Tinjauan Pustaka

Metabolisme Karbohidrat dan Lemak Berhubungan

dengan Kegemukan dan Gula Darah Tinggi
Budiman Atmaja
102011205 / A6
22 Oktober 2012
Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Krida Wacana
Jl. Arjuna No.6 Jakarta Barat 11510 Telp. 021-56942061 Fax. 021-5631731
Email : budimanatmaja@hotmail.com
Tutor: dr. Ernawaty Tamba

Pendahuluan
Sebagian besar reaksi kimia di dalam sel berkaitan dengan pembuatan energi dalam
makanan yang tersedia untuk berbagai sistem fisiologis sel. Contohnya energi dibutuhkan
untuk aktivitas otot, sekresi kelenjar, mempertahankan potensial membran pada saraf dan
serabut otot, pembentukan zat di dalam sel, absorbsi makanan dari saluran pencernaan, dan
berbagai fungsi lainnya. Semua zat makanan berenergi (karbohidrat, lemak, dan protein)
dapat dioksidasi di dalam sel, dan selama proses ini berlangsung, sejumlah besar energi
dibebaskan.1
Makanan yang digunakan sebagai sumber energi itu harus sesuai dengan kebutuhan.
Apabila berlebihan atau kekurangan, akan ada proses dalam tubuh untuk mengaturnya. Bila
ada seseorang yang mengalami kegemukan, berarti terjadi kelebihan zat-zat dalam tubuh. Zat
tersebut adalah karbohidrat dan lemak. Kegemukan bisa terjadi karena banyak faktor, salah
satunya adalah gangguan pada organ endokrin (pankreas). Dalam hal ini akan dijelaskan
metabolisme dari karbohidrat dan lemak, selain itu struktur mikroskopis organ yang terkait
dan pengaturan hormonnya. Akan dijabarkan pula sumber makanan yang mengandung
karbohidrat dan lemak.

1
Metabolisme
Metabolisme adalah istilah yang digunakan untuk menjelaskan interkonversi senyawa
kimia di dalam dubuh, jalur yang diambil tiap molekul, hubungan antarmolekul, dan
mekanisme yang mengatur aliran metabolit melalui jalur-jalur metabolisme. Jalur metabolik
digolongkan menjadi tiga kategori. Jalur anabolik, yaitu jalur-jalur yang berperan dalam
sintesis senyawa yang lebih besar dan kompleks dari prekurso yang lebih kecil. Jalur anabolik
bersifat endotermik. Jalur katabolik, berperan dalam penguraian molekul besarm sering
melibatkan reaksi oksidatif; jalur ini bersifat eksotermik, yang menghasilkan ekuivalen
pereduksi, dan ATP terutama melalui rantai respiratorik. Jalur amfibolik, yang berlangsung di
persimpangan metabolisme, bekerja sebagai penghubung antara jalur katabolik dan
anabolik misalnya siklus asam sitrat.2

Metabolisme Karbohidrat
Glikolisis dan Oksidasi Piruvat
Kebanyakan jaringan memerlukan glukosa. Di otak, kebutuhan ini bersifat substansial.
Glikolisis, yaitu jalur utama metabolisme glukosa, terjadi di sitosil semua sel. Jalur ini unik
karena dapat berfungsi baik dalam keadaan aerob maupun anaerob, bergantung pada
ketersediaan oksigen dan rantai transpor elektron. Eritrosit yang tidak memiliki mitokondria,
bergantung sepenuhnya pada glukosa sebagai bahan bakar metaboliknya, dan memetabolisme
glukosa melalui glikolisis anaerob. Namun, untuk mengoksidasi glukosa melewati piruvat
(produk akhir glikolisis) oksigen dan sistem mitokondria diperlukan.2
Glikolisis merupakan rute utama metabolisme glukosa dan jalur utama untuk
metabolisme fruktosa dan galaktosa, dan karbohidrat lain yang berasal dari makanan.
Kemampuan glikolisis untuk menghasilkan ATP tanpa oksigen sangat penting karena hal ini
memungkinkan otot rangka bekerja keras ketika pasokan O2 terbatas.2
Glikolisis dibagi menjadi dua fase yaitu fase preapartory dan fase payoff. Setiap
molekul glukosa yang melewati fase preparatory, dua molekul gliseraldehid-3-fosfat
terbentuk. Kedua molekul itu menuju fase payoff. Piruvat adalah produk akhir dari fase kedua
glikolisis.3
Semua enzim glikolisis ditemukan di sitosol. Glukosa memasuki glikolisis melalui
fosforilasi menjadi glukosa 6-fosfat yang dikatalis oleh heksokinase dengan menggunakan
ATP sebagai donor fosfat. Dalam kondisi fisiologis, fosforilasi glukosa menjadi glukosa 6-

2
fosfat dapat dianggap bersifat ireversibel. Heksokinasi dihambat secara alosterik oleh
produknya, yaitu glukosa 6-fosfat.2

Gambar 1. Proses glikolisis.3

Di jaringan selain hati (dan sel pulau-pankreas), ketersediaan glukosa untuk
glikolisis dikontrol oleh transpor ke dalam sel yang selanjutnya diatur oleh insulin.
Heksokinase memiliki afinitas tinggi untuk glukosa, dan di hati dalam kondisi normal enzim
ini mengalami saturasi sehingga bekerja dengan kecepatan tetap untuk menghasilkan glukosa
6-fosfat untuk memenuhi kebutuhan sel. Sel hati juga mengandung isoenzim heksokinase,
glukokinase yang memiliki afinitas rendah. Fungsi glukokinasi di hati adalah untuk
mengeluarkan glukosa dari darah setelah makan dan menghasilkan glukosa 6-fosfat yang
melebihi kebutuhan untuk glikolisis, yang digunakan untuk sintesis glikogen dan lipogenesis.2
Glukosa 6-fosfat adalah senyawa penting yang berada di pertemuan beberapa jalur
metabolik: glikolisis, glukoneogenesis, jalur pentosa fosfat, glikogenesis, dan glikogenolisis.
Pada glikolisis, senyawa ini diubah menjadi fruktosa 6-fosfat oleh fosfoheksosa isomerasi
yang melibatkan suatu isomerasi aldosa-ketosa. Reaksi ini diikuti oleh fosforilasi lain yang

