-hari atau berminggu-minggu untuk berkembang, tetapi
perbedaannya tidak tajam. Syaratrefraktorijuga kadang-kadang
digunakan, terutama dalam kaitannya dengan hilangnya kemanjuran
terapeutik.Resistensi obatadalah istilah yang digunakan untuk
menggambarkan hilangnya efektivitas obat antimikroba atau antitumor
(lihat Bab 51 dan 57). Banyak mekanisme yang berbeda dapat
menimbulkan fenomena ini. Mereka termasuk:
• perubahan reseptor
• translokasi reseptor
• kelelahan mediator
• peningkatan degradasi metabolik obat
18 • adaptasi fisiologis
A 5 detik
10 mV
5 mV
B
100
βadrenoseptor
80
Persentase kontrol
60
40
20 Tanggapan
0
0 4 8 24 56 88
Waktu (jam)
Gambar 2.13 Dua jenis desensitisasi reseptor.
(A) Acetylcholine (ACh) pada ujung motor katak. Depolarisasi
singkat(defleksi ke atas)dihasilkan oleh pulsa pendek ACh yang
dikirim dari mikropipet. Pulsa panjang (garis horisontal)
menyebabkan respons menurun dengan perjalanan waktu
sekitar 20 detik, karena desensitisasi, dan pulih dengan
perjalanan waktu yang sama. (B) adrenoseptor β sel glioma
tikus dalam kultur jaringan. Isoproterenol (1μmol/L)
ditambahkan pada waktu nol, dan respon adenilat siklase dan
densitas β-adrenoseptor diukur pada interval. Selama fase
uncoupling awal, respon(garis biru)menurun tanpa perubahan
densitas reseptor(garis merah). Kemudian, respons menurun
lebih jauh bersamaan dengan hilangnya reseptor dari
membran melalui internalisasi. ItuhijauDangaris oranye
menunjukkan pemulihan respon dan kepadatan reseptor
setelah isoproterenol dicuci selama fase awal atau akhir.
(Panel [A] dari Katz B., Thesleff S., 1957. J. Physiol. 138, 63;
panel [B] dari Perkins, JP, 1981. Tren Pharmacol. Sci. 2, 326.)
• ekstrusi aktif obat dari sel (terutama relevan dalam
kemoterapi kanker; lihat Bab 57)
PERUBAHAN RESEPTOR
Di antara reseptor yang langsung digabungkan ke saluran ion
(lihat Bab 3), desensitisasi seringkali cepat dan jelas. Di
persimpangan neuromuskuler (Gambar 2.13A), keadaan
desensitisasi disebabkan oleh perubahan konformasi pada
reseptor, menghasilkan pengikatan molekul agonis yang ketat
tanpa pembukaan saluran ionik. Fosforilasi daerah intraseluler
dari protein reseptor adalah mekanisme kedua yang lebih
lambat dimana saluran ion menjadi peka.
Sebagian besar reseptor berpasangan protein G (lihat Bab 3)
juga menunjukkan desensitisasi (Gambar 2.13B). Fosforilasi
reseptor mengganggu kemampuannya untuk mengaktifkan
kaskade messenger kedua, meskipun masih dapat mengikat
molekul agonis. Mekanisme molekuler dari 'uncoupling' ini
dibahas lebih lanjut di Bab 3. Jenis desensitisasi ini
 BAGAIMANA NARKOBA BERTINDAK: PRINSIP UMUM 2
biasanya membutuhkan beberapa detik hingga beberapa menit untuk interaksi dan yang telah berfungsi dengan baik sebagai kerangka kerja untuk
berkembang, dan pulih saat agonis dihilangkan. menafsirkan sejumlah besar data eksperimen kuantitatif (lihatColquhoun, 2006).

Akan disadari bahwa model dua-keadaan dalam bentuknya yang

sederhana, yang dibahas sebelumnya, perlu dielaborasi lebih lanjut untuk
REAKSI PENGIKAT
memasukkan keadaan-keadaan reseptor yang didesensitisasi tambahan.
TRANSLOKASI RESEPTOR
Paparan agonis yang berkepanjangan sering mengakibatkan
penurunan bertahap jumlah reseptor yang diekspresikan pada
permukaan sel, sebagai akibat dariinternalisasidari reseptor. Ini
ditunjukkan untuk adrenoseptor β diGambar 2.13Bdan
merupakan proses yang lebih lambat daripada uncoupling yang
dijelaskan di atas. Perubahan serupa telah dijelaskan untuk jenis
reseptor lain, termasuk untuk berbagai peptida. Reseptor yang
diinternalisasi dibawa ke dalam sel melalui endositosis patch
membran, suatu proses yang biasanya bergantung pada
fosforilasi reseptor dan pengikatan berikutnya penangkapan di
protein ke reseptor terfosforilasi (lihat Bab 3, Gambar 3.16). Jenis
adaptasi ini biasa terjadi pada reseptor hormon dan memiliki
relevansi yang jelas dengan efek yang dihasilkan ketika obat
diberikan untuk waktu yang lama. Ini umumnya merupakan
- Langkah pertama dalam aksi obat pada reseptor spesifik adalah
pembentukan kompleks obat-reseptor reversibel, reaksi yang diatur
oleh Hukum Aksi Massa. Misalkan sepotong jaringan, seperti otot
jantung atau otot polos, mengandung sejumlah reseptor, Ntot, untuk
agonis seperti adrenalin. Ketika jaringan terkena adrenalin pada
konsentrasiXAdan dibiarkan mencapai kesetimbangan, sejumlah
tertentu,NA, dari reseptor akan terisi, dan jumlah reseptor kosong akan
berkurang menjadiNtot−NA. Biasanya, jumlah molekul adrenalin yang
diterapkan pada jaringan dalam larutan jauh melebihiNtot, sehingga
reaksi pengikatan tidak berkurang secara berartiXA. Besarnya respon
yang dihasilkan oleh adrenalin akan berhubungan (walaupun kita tidak
tahu persis bagaimana) dengan jumlah reseptor yang diduduki, jadi
penting untuk mempertimbangkan hubungan kuantitatif apa yang
diprediksi antaraNADanXA. Reaksi dapat diwakili oleh:
A + R k+1
↽ ⇀AR
k−1

komplikasi yang tidak diinginkan ketika obat agonis digunakan obat + reseptor bebas kompleks
secara klinis. (XA) (Ntot−NA) (NA)
KELELAHAN MEDIATOR
Hukum Aksi Massa (yang menyatakan bahwa laju reaksi kimia
Dalam beberapa kasus, desensitisasi dikaitkan dengan sebanding dengan hasil kali konsentrasi reaktan) dapat diterapkan
penipisan zat perantara esensial. Obat-obatan seperti pada reaksi ini.
amfetamin, yang bekerja dengan melepaskan amina dari
Laju reaksi maju =k+1XA(Ntot−NA) (2.1)
terminal saraf (lihat Bab 15 dan 49), menunjukkan takifilaksis
yang nyata karena simpanan amina habis. Laju reaksi mundur =k−1NA (2.2)

METABOLISME OBAT YANG DIUBAH Pada kesetimbangan, kedua laju sama:

Toleransi terhadap beberapa obat, misalnyabarbituratDan k+1XA(Ntot−NA) =k−1NA (2.3)

etanol(Ch. 49), terjadi sebagian karena pemberian berulang
dengan dosis yang sama menghasilkan konsentrasi plasma yang
semakin rendah, sebagai akibat dari peningkatan degradasi
metabolik. Tingkat toleransi yang dihasilkan umumnya sedang,
dan dalam kedua contoh ini mekanisme lain berkontribusi pada
toleransi substansial yang sebenarnya terjadi. Namun, toleransi
yang diucapkan untuknitrovasodilator(lihat Chs 21 dan 23) hasil
terutama dari penurunan metabolisme, yang mengurangi
Itukonstanta afinitaspengikatan diberikan olehk+1/k−1dan dari
Persamaan. 2.3 samaNA/XA(Ntot-NA). Sayangnya, ini memiliki satuan
konsentrasi timbal balik (L/mol) yang bagi sebagian dari kita agak sulit
dipahami. Oleh karena itu farmakolog cenderung menggunakan
kebalikan dari konstanta afinitas, thekonstanta disosiasi
kesetimbangan(K), yang memiliki satuan konsentrasi (mol/L).
Untuk obat A konstanta disosiasi kesetimbangannya (KA)6dapat direpresentasikan
sebagai

pelepasan mediator aktif, nitric oxide. KA=k−1k+1=XA(Ntot−NA)NA (2.4)

ADAPTASI FISIOLOGIS Proporsi reseptor yang ditempati, atau okupansi (PA), adalahNA/Ntot,
yang independen dariNtot.
Pengurangan efek obat dapat terjadi karena ditiadakan oleh
respon homeostatis. Misalnya, efek penurun tekanan darah XA XA
daridiuretik tiazidterbatas karena aktivasi sistem renin- PA= = (2.5)
XA+k−1 k+1 XA+KA
angiotensin secara bertahap (lihat Bab 23). Mekanisme
homeostatis seperti itu sangat umum, dan jika terjadi Jadi jika konstanta disosiasi kesetimbangan suatu obat diketahui, kita dapat
perlahan hasilnya akan menjadi toleransi yang berkembang menghitung proporsi reseptor yang akan ditempatinya pada konsentrasi
secara bertahap. Sudah menjadi pengalaman umum bahwa berapa pun.
banyak efek samping obat, seperti mual atau mengantuk, Persamaan. 2.5dapat ditulis:
cenderung mereda meskipun pemberian obat dilanjutkan. XAKA
Kita dapat berasumsi bahwa beberapa jenis adaptasi PA= (2.6)
fisiologis sedang terjadi, mungkin terkait dengan perubahan XA KA+1
ekspresi gen yang menghasilkan perubahan pada tingkat Hasil penting ini dikenal sebagai persamaan Hill–Langmuir.7
berbagai molekul pengatur, tetapi sedikit yang diketahui
tentang mekanisme yang terlibat.
6Di sini kita sekarang menggunakan 'KA'daripada hanya'K' karena di bagian
selanjutnya kita akan mempertimbangkan situasi ketika
ada dua obat, A dan B, dan di sana kita akan menggunakan 'KA' Dan 'KB' untuk
menunjukkan konstanta disosiasi kesetimbangan dari dua obat.
ASPEK KUANTITATIF OBAT– AV Hill pertama kali menerbitkannya pada tahun 1909, ketika dia masih menjadi mahasiswa
7

