BAGIAN VII

Obatr Endokrin

Horrnon-Hormon Hipotalamik &

H ipof isis
Susan B. Masters, PhD*

Kontrol metabolisme, pertumbuhan, dan reproduksi c1i- terrnasuk sistenr verra porta Yang ttrendrainase hipota-
perantarai olel'r kombinasi sistem saraf dan endokrin lamus dan memperdarahi hipofisis auterior. Sisteur veua
yang terletak pada kelenjar hipotalamus clar-r hipofisis. porta mcmbalva homron L)engatllr 1,ang kecil (Cambar
Berat kelerrjar hipofisis rata-rata sekitar 0,6 g clan terletak 37-1, Tabel 37-1) clari hipotalamus ureuuju hipofisis an-
di dasar otak di dalarn hrlang sela tursika di clekat kiasura te ri ol.
optik darr sinus kavernus. Kelenjar hipofisis terdiri c{ari Flormon lobus posterior disintesis di dalam l-ripota-
lobus arrterior (adenohipofisis), clan lobus posterior (neu- lanrus clarr diaugkut melalui serabut neurosekretori c1i
rohipofisis) (Gambar 37-1). Kelenjar irri terhuburrg dengan dalanr tangkai hipofisis tnenuju lobus posterior tenrpat
hipotalamus varrg terletak cli atasnya oleh tangkai yarrg hormorr tersebut dilepaskarr ke dalam silkulasi.
rurengar-rdung serabut neurosekretori dan pembuluh darah, Obat yang meniru atau meurblokade efek hormon hi-
potalanrik dan hipofisis memiliki aplikasi famrakologik
c1i clalam tiga daelal-r utama: (1) sebagai terapi pengganti
pacla keadaan defisiensi horurou; (2) sebagai antagonis
SINGKATAN ur.riuk penyakit yang disebabkan karena produksi hormon
ACTH HormonadrenokortikotroPik hipofisis ),ang berlelrih; dan (3) sebagai alat diagnostik
CRH Hormon pelepas kortikotroPin untrrk nrengenali betrerapa kelainan endokrin.
FSH Hormon perangsang folikel
GH Hormon pertumbuhan
GHRH' Hormon pelepas GH HORMON HIPOFISIS
GnRH Hormon pelepas gonadotroPin
IGF Faktor pertumbuhan seperti insulin ANTERIOR DAN REGU!.ATOR
LH Hormon pelutein (luteinizing) HIPOTALAMIKNYA
PRL Prolaktin
rhGH Hormon pertumbuhan manusia Seluruh horrnon yang dihasilkan oleh hipofisis anterior,
rekombinan
kecuali prolaktin (PRL), aclalal-r peserta kunci di dalam
SST Somatostatin
sistenr homronal tempat tnereka nengatur produksi hor-
TRH Hormon pelepas tirotroPin
TSH Hormon perangsang tiroid (tirotropin) mon jaringan perifer yang melakukan fungsi pengaturan
telakhir. Di dalam sistet.n ini, sekresi hormon hipofisis
beracla di bart'ah kenclali sebuah hormon hipotalamik.
*ptnulis menghargai kontribusi pcuulis scbclutnlrva, yaitu Dr P,A Setiap sistem atau sumbu kelenjar hipotalamik-hipofisis-
Fitzgcr.rlcl. er-rdokrin memberikan banvak keseurpatan bagi peng-

617
 618 / BAB 37

Hipotalamus kan, membenfuk satu kelompok. Kedua honnon ini

mengaktifkan reseptor superfarnili JAK/STAT (lihat bab
TRH 2). Tiga horrnon hipofisis-hormon perangsang tiroid
CRH
GnRH (TSH, tirotropin), hormon perangsang folikel (FSH),
dan hormon pelutein (LH)-adalah protein dirnerik yang
rnengaktifkan reseptor protein G terkopel (Bab 2). Hor-
.mon perangsang tiroid, FSH, dan LH megriliki rantai cr
yallg sama. Rantai p-nya,walaupun agak serupa sahr sama
lain, cukup berbeda unbuk rnernberikan spesifisitas re-
Sistem septor. Akhirnya, hormon adrenokortikotropik (ACTH),
vena porta
yaitu suatu peptida tunggal yang dipisahkan dari prekur-
Hipofisis Hipofisis sor yang lebih besar yang juga mengandung endorfin-p
anterior posterior
peptida (lihat Bab 31), mewakili kelornpok ketiga. Namun,
/ot
./o oa(
to ACTH sama seperti TSH, LH, clan FSH, yaitu bekerja me-
-oo, lalui reseptor protein G terkopel.
oo/,t Hormon perangsang tiroid, FSH, LH, dan ACTH
oo-o
GH \.o memiliki kesamaan dalam pengafuran procluksinya cli
TSH I,ipofisis. Sernuanya berada di bawah kendali peptida
ACTH PRL oksitosin hipotalarnik yang merangsang produksinya dengan cara
LH
FSH bekerja pada reseptor protein G terkopel (tabel 37-1). pe-
lepasan hormon perangsang tiroid diatur oleh hormon
pelepas tirotropin (TRH), sedangkan pelepasan LH dan
\
1;;;\ FSH (keduanya dikenal sebagai gonadotropir-r) dirang-
sang secara berkala oleh hormon pelepas gonadotropin
(GnRH). Pelepasan adrenokortikotropin dirangsang oleh

\l7 hormon pelepas kortikotropin (CRH). Ciri-ciri peng-

Gambar i7-1. Sistem endokrin hipotalamik-hipofisis. Kecuali
prolaktin, hormon yang dihasilkan oleh hipofisis anteribr akan
merangsang produksi hormon kelenjar endokrin perifer atau
hati. Prolaktin dan hormon yang dilepaskan oleh hipofisis
posterior (vasopresin dan oksitosin) bekerja langsung pada
jaringan sasaran. Faktor hipotalamik mengatur pelepasan
hormon hipofisis anterior. (ACTH, adrenokortikotropin; ADH,
hormon antidiuretik [vasopresin]; CRH, hormon pelepas
kortikotropin; DA, dopamin; F5H, hormon perangsang folikel;
GH, hormon pertumbuhan; GHRH, hormon pelepas GH; GnRH,
hormon pelepas gonadotropin; LH, hormon pelutein; pRL,
prolaktin; SSL somatostatin; TRH, hormon pelepas tirotropin;
TSH, hormon perangsang tiroid.)
aturan neuroenclokrin kompleks fungsi perfumbuhan,
perkembangan, dan reproduktif.
RESEPTOR HORMON HIPOFISIS
ANTERIOR DAN HIPOTALAMIK
Hormon hipofisis anterior dapat digolongkan berdasarkan
struktur horrnon dan jenis reseptor yang mereka aktifkan.
Hormon pertumbuhan dan prolaktin, yaitu suatu hormon
protein rantai tunggal yang memiliki homologi signifi-
aturan penting yar-rg terakhir yang dimiliki oleh ketiga
horrnon yang strukturnya berhubungan ini adalah bahwa
hormon ini dan faktor pelepas hipotalamiknya adalah
subjek pengaturan pengharnbatan umpan balik oleh hor-
mon lain yang diatur produksinya oleh ketiga hormon
tersebut. Produksi hormon perangsang tiroid dan TRH
dihambat dua hormon tiroid yang penting, yaitu tiroksin
dan triiodotironin (Bab 38). Produksi gonadotropin dan
GnRH dihambat oleh estrogen dan progesteron pacia
wanita, dan oleh androgen seperti testosteron pada pria.
Produksi ACTH dihambat oleh korfisol. pengaturan
umpan balik penting bagi kontrol fisiologik fungsi tiroid,
korteks adrenal, dan gonad dan juga sangat penting dalam
terapi farmakologik yang rrempengaruhi sistem ini.
Kontrol hormon hipotalamik GH dan prolaktin ber-
beda dengan sistem pengaturan TSH, FSH, LH, dan
ACTH. Hipotalamus menghasilkan dua hormon yang
mengatur GH; hormon pelepas GH (GHRH) merangsang
produksi hormon pertumbuhan, sedangkan peptida so-
matostatin (SST) mengharnbat produksi hormon pertum-
buhan. Hormon pertumbuhan (GH) dan mediator perifer
primemya, yaitu faktor pertumbuhan-l seperti insulin
0GF-1), juga mernberikan umpan balik unruk mengham-
bat pelepasan GH. Produksi prolaktin dihambat oleh ka-
tekolamin dopamin yang bekerja melalui reseptor dopa-
min subtipe D". Hipotalarnus tidak rnenghasilkan hormon
yang merangsang produksi prolaktin.
 HORMON-HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISIS / 619
Tabet 37-1 . Hubungan antara hormonatau mediator hipotalamik, hipofisis anterior, dan organ sasaran.l

Hormon perangsang tiroid (TSH) (+)

Hormon pelepas tirotropin (TRH) Tiroid Tiroksin, triiodotironin
Ad renokortikotropi n (ACTH) Hormon pelepas kortikotropin Korteks Glukokortikoid,

Hormon perangsang folikel (F5H) Hormon pelepas gonadotropin Gonad Estrogen, progesteron,
Hormon pelutein (LH) (GnRHX+)'z testosteron
Prolaktin (PRL) Dopamin (-) Payudara
(+) = perangsang; (-) = penghambat
lseluruh hormon rni bekerja melalui reseptor protein G terkopel kecuali hormon pertumbuhan dan prolaktin yang bekerja melalui reseptor JAK/
5TAT.
,GnRH endogen yang dilepaskan secara berkala, akan merangsang pelepasan LH dan FSH. Jika diberikan terus-menerus sebagai obat. GnRH dan
analognya akan menghambat pelepasan LH dan FSH.

Seluruh hormon hipofisis darr hipotalamik yang dije- Tabel 37-2. Penggunaan klinis hormon hipotalamik
laskan sebelumrrya, tersedia urrtuk digunakan bagi ura- dan analognya.
nusia, tetapi hanya beberapa hormon saja yarrg memiliki
Hormon hipotalamik Penggunaan klinis
kepentingan klinis utan'ra. Kareua semakin mudahnya
pemberian hormon kelenjar endokrin sasaran atau analog Hormon pelepas GH (GHRH) Jarang digunakan sebagai
uji diagnostik untuk
sintetiknya, hormon hipotalan'rik dan hipofisis yang ber-
responsifitas GH
l-rubungan (TRH, TSH, CRH, ACTH, GHRH) tidak digu-
Hormon pelepas tirotropin Jarang digunakan untuk
nakan secara klinis atau jararrg digunakan untuk uji diag-
(TRH, protirelin) mendiagnosis hiper- atau
nostik khusus. Agen-agen ini dijabarkarr di Tabel 37-2 dan hipotiroid isme
37-3 dan tidak dibal'ras lebih jauh pada bab ir-ri. Sebaliknya,
Hormon pelepas Jarang digunakan untuk
GH, somatostatin, LH. FSH, GnRH, dan dopan'rin analog- kortikotropin (CRH) membedakan penyakit
nya sering digunakan dan akau dijelaskan berikut ini. Cushing dengan sekresi
ACTH ektopik
HORMON PERTUMBUHAN Hormon pelepas Jarang digunakan secara
(SoMATOTROPTN) gonadotropin (GnRH) berkala untuk mengobati
infertilitas yang disebabkan
Hormon perfur-trbuhan, I'aitu salah satu horuton peprida oleh disfungsi hipotalamik
yang dihasilkan oleh hipofisis anterior, diperlukan selama
Analog yang digunakan
masa kanak-kanak dan remaja unhrk mencapai ukurar-r
di dalam formulasi /ong-
lubuh dewasa normal dan n'remiliki efek penting selalna acting untuk menghambat
kehidupan pasca lahir pada rnetabolisme lemak dan kar- fungsi gonad pada pria
bohidrat, dan pada massa tubuh tanpa len'rak. Efeknya penderita kanker prostat
terutama diperantarai rnelalui faktor pertumbuhan-1 se- dan pada wanita yang
menjalani teknologi
perti insulin (IGF-l, somatomedin C) dan lebih jauh lagi
reproduktif bantuan
baik secara langsung dan rnelalui faktor pertumbuhan-2 (ART=35561u4 rep rodu ctive
sepelti insulin 0GF-2). Individu yang menderita defi- tech nol ogy) atau wan ita
siensi GH kongenital atau didapat selama masa kanak- yang memerlukan supresi
kanak atau remaja akan gagal mencapai tirrggi dewasa ovarium karena gangguan
ginekolgis
yang diperkirakan darr mengalarni peningkatan lemak
tubuh yang tidak sebanding serta pungurangan massa Dopamin Analog yang
digunakan untuk terapi
otot. Orang dewasa penderita defisiensi GH juga rnemi-
h iperprolaktinem ia
liki massa tubuh tanpa lemak yang sedikit dan tidak se-
banding.
 620 / BAB 37
Tabel 37-3. Penggunaan diagnostik hormon
perangsang tiroid dan adrenokortikotropin.
-!Lgl-T.9.T,...:.:..::l:.ii.,:- .l:.19.9-yL:.ll,9i:.s..1-"_:t!L.._.. ._,..'
Hormon perangsang Pada pasien yang telah menjalani
tiroid (TSH; terapi pembedahan untuk karsinoma
tirotropin) tiroid, untuk menguji rekurensi
dengan cara memeriksa pencitraan
1131 di seluruh tubuh yang dirangsang
TSH dan tiroglobulin serum
Adrenokortikotropin Pada pasienyangdicurigai
(ACTH) menderita insufisiensi adrenal, untuk
_ I 9.t g_yLt L9-lp__._t _!:f_l:-.. i.. _.
pada pasien yang dicurigai mende_
rita hiperplasia adrenal kongenital,
untuk mengidentifikasi defisiensi 21-
hidroksilase, def isiensi I 1-B hidroksi-
lase, dan def isiensi 3-hidroksi-As
steroid dehidrogenase, berdasarkan
pada steroid yang berakumulasi
sebagi respon terhadap pemberian
ACTH (lihat Gambar 39-1 dan Bab
3s)
Kimiawi dan Farmakokinetik
A. Srnuxrun
Hormon pertumbuhan (somatotropin) merupakan suatu
peptida yang terdiri dari 191 asarn amino dengan 2 jem-
batan sulfhidril. Strukturnya sangat mirip dengan pro-
laktin. Dahulu kala, hormon pertumbuhan yang cliguua-
kan unfuk terapi, diisolasi dari hipofisis ma)/at rllanus'a.
Namun, bentuk GH ini terbukti terkontaminasi oleh prion
yang dapat menyebabkan penyakit Creutzfeldt-Jakob. Ka-
rena alasan ini, GH jenis tersebut tidak digunakan lagi.
Telah disetujui dua jenis hormon pertumbuhan ma-
nusia rekombinan (rhGH) untuk penggunaan klinis. So-
matotropin adalah suatu rarrgkaian yang terdiri dari
191 asam amino yang identik dengan bentuk asli utarna
hormon pertumbuhan rnanusia. Somatrem memiliki 192
asam amino yang terdiri dari 191 asam amino hormon per-
turnbuhan ditan'rbah residu ekstra rnetior-rin pada ujung
amino terminal. Dua sediaan ini tampak ekuipoten.
B. Aesonest, Merneoltsrilr, DAN EKsKRESI
Hormon perfurnbuhan endogen dalam sirkulasi mempu-
nyai waktu paruh 20-25 menit dan terutama dibersihkan
oleh hati. Hornon pertumbuhan manusia rekombinan
diberikan secara subkutan sebanyak 3-6 kali per rninggu.
Kadar puncak terjadi dalam 2-4 jam dan kadar clarah aktif
menetap selama kira-kira 36 jam.
Suspensi sometropin yang dapat diinjeksikan adalah
kelahiran hidup preparat mGH krja lama terbungkus dalam
mikrosfer. Mikrosfer tersebut diurai secara lambat setelah
injeksi subkutan sehingga mGH dikeluarkan sekitar dalam
l bulan.
Farmakodinamik
Honnon pertumbuhan mernperantarai efeknya melalui
reseptor perrnukaan sel pada superfamili reseptor sitokin
JAK/STAT. Dirnerisasi dua reseptor GH dirangsang oleh
rnolekul GH tunggal dan rnengakLifkan kaskade pengisya_
rat yang diperantarai oleh tirosin kinase JAK yang terkait
reseptor dan STAT (lihat Bab 2). Hormon pertumbuharl
rnemiliki efek yang kompleks pada pertumbuhan, korn-
_ _ _ _ _ posisi tubuh, dan rnetabolisme karbohidrat, protein, dan
lemak. Efek pemacu perturnbuhan diperantarai rnelalui
peningkatan produksi IGF-1. Sebagian besar IGF-1 yang
beredar diproduksi di dalarn hati. Honnon pertumbuhan
juga merangsang produksi IGF-1 di dalam tulang, tulang
rawan/ otot, dan ginjal tempat autokrin atau parakrin me_
lnegang peran. Hormon pertumbuhan menstimulasi per_
tumbuhan tulang longitudinal sampai epifisis menutup-
nrendekati akhir pubertas. Baik pada anak ltlaupun orang
dewasa, GH merniliki efek anabolik pada otot dan efek
katabolik pada sel lemak yang nrengubah keseirnbangan
lnassa tubuh berupa peningkatan ulassa otot clan
pengurangan lemak pusat. Efek GH pada metabolisme
karbohidrat bermacam-ntacam, sebagian karena GH dan
IGF-1 memiliki efek berlawanan terl-radap sensitivitas
irrsulin. Hormon perLur-r.rbuhan mengurangi sensitivitas in-
sulin yang menghasilkarr hiperinsulinemia ringan. Sebalik-
nya, pada pasien yang tidak mampu merespon GH er.rclo_
ger-r karena reseptor GH yang bermutasi, IGF-1 yang bekerja
melalui reseptor IGF-1-nya sendiri dan melalui reseptor
insulirr menurunkan glukosa serum darr mengurangi
insulin yang beredar.
Farmakologi Klinis
A. Drrrsrerusl HoRMoN Prnrurvlsuxanr
Defisiensi hormon pertun.rbuhan dapat memiliki dasar ge-
rretik atau bisa didapat karena kerusakan hipofisis atau
hipotalarnus oleh tumor, infeksi, pembedahan, atau terapi
radiasi. Pada masa kanak-kanak, defisiensi GH cligarnbar-
kan perawakan pendek dan gemuk di daerah perut. (Neo-
natus yang menderita defisiensi GH terisolasimemiliki
ukurau lahir normal, mungkin karena GH fetal tidak di-
perlukan untuk pertumbuhan prenatal norrnal.) Tanda
awal defisiensi GH yang lain adalah hipoglikernia karena
kerja insulin yang tidak dihambat, dan anak kecil sensitif
terhadap keadaan ini. Kriteria untuk diagnosis defisiensi
horlnon pertumbuhan biasanya nreliputi: (1) kecepatan
pertumbuhan di bawah 4 cm per tahun dan (2) tidak ada-
n)/a respons hormon pertuntbuharr dalam serum terhadap
dua pemicu sekresi hormorr pertumbuhan. Insidensi defi-
siensi honnon perturnbuhan kongenital kira-kira 1:4000.
 HORMON-HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISIS / 621
Pengobatan dengan rhGH mernbuat sebagian besar anak hidrat. Pada pasien anak yang rnenderita sindrom Prader-
yarrg merniliki perawakan pendek karena defisiensi GH Willi dan gagal tumbuh, terapi GH n'rengurangi lemak
mencapai tinggi dewasa normal. tubuh dan rneningkatkan massa tubuh tanpa lemak, per-
Dahulu, diyakini bahwa orang dewasa penderita de- tumbuhan linear, dan penggurlaan energi.
fisiensi GH tidak rnenunjukkan sindrom yang signifikan. 'Ierapi hormon perturnbuhan juga telah terbukti me-
Namun, penelitian lebil'r lanjut menunlukkan bahwa orang miliki efek )/ang sangat menguntungkal pada tinggi akhir
dewasa penderita GH sering menderita obesitas nlenye- fubuh wanita yang menderita sindrom Turner, sindrom
luruh, pengurangan massa otot, astenia, dan pengurang- ini clisebabkan oleh kariotipe 45,XO. Pada uji klinis, te-
an curah iantung. Orang dewasa penderita defisiensi GH rapi GH telah terbukti rneningkatkan tinggi akhir tubuh
yang merrdapatkan terapi GH telah rnenunjukkan per- warrita penderita sindrom Turner sebanyak 10-15 crn (4-6
baikan pada manifestasi-manifestasi tersebut. inci). Karena wanita penderita sindrorn Turner juga tidak
rnemiliki ovarium atau ovariumnya rudimenter, GH harus
B.Tenapt Honuoru PeRruMguxnN PADA Pnsrrru Arunr
digabungkan dengan steroid gonad secara seksama unfuk
Ynruc MertanrKr PERAwAKAN PENDEK
merrcapai efek tinggi fubuh maksirnal.
Walaupun perbaikan dalam pertumbuhan yang paling Kondisi gagal tumbuh l,ang lain yang disetujui untuk
bagus terjadi pada pasien penderita defisiensi GH, GH diterapi dengan GH terrnasuk gagal ginjal kronik pada
eksogen memiliki beberapa efek terhadap tinggi badan pasien anak dan kondisi kecil ur-rtuk masa kehan"rilan
pada anak-anak 1'ang meniliki perawakan p.reldek kare- pada saat lahir, dan arrak tersebut gagal untuk rnengejar
na faktor selain defisiensi GH. Hormon pertumbuhan pertumbuhannya pada urnur 2 tal"run. Pada semua pasien
telah disetujui untuk beberapa kondisi (tabel 37-4) dan anak ini seperti juga pada pasien penderita defisiensi GH,
telalrdigunakan secara eksperirnental atau off-label pada penting untuk memulai terapi GH sebelum epifisis tulang
sebagian besar kasus lain. Sindrom Prader-Willi adalah panjang menutup.
suatu penyakit genetik dorninan autosomal yang meng- Perrggunaan resrni GH yang paling kontroversial ada-
akibatkan gagal tumbuh, obesitas, dan intoleransi karbo- lah pada anak-anak penderita perawakan pendek idio-
patik, yang juga dikenal sebagai perawakan pendek non-
Tabel 37-4.
Penggunaan klinis hormon pertumbuhan
defisiensi hormon pertumbuhan. Kelonrpok ini adalah
manusia rekombinan. populasi heterogen yallg secara klinis didefinisikan de-
ngan tinggi fubuh berupa deviasi standar sebesar 2,25 atau
1,5a;1gn tqrypeutik
lebih di bawah nilai normal rrasional untuk anak pada
:r'Pflmef 1f': :i:'r' Kondisi klinisl:.: usia sebaya. Arrak-anak varrg masuk ke dalar.n kategori irri
Pertumbuhan Kegagalan pertumbuhan juga merniliki tingkat pertumbuhan yang tidak mungkin
pada pasien anak-anak yang rnencapai kisaran tinggi tubuh dewasa norrnal serta tidak
berhubungan dengan: adanya kondisi yang diketahui menyebabkan gangguan
Defisiensi hormon
pertumbuhan. Pada kelornpok anak ini, terapi GH selama
pertumbuhan
Gagal ginjal kronik beberapa tahun akan menghasilkan perringkatan tinggi,
Sindrom Prader-Willi tubulr dewasa rata-rata sebanyak 4-7 crn (7,57-2,76 incl)
Sindrom Turner pada biaya rata-rata sebesar $35.000 untuk setiap inci yarrg
Perawakan pendek idiopatik dicapai. Masalah kompleks yang terlibat dalam hubungan
pada pasien anak
cost-risk-bcnefif pada penggunaan GH ini penting, karena
Kecil untuk masa kehamilan diperkirakan sebar-ryak 400.000 anak di AS mernenuhi kri-
dan gagal untuk mengejar
teria diagnostik unfuk perawakan pendek idiopatik.
pertumbuhan pada umur 2
tahun Terapi unfuk anak penderita perawakan pendek harus
dilakukan oleh spesialis yang berperrgalaman dalam
Keadaan metabolik yang Defisiensi hormon pertumbuhan
membaik, peningkatan pada dewasa penggunaan GH. Terapi dimulai pada dosis sebesar 0,025
massa tubuh tanpa ng/kg per hari dan dapat ditingkatkan menjadi dosis
lemak, merasa sehat rnaksimal sebesar 0,045 mg/kg per hari. Suspensi soma-
Peningkatan massa Kondisi lemah pada pasien tostatin yang dapat disunbikkan adalal-r sediaan rhGH
tubuh tanpa lemak, penderita AIDS yang diberikan secara subkutan pada dosis '1,5 mg/kg
ketahanan fisis per bulan atau 0,75 mg/kg dua kali per bulan. Anak-anak
Fungsi gastrointestinal 5indrom usus pendek (short harus diobservasi dengan cermat perlambatan kecepatan
yang membaik bowel syndrome) pada pasien perturnbuhan, yang dapat menandakan perlunya pening-
yang juga menerima makanan katan dosis atau kemungkinan penyatuan epifisis atau
tambahan khusus
penyakit yang mengiringi seperti hipotiroidisme atau
622 I BAB37
malnutrisi. Anak-anak penderita sindrom Turner atau in-
sufisiensi ginjal kronik memerlukan dosis yang agak lebih
tinggi.
Penggunaan lain hormon pertumbuhan
Hormon pertumbuhan rltempengaruhi sebagian besar
sistem organ dan juga memiliki efek anabolik. Hormon
ini telah diuji dalam beberapa kondisi yang berkaitan de-
ngan keadaan katabolik berat dan telah disetujui untuk
terapi pada pasien AIDS yang kondisinya lemah. Pada
tahun 2004, GH telah disetujui untuk terapi pada pasien
penderita sindrom usus pendek yang tergantung pada
nutrisi parenteral total (TPN=to tal parenteral nutrition). Se-
telalr dilakukan reseksi usus atau bypass, usus fungsional
yang tersisa pada sebagian besar pasien akan rnengalami
adaptasi yang luas yang memungkinkan usus tersebut
menyerap nutrien dengan adekuat. Namun, sebagian pa-
sien gagal untuk beradaptasi dengar-r adekuat dan meng-
alami sindrorn malabsorpsi. Hormon pertumbul"ran ter-
bukti meningkatkan pertumbuhan usus dan memperbaiki
fungsinya pada hewan percobaan. Hasil terapi GH pada
pasien penderita sindrom usus pendek dan tergantung
pada nutrisi parenteral total tercampur dengan hasil uji
klinis yang telah dipublikasikan sebelumnya. Hormon per-
turnbuhan diberikan bersarna glutamin yang juga merni-
liki efek trofik pada mukosa usus.
Hormon pertumbuhan adalah bagiat"r populer pro-
gram antipenuaan. Kadar GH di dalam serum biasanya
berkurang seiring penuaar-U program antipenuaan meng-
klaim bahwa penyuntikan GH atau pernberian obat yang
bertujuan unfuk meningkatkan pelepasan GH adalah
obat antipenuaan yang efektif. Menarik diketahui bahwa
dalam sejumlah penelitian pada tikus dan nernatoda C
elegans menunjukkan dengan jelas bahwa analog GH ma-
nusia dan IGF-1 secara konsisten nwnperpendek rnasa
hidup dan mutasi berupa kehilangan fungsi pada jalur
pengisyarat untuk analog GH dan IGF-1 akan rnemanjang-
kan masa hidup. Penggunaan lair-r GH adalah olel-r para
atlet dengan tujuan unfuk meningkatkall massa otot dan
performa atletik. Honnon perturnbuhan adalah salah satu
obat yang dilarang oleh Komite Olirnpiade.
Pada tahun 1993, FDA rnenyetujui penggunaan hor-
mon pertumbuhan sapi rekombinan (rbGH) pada sapi
perah untuk meningkatkan produksi susu. Walaupun susu
dan daging sapi yang diberikan rbGH tampak aman, sapi
ini merniliki insidens mastitis yang lebih tinggi yang dapat
rneningkatkan penggunaan obat antibiotik dan mengha-
silkan residu antibiotik yang lebih banyak di dalam susu
dan daging.
Toksisitas dan Kontraindikasi
Anak-anak umumnya rnenoleransi terapi GH dengan baik.
'Efek samping yang jarang dilaporkan adalah hipertensi
intrakranial yang dapat berrnanifestasi sebagai perubah-
an penglihatar-r, sakit kepala, mual, atau rnuntah. Bebe_
rapa anak mengalarni skoliosis selama masa pertumbuhan
cepat. Pasien penderita sindrom Turner memiliki resiko
otitis rnedia selama menerima terapi GH. Hipotiroiclisme
sering ditemukan s'elama terapi GH, sehingga pernerik-
saan periodik fungsi tiroid perlu dilakukan. Telah terjacli
pankreatitis, ginekomastia, dan pertumbuhan nevus pada
pasien yang menerima terapi GH. Orang dewasa cen_
derung mengalarni lebih banyak efek simpang dan terapi
GH. Edema perifer, mialgia, dan artralgia (terutama di
tangan dan pergelangan tangan) sering terjadi tetapi
menghilang dengan pengurangan dosis. Dapat terjacli
sindrom lorong karpal (Carpal ttn'nrcl syndrome). Terapi
hormon pertumbuhan meningkatkan aktivitas sitokrom
isoforrn P450 yang dapat rnengurangi kadar obat clalam
serum yang telah dimetabolisasi oleh sistem enzim ter_
sebut (lihat Bab 4). Tidak terdapat peningkatan insiclens
keganasan di antara pasien yang rnenerima terapi GH,
tetapi terapi GH dikontraindikasikan pada pasien yang
diketal-rui keganasan. Retinopati proliferatif jarang terjacli.
Terapi hormon pertumbuhan pada pasien yang sangat
sakit tanrpakny a nteningkntkan at rgka kematian.
Efek samping suspensi sornatotropin kerja-lama yang
dapat disuntikkan tennasuk nodul di lokasi penyuntikan
yang menetap selama 5-7 hari (96%), ederna, artralgia,
kelelahan sesaat (24%), mual derajat ringan sarnpai me-
rrengah (24%), dan sakit kepala (36%).
MECASERMIN
Sejurnlah kecil anak penderita gagal tumbuh mengalarni
defisiensi IGF-1 berat yang tidak responsif terhaclap GH
eksogen. Penyebabnya termasuk mutasi pada reseptor
GH dan perkembangan antibodi penetral GH. pada tahun
2005, FDA menyetujui mecasermin sebagai terapi untuk
defisiensi IGF-1 berat yang tidak responsif terhadap
GH. Mecasennin adalah suatu kompleks yar.rg terdiri
dari IGF-1 manusia rekombirran (rhlGF-1) dan protein
pengikat-3 faktor pertumbuharr seperti insulin rnanusia
rekombinan (rhlGFBP-3). IGF-1. mengaktifkan reseptor
transmernbran yang seperti reseptor insulin dan EGF, me-
lakukarr aktivitas tirosir-r kinase pada dornain irrtraselular
nrereka (lil-rat Bab 2 dan 4l). Prorein pengikat rhlGFBp-3
diperlukan unLuk menrpertahankan waktu paruh aclekuat
rhlGF-l. Normalnya, lebih dari 80% IGF-1 yang beredar
terikat pada IGFBP-3 yang dil-rasilkan oleh hati di bawal-r
kendali GH. Pasien penderita defisiensi IGF-1 berat yang
disebabkan olel, pengisyarat GH aberans juga mengalarni
defisiensi IGFBP-3 sehingga penting untuk rnenyediakan
pengganti IGF-1 untuk keadaan ini. Mecaserrnin diberi-
kan secara subkutan dua kali per hari pada dosis awal
yang dianjurkan sebesar 0,04-0,08 mg/kg dan ditingkat-
karr setiap minggu sampai dosis maksimal sebesar 0,12

mC/kC dua kali per hari. Efek sirrpang paling penting
yang diamati pada mecasermin adalah hipoglikemia.
Untuk mencegah hipoglikernia, instruksi yang diresepkan
memerlukan konsumsi makanan lengkap atau kudapan
20 menit sebelum atau setelah pemberian mecasermin.
Beberapa pasien telah mengalarni hiperter-rsi intrakranial
dan elevasi enzim hati asimtomatik.
ANTAGONIS HORMON PERTUMBUHAN
Kebutuhan terhadap antagonis GH berasal dari kecende-
rungan sel penghasil GH (somatotroQ di dalam hipofisis
anterior untuk membentuk tumor yang bersekresi. Ade-
norna hipofisis terjadi paling sering pada orang dewasa.
Pada orang dewasa, adenoma yang rnenghasilkan GH
menyebabkan akromegali yang ditandai dengan pertum-
buhan abnormal jaringan kartilago dan tulang, sebagian
besar organ termasuk kulit, otot, jantung, hati, dan salur-
an pencernaan. Akrornegali secara luas mempengaruhi
sistem rangka, otot, kardiovaskular, pernapasan dan meta-
bolik. Bila adenoma yang menghasilkan GH terjadi sebe-
lum epifisis tulang panjang menutup, tumor ini mengha-
silkan kondisi yang jarang, yaitu gigantisme. Adenoma
berukuran kecil yang mengl-rasilkan GH dapat diobati
dengan antagonis GH. Octreotide, yaitu suatu analog
somatostatin, dan bromocriptine, yaitu agonis resePtor
dopamin (dijelaskan di bawah) rnengurangi produksi GH,
sedangkan pegvisomant rnencegal-r GH untuk mengak-
tifkan reseptomya. Adenoma hipofisis yang berukuran
lebih besar yang menghasilkan lebih banyak GH dan juga
dapat menggangu penglihatan dan fungsi sistenr saraf
pusat dengan cara merusak struktur otak terdekat, diobati
dengan cara pen'rbedahan trans-sfenoid atau radiasi.
Somatostatin & Octreotide
Sornatostatin, yaitu suatu peptida asam arnino-14 (Gam-
bar 37-2), ditemukan di dalam hipotalarnus, bagian lain
Ala
,|
Gambar 37-2. Atas: rangkaian asam amino
somatostatin. Bawah: rangkaian asam amino analog
sintetik, ya itu octreotide.
HORMON-HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISIS / 623
sistem saraf pusat, pankreas, dan daerah lain pada salur-
an pencernaan. Zat ini rnenghanlbat pelepasan GH, glu-
kagon, insulin, dan gastrin.
Sornatostatin eksogen dengan cepat dibersil'rkan dari
sirkulasi, dengan waktu paruh awal selarna 1-3 menit.
Ginjal tampaknya memegang peran penting dalam meta-
bilisme dan ekskresi.
Somatostatin rnemiliki kegunaan terapeutik terbatas
karena durasi kerjanya yang singkat dan efek multipel-
nya pada sebagian besar sistem organ. Octreotide, yaitu
suatu analog sonratostatin (Gambar 37-2), 45 kali lebih
poten daripada somatostatin dalam menghambat pele-
pasan GH tetapi hanya dua kali lebih poten dalam me-
ngurangi sekresi insulin. Karena efek yang relatif berku-
rang pada sel B pankreas, jarang terjadi hiperglikemia
selama terapi. Waktu paruh eliminasi plasma octreotide
adalah sekitar 80 menit, yaitu 30 kali lebih larna pada
rnanusia daripada somatostatin.
Octreotide yang diberikan sebanyak 50-200 mcg se-
cara subkutan setiap 8 jarn, mengurangi gejala yang dise-
babkan oleh variasi turnor yang menghasilkan hormon:
akrornegali; sindrom karsinoid; gastrinotna; glukagono-
rna; nesidioblastosis; sindrom diare berair (zoatery diarrlrca\,
hipokalernia, dan aklorhidria (WDHA); dan diare diabe-
tik. Sintigrafi reseptor sornatostatin yang nlellggunakan
radiolaheled octreotide, berguna dalan'r rnenemukan lokasi
tumor neuroendokrir-r yang memiliki reseptor somatosta-
tin dan membanfu n'remprediksi respon terhadap terapi
octreotide. Octreotide juga berguna untuk kontrol akut
perdarahan yang berasal dari varises esofagus.
Suspensi ocreotride asetat kerja-larna yallg dapat di-
suntikkan adalah suafu formulasi rnikrosfer lepasJarnbat.
Obat ini dapat diberikan hanya setelah pernberian jangka
pendek ocreotride kerja-singkat telah terbukti efektif dan
ditoleransi. Penyuntikan di otot gluteus sisi yang bergan-
tian diulangi dengan jarak 4 rninggu pada dosis sebesar
20-40 rng. Octreotide sangat nahal harganya.
sfts
cys
Ser
99[c'i r?frn"Xry 14
2Y 3ib.*'ngtnedrrpdr-ys
10
13
S'.-S
o-Phe cys Thr-ol Asetat
Cyslor.. o-Trp ]t-ysfThr
624 I BAB37
Efek simpang terapi octreotide terrnasuk rnual,
muntah, kram perut, perut kembung, dan steatorea de-
ngan peristaltik usus yang sangat rneningkat. Obstruksi
bilier dan batu ernpedu dapat terjadi setelah 6 bulan pe-
makaian pada 20-30% pasien. Namun, insidens tahunan
batu enrpedu sirntomatik adalah sekitar 1%. Efek kardiak
termasuk bradikardia sirrus (25%) dan gangguan konduksi
(10%). Sering tirnbul rasa nyeri pada lokasi perryuntikan,
terutama oleh suspensi octreotide kerja-larna. Defisiensi
vitamin B12 dapat terjadi pada penggunaarl octreotide
jangka panjang.
Pegvisomant
Pegvisomant adalah antagonis reseptor GH yang bergu-
na untuk terapi akromegali. Pegvisornant adalah turun-
an polietilen glikol (PEG) GH rnutan, yaitu 82036 yang
rner-niliki afinitas yang meningkat pada salah satu tem-
pat reseptor GH tetapi juga rnemiliki afiuitas yang ber-
kurang pada tempat pengikatan kedua. Hal ini nernur-rg-
kinkan dirnerisasi reseptor tetapi mernblokade perubahan
konformasi yang diperlukan untuk trasrrduksi sinyal.
Pegvisornant adalah antagonis reseptor GH yang kurang
poten dibandingkan 82036, tetapi proses pegilasi me-
ngurangi bersihannya dan mernperbaiki efekhifitas klinis
keseluruhannya. Ketika pegvisomant diberikan secara
subkutan kapada 160 pasien penderita akromegali setiap
hari selanra 12 bulan atau lebih, kadar IGF-1 dalam serum
mer"rurun ke dalam kisaran nornral pada 97% pasien; dua
pasien mengalan'ri perturnbuhan tumor hiprofisisnya yang
menghasilkan GH, dan dua pasien mengalami peningkat-
an enzin'r hati.
GONADOTNOPIru-UORMON
PERANGSANG.FOLTKEL & HORMON
PELUTEIN-& GONADOTROPIN KORION
MANUSIA (hCG=Hum an Chorionic
Gonadotropinl
Gonadotropin diproduksi oleh jenis tunggal sel hipofisis,
yaitu gonadotrof. Honnon-hormon ini melakukan fungsi
pelengkap proses reproduktif .
Pada rvanita, fungsi utarna FSH adalah untuk rneng-
arahkan perkembangan folikel ovarium. Baik FSH rnau-
pun LH diperlukan unfuk steroidogenesis ovariurn. Di
dalam ovarium, LH merangsang produksi androgen oleh
sel teka pada stadium folikular siklus menstruasi, sedang-
kan FSH merangsang konversi androgen rnenjadi estro-
gen oleh sel granulosa. Pada fase luteal siklus menstruasi,
produksi estrogen dan progesteron terutarna berada di
bawah kendali LH pada awalnya, kemudian bila terjadi
keharrilan, berada di bawah kenclali gonadotropin korion
manusia ftCG). Gonadotropin korion manusia adalah
protein plasenta yar-rg har.npir serupa derrgan LH; kerjanya
diperantarai melalui reseptor LH.
Pada pria, FSH adalah pengatur utama spermatoge-
nesis, sedangkan LH adalah perangsang utarna produksi
testosteron oleh sel Leydig. FSH rnembantu rnemperta-
hankan konsentrasi androgen lokal yang tinggi di sekitar
sperma yang sedang berkembang dengan cara merang-
sang produksi protein pengikat androgen oleh sel Sertoli.
FSH juga merangsang konversi testosteron menjadi estro-
gen sel Sertoli.
FSH, LH, dan hCG secara komersial tersedia dalam
beberapa bentuk yang berbeda. Ketiga hormon ini cligu-
nakarr pada keadaan ir-rfertilitas untuk rnerangsang sper-
matogenesis pada pria dan untuk menginduksi ovulasi
pada wanita. Penggunaan klinis paling utama horrnon
ir-ri adalah urrtuk hiperstirnulasi ovulasi terkendali yang
rnerupakan dasar teknologi reproduktif bantuan seperti
fertilisasi in vitro (lVF, lihat di bawah).
Kimiawi & Farmakokinetik
Ketiga hormorr ini-FSH, LH, dan hCG-nrerupakan dimer
yang memiliki rantai o, idenfik sebagai tarnbahan pada
rantai p yang berbeda yarlg membenfuk spesifisitas re-
septor. Rantai B hCG dan LH hampir serupa, dan kedua
hormon ini digunakan secara bergantian. Seluruh sediaan
gonadotropin diberikan melalui suntikan subkutan atau
intranruskular, biasanya setiap hari. Waktu paruh setiap
sediaan bervariasi dan mte penyuntikan rnulai dari 10
hingga 40 jar.n.
A. Meruornopuv
Produk gonadotropin komersial vang pertama diekstraksi
clari urin lvanita pascaltlenopause Yang mengandung
substansi vang berkhasiat seperti FSH (tetapi dengan po-
tensi FSH sebesar 4%) dan substansi seperti-LH. Ekstrak
murni FSH dan LH ini dikenal sebagai menotropin, atau
gonadotropin menopause manusia (hMG).
B. Honnaoru PeRnHcsnruc For-rxel
Tersedia tiga bentuk FSH murni. Urofolitropin yang juga
dikenal sebagai uFSH, adalah sediaan rnurni FSH ma-
nusia yar-rg diekstraksi dari urin wanita pascamenopause.
Sebenranya, seluruh aktivitas LH telah disirrgkirkan rne-
lalui suatu bentuk kromatografi imunoafinitas yang
menggunakan antibodi anti-hCG. Selain itu, juga tersedia
dua bentuk rekombinan FSH (rFSH): folitropin alfa dan
folitropin beta. Rangkaian asam amino kedua produk ini
iclentik dengan FSH marrusia. Keclua sediaan ini berbecla
satu sama lain dan dengan urofolitropin pada komposisi
rantai samping karbol"ridrat. Sediaan rFSH memiliki
waktu paruh lebih pendek daripada sediaan yang berasal
c{ari urin manusia tetapi merangsang sekresi estrogen de-

ngan efisiensi yang sama dan bahkan, pada beberapa pe-
nelitian, lebih efisien. Sediaan rFSH harganya jauh lebih
mahal.
C. Honnnoru Pelurerr
Lutropiry yaitu suatu LH manusia rekombinan (rLH),
ditemukan di AS pada tahun 2004. Bila diberikan melalui
suntikan subkutary obat ini memiliki waktu paruh se-
kitar 10 jam. Lutropin telah disetujui untuk digunakan
hanya bersama kombinasi bersama folitropin alfa untuk
stimulasi perkembangan folikel pada wanita infertil yang
menderita defisiensi LH yang sangat berat. Obat ini tidak
disetujui untuk digunakan bersama dengan sediaan FSH
lain atau unfuk merangsang lonjakan LH endogen yang
diperlukan untuk menyelesaikan perkembangan folikel
dan mempercepat ovulasi.
D. GoruaoornoPrN KoRtoN Mlrusll
Gonadotropin korion manusia diproduksi oleh plasenta
manusia dan diekskresikan ke dalam urin tempat hormon
ini dapat diekstraksi dan dimurnikan. Hormon ini ada-
lah suatu glikoprotein yang mengandung rantai cr 92-
asam amino yang sebenarnya identik dengan FSH, LH,
dan TSH serta rantai 0 yang terdiri dari 145 asam amino
yang menyerupai dengan LH kecuali adanya rangkaian
terminal karboksil yang terdiri dari 30 asam amino yang
tidak ada pada LH. Koriogonadotropin alfa (rhCG) ada-
lah bentuk rekombinan hCG. Karena konsistensinya yang
lebih baik dalam aktivitas biologik, kemasan dan dosis
rhCG dibuat berdasarkan berat daripada unit aktivitas.
Kemasan dan dosis gonadotropin yang lain, termasuk
rFSH, dibuat berdasarkan unit aktivitas. Sediaan hCG
yang dimurnikan dan urin manusia diberikan melalui sun-
tikan intramuskular, sedangkan rhCG diberikan melalui
suntikan subkutan.
Farmakodinamik
Gonadotropin dan hCG menggunakan efeknya melalui
reseptor protein G terkopel. LH dan FSH memiliki efek
kompleks pada jaringan reproduktif pria dan wanita. Pada
wanita, efek ini berubah seiring berjalannya waktu siklus
menstruasi sebagai hasil interaksi kompleks yang saling
mempengaruhi antara efek gonadotropin tergantung-kon-
sentrasi, interaksi silang LH, FSH, dan steroid gonad, dan
pengaruh hormon ovarium yang lain. Pola sekresi FSH
dan LH yang terkoordinasi selama siklus menstruasi (lihat
Gambar 40-1) diperlukan untuk perkembangan folikel
normal, ovulasi, dan kehamilan.
Selama 8 minggu pertama kehamilan, progesteron dan
estrogen yang diperlukan untuk mempertahankan keha-
milan, diproduksi oleh korpus luteum ovarium. Selama
beberapa hari pertama ovulasi, korpus luteum diperta-
hankan oleh LH maternal. Namun, saat konsentrasi LH
HORMON-HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISI5 / 625
maternal turun karena peningkatan korisentrasi proges-
teron dan estrogen, pemeliharaan korpus luteum harus
diambil alih oleh hCG yang diproduksi oleh plasenta.
Farmakologi Klinis
A. lrrrouxsr Ovuusl
Gonadotropin digunakan untuk menginduksi ovulasi
pada wanita penderita anovulasi karena hipogonadisme
hipogonadotropik, sindrom ovarium polikistik, obesitas,
dan penyebab lainnya. Karena biaya gonadotropin tinggi
dan kebufuhan unfuk pemantauan ketat selama pembe-
rian obat ini, gonadotropin umumnya disediakan untuk
wanita anovulatori yang gagal merespon bentuk peng-
obatan lain yang lebih sederhana (klomifen, penghambat
aromatase, mefformin; lihat Bab 40). Gonadotropin juga
digunakan untuk hiperstimulasi ovarium terkendali pada
prosedur teknologi reproduktif bantuan. Sejumlah proto-
kol menggrrnakan gonadotropin dalam induksi ovulasi
dan hiperstimulasi ovulasi terkontrol, dan protokol baru
secara kontinu sedang dikembangkan untuk memperbaiki
tingkat kesuksesan dan untuk mengurangi dua risiko
primer induksi ovulasi.: kehamilan multipel dan sindrom
hiperstimulasi ovarium (OHSS=ouanan hyperstimulation
syndrome; lihat di bawah). Walaupun isinya berbeda-
beda, seluruh protokol ini berdasarkan fisiologi kompleks
yang mendasari siklus menstruasi normal. Seperti sebuah
siklus menstruasi, induksi ovulasi dibahas dalam hubung-
an terhadap siklus yang mulai pada hari pertama perda-
rahan menskuasi Gambar 37-3). Tak lama setelah hari
pertama (biasanya pada hari ketiga), suntikan harian
yang berisi salah satu sediaan FSH (hMG, urofollitropin)
mulai diberikan dan dilanjutkan selama kira-ki ra 7-12l:eiri.
Pada wanita penderita hipogonadisme hipogonadotro:.
pik, perkembangan folikel memerlukan terapi kombinasi
FSH dan LH karena para wanita ini tidak menghasilkan
kadar basal LH yang diperlukan untuk produksi estrogen
ovarium yang adekuat dan perkembangan folikel normal.
Dosis dan durasi terapi FSH berdasarkan respon melalui
pengukuran konsentrasi estradiol serum dan melalui eva-
luasi ultrasound perkembangan folikel ovarium dan kete-
balan endometrium. Bila gonadotropin eksogen unfuk
merangsang perkembangan folikel, terdapat risiko ter-
jadinya lonjakan endogen dini LH karena perubahan ling-
kungan hormonal yang cepat. Untuk mencegah hal ini,
gonadotropin selalu diberikan bersama obat yang mem-
blokade efek GnRH endogen-baik pemberian agonis
GnRH secara kontinu yang mengatur penekanan reseptor
GnRH, ataupun terapi antagonis GnRH selama beberapa
hari (lihat di bawah dan Gambar 37-3).
Bila terjadi maturasi folikel yang tepat, suntikan ago-
nis FSH dan GnRH atau antagonis GnRH harus dihenti-
kan; pada hari berikutnya, hCG (5000-10.000IU) diberikan
626 I BAB 37

Pengambilan
kembali oosit Transfer
dan fertilisasi embrio

hcG

I
t- Gonadotropinl
I
Atau
f cnnH
A^t.s".i"l
I I

Fase folikular Fase luteal

Gambar 37-3. Hiperstimulasi ovarium terkendali dalam persiapan untuk

teknologi reproduktif bantuan seperti fertilisasi in vitro. Fase folikular:
Perkembangan folikel dirangsang dengan penyuntikan gonadotropin
yang dimulai sekitar 3 hari setelah menstruasi dimulai. Ketika folikel sudah
siap, setelah diperiksa melalui pengukuran konsentrasi estrogen serum
dan pengukuran ultrasound terhadap ukuran folikel, maturasi folikel final
diinduksi oleh penyuntikan hCG. Fase luteal: Tidak lama kemudian oosit
diambil kembali dan difertilisasi secara in vitro. Fase luteal resipien dibantu
dengan penyuntikan progesteron. Untuk mencegah lonjakan dini hormon
pelutein, sekresi gonadotropin endogen dihambat selama fase folikular baik
dengan menggunakan agonis GnRH ataupun antagonis GnRH. Pada sebagian
besar protokol, agonis GnRH dimulai di pertengahan jalan melewati siklus
luteal sebelumnya.

secara intramuskular untuk menginduksi maturasi folikel
akhir dan ovulasi (dalam protokol induksi ovulasi). Pem-
berian hCG diikuti oleh inserninasi pada induksi ovulasi
dan oleh pengambilan kembali oosit pada prosedur tekno-
logi reproduktif. Karena penggunaan agonis atau antago-
nis GnRH selama fase folikular induksi ovulasi menekan
produksi LH endogen, harus disediakan bantuan hormonal
eksogen fase luteal. Pada uji klinis, progesteron eksogen,
hCG, atau kombinasi kedua hormon ini terbukti efektif
dalam memberikan bantuan luteal yang adekuat. Namun,
progesteron lebih dipilih karena hCG untuk bantuan
luteal memiliki risiko sindrom hiperstimulasi ovarium
lebih tinggi (lihat di bawah).
B. lwreRnuns PRIA
Sebagian besar tanda dan gejala hipogonadisme pada
pria (misalnya pubertas terlambat, pemeliharaan karak-
teristik seks sekunder setelah pubertas) yang diobati de-
ngan androgen eksogen; namun, terapi infertilitas pria
hipogonadal memerlukan aktivitas baik LH rnaupun FSH.
Selama beberapa tahun, terapi konvensional pengobatan
awal selama 8-12 minggu berupa pemberian suntikan hCG
sebanyak 1000-2500 IU beberapa kali per minggu. Setelah
fase awal, disuntikkan hMG dengan dosis sebesar 75-150
unit tiga kali per minggu. Pada pria penderita hipogona-
disme hipogonadal, diperlukan waktu rata-rata 4-6 bulan
untuk terapi seperti ini agar sperma dapat muncul dalam
cairan ejakulat. Dengan semakin bertambahnya keterse-
diaan urofollitropin, rFSH, dan rLH, telah dikembangkan
sejumlah protokol alternatif. Sebuah kemajuan yang se-
cara tidak langsung menguntungkan terapi gonadotropin
pada infertilitas pria adalah injeksi sperma intrasitoplas-
mik (ICSI=lntracytoplasmic sperm injection), yaitu sebuah
sperma tunggal yang disuntikkan langsung ke dalam oosit
dewasa yang telah diambil kembali setelah hiperstimulasi
ovarium terkendali pada pasangan wanita. Dengan ada-
nya ICSI, batas minimal spermatogenesis yang diperlukan
untuk kehamilan menjadi sangat menurun.
Toksisitas & Kontraindikasi
Pada wanitayang diobati dengan gonadotropin dan hCG,
dua komplikasi paling serius adalah sindrom hiperstimu-
Iasi ovarium dan kehamilan multipel. Stimulasi ovarium
yang berlebihan selama induksi ovulasi sering menye-
babkan pembesaran ovarium tanpa komplikasi yang bia-

sanya sembuh spontan. Sindrom hiperstimulasi ovarium
adalah komplikasi yang lebih serius yang terjadi pada
0,5-4% penderita. Sindrom ini ditandai dengan pembesar-
an ovarium, asites, hidrotoraks, dan hipovolemia, kadang-
kadang sampai syok. Dapat terjadi hemoperitoneum (dari
kista ovarium yang ruptur), demam, atau tromboembo-
lisme arteri.
Probabilitas kehamilan ganda sangat meningkat bila
induksi ovulasi dan teknologi reproduktif bantuan diguna-
kan. Pada induksi ovulasi, risiko kehamilan multipel diper-
kirakan sebesar 15-20%, sedangkan persentase kehamilan
multipel pada populasi umum mendekati 1%. Kehamilan
multipel memiliki risiko komplikasi yang meningkaf seperti
diabetes pada kehamilan, preeklampsia, dan persalinan
preterm. Pada IVF, risiko kehamilan multipel terutama
ditentukan oleh jumlah embrio yang diindahkan ke resipien.
Transfer embrio yang lebih sedikit menjadi sebuah tren yang
kuat dalam beberapa tahun belakangan ini.
Efek simpang terapi gonadotropin lain yang dilapor-
kan adalah nyeri kepala, depresi, edema, pubertas prekoks,
dan produksi antibodi terhadap hCG (jarang). Pada pria
yang diobati dengan gonadotropin, risiko ginekomastia
berhubungan langsung dengan kadar testosteron yang
diproduksi sebagai respon terhadap terapi. Telah dila-
porkan kaitan antara kanker ovarium dan obat ferrilitas.
Namun, tidak diketahui jenis obat fertilitas (jika ada) yang
menyebabkan kanker.
HORMON PELEPAS.GONADOTROPIN &
ANALOGNYA
Hormon pelepas-gonadotropin disekresi oleh neuron di
dalam hipotalamus. Hormon ini menempuh perjalanan
melalui vena porta hipotalamik-hipofisis menuju hipofi-
sis anterior tempat ia berikatan dengan reseptor protein G
terkopel pada membran plasma sel gonadotropin. Sekresi
GnRH berkala diperlukan untuk merangsang sel gonado-
trof untuk memproduksi dan melepaskan LH dan FSH.
Pemberian GnRH atau analog GnRH secara terus-
menerus dan tidak berkala akan menghambat pelepasan
FSH dan LH oleh hipofisis pada wanita dan pria, dan
menyebabkan hipogonadisme. Agonis GnRH digunakan
untuk menghasilkan supresi gonad pada pria penderita
kanker. Obat ini juga digunakan pada wanita yang nen-
jalani prosedur teknologi reproduktif bantuan atau memi-
liki masalah ginekologik yang diuntungkan oleh supresi
ovarium.
Kimiawi & Farmakokinetik
A. Srnurrun
GnRH merupakan suatu dekapeptida yang ditemukan
pada semua mamalia. Gonadorelin adalah garam asetat
GnRH sintetik yang berasal dari manusia. Analog sinte-
HORMON-HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISIS / 627
hiknya termasuk goserelin, histrelin, leuprolide, nafarelin,
dan triptorelin. Analog ini memliliki asam amino-D pada
posisi 6, dan semuanya memiliki etilamida yang diganti
glisin pada posisi 10, kecuali nafarelin. Kedua modifikasi
ini membuat obat-obat ini lebih poten dan tahan lebih
lama daripada GnRH asli dan gonadorelin.
B. Fenrvrerorrruenx
Gonadorelin dapat diberikan secara intravena atau sub-
kutan. Analog GnRH dapat diberikan secara subkutan,
intramuskular, atau melalui semprot hidung (nafarelin),
atau sebagai implan subkutan. Waktu paruh gonadorelin
intravena adalah 4 menit, dan waktu paruh analog GnRH
subkutan dan intranasal adalah sekitar 3 jqm. Durasi
penggunaan klinis agonis GnRH bervariasi mulai dari
beberapa hari untuk induksi ovulasi hingga beberapa tahun
unfuk pengobatan kanker prostat metastatik. Oleh karena
itu, sediaan obat telah dikembangkan dengan kisaran lama
kerja mulai dari beberapa jam (untuk pemberian per hari)
hingga 1,,4,6, atau 12 bulan (bentuk depot).
Farmakodinamik
Kerja farmakodinamik GnRH menunjukkan hubungan
dosis-respon yang kompleks yang berubah secara dra-
matis mulai dari masa janin hingga akhir pubertas. Hal ini
tidak mengagetkan dalam sudut pandang peran fisiolo-
gik kompleks yang dimainkan GnRH dalam reproduksi
normal, terutama dalam reproduksi wanita. Pelepasan
GnRH berkala terjadi dan bertanggung jawab untuk me-
rangsang produksi LH dan FSH selama masa janin dan
neonatus. Namury mulai dari usia 2 tahun hingga onset
pubertas, sekresi GnRH menurun jauh dan hipofisis secara
simultan menunjukkan sensibivitas yang sangat rendah
terhadap GnRH yang sedang dihasilkan. Tepat sebelum
pubertas, terjadi peningkatan frekuensi dan ampliludo pe-
lepasan GnRH. Pada awal pubertas, sensitivitas hipofisis
terhadap GnRH meningkat. Hal ini adalah bagian efek
peningkatan konsentrasi steroid gonad. Pada wanita, bia-
sanya diperlukan beberapa bulan hingga setahun setelah
onset pubertas bagi sistem hipotalamik-hipofisis untuk
menghasilkan lonjakan LH dan ovulasi. Pada akhir pu-
bertas, sistem ini tersusun dengan baik sehingga siklus
menstruasi berjalan pada interval yang relatif konstan.
Amplitudo dan frekuensi GnRH yang dihasilkan secara
berkala juga bervariasi dalam sebuah pola normal selama
siklus menstruasi dengan amplitudo tertinggi yang ter-
jadi selarna fase luteal dan frekuensi tertinggi yang ter-
jadi pada akhir fase folikular. Frekuensi produksi berkala
yang lebih rendah menyebabkan sekresi FSH, sedangkan
frekuensi yang lebih tinggi menyebabkan sekresi LH.
Steroid gonad seperti juga hormon peptida activin dan
inhibin memiliki efek pengaturan kompleks pada respons
gonadotropin terhadap GnRH.
 628 I BAB37
Pada penggunaan farmakologik GnRH dan analog-
nya, pemberian gonadorelin intravena secara berkala se-
tiap 1-4 jam merangsang sekresi FSH dan LH. Pemberian
gonadorelin secara kontinu atau analongnya yang bekerja
lebih lama akan menghasilkan respon bifasik. Selama 7-10
hari pertama, terjadi efek agonis yang menyebabkan pe-
ningkatan konsentrasi hormon gonad pada pria dan wa-
nita. Fase inisial ini disebut sebagai sebuah gejolak. Sete-
lah periode ini, keberadaan GnRh yang berlangsung terus
menyebabkan aksi penghambatan yang bermanifestasi
sebagai penumnan konsentrasi gonadotropin dan steroid
gonad. Aksi penghambatan disebabkan oleh kombinasi
penekanan reseptor dan perubahan dalam jalur peng-
isyarat yang diaktifkan oleh GnRH.
Farmakologi Klinis
Agonis GnRH biasanya digunakan untuk stimulasi pro-
duksi gonadotropin. Obat ini jauh lebih sering digunakan
untuk supresi pelepasan gonadotropin.
A. Snnauusr
1.Infertilitas wanita- pada jaman ketika ketersediaan go-
nadotropin dan teknologi reproduktif bantuan yang luas
ini, penggunaan GnRH secara berkala Qnlsatile GaRIJ)
untuk mengobati infertilitas menjadi kurang dipilih. Wa-
laupun GnRH secara berkala kurang menyebabkan keha-
milan mulfipel dan sindrom hiperstimulasi ovarium se-
perti pada penggunaan gonadotropin, ketidaknyamanan
dan biaya pada penggunaan pompa intravena secara kon-
tinu dan kesukaran memperoleh GnRH asli (gonadorelin)
adalah rintangan bagi GnRH berkala. Bila pendekatan ini
digunakan, sebuah pompa portabel yang dapat diprogram
dan bertenaga baterai serta pipa intravena akan menya-
lurkan gonadorelin secara berkala setiap 90 menit.
Gonadorelin atau analog agonis GnRH dapat diguna-
kan untuk mempercepat lonjakan LH dan ovulasi pada
wanita penderita infertilitas yang menjalani induksi ovu-
lasi dengan menggunakan gonadotropin. hCG biasanya
digunakan untuk mempercepat ovulasi pada situasi ini.
Namun, terdapat beberapa bukti bahwa gonadorelin atau
agonis GnRH kurang menyebabkan pelepasan ovum
multipel dan kurang menyebabkan sindrom hiperstimu-
lasi ovarium.
2. Infertilitas pria-gonadorelin secara berkala (pulsatile
gonadorelin) dapat digunakan untuk infertilitas pada pria
penderita hipogonadisme hipogonadotropik hipotalamik.
Sebuah pompa portabel memasukkan gonadorelin secara
intravena setiap 90 menit. Kadar testosteron serum dan
analisa semen harus dilakukan secara teratur. Setidaknya
infus secara berkala selama 3-6 bulan diperlukan sebe-
lum terlihat sejumlah sperma. Alternatif yang lebih di-
sukai untuk terapi gonadorelin intravena adalah terapi
gonadotropin yang dijelaskan di atas.
3. Diagnosis respons LH-GnRH dapat digunakan untuk
menenfukan apakah pubertas terlambat pada remaja hi-
pogonadotropik disebabkan karena keterlambatan konsti-
tusional atau karena hipogonadisme hipogonadotropik.
Respon LH (tetapi bukan respon FSFI) terhadap dosis tung-
gal GnRH dapat membedakan kedua kondisi ini. Kadar
LH serum diukur sebelum dan pada beberapa waktu
yang berbeda setelah pemberian bolus GnRH subkutan
atau intravena. Peningkatan LH serum dengan puncak
melebihi 15,6 mIU/mL adalah sesuatu yang normal dan
menandakan pubertas akan terjadi. Respon LH di bawah
normal menandakan hipogonadisme hipogonadotropik baik
karena penyakit hipotalamik ataupun hipofisis, tetapi tidak
menyingkirkan keterlambatan konstitusional pada remaja.
B. Supnest pRoDUKsr GoNADorRoprN
1. Hiperstimulasi ovarium terkendali-pada hiperstimu-
lasi ovarium terkendali yang menyediakan oosit matur
multipel untuk teknologi reproduktif bantuan seperti
IVF, lonjakan LH endogen harus ditekan yang dapat men-
cefuskan ovulasi sebelum waktunya. Supresi ini paling
sering dilakukan melalui penyuntikan subkutan leu-
prolide setiap hari atau aplikasi nasal nafarelin setiap
hari. Untuk leuprolide, terapi sering diawali pada dosis
sebesar 1,0 mg setiap hari selama 10 hari atau hingga ter-
jadi perdarahan menstruasi. Setelah ini, dosis dikurangi
menjadi 0,5 mg setiap hari hingga diberikan hCG (Gambar
37-3). Untuk nafarelin, dosis permulaan umumnya se-
besar 400 mcg dua kali sehari yang dikurangi menjadi
200 mcg bila terjadi perdarahan menstruasi. pada wanita
yang merespon protokol standar dengan buruk, protokol
altematif yang menggunakan rangkaian yang lebih sing-
kat dan dosis GnRH agonis yang lebih rendah dapat
memperbaiki respon folikular terhadap gonadotropin.
2. Endometriosis-Endometriosis adalah suatu sindrom
berupa siklus nyeri abdominal pada wanita premeno-
pause yang disebabkan karena adanya jaringan seperti
endometrium yang sensitif-estrogen yang terletak di luar
uterus. Nyeri endometriosis sering dikurangi dengan
cara mengakhiri pemajanan terhadap siklus perubahan
konsentrasi estrogen dan progesteron yang merupakan
bagian normal siklus menstruasi. Supresi ovarium yang
diinduksi oleh terapi kontinu menggunakan agonis
GnRH sangat mengurangi konsentrasi estrogen dan pro-
gesteron dan mencegah perubahan siklus. Durasi terapi
agonis GnRH yang dianjurkan dibatasi hingga 6 bulan
karena supresi ovarium yang melebihi periode ini dapat
menyebabkan berkurangnya densitas tulang. Leuprolid,
goserelin, dan nafarelin telah disetujui untuk indikasi ini.
Leuprolide dan goserelin diberikan sebagai sediaan depot
yang memberikan aktivitas agonis GnRH kontinu selama L
hingga 3 bulan. Nafarelin diberian dua kali sehari sebagai
semprotan hidung dengan dosis 0,2 mg tiap semprot.

3. Leiomioma uterus (fibroid uterus)-Leiomioma uterus
adalah suatu pertumbuhan jaringan fibrosa di dalam
uterus yang jinak, sensitif-estrogen, yang dapat menye-
babkan menoragia yang berhubungan anemia dan nyeri
pelvik. Terapi selama 3-6 bulan menggunakan agonis GnRH
akan mengurangi ukuran fibroid, dan bila digabungkan
dengan suplemen besi, akan memperbaiki anemia. Leu-
prolide, goserelin, dan nafarelin disetujui untuk indikasi
ini. Dosis dan jalur pemberian serupa dengan obat yang
diberikan untuk terapi endometriosis.
4. Kanker prostat-Terapi antiandrogen adalah terapi
medis primer unfuk kanker prostat. Terapi antiandrogen
yang digabungkan dengan agonis GnRH kontinu dan an-
tagonis reseptor androgen seperti flutamide (lihat Bab 40)
sama efektifnya seperti bedah kastrasi dalam usaha me-
ngurangi konsentrasi testosteron serum. Leuprolide, go-
serelin, histrelin, dan triptorelin disetujui untuk indikasi
ini. Formulasi yang dipilih adalah salah satu bentuk depot
kerjalama yang menyediakan terapi obat aktif selama1,,3,
4,6, atau 12 bulan. Selama 7-10hari pertama terapi analog
GnRH, kadar testosteron serum meningkat karena kerja
agonis obat tersebut.; hal ini dapat menimbulkan nyeri
pada pasien penderita metastatis tulang, dan mempercepat
pertumbuhan tumor serta menimbulkan gejala neurologik
pada pasien penderita metastasis vertebra. Hal ini juga
dapat memperberat gejala obstruksi saluran kemih untuk
sementara wakfu. Perfumbuhan fumor seperti ini biasa-
nya dapat dicegah dengan menggunakan pemberian bica-
Iutamide atau salah satu antagonis reseptor androgen
lainnya pada saat bersamaan (lihat Bab 40). Dalam waktu
kira-kira 2 minggu, kadar testosteron serum turun ke ki-
saran hipogonad.
5. Pubertas prekoks sentral-Pemberian kontinu agonis
GnRH diindikasikan untuk terapi pubertas prekoks sen-
tral (onset karakteristik seks sekunder sebelum 8 tahun
pada anak perempuan dan sebelum 9 tahun pada anak
laki). Sebelum diberikan agonis GnRH, seseorang harus
dipastikan menderita pubertas prekoks sentral dengan
cara menunjukkan respon gonadotropin pubertas, bukan
anak-anak, terhadap GnRH dan usia tulang setidaknya 1
tahun lebih tua daripada usia kronologik. Evaluasi pre-
terapi juga harus termasuk kadar steroid gonad yang
cocok dengan pubertas prekoks dan bukan hiperplasia
adrenal kongenital; kadar hCG yang cukup rendah
untuk menyingkirkan fumor kronik yang menghasilkan
gonadohopin; MRI otak untuk menyingkirkan tumor
intrakranial; dan pemeriksaan ultrasound kelenjar adrenal
dan ovarium atau testis untuk menyingkirkan tumor
penghasil steroid.
Terapi dapat dilakukan dengan penyuntikan leupro-
lide atau aplikasi nasal nafarelin. Terapi leuprolide biasa-
nya diawali pada dosis 0,05 mg/kgBB yang disuntikkan
HORMON-HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISIS / 629
secara subkutan setiap hari, kemudian disesuaikan ber-
dasarkan respon klinis. Sediaan depot pediatrik leupro-
lide juga tersedia. Dosis awal nafarelin yang dianjurkan
untuk pubertas prekoks sentral adalah 1,6 mg/hari. Dosis
ini diberikan dalam dua unit semprotan berdosis (setiap
semprotan mengandung 0,1 mL, 0,2 mg) ke setiap lubang
hidung dua kali sehari. Terapi menggunakan agonis
GnRH biasanya dilanjutkan hingga usia 11 tahun pada
wanita dan usia 1.2 pada pria.
5. Lainnya-Penggunaan klinis lain untuk supresi gonad
yang ditawarkan oleh terapi agonis GnRH kontinu ter-
masuk kanker payudara tahap lanjut dan kanker ovarium;
pengurangan tebal endometrium sebagai persiapan untuk
prosedur ablasi endometrium pada wanita penderita
perdarahan uterus disfungsional; dan terapi amenorea
serta infertilitas pada wanita penderita penyakit ovarium
polikistik.
Toksisitas
Gonadorelin dapat menyebabkan nyeri kepala, kepala
terasa ringan, mual, dan flushing. pembengkakan lokal
sering terjadi di lokasi penyuntikan subkutan. Dermatitis
hipersensitivitas menyeluruh terjadi setelah pemberian
subkutan jangka panjang. Reaksi hipersensitivitas akut
yang jarang terjadi adalah bronkospasme dan anafilaksis.
Apopleksi hipofisis mendadak dan kebutaan telah dila-
porkan setelah pemberian GnRH pada pasien penderita
tumor hipofisis yang menghasilkan gonadotropin.
Terapi kontinu analog GnRH (leuprolide, nafarelirl
goserelin) pada wanita menyebabkan gejala menopause
yang khas, termasuk hot flushes, berkeringaf dan sakit
kepala. Selain itu, juga dapat terjadi depresi, penurunan
libido, nyeri menyeluruh, vagina yang kering, dan atrofi
payudara. Kista ovarium dapat terjadi dalam 2 bulan
terapi dan biasanya menghilang setelah terapi tambahan
selama 6 minggu; namun, kista dapat tetap bertahan dan
memerlukan penghenbian terapi. Densitas tulang yang
berkurang dan osteoporosis dapat terjadi pada penggu-
naan yang lama sehingga pasien harus dipantau dengan
menggunakan densitometri tulang sebelum diberikan
terapi ulang. Tergantung pada kondisi selama diobati de-
ngan menggunakan agonis GnRH, kita dapat memper-
baiki tanda dan gejala keadaan hipoestrogenik tanpa ke-
hilangan efektivitas klinik dengan cara menambahkan
kembali dosis kecil progestin dan estrogen. Kontraindikasi
untuk menggunakan agonis GnRH pada wanita adalah
kehamilan dan menyusui.
Pada pria yang diobati dengan pemberian agonis
GnRH kontinu, efek simpangnya adalah hot flushes dan
berkeringat, edema, ginekomastia, penurunan libido, pe-
nurunan hematokrit, penurunan densitas fulang, astenia,
dan reaksi pada lokasi penyuntikan. Terapi analog GnRH
630 I BAB37
pada anak-anak biasanya ditoleransi dengan baik,
Namun, eksaserbasi temporer pubertas prekoks dapat
terjadi dalam beberapa minggu pertama terapi. Semprot
hidung nafarelin dapat menyebabkan sinusitis yang berat.
ANTAGONIS RESEPTOR GNRH
Dua dekapeptida sintetik yang berfungsi sebagai anta-
gonis kompetitif reseptor GnRH tersedia untuk peng-
gunaan klinis. Ganirelix dan cetrorelix menghambat se-
kresi FSH dan LH dari segi dose-dependenf. Kedua obat ini
disetujui untuk digunakan dalam hiperstimulasi ovarium
terkendali sebagai bagian dari prosedur reproduktif ban-
tuan seperti IVF.
Farmakokinetik
Ganirelix dan cetrorelix diabsorpsi dengan cepat setelah
penyuntikan subkutan. Pemberian dalam dosis sebesar
0,25 mg setiap hari akan mempertahankan antagonisme
GnRH. Sebagai pilihannya, sebuah dosis tunggal cetrorelix
sebesar 3,0 mg menekan sekresi LH selama 96 iam'
Farmakologi klinis
Antagonis GnRH disetujui untuk mencegah lonjakan LH
selama hiperstimulasi ovarium terkendali. Obat ini me-
nawarkan beberapa keunfungan daripada terapi kontinu
menggunakan agonis GnRH. Karena obat ini menghasil-
kan efek antagonis dengan segera, penggunaannya
dapat ditunda hingga hari ke-6 sampai 8 pada siklus IVF
(gambar 37-3) sehingga durasi pemberian menjadi lebih
singkat. Obat ini tampaknya juga memiliki lebih sedikit
pengaruh negatif pada respon ovarium terhadap stimu-
lasi gonadotropin yang memungkinkan pengurangan
durasi dan dosis total gonadotropin. Terakhir, antagonis
GnRH memiliki risiko sindrom hiperstimulasi ovarium
yang lebih rendah, yang dapat menyebabkan pembatal-
an siklus. Di sisi lain, karena efek antagonis obat ini lebih
cepat hilang setelah penghentian obat tersebut, penting
untuk tetap patuh mengikuti rejimen terapi ini. Antago-
nis ini menghasilkan supresi yang lebih lengkap terhadap
sekresi gonadotropin daripada golongan agonis. Terdapat
kekhawatiran bahwa supresi LH dapat menghambat
steroidogenesis ovarium sampai tahap yang dapat meng-
ganggu pematangan folikel bila FSH bentuk rekombinan
ataupun mumi digunakan selama fase folikular pada se-
buah siklus IVF. Uji klinis telah menunjukkan angka ke-
hamilan yang sedikit lebih rendah dalam siklus IVF yang
menggunakan terapi antagonis GnRH dibandingkan de-
ngan siklus yang menggunakan terapi agonis GnRH.
Toksisitas
Antagonis GnRH ditoleransi dengan baik. Efek simpang
paling sering adalah mual dan sakit kepala. Bila diguna-
kan untuk induksi ovulasi dalam kombinasi dengan go-
nadotropin, toksisitas yang paling serius adalah sindrom
hiperstimulasi ovarium.
PROTAKTIN
Prolaktin adalah suatu hormon peptida yang mengan-
dung 198-asam amino yang diproduksi di dalam hipo-
fisis anterior. Strukturnya menyerupai struktur hormon
pertumbuhan. Prolaktin adalah hormon utama yang ber-
tanggung jawab terhadap laktasi. Produksi susu dirang-
sang oleh prolaktin bila terdapat kadar estrogen, proges-
tin, kortikosteroid, dan insulin yang tepat dalam sirkulasi.
Defisiensi prolaktin-yang dapat terjadi pada keadaan
defisiensi hipofisis yang jarang-ditandai oleh kegagalan
laktasi atau oleh defek fase luteal. Pada kasus destruksi
hipotalamus yang jarang, kadar prolaktin dapat meningkat
sebagai akibat terganggunya transpor dopamin (prolactin-
inhibiting hormone) ke hipofisis. Namun, prolaktin lebih se-
ring lagi meningkat sebagai akibat adanya adenoma yang
menghasilkan prolaktin. Hiperprolaktinemia menyebab-
kan sindrom amenorea dan galaktorea pada wanita,
serta kehilangan libido dan infertilitas pada pria. Pada
kasus tumor besar (makroadenoma), hiperprolaktinemia
dapat dikaitkan dengan gejala massa hipofisis, yaitu per-
ubahan penglihatan karena kompresi nervus opticus.
Hipogonadisme dan infertilitas yang disebabkan oleh hi-
perprolaktinemia berasal dari penghambatan pelepasan
GnRH.
Tidak tersedia sediaan prolaktin untuk digunakan
pada penderita defisiensi prolaktin. Untuk pasien yang
rnenderita gejala hiperprolaklinemia, penghambatan sek-
resi prolaktin dapat dilakukan dengan menggunakan
agonis dopamin yang bekerja di dalam hipofisis untuk
menghambat pelepasan prolaktin.
AGONIS DOPAMIN
Adenoma yang menghasilkan prolaktin berlebihan biasa-
nya mempertahankan sensitifitas terhadap penghambatan
oleh dopamin yang ditunjukkan oleh hipofisis normal.
Bromocriptine, cabergoline,dan pergolide adalah turunan
ergot (lihat Bab 16 dan 28) yang memiliki afinitas tinggi
terhadap reseptor dopamin Dr. Quinagolide, yaitu suatu
obat yang disetujui di Eropa, adalah agen nonergot yang
juga memiliki afinitas terhadap reseptor D, yang tinggi.
Struktur kimiawi ciri-ciri farmakokinetik alkaloid ergot
dibahas dalam Bab 16.
Agonis dopamin menekan pelepasan prolaktin dengan
sangat efektif pada pasien penderita hiperprolaktinemia.
Pelepasan hormon pertumbuhan pada pasien penderita
akromegali akan berkurang, walaupun tidak seefektif pen-
derita hiperprolaktinemia. Cabergoline, bromocriptine,
dan pergolide juga digunakan pada penyakit Parkinson
 HORMON-HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISIS / 631

untuk memperbaiki fungsi motorik dan mengurangi kebu- A

tuhan levodopa (lihat Bab 28). ^
o)
120

5o) roo
Farmakokinetik o
980
Seluruh agonis dopamin yang tersedia memiliki bentuk E
560
aktif sebagai sediaan oral, dan seluruhnya dieliminasi o
melalui metabolisme. Obat ini juga dapat diabsorpsi se- 2qo
cara sistemik setelah tabletnya dimasukkan melalui va- f;20
'o
gina. Cabergoline yang memiliki waktu paruh kira-kira (L0
65 jam, memiliki durasi kerja yang paling lama. Pergolide 0 2 4 6 81012 141618202224
dan quinagolide memiliki waktu paruh sekitar 20 jam, Durasi terapi cabergoline (minggu)
sedangkan waktu paruh bromocriptine adalah sekitar 7
jam. Setelah pemberian melalui vagina, kadar di dalam 100
serum meningkat lebih pelan.
880
c
Farmakologi Klinis
$60
(!
A. HrpenpnouKTrNEMrA o-
-c 40
Agonis dopamin adalah terapi medis standar untuk hi -g
E
perprolaktinemia. Obat ini memperkecil ukuran tumor 820
hipofisis yang menghasilkan prolaktin, rnenurunkan 0
kadar prolaktin dalarn darah, dan mengembalikan ovulasi Berhasil berhasil gagal
pada sekitar 70% wanlta penderita mikroadenoma dan seluruhnYa sebagian
30% wanita penderita makroadenoma (Gambar 37-4). Gambar 37-4. Hasil dari sebuah uji klinis cabergoline pada
Pemberian cabergoline dimulai pada dosis 0,25 mg dua wanita penderita hiperprolaktinemia dan anovulasi. A: garis
kali seminggu, melalui oral maupun vagina. Dosis ini yang ditandai menandakan batas atas konsentrasi prolaktin
serum normal. B: "berhasil seluruhnya" berarti kehamilan
dapat ditingkatkan secara bertahap, sesuai dengan kadar
atau setidaknya dua menstruasi berturut-turut beserta bukti
prolaktin dalam serum, dengan dosis maksimal sebesar 1 setidaknya sekali ovulasi. "berhasil sebagian" adalah dua
mg dua kali seminggu. Bromocriptine umumnya dikon- siklus menstruasi tanpa bukti adanya ovulasi atau hanya
sumsi setiap hari setelah makan malam dengan dosis sekali siklus ovulasi. Alasan yang paling umum digunakan
untuk mundur dari penelitian ini adalah mual, sakit kepala,
awal sebesar '1,25 mg; dosis ini kemudian ditingkatkan pusing, nyeri perut, dan letih. (Dimodifikasi dan direproduksi,
jika dapat ditoleransi. Sebagian besar pasien memerlukan dengan izin, dari Webster J et al: A comparison of cabergoline
dosis sebesar 2,5-7,5 mg setiap hari. Tersedia formulasi and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic
bromocriptine oral kerjalama (Parlodel SRO) dan formu- amenorrhea. N engl J Med 1994;331:904.)
lasi intramuskular (Parlodel L.A.R.) di luar Amerika.
Pada dosis 0,"15-0,6 mg/hari secara oral, quinagolide
menekan prolaktin dan memperkecil sebagian besar pro-
laktinoma. Quinagolide kadang-kadang ditoleransi lebih megali memerlukan bromocriptine sebanyak 20 hingga 30
baik daripada agonis dopamin turunan ergot. Obat ini mg/hari dan jarang merespon dengan adekuat terhadap
tidak tersedia di Amerika. bromocriptine sendiri kecuali rumor hipofisis tersebut
menghasilkan prolaktin sebagaimana pula hormon per-
B. Lnrrnsr Frstor-ocrx
tumbuhan.
Dahulu, agonis dopamin digunakan untuk rnencegah
pembengkakan payudara bila pemberian air susu lidak Toksisitas & Kontraindikasi
diinginkan. Penggunaan agonis dopamin untuk tujuan ini
Agonis dopamin dapat menyebabkan mual, sakit ke-
tidak dianjurkan karena toksisitasnya mlihat toksisitas
pala, kepala terasa ringan, hipotensi ortostatik, dan letih.
dan kontraindikasi).
Kadang-kadang terjadi manifestasi psikiatrik, bahkan
C. Axnoruecnu pada dosis yang lebih rendah, dan memerlukan waktu
Agonis dopamin sendiri atau dalam kombinasi dengan berbulan-bulan untuk membaik. Eritromelalgia jarang ter-
pembedahan hipofisis, terapi radiasi, pemberian octreotide jadi. Sediaan turunan ergot dosis tinggi dapat menyebab-
dapat dig-unakan untuk mengobati akromegali. Dosis yang kan rasa dingin yang dicetuskan oleh vasospasme pem-
diperlukan lebih tinggi daripada dosis untuk mengobati buluh darah pada daerah jari perifer. Infiltrat pada paru
hiperprolaktinemia. Sebagai contoh, pasien penderita akro- terjadi pada terapi jangka panjang menggunakan dosis