3
dikatalisis oleh enzim fosfofruktokinase untuk membentuk fruktosa 1,6-bisfosfat. Reaksi
fosfofruktokinase secara fungsional dapat dianggap ireversibel dalam kadaan fisiologis; reaksi
ini dapat diinduksi dan diatur secara alosterik, dan memiliki peran besar dalam mengatur laju
glikolisis. Fruktosa 1,6-bisfosfat dipecah menjadi aldolase menjadi dua triosa fosfat,
gliseraldhida 3-fosfat dan diidroksiaseton fosfat. Gliseraldehida 3-fosfat dan dihidroksiaseton
fosfat dapat saling terkonveksi oleh enzim fosfotriosa isomerase.2
Glikolisis berlanjut dengan oksidasi gliseraldehida 3-fosfat menjadi 1,3-
bisfosfogliserat. Enzim yang mengatalisis reaksi oksidasi ini, gliseraldehida 3-fosfat
dehidrogenase, bersifat dependen NAD. Dalam reaksi berikutnya yang dikatalisis oleh
fosfogliserat kinase, fosfat dipindahkan dari 1,3-bisfosfogliserat ke ADP, membentuk ATP
dan 3-fosfogliserat.2
Karena untuk setiap molekul glukosa yang mengalami glikolisis dihasilkan dua
molekul triosa fosfat, padan tahap ini dihasilkan dua molekul ATP per molekul glukosa yang
mengalamu glikolisis. Lalu 3-fosfogliserat mengalami isomerasi menjadi 2-fosfogliserat oleh
fosfogliserat mutase. Besar kemungkinan bahwa 2,3-bisfosfogliserat merupakan zat antara
dalam reaksi ini.2
Langkah berikutnya dikatalisis oleh enolase dan melibatkan suatu dehidrasi yang
membentuk fosfoenolpiruvat. Enolase dihambat oleh fluorida, dan jika pengambilan sampel
darah untuk mengukur glukosa dilakukan, tabung penampung darah tersebut diisi oleh
fluorida untuk menghambat glikolisis. Enzim ini juga bergantung pada keberadaan Mg2+ atau
Mn2+. Fosfat pada fosfoenolpiruvat dipindahkan ke ADP oleh piruvat kinase untuk
membentuk dua molekul ATP per satu molekul glukosa yang teroksidasi.2
Keadaan redoks jaringan kini menentukan jalur mana dari dua jalur yang diikuti. Pada
kondisi anaerob, NADH tidak dapat direoksidasi melalui rantai respiratorik menjadi oksigen.
Piruvat direduksi oleh NADH menjadi laktat yang dikatalisisi oleh laktat dehidrogenasi.
Terdapat berbagai isoenzim laktat dehidrogenasi spesifik-jaringan yang penting secara klinis.
Reoksidasi NADH melalui pembentukan laktat memungkinkan glikolisisi berlangsung tanpa
oksigen dengan menghasilkan cukup NAD+ untuk siklus berikutnya dari reaksi yang
dikatalisis oleh gliseraldehida-3-fosfat dehidrogenase. Pada keadaan aerob, piruvat diserap ke
dalam mitokondria, dan setelah menjalani dekarboksilasi oksidatif menjadi asetil KoA,
dioksidasi menjadi CO2 oleh siklus asam sitrat. Ekuivalen pereduksi dari NADH yang
dibentuk dalam glikolisis diserap ke dalam mitokondria untuk dioksidasi.2

4
 Kebanyakan reaksi glikolisisi bersifat reversibel, namun ada tiga reaksi jelas bersifat
eksergonik dan karena itu harus dianggap ireversibel secara fisiologis. Ketiga reaksi tersebut,
yang dikatalisis oleh heksokinase (dan glukokinase), fosfofruktokinase, dan piruvat kinase,
adalah tempat-tempat utama pengendalian glikolisis. Fosfofruktokinase dihambat oleh ATP
dalam konsentrasi intrasel, hambatan ini dapat cepat dihilangkan oleh 5AMP yang terbentuk
sewaktu ADP mulai menumpuk, yang memberi sinyal akan perlunya peningkatan laju
glikolisis.2
Fruktosa masuk ke jalur glikolisis melalui fosforilasi menjadi fruktosa 1-fosfat, dan
tidak melalui tahap-tahap regulatorik utama sehingga dihasilkan lebih banyak piruvat (dan
asetil KoA) daripada piruvat yang dibutuhkan untuk membentuk ATP. Di hati dan jaringan
adiposa, hal ini menyebabkan peningkatan lipogenesis dan tingginya asupan fruktosa berperan
menyebabkan obesitas.2

Gambar 2. Reaksi oksidasi piruvat secara umum.3

Gambar 3. Regulasi piruvat dehidrogenase (PDH).2

5
 Piruvat yang terbentuk di sitosol diangkut ke dalam mitokondria oleh suatu simporter
proton. Di dalam mitokondria, piruvat mengalami dekarboksilasi oksidatif menjadi asetil-
KoA oleh suatu kompleks multienzim yang terdapat di membran dalam mitokondria yaitu
kompleks piruvat dehidrogenase.2
Piruvat dehidrogenase dihambat oleh produknya, yaitu asetil-koA dan NADH. Enzim
ini juga diatur melalui fosforilasi oleh suatu kinase tiga residu serin pada komponen pirivat
dehidrogenase kompleks multienzim sehingga aktivitas enzim menurun, dan menyebabkan
peningkatan aktivitas melalui defosforilasi oleh suatu fosfatase. Kinase diaktifkan oleh
peningkatan rasio [ATP]/[ADP], [asetil-KoA]/[KoA], dan [NADH]/[NAD+]. Oleh sebab itu,
piruvat dehidrogenase, dan dengan demikian glikolisis, dihambat jika tersedia ATP dalam
jumlah memadai dan jika asam lemak teroksidasi. Di jaringan adiposa, tempat glukosa
menghasilkan asetil-KoA untuk lipogenesis, enzim tersebut diaktifkan sebagai respons
terhadap insulin.2

Siklus Asam Sitrat

Siklus asam sitrat adalah serangkaian reaksi di mitokondria yang mengoksidasi gugus
asetil pada asetil-KoA dan mereduksi koenzim yang ter-reoksidasi melalui rantai transpor
elektron yang berhubungan dengan pembentukan ATP.2
Siklus asam sitrat adalah jalur bersama terakhir untuk oksidasi karbohidrat, lipid, dan
protein karena glukosa, asam lemak, dan sebagian besar asam amino dimetabolisme menjadi
asetil-KoA atau zat-zat antara siklus ini. Siklus ini juga berperan sentral dalam
glukoneogenesis, lipogenesis, dan interkonversi asam-asam amino. Banyak proses ini
berlangsung di sebagian besar jaringan, tetapi hati adalah satu-satunya jaringan tempat
semuanya berlangsung dengan tingkat yang signifikan.2
Siklus diawali dengan reaksi antara gugus asetil pada asetil KoA dan asam
dikarboksilat empat karbon oksaloasetat yang membentuk asam trikarboksilat enam-karbon,
yaitu sitrat. Pada reaksi-reaksi berikutnya, terjadi pembebasan dua molekul CO2 dan
pembentukan ulang oksaloasetat. Hanya sejumlah kecil oksaloasetat yang dibutuhkan untuk
mengoksidasi asetil-KoA dalam jumlah besar. Proses ini bersifat aerob yang memerlukan
oksigen sebagai oksidan terakhir dari koenzim-koenzim yang tereduksi. Enzim-enzim pada
siklus asam sitrat terletak di matriks mitokondria.2