INTERAKSI RESEPTOR kedokteran. Langmuir, seorang ahli kimia fisik yang mengerjakan adsorpsi gas,
memperolehnya secara mandiri pada tahun 1916. Keduanya kemudian memenangkan Hadiah
- Di sini kami menyajikan beberapa aspek dari apa yang disebut teori reseptor, Nobel. Sampai baru-baru ini, para ahli farmakologi dikenal sebagai persamaan Langmuir,
yang didasarkan pada penerapan Hukum Aksi Massa pada reseptor obat. meskipun Hill pantas mendapat pujian. 19
2 BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM

MENGIKAT KETIKA LEBIH DARI

A SATU OBAT ADA
1.0 - Misalkan dua obat, A dan B, yang berikatan dengan reseptor yang sama
Hunian pecahan dengan konstanta disosiasi kesetimbanganKADanKB, masing-masing, hadir
pada konsentrasiXADanXB. Jika dua obat bersaing (yaitu reseptor hanya dapat
menampung satu pada satu waktu), maka, dengan penerapan penalaran
0,5
yang sama seperti untuk situasi satu obat yang dijelaskan di atas,
KA= 1,0 penempatan oleh obat A diberikan oleh:

0
PA = XAKA
0 5 10 (2.9)
XA KA+XBKB+1
Konsentrasi (skala linier)
Membandingkan hasil ini denganPersamaan. 2.5menunjukkan bahwa
B menambahkan obat B, seperti yang diharapkan, mengurangi penempatan obat A.
1.0 Gambar 2.4A(hal. 11) menunjukkan kurva pengikatan yang diprediksi untuk A
dengan adanya peningkatan konsentrasi B, menunjukkan pergeseran tanpa
perubahan kemiringan atau maksimum yang mencirikan efek farmakologis dari
Hunian pecahan

antagonis kompetitif (lihatGambar 2.5). Luasnya pergeseran ke kanan, pada skala

0,5 logaritmik, mewakili rasio (RA, diberikan olehXA′/XA

KA= 1,0 Di manaXA′adalah peningkatan konsentrasi A) dimana konsentrasi A harus

0
0,1 1.0 10.0
Konsentrasi (skala log)
Gambar 2.14 Hubungan teoritis antara hunian dan
konsentrasi ligan.Hubungan tersebut digambarkan menurut Persamaan.
2.5. (A) Diplot dengan skala konsentrasi linier, kurva ini adalah hiperbola
persegi panjang. (B) Diplot dengan skala konsentrasi log, itu adalah
kurva sigmoid simetris.KAdidefinisikan dalam teks dan catatan kaki6.
Itukonstanta disosiasi kesetimbangan, KA, adalah karakteristik obat dan
reseptor; itu memiliki dimensi konsentrasi dan secara numerik sama dengan
konsentrasi obat yang dibutuhkan untuk menempati 50% dari situs pada
kesetimbangan. (Verifikasi dariPersamaan. 2.5bahwa ketikaXA= KAKemudianP
A=0,5.) Semakin tinggi afinitas obat terhadap reseptor, semakin rendah nilai
KA.Persamaan. 2.6menggambarkan hubungan antara hunian dan
konsentrasi obat, dan menghasilkan kurva karakteristik yang dikenal
sebagai ahiperbola persegi panjang, seperti yang ditunjukkan pada Gambar
2.14A. Adalah umum dalam pekerjaan farmakologis untuk menggunakan
skala konsentrasi logaritmik; ini mengubah hiperbola menjadi kurva sigmoid
simetris (Gambar 2.14B).
Pendekatan yang sama digunakan untuk menganalisis data dari eksperimen
di mana pengikatan obat diukur secara langsung (lihat hal. 8–9,Gambar 2.2).
Dalam hal ini, hubungan antara jumlah terikat (B) dan konsentrasi ligan (XA)
seharusnya:
B=BmaksXA(XA+KA) (2.7)
Di manaBmaksadalah jumlah total tempat pengikatan dalam sediaan (sering
dinyatakan sebagai pmol/mg protein). Untuk menampilkan hasil dalam bentuk
linier,Persamaan. 2.6dapat diatur ulang menjadi:
BxA=BmaksKA−BKA (2.8)
Sebuah plotB/XAmelawanB(dikenal sebagaiSebidang tanah) memberikan garis
lurus dari mana keduanyaBmaksDanKAdapat diperkirakan. Secara statistik, prosedur
ini bukan tanpa masalah, dan sekarang biasanya memperkirakan parameter ini
dari nilai pengikatan yang tidak ditransformasi dengan prosedur pemasangan
kurva non-linear berulang.
Sampai titik ini, analisis kami telah mempertimbangkan pengikatan satu ligan ke
populasi reseptor yang homogen. Untuk lebih dekat dengan farmakologi
kehidupan nyata, kita harus mempertimbangkan (a) apa yang terjadi ketika lebih
dari satu ligan hadir, dan (b) bagaimana respons jaringan terkait dengan hunian
20 reseptor.
ditingkatkan untuk mengatasi persaingan dengan B. Penataan ulang
Persamaan. 2.9menunjukkan bahwa
RA= (XBKB) +1 (2.10)
Dengan demikianRAhanya bergantung pada konsentrasi dan tetapan
disosiasi kesetimbangan obat pesaing B, bukan pada konsentrasi atau
tetapan disosiasi kesetimbangan A.
Jika A adalah agonis, dan B adalah antagonis kompetitif, dan kita asumsikan bahwa
respon jaringan akan menjadi fungsi yang tidak diketahui dariPA, maka nilai dariRA
ditentukan dari pergeseran kurva konsentrasi-efek agonis pada konsentrasi
antagonis yang berbeda dapat digunakan untuk memperkirakan konstanta
disosiasi kesetimbangan KBuntuk antagonis. Perkiraan farmakologis seperti ituRA
umumnya disebut rasio dosis agonis(rasio konsentrasi yang lebih tepat, meskipun
sebagian besar ahli farmakologi menggunakan istilah yang lebih tua). Ini
sederhana dan sangat bergunaPersamaan. (2.10)dikenal sebagaipersamaan Schild,
setelah ahli farmakologi yang pertama kali menggunakannya untuk menganalisis
antagonisme obat.
Persamaan. 2.10dapat dinyatakan secara logaritmik dalam bentuk:
catatan(RA−1) = logXB−catatanKB (2.11)
Jadi sebidang log (rA−1) terhadap logXB, biasanya disebut plot Schild (seperti pada
Gambar 2.5, sebelumnya), harus memberikan garis lurus dengan kemiringan
satuan (yaitu gradiennya sama dengan 1) dan titik potong absisal sama dengan log
KB. Mengikuti notasi pH dan pK, potensi antagonis dapat dinyatakan sebagai aPA2
nilai; dalam kondisi antagonisme kompetitif, pA2=
- logKB. Secara numerik, pA2didefinisikan sebagai logaritma negatif dari
konsentrasi molar antagonis yang diperlukan untuk menghasilkan rasio
dosis agonis sama dengan 2. Seperti notasi pH, keuntungan utamanya
adalah menghasilkan bilangan sederhana, pA2dari 6,5 setara dengan aKBdari
3.2×10−7perempuan jalang.
Untuk antagonisme kompetitif,Rmenunjukkan ciri-ciri sebagai berikut:
• Ini hanya bergantung pada konsentrasi dan konstanta
disosiasi kesetimbangan antagonis, dan bukan pada ukuran
respons yang dipilih sebagai titik referensi untuk
pengukuran (selama submaksimal).
• Itu tidak tergantung pada konstanta disosiasi kesetimbangan
agonis.
• Ini meningkat secara linear denganXB, dan kemiringan
sebidang (RA−1) melawanXBsama dengan 1/KB; hubungan ini,
terlepas dari karakteristik agonis, harus sama untuk antagonis
terhadap semua agonis yang bekerja pada populasi reseptor
yang sama.
Prediksi ini telah diverifikasi untuk banyak contoh antagonisme
kompetitif (lihatGambar 2.5).
Pada bagian ini, kita telah menghindari penjelasan yang terlalu detail dan
terlalu menyederhanakan teori. Seperti yang kita pelajari lebih lanjut
tentang detail molekuler sebenarnya tentang bagaimana reseptor bekerja
untuk menghasilkan efek biologisnya (lihat Bab 3), kekurangan teori ini