632 I BAB37
terapi. Cabergoline tampaknya lebih jarang menyebabkan
mual daripada bromocriptine. Pemberian melalui vagina
dapat mengurangi mual, tetapi dapat menyebabkan iritasi
lokal.
Terapi agonis dopamin selama minggu-minggu awal
kehamilan tidak menyebabkan peningkatan risiko abor-
fus spontan atau malformasi kongenital. Walaupun ter-
dapat pengalaman yang lebih lama tentang keamanan
bromocriptine selama masa awal kehamilan, semakin
banyak bukti bahwa cabergoline juga aman untuk digu-
nakan pada wanita penderita makroadenoma yang harus
melanjutkan terapi agonis dopamin selama kehamilan.
Pada pasien penderita adenoma hipofisis berukuran kecil,
terapi agonis dopamin dihentikan selama masa konsepsi
karena pertumbuhan mikroadenoma selama kehamilan
jarang terjadi. Pasien penderita adenoma berukuran besar
memerlukan pengawasan ketat terhadap pertumbuhan
fumor dan sering memerlukan agonis dopamin selama
kehamilan. Terdapat sedikit laporan tentang stroke atau
trombosis koroner pada wanita pasca melahirkan yang
mengkonsumsi bromocriptine untuk menekan laktasi
pasca melahirkan.
I HORMON HIPOFISIS
POSTERIOR
Dua hormon hipofisis posterior-vasopresin dan oksi-
tosin-disintesis di dalam badan sel neuron pada hipo-
talamus kemudian diangkut melalui aksonnya menuju
hipofisis posterior tempat hormon ini disimpan dan selan-
jutnya dilepaskan ke dalam sirkulasi. Setiap hormon ini
memiliki manfaat klinis yang terbatas tetapi penting.
oKsrTostN
Oksitosin adalah suatu hormon peptida yang disekresi
oleh hipofisis posterior yang berperan dalam persalinan
dan menyebabkan pengeluaran susu pada wanita yang
menyusui. Selama paruh kedua masa kehamilary otot
polos uterus menunjukkan peningkatan ekspresi reseptor
oksitosin dan menjadi sangat sensitif terhadap kerja sti-
mulan oksitosin endogen. Konsentrasi farmakologik oksi-
tosin merangsang kontraksi uterus dengan kuat.
Kimiawi & Farmakokinetik
A. Srnurrun
Oksitosin adalah suatu peptida g-asam amino yang
memiliki taut silang disulfida intrapeptida (Gambar
37-5). Rangkaian asam aminonya berbeda dengan vaso-
presin pada posisi 3 dan 8. Vasotosin serupa dengan
oksitosin dan vasopressin dan ditemukan pada vertebrata
nonmamalia.
I'
tt
-o-o-
Sis-Tir- ll - Gln -Asn -Sis - Pro- Leu - Gli- NH2
123 4 5 6 7 I I
Oksltosln
_G_C_
tt
Sis - Tir- Phe - Gln -Asn - Sis - Pro -Arg - cli - NH2
123456789
Vasopresln arginln
lol
lill
CH2CH2CH - Tir - Phe - Gln - Asn - Sis - Pro - D - Arg - Gli - NH2
123456789
Dosmopressin
Gambar 37-5. Hormon hipofisis posterior dan desmopressin.
(Dimodifikasi dan diproduksi, dengan izin,dari Ganong WF:
review of Medical Physiology,2lst ed. McGraw-Hill, 2003.)
B. Agsonpsr, Mrtegousnae, DAN EKsKRESI
Oksitosin diberikan secara intravena unfuk inisiasi dan
augmentasi persalinan. Hormon ini juga dapat diberikan
secara intramuskular untuk mengendalikan perdarahan
pasca persalinan. Oksitosin tidak terikat dengan protein
plasma dan dieliminasi oleh ginjal dan hati, dengan waktu
paruh sirkulasi selama 5 menit.
Farmakodinamik
Oksitosin bekerja melalui reseptor protein G terkopel dan
perantara kedua fosfoinositida-kalsium agar otot polos
uterus berkontraksi. Oksitosin juga merangsang pelepasan
prostaglandin dan leukotrien yang memperkuat kontraksi
uterus. Oksitosin dalam dosis kecil meningkatkan baik
frekuensi dan kekuatan kontraksi uterus. Pada dosis lebih
tinggi, oksitosin menghasilkan kontraksi yang berlang-
sung terus-menerus. Oksitosin juga menyebabkan kon-
traksi sel mioepitel yang mengelilingi alveoli mammae
yang menyebabkan pengeluaran susu. Tanpa kontraksi
yang dicetuskan oksitosin, tidak terjadi laktasi normal.
Pada konsentrasi tinggi, oksitosin memiliki sifat antidiu-
retik lemah dan aktivitas pressor karena aktivasi reseptor
vasopresin.
Farmakologi Klinis
Oksitosin digunakan untuk menginduksi persalinan pada
kondisi yang memerlukan persalinan per vaginam dini
seperti masalah Rh, diabetes maternal, preeklamsia, atau
ketuban pecah dini. Oksitosin juga digunakan untuk mem'
bantu persalinan abnormal yang berlangsung lama atau
menunjukkan tanda-tanda inersia uterus. Oksitosin memi-
liki beberapa manfaat dalam masa awal pascapersalinan,
termasuk mengontrol perdarahan uterus setelah persalin-

an per vaginam atau seksio caesaria. Kadang-kadang obat
ini digunakan selama aborsi trimester kedua.
Sebelum persalinan, oksitosin biasanya diberikan se-
cara intravena melalui pompa infus dengan pemantauan
janin dan meternal yang baik. Untuk induksi persalinary
diberikan oksitosin pada kecepatan infus awal sebesar
0,5-2 mU/menit dan ditingkatkan setiap 30-60 menit sam-
pai terbentuk pola kontraksi fisiologik. Kecepatan infus
maksimal adalah 20 mU/menit. Untuk perdarahan pasca
persalinary 10-40 unit ditambahkan ke dalam 1 L dekstrosa
5%, dan kecepatan infus dititrasi untuk mengendalikan
atonia uteri. Pilihan lainnya adalah 10 unit oksitosin dapat
diberikan melalui penyuntikan intramuskular setelah ke-
lahiran plasenta.
Selama masa antepartum, oksitosin menginduksi kon-
traksi uterus yang sesaat mengurangi aliran darah pla-
senta ke janin. Uji beban oksitosin mengukur respons
denyut jantung janin terhadap infus oksitosin standar
dan memberikan informasi tentang cadangan sirkulasi
plasenta. Oksitosin diberikan pada kecepatan infus awal
sebesar 0,5 mU/menit, kemudian dilipatgandakan setiap
20 menit hingga kontraksi uterus mengurangi suplai
darah plasenta. Respons abnormal yang terlihat sebagai
deselerasi denyut jantung janin, menandakan hipoksia
janin dan memi:rlukan persalinan dengan cara seksio cae-
saria secepatnya.
Toksisitas & Kontraindikasi
Bila oksitosin digunakan dengan semestinya, jarang terjadi
toksisitas yang serius. Toksisitas yang terjadi disebabkan
baik karena stimulasi berlebihan kontraksi uterus ataupun
aktivasi reseptor vasopresin yang kurang hati-hati. Stimu-
lasi berlebihan kontraksi uterus sebelum persalinan dapat
menyebabkan gawat janin (fetal distress), abruptio placenta,
atau ruptur uterus. Komplikasi ini dapat dideteksi dini
menggunakan alat pemantauan janin standar. Konsentrasi
oksitosin yang tings bersama dengan aktivasi reseptor
vasopresin dapat menyebabkan retensi cairan berlebihan,
atau intoksikasi air yang dapat menyebabkan hiponatremia,
gagal jantung kejang dan kematian. Injeksi bolus oksitosin
dapat menyebabkan hipotensi. Untuk mencegah hipotensi,
oksitosin diberikan secara intravena sebagai larutan encer
pada kecepatan tertentu.
Kontraindikasi terhadap oksitosin meliputi gawat
janiry prematuritas, presentasi janin abnormal, disproporsi
sefalopelvik, dan predisposisi lain untuk ruptur uterus.
ANTAGONIS OKSITOSIN
Atosiban adalah sebuah antagonis reseptor oksitosin yang
telah digunakan di luar Amerika Serikat sebagai terdpi
untuk persalinan preterm (tokolisis). Atosiban adalah
HORMON.HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISIS / 633
bentuk modifikasi oksitosin yang diberikan melalui infus
intravena selama 248 jam. Dalam sejumlah kecil uji klinis
yang dipublikasikan, atosiban tampaknya sama efektifnya
dengan tokolitik agonis p-adrenoseptor dan memiliki lebih
sedikit efek simpang. Namun, pada sebuah uji yang di-
kontrol plasebo, kelompok subjek yang menerima atosiban
mengalami kematian janin lebih banyak daripada kelom-
pok plasebo. Pada tahun 1998, FDA memutuskan untuk
tidak menyetujui atosiban karena kekhawatiran terhadap
efektif itas dan keamanannya.
VASOPRESIN (Hormon Antidiuretik, ADH)
Vasopresin adalah hormon peptida yang dilepaskan oleh
hipofisis posterior sebagai respons untuk meningkatkan
tonisitas plasma atau menurunkan tekanan darah. Va-
sopresin mempunyai sifat antidiuretik dan vasopresor.
Defisierui hormon ini mengakiba&an diabetes insipidus
(lihat Bab 15 dan.17).
Kimiawi & Farmakokinetik
A. Srnuxrun
Vasopresin adalah hormon nonapeptida dengan cincin
5-asam amino dan rantai samping 3-asam amino. Residu
pada posisi 8 adalah arginin pada manusia dan seba-
gian besar mamalia lain kecuali babi dan spesies yang
berhubungan; spesies ini memiliki vasopresin yang me-
ngandung lisin pada posisi 8 (Gambar 37-5). Desmopresin
asetat (DDAVP, 1-desamino-8-D-arginin vasopresin) ada-
lah analog vasopresin sintetik kerja lama yang memiliki
aktivitas V' minimum dan rasio antidiuretik terhadap
pressor sebesar 4000kali dari vasopresin. Seperti vasopresin
dan oksitosin, desmopresin memiliki hubungan disulfida
antara posisi 1 dan 6.
B. Assonpst, Merngousnre, DAN EKSKRESI
Vasopresin harus diberikan melalui injeksi intramuskular
atau intravena; pemberian oral tidak efektif karena pep-
tida dinonaktifkan oleh enzim pencemaan. Waktu paruh
vasopresin dalam sirkulasi kira-kira 15 menit, dengan me-
tabolisme ginjal dan hati melalui reduksi ikatan disulfida
dan pemecahan peptida.
Desmopresin dapat diberikan secara intravena, sub-
kutan, intranasal, atau oral. Waktu paruh desmopresin
dalam sirkulasi adalah 1",5-2,5 jam. Desmopressin nasal
tersedia dalam bentuk semprotan dalam dosis unit yang
mengeluarkan 0,1. mL per semprotan; obat ini juga ter-
sedia dalam bentuk tabung nasal terkalibrasi yang dapat
digunakan untuk memberikan dosis yang lebih tepat. Bio-
availabilitas nasal desmopresin adalah 3-4y", sedangkan
bioavailabilitas oralnya kurang dari'l.o/o.
63,4 I BAB37
Farmakodinamik
Vasopresin mengaktifkan dua subtipe reseptor protein G
terkopel (lihat Bab 17). Reseptor V, ditemukan pada sel
otot polos pembuluh darah dan memperantarai vasokon-
striksi. Reseptor V, ditemukan pada sel tubulus ginjal dan
mengurangi diuresis melalui peningkatan permeabilitas
air dan resorpsi air pada tubulus pengumpul. Reseptor
ekstrarenal yang mirip V, mengatur pelepasan faktor koa-
gulasi VIII serta faktor von Willebrand.
Farmakologi Klinis
Vasopresin dan desmopressin merupakan terapi pilihan
untuk pengobatan diabetes insipidus hipofisis. Dosis des-
mopresin adalah 10-40 mcg (0,1,-0,4 mL) dalam dua atau
tiga dosis terbagi sebagai semprotan hidung atau, sebagai
tablet oral, 0,1-0,2 mg dua hingga tiga kali sehari. Dosis
injeksi adalah 1-4 mcg (0,25-1 mL). setiap 12-24 jarn sesuai
keperluan untuk poliuria, polidipsia, atau hipematremia.
Terapi desmopresin sebelum tidur, melalui pemberian
intranasal atau oral, memperbaiki enuresis noktumal de-
ngan cara mengurangi produksi urin malam hari. Infus
vasopresin efektif pada beberapa kasus perdarahan varises
esofagus dan perdarahan divertikulitis kolon.
Desmopresin juga digunakan untuk terapi koagulo-
pati pada hemofilia A dan penyakit von Willebrand (lihat
Bab 34).
Aconrs & Altrnconrs Honuor PenruMsunnN
Mecasermin rinfabate (lplex)
' 4; 5; 5,8;5; 8; 8,8; 10; 12; '13,5; 13,8;24 mg untuk
Parenteral: 36 mg per 0,5 mL untuk injeksi subkutan
Mecasermin (lncrelex)
Parenteral: 36 mg/mL untuk injeksi subkutan
Octreotide (Sandostatin)
Parenteral: 0,05; 0,1; 0,2; 0,5; 1,0 mg/mL untuk
pemberian subkutan ataupun lV
lnjeksi depot parenteral (Depot Sandostatin LAR): 10,
20. 30 mg untuk injeksi lM
Pegvisomant (Somavert)
Parenteral: bubuk 10,15, 29 mg untuk dilarutkan
sebagai injeksi subkutan
Sermorelin (Gere0
Parenteral: 0,5; 1,0 mg untuk injeksi subkutan;
bubuk 50 mcg untuk dilarutkan sebagai injeksi
intravena.
Somatrem (Protropin)
Parenteral:5, 10 mg untuk injeksi subkutan atau lM
Somatropin (Genotropin, Humatrope, Nutropin,
Nutropin AQ, Norditropin, Saizen, Serostim, Tev-
Toksisitas & Kontraindikasi
Jarang terjadi nyeri kepala, mual, kram abdominal, agitasi,
dan reaksi alergi. Terapi obat ini dapat menyebabkan
hiponatremia dan kejang.
Vasopresin (tetapi tidak desmopresin) dapat menye-
babkan vasokonstriksi dan harus digunakan secara hati-
hati pada pasien penderita penyakit arteri koroner. Insu-
flasi nasal desmopresin dapat menjadi kurang efektif bila
terdapat kongesti nasal.
ANTAGONIS VASOPRESIN
Sejumlah antagonis nonpeptida reseptor vasopresin
sedang diteliti untuk penggunaan pada pasien penderita
hiponatremia atau gagal jantung akut yang sering menun-
jukkan peningkatan konsentrasi vasopresin. Conivaptan
memiliki afinitas tinggi baik terhadap reseptor V,u maupun
Vr. Tolvaptan memiliki afinitas 30 kali lipat lebih tinggi
terhadap reseptor V, daripada V.,. Pada beberapa uji klinis,
kedua agen ini menghilangkan gejala dan mengurangi
tanda objektif hiponatremia dan gagal jantung. Conivap-
tan telah disetujui oleh FDA untuk pemberian intravena
pada hiponatremia, tetapi tidak untuk gagal jantung kon-
gestif. Beberapa antagonis reseptor vasopresin nonpep-
tida nonselektif yang lain sedang diteliti untuk kondisi-
kondisi ini.
tropin)
Parenteral: 0,2; 0,4; 0,6; 0,8; 1,0; 1,2; '1,4; 1,6; 1,8; 2;
injeksi subkutan lM
Acorts & Auucorrs Gorunoornopnr
Cetrorelix (Cetrotide)
Parenteral: 0,25; 3,0 mg dalam vial sekali pakai untuk
injeksi subkutan
Choriogondotropin alfa lrhCG] (ovidrel)
Parenteral: 250 mcg dalam tabung prefilled dosis
tunggal untuk injeksi subkutan
Chorionic gonadotropin [hCGl (generik, Profasi,
Pregnyl, dan lain-lain)
Parenteral: bubuk 500, 1000, 2000 Ul/ml untuk
dilarutkan sebagai injeksi lM
Follitropin alfa [rFSH] (Gonal-f)
Parenteral: bubuk 82,600, 1200 lU dalam vial dosis
. tunggal atau 415, 558, 1025 lU dalam pena
prefilled berisi jarum untuk injeksi subkutan
(berlanjut)

Follitropin beta [rFSHl (Follistim)
Parenteral: bubuk 37,5, 150 lU dalam vial dosis
bertanda atau 175,350,650,975 lU dalam
larutan benzil alkohol dalam kemasan untuk
injeksi subkutan
Ganirelix (Antagon)
Parenteral: 500 mcg/mL dalam tabung prefilled
untuk injeksi subkutan
Gonadorelin hydrochloride [GnRHI (Factrel)
Parenteral: 100, 500 mcg untuk injeksi subkutan atau
intravena
Goserelin (Zoladex)
Parenteral: implan subkutan 3.5, 10, 8 mg
Histrelin acetate (Vantas)
Parenteral: implan subkutan 50 mg
Leuprolide (generik, Eligard, Lupron)
Parenteral: 5 mg/mL dalam vial dosis multipel, atau
bubuk 7,5 mg dalam perangkat sekali pakai,
atau 30 mg (depot 4 bulan), 45 mg (depot 5
bulan) dalam perangkat dosis tunggal untuk
injeksi subkutan
5istem pemberian polimerik depot parenteral
(Eligard): 7,5,22,5,30,45 mg dalam perangkat
dosis tunggal untuk injeksi subkutan
Suspensi mikrosfer depot parenteral (Lupron Depot,
Depot-ped, Depot-3, Depot-4): 3,7 5, 7,5,1 1,25,
15,22,5,30 mg dalam perangkat dosis tunggal
untuk injeksi lM
lmplan parenteral:72 mg untuk implan subkutan
Lutropin [RH] (Luveris)
Parenteral: bubuk 82,5 lU untuk injeksi subkutan
Menotropin [hMGI (Menopur Repronex)
Parenteral: aktivitas 75 lU FSH dan 75 lU LH, aktivitas
150 lU FSH dan 150 lU LH untuk injeksi subkutan
atau lM
Nafarelin (Synarel)
Nasal: 2 mg/mL (200 mcA/semprotan)
Urofollitropin (Bravelle)
Parenteral:75 lU FSH untuk injeksi subkutan
REFERENSI
Attia AM, Al-Inany HG, Proctor ML: Gonadotropins for heaF
ment of male factor subfertility. Cochrane Database Syst Rev
2006;1:CD005071 .
Bankowski BJ, Zaotr HA: Dopamine agonist therapy for hyper-
prolactinemia. Clin Obstet Gynecol 200,3;46:M9.
Barlier A, Jaquet P: Quinagolide-a valuable heahnent option for
hyperprolactinaemia. Eur J Endocrinol 2006;154:1.87
HORMON-HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISIS / 635
Anncolrs Pnouxrlt (Aconrs Dorarnrn)
Bromocriptine (generik, Parlodel)
Oral: tablet 2.5 mg, kapsul 5 mg
Cabergoline (9enerik. Dostinex)
Oral: tablet bergaris tengah 0,5 mg
Pergolide (generik, Permax)
Oral: tablet 0,05; 0,25; 1,0 mg
Oxvrocn
Oxytocin (generik, Pitocin)
Parenteral: 10 uniVmL untuk injeksi intravena atau
IM
Acorrs DnH Anraconts VAsopREsll{
Conivaptan (Vaprisol)
Parenteral: larutan 5 mg/mL untuk suntikan lV
Desmopressin (DDAVfl generik, M inirin, Stimate)
Nasal: larutan 0,1, 1,5 mg/mL
Nasal: pompa semprot dan sistem pemberian tabung
hidung 0,1 mg/mL
Parenteral: larutan 4 mcg/ml untuk injeksi lV atau
subkutan
Oral: tablet 0,1, 0,2 mg
Vasopresin (generik, Pitressin)
Parenteral: 20 pressor lU/mL untuk pemberian lM
atau subkutan
Llru-Llrn
Corticoreline ovine (Acthrel)
Parenteral: 100 mcg untuk injeksi lV
Corticotropin (H.P. Acthar Gel)
Parenteral: 80 uniUmL
Cosyntropin (Cortrosyn)
Parenteral: 0,25 mg/vial untuk suntikan lV atau lM
Thyrotropin alpha (Thyrogen)
Parenteral: 1,1 mg (4 lU) untuk injeksi lM
Triptorelin (Trelstar)
Parenteral: mikrogranul 3,75, 11,25 mg untuk
injeksi lM
Chandraharan E, Arulkumaran S: Acute tocolysis. Curr Opin
Obs tet Gynecol 2005;17 :157.
Bevan JS et al: Primary medical therapy for acromegaly: An open"
prospective, multicenter study of the effects of subcutaneous
and intramuscular slow-release octreotide on growth hor-
mone, insulin-llke growth factorl, and tumor size. J Clin En-
docrinol Metab 200287 :4554.
Blanks I Thomton S: The role of oxytocin in parturition. Br J Obstet
Gynecol 2003; 1 10(Suppl 20):46.
536 I BAB37
Carter-Su C, Schwartz J, Smit lS: Molecular mechanism of growth
hormone action. Annu Rev Physiol 1996;58:187.
Daya S: Updated meta-analysis of recombinant follicle-stimulating
hormone (FSH) versus urinary FSH for ovarian stimulation in
assisted reproduction. Fertil Steril 2002;77 :7t1..
de Jong D et al: High dose gonadotropin-releasing hormone
antagonist (ganirelix) may prevent ovadan hyperstimulation
syndrome caused by ovarian stimulation for in-viho ferti-
lization. Hum Reprod 1998;13:573.
Demling R: Growth hormone therapy in critically ill patients. N
Engl J Med "1999;341.:837.
Devroey P et al: Reproductive biology and IVF: Ovarian stimula-
tion and endometrial receptivity. Trends Endocrinol Metab
20M;15:84.
EblingFJ: The neuroendocrine timing of puberty. Neuroendooine
2005;129:675.
Gabe SG, Neibyl JR, Simpson JL: Obstetrics: Normal and Problem
Pregnancies, 4th ed. Churchill Livingstone, 2002.
Gheorghiade M, Teerlink JR, Mebazaa A: Pharmacology of
new agents for acute heart failure syndromes. Am J Cardiol
2005;96:68G.
Goffin V, Touraine P: Pegvisomant. Pharmacia. Curr Opin Investig
Drtgs2002;3:752.
Hapgood JP et al: Regulation of expression of mammalian gona-
dotropin-releasing hormone receptor genes. I Neuroendocri-
nol20O5;17:61,9.
Larson PR et al: Wiltams Textbook ofEndocrinolog, 10th ed.
Saunders,2003.
Macklon NS et al: The science behind 25 years of ovulation stimu
lation for in vitro fertilization. Endocr Rev 2006;27:170.
Mammen AA, Ferrer FA: Nocturnal enuresis: Medical manage-
ment. Urol Clin North Am 2004;31:491.
Maughan KL, Heim SW, Galazka S.S: Preventing postpartum hem-
orrhage: Managing the third stage of labor. Am Fam Physician
2006;73:1,08.
Melmed S et al: Consensus statement: Medical management of ac-
romegaly. Eur J Endocrinol 2005; 153:737.
Papatsonis D et al: Oxytocin receptor antagonists for inhibiting pre-
term labour. Cocfuane Database Syst Rev 2005;20:CD0O1452.
Scolapio j: Short bowel syndrome: Recent dinical outcomes with
growth hormone. Gastroenterology 20M;130:S 1.22.
Speroff L, Fitz MA: Clinical Gynecologic Endocrinology and
Infertility, 7th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
van der Lely AJ et al: Long-term treatment of acromegaly with
pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. l,ancet
2001;358:1754.
Van Wely M et al: Human menopausal gonadotropin versus re-
combinant follicle stimulation hormone for ovarian stimula-
tion in assisted reproductive cycles. Cochrane Database Syst
Rev 2003;1CD003973.
Webster J et al: A comparison of cabergoline and bromocriptine
in the heahnent of hyperprolactinemic amenorrhea. N Engl J
Med 1994;331:904.
ZitzmNrn M, Niesctrlag E: Hormone substitution in male hypogo-
nadism. Mol Cell Endocrinol 2000;161:73.
 Francis 5. Greenspan, MD, FAC| & Betty J. Dong, PharmD

FISIOLOGI TIROID bentuk ini dengan cepat menimbulkan iodinasi residu-

residu tirosin dalam molekul tiroglobulin menjadi mono-
Kelenjar tiroid normal menyekresi hormon-hormon tiroid
iodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT). Proses ini di-
-triiodotironin (TJ dan tetraiodotironin (T, tiroksin)- sebut organifikasi iodida. Peroksidase tiroid dihambat
dalam jumlah yang cukupuntuk mempertahankan per-
secara transien oleh iodida berkadar tinggi dalam kelenjar
tumbuhan dan perkembangan, suhu tubuh yang normaf
dan tingkat energi yang normal. Kedua jenis hormon ini
tiroid dan dihambat lebih persisten oleh obat golongan
(berturut-turut) mengandung39% dan 65% iodin sebagai tioamida.
bagian esensial molekul. Kalsitoniru jenis hormon tiroid Dua molekul DIT bergabung di dalam molekul tiro-
kedua, penting dalam pengaturan metabolisme kalsium globulin menjadi bentuk L-tiroksin (t). Satu molekul MIT
dan satu molekul DIT berkombinasi menjadi bentuk Tr. Se-
dan dibahas dalam Bab 42.
lain tiroglobulin, protein lain dalam kelenjar tiroid dapat
Metabolisme lodida diiodinasi, tetapi iodoprotein ini tidak mempunyai akti-
vitas hormonal. Tiroksiru T3, MIT, dan DIT dibebaskan dari
Asupan iodida (I)* harian yang dianjurkan pada orang
tiroglobulin melalui eksositosis dan proteolisis tiroglobu-
dewasa adalah 150 mcg (200 mcg selama kehamilan).
lin pada batas koloid apikal. MIT dan DIT dideiodinasi
Iodida, yang masuk melalui makanan, air atau obat,
dalam kelenjar tiroid, dan iodin digunakan kembali. Proses
diabsorpsi dengan cepat dan memasuki kompartemen
proteolisis ini juga dihambat oleh iodida berkadar tinggi
cairan ekstrasel. Kelenjar tiroid mengeluarkan sekitar 75
dalam kelenjartiroid. Rasio T, denganTu dalam tiroglobulin
mcg iodida per hari dari kompartemen tersebut untuk
adalah sekitar 5:1 sehingga sebagian besar hormon yang di-
sintesis hormon dan sisanya diekskresikan ke dalam urin.
bebaskan tersebut berupa tiroksin. Sebagian besar T, yang
Bila asupan iodida meningkat, fraksi ambilan iodin oleh
bersirkulasi dalam darah berasal dari metabolisme tiroksin
kelenjar tiroid akan berkurang.
di perifer (lihat uraian selanjutnya, Gambar 38-2).
Biosintesis Hormon Tiroid
Transpor Hormon Tiroid
Begitu diambil oleh kelenjar tiroid, iodida akan mengalami
To dan T, dalam plasma terikat pada protein secara rever-
serangkaian reaksi enzimatik yang akan mengubahnya
sibel, terutama globulin pengikat-tiroksin (IBG). Hanya
menjadi hormon tiroid yang aktif (Gambar 38-1). Tahap
sekitar O,Ot% total Tn dan 0,4To T" yang terdapat dalam
pertama reaksi tersebut adalah transpor iodida ke dalam
bentuk bebas. Banyak keadaan fisiologis dan patologis serta
kelenjar tiroid oleh suatu protein membran basal sel foli-
obat-obat yang memengaruhi transpor \, Tr, dan tiroid.
kel intrinsik, yang disebut sebagai simpor natrium/iodida
Meskipun demikian, umumnya tingkat kadar hormon
(so dium/i o di de symp or ter). Transp or tersebu t dapat diham-
bebas yang sebenamya tetap normal, yang mencerminkan
bat oleh anion-anion seperti tiosianat (SCNJ, perteknetat
adanya kontrol umpan balik.
GcQ), dan perklorat (ClO4-). Pada membran sel apikaf
suatu enzim transpor I- kedua, yang disebut pendrirl Metabolisme Hormon Tiroid di Perifer
mengatur aliran iodida melalui membran tersebut. Pen-
drin juga ditemukan di koklea telinga dalam dan bila Jalur utama unfuk metabolisme tiroksin di perifer adalah
kadar pendrin ini berkurang atau tidak ada, akan terjadi deiodinasi. Deiodinasi Tn dapat terjadi sebagai mono-
suatu sindrom dengan gejala tuli dan gondok, yang di- deiodinasi cincin luar, yang membenfuk 3,5,3'-triiodo-
sebut sindrom Pendred. Pada membran sel apikal, iodida
tironin (t ), yu.g tiga hingga empat kali lebih paten dari
dioksidasi oleh peroksidase tiroid menjadi iodin, dan Tn. Deliodinasi dapat juga terjadi pada cincin dalam,
menghasilkan 3,3', S'-trilodo tironin (reaerse Tr. atau rTr),
*Dalam bab ini istilah "iodin" menunjukkan semua bentuk elemen yodium;
yang inaktif secara metabolik (Gambar 38-2). Obat-obatan
istilah "iodida" hanya menunjukkan bentuk ion yodium, I-.

637
638 / BAB 38

KELENJARTIROID

Tiroglobulin
lP"r"k"id*;l
+

T+' Ts
JARINGAN DARAH
PERIFER
Tc' Ts

T3

Gambar 38-1. Biosintesis hormon tiroid. Tempat kerja berbagai obat yang mengganggu biosintesis hormon tiroid
diperlihatkan.

II IMKflVASI

,.*N..Ff!*,-c(2 Deaminasi

),i /
II
.,*rr
F/ --> Dekarboksilasi
Konjugasi
(glukuronida
atau sulfat)

llrckrln

t/Deiodinasi\
Al(rvAst

'I I
3,5,3LTdlododrcnln 3,3',C-Trllodotlronln
(I!) (nverse 13)

Gambar 38-2. Metabolisme tiroksin di perifer. (Dimodif ikasi dari Greenspan F5: Thyroid gland. ln: Greenspan F5, Gardner D
leditorsl: Basic & Clinical Endocrinologl4, Ts ed. McGraw-Hill, 2004.)

Tabet 38-1 . Rangkuman kinetika hormon tiroid.
5-12 mcg/dL (64-164
.....q*1:........
Jumlah vano terikat 99,960/o
Absorpsi per oral 80%
seperti amiodaron, media kontras teriodinasi, penyekat B,
dan kortikosteroid serta penyakit yang parah atau kela-
paran menghambat S'-deiodinase yang diperlukan untuk
perubahan Tn menjadi T' yang berakibat rendahnya kadar
T, dan tingginya kadar rT, dalam serum' Farmakokinetika
hormon tiroid dicantumkan di Tabel 38-1. Rendahnya
kadar T, dan rT, dalam serum individu normal terjadi
akibat lingginya bersihan kedua senyawa tersebut.
Evaluasi Fungsi Tiroid
Uji-uji yang digunakan untuk mengevaluasi fungsi tiroid
dicantumkan dalam Tabel 38-2.
A. HueuNclru Ttnoto'HtPortsts
Pengaturan fungsi tiroid melalui umPan balik tiroid-
hipofisis juga dibahas dalam Bab 37' Secara singkat sel-
sel hipotalamus menyekresi thyrotropin-releasing hormone
[IRH) (Gambar 38-3). TRH disekresi ke dalam kapiler-
kapiler sistem vena porta hipofisis, dan di kelenjar hi-
pofisis, TRH merangsang sintesis dan melepaskan tlryroid-
stimulating hormone (TSH). TSH kemudian merangsang
suatu mekanisme yang diperantarai-adenilil siklase di
sel-sel tiroid untuk meningkatkan sintesis dan pelepasan
Tn danTr. Hormon-hormon tiroid ini bekerja dalam bentuk
umpan balik negatif di hipofisis untuk menghambat kerja
TRH, dan di hipotalamus untuk menghambat sintesis dan
sekresi TRH. Hormon-hormon atau obat-obat lain dapat
juga memengaruhi pelepasan TRH atau TSH.
B. AuronrculAst KELENJAR TlRolD
tesis hormon tiroid dengan mekanisme intratiroid yang
tidak bergantung pada TSH. Mekanisme ini terutama
TIROID DAN OBAT ANTITIROID I 639
nmol/L) 70-132 ngldL (1,1-2,0 nmol/L)
99,60/o
o/o
95
bergantung pada kadar iodin dalam darah. Sejumlah
besar dosis iodin menghambat organifikasi iodida (blok
Wolff-Chaikoff, lihat Gambar 38-1). Pada penyakit ter-
tentu (misalnya, tiroiditis Hashimoto), hal tersebut dapat
menghambat sintesis hormon tiroid dan berakibat tim-
bulnya hipotiroidisme. Hipertiroidisme dapat terjadi aki-
bat hilangnya blok Wolff-Chaikoff pada individu-individu
yang rentan (misalnya, goiter multinodular).
C. SnruuuroR TrRotD Asluonluel
Pada penyakit Grave (lihat uraian selanjutnya), limfosit
menyekresi suatu TSH re cep tor-stimulating antibody (TSH-R
Ab[stim]), yang juga dikenal sebagai thyroid-stimulating
immunoglobulin (TSI). Imugroglobulin ini berikatan pada
reseptor TSH dan merangsang kelenjar tiroid dengan cara
yang sama seperti TSH itu sendiri. Walaupun demikiary
efeknya lebih lama ketimbang efek TSH. Reseptor TSH
juga ditemukan di fibrosit orbita yang dapat dirangsang
oleh TSH-R Ab [stim] dalam kadar tinggi.
ffi I. FARMAKOLOGI DASAR
OBAT.OBAT TIROID &
ANTITIROID
HORMON.HORMON TIROID
Kimia
Shuktur kimia tiroksin dan triidotirodin serta reaerse
triiodothyronine (rTr) terlihat pada Gambar 38-2- Semua
molekul-molekul alami ini berada dalam bentuk isomer
levo (L). Dekstrotiroksin, yaitu bentuk isomer dekstro (D)
sintetik dari tiroksin, mempunyai aktivitas sekitar 4% akn-
640 / BAB 38
Tabel 38-2. Nilaitipikal untuk uji fungsi tiroid.
..I:-9.-".9-l-'--!fli ...0--?:9:!]..1.s_!!_L__!1-.9:i-.p-T.911_!1..-__-_
.-Llg!11-l1ll9l'..1-.?1j:r s-350/o
Autoantibodi tiroglobulin (Tg-ab)
Antibodi peroksidase tiroid (TPA) <1 lU/mL
Kalsitonin serum Pria: < 8 ng/L (< 2,3
i;;;;;;;;;;;i;i;;;;;";;;;;;;; :#l?1'-ar'e1!'{:'1:l1e'r'el/!1""-
(thyroid stimulating immunoglobulin)
rHasil-hasil dapat bervariasi pada laboratorium yang
berlainan.
zPengecualian pada hipotiroidisme sentral.
vitas biologis L-isomer seperti yang tampak dari kemampu-
annya yang lebih kecil dalam menekan sekresi TSH dan
memperbaiki hipotiroidisme.
Farmakokinetik
Tiroksin paling baik diabsorbsi di duodenum dan ileum;
absorpsi dimodifikasi oleh faktor-faktor intraluminal se-
perti makanan, obat-obatan, dan flora usus. Biovailabilitas
per oral sediaan L-tiroksin terkini rata-rata 80% (Tabel
38-1). Sebaliknya, T, hampir seluruhnya diabsorpsi (95%).
Absorpsi \ dan T, agaknya tidak dipengaruhi oleh hipoti-
roidisme ringan tetapi dapat terganggu pada miksedema
berat dengan ileus. Faktor-faktor tersebut penting dalam
mengganti rute terapi oral ke terapi parenteral. Untuk
penggunaan parenteral, rute pemberian melalui intravena
lebih disukai untuk kedua hormon tersebut.
Pada pasien dengan hipertiroidisme, laju bersihan
metabolik Tn dan T. meningkat dan waktu paruhnya ber-
kuranp hal yang sebaliknya berlaku untuk pasien hipo-
tiroidisme. Obat-obat yang menginduksi enzim-enzim
mikrosom hati (misalnya, rifampiry fenobarbital, karban-
mazepin, fenitoin, imatinib, inhibitor protease) mening-
katkan metabolisme Tn dan T, (tabel 38-3). Meskipun ter-
dapat perubahan bersihan tersebu! konsentrasi hormon
normal tetap dipertahankan pada pasien-pasien eutiroid
karena adanya hiperfungsi kompensatorik kelenjar tiroid.
Rendah rinssi
.rin;;l----
Rendah
Sering ada Biasanya ada
Sering ada Biasanya ada
pmol/L); Uji tidak diindikasikan Uji tidak diindikasikan
'
iil;r J,;;t;;;;r;;"' M;il;k;i;;;;-
------
penyakit Graues
Namun, pasien yang mendapatkan obat pengganti Tn
mungkin memerlukan peningkatan dosis untuk memper-
tahankan efektivitasnya secara klinis. Kompensasi yang
serupa juga terjadi bila tempat-tempat pengikatan ber-
ubah. Bila TBG meningkat karena kehamilary estrogen,
atau kontrasepsi oral, mula-mula akan terjadi pergeseran
hormon dari bentuk bebas ke bentuk terikat dan kecepatan
eliminasi berkurang sampai konsentrasi normal hormon
tersebut tercapai kembali. Jadi, konsentrasi hormon total
dan hormon terikat akan meningkat, tetapi konsentrasi
hormon bebas dan keadaan eliminasi mantap (steady-state
elimination) akan tetap normal. Hal yang sebaliknya terjadi
bila tempat pengikatan tiroid berkurang.
Mekanisme Keria
Suatu model kerja hormon tiroid dilukiskan dalam
Gambar 38-4. Pada model ini, tampak bentuk bebas
hormon tiroid, yaitu Tn dan Tr, yang terlepas dari protein
pengikat-tiroid, dan memasuki sel melalui transpor aktif.
Di dalam sel, Tn diubah menjadi T, oleh 5'-deiodinase, dan
T, memasuki nukleus tempat T, berikatan dengan suatu
protein reseptor T, spesifik, yakni suatu anggota famili
onkogen c-erb. (Famili ini juga mencakup reseptor hormon
steroid dan reseptor untuk vitamin A dan D.|Reseptor T,
terdapat dalam dua bentuk, yaitu cr dan p. Berbedanya
konsentrasi kedua untuk reseptor di berbagai jaringan

Psikosis Ritme pulsatil
akut dan sirkadian
Hipotalamus
Gambar 38-3. Aksis hipotalamus-hipofisis-tiroid. Psikosis
akut atau pajanan lama terhadap udara dingin dapat
mengaktifkan aksis tersebut. TRH hipotalamus merangsang
pelepasan TSH dari hipofisis, sedangkan somatostatin
dan dopamin menghambatnya. TSH merangsang sintesis
dan pelepasan To dan T, dari kelenjar tiroid, dan kedua
hormon tersebut selanjutnya menghambat sintesis dan
pelepasan TRH dan TSH. Sejumlah kecil iodida diperlukan
untuk memproduksi hormon, namun sejumlah besar iodida
menghambat produksi dan pelepasan T, dan To. (Panah
utuh, pengaruh stimulatorik; panah putus-putus, pengaruh
inhibitorik. H, hipotalamus, AP, hipofisis anterior.)
mungkin berperan menyebabkan variasi efek-efek T,
terhadap jaringan-jaringan yang berbeda.
Sebagian besar efek tiroid terhadap proses metabolik
tampaknya diperantarai oleh aktivasi reseptor nukleus,
yang menyebabkan peningkatan pembentukan RNA
dan sintesis protein selanjublya, misalnya peningkatan
pembentukan Na*/K* ATPase. Hal ini sesuai dengan
pengamatan bahwa efek tiroid bermanifestasi secara in
vivo dengan jeda waktu berjam-jam atau berhari-hari se-
telah diberikan.
Sejumlah besar reseptor hormon tiroid terdapat pada
kebanyakan jaringan yang berespons terhadap hormon
(hipofisis, hati, ginjal, jantung, otot rangka, paru-paru, dan
usus), sedangkan sejumlah kecil tempat reseptor terdapat
pada jaringan yang tidak memberikan respons terhadap
hormon (limpa, testis). Otak, yaitu organ dengan respons
TIROID DAN OBAT ANTITIROID I 641
anabolik yang lemah terhadap Tr, mengandung reseptor
dalam jumlah sedang. Sejalan dengan potensi biologis-
nya, afinitas reseptor untuk Tn kira-kira 10 kali lebih
rendah daripada afinitasnya terhadap Tr. Jumlah resep-
tor nukleus dapat berubah-ubah untuk mempertahankan
homeostasis tubuh. Contohnya, kelaparan mengurangi
hormon T, di sirkulasi dan jumlah reseptomya di sel.
Efek-efek Hormon-hormon Tiroid
Hormon-hormon tiroid berperan penting dalam perfum-
buhan, perkembangan, fungsi, dan pemeliharaan yang
optimal di semua jaringan tubuh. Jumlah hormon yang
berlebihan atau tidak adekuat masing-masing menyebab-
kan timbulnya tanda dan gejala hipertiroidisme atau hipo-
tiroidisme (Tabel 38- ). Karena T, dan T, secara kualitatif
sama, kedua hormon ini dapat dianggap sebagai satu
hormon yang akan dibahas selanjutnya.
Hormon tiroid sangat penting untuk jaringan saraf,
kerangka, dan sistem reproduksi. Efeknya bergantung
pada sintesis protein serta potensiasi sekresi dan kerja hor-
mon pertumbuhan. Kurangnya hormon tiroid pada awal
kehidupan menyebabkan retardasi mental ireversibel dan
dwarfismrgejala tipikal kretinisme kongenital.
Efek-efek terhadap pertumbuhan dan kalorigenesis
disertai dengan suatu pengaruh yang luas terhadap me-
tabolisme obat-obatan serta karbohidra! lemak, protein,
dan vitamin. Sejumlah besar perubahan ini bergantung
pada atau dimodifikasi oleh aktivitas hormon lain. Seba-
liknya, laju sekresi dan degradasi hampir semua hormon
lain, yang mencakup katekolamin, kortisol, estrogen, tes-
tosteron, dan insulin, dipengaruhi oleh status hormon
tiroid.
Banyak manifestasi hiperaktivitas tiroid menyerupai
aktivitas berlebih sistem saraf simpatis (terutama pada sis-
tem kardiovaskular), walaupun kadar katekolamin tidak
meningkat. Perubahan aktivitas adenilil siklase fang di-
rangsang katekolamin seperti yang terukur sebagai cAMP
ditemukan menyertai perubahan aktivitas tiroid. Penjelas-
an yang mungkin untuk hal tersebut meliputi peningkatan
jumlah reseptor p atau penguatan sinyal reseptor p. Gejala-
gejala klinis lain yang menyerupai aktivitas epinefrin yang
berlebihan (dan sebagian dapat dikurangi oleh antagonis
adrenoseptor) mencakup retraksi dan gerak kelopak mata
yang lambat tremor, keringat berlebih, ansietas, dan
cemas. Gejala-gejala yang berlawanan dengan gejala ter-
sebut terlihat pada hipotiroidisme (Tabel 38-4).
Sediaan Hormon Tiroid
Sediaan hormon tiroid dapat dilihat pada bagian "Preparat
yang Tersedia" di akhir bab ini. Preparat tersebut dapat
berupa preparat sintetik (levotiroksin, liotironin, liotriks),
atau berasal dari binatang (tiroid kering).
642 i BAB 38

Tabel 38-3. Efek obat dan fungsi tiroid.

Perubahan sintesis hormon tiroid

lnhibisi sekresi TRH atau TSH tanpa menginduksi
hipotiroidisme atau hipertiroidisme
lnhibisi pelepasan atau sintesis hormon tiroid dengan
menginduksi hipotiroidisme (atau terkadang
h ipertiroidisme)
Dopamin, levodopa, kortikosteroid, somatostatin, metformin,
beksaroten
lodida (termasuk amiodaron), litium, aminoglutetimida,
tioamida, etionamida

Perubahan transpor hormon tiroid dan kadar T, & Tn total dalam serum,

Peningkatan TBG Estrogen, tamoksifen, heroin, metadon, mitotan, fluorourasil

Pelepasan T. dan To dari TBG dengan hipertiroksinemia Salisilat, fenklofenak, asam mefenamat, f urosemid
transien
Perubahan metabolisme To dan T, dengan mengubah kadar T, dan T4 serum tetapi

:::::::.':::.]]t:::l::t::::::: ijiilil!'tin:is",'r,riii:lfiilTi"'xflilil:
lnhibisi S'-deiodinase dengan penurunan T' dan Asam iopanoat, ipodat, amiodaron, penyekat B,

lnteraksi lain
Menghambat absorpsi To Kolestiramin, kolestipol, siprofloksasin, aluminium hidroksida,
sukralfat, natrium polistiren sulfonat, raloksifen, ferro sulfat,
kalsium karbonat, bran, kedelai
lnduksi penyakit tiroid autoimun dengan hipotiroidisme lnterferon-a, interleukin-2, interferon-B, litium, amiodaron
atau hipertiroidisme
Efek fungsi tiroid terhadap efek obat
Antikoagulasi Diperlukan dosis warfarin yang lebih rendah pada
hipertiroidisme; dosisnya lebih tinggi pada hipotiroidisme
Pengaturan glu.kosa Peningkatan produksi glukosa hepar dan intoleransi glukosa
pada hipertiroidisme; mengganggu kerja insulin dan bersihan
glukosa pada hipotiroidisme
Obat yang bekerja pada jantung Dibutuhkan dosis digoksin yang lebih tinggi pada
.-.--..... -..... 1ip_.._!lLgi9!:re_i.9.s:.i:Ly.l.l-".yl_'.r.91q.1!.p.9.*.lip9jtr_9i9i:r9.._.....
Sedatil analgesik Peningkatan efek sedatif dan penekanan pernapasan akibat
pemberian sedatif dan opioid pada hipotiroidisme; hal
sebaliknya pada hipertiroidisme

Hormon-hormon tiroid tidak efektif dan dapat meru-
gikan pada penanganan obesitas, perdarahan abnormal
dari vagina, atau depresi jika kadar hormon tiroid masih
normal. Laporan anekdot mengenai efek menguntungkan
T, yang diberikan dengan antidepresan belum dikonfir-
masi oleh suatu uji terkontrol.
Levotiroksin sintetik merupakan preparat terpilih
untuk terapi pengganti hormon tiroid dan terapi supresi
karena stabilitasnya, isinya yang seragam, harga yang
murah, kurang mengandung protein asing alergenik,
pengukuran kadarnya dalam serumyangmudahdilakukan,
dan waktu paruhnya yang panjang (7 hari) sehingga dapat
diberikan sekali sehari. Selain itu, To diubah menjadi, T,
di dalam sel sehingga pemberian To menghasilkan kedua
macam hormon. Preparat generik levotiroksin dapat digu-
nakan karena efektivitasnya hampir sama dan harganya
lebih murah ketimbang preparat dengan nama dagang.
Walaupun liotironin (T) tiga sampai empat kali lebih
poten ketimbang levotiroksin, zat tersebut tidak dianjur-
kan untuk terapi pengganti rutin karena waktu paruhnya
yang pendek Qa jam), yang memerlukan pemberian dosis
beberapa kali dalam sehari; harganya lebih mahaf dan
 TIROID DAN OBAT ANTITIROID I 643

Gambar 38-4. Model interaksi T, dengan

reseptor Tr. A: Fase inaktif-dimer reseptor
T, tak berligan yang terikat pada elemen
respons hormon tiroid (TRE) beserta
korepreso4 bertindak sebagai suatu supresor
transkripsi gen. B: Fase aktif-T, dan To
yang bersirkulasi berikatan dengan protein TRE
pengikat-tiroid (TBP). Kedua hormon bebas
tersebut diangkut ke dalam sel melalui suatu
sistem transpor spesifik. Di dalam sitoplasma,
To dikonversi menjadi T, oleh 5'-deiodinase;
T, kemudian berpindah ke dalam nukleus. Di
sana, T, berikatan dengan domain pengikat-
ligan pada monomer reseptor tiroid (TR).
Hal tersebut memicu perubahan homodimer
TR dan heterodimerisasi dengan reseptor
X retinoid (RXR) pada TRE, pelepasan
korepresol dan pengikatan koaktivator.
Kompleks TR-koaktivator mengaktifkan
transkripsi gen, yang menyebabkan
perubahan sintesis protein dan fenotipe sel.
(TR-LBD, T, receptor ligan-binding domain;
TR-DBD, T3 receptor DNA-binding domain;
RXR-LBD, retinoid X receptor ligand-binding
domain; RXR-DBD, retinoid X receptor
DN A-bi nd i ng doma i n; T' triiodotiron i n;
To, tetraiodotironin, L-tiroksin; 5'Dl, 5'
TRE
deiodinase. (Dimodifikasi dan diproduksi
ulang atas izin dari Greenspan FS, Gardner DG
[editor]: Basic & Clinical Endocrinology, T'h ed.
McGraw-Hill, 2004.)

lebih sulit memantau kecukupan penggantiannya de-
ngan uji-uji lahoratorium konvensional. Tambahan pula,
karena aktivitas hormon ini lebih besar dan risiko kardio-
toksisitasnya juga lebih besar, penggunaan T, harus dihin-
dari pada pasien dengan penyakit jantung. Hormon ini
lebih baik digunakan untuk mensupresi TSH dalam jangka
pendek. Karena pemberian T, secara oral tidak diperlukan,
pemberian campuran tiroksin dengan liotironin (liotriks)
yang lebih mahal ketimbang levotiroksin tidak pernah
diperlukan.
Penggunaan preparat tiroid kering tidak pernah diakui
lebih baik ketimbang preparat sintetik karena keuntungan
preparat ini dalam hal harga yang murah tidak berimbang
dengan kerugian pada antigenisitas protein, ketidak-sta-
bilan produk, konsentrasi hormon yang bervariasi, dan
kesulitan dalam memantau kadarnya di laboratorium.
T, dalam jumlah yang bermakna yang terdapat pada
beberapa ekstrak tiroid dan liotriks dapat menyebabkan
peningkatan hebat kadar T, dan toksisitas. Dosis ekuivalen
adalah 100 mg tiroid kering, 100 mcg levotiroksin, dan37,5
rncg liotironin.
Masa kadaluarsa preparat hormon sintetik kira-kira 2
tahun, khususnya bila preparat tersebut disimpan dalam
botol gelap untuk meminimalkan terjadinya deiodinasi
spontan. Masa kadaluarsa tiroid kering tidak diketahui
dengan pasti, tetapi bila tetap dipertahankan dalam ke-
adaan kering, potensinya akan lebih baik.
OBAT.OBAT ANTITIROID
Penurunan aktivitas tiroid dan efek-efek hormon tiroid
dapat dilakukan oleh zat yang memengaruhi produksi
hormon tiroid, oleh zat yang memodifikasi respons
jaringan terhadap hormon tiroid; atau dengan radiasi
atau tindakan pembedahan yang merusak kelenjar tiroid.
 I
644 / BAB 38

Tabel 38-4. Manifestasi tirotoksikosis dan hipotiroidisme.

Kulit dan struktur yang Kulit hangat, lembab; berkeringat; tidak tahan Kulit pucat, dingin, dan sembab; rambut
kerins dan mudah rusak; kuku mudah rusak
:::::::l: !ll;;;ilff",1ff1ii,''*1lag,|"..?rummer;
Mata, wajah Retraksi kelopak mata atas dengan mata Kelopak mata jatuh; edema periorbital;
terbelalak. Edema periorbital; eksoftalmus; aspek temporal mata pada alis hilang; muka
...........--9ill-".ei.:-l3lv.:Ill-911.".:L __._..._._....9s.1-s.\:1.9.,-a:_t:te.tylg._tll-".'.li.l'.*!:.9.".:11...
Sistem kardiovaskular Penurunan tahanan pembuluh darah tepi,
Peningkatan resistensi pembuluh darah
peningkatan denyut jantung, isi sekuncup, perifer; penurunan frekuensi denyut jantung,
curah jantung, tekanan nadi; gagal jantung
isi sekuncup, curah jantung. tekanan nadi;
high-output; efek-efek inotropik dangagal jantung low-output; EKG: bradikardia,
kronotropik meningkat; aritmia; angina
pemanjangan interval pR, gelombang T

.iitiriiiriiiiir. .......ijiiriIliiilliiyliirir!{yr . . ..-_..;ilff,"-;1t':T;H-il]I,ii;irlji'j;1lil1l*

--'iti;ft;I;;;;il;f.I;;;;';;;"k;; "---'
sistem saluran cerna Nafsu makan meningkat; frekuensigerakan
._._..y:.y_'.I:1i19.!.:!.Iip9ptglsil..Tt1......
.._...._.._..._yl_T..T.9ly!.yr:.*9_:..
pusat
sistem saraf Gelisah; hiperkinesia; emosi labil Letarsi; proses mentat.niliiilifyiiiiii...--..
-sil;;,k,1;ilil;l-- -;;;;;;k;i;il;;.;;;i;;;;r^;i:;i;;'.'.""".-.ii"i.'.k";;;;;k;iilan
penurunan otot;

-ilil;fi;i
refleks tendon dalam; hiperkalsemia; refleks tendon dalam; alkali fosfatase, LDH,

hiiti;i;;;;;1,.il;;ilt;;;;";i;;;;--::k#tllk;;;;;;;;;;;;""'- '

Sistem hematopoietik Peningkatan eritropoiesis; anemiar

-ili;*p'.;;;k;i'-- Penurunan eritropoiesis; anemial
-'-".-li;;;;i;;;iil;i;;;;;;;ili;i;;;;;;;;;"--;il;;;;;;;;r..i;ift;;;'ibi;;il;il'.-"'
peningkatan metabolisme steroid gonad impotensi; oligospermia; penurunan
.;il;;;il;it.-.-""'-"".1;;',"J;;i;ij;;i;hi;;;;i"" ""'
i:lj':;-";j'f,+Tt;:':':l;*;;;;;t;""""""
keseimbangan nitrogen negatif; keseimbangan nitrogen positif ringan;
hiperglikemia; asam-asam lemak bebas degradasi insulin melambat, dengan
bertambah; pengurangan kolesterol dan peningkatan sensitivitas; kolesterol dan
trigliserida; peningkatan degradasi hormon; trigliserida bertambah; penurunan degradasi
peningkatan kebutuhan akan vitamin larut-air hormon; penurunan kebutuhan akan
dan larut-lemak; peningkatan metabolisme vitamin larut-air dan larut-lemak; penurunan
obat metabolisme obat
'Anemia pada hipertiroidisme biasanya normokromik dan disebabkan oleh peningkatan laju sulih eritrosit. Anemia pada hipotiroidisme dapat
normokromik, hiperkromik, atau hipokromik dan dapat disebabkan oleh penurunan laju produksi, penurunan absorpii besi, penurunan aUsoipsi
asam folat, atau akibat anemia pemisiosa autoimun. (LDH, laktat dehidrogenase; ASI asbartat aminoiransferase.)

"Goitrogen" adalah zatyang menekan sekresi T, dan Tn ke
tingkat kadar subnormal sehingga meningkatkan kadar
TSH, yang kemudian menyebabkan terjadinya pembesar-
an kelenjar (goiter). Senyawa antitiroid yang digunakan
dalam klinik adalah tioamida, iodida, dan iodin radioaktif.
l. Tioamida
Tioamida metimazol dan propiltiourasil merupakan obat
utama untuk pengobatan tirotoksikosis. Di Inggris, kar-
bimazol (yang diubah menjadi metimazol in vivo) banyak
digunakan. Metimazol kira-kira 10 kali lebih poten ke-
timbang propiltiourasil.
Struktur kimia senyawa-senyawa ini diperlihatkan
dalam Gambar 38-5. Gugus tiokarbamida esensial untuk
aktivitas antitiroid.
Farmakokinetik
Propiltiourasil diabsorpsi dengan cepat, dan mencapai
kadar puncak dalam serum setelah 1jam. Bioavailabililas
obat ini sebesar 50-80% dapat disebabkan oleh absorpsi-
nya yang tidak sempurna atau oleh efek frst-pass yang
besar di hati. Volume distribusi mendekati total air dalam
tubuh dengan akumulasi di kelenjar tiroid. Sebagian besar
propiltiourasil yang memasuki tubuh akan diekskresikan

Proplltlourasll
o Tioamida bekerja dengan berbagai mekanisme. Kerja uta-
il
?
-0-c2H5
,<:1
I
cHr
Karblmazol
Gambar 38-5. Struktur tioamida. Gugus tiokarbamida
diperlihatkan dengan arsir.
oleh ginjal dalam waktu 24 jam berupa glukuronida yang
tidak aktif.
Sebaliknya, metimazol diabsorpsi secara sempurna te-
tapi pada kecepatan yang bervariasi. Metimazol teraku-
mulasi dengan mudah oleh kelenjar tiroid dan volume
distribusinya serupa dengan volume dishibusi propil-
tiourasil. Metimazol dieksresi lebih lambat daripada pro-
piltiourasil, dan sebanyak 65-70% ditemukan kembali
dalam urin dalam waktu 48 jam.
Waktu paruh obat-obat ini yang pendek dalam
plasma (1,5 jam untuk propiltiourasil dan 6 jam untuk
metimazol) tidak banyak berpengaruh pada masa kerja
antitiroid atau interval pemberian obat karena kedua obat
ini diakumulasikan oleh kelenjar tiroid. Cara pemberian
propiltiourasil dengan frekuensi setiap G8 jam cukup ber-
alasan karena dosis funggal sebesar 100 mg dapat meng-
hambat organifikasi iodin sebanyak 60o/. selama 7 hari.
Karena dosis tunggal sebesar 30 mg metimazol memper-
lihatkan efek antitiroid selama lebih dari 24 jam, pemberi-
an dengan dosis tunggal setiap hari cukup efektif dalam
penatalaksanaan hipertiroidisme ringan sampai sedang.
Kedua tioamida tersebut melintasi sawar plasenta dan
terakumulasi di kelenjar tiroid janin sehingga penggunaan
obat-obat ini pada ibu hamil harus dilakukan dengan hati-
hati. Karena adanya risiko hipotiroidisme janin, kedua
tioamida diklasifikasikan sebagai kategori D kehamilan
(bukti risiko yang dialami janin manusia berdasarkan
data reaksi simpang dari berbagai penyelidikan dan
pengalaman pemasaran obat). Dari kedua obat tersebut,
propiltiourasil lebih disukai ketimbang metimazol pada
kehamilan karena ikatan proteinnya lebih kuat sehingga
TIROID DAN OBAT ANTITIROID I 645
tidak mudah melintasi plasenta. Tambahan pula, metima-
zol dapat menyebabkan malformasi kongenital meskipun
jarang terjadi. Kedua obat tersebut disekresi dalam kon-
sentrasi kecil ke dalam air susu namun dianggap aman
untuk bayi yang sedang menyusu.
Farmakodinamik
manya adalah mencegah sintesis hormon dengan meng-
hambat reaksi yang dikatalisis-peroksidase tiroid dan
dengan menghambat organifikasi iodin. Selain itu, obat-
obat ini menghambat penggabungan iodotirosin. Obat-
obat ini tidak menghambat ambilan iodida oleh kelenjar
tiroid. Propiltiourasil dan metimazol (dalam tingkatan yang
lebih rendah) menghambat deiodinasi Tn dan T, di perifer
(Gambar 38-1). Karena pengaruh pada sintesis hormon
lebih kuat ketimbang pengaruh pada pelepasan hormory
mula kerja obat-obat ini lambat dan sering memerlukan
waktu 3-4 minggu sebelum simpanan Tn habis.
Toksisitas
Efek samping tioamida ditemukan pada 3-72% pasien
yang diobati, Umumnya efek samping timbul secara
dini, terutama mual dan distres saluran cerna. Perubahan
sensasi kecap atau bau dapat terjadi pada penggunaan
metimazol. Efek sarnping yang paling umum adalah
ruam makulopapular dengan rasa gatal (4-5'/.), dan ter-
kadang disertai dengan tanda-tanda sistemik seperti de-
mam. Efek-efek samping yang jarang ditemukan adalah
ruam urtikaria, vaskulitis, reaksi yang mirip-lupus, limfa-
denopati, hipoprotrombinemia, dermatitis eksfoliatif, po-
liserositis, dan artralgia akut. Hepatitis (lebih sering pada
penggunaan propiltiourasil) dan ikterus kolestatik (lebih
sering pada penggunaan metimazol) dapat bersifat fatal;
meskipun peningkatan kadar transaminase asimtomatik
juga terjadi.
Komplikasi yang paling berbahaya adalah agranu-
lositosis (hitung granulosit < 500 sel/mm3), yaitu reaksi
simpang yang jarang namun berpotensi fatal. Reaksi ini
ditemukan pada 0,1-0,5% pasien yang menggunakan
tioamida, tetapi risiko ini meningkat pada pasien-pasien
yang lebih tua dan mereka yang mendapat terapi meti-
mazol dosis tinggi (lebih dari 40 mg/hari). Reaksi tersebut
biasanya cepat menghilang bila pemberian obat dihenti-
kan, tetapi terapi antibiotik berspektrum luas mungkin
diperlukan untuk menangani komplikasi infeksi. Faktor
penstimulasi-koloni (misalnya, G-CSF; lihat Bab 33) dapat
mempercepat pemulihan granulosit. Sensitivitas-silang
antara propiltiourasil dan metimazol adalah sekitar 50%;
oleh sebab itu, pertukaran kedua ini obat pada pasien-
pasien dengan reaksi berat tidak dianjurkan.
646 / BAB 38
2. Inhibitor Anion
Anion-anion monovalen seperti perklorat (Cl0n), per-
teknetat (T.On-), dan tiosianat (SCN) dapat menghambat
ambilan iodida oleh kelenjar tiroid melalui inhibisi kom-
petitif mekanisme franspor iodida. Karena efek-efek ini
dapat diatasi oleh iodida dalam dosis besar, efektivitasnya
agak sukar diperkirakan,
Kegunaan klinis utama kalium perklorat adalah meng-
hambat ambilan kembali I- oleh tiroid pada pasien dengan
hipertiroidisme yang terinduksi-iodida (misalnya, hiper-
tiroidisme yang terinduksi-amiodaron). Akan tetapi,
kalium perklorat jarang digunakan secara klinis karena
dapat menyebabkan anemia aplastik.
3. lodida
lodida merupakan antitiroid yang utama sebelum diper-
kenalkannya tioamida dalam tahun 1,940-an; kini, iodida
jarang digunakan tersendiri sebagai terapi.
Farmakodinamak
Iodida mempunyai beberapa efek terhadap kelenjar
tiroid. Iodida menghambat organifikasi dan pelepasan
hormon serta mengurangi ukuran dan vaskularitas kelenjar
tiroid yang hiperplastik. Pada individu yang rentan, iodida
dapat menginduksi hipertiroidisme (fenomena 7o dbasedout)
atau mencetuskan hipotiroidisme.
Pada dosis farmakologik (t6 -g per hari), efek utarna
iodida adalah menghambat pelepasan hormon, rnungkin
melalui penghambatan proteolisis tiroglobulin. Perbaikan
gejala-gejala tirotoksik berlangsung cepat dalarn waktu
2-7 hari sehingga iodida memiliki nilai terapi pada krisis
nroid (tlryroid stornt). Selain itu, iodida mengurangi vasku-
laritas, ukuran, dan kerapuhan kelenjar yang hiperplastik,
sehingga obat-obat ini dapat bermanfaat sebagai preparat
preoperatif untuk pembedahan.
Penggunaan Klinis lodida
Kerugian terapi dengan iodida meliputi suatu peningkatan
simpanan iodin dalam kelenjar, yang dapat memperlambat
mula kerja terapi dengan tioamida atau mencegah efektivitas
terapi dengan iodin radioaktif selama beberapa minggu.
Jadi, pemberian iodida harus dimulai setelah dimulainya
terapi tioamida dan pemberian iodida harus dihindari bila
terdapat kemungkinan adanya pengobatan dengan iodin
radioaktif. lodida fidak boleh digunakan tersendiri karena
kelenjar akan lepas dari efek penghambatan iodida dalam
waktu 2-8minggu, danpenghentianpemberianobatini dapat
menimbulkan eksaserbasi tirotoksikosis berat dalam suatu
kelenjar yang banyak mengandung iodin. Pernakaian iodida
pada wanita hamil dalam jangka panjang harus'dihindari
karena iodida dapat melewati sawar plasenta dan dapat
menyebabkan goiter pada janin. Pada kedaruratan akibat
radiasi, efek penghambatan tiroid yang dimiliki kalium
iodida dapat melindungi kelenjar tiroid dari kerusakan bila
diberikan sebelum terpajan oleh radiasi.
Toksisitas
Reaksi simpang terhadap iodin (iodisme) jarang terjadi
dan pada kebanyakan kasus dapat pulih kembali bila pem-
berian iodin dihentikan. Reaksi tersebut mencakup ruam
akneiformis (mirip dengan bromisme), pembengkakan
kelenjar saliva, ulserasi membran mukosa, konjungtivifis,
rinorea, demam akibat oba! rasa logam pada lidah, ke-
lainan perdarahan, dan reaksi anafilaktoid (jarang).
4. Media Kontras Teriodinasi
Zat-zat media kontras teriodinasi, yaitu diatrizoat (per
oral) dan ioheksol (per oral atau intravena), dapat ber-
rnanfaat dalam pengobatan hipertiroidisme, walaupun
zat-zat ini tidak resmi dicantumkan untuk indikasi ini.
Obat-obat ini dengan cepat menghambat konversi To
menjadi T, di hati, ginjal, kelenjar hipofisis, dan otak. Hal
tersebut menjelaskan perbaikan dramatis pada parameter-
pararneter subyektif dan obyektif. Contohnya, penurunan
frekuensi denyutjantung sudah terlihat dalam 3 hari sete-
lah pemberian per oral obat tersebut sebanyak 0,5-1 g/hari.
Ketika hal tersebut terjadi, kadar T, seringkali kembali
normal. Efek penekanan Tn dan T, yang lama mengisya-
ratkan bahwa inhibisi pelepasan hormon akibat pelepasan
iodin dapat merupakan suatu mekanisme kerja tambahan.
Untungnya, obat-obat ini relatif tidak toksik. Obat-obat
ini merupakan terapi tarnbahan yang bermanfaat pada
pengobatan krisis tiroid dan merupakan obat altematif
yang berharga bila iodida atau tioamida dikontraindika-
sikan: Hal yang mengejutkan adalah bahwa obat-obat ini
mungkin tidak mengganggu retensi 1131 sebanyak iodida
meskipun kandungan iodin dalam obat tersebut besar.
Toksisitasnya serupa dengan toksisitas iodida, dan data
keamanan pemakaiannya pada wanita hamil belum ada.
5. lodin Radioaktif
1131 adalah satu-satunya isotop yang digunakan unfuk
pengobatan tirotoksikosis (isotop lainnya digunakan da-
lam diagnosis). Bila diberikan per oral dalam bentuk
larutan sebagai natrium Ir31, obat ini akan cepat diabsorpsi,
dikonsentrasikan oleh kelenjar tiroid, dan dimasukkan ke
dalam kompartemen-kompartemen folikel. Efek terapeu-
tiknya bergantung pada emisi sinar beta dengan waktu
paruh efektif selama 5 hari dengan kisaran penetrasi
sebesar 400-2000 pm. Beberapa minggu setelah pemberian
isotop tersebut, terjadi penghancuran parenkim tiroid
yang dibuktikan dengan pembengkakan dan nekrosis
epitel, pecahnya folikel, edema, dan infiltrasi leukosit.
 TIROID DAN OBAT ANTITIROID I 647
Keuntungan radioiodin ini antara lain, cara pemberian secara reversibel (Tahel 38-4). Pada bayi dan anak-anak,
yang mudah, keefektifan, harga yang tidak mahal, dan terdapat keterlambatan nyata pada perturnbuhan dan per-
ketiadaan rasa nyeri. Ketakutan akan terjadir-rya keru- kenrbangan yang menirnbulkan dtoarfisnt dan retardasi
sakan genetik yang diinduksi oleh radiasi, Ieukernia, dan mental yang ireversibel.
tumor ganas tidak terbukti pada pemakaian radioiodin Etiologi dar-r patogenesis hipotiroidisme secara garis
selama lebih dari 50 tahun berdasarkan pengalaman klinis' besar digarnbarkan dalarn Tabel 38-5. Hipotiroidisme
Iodin radioaktif tidak boleh diberikan pada wanita hamil dapat terjadi dengan atau tanpa pembesaran tiroid (goi-
atau ibu menyusui karena obat ini dapat melintasi pla- ter). Diagnosis laboratorium hipotiroidisme pada orang
senta dan menghancurkan kelenjar tiroid janin serta di- dewasa dengan mudah dibuat dengan adanya kombinasi
eksresikan ke dalam air susu ibu. tiroksin bebas dalam kadar rendah dan kadar TSH plasma
yang meningkat (Tabel 38- 2).
6. Obat-Obat Penyekat Adrenoseptor Penyebab hipotiroidisme yang paling umum di
Amerika Serikat pada saat ini mungkin adalah tiroiditis
Penyekat beta yang tidak memiliki aktivitas simpatomirne-
Hashimoto, yakni suatu kelainan imunologis pada indi-
tik intrinsik (misalnya, metoprolol, propranolol, atenolol)
vidu-individu yarlg mempunyai predisposisi genetik. Pada
merupakan agen terapeutik tambahan yang efektif pada
keadaan ini, terdapat bukti imunitas l-rurnoral dengan ke-
penanganan tirotoksikosis karena sebagian besar gejala
beradaan antibodi antitiroid dan sensitisasi lirnfosit ter-
penyakit tersebut menyerupai gejala yang tirnbul akibat
hadap antigen tiroid. Obat-obat tertentu juga dapat me-
stimulasi sirnpatis. Propranolol adalah penyekat F yang
nyebabkan hipotiroidisn're (Tabel 38-5).
paling sering diteliti dan digunakan dalarn terapi tiro-
toksikosis. Penyekat beta n-renimbulkan perbaikan klinis
Penatalaksanaan Hipotiroidisme
gejala hipertiroid tetapi tidak mengubah kadar horrnon
tiroid. Kecuali untuk hipotiroidisme yang disebabkan oleh obat-
obat (Tabel 38-5), yang dapat ditangani hanya dengan
il;:.*Ariirii:*:.!, #;{li:j:i,1"*i!*iijn$l'1t1:::ti}i',r:ji.rrri!ql3hit:',;J,riitlt{r*t',ri,i;;:}irt'i,i$tRi.i rnenghentikar-r obat yang menekan tiroid, strategi umum
iir ll. FARMAKOLOGI KLINIS pengobatan yar-rg cocok adalah terapi pengganbi. Preparat
yang paling rnemuaskan adalah levotiroksin, yang di-
OBAT.OBAT TIROID DAN berikan dalam preparat paten atau generik. Terapi dengan
ANTJJIRof D kolnbirrasi levotiroksin plus liotironin tidak terbukti
lebih baik ketimbang penggurlaan levotiroksin sendiri.
HIPOTIROIDISME Bayi dan anak mernerlukan lebih banyak To per kilograrn
berat badan ketimbang orang dewasa. Dosis rata-rata
Hipotiroidisme adalah suatu sindrom yang ditimbulkan "10-15
untuk bayi berumur 1-6 bulan adalah ncg/kg/
oleh defisiensi hormon tiroid dau sebagian besar manifes-
hari, sedangkan dosis rerata untuk dewasa adalah sekitar
tasinya berupa perlambatan sernua fungsi-fungsi tubuh

label 38-5. Etiologi dan patogenesis hipotiroidisme

Tiroiditis Hashimoto Destruksi autoimun pada tiroid Permulaan ada, kemudian tidak ada Ringan sampai berat

lnduksi obatl Penghambatan pembentukan Ada Ringan sampai sedang

hormon2
D ishormonogen esis Gangguan sintesis To akibat Ada Ringan sampai berat
defisiensi enzim
Radiasi, 1131, sinar-X, Destruksi atau pengangkatan Tidak ada Berat
tiroidektomi kel enj a r