6
 Gambar 4. Tahapan Siklus Asam Sitrat.3
Reaksi awal antara asetil-KoA dan oksaloasetat untuk membentuk sitrat dikatalisis
oleh sitrat sintase yang membentuk ikatan karbon ke karbon antara karbon metil pada asetil-
KoA dan karbon karbonil pada oksaloasetat. Ikatan tioester pada sitril-KoA yang terbentuk
mengalami hidrolisis dan membebaskan sitrat dan KoASG (eksotermik).2
Sitrat mengalami isomerisasi menjadi isositrat oleh enzim akonitase. Racun
fluoroasetat bersifat toksik karena fluoroasetil-KoA berkondensasi dengan oksaloasetat untuk
membentuk fluorositrat, yang menghambat akonitase sehingga terjadi penimbunan sitrat.2
Isositrat mengalami dehidrogenasi yang dikatalisis oleh isositrat dehidrogenase untuk
membentuk oksalosuksinat yang tetap terikat pada enzim dan mengalami dekarboksilasi
menjadi -ketoglutarat. Terdapat tiga isoenzim isositrat dehidrogenase. Salah satunya yang
menggunakan NAD+, hanya terdapat di mitokondria. Dua lainnya menggunakan NADP+ dan
ditemukan di mitokondria dan sitosol. Oksidasi isositrat terkait-rantai respiratorik berlangsung
hampir sempurna melalui enzim yang dependen-NAD+.2
-ketoglutarat mengalami dekarboksilasi oksidatif dalam suatu reaksi yang dikatalisis
oleh suatu kompleks multi-enzim yang mirip dengan kompleks multienzim yang berperan
dalam dekarboksilasi oksidatif piruvat. Kompleks -ketoglutarat dehidrogenase memerlukan
kofaktor yang sama dengan kofaktor yang diperlukan kompleks piruvat dehidrogenase serta
menyebabkan terbentuknya suksinil-KoA. Kesetimbangan reaksi ini jauh lebih
menguntungkan pembentukan suksinil-KoA sehingga fisiologisnya reaksi ini harus berjalan

7
satu arah. Arsenit menghambat reaksi ini yang menyebabkan akumulasi substrat yaitu -
ketoglutarat.2
Suksinil-KoA diubah menjadi suksinat oleh enzim suksinat tiokinase (suksinil-KoA
sintetase). Reaksi ini adalah satu-satunya fosforilasi tingkat substrat dalam siklus asam sitrat.2
Metabolisme suksinat yang menyebabkan terbentuknya oksaloasetat, memiliki
rangkaian reaksi kimia yang sama seperti yang terjadi pada oksidasi asam lemak:
dehidrogenasi untuk membentuk ikatan rangkap karbon-ke-karbon, penambahan air untuk
membentuk gugus hidroksil, dan dehidrogenasi lebih lanjut untuk menghasilkan gugus okso
pada oksaloasetat.2
Reaksi dehidrogenasi pertama yang membentuk fumarat dikatalisis oleh suksinat
dehidrogenase yang terikat pada permukaan dalam membran dalam mitokondria. Fumarase
mengatalisis penambahan air pada ikatan rangkap fumarat sehingga menghasilkan malat.
Malat diubah menjadi oksaloasetat oleh malat dehidrogenase, suatu reaksi yang memerlukan
NAD+. Meskipun keseimbangan reaksi ini jauh menguntungkan malat, namun aliran netto
reaksi tersebut adalah ke oksaloasetat karena oksaloasetat terus dikeluarkan sehingga
reoksidasi NADH terjadi secara kontinu.2
Akibat oksidasi yang dikatalisis oleh berbagai dehidrogenase pada siklus asam sitrat,
dihasilkan tiga molekul NADH dan satu FADH2 untuk setiap molekul asetil-KoA yang
dikatabolisme per satu kali putaran siklus. Ekuivalen pereduksi ini dipindahkan ke rantai
respiratorik, tempat reoksidasi masing-masing NADH menghasilkan pembentukan 3 ATP dan
FADH2 2 ATP. Selain itu, terbentuk 1 ATP melalui fosforilasi tingkat substrat yang
dikatalisis oleh suksinat tiokinase.2

Jalur Pentosa Fosfat

Gambar 5. Skema umum jalur pentosa fosfat.3

8
 Jalur pentosa fosfat adalah rute alternatif untuk metabolisme glukosa. Jalur ini tidak
menyebabkan terbentuknya ATP, tetapi memiliki dua fungsi utama: pembentukan NADPH
untuk sintesis asam lemak dan steroid, dan sintesis ribosa untuk membentuk nukleotida dan
asam nukleat.2
Jalur pentosa fosfat adalah suatu jalur yang lebih rumit daripada glikolisis. Tiga
molekul glukosa 6-fosfat menghasilkan tiga molekul CO2 dan tiga gula lima-karbon. Zat-zat
ini disusun kembali untuk menghasilkan dua molekul glukosa 6-fosfat dan satu molekul zat
antara glikolitik, yaitu gliseraldehida 3-fosfat. Karena dua molekul gliseraldehida 3-fosfat
dapat menghasilkan glukosa 6-fosfat, jalur ini dapat mengoksidasi glukosa secara tuntas.2
Enzim jalur pentosa fosfat terdapat di sitosol. Tidak seperti glikolisis, oksidasi terjadi
melalui dehidrogenasi dengan menggunakan NADP+, bukan NAD+, sebagai penerima
hidrogen. Rangkaian reaksi di jalur ini dapat dibagi menjadi dua fase: fase oksidatif
nonreversibel dan fase nonoksidatif reversibel. Pada fase pertama, glukosa 6-fosfat
mengalami dehidrogenasi dan dekarboksilasi untuk menghasilkan suatu pentosa, ribulosa 5-
fosfat. Pada fase kedua, ribulosa 5-fosfat diubah kembali menjadi glukosa 6-fosfat melalui
serangkaian reaksi yang terutama melibatkan dua enzim: transketolase dan transaldolase.2
Dehidrogenasi glukosa 6-fosfat menjadi 6-fosfoglukonat terjadi melalui pembentukan
6-fosfoglukonolakton yang dikatalisis oleh glukosa 6-fosfat dehidrogenase. Hidrolisis 6-
fosfoglukonolakton dilakukan oleh enzim glukonolakton hidrolase. Tahap oksidatif kedua
dikatalisis oleh 6-fosfoglukonat dehidrogenase yang juga memerlukan NADP+ sebagai
penerima hidrogen. Kemudian terjadi dekarboksilasi disertai pembentukan ketopentosa
ribulosa 5-fosfat.2
Untuk mengoksidasi glukosa secara sempurna menjadi CO2 melalui jalur pentosa
fosfat, di jaringan harus terdapat enzim-enzim untuk mengubah gliseraldehida 3-fosfat
menjadi glukosa 6-fosfat. Hal ini melibatkan pembalikan glikolisis dan enzim glukoneogenik,
yakni fruktosa 1,6-bisfosfatase. Di jaringan yang tidak memiliki enzim ini, gliseraldehida 3-
fosfat mengikuti jalur normal glikolisis menjadi piruvat.2
Jalur pentosa fosfat dan glutation peroksidase dapat melindungi eritrosit dari
hemolisis. Di sel darah merah, jalur pentosa fosfat menghasilkan NADPH untuk mereduksi
glutation teroksidasi yang dikatalisis oleh glutation reduktase, suatu flavoprotein yang
mengandung FAD. Glutation tereduksi mengeluarkan H2O2 dalam suatu reaksi yang
dikatalisis oleh glutation peroksidase. Reaksi ini penting karena penimbunan H2O2 dapat