pengobatan menjadi lebih jelas. Model dua keadaan dapat digabungkan tanpa
kesulitan, tetapi komplikasi muncul ketika kita memasukkan keterlibatan protein G
(lihat Bab 3) dalam skema reaksi (karena mereka menggeser kesetimbangan
antara R dan R*), dan ketika kita membiarkan fakta bahwa aktivasi reseptor
bukanlah sakelar hidup-mati yang sederhana, seperti yang diasumsikan oleh
model dua keadaan, tetapi dapat mengambil bentuk yang berbeda. Terlepas dari
upaya keras oleh para ahli teori untuk memungkinkan kemungkinan seperti itu,
molekul tampaknya selalu selangkah lebih maju. Namun demikian, jenis teori
dasar yang diterapkan pada model dua keadaan tetap menjadi dasar yang
berguna untuk mengembangkan model kuantitatif aksi obat. Buku olehKenakin
(1997)direkomendasikan sebagai pengantar, dan ulasan selanjutnya (Kenakin &
Christopoulos, 2011) menyajikan penjelasan rinci tentang nilai kuantifikasi dalam
studi aksi obat.
Pengikatan obat ke reseptor
• Pengikatan obat ke reseptor harus mematuhi
Hukum Aksi Massa.
• Pada kesetimbangan, okupansi reseptor berhubungan dengan
konsentrasi obat olehpersamaan Hill–Langmuir(Persamaan. 2.6).
• Semakin tinggi afinitas obat terhadap reseptor, semakin
rendah konsentrasi yang menghasilkan tingkat okupansi
tertentu.
• Prinsip yang sama berlaku ketika dua atau lebih obat
bersaing untuk reseptor yang sama; masing-masing
memiliki efek mengurangi afinitas nyata untuk yang lain.
SIFAT EFEK OBAT
Dalam membahas bagaimana obat bekerja dalam bab ini, kami
berfokus terutama pada konsekuensi cepat dari aktivasi reseptor.
Rincian reseptor dan hubungannya dengan efek pada tingkat sel
dijelaskan di Bab 3. Sekarang kita memiliki pemahaman yang cukup
baik pada tingkat ini. Namun, penting, terutama ketika
mempertimbangkan obat dalam konteks terapeutik, bahwa efek
langsungnya pada fungsi seluler umumnya mengarah pada efek
sekunder yang tertunda, yang seringkali sangat relevan dalam situasi
klinis dalam kaitannya dengan kemanjuran terapeutik dan efek
berbahaya.Gambar 2.15). Sebagai contoh, aktivasi adrenoseptor β
jantung (lihat Bab 3 dan 22) menyebabkan perubahan yang cepat
pada fungsi otot jantung, tetapi juga perubahan yang lebih lambat
(dari menit ke jam) pada keadaan fungsional reseptor (misalnya
desensitisasi), dan bahkan lebih lambat. (jam hingga hari) perubahan
ekspresi gen yang menghasilkan perubahan jangka panjang
(misalnya hipertrofi) pada struktur dan fungsi jantung. Opioid (lihat
Bab 43) menghasilkan efek analgesik segera, tetapi setelah beberapa
waktu, terjadi toleransi dan ketergantungan, dan dalam beberapa
kasus kecanduan jangka panjang. Dalam contoh-contoh ini dan
banyak lainnya, sifat dari mekanisme intervensi tidak jelas, meskipun
sebagai aturan umum setiap perubahan fenotipik jangka panjang
selalu melibatkan perubahan ekspresi gen. Obat sering digunakan
untuk mengobati kondisi kronis, dan pemahaman jangka panjang
juga
BAGAIMANA NARKOBA BERTINDAK: PRINSIP UMUM 2
Obat + target
Cepat Cepat
Cepat
Gen yang diubah
fisiologis Lambat
ekspresi
tanggapan
Lambat
Terlambat
tanggapan
Gambar 2.15 Respon awal dan lambat terhadap obat.Banyak obat
bertindak langsung pada target mereka(panah kiri)untuk menghasilkan
respon fisiologis yang cepat. Jika hal ini dipertahankan, kemungkinan
akan menyebabkan perubahan ekspresi gen yang menimbulkan efek
tertunda. Beberapa obat(panah kanan)memiliki tindakan utama mereka
pada ekspresi gen, menghasilkan respons fisiologis yang tertunda.
Narkoba juga dapat bekerja dengan kedua jalur tersebut. Perhatikan
interaksi dua arah antara ekspresi gen dan respons.
sebagai efek obat akut menjadi semakin penting.
Farmakolog secara tradisional cenderung berfokus pada
respons fisiologis jangka pendek, yang jauh lebih mudah
dipelajari, daripada efek yang tertunda. Fokusnya
sekarang jelas bergeser.
Efek obat
• Obat bekerja terutama pada target seluler, menghasilkan efek
pada tingkat fungsional yang berbeda (misalnya biokimia,
seluler, fisiologis, dan struktural).
• Efek langsung obat pada targetnya menghasilkan
respons akut pada tingkat biokimia, seluler, atau
fisiologis.
• Aktivasi reseptor yang berkepanjangan umumnya menyebabkan
efek jangka panjang yang tertunda, seperti desensitisasi atau
down-regulasi reseptor, hipertrofi, atrofi atau remodeling
jaringan, toleransi, ketergantungan dan kecanduan.
• Respons lambat jangka panjang dihasilkan dari
perubahan ekspresi gen, meskipun mekanisme
terjadinya efek akut ini seringkali tidak pasti.
• Efek terapeutik dapat didasarkan pada respons akut (misalnya
penggunaan obat bronkodilator untuk mengobati asma; Bab
29) atau respons lambat (misalnya antidepresan;
Ch. 48).
21
2 BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM
REFERENSI DAN BACAAN LEBIH LANJUT
Umum
Alexander, SPH, Kelly, E., Marrion, N., et al., 2015. Panduan Ringkas
ke Farmakologi. Sdr. J. Pharmacol. 172, 5729–6202. (Rangkuman data tentang
beragam reseptor, saluran ion, transporter dan enzim serta obat-obatan
yang berinteraksi dengannya – berharga untuk referensi) Colquhoun, D.,
2006. Analisis kuantitatif reseptor obat
interaksi: sejarah singkat. Tren Pharmacol. Sains. 27, 149–157. (Penjelasan yang
mencerahkan bagi mereka yang tertarik pada asal-usul salah satu gagasan
sentral dalam farmakologi)
Franks, NP, 2008. Anestesi umum: dari target molekuler hingga
jalur saraf untuk tidur dan bangun. Nat. Pendeta Neurosci. 9, 370–386. (
Menjelaskan bagaimana kita sekarang memahami bahwa anestesi umum
berinteraksi dengan protein membran spesifik daripada terakumulasi dalam
lipid membran)
Kenakin, T., 1997. Analisis Farmakologi Obat-Reseptor
Interaksi, edisi ketiga. Lippincott-Raven, New York. (Buku teks yang berguna dan
mendetail mencakup sebagian besar materi dalam bab ini secara lebih mendalam)
Kenakin, T., Christopoulos, A., 2013. Pensinyalan bias pada obat baru
penemuan: deteksi, kuantifikasi dan dampak terapeutik. Nat. Pendeta Obat Discov.
12, 205–216. (Diskusi terperinci tentang kesulitan dalam mengukur kemanjuran
dan bias agonis)
Neubig, R., Spedding, M., Kenakin, T., Christopoulos, A., 2003.
Komite Persatuan Farmakologi Internasional tentang nomenklatur reseptor
dan klasifikasi obat: XXXVIII. Pembaruan istilah dan simbol dalam
farmakologi kuantitatif. Pharmacol. Wahyu 55, 597–606. (Ringkasan istilah
dan simbol yang disetujui IUPHAR terkait dengan reseptor farmakologis –
berguna untuk tujuan referensi)
Rang, HP, 2006. Konsep reseptor: gagasan besar farmakologi. Sdr. J.
Pharmacol. 147 (Sup. 1), 9–16. (Tinjauan singkat tentang asal dan status
konsep reseptor)
Stephenson, RP, 1956. Modifikasi teori reseptor. Sdr. J.
Pharmacol. 11, 379–393. (Analisis klasik aksi reseptor memperkenalkan
konsep efikasi)
22
Mekanisme reseptor: agonis dan kemanjuran
Bond, RA, Ijzerman, AP, 2006. Perkembangan terkini dalam konstitutif
aktivitas reseptor dan agonis terbalik, dan potensinya untuk
penemuan obat GPCR. Tren Pharmacol. Sains. 27, 92–96. (Diskusi
konsekuensi patofisiologi aktivasi reseptor konstitutif dan potensi
terapi agonis terbalik)
Changeux, JP, Christopoulos, A., 2016. Modulasi alosterik sebagai a
mekanisme pemersatu untuk fungsi dan regulasi reseptor. Sel 166, 1084–1102. (
Tinjauan ekstensif yang menjelaskan modulasi alosterik pada berbagai jenis
reseptor)
De Ligt, RAF, Kourounakis, AP, Ijzerman, AP, 2000. Terbalik
agonisme pada reseptor berpasangan protein G: (pato) relevansi fisiologis
dan implikasi untuk penemuan obat. Sdr. J. Pharmacol. 130, 1–12. (Artikel
ulasan yang berguna memberikan banyak contoh reseptor aktif konstitutif
dan agonis invers, dan membahas relevansi konsep ini untuk mekanisme
penyakit dan penemuan obat)
Kelly, E., 2013. Khasiat dan bias ligan padaµ-reseptor opioid. Sdr. J.
Pharmacol. 169, 1430–1446. (Catatan yang dapat dibaca tentang masalah
pengukuran kemanjuran serta diskusi tentang bias agonis pada reseptor
penting)
Kenakin, T., Christopoulos, A., 2011. Farmakologi analitik:
dampak angka pada farmakologi. Tren Pharmacol. Sains. 32, 189–196. (
Perawatan teoretis yang mencoba memperhitungkan pengetahuan terbaru
tentang fungsi reseptor pada tingkat molekuler)
Mei, LT, Leach, K., Sexton, PM, Christopoulos, A., 2007. Alosterik
modulasi reseptor berpasangan protein G. Tahun. Pendeta Pharmacol.
Toksikol. 47, 1–51. (Tinjauan komprehensif yang menjelaskan
karakteristik, mekanisme, dan implikasi farmakologis dari interaksi
alosterik di GPCR)