Kongenital (kretinisme) Atireosis atau tiroid ektoPik, Tidak ada atau ada Berat
defisiensi iodin. Antibodi yang
menghambat reseptor TSH
Sekunder (def isit TSH) Penyakit hipof isis atau hipotalamus Tidak ada Ringan
llodida, litium, fluorida, tioamida, asam aminosalisilat, fenilbutazon, amiodaron, perklorat, etionamid, tiosianat, sitokin (interferon, interleukin),
beksaroten dan lain-lain.
'Lihat Tabel 38-3 untuk patogenesis spesifik.
648 / BAB 38
1,7 mcg/kg/hari. Lansia (> 65 tahun) mungkin memer-
lukan lebih sedikit tiroksin sebagai pengganti. Terdapat
variabilitas dalam absorpsi tiroksin sehingga dosis ini
akan bervariasi dari satu pasien dengan pasien lain-
nya. Karena interaksi dengan makanan tertentu (mi-
salnya, bran, keled.ai) dan obat-obatan (tabel 38-3) dapat
mengganggu absorbsinya, tiroksin' harus diberikan pada
keadaan lambung kosong (misalnya, 30 menit sebelum
makan atau 1 jam setelah makan). Karena tiroksin mem-
punyai waktu paruh yang panjang selama 7 hari, obat ini
dapat diberikan sekali sehari. Anak-anak harus dipantau
apakah pertumbuhan dan perkembangannya normal.
TSH dan tiroksin bebas dalam serum harus diukur dengan
interval yang teratur dan TSH dipertahankan dalam
kisaran optimal sebesar 0,5-2,5 mU/L. Hal tersebut me-
merlukan waktu 6-8 minggu setelah pemberian tiroksin
dimulai hingga mencapai tingkat kadar mantap (steady-
sfafe) dalam aliran darah. ]adi, perubahan dosis harus
dilakukan secara. perlahan-lahan.
Pada hipotiroidisme yang sudah lama, pada pasien
yang lebih tua, dan pada pasien dengan penyakit jantung,
pengobatan harus dimulai dengan dosis yang lebih ren-
dah. Pada pasien dewasa seperti ini, levotiroksin diberi-
kan dalam dosis 12,5-25 mcg/hari selama 2 minggu, yang
kemudian ditingkatkan sebanyak 25 mcg/hari setiap 2
minggu sampai eutiroidisme tercapai atau sampai terlihat
tanda toksisitas obat. Pada pasien yang lebih tua, jantung
sangat sensitif terhadap kadar tiroksin yang bersirku-
lasi, dan bila angina pektoris atau aritmia jantung terjadi,
pemberian tiroksin harus segera dihentikan atau dikurangi
dosisnya. Pada pasien yang lebih muda atau pasien dengan
penyakit yang sangat ringary terapi penggantian penuh
dapat dimulai secepatrya.
Toksisitas tiroksin berhubungan langsung dengan
kadar hormon tersebut. Pada anak-anak, kegelisahan, in-
somnia, serta percepatan mafurasi fulang dan pertum-
buhan dapat merupakan tanda-tanda toksisitas tiroksin.
Pada orang dewasa, peningkatan kecemasary intoleransi
panas, episode palpitasi dan takikardia, atau penurunan
berat badan yang tidak dapat dijelaskan dapat merupa-
kan gejala-gejala toksisitas tiroksin. Bila gejala-gejala ini
muncul, kadar TSH serum harus dipantau (tabel 38-2),
yang akan menentukan apakah gejala-gejala tersebut dise-
babkan oleh kadar tiroksin darah yang berlebihan. Terapi
berlebihan dalam jangka panjang dengan Tu, khususnya
pada pasien laruia, dapat meningkatkan risiko fibrilasi
alrium dan percepatan osteoporosis.
Masalah Khusus dalam PSnatalaksanaan
Hipotiroidisme
A. MrxseoertaA DAN PENvAKIT ARTERT KonotrR
Karena miksedema sering ditemukan pada orang-orang
tua, miksedema ini sering disertai dengan penyakit arteri
koroner. Dalam situasi ini, tingkat kadar hormon tiroid
yang rendah dalam sirkulasi sebenarnya melindungi jan-
tung terhadap peningkatan kebutuhan yang dapat me-
nimbulkan angina pektoris atau infark miokardium. Ko-
reksi miksedema harus dilakukan secara hati-hati untuk
menghindari timbulnya aritmia, angina, atau infark mio-
kardium akut. Pembedahan arteri koronaria, bila diindika-
sikanharus dilakukanterlebihdulu,sebelum upaya korektif
miksedema dilakukan dengan pemberian tiroksin.
B. Korn Mrxseorul
Koma miksedema adalah suatu.tahap akhir hipotiroi-
disme yang tidak ditangani. Hal ini disertai dengan kele-
mahan yang progresif, stupor, hipotermia, hipoventilasi,
hipoglikemia, hiponatremia, intoksikasi air, syok, dan ke-
matian.
Penanganan koma miksedema merupakan suafu ke-
adaan darurat. Pasien harus dirawat di ICU (intensitse care
unit) karena mungkin memerlukan intubasi trakea dan
ventilasi mekanik. Penyakit penyerta seperti infeksi atau
kegagalan jantung harus ditangani dengan terapi yang
tepat. Semua preparat sebaiknya diberikan secara intra-
vena karena pasien-pasien dengan koma miksedema sukar
untuk mengabsorpsi obat melalui rute pemberian lain.
Cairan intravena harus diberikan dengan hati-hati untuk
menghindari asupan air yang berlebihan. Pasien-pasien
ini mempunyai sejumlah besar tempat-tempat ikatan
T, dan Tn yu.g kosong, dan harus diisi sebelum terdapat
tiroksin bebas yang memadai untuk memengaruhi meta-
bolisme jaringan. Karena itu, pengobatan terpilih untuk
koma miksedema yang tepat adalah pemberian levotirok-
sin intravena dengan dosis lajak (Ioading dose) permulaan
sebesar 300-400 mcg, yang kemudian diikuti dengan
50-100 mcg per hari. T, intravena dapat juga digunakan
tetapi mungkin lebih toksik terhadap jantung dan lebih
sulit untuk dipantau. Hidrokortison intravena juga diin-
dikasikan bila pasien mengalami insufisiensi adrenal atau
hipofisis tetapi mungkin tidak diperlukan pada kebanyak-
an pasien-pasien dengan miksedema primer. Opioid dan
sedatif harus diberikan dengan sangat hafi-hati.
C. HrponnorotsME DAN Kexlrrnrter
Wanita dengan hipotiroidisme sering mengalami siklus
anovulasi dan karena itu, wanita ini relatif infertil sampai
keadaannya pulih kembali (eutiroid). Hal tersebut me-
nyebabkan meluasnya penggunaan hormon tiroid untuk
mengatasi infertilitas, meskipun tidak terdapat bukti me-
ngenai manfaabrya pada pasien-pasien eutiroid yang infer-
til. Pada pasien hipotiroid hamil yang mendapat tiroksin,
dosis harian tiroksin harus cukup memadai karena per-
kembangan awal otak janin bergantung pada tiroksin ibu.
Pada sejumlah besar pasien hipotiroid, peningkatan dosis
tiroksin (sekitar 3G50%) diperlukan untuk menormalkan

kadar TSH serum selama kehamilan. Karena kadar TBG
ibu meningkat sehingga kadar Tn total meningkat dosis
tiroksin ibu yang adekuat harus menjamin pemeliharaan
kadar TSH antara 0,5 dan 3,0 mU/L dan Tn total pada atau
di atas batas atas normal.
D. HrponnororsME SuBKLrNrs
Hipotiroidisme subklinis, yang ditentukan berdasarkan
peningkatan kadar TSH dan kadar hormon tiroid yang
normal, terdapat pada 4.10% populasi umum namun me-
ningkat sampai 2O% pada wanita yang berusia lebih tua
dari 50 tahun. Hasil konsensus organisasi pakar tiroid me'
nyimpulkan bahwa terapi dengan hormon tiroid harus
dipertimbangkan pada pasien dengan kadar TSH yang me-
lebihi 10 mU/L sedangkan pemantauan ketat TSH diperlu-
kan untuk mereka dengan sedikit peningkatan kadar TSH.
E. HtponnororsuE vANG DnruouxsrOger
Hipotiroidisme yang diinduksi-obat (Iabel 38-3) dapat
ditangani secara memuaskan dengan levotiroksin bila
pemberian obat penyebab kelainan tersebut tidak dapat
dihentikan. Pada kasus hipotiroidisme yang diinduksi oleh
amiodaron, terapi dengan levotiroksin mungkin tetap di-
perlukan bahkan setelah pemberian amiodaron dihentikan
karena waktu paruh amiodaron yang sangat panjang.
HIPERTIROIDISME
Hipertiroidisme (tirotoksikosis) adalah sindrom klinis
yang dihasilkan bila jaringan-jaringan terpapar oleh kadar
hormon tiroid yang tinggi (Tabel 38-4).
1. Penyakit Graves
Hipertiroidisme yang tersering adalah penyakit Graves,
atau goiter toksik difus. Tanda-tanda dan gejala-gejala pe-
nyakit Graves dicantumkan dalam Tabel 38-4.
Patofisiologi
Penyakit Graves dianggap sebagai suatu penyakit autoi
mun. Pada penyakit ini, limfosit T helper merangsang
limfosit B untuk menyintesis antibodi terhadap antigen
tiroid. Antibodi yang dibahas sebelumnya QSH-R Abl
stiml) secara langsung menempati reseptor TSH di mem-
bran sel kelenjar tiroid dan mempunyai kapasitas untuk
merangsang pertumbuhan dan aktivitas biosintesis sel
tiroid. Remisi spontan terjadi namun beberapa pasien me-
merlukan terapi antitiroid selama bertahun-tahun.
Diagnosis Laboratorium
Pada kebanyakan pasien dengan hipertiroidisme, Tr, To,
FT' dan FIn akan meningkat danTSH tertekan (Tabel38-2).
Ambilan radioiodin biasanya meningkat secara nyata. An-
tibodi antitiroglobulin, peroksidase tiroid, dan antibodi
TSH-R Ab[stim] biasanya ditemukan.
TIROID DAN OBAT ANTITIROID I 649
Penatataksanaan Penyakit Grave
Tiga metode utama untuk mengontrolhipertiroidisme adalah
dengan pemberian obat antitiroid, pembedahan riroidektomi,
dan destruksi kelenjar dengan iodin radioaktif.
A. Tennpr DENGAN Osnr ANrrnnoro
Terapi obat merupakan terapi yang paling bermanfaat
pada pasien muda dengan kelenjar yang kecil dan kelain-
an yang ringan. Metimazol atau propiltiourasil diberikan
sampai terjadi remisi spontan. Hanya terapi ini yang mem-
pertahankan keufuhan kelenjar tiroid, tetapi terapi ini
memerlukan observasi jangka panjang (12-18 bulan), dan
insiden kekambuhan berkisar antara 50-68%.
Metimazol lebih disukai ketimbang propiltiourasil (ke-
cuali pada kehamilan) karena obat ini dapat diberikan se-
kali sehari, yang dapat menambah kepatuhan pasien. Terapi
obat antitiroid biasanya dimulai dengan dosis terbagi, yang
kemudian beralih pada terapi pemeliharaan dengan dosis
tunggal sekali sehari jika pasien telah menjadi eutiroid se-
cara klinis. Walaupun demikiarU tirotoksikosis berderajat
ringan sampai agak berat seringkali dapat dikontrol dengan
metimazol dosis tunggal pada pagi hari sebesar 20-40 mg
pada awalnya, selama 4-8 minggu unfuk menormalkan
kadar hormon. Terapi rumatan memerlukan dosis 5-15 mg
sekali sehari. Pilihan lain adalah memulai terapi dengan
propiltiourasil, dengan dosis 100-150 mg setiap 6 atau 8
jam sampai pasien menjadi eutiroid, yang dilanjutkan
dengan penurunan dosis secara perlahan hingga tercapai
kadar pemeliharaan sebesar 50-150 mg sekali sehari. Se-
lain menghambat organifikasi iodin, propiltiourasil juga
menghambat konversi To menjadi T, sehingga hal ini me-
nyebabkan kadar hormon tiroid aktif menurun lebih cepat
ketimbang pada pemakaian metimazol. Petunjuk klinis
terbaik adalah berkurangnya ukuran goiter. Uji laborato-
rium yang paling bermanfaat dalam memantau hasil terapi
adalah kadar FTu, FTn, dan TSH serum.
Reaktivasi proses autoimun dapat terjadi jika dosis
obat antitiroid diturunkan selama terapi rumatan diberi-
kan dan TSH mulai merangsang kelenjar. Pada beberapa
kasus, pelepasan TSH dapat dicegah dengan pemberian
levotiroksin dengan dosis harian sebesar 50-150 mcg de-
ngan 5-15 mg metimazol atau 50-150 mg propiltiourasil
untuk terapi pada tahun kedua. Angka kekambuhan de-
ngan program terapi ini mungkin sebanding dengan
angka kekambuhan pada terapi antiroid yang diberikan
tersendiri, namun risiko terjadinya hipotiroidisme dan
terapi yang berlebihan dapat dihindari.
Reaksi terhadap obat-obat antitiroid telah dijabar-
kan sebelumnya. Ruam kulit yang minor seringkali dapat
dikontrol dengan terapi antihistamin. Karena reaksi agra-
nulositosis yang lebih berat sering disertai dengan radang
tenggorokan atau demam tinggi, pasien yang menerima
obat-obat antitiroid harus diinstruksikan untuk menghen-
650 / BAB 38
tikan pemberian obat tersebut dan segera mencari perto-
longan rnedis jika gejala-gejala tersebut timbul. Sel darah
putil'r dan hitung jenis serta kultur apusan tenggorok
diindikasikan untuk kasus seperti ini, dan diikuti dengan
terapi anLibiotik yang sesuai.
B. TrRoroexronnl
Tiroidektomi subtotal merupakan pengobatan terpilih
untuk pasien dengan penbesaran kelenjar tiroid yang
sangat besar atau goiter rnultinodular. Pasien ir-ri diobati
hbih clulu dengan obat-obat anlitiroid sampai tercapai
keadaan eutiroid (kira-kira 6 rninggu). Tarnbahan pula, 10-
14 hari sebelum pembedahan, pasien diberi larutan jenuh
kalium iodida, 5 tetes 2 kali sehari, untuk rnengurangi
vaskularitas kelenjar dan rnernperinuclah pernbeclahan.
Sekitar 80-90% pasien akan mernerlukan tarnbahan horrnon
tiroid setelah menjalani tireoidektomi subtotal.
C. loorr'r Rnoronrnr
Terapi iodin radioaktif (radioiodin) clengan mengguna-
kan I13r merupakan pengobatan yang lebih disukai pada
kebanyakan pasien-pasien berusia di atas 21 tahur-r. Padil
pasien tanpa penyakit jantung, dosis terapi dapat segera
diberikan dengan besar antara S0-120 ltCi/ g dari perkira-
an berat tiroid yang dikoreksi untuk an-rbilan. Pada pasien
dengan dasar penyakit jantung atau tirotoksikosis berat
dan pada pasien lansia, terapi dengan obat-obat antitiroid
(rnetimazol lebih disukai) sebaiknya dilakukan sampai
tercapai keadaan eutiroid. Pemberian obat dihentikan se-
larna 5-7 l'rari sebelurn dosis 1131 yang sesuai diberikan.
Iodida harus dihindari untuk rnenjarnin agar arnbilan Ir3l
maksirnal. Enam sampai 12 minggu setelah pemberian
radioiodin, kelenjar tiroid akan mengecil dan pasien bia-
sanya mencapai keadaan eutiroicl atau hipotiroid. Bebe-
rapa pasien mungkin memerlukan pemberian dosis kedua.
Hipotiroidisme terjadi pada sekitar 80% pasien setelah
menerima terapi dengan radioiodin. Kadar FTo dan TSH
serum harus dipantau secara teratur. Jika hipotiroidisme
ditemukan, levotiroksin per oral 50-150 mcg/hari sebagai
terapi pengganti harus segera diberikan.
D. TnrusnxeN uNTUK TeRnpr Arurrnnoro
Selama fase akut tirotoksikosis, pemberian obat penyekat
adrenoseptor-B tanpa aktivitas simpatomimetik intrinsik
sangat berguna. Propranolol per oral dengan dosis 20-40 rng
setiap 6 jam akan dapat mengontrol takikardia, hipertensi,
dan fibrilasi atrium. Pemberian propranolol dihenhkan
secara berangsur-angsur sampai kadar tiroksin kembali
normal. Untuk mengontrol takikardia pada pasien derrgan
kontraindikasi pemberian penyekat B, seperti pada asma,
diltiazem sebanyak 90-120 rng tiga sarnpai ernpat kali
sehari dapat digunakan penyekat saluran kalsiunr lainnya
mungkirl tidak seefektif diltiazern. Nutrisi yang cukup dan
suplemen vitamin rnerupakan hal yang sangat penting.
Barbiturat mempercepat pemecahan To (oleh induksi enzim
hati) dan mungkin rnembantu menurunkan tingkat kadar
Tn atau sebagai sedatif.
2. Goiter Uninodular Toksik & Goiter
Multinodular Toksik
Bentuk-bentuk hipertiroidisme ini sering diternukan pada
wanita tua dengan goiter nodular. FT, meningkat dalani
jurnlah sedang atau kadang-kadang norrnal, tetapi FT,
atau T, sangat meningkat. Aderroma toksik turrggal dapat
dikelola dengan eksisi adenoma atau dengan terapi ra-
dioiodin. Goiter rnultinodular toksik biasanya disertai
dengan satu goiter yang besar dan paling baik diobati de-
llgan preparat metirnazol atau propiltiourasil yang dikuti
dengan tiroidektomi subtotal.
3. Tiroiditis Suhakut
Selama fase akut infeksi virus di kelenjar tiroid, terjadi
destruksi parenkirn tiroid dengan pelepasan transien hor-
mon-hormon tiroid yang tersimpan. Suatu keadaan serupa
dapat terjadi pada pasien dengan tiroiditis Hashimoto.
Episode tirotoksikosis transien ini disebut hipertiroidisnte
yang senfuuh spontnn. Terapi suportif biasanya diberikan
bila diperlukan seperti penyekat adrenoseptor-p tanpa
aktivitas sirnpatomimetik intrinsik (misalnya proprar-rolol)
untuk mengatasi takikardia dan aspirin atau anti-inflamasi
non steroid untuk meredakan nyeri lokal dan demam.
Pada kasus-kasus yang berat, kortikosteroid mungkin juga
diperlukan untuk rnengontrol peradangan.
4. Masalah Khusus
Krisis Tiroid
Krisis tiroid, atau "krisis tirotoksikosis," adalah eksaserbasi
akut sernua gejala tirotoksikosis secara mendadak, dan
rnerupakan suatu sindroln yang mengancam jiwa. Pena-
talaksanaannya memerlukan kesungguhan. Untuk me-
ngontrol gejala kardiovaskular yang berat diperlukan pro-
pranolol sebanyak "I-2 mg intravena yang diberikan secara
perlahan-lahan atau 40-80 lrrg per oral setiap 6 jam. Apabila
terdapat kontraindikasi propranolol karena adanya gagal
jantung yang berat atau asma, hipertensi dan takikardia
dapat dikontrol dengan diltiazem sebanyak 90-120 mg per
oral 3 atau 4 kali sehari, atau dengan infus intravena 5-10
mg/jarn (hanya untuk pasien asrna). Pelepasan horrnon
tiroid dari kelenjar tiroid diperlambat dengan penrberian
larutan jenuh kaliurn iodida sebanyak 10 tetes per l-rari,
atau media kontras teriodinasi per oral 1 gram per l-rari.
Media kontras tersebut juga mengharnbat perubahan Tn
menjadi T, di perifer. Sintesis horrnon dihambat dengan
pernberian propiltiourasil per oral sebanyak 250 mg setiap
6 jarn. Bila pasien tidak dapat menggunakan obat ini rne-

lalui mulut, preparat dengan formulasi rektal* dapat dibuat
dan diberikan dengan dosis 400 mg setiap 6 jam sebagai
suatu enema retensi. Metimazol juga dapat disediakan
untuk pemakaian rektal dalam dosis 60 mg per hari. Hi-
drokortison, dengan pemberian secara intravena sebanyak
50 mg setiap 6 jam, akan melindungi pasien dari syok dan
menghambat perubahan Tn menjadi Tr, yang akan menu-
runkan kadar zat tiroaktif dalam darah secara cepat.
Terapi suportif diperlukan untuk mengontrol demam,
gagal jantung, dan proses penyakit mendasar yang dapat
memperparah krisis akut. Dalam situasi yang jarang saat
metode tersebut tidak cocok untuk mengatasi masalah,
plasmaferesis atau dialisis peritoneal digunakan untuk
menurunkan kadar tiroksin dalam sirkulasi'
Oftalmopati
Walaupun oftalmopafi berat jarang terjadi, kelainan ini
sulit diobati. Penatalaksanaan membutuhkan pengobatan
yang efektif pada penyakit tiroid, dan biasanya dilakukan
dengan eksisi total atau ablasi kelenjar dengan 1131plus
terapi dengan prednison oral (lihat bawah). Selain itu, tera-
pi lokal mungkin diperlukan, misalnya dengan meninggi-
kan kepala untuk mengurangi edema periorbital dan
pemberian air mata buatan untuk mencegah kekeringan
kornea. Pasien juga harus dianjurkan untuk berhenti
merokok untuk mencegah progresivitas oftalmopati. Untuk
reaksi inflamasi akut yang berat, pemberian prednison per
oral jangka pendek, dengan dosis 60-100 mg/hari selama
kira-kira I minggu, dan kemudian 60-100 mg selang sehari,
yang kemudian dikurangi secara bertahap dalam jangka
waktu 6-12 minggu, dapat efektif. Jika terapi steroid gagal
atau dikontraindikasikan, iradiasi pada bagian Posterior
orbita, dengan penggunaan terapi sinar-X zoell-collimated
high-energy, akan sering menghasilkan perbaikan yang
nyata pada proses akut. Risiko hilangnya visus merupakan
indikasi untuk melakukan pembedahan dekompresi pada
orbita. Pembedahan kelopak mata atau otot mata mungkin
diperlukan untuk memperbaiki masalah yang tersisa se-
telah proses akut tersebut mereda.
Dermopati
Dermopati atau miksedema pretibial seringkali memberi-
kan respons terhadap Penggunaan kortikosteroid topikal
yang digunakan pada daerah yang terkena dan ditutup
dengan pembalut oklusif.
Tirotoksikosis Selama Kehamilan
Idealnya, wanita dengan penyakit berat pada masa subur
sebaiknya mendapatkan terapi definitif dengan Ir31 atau
*Untuk menyiapkan enema propilhourasil (suspensi air), gerinda
8 tablet propiltiourasil 50 mg dan suspensikan dalam air steril
sebanyak 90 ml.
TIROID DAN OBAT ANTITIROID I 651
tiroidektomi subtotal sebelum hamil untuk mencegah ek-
saserbasi akut penyakit selama kehamilan atau setelah
melahirkan. Bila tirotoksikosis terjadi selama kehamilan,
terapi radioiodin dikontraindikasikan karena obat ini
dapat melintasi plasenta dan dapat merusak kelenjar
tiroid janin. Pada kehamilan trimester pertama, pasien
dapat diobati dengan propiltiourasil, dan tiroidektomi
subtotal aman dilakukan selama trimester kedua. Pem-
berian suplemen tiroid sangat diperlukan pasien selama
keseimbangan kehamilan. Walaupun demikian, kebanyak-
an pasien diobati dengan propiltiourasil selama kehamilary
dan keputusan mengenai penatalaksanaan jangka panjang
dapat dibuat setelah melahirkan. Pemberian propiltioura-
sil harus dalam dosis minimal yang cukup untuk mengon-
trol penyakit tersebut (yaitu, < 300 mg/hari) karena obat
ini dapat memengaruhi fungsi kelenjar tiroid janin. Meti-
mazol berpotensi digunakan sebagai alternatif meskipun
terdapat kekhawatiran mengenai risiko terjadinya defek
kulit kepala janin.
Penyakit Graves pada Neonatus
Penyakit Graves dapat ditemukan pada bayi baru lahir,
baik akibat masuknya TSH-R Ab[stim] ibu melalui pla-
senta, yang akan merangsang kelenjar tiroid neonafus,
atau akibat transmisi genetik bawaan ke janin. Penelitian
Iaboratorium menunjukkan adanya suafu peningkatan ti-
roksin bebas, suatu peningkatan T, yang nyata dan kadar
TSH yang rendah-berbeda dengan bayi normal, dengan
peningkatan TSH pada waktu lahir. TSH-R Ab[stim] bia-
sanya terdapat dalam serum anak dan ibu.
Jika disebabkan oleh TSH-R Ab[stim] ibu, penyakit ini
biasan;ra dapat sembuh sendiri dan kemudian menghilang
dalam waktu 4"l2mingga, disertai Penurunan kadarTSH-R
Ab[stim] secara bersamaan pada bayi. Walaupun demikian,
pengobatan tetap diperlukan karena bayi mengalami stres
metabolik yang berat. Pengobatan dapat berupa pemberian
propiltiourasil dengan dosis 5-10 mg/kg/hari dalam dosis
terbagi dengan interval setiap 8 jam; larutan Lugol (8 mg
iodida per tetes) 1 tetes setiap 8 jam; dan propranolol 2 mg/
kg/hari dalam dosis terbagi. Perhatian terhadap terapi
suportif juga sangat diperlukan. Jika bayi tampak sakit
berat, prednison oral 2mg/kg/hari dapat diberikan dalam
dosis terbagi, yarrg akan dapat membanfu menghambat
perubahan Tn menjadi T.. Dosis obat ini diturunkan secara
bertahap sesuai dengan perbaikan gambaran klinis dan
dapat dihentikan dalam wakru 612 minggu.
Hipertiroidisme Subklinis
Hipertiroidisme subklinis ditandai dengan penurunan
kadar TSH (di bawah nilai normal) disertai kadar hormon
tiroid yang normal. Toksisitas terhadap jantung (misal-
nya fibrilasi atrium), terutama pada orang tua, paling
 652 / BAB 38
menimbulkan kekhawatiran. Konsensus pakar tiroid
menyimpulkan bahwa penatalaksanaan hipertiroidisme
cocok unfuk pasien dengan kadar TSH kurang dari 0,1
mU/L, sementara pemantauan kadar TSH cocok unfuk
pasien dengan sedikit penurunan kadar TSH.
Tirotoksikosis yang Di induksi-Amiodaron
Sekitar 3% pasien yang mendapatkan amiodaron akan
mengalami hipertiroidisme. Dua tipe tirotoksikosis yang
diinduksi-amiodaron telah dilaporkan: terinduksi-iodin
(tipe I), yang seringkali te4adi pada orang yang memiliki
dasar penyakit tiroid (misalnya goiter multinodular); dan
tiroiditis inflamatorik (tipe II) yang terjadi pada pasien
yang tidak mengalami kelainan tiroid namun timbul akibat
kebocoran hormon tiroid ke dalam sirkulasi. penanganan
tirotoksikosis tipe I memerlukan tioamida sedangkan tipe
II paling baik berespons dengan pemberian glukokorti-
koid. Karena pembedaan antara kedua tipe tersebut tidak
selalu dapat dilakukan, tioamida dan glukokortikoid
sering diberikan bersama-sama. Bila memungkinkan, pem-
berian amiodaron harus dihentikan; akan tetapi, perbaikan
klinis tidak cepat terjadi karena waktu paruh amiodaron
yang panjang.
GOITER NONTOKSIK
Goiter nontoksik adalah suafu sindrom pembesaran ke-
lenjar tiroid tanpa produksi hormon tiroid yang berle-
bihan. Pembesaran kelenjar tiroid biasanya disebabkan
oleh rangsangan TSH akibat sintesis hormon tiroid yang
tidak adekuat. Penyebab goiter nontoksik yang tersering di
dunia adalah defisiensi iodida, tetapi di Amerika Serikat
penyebab terseringnya adalah tiroiditis Hashimoto. pe-
nyebab lain meliputi mutasi gen yang terlibat dalam sinte-
sis hormon secara bawaan atau didapat goitrogen dari
dief dan neoplasma (lihat bawah).
Goiter akibat defisiensi iodida paling baik ditangani
dengan pemberian iodida sebagai profilaksis. Asupan
harian iodida yang optimal adalah 150-200 mcg. Garam
yodium dan iodat yang digunakan sebagai pengawet
dalam tepung dan roti, merupakan sumber yodium yang
Orlr Trnoro
Levotiroksin [Tol (generik, Levoxyl, Levo-f,,
Levothroid, Levolet, Novothyrox, Synthroid,
Unithroid)
Oral: tablet 0,025; 0,05; 0,075; 0,088; 0,1:0,11r2;
0,125; 0,137; O,15; 0,175;0,2, 0,3 mg
Parenteral: 200, 500 mcg per vial (100 mcg/mL
jika dilarutkan) untuk injeksi
utama dalam makanan. Di daerah tempat orang kesulit_
an mendapatkan garam yodium atau iodat sebagai peng_
awet larutan minyak biji candu (poppyseed oil) teriodisasi
diberikan secara intramuskular untuk penyediaan sumber
yodium anorganik dalam jangka panjang.
Goiter akibat masuknya goitrogen dalam makanan di_
tangani dengan mengeluarkan goitrogen atau menambah_
kan tiroksin dalam jumlah cukup untuk menghentikan
rangsangan TSH. Demikian halnya, pada tiroiditis Hashi_
moto dan dishormonogenesis, terapi dengan tiroksin per
oral secara adekuat dengan dosis sebesar 150-200 mcg/hari
akan dapat menekan TSH hipofuis dan menyebabkan reg_
resi goiter secara lambat serta mengoreksi hipotiroidisme.
NEOPTASMA TIROID
Neoplasma kelenjar tiroid dapat jinak (adenoma) atau
ganas. Uji diagnostik yang utama adalah biopsi aspirasi
dengan jarum halus dan pemeriksaan sitologi. Lesi jinak
dapat dipantau untuk mengetahui pertumbuhan atau
gejala akibat obstruksi lokal, yang akan memerlukan tin_
dakan eksisi. Penatalaksanaan karsinoma tiroid memer_
Iukan tiroidektomi total, terapi dengan radioiodin pasca
operasi pada keadaan tertentu, dan terapi pengganti de_
ngan levotiroksin untuk seumur hidup. Evaluasi untuk
mengetahui kekambuhan sejumlah keganasan tiroid
sering dilakukan dengan menghentikan pemberian peng_
ganti tiroksin selama 4-6 minggu-yang disertai dengan
timbulnya hipotiroidisme. Kekambuhan tumor mungkin
terjadi bila terdapat kenaikan kadar tiroglobulin serum
(yaitu, penanda tumor) atau hasil pemindaian yang
positif dengan 131I ketika kadar TSH meningkdt. Altematif
lain adalah pemberian TSH rekombinan untuk manusia
(Thyrogen) yang dapat menimbulkan peningkatan ber_
makna kadar TSH tanpa harus menghentikan pemberian
tiroksin dan menghindari hipotiroidisme. TSH rekombi_
nan manusia diberikan secara intamuskular sekali sehari
selama 2 hari. Peningkatan kadar tiroglobulin serum atau
hasil pemindaian yang positif dengan r3rl akan mengindi_
kasikan terjadinya kekambuhan kanker tiroid.
Liotironin [T3l (generik, Cytomel, Triostat)
Oral: tablet 5, 25, 50 mcg,
Parenteral: 10 mcg/mL :
Liotriks [rasio 4:1 untuk T4:T3l (Thyrolar)
Oral: tablet berisi 12,5; 25; 30; 50; 60; 100; 120;
150; 180 mcg T4 dan seperempat jumlah
t
(berlanjut)

Tiroid kering [USPI (generik, Armour Thyroid,
Thyroid Strong, Thyrar, S-P-T)
Oral: tablet berisi 1 5; 30; 60; 90; 120; 180; 240:
300 mg; kapsul (S-P-T) berisi 120; 180;300
mg
Ognr Anrmnoro
Natrium diatrizoat (Hypaque)
Parenteral: 25% (150 mg iodin/mL); 50% (300
mg iodin/mL) (bukan indikasiyang resmi
tercantum); 250 g bubuk untuk dilarutkan
(penggunaan per oral di luar indikasi resmi)
lodida (1311) natrium (lodotop, Natrium lodida I Propiltiourasil IPTU] (generik)
131 Terapeutik)
Oral; tersedia dalam bentuk kapsul dan larutan
loheksol (Omnipaque)
Parenteral: 140; 180; 240; 300; 350 mg iodin/mL
(bukan indikasi rutin)
REFERENSI
Umum
Greenspan FS: Thyroid gland. In: Greenspan FS, Gardner DG
(editor). Bnsic t Clinical Endocrinology, 7th ed. McGraw-Hill,
2004.
American Thyroid Association (http://thyroid.org/).
Panduan
Anonymous: American Association of Clinical Endocrinologists
medical guidelines for clinical practice for the evaluation and
heatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. Endocr
Pnct2ffi2;8:457,
Cooper DS et al: Management guidelines for patients with
thyroid modules and differentiated thyroid cancer. Thyroid
2006;1,6:109.
Gharib H et al: Consensus statement #1: Subclinical thyroid
dysfunction: A joint statement on management from the
American Association of Clinical Endocrinologists, the
American Thyroid Associatiory and the Endocrine Society.
Thyroid. 2N5:15:24.
Surks MI et al: Subclinical thyroid disease: Scientific review and
guidelines for diagnosis and management. JAMA. 2004;
291:228.
US Department of Health and Human Services: Potassium iodide
as a thyroid blocking agent in radiation emergencies. December
2001 (http://www.fda.gov / cder / guidance/index.hun).
Hipotiroidisme
Dong BJ et al: Bioequivalence of generic and brand-name levo-
thyroxine products in the heatment of hypothyroidism. JAMA
1.997;277:'1205.
Escobar-Morreale FIF et al: Treatment of hypothyroidism with
combinations of levothyroxine plus liothyronine. J Clin En-
docrinol Metab 2005;90:4946.
TIROID DAN OBAT ANTITIROID I 653
Metimazol (Tapazole)
Oral:tablet 5, 10 mg
Kalium iodida
Larutan oral (generik, SSKI): 1 g/mL
Larutan oral (larutan Lugol): 100 mg/mL
kalium iodida plus 50 mg/mL iodin
Sirup oral (Pima): 325 mg/5 mL
Tablet oral dengan kerja terkontrol (lodo-
Niacin): 135 mg kalium iodida plus 25 mg
niasinamid hidroiodida
Tablet kalium iodida per oral (generik, IOSAT,
RAD-Block, Thyro-Block): 65, 130 mg
Oral: tablet 50 mg
Tirotropin; recombinant human I5H (Thyrogin)
Parenteral: 0,9 mg per vial
Gruters A et al: Long-term consequences of congenital hypothy-
roidism in the era of screening prograrns. Endocrinol Metab
2C['2;1,6:369.
Khouzam HR et al: Thyroid hormone therapy: A review of their
effects in the heatment of psychiatric and medical conditions.
Comp Ther 2ffi4;30:148.
Toft A: Which thyroxine? Thyroid 2005;15:124.
Wartofsky ! Dickey RA: The evidence for a narrower thyroho-
pin reference range is compelling. J Clin Endocrinol Metab.
2005;90:5483.
Wiersinga QM: Thyroid hormone replacement therapy. Horm Res
2001;s6(Suppl 1):74.
Hipertiroidisme
Abraham P et al: Antithyroid drug regimen for heating Graves'
hyperthyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2005; CD00920
(http:/ rzwww.thecochranelibrary.com).
Abraham P et al: A systematic review of drug therapy for Graves'
hyperthyroidisrn. Eur J Endocrinol 2005 ;'153:489.
Braga M, Cooper DS: Oral cholecystographic agents and the
thyroid. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1853.
Cooper DS: Antithyroid drugs. N Engl J Med 2005;352:905.
Cooper DS: Hyperthyroidism. Lancet 2003;362:459.
El-Kaissi S, Frauman AG, Wall JR: Thyroid-associated ophthal-
mopathy: A practical guide to classificatiory nahrral history
and management, Intem Med,J 20M;M:482.
Jongiaroenprasert W et al: Rectal administration of propylthiou-
racil in hyperthyroid patients. Comparison of suspension
enema and suppository form. Thyroid 2OO2;12:627.
Mestman JH: Hyperthyroidism in pregnancy. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab 2004 ;'l.. 8:267 .
Goiter nontoksik, Nodul & Kanker
Hegedus L: Clinical practice. The thyroid nodule. N Engl J Med
2004;351,:1764.
654 / BAB 38

Lawrence W fr, Kaplan BJ: Diagnosis and management of patients Caraccop M et al: Long-term follow-up of 106 multiple sclerosis
with thyroid nodules. J Surg Oncol 2002;80:157. patients undergoing interferon-p La or 1b therapy: Predictive
factors of thyroid disease development and duration. I Clin
Efek Obat Terhadap Fungsi Tiroid Endocrinol
r ruuLtulut Metab
lvtg@v 2005;90:4133.
-wJ, 7v.a LJJ.

Arafah BM: Increased need for thyroxine in women with Prummel MF, I-auberg P: Interferon-c and autoimmune thyroid
hypothyroidism during estrogen therapy. N Engl ] Med disease'Thyroid2003;13:547'
2007;344:7743.
Basaria I Cooper DS: Amiodarone and the thyroid. Am J Med
2005;118:706.

6rtika.l',.
Hormon adrenokortikal yang alarni merupakan n'rolekul
steroid yang diproduksi dan dilepaskan oleh korteks adre-
nal. Baik kortikosteroid alami rnaupun sintetik diguna-
kan untuk n'rendiagnosis dau meugobati kelainan fungsi
adrenal. Horrnon ini juga digunakan-lebih sering dan
dalam dosis yang lebih besar-dalam terapi berbagai ke-
lainan peradangan dan imunologik.
Sekresi steroid adrenokortikal dikontrol oleh pelepas-
an kortikotropin hipofisis (ACTH). Sekresi hormon aldos-
teron yang menahan garam terutarna dipengaruhi oleh
angiotensin. Kortikotropin mempunyai sejumlah efek yang
tidak bergantung pada efeknya terhadap sekresi adreno-
kortikal. Akan tetapi, nilai farmakologiknya sebagai agen
anti-inflarnasi dan penggunaarlnya dalam pemeriksaan
fungsi adrenal bergantung pada efek sekretoriknya. Far-
rnakologinya dibahas dalam Bab 37 dan hanya akan dikaji
secara singkat dalam bab ini.
Penghambat sintesis atau antagonis kerja steroid adre-
nokortikal pentirrg dalam terapi bebqrapa gangguan. Agen-
agen ir-ri dijelaskan di bagian akhir bab ini.
.: l
:.,r [[lpgNoKoRTl KOSTERO I D
Korteks adrenal melepaskan sejun'rlah besar steroid ke
dalam peredaran darah. Beberapa di antaranya metn-
punyai aktivitas biologik yang n'rinimal dan terutama
berfungsi sebagai prekursor, dan beberapa belum diten-
tukan fungsinya dengan jelas. Steroid horrnoual ini dapat
digolongkan sebagai berikut: yang sangat berpengaruh
terhadap metabolisme perar"rtara dan fungsi imun (gluko-
kortikoid), yang mempunyai aktivitas utama menahan
garam (mineralokortikoid), dan yang men'rpunyai akti-
vitas androgenik atau estrogenik (lihat Bab 40). Pada ma-
nusia, glukokortikoid yang utama adalah kortisol dan
mineralokortikoid yang terpenting adalah aldosteron.
Secara kuantitatif, del-ridroepianclrosteron (DHEA) clalam
bentuk tersulfasinya (DHEAS) merupakan androgen adre-
nal yang utama karena disekresikan sekitar 20 mg tiap hari,
555
d,&
Akan tetapi, DHEA dan dua androgen adrenal lainnya,
yakni androstenediol dan androstenedion, adalah andro-
gen atau (melalui konversi) estrogen yang len'rah. Androgen
adrenal rnenjadi prekursor endogen utarna untuk estro-
gen pada perempuan pascarrerlopause dan pada pasien
muda yang mengalami gangguan atau ketiadaarr fungsi
ovariu rn.
GLUKOKORTIKOID YANG DIBENTUK
SECARA ALAMIAH; KORTISOL
(HTDROKORTTSON)
Farmakokinetik
Kortisol (disebut juga hidrokortison, senyawa F) memiliki
banyak efek fisiologik, termasuk regulasi metabolisme
perantara, fungsi kardiovaskular, perturnbuhan, dan imu-
nitas. Sintesis dan sekresirrya diregulasi secara ketat oleh
sistem saraf pusat, yang sarlgat sensitif terhadap urnparl
balik negatif oleh kortisoi clan glukokortikoid eksogen
(sintetik) dalam peredaran. Kortisol disintesis dari koles-
terol (seperti terlihat pada Cambar 39-1). N'lekanisme yang
mengerrc'lalikan sekresinl'a dibahas pada Bab 37.
Pada orang dewasa rrorrnal tanpa stres, disekresi 10-20
nrg kortisol tiap harinya. Laju sekresirrya mengikuti irama
sirkadian yang diatur oleh pulsasi ACTH yang berpun-
cak pada dini hari dan sesudah makan (Gambar 39-2). Di
plasrna, kortisol terikat pada protein dalam peredaran.
Globulin pengikat kortikosteroid (CBG), suatu o, globu-
lin yang disintesis oleh hati, pada keadaan normal rneng-
ikat sekitar 90% kortisol dalam peredaran. Sisanya dalam
bentuk bebas (sekitar 5-10%) atau terikat longgar pada
albunrin (sekitar 5%) darr dapat rnenimbulkan efeknya
pada sel target. Jika kadar kortisol plasnra melebihi
20-30 rncg/dL, CBG akan jenuh sehingga kadar kortisol
bebas meningkat cepat. CBG meningkat pada kehamilan,
pada pemberian estrogen, dan pada hipertiroidisme. CBG
ll1er1urun pada hipotiroidisme, defek genetik pada sinte-
sisnya, dan keadaan defisiensi protein. Alburnin mem-
punyai kapasitas yang besar tetapi afinitas.yang rendah
untuk kortisol sehingga unLuk kepentingan praktis,
656 / BAB 39

17c-Hidroksilase lT.2GLiase
(P4s0c17)

_-_>
Pregnenolon

cHr Ho
30-Dehidrooenase I
ds, aa-lsorierase
NAD+ I C:O

+ ..'.....---------.---

17-Hidroksi-
progesteron
cH20H cH20H
21p-Hidmksilase I

(P450c21)
C:O C=O

Teslosteron

1'l-Deoksl
I 1 p-Deoksikortisol
kortikostoron
cH2oH cH2oH
I
11p-Hidmksilase
(P450c11)
.1,

HO
I

c=0 I
HO
I
C:O Estradiol

Jalur Jalur Jalur

mlnsrelokorllkold glukokortikoitorold androgon dan ostrogon

Gambar 39-1. Kerangka jalur utama dalam biosintesis hormon adrenokortikal. produk sekresi yang utama
digarisbawahi. Pregnenolon merupakan prekursor utama untuk kortikosteron dan aldosteron, danlz-
hidroksipregnolon merupakan prekursor utama untuk kortisol. Enzim dan kofaktor untuk reaksi yang berjalan
ke bawah pada tiap kolom disajikan di sisi kiri dan di antara kolom pada bagian atas gambar. feiitaierlaOi
defisiensi enzim tertentu, produksi hormon terhenti pada titik yang ditandai oleh batls abu-abu. (oimobifikasi
berdasarkan Welikey et al; direproduksi, atas izin, dari Ganong WF: Review of Medical physiotogy, 17th ed.
Awalnya diterbitkan oleh Appleton & Lange. Hak cipta @ 1995 oleh The McGraw-Hill Companie{ tnc.)

kortisol yang terikat pada albumin harus dianggap seba-
gai kortisol bebas. Kortikosteroid sintetik seperti deksame-
tason lebih banyak terikat ke albumin daripada ke CBG.
Waktu-paruh kortisol dalam peredaran biasanya se-
kitar 60-90 menit; waktu-paruh dapat meningkat ketika
diberikan hidrokortison (preparat farmasi untuk kortisol)
dalam jumlah besar atau ketika terdapat stres, hipotiroi-
disme, atau penyakit hati. Hanya 1% kortisol diekskresi di
urin tanpa mengalami perubahan sebagai kortisol bebas;
sekitar 20% kortisol dikonversi menjadi kprtison oleh ll-
hidroksisteroid dehidrogenase di ginjal dan jaringan lain
dengan reseptor mineralokortikoid (lihat di bawah) sebe-
lum mencapai hati. Kebanyakan kortison dimetabolisasi di
hati. Sekitar sepertiga kortisol yang diproduksi tiap hari-
nya diekskresi dalam urine sebagai metabolit dihidroksi
keton dan diukur sebagai 17-hidroksisteroid (lihat Gambar
39-3 untuk penomoran karbon). Banyak metabolit korti-
sol dikonjugasikan dengan asam glukuronat atau sulfat
masing-masing pada hidroksil C, dan C' di hati; metabolit
ini kemudian diekskresi dalam urine.
Pada beberapa spesies (misalnya, tikus), kortikosteron
merupakan glukokortikoid utama. Kortikosteron kurang
kuat terikat pada protein sehingga lebih cepat dimeta-
bolisasi. Jalur degradasinya sama seperti kortisol.
Farmakodinamik
A. MrxruursruE KERJA
Kebanyakan efek glukokortikoid yang diketahui diperan-
tarai oleh reseptor glukokortikoid yang tersebar luas.
 ADRENOKORTIKOSTEROID & ANTAGONIS ADRENOKORTIKAT I 657
200

180

160

^
J
140
E
E) 25
I
(u
120
E
6 3
so too 208
I g
F G
?Bo 158
E
?
o.
t60
I
a
I
10q
40
=

20
Makan Ku- Makan' Ku- Ku-
ul
siang dapan malam dapan dapan l'idur Sarapan

Tengah hari 4 PM 8 PM Tengah malam 4 AM 8AM Tengah hari

Gambar 39-2. Fluktuasi ACTH dan glukokortikoid plasma sepanjang hari pada seorang
gadis normal (usia 16 tahun). Nilai ACTH diukur dengan immunoassay, dan glukokortikoid
diukur sebagai 1 1-oksisteroid (1 1-OCHS). Perhatikan peningkatan ACTH dan glukokortikoid
yang nyata di pagi hari, sebelum bangun dari tidur. (Direproduksi, atas izin, dari Krieger DT
et al: Characterization of the normal temporal pattern of plasma corticosteroid levels. J Clin
Endocrinol Metab 1 97 1;32:265.)

Protein ini merupakan anggota superfamili reseptor inti
yang meliputi steroid, sterol (vitamin D), tiroid, asam re-
tinoat, dan banyak reseptor lainnya dengan ligan yang
tidak diketahui atau tidak memiliki ligan (orphan receptor).
Semua reseptor ini berinteraksi dengan promotor dari-
dan meregulasi transkripsi dari- gen target (Gambar 39-4).
Pada keadaan tidak adanya ligan hormonal, reseptor glu-
kokortikoid terutama berada dalam sitoplasma, memben-
tuk kompleks oligomerik dengan heat-shock protein (Hsp).
Protein yang paling penting dari Hsp adalah dua mo-
lekul Hsp90, meskipun protein lain sudah pasti ikut ter-
libat. Hormon bebas dari plasma dan cairan interstisial
memasuki sel dan berikatan pada reseptor, memicu per-
ubahan konformasional yang memungkinkannya untuk
berdisosiasi dati htat-shock protein. Kompleks ikatan ligan-
reseptor ini kemudian ditranspor secara aktif ke dalam
nukleus, tempatnya berinteraksi dengan DNA dan protein
nuklear. Sebagai suatu homodimer, kompleks ini berikat-
an dengan elemen reseptor glukokortikoid (GRE) pada
promotor gen yang responsif. GRE tersusun atas dua se-
kuens palindromik yang berikatan dengan dimer reseptor
hormon.
Selain berikatan dengan GRE, reseptor yang berikatan
dengan iigan ini juga membentuk kompleks dengan dan
mempengaruhi fungsi faktor transkripsi lainnya, seperti
AP1 dan NF-rB, yang bekerja pada promotor yang tidak
mengandung GRE, untuk terlibat dalam regulasi trans-
kripsi gen responsif mereka. Faktor transkripsi ini memi-
liki efek yang luas terhadap regulasi faktor pertumbuhary
sitokin proinflamasi, dll., dan memiliki peran penting
dalam memerantarai efek glukokortikoid sebagai antiper-
tumbuhan, antiinflamasi, dan imunosupresan.
Telah dikenali adanya dua gen reseptor kortikoid; satu
gen mengode reseptor glukokortikoid yang klasik, dan
gen yang satu lagi mengode reseptor mineralokortikoid.
Penggabungan (splicing) alternatif pra-mRNA reseptor
glukokortikoid manusia menghasilkan dua isoform yang
sangat hornolog, yang disebut hGR alfa dan hGR beta. hGR
alfa adalah reseptor glukokortikoid yang diaktivasi-ligan
klasik yang, pada saat terikat dengan hormon, mernodu-
lasi ekspresi gen yang responsif terhadap glukokortikoid.
Sebaliknya, hGR beta tidak mengikat glukokortikoid dan
secara transkripsional tidak aktif. Akan tetapi, hGR beta
mampu menghambat efek hGR alfa yang teraktivasi-
658 I BAB 39

21
CH,OH cH20H
2ol
C:0 C:O

Hidrokoriison Prednisolon

cH20H

z'O
l--9- /"t
c

--o cHs

Betametason Triamsinolon (gugus asetonid diwarnai abu-abu)

Gambar 39-3. struktur kimiawi beberapa glukokortikoid. Turunan yang disubstitusi
asetonid (misalnya, triamsinolon asetonid) memiliki peningkatan dalam aktivitas
permukaan dan bermanfaat dalam ilmu kulit. Deksametason identik dengan betametason,
kecuali untuk konfigurasi gugus metil pada C,r: pada betametason, konfigurasinya beta
(mengarah ke atas dari bidang cincin); pada deksametason, konfigurasinya alfa.

hormon pada gen responsif-glukokortikoid sehingga me-
mainkan peran yang secara fisiologis setara dengan peng-
hambat endogen efek glukokortikoid.
Reseptor glukokortikoid tersusun atas sekitar 800 asam
amino dan dapat dibagi menjadi tiga ranah fungsional
(lihat Gambar 2-6). Ranah pengikat-glukortikoid terletak
pada ujung karboksil molekul ini dan menjadi tempat
terikatnya glukokortikoid bebas. Ranah pengikat-DNA
terletak di tengah protein dan mengandung sembilan re-
sidu sistein. Daerah ini melipat menjadi suatu struktur
" dua-jari" yang distabilisasi oleh ion seng yang terhubung
ke sistein untuk rnembentuk dua tetrahedron. Bagian
molekul ini berikatan dengan GRE yang meregulasi efek
glukokortikoid pada gen yang diregulasi glukokortikoid.
"]ari" seng mencerminkan struktur dasar yang digunakan
oeh ranah pengikat-DNA untuk mengenali sekuens asam
nukleat tertentu. Ranah terminal-amino terlibat dalam
transaktivasi aktivitas reseptor dan meningkatkan spesi-
fisitasnya.
Interaksi reseptor glukokortikoid dengan GRE atau
faktor transkripsi lainnya difasilitasi atau dihambat oleh
beberapa famili protein yang disebut koregulator reseptor
steroid, yang terbagi menjadi koaktiaator atau korepresor.
Koregulator melakukan kerjanya dengan berperan seba-
gai jembatan antara reseptor steroid dan protein nuklear
lainnya dan dengan rnengekspresikan aktivitas enzimatik
seperti histon asetilase atau deasetilase vang mengubah
konformasi nukleosorn dan transkribabilitas gen.
Sekitar 10%-20% gen yang terekspresi dalam suatu sel
diregulasi oleh glukokortikoid. Jumlah dan afinitas re-
septor untuk hormon tersebut, komplemen faktor trans-
kripsi dan koregulatornya, dan berbagai kejadian pasca-
transkripsi menentukan spesifisitas relatif kerja hormon
ini di berbagai macam sel. Efek glukokortikoid terutama
dihasilkan oleh protein yang disintesis dari mRNA yang
dihanskripsi oleh gen target mereka.
Beberapa efek glukokortikoid dapat dijelaskan dari
ikatannya dengan reseptor aldosteron (AR). Memang,
afinitas AR serupa dalam mengikat aldosteron dan kor-
tisol. Efek mineralokortikoid kortisol dihindari di bebe-
rapa jaringan melalui ekspresi 1lB-hidroksisteroid dehi-
drogenase tipe 2, suatu enzim yang berperan penting da-
lam biotransformasi kortisol menjadi turunan 11-ketonya
(kortison), yang afinitasnya minimal terhadap reseptor
aldosteron.
Efek glukokortikoid yang segera, seperti supresi
umpan-balik inisial dari ACTH hipofisis, terjadi dalam
hitungan menit dan terlalu cepat untuk dijelaskan ber-
dasarkan transkripsi gen dan sintesis protein. Belum
diketahui bagaimana efek-efek ini diperantarai. Salah
 ,f
ADRENOKORTIKOSTEROID & ANTAGONIS ADRENOKORTIKAL / 659

Dimer reseptor-
steroid (teraKivasi)

DNA
Respons

\Protein

\ Perlengkapan
dalam trans-
kripsi (RNA
polimerase,
dil.)

Gambar 39-4. Model interaksi suatu steroid, 5 (misalnya, kortisol), dan

reseptornya, R, serta kejadian berikutnya pada suatu sel target. Steroid ini
dijumpai di darah dalam bentuk terikat pada globulin pengikat kortikosteroid
(CBG) tapi memasuki sel sebagai molekul bebas. Reseptor intrasel terikat pada
protein penstabil, termasuk dua molekul heat shock protein 90 (Hsp90) dan
beber:apa molekul lainnya, yang ditandai sebagai "X" dalam gambar. Kompleks
reseptor ini tidak mampu mengaktifkan transkripsi. Ketika kompleks ini mengikat
satu molekul kortisol, terbentuk suatu kompleks yang tidak stabil, dan Hsp90
serta molekul terkait kemudian dilepaskan. Kompleks steroid-reseptor mampu
memasuki nukleus, berikatan dengan elemen respons glukokortikoid (GRE) di
gen, dan meregulbsi transkripsi dengan menggunakan RNA polimerase ll dan
faktor transkripsi terkait. Berbagai macam faktor regulator (tidak disajikan) dapat
berperan dalam memfasilitasi (koaktivator) atau menghambat (korepresor) respons
steroid. mRNA yang dihasilkan kemudian diedit dan diangkut ke sitoplasma untuk
produksi protein yang memunculkan respons hormon akhir.

satu mekanisme yang diajukan adalah efek langsung
di membran sel atau
terhadap reseptor hormon tersebut
efek nongenomik reseptor glukokortikoid klasik yang
berikatan dengan hormon. Reseptor membran teoritis ini
kemungkinan sangat berbeda dengan reseptor intrasel
yang sudah dikenal.
B. Errx Frsrolocrx
Glukokortikoid mempunyai efek yang luas karena mem-
pengaruhi fungsi kebanyakan sel dalam tubuh. Konse-
kuensi metabolik utama dari sekresi atau pemberian
glukokortikoid disebabkan oleh kerja langsung hormon
ini dalam sel. Akan tetapi, beberapa efek penting timbul
akibat respons homeostatik insulin dan glukagon. Walau-
pun banyak efek glukokortikoid berhubungan dengan
dosis dan bertambah bila diberikan dalam jumlah besar
untuk tujuan terapi, terdapat juga efek lain- disebut efek
permisif-yang jika tidak ada, akan mengganggu banyak
fungsi normal. Misalnya, respons otot polos vaskular
dan bronkus terhadap katekolamin akan berkurang
pada keadaan tidak adanya kortisol dan dipulihkan oleh
pemberian glukokortikoid ini dalam jumlah yang fisio-
logik. Lebih lanjut, respons lipolitik sel lemak terhadap
katekolamin, ACTH, dan hormon pertumbuhan juga me-
lemah pada keadaan tidak adanya glukokortikoid.
C. Erex M:reeolrr
Glukokortikoid mempunyai efek penting yang berhu-
bungan dengan dosis terhadap metabolisme karbohidrat,
protein, dan lemak. Efek yang serupa juga bertanggung
660 / BAB 3s
jawab terhadap beberapa efek simpang serius yang ber-
hubungan dengan penggunaannya dalam dosis terapi.
Glukokortikoid merangsang dan diperlukan untuk gluko-
neogenesis dan sintesis glikogen pada keadaan puasa.
Glukokortikoid juga merangsang fosfoenolpiiruvat karbok-
sikinase, glukosa-6-fosfatase, dan glikogen sintase serta
pelepasan asam amino di jalur katabolisme otot.
Glukokortikoid meningkatkan kadar glukosa dalam
serum sehingga merangsang pelepasan insulin dan meng-
hambat ambilan glukosa oleh sel otot, sambil merangsang
lipase yang sensitif-hormon dan, oleh sebab itu, lipolisis.
Peningkatan sekresi insulin merangsang lipogenesis dan,
pada tingkat yang lebih rendah, menghambat lipolisis,
hasil akhimya adalah peningkatan bersih timbunan lemak
beserta peningkatan pelepasan asam lemak dan gliserol ke
dalam peredaran.
Hasil bersih kerja ini paling terlihat pada waktu puasa,
ketika penyediaan glukosa dari glukoneogenesis, pelepasan
asam amino dari katabolisme otot, penghambatan ambilan
glukosa perifer, dan perangsangan lipolisis berperan da-
lam menjaga pasokan glukosa yang adekuat bagr otak,
D. Erex Krrasoux DAN ANTIANABoLIK
Meskipun merangsang sintesis protein dan RNA di hati,
glukokortikoid mempunyai efek katabolik dan antiana-
bolik. pada jaringan ikat dan limfoid, otot, lemak perifer,
dan kulit. Glukokortikoid dalam jumlah suprafisiologik
menyebabkan pengurangan massa otot dan kelemahan
serta penipisan kulit. Efek katabolik dan antianabolik ter-
hadap tulang merupakan penyebab osteoporosis pada sin-
drom Cushing dan menjadi faktor pembatas utama dalam
penggunaan glukokortikoid terapeutik jangka-panjang.
Pada anak, glukokortikoid mengurangi pertumbuhan.
Efek ini mungkin sebagian dapat dicegah melalui pem-
berian hormon pertumbuhan dalam dosis tinggi.
E. Errr Arurrrrurrnrrarsr DAN luurosupnesr
Glukokortikoid secara dramatis mengurangi manifestasi
peradangan. Hal ini disebabkan oleh efeknya yang nyata
terhadap kadar, distribusi, dan fungsi leukosit perifer
serta oleh efek supresifnya terhadap sitokin dan kemokin
peradangan serta terhadap perantara peradangan lainnya.
Peradangan, tanpa melihat penyebabnya, ditandai dengan
ekstravasasi dan infiltrasi leukosit ke dalam jaringan yang
terpengaruh. Kejadian ini diperantarai oleh serangkaian
interaksi rumit antara molekul adhesi sel darah putih
dan molekul di sel endotel serta dihambat oleh glukokor-
tikoid. Setelah pemberian glukokortikoid kerja-singkat
dosis tunggaf kadar neutrofil dalam peredaran meningkat
sedangkan jumlah limfosit (sel T dan B), monosit, eosinofil,
dan basofil menurun. Perubahan ini terjadi secara maksimal
dalam waktu 6 jam dan menghilang dalam waktu 24 jam.
Peningkatan neutrofil disebabkan oleh peningkatan influks
ke darah dari sumsum tulang dan penurunan migrasi
dari pembuluh darah, yang menyebabkan pengurangan
jumlah sel pada daerah peradangan. Pengurangan limfosit,
monosit, eosinofil, dan basofil dalam sirkulasi terutama
terjadi akibat perpindaharurya dari bantalan vaskular ke
jaringan limfoid.
Glukokortikoid juga menghambat fungsi makrofag
jaringan dan sel presentasi antigen lainnya. Kemampuan sel
ini untuk berespons terhadap antigen dan mitogen diturun-
kan. Efeknya pada makrofag sangat jelas dan membatasi
kemampuan makrofag untuk memfagositosis dan mem-
bunuh mikroorganisme serta memproduksi tumor necl:osis
fac tor-a, interleukin-1, metaloproteinase, dan aktivator plas-
minogen. Baik makrofag maupun limfosit menghasilkan
lebih sedikit interleukin-l2 dan interferon-y, yang merupa-
kan penginduksi aktivitas sel TH1, dan imunitas selular.
Selain efeknya terhadap fungsi leukosi! glukokor-
tikoid mempengaruhi respons peradangan dengan me-
ngurangi sintesis prostaglandin, leukotrieru dan sintesis
faktor pengaktivasi trombosit @Iatelet actiaating factor)
yang diakibatkan oleh aktivasi fosfolipase A' Akhirnya,
glukokortikoid mengurangi ekspresi siklooksigenase-2,
yakni bentuk fosfolipase A, yang mampu diinduksi, dalam
sel-sel peradangan, sehingga mengurangi jumlah enzim
yang tersedia untuk menghasilkan prostaglandin (lihat
Bab 18 dan 36).
Glukokortikoid menyebabkan vasokonstriksi jika di-
oleskan langsung ke kulit, kemungkinan dengan menekan
degranulasi sel mast. Glukokortikoid juga menurunkan
permeabilitas kapiler dengan mengurangi jumlah hista-
min yang dilepaskan oleh basofil dan sel mast.
Efek anti-inflamasi dan imunosupresif milik glukokor-
tikoid sebagian besar disebabkan oleh berbagai efek yang
diuraikan di atas. Pada manusia, aktivasi komplemen tidak
mengalami perubahan, tetapi efeknya dihambat. Produk-
si antibodi dapat dikurangi oleh dosis besar steroid, mes-
kipun tidak dipengaruhi oleh dosis sedang (misalnya,
prednison 20 mg/hari).
Efek anti-inflamasi dan imunosupresan agen-agen ini
banyak bermanfaat untuk terapi, tetapi juga berperan me-
nipbulkan beberapa efek sampingnya yang serius (lihat di
bawah).
F. Erer Larruvl
Glukokortikoid mempunyai efek penting terhadap sistem
saraf. Insufisiensi adrenal menyebabkan perlambatan yang
jelas pada irama alfa elektroensefalogram dan menye-
babkan depresi. Peningkatan jumlah glukokortikoid sering
menimbulkan gangguan perilaku pada manusia; awalnya,
terjadi insomnia dan euforia, dan lama kelamaan, timbul
 ADRENOKORTIKOSTEROID & ANTAGONIS ADRENOKORTIKAL I 661
Tabel 39-1. Beberapa kortikosteroid alami dan sintetik yang sering digunakan untuk kepentingan umum.

Glukokortikoid kerja-singkat hin gga-sedang

Cortisone 0,8 0,8 25

Prednisone 4 00,35 Oral
Prednisolone 5 4
I Oral, suntikan
-9:3-
Methylprednisolone 5 5 0 4 Oral, suntikan
Meprednisone2 5 Oral, suntikan

Paramethasone2 10 2 Oral, suntikan

Fluprednisolone2 15 7 0 1,5 Oral

Fludrocortisone 10 Oral
Desorycorticosterone 10 Suntikan, pelet
acetate2
tPotensi relatif terhadap hydrocortisone
'lDi luar AS.
3Asetonid: Hingga 100.

depresi. Glukokortikoid dosis besar dapat meningkatkan
tekanan intrakranial (pseudotumor serebri).
Glukokortikoid yang diberikan secara menahun me-
nekan pelepasan ACTH, hormon pertumbuhan, hormon
penstimulasi tiroid, dan hormon luteinisasi dari hipofisis.
Glukokortikoid dosis besar menyebabkan timbulnya
ulkus peptikum, kemungkinan dengan menekan respons
imun lokal terhadap Helicobac.ter pyloi. Glukokortikoid juga
meningkatkan redistribusi lemak dalarh tubuh, dengan
peningkatan lemak viseral, wajah, nukal, dan supra-
klavikular, dan glukokortikoid tampaknya mengantagonis
efek vitamin D pada absorpsi kalsium. Glukokortikoid
mempunyai efek penting terhadap sistem hematopoietik.
Selain efeknya terhadap leukosit seperti yang dibicarakan
di atas, glukokortikoid meningkatkan jumlah trombosit
dan sel darah merah.
Pada keadaan tidak adanya kortisol dalam jumlah
fisiologik, fungsi ginjal (terutama filtrasi glomerulus) ter-
ganggu, sekresi vasopresin meningkat dan terjadi keti-
dakmampuan untuk mengekskresikan muatan air secara
normal,
Glukokortikoid mempunyai efek penting tprhadap per-
kembangan paru janin. Memang, perubahan struktural
dan fungsional pada paru janin yang hampir aterm, ter-
masuk produksi bahan aktif pada permukaan pam yang
dibutuhkan untuk bemapas (surfaktan), dirangsang oleh
glukokortikoid.
KORTIKOSTEROID SINTETIK
Glukokortikoid telah menjadi agen yang penting untirk
digunakan dalam terapi berbagai kelainan peradangarl
imunologik, hematologik, dan kelainan lainnya. Hal ini
merangsang pengembangan banyak steroid sintetik de-
ngan aktivitas antiinflamasi dan imunosupresif.
Farmakokinetik
A. SuMeen
Steroid farmaseutikal biasanya disintesis dari asam kolat
yang didapat dari temak atau steroid sapogenin yang di-
temukan pada tanaman. Modifikasi steroid ini lebih
lanjut telah menyebabkan dipasarkannya sekelompok
662 I BAB 39
besar steroid sintetik dengan sifat khusus yang penting
secara farmakologis dan terapi (Iabel 39-1; Gambar 39-3).
B. Drsposrsr
Metabolisme steroid adrer-ral alamiah telah dibicarakan
di atas. Kortikosteroid sintetik (Tabel 39-1) kebanyakan
diabsorpsi dengan cepat dan komplet jika diberikan per
oral. Walaupun ditranspor dan dimetabolisasi dalam cara
yang serupa dengan steroid endogen, terdapat perbedaan
penting.
Perubahan pada molekul glukokortikoid mempenga-
ruhi afinitasnya terhadap reseptor glukokortikoid dan
mineralokortikoid serta afinitasnya mengikat protein, sta-
bilitas rantai samping, laju eliminasi, dan produk meta-
bolik. Halogenasi pada posisi 9, ikatan tak-jenuh pada A1-2
cincin A, dan metilasi pada posisi 2 atau 1.6 memperpan-
jang waktu-paruh menjadi lebih dari 50%. Senyawa 41
diekskresikan dalam bentuk bebas. Pada beberapa kasus,
senyawa yang diberikan adalah suatu calon obat (prodrug);
misalnya, prednison cepat dikonversi menjadi produk
aktifnya, yakni prednisolon, di dalam tubuh.
Farmakodinamik
Kerja steroid sintetik serupa dengan kortisol (lihat di
atas). Steroid sintetik terikat pada protein reseptor intra-
sel spesifik dan menghasilkan efek yang sama, terhadap
mineralokortikoid tetapi mempunyai rasio glukokortikoid
yang berbeda-beda.
Farmakologi Klinis
A. Drncruosrs DAN PENGoBATAN GANGGUAN FuNGsl
Aoner'tal
1. Insufisiensi adrenokortikal
- sejumlah besar deoksikortikosteron, dan karena steroid
a. Kronik (penyakit Addison)-Insufisiensi adreno-
kortikal kronik ditandai dengan kelemahan, kelelahan,
penumnan berat badan, hipotensi, hiperpigmentasi, dan
ketidakmampuan untuk mempertahankan kadar glukosa
darah selama puasa. Pada individu seperti ini, rangsang-
an bahaya, trauma, atau infeksi yang ringan dapat me-
nirnbulkan insufisiensi adrenal akut disertai syok sirku-
latorik dan akhirnya kematian.
Pada insufisiensi adrenal primer, sekitar 20-30 mg
hidrokortison harus diberikan tiap hari, dan jumlahnya
ditingkatkan selama periode stres. Meskipun mempunyai
sedikit aktivitas mineralokortikoid, hidrokortison harus
ditambah der-rgan hormon retensi garam dalam jumlah
yang tepat seperti fludrokortison. Glukokortikoid sintetik
dengan masa kerja yang lama dan tidak merniliki aktivitas
retensi garam tidak boleh diberikan pada pasien ini.
b. Akut-Jika dicurigai terjadi insufisiensi adrenal
akut, terapi harus segera diberikan. Selain kortisol paren-
teral dalam jumlah besar, terapi juga diberikan dalam
bentuk koreksi kelainan cairan dan elektrolit serta terapi
faktor pencetus.
Hidrokortison natrium suksinat atau fosfat dalam
dosis 100 mg intravena diberikan tiap 8 jam sampai pen-
derita stabil. Dosis kemudian dikurangi secara bertatrap,
sampai tercapai dosis rumat dalam 5 hari.
Pemberian hormon retensi garam dilanjutkan jika
dosis total hidrokortison telah diturunkan hingga menca-
pai 50 mg/hari.
2.Hiperfungsi dan hipofungsi adrenokortikal -
a. Hiperplasia adrenal kongenital-Kelompok gang-
guan ini ditandai dengan kelainan spesifik pada sintesis
kortisol. Pada kehamilan yang berisiko tinggi mengalami
hiperplasia adrenal kongenital, kelainan genital janin
dapat dicegah dengan memberikan deksametason kepada
ibunya. Kelainan yang paling sering terjadi adalah penu-
runan atau tidak adanya aktivitas P450c21 (21p-hidrok-
silase).*
Seperti terlihat pada Gambar 39-1., kelainan ini akan
menimbulkan penurunan sintesis kortisol sehingga meng-
hasilkan peningkatan kompensatorik dalam pelepasan
ACTH. Kelenjar menjadi hiperplastik dan menghasilkan
sejumlah besar prekursor secara abnormal seperti 17-
hidroksiprogesteron yang dapat dialihkan ke jalur andro-
gen, menyebabkan virilisasi. Metabolisme senyawa ini di
hati menghasilkan pregnanetriol, yang secara khas dieks-
kresi ke urine dalam jumlah besar pada kelainan ini dan
dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis serta me-
mantau efektivitas substitusi glukokortikoid. Akan tetapi,
metode deteksi kelainan ini yang paling dapat diandal-
kan adalah peningkatan respons 17-hidroksiprogesteron
plasma terhadap perangsangan ACTH.
Jika kelainan ada pada 1l-hidroksilasi, akan dihasilkan
ini memiliki aktivitas mineralokortikoid, akan timbul hi-
pertensi dengan atau tanpa alkalosis hipokalemik. Jika
terjadi kelainan pada 17-hidroksilasi di adrenal dan gonad,
akan juga timbul hipogonadisme. Akan tetapi, terjadi pe-
ningkatan jumlah 11-deoksikortikosteron (DOC; lihat di
hlm. 668), dan juga ditemukan tanda dan gejala yang ber-
kaitan dengan kelebihan mineralokortikoid, seperti hiper-
tensi dan hipokalemia.
Ketika pertama dijumpai, janin dengan hiperplasia
adrenal kongenital mungkin berada dalam keadaan krisis
adrenal akut sehingga harus ditangani seperti di atas,
menggunakan larutan elektrolit yang tepat dan preparat
hidrokortison intravena dalam dosis stres.
* Nama-numu
e.zim steroid. adrenal sintetik sebagai berikut:
P450c11 (11p-hidroksilase)
P450c17 (17a-hidroksilase)
P450c21 (21p-hidroksilase)
 ADRENOKORTIKOSTEROID & ANTAGONIS ADRENOKORTIKAL I 663
Setelah penderita stabil, hidrokortison oral, "12-1,8 mg/ Berbeda dengan penderita aldosteronisme sekunder
m2/hari dalam dua dosis terbagi yang tidak setara (dua (lihat di bawah), penderita ini mempunyai kadar aktivitas
.,
pertiga di pagi hari, sepertiga di malam hari) dapat di- renin plasma dan angiotensin II yang rendah (tertekan).
mulai. Dosisnya disesuaikan untuk memungkinkan per- Jika diobati dengan fludrokortison (0,2 mg dua kali sehari
turnbuhan dan maturasi fulang yang normal serta unfuk per oral selama 3 hari) atau deoksikortikosteron asetat (20
mencegah kelebihan androgen. Terapi prednison selang mg/ hari intramuskular selama 3 hari - tapi tidak tersedia
sehari juga telah digunakan untuk mencapai supresi di AS), pasien akan gagal meretensi natrium dan penu-
ACTH yang lebih besar tanpa meningkatkan inhibisi per- runan sekresi aldosteronnya tidak bermakna. Jika kelain-
tumbuhan. Fludrokortison, 0,05-0,2 mg/hari, juga harus annya ringan, kelainan ini dapat tidak terdeteksi jika digu-
diberikan per oral, dan ditambahkan garam untuk me- nakan skrining kadar kalium serum. Akan tetapi, kelainan
melihara tekanan darah normal, aktivitas renin plasma, ini dapat dideteksi melalui peningkatan rasio aldosteron-
dan elektrolit. renin plasma. Penderita umumnya membaik jika diobati
b. Sindrom Cushing-Sindrom Cushing biasanya di- dengan spironolakton, dan responsnya terhadap agen ini
sebabkan oleh hiperplasia adrenal bilateral akibat adeno- bemilai diagnostik dan terapeutik.
ma hipofisis penyekresi ACTH (penyakit Cushing) tapi 3. Penggunaan glukokortikoid untuk tujuan diagnos-
kadang disebabkan oleh tumor atau hiperplasia nodular tik-Penekanan produksi ACTH kadang perlu dilakukan
kelenjar adrenal atau produksi ACTH ektopik oleh tumor untuk mengidentifikasi sumber hormon tertentu atau
lain. Manifestasinya terkait dengan adanya kelebihan untuk menetapkan apakah produksinya dipengaruhi oleh
glukokortikoid yang kronik. Jika terjadi hipersekresi glu- sekresi ACTH. Pada keadaan ini, pemberian senyawa
kokortikoid yang nyata dan berkepanjangan, terlihat jelas yang sangat kuat seperti deksametason sangat bermanfaat
adanya wajah yang bulat dan pletorik serta obesitas karena pemberiannya dalam jumlah kecil mengurangi
batang tubuh. Sering kali dijumpai manifestasi kehilang- kemungkinan kekacauan dalam interpretasi analisis hor-
an protein, yang meliputi penurunan massa otot (muscle mon dalam darah atau urine. Misalnya, jika tercapai pene-
utasting), penipisan, striae keunguan, dan mudah memai kanan sempurna dengan menggunakan 50 mg kortisol,
pada kulit; penyembuhan luka yang buruk; dan osteopo- jumlah l"7-hidroksikortikosteroid dalam urine akan men-
rosis. Gangguan berat lainnya meliputi gangguan mental, jadi 15-18 mg/24 jam, karena sepertiga dari dosis yang
hipertensi, dan diabetes. Kelainan ini diobati dengan cara diberikan akan dikeluarkan ke dalam urine sebagai 17-
operasi pengangkatan tumor yang menghasilkan ACTH hidroksikortikosteroid. Jika diberikan suatu deksameta-
atau kortisol, radiasi fumor hipofisis, atau reseksi salah son dosis ekivalen sebesar 1,5 rng, ekskresinya dalam
satu atau kedua adrenal. Penderita ini harus mendapat urine hanya akan mencapai 0,5 mg/24 jam dan kadarnya
dosis besar kortisol selama dan setelah prosedur operasi. dalarn darah akan rendah.
Dosis larutan hidrokortison hingga 300 mg dapat diberi- Uji supresi deksametason digunakan untuk mendiag-
kan sebagai infus intravena kontinu pada hari operasi. nosis sindrom Cushing dan juga telah digunakan pada
Dosis ini harus dikurangi secara perlahan sarnpai kadar diagnosis banding keadaan depresif psikiatrik. Sebagai uji
pengganti normal, karena pengurangan dosis yang cepat skrining, deksametason, 1 mg, diberikan per oral pada jam
dapat menimbulkan gejala putus-obat, seperti demam dan 1l rnalam, dan sampel plasma kemudian diambil keesokan
nyeri sendi. fika adrenalektomi telah dilakukan, rurnatan pagir-rya. Pada individu normal, kadar kortisol pagi hari
jangka-panjangnya serupa dengan yang diuraikan di atas biasanya kurang dari 3 mcg/dL, sedangkan pada sindrom
untuk insufisiensi adrenal. Cushing, kadarnya biasanya lebih besar dari 5 mcg/dl.
c. Aldosteronisme-Aldosteronisme primer biasanya Hasilnya tak dapat dipercaya pada keadaan depresi, an-
terjadi akibat produksi aldosteron berlebil-r oleh adeno- sietas, penyakit penyerta, dan kondisi stres lainnya atau
ma adrenal. Akan tetapi, kelainan ini juga dapat terjadi jika pasien mendapatkan pengobatan yang meningkatkan
akibat sekresi abnormal oleh kelenjar hiperplastik atau katabolisme deksametason di hati. Untuk membedakan hi-
dari tumor maligna. Temuan klinis berupa hipertensi, perkortisolisme akibat ansietas, depresi, dan alkoholisme
kelemahan, dan tetani disebabkan oleh hilangnya kalium . (sindrom pseudo-Cushing) dengan sindrom Cushing yang
melalui ginjal secara kontinu, yang menimbulkan hipo- sebenamya, dilakukan suatu uji kombinasi yang terdiri
kalemia, alkalosis, dan peningkatan kadar natrium dalarn atas deksametason (0,5 mg per oral tiap 6 jam untuk 2 hari)
serum. Sindrom ini juga dapat ditimbulkan oleh kelainan dan diikuti oleh uji standar hormon pelepas kortikotropin
biosintesis steroid adrenal akibat sekresi deoksikorti- (CRH) (1 mC/kg, diberikan sebagai infus bolus intravena 2
kosteron, kortikosteron, atau l8-hidroksikortikosteron- jam setelah dosis deksametason terakhir).
semua senyawa dengan aktivitas mineralokortikoid esen- Pada pasien dengan diagnosis sindrom Cushing yang
sial-yang berlebihan. telah ditegakkan secara klinis dan dipastikan dengan
664 / BAB 39

adanya temuan peningkatan kortisol bebas dalam urine,
penekanan menggunakan deksametason dosis besar
akan membantu membedakan antara penderita penyakit
Cushing dan penderita tumor korteks adrenal penghasil
steroid atau sindrom ACTH ektopik. Deksametason di-
berikan dalam dosis 0,5 mg per oral tiap 5 jam selama 2
hari, diikuti dengan 2 mg per oral tiap 6 jam selama 2 hari
dan urine kemudian dianalisis untuk mencari kortisol atau
metabolihrya (uji Liddle); atau deksametason diberikan
sebagai dosis tunggal 8 mg pada jam 11 malam dan korti-
sol plasma kemudian diukur pada jam 8 pagi keesokan
harinya. Pada penderita penyakit Cushing, efek supresan
deksametason biasanya akan menghasilkan pengurangan
kadar hormon sebanyak 50%. Pada penderita yang tidak
mengalami supresi, kadar ACTH akan menjadi rendah jika
terdapat tumor adrenal penghasil kortisol dan meningkat
pada penderita dengan tumor penghasil ACTH ektopik.
B. KonnrosrsRorD DAN PennNcsnNcAN MATURAsI PARU
paon Jntrru
Maturasi paru pada janin diregulasi oleh sekresi kortisol
janin. Terapi pada ibu dengan glukokortikoid dosis besar
menurunkan insidens sindrom gawat napas pada bayi
prematur. |ika pelahiran diperkirakan terjadi sebelum usia
kehamilan 34 minggu, biasanya digunakan betametason
intramuskular 12 mg diikuti dosis tambahan 12 mg lagi
"l&24 jam kemudian. Betametason dipilih karena ikatan
oleh protein ibu dan metabolisme plasental kortikosteroid
ini lebih lemah dibandhgkAtt dengan kortisol sehingga me-
ningkatkan transfemya ke janin dengan melintasi plasenta.
C. Keurunn KonflrosrsnotD DAN Nonnonrrun-
Analog sintetik kortisol berguna dalam terapi berbagai
kelompok penyakit yang tidak terkait dengan kelainan
fungsi adrenal apa pun yang telah dikenal (Iabel 39-2):
Kortikosteroid digunakan pada kelainan ini karena ke-
mampuannya unfuk menekan respons peradangan dan
respons imun serta untuk mengubah fungsi leukosit, se-
perti telah dibicarakan di atas dan dalam Bab 55. Pada
kelainan dengan respons pejamu yang menjadi penyebab
manifestasi utama penyakit ini, agen ini berguna. Pada
keadaan ketika respons peradangan atau respons imun
penting untuk mengendalikan proses patologik, terapi
dengan kortikosteroid mungkin berbahaya tetapi dibe-
narkan untuk mencegah timbulnya kerusakan yang tidak
dapat diperbaiki akibat respons peradangan-jika digu-

Tabel 39-2. Beberapa indikasi terapeutik untuk pemakaian glukokortikosteroid pada kelainan nonadrenal.

Reaksi alergik
Kdlainan vaskular-kolagen
Penyakit mata
Penyakit saluran cerna
Kelainan hematologik
lnflamasi sistemik
lnfeksi
Gangguan peradangan tulang
dan sendi
Kelainan neurologik
Transplantasi organ
Edema angioneurotik, asma, sengatan lebah, dermatitis kontak, reaksi obat, rinitis alergika,
penyakit serum, urtikaria
Arteritis sel raksasa, lupus eritematosus, sindrom jaringan ikat campuran. polimiositis,
pgliT.i?J.9!1.t.ey.T.:.t{.1:.?.liill.:.r.T.9L9i.q:.*:II:._!:.T.p.9t9!i:........_._..._......._....__
Uveitis akut, konjungtivitis alergika, koroiditis, neuritis optika
Penyakit peradangan usus, sprue nontropis, nekrosis hati subakut
Anemia hemolitik akuisita, purpura alergika akut, leukemia, anemia hemolitik autoimun,
purpura trombositopenik idiopatik, multipel mieloma
Sindrom distres pernapasan akut (terapi bersinambungan dengan dosis sedang mempercepat
perbaikan dan menurunkan mortalitas)
Sindrom distres pernapasan akut, sepsis, sindrom inflamasi sistemik
Artritis, bursitis, tenosinovitis
Edema serebrum (deksametason dosis besar diberikan pada penderita pascaoperasi otak
untuk meminimalkan edema serebrum pada masa pascaoperasi), multipel sklerosis
Pencegahan dan terapi penolakan organ (imunosupresi)