9
mempersingkat umur eritrosit dengan menyebabkan kerusakan oksidatif di membran sel
sehingga terjadi hemolisis.2

Glikogenesis
Glikogen adalah karbohidrat simpanan utama pada hewan, setara dengan pati pada
tumbuhan; glikogen adalah polimer bercabang D-glukosa. Zat ini terutama ditemukan di
hati dan otot; meskipun kandungan glikogen hati lebih besar daripada kandungan glikogen
otot, namun karena massa otot tubuh jauh lebih besar daripada massa hati, sekitar tiga-
perempat glikogen tubuh total berada di otot.2
Glikogen otot merupakan sumber glukosa yang dapat cepat digunakan untuk glikolisis
di dalam otot itu sendiri. Glikogen hati berfungsi untuk menyimpan dan mengirim glukosa
untuk mempertahankan kadar glukosa darah di antara waktu makan. Setelah berpuasa 12 18
jam, glikogen hati hampir seluruhnya terkuras. Meskipun glikogen otot tidak secara langsung
menghasilkan glukosa bebas, namun piruvat yang terbentuk oleh glikolisis di otot dapat
mengalami transaminasi menjadi alanin yang dikeluarkan dari otot dan digunakan untuk
glukoneogenesis di hati.2
Seperti glikolisis, glukoas mengalami fosforilasi menjadi glukosa 6-fosfat yang
dikatalisis oleh heksokinase di otot dan glukokinase di hati. Glukosa 6-fosfat mengalami
isomerasi menjadi glukosa 1-fosfat oleh fosfoglukomutase. Kemudian glukosa 1-fosfat
bereaksi dengan uridin trifosfat (UTP) untuk membentuk nukleotida aktif uridin difosfat
glukosa (UDPGlc) dan pirofosfat yang dikatalisis oleh UDPGlc pirofosforilase. Reaksi
berlangsung dalam arah pembentukan UDPGlc karena pirofosfatase mengatalisis hidrolisis
pirofosfat menjadi dua kali fosfat sehingga salah satu produk tersebut reaksi dihilangkan.2
Glikogen sintase mengatalisis pembentukan sebuah ikatan glikosida antara C1 glukosa
UDPGlc dan C4 residu glukosa terminal glikogen yang membebaskan uridin difosfat (UDP).
Suatu molekul glikogen yang sudah ada (primer glikogen) harus ada agar reaksi ini dapat
berlangsung. Primer glikogen ini pada gilirannya dapat dibentuk pada suatu orimer protein
yang dikenal sebagai glikogenin. Residu glukosa lain melekat pada posisi 14 untuk
membentuk suatu rantai pendek yang merupakan substrat untuk glikogen sintase. Di otot
rangka, glikogenin tetap melekat pada bagian tengah molekul glikogen; di hati, jumlah
molekul glikogen lebih banyak daripada jumlah molekul glikogenin.2
Penambahan sebuah residu glukosa ke rantai glikogen yang sudah ada terjadi di ujung
luar molekul sehingga cabang-cabang molekul nonpereduksi glikogen memanjang seiring

10
dengan terbentuknya ikatan 14 . Ketika rantai memiliki panjang sedikit 11 residu glukosa,
sebagian rantai 14 dipindahkan ke rantai di dekatnya oleh branching enzyme untuk
membentuk ikatan 16 sehingga terbentuk titik percabangan. Cabang tumbuh melalui
penambahan unit-unit 14 glukoasil dan percabangan selanjutnya.2

Gambar 6. Jalur glikogenesis dan glikogenolisis.2

Glikogenolisis

Gambar 7. Tahap-tahap dalam glikogenolisis.3

Glikogen fosforilase mengatalisis tahap penentu kecepatan glikogenolisis dengan
mengatalisis pemecahan fosforoilitik ikatan ikatan 14 glikogen untuk menghasilkan
glukosa 1-fosfat. Residu glukoasil terminal dari rantai terluar molekul glikogen dikeluarkan

11
secara sekuensial sampai tersisa sekitar empat residu glukosa di kedua sisi suatu cabang 16.
Hidrolisis ikatan 16 memerlukan debranching enzyme; glukan transferase dan debranching
enzyme mungkin merupakan kedua bentuk aktivitas dari suatu protein tunggal. Kerja
fosforilase selanjutnya dapat berlangsung. Kombinasi kerja fosforilase dan enzim-enzim lain
menyebabkan terurainya glikogen secara sempurna. Reaksi yang dikatalisis oleh
fosfoglukomutase bersifat reversibel sehingga glukosa 6-fosfat dapat dibentuk dari glukosa 1-
fosfat. Di hati glukosa 6-fosfatase menghidrolisis glukosa 6-fosfat yang menghasilkan
glukosa yang diekspor sehingga kadar glukosa darah meningkat.2

Gambar 8. Kontrol fosforilase.2

Enzim-enzim utama yang mengendalikan metabolisme glikogen-glikogen fosforilase
dan glikogen sintase, diatur oleh mekanisme alosterik dan modifikasi kovalen karena terjadi
fosforilasi dan defosforilasi reversibel protein enzim sebagai respons terhadap kerja hormon.2
AMP siklik (cAMP) dibentuk dari ATP oleh adenilil siklase pada permukaan dalam
membran sel dan berfungsi sebagai second messenger intrasel sebagai respons terhadap
berbagai hormon, misalnya epinefrin, norepinefrin, dan glukagon. cAMP dihidrolisis oleh
fosfodiesterase sehingga kerja hormon-hormon tersebut terhenti; di hati insulin meningkatkan
aktivitas fosfodiesterase.2
Di hati peran glikogen adalah menyediakan glukosa bebas untuk diekspor guna
mempertahankan kadar glukosa darah, di otot berperan sebagai sumber glukosa 6-fosfat untuk
glikolisis sebagai respons terhadap kebutuhan akan ATP untuk kontraksi otot. Di kedua
jaringan, enzim diaktifkan oleh fosforilasi yang dikatalisis oleh fosforilase kinase (untuk
menghasilkan fosforilase a) dan diinaktifkan oleh defosforilasi yang dikatalisis oleh
fosfoprotein fosfatase (untuk menghasilkan fosforilase b), sebagai respons terhadap sinyal
hormon dan sinyal lain.2