Bagaimana obat bekerja: aspek molekuler
RINGKASAN
Dalam bab ini, kita beralih dari prinsip umum aksi obat
yang diuraikan dalam Bab 2 ke molekul yang terlibat
dalam mengenali sinyal kimiawi dan menerjemahkannya
menjadi respons seluler. Farmakologi molekuler
berkembang pesat, dan pengetahuan baru mengubah
pemahaman kita tentang kerja obat dan membuka
banyak kemungkinan terapeutik baru, dibahas lebih
lanjut di bab lain.
Pertama, kami mempertimbangkan jenis protein
target tempat obat bekerja. Selanjutnya, kami
menjelaskan keluarga utama reseptor dan saluran ion.
Akhirnya, kami membahas berbagai bentuk hubungan
reseptor-efektor (mekanisme transduksi sinyal) yang
melaluinya reseptor digabungkan dengan pengaturan
fungsi sel. Hubungan antara struktur molekul reseptor
dan keterkaitan fungsionalnya dengan jenis sistem
efektor tertentu adalah tema utama. Dalam dua bab
berikutnya, kita melihat bagaimana peristiwa molekuler
ini mengubah aspek penting fungsi sel – dasar yang
berguna untuk memahami efek obat pada organisme
hidup yang utuh. Kami yakin bahwa farmakologi masa
depan akan bertumpu pada kemajuan dalam biologi
seluler dan molekuler yang dibahas di sini.
TARGET PROTEIN UNTUK AKSI OBAT
Target protein untuk aksi obat pada sel mamalia (Gambar 3.1)
yang dijelaskan dalam bab ini secara garis besar dapat dibagi
menjadi:
• reseptor
• saluran ion
• enzim
• pengangkut (molekul pembawa)
Sebagian besar obat penting bekerja pada satu atau beberapa
jenis protein ini, tetapi ada pengecualian. Misalnya,colchicine
digunakan untuk mengobati serangan asam urat rematik (Bab
27) berinteraksi dengan tubulin protein struktural, sementara
beberapa obat imunosupresif (misalnyasiklosporin, Ch. 27)
berikatan dengan protein sitosol yang dikenal sebagai
imunofilin. Antibodi terapeutik yang bekerja dengan sekuestrasi
sitokin (mediator protein yang terlibat dalam peradangan; lihat
Chs 5 dan 27) juga digunakan. Target untuk obat kemoterapi
(Bab 51–57), yang tujuannya adalah untuk menekan
mikroorganisme yang menyerang atau sel kanker, termasuk
konstituen DNA dan dinding sel serta protein lainnya.
RESEPTOR
Reseptor (lihatGambar 3.1A) adalah elemen penginderaan
dalam sistem komunikasi kimia yang mengkoordinasikan
PRINSIP-PRINSIP UMUM BAGIAN 1
3
fungsi dan respons semua sel yang berbeda dalam tubuh,
pembawa pesan kimia berupa berbagai hormon, pemancar, dan
mediator lain yang dibahas dalam Bagian 2 buku ini. Banyak
obat yang bermanfaat secara terapeutik bekerja, baik sebagai
agonis atau antagonis, pada reseptor untuk mediator endogen
yang diketahui. Dalam kebanyakan kasus, mediator endogen
ditemukan sebelum - seringkali bertahun-tahun sebelumnya -
reseptor dicirikan secara farmakologis dan biokimia. Dalam
beberapa kasus, seperti kanabinoid dan reseptor opioid (lihat
Chs 20 dan 43), mediator endogen diidentifikasi kemudian; pada
orang lain, yang dikenal sebagaireseptor anak yatim(lihat nanti)
mediator, jika ada, masih belum diketahui. Sistem pertahanan
inang juga menggunakan seperangkat reseptor (misalnya
reseptor 'Toll') yang mahir dalam mengenali fragmen bakteri
'asing' dan organisme penyerbu lainnya. Ini dianggap secara
terpisah dalam Bab 7.
SALURAN ION
saluran ion1pada dasarnya adalah gerbang dalam membran sel yang
secara selektif memungkinkan lewatnya ion tertentu, dan yang
diinduksi untuk membuka atau menutup melalui berbagai
mekanisme. Dua tipe penting adalahsaluran ligan-gatedDansaluran
bertegangan. Yang pertama terbuka hanya ketika satu atau lebih
molekul agonis terikat, dan diklasifikasikan dengan benar sebagai
reseptor, karena pengikatan agonis diperlukan untuk
mengaktifkannya. Saluran tegangan-gated dipagari oleh perubahan
potensi transmembran daripada oleh pengikatan agonis.
Secara umum, obat dapat mempengaruhi fungsi saluran ion dalam
beberapa cara:
1. Dengan mengikat pada protein saluran itu sendiri, baik pada
ikatan ligan (ortosterik) situs saluran bergerbang ligan, atau
ke (alosterik) situs, atau, dalam kasus yang paling sederhana,
dicontohkan oleh aksi anestesi lokal pada saluran natrium
tegangan-gated (lihat Bab 44), molekul obat menyumbat
saluran secara fisik (lihatGambar 3.1B), memblokir
perembesan ion. Contoh obat yang berikatan dengan situs
alosterik pada protein saluran dan dengan demikian
memengaruhi gating saluran meliputi:
• benzodiazepins (lihat Bab 45). Obat ini berikatan
dengan wilayah GABAAkompleks saluran reseptor-
klorida (saluran berpagar ligan) yang berbeda dari situs
pengikatan GABA dan memfasilitasi pembukaan saluran
oleh neurotransmitter penghambat GABA (lihat Bab 39)
• obat vasodilator daridihidropiridintipe (lihat Bab 23),
yang menghambat pembukaan saluran kalsium tipe-
L (lihat Bab 4).
1'Saluran ion dan sifat listrik yang mereka berikan pada sel terlibat dalam
setiap karakteristik manusia yang membedakan kita dari batu di
lapangan' (Armstrong, CM, 2003. Saluran K bertegangan tegangan. Sci. STKE
188, re10). 23
3 BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM

enzim pengubah angiotensin; Ch. 23); dalam kasus lain,

A RESEPTOR pengikatan tidak dapat diubah dan tidak kompetitif (mis
saluran ion
Langsung
pembukaan/penutupan aspirin, bekerja pada siklo-oksigenase; Ch. 27). Obat juga
Enzim dapat bertindak sebagai substrat palsu, di mana molekul
aktivasi/penghambatan obat mengalami transformasi kimia untuk membentuk
Agonis/ Transduksi saluran ion
mekanisme
produk abnormal yang merongrong jalur metabolisme
terbalik modulasi
DNA
normal. Contohnya adalah obat antikankerfluorourasil,
agonis
transkripsi yang menggantikan urasil sebagai perantara dalam
biosintesis purin tetapi tidak dapat diubah menjadi timidilat,
Antagonis
Tidak berpengaruh
sehingga menghalangi sintesis DNA dan mencegah
Mediator endogen diblokir
pembelahan sel (Bab 57).
Juga harus disebutkan bahwa obat mungkin memerlukan
degradasi enzimatik untuk mengubahnya dari bentuk tidak aktif,
B SALURAN ION prodrug (lihat Bab 10), menjadi bentuk aktif (mis.enalapril
Pemblokir
Perembesan diubah oleh esterase menjadi enalaprilat, yang menghambat
diblokir enzim pengubah angiotensin). Selanjutnya, seperti yang dibahas
Meningkat atau dalam Bab 58, toksisitas obat seringkali dihasilkan dari konversi
Modulator menurun enzimatik dari molekul obat menjadi metabolit reaktif.
probabilitas pembukaan Parasetamol(lihat Ch. 27) menyebabkan kerusakan hati dengan
cara ini. Sejauh menyangkut tindakan utama obat, ini adalah
reaksi samping yang tidak diinginkan, tetapi ini sangat penting
C ENZIM
secara praktis.
Reaksi normal
Penghambat
terhambat

TRANSPORTER
PALSU Abnormal Pergerakan ion dan molekul organik polar kecil melintasi
substrat metabolit yang dihasilkan membran sel umumnya terjadi baik melalui saluran, atau
melalui agen protein transpor (lihatGambar 3.1D), karena
molekul penyerap seringkali tidak cukup larut dalam
Prodrug Obat aktif diproduksi lemak untuk menembus membran lipid sendiri. Banyak
pengangkut seperti itu diketahui; contoh kepentingan
farmakologi tertentu termasuk mereka yang
D TRANSPORTER bertanggung jawab untuk pengangkutan ion dan banyak
molekul organik melintasi tubulus ginjal, epitel usus dan
Normal penghalang darah-otak, pengangkutan Na+dan Ca2+keluar
mengangkut
dari sel, pengambilan prekursor neurotransmitter
(seperti kolin) atau neurotransmiter itu sendiri (seperti
amina dan asam amino) oleh terminal saraf, dan
Penghambat atau Mengangkut pengangkutan molekul obat dan metabolitnya melintasi
diblokir
membran sel dan penghalang epitel. Kita akan sering
PALSU Senyawa tidak normal menjumpai transporter di bab-bab selanjutnya.
substrat terakumulasi
Dalam banyak kasus, hidrolisis ATP menyediakan energi
untuk pengangkutan zat melawan gradien elektrokimianya.
agonis/substrat Produk tidak normal Protein transpor tersebut mencakup situs pengikatan ATP
Antagonis/penghambat Prodrug yang berbeda, dan disebut transporter ABC (ATP-Binding
Cassette). Contoh penting termasuk pompa natrium (Na+-K+
Gambar 3.1Jenis target aksi obat. -ATPase; lihat Ch. 4) danresistensi multiobat(MDR)
transporter yang mengeluarkan obat sitotoksik dari sel
kanker dan mikroba, memberikan resistensi terhadap agen
terapeutik ini (lihat Bab 57). Dalam kasus lain, termasuk
2. Melalui interaksi tidak langsung, yang melibatkan subunit pengangkut neurotransmitter, pengangkutan molekul
protein G teraktivasi atau perantara lainnya (lihat hal. 34). organik digabungkan dengan pengangkutan ion (biasanya
3. Dengan mengubah tingkat ekspresi saluran ion pada Na+), baik dalam arah yang sama (simport) atau berlawanan
permukaan sel. Misalnya,gabapentinmengurangi arah (antiport), dan karena itu bergantung pada gradien
penyisipan saluran kalsium saraf ke dalam membran elektrokimia untuk Na+dihasilkan oleh pompa natrium yang
plasma (Bab 46). digerakkan oleh ATP. Protein pembawa memiliki tempat
pengenalan yang membuat mereka spesifik untuk spesies
Ringkasan dari keluarga saluran ion yang berbeda dan perembesan tertentu, dan tempat pengenalan ini juga dapat
fungsinya diberikan nanti. menjadi target untuk obat-obatan yang efeknya memblokir
sistem transportasi (mis. ).
ENZIM
Banyak obat menargetkan enzim (lihatGambar 3.1C). Seringkali, Pentingnya transporter sebagai sumber variasi individu
molekul obat adalah analog substrat yang bertindak sebagai dalam karakteristik farmakokinetik berbagai obat
24 penghambat kompetitif enzim (miskaptopril, bertindak semakin diakui (lihat Bab 11).