fungoides, pemfigus, dermatitis seboroik, xerosis

Penyakit tiroid Eksoftalmus maligna, tiroiditis subakut
Lainnya Hiperkalsemia, mou nta i n sickness
 ADRENOKORTIKOSTEROID
nakan bersama dengan terapi spesifik untuk proses pe-
nyakilnya.
Karena kortikosteroid biasanya tidak bersifat kuratif,
proses patologtk dapat terus berjalan sedangkan mani-
festasi klinisnya tertekan. Oleh karena itu, terapi kronik de-
ngan obat ini harus dijalankan secara hati-hati dan hanya
dilakukan bila derajat keparahan kelainan ini membe-
narkan penggunaan kortikosteroid dan semua tindakan
yang kurang berbahaya telah digunakan.
Pada umumnya, sebaiknya dilakukan upaya untuk
mengendalikan proses penyakit menggunakan glukokor-
tikoid kerja-sedang hingga kerja-intermedia, seperti pred-
nison dan prednisolon (Tabel 39-1), begitu juga dengan
semua tindakan tambahan yang memungkinkan unfuk
menjaga agar dosis tetap rendah. Jika mungkin, sebaiknya
dilakukan terapi selang sehari (lihat di bawah). Terapi
tidak boleh dikurangi atau dihentikan mendadak. Jika se-
kiranya diperlukan terapi berkepanjangan, perlu dibuat
Rontgen toraks dan uji tuberkulin karena terapi gluko-
kortikoid dapat mengaktifkan kembali penyakit dorman.
Diabetes, ulkus peptikum, osteoporosis, dan gangguan
psikologik harus dipertimbangkan, dan fungsi kardiovas-
kular harus dinilai.
Terapi penolakan transplan merupakan penggunaan
glukokortikoid yang sangat penting. Efektifitas agen ini
didasarkan pada kemampuannya menurunkan ekspresi
antigen dari jaringan yang digraft, menunda revaskulari-
sasi, dan mengganggu sensitisasi limfosit T sitotoksik dan
pembentukan sel primer pembentuk antibodi.
Toksisitas
Manfaat yang diperoleh dari penggunaan glukokorfi-
koid sangat bervariasi. Penggunaan obat ini harus diper-
timbangkan secara matang pada tiap penderita terhadap
efeknya yang luas pada tiap bagian organisme. Efek
utama yang tidak diinginkan dari glukokortlkoid adalah
akibat kerja hormonalnya (lihat di atas), yang memun-
culkan gambaran klinis sindrom Cushing iatrogenik (lihat
di bawah).
Jika glukokortikoid digunakan untuk waktu singkat
(kurang dari 2 minggu), jarang terlihat efek simpang yang
serius walaupun dengan dosis yang cukup besar. Akan
tetapi, kadang dijumpai adanya insomnia, perubahan pe-
rilaku (terutama hipomania), dan ulkus peptikum akut
setelah beberapa hari pengobatan. Pankreatitis akut me-
rupakan efek simpang glukokortikosteroid dosis tinggi
yang jarang terjadi tapi berat.
A. Erex Mernaour
Kebanyakan penderita yang diberikan dosis hidrokorti-
son 100 mg atau lebih tiap harinya (atau steroid sintetik
dalam jumlah setara) selama lebih dari 2 minggu meng-
& ANTAGONIS ADRENOKORTIKAL / 665
alami serangkaian perubahan yang disebut sindrom
Cushing iatrogenik. Kecepatan perkembangannva ber-
gantung pada dosis dan latar belakang genetik pada pa_
sien. Wajah biasanya berubah menjadi bulat, bengkak,
terdapat penumpukan lemak, dan pletorik (muka bulan).
Serupa dengan hal ini, lemak cenderung diredistribusi
dari ekstremitas ke batang tubuh, tengkuk dan fossa su-
praclavicular. Terdapat peningkatan pertumbuhan rambut
halus pada wajah, paha dan batang tubuh. Dapat timbul
akne puntata yang diinduksi steroid, dan dijumpai ada-
nya insomnia dan peningkatan nafsu makan. pada terapi
kelainan yang membahayakan atau yang menimbulkan
hendaya, perubahan ini tidak perlu sampai rnenghentikan
terapi. Akan tetapi, perubahan metabolik yang mendasari
dan rnenyertainya dapat sangat serius sewakfu gejalanya
menjadi jelas. Pemecahan protein dan pengalihan asam
amino rnenjadi glukosa yang kontinu meningkatkan ke_
butuhan akan insulin dan setelah beberapa waktu me-
nyebabkan kenaikan berat badan; deposisi lemak viseral;
miopati dan penghabisan massa otot; penipisan kulit,
disertai striae dan memar; hiperglikemia; dan akhimya
timbulnya osteoporosis, diabetes, dan nekrosis aseptik
pada pinggang. Penyembuhan luka juga terganggu pada
keadaan ini. Jika timbul diabetes, kelainan ini cliobati de-
ngan diet dan insulin. Penderitanya sering kali resisten
terhadap insulin tetapi jarang menderita ketoasidosis. pada
umun'lnya, penderita yang diobati dengan kortikosteroid
seharusnya diberi diet tinggi protein dan kaya kalium.
B. Kompurnst LAIN
Efek samping lain yang berat meliputi ulkus peptikum
dan komplikasinya. Temuan klinis yang berkaitan dengan
kelainan lain, terutama infeksi bakteri dan jamur, dapat
disamarkan oleh kortikosteroid sehingga penderita perlu
diawasi dengan ketat untuk menghindari kecelakaan se-
rius bila digunakan kortikosteroid dosis tinggi. Frekuensi
miopati berat lebih besar pada penderita yang diobati
dengan glukokortikoid kerja-lama. Pemberian senyawa ini
telah dihubungkan dengan timbulnya mual, pusing, dan
penurunan berat badan pada beberapa penderita. Gejala-
gejala ini diatasi dengan mengganti obat, mengurangi
dosis, dan meningkatkan asupan kalium dan protein.
Hipomania atau psikosis akut dapat terjadi, terutama pada
penderita yang mendapat kortikosteroid dosis sangat besar.
Terapi jangka-lama dengan steroid kerja-intermedia dan
-lama dapat menimbulkan depresi dan katarak subkapsular
poterior. Tindak lanjut psikiatrik dan pemeriksaan slitlamp
periodik diindikasikan pada penderita ini. peningkatan
tekanan intraokular sering terjadi, dan glaukoma mungkin
dapat terinduksi. Hipertensi intrakranial jinak juga ter-
jadi. Pada pemberian hidrokortison dosis 45 mg/mz/hari
atau ekivalennya, terjadi retardasi pertumbuhan pacla anak.
666 / BAB 39
Glukokortikoid kerja-intermedia, kerja-sedang dan kerja-
lama memiliki potensi untuk menekan pertumbuhan yang
lebih besar daripada steroid alamiah pada dosis ekuivalen.
jika diberikan dalarn jumlah lebih besar daripada
jumlah fisiologi, steroid seperti kortison dan hidrokorti-
sory yang mempunyai efek mineralokortikoid selain efek
glukokortikoid, menyebabkan retensi natrium dan cairan
serta hilangnya kalium. Pada penderita dengan fungsi
kardiovaskular dan ginjal yang normal, hal ini dapat me-
nimbulkan alkalosis hipokloremik hipokalemik dan pada
akhirnya peningkatan tekanan darah. Pada penderita hi-
ponatremia, penyakit ginjal, atau penyakit hati, dapat
terjadi edema. Pada penderita penyakit jantung, sedikit
retensi natrium saja sudah dapat menyebabkan gagal jan-
tung. Efek ini dapat diminimalisasi menggunakan steroid
sintetik yang tidak meretensi garam, restriksi natrium, dan
sejurnlah suplemen kalium.
C. Supnesr Aoneral
Jika kortikosteroid diberikan lebih dari 2 minggu, dapat
terjadi supresi adrenal. Jika terapi mencapai mingguan
hit ggu bulanan, penderita sebaiknya diberikan terapi tam-
bahan ketika terjadi stres ringan (dosis ditingkatkan hingga
dua kali lipat untuk 24-48 jan) atau stres berat (dosis di-
tingkatkan hingga sepuluh kali lipat untuk 48-72 jam)
seperti trauma kecelakaan atau bedah mayor. Jika dosis
kortikosteroid akan dikurangi, dosis harus dikurangi secara
bertahap. Jika terapi akan dihentikary proses pengurangan
harus cukup lambat pada saat dosis mencapai kadar
substitusi. Sumbu hipotalarnus-hipofisis-adrenal mungkin
membutuhkan waktu 2--l2bulan untuk berfungsi kembali,
dan kadar kortisol mungkin tidak kembali normal selama 69
bulan ke depan. Supresi adrenal yang dipicu glukokortikoid
bukanlah merupakan masalah hipofisis sehingga terapi
dengan ACIH tidak mengurangi waktu yang diperlukan
untuk kembalinya fungsi normal.
Jika dosis dikurangi terlalu cepat pada penclerita yang
mendapat glukokortikoid untuk kelainan tertentu, gejala
kelainan tersebut dapat timbul kembali atau meningkat
intensitasnya. Akan tetapi, penderita tanpa kelainan yang
mendasari (misalnya, penderita penyakit Cushing yang
diterapi secara bedah) juga akan menunjukkan gejala de-
ngan penurunan kadar kortikosteroid yang cepat. Gejala-
gejala ini meliputi anoreksia, mual atau muntah, penu-
runan berat badan, letargi, sakit kepala, demam, nyeri
sendi atau otot, dan hipotensi postural. Meskipun banyak
dari gejala-gejala ini mungkin mencerminkan defisiensi
glukokortikoid sejati, gejala-gejala ini juga dapat timbul
pada keadaan kadar kortisol plasma yang normal atau
meningkat, yang menunjukkan adanya ketergantungan
terhadap glukokortikoid.
Kontraindikasi & Peringatan
A. PenlrucarnN KHusus
Penderita yang mendapat obat ini harus dipantau secara
ketat terhadap adanya hiperglikemia, glikosuria, retensi
natrium disertai edema atau hipertensi, hipokalemia, ulkus
peptikum, osteoporosis, dan infeksi yang tersembunyi.
Dosisnya harus dijaga serendah mungkiry dan pem-
berian dosis secara intermiten (misalnya, dosis selang
sehari) sebaiknya diterapkan bila hasil terapi yang me-
muaskan dapat dicapai dengan jadwal ini. Penderita yang
dipertahankan pada dosis kortikosteroid yang relatif
rendah pun mungkin memerlukan terapi tambahan pada
waktu sbres, seperti sewaktu menjalani pembedahan, men-
derita penyakit, atau mengalami kecelakaan.
B. KorurRnrruotrnsr
Agen ini harus digunakan dengan sangat hati-hati pada
penderita ulkus peptikum, penyakit jantung atau hiper-
tensi dengan gagal jantung, penyakit infeksi tertentu
seperti varisela dan tuberkulosis, psikosis, diabetes, osteo-
porosis, atau glaukoma.
Pemilihan Obat & Jadwal Pemberian
Karena preparat-preparat ini saling berbeda dalam hal efek
anti-inflamasi dan efek mineralokortikoid relatif, durasi
kerja, harga dan bentuk dosis yang tersedia (Iabel 39-1),
faktor-faktor ini harus dipertimbangkan dalam memilih
obat.
A. ACTH Vensus Srenoro Aoneruoxonrrrll
Pada penderita dengan adrenal yang nonnal, ACTH dulu
digunakan untuk menginduksi produksi kortisol endo-
gen unfuk mendapatkan efek yang sama. Namury ke-
cuali bila kita menginginkan terjadinya peningkatan an-
drogen, penggunaan ACTH sebagai agen terapeutik telah
ditinggalkan. Berbagai keadaan ketika ACTH diklaim lebih
efektif daripada glukokortikoid mungkin disebabkan oleh
pemberian kortikosteroid dalam jumlah yang lebih kecil
daripada dihasilkan oleh ACTH.
B. Dosls
Dalam menentukan regimen dosis yang akan digunakan,
dokter harus mempertimbangkan derajat keparahan pe-
nyakit, jumlah obat yang mungkin diperlukan untuk
mendapatkan efek yang diharapkan, dan lamanya terapi.
Pada beberapa penyakit, dosis yang diperlukan untuk
mempertahankan efek terapi yang diinginkan lebih kecil
daripada dosis yang diperlukan untuk mendapat efek
awal, dan dosis terendah yang dapat memberikan efek
yang diperlukan sebaiknya ditentukan dengan menurun-
 ADRENOKORTIKOSTEROID
kan dosis secara bertahap sampai terlihat sedikit pening-
katan tanda dan gejala.
Jika kadar kortikosteroid plasma yang meningkat se-
cara konlinu perlu dipertahankan untuk menekan ACTH,
dibutuhkan preparat parenteral yang diabsorpsi secara
perlahan-lahan atau pemberian dosis oral kecil tetapi sering.
Keadaan yang sebaliknya berlaku dalam hal penggunaan
kortikosteroid pada terapi kelainan peradangan dan alergi.
Jumlah total serupa yang diberikan dalam beberapa dosis
(sedikit) mungkin lebih efektif daripada bila diberikan
dalam banyak dosis yang lebih kecil atau dalam bentuk
parenteral yang diabsorpsi perlahan.
Penyakit autoimun berat yang melibatkan organ vital
harus diterapi secara agresif, dan terapi yang kurang sama
bahayanya dengan terapi yang berlebihan. Untuk memi-
nimalkan deposisi kompleks imun dan influks leukosit
serta rnakrofag, mula-mula diperlukan prednison t
^g/
kg/hari dalam dosis terbagi. Dosis ini dipertahankan
sampai manifestasi berat berespons. Dosis ini kemudian
dikurangi bertahap.
Bila diperlukan dosis besar untuk waktu lama, dapat
dicoba pemberian senyawa ini selang sehari setelah
kontrol tercapai. Bila digunakan cara ini, dosis obat yang
sangat besar (misalnya, prednison 100 mg) kadang dapat
diberikan dengan efek simpang rninimum karena terda-
pat masa pemulihan di antara setiap dosis. Peralihan ke
jadwal selang sehari dapat dilakukan setelah proses penya-
kit terkontrol. Peralihan ini seharusnya dilakukan secara
bertahap dan dengan terapi penunjang tambahan di antara
dosis.
Kelika mernilih suatu obat yang akan digunakan
dalam dosis besar, dianjurkan untuk menggunakan ste-
roid sintetik kerja-sedang atau intermedia dengan efek
mineralokortikoid yang kecil. Jika mungkin, sebaiknya
diberikan sebagai dosis tunggal pagi hari.
C. Bprrur Dosrs Kxusus
Penggunaan terapi lokal, seperti preparat topikal untuk
penyakit kulit, sediaan mata untuk penyakit mata, sun-
tikan intra-artikular untuk penyakit sendi, dan enema hi-
drokortison untuk kolitis ulserativa menjadi cara untuk
memberikan steroid dalam jumlah besar ke jaringan yang
sakit dengan pengurangan efek sistemik.
Beklometason dipropionat dan beberapa glukokorti-
koid lain- terutama budesonid dan flunisolid serta motne-
tason furoaf diberikan sebagai aerosol-terbukti efektif
dalam terapi asma (lihat Bab 20).
Beklometason dipropionat, triamsinolon asetonid, bu-
desonid, flunisolid, dan mometason furoat tersedia sebagai
obat semprot hidung untuk terapi topikal rinitis alergik.
Obat-obat ini efektif pada dosis (satu atau dua semprotan,
satu, dua, atau tiga kali per hari) yang pada kebanyakan
penderita mengakibatkan kadar dalam plasma yang ter-
& ANTAGONIS ADRENOKORTIKAL I 667
lalu rendah untuk mempengaruhi fungsi adrenal atau
rnemiliki efek sistemik lain.
Kortikosteroid yang terkandung dalam bentuk salep,
krim, lotion, dan semprotan digunakan secara luas dalam
dermatologi. Preparat ini dibicarakan lebih terperinci
dalam Bab 62.
MTNERALOKORTTKOTD (AIDOSTERON,
DEOKSIKORTIKOSTERON,
FLUDROKORTTSON)
Mineralokortikoid yang terpenting pada manusia adalah
aldosteron. Namun, sejumlah kecil deoksikortikosteron
(DOC) juga dibentuk dan dilepaskan. Walaupun secara
normal jumlah ini tidak bennakna, DOC dahulu mem-
purwai beberapa kepentingan terapeutik. Kerja, efek, dan
metabolismenya secara kualitatif serupa dengan yang
dibicarakan di bawah ini untuk aldosteron.
Fludrokortisory suatu kortikosteroid sintetik, merupa-
kan hormon retensi-garam paling sering diresepkan.
7. Aldosteron
Aldosteron terutama disintesis di dalam zona glornerulosa
korteks adrenal. Struktur dan sintesisnya dilukiskan dalam
Gambar 39-1 .
Laju sekresi aldosteron dipengaruhi oleh berbagai ke-
adaan. ACTH menghasilkan stimulasi yarrg sedang bagi
pelepasannya, tetapi efek ini tidak berlangsung lebih dari
beberapa hari pada individu normal. Meskipun efektivitas
aldosteron tidak kurang dari sepertiga efeklivitas kortisol
dalam menekan ACTH, jumlah aldosteron yang dihasilkan
oleh korteks adrenal dan kadarnya dalam plasrna tidak
cukup unhrk berperam dalam kontrol umpan-balik sekresi
ACTH yang bermakna.
Pada keadaan tidak adanya ACTH, sekresi aldosteron
menurun hingga mencapai separuh jumlah normal, me-
nandakan bahwa faktor lain, seperti angiotensin, sanggup
mempertahankan dan mungkin mengatur sekresinya
(lihat Bab 1f. Variasi independen antara sekresi kortisol
dan aldosteron dapat juga diperlihatkan oleh lesi pada
sistem saraf seperti deserebrasi, yang menurunkan sekresi
kortisol, tetapi meningkatkan sekresi aldosteron.
Efek Fisiologik & Farmakologik
Aldosteron dan steroid lain dengan sifat mineralokorti-
koid meningkatkan reabsorpsi natrium dari pars distalis
tubulus contortus distalis dan dari tubulus koligentes
di korteks, yang dikoping secara longgar dengan sekresi
ion kalium dan hidrogen. Reabsorpsi natrium dalam ke-
lenjar keringat dan kelenjar liur, mukosa saluran cerna,
dan di sepanjang membran sel pada umumnya juga me-
ningkat. Kadar aldosteron yang berlebihan yang diha-
silkan oleh fumor atau akibat overdosis mineralokortikoid
668 / BAB 39
sintetik menyebabkan hipokalemia, alkalosis metabolik,
peningkatan volume plasma, dan hipertensi.
Mineralokortikoid bekerja dengan mengikat reseptor
mineralokortikoid pada sitoplasma sel target, terutama sel
prinsipal tubulus contortus distalis dan tubulus koligen-
tes. Kompleks obat-reseptor ini mengaktifkan serangkai-
an kejadian yang serupa dengan yang dijelaskan untuk
glukokortikoid dan digambarkan pada Gambar 39-4. Yang
menarik adalah bahwa reseptor ini mempunyai afinitas yang
sama untuk kortisol, yang terdapat pada konsentrasi yang
lebih tinggi dalam cairan ekstraselular. Spesifisitas untuk
mineralokortikoid pada tempat ini tampaknya disebabkan,
paling tidak sebagian, oleh adanya enzim llBJridroksiste-
roid dehidrogenase tipe 2, yar"rg rnengubah kortisol menjadi
kortison. Kortison memiliki afinitas yang rendah untuk
reseptor ini dan tidak aktif sebagai rnineralokortikoid atau
glukokortikoid. Efek utama aktivasi reseptor aldosteron
adalah peningkatan ekspresi Na*/K* ATPase dan kanal
natrium epitel (ENaC).
Metabolisme
Aldosteron disekresikan pada kecepatan 100-200 mcg/hari
pada individu normal dengan diet asupan garam sedang.
Kadar plasma pada laki-laki (istirahat terlentang) adalah
sekitar 0,007 mcg/ dL. Waktu-paruh aldosteron yang di-
suntikkan dalam jumlah sangat sedikit adalah 15-20 rnenit,
dan tampaknya tidak terikat kuat pada protein serum.
Metabolisme aldosteron serupa dengan kortisol, sekitar
50 ncg/24 jam dijumpai di urine sebagai tetrahidroal-
dosteron terkonjugasi. Sekitar 5-15 mcg/24 jarn diekskresi-
kan dalam bentuk bebas atau sebagai 3-okso glukuronida.
2. Deoksikortikosteron (DOC)
DOC, yang juga berperan sebagai prekursor aldosteron
(Gambar 39-1), normaln)'a disekresikan dalam jumlah se-
kitar 200 mcg/hari. Waktu-paruhnya jika disuntikkan ke
dalam sirkulasi manusia adalah sekitar 70 menit. Perkira-
an awal kadarnya dalam plasma adalah sekitar 0,03 mcg/
dL. Pengendalian sekresinya berbeda dengan aldosteron;
sekresi DOC terutama dikendalikan oleh ACTH. Meskipun
respons terhadap ACTH ditingkatkan oleh restriksi diet
natrium, diet rendah garam tidak meningkatkan sekresi
DOC. Sekresi DOC dapat meningkat nyata padd kondisi
abnormal seperti karsinoma adrenokortikal dan hiperpia-
sia adrenal kongenital dengan penurunan aktivitas P450c11
atauP450c17.
3. Ftudrokortison
Senyawa ini, yang merupakan steroid kuat dengan akti-
vitas glukokortikoid dan mineralokortikoid, merupakan
mineralokortikoid yang paling banyak digunakan. Dosis
0,1 mg dua hingga tujuh kali seminggu mernpunyai akti-
vitas retensi garam yang kuat dan digunakan dalam terapi
insufisiensi adrenokorteks yang menyebabkan defisiensi
mineralokortikoid. Dosis ini terlalu kecil untuk memiliki
efek antiinflamasi atau antipertumbuhan yang berarti.
ANDROGEN ADRENAL
Korteks adrenal menyekresikan banyak DHEA serta se-
dikit androstenedion dan testosteron. Meskipun androgen
ini dianggap berperan dalam proses mafurasi normal, an-
drogen ini tidak merangsang atau menyokong berbagai
perubahan pada masa pubertas manusia yang bergantung
androgen. Penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa
DHEA dan sulfatnya mungkin mempunyai efek fisiologik
lain yang penting. Jika memang benar, hal ini mungkin
terjadi karena adanya konversi perifer DHEA menjadi an-
drogen yang lebih poten atau menjadi estrogen serta inte-
raksinya masing-masing dengan reseptor androgen dan
estrogen. Efek-efek tambahan dapat dihasilkan melalui
interaksi dengan reseptor GABAA dan glutamat di otak
atau dengan suatu reseptor nuklear di beberapa tempat
di sentral dan perifer. Penggunaan terapeutik DHEA pada
manusia sedang diselidiki, tapi substansi ini telah digu-
nakan secara sembarangan oleh anggota dari pengguna
obat-obatan olahraga (atlet) dan vitamin serta suplemen
makanan. Hasil uji coba terkontrol plasebo untuk DHEA
pada penderita lupus eritematosus sistemik baru-baru ini
dilaporkan, begitu juga dengan hasil dari studi substitusi
DHEA pada perempuan dengan insufisiensi adrenal. Pada
kedua studi tersebut, terlihat sedikit efek yang bermanfaat,
disertai perbaikan penyakit yang berrnakna pada uji yang
pertana dan adanya rasa nyaman pada uji yang kedua.
Kerja androgenik atau estrogenik DHEA dapat menjelaskan
efek senyawa ini dalam kedua keadaan.
i':r)i.::ltii#lr{.ii*+1*#*ffif.".Yf$!F*fi!$f&iiffiWtSi.$gl. etEtr. ffiS#*,#$r$t
I$ ANTAGONIS AGEN
ADRENOKORTIKAL
PENGHAMBAT SINTESIS & ANTAGONIS
GLUKOKORTIKOID
1. Metirapon
Metirapon (Gambar 39-5) merupakan penghambat sin-
tesis steroid yang relatif selektif. Metirapon menghambat
11-hidroksilasi, sehingga mengganggu sintesis kortisol
dan kortikosteron. Pada kondisi dengan kelenjar hipofisis
yang normal, terdapat peningkatan kompensatorik dalam
pelepasan ACTH darihipofisis dansekresi 11-deoksikortisol.
Respons ini menjadi ukuran kapasitas hipofisis anterior
untuk memproduksi ACTH dan telah digunakan untuk
penggunaan klinis sebagai suatu uji diagnostik. Meskipun
toksisitas metirapon jauh lebih rendah daripada mitotan
 ADRENOKORTIKOSTEROID
(lihat bawah), obat ini dapat menimbulkan rasa pusing
transien dan gangguan saluran cerna. Agen ini tidak
digunakan secara luas untuk terapi sindrom Cushing.
Akan tetapi, pada dosis 0,25 g dua kali sehari hingga 1 g
empat kali sehari, metirapon dapat menurunkan produksi
kortisol hingga kadar normal pada beberapa penderita
dengan sindrom Cushing endogen. OIeh sebab itu, obat
ini dapat bermanfaat dalam tatalaksana manifestasi berat
kelebihan kortisol sembari penyebab kelainan ini dicari
atau diberikan bersama terapi radiasi atau bedah. Metira-
pon adalah satu-satunya obat penghambat adrenal yang
dapat diberikan pada ibu hamil dengan sindrom Cushing.
Efek simpang utama yang diamati terjadi adalah retensi
garam dan air serta hirsutisme akibat pengalihan prekur-
sor 11-deoksikortisol ke sintesis DOC dan androgen.
Metirapon paling sering digunakan dalam berbagai
tes fungsi adrenal. Kadar l1-deoksikortisol dalam darah
dan ekskresi 17-hidroksikortikoid di urine diukur pra-
dan pascapemberian senyawa ini. Normalnya, terjadi pe-
ningkatan ekskresi 17-hidroksikortikoid di urine sebesar
dua kali lipat atau lebih. Dosis 300-500 mg biap 4 jam
untuk enam dosis sering kali digunakan, dan pengumpul-
an urine dilakukan pada hari sebelum dan sehari sesudah
pengobatan. Pada penderita sindrom Cushing, respons
normal terhadap metirapon menunjukkan bahwa kele-
bihan kortisol te4adi bukan sebagai akibat dari adenoma
Ampenon B
Gambar 39-5. Beberapa antagonis
adrenokcrtikal. Karena toksisitasnya, beberapa
senyawa ini tidak lagi tersedia di AS.
& ANTAGONIS ADRENOKORTIKAL / 669
atau karsinoma adrenal yang menyekresi kortisol karena
sekresi oleh tumor seperti itu menghasilkan penekanan
ACTH dan atrofi korteks adrenal normal.
Fungsi hipofisis juga dapat diuji dengan memberikan
rnetirapory 2-3 g per oral pada tengah malam, dan meng-
ukur kadar ACTH atau 1l-deoksikortisol dalam darah
yang diambil pada jam 8 pagi, atau dengan memban-
dingkar, ekskresi 17-hidroksikortikosteroid di urine selama
periode 24 jam sebelum dan sesudah pemberian obat ini.
Padir penderita yang dicurigai atau diketahui mempunyai
lesi pada hipofisis, prosedur ini adalah suatu cara mem-
perkirakan kemampuan kelenjar untuk memproduksi
ACTH. Obat ini telah ditarik dari pasaran di AS tapi dapat
tersedia pada keadaan-keadaan tertentu.
2. Aminoglutetimid
Aminoglutetirnid (Gambar 39-5) menyekat konversi ko-
lesterol menjadi pregnenolon dan menyebabkan pengu-
rangan dalam sintesis semua steroid yang aktif secara
hormonal (lihat Gambar 39-1). Obat ini telah digunakan
bersama dengan deksametason atau hidrokortison untuk
mengurangi atau mengeliminasi produksi estrogen pada
penderita karsinoma payudara. Pada dosis 1 g/hari, obat
ini dapat ditoleransi dengan baik; akan tetapi, dengan
dosis lebih besar, letargi dan ruam kulit merupakan efek
yang sering dijumpai. Penggunaan aminoglutetimid pada
:v\
j:N:/ oJ-i,p NHz
cHs
Metirapon
QHs
aJ<_>-"
oArAo
-
Mitotan Aminoglutetimid
Ketokonazol
670 / BAB 39
penderita kanker payudara saat ini telah digantikan oleh
penggunaan tamoxifen atau golongan obat lainnya, yakni
penghambat aromatase (lihat Bab 40 dan 55). Obat ini dapat
digrnakan bersama dengan metirapon atau ketokonazol
untuk mengurangi sekresi steroid pada penderita sindrom
Cushing yang disebabkan oleh kanker adrenokortikal yang
tidak berespons terhadap mitotan.
Aminoglutetimid tampaknya juga meningkatkan ber-
sihan beberapa steroid. Obat ini telah terbukti mening-
katkan metabolisme deksametason, mengurangi wakfu-
paruhnya dari 4-5 jam menjadi 2 jam.
3. Ketokonazol
Ketokonazol, suatu antijamur turunan imidazol (lihat Bab
48), adalah penghambat sintesis steroid adrenal dan gona-
dal yang kuat dan cederung tidak selektif. Senyawa ini
menghambat pemecahan rantai samping kolesterol, enzim
P 450c17, C17,2}-liase, 3 B-hidroksisteroid dehidro genase/
dan P450c11 yang diperlukan untuk sintesis hormon ste-
roid. Sensitivitas enzim P450 terhadap senyawa ini pada
jaringan mamalia jauh lebih rendah daripada yang di-
perlukan untuk mengobati infeksi jamur sehingga efek
penghambatannya pada biosintesis steroid harrya terlihat
pada dosis tinggi.
Ketokonazol telah digunakan untuk terapi penderita
sindrom Cushing karena berbagai sebab. Dosis 200-"1200
mg/hari menyebabkan penurunan kadar hormon dan per-
baikan klinis yang mengesankan. Obat ini bersifat hepa-
totoksik dan sebaiknya dimulai pada 200 mg/hari dan
perlahan ditingkatkan sebesar 200 mg/hari tiap 2-3 hari
hingga mencapai dosis harian total sdbesar 1000 mg.
4. Mifepriston (RU 486)
Pencarian antagonis reseptor glukortikoid akhirnya mem-
bawa hasil pada awal 1980an dengan dikembangkannya
l9-norsteroid yang disubstitusikan 11p-aminofenil yang
disebut RU 486, kemudian disebut mifepriston. Senyawa
ini memiliki aktivitas antiprogestin yang kuat dan awalnya
diajukan sebagai agen kontraseptif-kontragestif. Mifepris-
ton dosis-tinggi menghasilkan aktivitas antiglukokortikoid
dengan menyekat reseptor glukokortikoid karena mife-
priston terikat pada reseptor tersebut dengan afinitas yang
tinggi, menyebabkan (1) stabilisasi kompleks reseptor Hsp-
glukokortikoid dan inhibisi disosiasi reseptor glukortikoid
yang mengikat RU 486 dari protein capherone HSp; dan (2)
perubahan interaksi reseptor glukokortikoid dengan kore-
gulator, mendukung pembentukan kompleks yang secara
transkripsional tidak aktif dalam inti sel. Hasilnya adalah
inhibisi aktivasi reseptor glukokortikoid.
Waktu-paruh rerata mifepristonadalah 20 jam. Waktu
ini lebihlama daripada kebanyakanagonis glukokortikoid
alamiah dan sintetik (deksametason memiliki waktu-paruh
45 jam). Kurang dari'l% dosis harian obat ini diekskresi
dalam urine, menandakan kecilnya peranan ginjal dalam
membersihkan senyawa ini. Waktu-paruh mifepriston
yang lama dalam plasma terjadi akibat ikatannya yang
kuat dan ekstensif pada protein plasma. Kurang dari 5%
senyawa ini dijumpai dalam bentuk bebas ketika plasma
dianalisis melalui dialisis ekuilibrium. Mifepriston dapat
berikatan dengan albumin dan glikoprotein asam-o,,, tapi
senyawa ini tidak memiliki afinitas terhadap globulin
pengikat kortikosteroid.
Pada manusia, mifepriston menimbulkan resistensi
glukortikoid umum. Ketika diberikan per oral pada bebe-
rapa penderita sindrom Cushing akibat produksi ACTH
ektopik atau karsinoma adrenal, mifepriston mampu me-
mulihkan fenotip cushingoid, menghilangkan intoleransi
karbohidrat, menormalkan tekanan darah, mengoreksi
supresi tiroid dan hormon gonad, dan memperkecil se-
kuele psikologik hiperkortisolisme pada penderita ini. Saat
ini, penggunaan mifepriston hanya dapat dianjurkan pada
penderita sekresi ACTH ektopik atau karsinoma adrenal
yang tidak dapat dioperasi dan gagal berespons terhadap
manipulasi terapeutik lainnya. Farmakologinya dan peng-
gunaannya pada kaum perempuan sebagai antagonis pro-
gesteron dibahas dalam Bab 40.
5. Mitotan
Mitotan (Gambar 39-5) bersifat adrenolitik pada anjing dan
sedikit bersifat demikian pada rnanusia. Obat ini diberi-
kan per oral dalam dosis terbagi hingga 12 mg per hari.
Sekitar sepertiga penderita karsinoma adrenal menunjuk-
kan penurunan massa tumor. Pada 80% penderita, efek
toksiknya cukup berat sehingga memerlukan pengurang-
an dosis. Efek toksik ini meliputi diare, mual, muntah,
depresi, somnolen, dan ruam kulit. Obat ini telah ditarik
dari peredaran di pasaran AS tapi tersedia pada keadaan-
keadaan tertentu.
6. Trilostan
Trilostan adalah penghambat 3p-17 hidroksisteroid dehi-
drogenase yang mengganggu sintesis hormon adrenal
dan gonad serta serupa dengan aminoglutetimid. Efek
san'rpingnya terutama terjadi di saluran cerna; efek sim-
pang terjadi pada sekitar 50% penderita yang menggunakan
salah satu dari kedua obat ini. Tidak ada resistensi-silang
atau lintas-silang efek samping antara kedua senyawa ini.
ANTAGONIS MINERALOKORTI KOID
Selain agen-agen yang mempengaruhi sintesis aldosteron
(lihat di atas), terdapat steroid yang bersaing dengan
 ADRENOKORTIKOSTEROID
aldosteron untuk reseptomya dan menurunkan efek peri-
fernya. Dalam hal ini, progesteron sedikit aktif.
Spironolakton adalah suatu 7cr-asetiltiospironolakton.
Awitan kerjanya lambat, dan efeknya berlanjut selama
2-3 hari setelah obat dihentikan. Obat ini digunakan pada
terapi aldosteronisrne primer dengan dosis 50-100 mg/
hari. Spironolakton memulihkan banyak manifestasi aldo-
steronisme. Spironolakton berguna dalam menegakkan
diagnosis pada beberapa penderita serta memperbaiki
tanda dan gejala jika operasi pengangkatan adenoma
ditunda. Jika digunakan secara diagnostik untuk mende-
teksi aldosteronisme pada penderita hipokalemik disertai
hipertensi, dosis 400-500 mg/hari selama 4-8 hari-de-
ngan asupan natrium dan kalium yang adekuat-akan
memperbaiki kadar kalium menuju atau kembali normal.
Agen ini juga berguna dalam mempersiapkan penderita
yang akan dioperasi. Untuk tujuan ini, digunakan dosis
300-400 mg/hari selama 2 minggu, dan dosis ini dapat
mengurangi insidens aritmia jantung.
Spironolakton juga merupakan suatu antagonis an-
drogen sehingga kadang digunakan dalam terapi hir-
sutisme pada kaum perempuan. Dosis 50-200 mg/hari
menyebabkan penurunan densitas, diameter, dan laju
pertumbuhan rambut di muka pada penderita hirsutisme
idiopatik atau hirsutisme sekunder akibat kelebihan an-
drogen. Efek ini biasanya terlihat dalam waktu 2 bulan
dan menjadi maksimal dalam waktu sekitar 6 bulan.
GtuxoronnrorD uuruK Prlccurnnn pER ORAI
Panenrrnll
Betamethasone (Celestone)
Oral: tablet 0,5 mg; sirup 0,6 mg/5 mL
Betamethasone natrium phosphate (Celestone
Phosphat)
Parenteral:4 mg/mL untuk suntikan lV lM, intralesi
atau intraartikular
Cortisone (Cortone Acetate)
Oral: tablet 25 mg
Dexamethasone (generik, Decadron)
Oral: tablet 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5;2; 4;5 mg; eliksir 0,5
mg/5 mL; larutan 0,5 mg/5 mL, 1 mg/1 mL
Dexamethasone acetate (generik, Decadron-LA)
Parenteral: suspensi 8 mg/mL untuk suntikan lM,
intralesi, atau intraartikular; suspensi 16 mg/mL
untuk suntikan intralesi
'Glukokortikoid untuk Penggunaan Aerosol: Lihat Bab 20.
Glukokortikoid untuk Penggunaan Dermatologik: Lihat Bab' 62.
Glukokortikoid untuk Penggunaan Gastrointestinal: Lihat Bab 63
& ANTAGONIS ADRENOKORTIKAL I 671
SplronolaKon
Penggunaan spironolakton sebagai diuretik dibicara-
kan dalarn Bab 15. Obat ini memiliki manfaat dalam gagal
jantung yang lebih besar daipada yang diperkirakan
berdasarkan efeknya sebagai diuretik (lihat Bab 13). Efek
simpang vang dilaporkan untuk spironolakton meliputi
hiperkalemia, aritmia jantung, kelainan menstruasi, gine-
komastia, sedasi, nyeri kepala, gangguan saluran cema,
dan ruam pada kulit.
Eplerenon, antagonis aldosteron lainnya, disetujui
untuk terapi hipertensi (lihat Bab 11 dan 15). Antagonis
reseptor aldosteron ini lebih selektif daripada spirono-
lakton dan tidak pemah dilaporkan memiliki efek pada
reseptor androgen. Dosis standar dalam hipertensi adalah
50-100 mg/hari. Toksisitas yang paling sering terjadi adalah
hiperkalemia, tapi kejadian ini biasanya ringan.
Drospirenon, suatu progesLin dalam kontrasepsi oral,
juga mengantagonis efek aldosteron.
& Dexamethasone natrium phosphate (9enerik,
Decadron Phosphate)
Parenteral: 4, 10,20 mg/mL untuk suntikan lV lM,
intralesi, atau intraartikular;24 mg/mL untuk lV
saja
Hydrocortisone [cortisol] (generik, Cortef)
Oral:tablet 5, 10, 20 mg
Hydrocortisone acetate (generik)
Parenteral: suspensi 25, 50 mg/ml untuk suntikan in-
tralesi, jaringan lunak, atau intraartikular
Hydrocortisone cypionate (Cortef)
Oral: suspensi 10 mg/5 mL
Hydrocortisone natrium phosphate (Hydrocortone)
Parenteral: 50 mg/mL untuk suntikan lV lM, atau 5C
Hydrocortisone natrium succinate (generik,
SoluCorte0
Parenteral: 100, 250, 500, 1000 mg/vial untuk suntikan
rv lM
Methylprednisolone (generik, Medrol)
Oral: tablet 2, 4,8, 16,24,32 mg
(berlaniut)
672 / BAB 39
Methylprednisolone acetate (generik, DepoMedrol)
Parenteral: 20, 40, 80 mg/ml untuk suntikan lM, in-
tralesi, atau intra-artikular
Methylprednisolone natrium succinate (generik,
Solu-Medrol)
Parenteral: 40, 125, 500, 1000. 2000 mg/vial untuk
suntikan
Prednisolone (generik, Delta-Cortef, Prelone)
Oral:tablet 5 mg; sirup 5, 15 mg/5 mL
Prednisolone acetate (generik)
Parenteral: 25, 50 mg/mL untuk suntikan jaringan
lunak atau intraartikular
Prednisolone natrium phosphate (generik,
Hydeltrasol)
Oral: larutan 5 mg/5 mL
Parenteral: 20 mg/mL untuk suntikan lV, lM, intraar-
tikular, atau intralesi
Prednisolone tebutate (generik)
Oral: cairan 5 mg/5 mL
Parenteral: 20 mg/mL untuk suntikan intra-artikular
atau intralesi
Prednisone (generik, Meticorten)
Oral:tablet 1;2,5;5;10; 20; 50 mg; larutan dan sirup
1, 5 mg/5 mL
Triamcinolone (generik, Aristocort, Kenacort)
Oral:tablet 4, 8 mg; sirup 4 mg/5 mL
REFERENSI
Alesci S et al: Glucocorticoid-induced osteoporosis: Frorn basic
mechanisms to clinical aspects. Neurormmunomodulation
2005;12:1,.
Bamberger CM, Schulte HM, Chrousos GP: Molecular determi-
nants of glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity
to glucocorticoids. Endocr Rev 7996;77:245.
Charmandari E, Tsigos C, Chrousos GP: Neuroendocrinology of
shess. Arm Rev Physiol 2O05;67:259.
Chrousos G: The glucocorticoid receptor gene, longevity, and the
highly prevalent complex disorders of westerns societies. Am
J Med20M;'117:204.
Elenkov IJ, Chrousos GP: Stress hormones. TnI/Ta2 pattems,
pro/ anti-inflammatory cytokines and susceptibility to disease.
Trends Endocrinol Metab 1999;1,0:359.
Elenkov IJ et al: Cytokine dysregulatiorl inflammation, and well-
being. Neuroimmunomodulation 2005;12:255.
Franchimont D et aI: Glucocorticoids and inflammation revisited:
The state of the art. Neuroimmunomodulation 2002-03;1.0:247.
Graber AL et al: Natural history of pituitary-adrenal recovery
following long-term suppression with corticosteroids. J Clin
Endocrinol Metab 1965;25:11.
Triamcinolone acetonide (generik, Kenalog)
Parenteral: 3, 10, 40 mg/mL untuk suntikan lM, intra-
artikular; atau intralesi
Triamcinolone diacetate (generi k)
Parenteral: 25, 40 mg/mL untuk suntikan lM, intra-
artikular, atau intralesi'
Triamcinolone hexacetonide (Aristopan)
Parenteral: 5, 20 mg/mL untuk suntikan
intraartikular, intralesi, atau sublesi
Mrnrnlloronnxoro
Fl udrocortisone acetate (generi k, Fl ori nef Acetate)
Oral:tablet 0,1 mg
PeNcHlllsnt Srrnolo Aoneunl
Aminoglutethimide (Cytad ren)
Oral: tablet 250 mg
Ketoconazole (generik, Nizoral)
Oral: tablet 200 mg (bukan indikasi rutin)
Mifepristone (M ifeprex)
Oral: tablet 200 mg
Mitotane (Lysodren)
Oral: tablet 500 mg
Hochberg Z, Pacak K, Chrousos GP: Endocrine withdrawal syn-
dromes. Endocrine Rev 2003;24:523.
Kalantaridou S, Chrousos GP: Clinical review 148: Monogenic
disorders of puberg. J Clin Endocrin ol Metab 2002;87 :248I.
Kino T, Charmandari E, Chrousos G (editor): Glucocorticoid
action: Basic and clinical implications. Ann N y Acad Sci
2004;1024 (seluruh volume).
Kino T et aI: The GTP-bincling (G) protein B interacts with the
activated glucocorticoid receptor and supresses its trans-
criptional activity in the nucleus. J Cell Biol 2005;20:885.
Koch CA, Pacak K, Cfuousos GP: The molecular pathogenesis of
hereditary and sporadic adrenocortical and adrenomedullary
tumors. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:5367.
Mao J, Regelson W, Kalimi M: Molecular mechanism of RU 486
action: A review. Mol Cellular Biochem 1,992;109:1.
Meduri GU, Chrousus GP: Effectiveness of prolonged glucocor-
ticoid heatment in ARDS: The right drug the right way? Crit
Care Med 2006;34:236.
Merke DP et al: Future directions in the study and management
of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase
deficiency. Ann Intem Me d 2002;1,36:320.
Tsigos C, Chrousos GP; Differential diagnosis and management
of Cushing's syndrome. Annu Rev MedI996;47:M3.
;'! l.- :. ..-:,,: .,/:,r i, , .:..r::,,:;lri:,i..li:.r:, , : r::.r'.t _, ,,.1r-,; .., t,

George P. Chrousos, MD

;. r. ovARtuM (EsTRocEN, SINGKATAN

PROGESTIN, HORMON CBG Corticosteroid-binding globulin
OVARIUM LAINNYA, (transkorti n)
DHEA Dehidroepiandrosteron
KONTRASEPSI ORAL, DHEAS Dehidroepiandrosteron sulfat
PENGHAMBAT & ANTAGONIS, ERE Elemen respons estrogen
& AGEN PENGINDUKSI FSH Follicle.stimulating hormone
GnRH Gonadotropin-releasinghormone
ovuLAsr) HDL Lipoprotein densitas-tinggi
HRT Terapi sulih hormon (uga disebut HT)
Ovarium mempunyai fungsi gametogenik penting yang LDL Lipoprotein densitas-rendah
terintegrasi dengan aktivitas horrnonalnya. Pada perem-
LH Luteinizing hormone
puan, gonad relatif tenang selarna masa kanak-kanak,
PRE Elemen respons progesteron
SERM Selective estrogen receptor modulator
suatu masa ketika terjadi pertumbuhan dan maturasi SHBG Sex hormone-binding globulin
yang cepat. Pada pubertas, ovarium memulai suatu pe- TBG Thyroxine-binding globulin
riode fungsi siklus selama 30-40 tahun yarrg disebut siklus
menstruasi karena rnasa perdarahan teratur vang me-
rupakan rnanifestasinya yang paling jelas. Ovariun'r ke-
mudian gagal berespons terhadap gonadotropin vang perkembangan payudara. Berikutnya, FSH dan LH terus
disekresikan oleh kelenjar hipofisis anterior; terhentinya disekresi sepanjang siang dan malam l-rari, menyebabkan
perdarahan siklik yang terjadi ini disebut menopause. sekresi estrogen yang lebih banyak dan menirnbulkan
Mekanisme 1'ang bertanggung jawab bagi rnula kerja pernbesaran payudara lebih lanjut, perubahan distribusi
fungsi ovariurn pada masa pubertas dianggap berasal dari lemak, dan lonjakan perturnbuhan yang berpuncak pada
saraf, karena gonad yang tidak matang dapat dirangsang penubupan epifisis tulang panjang. Awal furrgsi ovarium
oleh gonadotropin yang sudah terdapat di dalam hipofisis pada saat pubertas disebut gonadarke.
dan karena hipofisis berespons terhadap hormon pelepas Sekitar setahun pascagonadarke, diproduksi estrogen
gonadotropin hipotalamik eksogen. Pematangan berbagai yang jumlahnya cukup untuk memicu perubahan endo-
pusat di otak dapat rnenghilangkan efek inhibitoris ter- metrium dan perdarahan periodik. Setelah beberapa
kait masa kanak-kanak terhadap neuron nukleus arkua- siklus pertama yang tidak teratur, yang mungkin saja
tus hipotalamus, memungkinkarurya untuk menghasilkan anovulatorik, terbentuk fungsi siklik yang normal.
hormon pelepas gonadotropin (gonadotropirureleasing Di awal tiap siklus, beberapa folikel (folikel vesikular)
honnone, GnRH) dalam pola denyutan dengan amplitudo yang jumlahnya beragam, rnasing-rnasing mengandung
yang tepat sehingga merangsang pelepasan hormon pe- satu ovum, mulai membesar sebagai respons terhadap
rangsang folikel (follicle-stintulating lrcnnone, FSH) dan FSH. Setelah 5 atau 6 hari, satu folikel, yang disebut foli-
luteinizirtg ltonnone (LH) (lihat Bab 37). Awalnya, dile- kel dominan, mulai berkembang lebih cepat. Sel-sel teka
paskan sejumlah kecil FSH dan LH pada malam hari, dan eksterna dan granulosa interna folikel ini memperbanyak
estrogen yang disekresikan dalam jumlah terbatas sebagai diri dan, di bawah pengaruh LH, menyintesis dan melepas
respons terhadap hormon tadi menyebabkan terjadinya estrogen pada laju yang rneningkat. Estrogen tampaknya

673
674 / BAB 40

menghambat pelepasan FSH dan dapat menyebabkan Perkembangan folikular

regresi folikel yang lebih kecil dan kurang matang. Folikel
ovarium dorninan yang matur terdiri dari satu ovum yang
dikelilingi oleh antrum yang terisi cairan dan dibatasi
oleh sel granulosa dan sel teka. Sekresi estrogen mencapai
o@Wffi
puncaknya tepat sebelum pertengahan siklus, dan sel
granulosa mulai menyekresikan progesteron. Perubahan Endometrium
ini merangsang Ionjakan singkat pelepasan LH dan FSH
yang mendahului dan menyebabkan ovulasi. Kerika foli-
kel pecah, ovum dilepaskan ke dalam rongga abdomen di
dekat muara tuba uterina.
Setelah kejadian di atas, rongga folikel yang pecah ter-
isi darah (korpus hemoragikum), dan sel teka serta granu- 80
Gonadotropin
losa vang terluteinisasi berproliferasi dan menggantikan
darah unhrk membentuk korpus luteum. Sel pada struk- 60
J
tur ini menghasilkan estrogen dan progesteron selama sisa E
siklus, atau lebih lama lagi jika terjadi kehamilan. 540
E
Jika tidak terjadi kehamilan, korpus luteum mulai ber- !H rsH
degenerasi dan berhenti mernproduksi hormon sehingga 20
......./...t...
kenrudian menjadi korpus albikans. Endometriurn, yar.g
berproliferasi selama fase folikular dan mengembang- 0
kan fungsi glandularnya selama fase luteal, akan meluruh 400
Estradiol
dalarn proses menstruasi. Kejadian ini diringkaskan J
dalanr Cambar 40-"1. t') zoo
o-
Dengan berjalannya waktu, ovarium normalnya meng-
hentikan fungsi gametogenik dan endokrinnya. Perubah- 0

an ini disertai dengan penghentian perdarahan uterus 20

(menopause) dan terjadi pada usia rata-rata 52 tahun di Progesteron
J
AS. Walaupun ovarium berhenti menyekresi estrogen, E
o)
kadar estrogen yang bermakna menetap pada kebanyakan c
perempuan akibat konversi steroid adrenal dan ovarium,
17142128
seperti androstenedion menjadi estron dan estradiol
Gambar 40-1.Siklus menstruasi, menunjukkan kadar
di dalam jaringan lemak dan kemungkinan di jaringan hormon hipofisis dan ovarium dalam plasma serta perubahan
nonendokrin lainnya. histologik.

Gangguan Fungsi Ovarium

Gangguan fungsi siklus lazim terjadi, bahkan pada tahun-
tahun puncak reproduksi. Sebagian kecil gangguan ini
diakibatkan oleh proses peradangan atau neoplastik yang
mempengaruhi fungsi uterds, ovarium, atau hipofisis.
Banyak kelainan ringan tersebut, yang menyebabkan pe-
riode amenore atau siklus anovulatorik, dapat sembuh
sendiri. Kelainan ini sering dikaitkan dengan stres emo-
sional atau fisik dan mewakili perubahan sernentara pada
pusat stres di otak yang mengendalikan sekresi GnRH.
Siklus anovulatorik juga dikaitkan dengan gangguan
makan (bulimia, anoreksia nervosa) dan dengan latihan
berat, seperti lari jarak jauh dan befenang. Salah satu
penyebab organik gangguan ovulasi persisten yang
sering terjadi adalah prolaktinoma hipofisis dan berbagai
sindrom serta tumoryang ditandai oleh produksi androgen
ovarium atau adrenal yang berlebih, Fungsi ovarium
normal dapat dimodifikasi oleh androgen yang dihasilkan
oleh korteks adrenal atau tumor yang berasal dari tempat
tersebut. Ovarium juga dapat memunculkan neoplasma
yang menghasilkan androgen, seperti arenoblastoma serta
tumor sel granulosa yang menghasilkan estrogen.
ESTROGEN
Aktivitas estrogenik dimiliki oleh banyak zat kimia.
Selain berbagai macam estrogen steroid yang berasal dari
hewan, telah disintesis pula sejumlah estrogen nonste-
roid. Kebanyakan fenol bersifat estrogenik, dan aktivitas
eslrogenik telah diidentifikasi dalam bermacam-macam
bentuk kehidupan seperti yang dijumpai pada sedimen
laut. Senyawa estrogen-mimeLik (flavonoid) dijumpai
dalanr banyak tanaman, termasuk saw palmetto, kacang ke-

delai serta rnakanan lainnya. Penelitian membuktikan, diet
yang kaya akan produk tanaman ini dapat menghasilkan
sedikit efek estrogenik. Selain itu, beberapa senyawa yang
digunakan dalam pembuatan plastik (bisfenol, alkilfenol,
ftalat fenol) telah dijumpai bersifat estrogenik. Agen-agen
ini telah diklaim menyebabkan peningkatan insidens
kanker payudara pada kaum perempuan dan laki-laki di
negara-negara industri.
Estrogen Alamiah
Estrogen utama yang dihasilkan oleh perempuan adalah
estradiol (estradiol-17B, Er), estron (Er), dan estriol (Er)
(Gambar 40-2). Estradiol merupakan produk sekresi uta-
rna dari ovarium. Meskipun sebagian estron dihasilkan
di ovarium, kebanyakan estron dan estriol dibentuk di
hati dari estradiol atau dalam jaringan perifer dari andro-
stenedion dan androgen lain (lihat Gambar 39-1). Seperti
HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 675
dibicarakan di atas, pada bagian pertama siklus menstruasi,
estrogen diproduksi dalam folikel ovarium oleh sel teka
dan granulosa. Pascaovulasi, baik estrogen maupun
progesteron disintesis oleh sel granulosa dan teka yang
terluteinisasi dari korpus luteum, dan jalur biosintesisnya
sedikit berbeda.
Selama keharnilan, banyak estrogen disintesis oleh
unit fetoplasenta-terdiri atas zona adrenal janin, yang
menyekresi prekursor androgen, dan plasenta, yang
mengaromatisasi prekursor androgen tersebut menjadi
estrogen. Estriol vang disintesis oleh unit fetoplasenta di-
lepaskan ke dalam sirkulasi ibu dan diekskresi ke dalam
urine. Analisis ekskresi estriol dalam urin ibu secara ber-
ulang berguna untuk menilai kesejahteraan janin^
Salah satu sumber berlimpah zat estrogenik yang
alamiah adalah kuda jantan, yang menghasilkan lebih
banyak horrnon ini dibandingkan kuda betina yang hamil

FASE FOLIKULAR FASE LUTEAL

Pregnenolon Pregnenolon
\ /
\\ /
I Tc.Hldroksipregnenolon Progestoron

\ /
\ r,/
Dhidroopiandrosteron 7c-Hidroksiprogesteron

\ r
180 OH

Androstenedlon Testosteron

Estrlol 16a-Hidroksiestron Estron 17P-Estradlol

I

I I
Y
2-Hidroksiestron dan 2-Hidroksiestradiol
metabolit lainnya dan metabolit lainnya

Gambar 40-2. Biosintesis dan metabolisme estrogen dan testosteron.

676 / BAB 40

atau perempuan hamil. Estrogen kuda-ekuilenin dan
ekuilin- dan kongenernya dibuat tidak jenuh baik di cincin
B maupun cincin A dan diekskresi dalam jumlah besar di
urine; dari urine, estrogen kuda tersebut dapat ditemukan
kembali dan digunakan untuk tujuan medis.
Pada perempuan normal, estradiol dihasilkan dalam
kecepatan yang bervariasi selama siklus menstruasi,
menghasilkan kadar plasma serendah 50 pg/ml pada
fase folikular awal sampai setinggi 350-850 pg/ mL pada
puncak praovulasi (Gambar 40-1).
Estrogen Sintetik
Berbagai perubahan kimiawi telah dihasilkan pada estro-
gen alamiah. Efek terpenting dari perubahan ini adalah
untuk meningkatkan efektivitas estrogen bila diberikan
per oral. Beberapa struktur disajikan dalam Gambar 40-3.
Beberapa estrogen sintetik dengan penggunaan terapeutik
dicantumkan dalam Tabel 40-1.
Selain estrogen steroid, berbagai senyawa noruteroid
dengan aktivitas estrogenik telah disintesis dan digunakan
secara klinis, meliputi dienestrol, dietilstilbeshol, benzes-
trol, heksestrol, metestrol, metalenestril, dan klorotrianisen
(Gambar 40-3).
Farmakokinetik
Jika dilepaskan ke dalam sirkulasi, estracliol terikat kuat
pada a, globulin (sex hormone-binding globulln
[SHBG]) dan
pada albumin dengan afinitas yang lebih rendah. Estrogen
yang terikat ini relatif tidak tersedia untuk difusi ke dalam
sel sehingga hanya estrogen yang merupakan fraksi bebas
yang aktif secara fisiologis. Estradiol dikonversi oleh hati
dan jaringan lain menjadi estron dan estriol (yang mem-
punyai afinitas rendah untuk reseptor estrogen, Gambar
40-2) serta turunan 2-hidroksilasi-nya dan metabolit kon-
jugatnya (yang terlalu tidak larut dalam lemak untuk
dapat dengan mudah melintasi membran sel) dan dieks-

Estradiol

20 21
c:cH :cH :cH

Etinil astradiol Mestranol Quinestrol

NONSTEROID,
SINTETIK

CH.
t" Cl
| /:\
*oi=lb*"'-otln\c{rFo-cHs n }:,1:1...,
it' Yo-cH3 H3c-o.'\ .Z cHs

cHr

Diotilstilbostrol Klorotrianisen Metalenestril

Gambar 40-3. Senyawa dengan aktivitas estrogenik.
 HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 677
Tabel 40-1. Estrogen yang lazim digunakan. sebagai suatu palindrom yang dipisahkan oleh sekelompok
kecil nukleotida yang disebut spacer.lnteraksi suatu dimer
reseptor dengan ERE juga melibatkan sejumlah protein
Ethinyl estradiol 0,005-0,02 mg/hari nuklear, koregulator, dan juga komponen perlengkapan
Estradiol termikronisasi 1-2 mg/hari transkripsi. Reseptor ini juga berikatan dengan faktor
Estradiol cypionate 2-5 mg tiap 3-4 minggu transkripsi lain untuk mempengaruhi efek faktor-faktor ini
Estradiol valerate 2-20 mg setiap selang
pada gen responsif mereka.
seminggu
Estropipate 1,25-2,5 mg/hari Konsentrasi dan jenis relatif dari reseptor, koregulator
Zat estrogenik terkonjugasi, teresterifikasi, atau campuran: reseptor, dan faktor transkripsi menimbulkan spesifisitas
Oral 0,3-1,25 mg/hari sel terhadap kerja hormon. Efek genomik estrogen ter-
Suntikan 0,2-2 mglhari utama disebabkan oleh protein yang disintesis dari trans-
Transdermal Patch
lasi RNA yang ditranskripsi dari gen responsif. Beberapa
Quinestrol 0,1-0,2 mg/minggu
Ch lorotrianisene 12-25 mg/hari efek estrogen bersifat tidak langsung, diperantarai oleh
Methallenestril 3-9 mg/hari efek autokrin dan parakrin autakoid, seperti faktor per-
tumbuhan, lipid, glikolipid, dan sitokin yang dihasilkan
dari sel target sebagai respons terhadap estrogen.
Efek cepat hasil induksi estrogen, seperti ambilan Ca2*
oleh sel granulosa dan peningkatan aliran darah uterus
kresi ke dalam empedu. Namun, konjugat tersebut dapat
tidak mernbutuhkan aktivasi gen. Efek-efek ini tampaknya
dihidrolisis di usus menjadi senyawa yang aktif dan dapat
diperantarai oleh efek nongenomik kompleks estrogen-
diabsorpsi kembali. Estrogen juga sedikit diekskresi ke
reseptor estrogen klasik, mempengaruhi beberapa jalur
dalam air susu ibu yang menyusui.
penyampaian sinyal intrasel.
Karena estrogen dalam jumlah bermakna dan meta-
bolit aktifnya diekskresi ke dalam empedu dan direab- B. Mnrunnsr PeReupuanr
sorbsi dari usus, sirkulasi enterohepatik yang terjadi me- Estrogen dibutuhkan untuk pematangan dan pertum-
mastikan bahwa estrogen yang diberikan per oral akan buhan normal perempuan. Estrogen merangsang perkem-
mempunyai rasio efek hepatik terhadap efek perifer yang bangan vagina, uterus, dan tuba uterina serta karakteris-
tinggi. Seperti dibahas di bawah, efek hepatik dianggap tik seks sekunder. Estrogen merangsang perkembangan
bertanggung jawab untuk beberapa efek yang tidak di- stroma dan pertumbuhan duktus payudara serta bertang-
inginkan, seperti peningkatan sintesis faktor pembekuan gung jawab atas terjadinya fase percepatan pertumbuhan
dan substrat renin plasma. Efek hepatik estrogen dapat dan penutupan epifisis tulang panjang yang terjadi pada
diperkecil melalui rute yang menghindari pajanan lintas masa pubertas. Estrogen menyokong pertumbuhan ram-
pertama di hati, yaitu, melalui vagina, transdermal, atau but ketiak dan pubis serta mengubah distribusi lemak
suntikan. tubuh sehingga membentuk tubuh perempuan yang khas,
Estrogen dalam jumlah lebih besar juga merangsang per-
Efek Fisiologik kembangan pigmentasi kulit, paling menonjol pada daerah
A. Mrrnrtsnae puting susu dan areola serta pada daerah genital.
Estradiol plasma dalam darah dan cairan interstisial ter- C. Erex TERHADAP Eroonnernrurvr
ikat pada SHBG; dari SHBG, estradiol berdisosiasi untuk Selain efek pertumbuhannya pada otot uterus, estrogen
memasuki sel dan berikatan dengan reseptornya. Ada dua juga berperan penting pada perkembangan lapisan endo-
gen yang mengode dua isoform reseptor estrogen, o dan metrium. Ketika produksi estrogen diselaraskan secara te-
9, yang merupakan anggota superfamili resePtor steroid, pat dengan produksi progesteron selama siklus menstruasi
sterol, asam retinoa! dan tiroid. Reseptor estrogen banyak manusia yang normal, teryadi perdarahan dan peluruhan
dijumpai di dalam inti, terikat pada heat-shock protein yang lapisan endometrium yang periodik dan teratur. Pajanan
menstabilkan mereka (lihat Gambar 39-4). kontinu estrogen unfuk waktu yang lama menimbulkan
Ikatan estrogen pada reseptomya mengubah konfor- hiperplasia endometrium yang biasanya terkait dengan
masinya dan melepaskannya dari protein penstabilisa- pola perdarahan yang abnormal.
sinya (terutama Hsp90). Kompleks hormon-reseptor
membentuk homodimer yang berikatan dengan sekuens
D. Errx Mernsoux DAN KARDTovASKULAR

nukleotida tertentu yang disebut elemen resPons estro- Estrogen mempunyai sejumlah efek metabolik dan kar-
gen (ERE) pada promotor berbagai gen dan meregulasi diovaskular yang penting. Estrogen tampaknya bertang-
transkripsinya. ERE terdiri atas dua situs-paruh, tersusun gung jawab sebagian unfuk mernpertahankan struktur dan
678 / BAB 40
fungsi normal kulit dan pembuluh darah pada perempuan.
Estrogen juga menurunkan kecepatan resorpsi tulang
dengan memicu apoptosis osteoklas dan mengantagonis
efek osteoklastogenik dan pro-osteoklastik milik hormon
paratiroid dan interleukin-6. Estrogen juga merangsang
produksi leptin oleh jaringan adiposa dan berperan
sebagian menyebabkan lebih tingginya kadar hormon ini
pada perempuan daripada laki-laki.
Selain merangsang sintesis enzim dan faktor per-
tumbuhan yang menimbulkan pertumbuhan dan diferen-
siasi uterus dan payudara, estrogen mengrrbah produksi
dan aktivitas banyak protein lain di dalam badan. per-
ubahan metabolik dalam hati khususnya sangat penting
sehingga dijumpai tingginya kadar protein dalarn sirku-
lasi seperti, transkortin (CBG), globulin pengikat tiroksin
(TBG), SHBG, transferiry substrat renin, dan fibrinogen.
Perubahan ini menimbulkan peningkatan kadar tiroksin,
estrogen, testosteron, besi, tembaga, dan senyawa lain
dalam sirkulasi.
Perubahan dalam kornposisi lipid plasma yang disebab-
kan oleh estrogen ditandai dengan peningkatan lipopro-
tein densitas-tinggi (HDL), sedikit penurunan lipoprotein
densitas-rendah (LDL), dan penurunan kadar kolesterol
plasma total. Kadar trigliserida plasma mengalami pe-
ningkatan. Estrogen menurunkan oksidasi hepatik lipid
jaringan adiposa menjadi keton dan meningkatkan sintesis
trigliserida.
E. Erpx TERHADAp PenreexunN DenaH
Estrogen meningkatkan koagulabilitas darah. Telah dila-
porkan terjadi banyak perubahan dalam faktor yang
n"rempengaruhi pembekuan, termasuk peningkatan kadar
faktor II, VII, IX, dan X serta penurunan antitrombin III
dalam sirkulasi, sebagian terjadi akibat efek hepatik yang
disebutkan di atas. Peningkatan kadar plasminogen dan
penurunan perlekatan hombosit juga telah dijumpai (lihat
Kontrasepsi Hormonal, di bawah).
F. Erex Lalru
Estrogen menginduksi sintesis reseptor .progesteron.
Estrogen bertanggung jawab untuk perilaku estrus pada
binatang dan dapat mempengaruhi perilaku dan libido
pada manusia. Pemberian estrogen merangsang kompo-
nen sentral sistem stres, termasuk produksi hormon pe-
lepas kortikotropin dan aktivitas sistem simpatis, dan
meningkatkan rasa sejahtera ketika diberikan pada
perempuan yang mengalami defisiensi estrogen. Estrogen
juga memfasilitasi keluarnya cairan intravaskular ke dalam
rongga ekstrasel, menimbulkan edema. Penuru4an volume
plasma yang terjadi menyebabkan retensi kompensatorik
natrium dan air oleh ginjal. Estrogen juga memodulasi
sistem saraf simpatis yang mengontrol fungsi otot polos.
Penggunaan Klinis'
A. Hrpocol'tlDtsME PRIMER
Estrogen telah digunakan secara luas sebagai terapi peng-
ganti pada penderita defisiensi eshogen. Defisierui estrogen
mungkin disebabkan oleh kegagalan perkembangan ovarium
prilner, menopause prematur, kastrasi, atau menopause.
Terapi hipogonadisme primer biasanya dimulai pada
umur 11-13 tahun untuk merangsang perkembangan ka-
rakteristik seks sekunder dan menstruasi, unfuk merang-
sang pertumbuhan optimal, untuk mencegah osteoporosis,
dan untuk menghindari konsekuensi fisiologik pubertas
yang terlambat dan defisiensi estrogen. Terapi diupaya-
kan untuk menyerupai fisiologi pubertas. Terapi dimulai
dengan estrogen dosis rendah (estrogen terkonjugasi 0,3
mg atau etinil estradiol 5-10 mcg) pada hari 1-21 tiap bulan
dan perlahan ditingkatkan hingga dosis dewasa lalu kemu-
dian dipertahankan sampai usia menopause (sekitar usia
51 tahun). Progestin ditambahkan setelah perdarahan ute-
rus pertama. Ketika pertumbuhan telah selesai, diberikan
terapi menahun yang terutama terdiri atas estrogen dan
progestin dosis dewasa, seperti dijelaskan di bawah.
B. Trnapt HoRnaorull Pasclruetopluse
Selain tanda dan gejala yang timbul tidak berapa lama
setelah berhentinya fungsi ovarium normal-seperti ber-
hentinya menstruasi, gejala vasornotor, gangguan tidur,
dan atrofi genital-terdapat perubahan yang berlangsung
lama yang mempengaruhi kesehatan dan kesejahteraan
perempuan pascamenopause. Perubahan ini meliputi per-
cepatan hilangnya massa tulangi pada keadaan ini, pe-
rempuan yang rentan dapat mengalami fraktur vertebra,
pinggul, dan pergelangan tangan; dan perubahan lipid,
yang menyokong percepatan penyakit kardiovaskular
aterosklerotik pada perempuan pascamenopause. Efek
esLrogen pada tulang telah
diteliti secara luas, dan efek
putus-obat hormon telah diketahui dengan baik. Akan
tetapi, peranan estrogen dan progestin sebagai penyebab
dan pencegah penyakit kardiovaskul ar, yangbertanggung
jawab terhadap 350.000 kematian per tahun, dan kanker
payudara, yang menyebabkan 35.000 kematian per tahun,
masih sedikit sekali diketahui.
Jika fungsi ovulasi normal berhenti dan kadar estrogen
menurun pascamenopause, pascaooforektomi, atau pascake-
gagalan ovarium prematur, terjadi percepatan peningkatan
kolesterol plasma dan konsentrasi LDL, sedangkan reseptor
LDL berkurang. HDL tidak terlalu terpengaruh, dan kadar-
nya tetap lebih tinggi daripada laki-laki. Kadar VLDL dan
trigliserida juga relatif tidak banyak berbeda. Karena kelain-
an kardiovaskular merupakan penyebab kematian terbanyak
*Penggunaan estrogen dalam
kontrasepsi dibahas di bawah

pada golongan umur ini, risiko kelainan ini merupakan
pertimbangan utama dalam memutuskan apakah terapi
sulih hormon (FIRT, juga disebut FIT) diindikasikan dan
mempengaruhi pilihan honnon yang akan diberikan. Terapi
sulih estrogen bermanfaat terhadap lipid dan lipoprotein
dalam sirkulasi, dan efek ini awalnya dipikirkan selalu di-
sertai dengan penuruuux infark miokard sekitar 50% dan
stroke fatal sebanyak40o/.. Akan tetapi, temuan ini baru-baru
ini dibantah oleh hasil dari sebuah studi besar oleh proyek
Women's Health Initiative (WHI), yang menunjukkan tidak
adanya manfaat kardiovaskular dari terapi sulih estrogen
dan progestin pada penderita dalam masa perimenopause
atau pascamenopause yang lebih tua. Bahkary mungkin ter-
dapat sedikit peningkatan masalah kardiovaskular serta
kanker payudara pada perempuan yang mendapat terapi
sulih. Yang menarik di sini adalah diamati terdapat sedikit
efek protektif terhadap kanker kolon. Meskipun panduan
klinis terkini tidak menganjurkan terapi hormon rutin pada
perempuan pascamenopause, kesahihan laporan WHI ini
tetap dipertanyakan. Perempuan muda dengan menopause
prematur harus rnendapat HRT. Pada studi terbaru lairu
diamati terdapat efek protektif terapi sulih hormon terhadap
penyakit Alzheimer.
Progestin mengantagonis efek estrogen terhadap LDL
danHDL dalam berbagai tingkatan. Akan tetapi, satu studi
besar telah menunjukkan bahwa penambahan progestin
ke terapi sulih estrogen tidak mempengaruhi risiko
kardiovaskular.
Tatalaksana optimal pasien pascamenopause memer-
lukan penilaian yang seksama terhadap gejala serta per-
timbangan usia dan adanya (atau risiko) penyakit kardio-
vaskular, osteoporosis, kanker payudara, dan kanker en-
dometrium. Dengan mengingat efek hormon gonad pada
tiap kelainan ini, tujuan terapi dapat ditentukan, dan risiko
terapi dapat dikaji dan dibahas dengan penderita.
]ika indikasi utama terapi adalah hot flushes dan
gangguan tidur, diperlukan terapi estrogen dosis yang
paling rendah untuk meredakan gejala. Terapi mungkin
diperlukan hanya unfuk waktu terbatas sehingga men-
cegah kemungkinan terjadinya peningkatan risiko kanker
payudara. Pada perempuan yang telah menjalani histe-
rektomi, estrogen saja dapat diberikan 5 hari per minggu
atau terus-menerus, karena progestin tidak dibutuhkan
untuk mengurangi risiko hiperplasia dan kanker endo-
metrium, Hot flushes, berkeringat, insomnia, dan vaginitis
atrofi umumnya sembuh dengan estrogen; banyak pasien
merasa nyaman; dan depresi klimakterik serta keadaan
psikopatologi lain turut membaik.
Peranan estrogen pada pencegahan dan terapi osteo-
porosis telahditeliti dengan seksama (lihat Bab 42). Jumlah
tulang yang dijumpai dalam tubuh maksimal pada de-
wasa muda yang aktif pada dekade ketiga kehidupan dan
mulai menurun pada usia pertengahan baik pada laki-laki
HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 679
maupun perempuan. Perkembangan osteoporosis juga
bergantung pada jumlah tulang yang ada dalam tubuh
saat proses dimulai, pada asupan vitamin D dan kalsium,
serta pada derajat aktivitas fisik. Risiko osteoporosis paling
tinggi pada perokok yang kurus, ras Kaukasian, dan inak-
tifserta yang asupan kalsiumnya rendah dan memiliki
riwayat osteoporosis yang kuat dalam keluarga. Depresi
juga merupakan faktor risiko utama timbulnya osteopo-
rosis pada perempuan.
Estrogen sebaiknya digunakan dalam dosis terkecil
yang konsisten meredakan gejala. Pada perempuan yang
tidak menjalani histerektomi, paling tepat diberikan estro-
gen pada 2L-25 hari pertama setiap bulan. Dosis estrogen
yang dianjurkan adalah 0,3-1,25 mg/hari estrogen ter-
konjugasi atau 0,0L-0,02 mg/hari etinil estradiol. Dosis di
dalarn kisaran ini telah terbukti efektif secara maksimum
mencegah penurunan densitas tulang yang terjadi pada
menopause. Dari sudut pandangan ini, terapi harus dimulai
secepat mungkin pascamenopause untuk rnendapatkan
efek maksimum. Pada pasien ini dan pasien lain yang tidak
mendapat estrogen, tambahan kalsium dengan asupan
total per hari sampai 1500 mg memberikan manfaat.
Pasien yang berisiko rendah menderita osteoporosis
dan hanya menunjukkan gejala vaginitis atrofik ringan
dapat diobati dengan sediaan topikal. Pada pasien ini, cara
pemberian per vagina juga berrnanfaat pada pengobatan
gejala saluran kemih. Namun, penting untuk disadari
bahwa walaupun pemberian estrogen lokal menghindari
efek lintas-pertama (sehingga berbagai efek hepatik yang
tidak dikehendaki berkurang), estrogen hampir diabsorpsi
sempurna ke dalam sirkulasi, dan sediaan ini sebaiknya
diberikan secara siklis.
Seperti dibicarakan di bawah, pemberian estrogen di-
hubungkan dengan peningkatan risiko karsinoma endo-
metrium. Pemberian agen progestasional dengan esfrogen
mencegah hiperplasia endometrium dan secara nyata me-
nurunkan risiko kanker endometrium. Jika estrogen di-
berikan selama 25 hari pertama setiap bulan dan progestin
medroksiprogesteron (10 mg/hari) ditambahkan selama 10-
14 hari terakhir, risikonya hanya separuh dari perempuan
yang tidak mendapat terapi sulih hormon. Pada regimen
ini, beberapa perempuan akan mengalami kembalinya
gejala selama periode tanpa pemberian estrogen. Pada
pasien seperti ini, estrogen dapat diberikan secara kontinu.
Jika progestin menimbulkan sedasi atau efek lain yang
tidak dikehendaki, dosisnya dapat dikurangi sampai
2,5-5 mg selama 10 hari terakhir siklus yang akan disertai
sedikit peningkatan risiko hiperplasia endometrium.
Regimen ini biasanya disertai dengan perdarahan pada
akhir tiap siklus. Beberapa perempuan menderita nyeri
kepala migren selama beberapa hari terakhir siklus. Peng-
gunaan regimen estrogen kontinu sering mencegah tim-
bulnya gejala ini. Perempuan yang berkeberatan dengan
680 / BAB 40
perdarahan siklik akibat terapi sekuensial dapat diper-
timbangkan untuk mendapatkan terapi kontinu. Terapi
harian dengan estrogen ekuin terkonjugasi sebesar 0,625
mg dan medroksiprogesteron 2,5-5 mg akan menghilang-
kan perdarahan siklik, mengendalikan gejala vasomotor,
mencegah atrofi genital, mempertahankan densitas tulang,
serta memperlihatkan profil lipid yang baik dengan sedikit
penumnan konsentrasi LDL dan peningkatan konsentrasi
HDL. Pada biopsi, terlihat atrofi endometrium pada
kelompok perempuan ini. Sekitar separuh penderita ini
mengalami perdarahan terobosan (breakthrough) selama
beberapa bulan pertama terapi. Tujuh puluh hingga 80
persen perempuan mengalami amenorea setelah 4 bulan
pertama, dan kebanyakan tetap begitu. Kerugian utama
terapi kontinu adalah perlunya biopsi uterus jika terjadi
perdarahan setelah beberapa bulan pertama terapi.
Seperti telah dibahas di atas, estrogen dapat juga dibe-
rikan per vagina atau transdermal. jika estrogen diberikan
melalui rute ini, hati dipirrtas pada sirkulasi pertama, dan
rasio efek hati terhadap efek perifer berkurang.
Pada pasien yang tidak dapat menerima terapi
pengganti estrogen karena merupakan suatu kontraindi-
kasi, seperti penderita tumor sensitif estrogen, gejala vaso-
motor dapat diredakan dengan menggunakan klonidin.
C. PpHccur'rmN LAIN
Kombinasi estrogen-progestin dapat digunakan untuk
menekan ovulasi pada pasien dismenore yang sukar
diatasi atau bila penekanan fungsi ovarium digunakan
dalam terapi hirsutisme dan amenore akibat sekresi an-
drogen ovarium yang berlebihan. Pada keadaan ini, diper-
lukan supresi yang lebih besar, dan kontrasepsi oral yang
mengandung 50 mcg estrogen atau kombinasi pil estrogen
dosis rendah dengan supresi GnRH mungkin diperlukan.
Efek Simpang
Telah dilaporkan terjadi berbagai efek simpang,dengan
derajat keparahan yang bervariasi pada penggunaan te-
rapeutik estrogen. Banyak efek lain yang dilaporkan ber-
hubungan dengan kontrasepsi hormonal mungkin berkait-
an dengan kandungan estrogen. Hal ini dibahas di bawah.
A. PrnoannxAN UTERUs
Terapi estrogen adalah penyebab utama perdarahan
uterus pascamenopause. Sayangnya, perdarahan per va-
gina pada oisia ini juga dapat disebabkan oleh karsinoma
endometrium. Untuk menghindari kebingungan, pende-
rita sebaiknya diobati dengan dosis estrogen sekecil mung-
kin. Estrogen sebaiknya diberikan secara siklik sehingga
perdarahan, jika te4adi, cenderung dialami sdlama masa
putus obat. Seperti dibicarakan di atas, hiperplasia endo-
metrium dapat dicegah dengan pemberian agen proges-
tasional menyertai estrogen pada setiap siklus.
B. KnNxen
Hubungan terapi estrogen dengan kanker terus menjadi
subjek penyelidikan aktil. Walaupun tidak terbukti
timbul efek simpang akibat terapi estrogen jangka-
pendek pada insidens kanker payudara, dapat timbul
sedikit peningkatan insidens tumor ini pada terapi jang-
ka lama. Meskipun faktor risikonya kecil (1,25), dampak-
nya mungkin besar karena tumor ini terjadi pada 10%
perempuan, dan penambahan progesteron tidak memberi_
kan efek perlindungan. Per-relitian menunjukkan bahwa
pascaeksisi kanker payudara unilateral, perempuan yang
mendapat tamoxifen (suafu agonis parsial estrogen, lihat
di bawah) menunjukkan penurunan kejadian kanker payu-
dara kontralateral sebesar 35% dibandingkan dengan
kontrol. Penelitian ini juga menunjukkan bahwa tamoxi_
fen ditoleransi dengan baik oleh kebanyakan penderita,
menghasilkan perubahan seperti estrogen pada kadar
lipid plasma, dan menstabilkan hilangnya mineral tulang.
Penelitian mengenai kernungkinan efektifitas tamoksifen
pada perempuan pascamenopause yang berisiko tinggi
mengalami kanker payudara sedang dilakukan. peneliti-
an terbaru menunjukkan bahwa terapi sulih hormon
estrogen plus progestin pascamenopause menyebabkan
proliferasi sel epitel payudara dan densitas sel payudara
yang lebih hebat daripada terapi estrogen saja atau tanpa
terapi sama sekali. Lebih lanjut lagi, akibat penggunaan
estrogen plus progestin, proliferasi hanya terbatas pada
unit lobularduktus terminal payudara, yang merupakan
lokasi utama terjadinya kanker payudara. Oleh sebab itu,
diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menyimpulkan
hubungan antara progestin dan risiko kanker payudara.
Banyak penelitian menunjukkan adanya peningkatan
risiko karsinoma endometrium pada penderita yang
mendapat estrogen saja. Risiko ini tampaknya bervariasi
menurut dosis dan lama pengobatan: 15 kali lebih besar
pada penderita yang rnendapat estrogen dosis tinggi se-
larna 5 tahun atau lebih, bertolak belakang dengan pende-
rita yang mendapat dosis lebih rendah dalam waktu
singkat, yang memiliki risiko dua sampai empat kali lebih
besar. Namun, seperti dibahas di atas, penggunaan es-
trogen bersama dengan progestin mencegah terjadinya pe-
ningkatan risiko ini, bahkan mengurangi insidens kanker
endometrium menjadi lebih sedikit daripada populasi
umum.
Terdapat sejun'rlah laporan mengenai terjadinya ade-
nokarsinoma vagina pada perempuan muda yang ibunya
mendapat dietilstilbestrol dosis besar di awal kehamilan.
Kanker ini paling sering dijumpai pada perempuan muda
(usia 14-44). Insidensnya kurang dari 1:1000 perempuan
yang terpajan-terlalu rendah untuk digunakan untuk
menetapkan hubungan sebab-dan-efek dengan pasti. Akan
tetapi, risiko infertilitas, kehamilan ektopik, dan persa-
 HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 681
linan prematur juga meningkat. Saat ini diketahui bahwa Sediaan kombinasi oral yang mengandung estrogen ter-
tidak ada indikasi penggunaan dietilstilbestrol selama ke- konjugasi O,6?5 mg dan medroksiprogesteron asetat 5 mg
hamilan sehingga harus dihindari. Belum diketahui apa- tersedia untuk digunakan dalam kombinasi dengan estro-
kah ada estrogen lain yang mempunyai efek serupa atau gen terkonjugasi secara berurutan. Estrogen saja diguna-
apakah fenomena yang diamati ini hanya khas dimiliki kan pada hari 1-14, dan kombinasi pada hari 1S28.
dietilstilbestrol. Agen ini seharusnya hanya digunakan
dalam terapi kanker (misaLnya, kanker prostat) atau seba-
gai kontrasepsi pagi han(morning after) (hhat di bawah).
PROGESTIN
Progestin Alamiah: Progesteron
C. Erex Lrn
Progesteron merupakan progestin yang terpenting pada
Mual dan nyeri tekan pada payudara lazim terjadi dan
manusia. Selain mempunyai efek hormonal yang penting
dapat dikurangi dengan menggunakan dosis estrogen
progesteron juga merupakan prekursor untuk estrogen,
efektif terkecil. Hiperpigmentasi juga terjadi. Terapi es-
androgen, dan steroid adrenokortikal. Progesteron di-
trogen dikaitkan dengan peningkatan frekuensi nyeri ke-
sintesis di ovarium, testis, dan kelenjar adrenal dari ko-
pala migren serta kolestasis, penyakit kandung empedu,
lesterol dalam sirkulasi. Sejumlah besar progesteron juga
dan hipertensi.
disintesis dan dilepaskan oleh plasenta selama kehamilan.
Kontraindikasi Di ovarium, progesteron dihasilkan terutama oleh kor-
pus luteum. Laki-laki normal tampaknya menyekresikan
Estrogen sebaiknya tidak digunakan pada penderita de-
1-5 mg progesteron tiap hari, menghasilkan kadar dalam
ngan neoplasma yang bergantung estrogen seperti kar-
plasma sebesar O03 mcg/dl. Kadar ini hanya sedikit
sinoma endometrium atau pada penderita-atau yang
lebih tinggi pada perempuan selama fase folikular siklus
berisiko tinggi menderita - karsinoma payudara. Estrogen
menstruasi, ketika hanya disekresikan beberapa miligram
jangan digunakan pada penderita dengan perdarahan ge-
progesteron tiap hari. Selama fase luteal, kadar plasma
nital yang tidak terdiagnosis, penyakit hati, atau riwayat
berkisar dari 0,5 mcg/dl sampai lebih dari 2 mcg/dL
kelainan tromboembolik. Selain itu, penggunaan estrogen
(Gambar 40-1). Kadar progesteron dalam plasma terus
harus dihindari pada perokok berat.
meningkat dan mencapai kadar puncaknya pada trimester
ketiga kehamilan.
Sediaan & Dosis
Dosis sediaan alam dan sintetik yang biasa digunakan
Progestin Sintetik
tercatat pada Tabel 4G1. Meskipun semua estrogen meng-
hasilkan efek hormonal yang hampir sama, potensiny4 Berbagai senyawa progestasional telah disintesis. Bebe-
rapa di antaranya aktif bila diberikan per oral. Progestin
bervariasi di antara obat-obat ini dan bergantung pada
merupakan kelompok senyawa yang tidak seragam, dan
cara pemberian. Seperti dibicarakan di atas, estradiol ada-
lah estrogen endogen yang paling aktif, dan mempunyai semuanya berbeda dari progesteron dalam safu hal atau
afinitas paling tinggi untuk reseptor estrogen. Namury lebih. Tabel 40-2 menyajikan beberapa senyawa ini dan
metabolitnya, yakni estron dan estriol, mempunyai efek efeknya. Umumnya, senyawa 2L-karbon (hidroksiproges-
teron, medroksiprogesteron, megestrol, dan dimethisteron)
uterotropik yang lemah.
merupakan senyawa yang paling erat terkait, baik secara
Pada pemberian dalam dosis supresi gonadotropin,
farmakologis maupun secara kimiawi, dengan progesteron.
sediaan estrogen oral lebih berefek terhadap kadar CBG,
Sekelompok progestin sintetik baru generasi ketiga telah
SHBG, dan sejumlah protein hati lainnya, termasuk
diperkenalkan, terutama sebagai komponen kontrasepsi
angiotensinogeru di dalam sirkulasi daripada sediaan
oral. Senyawa steroid "l9-nor, 13-etil" ini meliputi desoges-
transdermal. Jalur per oral memberikan konsentrasi hor-
mon yang lebih besar untuk mencapai hati sehingga trel (Gambar 4G4), gestoden, dan norgestimat. Senyawa-
meningkatkan sintesis protein-protein di atas. Sediaan senyawa ini diklaim mempunyai aktivitas androgenik
transdermal dibuat untuk menghindari efek ini. fika yang lebih rendah daripada progestin sintetik yang lebih
tua.
diberikan secara transdermal, estradiol, 5G1fi) mcg, mem-
punyai efek yang serupa dengan estrogen terkonjugasi
oral, 0,6?5-7,% terhadap konsentrasi gonadotropio Farmakokinetik
endometrium,
^g,
dan epitel vagina. Lebih lanjut
sediaan Progesteron cepat diabsorbsi setelah diberikan dengan
estrogen transdermal tidak meningkatkan konsentrasi cara apapun. Waktu-paruhnya dalam plasma adalah sekitar
substrat renin, CBG, dan TBG secara bermakna serta tidak 5 menit, dan sejumlah kecil disimpan sementara di dalam
menimbulkan perubahan yang khas pada lemak serum. lemak badan. Progesteron dimetabolisasi hampir lengkap
682 / BAB 40

Tabel 40-2. Sifat beberapa agen progestasional.

L-Norgestrel2 Oral 1-3 hari

rlnterpretasi:+= aktif; - tidak aktif;
= ar= aktif ringan. Aktivitas dilaporkan pada berbagai spesies menggunakan berbagai macam titik akhir dan
mungkin tidak berlaku pada manusia.
,Lihat Tabel 40-3.
Tidak tersedia di AS.

?"
"cH, C:O

alt'
,ol-o ?"
C:0
dL+- ,+rAt

,#F n4l
?-'.-/"') "4
a\1/\/-
cHr

Progesterone Hydroxyprogesterone Medroryprogesterone

C:C-CH3
OH
c:cH

cHs

Dimethisterone Norethindrone Desogestrel

Gambar 40-4. Progesteron dan beberapa agen progestasional pada penggunaan klinis.

pada satu kali perjalanan melalui hati sehingga tidak efek-
tif bila diberikan per oral. Namun, telah dikembangkan
sediaan progesteron termikronisasi oral dosis-tinggi yang
memiliki efek progestasional yang adekuat.
Di hati, progesteron dimetabolisasi menjadi pregnane-
diol dan terkonjugasi dengan asam glukuronat. Proges-
teron diekskresi ke dalam urine sebagai pregnanediol
glukuronida. Jumlah pregnanediol di dalam urine telah
digunakan sebagai indeks sekresi progesteron. Parameter
ini sang4t berguna meskipun pada kenyataannya propor-
si progesteron yang disekresikan yang diubah menjadi
senyawa ini, bervariasi dari hari ke hari dan dari individu
ke individu. Selain progesteron, juga ditemukan 20a,- dan
2Op-hidroksiprogesteron (20o- dan 20B-hidroksi-4-preg-
nene-3-one). Senyawa-senyawa ini mempunyai kira-kira
seperlima aktivitas progestasional dari progesteron pada
manusia dan spesies lainnya. Peran fisiologiknya hanya
sedikit diketahui, tetapi 20cr-hidroksiprogesteron di-
produksi dalam jumlah besar pada beberapa spesies dan
mungkin mempunyai makna secara biologis.
Rute pemberian yang lazim dan masa kerja progestin
sintetik disajikan pada Tabel 40-2. Kebanyakan agen ini
dimetabolisasi secara ekstensif menjadi produk yang tidak
akrif, yang terutama diekskresikan melalui urine.
Efek Fisiologik
A. Mexmttsrtae
Mekanisme kerja progesteron-disajikan lebih terperinci
di atas-serupa dengan hormon steroid lainnya. Progestin
memasuki sel dan berikatan dengan reseptor progesteron
yang tersebar di antara inti dan sitoplasma. Kompleks
ligan-reseptor berikatan dengan elemen respons proges-
teron (PRE) untuk mengaktifkan transkripsi gen. Elemen
respons unluk progesteron tampaknya serupa dengan
elemen respons kortikoid, dan spesifisitas respons ini ber-
gantung pada reseptor yang ada pada sel maupun pada
koregulator reseptor serta faktor transkripsi lain yang
spesifik untuk tiap sel. Kompleks progesteron reseptor
membentuk suatu dimer sebelum berikatan dengan DNA.
Seperti reseptor estrogen, kompleks reseptor-progesteron
dapat membentuk heterodimer maupun homodimer di
antara dua isoform: A dan B. Isoform ini dihasilkan melalui
splicing alternatif dari gen yang sama.
B. Erex Pnocesrenor
Progesteron hanya sedikit berpengaruh terhadap meta-
bolisme protein. Progesteron merangsang aktivitas lipo-
protein lipase dan tampaknya membanfu deposisi lemak.
Efek terhadap metabolisme karbohidrat lebih nyata. Pro-
gesteron meningkatkan kadar insulin basal dan respons
insulin terhadap glukosa. Biasanya tidak terjadi perubahan
HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 643
yang nyata terhadap toleransi glukosa. Di hati, progesteron
meningkatkan penyimpanan glikogen, mungkin dengan
cara memfasilitasi efek insulin. Progesteron juga memacu
ketogenesis.
Progesteron dapat berkompetisi dengan aldosteron
untuk berikatan dengan reseptor mineralokortikoid pada
tubulus ginjal, menyebabkan penurunan reabsorpsi Na*.
Penurunan ini menyebabkart peningkatan sekresi aldos-
teron oleh korteks adrenal (misalnya, pada kehamilan).
Progesteron meningkatkan suhu tubuh manusia. Meka-
nisme efek ini belum diketahui, tetapi kemungkinan me-
lalui perubahan pada pusat pengatur suhu di hipotalamus.
Progesteron juga mengubah fungsi pusat pernapasan.
Respons ventilasi terhadap CO, meningkat (progestin sin-
tetik dengan gugus etinil tidak mempunyai efek terhadap
pernapasan). Hal ini menyebabkan penurunan PCO,
arterial dan alveolar yang dapat diukur selama kehamilan
dan pada fase luteal siklus menstruasi. Progesteron dan
steroid terkait juga mempunyai efek depresan dan hipnotik
pada otak.
Progesteron bertangg-ung jawab terhadap perkem-
bangan alveolobular aparatus sekretorik pada payudara.
Progesteron juga berperan dalam terjadinya lonjakan LH
praovulatorik dan menyebabkan maturasi serta perubah-
an sekretorik di endometrium yang tampak pascaovulasi
(Gambar 40-1).
Progesteron menurunkan kadar berbagai asam amino
dalam plasma dan menyebabkan peningkatan ekskresi
nitrogen melalui urine. Progesteron memicu perubahan
pada struktur dan fungsi reLikulum endoplasma halus
pada binatang percobaan.
Efek lain progesteron serta analognya dibicarakan di
bawah pada bagian Kontrasepsi Hormonal.
C. PRocesru Srrurerrr
Analog progesteron 21-karbon mengantagonis retensi nat-
rium yang diinduksi aldosteron (lihat di atas). Senyawa
lainnya (agen generasi ketiga "19-nortestosteron") menye-
babkan perubahan desidua pada stroma endometrium,
tidak menyokong kehamilan pada binatang percobaan,
merupakan penghambat gonadotropin yang lebih efektif,
dan mungkin mempunyai aktivitas estrogenik dan andro-
genik atau anabolik minimal Qabel 40-2, Gambar 40-4).
Agen-agen ini kadang disebut sebagai "impeded androgen".
Progestin yang tidak memiliki aktivitas androgenik meli-
puti desogestrel, norgestimat, dan gestoden. Dua senyawa
pertama ini dipak dalam kombinasi dengan etinil estradiol
untuk kontrasepsi oral (Tabel 40-3) di AS. Kontrasepsi
oral yang mengandung progestin siproteron asetat (uga
merupakan suatu antiandrogen) dalam kombinasi dengan
etinil estradiol masih diteliti di AS.
 684 / BAB40
Penggunaan Klinis Progestin
A. Apurns Tenlpeunx
Penggunaan utama hormon progestasional adalah
untuk terapi sulih hormon (lihat di atas) dan kontrasepsi
hormonal (lihat di bawah). Selain itu, progestin juga ber-
manfaat dalam supresi ovarium jangka-panjang untuk tu-
juan lain. ]ika digunakan sendiri pada dosis besar secara
parenteral (misalnya, medroksiprogesteron asetat, 150 mg
intramuskular tiap 90 hari), timbul anovulasi dan ame-
norea yang berkepanjangan. Terapi ini telah diterapkan
dalam pengobatan dismenorea, endometriosis, dan kelain-
an perdarahan ketika estrogen dikontraindikasikan, dan
unfuk kontrasepsi. Kendala utama regimi:n ini adalah la-
manya waktu yang dibutuhkan pada beberapa pasien
untuk mengembalikan fungsi ovarium setelah terapi di-
hentikan. Progestin seharusnya tidak diberikan pada
pasien yang ingin hamil dalam waktu dekat. Regimen yang
sama akan mengurangi hot flushes pada beberapa perem-
puan menopause dan dapat digunakanjika terapi estrogen
dikontraindikasikan.
Medroksiprogesteron asetat,70-20 mg per oral dua kali
seminggu-atau secara intramuskular dalam dosis 100
mE/ m' nap 1,-2 minggu - akan mencegah menstruasi, tapi
tidak akan menghentikan percepatan maturasi fulang pada
anak dengan pubertas prekoks,
Progestin tampaknya tidak mendapat tempat dalam
pengobatan terapi aborfus yang mengancam atau aborfus
habitualis. Laporan awal penggunaan obat-obat ini dida-
patkan dari perkiraan yang tidak beralasan, bahwa setelah
beberapa kali kegugurary kemungkinan terjadi abortus
berulang lebih dari 90%. Ketika agen progestasional di-
berikan pada penderita yang sebelumnya pernah meng-
alami abortus, didapat angka penyelamatan sebanyak
80%. Sekarang diketahui bahwa pada penderita yang se-
rupa, abortus hanya terjadi 20% walaupttn tidak diobati.
Di lain pihak, progesteron baru-baru ini digunakan secara
eksperimental untuk menunda persalinan premafur, dan
hasilnya memuaskan.
Progesteron dan medroksiprogesteron telah diguna-
kan dalam terapi perempuan yang sulit mengandung dan
menunjukkan peningkatan suhu basal badan yang lambat.
Tidak ada bukti yang meyakinkan bahwa terapi ini efektif.
Sediaan progesteron dan medroksiprogesteron telah
digunakan untuk mengobati sindrom pramenstruasi.
Sfudi terkontrol belum memastikan efektivitas terapi se-
perti demikian, kecuali ketika digunakan dosis yang cukup
untuk menekan ovulasi.
B. PenccunnaN DnGNosnK
Pemberian progesterory 150 mg/hari, atau medroksipro-
gesteror1 10 mg/hari selama S-7 han, akan diikuti dengan
perdarahan lucut pada penderita amenore hanya bila
endometrium telah dirangsang oleh estrogen. Kombinasi
estrogen dan progestin dapat diberikan untuk menguji
respons endometrium pada penderita amenorea.
Kontraindikasi, Peringatan, & Efek Simpang
Penelitian pada senyawa progestasional saja dan dalam
kombinasi kontrasepsi oral menunjukkan bahwa progestin
dalam sediaan ini dapat meningkatkan tekanan darah pada
beberapa penderita. Progestin yang Iebih androgenik juga
mengurangi kadar HDL plasma pada perempuan. (Lihat
Kontrasepsi Hormonal, bawah.) Dua penelitian terbaru me-
nunjukkan bahwa terapi sulih hormon dengan kombinasi
estrogan dan prajestin pada perempuan pascamenopause da-
pat meningkatkan risiko kanker payudara secara bermakna,
dibandingkan dengan risikonya pada perempuan yang
hanya mendapat estrogen saja. Temuan ini memerlukan
penelitian lanjutan yang cermat dan jika sudah dipastikan
akan menimbulkan perubahan besar dalam praktik sulih
hormon bagi perempuan pascamenopause.
HORMON OVARIUM LAINNYA
Ovarium normal memproduksi sedikit androgery ter-
masuk testosteron, androstenedion, dan dehidroepian-
drosteron. Dari kesemuanya, hanya testosteron yang
mempunyai aktivitas biologik yang bermakna, walaupun
androstenedion dapat diubah menjadi testosteron atau
estron di jaringan periler. Perempuan normal mempro-
duksi kurang dari 200 mcg testosteron dalam 24 jam, darr
sekitar sepertiganya kemungkinan langsung dibentuk di
dalam ovarium. Makna fisiologik androgen dalam jumlah
kecil ini belum dipastikan, tetapi mungkin sebagian ber-
peran dalam perfumbuhan rambut normal pada masa pu-
bertas, unfuk merangsang libido pada perempuan, dan
mungkin mempunyai efek metabolik. produksi androgen
oleh ovarium dapat sangat meningkat pada beberapa-ke-
adaan abnormal biasanya terkait dengan hirsutisme dan
amenorea, seperti yang dibicarakan di atas.
Ovarium juga menghasilkan inhibin dan aktivin. pep-
tida ini terdiri atas beberapa kombinasi subunit a dan p,
yang nanti akan dijelaskan lebih terperinci. Dimer aB
(inhibin) menghambat sekresi FSH sedangkan dimer pp
(aktivin) meningka&an sekresi FSH. penelitian pada pri-
mata menunjukkan bahwa inhibin tidak mempunyai efek
langsung terhadap steroidogenesis ovarium, tetapi
aktivin mengatur respons terhadap LH dan FSH. Misal-
nya, terapi simultan dengan aktivin dan FSH manusia
meningkatkan rangsangan FSH terhadap sintesis proges-
teron dan aktivitas aromatase pada sel granulosa. Jika
 HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA / 685
Tabel 40-3. Beberapa agen kontrasepsi oral dan implan yang digunakan. Senyawa yang mengandung estrogen
disusun dalam urutan peningkatan kandungan estrogen. (Etinil estradiol dan mestranol mempunyai potensi yang
sama).