12
 Fosforilase a aktif di kedua jaringan dihambat secara alosterik oleh ATP dan glukosa
6-fosfat; di hati, tetapi tidak di otot, glukosa bebas juga merupakan suatu inhibitor. Fosforilase
otot berbeda dari isoenzim di hati karena memiliki tempat pengikatan untuk 5AMP yang
berfungsi sebagai aktivator alosterik bentuk b terdefosforilasi (inaktif) enzim. 5AMP bekerja
sebagai sinyal poten statu energi sel otot; 5AMP terbentuk sewaktu konsentrasi ADP mulai
meningkat, akibat reaksi adenilat kinase: 2x ADP ATP + 5AMP.2
Fosforilase kinase diaktifkan sebagai respons terhadap cAMP. Peningkatan
konsentrasi cAMP anak mengaktifkan protein kinase dependen-cAMP yang mengatalisis
fosforilasi oleh ATP fosforilase kinase b inaktif menjadi fosforilase kinase a aktif yang
selanjutnya memfosforilasi fosforilase b menjadi fosforilase a. Di hati, cAMP dibentuk
sebagai respons atas menurunnya kadar glukosa darah; otot kurang peka terhadap glukagon.
Di otot, sinyal untuk meningkatkan pembentukan cAMP dalah efek norepinefrin yang
disekresikan sebagai respons terhadap takut dan cemas, ketika kebutuhan akan glikogenolisis
meningkat agar aktivitas otot dapat ditingkatkan.2
Baik fosforilase a maupun fosforilase kinase a mengalami defosforilasi dan
diinaktifkan oleh protein fosfatase-1. Protein fosfatase-1 dihambat oleh suatu protein, yakni
inhibitor-1, yang hanya aktif setelah terfosforilasi oleh protein kinase dependen c-AMP. Oleh
sebab itu, cAMP mengontrol baik pengaktifan maupun penginaktifan fosforilase. Insulin
memperkuat efek ini dengan menghambat pengaktifan fosforilase b. Hormon ini
melakukannya secara tidak langsung dengan meningkatkan penyerapan glukosa sehingga
meningkatkan pembentukan glukosa 6-fosfat yang merupakan suatu inhibitor fosforilase
kinase.2

Gambar 9. Kontrol glikogen sintase.2

Seperti fosforilase, glikogen sintase terdapat baik dalam keadaan terfosforilasi maupun
tidak-terfosforilasi; namun, efek fosforilasi adalah kebalikan efek yang dijumpai pada

13
fosforilase. Glikogen sintase a aktif mengalami defosforilasi dan glikogen sintase b inaktif
mengalami fosforilasi.2
Terdapat enam protein kinase berbeda yang bekerja pada glikogen sintase. Dia
diantaranya bersifat dependen Ca2+. Kinase lain adalah protein kinase dependen-cAMP yang
memungkinkan hormon, melalui perantaraan cAMP, menghambat sintesis glikogen secara
sinkron dengan pengaktifan glikogenolisis. Insulin juga memacu glikogenesis di otot secara
bersamaan dengan penghambatan glikogenolisis dengan meningkatkan kadar glukosa 6-fosfat
yang merangsang defosforilasi dan pengaktifan glikogen sintase. Defosforilasi glikogen
sintase b dilaksanakan oleh protein fosfatase-1 yang berada dalam kendali protein kinase
dependen-cAMP.2
Pada saat yang sama dengan terjadinya pengaktifan fosforilase oleh peningkatan
konsentrasi cAMP, glikogen sintase diubah menjadi bentuk inaktif; kedua efek diperantarai
oleh protein kinase dependen-cAMP. Jadi, inhibisi glikogenolisis meningkatkan glikogenesis
netto, dan inhibisi glikogenesis meningkatkan glikogenolisis netto. Defosforilasi fosforilase a,
fosforilase kinase, dan glikogen sintase b dikatalisis oleh satu enzim dengan spesifitas yang
luas yaitu protein fosfatase-1. Selanjutnya. Protein fosfatase-1 dihambat oleh protein kinase
dependen-cAMP melalui inhibitor-1. Jadi, glikogenolisis dapat dihentikan dan glikogenesis
dirrangsang secara sinkron atau sebaliknya karena kedua proses bergantung pada aktivitas
protein kinase dependen-cAMP. Baik fosforilase kinase maupun glikogen sintase dapat
difosforilasi secara reversibel di lebih dari satu tempat oleh kinase dan fosfatase yang
berbeda. Fosforilasi sekunder ini memodifikasi sensivitas bagian/tempat utama terjadinya
fosforilasidan defosforilasi. Fosforilasi sekunder ini juga memungkinkan insulin
menimbulkan efek yang timbal-balik dengan efek cAMP melalui peningkatan glukosa 6-
fosfat.2

Glukoneogenesis
Glukoneogenesis adalah proses mengubah prekursor nonkarbohidrat menjadi glukosa
atau glikogen. Substrat utamanya adalah asam-asam amino glukogenik, laktat, gliserol, dan
propionat. Hati dan ginjal adalah jaringan glukoneogenik utama.2
Glukoneogenesis memenuhi kebutuhan glukosa tubuh jika karbohidrat dari makanan
atau cadangan glikogen kurang memadai. Pasokan glukosa merupakan hal yang esensial
terutama bagi sistem saraf dan eritrosit. Kegagalan glukoneogenesis biasanya bersifat fatal.
Glukosa juga penting dalam mempertahankan kadar zat-zat antara siklus asam sitrat meskipun

14
asam lemak adalah sumber utama asetil-KoA di jaringan. Selain itu, glukoneognenesis
membersihkan laktat yang dihasilkan oleh otot dan eritrosit serta gliserol yang dihasilkan
oleh jaringan adiposa.2

