METABOLISME OBAT DAN SENYAWA

ORGANIK ASING DALAM TUBUH

Dadan Suryasaputra, M.Si.,Apt.

 METABOLISME PENGERTIAN :
Ditinjau dari asal katanya :
From the Greek, metabolechange
From the Greek, metabolismos outthrow
Sum of processes by which particular substances are
handled by the body.
Is the set of life-sustaining chemical transformation
within the cell of living organism.
All chemical reaction that occur in living organism,
including digestion and the transport of substances into
between different cells.
Set of reaction within the cell is called intermediary
metabolism or intermediate metabolism.
METABOLISME TUJUAN :

Secaraumum, tujuan metabolisme obat adalah

mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif
dan tidak toksik (bioinaktifasi atau
detoksifikasi), mudah larut dalam air dan
kemudian diekresikan dari tubuh.

Hasilmetabolit beberapa obat bersifat lebih

toksik dibanding dengan senyawa induk
(biotoksifikasi) tapi ada pula hasil metabolit
obat yang mempunyai efek farmakologis
berbeda dengan senyawa induk
 Metabolisme obat adalah proses modifikasi
biokimia senyawa obat oleh organisme
hidup, pada umumnya dilakukan melalui
proses enzimatik.

Prosesmetabolisme obat merupakan salah

satu hal penting dalam penentuan durasi
dan intensitas khasiat farmakologis obat.
Gbr 49
 Contoh obat yg hasil metabolitnya mempunyai
efek farmakologis berbeda dgn senyawa
induknya : iproniazid (stimulan SSP)
isoniazid (antiTBC)
 METABOLISME TEMPAT :
Metabolisme obat sebagian besar terjadi di
reticulum endoplasma sel sel hati.
Selain itu, metabolisme obat juga terjadi di sel
sel epitel pada saluran pencernaan, paru paru ,
ginjal, dan kulit.
Metabolisme obat dipengaruhi oleh faktor
faktor antara lain faktor fisiologis ( usia,
genetika, nutrisi, jenis kelamin ), serta
penghambatan dan juga induksi enzim yang
terlibat dalam proses metabolisme obat.
Selain itu , faktor patologis ( penyakit pada hati
atau ginjal ) juga berperan dalam menentukan
laju metabolisme obat.
 Hati tempat utama metabolisme obat
mengandung lebih banyak enzim-enzim
metabolisme dibanding organ yang lain.
Aliran darah yang membawa obat atau senyawa
organik asing melalui sel-sel hati secara
perlahan-lahan termetabolisis menjadi senyawa
yang mudah larut dalam air kemudian
diekresikan melalui urin. (First pass effect)
Metabolisme oleh hati membuat obat lebih polar
dan larut air sehingga mudah diekresi oleh
ginjal.
Obat di hati, dan pada umumnya obat sudah
dalam bentuk tidak aktif jika sampai di hati,
hanya beberapa obat tetap dalam bentuk aktif
sampai di hati.
 Kecepatan metabolisme pada tiap orang
berbeda tergantung faktor genetik,
penyakit yang menyertai (terutama
penyakit hati dan gagal jantung ), dan
adanya interaksi antara obat obatan.
Dengan bertambahnya umur, kemampuan
metabolisme hati menurun sampai lebih
dari 30% karena menurunnya volume dan
aliran darah ke hati.
Ginjal adalah tempat utama ekskresi /
pembuangan obat.
 Sedangkan system billier membantu
eksresi untuk obat obatan yang tidak
di absorpsi kembali dari system
pencernaan.

Sedangkan kontribusi dari intestine (

usus ), ludah, keringat, air susu ibu, dan
lewat paru paru kecil, kecuali untuk
obat obat anestesi yang dikeluarkan
waktu ekshalasi.
 Selain hati tenyata usus juga mempunyai peranan
penting dalam proses metabolisme.
Adanya flora normal di usus halus dan memetabolisme
obat dengan cara kerja sama dengan enzim-enzim
mikrosom hati.
Sejumlah konjugat glukorina di ketahui dikeluarkan oleh
empedu ke usus.
Di usus konjugat tersebut terhirolisis olah enzim
glukurinodase menghasilkan obat bebas yang bersifat
lipofil.
 Obat bebas ini diserap secar difusi pasif
melalui dinding usus, masuk peredaran
darah dan masuk kembali ke hati.
Di hati terjadi konjugasi kembali
menghasilkan konjugat yang hidrofil,
kemudian dikeluarkan kembali melalui
empedu.
Di usus konjugat terhidrolisis lagi, demikian
seterusnya sehingga merupakan suatu
siklus.
Proses ini dinamakan siklus entherohepatik.
Konjugat obat yang tidak mengalami
hidrolisis langsung diekresikan melalui tinja.
METABOLISME TAHAPAN :

Reaksi metabolisme obat dan senyawa

organik asing ada dua tahap yaitu:
1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisasi
2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi
 METABOLISME REAKSI FASA I ATAU REAKSI
FUNGSIONALISASI:

Reaksi fase I : reaksi-reaksi oksidasi,

reduksi, hidrolisis, hidrasi, detioasetilasi,
isomerisasi.
Tujuannya adalah memasukkan gugus
fungsional tertentu yang bersifat polar,
seperti OH, COOH, NH2, dan SH, ke
struktur molekul senyawa.
Hal ini dapat dicapai dengan:
a. Secara langsung memasukkan gugus
fungsional, contoh: hidroksilasi senyawa
aromatik dan alifatik
b. Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam
struktur molekul.
Contohnya:
1. Reduksi gugus keton atau aldehid menjadi alkohol
2. Oksidasi alkohol menjadi asam karboksilat
3. Hidrolisis ester dan amida, menghasilkan gugus-gugus
COOH, OH dan NH2
4. Reduksi senyawa azo dan nitro menjadi gugus NH2
5. Dealkilasi oksidatif dari atom N, O dan S menghasilkan
gugus-gugus NH2, OH dan SH.
Metabolisme Reaksi fasa II atau reaksi
konjugasi :
 Metabolisme Reaksi fasa II atau reaksi
konjugasi :

Tujuan reaksi fase II : mengikat gugus

fungsional hasil metabolit reaksi fase I dgn
senyawa endogen yg mudah terionisasi &
bersifat polar,spt: as glukuronat, sulfat,
glisin & glutamin, menghasilkan konjugat
yg mudah larut dlm air.
Senyawa induk yg sudah mempunyai
gugus fungsi OH, COOH, NH2 langsung
terkonjugasi oleh enzim pd fase II.
Konjugasi dgn glutation atau asam
merkapturat bertujuan utk
melindungi tubuh dari senyawa atau
metabolit reaktif bersifat toksik.
Hasil konjugasi yg terbentuk
(konjugat) kehilangan aktivitas &
toksisitasnya, kemudian
diekskresikan melalui urin.
Reaksi metilasi & asetilasi bertujuan
membuat senyawa menjadi tdk aktif.
METABOLISME PERANAN P-450 DLM
METABOLISME:
The cytochrome P450 superfamily (officially
abbreviated as CYP) is a large and diverse group of
enzymes. The function of most CYP enzymes is to
catalyze the oxidation of organic substances. The
substrates of CYP enzymes include metabolic
intermediates such as lipids and steroidal hormones, as
well as xenobiotic substances such as drugs and other
toxic chemicals.
CYPs are the major enzymes involved in drug
metabolism and bioactivation, accounting for about 75%
of the total number of different metabolic reactions.[12]
[12] Guengerich FP (January 2008). "Cytochrome p450 and
chemical toxicology". Chem. Res. Toxicol. 21 (1): 7083.
doi:10.1021/tx700079z.PMID 18052394. (Metabolism in this
context is the chemical modification or degradation of drugs.)
 The most common reaction catalyzed by
cytochromes P450 is a monooxygenase
reaction, e.g., insertion of one atom of oxygen
into an organic substrate (RH) while the other
oxygen atom is reduced to water:
RH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O +
NADP+

Cytochromes P450 (CYPs) belong to the

superfamily of proteins containing a heme
cofactor and, therefore, are hemoproteins.
CYPs use a variety of small and large
molecules as substrates in enzymatic
reactions.
 Pd metabolisme Obat, gambaran secara
tepat sistem enzim yg bertanggungjawab
thd proses oksidasi & reduksi, msh blm
diketahui secara jelas.
Secara umum diketahui bhw sebagian
besar reaksi metabolik akan melibatkan
proses oksidasi.
Proses ini membutuhkan enzim sbg
kofaktor, yaitu bentuk tereduksi dr
nikotinamid-adenindinukleotida fosfat
(NADPH) & nikotnamidadenin-
dinukleotida (NADH)
 Sistem oksidasi ini sangat kompleks, tdk
hanya melibatkan NADPH saja, ttp jg
flavoprotein NADPH-sitokrom C
reduktase, sitokrom B5 & feri
hemeprotein (feri sitokrom P-450).
Substrat (RH) berkombinasi dgn O2
membentuk metabolit teroksidasi (ROH)
& air.
Reaksi oksidasi substrat ini berlangsung
karena bantuan sitokrom P-450.
 Enzim sitokrom P-450 adalah suatu
hemeprotein.
Dinamakan sitokrom P-450 karena bentuk
tereduksi enzim, yaitu (Fe++).RH, dpt
membentuk kompleks dgn karbon
monoksida (CO), yg diukur dengan
spektrofotometer memberikan maks 450 nm.
Pola siklik interaksi sitokrom P-450 dengan
mol substrat, donor elektron & oksigen dpt
dilihat pada gambar berikut:
 Beberapa enzim yang terlibat dalam proses
bioaktivasi, bioinaktivasi dan
biotoksifikasi/biodetoksifikasi obat/pra-obat dan
senyawa organik lainnya dalam tubuh !
Oxidation

Cytochrome P450 monooxygenase system

Flavin-containing monooxygenase system
Alcohol dehydrogenase and aldehyde
dehydrogenase
Monoamine oxidase
Co-oxidation by peroxidases
 Reduction
NADPH-cytochrome P450 reductase
Reduced (ferrous) cytochrome P450
Hydrolysis
Esterases and Amidase
Epoxide hydrolase
Conjugation
glutathione S-transferases (GSTs).
Next week :

Hubungan Metabolisme
dengan Rancangan Obat