Tablet kombinasi monofasik

Alesse, Aviane, Lessinea, Levlite Ethinyl estradiol 0,02 L-Norgestrel 0,1

Levlen, Levora, Nordette, Portia Ethinyl estradiol 0,03 L-Norgestrel 0.15

Ethinyl estradiol 0,03 Drospirenone 3,0

Brevicon, Modicon, Necon 0,5/35, Ethinyl estradiol 0.035 Norethindrone 0,5
Nortrel 0,5/35
Ortho-Cyclen, Sprintec Ethinyl estradiol 0,035 Norgestimate 0,25
Necon 1/35. Norinyl 1+, Nortrel 1/35, Ethinyl estradiol 0,035 Norethindrone 1,0
Ortho-Novum 1/35
Ovcon-35 Ethinyl estradiol 0,035 Norethindrone 0,4
Demulen 1/50 Ethinyl estradiol 0,05 Ethynodiol diacetate 1,0

Ovcon 50 Ethinyl estradiol 0,05 Norethindrone 1,0

Ovral-28 Ethinyl estradiol 0,05 D.L-Norgastrel 0,5

Tablet kombinasi bifasik

Ortho-Novum l0/11, Necon 10/11
Hari 1-10 Ethinyl estradiol 0.035 Norethindrone 0,s
Hari 1 1 -21 Ethinyl estradiol 0.035 Norethindrone 1,0

Tablet kombinasi trifasik

Enpresse, Triphasil. Tri-Levlen, Trivora
Hari 1-6 Ethinyl estradiol 0,03 L-Norgestrel 0,05
Hari 7-1 1 Ethinyl estradiol 0,04 L-Norgestrel 0,075

Ortho-Novum 7 l7 17, Necon 7 17 17

Hari 1-7 Ethinyl estradiol 0,035 Norethindrone 0,5

Hari 8-14 Ethinyl estradiol 0,035 Norethindrone 0,75
Haril5-21 Ethinyl estradiol 0,035 Norethindrone 1.0

Ortho-Tri-Cyclen
Hari 1-7 Ethinyl estradiol 0,035 Norgestimate 0,18
Hari 8-14 Ethinyl estradiol 0.035 Norgestimate 0,215
Hari 15-21 Ethinyl estradiol 0,03s Norgestimate 0,25
Tablet progestin harian
Micronor, Nor-QD, Ortho Micronor, Norethindrone 0,35
.....1!.gr_:99:.Sr_fl::.1Ir-..............-.-
Ovrette D,L-Norgestrel 0,075

Sediaan progestin implan

Norplant System L-Norgestrel (5 tube @ 35 mg)
686 / BAB 40
digabung dengan LH, aktivin menekan respons proges-
teron yang diinduksi LH sebanyak 50% tapi secara nyata
meningkatkan aktivitas aromatase basal dan yang diin-
duksi LH. Aktivin juga berperan sebagai faktor pertum-
buhan pada jaringan lain. Peranan fisiologik modulator ini
belum diketahui sepenuhnya.
Relaksin adalah peptida lain yang dapat diekstraksi
dari ovarium. Struktur tiga-dimensi relaksin berhubung-
an dengan peptida yang memicu pertumbuhan dan se-
rupa dengan insulin. Walaupun sekuens asam aminonya
berbeda dengan sekuens pada insuliry hormon ini, seperti
insulin, terdiri atas dua rantai yang dihubungkan oleh
ikatan disulfida, yang dibelah dari satu prohormon. Relak-
sin dijumpai dalam ovarium, plasenta, uterus, dan darah.
Sintesis relaksin terbukti terjadi dalam sel granulosa ter-
Iuteinisasi pada korpus luteum. Relaksin meningkatkan
sintesis glikogen dan ambilan air oleh miometrium dan
menurunkan kontraktilitas uterus. Pada beberapa spesies,
relaksin mbngubah sifat mekanis serviks dan ligamentum
pubikum sehingga memfasilitasi persalinan.
Pada perempuan, relaksin diukur dengan imntunoassay.
Kadarnya dijumpai tertinggi segera pascalonjakan LH dan
selama menstruasi. Peranan fisiologik peptida ini belum
dipastikan.
Uji klinis dengan relaksin telah dilakukan pada pen-
derita dismenore. Relaksin juga telah diberikan pada
pasien yang melahirkan prematur dan selama proses per-
salinan lama. Jika diletakkan dalam serviks perempuan
yang hamil aterm, relaksin memudahkan dilatasi dan
memperpendek masa persalinan.
Beberapa zat nonsteroidal lainnya, seperti hormon
pelepas kortikotropin, folistatin, dan prostaglandin diha-
silkan oleh ovarium. Senyawa-senyawa ini kemungkinan
memiliki efek parakrin dalam ovarium.
KONTRASEPSI HORMONAL
(KONTRASEPST ORAL,
PARENTERAL, & IMPLAN)
Banyak kontrasepsi oral yang mengandung estrogen atau
progestin (atau keduanya) saat ini tersedia untuk diguna-
kan dalam klinis (Tabel 40-3). Sediaan ini bervariasi secara
kimiawi dan farmakologis serta mempunyai banyak sifat
yang serupa dan juga berbeda, yang penting untuk memi-
lih agen yang optimal dengan tepat.
Dua macam sediaan digunakan unfuk kontrasepsi oral:
(1) kombinasi estrogen dan progestin serta (2) terapi pro-
gestin kontinu tanpa pemberian estrogen secara bersama-
an. Sediaan kombinasi dikelompokkan lebih lanjut men-
jadi bentuk monofasik (dosis kedua komponen tetap sama
sepanjang siklus) dan bentuk bifasik atau trifasik (dosis
salah satu atau kedua komponen berubah sekali atau dua
kali sepanjang siklus). Sediaan per oral diabsorbsi dengan
baik, dan pada sediaan kombinasi, farmakokinetik kedua
obat tidak diubah secara bermakna oleh obat yang lain.
Sekarang hanya tersedia beberapa sediaan kontrasepsi
implan di AS. Norgestrel, yang juga digunakan dalam be-
berapa kontrasepsi oral, tersedia dalam bentuk implan
subkutan yang disajikan dalam Tabel 40-3, dan telah
tersedia untu'k beberapa tahun. Suatu implan yang me-
ngandung etonogestrel, yakni progestin yang lebih baru,
tersedia di luar negeri dan akan dipasarkan di AS sebagai
Implanon. Beberapa kontrasepsi hormonal tersedia seba-
gai cincin vagina atau alat kontrasepsi dalam rahim. Injek-
si intramuskular medroksiprogesteron dosis besar juga
dapat digunakan seba gai kontrasepsi jangka-panjang.
Efek Farmakologik
A. MrreusrvrE KERJA
Kombinasi estrogen dan progestin terutama memberikan
efek kontraseptifnya melalui inhibisi selektif fungsi hipo-
fisis yang mengakibatkan inhibisi ovulasi. Kombinasi ini
juga menghasilkan perubahan pada t'nukus serviks, en-
dometrium uterus, serta pada motilitas dan sekresi tuba
uterina, yang menurunkan kemungkinan konsepsi dan
implantasi. Penggunaan progestin saja secara kontinu
tidak selalu menghambat ovulasi. Oleh sebab itu, faktor-
faktor lain yang disebutkan di atas berperan penting da-
lam mencegah kehamilan jika digunakan agen ini.
B. Erer TERHADAp Ovlnruvl
Penggunaan menahun agen kombinasi akan menekan
fungsi ovarium. Hanya terjadi sedikit perkembangan fo-
likular, dan tidak dijumpai adanya korpora lutea, folikel
yang lebih besar, edema stroma, dan gambaran morfologik
lain yang biasanya dijumpai pada perempuan yang sedang
berovulasi. Ovarum biasanya mengecil, bahkan jika ter-
lebih dulu membesar sebelum terapi.
Sebagian besar pasien akan kembali ke pola menstruasi
yang normal bila terapi dihentikan. Sekitar 75% pasien
akan mengalami ovulasi pada siklus pertama pascaterapi
dan97% pasien pada siklus ketiga pascaterapi. Sekitar 2%
penderita tetap mengalami amenorea hingga beberapa
tahun setelah terapi dihentikan.
Temuan sitologik pada usapan vagina bervariasi me-
nurut sediaan yang digunakan. Namun, hampir semua se-
diaan kombinasi menimbulkan indeks pematangan yang
rendah karena adanya obat progestasional.
C. Erpx rERt{ADAp Urenus
Setelah penggunaan yang lama, serviks dapat menunjuk-
kan hipertrofi dan pembentukan polip. Juga terdapat efek

penting terhadap mukus serviks, membuatnya seperti
mukus pascaovulasi, yaitu kental dan lebih sedikit.
Agen yang mengandung estrogen dan progestin
menghasilkan perubahan morfologik dan biokimiawi
lebih lanjut pada stroma endometrium di bawah penga-
ruh progestin, yang juga merangsang sekresi glandular di
sepanjang fase luteal. Agen yang mengandung "79-nor"
progestin-terutama sediaan yang mengandung lebih se-
dikit estrogen-cenderung lebih menimbulkan atrofi glan-
dular dan biasanya perdarahannya lebih sedikit.
D. Errr TERHADAP PavuonRn
Perangsangan payudara terjadi pada kebanyakan pa-
sien yang mendapat obat yang mengandung estrogen.
Biasanya dijumpai pembesaran. Pemberian estrogen dan
kombinasi estrogen-progestin cenderung menekan lak-
tasi. Bila dosisnya kecil, efek terhadap pemberian ASI tidak
cukup besar. Penelitian terhadap transpor kontrasepsi oral
ke dalam air susu menggambarkan bahwa hanya sedikit
senyawa ini yang ditemukan dalam air susu sehingga tidak
terlalu dianggap penting.
E. Erex Lruru KorurnesEPsr ORAL
1. Efek terhadap susunan saraf pusat-Efek kontrasepsi
oral terhadap susunan saraf pusat belum diteliti dengan
baik pada manusia. Berbagai efek estrogen dan proges-
teron telah dituniukkan pada hewan. Estrogen cenderung
meningkatkan eksitabilitas otak, sedangkan progesteron
cenderung menurunkannya. Kerja termogenik progeste-
.ron dan beberapa progestin sintetik juga dianggap terjadi
dalam susunan saraf pusat.
Evaluasi efek senyawa ini terhadap perilaku atau emosi
sangat sulit dilakukan. Walaupun insidens perubahan
dalam suasana hati, afektif, dan perilaku yang nyata tam-
paknya rendah, perubahan yang Iebih ringan sering dila-
porkan terjadi, dan estrogen berhasil diterapkan dalam
terapi sindrom premenstrual tension, depresi pascasalin, dan
depresi klimakterik.
2. Efek terhadap fungsi endokrin-Inhibisi sekresi gona-
dotropin hipofisis telah disebutkan. Estrogen juga meng-
ubah struktur dan fungsi adrenal. Estrogen per oral atau
pada dosis tinggi meningkatkan kadar plasma crr-globulin
yang mengikat kortisol (globulin pengikat kortikosteroid).
Konsentrasinya dalam plasma mungkin lebih dari dua kali
kadar yang didapatkan pada individu yang tidak diobati,
dan dijumpai peningkatan ekskresi kortisol bebas dalam
urine.
Sediaan ini menyebabkan perubahan dalam sistem
renin-angiotensin-aldosteron. Aktivilds renin plasma ter-
bukti meningkat, dan terdapat peningkatan sekresi aldo-
steron.
Globulin pengikat tiroksin meningkat. Akibatnya,
kadar total tiroksin plasma (T) meningkat, seperti yang
HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 687
biasa terjadi selama kehamilan. Karena lebih banyak
tiroksin yang terikat kadar tiroksin bebas pada penderita
ini normal. Estrogen juga meningkatkan kadar SHBG
dalam plasma dan menurunkan kadar androgen bebas
dalam plasma dengan meningkatkan ikatannya; estrogen
dalam jumlah besar dapat menurunkan androgen melalui
supresi gonadotropin.
3. Efek terhadap darah-Fenomena tromboembolik berat
yang terjadi pada perempuan yang menggunakan kon-
trasepsi oral telah merangsang banyak penelitian akan
efek senyawa ini terhadap pembekuan darah. Belum ada
gambaran yang jelas akan efek tersebut. KontrasepSi oral
tidak selalu mengubah masa perdarahan atau pembeku-
an. Perubahan yang diamati terjadi serupa dengan yang
dilaporkan pada kehamilan. Terdapat peningkatan faktor
VII, VIII, IX, dan X serta penurunan antitrombin IIL
Peningkatan jumlah antikoagulan kumarin mungkin di-
butuhkan untuk memperpanjang masa protrombin pada
penderita yang mendapat kontrasepsi oral.
Terdapat peningkatan besi serum dan kapasitas peng-
ikat total besi yang serupa dengan yang dilaporkan pada
penderita hepatitis.
Belum dipastikan terjadi perubahan bermakna da-
lam komponen sel darah. Beberapa pasien dilaporkan
mengalami anemia defisiensi asam folat.
4. Efek terhadap hati-Hormon-hormon ini juga mempu-
nyai efek nyata terhadap fungsi hati. Beberapa efek ini
bersifat merugikan dan akan dibicarakan di bawah dalam
bagian efek simpang
Efek terhadap protein serum dihasilkan dari efek es-
trogen pada sintesis berbagai o,r-globulin dan fibrinogen.
Haptoglobin serum yang dihasilkan dari hati akan lebih
ditekan daripada ditingkatkan oleh esbrogen.
Beberapa efek terhadap metabolisme karbohidrat dan
lemak mungkin dipengaruhi oleh perubahan metabolisme
di hati (lihat di bawah).
Perubahan penting dalam ekskresi dan metabolisme
obat oleh hati juga terjadi. Estrogen dalam jumlah yang
dijumpai selama kehamilan atau yang digunakan dalam
obat kontrasepsi oral memperlambat bersihan sulfobro-
moftalein dan mengurangi aliran empedu. Proporsi asam
kolat dalam asam empedu meningkat sedangkan proporsi
asam kenodeoksikolat menurun. Perubahan-perubahan ini
mungkin berperan dalam meningkatnya kolelitiasis terkait
penggunaan obat ini.
5. Efek terhadap metabolisme lemak-Seperti dicatat
di atas, estrogen meningkatkan trigliserida serum serta
kolesterol bebas dan yang diesterifikasi. Fosfolipid juga
meningkat, begitu juga HDL; kadar LDL biasanya me-
nurun. Walaupun efeknya jelas pada dosis 100 mcg mes-
tranol atau etinil estradiol, dosis 50 mcg atau kurang
mempunyai efek minimal. Progestin (terutama turunan
688 / BAB 40
"19-nortestosteron") cenderung mengantagonis efek es-
trogen ini. Sediaan yang mengandung sedikit estrogen dan
progestin dapat sedikit menurunkan kadar trigliserida dan
HDL.
5. Efek terhadap metabolisme karbohidrat-pemberian
kontrasepsi oral menyebabkan perubahan pada metabo-
lisme karbohidrat serupa dengan yang diamati pada ke-
hamilan. Terjadi penurunan. kecepatan absorpsi karbo-
hidrat dari saluran cema. Progesteron meningkatkan kadar
insulin basal dan peningkatan insulin yang dipicu oleh
ingesti karbohidrat. Sediaan dengan progestin yang lebih
kuat seperti norgestrel dapat menyebabkan penurun.rn
progresif pada toleransi karbohidrat selama bertahun-
tahun. Namun, perubahan dalam toleransi glukosa bersifat
reversibel dengan penghentian pengobatan.
7. Efek terhadap sistem kardiovaskular-Obat-obat ini
menyebabkan peningkatan ringan curah jantung dengan
tekanan darah sistolik dan diastolik serta denyut jantung
yang lebih tinggi. Tekanan darah kembali normal bila
terapi dihentikan. Walaupun pada kebanyakan penderita
perubahan tekanan darah tersebut kecil, perubahan ini
nyata pada pasien lain. Tekanan darah harus senantiasa
dipantau pada setiap penderita. Peningkatan. tekanan
darah telah dilaporkan terjadi pada beberapa perempuan
pascamenopause yang diobati dengan estrogen saja.
8. Efek terhadap kulit-Kontrasepsi oral meningkatkan
pigmentasi kulit (kloasma). Efek ini tampaknya bertambah
pada perempuul yang wama kulihrya gelap dan oleh pajan-
an sinar ultraviolet. Beberapa progestin yang menyerupai
androgen dapat meningkatkan produksi sebum, menimbul-
kan akne pada beberapa penderita. Akan tetapi, karena
androgen ovarium ditekan, banyak penderita menyadari
terjadi penurunan produksi sebum, akne, dan pertumbuhan
rambut terminal. Sediaan kontrasepsi oral sekuensial serta
estrogen saja sering menurunkan produksi sebum.
Penggunaan Klinis
Penggunaan kombinasi estrogen dan progestin yang ter-
penting adalah untuk kontrasepsi oral. Tersedia banyak
sediaan untuk tujuan spesifik ini, beberapa tercatat pada
Tabel 40-3. Sediaan tersebut dikemas secara khusus untuk
memudahkan penggunaannya. Pada umumnya, sediaan
tersebut sangat efektif; jika digunakan sesuai petunjuk,
risiko terjadinya konsepsi sangat kecil. Angka kehamilan
dengan obat kombinasi diperkirakan sebesar 0,5-1 per 100
perempuan yang berisiko per tahun. Kegagalan kontra-
sepsi diamati pada beberapa penderita jika mereka lupa
meminum satu dosis atau lebih, jika fenitoin juga diguna-
kan (yang dapat meningkatkan katabolisme senyawa),
atau jika digunakan antibiotika yang mengubah siklus
enterohepatik metabolit.
Progestin dan estrogen juga bermanfaat dalam terapi
endometriosis. ]ika dismenorea hebat merupakan gejala
utama, supresi ovulasi dengan estrogen saja dapat diikuti
dengan periode tanpa nyeri. Akan tetapi, pada kebanyak-
an penderita, pendekatan terapi ini tidak adekuat. pem_
berian dosis besar progestin atau kombinasi progestin
dan estrogen jangka-lama mencegah peluruhan periodik
jaringan endometrium dan pada beberapa kasus akan
menyebabkan fibrosis endometrium serta mencegah
reaktivasi implantasi untuk waktu yang lama.
Seperti yang terjadi pada kebanyakan sediaan hor-
monal, banyak efek yang tidak dikehendaki merupakan
efek fisiologik atau farmakologik, ya g menimbulkan
rasa tidak nyaman hanya karena tidak sesuai dengan fu-
juan penggunaatrnya. Oleh karena itu, produk yang me-
ngandung hormon dalam jumlah efektif terkecil harus
dipilih untuk digunakan.
Efek Simpang
Insidens toksisitas akibat kontrasepsi hormonal yang di-
ketahui cukup serius adalah rendah-jauh lebih rendah
daripada risiko akibat kehamilan. Terdapat sejumlah
perubahan reversibel pada metabolisme perantara. Efek
samping minor lebih sering dijumpai, tetapi kebanyakan
ringan dan bersifat sementara. Masalah yang timbul terus-
menerus dapat diatasi dengan perubahan sederhana pa-
da formulasi pil. Walaupun penghentian terapi jarang
diperlukan karena hal ini, sebanyak sepertiga dari semua
pasien yang memulai kontrasepsi oral menghentikan te-
rapi karena alasan lain selain keinginan untuk hamil.
A. Erex Strupnrc Rrucnr
1. Mual, nyeri payudara, perdarahanbreaktrough, d,an
edema berkaitan dengan jumlah estrogen di dalam sedia-
an. Efek ini sering dapat diredakan dengan berganti ke
sediaan yang mengandung lebih sedikit estrogen atau
dengan agen yang mengandung progestin dengan efek
androgenik yang lebih besar.
2. Perubahan dalam protein serum dan efek lain ter-
hadap fungsi endokrin Qihat di atas) harus diperhitung-
kan ketika sedang mengevaluasi fungsi tiroid, adrenal,
atau hipofisis. Peningkatan laju endap darah dianggap
disebabkan oleh peningkatan kadar fibrinogen.
3. Nyeri kepala bersifat ringan dan sering sementara.
Namun, migren sering kali memburuk dan telah dilapor-
kan berhubungan dengan peningkatan frekuensi penyakit
serebrovaskular. Bila ini terjadi atau bila migren mulai
timbul selama terapi dengan sediaan ini, terapi sebaiknya
dihentikan.
4. Perdarahan lucut (withdrawal) sering kali gagal ter-
jadi-paling sering dengan sediaan kombinasi-dan dapat
menyebabkan kebingungan akan kehamilan. Bila hal ini

mengganggu penderita, dapat dicoba sediaan lain atau
digunakan metode kontrasepsi lain.
B. Erex Srnaparuc Seolr,rc
Hal-hal berikut mungkin memerlukan penghentian pema-
kaian kontrasepsi oral:
1. Perdarahan terobos (breaktrough) merupakan masa-
lah tersering yang timbul dalam penggururan agen pro-
gestasional saja untuk kontrasepsi. Perdarahan ini terjadi
pada 25% penderita. Perdarahan ini lebih sering terjadi
pada penderita yang mendapat sediaan dosis rendah
daripada yang mendapat pil kombinasi dengan kadar
progestin dan estrogen yang lebih tinggi. Kontrasepsi oral
bifasik dan trifasik (Tabel 40-3) mengurangi perdarahan
terobos tanpa peningkatan kandungan total hormon.
2. Pertambahan berat badan lebih sering terjadi pada
penggunaan sediaan kombinasi yang mengandung pro-
gestin yang menyerupai androgen. Pertambahan ini biasa-
nya dapat dikendalikan dengan berganti ke sediaan yang
memiliki efek progestin yang lebih sedikit atau dengan
diet.
3. Dapat terjadi peningkatan pigmentasi kulit, ter-
utama pada perempuan yang wama kulitnya gelap. Pe-
ningkatan pigmentasi kulit ini cenderung meningkat
dengan waktu; insidensnya sekitar 5% pada akhir tahun
pertama dan 40o/. setelah 8 tahun. Hal ini dipikirkan dapat
dieksaserbasi oleh defisiensi vitamin B, dan sering rever-
sibel setelah terapi dihentikan, tetapi menghilangnya dapat
sangat lambat.
4. Akne dapat dieksaserbasi oleh agen yang mengan-
dung progestin yang menyerupai androgen (Tabel 40-2),
sedangkan agen yang mengandung estrogen dalam
jumlah besar biasanya dengan jelas memperbaiki akne.
5. Hirsubisme dapat juga diperburuk oleh turunan "19
-nortestosteron" sehingga kombinasi yang mengandung
progestin nonandrogenik lebih disukai pada pasien ini.
6. Dilaporkan terjadi dilatasi ureter yang serupa de-
ngan yang terlihat pada kehamilan, dan lebih sering terjadi
bakteriuria.
7. Infeksi vagina lebih sering teryadi dan lebih sukar
diobati pada penderita yang mendapat kontrasepsi oral.
8. Amenorea dialami oleh beberapa pasien. Setelah
penghentian pemberian kontrasepsi orcl, 95% pasien
dengan riwayat menstruasi normal akan kembali men-
dapat siklus normal, dan sebagian besar sisanya akan
kembali mendapat siklus normal dalam beberapa bulan
kemudian. Walaupun begitu, beberapa tetap amenorik
selama beberapa tahun. Kebanyakan pasien ini juga men-
derita galaktore. Penderita dengan menstruasi yang tidak
teratur sebelum mendapat kontrasepsi oral sangat rentan
mengalami amenorea lama jika sediaan dihentikan pem-
HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 649
beriannya. Kadar prolaktin harus diukur pada penderita
ini karena banyak yang menderita prolaktinoma.
C. Erex Srruparuc Brnnr
1. Kelainan vaskular-Tromboembolisme merupakan
salah satu efek serius yang tidak diantisipasi yang paling
dini dilaporkan dan telah diteliti dengan sangat lengkap.
a. Penyakit tromboembolik vena-Penyakit trom-
boembolik superfisialis atau profunda pada perempuan
yang tidak mendapat kontrasepsi oral terjadi'pada sekitar
satu per 1000 perempuan tiap tahun. Insidens keseluruh-
an kelainan ini pada mereka yang mendapat kontrasepsi
oral dosis-rendah adalah sekitar tiga kali lipat lebih
tinggi. Risiko kelainan ini meningkat pada bulan pertama
pemakaian kontrasepsi dan tetap konstan selama bebe-
rapa tahun atau lebih. Risiko ini kembali normal dalam
sebulan jika terapi dihentikan. Risiko trombosis vena atau
emboli paru meningkat di antara perempuan dengan
kondisi predisposisi, seperti statis, gangguan pada faktor
pembekuan darah, seperti antitrombin III, peningkatan ka-
dar homosistein, atau cedera. Kelainan genetik, termasuk
mutasi gen yang mengatur produksi protein C (faktor V
Leiden), protein S, kofaktor II di hati, dan lainnya, sangat
meningkatkan risiko tromboembolisme vena. Insidens
berbagai kelainan ini terlalu rendah untuk dapat diskri-
ning dengan biaya yang efektif dan menggunakan meto-
de terkini, tapi episode sebelumnya atau riwayat keluarga
bermanfaat dalam mengenali pasien dengan peningkatan
risiko.
Insidens tromboembolisme v.ena tampaknya berhu-
bungan dengan kandungan estrogen, tetapi bukan kan-
dungan progestiry dalam kontrasepsi oral dan tidak berhu-
bungan denganusia, paritas, obesitas ringan, atau merokok.
Penurunan aliran darah vena, proliferasi endotel vena dan
arteri, dan peningkatan koagulabilitas darah akibat per-
ubahan fungsi trombosit dan sistem fibrinolitik berperan
meningkatkan insidens trombosis. Penghambat utama
trombin dalam plasma, yakni antitrombin III, sangat me-
nurun selama pemakaian kontrasepsi oral. Perubahan ini
terjadi pada bulan pertama terapi dan berlangsung se-
lama pengobatan terus diberikaru dan kembali normal
sebulan sesudahnya.
b. Infark miokardium-Penggunaan kontrasepsi oral
dikaitkan dengan sedikit peningkatan risiko infark mio-
kardium pada perempuan yang obes, memiliki riwayat
preeklamsia atau hipertensi, atau menderita hiperlipo-
proteinemia atau diabetes. Terdapat risiko yang jauh lebih
tinggi pada perempuan yang merokok. Risiko yang dapat
dihubungkan dengan kontrasepsi oral pada perempuan
berusia 30-40 tahun yang tidak merokok adalah sekitar
4 kasus per 100.000 pengguna per tahury dibandingkan
690 / BAB 40
dengan 185 kasus per 100.000 di antara perernpuan berusia
40-t14 tahun yang merupakan perokok berat. Hubungan
kontrasepsi oral dengan infark miokardium ini dianggap
melibatkan percepatan aterogenesis akibat penurunan to-
leransi glukosa, penurunan kadar HDL, peningkatan kadar
LDL, dan peningkatan agregasi trombosit. Selain itu, pe-
mudahan terjadinya spasme arteri koroner juga berperan
pada beberapa penderita. Komponen progestasional dari
kontrasepsi oral menurunkan kadar kolesterol HDL,
sesuai dengan aktivitas androgenik progestin. Oleh se-
bab itu, efek bersih kontrasepsi hormonal akan bergan-
tung pada komposisi spesifik pil yang digunakan dan
kerentanan penderita terhadap efek khusus. Penelilian ter-
baru menunjukkan bahwa risiko infark tidak meningkat
pada bekas pengguna yang telah berhenti menggunakan
kontrasepsi oral.
c. Penyakit serebrovaskular-Risiko stroke terpusat
pada perempuan berusia di atas 35 tahun. Penyakit ini
meningkat pada perempuan yang sedang menggunakan
kontrasepsi oral tetapi tidak pada bekas pengguna. Akan
tetapi, perdarahan subarakhnoid ditemukan meningkat
di antara pengguna maupurl bekas pengguna serta dapat
meningkat dengan waktu. Risiko stroke trombotik atau
hemoragik akibat kontrasepsi oral (berdasarkan sediaan
yang lebih lama dan dosisnya lebih tinggi) telah diper-
kirakan pada sekitar 37 kasus per 100.000 pemakai per
tahun.
Sebagai ringkasan, data yang ada menunjukkan bahwa
kontrasepsi oral meningkatkan risiko berbagai kelainan
kardiovaskular pada semua usia dan di antara perokok
maupun bukan perokok. Akan tetapi, risiko ini tampak-
nya terpusat pada perempuan perokok berat yang ber-
usia 35 tahun atau lebih. Jelas bahwa faktor risiko ini
harus dipertimbangkan pada setiap penderita yang akan
mendapat kontrasepsi oral. Beberapa ahli rnenyarankan
bahwa skrining koagulopati harus dilakukan sebelum
memulai kontrasepsi oral.
2. Kelainan saluran cerna-Telah dilaporkan terjadi ba-
nyak kasus ikterus kolestatik pada penderita yang men-
dapat obat yang mengandung progestin. Perbedaan insi-
dens kelainan ini dari satu populasi ke populasi lainnya
menggambarkan adanya kemungkinan keterlibatan faktor
genetik. Ikterus yang disebabkan oleh sediaan ini serupa
dengan yang disebabkan oleh steroid-subtitusi-17-alkil
lainnya. Kelainan ini paling sering diamati pada tiga
siklus pertama dan khususnya dijumpai pada perempuan
dengan riwayat ikterus kolestatik selama kehamilan. Ikte-
rus dan pruritus menghilang 1-8 minggu setelah obat di-
hentikan.
Obat ini juga meningkatkan insidens penyakit
kandung empedu simtomatik, termasuk kolesistitis dan
kolangitis. Hal ini mungkin disebabkan oleh perubahan
yang berperan menimbulkan ikterus dan perubahan asam
urat seperti yang dijelaskan di atas.
Insidens adenoma hati tampaknya juga meningkat
pada perempuan yang mendapat kontrasepsi oral. Pe-
nyakit usus iskemik akibat trombosis arteri dan vena
mesenterika superior dan inferior serta seliaka juga telah
dilaporkan pada perempuan yang menggunakan obat ini.
3. Depresi-Depresi pada tingkat yang cukup untuk
menghentikan terapi terjadi pada sekitar 6% penderita
yang diobati dengan beberapa sediaan.
4. Kanker-Terjadinya tumor ganas pada penderita yang
menggunakan kontrasepsi oral telah banyak diteliti. Saat
ini jelas bahwa senyawa-senyawa ini menurunkan risiko
kanker endometrium dan ovarium. Risiko kanker payu-
dara seumur hidup pada keseluruhan populasi tam-
paknya tidak dipengaruhi oleh pemakaian kontrasepsi
oral. Beberapa penelitian telah menunjukkan adanya pe-
ningkatan risiko pada perempuan muda, dan timbulnya
tumor pada perempuan muda kemungkinan akan segera
tampak secara klinis. Hubungan risiko kanker serviks
dengan pemakaian kontrasepsi oral masih menjadi per-
debatan. Perlu diperhatikan bahwa sejumlah penelitian
terkini menghubungkan penggunaan kontrasepsi oral
pada perempuan yang menderita infeksi serviks oleh virus
papiloma manusia dengan peningkatan risiko kanker
serviks.
5. Lainnya-Selain efek-efek di atas, berbagai efek sim-
pang lain dengan hubungan sebab-akibat yang belum jelas
telah dilaporkan, meliputi alopesia, eritema multiforme,
eritema nodosum, dan kelainan kulit lainnya.
Kontraindikasi & Peringatan
Obat ini dikontraindikasikan pada penderita trombo-
flebitis, fenomena tromboembolik, dan kelainan kardio-
vaskular dan serebrovaskular atau dengan riwayat masa
lalu menderita berbagai keadaan ini. Obat-obat ini tidak
boleh digunakan dalam terapi perdarahan per vaginam jika
penyebabnya tidak diketahui. Obat ini sebaiknya dihin-
dari pada penderita yang diketahui atau diduga memiliki
fumor payudara atau neoplasma bergantung-estrogen
lain. Karena sediaan ini menyebabkan memburuknya ke-
lainan yang sudah ada, penggunaannya harus dihindari
atau digunakan dengan hati-hati pada penderita penyakit
hati, asma, ekzema, migren, diabetes, hipertensi, neuritis
optik, neuritis retrobulbar, atau kelainan konvulsif.
Kontrasepsi oral dapat menimbulkan edema, dan oleh
sebab itu harus digunakan secara hati-hati pada penderita
gagal jantung atau pada pasien yang bisa timbul edema
berbahaya.
Estrogen dapat meningkatkan laju pertumbuhan fi-
broid. Karena itu, pada perempuan penderita tumor

ini, harus digunakan obat dengan kandungan estrogen
yang paling kecil dan kandungan progestin yang paling
androgenik. Penggunaan agen progestasional saja untuk
kontrasepsi sangat bermanfaat untuk penderita seperti itu
(lihat di bawah).
Agen ini dikontraindikasikan pada remaja yang epi-
fisisnya belum menutup sempurna.
Perempuan yang menggunakan kontrasepsi oral harus
waspada terhadap interaksi penting yang terjadi dengan
obat-obat antimikroba. Karena flora saluran cerna yang
normal meningkatkan siklus enterohepatik (dan bioavai-
labilitas) estrogen, obat antimikroba yang mempengaruhi
organisme ini dapat menurunkan efektivitas kontrasepsi
oral. Selain itu, pemberian bersamaan dengan penginduksi
enzim metabolisme mikrosomal hati yang potery seperti
rifampin, dapat meningkatkan katabolisme estrogen atau
progestin di hati dan menghilangkan efektivitas kontra-
sepsi oral.
Kontrasepsi Progestin Saja
Progestin dosis kecil yang diberikan per oral atau secara
implantasi di bawah kulit dapat digunakan untuk kon-
trasepsi. Obat ini sangat cocok digunakan pada penderita
yang tidak boleh mendapat estrogen. Efektivitas obat ini
kira-kira serupa dengan alat kontrasepsi dalam rahim
atau pil kombinasi yang mengandung etinil estradiol 20-
30 mcg. Insidens timbulnya perdarahan abnormal tinggi.
Kontrasepsi efektif dapat jrgu dicapai dengan
penyuntikan 150 mg depot medroksiprogesteron asetat
(DMPA) tiap 3 bulan. Setelah dosis 150 mg, ovulasi di-
hambat sekitar 14 minggu. Hampir semua pengguna
mengalami episode perdarahan bercak (spotting) serta per-
darahan, khususnya pada tahun pertama penggunaan.
Perdarahan bercak serta perdarahan berkurang seiring
waktu, dan sering dijumpai amenorea. Sediaan ini tidak
dianjurkan pada perempuan yang merencanakan ingin
segera hamil pascapenghentian terapi karena supresi
ovulasi kadang dapat bertahan hingga selama 18 bulan
sejak suntikan terakhir. Penggunaan DMPA jangkalama
menurunkan volume perdarahan menstruasi dan dikaitkan
dengan penurunan risiko kanker endometrium. Penekanan
sekresi estrogen endogen dapat dikaitkan dengan pengu-
rangan reversibel densitas tulang, dan perubahan pada
lipid plasma dikaitkan dengan peningkatan risiko ateros-
klerosis.
Metode implan progestin mengg.rnakan implantasi
kapsul yang mengandung progestin di subkutan. Kapsul
ini melepaskan steroid sebanyak seperlima sampai seper-
tiga sediaan oral, sangat efektil dan bertahan selama 5-6
tahun (Norplant) atau 2-4 tahun (Implanon). Kadar hor-
mon yang rendah mempunyai efek ringan terhadap meta-
bolisme lipoprotein dan karbohidrat atau tekanan darah.
HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 691
Kerugiannya meliputi perlunya dilakukan pembedahan
untuk menyisipkan dan mengangkat kapsul serta terjadi-
nya perdarahan ireguler dibandingkan menstruasi yang
dapat diramalkan. Hubungan antara hipertensi intra-
kranial dan norgestrel implan telah diamali pada beberapa
perempuan. Pasien yang menderita nyeri kepala atau
gangguan penglihatan harus diperiksa akan adanya papil-
edema.
Kontrasepsi dengah progestin bermanfaat pada pen-
derita penyakit hepatik, hipertensi, psikosis atau retardasi
mental, atau riwayat tromboembolisme. Efek sampingnya
meliputi nyeri kepala, pusing, kembung dan bertambah-
nya berat badan sebesar 1.-2kg, dan penurunan toleransi
glukosa reversibel.
Kontrasepsi Pascasanggama
Kehamilan dapat dicegah setelah sanggama dengan pem-
berian estrogen saja atau dalam kombinasi dengan proges-
tin (konhasepsi pagi harr/ morning after\. Jika pengobatan
dimulai dalam 7 2 jam, efektivitasny a 99%. Beb ercpa jadwal
yang efektif disajikan pada Tabel 40-4. Hormon ini sering
diberikan bersama dengan antiemetik, karena 40% pasien
mengalami mual atau muntah. Efek simpang lain meliputi
nyeri kepala, pusing, nyeri payudara, serta kram abdomen
dan tungkai.
Mifepriston (RU 486), suatu antagonis reseptor proges-
teron dan glukokortikoid, mempunyai efek luteolitik dan
efektif sebagai kontrasepsi pascasanggama. fika digabung
dengan prostaglandin, mifepriston juga merupakan abor-
tifasien yang efektif.
Efek Kontrasepsi Oral yang Bermanfaat
Penurunan dosis komponen kontrasepsi oral jelas menu-
runkan efek simpang ringan dan berat sehingga membuat
metode kontrasepsi ini relatif aman dan nyaman bagi ba-
nyak perempuan muda. Pengobatan dengan kontrasepsi
Tabel 40-4. Jadwal penggunaan kontrasepsi
pascasanggama.
Estrogen terkonjugasi: 10 mg 3 kali sehari selama 5 hari
Ethinyl estradiol: 2,5 mg dua kali sehari selama 5 hari
Diethylstilbestrol: 50 mg per hari selama 5 hari
Mifepristone, 600 mg sekali dengan misoprostol, 400 mcg
sekalit
L-Norgestrel: 0,75 mg dua kali sehari untuk t hari (misalnya,
Plan B'z)
Norgestrel, 0,5 mg, dengan ethinyl estradiol, 0,05 mg
(misalnya, Ovral, Preven2): 2 tablet dan 2 tablet lagi
dalam 12 jam
lMifepristone diberikan pada hari pertama, misoprostol pada hari
ketiga.
':Dipasarkan sebagai set kontrasepsi darurat.
692 / BAB 40

oral juga terbukti mempunyai banyak manfaat di luar kon-
trasepsi, seperti penurunan risiko kista ovarium, kanker
ovarium dan endometrium, dan penyakit payudara jinak.
Terdapat penurunan insidens kehamilan ektopik. Defi-
siensi besi dan artritis reumatoid jarang dijumpai, dan
gejala pramenstrual, dismenorea, endometriosis, akne, dan
hirsutisme akan membaik dengan penggunaannya.
penderita yang mendapat tamoksifen pascamenopause
spontan atau pascamenopause akibat bedah. Akan tetapi,
aktivitas agonis ini juga mempengaruhi uterus dan dapat
meningkatkan risiko kanker endometrium.
Raloksifen merupakan agonis-antagonis parsial estro-
gen (SERM) lainnya pada beberapa, tapi tidak semua,
jaringan target. Obat ini memiliki efek yang serupa terha-

PENGHAMBAT & ANTAGONIS

Hipotalamus
ESTROGEN & PROGESTERON
TAMOKSIFEN & AGONIS PARSIAT
ESTROGEN TERKAIT
Tamoksifen, suatu agonis parsial penghambat kompetitif
estradiol pada reseptor estrogen (Gambar 40-5), merupa-
@
kan modulator reseptor estrogen selektif (SERM) yang
pertama diperkenalkan. Tamoksifen banyak digunakan
pada terapi paliatif kanker payudara lanjut pada perem-
puan pascamenopause dan disetujui untuk kemoprevensi
+il:T::::r.'
kanker payudara pada perempuan berisiko tinggi (lihat Bab
Hlpoflsls
+ Clomiphene
55). Tamoksifen merupakan agen nonsteroid (lihat struktur anterlor
<--Q- Kontrasepsi
oral, danazol
di bawah) yang diberikan per oral. Kadar puncak plasma
dicapai dalam beberapa jam. Tamoksifen mempunyai
waktu-paruh awal sebesar 7-74 jam dalam sirkulasi dan
6'h
terutama diekskresi oleh hati. Obat ini'digunakan dalam
dosis 10-20 mg dua kali sehari. Hot flushes serta mual dan X
muntah terjadi pada 25% penderlta, dan banyak diamati
efek samping minor yang lain. Penelitian pada penderita
yang diobati dengan tamoksifen sebagai terapi ajuvan
kanker payudara stadium dini menunjukkan penurunan
35% pada timbulnya kanker payudara kontralateral. Akan
Ovarlum

4'. <___F_
Progesterone
(fase luteal)

Ketoconazole,
danazol
tetapi, terapi ajuvan yang diperpanjang melebihi 5 tahun
pada penderita kanker payudara tidak menunjukkan per-
baikan hasil akhir lebih lanjut. Toremifen adalah senyawa

Androstenedione
ocH2cH2N
-\tcHs
<__F_ Anastrozole,

Q'p
lainnya

Estradiol ! E.tron" -----+ Estriol

C:C t r:,---'Futvestrant
J\ clr2o-r2 /g;_-seau
/t \
\:/ cCCCfi l{:#r:""
Tamorifen
t
Ekspresi pada sel responsif-estrogen
yang strukturnya serupa dengan tamoksifen dengan sifat,
indikasi, dan toksisitas yang sangat mirip. Gambar 40-5. Pengendalian sekresi ovarium dan kerja
hormonnya. Pada fase folikular. ovarium terutama
Pencegahan hilangnya densitas tulang belakang lum-
menghasilkan estrogen; pada fase luteal, ovarium
baris dan perubahan lipid pada plasma yang sesuai dengan menghasilkan estrogen dan progesteron. (SERM, modulator
penurunan risiko aterosklerosis telah dilaporkan pada reseptor estrogen selektif. Lihat teks.)

dap lemak dan tulang tapi tampaknya tidak merangsang
endometrium atau payudara. Meskipun mengalami meta-
bolisme lintas-pertama yang tinggi, volume distribusi ra-
loksifen sangat besar dan waktu-paruhnya panjang (>24
jam) sehingga dapat digunakan sekali sehari. Raloksifen
telah disetujui di Amerika untuk mencegah osteoporosis
pascamenopause.
'Klomifen merupakan agonis parsial yang lebih tua,
suatu estrogen lemah yang juga bekerja sebagai peng-
hambat kompetitif estrogen endogen (Gambar 40-5). Obat
ini berguna sebagai obat penginduksi ovulasi (lihat di
bawah).
MIFEPRISTON
Mifepriston (RU 486) adalah suatu "19-norsteroid" yang
terikat sangat kuat pada reseptor progesteron dan meng-
hambat aktivitas progesteron. Obat ini mempunyai sifat
luteolitik pada 80% perempuan bila diberikan pada fase
midluteal. Mekanisme efek ini belum diketahui, tetapi
dapat menjadi dasar penggunaan mifepriston sebagai
kontrasepsi (bukan sebagai abortifasien). Akan tetapi,
karena senyawa ini mempunyai waktu-paruh yang pan-
jang; mifepriston dalam dosis besar dapat memperpan-
jang fase folikular siklus berikutnya sehingga membuat-
nya sukar untuk digunakan secara kontinu unfuk maksud
ini. Dosis mifepriston tunggal sebesar 600 mg merupakan
kontrasepsi pascasanggama darurat yang efektif, meski-
pun dapat menyebabkan keterlambatan ovulasi pada
siklus berikutnya. Seperti tercatat pada Bab 39, obat ini
juga berikatan dengan dan berperan sebagai antagonis
pada reseptor glukokortikoid. Penelitian klinis yang ter-
batas memperlihatkan bahwa mifepriston atau analog lain
dengan sifat yang sama mungkin berguna dalam terapi
endometriosis, sindrom Cushing, kanker payudara, dan
kemungkinan neoplasma lain seperti meningioma yang
mengandung reseptor glukokortikoid atau progesteron.
H"C CH.
N
//\
OH
H"C :ccH3
-/- \ (21B-hidroksilase). Akan tetapi, danazol ridak mengham-
,\4
Mifopristone
Sejauh ini, mifepriston terutama digunakan untuk ter-
minasi kehamilan dini. Dosis 400-500 mg/hari selama 4
HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 693
hari atau 800 mg/hari selama 2 hari berhasil mengakhiri
kehamilan pada 85% perempuan dalam penelitian ini.
Efek simpang utamanya adalah perdarahan lama yang
sering kali tidak membutuhkan terapi. Kombinasi mife-
priston dosis tunggal 600 mg per oral dan pesarium vagi-
nal yang mengandung prostaglandin E' 1 mg atau miso-
prostol per oral telah terbukti efektif mengakhiri keha-
milan pada 95% penderita yang diobati pad,a 7 minggu
pertama pascakonsepsi. Efek simpang terapi ini meliputi
muntah, diare, dan nyeri abdomen atau panggul. Sebanyak
5% penderita mengalami perdarahan per vagina yang
memerlukan tindakan. Akibat efek simpangnya, RU 4g6
hanya diberikan oleh dokter di pusat keluarga berencana.
Pada beberapa kasus yang jumlahnya sangat sedikit,
penggunaan progesteron dalam bentuk tablet vagina telah
dikaitkan dengan sepsis sehingga kedua obat dianjurkan
untuk diberikan per oral pada semua pasien.
ZK 98734 (lilopristone) merupakan penghambat pro-
gesteron dan abortifasien eksperimental yang kuat pada
dosis 25 mg dua kali sehari. Seperti mifepristone, lilopris-
tone tampaknya juga memiliki aktivitas antiglukokorti-
koid.
DANAZOL
Danazol, suatu isoksazol turunan eListeron (1Zcr-etinil-
testosteron) dengan aktivitas progestasional, androgenik,
dan glukokortkoid yang lemah, digunakan untuk mene-
kan fungsi ovarium. Danazol menghambat lonjakan LH
dan FSH pada pertengahan siklus dan dapat mencegah
peningkatan kompensatorik LH dan FSH pascakastrasi
pada hewan, tetapi tidak bermakna menurunkan atau
menekan kadar basal LH atau FSH pada perempuan nor-
mal (Gambar 40-5). Danazol terikat pada reseptor andro-
gen, progesteron, dan glukokortikoid serta dapat men-
translokasikan reseptor androgen ke dalam inti sel untuk
memulai sintesis RNA yang spesifik untuk androgen. Da-
nazol tidak terikat pada reseptor estrogen intrasel tetapi
terikat pada globulin pengikat hormon seks dan pengikat
kortikosteroid. Obat ini menghambat P450scc (enzim pe-
mecah rantai samping kolesterol), 3p-hidroksisteroid de-
hidrogenase, 17-o,-hidroksisteroid dehidrogenas e, p450c17
(17cr-hidroksilase), P450c11 (11 p-hidroksilase), dan p450c21
bat aromatase, yakni enzim yang diperlukan untuk sintesis
estrogen. Obat ini meningkatkan laju bersihan rata-rata
progesteron, kemungkinan dengan cara berkompetisi de-
ngan progesteron untuk mengikat protein, dan mungkin
mempunyai efek yang serupa dengan hormon steroid aktif
lainnya. Etisterory metabolit utama danazol, mempunyai
efek progestasional maupun androgenik ringan.
Danazol lambat dimetabolisasi pada manusia, dengan
waktu-paruh melebihi 15 jam. Hal ini mengakibatkan
694 / BAB 40
stabilnya kadar danazol dalam sirkulasi bila obat diberi-
kan dua kali sehari. Danazol ditemukan dalam konsen-
trasi yang tinggi di hati, adrenal, dan ginjal serta diekskresi
melalui tinja maupun urine.
Danazol telah digunakan sebagai penghambat fungsi
gonad dan terutama digunakan untuk mengobati endo-
metriosis. Untuk tujuan ini, danazol dapat diberikan
dengan dosis 600 mg/hari. Dosis dikurangi sampai 400
mg/hari setelah 1 bulan dan sampai 200 mg/hari dalam
2 bulan. Sekitar 85% penderita menunjukkan perbaikan
nyata dalam waktu 3-12 bulan.
Danazol juga telah digunakan dalam terapi penyakit
fibrokistik payudara dan kelainan hematologik atau aler-
gik, termasuk hemofilia, penyakit Christmas, purpura
trombositopenik idiopatik, dan edema angioneurotik.
Efek simpang utamanya adalah bertambahnya berat
badan, edema, penurunan ukuran payudara, akne dan
kulit berminyak, peningkatan pertumbuhan rambut, suara
menjadi berat, sakit kepala, hot flushes, perubahan libido,
dan kram otot. Walaupun efek samping ringan sangat
sering terjadi, efek samping tersebut jarang sampai me-
nyebabkan penghentian pengobatan. Kadang, karena ak-
tivitas glukokortikoidnya, danazol menyebabkan supresi
adrenal.
Danazol sebaiknya digunakan dengan sangat hati-
hati pada penderita disfungsi hati karena telah dilapor-
kan dapat menimbulkan kerusakan hepatoselular ringan
hingga sedang pada beberapa penderita, yang dibuktikan
oleh perubahan enzim. Obat ini juga dikontraindikasikan
selama kehamilan dan menyusui karena dapat menim-
bulkan kelainan urogenital pada keturunannya.
PENGHAMBAT LAINNYA
Anastrozol, suahr penghambat nonsteroidal selektif untuk
aromatase (enzim yang diperlukan untuk sintesis estro-
gen, Gambar 40-2,40-5), efektif pada beberapa perempuan
yang tumor payudaranya resisten terhadap tamoksifen
(lihat Bab 55). Letrozol juga serupa. Eksemestan, suatu
molekul steroid, merupakan penghambat aromatase yang
ireversibel. Seperti anastrozol dan letrozol, eksemestan di-
setujui penggunaannya pada perempuan dengan kanker
payudara stadium lanjut (lihat Bab 55).
Beberapa penghambat aromatase lainnya sedang men-
jalani uji coba klinis pada penderita kanker payudara. Fa-
drozol merupakan penghambat aktivitas aromatase non-
steroidal (triazol) terbaru yang diberikan per oral. Senyawa-
senyawa ini tampaknya seefektif tamoksifen. Selain peng-
gunaannya dalam kanker payudara, penghambat aroma-
tase telah berhasil digunakan sebagai tambahan terhadap
antagonis androgen dalam terapi pubertas prekoks dan
sebagai terapi primer pada sindrom aromatase yang ber-
lebih.
Fulvestrant merupakan antagonis reseptor estrogen
murni yang temyata lebih efektif daripada antagonis lain
dengan efek agonis parsial pada beberapa penderita yang
resisten terhadap tamoksifen. lcl 1,64,384 merupakan an-
tagonis terbaru; obat ini menghambat dimerisasi reseptor
esfrogen yang telah ditempati dan mengganggu ikatan-
nya dengan DNA. Obat ini juga telah digunakan secara
eksperimental pada penderita kanker payudara yang
resisten terhadap tamoksifen.
GnRH dan analognya (nafareliry busereliry dll.) pen-
ting dalam merangsang dan menghambat fungsi ovarium.
Obat ini dibahas dalam Bab 37. '
AGEN PENGINDUKSI OVULASI
KLOMIFEN
Klomifen sitrat, agonis parsiai estrogen, berhubungan
sangat erat dengan estrogen klorotrianisen (Gambar 40-3).
Senyawa ini aktif bila diberikan per oral. Sangat sedikit
diketahui mengeirai metabolismenya, tetapi sekitar sepa-
ruh dari senyawa ini diekskresi dalam tinja dalam waktu
5 hari setelah pemberiannya. Diduga bahwa klomifen
diekskresi lambat dari depot enterohepatik.
Efek Farmakologik
A. MrxnrursrtaE KERJA
Klomifen merupakan agonis parsial pada reseptor estro-
gen. Efek agonis estrogenik paling baik diperlihatkan pada
hewan dengan defisiensi gonad yang nyata. Klomifen juga
terbukti efektif menghambat kerja estrogen yang lebih
kuat. Pada manusia, obat ini meningkatkan sekresi gona-
dotropin dan estrogen dengan menghambat efek umpan-
balik negatif estradiol pada gonadotropin (Gambar 40-5).
B. Ersr
Efek farmakologik yang penting dari senyawa ini dida-
sarkan pada kemampuannya merangsang ovulasi pada
perempuan dengan oligoamenorea atau amenorea dan
disfungsi ovulasi. Kebanyakan pasien menderita sindrom
ovarium polikistik, suatu kelainan yang sering dijumpai
mempengaruhi sekitar 7Yo percmpuan dalam usia repro-
duktif. Sindrom ini ditandai dengan adanya hiperandro-
genisme ovarium bergantung-gonadotropin terkait anovu-
lasi dan infertilitas. Kelainan ini sering kali disertai dengan
hiperandrogenisme adrenal. Klomifen mungkin menyekat
efek umpan-balik inhibitorik estrogen pada hipotalamus,
menyebabkan lonjakan gonadotropin, yang menyebabkan
ovulasi.
Penggunaan Klinis
Klomifen digunakan dalam terapi kelainan ovulasi pada
penderita yang ingin hamil. Pada umumnya, ovulasi

tunggal diinduksi oleh satu rangkaian terapi, dan pen-
derita harus diobati berulang kali sampai timbul kehamil-
an, karena fungsi ovulasi normal biasanya tidak kembali.
Senyawa ini tidak bermanfaat pada penderita dengan ke-
gagalan ovarium atau hipofisis.
Jika klomifen diberikan dalam dosis 100 mg/hari se-
lama 5 hari, kenaikan kadar LH dan FSH plasma terlihat
setelah beberapa hari. Pada penderita yang mengalami
ovulasi, peningkatan awal kadar gonadotropin diikuti
oleh peningkatan kedua tepat sebelum ovulasi.
Efek Simpang
Efek simpang tersering pada penderita yang diobati
dengan obat ini adalah hot flushes, yang mirip dengan
yang dialami oleh perempuan menopause. Efek ini cen-
derung ringan, dan menghilang bila obat dihentikan.
Terdapat beberapa laporan mengenai gejala pada mata
akibat intensifikasi dan pemanjangan waktu pascacitra
(afterimages). Keluhan ini biasanya berlangsung singkat.
Nyeri kepala, konstipasi, reaksi alergi kulit, dan kerontok-
an rambut yang bersifat reversibel sesekali dilaporkan.
Penggunaan efektif klomifen dikaitkan dengan rang-
sangan pada ovarium dan biasanya dengan pembesaran
ovarium. Derajat pembesaran ovarium cenderung lebih
besar dan insidensnya lebih tinggi pada penderita yang
ovariumnya sudah membesar pada awal terapi.
Berbagai gejala lain seperti mual dan muntah, pening-
katan ketegangan saraf, depresi, kelelahan, nyeri payu-
dara, pertambahan berat badan, sering berkemih, dan
perdarahan yang banyak juga telah dilaporkan. Namury
hal ini tampaknya lebih disebabkan oleh perubahan hor-
monal yang berhubungan dengan siklus menstruasi
ovulatorik daripada akibat terapi. Insidens kehamilan
ganda kira-kira sebesar 10%. Klomifen tidak terbukti me-
nunjukkan efek simpang jika secara tidak sengaja diberi-
kan pada perempuan yang telah hamil.
Kontraindikasi & Peringatan
Peringatan khusus seharusnya diberikan pada pasien
dengan pembesaran ovarium. Perempuan-perempuan ini
diperkirakan lebih sensitif terhadap obat ini sehingga ha-
rus mendapat obat dalam dosis kecil. Setiap penderita yang
mengeluhkan gejala abdomen harus diperiksa dengan te-
liti. Pembesaran ovarium maksimal terjadi setelah selesai
masa terapi selama 5 hari, dan banyak penderita terbukti
mengalami pembesaran ovarium yang dapat dipalpasi
pada hari ke-7 hingga ke-10. Terapi dengan klomifen sela-
ma lebih dari setahun dapat dikaitkan dengan peningkatan
risiko unfuk kanker ovarium derajat-rendah; akan tetapi,
bukti adanya efek ini belum jelas.
Peringatan khusus juga harus diberikan pada pende-
rita dengan keluhan penglihatan yang menyertai terapi
HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 695
klomifery karena gejala ini dapat membahayakan aktivitas
seperti mengendarai kendaraan.
OBAT LAIN YANG DIGUNAKAN
DALAM KELAINAN OVULASI
Selain klomifen, berbagai macam agen hormonal dan
nonhormonal digunakan unfuk mengobati kelainan ano-
vulasi. Agen ini dibahas pada Bab 37.
ffi ll. TESTIS (Androgen & Steroid
Anabolik, Antiandrogen, &
Kontrasepsi Pria)
Testis, seperti ovarium, mempunyai fungsi gametogenik
maupun endokrin. Awitan fungsi gametogenik testes
terutama diatur oleh sekresi FSH hipofisis. Konsentrasi
testosteron yang tinggi setempat juga diperlukan untuk
produksi sperma yang terus menerus dalam tubulus semi-
niferus. Sel Sertoli dalam tubulus seminiferus mungkin
merupakan sumber estradiol yang diproduksi di dalam
testes melalui aromatisasi testosteron yang diproduksi se-
cara lokal. Dengan stimulasi LH, testosteron diproduksi
oleh sel interstisial atau sel Leydig yang dijumpai dalam
ruang antara tubulus seminiferus.
Sel Sertoli dalam testis menyintesis dan menyekresi-
kan berbagai macam protein aktii termasuk faktor peng-
hambat duktus miilleri, inhibin, dan aktivin. Seperti di
dalam ovarium, inhibin dan aktivin tampaknya merupa-
kan produk tiga gen yang menghasilkan satu subunit o
bersama dan dua subunit B, yakni A dan B. Aktivin ter-
susun atas dua subunit p (Popu). Ada dua inhibin (A dan
B), yang mengandung satu subunit q, dan satu (dari dua)
subunit p. Aktivin merangsang pelepasan FSH hipofisis
dan struktumya mirip transforming grouth factor-p, yang
juga meningkatkan FSH. Inhibin bersama testosteron dan
dihidrotestosteron bertanggung jawab terhadap inhibisi
umpan-balik sekresi FSH hipofisis.
ANDROGEN & STEROID
ANABOLIK
Pada manusia, androgen terpenting yang disekresi oleh
testis adalah testosteron. Jalur sintesis testosteron di dalam
testes serupa dengan yang telah dijelaskan untuk ovarium
dan adrenal (Gambar 39-1 dan 40-2).
Pada laki-laki, setiap hari dihasilkan sekitar 8 mg tes-
tosteron. Sekitar 95% testosteron dihasilkan oleh sel Leydig
dan hanya 5% oleh adrenal. Testis juga menyekresikan
sedikit androgen kuat lainnya, yakni dihidrotestosterory
696 / BAB 40
serta androstenedion dan dehidroepiandrosteron, yang
merupakan androgen lemah. Pregnenolon dan progesteron
serta turunan 17-hidroksilasinya juga dilepaskan dalam
jumlah kecil. Kadar testosteron dalam plasma pada laki-
Iaki adalah sekitar 0,6 mcg/dL pascapubertas dan tampak
menurun setelah usia 50 tahun. Testosteron juga dijum-
pai dalam plasma perempuan dengan konsentrasi sekitar
0,03 mcg/dl, yang dihasilkan (dalam perbandingan yang
setara) oleh ovarium, adrenal, serta oleh konversi perifer
hormon lain.
Sekitar 65% testosteron dalam sirkulasi terikat pada
globulin pengikat hormon seks (SHBG). SHBG ditingkat-
kan dalam plasma oleh estrogery hormon tiroid, dan pada
pasien sirosis hati. SHBG diturunkan oleh androgen dan
hormon pertumbuhan serta dijumpai lebih rendah pacla
penderita obes. Kebanyakan sisa testosteron terikat pada
albumin. Sekitar 2% SHBG tetap bebas dan siap rnernasuki
sel dan terikat pada reseptor intraselular.
Metabolisme
Pada kebanyakan jaringan target, testosteron diubah men-
jadi dihidrotestosteron oleh enzim Ss-reduktase. Pada ja-
ringan ini, dihidrotestosteron merupakan androgen aktif
utama. Perubahan testosteron menjadi estradiol oleh P450
aromatase juga dijumpai pada beberapa jaringary termasuk
jaringan adiposa, hati, dan hipotalamus; pada tempat-tempat
ini, testosteron penting dalam mengatur fungsi gonad.
Jalur utama degradasi testosteron pada manusia ter-
jadi di hati, melalui reduksi ikatan ganda dan keton pada
cincin A, seperti terlihat pada steroid lain dengan kon-
figurasi Aa-keton pada cincin A. Hal ini menimbulkan
produksi zat tidak aktif seperti androsteron dan etioko-
lanolon yang kemudian dikonjugasikan dan diekskresi ke
dalam urine.
Androstenedion, dehidroepiandrosteron (DHEA), dan
dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS) juga diproduksi
dalam jumlah bermakna pada manusia, walaupun lebih
besar dalam adrenal daripada di testes. Kesemuanya sedi-
kit berperan dalam proses pematangan normal yang me-
nyokong perubahan pubertas lainnya yang bergantung
androgen pada manusia, terutama pembentukan rambut
pubis dan aksila serta maturasi tulang. Seperti tertulis
dalam Bab 39, beberapa penelitian memperlihatkan bah-
wa DHEA dan DHEAS mungkin mempunyai efek penting
terhadap sistem saraf pusat dan efek metabolik lainnya
serta dapat memperpanjang kehidupan pada kelinci.
Pada manusia, DHEA dan DHEAS memberikan rasa
nyaman dan menghambat aterosklerosis. Dalarn uji klinis
terkontrol plasebo baru-baru ini pada penderita lupus
eritematosus sistemik, DHEA terbukti memiliki beberapa
efek penting (lihat Androgen Adrenal, Bab 39). Androgen
adrenal sebagian besar dimetabolisasi melalui cara yang
serupa dengan testosteron. Kedua steroid-tetapi ter-
utama androstenedion-dapat diubah oleh jaringan pe-
rifer menjadi estron dalam jumlah sangat kecil (1-5%).
Enzim P450 aromatase yang bertanggung jawab dalam
pengubahan ini juga dijumpai di otak dan dianggap ber-
peran penting dalam perkembangan.
Efek Fisiologik
Pada laki-laki normal, testosteron atau metabolit aktifnya,
yakni Sa-dihidrotestosteron, bertanggung jawab terha-
dap banyak perubahan yang terjadi pada masa pubertas.
Selain sifat androgen yang memicu pertumbuhan umum
pada jaringan tubuh, hormon ini juga berperan pada
pertumbuhan penis dan skroturn. Perubahan pada kulit
meliputi munculnya rambut pubis, aksila, dan jenggot.
Kelenjar sebasea menjadi lebih aktif, dan kulit cenderung
menebal dan lebih berminyak. Laring bertumbuh, dan pita
suara menjadi lebih tebal sehingga membuat suara men-
jadi lebih rendah. Pertumbuhan tulang rangka dirangsang
dan penutupan epifisis dipercepat. Efek-efek lain termasuk
pertumbuhan prostat dan vesikula seminalis, penggelapan
kulit, dan peningkatan sirkulasi kulit. Androgen berperan
penting dalam merangsang dan mempertahankan fungsi
seksual pada laki-laki. Androgen meningkatkan massa
badan tanpa lemak (Iean body mass) dan merangsang per-
tumbuhan rambut badan dan sekresi sebum. Efek meta-
bolik meliputi penurunan protein pengikat hormon dan
protein pembawa lainnya serta peningkatan sintesis faktor
pembekuan, trigliserida lipase, a,-antitripsin, haptoglobin,
dan asam sialat oleh hati. Androgen juga merangsang se-
kresi eritropoietin ginjal dan menurunkan kadar HDL.
Steroid Sintetik dengan Kerja Androgenik &
Anabolik
Testosteron, jika diberikan per oral, cepat diabsorbsi.
Akan tetapi, sebagian besar testosteron diubah menjadi
metabolit tidak aktit dan hanya sekitar seperenam dari
dosis yang diberikan terdapat dalam bentuk aktif. Tes-
tosteron dapat diberikan secara parenteral, tetapi waktu
absorpsinya lebih lama dan aktivitasnya lebih besar bila
diberikan dalam bentuk ester propionat, enantat, unde-
kanoat, atau sipionat. Turunan ini dihidrolisis untuk mele-
paskan testosteron bebas pada tempat suntikan. Turunan
testosteron teralkilasi pada posisi 17, misalnya metiltes-
tosteron dan fluoksimesteron, aktif bila diberikan per oral.
Testosteron dan furunannya telah digunakan karena
efek anaboliknya maupun sebagai terapi defisiensi testos-
teron. Walaupun testosteron dan steroid aktif lainnya da-
pat diisolasi dalam bentuk murni dan diukur beratnya,
analisis biologik masih tetap digunakan dalam pencarian
senyawa baru. Dalam beberapa penelitian pada hewan, efek
anabolik senyawa ini, seperti yang diukur oleh efek trofik

terhadap otot atau pengurangan ekskresi nitrogen, mungkin
terpisah dari efek androgenik lainnya. Hal ini menyebabkan
diperdagangkannya senyawa ini yang diklaim mempunyai
aktivitas anabolik dengan hanya efek androgenik lemah.
Sayangnya, pemisahan ini kurang jelas pada manusia di-
bandingkan pada hewan percobaan (Iabel 40-5), dan semua
senyawa ini merupakan androgen kuat.
Efek Farmakologik
A. Mernnrsrue Kente
Seperti steroid lainnya, testosteron bekerja di intraselular
sel target. Di kulit, prostat, vesikula seminalis, dan epididi-
mis, testosteron diubah menjadi Scr-dihidrotestosteron
oleh 5o,-reduktase. Di jaringan ini, dihidrotestosteron me-
rupakan androgen dominan. Distribusi enzim ini pada
janin berbeda dan mempunyai dampak yang penting ter-
hadap perkembangan.
Testosteron dan dihidrotestosteron terikat pada resep-
tor androgen intrasel, menyebabkan timbulnya serang-
kaian kejadian yang serupa dengan yang dijelaskan pada
estradiol dan progesteron, menimbulkan perfumbuharu
diferensiasi, serta sintesis berbagai macam enzim dan pro-
tein fungsional lainnya.
B. Erer
Pada laki-laki dalam masa pubertas, androgen menye-
babkan perkembangan ciri seks sekunder (lihat di atas).
Pada laki-laki dewasa, testosteron dosis besar-jika dibe-,
rikan sendirian-atau furunannya menekan sekresi gona-
dotropin dan menyebabkan atrofi pada jaringan inters-
tisial dan tubulus testes. Karena diperlukan androgen
dalam dosis besar untuk menekan sekresi gonadotropin,
inhibin, dalam kombinasi dengan androgen, diperkira-
kan bertanggung jawab akan kontrol umpan-balik sekresi.
Pada perempuan, androgen mampu menghasilkan per-
Tabel 40-5. Androgen: Sediaan yang tersedia dan
aktivitas androgenik:anabolik relatif pada hewan.
Testosterone
Testosterone cypionate
1:1
1:1
Testosterone enanthate
Methyltestosterone
Fluoxymesterone 1:2
Oxymetholone 1:3
Oxandrolone 1:3-1:13
Nandrolone decanoate 1:2,5-1:4
HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 697
ubahan yang serupa dengan yang dijumpai pada lakilaki
dalam masa prapubertas, meliputi pertumbuhan rambut
di wajah dan tubuh, suara memberat, pembesaran klitoris,
kebotakan frontal, dan perkembangan otot yang nyata.
Androgen alamiah merangsang produksi eritrosit.
Pemberian androgen mengurangi ekskresi nitrogen ke
dalam urine, menunjukkan adanya peningkatan sintesis
protein atau pengurangan pemecahan protein di dalam
tubuh. Efek ini lebih nyata pada perempuan dan anak-
anak daripada laki-laki normal.
Penggunaan Ktinis
A. Trnapr Petccnrun Aruonoceru pADA LAKI-LAKI
Androgen digunakan.untuk mengganti atau meningkatkan
sekresi androgen endogen pada laki-laki hipogonadisme
(Tabel 40-6). Bahkan pada keadaan terjadinya defisiensi
hipofisis, androgen lebih dipilih daripada gonadotropin,
kecuali jika spermatogenesis normal ingin dicapai. Pada
penderita hipopituitarisme, androgen tidak ditambahkan
ke dalam regimen terapi sampai pubertas; pada waktu
ini, androgen diberikan dalam dosis yang ditingkatkan
secara bertahap untuk mencapai lonjakan pertumbuhan
dan perkembangan ciri seks sekunder. Pada penderita
ini, terapi sebaiknya dimulai dengan agen kerjalama se-
perti testosteron enantat atau sipionat dalam dosis 50
mg intramuskular, awalnya tiap 4 minggu, kemudian 3
minggu, dan akhirnya tiap 2 minggu; perubahan frekuensi
ini dilakukan tiap 3 bulan. Dosis kemudian digandakan
hingga 100 mg tiap 2 minggu sampai selesai masa pema-
tangan. Akhirnya, dosis diubah ke dosis substitusi untuk
orang dewasa sebesar 200 mg dengan interval 2 minggu.
Testosteron propionat, walaupun kuat, mempunyai masa
kerja yang singkat dan tidak praktis untuk penggunaan
jangka-lama. Testosteron undekanoat dapat diberikan per
oril, dan dapat diberikan dalam jurnlah besar sebanyak
Tabel 40-6. Sediaan androgen untuk terapi sulih.
Methyltestosterone g..le.l
Sublingual
. . .......-....?1.:!.9..T.e/lpl...
(bukal) 5-10 mg/hari
Fluoxymesterone Oral 2-10 mg/hari
Testosterone lntramuskular Lihat teks
enanthate
Testosteron cypionate lntramuskular Lihat teks
Testosterone Transdermal 2,5-10 mg/hari
Gel topikal (1%) 5-10 g gel/hari
698 I BAB40
dua kali sehari (misalnya, 40 mg/hari); namun/ tindakan
ini tidak dianjurkan karena pemberian testosteron oral
berhubungan dengan tumor hati. Testosteron dapat juga
diberikan secara transdermal: patch atau gel kulit untuk
diberikan pada skrotum atau daerah kulit lainnya. Dua kali
pernberian dalam sehari biasanya diperlukan untuk terapi
sulih. Pellet implan dan sediaan kerja-lama lainnya masih
diteliti saat ini. Timbulnya polisitemia atau hipertensi me-
merlukan pengurangan dosis.
B. Krmrrnru Grnrxolocrx
Androgen kadang digunakan dalam terapi kelainan gine-
kologi tertentu, tetapi karena efek yang tidak diinginkan
pada perempuan begitu besar, sediaan ini harus diguna-
kan dengan sangat hati-hati. Androgen telah digunakan
untuk mengurangi bendungan payudara selama masa
pascapersalinary biasanya bersama dengan estrogen. An-
drogen yang lemah, yakni danazol, digunakan dalam
terapi endometriosis (lihat di atas).
Androgen kadang diberikan dalam kombinasi dengan
estrogen sebagai terapi sulih pada masa pascamenopause
untuk menghindarkan perdarahan endometrium yang
dapat terjadi bila hanya digunakan estrogen saja dan
untuk meningkatkan libido. Androgen digunakan untuk
kemoterapi tumor payudara pada perempuan prameno-
Pause.
C. PglrccuunaN sEBAGAI Oerr ANngoLtK PRorEtN
Androgen dan steroid anabolik telah digunakan bersama
dengan tindakan.diet dan latihan untuk mengembalikan
protein yang hilang pascatrauma, operasi, atau.immobili-
sasi yang lama serta pada penderita dengan penyakit yang
melemahkan.
D. Amnarn
Dahulu, androgen dosis besar digunakan pada terapi ane-
mia yang refrakter seperti anemia aplastik, anemia Fanco-
ni, anemia sel sabit, mielofibrosis, dan anemia hemolitik.
Eritropoietin rekombinan telah banyak menggantikan
androgen,untuk tujuan ini.
E. OsrpopoRosrs
Agen androgen dan anabolik telah digunakan pada te-
rapi osteoporosis, baik sendiri maupun bersama estrogen.
Kecuali untuk terapi substitusi pada hipogonadisme, bi-
fosfonat telah menggantikan androgen untuk tujuan ini.
F. PenccuunnN sEBAGAI Penetcsnruc Psntulnsunnu
Agen ini telah digunakan untuk merangsang Pertum-
buhan pada anak laki-laki dengan pubertas terlambat. Jika
obat ini digunakan dengan hati-hati, anak-anak tersebut
mungkin akan mencapai tinggi dewasa yang diharapkan.
Jika terapi terlalu hebat, penderita awalnya akan tumbuh
cepat tetapi tidak akan mencapai ukuran tubuh yang
sempurna karena terjadi percepatan penutupan epifisis.
Metode terapi ini sulit unfuk dikendalikan, bahkan de-
ngan pemeriksaan rontgen epifisis yang sering pun,
karena kerja hormon terhadap pusat epifisis dapat terus
berlangsung selama beberapa bulan setelah terapi dihenti-
kan.
G. PeruvluxGUNAAN Srenoro Aulaolrr DAN ANDRoGEN
DALAM OUX RICI
Penggunaan steroid anabolik oleh atlet telah menarik per-
hatian dunia. Banyak atlet dan pelatihnya percaya bahwa
steroid anabolik-dalam dosis 10-200 kali lebih besar
daripada produksi normal harian-meningkatkan kekuat-
an dan agresivitas sehingga meningkatkan kinerja kom-
petitif. Efek seperti itu telah terbukti hanya terlihat pada
perempuan. Lebih lanjut lagi, efek simpang obat ini jelas
membuat penggunaannya tidak diizinkan.
H. Peuuneru
Produksi androgen menurun sesuai usia pada laki-laki
dan dapat berperan menurunkan massa dan kekuatan otot
serta libido. Penelitian awal mengenai substitusi androgen
pada pria yang mengalami penuaan dengan kadar an-
drogen rendah menunjukkan adanya peningkatan massa
fubuh tanpa lemak dan hematokrit serta penurunan per-
gantian tulang. Diperlukan penelitian yang lebih lama
untuk menentukan manfaat terapi ini.
Efek Simpang
Efek samping senyawa ini terutama disebabkan oleh efek
maskulinisasinya yang sangat nyata pada perempuan dan
anak-anak dalam masa prapubertas. Pada perempuan,
pemberian testosteron lebih dari 200-300 mg per bulan
biasanya berkaitan dengan hirsutisme, akne, amenorea,
pembesaran klitoris, dan suara yang memberat. Efek-
efek ini dapat terjadi bahkan dengan dosis yang lebih
kecil sekalipun pada beberapa perempuan. Beberapa ste-
roid androgenik memiliki aktivitas progestasional yang
menimbulkan perdarahan endometrium pada saat obat
dihentikan. Hormon-hormon ini juga mengubah kadar
lemak serum dan dapat meningkatkan kerentanan ter-
hadap penyakit aterosklerotik pada perempuan.
Kecuali pada keadaan yang sangat luar biasa, androgen
tidak boleh diberikan pada bayi. Penelitian belakangan ini
pada hewan menyatakan bahwa pemberian androgen pada
usia dini sangat mempengaruhi maturasi pusat-pusat
di susunan saraf pusat yang mengatur perkembangan
seks, terutama pada perempuan. Pemberian obat ini pada
perempuan hamil dapat menimbulkan maskulinisasi atau
hipomaskulinisasi genitalia eksterna masing-masing pada
bayi perempuan dan bayi laki-laki. Meskipun efek yang

disebutkan di atas mungkin kurang hebat terjadi dengan
obat anabolik, hal ini dapat te4adi.
Retensi natrium dan edema tidak lazim terjadi tetapi
harus diawasi dengan hati-hati pada penderita dengan pe-
nyakit jantung dan ginjal.
Kebanyakan agen anabolik dan androgen sintetik
merupakan steroid-tersubstitusi-17-alki1. Pemberian obat-
obat dengan struktur ini sering disertai kejadian disfungsi
hati, Disfungsi hati biasanya terjadi di awal terapi, dan
derajatnya sesuai dengan dosisnya. Kadar bilirubin kadang
meningkat sampai timbul ikterus secara klinis. Ikterus
kolestatik dapat pulih setelah terapi dihentikan, dan tidak
terjadi perubahan permanen. Pada penderita laki-laki tua,
dapat terjadi hiperplasia prostat yang menyebabkan re-
tensi urine.
Terapi sulih pada laki-laki dapat menimbulkan akne,
apnea saat tidur, eritrositosis, ginekomastia, dan azoos-
permia. Androgen dalam dosis suprafisiologik menghasil-
kan azoospermia dan penurunan ukuran testis; keduanya
membutuhkan waktu bulanan untuk dapat kembali pulih
pascapenghentian terapi. Androgen teralkilasi dalam dosis
finggi dapat menghasilkan peliosis hepatika, kolestasis,
dan gagal hati. Kesemuanya menurunkan kadar HDL,
dalam plasma dan dapat meningkatkan LDL. Adenoma
dan karsinoma hepatika juga telah dilaporkan. Efek pada
perilaku meliputi ketergantungan psikologik, peningkatan
agresivitas, dan gejala psikotik.
Kontraindikasi & Peringatan
Penggunaan steroid androgen dikontraindikasikan pada
perempuan hamil atau perempuan yang mungkin hamil
selama menjalani terapi.
Androgen sebaiknya tidak diberikan pada pasien laki-
laki dengan karsinoma prostat atau payudara. Pemberian
androgen sebaiknya dihindari pada bayi dan anak kecil
sampai lebih banyak lagi yang diketahui tentang efek
hormon ini terhadap susunan saraf pusat pada anak-anak
yang sedang berkembang.
Perhatian khusus diperlukan dalam pemberian obat
ini pada anak-anak unfuk tujuan menghasilkan pertum-
buhan yang cepat. Pada kebanyakan pasien, penggunaan
somatotropin lebih tepat (lihat Bab 37).
Pernberian obat ini pada penderjta penyakit ginjal
atau jantung yang mempunyai predisposisi edema harus
dilakukan dengan hati-hati. Jika terjadi retensi natrium
dan air, hal ini dapat diperbaiki dengan pemberian terapi
diuretika.
Terapi metiltestosteron dikaitkan dengan kreatinuria,
tetapi makna temuan ini belum diketahui.
Peringatan: Beberapa kasus karsinoma hepatoselular
telah dilaporkan terjadi pada penderita anemia aplastik
HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 699
yang rnendapat terapi anabolik androgen. Faktor stimulasi
koloni (lihat Bab 33) lebih tepat untuk digunakan.
SUPRESI ANDROGEN &
ANTIANDROGEN
SUPRESI ANDROGEN
Terapi karsinoma prostat lanjut sering membutuhkan
tindakan orkiektomi atau estrogen dalam dosis besar
untuk mengurangi jumlah androgen endogen. Efek psi-
kologi orkiektomi dan ginekomastia yang dihasilkan oleh
esfrogen dalam dosis besar membuat pendekatan ini tidak
disukai. Seperti ditulis dalam Bab 37, analog GnRH se-
perti goserelin, nafarelin, buserelin, dan leuprolid asetat
menimbulkan supresi gonad jika kadar dalam darah kon-
tinu ketimbang pulsatil (lihat Bab 37 dan Gambar 40-6).
ANTIANDROGEN
Potensi penggunaan antiandrogen untuk terapi pada pen-
derita yang menghasilkan testosteron dalam jumlah ber-
lebihan menyebabkan pencarian bbat efektif yang dapat
digunakan untuk tujuan ini. Beberapa pendekatan terha-
dap masalah ini, terutama inhibisi sintesis dan antagonis
reseptor, cukup membawa hasil.
Penghambat Sintesis Steroid
Ketokonazol, yang digunakan terutama dalam terapi
penyakit jamur, merupakan penghambat sintesis steroid
adrenal dan gonad, seperti dijelas.kan pada Bab 39. Se-
nyawa ini tidak mempengaruhi aromatase ovarium tapi
menurunkan aktivitasi aromatase plasenta manusia. Ke-
tokonazol mendorong estradiol dan dihidrotestosteron
dari protein pengikat hormon seks in vitro dan mening-
katkan rasio estradiol:testosteron dalam plasma in vivo
melalui mekanisme yang berbeda. Namun, ketokonazol
tidak tampak berguna secara klinis pada perempuan
dengan peningkatan androgen karena adanya toksisitas
yang berhubungan dengan penggunaan lama dalam dosis
yang diperlukan sebesar 400-800 mg/hari. Obat ini juga
digunakan dalam percobaan untuk mengobati karsinoma
prostat, tetapi hasilnya belum menggembirakan. Laki-laki
yang diobati dengan ketokonazol sering mengalami gine-
komastia reversibel selama terapi; hal ini mungkin dise-
babkan oleh peningkatan rasio estradiol:testosteron.
Pengubahan Prekursor Steroid Menjadi
Androgen
Telah dikembangkan beberapa senyawa yang meng-
hambat l7-hidroksilasi progesteron atau pregnenolon se-
hingga mencegah kerja enzim pemecah rantai samping
700 / BAB 40

Hipotalamus dan transformasi prekursor steroid ini lebih lanjut menjadi

androgen aktif. Beberapa senyawa ini telah diuji secara
**
klinis tetapi terlalu toksik untuk digunakan dalam watu

W
yang lama.
Karena dihidrotestosteron - bukan testosteron - tam-
paknya merupakan androgen yang penting dalam
prostat, efek androgen di sini dan di jaringan serupa yang
_L

F
bergantung pada dihidrotestosteron dapat dikurangi oleh
suatu penghambat Scr-reduktase (Gambar 4G6). Finaste-
Antagonis GnRH (1) rid, suatu penghambat enzim ini yang menyerupai steroid,
aktif per oral dan menimbulkan penurunan kadar dihi-
Agonis GnRH (2) drotestosteron dalam wakfu 8 jam setelah pemberian dan
berlangsung selama kira-kira 24 jam. Waktu paruhnya
adalah sekitar 8 jam (lebih lama pada orang lanjut usia).
o'*flff[fi'"i:
d Empat puluh sampai 50 persen dosis dimetabolisasi; lebih
dari separuhnya diekskresi dalam tinja. Finasterid di-
laporkan cukup efektif mengurangi ukuran prostat pada
laki-laki dengan hipertrofi prostat jinak dan penggunaannya

A untuk indikasi ini telah diizinkan di AS. Dosisnya adalah

Y 5 mg/hari. Penggunaannya pada karsinoma prostat lanjut

masih dalam penelitian. Obat ini tidak disetujui penggu-
naannya pada perempuan atau anak-anak, meskipun
restis membawa hasil ketika digunakan dalam terapi hirsutisme
W
l*
pada perempuan dan dalam kebotakan dini pada laki-taki
Ketoconazole, (1mg/hari).
spimnolactone (3)

Testosterone
t-
s"- I .-O-
ll roduktase Finasteride
c- NHC(CH3)3

ll I (4)

I
Dihydrotestosterone

r4'/
J-?
| P
Ii['fllll"";, ,o
sPironolactone

Kompleks androgen-reseptor
Flnasterld

Elemen
I Penghambat Reseptor
Siproteton dan siproteron asetat merupakan antiandro-
c000fi
respons
androgen
,l gen yang efektif menghambat efek androgen pada organ
target. Bentuk asetatnya mempunyai efek progestasional
yang nyata sehingga menekan peningkatan umpan-balik
LH dan FSH, menyebabkan efek antiandrogen yang lebih
Ekspresi gen yang sesuai
dalam sel responsif-androgen efektif. Senyawa ini telah digunakan pada perempuan
untuk mengobati hirsutisme dan pada laki-laki untuk
Gambar 40-6. Pengaturan sekresi dan aktivitas androgen menurunkan dorongan seksual yang berlebihan dan sedang
serta beberapa tempat kerja antiandrogen. (1), inhibisi
kompetitif reseptor GnRH; (2), perangsangan (+, pemberian diteliti pada keadaan lain yang akan memperoleh manfaat
pulsatil) atau inhibisi via desensitisasi reseptor GnRH dari penurunan efek. Siproteron asetat dalam dosis 2 mg/
(pemberian kontinu); (3), penurunan sintesis testosteron hari yang diberikan bersama dengan estrogen digunakan
di testis; (4), penurunan sintesis dihidrotestosteron melalui dalam terapi hirsutisme pada perempuan, selain sebagai
inhibisi Sa-reduktase; (5), kompetisi untuk terikat pada
reseptor androgen sitosol.
pil kontrasepsi; di AS, obat ini tidak dipasarkan.