Gambar 10. Jalur utama dan glukoneogenesis dan glikolisis hati.2

Tiga reaksi tidak-seimbang dalam glikolisis yang dikatalisis oleh heksokinase,
fosfofruktokinase, dan piruvat kinase, menghambat pembalikan sederhana glikolisis untuk
membentuk glukosa.2
Pembalikan reaksi yang dikatalisis oleh piruvat kinase dalam glikolisis melibatkan dua
reaksi endotermik. Piruvat karboksilase mitokondria mengatalisis karboksilasi piruvat
menjadi oksaloasetat, suatu reaksi yang membutuhkan ATP dengan vitamin biotin sebagai
koenzim. Biotin mengikat CO2 dari bikarbonat sebagai karboksibiotin sebelum penambahan
CO2 ke piruvat. Enzim kedua, fosfoenolpiruvat karboksikinase, mengatalisis dekarboksilasi
dan fosforilasi oksaloasetat menjadi fosfoenolpiruvat dengan menggunakan GTP sebagai
donor fosfat. Di hati dan ginjal, reaksi suksinat tiokinase dalam siklus asam sitrat
menghasilkan GTP, dan GTP ini digunakan untuk reaksi fosfoenolpiruvat karboksikinase
sehingga terbentuk hubungan antara aktivitas siklus asam sitrat dan glukoneogenesis, untuk
mencegah pengeluaran berlebihan oksaloasetat untuk glukoneogenesis yang dapat
mengganggu aktivitas siklus asam sitrat.2
Perubahan fruktosa 1,6-bisfosfat menjadi fruktosa 6-fosfat, untuk pembalikan
glikolisis, dikatalisis oleh fruktosa 1,6-bisfosfatase. Keberadaan enzim ini menentukan apakah
suatu jaringan mampu membentuk glukosa tidah saja dari piruvat, tetapi juga dari triosa
15
fosfat. Enzim ini terdapat di hati, ginjal, dan otot rangka, tetapi mungkin tidak ditemukan di
otot jantung dan otot polos.2
Perubahan glukosa 6-fosfat menjadi glukosa dikatalisis oleh glukosa 6-fosfatase.
Enzim ini terdapat di hati dan ginjal, tetapi tidak di otot dan jaringan adiposa, akibatnya tidak
dapat mengekspor glukosa ke dalam aliran darah.2
Pemecahan glikogen menjadi glukosa 1-fosfat dikatalisis oleh fosforilase. Sintesis
glikogen melibatkan jalur yang berbeda melalui uridin difosfat glukosa dan glikogen sintase.2
Setelah transaminasi atau deaminasi, asam-asam amino glukogenik menghasilkan
piruvat atau zat-zat antara siklus asam sitrat. Oleh karena ini, reaksi yang dijelaskan
sebelumnya dapat menyebabkan perubahan laktat maupun asam amino glukogenik menjadi
glukosa atau glikogen.2
Pada hewan bukan pemamah biak, termasuk manusia, propionat berasal dari oksidasi-
asam lemak rantai-ganjil yang terdapat pada lipid hewan pemamah biak, serta oksidasi
isoleusin dan rantai samping kolesterol, serta merupakan substrat bagi glukoneogenesis.2
Gliserol dibebaskan dari jaringan adiposa melalui lipolisis lipoprotein triasilgliserol
dalam keadaan kenyang: gliserol dapat digunakan untuk re-esterifikasi asam lemak bebas
menjadi triasilgliserol di jaringan adiposa atau hati, atau menjadi substrat untuk
glukoneogenesis di hati. Dalam keadaan puasa, gliserol yang dibebaskan dari lipolisis
triasilgliserol jaringan adiposa digunakan semata-mata sebata substrat untuk glukoneogenesis
di hati dan ginjal.2

Metabolisme Lemak
Oksidasi Asam Lemak
Meskipun asam lemak mengalami oksidasi menjadi asetil-KoA dan disintesis dari
asetil-KoA, namun oksidasi asam lemak bukan merupakan pembalikan sederhana dari
biosintesis asam lemak, tetapi merupakan proses yang sama sekali berbeda dan berlangsung di
kompartemen sel yang berbeda. Pemisahan oksidasi asam lemak di mitokondria dari
biosintesis di sitosol memungkinkan tiap proses dikendalikan secara individual, dan
diintegrasikan sesuai kebutuhan jaringan. Setiap tahap pada oksidasi asam lemak melibatkan
turunan asil-KoA yang dikatalisis oleh enzim-enzim yang berbeda, menggunakan NAD dan
FAD sebagai koenzim, dan menghasilkan ATP. Proses tersebut merupakan suatu proses aerob
yang memerlukan keberadaan oksigen.2

16
 Asam lemak bebas (FFA) adalah asam lemak yang berada dalam keadaan tidak
teresterifikasi. Di plasma, FFA rantai-panjang berikatan dengan albumin, dan di sel asam-
asam ini melekat pada protein pengikat-asam lemak sehingga pada kenyataannya asam-asam
lemak ini tidak pernah benar-benar bebas. Asam lemak rantai-pendek lebih larut air dan
terdapat dalam bentuk asam tak terionisasi atau sebagai anion asam lemak.2
Asam lemak mula-mula harus diubah menjadi suatu zat antara aktif sebelum dapat
dikatabolisme. Reaksi ini adalah satu-satunya tahap dalam penguraian sempurna suatu asam
lemak yang memerlukan energi dari ATP. Dengan adanya ATP dan koenzim A, enzim
tiokinase mengatalisis perubahan asam lemak menjadi asam lemak aktif atau asil-KoA yang
menggunakan satu fosfat berenergi-tinggi disertai pembentukan AMP dan PPi. PPi
dihidrolisis oleh pirofosfatase anorganik disertai hilangnya fosfat berenergi-tinggi lainnya
yang memastikan bahwa seluruh reaksi berlangsung hingga selesai. Asil-KoA sintetase
ditemukan di retikulum endoplasma, peroksisom, serta di bagian dalam dan membran luar
mitokondria.2
Karnitin tersebar luas dan terutama banyak terdapat di otot. Asil-KoA rantai panjang
tidak dapat menembus membran dalam mitokondria. Namun, karnitin palmitoiltransferase-I,
yang terdapat di membran luar mitokondria, mengubah asil-KoA rantai panjang menjadi
asilkarnitin yang mampu menembus membran dalam dan memperoleh akses ke sistem
oksidasi- enzim. Karnitin-asilkarnitin translokase bekerja sebagai pengangkut penukar di
membran dalam mitokondria. Asil karnitin diangkut masuk, dan disertai dengan
pengangkutan keluar satu molekul karnitin. Asil karnitin kemudian bereaksi dengan KoA
yang dikatalisis oleh karnitin palmitoiltransferase-II yang terletak di bagian dalam membran
dalam. Asil-KoA terbentuk kembali di matriks mitokondria dan karnitin dibebaskan.2
Pada oksidasi- , terjadi pemutusan tiap dua karbon dari molekul asil-KoA- yang
dimulai dari ujung karboksil. Rantai diputus antara atom karbon - (2) dan (3) karena itu
dinamai oksidasi-. Unit dua karbon yang terbentuk adalah asetil-KoA; Jadi, palmitoil-KoA
menghasilkan delapan molekul asetil-KoA.2
Asam lemak dengan jumlah atom karbon ganjil dioksidasi melalui jalur oksidasi-,
yang menghasilkan asetil-KoA sampai tersisa sebuah residu tiga karbon (propionil-KoA).
Senyawa ini diubah menjadi suksinil-KoA, suatu konstituen siklus asam sitrat. Karena itu,
residu propionil dari asam lemak rantai ganjil adalah satu-satunya bagian asam lemak yang
bersifat glukogenik.2