PROTEIN RESEPTOR
KLONING RESEPTOR
Pada tahun 1970-an, farmakologi memasuki fase baru ketika
reseptor, yang sampai saat itu merupakan entitas teoretis,
mulai muncul sebagai realitas biokimia mengikuti
perkembangan teknik pelabelan reseptor (lihat Bab 2), yang
memungkinkan untuk mengekstraksi dan memurnikan
bahan reseptor
Setelah protein reseptor diisolasi dan dimurnikan, adalah
mungkin untuk menganalisis urutan asam amino dari
bentangan pendek, memungkinkan urutan basa yang sesuai
dari mRNA disimpulkan dan DNA panjang penuh diisolasi
dengan metode kloning konvensional, mulai dari cDNA
perpustakaan yang diperoleh dari sumber jaringan yang kaya
akan reseptor yang diminati. Klon reseptor pertama diperoleh
dengan cara ini, tetapi kemudian ekspresi kloning dan, dengan
pengurutan seluruh genom dari berbagai spesies, termasuk
manusia, strategi kloning berdasarkan urutan homologi, yang
tidak memerlukan isolasi sebelumnya dan pemurnian protein
reseptor, digunakan secara luas, dan sekarang beberapa ratus
reseptor dari keempat keluarga struktural (lihatGambar 3.3)
telah dikloning. Urutan data yang diperoleh mengungkapkan
banyak varian molekuler (subtipe) dari reseptor yang diketahui
yang belum terbukti dari studi farmakologis (lihat IUPHAR/BPS,
Panduan Farmakologi). Masih banyak yang harus ditemukan
tentang signifikansi farmakologis, fungsional dan klinis dari
polimorfisme molekuler yang melimpah ini. Namun, diharapkan
bahwa variasi tersebut akan menjadi bagian dari variabilitas
antara individu dalam menanggapi agen terapeutik (lihat Bab
12).
Ligan endogen untuk banyak reseptor baru yang diidentifikasi
dengan kloning gen sejauh ini tidak diketahui, dan mereka
digambarkan sebagai 'reseptor yatim'.2Mengidentifikasi ligan
untuk reseptor yang diduga ini seringkali sulit. Semakin banyak,
ada contoh (misalnya reseptor asam lemak bebas) di mana ligan
endogen penting telah dikaitkan dengan reseptor yatim sampai
sekarang. Ada optimisme bahwa agen terapeutik baru akan
muncul dengan menargetkan kumpulan reseptor yang tidak
diklaim ini.
Banyak informasi telah diperoleh dengan memasukkan DNA kloning
yang mengkodekan reseptor individu ke dalam garis sel, menghasilkan
sel yang mengekspresikan reseptor asing dalam bentuk fungsional. Sel-
sel yang direkayasa semacam itu memungkinkan kontrol yang jauh lebih
tepat dari reseptor yang diekspresikan daripada yang mungkin dilakukan
dengan sel alami atau jaringan utuh, dan teknik ini banyak digunakan
untuk mempelajari karakteristik pengikatan dan farmakologis dari
reseptor kloning. Reseptor manusia yang diekspresikan, yang seringkali
berbeda dalam urutan dan sifat farmakologisnya dari rekan hewannya,
dapat dipelajari dengan cara ini.
Memperoleh kristal protein memungkinkan strukturnya untuk
dianalisis pada resolusi sangat tinggi dengan teknik difraksi
sinar-X, tetapi sayangnya, karena banyak reseptor biasanya
tertanam dalam lipid membran, hingga relatif baru-baru ini,
terbukti sulit untuk mengkristal. Sebagian besar informasi yang
diperoleh berkaitan dengan bagaimana ligan berikatan dengan
reseptor, tetapi sekarang kita mulai mempelajarinya lebih lanjut
2Istilah Dickensian aneh yang tampaknya merendahkan secara tidak tepat. Karena
kita dapat berasumsi bahwa reseptor ini memainkan peran tertentu dalam
pensinyalan fisiologis, 'kepiatuan' mereka mencerminkan ketidaktahuan kita, bukan
status mereka. Informasi lebih lanjut tentang reseptor anak yatim dapat ditemukan di
<www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyDisplayForward?famil yId=115#16>.
BAGAIMANA OBAT BERTINDAK: ASPEK MOLEKULAR 3
perubahan konformasi reseptor yang diinduksi agonis dan
bagaimana pensinyalan dimulai.
Sekarang gen telah diidentifikasi dengan jelas,
penekanannya telah bergeser ke karakterisasi reseptor
secara farmakologis dan menentukan karakteristik
molekuler dan fungsi fisiologisnya.
JENIS-JENIS RESEPTOR
Reseptor menimbulkan berbagai jenis efek seluler. Beberapa
dari mereka sangat cepat, seperti yang terlibat dalam transmisi
sinaptik cepat, beroperasi dalam milidetik, sedangkan efek yang
dimediasi reseptor lainnya, seperti banyak dari yang dihasilkan
oleh hormon tiroid atau berbagai hormon steroid, terjadi selama
berjam-jam atau berhari-hari. Ada banyak contoh rentang waktu
menengah – katekolamin, misalnya, biasanya bekerja dalam
hitungan detik, sedangkan banyak peptida membutuhkan waktu
lebih lama untuk menghasilkan efeknya. Tidak mengherankan,
jenis hubungan yang sangat berbeda antara okupasi reseptor
dan respons selanjutnya terlibat. Berdasarkan struktur molekul
dan sifat hubungan ini (mekanisme transduksi), kita dapat
membedakan empat jenis reseptor, atau superfamilies (Gambar
3.2Dan3.3;Tabel 3.1).
• Tipe 1:saluran ion ligan-gated(juga dikenal sebagai
ionotropikreseptor3). Rantai penemuan yang
berpuncak pada karakterisasi molekuler dari reseptor
ini dijelaskan olehHalliwell (2007). Biasanya, ini adalah
reseptor tempat neurotransmitter cepat bekerja (lihat
Tabel 3.1).
• Tipe 2:Reseptor berpasangan protein G(GPCR). Ini juga
dikenal sebagaireseptor metabotropikatau 7-
transmembran(7-TM, serpentine atau heptahelical) reseptor.
Mereka adalah reseptor membran yang digabungkan ke
sistem efektor intraseluler terutama melalui protein G (lihat
hal. 32). Mereka merupakan keluarga terbesar,4dan termasuk
reseptor untuk banyak hormon dan pemancar lambat (Tabel
3.1).
• Tipe 3:kinase-linked dan reseptor terkait. Ini adalah
kelompok reseptor membran yang besar dan heterogen yang
merespons terutama pada mediator protein. Mereka terdiri
dari domain pengikat ligan ekstraseluler yang dihubungkan
ke domain intraseluler oleh satu
heliks transmembran. Dalam banyak kasus, domain
intraseluler bersifat enzimatik (dengan aktivitas protein
kinase atau guanylyl cyclase). Beberapa kekurangan
aktivitas enzim itu sendiri tetapi terkait dengan enzim
efektor intraseluler melalui pengikatan protein adaptor
mereka. Contoh tipe reseptor terakhir ini termasuk
reseptor sitokin (misalnya reseptor faktor nekrosis tumor
[TNF]) dan reseptor pengenalan pola (PRR) yang
mengenali pola molekul terkait patogen (PAMP) atau pola
molekul terkait bahaya (DAMP) yang ditemukan pada
patogen, yang merangsang jaringan pertahanan inang
sistem imun bawaan (lihat Bab 7). Reseptor PRR termasuk
reseptor permukaan sel Toll-like (TLRs), dan reseptor
sitoplasma semacam itu
3Di sini, berfokus pada reseptor, kami menyertakan saluran ion bergerbang ligan
sebagai contoh keluarga reseptor. Jenis saluran ion lainnya akan dijelaskan
kemudian (hlm. 46); banyak juga target obat, meskipun bukan reseptor dalam arti
sempit.
4Ada 865 GPCR manusia yang terdiri dari 1,6% genom
(Fredriksson & Schioth, 2005). Hampir 500 di antaranya diyakini sebagai
reseptor bau yang terlibat dalam sensasi bau dan rasa, sisanya merupakan
reseptor untuk mediator endogen yang diketahui atau tidak diketahui.
– cukup untuk menyibukkan farmakolog selama beberapa waktu. 25
3 BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM

1. Ligan-gated ion 2. G protein-berpasangan 3. Terkait dengan kinase 4. Reseptor nuklir

saluran reseptor reseptor
(reseptor ionotropik) (metabotropik)

Ion Ion

RR R e ULANG
G G
atau atau INTI
Hiperpolarisasi Utusan kedua
Mengubah
atau Protein R
dalam rangsangan
depolarisasi fosforilasi
Gen
transkripsi
Genetra Nskripsi
C rilis a2+ Protein Lainnya
fosforilasi
protein s sintesis Sintesis protein

Efek seluler Efek seluler Efek seluler Efek seluler

Skala waktu
Milidetik Detik Jam Jam
Contoh
Nikotinik Muskarinik reseptor sitokin Estrogen
reseptor ACh reseptor ACh reseptor

Gambar 3.2Jenis hubungan reseptor-efektor.Ach,asetilkolin;E,enzim;G,protein G;R,reseptor.

Tabel 3.1Empat jenis utama reseptor

Tipe 1: Ligan-gated Tipe 2: Reseptor Tipe 3: Reseptor Tipe 4: Nuklir

saluran ion berpasangan protein G kinase reseptor

Lokasi Selaput Selaput Selaput Intraseluler

Efektor saluran ion Saluran atau enzim Protein kinase Transkripsi gen

Kopel Langsung protein G atau penangkapan Langsung Melalui DNA

Contoh reseptor asetilkolin Reseptor asetilkolin Insulin, faktor pertumbuhan, Reseptor steroid
nikotinat, GABAAreseptor muskarinik, adrenoseptor reseptor sitokin

Struktur perakitan Oligomer dari Rakitan subunit monomer Transmembran tunggal Struktur monomer dengan
subunit sekitarnya atau oligomer helix menghubungkan domain domain pengikat reseptor
pori pusat terdiri dari tujuh reseptor ekstraseluler ke dan DNA
heliks transmembran kinase intraseluler
dengan intraseluler domain
Domain penggandengan protein G

sebagai reseptor seperti RIG-I (RLR) dan reseptor seperti NOD
(NLR). Semua reseptor imun ini memberi sinyal efek intraseluler
mereka melalui protein adaptor dan kinase untuk mengubah
transkripsi sel untuk mendapatkan respons imun yang tepat yang
diperlukan untuk melawan penyerbu patogen apa pun.
• Tipe 4:reseptor nuklir.Ini adalah reseptor yang
mengatur transkripsi gen.5Reseptor jenis ini
5Syaratreseptor nukliradalah sesuatu yang keliru, karena beberapa
sebenarnya terletak di sitosol dan bermigrasi ke kompartemen nuklir
26 ketika ada ligan.
juga mengenali banyak molekul asing, menginduksi
ekspresi enzim yang memetabolisme mereka.
STRUKTUR MOLEKUL RESEPTOR
Organisasi molekuler dari anggota tipikal dari masing-masing
empat superfamili reseptor ini ditunjukkan padaGambar 3.3.
Meskipun reseptor individu menunjukkan variasi urutan yang
cukup besar di wilayah tertentu, dan panjang domain
intraseluler dan ekstraseluler utama juga bervariasi dari satu ke
yang lain dalam keluarga yang sama, pola struktural
keseluruhan dan jalur transduksi sinyal yang terkait adalah
 BAGAIMANA OBAT BERTINDAK: ASPEK MOLEKULAR 3
sangat konsisten. Kesadaran bahwa hanya empat superfamili
reseptor utama memberikan kerangka kerja yang kuat untuk
A N menginterpretasikan kumpulan informasi yang rumit tentang
Mengikat
Tipe 1 efek sebagian besar obat yang telah dipelajari telah menjadi
domain
Ligan-gated salah satu perkembangan yang paling menyegarkan dalam
saluran ion C
farmakologi modern.
(ionotropik
x 4 atau 5
reseptor)
HETEROGENITAS DAN SUBTIPE RESEPTOR
Saluran
Reseptor dalam keluarga tertentu umumnya terjadi pada
lapisan beberapa varietas molekuler, atau subtipe, dengan arsitektur
yang mirip tetapi perbedaan yang signifikan dalam urutannya,
dan seringkali dalam sifat farmakologisnya.6Reseptor asetilkolin
B nikotinat khas dalam hal ini; subtipe yang berbeda terjadi di
Tipe 2 N Mengikat
daerah otak yang berbeda (lihat Tabel 40.2), dan ini berbeda dari
protein G− domain
digabungkan
reseptor otot. Beberapa perbedaan farmakologis yang diketahui
reseptor (misalnya sensitivitas terhadap agen penghambat) antara
(metabotropik reseptor asetilkolin otot dan otak berkorelasi dengan perbedaan
reseptor) urutan spesifik; namun, sejauh yang kita tahu, semua reseptor
protein G−
kopel asetilkolin nikotinik merespons mediator fisiologis yang sama
domain dan menghasilkan respons sinaptik yang sama, jadi mengapa
C banyak varian harus berevolusi masih menjadi teka-teki.