.Flutamid, suatu anilid tersubtitusi, adalah antiandro-
gen kuat yang digunakan dalam terapi karsinoma prostat.
Walaupun bukan suatu steroid, obat ini bertindak sebagai
antagonis kompetitif pada reseptor androgen. Flutamid
cepat dimetabolisasi pada manusia. Flutamid sering me-
nyebabkan ginekomastia ringan (mungkin dengan me-
ningkatkan produksi estrogen testikular) dan sesekali
menimbulkan toksisitas hati ringan yang reversibel. pem-
berian senyawa ini menimbulkan perbaikan pada keba-
nyakan penderita yang belum pernah mendapat terapi
endokrin. Berbagai studi terdahulu menunjukkan bahwa
flutamid juga bermanfaat dalam tatalaksana efek kelebih-
an androgen pada perempuan.
o minggu bersama dengan levonorgestrel 500 mg tiap hari
il
NH-C-CH-CH.
t"
cHr
Fluhmlde
Bikalutamid dan nilutamid adatah antiandrogen kuat
yang aktif per oral yang dapat diberikan sebagai dosis tung-
gal harian dan digunakan pada penderita karsinoma prostat
dengan metastasis. Penelitian pada penderita karsinoma
prostat menandakan bahwa agen ini ditoleransi dengan baik.
Bikalutamid dianjurkan penggunaannya dalam kombinasi
dengan analog GnRH (untuk menurunkanfTare tumor) dan
memiliki efek samping pada saluran cema yang lebih se.
dikit daripada flutamid. Dosis bikalutamid sebesar 15G
200 mglhari (ketika digunakan sendiri) diperlukan untuk
menurunkan kadar antigen spesifik-prostat hingga ke kadar
yang sama dengan kadar pascakastrasi, tapi jika digurnkan
dalam kombinasi dengan analog GnRH, dosis 50 mg/han
sudah mencukupi. Nilutamid disetujui penggunaarurya
pascakastrasi bedah dalam dosis 300 mg/hari untuk 30 hari,
diikuti dengan dosis 150 mg/hari.
Spironolaktory penghambat aldosteron kompetitif
(lihat Bab 15), juga berkompetisi dengan dihidrotestoste-
ron untuk mengikat reseptor androgen di jaringan target.
Spironolakton juga mengurangi aktivitas 17a-hidroksilase,
menurunkan kadar testosteron dan androstenedion dalam
plasma. Obat ini digunakan dalam dosis 50-200 mg/hari
untuk terapi hirsutisme pada perempuan dan tampaknya
seefektif finasterid, flutamid, atau siproteron dalam
keadaan ini.
HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 7O1
KONTRASEPSI KIMIAWI PADA
LAKI-LAKI
Walaupun banyak penelitian telah dilakukary belum
. ditemukan kontrasepsi oral yang efektif pada laki-laki.
Misalnya, berbagai androgen, termasuk testosteron dan tes_
tosteron enantat dalam dosis 400 mg /bulan,menghasilkan
azoospermia pada kurang dari separuh laki-laki yang
diobati. Dijumpai ber6agai efek simpang minor, seperti
ginekomastia dan akne. Kombinasi testosteron-danazol
ditoleransi dengan baik tetapi tidak lebih efektif daripada
testosteron saja. Androgen dalam kombinasi dengan pro_
gestin seperti medroksiprogesteron asetat tidak lebih efek_
tif. Akan tetapi, studi pendahuluan menandakan bahwa
pemberian testosteron enantat 100 mg intramuskular tiap
secara oral dapat menghasilkan azoospermia pada 94%
lakilaki.
Siproteron asetat, suatu progestin dan antiandrogen
yang sangat kuat, juga menyebabkan oligospermia; namury
obat ini tidak menghasilkan kontrasepsi yang dapat di_
andalkan.
Saat ini, hormon hipofisis-dan analog antagonis
GnRH yang kuat-mendapat banyak perhatian. Suatu
antagonis GnRH yang dikombinasi dengan testosteron
terbukti menghasilkan azoospermia reversibel pada pri_
mata bukan manusia.
GOSSTPOL
Uji coba yang luas terhadap turunan biji kapas ini telah
dilakukan di Cina. Senyawa ini merusak unsur epitel se_
miniferus tetapi tidak mengubah fungsi endokrin testis.
Pada penelitian di Cina, sejumlah besar laki-laki di_
obati dengan gossipol atau gossipol asam asetat.dalam
dosis 20 mg/hari selama 2 bulan, diikuti dengan dosis
rumatan sebesar 60 mg/minggu. pada regimen ini,99%
laki-laki memiliki hitung sperma di bawah 4 juta/
mL. Data pendahuluan menunjukkan bahwa pemulihaa
(kembali normalnya hitung sperma) setelah penghentian
pemberian gossipol lebih cenderung terjadi pada lakilaki
yang hitung spermanya tidak turun sampai kadar yang
sangat rendah dan bila pemberian obat tidak dilanjutkan
selama lebih dari 2 tahun. Hipokalemia merupakan efek
simpang utama dan dapat menyebabkan paralisis tran-
sien. Obat ini juga dicoba sebagai kontrasepsi spermisida
intravagina.
702 / BAB 40

EsrnocrH Sistem kontrasepsi intrauterin:38 mg dalam

Estrogen terkonjugasi (Premarin) silikon
Oral: tablet 0,3; 0,45; 0,625; 0,9; '1,25 mg
Auonoceu & Srrnoro AHnsoLrr
Parenteral: 25 mgll mL untuk suntikan lM, lV
Vaginal: Q,625 mglg cream base Fluoxymesterone (generi k)
Diethylstilbestrol diphospate (Sti phostrol)
I
Oral: tablet 10 mg
Oral: tablet 50 mg Methyltestosterone (generik)
Parenteral: suntikan 50 mg/mL Oral: tablet 10, 25 mg; kapsul 10 mg; tablet
Estradiol cypionate dalam minyak (Depo- bukal 10 mg
Estradiol Cypionate) Parenteral: suntikan 200 mg/mL
Parenteral: 5 mg/mL untuk suntikan lM Nandrolone decanoate (generik)
Estradiol (generik, Estrace) Parenteral: 100, 200 mg/ml dalam minyak untuk
oral:tablet 0,45; 0,5; 0,9; 1; 1,5; 1,8; 2 mg suntikan
Vaginal:0,1 mg/g krim Oxandrolone (Oxandrin)
Estradiol transdermal (Estraderm, lain-lain) Oral: tablet 2,5; 10 mg
Transdermal p atch: kecepatan pelepasan 0,0 1 4; Oxymetholone (And rol-50)
0,025; 0,0375; 0,05; 0,6; 0,075; 0,1 mg/hari Oral: tablet 50 mg
Topikal: 2,5 mglg emulsi (Estrasorb);0.75 Testosterone
mgl1,25 g unit dosis (Estrogel) Sistem bukal: 30 mg
Estradiol valerate dalam minyak (generik) Testosteron cypionate dalam minyak (Depo-
Parenteral: 10,2A,40 mg/mL untuk suntikan lM testoterone)
Estrone (Menest) Parenteral: 100, 200 mg/ml untuk suntikan lM
Oral: tablet 0,3; 0,625; 1,25; 2,5 mg Testosteron enanthate dalam minyak (Deletestryl)
Estropipate (generik, Ogen) Parenteral: 200 mg/mL untuk suntikan lM
Oral: tablet 0,625: 1,25; 2,5; 5 mg Sistem transdermal testosteron
Vaginal: 1,5 mg/g cream base Patch (Testoderm): kecepatan pelepasan 4, 6
mg/24 jam
PnocrsrrH Patch (Androderm): kecepatan pelepasan 2,5; 5
Hydroxyprogesterone caproate (generik, Hylutin) mgl24 jam
Parenteral: 125,25Q mg/mL untuk suntikan lM Testosteron pel let (Testopel)
Levonorgestrel (N orpla nt), Parenteral: 75 mg/pellet untuk suntikan
Alat implan subkutan: 6 kapsul @ 36 mg parenteral (bukan lV)
Sistem intrauterin: 52 mg
ArurncoHrs & Prucrnuelr
Medroxyprogesterone acetate (generik, Provera)
(Lihat juga Bab 37)
Oral:tablet 2,5; 5; 10 mg
Parenteral (Depo-Provera): 150, 400 mg/mL Anastrozole (Ari midex)
untuk suntikan lM Oral: tablet 1 mg
Megestrol acetate (generik, Megace) Bical utamide (Casodex)
Oral: tablet 20,40 mg; suspensi 40 mg/mL Oral: tablet 50 mg
Norethindrone acetate (generik, Aygestin) Clomiphene (generik, Clomid, Serophene,
Oraltablet 5 mg Milophene)
Norgestrel (ovrette) (lihat juga Tabel 40-3) Oral: tablet 50 mg
Oral: tablet 0,075 mg Danazol (generik, Danocrine)
Progesterone (generi k) Oral: kapsul 50,100, 200 mg
Oral: kapsul 100, 200 mg Dutasteride (Avodart)
Topikal: gel vagina 4, 8% Oral: tablet 0,5 mg
Parenteral: 50 mg/mL dalam minyak untuk Exemestane (Aromasin)
suntikan lM Oral: tablet 25 mg

lKontrasepsi oral disajikan dalam Tabel 40-3. (berlanjut)


Finasteride
Oral:tablet 1 mg (Propecia); 5 mg (Proscar)
Flutamide (Eulexin)
Oral: kapsul 125 mg
Fulvestrant (Faslodex)
Parenteral: 50 mg/mL untuk suntikan lM
Letrozole (Femara)
Oral: tablet 2,5 mg
Mifepristone (M ifeprex)
Oral: tablet 200 mg
REFERENSI
Anderson GL et al for the Women's Health Initiative Steering
Committee: Effects of conjugated equine eshogen in post-
menopausal women with hysterectomy. J AMA 2004;297:1701.
Bagatell CJ, Bremmer WJ: Androgens in men - uses and abuses. N
Engl J Med 1,996;334:7O7.
Bamberger CM, Schulte HM, Chrousos GP: Molecular determi-
nants of glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity.
Endo Rev 1996;17:221.
Baulieu E-E: Contragestion and other clinical applications
of RU 486, an antiprogesterone at the receptor. Science
1,989;245:1351,.
Burkman R, Schlesselman lJ, Ziemm M: Safety concerns and
health benefits associated with oral contraception. Am J Obstet
Gynecol 20M;190(Suppl 4) :S5.
Chrousos GP, Torpy DJ, Gold PW: Interactions between the
hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the female repro-
ductive system: CLinical implicatiqns. Ann Intem Med
1998;129:229.
Giangrande PH, McDonnell DP: The A and B isoforms of the
human progesterone receptor: Two functionally different
hanscription factors encoded by a single gene. Recent Prog
Horm Res 1999;54:291.
Gomes MPV, Deitcher SR: Risk of venous thromboembolic dis-
ease associated with hormonal contraceptives and hormone
replacement therapy: A clirrical review. Arch Intern Med
2OO4;'164:^1965.
Hall lM, McDonnell DP, Korach KS: Allosteric regulation oI
estrogen receptor shucture, fulction, and co-activator recruit-
ment by different eshogen response elements. Mol Endocrinol
200216:469.
Harman SM et al: Longitudinal effects of aging on serum total and
free testosterone levels inhealthy men. Baltimore Longitudinal
Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:724.
Kalantaridou S, Chrousos GP: Monogenic disorders of puberty. J
Clin Endocrinol Metab 200287 :2481.
HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 7O3
Nilutamide (Ni landron)
Oral: tablet 50, 150 mg
Raloxifene (Evista)
Oral:tablet 60 mg
Tamoxifen (generik, Nolvadex)
Oral: tablet 10, 20 mg
Testolactone (Teslac)
Oral: tablet 50 mg
Toremifene (Fareston)
Oral: tablet 60 mg
Kalantaridon S et al: Premature ovarian failure, endothelial dys-
functioq and estrogen-progesterone replacement. Trends En-
docrinol Metab 2006;17:101.
Lacey JV Jr et al: Oral contraceptives as risk factors for cervical
adenocarcinomas and squamous cell carcinomas. Cancer Epi-
demiol Biomarkers Prev 1.999;8:'1079.
Manson JE et al: Estrogen plus progestin and the risk of coronary
heart disease. N Engl J Med 2003;349:523.
Merke DP et al: Future directions in the study and management
of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase
deficiency. Ann Intern Med 2002;136:320.
Mooradian AD, Morley JD, Korenrnan SG: Biological action of
androgens. Endocr Rev 1.987;8:'1.
Price VH: Treatment of hair loss. N Engl J Med-1999;341,:964.
Rossouw JE et al: Risks and benefits of estrogen plus progestin in
healthy postmenopausal n'omen: Principal results from the
Women's Health Initiahve randomized controlled hial. JAMA
2002;288:321.
Smith RE: A review of selective estrogen receptor modulators in
national surgical adjuvant breast and bowel proiect clinical
trials. Semin Oncol 2003;30(5 Suppl 16):4.
Snyder PJ et al: Effect of testosterone replacement in hypogonadal
men. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2670.
US Preventive Services Task Force: Hormone therapy for the
prevention of chronic conditions in poshnenopausal women.
Arrn Intern Me d 2005;1,42:855.
Wehrmacher 'IAIH, Messmore H: Women's health initiative is
fundamentally flawed. Gend Med 2005;2:4.
Weisberg E: Interactions between oral contraceptives and anti-
fungals/antibacterials. Is contraceptive failure the result? Clin
Pharmacokinet 1999;36:309.
Young NR et al: Body composition and muscle shength in healthy
men receiving T enanthate for contraception. J CIin Endocrinol
Metab 1993;77:TO28.
Zandi PP et al: Hormone replacement therapy and incidence of
Alzheimer's disease in older women. J AI*4A 2002;288:2123,

Martha 5. No/te, MD, & John H. Karam, MD*
I ENDOKRIN PANKREAS
Sistem endokrin pankreas pada orang dewasa mengan-
durtg sekitar 1 juta pulau Langerhans yang tersebar di
seluruh kelenjar pankreas. Di dalam pulau tersebut paling
sedikit empat sel penghasil hormon telah diidentifikasi
(Iabel 41-1). Produk hormon sel-sel tersebut meliputi in-
sulin, hormon penyimpan dan anabolik tubuh; polipepti-
da amiloid plulau [islet-amyloiil polypeptiilel 1App, atau
amylin), yang memodulasi nafsu makary pengosongan
lambung, dan sekresi glukagon dan insulin; glukagory fak-
tor hiperglikemik yang memobilisasi simpanan glikogen;
somatostatiry suafu inhibitor umum sel sekretorik; dan
peptida pankreas, suatu protein kecil yang memudahkan
proses pencerruran melalui mekanisme yang belum jelas.
Peningkatan kadar glukosa darah yang berkaitan de-
ngan diabetes mellitus terjadi akibat sekresi insulin yang
tidak adekuat atau tidak ada, dengan atau tanpa gangguan
kerja insulin. Penyakit yang mendasari.diagnosis diabe-
tes mellitus kini diklasifikasikan menjadi empat kategoii:
tipe 1,, diabetes yang dependen-insulin; Lrpe 2, diabetes yang
nondependen-insulin; t;rpe 3, lain-lain; dan tipe
4, diabetes
mellitus ges tasional @xpert Committee, 2003).
Drneerrs Melurus Ttpe 1
Diabetes tipe 1 ditandai oleh destruksi sel p secara selek-
tif dan defisiensi insulin absolut atau berat. Pemberian in-
sulin sangat penting pada pasien dengan diabetes tipe 1.
Diabetes tipe l selanjubrya dibag! menjadi yang memiliki
penyebab imun dan idiopatik, Bentuk imun merupakan
bentuk tersering diabetes tipe 1. Meskipun sebagian besar
pasien lebih muda dari 30 tahun pada saat diagnosis
dibuat oriset penyakit tersebut dapat terjadi pada semua
usia. Diabetes tipe 1 ditemukan pada semua grup etnik,
namun insidens tertihggi terdapat pada orang Eropa utara
dan Sardinia. Faktor genetik multifaktorial tampaknya
704
[: ",
menimbulkan terentanan menderita penyakit ini namun
hanya 10-15% pasien yang memiliki riwayat diabetes
dalam keluarganya.
Diabetes Mellitus Tipe 2
Diabetes tipe 2 ditandai oleh resistensi jaringan terhadap
kerja insulin disertai defisiensi relatif padasekresi insulin.
Individu yang terkena dapat lebih resisten atau meng-
alami defisiensi sel 0 yang lebih parah, dan kelainannya
dapat ringan atau parah. Mes.kipun. insulin diproduksi
oleh sel B pada pasien ini, namun hal tersebut tidak cukup
unfuk mengatasi resistensi, dan kadar glukosa darah me-
ningkat. Gangguan kerja insulin juga memengaruhi meta-
bolisme lemak sehingga meningkatkan kadar asam lemak
bebas dan trigliserida serta menurunkan kadar lipoprotein
berdensitas-tinggi (HDL).
Individu dengan diabetes tipe 2 mungkintidak memer-
lukan insulin untuk bertahan hidup, namun 30% pasien
atau lebih akan memperoleh keuntungan dari terapi
insulin untuk mengontrol glukosa darah. Sekitar 10-20%
individu yang awalnya didiagnosis menderita diabetes
tipe 2 mungkin sebenamya mengilami diabetes kombinasi
tipe 1. dan tipe 2 atau tipe L yang progresif, dan akhirnya
akan memerlukan penggantian insulin sepenuhnya.
Meskipun orang dengan diabetes tipe 2 biasanya tidak
mengalami ketosis, ketoasidosis dapat terjadi akibat shes
seperti infeksi atau pehggunaan obat yang memperberat
resistensi, seperti kortikosteroid. Dehidrasi pada individu
dengan diabetes tipe 2 yang tidak terkontrol dan tidak
diobati dapat menimbulkan keadaan yang mengancam
jiwa, yaitu koma hiperosmolar nonlcetosis. pada keadaan ini,
kadar glukosa darah dapat meningkat 6 hingga 20 kali
kisaran nilai normal dan terjadi perubahan status mental
atau hilangnya kesadaran pasien. Penanganan medis dan
rehidrasi secara cepat menjadi keharusan.
Diabetes Mellitus Tipe 3
Sebutan tipe 3 merujuk pada berb4gai penyebab spesifik
Iain tntuk peningkatan kadar glukosa darah: penyakit
 HORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES I 7O5
Tabel 41-1. Sel pulau pankreas dan produksi tal pertama. Wanita yang berisiko tinggi harus segera
sekretorinya. diskrining. Pemeriksaan dapat ditangguhkan pada wanita
berisiko-rendah hingga minggu ke-24 sampai minggu ke-
28 gestasi.

L:l1glFl ....?.9. .-Gl.vl::g.gLq.rg-s-Lv-!-?-q.91 ffi INSULIN

Sel B (beta) 75 lnsulin, peptida-C,
proinsulin, amylin
sel D (delta) 3-5 Somatostatin
Sel F (sel PP)' <2 Polipeptida pankreas
(PP)
'Dalam lobulus yang kaya akan polipeptida pankreas pada pulau
pankreas orang dewasa, yang terletak hanya di bagian posterior kaput
pankreas manusia, sel glukagon jarang ditemukan (kurang dari 0,5%).
dan terdapat sel F sebanyak 80% dari seluruh sel.
yang tidak melibatkan pankreas, terapi obat dll. Untuk
mengetahui daftar penyakit yang lebih rinci, pembaca di-
persilakan merujuk pada Expert Committee, 2003.
Diabetes Mellitus Tipe 4
Diabetes mellitus gestasional (GDM) didefinisikan be-
rupa setiap kelainan kadar glukosa yang ditemukan
pertama kali pada saat kehamilan. Diabetes gestasional
didiagnosis pada sekitar 4% dari semua kehamilan di
Amerika Serikat. Selama kehamilan, plasenta dan hor-
mon plasenta menimbulkan resistensi insulin yang paling
mencolok pada trimester ketiga. Penilaian risiko timbul-
nya diabetes dianjurkan dimulai pada kunjungan prena-
Kimia
Insulin merupakan protein kecil dengan berat molekul
sebesar 5808 pada manusia. Insulin mengandung 51 asam
amino yang tersusun dalam dua rantai (A dan B) yang
dihubungkan oleh jembatan disulfida; terdapat perbedaan
spesies pada asam amino kedua rantai tersebut. Proinsu-
lin, suatu molekul protein rantai panjang tunggal, diproses
dalam aparatus Golgi dan dikemas dalam granula-granula
tempat proinsulin dihidrolisis menjadi insulin dan suatu
segmen penghubung residual yang disebut peptida-C
dengan menghilangkan empat asam amino (terlihat seba-
gai lingkaran dengan garis putus-putus dalam Gambar
41.-1).
lnsulin dan peptida-C disekresikan dalam jumlah
ekuimolar sebagai respons terhadap semua agan
perangsang insulin; sejumlah kecil proinsulin yang tidak
diproses atau terhidrolisis sebagian juga dilepaskan.
N{eskipun proinsulin mungkin memiliki efek hipoglikemik
yang ringan, peptida-C belum diketahui memiliki fungsi
fisiologis. Granula di dalam sel B menyimpan insulin
dalam bentuk kristal yang mengandung dua atom seng
dan enam molekul iruulin. Keseluruhan pankreas manusia

Peptida-C

3 28 29 30

@ lnsulin glulisin @ lnsulin lispro

@ lnsulin aspart

u',.n insutin yans te^"Po,I::::l''-'"

lnsulin diperlihatkan berupa rantai peptida berarsir (warna"n.,on
lebih gelap), A dan B. Perbedaan
pada rantai A dan B serta modifikasi asam amino untuk insulin aspart, lispro, dan glulisin juga
diperlihatkan.
706 I BAB4l
mengandung sampai 8 mg insulin, yang mewakili sekitar
200 unit biologis. Pada mulanya, satuan tersebut ditentukan
berdasarkan aktivitas hipoglikemik insulin pada kelinci.
Dengan perbaikan teknik pemurnian, safuan tersebut
kini ditentukan berdasarkan berat, dan standar insulin
terkini yang digunakan untuk tujuan pemeriksaan assay
mengandung 28 satuan per miligram.
kalium yang bergantur-rg-ATP. Pengurangan efluks ka-
liurn menl'ebabkan depolarisasi sel B da1 terbukanya
kanal kalsium bergerbang-tegangan. Akibatnya, terjadi
peningkatan kalsium intrasel yang mencetuskan sekresi
hormon ini. Kelompok insulin secretagogue (sulfonilurea,
meglitinid, dan D-fenilalanir-r) memanfaatkan salah satu
bagian dari mekanisme tersebut.

Sekresi lnsulin Degradasi Insulin

Insulin dilepaskan dari sel B pankreas dengan laju basal
yang rendah dan dengan laju yang jauh lebih tinggi bila
terstimulasi sebagai respons terhadap berbagai rangsang-
an, terutama glukosa. Stimulan yang lain juga dikenal
seperti gula lain (misalnya, rnanosa), asam amino tertentu
(misalnya, leusin, arginin), dan aktivitas nervus vagus.
Diagram salah satu mekanisme pelepasan insulin bila
distimulasi diperlihatkan pada Garnbar 47-2. Seperti
terlihat pada garnbar, hiperglikemia menyebabkan pe-
ningkatan kadar ATP intrasel, yang menutup kanal
Hati dan ginjal merupakan dua organ utama yang me-
rryingkirkan insulin .dari sirkulasi. Hati biasanya mem-
bersihkan darah dari sekitar 60% insulin yang dilepaskan
dari pankreas karena letaknya sebagai terrninal aliran darah
vena porta, dan ginjal rnenyingkirkanS5-40% hormon en-
dogen. Akan tetapi, pada penderita diabetes yang diobati
dengan sur-rtikan insulin subkutan, rasio tersebut menjadi
terbalik, yaitu 6O% insulin eksogen dibersihkan oleh ginjal
dan lrati n"renyingkirkan tidak lebih dari 30-40%. Waktu
paruh insulin dalam sirkulasi adalah 3-5 menit.

(Menutup,
men de pola risasi)

Transporter
glukosa ATP
A
I Kanal Ca2*
I
(depolarisasi
Glukosa Metabolisme + membuka)

I cat" Ca2'

lnsuliny' ce

Gambar 41-2. Sebuah model pengaturan pelepasan insulin dari sel B pankreas
oleh glukosa dan oleh obat golongan sulfonilurea. Di sel yang sedang beristirahat
dengan kadar ATP normal (rendah), kalium berdifusi mengikuti gradien
konsentrasinya melalui kanal kalium bergerbang-ATP sehingga mempertahankan
potensial intrasel pada nilai negatif dan terpolarisasi sepenuhnya. Pelepasan
insulin menjadi minimal. Jika kadar glukosa meningkat, produksi ATP meningkat,
kanal kalium menutup, dan terjadi depolarisasi sel. Seperti di otot dan saraf, kanal
kalsium bergerbang-tegangan membuka sebagai respons terhadap depolarisasi
sehingga lebih banyak kalsium yang dapat memasuki sel. Peningkatan kalsium
intrasel menyebabkan peningkatan sekresi insulin. lnsulin secretagogue menutup
kanal kalium yang bergantung.pada ATP sehingga mendepolarisasi membran sel
dan menyebabkan peningkatan pelepasan insulin melalui mekanisme yang sama.
(Dimodifikasi dan diproduksi ulang atas izin dari Basic & Clinical Endocrinology, 4th
ed. Greenspan F, Baxter JD [editor]: Pertama kali diterbitkan Appleton & Lange.
Copyright o 1994 by The McGraw-Hill Companies, lnc.)
 HORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES I 7O7

lnsulin dalam Sirkulasi

Kadar insulin basal pada manusia normal adalah 5-15 pU /
mL (30-90 pmol/L), dengan kadar puncak sebesar 60-90
pUlmL (360-540 pmol/L) pada waktu makan.

Reseptor lnsulin
Ketika memasuki sirkulasi, insulin berdifusi ke dalam
jaringan tenpat molekul ini berikatan dengan reseptor khu-
sus yang terdapat pada membran kebanyakan jaringan.
Respons biologis yang dipicu oleh kompleks insulin-
reseptor ini telah diidentifikasi di beberapa jaringan target
utama, misalnya, hati, otot, dan jaringan adiposa. Reseptor
tersebut mengikat insulin dengan spesifisitas dan afinitas
yang tinggi dalam kisaran pikomolar. Reseptor insulin yang
utuh mengandung dua heterodimer yang terikat secara
kovalery dan masing-masing mengandung sebuah subunit
cr yang sepenuhya berada di luar sel dan merupakan daerah

pengenalan, dan sebuah subunit B yang menembus ketebal-

an membran sel (Gambar 41-3). Subunit B mengandung
suatu tirosin kinase. Pengikatan molekul insulin pada sub-
unit c, pada permukaan luar sel akan mengaktifkan resep-
tor dan, melalui suatu perubahan konformasi, mendekatkan
lengkung kataliti( subunit p sitoplasmik yang berhadapan.
Hal tersebut memfasilitasi fosforilasi tirnbal baiik residu
birosin pada subunit B dan aktivitas tirosin kinase yang di-
arahkan pada protein sitoplasma.
Protein pertama yar-rg difosforilasi oleh reseptor tiro-
sin kinase aktif adalah docking protein, yaitu substrat re-
septor insulin-1 sampai -6 (IR91 sampai IRS-6). Setelah
fosforilasi tirosin terjadi di sejumlah tempat kritis, molekul -3 kinase kinase
IRS berikatan pada dan mengaktifkan kinase lain-yang Gambar 41-3.
Diagram skematis heterodimer reseptor insulin
terpenting fosfatidilinositol -3- kinase-yang menimbul- pada keadaan aktif. lRS, substrat reseptor insulin; P, fosfat; tyr,
kan fosforilasi lebih lanjut atau berikatan pada suatu ti rosi n.
protein adaptor seperti protein pengikat-reseptor faktor
pertumbuhan 2, yang mentranslasikan sinyal insulin men-
jadi suatu faktor pelepas-nukleotida guanin yang akhir- Berbagai agen hormonal (misalnya, glukokortikoid)
nya mengaktifkan protein ras pengikat GTP, dan sistem menurunkan afinitas reseptor insulin untuk insulin; kele-
protein kinase 1'ang teraktifkan-rnitogen (MAPK)' Tirosin bihan jumlah hormon pertumbuhan sedikit meningkat-
kinase tertentu yang terfosforilasi-IRS memiliki spesifisitas kan afinitas tersebut. Penyimpangan fosforilasi serin dan
pengikatan dengin molekul hilir berdasarkan motif atau treonin pada subunit p reseptor insulin atau molekul IRS
sekuens 4-5 asam amino di sekitarnya yang mengenali dapat menimbulkan resistensi insulin dan penekanan
(doun-regulatlon) reseptor fungsional.
domain Src homolog 2 yang spesifik pada protein lain.
jaringan fosforilasi ini di dalam sel merupakan perantara
Efek lnsulin Terhadap Targetnya
kedua insulin dan menimbulkan berbagai efek, termasuk
translokasi transporter glukosa (terutama GLUT 4, Tabel Insulin meningkatkan simpanan lemak dan glukosa (ke-
4l-2)ke membran sel sehingga menyebabkan peningkatan duanya sumber energi) di dalam sel target khusus (Gambar
ambilan glukosa; peningkatan aktivitas glikogen sintase 41-4) dan memengaruhi pertumbuhan sel dan fungsi me-
dan peningkatan pembentukan glikogen; berbagai efek tabolik berbagai jaringan (Tabel 41-3).
terhadap sintesis protein, lipolisis, dan lipogenesis; dan
Karakteristik Preparat lnsulin yang Tersedia
akfivasi faktor transkripsi yang memacu sintesis DNA dan
pembelahan dan pertumbuhan sel. Jalur penyaluran sinyal Preparat insulin yang diperdagangkan berbeda dalam
IR92 berkaitan dengan mitogenesis dan proliferasi sel. beberapa hal, misalnya perbedaan pada teknik produksi
708 I BAB 41

Tabel 41-2. Transporter glukosa.

./ lnsulin
Semua Ambilan
jaringan,
terutama sel
glukosa basal;
transpor
.//
darah merah, melalui sawar

ffi"*'""'
otak darah otak
GLUT 2 Sel B 15-20 Regulasi
pankreas, pelepasan subskat
' I ;
hati, ginjal,
usuS
insulin,
aspek lain I ,l-on
homeostasis
glukosa
GLUT 3 Otak, ginjal. <
plasenta,
1 Ambilan ke
dalam neuron,
\"'i"'- Otot
jaringan lain
GLUT 4 Otot, *5 Ambilan Usus
jaringan glukosa yang
adiposa d iperantarai- Gambar4l-4. lnsulin meningkatkan sintesis (dari nutrien
yang berada dalam sirkulasi) dan penyimpanan glikogen.
insulin
trigliserida, dan protein di jaringan target utamanya: hati,
GLUT 5 Usus, ginjal 1-2 Absorpsi lemak, dan otot. Pelepasan insulin dari pankreas dirangsang
fruktosa oleh peningkatan kadar glukosa darah, inkretin, stimulasi
nervus vagus, dan faktor lain (lihat teks).

Tabel4l-3. Efek endokrin insulin.

DNA rekombinan, sekuens asam amino, konsentrasi, ke-
Efek terhadap hati: larutan,'dan onset serta lama kerja biologisnya. Pada tahun
Kebalikan gambaran katabolik defisiensi insulin 2006,17 formulasi insulin tersedia di Amerika Serikat.
Menghambat glikogenolisis
Menghambat konversi asam lemak dan asam amino A. Jrrurs Unul DAN LAMA Kenln PnepnRAr lNsuLtN
menjadi asam keto Tersedia empat jenis utama insulin injeksi: (1) bekerja-
Menghambat konversi asam amino menjadi glukosa
cepat (rapid-action), dengan awitan (onset) kerja yang
Kerja anabolik
Menambah simpanan glukosa sebagai glikogen sangat cepat dan lama kerja yang pendek; (2) bekerja-
(menginduksi glukokinase dan glikogen sintase, singkat (short-action), dengan awitan kerja yang cepa!
menghambat fosfori lase) (3) masa kerja sedang (intermediate-acting); dan (4) masa
Meningkatkan sintesis trigliserida dan pembentukan kerja lama (Iong-acting), dengan awitan kerja yang lambat
-.
......... Lrry.qrgL-"_t_ !_q 19.: l:iLT_:Tl.e_eL r.T.q
Efek terhadap otot:
e L(yl? L.
I . (Gambar 41-5, Tabel 41-4). Sediaan insulin yang bekerja-
cepat dalam bentuk inhalasi juga dipasarkan. Insulin in-
Meningkatkan sintesis protein jeksi yan$ bekerja-cepat dan singkat dipasarkan sebagai
Meningkatkan transpor asam amino
Meningkatkan sintesis protein ribosom larutan bening pada pH netral dan mengandung sejumlah
Meningkatkan sintesis glikogen kecil seng untuk memperbaiki stabilitas dan rnemperlama
Meningkatkan transpor glukosa masa kadaluarsanyai Insulin NPH injeksi dengan masa
Menginduksi glikogen sintase dan menghambat kerja sedang telah dimodifikasi untuk memperlama masa
fosforilase
kerja dan dipasarkan sebagai suatu suspensi keruh pada
Efek terhadap jaringan adiposa pH netral dengan protamin dalam penyangga fosfat (neu-
Menambah simpanan trigliserida
tral protanine Hagedorn [NPH] insulin).Insulin glargin dan
lnsulin menginduksi dan mengaktivasi lipoprotein
lipase untuk menghidrolisis trigliserida dari
insulin detemir merupakan insulin larut dengan masa
lipoprotein kerja lama. Tujuan terapi dengan insulin subkutan ada-
Transpor glukosa ke dalam sel menyediakan gliserol lah menggantikan insulin pada keadaan basal normal
fosfat sehingga terjadi esterifikasi asam lemak (semalam sunfuk, puasa, dan antara wakfu makan) serta
yang disuplai melalui transpor lipoprotein.
insulin bolus atau prandial (pada waktu makan). Regimen
lnsulin menghambat lipase intrasel
terkini biasanya menggunakan insulin dengan masa kerja
 HORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES I 7O9

=co^
Eo
vo)
cDc
E

E4
Yo
f
oDJ
o
f
.s2
J
'6'
J1

1 2 3 4 5 6 7 I I 1011 121314151617 18192021222324

Waktu [am)
Gambar 41-5.Cakupan dan lama kerja berbagai tipe insulin seperti diindikasikan oleh laju
infus glukosa (mg/kg/menit) yang diperlukan untuk mempertahankan kadar glukosa yang
konstan. Lama kerjayang diperlihatkan sesuai dengan dosis rerata sebesar 0,2-0,3 U/kg; dengan
pengecualian untuk insuiin lispro, aspart, dan glulisin, lama kerja bertambah secara bermakna
bila dosis ditingkatkan

Tabel 41-4. Beberapa preparat insulin yang tersedia di AS''

lnsulin Lispro, Humalog (LillY) Analog manusia u 100

lnsulin Aspart, Novolog (Novo Nordisk) Analog manusia u 100

lnsulin Glisin, Apidra (Aventis) Analog manusia u100

lnsulin yang bekerja-singkat

Regular Novolin R (Novo Nordisk) Manusia u 100

Regular Humulin (Lilly) Manusia u100, u500

Velosulin BR (Novo Nordisk)'z Manusia u 100

Regular. Exubera (Pf izer) Manusia Bubuk 1, 3, 6 mg (diinhalasi)

lnsulin dengan masa kerja sedang
NPH Humulin N (Lilly) Manusia U100

NPH Novolin N (Novo Nordisk) Manusia u100

Novolin,T0l30 (Novo Nordisk) Manusia u100

Humulin 70/30 dan 50/50 (Lilly) Manusia U100

50/50 NPL, Lispro (Lilly) Analog manusia u't 00

..!T.v-rrr.9:r-g-:r.-Ttr-I-"-ti?-l-1T1..--.---.-...."-.-.

lnsulin glargin. Lantus (Aventis/Hoechst Marion Roussel) Analog manusia u100

lSemua obat ini (kecuali insulin lispro, insulin aspart, insulin detemir, insulin glulisin, insulin inhalan, dan U500 regular Humulin) dapat dibeli tanpa
memerlukan resep. Semua insulin harus didinginkan dan diletakkan dalam temperatur ruangan sesaat sebelum disuntikkan.
2Velosulin mengandung penyangga fos{at, yang berguna untuk mencegah agregasi insulin dalam selang pompa namun menghindari pencampurannya
dengan insulin lente.
710 / BAB 41
lama untuk menyediakan insulin selama keadaan basal
atau dasar, dan insulin yang bekerja-cepat untuk meme-
nuhi kebutuhan insulin pada waktu makan. Insulin yang
bekerja-cepat diberikan sebagai dosis tambahan untuk
mengatasi hiperglikemia transien. Terapi intensif ("kontrol
ketat") bertujuan untuk mengembalikan pola glukosa agar
mendekati normal sepanjang hari sambil meminimalkan
risiko terjadinya hipoglikemia.
Salinan profil glikemik normal secara tepat tidak
mungkin dilakukan secara teknis karena adanya ke-
terbatasan pemberian insulin melalui subkutan. Regimen
insulin tercanggih menghantarkan insulin yang bekerja-
cepat melalui suatu perangkat infus insulin subkutan
yang berkesinambungan; regimen intensif alternatif yang
disebut sebagai multiple daily injection (MDI) mengguna-
kan insulin dengan masa kerja lama dengan bolus ber-
ulang insulin yang bekerja-cepat. Terapi konvensional saat
ini terdiri atas injeksi dengan dosis terbagi dari carnpuran
insulin dengan masa kerja sedang dan insulin yang be-
kerja-cepat atau singkat.
1. Insulin yang bekerj a- cep at (r api d- a ctir tg) T iga analo g
- ragin olel-r lisin pada 83 dan substitusi oleh lisin
insulin injeksi yang bekerja-cepat: insulin lispro, insulin
aspart, dan insulin glulisin, dan satu bentuk inhalasi insu-
lin yang bekerja-cepaf yaibt lumnn hsulirt reconrbhnnt
inhaleil, kini tersedia di pasaran. Insulin yang bekerja-cepat
memungkinkan penggantian insulin pada n'aktu makan
secara lebih fisiologis karena awitan kerjanya yang cepat
dan puncak kerjanya yang segera tercapai lebih menyeru-
pai sekresi insulin endogen normal ketimbang insulin re-
guler, dan memiliki keuntungan lain karena insulin dapat
diberikan segera sebelum makan tanpa mengganggu kon-
trol glukosa. Lama kerja insulin tersebut jarang melebihi
3-5 jam (kecuali insulin inhalasi, yang dapat berlangsung
G7 jam), yang mengurangi risiko terjadinya hipoglikemia
setelah makan. Insulin injeksi yang bekerja-cepat memiliki
variabilitas absorbsi terendah (sekitar 5%) dan semua sedia-
an insulin komersial (bandingkan dengan 25% pada insulin
reg-uler dan 25-50% pada sediaan dengan masa kerja sedang
dan lama). Insulin yang bekerja-cepat merupakan jenis in-
sulin terpilih,untuk digunakan pada perangkat infus insulin
subkutan secara berkesinambungan.
Insulin lispro, analog insulin monomer pertama yang
dipasarkan, diproduksi melalui teknologi rekombinan de-
ngan membalikkan posisi dua asam amino di dekat termi-
nal karboksil rantai B: Prolin pada posisi 828 dipindahkan
ke 829, dan lisin pada posisi B29 dipindahkan ke 828
(Gambar 41-1). Pembalikkan kedua asam amino tersebut
tidak mengubah sedikit pun pengikatan insulin lispro
pada reseptor, waktu paruhnya dalam sirkulasi, atau sifat
imunogenisitasnya, yang serupa dengan insulin reguler
manusia. Akan tetapi, keunfungan analog insulin ini ada-
lah kecenderungannya yang rendah dalam melakukan
penggabungan-diri (berbeda dengan insulin manusia)
secara anti-paralel melalui pembentukan dimer dan. Un-
fuk memperlarna masa kadaluarsa insulin dalam vial,
insulin lispro distabilkan menjadi heksamer oleh suatu
bahan pengawet kresol. Bila disuntikkan secara subkutan,
insulin tersebut cepat berdisosiasi menjadi monomer dan
cepat diserap dengan masa awitan kerja 5-15 menit dan
aktivitasnya nincapai puncak dalam waktu 1jam. Waktu
untuli mencapai puncak kerja relatif konstan dan tidak
bergantung pada dosis.
Insulin aspart dibuat melalui substitusi prolin B28
dengan asam aspartat yang bermuatan negatif (Gambar
41-1). Modifikasi tersebut mengurangi interaksi normal
antar monomer ProB28 dan GlyB23 sehingga mengham-
bat swa-agregasi insulin. Profil aktivitas dan absorbsinya
serupa dengan profil insulin lispro, dan lebih mudah dipro-
duksi ulang ketimbang insulin reguler, namun memiliki
karakteristik mitogenisitas, aktivitas dan sifat pengikatan
yang serupa dan sifat imunogenisitas yang setara dengan
insulin regular.
Insulin glulisin diformulasikan melalui substitusi aspa-
asam
glutamat pada B29. Karakteristik imunologis, kerja, dan
absorbsinya serupa dengan karakteristik insulin injeksi
lain 1'6ng 6"1erja-cepat. Setelah insulin glulisin dalam dosis
besar berinteraksi dengan reseptor insulin, dapat terjadi
aktivasi jalur IRS-2 di sebelah hilir yang relatif berbeda
dengan insulin manusia. Makna klinis perbedaan tersebut
masih belum jelas.
Insulin manusia inhalan merupakan suafu bentuk
bubuk insulin manusia rDNA yang diberikan melalui
suatu alat inhalasi dan dipasarkan untuk mengoreksi
kadar gula darah dan penggunaan sebelum makan (pre-
prandial) pada orang dewasa dengan diabetes tipe 1
dan 2. Karena terdapat kekhawatiran tentang keamanan
penggunaannya pada pam-paru, penggunaan insulin in-
halasi tersebut tidak diizinkan pada anak-anak, remaja,
atau orang dewasa dengan asma, bronkitis, emfisema,
perokok, atau mereka yang baru berhenti merokok selama
6 bulan. Meskipun pemberian insulin melalui rute ter-
sebut dapat ditoleransi dengan baik, sejumlah penelitian
menunjukkan bahwa kurang dari 30% pengguna inhalasi
ini mampu mencapai target kadar glukosa darah setelah
menjalani terapi dengan insulin manusia inhalan selama 6
bulan.
2. Insulin yang bekerja-singkat (short-acting)-Insulin
reguler adalah suatu insulin seng kristalin larut dan be-
kerja-singkat serta dibuat melalui teknik DNA rekombinan
untuk memproduksi suatu molekul yang identik dengan
insulin manusia. Efeknya tampak dalam waktu 30 menit
dan mencapai puncak antara 2 dan 3 jam setelah disuntik-
kan melalui subkutan dan biasanya berlangsung selama

5-8 jam. Pada konsentrasi yang tinggi, misalnya di dalam
vial, molekul insulin reguler mengalami swa-agregasi
dengan cara antiparalel membentuk dimer yang stabil di
sekitar ion seng dan menciptakan heksamer insulin. Sifat
heksamer insulin regular menyebabkan penundaan onset
dan memperlama waktu uhtuk mencapai puncak kerja.
Setelah disuntikkan melalui subkutan, heksamer insulin
terlalu besar dan bermassa untuk diangkut melalui endo-
tel vaskular ke dalam aliran darah. Ketika depot insulin
mengalami dilusi oleh cairan interstisial dan konsentrasi
insulin mulai menurun, heksamer terpecah menjadi dimer
dan akhirnya monomer. Hal ini menyebabkan terben-
tu(nya tiga laju absorpsi insulin pasca-injeksi, dengan fase
monomer terakhir mencapai laju ambilan tercepat dari
tempat suntikan. Penundaan absorpsi tersebut menyebab-
kan ketidaksesuaian antara ketersediaan insulin dengan
kebutuhannya.
Secara spesifik, bila insulin reguler diberikan pada
waktu makan, kadar glukosa darah meningkat lebih cepat
ketimbang peningkatan kadar insulin sehingga menye-
babkan hiperglikemia postprandial pada awalnya dan
peningkatan risiko terjadinya hipoglikemia postprandial
selanjutnya. Insulin regular harus disuntikkan 30-45 menit
atau lebih lama sebelum makan untuk meminimalkan
ketidaksesuaian tersebut. Seperti semua forrnulasi insulin
terdahulu, Iamakerja serta waktu onsetdanintensitas puncak
kerja insulin ini bertambah seiring dengan peningkatan
dosis. Secara klinis, hal tersebut merupakan masalah yang
sangat penting karena farmakokinetik dan farmakodi-
namik insulin NPH dan reguler dalam dosis kecil sangat
berbeda dari farmakokinetik dan farmakodinamiknya pa-
da dosis besar. Insulin larut yang bekerja-singkat adalah
satu-satunya tipe insulin yang harus diberikan secara in-
travena karena pengenceran menyebabkan insulin hek-
samer segera berdisosiasi menjadi monouler. Insulin ter-
sebut berguna khususnya untuk terapi intravena pada
penanganan ketoasidosis diabetik dan ketika kebutuhan
insulin cepat berubah, seperti setelah pembedahan atau
selama infeksi akut.
3.Insulin dengan,masa kerja sedang dan lama-
a. Insulin NPH (neutral protanine Hagedorn, atau
isofan)-Insulin NPH adalah insulin dengan masa kerja
sedang serta absorpsi dan mula kerja yang lambat yang
dibuat dengan menggabungkan insulin dan protamin da-
lam jumlah yang sesuai sehingga kedua zat tersebut tidak
ada yang tidak membentuk kompleks ("isofan"). Protamin
merupakan campuran enam senyawa utama dan bebe-
rapa senyawa minor dengan struktur serupa yang diisolasi
dari sperma rainbow trout. Senyawa-senyawa ini merupa-
kan peptida yang kaya akan arginin dengan berat mole-
kul rerata sekitar 4400. Untuk membentuk suatu kompleks
isofan (di dalamnya tidak terdapat komponen yang masih
mempunyai tempat pengikatan yang kosong), diperlukan
HORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES I 711
rasio berat protamin terhadap insulin kira-kira sebesar
1:10, yang menunjukkan sekitar enam molekul insulin per
molekul protamin. Setelah disuntikkan melalui subkutary
enzim proteolitik jaringan memecahkan protamin untuk
meningkatkan absorpsi insulin. Insulin NPH memiliki
onset kira-kira 2-5 jam dan lama ke1a 4-12 jam (Gambar
41-5); insulin ini biasanya dicampur dengan insulin regu-
Ier, lispro, aspar! atau glisin dan diberikan dua sampai
empat kali sehari untuk mengganti insulin pada pasien
diabetes tipe 1. Dosis akan mengatur profil kerja insulin
tersebu! secara spesifik, dalam dosis kecil, insulin ini
memiliki puncak kerja yang lebih rendah dan lebih awal
serta lama kerja yang pendek; hal yang sebaliknya berlaku
pada dosis besar.
b. Insulin glargin-Insulin glargin adalah analog in-
sulin larut dengan masa kerja yang sangat lama (ultra-
Iong- acting) dan " tidak berpuncak" (yaitu, memil iki pl at e au
konsentrasi plasma yang lebar).. Produk ini dirancang
sebagai pengganti insulin basal secara, dapat diandalkan
dan nyarnan. Perlekatan dua molekul arginin pada termi-
nal karboksil rantai B dan substitusi glisin oleh asparagin
pada posisi A21 menciptakan suatu analog yang larut
dalarn larutan asam namun terpresipitasi pada pH tubuh
yang lebih netral setelah disuntikkan ke dalam subkutan.
Masing-masing molekul insulin perlahan-lahan larut dari
depot kristalin dan menyebabkan tercapainya kadar insu-
lin sirkulasi yang rendah dan berkesinambungan. Insulin
glargin rnemiliki onset kerja yang perlahan (1-1,5 jam)
dan mencapai efek maksimum setelah 4-6 jam. Aktivitas
maksimum tersebut dipertahankan selama 1.1.-24 jam atau
lebih lama. Glargin biasanya diberikan sekali sehari mes-
kipun beberapa individu yang sangat sensitif terhadap
insulin lebih baik menerima sediaan dengan dosis terpi-
sah (dua kali sehari). Untuk mempertahankan kelarutary
formulasi insulin tersebut sangat asam (pH 4,0) dan insu-
lin glargin sebaiknya tidak dicampur dengan insulin
lainnya. Jarum suntik harus digunakan secara terpisah
untuk meminirnalkan risiko terjadinya kontaminasi dan
berkurangnya efektivitas insulin. Pola absorbsi insulin
glargin tampaknya tidak ditentukan oleh tempat anatomis
suntikan, dan obat ini memiliki sifat imnogenisitas yang
lebih lemah ketimbang insulin manusia pada penelitian
dengan hewan. Interaksi glargin dengan reseptor insulin
serupa dengan interaksi insulin alamiah dan tidak me-
nunjukkan peningkatan aktivitas mitogenik in vitro.
Pengikatan glargin enam sampai tujuh kali lebih kuat
ketimbang pengikatan insulin alami pada reseptor faktor
pertumbuhan yang mirip-insulin (IGF-1), namun makna
klinis hal tersebut masih belum jelas.
c. Insulin detemir-Insulin ini adalah analog insulin
dengan masa kerja lama yang paling mutakhir dikem-
bangkan. Treonin terminal dibuang dari posisi B30
dan asam miristat (suafu asam lemak dengan 14 atom
712 I BAB4l
karbon) dilekatkan pada lisin terminal 829. Modifikasi
ini memperlama ketersediaan analog insulin suntikan
dengan meningkatkan swa-agregasi di jaringan subkutan
dan pengikatan pada albumin secara reversibel. Insulin
detemir memiliki efek yang paling dapat diandalkan dari
golongan insulin dengan masa kerja sedang dan lama.
Insulin detemir kurang menimbulkan hipoglikemia
ketimbang insulin NPH. Insulin detemir memiliki onset
kerja yang bergantung 1,-2 jam dan lama kerja melebihi
dosis, sekitar 24 jam. Insulin ini diberikan dua kali sehari
agar tercapai kadar insulin pada keadaan basal secara
berkesinambungan.
4. Insulin Campuran-Karena insulin NPU dengan masa
kerja sedang membutuhkan beberapa jam untuk menca-
pai kadar terapeutik yang adekuat, penggunaannya pada
penderita diabetes tipe 1 memerlukan tambahan insulin
yang bekerja-cepat dan singkat sebelum makan. Untuk ke-
nyamanary insulin tersebut seringkali dicampur bersama
dalam satu jarum suntik yang sama sebelum disuntikkan.
Insulin lispro, aspart, dan glulisin dapat dicampur secara
akut (yaitu, sesaat sebelum disuntikkan) dengan insulin
NPH tanpa memengaruhi absorpsinya yang cepat. Akan
tetapi, sediaan premixed sangat tidak stabil. Untuk meng-
atasi hal tersebut, insulin'intermedia yang tersusun dari
kompleks isofan protamin dengan insulin lispro dan in-
sulin aspart telah dikembangkan. Insulin intermedia ter-
sebut disebut sebagai "NPL" (neutral protamine lispro)
dan "NPA" (neutral protamine aspart) dan memiliki lama
kerja yang sama seperti insulin NPH. Insulin intermedia
ini memiliki keuntungan karena dapat diformulasi dalam
bentuk kombinasi premixed NPL dan insulin lispro, dan
kombinasi NPA dengan insulin aspart. Selain itu insulin
tersebut juga terbukti aman dan efektif pada beberapa
uji klinis. FDA telah menyetujui penggunaan formu-
lasi premixed NPl/insulin lispro 50%/50% dan75%/25y"
serta NPA/irsulin aspart 70%/30%. Sejumlah sediaan de-
ngan rasio lainnya tersedia di luar AS. Insulin glargin dan
detemir harus diberikan dalam suntikan terpisah. Kedua
insulin ini tidak dapat dicampur secara akut atau diberikan
dalam sediaqnpremixed dengan sediaan insulin lainnya.
B. Pnoouxst ltrtsur-r'r
Insulin manusia-Produksi massal insulin manusia dan
analog insulin melalui teknik rekombinan DNA sekarang
dibuat dengan menyisipkan gen proinsulin manusia atau
gen proinsulin termodifikasi ke dalam Escheichia coli
atau ragi dan mengolah proinsulin yang telah diekstraksi
menjadi insulin atau molekul analog insulin.
C. Korsrrurnnsr
Semua insulin di AS dan Kanada tersedia dalam konsen-
trasi 100 unit/mL (U100). Untuk penggunaan pada kasus
resistensi insulin yang berat dan jarang ditemukan se-
hingga membutuhkan insulin dalam dosis tinggi, tersedia
insulin manusia reguler U500 dalam jumlah terbatas.
Sistem Pemberian lnsulin
Mode standar terapi insulin adalah suntikan subkutan
dengan menggunakan spuit dan jarum suntik yang kon-
vensional dan sekali-pakai. Selama tiga dekade terakhir,
banyak dilakukan eksplorasi cara pemberian lain yang
dilakukan dan kini tersedia insulin inhalan.
A. Surunxeru PeN Ponrleet (Ponreate Peu lntcronl
U"t"k -"*"d"hk-, p""y""ttk"r tr"dt. *
pel, terutama selama terapi intensif insuliry suntikan pen
portabel Qtortabel pen-sized injector) telah dikembangkan.
Suntikan ini berupa cartridge insulin dan jarum yang dapat
diganti-gdnti. Pen insulin sekali-pakai juga tersedia untuk
sediaan terpilih. Sediaan tersebut adalah insulin regulef,
insulin lispro, insulin aspart, insulin glulisin, insulin glar-
gin, insulin detemir, dan sejumlah campuran NPH dengan
insulin reguler, lispro, atau aspart (Tabel 41.-4). Suntik-
an portabel ini telah diterima dengan baik oleh penderita
karena penderita tak harus membawa spuit dan botol
insulin ke tempat kerja dan saat bepergian.
B. Penllnraru Countuuous Suscutewzous lnsuuu
Iuruston (CSll, Ponpn lrusuuru)
Peralatan infus insulin subkutan berkesinambungan me-
rupakan pompa open-loop eksternal untuk memberikan
insulin. Peralatan ini memiliki suatu pompa yang dapat
diprogram oleh pengguna sehingga dapat memberikan
insulin dalam dosis yang diperlukan untuk setiap individu
dan basal memberi bolus insulin pengganti berdasarkan
hasil pemantauan kadar glukosa darah yang dilakukan
pengguna sendiri. Biasanya, laju pemberian insulin pada
keadaan basal selama 24 jam relatif konstan dari hari ke
hari meskipun perubahan sementara pada laju tersebut
dapat dilakukan untuk menyesuaikan perubahan jangka
pendek sesuai kebutuhan. Contohnya, laju pemberian in-
sulin basal mungkin perlu dikurangi selama beberapa
jam karena terjadinya peningkatan sensitivitas insulin
yang timbul akibat aktivitas fisik yang berat. Sebaliknya,
jumlah bolus insulin sering bervariasi dan digunakan
untuk mengoreksi kadar glukosa darah yang tinggi dan
memenuhi kebutuhan insulin pada waktu makan ber-
dasarkan kandungan karbohidrat dalam makanan dan
aktivitas fisik yang dilakukan saat itu. Pompa tersebut
(terdiri atas suatu reservoir insulin, chip program, papan
tombol, dan layar) berukuran seperti suatu penyeranta.
Pompa ini biasanya diletakkan pada ikat pinggang atau di
dalam kantung, dan iruulin diinfus melalui selang plastik
tipis yang terhubung dengan set infus yang disisipkan
ke dalam subkutan. Perut adalah tempat insersi set infus
yang disukai meskipun pinggang dan paha juga dapat

digunakan. Reservoir insulin, selang, dan set infus harus
diganti dengan menggunakan teknik steril setiap 2 atau
3 hari. Pemberian insulin melalui CSII dianggap sebagai
metode penggantian insulin yang paling mendekati
keadaan fisiologis.
Penggunaan peralatan infus berkesinambungan ini
dianjurkan pada individu-individu yang tidak mamPu
mencapai target kontrol ketika sedang menerima regimen
injeksi multipel dan pada keadaan yang memerlukan pe-
ngendalian kadar gula darah secara baik, misalnya pada
saat kehamilan. Penggunaan peralatan tersebut secara
optimal memerlukan keterlibatan dan komitmen pasien
secara bertanggung jawab. Penggunaan velosulin (suatu
insulin reguler) dan insulin aspart, lispro, dan glulisin
pada pompa secara spesifik disetujui. Penggunaan pompa
insulin adpart, lispro, dan glulisin lebih disukai karena
sifat farmakokinetiknya memungkinkan dilakukannya
pengendalian kadar gula darah tanpa meningkatkan risiko
terjadinya hipoglikemia.
C. lr'rsulrru lurru-nru
FDA telah menyetujui penggunaan sediaan insulin inha-
lan dalam bentuk bubuk halus dan insulin manusia dalam
bentuk aerosol. Insulin mudah diserap ke dalam aliran
darah melalui dinding alveolus tetapi tantangan yang
masih dihadapi adalah membuat partikel insulin yang
cukup kecil agar dapat melewati percabangan bronkus
tanpa harus terperangkap dan masih dapat memasuki al-
veolus dalam jumlah yang cukup agar menimbulkan efek
klinis. Insulin yang diberikan melalui rute inhalasi memi-
liki karakteristik farmakokinetik dan farmakodinamik in-
sulin yang bekerja-cepat dan singkat. Insulin inhalasi ini
memiliki awitan kerja yang cepat dan cepat mencapai
kadar puncak (dalam waktu 30 menit) yang serupa de-
ngan insulin lispro, aspar! dan glulisin, serta memiliki
puncak kerla (2-2,5 jam) dan lama kerja (6-8 jam) yang se-
rupa dengan insulin reguler. Insulin inhalan juga dapat di-
gunakan untuk memenuhi kebutuhan insulin pada waktu
makan atau untuk mengoreksi kadar glukosa yang tinggi
tetapi tidak dapat untuk mengganti insulin pada keadaan
basal. Kurang datil}o/. dosis insulin yang diinhalasi (yang
berkisar dari L mg sampai 6 mg) diabsorpsi. Satu miligram
insulin inhalan setara dengan 2-3 unit insulin reguler ma-
nusia yang disuntikkan secara subkutan. Kekhawatiran
mengenai keamanan penggunaannya mencakup kemung-
kinan terjadinya fibrosis paru atau hipertensi pulmonal,
penurunan kapasitas difusi oksigen atau volume paru, dan
pembentukan antibodi insulin yang berlebihan.
Pengobatan dengan lnsulin
Klasifikasi diabetes mellitus pada saat ini mengidentifikasi
suatu kelompok penderita yang hampir tidak menyekresi
insulin sama sekali dan kelangsungan hidupnya ber-
HORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES I 713
gantung pada pemberian insulin eksogen. Kelompok yang
"bergantung-insulin" ini (tipe 1) mewakili sekitar 5-10%
populasi penderita diabetes di AS. Kebanyakan pasien
diabetes tipe 2 tidak memerlukan insulin eksogen untuk
kelangsungan hidupnya, tetapi banyak yang memerlukan
tambahan insulin eksogen bagi sekresi endogennya untuk
mencapai tingkat kesehatan yang optimal.
Manfaat Kontrol Gula Darah pada Penderita
Diabetes Mellitus
Konsensus American Diabetes Association menyatakan
bahwa kontrol gula darah secara intensif yang disertai
dengan latihan penanggulangan sendiri secara kompre-
hensif sdharusnya menjadi terapi standar pada penderita
diabetes tipe 1 (lihat Boks: Keuntungan Kontrol Gula Da-
rah Secara Ketat pada Diabetes). Hal tersebut tidak berlaku
untuk mereka yang menderita penyakit ginjal stadium
lanjut dan lansia karena, pada kelompok ini, risiko hipogli-
kemia lebih besar ketimbang manfaat kontrol gula darah
yang ketat. Pada anak-anak berumur di bawah 7 tahun,
kerentanan yang ekstrem untuk mengalami kerusakan
otak yang sedang berkembang akibat hipoglikemia me-
rupakan kontraindikasi kontrol gula darah yang ketat.
Kesimpulan serupa tentang manfaat kontrol gula darah
secara ketat pada diabetes tipe 2 dicapai dari penelitian
dalam skala besar yang dilakukan di h'rggris.
Komplikasi Terapi lnsulin
A. Hrpoclrremrn
1. Mekanisme dan diagnosis-Reaksi hipoglikemia meru-
pakan komplikasi tersering pada terapi insulin. Reaksi ini
dapat timbul akibat keterlambatan makan, asupan kar-
bohidrat yang tidak adekuat, aktivitas fisik yang lebih dari
biasa, atiu dosis insulin yang terlalu besar untuk keperlu-
an yang singkat.
Perkembangan hipoglikemia yangcepat pada individu
dengan respons hipoglikemik yang masih berfungsi utuh
rnenimbulkan tanda hiperaktivitas otonom, baik simpatis
(takikardia, palpitasi, berkeringat, rasa gemetar) maupun
parasimpatis (mual, lapar) dan dapat berlanjut menjadi
kejang dan koma jika tidak ditangani.
Pada individu yang sering mengalami episode hipo-
glikemia selama menjalani kontrol gula darah yang ketat,
tanda peringatan sistem otonom akan terjadinya hipo-
glikemia menjadi kurang sering timbul atau bahkan tidak
timbul sama sekali. Kondisi didapat yang berbahaya ini
disebut "hypoglycemic unautareness". Bila pasien kurang
merasakan tanda-tanda awal peringatan penurunan kadar
glukosa darah, mereka mungkin tidak melakukan pe-
nanganan yang sesuai tepat waktu. Pada pasien dengan
hipoglikemia yang persisten dan tidak ditangani, mani-
festasi klinis akibat kelebihan insulin dapat timbul (ke-
 714 I BAB 41
Suatu studi prospektif teracak dalam jangka panjang
yang melibatkan 1441 pasien diabetes tipe 1 di 29 institusi
kesehatan pada tahun 1993, melaporkan bahwa kadar glu-
kosa darah yang "mendekati normal,, menimbulkan pe-
nundaan onset dan perlambatan bermakna progresivitas
komplikasi neuropati dan mikrovaskular pada diabetes
dalam periode tindak-lanjut (foltow-up) hingga l0 tahun
(Diabetes Control And Complications Trial IDCCT] Research
Group, 1993). Pada kelompok pasien yang diterapi secara
intensif, kadar hemoglobin terglikosilasi rerata HbA,. se-
besar 7,2 % (normal <6%) dan kadar rerata glukosa dirah
sebesar 155 mg/dL dicapai, sedangkan pada kelompok yang
diterapi secara konvensional, kadar HbA,. rerata menca-
pai 8,9% dengan kadar glukosa darah rerata sebesar 225
mg/dL. Selama periode studi tersebut, rata-rata selama 7
tahun, sekitar 60% penurunan risiko terjadinya retinopati,
nefropati, dan neuropati diabetik diamati pada kelompok
yang menjalani kontrol secara ketat dibandingkan ke-
lompok yang menjalani kontrol standar.
Selain itu, studi DCCT telah memperkenalkan konsep
glycemic memory, yaitu keuntungan jangka panjang dari
setiap periode kontrol gula darah yang signifikan. Dalam
periode tindak-lanjut (follow-up) selama 6 tahun, kedua
kelompok yang menjalani terapi secara intensif dan
konvensional mencapai tingkat kontrol gula darah yang
setara dan keduanya mengalami penambahan ketebalan
lapisan intima-media pada arteri karotis. Akan tetapi,
studi kohort menunjukkan bahwa kelompok yang diterapi
secara intensif mengalami penebalan intima karotis yang
secara signifikan lebih sedikit.
Studi Diabetes Prospektif lnggris (UKpDS) merupakan
suatu studi prospektif teracak dalam cakupan yang sangat
luas dan dilakukan untuk mempelajari efek kontrol gula
darah secara intensif dengan beberapa tipe terapi dan
efek kontrol tekanan darah pada pasien diabetes tipe 2.
Keseluruhan 3867 pasien yang baru didiagnosis menderita
diabetes tipe 2 diteliti selama 10 tahun. Banyak dari pasien
bingungan, kelemahan, perilaku yang aneh, koma, kejang)
pada saat ini mereka mungkin tidak mampu memperoleh
atau menelan makanan yang mengandung glukosa secara
aman. Hyp o gly ce mi c ar t) arene s s da pa t dikembalikan dengan
mencegah sering berulangnya episode hipoglikemia.
Suatu gelang identifikasi, kalung atau kartu identifikasi
di dalam dompet atau tas serta beberapa bentuk sediaan
glukosa yang cepat diabsorpsi harus dibawa oleh setiap
penderita diabetes yang menjalani terapi dengan obat-obat
hipoglikemik.
2. Penanganan hipoglikemia-Semua manifestasi hipogli-
kemia cepat dihilangkan oleh pemberian glukosa. Untuk
mempercepat absorbsi, glukosa atau gula sederhana
harus diberikan, terutama dalam bentuk cair. pada kasus
tersebut menderita berat badan berlebih (overweight) dan
hipertensi. Pasien diberikan terapi dengan diet saja atau
terapi intensif dengan insulin, klorpropamid, gliburid,
atau glipizid. Metformin merupakan pilihan untuk pasien
dengan respons yang tidak adekuat terhadap terapi lain-
nya. Kontrol tekanan darah secara ketat ditambahkan
sebagai suatu variabel, untuk tujuan ini dapat digunakan
inhibitor enzim pengkonversi angiotensin, penyekat B,
atau pada beberapa kasus, suatu penyekat kanal kalsium.
Kontrol diabetes secara ketat dengan pengurangan
kadar HbA,. dari 9,1% sampai 7% terbukti menurunkan
risiko terjadinya komplikasi mikrovaskular secara keselu-
ruhan dibandingkan dengan hasil yang dicapai oleh te-
rapi konvensional (kebanyakan dengan diet saja, yang
mengurangi kadar HbA,. sampai 1,9%). Efak terhadap
komplikasi kardiovaskular tidak ditemukan pada salah
satu jenis terapi lecara khusus; terapi dengan pemberian
metformin saja menurunkan risiko terjadinya penyakit
makrovaskular (infark miokard, stroke).
Kontrol hipertensi secara ketat juga menimbulkan
efek bermakna yang mengejutkan terhadap penyakit
mikrovaskular (selain komplikasi terkait-hipertensi yang
lebih konvensional) pada pasien diabetes ini. Studi-studi
tersebut menunjukkan bahwa kontrol gula darah secara
ketat menguntungkan pasien diabetes tipe I dan 2.
Uji 5TOP-NtDDM menindak-lanjuti 1429 pasien dengan
gangguan toleransi glukosa yang dipilih secara acak untuk
diterapi dengan akarbosa atau plasebo selama 3 tahun. Uji
ini menunjukkan bahwa normalisasi kontrol gula darah
pada subjek dengan gangguan toleransi glukosa secara
signifikan mengurangi risiko penyakit kardiovaskular. Ke-
lompok yang diterapi dengan akarbosa mengalami penu-
runan insiden penyakit kardiovaskular mayor dan hiper-
tensi secara bermakna. Suatu analisis prospektif pada
subkelompok pasien dengan kontrol plasebo menunjuk-
kan penurunan nyata pada progresivitas ketebalan lapisan
intima-media arteri.
hipoglikemia ringan dengan penderita yang saclar clan
dapat menelan, tablet dekstrosa, gel glukosa, atau minum-
an atau makanan yang mengandung gula dapat diberikan.
Jika hipoglikemia yang lebih berat menimbulkan ketidak-
sadaran atau stupor, terapi pilihannya adalah memberi-
kan 20-50 rnl- larutan glukosa 50% melalui infus intravena
selama lebih dari 2-3 menit. Jika terapi intravena ticlak
tersedia, suntikarr 1 mg glukagon subkutan atau intramus-
kular biasanya akan mengembalikan kesadaran clalarn
waktu 15 mer-rit unfuk memungkinkan pasien menelan
gula. Jika pasien mengalami stupor dan glukagon tidak
tersedia, sejumlah kecil rnadu atau sirup dapat dimasuk-
kan ke dalam kantung pipi. Akan tetapi, pada umumnya,
pemberian makanan per oral dikontraindikasikan pada

penderita yang tidak sadar. Tim pelayanan medis gawat-
darurat harus dihubungi setiap pasien mengalami gang-
guan kesadaran yang berat.
B. h,rutuopnroloct TERApt lt'tsulltt
Paling sedikit lima kelas molekul antibodi insulin dapat
dihasilkan selama menjalani masa Pengobatan dengan
insulin pada diabetes: IgA, IgD, IgE, IgG, dan IgM. Terda-
pat dua jenis utama kelainan imunologis pada penderita
diabetes:
1, Alergi insulin-Alergi insulin, suatu tipe hipersensiti-
vitas segera, merupakan suatu keadaan yang iarang terjadi
dan terbentuk urtikaria lokal atau sistemik yang disebab-
kan oleh pelepasan histamin dari sel mast jaringan yang
disensitisasi oleh antibodi anti-insulin IgE. Pada kasus
yang berat, anafilaksis dapat terjadi. Karena sensitivitas le-
bih sering timbul terhadap kontaminan protein n6'ninsulin,
insulin analog dan insulin manusia sangat mengurangi
insidens terjadinya alergi insulin, terutama reaksi lokal.
2. Resistensi imun insulin-Kebanyakan penderita yang
diobati dengan insulin akan membentuk antibodi anti-
insulin IgG dalam sirkulasi dengan titer rendah, yang
menetralkan kerja insulin dalam jumlah kecil' Kadang-
kadang, titer antibodi insulin menimbulkan resistensi dan
dapat berkaitan dengan proses autoimun laimya seperti
lupus eritematosus.
HORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES I 715
merupakan alternatif untuk menggantikan sulfonilurea
yang bekerja-singka! tolbutamid. Tiazolidinedion, yang
dikembangkan sejak awal tahun 1980an, merupakan
obat yang sangat efektif mengurangi resistensi insulin.
Inhibitor alfa-glukosidase memiliki efek antidiabetik yang
relatif lemah dan efek samping yang cukup bermakna,
serta digunakan terutama sebagai terapi tambahan pada
individu yang tidak dapat mencapai target kadar gula
darahnya dengan obat-obat lain.
INSULIN SECRETAGOGUE=
SULFONITUREA
Mekanisme Keria
Efek utama sulfonilurea adalah meningkatkan pelepasan
insulin dari pankreas (Tabel 41-5). Dua mekanisme tam-
bahan kerja obat ini telah dikemukakan-penurunan kadar
glukagon serum dan penutupan kanal kalium di jaringan
selain pankreas.
A. PeupasnN lNsuLrN DARI SEt p Pxtxnem
Sulfonilurea berikatan dengan reseptor sulfonilurea de-
ngan berat molekul 140 kDa dan afinitas tinggi yang ber-
hubungan dengan kanal kalium satu-arah yang sensitif-
ATP di sel B bagian dalam. Pengikatan sulfonilurea
menghambat efluks ion kalium melalui kanal tersebut dan
menimbulkan depolarisasi. Depolarisasi membuka suatu

C. LrpoorsrnoFr Dr TEMpAT Sunrtrnru

Suntikan preparat insulin hewan dahulu menimbulkan
ahofi jaringan lemak subkutan di tempat suntikan. Jenis Tabel 41-5. Pengaturan pelepasan insulin pada
komplikasi imun ini sudah jarang terjadi sejak dikem- manusia.
bangkannya preparat insulin manusia atau insulin analog
Perangsang pelepasan insulin
dengan pH netral. Suntikan preparat ini secara langsung Glukosa, manosa
pada daerah atrofi seringkali menyebabkan pemulihan Leusin
kontur normal. Hipertrofi jaringan lemak subkutan tetap Stimulasi vagal
merupakan suatu masalah jika disuntik berulang kali di S u lfon ilu rea
tempat yang sama. Akan tetapi, hal ini dapat dikoreksi Penguat pelepasan insulin yang diinduksi glukosa
dengan menghindari tempat penyuntikan yang spesifik Hormon enterik:
tersebut atau dengan sedotlemak (Iipo su ction). Peptida mirip-glukagon 1 (7-37)
Polipeptida penghambat gastrin
Kolesistokinin
Sekretin, gastrin
ffi OBAT.OBAT ANTI DIABETI K Penguat saraf:
Stimu lasi adrenoseptor-P
ORAL Asam amino:
_._.....lr.eirit.
Empat kategori obat antidiabetik oral kini tersedia di Penghambat pelepasan insulin
Amerika Serikat insulin secretasogue (sulfonilurea, megli- Saraf: Efek simpatomimetik-cr katekolamin
Humoral: Somatostatin, amylin
tinid, derivat D-fenilalanin), biguanid, tiazolidinedion,
Obat-obatan: Diazoksid, fenitoin, vinblastin, kolkisin
dan inhibitor o-glukosidase. Sulfonilurea dan biguanid
lDimodifikasi dan diproduksi ulang dengan izin, dari Greenspan F5,
tersedia sejak dulu sebagai pilihan terapi inisial untuk
Strewler GJ (editor): Basic & Clinical Endocrinology, 5th ed' Pertama
diabetes tipe 2. Kelas terbaru insulin secretagogue yang kali diterbitkan Appleton & Lange. Hak Cipta @ 1997 oleh McGraw-Hill
bekerja-cepat, yaitu meglitinid dan derivat D-fenilalanin Companies, lnc.
 716 / BAB41
kanal kalsium bergerbang-tegangan dan menimbulkan pada penderita yang mendapat obat tertentu (misalnya,
influks kalsium dan pelepasan insulin. dikumarol, fenilbutazon, beberapa sulfonamid) yang
B. prruununnN
KoNsENTRAst GLUKAG'N Senu^a
Pemberian rrrlfor,il.rr"u
@ di hati menjadi produk
derita diabetes tipe 2 mengurangi kadar glukagon serum,
yang dapat ikut berperan menimbulkan efek hipoglikemik
obat ini. Mekanisme penekanan sulfonilurea terhadap
kadar glukagon ini masih belum jelas namun agaknya
melibatkan inhibisi tidak langsung akibat peningkatan
pelepasan insulin dan somatostatin, yang menghambat
sekresi sel-A.
C. PeruurupnN KANAL Kllrulvr D! JARINGAN sELAtN
Pnrurnens
Insulin secretagogue berikatan dengan reseptor sulfonilu-
rea di kanal kalium di jaringan selain pankreas, namun
afinitas pengikatannya bervariasi di antara golongan obat
dan jauh kurang kuat ketimbang di kotannya reseptor sel
B. Makna klinis pengikatan di luar jaringan pankreas ini
belum dketahui dengan pasti.
Kemanjuran & Keamanan Sulfoniturea
Pada tahun 1970, The LJniaersity Group Diabetes program
(UGDP) di AS melaporkan bahwa angka kematian akibat
penyakit kardiovaskular pada pasien diabetes yang diobati
dengan tolbutamid sangat banyak dibandingkan dengan
penderita yang diobati dengan insulin atau mereka yang
mendapat plasebo. Karena terjadinya kesalahan pada
desain studi, studi tersebut berikut kesimpulannya tidak
diterima secara umum. Suatu studi di Inggris, UKPDS,
tidak menemukan efek yang tidak diinginkan pada sistem
kardiovaskular pada penggunaan sulfonilurea dalam pe-
nelitian jangka panjang dengan cakupan yang luas.
Sulfonilurea masih terus digunakan secara luas dan
enam di antaranya tersedia di Amerika Serikat (Tabel4'l-6).
Sulfonilurea tersebut secara konvensional dibagi menjadi
generasi pertama dan kedua, yang berbeda terutama dalam
hal potensi dan efek sampingnya. Sulfonilurea generasi
pertama semakin sulit untuk didapatkan dan karena sul-
fonilurea generasi kedua menjadi obat generik dan lebih
murah, produksi obat generasi pertama kemungkinan
akan dihentikan.
1. Sulfonilurea Generasi pettama
Tolbutamid diabsorbsi dengan baik namun cepat dime-
tabolisme di hati. Lama kerjanya relatif pendek dengan
waktu paruh eliminasi 4-5 jam, dan paling baik diberikan
dalam dosis terbagi. Karena waktu paruhnya yang
pendek, obat ini menjadi sulfonilurea yang paling aman
digunakan pada pasien diabetes lansia. Hipoglikemia
yang berkepanjangan jarang dilaporkan, kebanyakan
menghambat metabolisme tolbutamid.
Klorpropamid mempunyai waktu paruh 32 jam dan
dimetabolisme secara perlahan
yang masih memiliki aktivitas biologis; kira-kira 20-
30% diekskresikan dalam bentuk utuh ke dalam urin.
Klorpropamid juga berinteraksi dengan obat yang dise-
butkan sebelumnya yang bergantung pada katabolisme
oksidatif hati, serta dikontraindikasikan pada penderita
insufisiensi hati atau ginjal. Dosis yang lebih tinggi dari
500 mg perhari meningkatkan risiko terjadinya ikterus.
Dosis pemeliharaan rerata adalah 250 mg per hari, yang
diberikan sebagai dosis tunggal pada pagi hari. Reaksi
hipoglikemia berkepanjangan lebih sering terjadi pada
pasien lansia dan obat ini dikontraindikasikan untuk
kelompok pasien tersebut. Efek samping lain mencakup
hyperemicfluslz setelah meminum alkohol pada pasien yang
merniliki predisposisi genetik dan hiponatremia akibat
dilusi. Toksisitas hematologik (leukopenia transien, trom-
bositopenia) terjadi pada kurang dati"! o/o pasien.
Tolazamid sebanding dengan klorpropamid dalam
hal potensi, tetapi lama kerjanya lebih pendek. Tolazamid
diserap lebih lambat ketimbang sulfonilurea yang lain, dan
efeknya terhadap kadar gula darah tidak tampak untuk
beberapa jam. Waktu paruhnya sekitar 7 jam. Tolazamid,
dimetabolisme menjadi beberapa senyawa yang tetap
mempunyai efek hipoglikemik. Jika lebih dari 500 mg tola_
zamid/hari dibutuhkarg dosis tersebut harus dibagi dan
diberikan dua kali sehari.
2. Sulfonilunea Generasi Kedua
Sulfonilurea generasi kedua lebih sering digunakan ke-
timbang sulfonilurea generasi pertama di AS karena efek
sampingnya lebih jarang terjadi dan kurang berinteraksi
dengan obat-obat lain. Senyawa sulfonilurea yang poten
ini (gliburid, glipizid dan glimepirid) harus digunakan se-
cara hati-hati pada pasien dengan penyakit kardiovasku-
lar atau pada pasien lansia karena hipoglikemia terutama
berbahaya bagi lansia tersebut.
Gliburid dimetabolisme di hati menjadi produk de-
ngan aktivitas hipoglikemik yang sangat rendah. Dosis
awal yang biasa diberikan adalah 2,5 mg/hari atau lebih
kecil, dan dosis pemeliharaan rerata adalah 5-10 mg/
hari, yang diberikan sebagai dosis tunggal pada pagi hari;
dosis pemeliharaan yang lebih tinggi dari 20 mg/hari
tidak dianjurkan. Suatu bentuk formulasi ',micronized,,
gliburid (Glynase PresTab) kini tersedia dalam berbagai
ukuran tablet. Akan tetapi, terdapat beberapa pertanyaan
mengenai kesetararaannya secara biologis dengan bentuk
non-mi*onized, dan FDA menganjurkan pemantauan se-
 HORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES I 717

Tabel 41 -6. Sulfonilurea.