17
Lipogenesis
Asam lemak disintesis oleh sistem ekstramitokondria yang bertanggung jawab untuk
menyintesis palmitat dari asetil-KoA di sitosol. Pada sebagian besar mamalia, glukosa adalah
substrat utama untuk lipogenesis, tetapi pada hewan pemamah biak substrat tersebut adalah
asetat, yaitu molekul bahan bakar terpenting yang dihasilkan dari makanan.2
Jalur utama sintesis de novo asam lemak berlangsung di sitosol. Sistem ini terdapaat di
banyak jaringan, meliputi hati, ginjal, otak, paru, kelenjar mamaria, dan jaringan adiposa.
Kebutuhan kofaktornya mencakup NADPH, ATP, Mn2+, biotin, dan HCO3-. Asetil-KoA
adalah substrat langsungnya, dan palmitat bebas adalah produk akhirnya.2
Pembentukan malonil-KoA adalah tahap awal dan pengendali dalam sistem asam
lemak. Bikarbonat sebagai sumber CO2 diperlukan dalam reaksi awal untuk karboksilasi
asetil-KoA menjadi malonil-KoA dengan keberadaan ATP dan asetil-KoA karboksilase.
Asetil-KoA karboksilase memerlukan vitamin biotin. Enzim ini adalah suatu protein
multienzim yang mengandung subunit-subunit identik dengan jumlah bervariasi, masing-
masing mengandung biotin, biotin karboksilase, protein pembawa biotin karboksil, dan
transkarboksilase, serta tempat alosterik regulatorik. Reaksi ini berlangsung dalam dua tahap:
karboksilasi biotin yang melibatkan ATP dan pemindahan karboksil ke asetil-KoA untuk
membentuk malonil-KoA.2
Kompleks asam lemak sintase adalah suatu polipeptida yang mengandung tujuh
aktivitas enzim. Pada bakteri dan tumbuhan, masing-masing enzim pada sistem asam lemak
sintase terpisah, dan ditemukan radikal asil dalam betuk kombinasi dengan suatu protein yang
disebut protein pengangkut asil (ACP). Namun pada ragi, mamalia, dan unggas, sistem sintase
adalah suatu kompleks polipeptida multienzim yang memasukkan ACP dan mengambil alih
peran KoA. Kompleks ini mengandung vitamin asam pantotenat dalam bentuk 4-
fosfopantetein. Pemakaian satu unit fungsional multienzim memiliki keunggulan berupa
tercapainya efek kompartementalisasi proses di dalam sel tanpa perlu membentuk sawar
permeabilitas, dan sintesis semua enzim di kompleks tersebut terkoordinasi karena dikode
oleh satu gen.2
Pada mamalia, kompleks asam lemak sintase adalah suatu dimer yang terdiri dari dia
monomer identik, masing-masing menganding ketujuh aktivitas enzim lemak sintase pada sati
rantai polipeptida. Pada awalnya, suatu molekul priming asetil-KoA berikatan dengan gugus
SH sistein yang dikatalisis oleh asetil transasilase. Malonil-KoA berikatan dengan SH di
dekatnya pada 4-fosfopantetein ACP di monomer yang lain yang dikatalisis oleh malonil

18
transasilase, untuk membentuk asetil-malonil enzim. Gugus asetil menyerang gugus metilen
di residu malonil yang dikatalisis oleh 3-ketoasil sintase dan membebaskan CO2, membentuk
3-ketoasil enzimm membebaskan gugus SH sistein. Dekarboksilasi memungkinkan reaksi
tersebut berlangsung tuntas, dan menarik sekuens reaksi keseluruhan ke arah selanjutnya.
Gugus 3-ketoasil akan tereduksi, terdehidrasi, dan kembali tereduksi untuk membentuk enzim
asil-S jenuh. Molekul malonil-KoA baru berikatan dengan SH pada 4fosfopantetein,
menggeser residu asil jenuh ke gugus SH sistein bebas. Rangkaian reaksi diulang enam kalo
lagi sampai terbentuk radikal asil 16-karbon (palmitil) yang jenuh.2

Gambar 11. Kompleks multienzim asam lemak sintase.2

Senyawa ini dibebaskan dari kompleks enzim oleh aktivitas enzim ketujuh di
kompleks, yaitu tioesterase. Palmitat bebas harus diaktifkan menjadi asil-KoA sebelum dapat
diproses lebih lanjut melalui jalur metabolik lain. Biasanya palmitat ini mengalami estrifikasi
menjadi asilgliserol, pemanjangan rantai atau desaturasi, atau esterifikasi menjadi ester
kolesteril.2
Asetil-KoA yang digunakan sebagai primer membentuk atom karbon 15 dan 16 pada
palmitat. Penambahan seluruh unit C2 selanjutnya adalah melalui malonil-KoA.2