C N
Mengikat
Tipe 3 domain
Terhubung dengan kinase
reseptor
Katalis
domain
C daerah pengkode mRNA, sehingga menimbulkan bentuk protein yang panjang
D C
Mengikat
Tipe 4
domain
Nuklir
reseptor
pengikatan DNA
domain
('seng
jari')
N semua jenis reseptor – bahkan protein fungsional pada
Struktur umum dari empat keluarga reseptor.Itu
Gambar 3.3
segmen persegi panjang mewakili daerah α-heliks hidrofobik dari
protein yang terdiri dari sekitar 20 asam amino, yang membentuk
domain reseptor membran. Area yang diarsir merah muda
menggambarkan wilayah domain pengikat ligan ortosterik. (A) Tipe
1: saluran ion ligan-gated. Contoh yang diilustrasikan di sini
menunjukkan struktur subunit dari reseptor asetilkolin nikotinat.
Struktur subunit saluran ion ligan-gated lainnya ditunjukkan pada
Gambar 3.5. Banyak saluran ion terligasi terdiri dari empat atau lima
subunit dari jenis yang ditunjukkan, seluruh kompleks mengandung
16-20 segmen rentang membran yang mengelilingi saluran ion
pusat. (B) Tipe 2: G protein-coupled receptor (GPCRs). Dua domain
pengikat ligan yang ditunjukkan menggambarkan posisi domain
pengikat ligan ortosterik pada berbagai jenis GPCR, hanya akan ada
satu di setiap GPCR. (C) Tipe 3: reseptor terkait kinase. Sebagian
besar reseptor faktor pertumbuhan menggabungkan domain
pengikat ligan dan domain enzimatik (kinase) dalam molekul yang
sama,seperti yang ditunjukkan,sedangkan reseptor sitokin tidak
memiliki domain kinase intraseluler tetapi terkait dengan molekul
kinase sitosolik. Varian struktural lainnya juga ada. (D) Tipe 4:
reseptor nuklir yang mengontrol transkripsi gen.
- Sebagian besar variasi urutan yang menjelaskan keanekaragaman reseptor
muncul pada tingkat genomik, yaitu, gen yang berbeda memunculkan subtipe
reseptor yang berbeda. Variasi tambahan muncul dari penyambungan mRNA
alternatif, yang berarti bahwa satu gen dapat memunculkan lebih dari satu isoform
reseptor. Setelah translasi dari DNA genom, mRNA biasanya berisi daerah non-
coding (intron) yang dipotong oleh penyambungan mRNA sebelum pesan
diterjemahkan menjadi protein. Bergantung pada lokasi situs penyambungan,
penyambungan dapat mengakibatkan inklusi atau penghapusan satu atau lebih
atau pendek. Ini adalah sumber variasi yang penting, terutama untuk GPCR,
menghasilkan reseptor dengan karakteristik pengikatan yang berbeda dan
mekanisme transduksi sinyal yang berbeda, meskipun relevansi farmakologisnya
masih harus diklarifikasi. Proses lain yang dapat menghasilkan reseptor yang
berbeda dari gen yang sama adalah pengeditan mRNA, yang melibatkan
penggantian salah satu basa di mRNA dengan yang lain, dan karenanya berpotensi
variasi kecil dalam urutan asam amino dari reseptor yang diekspresikan.
Heterogenitas molekuler semacam ini adalah fitur dari
umumnya. Subtipe dan isoform reseptor baru terus
ditemukan, dan pembaruan reguler katalog tersedia (
www.guidetopharmacology.org/). Masalah klasifikasi,
nomenklatur dan taksonomi yang dihasilkan dari banjir
data ini telah disebutkan sebelumnya.
Kami sekarang akan menjelaskan karakteristik masing-masing
dari empat superfamili reseptor.
JENIS 1: SALURAN ION LIGAND-GATE
Reseptor asetilkolin nikotinik, yang kita temukan di sambungan
neuromuskular kerangka (Bab 14), di ganglia otonom (Bab 14)
dan di otak (Bab 40), adalah contoh tipikal dari saluran ion
berpagar ligan, yang dikenal sebagai reseptor cys-loop (disebut
demikian karena strukturnya memiliki domain intraseluler besar
antara domain transmembran 3 dan 4 yang mengandung
banyak residu sistein [lihatGambar 3.3A]). Lainnya dari jenis ini
termasuk GABAAdan reseptor glisin (Bab 39) serta 5-
hydroxytryptamine tipe 3 (5-HT3; Chs 16 dan 40) reseptor. Jenis
lain dari ligan-gated ion
6Reseptor untuk 5-hydroxytryptamine (lihat Bab 16) saat ini adalah juara
dalam hal keragaman, dengan 13 subtipe GPCR dan 1 saluran ion ligand-
gated semuanya merespons ligan endogen yang sama. 27
3 BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM

saluran ada – yaitu reseptor glutamat ionotropik (Bab 39)

dan reseptor P2X purinergik (Bab 17 dan 40) yang berbeda A
dalam beberapa hal dari reseptor asetilkolin nikotinat (lihat β δ
Gambar 3.5). Selain saluran ion bergerbang ligan yang α α
Ach Ach
ditemukan pada membran sel yang memediasi transmisi 6 nm
sinaptik cepat, ada juga saluran ion bergerbang ligan
intraseluler – yaitu inositol trisphosphate (IP3) dan reseptor
ryanodine (lihat Bab 4) yang melepaskan Ca2+dari simpanan Bagian luar
intraseluler.

STRUKTUR MOLEKUL Selaput 3 nm

Saluran ion ligan-gated memiliki fitur struktural yang sama dengan

saluran ion lainnya, dijelaskan pada hal. 46. Reseptor nikotinat Sitosol
2 nm
asetilkolin yang dikloning dari sinar listrik Torpedo (Gambar 3.4),7
terdiri dari rakitan pentamerik dari subunit yang berbeda, di mana
ada empat jenis, disebut α, β, γ dan δ, masing-masing dengan berat
α-Heliks membentuk gerbang
molekul (MR) 40–58 kDa. Subunit menunjukkan urutan homologi
yang ditandai, dan masing-masing berisi empat heliks α rentang
membran, dimasukkan ke dalam membran seperti yang ditunjukkan β δ
padaGambar 3.4B. Struktur pentamerik (α2, β, γ, δ) memiliki dua situs
pengikatan asetilkolin, masing-masing terletak pada antarmuka Ach
antara salah satu dari dua subunit α dan tetangganya. Keduanya Pori ~0,7 nm
harus mengikat molekul asetilkolin agar reseptor dapat diaktifkan. diameter α α
Gambar 3.4Bmenunjukkan struktur reseptor. Setiap subunit
Ach
merentang membran empat kali, sehingga saluran terdiri tidak γ
kurang dari 20 heliks rentang membran yang mengelilingi pori
pusat.
- Salah satu heliks transmembran (M2) dari masing-masing dari lima
B
subunit membentuk lapisan saluran ion (lihatGambar 3.4). Kelima M2heliks
yang membentuk pori tertekuk tajam ke dalam di tengah membran,
membentuk penyempitan. Ketika molekul asetilkolin berikatan, terjadi
perubahan konformasi pada bagian ekstraseluler reseptor, yang memutar
subunit α, menyebabkan M tertekuk.2segmen untuk berputar keluar dari
jalan, sehingga membuka saluran. Lapisan saluran mengandung
serangkaian residu anionik, membuat saluran secara selektif permeabel
terhadap kation (terutama Na+dan K+, meskipun beberapa jenis reseptor
nikotinat permeabel terhadap Ca2+demikian juga).
Penggunaan mutagenesis terarah-situs, yang memungkinkan daerah
pendek, atau residu tunggal, dari urutan asam amino diubah, telah
menunjukkan bahwa mutasi residu kritis dalam M2helix mengubah
saluran dari menjadi permeabel kation (karenanya rangsang dalam
konteks fungsi sinaptik) menjadi permeabel anion (tipikal reseptor
untuk pemancar penghambat seperti GABA dan glisin). Mutasi lain Gambar 3.4Struktur reseptor asetilkolin nikotinik (saluran ion
mempengaruhi sifat-sifat seperti gating dan desensitisasi saluran bergerbang ligan khas). (A) Diagram skematik dalam tampilan
ligan-gated. samping(atas)dan tampilan rencana(lebih rendah). Lima subunit
Saluran ion ligan-gated lainnya, seperti reseptor glutamat (lihat Bab 39) dan reseptor (α2, β, γ, δ) membentuk gugus yang mengelilingi pori
reseptor P2X (lihat Bab 17 dan 40), yang strukturnya ditunjukkan pada transmembran pusat, yang lapisannya dibentuk oleh M2
Gambar 3.5, memiliki arsitektur yang berbeda. Reseptor glutamat ionotropik segmen heliks dari setiap subunit. Ini mengandung lebih
bersifat tetramerik dan porinya dibangun dari loop daripada heliks banyak asam amino bermuatan negatif, yang membuat kation
transmembran, yang sama dengan banyak saluran ion (non-ligand-gated) pori selektif. Ada dua situs pengikatan asetilkolin di bagian
lainnya (lihatGambar 3.20). Reseptor P2X bersifat trimerik dan setiap subunit ekstraseluler reseptor, pada antarmuka antara α dan subunit
hanya memiliki dua domain transmembran (Utara, 2002). Reseptor nikotinik yang berdampingan. Ketika asetilkolin berikatan, heliks α yang
dan reseptor cys-loop lainnya adalah pentamer dengan dua tempat tertekuk akan lurus atau berayun keluar, sehingga membuka
pengikatan agonis pada setiap reseptor. Pengikatan satu molekul agonis ke pori saluran. ( B ) Gambar beresolusi tinggi menunjukkan
satu situs meningkatkan afinitas pengikatan di situs lain (kooperativitas pengaturan domain intraseluler yang direvisi. (Panel [A]
positif) dan kedua situs perlu ditempati agar reseptor diaktifkan dan saluran berdasarkan Unwin, N., 1993. Reseptor asetilkolin nikotinat
terbuka. Beberapa reseptor glutamat ionotropik memiliki sebanyak empat
pada resolusi 9Å. J. Mol. Biol. 229, 1101–1124, dan Unwin, N.,
tempat pengikatan agonis dan reseptor P2X memiliki tiga, tetapi tampaknya
1995. Saluran reseptor asetilkolin dicitrakan dalam keadaan
terbuka ketika dua molekul agonis terikat. Sekali lagi kami menyadari bahwa
terbuka. Alam 373, 37–43, panel [B] direproduksi dengan izin
model sederhana dari reseptor
dari Unwin, N., 2005. Struktur yang disempurnakan dari
reseptor asetilkolin nikotinik pada resolusi 4Å. J. Mol. Biol.