Tolbutamid 0,s-2 g 6-12

(Orinase) dalam dosis
*.1\so2- NH
-! - *n -,rn2)3- cH3 terbagi
\:/
Tolazamid 0,1-1 g 10-14
(Tolinase) dalam dosis
tunggal atau
dosis terbagi

Klorpropamid 0,1-0,5 9 Sampai 60

(Diabinese) dalam dosis
.,1\ so2-NH
-[-*, -,.r2)2 -cH. tunggal
\:/
Gliburid 0,001 25- 10-24
(glibenklamidr) 0,02 g
(DiaBeta,
Micronase,
Glynase
PresTab) ocH3

Glipizid o r.-:r o r-r 0,005-0,03 g 10-24'z

3','i::iff''t\
XL)
Glucotrol
<n-..._[-,,, -,",.,,,{
\:/
\,0,-rr-[--,{
\--J
) 8i?i?'3iii,

. *.\, /
Glimepirid 0,001- 12-24
(Amaryl) 0,004 g

rDi luar AS
'lWaktu paruh eliminasi sangat pendek
(lihat tekt

cara hati-hati untuk mentitrasi kembali dosis bila kita ingin
mengganti bentuk obat yang diberikan dari dosis gliburid
standar atau dari obat-obat sulfonilurea yang lain.
Gliburid niempunyai sedikit efek samping selain po-
tensinya dalam menimbulkan hipoglikemia. Flushing
jarang dilaporkan terjadi setelah meminum etanol dan
obat ini sedikit meningkatkan bersihan air bebas (free uater
clearance). Gliburid dikontraindikasikan pada gangguan
hati dan pada penderita dengan insufisiensi ginial.
Glipizid mempunyai waktu paruh terpendek Q- jam)
dari golongan obat-obat yang lebih poten. Untuk men-
dapatkan efek maksimum dalam mengurangi hiperglike-
miapostprandial, obatini harus diberikan 30 menit sebelum
sarapan karena absorpsinya akan terrhambat bila obat
diberikan bersama makanan. Dosis awal yang dianjurkan
adalah 5 mg/hari yang dapat dinaikkan sampai L5 mg/
hari yang diberikan sebagai dosis tunggal. Bila dosis
harian yang lebih tinggi diperlukan, dosis tersebut harus
dibagi dan diberikan sebelum makan. Dosis maksimum
yang dianjurkan adalah 40 mg/hari meskipun beberapa
penelitian mengindikasikan bahwa efek terapeutik
maksimum dicapai dengan dosis sebesar 15-20 mg. Suatu
sediaan lepas-lambat (Glucotrol XL) bekerja selama 24iam
setelah diberikan dalam dosis sekali sehari pada pagi hari
(dosis maksimum 20 mg/hari). Akan tetapi, sediaan ini
tampaknya lebih cenderung menimbulkan hipoglikemia
berat ketimbang gliburid yang bekerjalama tanpa
menunjukkan adanya keuntungan terapeutik terhadap
gliburid (yang dapat diperoleh sebagai obat generik).
Karena waktu paruhnya yar.g lebih pendek, sediaan
regular glipizid jauh lebih jarang menimbulkan hipogli-
kemia yang serius ketimbang gliburid. Paling tidak 90%
718 I BAB41
glipizid dimetabolisme di hati menjadi produk yang tidak
aktif, dan 10% diekskresikan dalam bentuk utuh dalam
urin. Oleh sebab itu, terapi glipizid dikontraindikasikan
pada pasien dengan gang$uan bermakna di hati atau gin-
jal, y angberisiko tinggi mengalami hipoglikemia.
Glimepirid telah disetujui untuk digunakan sekali
sehari sebagai monoterapi atau dalam bentuk kombinasi
dengan insulin. Glimepirid menurunkan kadar glukosa
darah dengan dosis terendah dari sulfonilurea manapun.
Dosis tunggal harian sebesar 1 mg terbukti efektif dan dosis
maksimal yang dianjurkan adalah 8 mg. Obat ini bekerja
dalam waktu lama dengan waktu paruh 5 jam sehingga
dapat diberikan sekali sehari dan memperbaiki kepatuhan
pasien. Glimepirid dimetabolisme sepenuhnya oleh hati
menjadi produk inaktif.
Kegagalan Sekunder & Takifilaksis Terhadap
Sulfonilurea
Kegagalan sekunder, yaitu kegagalan untuk memelihara
respons yang baik terhadap terapi sulfonilurea dalam
jangka lama, menimbulkan masalah yang membingung-
kan pada penanganan diabetes tipe 2. Pengurangan massa
sel p pankreas secara progresif, penurunan aktivitas fisik,
pengurangan massa tubuh selain lemak (lean body nnss),
atau peningkatan timbunan lemak ektopik pada diabetes
tipe 2 kronik juga dapat berkontribusi pada timbulnya
kegagalan sekunder.
Tabel 41 -7. Meglitinid.
Repaglinid
(Prandin)
.I N
H
Nateglinid
(Starlix)
INSULIN SECRETAGOGUE:
MEGLITINID
Meglitinid merupakan suatu kelas insulin secretagogue yang
relatif baru. Repaglinid, yaitu anggota pertama kelas obat
tersebut, disetujui untuk digunakan secara klinis pada
tahun 1998 Sabel 41,-7). Obat ini memodulasi pelepasan
insulin dari sel p dengan mengafur efluks kalium melalui
kanal kalium yang dibahas sebelumnya. Terdapat tumpang
tindih tempat kerja molekulamya dengan sulfonilurea
karena meglitinid memiliki dua tempat pengikatan yang
sama dengan sulfonilurea dan satu tempat pengikatan
yang berbeda.
Repaglinid memiliki onset kerja yang sangat cepat
dengan konsentrasi puncak dan efek puncak dalam waktu
sekitar 1 jam setelah ditelary namun larna kerjanya 5-8
jam. Obat ini dimetabolisme oleh CYP3A4 di hati dengan
wakfu paruh dalam plasma selama 1jam. Karena onsetnya
yang cepat, penggunaan repaglinid diindikasikan untuk
mengendalikan lonjakan kadar glukosa setelah makan.
Obat ini seharusnya ditelan sesaaat sebelum makan de-
ngan dosis sebesar 0,25-4 mg (maksimum, 76 mg/hari);
hipoglikemia berisiko timbul jika pasien terlambat makan
atau melewatkan makan atau terdapat sedikit karbohidrat
dalam makanan tersebut. Obat ini harus digunakan secara
hati-hati pada indvidu dengan gangguan ginjal dan
hati. Repaglinid dapat digunakan sebagai monoterapi
atau dikombinasikan dengan biguanid. Tidak terdapat
0,25-4 mg sebelum makan 1 jam
50-120 mg sebelum makan 1 jam

sulfur dalam struktur obat ini sehingga repaglinid dapat
digunakan pada pasien diabetes tipe 2 yang alergi terhadap
sulfonilurea atau sulfur.
INSULIN SECRETAGOGUE=
DERIVAT D-FENILALANIN
Nateglinid, suatu derivat D-fenilalanin, adalah insulin
secretagogueterbaru yang tersedia secara klinis. Nateglinid
merangsang pelepasan insulin secara sangat cepat dan
berlangsung sementara dari sel B melalui penufupan kanal
K* yang sensitif-ATP. Obat ini juga memulihkan seba-
gian pelepasan awal insulin sebagai respons terhadap uji
toleransi glukosa intravena. Hal tersebut dapat menjadi
keuntungan obat ini karena diabetes tipe 2 berkaitan
dengan hilangnya repons awal terhadap insulin. Restorasi
sekresi insulin yang lebih normal dapat menekan pele-
pasan glukagon di awal waktu makan dan menimbulkan
penurunan produksi glukosa endogen atau glukosa di
hati. Nateglinid dapat berperan penting pada penangan-
an individu dengan hiperglikemia postprandial saja tetapi
efeknya minimal terhadap kadar glukosa semalaman (ooar-
night) atau selama puasa. Nateglinid menjadi efektif bila
diberikan sendiri atau dalam kombinasi dengan obat oral
non-secretagogue (seperti metformin). Berbeda dengan insu-
Iin secretagogue lainnya, titrasi dosis obat tersebut tidak
diperlukan.
Nateglinid ditelan sesaat sebelunt makan. Obat ini
diabsorpsi dalam waktu 20 menit setelah pemberian oral
dan waktu kadar puncaknya kurang dari 1 jam serta di-
metabolisme di hati oleh CYP2C9 dan CYP3A4 dengan
waktu paruh selama 1,5 jam. Lama kerja keseluruhan obat
ini kurang dari 4 jam.
Nateglinid memperkuat respons sekretorik insulin ter-
hadap beban glukosa namun efeknya sangat berkurang
pada keadaan normoglikemia. Insidens hipoglikemia
akibat nateglinid mungkin paling rendah dari golongan
insulin secretagogue dan memiliki keuntungan dalam hal
keamanan penggunaannya pada pasien dengan penurun-
an berat pada fungsi ginjal.
BIGUANIDA
Struktur metformin diperlihatkan di bawah ini. Pengguna-
an fenformin (suatu biguanid lama) dihentikan di AS ka-
rena menimbulkan asidosis laktat dan tidak terdapat bukti
tentang manfaat pemakaiannya dalatn jangka panjang.
HzN
\ C:N ii N
/cHt
/ -C- \ tt,
HrN
Metformin
HORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES I 719
Mekanisme Kerja
Penjelasan lengkap mengenai mekanisme kerja biguanid
tetap sukar diketahui. Kerjanya dalam menurunkan kadar
gula darah tidak bergantung pada sel B pankreas yang ber-
fungsi. Pasien dengan diabetes tipe 2 sangat jarang meng-
alami hiperglikemia selama puasa maupun hiperglikemia
postprandial setelah pemberian biguanid; akan tetapi, hipo-
glikemia yang terjadi selama terapi dengan biguanid pada
hakikatnya belum pernah ditemukan. Oleh sebab itu,
preparat ini mungkih lebih tepat disebut sebagai preparat
"euglikemik". Hipotesis terkini tentang mekanisme kerja
biguanid meliputi (1) penurunan glukoneogenesis di hati
dan ginjal; (2) perlambatan absorpsi glukosa dari saluran
cerna dengan peningkatan konversi glukosa menjadi laktat
oleh enterosit; (3) stimulasi langsung glikolisis di jaringan
dengan peningkatan bersihan glukosa dari darah; dan (4)
penurunan kadar glukagon plasma.
Metabolisme & Ekskresi
Metformin memiliki waktu paruh 1,5-3 jam, tidak ber-
ikatan dengan protein plasma, tidak dimetabolisme dan
diekskresikan oleh ginjal sebagai senyawa aktif. Akibat
blokade glukoneogenesis oleh metforrniry obat ini dapat
mengganggu metabolisme asam laktat di hati. Pada pasien
derlgan insufisiensi ginjal, biguanid menumpuk sehing-
ga meningkatkan risiko terjadinya asidosis laktat, yang
agaknya menjadi suatu komplikasi yang bergantung pada
dosis biguanid tersebut.
Penggunaan Klinis
Biguanid sangat sering diberikan pada pasien dengan
hiperglikemia yar.g disebabkan oleh kerja insulin yang
tidak efektif misalnya, sindrom resistensi insulin. Karena
metformin merupakan sua tu insulin- spaing agent dan tidak
meningkatkan berat badan atau mencetuskan hipoglike-
mia, obat ini menawarkan keuntungan dibandingkan in-
sulin atau sulfonilurea dalam menangani hiperglikemia
pada individu-individu tersebul Penelitian UKPDS mela-
porkan bahwa terapi metformin menurunkan risiko ter-
jadinya kelainan makrovaskular dan mikrovaskuiar; hal
tersebut berkebalikan dengan terapi lainnya, yang hanya
memodifikasi morbiditas akibat kelainan mikrovaskular.
Biguanid juga diindikasikan untuk digunakan dalam
bentuk kombinasi dengan insulin secretagogue atau tiazoli-
dinedion pada penderita diabetes tipe 2 yang kurang mem-
berikan respons dengan monoterapi. Metformin berguna
sebagai pencegahan diabetes tipe 2; perkembangan ter-
baru Program Pencegahan Diabetes menyimpulkan bahwa
metformin manjur dalam mencegah onset baru diabetes
tipe 2 pada usia pertengahan, pasien obese dengan gang-
guan toleransi glukosa dan hiperglikemia selama puasa.
720 / BAB 41
Hal yang menarik adalah bahwa metformin tidak mence-
gah timbulnya diabetes pada individu prediabetik yang
lebih kurus dan lebih tua.
Dosis metformin berkisar dari 500 mg sampai maksi-
mum sebesar 2,25 gper hari, dengan anjuran unfuk mem-
berikan obat ini dalam dosis efektif terkecil. Patokan yang
umum digunakan adalah memulai pemberian metformin
dengan tablet 500 mg sekali sehari ketika sarapan selama
beberapa hari. Jika hal ini dapat ditoleransi baik tanpa
menimbulkan ketidaknyamanan pada saluran cerna dan
jika hiperglikemia menetap, tablet 500 mg kedua dapat
diberikan pada waktu makan malam. Jika peningkatan
dosis lebih lanjut diperlukan setelah 1 minggu, sebuah
tablet 500 mg dapat ditambahkan dan dimakan bersamaan
dengan makan siang, atau tablet dengan dosis yang lebih
besar (850 mg) dapat diberikan dua kali sehari atau bahkan
tiga kali sehari (dosis maksimum yang dianjurkan) bila
diperlukan. Dosis pemberian harus selalu dibagi karena
masuknya obat ini dalam jumlah lebih dari 1000 mg pada
satu waktu biasanya menimbulkan efek samping yang
bermakna di saluran cema.
Toksisitas
Efek toksik tersering metformin terjadi di saluran cema
(anoreksia, mual,.muntah, rasa tidak nyaman di abdomen,
diare) dan terjadi pada hingga 20% pasien. Efek tersebut
bergantung pada dosis, cenderung terjadi pada onset terapi,
dan seringkali berlangsung sementara. Akan tetapi, peng-
gunaan mefformin mungkin terpaksa dihentikan pada3-So/"
pasien karena diare persisten. Absorpsi vitamin B,, tam-
paknya berkurang selama terapi dengan metformin dalam
jangka panjang, dan skrining tahunan kadar vitamin B,,
serum dan parameter sel darah merah telah digalakkan oleh
produsen obat untuk menentukan kebutuhan akan suntik-
an vitamin Br' Bila tidak terdapat hipoksia atau insufisien-
si ginjal atau hati, asidosis laktat lebih jarang terjadi pada
penggunaan mefformin ketimbang pada fenformin.
Biguanid dikontraindikasikan pada pasien dengan
penyakit ginjal, alkoholisme, penyakit hati, atau kondisi-
kondisi yang menjadi faktor predisposisi timbulnya anok-
sia jaringan (misalnya, disfungsi kardiopulmonal kronik)
karena adanya peningkatan risiko terjadinya asidosis laktat
yang diinduksi obat golongan biguanid dengan kebera-
daan penyakit-penyakit tersebut.
TIAZOTIDINEDION
Tiazolidinedion (Tzd) bekerja dengan menurunkan resis-
tensi insulin. Kerja utama obat ini adalah mengatur gen
yang terlibat dalam metabolisme lipid dan glukosa dan
diferensiasi adiposit. Tzd merupakan ligan peroxisorfle
proliferator-actioated receptor-gamrza (PPAR-y), yaitu
bagian dari superfamili steroid dan tiroid di reseptor inti.
Reseptor PPAR ini ditemukan di otot, lemak, dan hati.
Reseptor PPAR-y bersifat kompleks dan memodulasi eks-
presi gen yang terlibat dalam metabolisme glukosa dan
lipid, transduksi sinyal insulin, dan difereruiasi adiposit
dan jaringan lainnya. Tzd yang tersedia tidak memiliki efek
klinis yang identik, dan pengembangan obat baru akan
berfokus pada penentuan efek PPAR dan perancangan
ligan yang bekerja secara selektif-seperti modulator
reseptor estrogen yang selektif (lihat Bab 40).
Selain bekerja pada adiposit, miosit, dan hepatosif
Tzd juga memiliki efek yang bermakna terhadap endotel
vaskular, sistem imun, ovarium, dan sel tumor. Sebagian
respons tersebut mungkin tidak berganfung pada jalur
PPAR-y.
Pada orang dengan diabetes, tempat kerja utama Tzd
adalah jaringan adiposa tempat obat ini meningkatkan
ambilan dan pemakaian glukosa dan memodulasi sintesis
hormon lipid atau sitokin dan protein lain yang terlibat
dalam pengaturan energi. Tzd juga mengatur diferensiasi
dan apoptosis adiposit. Sejumlah besar efek lainnya telah
didokumentasikan pada penelitian dengan hewan per-
cobaan namun keterpakaiannya pada jaringan manusia
masih harus dipastikan.
Dua tiazolidinedion kini tersedia: pioglitazon dan rosi-
glitazon (Iabel 41-8). Rantai sampingnya yang unik me-
nimbulkan perbedaan kerya terapeutik, metabolisme,
profil metabolit, dan efek sampingnya. Suatu senyawa ke-
tiga, yaitu troglitazon, telah ditarik dari pasaran karena
menimbulkan toksisitas hati yang diduga terkait dengan
rantai sampingnya. Pioglitazon memiliki aktivitas PPAR-a
dan PPAR-y. Obat ini diserap dalam waktu 2 jam setelah
ditelan; meskipun keberadaan makanan dapat mengham-
bat penyerapan, biovailabilitas totalnya tidak terpengaruh.
Pioglitazon dimetabolisme oleh CYP2C8 dan CYP3A4
menjadi metabolit aktif. Bioavailabilitas sejumlah besar
obat lain yang juga diuraikan oleh enzim tersebut dapat
dipengaruhi oleh pemberian pioglitazory termasuk kontra-
sepsi oral yang mengandung estrogen; metode kontrasepsi
lain dianjurkan. Pioglitazon dapat diberikan sekali sehari;
dosis awal yang digunakan adalah 15-30 mg. Efek obat ini
dalam mengurangi trigliserida lebih bermakna ketimbang
efek rosiglitazory mungkin karena sifat pengikatan PPAR-cr
yang dimilikinya. Terapi dengan pioglitazon mengurangi
timbulnya kelainan makrovaskular (infark miokard dan
stroke) dan mortalitas. Penggunaan pioglitazon disetujui
sebagai monoterapi dan kombinasi dengan mefformin, sul-'
fonilurea, dan insulin untuk penanganan diabetes tipe 2.
Rosiglitazon cepat diserap dan terikat erat pada protein.
Obat ini dimetabolisme di hati menjadi metabolit yang
hanya sedikit aktif, terutama oleh CYP2C8 dan pada ting-
katan yang lebih rendah oleh CYP2C9. Obat ini diberikan
sekali atau dua kali sehari; 4-8 mg adalah dosis total yang
biasa diberikan. Rosiglitazon memiliki efek samping yang

Tabel 41 -8. Tiazolidinedion.
I rr
Pioglitazon (Actos)
,t-'- 4\
\r-A.t*,"-t-o-V
Rosiglitazon (Avandia)
l"ItltNH
.-\.,/\./-.-o-\-/
'
It I
!zH
sarna seperti Tzd lain namun agaknya tidak berinteraksi
dengan obat lain secara signifikan. Penggunaan rosiglita-
zon pada diabetes tipe 2 telah disetujui sebagai monoterapi
atau kombinasi dengan biguanid, sulfonilurea, kornbirasi
dengan biguanid dan sulfonilurea, dan insulin.
Tzd dianggap "euglikemik" dan bermanfaat pada
sekitar 70% pengguna baru. Respons keseluruhan serupa
dengan monoterapi sulfonilurea darr biguanid. Individu
yang mengalarni kegagalan sekunder pada agen oral lain
seharusnya memperoleh keuntnngarr dari penambahan
(dan bukan penggantian dengan) Tzd. Karena rnekanisme
kerjanya melibatkan regulasi gen,Tzd memiliki orrscf dan
offset aktivitas yang lambat selama berminggu-rninggu
atau bahkan berbulan-bulan. Terapi kon-rbinasi dengan
sulfonilurea dan insulin dapat menyebabkan hipoglikernia
dan mungkin menerlukan penyesuaian dosis. Terapi
jangka panjang dengan obat ini berkaitan dengan penu-
runan kadar trigliserida dan sedikit peningkatan kadar
kolesterol lipoprotein berdensitas-rendah (LDL) dan HDL.
Efek samping yang umum dijumpai pada kedua Tzd ter-
sebut adalah retensi cairan, yang bernlanifestasi sebagai
anemia ringan dan edema perifer, terutama bila diguna-
kan sebagai kom'binasi dengan insulin atau insulin seue-
tagogue. Beberapa laporan mengindikasikan peningkatan
risiko terjadinya gagal jantung. Ederna makula yang
memburuk atau baru timbul kadang-kadang clilaporkan
pada penggunaan rosiglitazon. Banyak pengguna yang
bertambah berat badannya (bergantung pada dosis; rata-
rata 1-3 kg), yang mungkin terkait dengan retensi cairan.
Obat-obat ini sebaiknya tidak diberikan selama kehamilan
atau pada penyakit hati yang signifikan (ALT lebih dari
2,5 kali batas atas normal), atau jika terdapat gagal jan-
fung secara bersamaan. Wanita yang anovulatorik dapat
mengalami ovulasi kembali dan harus diberi konsultasi
tentang bertan.rbah besarnya kemungkinan untuk hamil.
HORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES I 721
' o
15-45 mg sekali sehari
f)a)-1,,
'Y
2-8 mg sekali sehari
Z\/t\.'\
tY
o
Karena hepatotoksisitas yang diatnati pada penggunaan
hoglitazory suatu Tzd yang dihentikan pemakaiannya, FDA
terus rnemerlukan pemantauan tes fungsi hati sebelurn
memulai terapi dengan Tzd dan beberapa waktu setelahnya
secara berkala. Hingga kini, rosiglitazon atau pioglitazon
tidak dikaitkan dengan terjaciirrya hepatotoksisitas.
Tiazoliclinediorr rremiliki keuntungan lebih pada
pencegahan diabetes tipe 2. Percobaan Pencegahan Dia-
betes n'relaporkan perrurunan laju irrsidens timbulnya
diabetes sebesar 75% blla troglitazon diberikan pada pa-
sien prediabetik. Penelitian lain melaporkan bahwa terapi
dengarr hroglitazon secara signifikan rnengurangi kekam-
buhan diabetes rnellitus pada wanita Hispanik berisiko
tinggi clengan riwayat diabetes gestasional. Uji klinis lain
dengan Tzdyang tersedia saat ini sedang berlangsung.
I NHI BITOR ALFA.G LUKOSI DASE
Hanya monosakarida, seperti glukosa dan fruktosa, yang
dapat diangkut keluar dari lumen usus dan masuk
ke dalam aliran darah. Pati kompleks, oligosakarida,
cian disakarida harus dipecah menjadi monosakarida
sebelum diserap di duodenum darr yeyunum bagian atas.
Proses pencernaan tersebut dipermudah oleh enzim en-
terik, termasuk amilase-a pankreas, dan glukosidase-cr
yang nrelekat pada bntsh border sel usus. Akarbosa dan
miglitol merupakan inhibitor kompetihif glukosidase-cr
dan nrengurangi pencernaan dan penyerapan pati dan
disakarida setelah makan (Tabel a1-9). Struktur miglitol
berbeda dari struktur akarbosa dan enam kali lebih poten
dalam mengharnbat sukrase. Meskipun afinitas pengikat-
an kedua senyawa tersebut berbeda, akarbosa dan rniglitol
sama-sama bekerja pada glukosidase-ct: sukrase, maltase,
glikoamilase, dan dekstrarrase. Miglitol sendiri bekerja
pada isomaltase dan glukosidase-B, yang memutus gula
berikatan B seperh laktosa. Akarbosa sendiri berefek kecil
722 / BAB 41
Tabel 41 -9. lnhibitor alfa-glukosidase.
Akarbosa (Precose)
,,%,,#,,h.&h9b-.,
Miglitol (Glyset)
terhadap amilase-u. Akibat inhibisi enzim tersebut adalah
unfuk meminimalkan pencernaan di usus bagian atas dan
menunda pencernaan (dan absorpsi) pati dan disakarida
yang masuk ke usus halus bagian distal sehingga me-
nurunkan lonjakan kadar gula darah setelah makan
sebanyak 45-60 mg/ dL dan menimbulkan efek menghemat
insulin. Monoterapi dengan obat-obat ini menimbulkan
penurunan sedang kadar glikohemoglobin (0,5-1%) dan
penurunan sebesar 20-25 mg/ dL pada kadar glukosa
puasa. Obat-obat tersebut telah disetujui FDA untuk
digunakan sebagai monoterapi atau kombinasi dengan
sulfonilurea; pada kombinasi ini; efek glikemik bersifat
aditif. Akarbosa dan miglitol diberikan dengan dosis se-
besar 25-L00 mg sesaat sebelum menelan suapan pertama
makanan; terapi harus dimulai dengan dosis terendah dan
ditingkatkan secara perlahan.
Efek simpang yang mencolok mencakup flatulens,
diare, dan nyeri abdomen dan timbul akibat keberadaan
karbohidrat yang tidak tercerna di kolon, yang kemudian
difermentasikan menjadi asam lemak berantai pendek,
yang menimbulkan pelepasan gas. Efek samping ini cen-
derung berkurang dengan semakin seringnya pengguna-
an obat tersebut karena paparan kronik terhadap karbo-
hidrat menginduksi ekspresi glukosidase-cr di yeyunum
dan ileum, yang akan meningkatkan penyerapan glukosa
di usus halus bagian distal dan meminimalkan pasase
karbohidrat ke dalam kolon. Meskipun tidak merupakan
masalah pada monoterapi atau terapi kombinasi de-
ngan biguanid, hipoglikemia dapat terjadi dengan pem-
berian sulfonilurea secara bersamaan. Hipoglikemia harus
ditangani dengan glukosa (dekstrosa) dan bukan sukrosa,
yang pemecahannya dapat dihambat. Obat-obat tersebut
dikontraindikasikan pada pasien dengan inflammatory
bowel disease atau kondisi saluran cema lainnya yang
dapat diperparah oleh gas dan distensi. Karena miglitol
dan akarbosa diekskresikan oleh ginjal, obat-obat ini tidak
boleh diberikan pada individu dengan gangguan ginjal.
25-100 ms seberum makan
25-100 mg sebelum makan
Akarbosa menimbulkan peningkatan kadar enzim hati
secara reversibel dan harus digunakan secara hati-hati
pada keadaan penyakit hati.
Uji STOP-NIDDM menunjukkan bahwa terapi dengan
glukosidase-cr pada individu prediabetik berhasil men-
cegah sejumlah kasus baru diabetes tipe 2 secara bermakna
dan membantu memulihkan fungsi sel p selain mengu-
rangi kejadian penyakit kardiovaskular dan hipertensi.
Intervensi dengan akarbosa juga mengurangi insidens
kelainan kardiovaskular pada individu dengan diabetes.
Pencegahan penyakit kardiovaskular dan diabetes dapat
menjadi indikasi lebih lanjut untuk obat golongan ini.
PRAMLINTID
Pramlintid, suatu analog sintetik amylin, merupakan suatu
obat antihiperglikemik yang dapat disuntikkan dan me-
modulasi kadar glukosa postprandial dan disetujui peng-
gunaannya sebelum waktu makan (preprandial) pada in-
dividu dengan diabetes tipe 1 dan 2. Obat ini diberikan
sebagai tambahan insulin pada individu yang tidak
mampu mencapai target kadar gula darahnya setelah
makan. Pramlintid menekan pelepasan glukagon melalui
mekanisme yang belum jelas, menunda pengosongan lam-
bung, dan memiliki efek anoreksik yang diperantarai oleh
sistem saraf pusat (SSP). Pramlintid cepat diserap setelah
pemberian subkutan; kadamya mencapai puncak dalam
waktu 20 menit, dan lama kerjanya tidak melebihi 150
menit.
Pramlintid dimetabolisme dan dieksreksikan di ginjal,
tetapi bahkan pada nilai bersihan kreatinin yang rendah,
fidak te4adi perubahan yang signifikan pada bioavaila-
bilitasnya. Obat ini belum dievaluasi pada pasien yang
menjalani dialisis. Obat ini paling baik diserap dari perut
dan paha; pemberian di lengan kurang memberikan hasil
memuaskan. Pramlintid harus disuntikkan sesaat sebelum
makan; dosisnya berkisar dari 15 mcg sampai 120 mcg dan
diberikan lewat subkutan. Terapi dengan obat ini harus

dimulai dengan dosis terkecil dan dinaikan perlahan-
lahan. Karena adanya risiko hipoglikemia, dosis insulin
yang bekerja-cepat dan singkat yang diberikan secara ber-
samaan pada waktu makan harus dikurangi sebanyak 50%
atau lebih. Pramlintid harus selalu disuntikkan sendiri de-
ngan suatu spuit terpisah; obat ini tidak dapat dicampur
dengan iruulin. Efek samping utama pramlintid adalah
hipoglikemia dan gejala saluran cerna, mencakup mual,
muntall dan anoreksia.
EKSENATTD (EXENATiDEI
Sebagai suatu analog sintetik polipeptida 1. yang menyeru-
pai glukagon (GLP-1), eksenatid merupakan inkretin per-
tama yang tersedia untuk mengobati diabetes. Eksenatid
disetujui sebagai terapi tambahan yang dapat disuntikkan
pada penderita diabetes tipe 2 yang sudah diobati dengan
metformin atau sulfonilurea namun kontrol kadar gula da-
rahnya masih di bawah optimal. Pada sejumlah uji klinis,
terapi dengan eksenatid terbukti bekerja melalui berbagai
cara seperti potensiasi sekresi insulin yang diperantarai
oleh glukosa, penekanan pelepasan glukagon postprandial
melalui mekanisme yang belum diketahui, penundaan
pengosongErn lambung, dan pengurangan nafsu makan
yang diperantarai SSP. Peningkatan sekresi insulin diduga
timbul sebagian akibat peningkatan massa sel B. Tidak
diketahui apakah peningkatan massa sel B terladi akibat
penurunan pergantian sel p, peningkatan pembentukan sel
p, atau keduanya.
Eksenatid diserap dalam jumlah yang setara dari tem-
pat suntikan di lengan, abdomen, atau paha, dan kadar-
nya mencapai puncak dalam waktu sekitar 2 jam dan be-
kerja hingga selama 10 jam. Obat ini mengalami filtrasi di
glomerulus dan penyesuaian dosis diperlukan hanya bila
nilai bersihan kreatinin kurang dari 30 ml/menit. Ekse-
natid disuntikkan secarb subkutan dalam waktu 60 menit
sebelum makan; terapi dimulai pada dosis 5 mcg dua
kali sehari, dengan dosis maksimum sebesar 10 mcg dua
kali sehari. Bila eksenatid ditambahkan pada sulfonilurea
yang sebelumnya sudah diberikan, dosis obat hipoglike-
mik oral tersebut mungkin perlu dikurangi untuk mence-
gah terjadinya hipoglikemia. Efek samping utama ekse-
natid adalah mual (sekitar 44o/o penggtna) dan muntah
serta diare. Mual akan berkurang seiring dengan semakin
seringnya penggunaan eksenatid.
SITAGL!PTIN
Sitagliptin adalah suatu inhibitor dipeptidil peptidase-4
(DPP-4), yaitu enzim yang menguraikan inkretin dan mo-
lekul lain yang mirip dengan GLP-1. Penggunaan obat ini
agaknya akan disetujui pada diabetes tipe 2. Pada beberapa
uji klinis fase 2 dan 3, sitagliptin dilaporkan memiliki bio-
availabilitas sekitar 80% dan waktu paruh selama 8-14 jam.
Kontrol hiperglikemia dan penurunan kadarHbAr. diamati
HORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES I 723
pada dosis sebesar 100 mg yang diberikan per oral sekali
sehari. Dosis obat ini harus dikurangi pada pasien dengan
gangguan ginjal. Episode hipoglikemia jarang terjadi dan
obat tersebut membantu penurunan berat badan. Terapi
dengan sitagliptin dapat dikombinasi dengan medormiry
Tzd, atau sulfonilurea. Obat ini akan dipasarkan sebagai
]anuvia.
Terapi Kombinasi dengan Antidiabetik Oral
& Obat Suntik
A. Trnlpr KorvlsrNnsr pADA DIABETEs MErurus TlpE 2
1. Terapi kombinasi dengan eksenatid-Penggunaan
eksenatid disetujui pada individu yang tidak mampu
mencapai kontrol gula darah yang diinginkan pada peng-
gunaan biguanid, sulfonilurea, atau keduanya. Meskipun
kombinasi eksenatid dan Tzd, derivat D-fenilalanin,
meglitinid, inhibitor glukosidase-a, dan insulin belum
diteliti, obat-obat tersebut telah digunakan secara klinis.
Hipoglikemia menjadi risiko bila digunakan bersama in-
sulin atau insulin secretagogue. Dosis insulin atau insulin
secretagogue harus dikurangi pada awal pemberian
eksenatid dan kemudian dinaikkan secara perlahan.
2. Terapi kombinasi dengan pramlintid-Penggunaan
pramlintid (diberikan bersamaan pada waktu makan) di-
setujui pada individu dengan diabetes tipe 2 yang sudah
diobati dengan insulin, metformin, atau suatu sulfonil-
urea namun masih tidak mampu mencapai target kadar
glukosa postprandial-nya. Terapi kombinasi menghasilkan
penurunan bermakna lonjakan kadar glukos a pos tpr andial
awali dosis insulin atau sulfonilurea yang diberikan pada
waktu makan biasanya dikurangi untuk mencegah hipo-
glikemia.
3. Terapi kombinasi dengan insulin-Pemberian insulin
pada waktu sebelum tidur telah dianjurkan sebagai terapi
tambahan untuk antidiabetik oral pada pasien dengan
diabetes tipe 2 yang tidak berespons dengan terapi oral
maksimal. Praktik klinisnya kini mencakup pemberian
sulfonilurea, meglitinid, derivat D-fenilalaniru biguanid,
tiazolidinedion, atau inhibitor glukosidase-c yang diberi-
kan dalam kombinasi dengan insulin.
Individu yang tidak mampu mencapai kontrol gula
darah dengan pemberian insulin pada waktu fidur seperti
yang dijabarkan sebelumnya secara umum memerlukan
penggantian dengan insulin sepenuhnya dan suntikan
insulin multipel setiap hari. Pemberian insulin secreta-
gogue ndak berguna bila individu menerima suntikan
insulin multipel setiap hari tetapi orang dengan resistensi
insulin berat dapat memperoleh keuntungan dari penam-
.bahan sebuah biguanid, tiazolidinedion, atau inhibitor
glukosidase-cr. Pada beberapa kasus, antidiabetik oral
multipel diperlukan bersama-sama dengan insulin. Bila
antidiabetik oral diberikan pada orang yang sudah mene-
724 / BAB 41
rima insulin, kadar glukosa darah harus dipantau secara
ketat dan dosis insulin dikurangi sesuai kebutuhan untuk
mencegah tejadinya hipoglikemia.
B. Trnnn KonasrNnsr pADA DTABETEs MElrrrus TrpE 1
1. Teqapi kombinasi dengan pramlintid-Penggunaan
pramlintid (diberikan bersamaan dengan waktu makan) di-
setujui pada individu diabetes tipe 1 dengan kontrol kadar
glukosa yang buruk setelah makan meskipun telah dite-
rapi dengan insulin secara optimal. Penambahan pramlin-
tid menimbulkan penurunan bermakna pada lonjakan
kadar glukosa postprandial awal; dosis insulin yang dibe-
rikan pada waktu makan biasanya dikurangi untuk men-
cegah hipoglikemia.
2. Terapi kombinasi dengan antidiabetik oral-Tidak
terdapat indikasi untuk mengombinasi insulin dengan
insulin se uetagogae (sulfonilurea, meglitinid, atau derivat
D-fenilalanin) pada individu dengan diabetes tipe 1. Dia-
betes tipe 1 dengan diet yang sangat banyak mengandung
pati dapat memperoleh keuntungan dari penambahan
inhibitor glukosidase-cr tetapi hal ini tidak biasa diprak-
tikkirn di Amerika Serikat. Meskipun penggunaannya
belum disetujui untuk penderita diabetes ttpe 1., Tzd
telah diberikan pada individu dengan diabetes tipe 1 dan
resistensi insulin bermakna dan fenotipe gabungan tipe 1,
fenotipe tipe 2, atau diabetes melitus autoimun yang laten
pada orang dewasa (LADA). Dosis insulin harus dikurangi
bila ditambahkan Tzd untuk mencegah hipoglikemia.
g GLUKAGON '3gFr
Kimiawi & Metabolisme
Glukagon disintesis di sel A pulau pankreas Langerhans
(Tabel 41-1). Glukagon merupakan suatu peptida (yang
identik pada semua mamalia) yang terdiri dari rantai tung-
gal sepanjang 29 asam amino dengan berat molekul 3485.
Pemecahan proteolitik secara selektif mengubah molekul
prekursor yang besar dengan berat molekul sekitar 18.000
menjadi glukagon. Salah satu zat antara prekursor terdiri
dari peptida 69 asam amino yang disebut glisentin, yang
mengandung rangkaian glukagon yang terletak di antara
peptida tambahan.
Glukagon didegradasi dalam jumlah besar di hati dan
ginjal maupun dalam plasma, dan di tempat reseptor ja-
ringannya. Karena cepat diinaktivasi oleh plasma, pen-
dinginan tabung spesimen dan penambahan inhibitor
enzim proteolitik diperlukan jika sampel darah dikumpul-
kan untuk melakukan imunoassay glukagon dalam darah.
Waktu paruhnya dalam plasma antara 3 dan 6 menit, yang
serupa dengan waktu paruh insulin.
"Glukagon Usus"
Imunoreaktivitas glisentin telah ditemukan di dalam
sel usus halus maupun dalam sel A pankreas dan
efluen pankreas yang diperfusi. Sel-sel usus menyekresi
enteroglukagon, yakni suatu famili peptida yang mirip-
glukagon, dengan glisentin sebagai salah satu anggo-
tanya, bersama dengan peptida "l dan 2 yang menye-
rupai glukagon (GLP-1 dan GLP-2). Tidak seperti sel A
pankreas, sel usus ini tidak mempunyai enzim untuk
mengubah prekursor glukagon menjadi glukagon dengan
menghilangkan tambahan terminal karboksil dari mole-
kul tersebut.
Fungsi enteroglukagon belum jelas walaupun peptida
yang lebih kecil dapat mengikat reseptor glukagon hati
tempat peptida tersebut menimbulkan aktivitas parsial
glukagon. Bentuk derivat dengan 37 asam amino dari GLP-1
yang tidak mengandung enam asam amino pertamanya
(GLP-117-3{) adalah suatu perangsang pelepas insulin
yang kuat. Obat ini mewakili bentuk predominan GLP
di usus manusia dan disebut "insulinotropin". Derivat
tersebut dianggap sebagai suatu agen terpeutik yang po-
tensial pada diabetes tipe 2. Akan tetapi, senyawa tersebut
memerlukan infus yang kontinu melalui subkutan untuk
mengurangi hiperglikemia postprandial dan selama puasa
secara berkesinambungan pada pasien diabetes tipe 2;
oleh sebab itu, kegunaan klinisnya terbatas. Eksenatid
(lihat uraian sebelumnya) adalah suatu analog GLP-1.
Efek Farmakologis Glukagon
A. Errr Meraeolrx
Enam asam amino pertama pada ujung amino molekul
glukagon berikatan dengan reseptor spesifik pada sel hati.
Hal ini menyebabkan peningkatan (yang terkait dengan
protein G.) aktivitas adenilil siklase dan produksi cAMP,
yang memudahkan katabolisme simpanan glikogen dan
meningkatkan glukoneogenesis dan ketogenesis. Hasil
farmakologi infus glukagon yang segera timbul adalah
peningkatan kadar glukosa darah dengan mengurangi
simpanan glikogen hati. Tidak terdapat efek terhadap gli-
kogen otot rangka, mungkin karena ketiadaan reseptor
glukagon pada otot rangka. Glukagon dalam jumlah far-
makologis dapat menyebabkan pelepasan insulin dari sel
B pankreas yang normal, katekolamin dari feokromosito-
ma, dan kalsitonin dari sel karsinoma medular.
B. Erer TeRxnolp Jnrururuc
Glukagon mempunyai efek inotropik dan kronotropik
yang kuat terhadap jantung, yang diperantarai oleh meka-
nisme cAMP yang dibahas sebelumnya. Jadi, glukagon
menghasilkan efek yang sangat mirip dengan efek agonis
B-adrenoseptor tanpa memerlukan fungsi reseptor B.

C. Erer TrRHnonp Oror Polos
Glukagon dalam dosis besar menghasilkan relaksasi usus
yang hebat. Berkebalikan dengan efek peptida di atas,
kerja glukagon terhadap usus kemungkinan clisebabkan
oleh rnekanisme selain aktivasi adenilil siklase.
Penggunaan Klinis
A. Hrpocr-rxeule Brnnr
Kegunaan utarna glukagon adalah lrntuk pengobatan se-
gera reaksi hipoglikemia berat pada pasien diabetes tipe 1
dengan ketidaksadaran yang rnenjadi kendala pemberian
makanan per oral dan bila pemberian glukosa melalui
intravena tidak memungkir-rkan. Glukagon rekombinan
kini tersedia dalam vial-l mg untuk digunakan secara
parenteral (Glucagon Entergency Klf). Obat semprot hidung
telah dikembangkan urrtuk tujuan ini namun belurn
disetujui oleh FDA.
B. Drncruosrs Eruooxnrlv
Beberapa tes diagnostik rnenggunakan glukagon untuk
mendiagnosis kelirinan errdokrin. Pada penderita diabetes
n-rellifus tipe 1, suatu tes standar bagi cadangan sekresi sel
B pankreas menggunakan 1 n'rg glukagon )'ang diberikarr
sebagai bolus intravena. Karena penderita vang cliobati
dengan insulin menghasilkarr antibodi arrti-irrsulin dalam
sirkulasi yang memerrgaruhi penreriksaarr rrldiaitiltltu-
tlo.tsstly insulin, pengukuran kadar peptida-C digunakan
unLuk menunjukkan sekresi sel B.
C. KenncuruaN PENGHAMBAT-BErA
Kadang-kadang, glukagon berguna untuk membalikkan
efek kelebihan dosis penyekat-B terhadap jantung karena
kemaurpuannya dalam meningkatkan produksi cAMP di
jantung. Walaupun begitu, glukagon tidak berguna secara
klinis pada penangarlan gagal jantung.
D. Rnoror-ocl Usus Besan
Glukagon telah digunakan secara luas pada radiologi se-
bagai suatu penunjang untuk rnemperlihatkan gambaran
PREPARAT VANG TERSEDIA*
Sulrorutunen
Klorpropamid (generik, Diabinese)
Oral: tablet 100, 250 mg
Glimepirid (Amaryl)
Oral: tablet 1, 2, 4 mg
Glipizid (generik, Glucotrol, Glucotrol XL)
Oral: tablet 5, 10 mg; sediaan tablet lepas-
lambat 5, I0 mg
*Lihat Tabel 41-4 untuk preparat insulin.
HORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES I 725
usus besar melalui sinar-X karena kemampuannya unfuk
rnerelaksasikan usus.
Reaksi Simpang
Mual sesaat dan kadarrg-kadang muntah dapat tirnbul
akibat pemberian glukagon. Gejala-gejala tersebut umuln-
nya ringar-r, dan glukagon relatif tidak rnenirnbulkan reaksi
sirnpang berat.
... POLIPEPTIDA AMILOID PULAU
TANGERHANS (IAPB AMYLIN)
Anrylirr merupakan peptida 37-asan amino yang berasal
dari deposit amiloid di pulau Langerhans pada scdiaan
pankreas dari pasien yang n'rengalami diabetes tipe 2 atau
insulinorna dalam jangka lama. Amylin dihasilkan oleh sel B
pankreas, terbungkus dalam granula sel B pankreas clengan
konsentrasi 1-2% konsentrasi insulin, dan disekresikan
bersamaan dengan insulin secara pulsatil dan sebagai res-
por.rs terhadap rangsangan sekresi fisiologis. Sekitar 1
molekul amvlin dilepaskan untuk seliap 10 molekul insu-
lin. Zat irri beredar dalam bentuk terglikasi (aktif) dan
tidak terglikasi (inaktif derrgan kadar fisiologis berkisar
antara -l-25 pmol/L dan terutama diekskresikan oleh girlal.
Anri'lin tampa knl,a r.nerupakan anggota superfamili peplida
neuroregulatorik dengan 46% hornologi terhadap peptida
CGRP yang terkait-gen klasitonin (lihat Bab 1f . Efek fisio-
logis amylin rnungkin memodulasi pelepasan insulin
dengan bekerja sebagai unrpan balik negatif terhadap sekresi
insulin. Pada dosis farmakologis, amylin mengurangi sekre-
si glukagon, memperlarnbat pengosongan larnbung n'relalui
suafu mekanisme yang diperantarai nervus vagus dan
mengurangi nafsu makan melalui mekanisme sentral. Suafu
analog amylin, yaitu pramlintid (lihat uraian sebelumnya),
berbeda dari amylin melalui substitusi prolin pada posisi
25, 28, dan 29. Modifikasi tersebut membuat pramlintid la-
rut dan tidak rnengalarni swa-agregasi,
Gliburid (generik, Diapeta, Micronase, Glynase
PresTab)
Oral: tablet 1,25; 2,5; 5 mg; G lynase PresTab,
micronized tablets 1,5; 3; 4,5; 6 mg
Tolazamid (generik, Tol inase)
Oral:tablet 100, 250, 500 mg
Tolbutamid (generik, Orinase)
Oral:tablet 500 mg
(berlanjut)
726 / BAB 41
Mrcunmo & Osnr Tenxnn
Repaglinid (Prandin)
oral: tablet 0,5; 1, 2 mg
Nateglinid (Starlix)
oral: tablet 60, '120 mg
Brcunrro
Metformin (generik, Glucophage, Glucophage
XR)
Oral: Tablet 500, 850, '1000 mg; sediaan lepas-
lambat (XR): tablet 500 mg; larutan 500
mg/5 mL
KoMerNlsr MerroRrurH
Glipizid plus metformin (Metaglip)
oral: tablet 2,51250; 2,5150o; 5/500 mg
Gliburid plus metformin (glucovance)
Oral: tablet 1,251250; 2,51500; 5/500 mg
Rosiglitazon plus metformin (Avandamet)
Ora l: tabl et 1 1500, 21500, 41500; 21 1 0OO,
mg
Drnvnr Tnzou or lrsorolr
Pioglitazon (Actos)
Oral: tablet 15, 30, 45 mg
Rosiglitazon (Ava ndia)
Oral: tablet 2, 4,8 mg
REFERENSI
Bloomgarden ZT: Gut-derived incretin hormone and new thera-
peutic approaches. Diabetes Care 20M;27:?554.
Buchanan TA: Protection frorn type 2 diabetes persists in the
TRIPOD cohort eight months after stopping troglitazone.
Diabetes 2001;50 (Suppl 2):A81.
Chapman I et al: Effect of pramlintide on satiety and food intake in
obese subjects and subjects with type 2 diabetes. Diabetologia
2005;48:838.
Chiasson JL et al Acarbose for prevention of |ype 2 diabetes melli-
tus: The STOP-NIDDM randomized hial. Lar'rcet 2002:359:2072.
Chaisson JL et al: Acarbose treahnent and the risk of cardiovascular
disease and hypertension in patients with impaired glucose
tolerance: The STOP-NIDDM trial. JAMA 2003;290:486.
Diabetes Corltrol and Complications Trial Research Group: Epi-
demiology of severe hypoglycemia in the diabetes conhol and
complications trial. Am Med 1991;90:450.
J
Diabetes Conhol and Complicatiors Trial Research Group: The
effect of intensive heatment of diabetes on the development
and progression of long-term complications in insulin-ile-
pendent diabetes mellitus. N Engl J Med1993;329:977.
Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Dia-
betes Lnterventions and Complications Research Group:
Intensive Diabetes Therapy and Carotid Intima-Media Thick-
ness in Type 1 Diabetes Mellitus. N Engl J Med2003;348:2294.
Kotvtsrrunsr Tnzouonrtorol't
Rosiglitazon plus glimepirid (Avandaryl)
Oral: tablet mg rosiglitazon/mg glimepirid 4/1,
4t2,4t4
lHHrsrron Glurosronsr-Aun
Akarbosa (Precose)
Oral: tablet 25, 50, 100 mg
Miglitol (Glyset)
Oral: tablet 25, 50, 100 mg
Annloc Auvuru
Pramlintid (Symlin)
Parenteral: vial: 0,6 mg/mL (2,5 unit [15 mcg]
sampai 20 unit [120 mcg])
Aunloc Por-rprpnon-l vANG MrRrp-GlurncoH
Eksenatid (Byetta)
Parenteral: 5, 10 mca/dose pen injectors
41 1 000
Gr.uxlcou
Glukagon (generik)
Parenteral: bubuk liofilik 1 mg (lyophilized
powder) untuk suntikan
Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the
incidence of type 2 diabetes with ffestyle intervention or
metformin. N Engl J Med 2002;346:393.
Diabetes Prevention Program Research Group: Prevention of
type 2 diabetes with troglitazone in the diabetes prevention
program. Diabetes 2005;54:1150.
Dormandy JA et al: Secondary prevention of macrovascular
events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study
(PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular
Events): A randomized controlled trial. l,ancet 2005,366:1280.
Dunn CJ et al: Nateglinide. Drugs 2000;60:607.
Dunning BE et al: Alpha cell function in health and disease: In-
fl uence of glucagon-like peptide-1. Diabetologia 2005;48:1700.
Dupre J: Extendin-4 Normalized Postcibial Glycemic Excursions in
Type 1 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3469.
Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes
Mellitus: Report of the expert committee on the diagnosis
and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care
2003,26(Suppll):Ss.
Goldberg RB et al: A bomparison of lipid and glycemic effects of
pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes
and dyslipidemia. Diabetes Care 2005;28:1,547.
Flanefcld M et al: Acarbose reduces the risk for myocardial
infarction in type 2 diabetic patients: Meta-analysis of seven
long term studies. Eur Heart J 20M;25:10.

Heinemann L et al: Time action profile of the long-acting insulin
analog insulin glargine (HOE901) in comparison with those of
NPH insulin and placebo. Diabetes Cate2000;23:6M.
Heptulla RA et al: The role of amylin and glucagcn in the dam-
pening of glycemic excursions in childem with type 1 diabetes.
Diabetes 2005;54:1100.
Kolterman O et aI: Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and
safety of exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus.
Am J Helath-Syst Pharm 2005;62:173.
Lepore M et al: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
subcutaneous injection of long-acting human insulin analog
glargine, NPH insulin and ultralente human insulin and
continous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes
2000;49:442.
Levien TL: Nateglinide therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann
Pharmacother 2001, ;35 :'l 426.
MudaliarS etal: New oral therapies for type 2 diabetes mellitus: The
glitazones or insulin sensitizer. Aruru Rev Med 2001.;52:2j9.
Nauck MA et al: Glucagon-like peptide 1 and its derivatives in the
treatment of diabetes. Regul Pept 2005;128:135.
Ottensmeyer FP et al: Mechanism of transmembrane signalling:
Insulin binding and the insulin receptor. Biochemistry
2000;39:12103.
Owens DR: Repaglinide: A new short-acting insulinotropic
agent for the heatment of type 2 diabetes. Eur J Clin Invest
7999;29(Suppl2):30.
Plank I et al: A double-blind, randomized, dose-response study
investigating the pharmacodynamic and pharmacokinetic
properties of the long-acting insulin analog detemir. Diabetes
Care 2005;28:1107 . Lancet 1998;352:837.
Quattrin T et al: Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera)
compared with subcutaneous insulin therapy in patients with
type 1 diabetes. Diabetes Care 2004;27:2622.
Ratner RE et al: Amylin replacement with pramlintide as an adjuact
to insulin therapy improves long-term glycemic and weight
HORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES I 727
control in type 1 diabetes mellitus: A 1-year randomized con-
trolled hial. Diabetic Med 2c04;21:I204.
Rave K et al: Time-action profile of inhaled insulin in comparison
with subcutaneously injected irsulin lispro and regular human
insulin. Diabetes Cale 2005;28:1.077.
I'chmitz O et al: Amylin agonists: A novel approach in the heatment
of diabetes. Diabetes 2004;53(Suppl 3):5233.
Sheperd P& Kahn BB: Glucose transporters and iruulin action-
implications for insulin resistance and diabetes mellitus. N
Engl J Med 1.999;341:248.
Skyler JS et al: Use of inhaled insulin in a basal/bolus irsulin regi-
men in type 1 diabetic subjects. Diabetes Care 2005;28:1630.
Toft-Nielsen MB, Madsbad S Holst Jj: Continous subcutaneous
infusion of glucagonJike peptide 1 lowers plasma glucose
and reduces appetite in type 2 diabetic patients. Diabetes Care
1999;22:7737.
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group:
Effect of intensive blood-glucose control with metformin on
complications in overweight patients with type 2 diabetes:
UKPDS 34. Lancet 1998;352:854.
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group:
Glycemic conhol with diet, sulfonylure4 metformin, or in-
sulin in patients with type 2 diabetes mellitus: Progressive
requirernent for multiple therapies: UKPDS 49. JAMA
1999;281,:2005.
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group:
Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or
insulin compared with conventional treahnent and risk of
complications in patients with type 2 diabetes: UKPDS 33.
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group:
Tight blood pressure control and risk of macrovascular and
microvascular complications i. type 2 diabetes: UKPDS 38.
BMJ 1998;317:703.

Homeostasis Mineral Tulang
Daniel D. Bikle, MD, PhD
iiiJl-J;ir:i:r,j:.,:;1.:i:,rt,"':..t,.:.. :'::....::,-....,, . :l'1..
iIJ I. FARMAKOLOGI DASAR
Kalsium dan fosfat, unsur mineral utarna tulang, juga
merupakan 2 mir-reral yang paling penting untuk fungsi
sel secara umurn. Oleh sebab itu, tubuh telah menyusun
seperangkat mekanisrne rumit yang berfungsi memelihara
homeostasis kalsium dan fosfat dengan hati-hati (Garnbar
42-1). Sekitar 98% dari 1-2 kg kalsium dan 85% dari 1 kg
fosfor pada orang dewasa dijumpai di dalam tulang, yang
merupakan ternpat penyirnpanan utama berbagai mineral
ini. Fungsi-fungsi ini bersifat dinanris, dengan renodellirtg
fulang yang terus-menerus dan pertukaran yang cepat an-
tara nlineral tulang dau mineral di cairan ekstrasel. Tulang
juga berperan sebagai struktur penyangga tubuh 1'ang uta-
ma dan menjadi tempat terjadinya hematopoiesis. Jadi,
kelainan homeostasis mineral tulang dapat menyebabkan
tidak hanya bermacam-macarn disfungsi sel (misalnya,
tetani, koma, kelernahan otot) tetapi juga gangguan pada
struktur yang menyangga tubuh (rnisalnya, osteoporosis
dengan patah tulang) dan hilangnya kemampuan hema-
topoiesis (misalnva, osteopetrosis infantil).
Kalsium dan fosfat memasuki tubuh dari usus. Diet
rata-rata orang Amerika menyediakan 600-1000 rng kal-
sium per hari; dari jumlah ini, 100-250 mg diserap. Angka
ini menyatakan absorpsi bersih, karena terjadi baik absorpsi
(terutama di duodenum dan jejunum bagian atas) mau-
pun sekresi (terutama di ileurn). Jumlah fosfor dan kalsiurn
dalam diet orang Amerika kira-kira serupa. Namun, efi-
siensi absorpsi (terutan'ra di jejunurn) fosfor lebih besar,
berkisar 70% sarnpai 90%, bergantung pacla asupan. Dalam
keadaan yang stabil, ekskresi kalsium cian fosfat r.nelalui
ginjal seimbang dengan absorpsi intestirral. Pada umum,
nya, lebih d,ari98% kalsiurn clan 85% fosfat yang difiitrasi
direabsorpsi oleh ginjal. Perpindahan kalsiurn clan fosfat
melintasi epitel intestinal dan girlal diatur dengan ketat.
Penyakit intrinsik pada usus (misalrrya, nontropical sprue)
atau ginjal (misalnya, gagal ginjal kronis) mengganggu
homeostasis mineral tulang.
Dua hormon yang bertindak sebagai pengalur utanra
homeostasis kalsium dan fosfat ialah pepticia hormon
hi,.'.'
:::. '-..': : paratiroid (PTH) dan steroid vitamin D (Gambar 42-2).
Vitarnir-rD lebih merupakan suatu prohormon daripada
hormon yang sejati karena harus dimetabolisasi lebih
Ianjut unturk mendapatkan aktivitas biologis. PTH rne-
rangsang produksi metabolit aktif vitarnin D, yakni
1,25(OH)"D. Di lain pihak, 1,25(OH),D, r.nenekan produksi
PTH. 1,25(OH)rD merangsang absorpsi kalsium dan
fosfat di usus. 1,25(OH),D dan PTH memicu pemben-
tukan dan resorpsi tulang sebagian dengan merangsang
proliferasi dan diferensiasi osteoblas dan osteoklas. PTH
dan 1,25(OH)"D meningkatkan retensi kalsium di ginjal,
tapi PTH memicu ekskresi fosfat n'relalui ginjal. Faktor
pertunbuhan fibroblas 23 (FGF23) merupakan hormon
yang baru diternukan vang rnerangsang ekskresi fosfat
melalui ginyal dan menghambat produksi 1,25(OH)rD di
ginjal. Horrnon lain-kalsitonin, prolaktin, hormon per-
tumbuhan, insulin, hormon tiroid, glukokortikoid, dan
steroid seks-mempengaruhi homeostasis kalsium dan
fosfat dalam keadaan fisiologis tertentu dan dapat diang-
gap sebagai pengatur sekunder. Defisiensi atau kelebihan
pengatur sekuncier ini di dalam rentang fisiologik tidak
mengganggu horneostasis kalsiurn dan fosfat seperli yang
ditemukan pada keadaan defisiensi atau kelebihan PTH
dan vitamin D. Namun, beberapa pengatur sekunder ini-
terutama kalsitonin, glu kokortikoid, dan estrogen berguna
-
dalam terapi dan akan dibahas dalarn bagian selanjutnya.
Selain hormon-hormon pengatur ini, kalsiun"r dan
fosfat sendiri, ion-ion lain seperti natrium dan fluorida,
dan berbagai rnacarr obat (bisfosfor-rat, plikamisin, dan di-
uretik) juga rnengubah homeostasis kalsium dan fosfat.
PENGATUR HORMON UTAMA
PADA HOMEOSTASIS MINERAL
TULANG
HORMON PARATIROID
Ilon.non paratiroid (PTH) adalah suabu hormon peptida
rantai-tunggal yang terdiri dari 84 asam amino. Horrnon ini
dihasilkan di kelenjar parahiroid dalam bentuk prekursor
dengan 115 asarn arnino, 31 asam amino terminal sisanya
728
 AGEN YANG MEMENGARUHI HOMEOSTASIS MINERALTULANG I 729
Ca, P
I
v

U
II
ff
il
D(+) I seru;l D(+), PTH(+) ll
I us,sl +l ca,p a-+ I
;i ifufangl
D(+), PTH(+) / I
cr(_) / I
I e)
I
Ca, P

D(-) / D(-)
PrH(-) / PTH(+1
cT(+) / cT(+)
FGF23(+)
/
Ca
Gambar 42-1. Beberapa mekanisme yang berperan terhadap
homeostasis mineral tulang. Kerja langsung disajikan di sini dan umpan-
balik dapat mengubah efek bersih. Konsentrasi kalsium dan fosfor dalam
serum dikendalikan terutama oleh dua hormon, 1,25(OH)rD3 (D) dan
hormon paratiroid (PIH), melalui efeknya pada penyerapan dari usus
dan tulang serta pada ekskresi dalam urine. Kedua hormon tersebut
meningkatkan ambilan kalsium dan fosfor dari tulang ke dalam serum;
kedua hormon ini juga merangsang pembentukan tulang; vitamin
D juga meningkatkan penyerapan dari usus. Vitamin D menurunkan
ekskresi kalsium dan fosfor dalam urine, sedangkan PTH menurunkan
ekskresi kalsium tapi meningkatkan ekskresi fosfor. Kalsitonin (CI)
adalah hormon yang kurang penting dalam homeostasis kalsium,
tapi dalam kadar farmakologik, CT dapat menurunkan kadar kalsium
dan fosfor dalam serum dengan menghambat resorpsi tulang dan
merangsang ekskresinya dalam ginjal. FGF23 adalah suatu hormon yang
baru-baru ini ditemukan yang merangsang ekskresi fosfat melalui ginjal.
Umpan-balik dapat mengrrbah efek yang disajikan; sebagai contoh,
vitamin D biasanya meningkatkan eksresi kalsium dalam urine, karena
efeknya pada absorpsi kalsium dari usus dan efeknya pada PTH.

diputuskan sebelurn disekresikan. Di dalam kelenjar,
terdapat protease yang sensitif terhadap kalsiunr, yang
mampu rnemecaf hormon yang utuh rnenjadi berbagai
fragmen. Aktivitas biologik yang terdapat dalam bagian
terminal amino seperti 1-34 PTH sintetik sangatlah aktif.
Hilangnya 2asam amino terminal pertama menghilangkan
sebagian besar aktivitas biologik.
Bersihan metabolik PTH yang utuh berjalan dengan
cepat, dengan waktu-paruh elirninasi terjadi dalam hirung-
an menit. Kebanyakan bersihan terjadi di hati dan ginjal.
Fragmen-fragmen terminal karboksil yang secara biologis
tidak aktif, yang terbentuk selama proses metabolisme
hormon utuh, mempunyai kecepatan bersihan yang jauh
lebih rendah, terutarna pada keadaan gagal ginjal. Hal ini
turut berperan menjadi penyebab sangat tingginya nilai
PTH yang sering diarnati pada pasien gagal ginjal jika
diukur dengan radioimmunoassay yang diarahkan pada
bagian termirral karboksil molekul. Namun, kebanyakan
analisis PTH yang saat ini digunakan mengukur hormon
utuh dengan metode antibodi ganda sehingga keadaan
seperti di atas lebih jarang dijumpai pada praktik klinis.
PTH mengatur arus aliran kalsium dan fosfat melalui
membran sel di dalam tulang dan ginjal, menyebabkan
peningkatan kalsium dan penurunan fosfat dalam serum.
Di dalam tulang, PTH meningkatkan aktivitas dan jum-
lah osteoklas, yaitu sel-sel yang bertanggung jawab untuk
reabsorpsi tulang. Namun, stimulasi osteoklas ini rupanya
bukanlah suatu efek la_ngsung. Lebih tepatnya, PTH bekerja
pacla osteoblas (sel perlbentuk tulang) untuk memicu suatu
protein pada membran yang disebut ligan RANK (RANKL).
730 I BAB 42

A 1,25(OH)2D Tulang

wt,+ I
riroid
/'\--4
1,25(oH)2D
1,25(OH)2D

|
II II
P
1,25(OH)2D

W*']"*1,"","
Paratiroid 25(OH)D

Monosit
-2
^ E r",orn."

Osteoblas

Gambar 42-2. lnteraksi hormonal yang mengendalikan homeostasis mineral dalam

tulang. 1,25(OH)rD dihasilkan oleh ginjal di bawah kendali PTH, yang merangsang
produksinya, dan FGF23, yang menghambat produksinya. 1,25(OH)rD pada gilirannya
menghambat produksi PTH oleh kelenjar paratiroid. Baik PTH maupun 1,25(OH)rD
mengatur pembentukan dan resorpsi tulanE; masing-masing mampu merangsang
kedua proses. Hal ini terjadi akibat rangsangan kedua senyawa tersebut pada proliferasi
preosteoblas dan diferensiasinya menjadi osteoblas, sel pembentuk tulang. PTH dan
1,25(OH)rD merangsang ekspresi RANKL oleh osteoblas, yang. dengan MCSF, merangsang
diferensiasi dan selanjutnya aktivasi osteoklas, sel peresorpsi tulang. tGF23, fibroblast
grovvth factor; MCSF, macrophage colony-stimulating factor; OPG, osteoprotegerin; RANK,
reseptor untuk aktivasi faktor nuklear-rB.

Faktor ini bekerja pada osteoklas dan prekursomya untuk
meningkatkan jumlah dan aktivitas osteoklas. Efek ini me-
ningkatkan peremajaan fulang atau remodelling tulang, suatu
sekuens peristiwa selular yang spesifik dan diawali oleh
resorpsi tulang osteoklastik dan diikuti oleh pembentukan
tulang osteoblastik. Meskipun baik resorpsi maupun pem-
bentukan tulang ditingkatkan oleh PTH, efek bersih kele-
bihan PTH ialah untuk meningkatkan resorpsi tulang. PTH
dalam dosis rendah dan intermiten akan meningkatkan
pembentukan tulang tanpa terlebih dulu merangsang re-
sorpsi tulang. Efek ini tampaknya terjadi secara tidak lang-
sung, melibatkan faktor pertumbuhan lain seperti IGF-I.
Efek ini menyebabkan disetujuinya rekombinan PTH 1-34
(teriparatid) baru-baru ini untuk terapi osteoporosis. Di da-
lam ginjal, PTH meningkatkan kemampuan nefron untuk
mereabsorpsi kalsium dan magnesium tetapi menurunkan
 AGEN YANG MEMENGARUHI HOMEOSTASIS MINERAL TULANG
kemampuannya unfuk rnereabsorpsi fosfat, asam amino,
bikarbonat, natrium, klorida, dan sulfat. Efek PTH lain yang
penting di ginjal adalah perangsangan pembentukan 1,25-
dihidroksivitamin D (1,25 [OH]"D).
VITAMIN D
Vitamin D ialah suatu sekosteroid yang dihasilkan dalam
kulit dari 7-dehidrokolesterol di bawah pengaruh radiasi
sinar ultraviolet. Vitamin D juga dijumpai pada makan-
an tertentu dan digunakan sebagai suplemen pada
produk-produk susu. Baik bentuk alamiah (vitamin D'
kolekalsiferol) maupun bentuk yang berasal dari tanam-
an (vitamin D2, ergokalsiferol) dijumpai dalam rnakanan.
Bentuk-bentuk ini berbeda karena ergokalsiferol mengan-
dung ikatan rangkap (C"r_,,) dan tambahan gugus metil
pada rantai samping (Gambar 42-3). Pada manusia, per-
bedaan ini tampaknya mempunyai konsekuensi fisiologis
I 731
yang kecil (meskipun ergokalsiferol kurang poten), dan
penjelasan berikut ini berlaku untuk kedua bentuk vitamin
D tersebut.
Vitamin D adalah suaLu prohormon yang berlaku se-
bagai prekursor berbagai metabolit yang aktif secara bio-
logis (Gambar 42-3). Vitamin D rnula-mula dihidroksilasi
dalam hati untuk membentuk 2S-hidroksivitamin D
(25[OH]D). Metabolit ini selanjutnya diubah di ginjal
menjadi berbagai bentuk lain; salah satu yang telah
dipelajari dengan baik ialah 1,25-dihidroksivitamin D
(1,25[OHlrD) dan24,2l-dihidroksivitamin D (24,25[OH]rD).
Di antara metabolit-metabolit alamiah, hanya vitamin D
dan 1,25(OH).D (sebagai kalsitriol) yang tersedia untuk
penggunaan klinis (Tabel 42-1). Lebih lanjut, berbagai
analog 1,25(OH)rD sedang disintesis untuk memperluas
kegunaan metabolit ini pada beberapa keadaan non-
klasik. Sebagai contoh, kalsipotrien (kalsipotriol) saat ini

Panas

=+.
7-Dehydrocholesterol Pre D3

24,25(OH)2D3 (secalciferol)

25(OH)D3

1,25(OH)2D3 (calcitriol)

Gambar 42-3. Pengubahan 7-dehidrokolesterol menjadi vitamin D, dan metabolisme D,

menjadi 1,25(OH)rD3 dan 24,25(OH)rDr. Kendali pada metabolisme terutama dilakukan pada
tingkat ginjal; di sini, kadar fosforyang rendah dalam serum, kadar kalsium yang rendah
dalam serum, dan kadar hormon paratiroid yang tinggi mendukung produksi 1,25(OH)rD3.
lnset menunjukkan rantai samping untuk ergosterol. Ergosterol menjalani perubahan yang
serupa menjadi vitamin D, (ergokalsiferol), yang pada gilirannya dimetabolisasi menjadi
25(OH)Dr, 1,25(OH)rD, dan 24,25(OH)rDr. Pada manusia, turunan D, dan D, memiliki efek dan
potensi yang setara. Oleh sebab itu, mereka ditulis dalam teks tanpa disertai angka subscript.
732 I BAB42
Tabel 42-1. Vitamin D dan analog serta metabolit
utamanya.
Vitamin Dr; cholecalciferol D3
Vitamin Dr; ergocalciferol D2
T:li9lgyyi!3-Tit D-,:-!?l-!I:9t:l ?:.!9IL?:..._......_.....
..1:2-l-?'-f.'.91:-ty-yi1-tTr--?::-!-1fit'i.r . .... ]:11_!9_l),_?.i....._.__._
31-2-.l.Dil:i9Lgly.yIgry_%i_:-"_::.[iF1,._..1 31?.11_o_11,P_,___..__.."
Dihydrotachysterol DHT
Calcipotriene (calcipotriol) Tidak ada
..1_f ly_9_l:lyy.l!?.ll..D::_-9:*erca
lcif erol 1 a(o H) D,
1 9-nor-1,25-Dihydroxyvitamin Dr; l9-nor-1,25(OH)D,
paricalcitol
digunakan unfuk mengobati psoriasis, suatu kelainan kulit
hiperproliferatif. Dokserkalsiferol dan parikalsitol baru-
baru ini telah disetujui untuk terapi hiperparatiroidisme
sekunder pada penderita penyakit ginjal kronik. Analog
lain sedang diselidiki penggunaannya dalam terapi ber-
bagai macam keganasan. Pengaturan metabolisme vitamin
D cukup kompleks, melibatkan kalsium, fosfat, dan berba-
gai hormon, yang paling penting di antaranya ialah PTH,
yang merangsang produksi 1,25(OH),D oleh ginjal.
Vitamin D dan metabolitnya yang beredar di plasma
terikat erat dengan suafu protein pembawa, yakni protein
yang mengikat vitamin D. a-Giobulin ini mengikat 25(OH)
D dan24,25(OH),D dengan afinitas yang sama-sama tinggi
dan vitamin D serta 1,25(OH)rD dengan afinitas lebih ren-
dah. Pada individu yang normal, waktu-paruh terminal
dari kalsifediol yang disuntikkan ialah2S hari, sedangkan
pada individu tanpa ginjal, waktu paruhnya adalah 42
hari. Waktu-paruh 24,25(OH)rD mungkin sama. Pene-
litian dengan perunut pada vitamin D menunjukkan ber-
sihan yang cepat dari darah. Hati tampaknya merupakan
organ utama untuk bersihan ini. Vitamin D yang ber-
lebihan disimpan di jaringan lemak. Bersihan metabolik
kalsitriol pada manusia menunjukkan suatu perubahan
yang cepat, dengan waktu-paruh terminal diukur dalam
hitungan jam. Beberapa analog 1,25(OH),D terikat longgar
pada protein pengikat vitamin D. Akibahrya, bersihannya
berlangsung sangat cepat, dengan waktu-paruh terminal
dalam hitungan menit. Analog seperti ini hanya memiliki
sedikit efek hiperkalsemia dan hiperkalsiurik kalsitriol,
suatu aspek penting dalam penggunaannya pada tata-
laksana kondisi seperti psoriasis dan hiperparartiroidisme.
Mekanisme kerja metabolit vitamin D masih sedang
diteliti. Namun, kalsitriol telah dinyatakan sebagai agen
terkuat dalam hal stimulasi transpor kalsium dan fosfat dari
usus serta resorpsi tulang. Kalsitriol tampaknya bekerja pada
usus dengan menginduksi sintesis protein baru (misalnya,
protein pengikat kalsium) dan dengan memodulasi aliran
kalsium melintasi brush border dan membran basolateral
tanpa memerlukan sintesis protein baru. Kerja molekular
kalsihiol pada tulang kurang mendapat perhatian. Akan
tetapi, seperti PTH, kalsitriol dapat mernicu ligan RANK
pada osteoblas dan protein seperti osteokalsin, yang dapat
mengatur proses mineralisasi. Metabolit 25(OH)D dan
24,25(OH)rD adalah stimulator yang jauh kurang kuat
unfuk transpor kalsium dan fosfat dari usus atau resorpsi
tulang. Namun, 25(OH)D tampaknya lebih kuat daripada
1,25(OH)rD dalam merangsang reabsorpsi kalsium dan
fosfat oleh ginjal untuk serta mungkin merupakan meta-
bolit utama yang mengatur aliran kalsiurn dan kontrak-
tilitas pada otot. Reseptor spesifik untuk 1,25(OH)"D
terdapat di jaringan target. Namun, peranan dan bahkan
adanya reseptor terpisah untuk 25(OH)D dan 24,25(OH),D
masih diperdebatkan.
Reseptor untuk 1,25(OH)"D terdapat di berbagai
macam jaringan-tidak hanya tulang, usus, dan ginjal.
Pada jaringan "nonklasik", 1,25(OH),D memberikan se-
jurnlah efek, termasuk pengaturan sekresi hormon parati-
roid dari kelenjar paratiroid, sekresi insulin dari pankreas,
produksi sitokin oleh makrofag dan sel T, dan proliferasi
serta diferensiasi sejumlah besar sel, termasuk sel kanker.
Oleh sebab itu, kegunaan klinis analog 1,25(OH)'D ke-
mungkinan akan meluas.
INTERAKSI PTH DAN VITAMTN D
Rangkuman efek utama PIH dan vitamin D pada tiga
jarir, gan target utama usus, ginjal, dan tulang disajikan
- -
pada Tabel 42-2. Efuk bersih PTH ialah rneningkatkan
kalsium serum dan menurunkan fosfat serum, efek bersih
vitamin D ialah meningkatkan keduanya. Pengaturan ho-
meostasis kalsiurn dan fosfat dicapai melalui berbagai
macam lengkung urnpan-balik. Kalsiur.n merupakan peng-
atur utama untuk sekresi PTH. Kalsium terikat pada situs
pengenalan pada ion yang baru dikenal, yang merupakan
bagian dari suatu reseptor terkopel protein Go dan disebut
calciunt sensing receptor (CaR) serta menghubungkan per-
ubahan konsentrasi kalsium bebas intrasel terhadap per-
ubahan kalsium ekstrasel. Begitu kadar kalsium serum
rneningkat dan terikat pada reseptor ini, kadar kalsium
intrasel meningkat dan menghambat sekresi PTH. Fosfat
mengatur sekresi PTH secara langsung dan tidak langsung
dengan membentuk kompleks dengan kalsium dalam
serum. Karena yang dideteksi oleh kelenjar paratiroid
adalah konsentrasi kalsium bebas yang terionisasi, pe-
ningkatan kadar fosfat serum mengurangi kalsium yang
terionisasi dan menyebabkan peningkatan sekresi PTH.
Pengaturan umpan-balik ini sesuai dengan efek bersih
 AGEN YANG MEMENGARUHI HOMEOSTASIS MINERALTULANG
kemampuannya untuk mereabsorpsi fosfat, asam amino,
bikarbonat, natrium, klorida, dan sulfat. Efek PTH lain yang
penting di ginjal adalah perangsangan pembentukan 1,25-
dihidroksivitamin D (1,25 [OH]rD).
VITAMIN D
Vitamin D ialah suatu sekosteroid yang dihasilkan dalam
kulit dari 7-dehidrokolesterol di bawah pengaruh radiasi
sinar ultraviolet. Vitamin D juga dijumpai pada makan-
an tertentu dan digunakan sebagai suplemen pada
produk-produk susu. Baik bentuk alamiah (vitamin D'
kolekalsiferol) maupun bentuk yang berasal dari tanam-
an (vitamin D2, ergokalsiferol) dijumpai dalam makanan.
Bentuk-bentuk ini berbeda karena ergokalsiferol mengan-
dung ikatan rangkap (Crr_"r) dan tambahan gugus metil
pada rantai samping (Gambar 42-3). Pada manusia, per-
bedaan ini tampaknya mempunyai konsekuensi fisiologis
I 731
yang kecil (meskipun ergokalsiferol kurang poten), dan
penjelasan berikut ini berlaku untuk kedua bentuk vitamin
D tersebut.
Vitamin D adalah suatu prohormon yang berlaku se-
bagai prekursor berbagai metabolit yang aktif secara bio-
logis (Gambar 42-3). Vitamin D mula-mula dihidroksilasi
dalam hati untuk membentuk 2S-hidroksivitamin D
(25[OH]D). Metabolit ini selanjutnya diubah di ginjal
rnenjadi berbagai bentuk lain; salah satu yang telah
dipelajari dengan baik ialah 1,2S-dihidroksivitamin D
(1,25[OH]"D) dan 24,25-d1l'tidroksivitamin D (24,25[OH],D).
Di antara metabolit-metabolit alamiah, hanya vitamin D
dan 1,25(OH)"D (sebagai kalsitriol) yang tersedia untuk
penggunaan klinis (Tabel 42-1). Lebih lanjut, berbagai
analog 1,25(OH)rD sedang disintesis untuk memperluas
kegunaan n'retabolit ini pada beberapa keadaan non-
klasik. Sebagai contoh, kalsipotrien (kalsipotriol) saat ini

7-Dehydrocholesterol Pre D3

U
H

1,25(OH)2D3 (calcitriol)

Gambar 42-3, Pengubahan 7-dehidrokolesterol menjadi vitamin D, dan metabolisme D,

menjadi 1,25(OH)rD3 dan 24,25(OH)rD' Kendali pada metabolisme terutama dilakukan pada
tingkat ginjal; di sinl, kadar fosfor yang rendah dalam serum, kadar kalsium yang rendah
dalam serum. dan kadar hormon paratiroid yangtinggi mendukung produksi 1,25(OH)rD3'
lnset menunjukkan rantai samping untuk ergosterol. Ergosterol menjalani perubahan yang
serupa menjadi vitamin D, (ergokalsiferol), yang pada gilirannya dimetabolisasi menjadi
25(OH)Dr, 1,25(OH)rDz dan 24,25(OH)rDr. Pada manusia, turunan D, dan D, memiliki efek dan
potensi yang setara. Oleh sebab itu, mereka ditulis dalam teks tanpa disertai angka subscript.
732 I BAB42
Tabel 42-1. Vitamin D dan analog serta metabolit
utamanya.
#*Sf, i:i[9.!:l,EX
Vitamin Dr; cholecalciferol D3
Vitamin Dr; ergocalciferol
25-Hidroxyvitamin Dr; calcifediol 25(OH)D3
L2-l-?'.1'9tgyyil-9Iil-?:i-:-11!i1l-t9l-.."-....__l_:2_?_!9!),?_i._._.______
31-2--l.D-tl:i9Lgly.ylgnll_?_ri_:-._::.[iF1l_.1 .3L?_l!_o_ll,P.,_._.....-..
Dihyd rotachysterol DHT
Calcipotriene (calcipotriol) Tidak ada
1 o-Hydroxyvitamin D,; doxercalciferol lcr(OH)D,
l-'-'-::-'-'-'ll-'__"__ri__:_:1:l-:1::ll_:
1 9-nor-1,25-Dihydroxyvitamin Dr; 19-nor-1,25(OH)D,
paricalcitol
digunakan untuk mengobati psoriasis, suatu kelainan kulit
hiperproliferatif. Dokserkalsiferol dan parikalsitol baru-
baru ini telah disetujui untuk terapi hiperparatiroidisme
sekunder pada penderita penyakit ginjal kronik. Analog
lain sedang diselidiki penggunaannya dalam terapi ber-
bagai macam keganasan. Pengaturan metabolisme vitamin
D cukup kompleks, melibatkan kalsium, fosfat, dan berba-
gai hormon, yang paling penting di antaranya ialah PTH,
yang merangsang produksi 1,25(OH)"D oleh ginjal.
Vitamin D dan metabolitnya yang beredar di plasrna
terikat erat dengan suatu protein pembawa, yakni protein
yang mengikatvitamin D. cr-Giobulin ini mengikat 25(OH)
D dan24,25(OH)rD dengan afinitas yang salna-sama tinggi
dan vitamin D serta 1,25(OH)rD dengan afinitas lebih ren-
dah. Pada individu yang normal, waktu-paruh terminal
dari kalsifediol yang disuntikkan ialah 23 hari, sedangkan
pada individu tanpa ginjal, waktu paruhnya adalah 42
hari. Waktu-parth 24,25(OH)rD rnungkin sama. Pene-
litian dengan perunut pada vitamin D menunjukkan ber-
sihan yang cepat dari darah. Hati tampaknya merupakan
organ utama untuk bersihan ini. Vitamin D yang ber-
lebihan disimpan di jaringan lernak. Bersihan metabolik
kalsitriol pada manusia menunjukkan suatu perubahan
yang cepat, dengan waktu-paruh terminal diukur dalam
hitungan jam. Beberapa analog 1,25(OH)"D terikat longgar
pada protein pengikat vitamin D. Akibahrya, bersihannya
berlangsung sangat cepat, dengan wakfu-paruh terminal
dalam hitungan menit. Analog seperti ini hanya memiliki
sedikit efek hiperkalsemia dan hiperkalsiurik kalsitriol,
suatu aspek penling dalam penggunaannya pada tata-
Iaksana kondisi seperti psoriasis dan hiperparartiroidisme.
Mekanisme kerja metabolit vitamin D masih sedang
diteliti. Namun, kalsitriol telah dinyatakan sebagai agen
terkuat dalam hal stimulasi transpor kalsium dan fosfat dari
usus serta resorpsi tulang. Kalsitriol tampaknya bekerja pada
usus dengan menginduksi sintesis protein baru (misalnya,
protein pengikat kalsium) dan dengan nremodulasi aliran
kalsium melintasi brush border dan membran basolateral
tanpa memerlukan sintesis protein baru. Kerja molekular
kalsitriol pada tulang kurang mendapat perhatian. Akan
tetapi, seperti PTH, kalsitriol dapat memicu ligan RANK
pada osteoblas dan protein seperti osteokalsin, yang dapat
mengatur proses mineralisasi. Metabolit 25(OH)D dan
24,25(OH)rD adalah stimulator yang jauh kurang kuat
untuk transpor kalsium dan fosfat dari usus atau resorpsi
tulang. Namun, 25(OH)D tampaknya lebih kuat daripada
1,25(OH),D dalam merangsang reabsorpsi kalsium dan
fosfat oleh ginjal untuk serta mungkin merupakan rneta-
bolit utama yang mengatur aliran kalsiurn dar-r kontrak-
tilitas pada otot. Reseptor spesifik untuk 1,25(OH)"D
terdapat di jaringan target. Namun, peranan dan bahkan
adanya reseptor terpisah untuk 25(OH)D dan 24,25(OH)"D
masih diperdebatkan.
Reseptor untuk 1,25(OH),D terdapat di berbagai
macam jaringan-tidak hanya tulang, usus, dan ginjal.
Pada jaringan "nonklasik", "1,25(OH).D memberikan se-
jurnlah efek, termasuk pengaturan sekresi hormon parati-
roid dari kelenjar paratiroid, sekresi insulin dari pankreas,
produksi sitokin oleh rnakrofag dan sel T, dan proliferasi
serta diferensiasi sejumlah besar sel, termasuk sel kanker.
Oleh sebab itu, kegunaan klinis analog 1,25(OH)"D ke-
mungkinan akan meluas.
INTERAKSI PTH DAN VITAMTN D
Rangkuman efek utama PTH dan vitamin D pada tiga
jaringan target utarna usus, ginjal, dan tulang disajikan
- -
pada Tabel 42-2. F.fek bersih PTH ialah rneningkatkan
kalsium serum dan menurunkan fosfat serum, efek bersih
vitamin D ialah meningkatkan keduanya. Per-rgaturan l-ro-
meostasis kalsiurn dan fosfat dicapai melalui berbagai
macarn lengkung urnpan-balik. Kalsium merupakan peng-
atur utama untuk sekresi PTH. Kalsiurn terikat pada situs
pengenalan pada ion yang baru dikenal, yang merupakan
bagian dari suatu reseptor terkopel protein Go dan disebut
calcium sensing receptor (CaR) serta menghubungkan per-
ubahan konsentrasi kalsiurn bebas intrasel terhadap per-
ubahan kalsium ekstrasel. Begitu kadar kalsium serum
rneningkat dan terikat pada reseptor ini, kadar kalsium
intrasel meningkat dan menghambat sekresi PTH. Fosfat
mengatur sekresi PTH secara langsung dan tidak langsung
dengan membentuk kompleks dengan kalsium dalam
serum. Karena yang dideteksi oleh kelenjar paratiroid
adalah konsentrasi kalsium bebas yang terionisasi, pe-
ningkatan kadar fosfat serum mengurangi kalsium yang
terionisasi dan rnenyebabkan peningkatan sekresi PTH.
Pengaturan umpan-balik ini sesuai dengan efek bersih
 AGEN YANG MEMENGARUHI HOMEOSTASIS MINERALTULANG I 733
Tabel 42-2. Efek hormon paratiroid (PTH) dan vitamin
D pada usus, tulang, dan ginjal.
PENGATUR HORMONAL
SEKUNDER PADA HOMEOSTASIS
MINERAL TULANG
Usus Pen ingkatan Peningkatan
absorpsi kalsium absorpsi kalsium Sejumlah hormon mengafur kerja PTH dan vitamin D
dan fosfat (melalui dan fosfat oleh dalam pengaturan homeostasis mineral tulang. Diban-
peningkatan 1,25(OH)rD dingkan dengan pTH dan vitamin D, pengaturan sekun_
produksi

Ginjal
r.:lrrerLpr
Penurunan
...................... l:ffiffi";L.fffi:H'J::f T,'[Tl,",i:t'"1,"#i:T
Ekskresi n:fi1T- iarmakologik, beberapa hor*on ini berefek pada meka-
ekskresi kalsium, dan fosfat dapat
nisme homeostasis mineral tulang yang dapat dimanfaat-
peningkatan oituruntan oLtr-
ekskresi fosfat 25(OH)D dan kan secara terapeutis'
1,2s(OH)rD1
Tulang Resorpsi kalsium dan Pen ingkatan KALSITONIN
fosfat ditingkatkan resbrpsi kalsium Kalsitonin yang disekresi oleh sel parafolikular kelenjar
oleh dosis tinggi. dan fosfat oleh
tiroid mamalia ialah suatu hormon peptida rantai-tunggal
Dosis rendah dapat 1,25(OH),D;
meningkatkan pembentukan dengan 32 asam amino dan berat molekul 3600. Suatu
pembentukan tulang dapat ikatan disulfida antara posisi 1 dan 7 penting dalam akti-
tulang ditingkatkan oleh vitas biologik. Kalsitonin diproduksi dari suatu prekursor
't,25(OH),D dan
dengan berat molekul 15.000. Kalsitonin yang beredar
?P!.9.11:-D-.-- --- --. -. mernpunyai ukuran yang bermacam-macam, n-rulai dari
Efekbersih Kalsium serum Kalsium dan fosfat ilIonon"rer (BM 3600) sarnpai yang berberat rnolekul 60.000.
pada kadar meningkat, fosfat dalam serum
Belum diketahui apakah heterogenitas seperti demikian
dalam serum serum menurun meningkat
ternrasuk berbagai bentuk prekursor atau oligomer yang
lEfek langsung. Vitamin D sering kali meningkatkan kalsium dalam
urine akibat peningkatan absorpsi kalsium dari usus dan, akibatnya, terikat secara kovalen. Karena heterogenitasnya, kalsitonin
penurunan PTH. distandardisasi dengan bioassay pada tikus. Aktivitasnya
dibandingkan dengan suatu patokan yang ditegakkan
oleh Britislt Medical Research Council (MRC) dan dinyatakan
dalam unit MRC.
PTH untuk meningkatkan kadar kalsium serum dan me- Monomer kalsitonin manusia mempunyai waktu-
nurunkan kadar fosfat serum. Demikian juga, kalsium paruh sekitar 10 menit dengan bersihan metabolik 8-9
dan fosfat kadar tinggi mengurangi jumlah 1,25(OH)rD mL/kg/menit. Kalsitonin dari ikan salmon mempunyai
yang diproduksi oleh ginjal dan meningkatkan jumlah waktu-paruh yang lebih panjang dan bersihan metabolik
24,25(OH)"D yang dihasilkan. Kadar kalsium yang tinggi yang lebih rendah (3 mL/kg/menit), membuahrya lebih
bekerja secara langsung dan tidak langsung dengan me- menarik sebagai agen terapeutik. Kebanyakan proses pem-
nurunkan sekresi PTH. Kadar fosfat yang tinggi bekerja bersihan terjadi di ginjal, meskipun hanya sedikit kalsito-
secara langsung dan tidak langsung dengan meningkatkan nin utuh muncul di dalanr urine.
kadar FGF23. Karena 1,25(OH)"D meningkatkan kalsium Efek utama kalsitonin ialah menurunkan kalsium
dan fosfat serum, sedangkan 24,25(OH)rD merniliki efek dan fosfat serum melalui efeknya pada tulang dan ginjal.
yang kurang, pengaturan umpan-balik seperti ini juga Kalsitonin menghambat resorpsi tulang oleh osteoklas.
sesuai. 1,25(OH)rD sendiri secara langsung menghambat Meskipun pembentukan tulang pada awalnya tidak ter-
sekresi PIH (di luar efeknya pada kalsium serum) melalui ganggu setelah pemberian kalsitonin, pembentukan dan
efek langsung pada transkripsi gen PTH. Sekali lagi, resorpsi fulang nantinya akan menumn. Di ginjal, kalsitonin
rangkaian ini membentuk lengkung umpan-balik negatif. mengurangi reabsorpsi kalsium dan fosfat serta reabsorpsi
Kemampuan 1,25(OH)rD untuk menghambat sekresi PTH ion-ion lain, termasuk natrium, kalium, dan magnesium.
secara langsung dimanfaatkan dalam bentuk analog kal- Jaringan selain tulang dan ginjal juga dipengaruhi oleh
sitriol yang mempunyai efek terhadap kalsium serum kalsitonin. Kalsitonin dalam jumlah farmakologik menu-
yang kurang kuat akibat efeknya yang kurang kuat pada runkan sekresi gastrin dan mengurangi keluaran asam
absorpsi kalsium dari usus. Obat seperti ini terbukti ber- lambung sambil meningkatkan sekresi natrium, kalium,
manJaat dalam tatalaksana hiperparatiroidisme sekunder klorida, dan air di usus. Pentagastrin ialah perangsang
yang menyertai penyakit ginjal kronik dan dapat berman- sekresi kalsitonin yang kuat (seperti juga hiperkalsemia),
faat pada kasus hiperparatiroidisme primer tertentu. yang mengisyaratkan adanya kemungkinan hubungan
734 I BAB42
fisiologis antara gastrin dan kalsitonin. Pada marrusia
dewasa, tidak timbul masalah yang nyata akibat defisien-
si (tiroidektorni) atau kelebihan kalsitonin (karsinoma
medular kelenjar tiroid). Namun, kernampuan kalsitonin
untuk menyekat resorpsi tulang dan rnenurunkan kalsium
semm mernbuatnya bermanfaat dalaDr terapi penyakit
Paget, hiperkalsemia, dan osteoporosis.
GLUKOKORTIKOID
Hormon glukokortikoid mengubah homeostasis mineral
tulang dengan mengantagonis transpor kalsium di usus
yang dirangsang oleh vitamin D, dengan merangsang eks-
kresi kalsium oleh ginjal, dan dengan mengharnbat pem-
bentukan tulang. Meskipun pengatr-ratan ini menekankan
dampak negatif glukokortikoid pada homeostasis rnineral
tulang, honnon ini terbukti bern.ranfaat dalam memu-
lihkan hiperkalsemia akibat limforna dan penyakit granu-
lomatosa seperti sarkoidosis (terjadi peningkatan produksi
1,25tOHl,D) atau pada keadaan terjadinya intoksikasi
vitamin D. Pemberian glukokortikoid jangka-panjang
merupakan peuyebab umuln osteoporosis pada orang
dewasa dan perker.nbangan tulang rangka yang terhenti
pada anak-anak.
Tulang menjalani proses remodelling terus-menerus yang
meliputi resorpsi dan pembentukan tulang. Setiap proses
yang mengganggu keseimbangan ini dengan meningkat-
kan resorpsi relatif terhadap pembentukan menghasilkan
osteoporosis. Produksi hormon seks yang tidak adekuat
merupakan penyebab utama osteoporosis pada laki-laki
dan perempuan. Terapi sulih estrogen pada menopause
merupakan cara pencegahan osteoporosis yang telah ter-
bukti ampuh pada perempuan, tapi banyak perempuan
takut akan efek simpangnya, khususnya peningkatan ri-
siko kanker payudara akibat penggunaan estrogen secara
terus-menerus (peningkatan risiko kanker endometrium
yang nyata dicegah dengan menyelinginya dengan pro-
gestin) flan tidak menyukai perdarahan menstruasi persis-
ten yang menyertai bentuk terapi ini. Ketertarikan medis
tehadap terapi ini menurun setelah terbukti estrogen
tidak melindungi terhadap penyakit jantung. Raloksifen
merupakan modulator reseptor estrogen selektif pertama
(SERM; lihat Bab 40) yang disetujui penggunaannya untuk
mencegah osteoporosis. Raloksifen memiliki beberapa efek
menguntungkan estrogen terhadap tulang tanpa mening-
katkan risiko kanker payudara atau endometrium (obat
ini bahkan mungkin menurunkan risiko kanker payudaJa).
Meskipun tidak seefektif estrogen dalam meningkatkan
densitas tulang, raloksifen terbukti menurunkan kejadian
fraktur vertebra.
Bentuk terapi osteoporosis nonhormonal yang terbukti
efektif mengurangi risiko fraktur telah dikembangkan. Bis-
ESTROGEN
Estrogen dapat mencegah percepatan kehilangan tulang
pada awal masa pascarnenopause dan setidaknya tnening-
katkan rnassa tulang pada perempuan pascamenopause
untuk sementara waktu. Hipotesis yang berlaku untuk
menjelaskan pengamatan ini adalah bahwa estrogen me-
nurunkan efek resorpsi tulang oleh PTH. Pen'rberian es-
trogen menyebabkan peningkatan kadar 1,25(OH)rD di
dalam darah, tetapi estrogen tidak mempunyai efek lang-
sung pada produksi 1,25(OH),D in vitro. Peningkatan
kadar 1,25(OH)'D in vivo setelah pemberian estrogen
mungkin terjadi akibat penurunan kalsium dan fosfat
serum serta peningkatan PTH. Reseptor estrogen dijumpai
di dalam tulang, dan eslrogen mernpunyai efek langsung
ytada rentodelling tulang. Laporan kasus terkini metlgenai
laki-laki yang tidak mempunyai reseptor estrogen atau
yang tidak rnampu menghasilkan estrogen akibat defi-
siensi aromatase mencatat terjadinya osteopenia nyata
dan kegagaian penutupan epifisis. Kenyataan ini lebih
lanjut mendukung peran estrogen dalarn perkembangan
tulang, bahkan pada laki-laki. Aplikasi pemberian estro-
gen yang utan-ra dalam gangguan hotneostasis mineral
fosfonat seperti alendronat, risedronat, dan ibandronat
terbukti meningkatkan densitas tulang dan mengurangi
kejadian fraktur sampai 5 tahun jka digunakan secara
kontinu pada dosis 10 mg/hari atau 70 mg/minggu untuk
alendronat dan 5 mg/hari atau 35 mg/minggu untuk rise-
dronat, 2,5 mg/hari atau 150 mg/bulan untuk ibandronat.
Uji coba perbandingan antara alendronat dan kalsitonin
(obat nonestrogen lain yang disetujui untuk osteoporosis)
menunjukkan bahwa alendronat memiliki kemanjuran
yang lebih besar. Bisfosfonat diabsorpsi secara buruk se-
hingga harus diberikan pada keadaan lambung kosong
atau melalui infus intravena. Pada dosis oral lebih tinggi
yang digunakan pada terapi penyakit Paget, alendronat
menyebabkan iritasi lambung, tapi hal ini tidak menjadi
masalah pada dosis yang dianjurkan untuk osteoporosis
jika pasien diminta untuk meminum obat dengan segelas
air putih dan tetap tegak. Obat terbaru yang disetujui untuk
osteoporosis adalah teriparatid, yakni bentuk rekombinan
PTH,_ro. Tidak seperti obat lain yang disetujui untuk os-
teoporosis, teriparatid lebih merangsang pembentukan
tulang daripada menghambat resoprsi tulang. Akan te-
tapi, teriparatid harus diberikan tiap hari dengan suntikan
subkutan. Efektivitasnya dalam mencegah fraktur setidak-
nya sehebat bisfosfonat. Pada semua kasus, asupan kalsium
dan vitamin D yang adekuat perlu dipertahankan.
Oleh sebab itu, saat ini kita memiliki beberapa bentuk
terapi yang sahih dan efektif untuk terapi penyakit yang
sering menimbulkan hendaya ini.
 AGEN YANG MEMENGARUHI HOMEOSTASIS MINERALTULANG
tulang adalah sebagai terapi atau pencegahan osteoporosis
pascamenopause. Namun, penggunaan estrogen jangka-
panjang perlahan mulai dikurangi akibat efek sampingnya
yang merugikan. Saat ini, telah dikembangkan modulator
reseptor estrogen selektif (SERM) untuk mempertahankan
efek menguntungkan estrogen pada tulang sambil memi-
nimalisasi efek merugikannya pada payudara, uterus, dan
sistem kardiovaskular (lihat Kotak Terapi Baru untuk
Osteoporosis).
AGEN NONHORMONAL YANG
MEMPENGARUHI HOMEOSTASIS
MINERAL TULANG
BISFOSFONAT
Bisfosfonat merupakan analog pirofosfa! dalam bisfos-
fonat, ikatan P-O-P telah diganti dengan sebuah ikatan
P-C-P yang tak dapat dihidrolisis (Gambar 42-4). Etidro-
nat, pamidronat, dan alendronat sekarang telah diikuti
oleh risedronat, tiludronat, ibandronat, dan zelodronat
untuk penggunaan klinis. Pling tidak sebagian dari tok-
sisitas dan kegunaan klinis bisfosfonat adalah akibat ke-
mampuannya memperlambat pembentukan dan disolusi
kristal hidroksiapatit di dalam dan di luar sistem skeletal.
Bisfosfonat memusatkan efeknya pada area resorpsi tulang
OH OH
tt
O:P-O-P:O
Asam pirofosforat inorganik
tt
OH OH
OH OH
rtl OH
I 735
sehingga memunculkan efek terhebatnya pada osteoklas.
Namun, mekanisme pasti bagaimafia bisfosfonat secara
selektif menghambat resorpsi tulang tidak jelas.
Hasil studi klinis dan studi pada hewan percobaan
menunjukkan bahwa dosis oral bisfosfonat yang diabsorp-
si hanyalah kurang dari "10%. Makanair menurunkan
absorpsinya lebih lanjut sehingga bifosfonat harus di-
berikan dalam keadaan lambung kosong.. Karena menye-
babkan iritasi lambung, pamidronat tidak tersedia dalam
bentuk sediaan oral. Akan tetapi, kecuali mungkin et-
dronat, semua bisfosfonat yang ada memiliki komplikasi
ini. Hampir separuh obat-obat yang diabsorpsi terkumpul
dalam tulang; sisanya diekskresi tanpa mengalami per-
ubahan di urine. Penurunan fungsi ginjal, gangguan mo-
tilitas esofagus, dan penyakit ulkus peptikum menjadi
kontraindikasi utama penggunaan obat-obat irri. Bagian
yang terikat pada tulang bertahan selama berminggu-
minggu, bergantung pada peremajaan tulang itu sendiri.
Etidronat dan bisfosfonat lainnya memunculkan ber-
macam-macam efek pada homeostasis mineral tulang.
Bisfosfonat khususnya bermanfaat dalam terapi hiperkal-
semia yang menyertai proses keganasan, terapi penyakit
Paget dan terapi osteoporosis (Lihat Kotak: Terapi Baru
untuk Osteoporosis). Berbeda dengan apa yang diharap-
kan, alendronat tampaknya meningkatkan densitas mi-
neral tulang di atas periode 2 tahun yang diperkirakan
untuk obat yang efeknya hanya teibatas pada blokade
resorpsi tulang. Bisfosfonat memunculkan berbagai macam
efek selular lain, termasuk inhibisi produksi 1,25(OH)rD,
inhibisi transpor kalsium oleh usus, perubahan metabo-
lik pada sel tulang seperti inhibisi glikolisis, inhibisi per-
tumbuhan sel, dan perubahan fosfatase asam dan basa.
Bisfosfonat amino seperti alendronat baru-baru ini ter-
bukti menyekat farnesil pirofosfat sintase, suatu enzim

Ethane-l-hydrory-1,1-biphosphonate dalam jalur mevalonat yang tampaknya penting untuk

^
ttt
0H cH3 oH
(etidronate)
kelangsungan hidup osteoklas. Golongan statin, yang
menyekat Sintesis mevalonat, merangsang pembentukan
tulang, setidaknya menurut studi pada binatang. Oleh
OH OH OH
sebab itu, jalur mevalonat tampaknya penting bagi fungsi
ttt
O:P-C -P:0 3-Amine'l -hydrory-propylidene
sel tulang dan menjadi sasaran baru untuk pengembangan
rtr.
0H cH2 0H
biphosphonate (pamidronate)
obat. Efek ini bervariasi menurut jenis bisfosfonat yang
I
sedang diteliti (hanya bisfosfonat amino yang memiliki
cH2-NH2 sifat ini) dan mungkin berperan menimbulkan beberapa
perbedaan klinis yang diamati dalam efek berbagai macam
OH OH
rtl
O:P-C
OH

4-Amino{ -hydrory-butylidene
bifosfonat pada homeostasis mineral tulang. Akan tetapi,

rtr
0H
-P:0
CH2 0H
biphosponate (alendronate)
kecuali induksi terhadap defek mineralisasi akibat dosis
etidronat yang lebih tinggi dari yang dianjurkan serta
I iritasi lambung dan esofagus oleh pamidronat dan oleh
CH2-CH2- NH2
alendronat dosis tinggi, obat ini terbukti bebas efek sim-
pang ketika digunakan pada dosis yang dianjurkan untuk
Gambar 42-4. Struktur pirofosfat dan tiga bisfosfonat
pertama-etidronat, pamidronat, dan alendronat-yang terapi osteoporosis. Dosis lebih tinggi yang digunakan
disetujui penggunaannya di AS. dalam terapi hiperkalsemia berkaitan dengan gangguan
ginjal dan osteonekrosis tulang rahang. Iritasi esofagus
 736 I BAB42
dapat diminimalkan dengan meminum obat bersama
segelas penuh air dan tetap tegak selama 30 menit.
KALSIMIMETIK
Sinakalset adalah wakil pertama dari obat golongan baru
yang mengaktifkan calcium sensing receptor (CaR). CaR
tersebar secara luas tapi memiliki konsentrasi terbesar di
kelenjar paratiroid. Sinakalset menyekat sekresi PTH me-
lalui mekanisme ini dan disetujui penggunaannya dalam
terapi hiperparatiroidisme sekunder pada penyakit ginjal
kronik dan untuk terapi karsinoma paratiroid.
PLtKAMtStN (M|TRAMtStN)
Plikamisin adalah suatu antibiotik sitotoksik (lftat Bab 55)
yang telah digunakan secara .klinis untuk dua kelainan
metabolisme mineral tulang: penyakit Paget dan hiperkal-
semia. Sifat sitotoksik obat ini melibatkan ikatannya de-
ngan DNA dan pemutusan sintesis RNA yang diatur oleh
DNA. Alasan kegunaannya untuk mengobati penyakit
Paget dan hiperkalsemia tidak jelas tetapi mungkin ber-
hubungan dengan kebutuhan akan sintesis protein untuk
memperlambat resorpsi tulang. Dosis yang diperlukan
untuk mengobati penyakit Paget dan hiperkalsemia ada-
lah sekitar sepersepuluh dosis yang dibutuhkan untuk
mencapai efek sitotoksik.
TIAZID
Sifat kimiawi dan farmakologi keluarga obat ini dibi-
carakan di Bab 15. Penggunaan tiazid yang utama dalam
terapi kelainan mineral tulang adalah menurunkan eks-
kresi kalsium melalui ginjal. Tiazid dapat meningkatkan
efektivitas hormon paratiroid dalam merangsang reab-
sorpsi kalsium oleh tubulus ginjal atau dapat berperan
pada reabsorpsi kalsium secara sekunder dengan me-
ningkatkan reabsorpsi natrium di tubulus proksimal. Di
tubulus distal, tiazid menyekat.reabsorpsi natrium pada
permukaan lumen, meningkatkan perfukaran kalsium-
natrium di membran basolateral sehingga meningkatkan
reabsorpsi kalsium ke dalam darah pada tempat ini. Tiazid
terbukti bermanfaat dalam mengurangi hiperkalsiuria
dan insidens pembentukan batu pada penderita hiper-
kalsiuria idiopatik. Sebagian manfaatnya dalam menu-
runkan pembentukan batu mungkin terletak pada kemam-
puannya menurunkan ekskresi oksalat dalam urine serta
meningkatkan kadar magnesium dan seng dalam urine
(keduanya menghambat pembentukan batu kalsium ok-
salat).
FTUORIDA
Fluorida dikenal efektif mencegah karies gigi dan sedang
diteliti untuk terapi osteoporosis. Kedua aplikasi tera-
peutik tersebut berasal dari pengamatan epidemiologik
bahwa individu yang tinggal di daerah dengan air yang
mengandung fluorida secara alamiah (1-2 ppm) lebih
jarang menderita karies gigi dan fraktur kornpresi ver-
tebra daripada individu yang berdiam di tempat yang
airnya tidak mengandung fluorida. Fluorida diakumulasi
oleh tulang dan gigi, tempat zat ini dapat menstabilkan
kristal hidroksiapatit. Mekanisme seperti demikian dapat
menjelaskan efektivitas fluorida dalam meningkatkan ke-
tahanan gigi terhadap karies, tetapi tidak menjelaskan
munculnya perfumbuhan tulang baru.
Fluorida dalam air minum tampaknya paling efektif
mencegah karies gigi jika dikonsumsi sebelum mun-
culnya gigi permanen. Konsentrasi optimalnya dalam
pasokan air minum ialah 0,5-1 ppm. Pemberiannya se-
cara topikal paling efektif bila dilakukan segera setelah
gigi permanen muncul. Pemberian fluorida setelah gigi
permanen terbenfuk sempurna hanya memberi sedikit
manfaat. Kelebihan fluorida dalam air minum di atas L
ppm menyebabkan timbulnya bercak pada enamel gigi.
Karena tidak adanya obat yang merangsang pertum-
buhan fulang baru pada pasien osteoporosis, penggunaan
fluorida untuk kelainan ini telah diteliti (lihat Osteo-
porosis, di bawah). Hasil-hasil penelitian terdahulu me-
nyatakan bahwa fluorida sendiri tanpa suplemen kalsium
yang adekuat menimbulkan osteomalasia. Pada penelitian
terbaru, ketika suplementasi kalsium sudah adekuat, flou-
rida terbukti menyebabkan perbaikan dalam keseimbang-
an kalsium, peningkatan mineral tulang, dan peningkatan
volume tulang trabekular. Namun, berbagai penelitian
terhadap kemampuan fluorida untuk mengurangi fraktur
mencapai kesimpulan yang berlawanan. Efek simpang
yang diamati-pada dosis yang digunakan untuk menguji
efek fluorida pada fulang-termasuk mual dan muntah,
perdarahan saluran cerna, athralgia, dan artritis pada ke-
banyakan pasien. Efek-efek tersebut biasanya berespons
terhadap pengurangan dosis atau pemberian fluorida ber-
sama makanan (atau keduanya). Saat ini, fluorida belum
disetujui oleh FDA untuk digunakan pada osteoporosis.
Wi:v.1:::".f #ffi *&ffilf **l'tffi
ffi II. FARMAKOLOGI KLINIS
Kelainan homeostasis mineral tulang biasanya dijumpai
bersama dengan kelainan kadar kalsium dalam serum
atau urine (atau keduanya), sering disertai kadar fosfat
dalam serum yang abnormal. Kadar mineral yang ab-
normal ini dapat memunculkan gejala yang memerlukan
terapi segera (misalnya, koma pada hiperkalsemia malig-
na, tetani pada hipokalsemia). Lebih sering lagi, kadar mi-
neral yang abnormal tersebut menjadi petunjuk adanya
kelainan pengatur hormonal yang mendasari (misalnya,
hiperparatiroidisme primer), respons jaringan target (mi-
salnya, penyakit ginjal kronik), atau penyalahgunaan obat
(misalnya, intoksikasi vitamin D). Pada kasus-kasus ini,
 AGEN YANG MEMENGARUHIHOMEOSTA5IS MINERALTULANG I 737

terapi kelainan yang mendasari merupakan hal yang ter-
penting.
Karena tulang dan ginjal berperan penting dalam ho-
rneostasis mineral tulang, keadaan yang mengubah ho-
meostasis mineral tulang biasanya mempengaruhi salah
satu atau kedua jaringan ini secara sekunder. Pengarul,r-
nya pada tulang dapat menimbulkan osteoporosis (hilang-
nya massa tulang secara abnormal; tulang-tulang lainnya
secara histologis normal), osteornalasia (pembentukan
tulang yang abnormal karena mineralisasi yang tidak
adekuat), atau. osteitis fibrosa (resorpsi tulang berlebihan
dengan penggantian jaringan fibrotik pada rongga bekas
resorpsi dan sumsum tulang). Penanda biokirniawi untuk
keterlibatan tulang rangka meliputi perubahan kadar iso-
enzim skeletal alkali fosfatase dan osteokalsin (menyatakan
aktivitas osteoblastik) dalam serum dan kadar taut-silang
hidroksiprolin dan piridinolin dalam urine (menyatakan
aktivitas osteoklastik). Ginjal rnenjadi terlibat bila hasil
perkalian kalsium dan fosfat dalam serurn melebihi titik
terjadinya kalsifikasi ektopik (nefrokalsinosis) atau bila
hasil perkalian kalsium dan oksalat (atau fosfat) dalam
urine melebihi saturasi, menyebabkan nefrolitiasis. Petun-
juk dini yang samar atas keterlibatan ginjal seperti itu
meliputi poliuria, nokturia, dan hipostenuria. Temuan ra-
diologik nefrokalsinosis dan batu biasanya tidak dijumpai
sampai keadaan lanjut. Besarnya derajat terjadinya gagal
ginjal paling baik diikuti dengan pemantauan penurunan
bersihan kreatinin. Di lain pihak, penyakit ginial kronik
dapat menjadi penyebab utama penyakit tulang karena
terjadi perubahan penanganan kalsium dan fosfat, penu-
runan produksi 1,25(OH),D, dan hiperparatiroidisme se-
kunder.
KADAR KALSIUM DAN FOSFAT
SERUM YANG ABNORMAL
HIPERKALSEMIA
Hiperkalsemia menyebabkan <lepresi susunan saraf pusat,
termasuk koma, dan berpotensi mematikan. Penyebi uta-
manya (selain terapi tiazid) ialah hiperparatiroidisme dan
kanker dengan atau tanpa metastasis tulang. Penyebab
yang lebih jarang adalah hipervitaminosis D, sarkoidosis,
tirotoksikosis, sindrom susu-alkali, insufisiensi adrenal,
dan keadaan imobilisasi. Kecuali mungkin hipervitaminosis Efeknya pada kalsium serum dapat terlihat dalam 4-6 jam
D, kelainan-kelainan yang terakhir ini jarang memerlukan dan bertahan sampai 6-10 jam. Kalsirnar (kalsitonin ikan
penurunan kalsium serum secara darurat. Berbagai pen- sahnon) tersedia untuk pemberian parenteral dan nasal.
dekatan digunakan untuk menanggulangi krisis hiperkal-
semra,
dengan cepat. Langkah pertamanya adalah rehidrasi de-
ngan saline dan diuresis dengan furosemid. Kebanyakan
pasien dengan hiperkalsemia berat memiliki komponen
nyata azotemia prarenal akibat dehidrasi, yang mence-
gah ginjal mengompensasi peningkatan kalsium serum
dengan mengekskresi lebih banyak kalsium dalam urine.
Oleh sebab itu, infus awal saline 500-1000 ml/jam untuk
memulihkan dehidrasi dan memperbaiki aliran urin de-
ngan sendirinya akan menurunkan kalsium serum. Pe-
nambahan diuretik loop seperti furosemid tidak hanya
meningkatkan aliran urine tetapi juga rnenghambat re-
absorpsi kalsiurn di ansa Henle pars asendens (lihat Bab
L5). Pemantauan tekanan vena sentral penting untuk rnen-
cegah terjadinya gagal jantung dan edema paru pada in-
dividu yang berisiko. Pada banyak pasien, diuresis saline
cukup menurunkan kadar kalsium serum sampai suafu
titik ketika diagnosis dan terapi definifif atas keadaan yang
mendasari dapat dicapai. Jika hal ini tidak dapat dilakukan
atau jika diperlukan terapi jangka-panjang untuk hiper-
kalsernia, agen-agen berikut dapat digunakan (dibicarakan
dalam urutan pilihan).
Bisfosfonat
Pamidronat, 60-90 mg, yang diinfuskan dalarn waktu 2-4
jam, dan zoledronat, 4 mg, yang diinfuskan paling sedikit
selama 15 menit, telah disetujui untuk terapi hiperkalsemia
pacla keganasan dan telah menggantikan etidronat yang
lebih tidak efektif untuk indikasi ini. Efeknya biasanya
bertahan sampai mingguan, tetapi terapi dapat diulang
setelah interval 7 hariblla perlu dan jika fungsi ginjal tidak
terganggu. Setelah pemberian infus, beberapa penderita
mengalami sindrom seperti-flu yang sembuh sendiri.
Pemberian dosis obat ini secara berulang dikaitkan dengan
gangguan ginjal dan osteonekrosis tulang rahang, tapi efek
simpang ini jarang timbul.
Kalsitonin
Kalsitonin terbukti berguna sebagai terapi tambahan
pada sejumlah besar pasiSn. Kalsitonin sendiri iarang
mengembalikan kadar kalsium serum ke normal, dan
kalsium sering kali refrakter terhadap terapi ini' Namun,
rendahnya toksisitas membuatnya dapat diberikan ber-
ulang dengan dosis tinggi (200 unit MRC atau lebih).
Galium Nitrat

Diuresis sarine ;:.ililJ::T^H"il;;J:*:?l;:L:'"fr5,1,1l#;

Pada hiperkalsemia yang cukup berat untuk menim- terapi penyakit Paget lanjut. Obat ini bekerja clengan
bulkan gejala, perlu dilakukan penurunan kalsium serum cara menghambat resorpsi tulang. Pada dosis 200 mg/mz
738 I BAB42
luas permukaan tubuh yang diberikan tiap hari sebagai
infus intravena kontinu dalam dekstrosa 5% untuk 5 hari,
galium nitrat terbukti lebih baik daripada kalsitonin dalan
rnenurunkan kalsium serum pada penderita. kanker. Ka-
rena berpotensi nefrotoksik, pasien harus banyak men-
dapat cairan dan memiliki ginjal yang berfungsi baik se-
belum memulai infus.
Plikamisin (Mitramisin)
Karena sifat toksiknya, plikamisin (mitramisin) bukan-
lah obat pilihan pertama dalam terapi hiperkalsemia.
Namun, jika bentuk terapi lain gagal, plikarnisin 25-50
mcg/kg intravena biasanya menurunkan kalsium serum
secara nyata dalam 24-48 jam. Efek ini dapat bertahan
selama beberapa hari. Dosis ini dapat diulang bila perlu.
Efek toksik yang paling berbahaya ialah trombositopenia
mencladak yang disusul dengan perdarahan. Keracunan
hati dan ginjal juga dapat terjadi. Hipokalsemia, mual,
dan muntah dapat membatasi terapi. Penggunaan obat
ini harus disertai dengan pemantauan cerinat pada hitung
trombosit, fungsi hati dan ginjal, serta kadar kalsium
dalam serum.
Fosfat
Pemberian fosfat inlravena mungkin merupakan cara ter-
cepat dan paling meyakinkan untuk menurunkan kalsium
serum, tetapi merupakan prosedur yang berbahaya bila
tidak dilakukan dengan benar. Fosfat intravena hanya
boleh diberikan jika metode terapi lain (bisfosfonat, kalsi-
toniry diuresis saline dengan furosemid) gagal mengen-
dalikan gejala hiperkalsemia. Fosfat harus diberikan se-
cara perlahan (50 mmol atau 1,5 gram fosfor elemental
selama 6-8 jam) dan pasien dialihkan ke fosfat per oral
(1,-2 gram/hari fosfor elemental, sebagai salah satu ga-
ram yang dinyatakan di bawah) segera setelah gejala hi-
perkalsemia mereda. Risiko terapi fosfat intravena melipu-
ti hipokalsemia mendadak, kalsifikasi ektopik, gagal ginjal
akut, dan hipotensi. Fosfat per oral dapat juga rnenye-
babkan kalsifikasi ektopik dan gagal ginjal bila kadar
kalsium dan fosfat serum tidak dipantau dengan baik, tapi
risikonya lebih rendah dan waklu awitannya lebih lama.
Fosfat tersedia dalam bentuk oral dan intravena sebagai ga-
ram natrium atau kalium. Jumlah yang diperlukan untuk
menghasilkan 1 g fosfor elernental adalah sebagai berikut:
Intravena:
In-Phos:40 ml
Hyper-Phos-K: 15 ml
Oral:
Fleet Phospho-Soda: 6,2 ml
Neutra-Phos: 300 ml
K-Phos-Neutral: 4 tablet
Glukokortikoid
Glukokortikoid tidak mempunyai peranan yang jelas
dalam terapi akut untuk hiperkalsemia. Namun, hiperkal-
semia kronik akibat sarkoidosis, intoksikasi vitamin D, dan
kanker-kanker tertentu dapat berespons dalam beberapa
hari terhadap terapi glukokortikoid. Biasanya digunakan
prednison oral dalarn dosis 30-60 mg/hari, walaupun
dosis ekuivalen glukokortikoid lain juga efektif. Namun,
rasionalisasi penggunaan glukokortikoid dalam penyakit
ini berbeda-beda. Hiperkalsemia akibat sarkoidosis ter-
jadi akibat peningkatan produksi 1,25(OH)"D, rnungkin
oleh jaringan sarkoid sendiri. Terapi glukokortikoid yang
bertujuan mengurangi jaringan sarkoid menyebabkan
pemulihan kadar kalsium dan 1,25(OH)rD. Terapi hiper-
vitaminosis D dengan glukokortikoid mungkin tidak me-
ngubah metabolisme vitamin D secara bermakna tetapi
diduga mengurangi transpor kalsium di usus yang di-
perantarai oleh vitamin D. Efek glukokortikoid pada hi-
perkalsemia akibat kanker diduga dua kali lipat. Keganas-
an yang paling baik berespons terhadap glukokortikoid
(yaitu, rnultipel mieloma dan penyakit limfoproliferatif
terkait) sensitif terhadap efek litik glukokortikoid. Jadi,
sebagai efek ini rnungkin terjadi karena penurunan massa
dan aktivitas tumor. Glukokortikoid juga terbukti meng-
hambat sekresi atau efektivitas sitokin yang dihasilkan oleh
mieloma multipel dan kanker terkait yang merangsang
resorpsi tulang osteoklastik. Penyebab hiperklasemia
lainnya-terutama hiperparatiroidisme primer- tidak be-
reaksi terhadap terapi glukokortikoid.
HIPOKALSEMIA
Gambaran utama hipokalsemia tirnbul pada sistem neu-
rotnuskular-tetani, parestesi, spasme laring, kram otot,
dan konvulsi. Per-ryebab utama hipokalsemia pada orang
dewasa ialah hipoparatiroidisme, defisiensi vitamin D,
penyakit ginjal kronik, dan malabsorpsi. Hipokalsemia
pada neonafus merupakan kelainan umum yang biasanya
sembuh tanpa terapi. Peran PTH, vitamin D, dan kalsi-
tonin pada sindrom neonatal masih diteliti. Infus darah
yang mengandung sitrat dalarn jumlah besar dapat me-
nyebabkan hipokalsemia melalui pembentukan kompleks
kalsium-sitrat. Kalsium dan vitamin D (atau metabolitnya)
merupakan terapi utama untuk hipokalsemia.
Kalsium
Sejumlah preparat kalsium tersedia untuk penggunaan
intravena, intramuskular, dan oral. Kalsium gluseptat
(0,9 mEq kalsium/rnl), kalsium glukonat (0,45 mEq
kalsiunr/ mL), dan kalsium klorida (0,68-1.,36 mEq kal-
sium/ml) tersedia untuk terapi intravena. Kalsium glu-
konat merupakan bentuk yang lebih disukai karena
 AGEN YANG MEMENGARUHIHOMEOSTASIS MINERALTULANG
kurang mengiritasi vena. Sediaan oral termasuk kalsium
karbonat (40% kalsium), kalsium laktat (13% kalsium),
kalsium fosfat (25% kalsium), dan kalsium sitrat (21,%
kalsium). Kalsium karbonat sering kali menjadi sediaan
pilihan karena persentase kalsiumnya yang tinggi, banyak
tersedia (misalnya, Tums), murah, dan bersifat antasida.
Pada pasien aklorhidrik, kalsium karbonat harus diberi-
kan dengan makanan untuk meningkatkan absorpsinya
atau obat diganti dengan kalsium sitrat, yang lebih mu-
dah diabsorpsi. Kombinasi vitarnin D dan kalsium ter-
sedia, tetapi terapinya harus disesuaikan menurut tiap
individu dan tiap penyakit, suatu fleksibilitas yang sulit
diaplikasikan karena preparat mengandung kombinasi ini
dalam dosis tetap. Terapi hipokalsemia simtomatik berat
dapat dicapai dengan infus lambat 10% kalsium glukonat
sebesar 5-20 mL. Infus cepat clapat menyebabkan aritmia
jantung. Hipokalsemia yang kurang berat paling baik
diobati dengan bentuk per oral yang cukup memberikan
sekitar 400-1200 mg kalsium elemental (1-3 g kalsiurn
karbonat) tiap hari. Dosisnya harus disesuaikan untuk
mencegah hiperkalsemia dan hiperkalsiuria'
Vitamin D dalarn
Jika diperlukan kerja yang cepat, 1,25(OH)rD3 (kalsitriol)
sebesar 0,25-1. mcg/hari merupakan metabolit vitamin D
pilihan karena mampu meningkatkan kalsium serum da-
lam24;48jam. Kalsitriol juga meningkatkan fosfat serum,
walaupun efek ini tidak tampak pada awal terapi. Efek
kombinasi kalsitriol dan semua metabolit vitamin D lainnya
serta analog kalsium dan fosfat rnenyebabkan pemantauan
kadar kedua mineral ini penting dilakukan untuk men-
cegah kalsifikasi ektopik akibat hasil perkalian kalsium
dan fosfat yang tinggi secara abnormal' Karena pernilihan
metabolit vitamin D atau analognya yang tepat untuk terapi
hipokalsemia jangka-panjang bergantung pada sifat Penya-
kit yang mendasari, pembahasan lebih lanjut mengenai
terapi vitamin D dibicarakan di bawah judul tiap penyakit.
HIPERFOSFATEMIA
Hiperfosfatemia rnerupakan komplikasi gagal ginjal yang
sering muncul tapi juga dijumpai pada semua jenis hipo-
paratiroidisme (idioparik; bedah, dan pseudo-), keracunan
vitamin D, dan sindrom kalsinosis tumoral yang jarang.
Terapi darurat hiperfosfatemia jarang diperlukan tetapi
dapat dicapai dengan dialisis atau infus glukosa dan in-
sulin. Pada umumnya, kontrol hiperfosfatemia melibatkan
restriksi fosfat diet plus penggunaan gel pengikat fosfat
seperti sevelamer dan suplemen kalsium' Karena poten-
sinya memicu penyakit tulang yang berhubungan dengan
aluminium, antasida yang mengandung aluminium harus
digunakan secara terbatas dan hanya bila cara lain gagal
untuk mengendalikan hiperfosfatemia'
I 739
HIPOFOSFATEMIA
Berbagai keadaan yang dapat menyebabkan hipofasfate-
mia meliputi hiperparatiroidisme primer, defisiensi vita-
min D, hiperkalsiuria idiopatik, riketsia yang resisten ter-
hadap vitamin D, berbagai bentuk pembuangan fosfat
berlebihan melalui ginjal (misalnya, sindrom Fanconi),
penggunaan pengikat fosfat secara berlebihan, dan nutrisi
parenteral dengan kandungan fosfat yang tidak adekuat.
Hipofosfatemia akut dapat menyebabkan penurunan kadar
fosfat organik berenergi tinggi intrasel (rnisal, ATP) sehingga
mengganggu transfer oksigen norrnal dari hemoglobin
ke jaringan dengan menurunkan kadar 2,3-difosfogliserat
dalam sel darah merah dan menyebabkan rabdorniolisis.
Namury efek akut hipofosfatemia yang bertnakna secara
klinis jarang dijumpai sehingga terapi darurat umumnya
tidak diindikasikan. Efek hipofosfatemia jangka-panjang
meliputi kelemahan otot proksirnal dan mineralisasi tulang
yang abnormal (osteomalasia). Oleh sebab itu, korrdisi
hipofosfatemia harus dicegal-r selaura rnetrjalaui terapi dan
ditangani pada penyakit seperti riket hipofosfater.nik; pada
keadaan ini, hipofosfatemia merupakan gejala trtama. Fosfat
bentuk oral yang tersedia untuk digunakan clisajikan di atas
ba gian hiperkalsemia.
KELAINAN SPESIFIK YANG
MELIBATKAN HORMON
PENGATUR MINERAL TULANG
HIPERPARATIROI DISME PRI MER
Jika disertai dengan gejala dan hiperkalsemia yang ber-
makna, penyakit yang agak sering dijumpai ini sebaiknya
diterapi secara bedah. Fosfat dan bisfosfonat oral telah
dicoba tetapi tidak dapat dianjurkan. Pasien asimtomatik
dengan penyakit yang ringan pada umumnya tidak ber-
tambah buruk dan dapat tetap tidak diobati. Agen kalsi-
rnimetik sinakalset, wakil pertama dari golongan obat baru
yang bekerja rnelalui calcium sensing receptor, telah dise-
tujui penggunaannya pada hiperparatiroidisme sekunder
dan sedang menjalani uji klinis untuk terapi hiperparati-
roidisme primer. Jika obat ini terbukti efektif, tatalaksana
medis penyakit ir-ri akan perlu dipertimbangkan kembali'
HIPOPARATIROIDISME
Pada keadaan tidak adanya PTH (hipoparatiroidisme
idiopatik atau akibat pembedahan) atau tidak normalnya
respons suatu jaringan target terhadap PIH (pseudohipo-
paratiroidisme), kadar kalsium serum menurun dan kadar
fosfat serum meningkat. Pada pasien seperti ini, kadar
1,25(OH)rD biasanya rendah, kemungkinan mencermin-
kan tidak adanya perangsangan produksi 1,25(OFI)"D
oleh PTH. Selain laju peremajaannya yang melambat,
 740 I BAB42
tulang penderita hipoparatiroidisme idiopatik atau akibat
pembedahan tetap normal. Sejumlah penderita pseudo-
hipoparatiroidisme tampaknya menderita osteitis fibrosa,
yang menanc{akan bahwa kadar PTH yang normal atau
tinggi yang dijumpai pada penderita ini mampu bekerja
di tulang tetapi tidak di ginjal. Perbedaan antara pseu-
dohipoparatiroidisme dan hipoparatiroidisme idiopatik
ditentukan berdasarkan kadar PTH yang nonnal atau
tinggi tetapi kurangnya respons ginjal (yaifu, penurunan
ekskresi cAMP atau fosfat) pada penderita pseudohipo-
paratiroidisrne.
Prinsip utama terapi ialah untuk rnengembalikan nor-
mokalsemia dan normofosfatemia. Pada umumnya, vitamin
D (25.000-100.000 uni! 3 kali seminggu) dan diet suplemen
kalsium sudah mencukupi. Peningkatan kalsium serum
yang lebih cepat dapat dicapai dengan kalsitriol, walaupun
tidak jelas apakah metabolit ini lebih menguntungkan
daripada vitamin D sendiri untuk terapi jangka-panjang.
Banyak pasien yang diobati dengan vitamin D menunjuk-
kan episode hiperkalsemia. Komplikasi ini lebih cepat di-
pulihkan dengan penghentian terapi yang menggunakan
kalsitriol daripada terapi vitamin D. Hal ini penting pada
pasien yang sering menderita krisis hiperkalsemia.
DEFISIENSI ATAU INSUFISIENSI VITAMIN
D AKIBAT NUTRISI
Defsiensi vitarnin D (umumnya dijabarkan dengan kadar
25(OH)D < 10 nglml-), yang dulu dianggap jararlg terjadi
di Amerika Serikaf saat ini mulai sering dijumpai, terutama
pada populasi anak-anak dan orang tua yang vegetarian
dan kurang terpajan sinar matahari. Insufisiensi vitamin
D, yang umumnya dijabarkan dengan kadar 25(OH)D di
antara 10 ng/mL dan 32 ng/mL, sangat sering dijumpai
pada kebanyakan populasi, dan terkait dengan penurur-ran
densitas mineral tulang dan menjadi faktor predisposisi
jatuh dan fraktur pada orang lanjut usia. Masalah ini
dapat dihindari dengan asupan vitarnin D sebesar 800-
1200 unit setiap hari dan diobati dengan dosis yang agak
tinggi (4000 unit/hari atau 50000 unit tiap minggu untuk
beberapa minggu). Tidak ada metabolit lain yang diindi-
kasikan, Dietnya juga harus mengandung cukup kalsium
dan fosfat.
PENYAKIT GINJAT KRONIK
Masalah utama pada penyakit ginjal kronik yang mempe-
ngaruhi homeostasis mineral tulang ialah hilar-rgnya pro-
duksi 1,25(OH),D, retensi fosfat yang mengurangi kadar
kalsium terionisasi, dan hiperparatiroidisrne sekunder.
Dengan hilangnya produksi 1.,'25 (OH)
rD, lebih sedikit ka l-
sium yang diabsorpsi dari usus dan lebih sedikit tulang
yang diresorpsi di bawah pengaruh PTH, Akibatnya, bia-
sanya terjadi hipokalsemia yang semakin memicu timbul-
nya hiperparatiroidisn're. Tulang menunjukkan campuran
osteomalasia dan osteitis fibrosa.
Berbeda dengan hipokalsemia yang lebih sering di-
sebabkan penyakit ginjal kronik, beberapa penderita
mungkin menjadi hiperkalemik akibat dua sebab (selain
terapi kalsium yang berlebihan). Penyebab tersering hi-
perkalsemia ialah munculnya hiperparatiroidisme sekun-
der (kadang disebut tersier) berat. Pada kasus seperti ini,
kadar PTH dalam darah sangatlah tinggi. Kadar alkali
fosfatase serum juga cenderung tinggi. Terapi sering kali
memerlukan paratiroidektomi.
Keadaan yang lebih jarang menyebabkan hiperkalse-
mia ialah timbulnya suatu bentuk penyakit tulang yang
ditandai dengan penurunan aktivitas sel tulang yang
Inencolok dan kehilangan efek pendapar kalsium pada
tulang (penyakit tulang adinamik). Pada keadaan tidak
berfungsinya ginjal, tiap kalsium yang diserap dari usus
terakumulasi dalam darah. OIeh sebab itu, pasien seperti
ini sangat sensitif terhadap efek hiperkalsernik 1,25(OH)rD.
Individu-individu seperti ini biasanya mernpunyai kadar
kalsium serum yang tinggi tetapi kadar fosfat alkali dan
PTH yang hampir norrnal. Tulang pasien-pasien seperti
ini memiliki kandungan aluminium yang tinggi, teruta-
ma di bidang n'rineralisasi, yang rnenyekat mineralisasi
tulang yang normal. Pasien-pasien ini tidak berespons
baik terhadap paratiroidektomi. Deferoksamin, suatu
agen yang digunakan untuk mengkelat besi (lihat Bab 58),
juga rnengikat aluminium dan sekarang digunakan se-
bagai terapi pada. kelainan ini. Akan tetapi, akibat lebih
sedikitnya penggunaan pengikat fosfat yang rnengandung
aluminium, kebanyakan kasus penyakit tulang adinamik
tidak berkaitan dengan deposisi aluminium tapi disebab-
kan oleh penekanan supresi PIH yang berlebihan.
Sediaan Vitamin D
Pemilihan sediaan vitamin D yang digunakan pada ke-
adaan penyakit ginjal kronik bergantung pada jenis dan
tingkat penyakit tulang dan hiperparatiroidisme. per-
tarna-tama, penderita defisiensi atau insufisiensi vitamin
D harus diperbaiki kadar 25(OH)D rnereka ke batas
normal (di atas 32ng/ nL) dengan vitamin D. 1,25(OH),D3
(kalsitriol) cepat memperbaiki hipokalsernia dan setidak-
nya memulihkan hiperparatiroidisme sekunder dan os-
teitis fibrosa secara parsial. Banyak penderita kelemahan
otot dan nyeri tulang mengalami perbaikan kesehatan.
Dua analog kalsitriol, yakni dokserkalsiferol dan pari-
kalsitol, disetujui untuk terapi hiperparatiroidisme sekun-
der pada penyakit ginjal kronik. Keuntungan utamanya
adalah keduanya lebih jarang memicu hiperkalsemia pada
keadaan menurunnya PTH daripada kalsitriol. Keduanya
 AGEN YANG MEMENGARUHI HOMEOSTASIS MINERAL TULANG I 741
paling berperan pada penderita yang dapat mengalami ini. Baik kalsitriol maupun 24,25(OH), mungkin perrting
kelebihan kadar kalsium serum yang sangat tinggi jika untuk memulihkan penyakit tulang. Namun, kalsifediol
menggunakan kalsitriol. tidak lagi tersedia. Seperti pada penyakif lain yang di-
Apa pun obat yang digunakan, diperlukan pernantauan bahas, terapi osteodistrofi intestinal dengan vitamin D
yang teliti pada kadar kalsium dan fosfat serum. Diharapkan dan metabolitnya harus disertai dengan suplernen kalsium
hasil perkalian keduanya (datam satuan mg/dl-) mencapai yang tepat serta pemantauan kadar kalsium dan fosfat
angka di bawah 55, dengan kadar kalsium dan fosfat berada dalam serum.
dalam kisaran normal. Pengaturan kalsium dalam makanan
dan cairan dialisis serta pembatasan fosfat (makanan OSTEOPOROSIS
dan melalui pengikat fosfat yang dimakan) sebaiknya Osteoporosis cliartikan sebagai kehila.gan tula'g abnor-
digunakan bersama metabolit vitamin D. Pemantauan mal yang menjadi faktor predisposisi terjadinya fraktur.
kadar PTH dan alkali fosfatase dalam serum berguna Osteoporosis paling sering terjadi pada perempuan Pas-
untuk menentukan apakah terapi dapat rnernperbaiki camenopause tapi juga dapat terjadi pada laki-laki. Biaya
atau mencegah hiperparatiroidisme sekunder. Walaupun tahunan untuk mengobati fraktur pada perempuan dan
tidak selalu tersedia, biopsi tulang perkutan untuk histo- laki-laki berusia lanjut di AS diperkirakan mencapai $13,8
morfometri kuantitatif dapat membantu dalam memilih juta pada 1996 dan akan lebih tinggi saat ini. Osteopo-
terapi yang cocok dan mengikuti efektivitas terapi seper- rosis dapat terjadi sebagai efek samping terapi glukokor-
ti demikian, terutama pacla kasus yang diduga penyakit tikoid atau obat-obat lain jangka-panjang; sebagai rnani-
tulang adinamik. Tidak seperti perubahan kadar dalarn festasi penyakit endokrin seperti tirotoksikosis atau hiper-
serum yang cepat, perubahan dalam morfologi tulang paratiroidisme; sebagai gambaran sindrom malabsorpsi;
memerlukan wakfu bulanan atau tahunan. Pemantauan sebagai akibat penyalahgunaan alkohol dan rnerokok;
kadar metabolit vitamin D dalam serurn berguna unfuk atau tanpa penyebab yang jelas (idiopatik). Kemampuan
menentukan kepatuhan, absorpsi, dan rnetabolisme. beberapa agen untuk rnernulihkan kehilangan tulang
pada osteoporosis disajikan pada Gambar 42-5. Bentuk os-
OSTEODISTROFI INTESTINAT teoporosis pascarnenopause dapat disertai dengan penu-
Sejumlah penyakit gastrointestinal clan hati menin-rbul- runan kadar 1,25(OH),D dan penurunan transpor kalsium
kan gangguan pada homeostasis kalsium dan fosfat yang dari usus. Bentuk osteoporosis ini taurpaknya disebabkan
akhirnya menyebabkan perryakit tulang. Tulang pada oleh defisiensi estrogen dan paling baik diobati dengan
pasien seperti ini menunjukkan kornbinasi osteoporo- estrogen (digilir dengan progestin pada perempuan yang
sis dan osteomalasia. Osteitis fibrosa tidak terjadi, se- memiliki uterus untuk mencegah karsinoma endornetrium).
perti pada osteodistrofi ginjal. Gambaran umurn yang Akan tetapi, kekhawatiran bahwa estrogen meningkatkan
tampaknya penting dalam kelornpok penyakit ini ialal'r risiko kanker payudara dan gagal menurunkan timbulnya
malabsorpsi kalsium dan vitamin D. Selain itu, penyakit penyakit jantung telah menurunkan antusiasme terhadap
hati dapat menurunkan produksi 25(OH)D dari vitarnin bentuk terapi ini.
D, walaupun perannya selain pada penderita gagal l-rati Seperti dicatat di atas, telah dikembangkan SERM (mo-
terminal masih diperdebatkan. Malabsorpsi vitarnin D dulator reseptor estrogen selektif, Bab 40) mirip-estrogen
mungkin tidak hanya terbatas pada vitan'rin D eksogen. yang mencegah peningkatan risiko kanker payudara dan
Hati menyekresikan sejurnlah besar metabolit dan konju- uterus akibat estrogen sambil tetap rnempertahankan man-
gat vitamin D yang direabsorpsi (kemungkinan) dalam je- faat pada tulang. Raloksifen merupakan SERM yang dise-
junum distal dan ileum. Gangguan proses ini dapat meng- tujui penggunaarutya untuk terapi osteoporosis. Seperti
habiskan metabolit vitamin D endogen serta mengurangi tamoksifen, raloksifen tampaknya menurunkan risiko
absorpsi vitamin D dari makanan. kanker payudara. Raloksifen melindungi terhadap fraktur
Pada bentuk malabsorpsi ringan, vitamin D (25.000- tulang belakang tapi tidak terhadap fraktur pinggul - tidak
50.000 unit tiga kali seminggu) cukup rnenaikkan kadar seperti bisfosfonat dan teriparatid, yang melindungi terha-
25(OH)D serurn ke batas normal. Banyak penderita penya- dap keduanya. Raloksifen tidak mencegahhot flushes dan
kit berat tidak berespons terhadap vitamin D. Pengalaman juga meningkatkan risiko tromboflebitis seperti estrogen.
klinis dengan metabolit lain terbatas, tetapi kalsitriol dan Untuk mengatasi penurunan transpor kalsium dari usus
kalsifediol berhasil digunakan dalam dosis serupa yang terkait osteoporosis, terapi vitamin D sering kali digunakan
dianjurkan untuk terapi osteodistrofi ginjal. Secara teoritis, bersama dengan suplementasi kalsium dalam makanan.
kalsifediol seharusnya menjadi obat pilihan pada keada- Tidak ada bukti nyata bahwa vitamin D dosis farmakolo-
an seperti ini, karena tidak te4adi gangguan metabolisme gik memberi manfaat tambahan melebihi estrogen siklik
25(OH)D menjadi 1,25(OH),D dan 24,5(OH),D pada pasien dan suplementasi kalsium. Akan tetapi, pada beberapa
742 I BAB42

Fluorida, PTH
40

co)
(5c
-c(u
(!=
EE Estrogen,
20
tr(E kalsitonin,
8.E atau bisfosfonal
O=
ots
.9o
co
o= 0
oo Tidak mendapat
d);i
(Li -10 terapi

Waktu (tahun)
Gambar 42-5. Perubahan tipikal dalam densitas mineral tulang sering
waktu pasca-awitan menopause, dengan dan tanpa terapi. Pada kondisi
yang tidak ditangani, tulang hilang selama proses penuaan pada laki-
laki dan perempuan. Fluorida dan PTH memicu pembentukan tulang
baru dan dapat meningkatkan densitas mineral tulang pada individu
yang berespons terhadap obat tersebut di sepanjang periode terapi.
Sebaliknya, estrogen, kalsitonin, dan bisfosfonat menyekat resorpsi
tulang. Hal ini menyebabkan timbulnya peningkatan transien dalam
densitas mineral tulang karena pembentukan tulang awalnya tidak
menurun. Akan tetapi, pada waktunya, pembentukan tulang dan resorpsi
tulang menurun dan kurva densitas mineral tulang kemudian mendatar.

penelitian besar, suplementasi vitamin D (800 IU/hari)
terbukti bermanfaat. Selain itu, kalsitriol dan analognya,
yakni 1a(OH)D, terbukti meningkatkan massa tulang dan
mengurangi fraktur pada beberapa penelitian terakhir.
Meskipun digunakan di berbagai negara lain, penggunaan
agen-agen ini dalam terapi osteoporosis belum disetujui
oleh FDA.
Walaupun fluorida pada awalnya diduga berguna
mencegah atau mengobati osteoporosis pascamenopause,
bentuk terapi ini masih diperdebatkan. Forrnulasi fluorida
terbaru (lepas lambat, dosis lebih kecil) tarnpakr-rya ba-
nyak mengurangi toksisitas yang disebabkan oleh for-
mulasi terdahulu dan dapat rnengurangi angka fraktur.
Akan tetapi, formulasi ini belum disetujui oleh FDA. Te-
riparatid, bentuk rekombinan YlH l-34, baru-baru ini di-
setujui unfult terapi osteoporosis. Teriparatid diberikan
dalam dosis 20 mcg subkutan tiap l-rari. Seperti fluorida,
teriparatid merangsang pembentukan tulang baru, tapi
tidak seperti fluorida, struktur tulang baru ini tampaknya
normal sehingga sangat menurunkan insidens fraktur.
Kalsitonin disetujui penggunaannya dalarn terapi os-
teoporosis pasca menopause. Obat ini terbukti mening-
katkan massa tulang dan mengurangi kejadian fraktur,
tapi hanya di tulang belakang. Kalsitonin tampaknya tidak
seefektif bifosfonat atau teriparatid.
Bifosfonat merupakan penghambat kuat resorpsi
tulang. Obat ini meningkatkan densitas tulang dan menu-
runkan risiko frakbur di pinggul, tulang belakang, dan
lokasi lain. Alendronat, risedronat, dan ibandronat di-
setujui penggunaarulya untuk terapi osteoporosis, baik
menggunakan dosis harian: alendronat 10 mg/hari, rise-
dronat 5 nrg/hari, ibandronat 2,5 mg/hari; dosis rninggu-
an: alendronatT0 mg/ ninsgu, risedronat 35 mg/minggu;
maupun dosis bulanan: ibandronat 150 mg/bulan. Obat
ini efektif pada laki-laki serta perempuan dan digunakan
untuk berbagai penyebab osteoporosis.
HIPOFOSFATEM IA AUTOSOMAL DOMINAN
DAN TERKAIT.X
Kelainan ini berrnanifestasi sebagai riketsia dan hipofos-
fatemia pada anak, rneskipun mereka dapat pula muncul
pertama kali pada orang dewasa. Hipofosfaternia terkait-X
disebabkan oleh mutasi gen yang rnenyandi suatu protein
yang disebut PHEX, yang tampaknya merupakan suatu
endopeptidase. Mutasi pada gen penyebab hipofosfatemia
bentuk autosornal dominan rnemiliki sasaran FGF23.
Konsep terbaru mengenai hal ini adalah bahwa FGF23
menyekat ambilan fosfat oleh ginjal dan menyekat
produksi 1,25(OH),D.. Mutasi pada PHEX rnenyebabkan
tidak aktifnya enzirn PHEX tersebut sehingga kadar
FGF23 meningkat. Serupa dengan hal ini, mutasi FGF23
yang mencegah terjadinya hidrolisis FGF23, seperti pada
 AGEN YANG MEMENGARUHIHOMEOSTASIS MINERALTULANG
penderita riketsia hipofosfatemik bentuk autosomal, juga
mempunyai kadar FGF23 yang meningkat.
Awalnya, FGF23 dianggap merupakan substrat lang-
sung untuk PHEX, tapi tampaknya hal ini tidak benar.
Pada kedua bentuk penyakit, terjadi akumulasi FGF23
yang intak dan aktif secara biologis, mnyebabkan pem-
buangan fosfat melalui urine dan hipofosfatemia.
Fosfat sangat penting untuk mineralisasi tulang nor-
mal; jika cadangan fosfat menurun, tirnbul suatu gambaran
klinis dan patologik yang menyerupai riketsia akibat de-
fisiensi vitamin D. Namun, anak penderita kelainan irri
gagal berespons terhadap pemberian vitamin D dosis biasa
yang diberikan dalam terapi riketsia nutrisional. Defek
pada produksi 1,25(OH)'D oleh ginjal juga telah dijumpai,
karena kadar 1,25(OFI),D dalam serum cenderung rendah
jika dibandingkan dengan derajat hipofosfatemia yang
diamati. Gabungan fosfat serurn yang rendah dan 1,25(OFI)
,D serum yang rendah atau normal-rendah memberikan
dasar pemikiran untuk mengobati penderita kelainan ini
dengan fosfat oral (1-3 g/hari) dan kalsitriol (0,25-2 mcg/
hari). Terapi kombinasi ini dilaporkan memberikan harapan
pada penyakit yang menimbulkan kecacatan ini.
RIKETSIA BERGANTUNG.VITAMIN D
T|PEI&il
Penyakit autosomal resesif yang unik ini rnuncul sebagai
riketsia anak yang tidak berespons terhadap vitamin D
dosis konvensional. Riketsia bergantung-vitamin D tipe I,
sekarang dikenal sebagai riketsia pseudo-defisiensi vita-
min D, disebabkan oleh defisiensi terisolasi pada produksi
1,25(OH),D akibat mutasi 25(OH)D-1cr-hidroksilase. Perrya-
kit ini dapat diobati dengan vitamin D (4000 unit/hari) atau
kalsitriol (0,25-0,5 mcg/ hari). Riketsia bergantung-vitarnin
D tipe II, sekarang dikenal sebagai riketsia resisten-vitamin
D herediter, disebabkan oleh mutasi gen reseptor vitarnin
D, yang mengganggu fungsi reseptor ini dan menyebab-
kan sindrom ini. Kadar 1,25(OH),D dalam serum sangat
tinggi pada riketsia bergantung-vitamin D tipe II tetapi
tidak pada tipe I. Terapi kalsitriol dosis besar diklaim
efektif mengembalikan norrnokalsemia pada beberapa pa-
sien, terutama pada penderita dengan reseptor vitan'rin D
yang berfungsi sebagian. Beberapa penderita sama sekali
tidak berespons terhadap vitarnin D. Satu laporan baru
menunjukkan pulihnya resistensi lerhadap kalsih'iol ketika
diberikan 24,25(OH)rD. Penyakit ini jarang dijumpai.
SINDROM NEFROTIK
Penderita sindrom nefrotik dapat kehilangan metabolit
vitamin D melalui urinenya, kemungkinan rnelalui hi-
langnya protein pengikat vitamin D. Penderita rnungkin
mempunyai kadar 25(OH)D yang sangat rendah. Beberapa
I 743
penderita mengalami penyakit tulang. Belum jelas manfaat
terapi vitamin D pada pasien seperti ini, kareha uji coba
terapi dengan vitarnin D (atau metabolit vitamin D lain)
belum dilakukan. Karena rnasalah ini tidak berhubungan
dengan metabolisme vitamin D, penggunaan metabolit
vitamin D yang lebih mahal untuk rnenggantikan vitamin
D sendiri tidak akan bermanfaat.
HIPERKALSIURIA IDIOPATIK
Penderita hiperkalsiuria idiopatik, yang memiliki ciri
hiperkalsiuria dan nefrolitiasis dengan kadar PTH dan
kalsiurn serum normal, dibagi dalam tiga kelompok: (1)
penyerap berlebihan (hyperttbsorbe), yakni penderita de-
ngan peningkatan absorpsi kalsium dari usus, menyebab-
kan kadar kalsium serum yang tinggi-normal, PIH yang
normal-rendah, dan peningkatan sekunder kalsium dalam
urine; (2) pembocor kalsium rnelalui ginjal, yakni pen-
derita dengar"r penurunan primer reabsorpsi kalsiurn ter-
filtrasi oleh ginjal, menyebabkan kadar kalsium serum
yang rendah-normal dan PTH semrn yang tinggi-normal;
dan (3) pembocor fosfat melalui ginjal, yakni penderita
dengan penurunan primer reabsorpsi fosfat oleh ginjal,
rnenyebabkan perangsangan produksi 1,25(OH)rD, pening-
katar-r absorpsi kalsiurn dari usus, peningkatan kalsium
serum yang terionisasi, kadar PTH yang rendah-norrnal,
dan peningkatan sekunder kalsium dalam urine. Ada be-
berapa ketidaksepakatan mengenai penggolongan ini,
dan banyak pasien tidak dapat segera clikelompokkan.
Banyak penderita menunjukkan gejala hipofosfaternia
ringan, dan fosfat oral telah berhasil digunakan untuk rne-
ngurangi pembenfukan batu. Namun, peran fosfat yang
jelas dalam terapi kelainan ini belum dipastikan.
Terapi hidroklorotiazid, sampai 50 mg 2 kali sehari,
atau klortalidon, 50-100 mg tiap hari, dianjurkan. Diuretik
loop, seperti furosemid dan asam etakrinat, tidak boleh
digunakary karena meningkatkan ekskresi kalsium da-
lam urine. Selain hipokalemia, hipomagnesemia, dan
hiperglikernia, toksisitas utama diuretik tiazid adalah
hiperkalsernia. Hal ini biasar-rya hanya merupakan hasil
pengamatan biokimiawi kecuali jika pasien rnenderita
penyakit seperti hiperparatiroidisrne yang menyebabkan
percepatan pergantian tulang. Oleh sebab itu, kita harus
melakukan skrining pada pasierl untuk mencari kelainan
ini sebelum memulai terapi tiazid serta memantau kalsium
urine dan serum setelah terapi dimulai.
Alternatif tiazid ialah alopurinol. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa hiperurikosuria berkaitan dengan
hiperkalsemia idiopatik dan bahwa suatu nidus kristal
urat kecil dapat menyebabkan pembentukan batu kalsium
oksalat yang merupakan ciri khas hiperkalsemia idiopatif.
Alopurinol, 300 mg/hari, dapat menurunkan pembentuk-
an bafu dengan mengurangi ekskresi asarn urat.
744 I BAB42
KELAUUAN HOMEOSTASIS
MINERAL TULANG LAINNYA
PENYAKIT PAGET PADA TULANG
Penyakit Paget merupakan penyakit tulang setempat yang
ditandai dengan resorpsi tulang osteoklastik yang tidak
terkontrol dengan peningkatan sekunder pembenlukan
tulang. Namun, tulang baru ini tidak terorganisasi dengan
baik. Penyebab penyakit Paget tidak jelas, walaupun be-
berapa penelitian menunjukkan dugaan adanya keterli-
batan virus lambat. Penyakit ini agak sering dijumpai,
walaupun penyakit tulang simtomatik jarang dijumpai.
Parameter biokimiawi peningkatan alkali fosfatase serum
dan hidroksiprolin urin berguna untuk diagnosis. Ber-
sama dengan temuan radiologis dan pemindaian tulang
yang khas, penanda biokimia ini menjadi petunjuk yang
baik untuk menindaklanjuti terapi.
Tujuan terapi adalah untuk mengurangi nyeri bulang
dan menstabilkan atau mencegah persoalan lain seperti
deformitas yang progresif, ketulian, gagal jantung dengan
curah jantung tinggi, dan hiperkalsemia akibat imobilisasi.
Kalsitonin dan bifosfonat merupakan obat lini-pertama
untuk penyakit ini. Kegagalan terapi rnungkin berespons
terhadap plikamisin. Kalsitonin diberikan secara subkutan
atau intramuskular dalam dosis 50-100 unit MRC setiap
hari atau selang sehari. Inhalasi nasal 200-400 unit tiap hari
juga efektif. Dosis yang lebih tinggi ataa lebih sering telah
dianjurkan bila regimen awal ini tidak berhasil. Perbaik-
an nyeri tulang dan pengurangan kadar alkali fosfatase
serum dan kadar hidroksiprolin urine memerlukan waktu
mingguan sampai bulanan. Sering kali seorang pasien yang
awalnya menunjukkan respons yang baik akan kehilangan
respons terhadap kalsitonin. Keadaan refrakter ini tidak
berhubungan dengan timbulnya antibodi.
Natrium etidronat, alendronat, risedronat, dan tilu-
dronat merupakan bisfosfonat yang sekarang disetujui
untuk digunakan secara klinis untuk penyakit ini di AS.
Namun, bisfosfonat lain, termasuk parnidronat, diguna-
kan di negara lain. Dosis bisfosfonat yang dianjurkan
ialah etidron4t, 5 mg/kg/hari; alendronat, 40 ntg/hari;
risedronat, 30 mg/hari; dan tiludronat, 400 mg/hari. Re-
misi jangka-panjang (bulanan sampai tahunan) dapat
terjadi pada penderita yang berespons terhadap agen-
agen tersebut. Terapi tidak boleh melebihi 6 bulan setiap
rangkaian tetapi dapat diulang setelah 6 bulan bila perlu.
Toksisitas etidronat yang utama adalah munculnya osteo-
malasia dan peningkatan insidens fraktur jika dosis di-
tingkatkan sampai di atas 5 mg/kg/hari. Bisfosfonat yang
lebih baru seperti risedronat dan alendronat tidak memiliki
efek samping tersebut. Beberapa penderita yang diobati
dengan etidronat mengalami nyeri tulang sama seperti
nyeri pada osteomalasia. Nyeri ini mereda setelah obat
dihentikan. Efek samping utama alendronat dan bisfosfonat
yang lebih baru adalah iritasi larnbung ketika digunakan
pada dosis tinggi. Efek ini rnereda ketika obat dihentikan.
Penggunaan obat sitotoksik yang berpotensi letal se-
perti plikamisin pada kelainan yang umumnya jinak se-
perti penyakit Paget hanya dianjurkan bila agen lain yang
kurang toksik (kalsitonin, alendronat) telah gagal dan ge-
jala penyakit tersebut menyebabkan bendaya. Data klinis
mengenai penggunaan plikamisin jangka-panjang kurang
lengkap untuk menentukan manfaatnya dalam terapi
jangka-panjang. Narnun, terapi plikamisin jangka-pendek
dalam dosis 15-25 mcg/kg/hari secara intravena untuk
5-10 hari yang diikuti dengan 15 mcg/kg secara intravena
liap minggu telah digunakan untuk mengendalikan pe-
nyakit ini.
OKSALURIA ENTERIK
Penderita sindrom usus pendek yang disertai dengan
malabsorpsi lemak dapat datang dengan batu ginjal yang
terdiri dari kalsium dan oksalat. Per-rderita secara khas
mernpunyai kadar kalsiurn yang normal atau rendah da-
lam urine tetapi kadar oksalat dalarn urinenya meningkat.
Alasan timbuhya oksaluria pada pasien seperti ini diduga
ada 2 tingkat: pertama, dalam lurnen usus, kalsium (yar-rg
terikat pada lemak) gagal mengikat oksalat sehingga tidak
lagi mencegah absorpsinya; kedua, flora usus, yang bekerja
pada keadaan meningkatnya zat makanan yang mencapai
kolon, menghasilkan banyak oksalat. Walaupun biasanya
kita akan rnenghindari mengobati penderita batu kalsium
oksalaL dengarr tambahan kalsiunr, tirrdakan ini justru
paling tepat dilakukan pada penderita oksaluria enterik.
Peningkatan kalsium dalam usus mengikat kelebil-ran ok-
salat dan mencegah absorpsinya. Satu sampai 2 g kalsium
karbonat dapat diberikan setiap hari dalam dosis terbagi,
dengan pemantauan kalsium dan oksalat urine secara
teliti untuk memastikan bahwa kadar oksalat dalam urine
turun tanpa terjadi peningkatan kalsium dalarn urine yang
rnembahayakan.
 AGEN YANG MEMENGARUHIHOMEOSTASIS MINERALTULANG I 745

Vmnmru D, Mrrnsoltr, onu AruntocruYn Fosrnr DAil PENGTKAT Fosrnr

Calcitriol Phosphate
Oral (generik, Rocaltrol): kapsul 0,25; 0,5 mcg, Oral (Fleet Phospho-soda): larutan mengandung
larutan 'l mcA/mL 2,5 g fosfaV5 mL (816 mg fosforus/S mL; 751
Parenteral (generik, Calcijex): 1, 2 mca/mL mg natrium/5 mL)
untuk suntikan Oral (K-Phos-Neutral): tablet mengandung 250
Cholecalciferol [D3] (vitamin D' Delta-D) mg fosforus, 298 mg natrium
Oral:tablet 400, 1000 lU Oral (Neutra-Phos): untuk dilarutkan dengan air
Doxercalciferol (H ectora l) 75 mL, paket mengandung 250 mg fosforus;
Oral: kapsul 2,5 mcg 164 mg natrium; 278 mg kalium
Ergocalciferol [D2l (vitamin D, Calciferol, Drisdol) Oral (Neutra-Phos-K): untuk dilarutkan dengan
Oral: kapsul 50.000 lU; obat tetes 8000 lU/mL air 75 mL, paket mengandung 250 mg
Parenteral: 500.000 lU/mL untuk suntikan fosforus; 555 mg kalium,0 mg natrium
Paricalcitol (Zem pla r) Parenteral (natrium atau kalium fosfat): 3
Oral: kapsul 1,2, 4 mcA mmol/mL
Parenteral: 5 mca/mL untuk suntikan Sevelamer (Renagel)
Oral: kapsul403 mg
Knlsrunrt
Calcium acetate [25% kalsium] (PhosLo) Osnr LAIN
Oral: tablet 668 mg (167 mg kalsium); kapsul Alendronate (Fosamax)
333,5 mg (84,5 mg kalsium), 557 mg (169 Oral: tablet 5, 10, 35, 40,7O mg; larutan oral 70
mg kalsium) mg/75 mL
Calcium carbonate [40% kalsium] (generik, Tums, Calcitonin-Salmon
Cal Sup, Os-Cal 500, lainnya) Semprotan hidung (Miacalcin): 200 lU/semprot
Oral: Tersedia berbagai bentuk yang Parenteral (Calcimar, Miacalcin, Salmonine): 200
mengandung 260-600 mg kalsium per unit lU/mL untuk suntikan
Calcium chloride [27% kalsium] tgenerik) Cinacalcet (Sensipar)
Parenteral: larutan 10% hanya untuk suntikan Oral: tablet 30, 50, 90 mg
IV Etidronate (Didronel)
Calcium citrate [21 % kalsiuml (generik, Citracal) Oral: tablet 200, 400 mg
Oral:950 mg (200 mg kalsium), 2376 mg (500 Parenteral: 300 mg/6 ml untuk suntikan lV
mg kalsium) Gallium nitrate (Ganite)
Calcium glubionate [5,5% kalsiuml (Calcionate, Parenteral: vial 500 mg/20 mL
Calciquid) lbandronate (Boniva)
Oral: sirup 1,8 g (1 15 mg kalsium)/5 mL Oral: tablet 2,5; 150 mg
Calcium gluceptate [8% kalsiuml (Calsium Pamidronate (generik, Aredia)
Gluceptate) Parenteral: 30, 60, 90 mg/vial
Parenteral: larutan 1,1 gl5 mL untuk suntikan Plicamycin (mithramycin) (Mithracin)
lM atau lV Parenteral: bubuk 2,5 mg per vial, dilarutkan
Calcium gluconate [9% kalsiuml (generik) untuk suntikan
Oral:tabiet 500 mg (45 m9 kalsium), 650 mg Risedronate (Actonel)
(58,5 mg kalsium),975 mg (87,75 mg Oral:tablet 5,30, 35 mg
kalsium), 1 g (90 mg kalsium) Natrium fluorida (generik)
Parenteral: larutan 10% untuk suntikan lV atau Oral:obat tetes, tablet 0,55 mg (0,25 mg F); 1,1
IM mg (0,5 mg F); 2,2 m9 (1,0 mg F)
Calcium lactate [13% kalsium] (generik) Teriparatide (Forteo)
Oral: tablet 650 mg (84,5 mg kalsium), 77O mg Subkutan: 250 mcg/mL dari pena yang sudah
(100 mg kalsium) diisi (3 mL)
Tricalcium phosphate [39% kalsiuml (Posture) Tiludronate (skelid)
Oral: tablet 1565 mg (600 mg kalsium) (sebagai Oral: tablet 200 mg (sebagai asam tiludronat)
fosfat) Asam zoledronat (Zometa)
Parenteral: 4 mglvial
746 I BAB42
REFERENSI
Andress DL: Vitamin D treahnent in chronic kidney disease. Semin
Dial 2005;18:315.
Berenson JR et al: American Society of Clinical Oncology clinical
practice guidelines: The role of bisphosphonates in multiple
myeloma. J Clin Oncol 2002;20:371.9.
Cho IIY et al: A clinical and molecular genetic study of
hypophosphatemic rickets in children. Pediatr Res
2005;58:329.
Clines GA, Guise TA: Mechanisms and lreatment for bone
metastases. Clin Adv Hematol Oncol 2004;2:295.
Fowler VG et al: Daptomycin versus standard therapy for
bacterernia an endocarditis caused by Staphylococcus aw'eus,N
Engl J Med 2006;355:653.
Gaugris S et al: Vitamin D inadequacy among post-menopausal
women: A systematic review. QuartJ Med2005;98:667.
Hodsman AB et al: Parathyroid hormone and teriparatide for
the heatment of osteoporosis: A review of the evidence and
suggested guidelines for use. Endocr Rev 2005;26:688.
Hutton E: Evaluation and management of hypercalcemia. JAAPA
2005;18:30.
Ishida M et al: Management of calcium, phosporus, and bone
metabolism in dialysis patients using sevalamer hydrochloride
and vitamin D therapy. Ther Apher Dial 2005;9(Suppl 1):516.
Liberman et al: Effect of oral alendronate on bone mineral density
and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis.
N Engl I Med1995;333:L437.
McClung MR et al: Effect of risedronate on the risk of hip fracture
in elderly women. N Engl J Med 2001;344:333.
Mclntyre CW et al: A prospective study of combination therapy
for hyperphosphatemia with calcium-containing phosphate
binders and sevelamer in hypercalcaemic haemodialysis pa-
tients. Nephrol Dial Transplan I 2002;77 :7643.
Merigo E et al: Jaw bone necrosis without previous dental exha-
ctions associated with use of biphosphonates (pamidronate
and zoledronate): A four-case report. J Oral Pathol Med
2005;34:613.
Morony S et al: The inhibition of RANKL causes greater sup-
pression of bone resorption and hypercalcemia compared with
bisphosphonates in two models of humoral hypercalcemia and
malignancy. Endocrinology 2005;1.46:3235.
Neer RM et al: Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures
and bone mineral density in postmenopausal women with
osteoporosis. N Engl J Med 2001.;344:1434.
Orwoll E et al: Alendronate for the treatment of osteoporosis in
men. N Engl J Med 200O;343:604.
Park S, Johnson MA: Living in low-latitude regions in the United
States does not prevent poor vitamin D status. Nutr Rev
2005;63:203.
Pettifor JM: Rickets and vitamin D deficiency in children and
adolescents. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;34:537.
Quarles LD: Cinacalcet HCI: A novel treatment for secondary hy-
perparathyroidism in stage 5 chronic kidney disease. Kidney
Int Suppl 2005;Ju1(96):524.
Rizzoli R: A new treatrnent for post-menopausal osteoporosis:
strontium ranelate. J Endocrinol Invest 2005;28:50.
Rosen CJ: Clinical practice. Postmenopausal osteoporosis. N Engl
J Med 2005;353:595.
Steddon Sj, Cunningham J: Calcimimetics and calcilytics - fooling
the calcium receptor. Lancet 2005;365:2237.
Salusky IB: Are new vitamin D analogues in renal bone disease
superior to calcitriol? Pediatr Nephrol 2005;20:393.
Stewart AF: Clinical practice. Hypercalcemia associated with
cancer. N Engl J Med 20O5;352:373.
Strewler GJ: FGF23, hypophosphatemia, and rickets: Has phos-
phatonin been found? Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:5945.
Tfelt-Hanson J, Brown EM: The calcium-sensing receptor in normal
physiology and pathophysiology: A review. Crit Rev Clin Lab
Sci 2005;42:35.
Wilkins CH, Birge SJ: Prevention of osteoporotic fracfures in the
elclerly. Am j Med 2005;118:1190.
Zisman AL ei al: Inhibition of parathyroid hormone: A dose
equivalency study of paracalcitol and doxercalciferol. Am J
Nephrol 2005;25:591.