7Dalam penelitian awal, sinar listrik Torpedo digunakan untuk mengisolasi dan
memurnikan reseptor nikotinik karena sinar ini mengekspresikan reseptor nikotinik
dengan kepadatan yang sangat tinggi pada lempeng listriknya. Kami sekarang
menyadari bahwa komposisi subunit reseptor nikotinik neuromuskular mamalia (Bab
14) dan neuronal (Bab 14 dan 40) berbeda dari Torpedo tetapi di sini kami fokus pada
28 reseptor Torpedo agar tetap sederhana.

Ionotropik
Tipe Cys-loop
jenis glutamat
N N
C C
C
Contoh: nAChR, GABAA, Contoh: NMDA
5-HT3
(perakitan pentamerik) (rakitan tetramerik)
Gambar 3.5Arsitektur molekuler saluran ion ligan-gated.MerahDanpersegi panjang birumewakili α-heliks yang membentang membran
dan jepit rambut birumewakili daerah pembentuk pori loop P.5-HT3,reseptor 5-hidroksitriptamin tipe 3;GABAA,reseptor GABA tipe A; SAYA
P3R, reseptor inositol trifosfat;nAChR, reseptor asetilkolin nikotinat;NMDA, Nreseptor asam -metil-D-aspartat;P2XR,reseptor P2X purin;R,
reseptor ryanodine.
aktivasi yang ditunjukkan pada Gambar. 2.1 adalah penyederhanaan yang berlebihan
karena hanya menganggap satu pengikatan molekul agonis untuk menghasilkan respons.
Untuk mengikat dua atau lebih molekul agonis, diperlukan model matematika yang lebih
kompleks (lihatColquhoun, 2006).
MEKANISME GATING
Reseptor jenis ini mengontrol peristiwa sinaptik tercepat dalam
sistem saraf, di mana neurotransmitter bekerja pada membran
postsinaptik sel saraf atau otot dan secara sementara
meningkatkan permeabilitasnya terhadap ion tertentu. Sebagian
besar neurotransmitter rangsang, seperti asetilkolin pada
sambungan neuromuskuler (Bab 14) atau glutamat di sistem
saraf pusat (Bab 39), menyebabkan peningkatan Na+
dan K+permeabilitas dan dalam beberapa kasus Ca2+permeabilitas.
Pada potensial membran negatif ini menghasilkan arus masuk bersih
yang dibawa terutama oleh Na+, yang mendepolarisasi sel dan
meningkatkan kemungkinan bahwa itu akan menghasilkan potensial
aksi. Tindakan pemancar mencapai puncaknya dalam sepersekian
milidetik, dan biasanya meluruh dalam beberapa milidetik.
Kecepatan respons ini mengimplikasikan bahwa sambungan antara
reseptor dan saluran ion adalah sambungan langsung, dan struktur
molekul kompleks saluran reseptor (lihat sebelumnya) setuju dengan
hal ini. Berbeda dengan keluarga reseptor lainnya, tidak ada langkah
biokimia perantara yang terlibat dalam proses transduksi.
- Ituteknik perekaman penjepit tambalan, dirancang oleh Neher dan
Sakmann, memungkinkan arus yang sangat kecil mengalir melalui saluran
ion tunggal untuk diukur secara langsung (Gambar 3.6). Teknik penjepit
tambalan memberikan pandangan, jarang dalam biologi, perilaku fisiologis
molekul protein individu secara real time, dan telah memberikan banyak
wawasan baru ke dalam reaksi gating dan karakteristik permeabilitas dari
kedua saluran ligandgated dan saluran tegangan-gated. Besarnya
konduktansi saluran tunggal menegaskan bahwa permeasi terjadi melalui
pori fisik melalui membran, karena aliran ion terlalu besar (sekitar 107ion per
detik) agar kompatibel dengan mekanisme pembawa. Konduktansi saluran
yang dihasilkan oleh agonis yang berbeda adalah sama, sedangkan umur
saluran rata-rata bervariasi. Skema interaksi ligandreceptor yang
ditunjukkan pada Bab 2 adalah model yang berguna untuk gating saluran
ion. Konformasi R*, yang mewakili keadaan terbuka saluran ion, dianggap
sama untuk semua agonis, memperhitungkan temuan bahwa konduktansi
saluran tidak bervariasi. Secara kinetik, waktu buka rata-rata ditentukan
terutama oleh konstanta laju penutupan, α, dan ini bervariasi dari satu obat
ke obat lainnya. Sebagaimana dijelaskan dalam Bab 2 (lihat Gambar 2.1),
agonis dengan efikasi tinggi yang mengaktifkan sebagian besar reseptor
yang ditempatinya akan
BAGAIMANA OBAT BERTINDAK: ASPEK MOLEKULAR 3
Jenis pelepasan kalsium
tipe P2X
N
Contoh: P2XR Contoh: IP3R, RyR
(rakitan trimerik) (rakitan tetramerik)
dicirikan oleh β/α≫1, sedangkan untuk obat dengan efikasi rendah β/α memiliki
nilai yang lebih rendah.
Pada beberapa saluran ion bergerbang ligan situasinya lebih rumit karena
agonis yang berbeda dapat menyebabkan masing-masing saluran terbuka
ke satu atau lebih dari beberapa tingkat konduktansi yang berbeda (lihat
Gambar 3.6B). Ini menyiratkan bahwa ada lebih dari satu konformasi R*.
Selain itu, desensitisasi saluran ion ligand-gated (lihat Bab 2) juga
melibatkan satu atau lebih keadaan konformasi tambahan yang diinduksi
agonis. Temuan ini memerlukan beberapa penjabaran dari skema
sederhana di mana hanya satu keadaan terbuka, R *, yang terwakili, dan
merupakan contoh cara perilaku sebenarnya dari reseptor membuat model
teoretis kita terlihat sedikit usang.
Saluran ion ligan-gated
• Ini kadang-kadang disebut reseptor ionotropik.
• Mereka terlibat terutama dalam transmisi sinaptik cepat.
• Ada beberapa keluarga struktural, yang paling umum adalah
rakitan heteromerik dari empat atau lima subunit, dengan
heliks transmembran yang tersusun mengelilingi saluran air
sentral.
• Pengikatan ligan dan pembukaan saluran terjadi dalam
skala waktu milidetik.
• Contohnya meliputi asetilkolin nikotinik, GABA tipe A
(GABAA), glutamat (misN-methyl-D-aspartatic acid
receptor [NMDA]) dan reseptor ATP (P2X).
TIPE 2: G PROTEIN-COUPLED RESEPTORS
GPCR merupakan kelas target tunggal yang paling umum
untuk obat terapeutik. Keluarga GPCR terdiri dari banyak
reseptor yang akrab bagi farmakolog, seperti AChR
muskarinik, adrenoseptor, reseptor dopamin, reseptor 5-HT
(serotonin), reseptor untuk banyak peptida, reseptor purin
dan banyak lainnya, termasuk kemoreseptor yang terlibat
dalam penciuman dan deteksi feromon, dan juga banyak
'yatim piatu' (lihatFredriksson & Schioth, 2005). Untuk
sebagian besar, studi farmakologis dan molekuler telah
mengungkapkan berbagai subtipe. Semuanya memiliki
struktur heptahelical yang khas (lihatGambar 3.3B).
Banyak neurotransmiter, selain peptida, dapat berinteraksi
dengan GPCR dan saluran ligand-gated, memungkinkan 29
3 BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM
A Pembukaan saluran asetilkolin nikotinat
3 pa
10 mdtk
Pembukaan saluran NMDA
B
Keadaan konduktansi
18 pS
38 pS
2 pa
20 mdtk
Gambar 3.6Bukaan saluran tunggal direkam dengan teknik patch
clamp. (A) Saluran ion yang dioperasikan asetilkolin pada pelat
ujung motor katak. Pipet yang dioleskan rapat ke permukaan
membran berisi 10μmol/L ACh. Defleksi ke bawah menunjukkan
arus yang mengalir melalui saluran ion tunggal di bagian kecil
membran di bawah ujung pipet. Menjelang akhir rekaman, terlihat
dua saluran terbuka dengan langkah terpisah dari yang pertama ke
yang kedua. (B) Saluran tunggalNArus reseptor -methyl-D-aspartic
acid receptor (NMDA) direkam dari neuron cerebellar dalam
konformasi patch luar-keluar. NMDA ditambahkan di bagian luar
tambalan untuk mengaktifkan saluran. Saluran terbuka ke berbagai
tingkat konduktansi. Dalam (B) bukaan ke tingkat konduktansi yang
lebih tinggi dan penutupan berikutnya halus, menunjukkan bahwa
satu saluran terbuka (dua saluran tidak diharapkan untuk membuka
dan menutup secara bersamaan) sedangkan di (A) ada langkah-
langkah terpisah yang menunjukkan dua saluran. (Panel [A] milik D.
Colquhoun dan DC Ogden; panel [B] direproduksi dengan izin dari
Cull-Candy, SG & Usowicz, MM, 1987. Nature 325, 525–528.)
molekul yang sama untuk menghasilkan efek cepat (melalui
saluran ion ligan-gated) dan relatif lambat (melalui GPCR).
Hormon peptida individu, bagaimanapun, umumnya bekerja
pada GPCR atau pada reseptor terkait kinase (lihat nanti), tetapi
jarang pada keduanya, dan pilihan serupa berlaku untuk banyak
ligan yang bekerja pada reseptor nuklir.8
STRUKTUR MOLEKUL
Pada tahun 1986, GPCR pertama yang relevan secara farmakologis, β2
adrenoseptor (Bab 15), dikloning. Selanjutnya molekuler
8Namun, contoh pergaulan bebas meningkat. Hormon steroid, biasanya setia
pada reseptor nuklir, kadang-kadang melewati saluran ion dan GPCR, dan
beberapa eikosanoid bekerja pada reseptor nuklir serta GPCR. Alam cukup
berpikiran terbuka, meskipun contoh seperti itu cenderung membuat ahli
30 farmakologi mengerutkan kening dan siswa putus asa.
Alosterik positif
alat modulasi
0
Jumlah saluran terbuka
Eksterior sel
Selaput
2 Agonis
Bagian dalam sel
Gambar 3.7Struktur M2reseptor muskarinik.Gambar beresolusi
tinggi menunjukkan konformasi M2reseptor muskarinik terikat
dengan agonis (ortosterik) dan modulator alosterik positif.
Silinder coklat mewakili domain transmembran. Tingkat penuh
dari domain N- dan C-terminal dan loop intraseluler ketiga tidak
ditampilkan. (Sumber A. Christopoulos.)
biologi mengejar farmakologi dengan sangat cepat, dan
dengan pengurutan genom manusia, urutan asam amino
dari semua GPCR yang sampai sekarang diidentifikasi oleh
sifat farmakologisnya terungkap, seperti struktur banyak
GPCR baru. Baru-baru ini kesulitan kristalisasi GPCR telah
diatasi, memungkinkan penggunaan teknik kristalografi
sinar-X yang kuat untuk mempelajari struktur molekul tiga
dimensi dari reseptor ini secara rinci (Gambar 3.7) (Zhang et
al., 2015). Juga, metode docking molekuler komputasi dan
resonansi magnetik nuklir (NMR) telah dikembangkan untuk
mempelajari pengikatan ligan dan perubahan konformasi
selanjutnya yang terkait dengan aktivasi (lihatSounier et al.,
2015). Ini mulai memberikan informasi penting tentang
konformasi reseptor yang terikat agonis dan antagonis serta
interaksi reseptor-protein G. Dari studi tersebut kami
memperoleh gambaran yang lebih jelas tentang mekanisme
aktivasi GPCR dan faktor-faktor yang menentukan
kemanjuran agonis, serta memiliki dasar yang lebih baik
untuk merancang ligan GPCR baru.
GPCR terdiri dari rantai polipeptida tunggal, biasanya terdiri
dari 350-400 residu asam amino, tetapi dalam beberapa kasus
hingga 1100 residu. Anatomi umum ditunjukkan padaGambar
3.3B. Struktur karakteristik mereka terdiri dari tujuh heliks α
transmembran, mirip dengan saluran ion yang dibahas
sebelumnya, dengan domain terminal-N ekstraseluler dengan
panjang yang bervariasi, dan domain terminal-C intraseluler.
GPCR dibagi menjadi tiga kelas utama - A, B dan C (Tabel 3.2).
Ada homologi urutan yang cukup besar antara anggota satu
kelas, tetapi sedikit antara kelas yang berbeda. Mereka berbagi
tujuh struktur heliks transmembran (heptahelical) yang sama,
tetapi berbeda dalam hal lain, terutama dalam panjang N-
terminus ekstraseluler dan lokasi domain pengikat agonis. Kelas
A sejauh ini merupakan yang terbesar, terdiri dari sebagian
besar reseptor monoamina, neuropeptida, dan kemokin. Kelas B
termasuk reseptor untuk beberapa peptida lain, seperti
kalsitonin dan glukagon. Kelas C adalah yang terkecil, anggota
utamanya adalah

Tabel 3.2 Kelas reseptor berpasangan protein G utamaa,b
Kelas ReseptorB
A: keluarga rhodopsin Grup terbesar. Reseptor untuk sebagian besar
neurotransmitter amina, banyak neuropeptida, purin,
prostanoid, cannabinoid, dll.
B: keluarga reseptor sekretin/ Reseptor untuk hormon peptida, termasuk
glukagon sekretin, glukagon, kalsitonin
C: reseptor glutamat metabotropik / Kelompok kecil. Reseptor glutamat metabotropik,
keluarga sensor kalsium GABABreseptor, Ca2+- reseptor penginderaan
AKelas lain termasuk reseptor berpasangan protein G (GPCRs), GPCR adhesi dan reseptor untuk feromon.
B Untuk daftar lengkap, lihat <www.guidetopharmacology.org>.
glutamat metabotropik dan reseptor GABA, dan Ca2+-
reseptor penginderaan9
- Pemahaman tentang fungsi reseptor jenis ini berhutang banyak pada studi
tentang protein yang terkait erat,rhodopsin, yang bertanggung jawab untuk
transduksi di batang retina. Protein ini berlimpah di retina, dan jauh lebih mudah
dipelajari daripada protein reseptor (yang sama sekali tidak berlimpah); itu
dibangun di atas rencana yang identik dengan yang ditunjukkan padaGambar 3.3B
dan juga menghasilkan respons di batang (hiperpolarisasi, terkait dengan
penghambatan Na+konduktansi) melalui mekanisme yang melibatkan protein G
(lihat hal. 32,Gambar 3.9). Perbedaan yang paling jelas adalah bahwa foton, bukan
molekul agonis, yang menghasilkan respons. Akibatnya, rhodopsin dapat dianggap
menggabungkan molekul agonis bawaannya sendiri, yaituretina, yang isomerisasi
daritrans(tidak aktif) kecis(aktif) terbentuk ketika menyerap foton.
Untuk molekul kecil, seperti noradrenalin (norepinefrin) dan
asetilkolin, domain pengikat ligan reseptor kelas A terkubur di
celah antara segmen α-heliks di dalam membran (lihatGambar
3.3BDan3.7), mirip dengan slot yang ditempati oleh retinal dalam
molekul rhodopsin.10Ligan peptida, seperti substansi P (Bab 19),
mengikat lebih dangkal ke loop ekstraseluler, seperti yang
ditunjukkan padaGambar 3.3B. Dari struktur kristal dan
percobaan mutagenesis situs tunggal, dimungkinkan untuk
memetakan domain pengikat ligan dari reseptor ini. Kemajuan
terbaru dalam docking molekul ligan komputasi ke dalam
domain pengikat ligan-reseptor telah memungkinkan untuk
merancang ligan sintetik baru berdasarkan terutama pada
pengetahuan tentang struktur reseptor (lihatManglik et al., 2016)
– sebuah tonggak penting dalam pengembangan obat, yang
sampai sekarang bergantung terutama pada struktur mediator
endogen (seperti histamin) atau alkaloid tanaman (seperti
morfin) untuk inspirasi kimianya.11
Ca2+- reseptor penginderaan (lihatConigrave et al., 2000) adalah GPCR yang tidak
9
biasa yang diaktifkan bukan oleh mediator konvensional, tetapi oleh Ca ekstraseluler2+
dalam kisaran 1–10 mmol/L – afinitas yang sangat rendah dibandingkan dengan
agonis GPCR lainnya. Ini diekspresikan oleh sel-sel kelenjar paratiroid, dan berfungsi
untuk mengatur Ca ekstraseluler2+
konsentrasi dengan mengontrol sekresi hormon paratiroid (Bab 37).
Mekanisme homeostatis ini cukup berbeda dengan mekanisme regulasi
Ca intraseluler2+, dibahas dalam Bab 4.
10Molekul kecil hidrofilik mengakses domain pengikat ligannya dari
ruang ekstraseluler ke celah berisi air, namun untuk molekul yang
sangat lipofilik seperti yang mengaktifkan CB cannabinoid1dan
lisofosfolipid S1P1akses reseptor tampaknya melalui saluran akses
tertanam membran di sisi reseptor.
11Di masa lalu banyak senyawa timbal berasal dari penyaringan perpustakaan kimia
yang sangat besar (lihat Bab 60). Tidak diperlukan inspirasi, hanya tes yang kuat,
komputer besar, dan robotika yang efisien. Sekarang dengan generasi struktur kristal
kita telah pindah ke zaman yang lebih canggih dalam penemuan obat.
BAGAIMANA OBAT BERTINDAK: ASPEK MOLEKULAR 3
Fitur struktural
Ekor ekstraseluler pendek (N-terminal). Ligan
berikatan dengan heliks transmembran (amina)
atau ke loop ekstraseluler (peptida)
Ekor ekstraseluler menengah yang
menggabungkan domain pengikat ligan
Ekor ekstraseluler panjang yang
menggabungkan domain pengikat ligan
RESEPTOR YANG DIAKTIFKAN PROTEINASE12
- Meskipun aktivasi GPCR biasanya merupakan konsekuensi dari agonis
yang dapat menyebar, itu dapat menjadi hasil dari aktivasi proteinase.
Empat jenis reseptor teraktivasi protease (PAR) telah diidentifikasi (lihat
ulasan oleh Ramachandran et al., 2012). Banyak proteinase, seperti trombin
(suatu proteinase yang terlibat dalam kaskade pembekuan darah; lihat Bab
25), mengaktifkan PAR dengan memotong ujung ekor N-terminal
ekstraselular dari reseptor (Gambar 3.8) untuk mengekspos lima atau enam
residu N-terminal yang berikatan dengan domain reseptor di loop
ekstraseluler, berfungsi sebagai 'agonis tertambat'. Reseptor jenis ini terjadi
di banyak jaringan dan tampaknya berperan dalam peradangan dan respons
lain terhadap kerusakan jaringan di mana proteinase jaringan dilepaskan.
Molekul PAR dapat diaktifkan hanya sekali, karena pembelahan tidak dapat
dibalik, dan dengan demikian diperlukan resintesis protein reseptor secara
terus menerus. Inaktivasi terjadi oleh pembelahan proteolitik lebih lanjut
yang membebaskan ligan yang tertambat, atau dengan desensitisasi, yang
melibatkan fosforilasi (lihat Gambar 3.8), setelah itu reseptor diinternalisasi
dan didegradasi, untuk digantikan oleh protein yang baru disintesis.
Reseptor berpasangan protein G
• Ini kadang-kadang disebut reseptor metabotropik atau
tujuh domain-transmembran (7-TDM).
• Struktur terdiri dari tujuh α-heliks yang merentang
membran.
• Protein G adalah protein membran yang terdiri dari tiga
subunit (α, β, γ), subunit α yang memiliki aktivitas
GTPase.
• Protein G berinteraksi dengan kantong pengikat pada
permukaan reseptor intraseluler.
• Ketika protein G berikatan dengan reseptor yang diduduki
agonis, subunit α mengikat GTP, berdisosiasi dan kemudian
bebas mengaktifkan efektor (misalnya enzim membran).
Dalam beberapa kasus, subunit βγ adalah spesies aktivator.
• Aktivasi efektor dihentikan ketika molekul GTP yang terikat
dihidrolisis, yang memungkinkan subunit α bergabung
kembali dengan βγ.
• Ada beberapa jenis protein G, yang berinteraksi dengan reseptor
yang berbeda dan mengontrol efektor yang berbeda.
• Contohnya termasuk reseptor asetilkolin muskarinik,
adrenoseptor, reseptor neuropeptida dan kemokin,
dan reseptor yang diaktifkan proteinase.
Reseptor ini sebelumnya disebut reseptor yang diaktifkan protease.
12 31