Triasilgliserol
Triasilgliserol adalah lipid utama di timbunan lemak dan di dalam makanan. Peran
senyawa ini adalah dalam transpor dan penyimpanan lipid. Triasilgliserol harus dihidrolisis
oleh lipase menjadi unsur pokoknya, yaitu asam lemak dan gliserol sebelum dapat
dikatabolisme lebih lanjut. Sebagian besar proses hidrolisis ini terjadi di jaringan adiposa
disertai pembebasan asam lemak bebas ke dalam plasma, tempat asam-asam ini berikatan
dengan albumin serum. Hal ini diikuti oleh penyerapan asam lemak bebas oleh jaringan
tempat asam-asam ini dioksidasi atau mengalami re-esterifikasi. Pemakaian gliserol
19
bergantung pada apakah jaringan memiliki gliserolkinase yang dijumpai dalam jumlah
bermakna di hati, ginjal, usus, jaringan adiposa cokelat, dan kelenjar mamaria laktasi.2
Dua molekul asil-KoA yang dibentuk melalui pengaktifan asam lemak oleh asil-KoA
sintetase berikatan dengan gliserol 3-fosfat untuk membentuk fosfatidat (1,2-diasilgliserol
fosfat). Hal ini berlangsung dalam dua tahap, yang dikatalisis oleh gliserol-3-fosfat
asiltransferase dan 1-asilgliserol-3-fosfat asil transferase. Fosfatidat diubah oleh fosfatidat
fosfohidrolase dan diasilgliserol asiltransferase (DGAT) menjadi 1,2-diasilgliserol dan
kemudian trasilgliserol. DGAT mengatalisis satu-satunya tahap yang spesifik untuk sintesis
triasilgliserol dan diperkirakan menentukan laju reaksi pada sebagian besar keadaan. Di
mukosa usus, monoasilgliserol asiltransferase mengubah monoasilgliserol menjadi 1,2-
diasilgliserol di jalur monoasilgliserol. Sebagian besar aktivitas enzim-enzim ini dijumpai di
retikulum endoplasma, tetapi sebagian dijumpai di mitokondria. Fosfatidat fosfohidrolase
terutama ditemukan di sitosol, tetapi bentuk aktif enzim ini terikat dengan membran.2
Simpanan triasilgliserol di jaringan adiposa secara terus-menerus mengalami lipolisis
dan re-esterifikasi. Kedua proses ini adalah jalur yangs ama sekali berbeda yang melibatkan
reaktan dan enzim yang berlainan. Hal ini memungkinkan proses esterifikasi atau lipolisis
diatir secara terpisah oleh banyak faktor nutrisi, metabolik, dan hormon, Hasil kedua proses
ini menentukan besarnya kompartemen asam lemak bebas di jaringan adiposa, yang pada
gilirannya menentukan kadar asam lemak bebas di dalam plasma. Karena kadar asam lemak
bebas ini memiliki efek paling mencolok pada metabolisme jaringan lain, terutama hati dan
otot, faktor-faktor yang bekerja pada jaringan adiposa yang mengatur aliran keluar asam
lemak bebas menimbulkan pengaruh yang jauh melebihi pengaruh pada jaringan itu sendiri.2
Triasilgliserol disintesis dari asil-KoA dan gliserol 3-fosfat. Karena enzim gliserol
kinase tidak diekspresikan di jaringan adiosa, gliserol tidak dapat digunakan untuk
menghasilkan gliserol 3-fosfat yang harus dipasok oleh glukosa melalui glikolisis.2
Triasilgliserol dihidrolisis oleh lipase peka-hormon untuk membentuk asam lemak
bebas dan gliserol. Lipase ini berbeda dari lipoprotein lipase yang mengatalisis hidrolisis
triasilgliserol lipoprotein sebelum penyerapannya ke dalam jaringan ekstrahepatik. Karena
tidak dapat digunakan, gliserol masuk ke darah dan diserap serta digunakan oleh jaringan,
seperti hati dan ginjal yang memiliki suati gliserol kinase aktif. Asam-asam lemak bebas yang
dibentuk oleh lipolisis dapat diubah kembali di jaringan adiposa menjadi asil-KoA oleh asil-
KoA sintetase dan dire-esterifikasi dengan gliserol 3-fosfat untuk membentuk triasilgliserol.
Oleh karena itu, terjadi siklus lipolisis dan re-esterifikasi yang terus menerus di dalam

20
jaringan tersebut. Namun, jika laju re-esterifikasi tidak dapat mengimbangi laju lipolisis,
terjadi akumulasi asam lemak bebas yang kemudian berdifusi ke dalam plasma tempat asam-
asam ini berikatan dengan albumin dan meningkatkan kadar asam lemak bebas plasma.2

Kolesterol
Kolesterol terdapat di jaringan dan plasma sebagai kolesterol bebas atau dalam bentuk
simpanan, yang berikatan dengan asam lemak rantai-panjang sebagai ester kolesteril. Di
dalam plasma, kedua bentuk tersebut diangkut dalam lipoprotein. Kolesterol adalah lipid
amfipatik dan merupakan komponen struktural esensial pada membram dan laposan luar
lipoprotein plasma. Senyawa ini disintesis di banyak jaringan dari asetil-KoA dan merupakan
prekursor semua steroid lain di tubuh.2
Biosintesis kolesterol dapat dibagi menjadi lima tahap. Tahap pertama adalah
biosintesis mevalonat. HMG-KoA dibentuk melalui reaksi-reaksi yang digunakan di
mitokondria untuk membentuk badan keton. Namin, karena sintesis kolesteriol berlangsing di
luar mitokondria, kedua jalur ini berbeda. Pada awalnya, dua molekul asetil-KoA bersatu
untuk membentuk asetoasetil-KoA yang dikatalisis oleh tiolase sitosol. Asetoasetil-KoA
mengalami kondensasi dengan molekul asetoasetil-KoA lain yang dikatalisis oleh HMG-KoA
sintase untuk membentuk HMG-KoA yang direduksi menjadi mevalonat oleh NADPH dan
dikatalisis oleh HMP-KoA reduktase. Ini adalah tahap regulatorik utama di jalur sintesis
kolesterol.2
Tahap 2 adalah pembentukan unit isoprenoid. Mevalonat mengalami fosforilasi secara
sekuensial oleh ATP dengan tiga kinase, dan setelah dekarboksilasi terbentuk unit isoprenoid
aktif, isopentenil difosfat.2
Tahap adalah enam unit isoprenoid membentuk skualen. Isopentenil difosfat
mengalami isomerasi melalui pergeseran ikatan rangkap untuk membentuk dimetilalil
difosfat, yang kemudian bergabung dengan molekul lain isoprenoil difosfat untuk membentuk
zat antara sepuluh-karbon geranil difosfat. Kondensasi lebih lanjut dengan isopentenil difosfat
membentuk farnesil difosfat. Dua molekul farnesil difosfat bergabung di ujung difosfat
skualen untuk membentuk skualen. Pada awalnya, pirofosfat anorganik dieliminasi, yang
membentuk praskualen difosfat, yang kemudian mengalami reduksi oleh NADPH disertai
eliminasi satu molekul pirofosfat anorganik lainnya.2
Tahap empat adalah pembentukan lanosterol. Skualen dapat melipat membentuk suatu
struktur yang sangat mirip dengan inti steroid. Sebelum terjadi penutupan cincin, skualen

21
diubah menjadi skualen 2,3-epoksida oleh oksidase berfungsi campuran, skulaen epoksidase
di retikulum endoplasma. Gugus metil di C14 dipindahkan ke C13 dan yang ada di C8 ke C14
sewaktu terjasdi siklisasi, dikatalisis oleh oksidoskualen: lanosterol siklase.2
Tahap lima adalah pembentukan kolesterol. Pembentukan kolesterol dari lanosterol
berlangsung di membran retikulum endoplasma dan melibatkan pertukaran-pertukaran di inti
steroid dan rantai samping. Gugus metil di C14 dan C4 dikeluarkan untuk membentuk 14-
desmetil lanosterol dan kemudian zimosterol. Ikatan rangkap di C8-C9 kemudian dipindahkan
ke C5-C6 dalam dua langkah, yang membentuk demosterol. Akhirnya, ikatan rangkap rantai
samping direduksi, dan menghasilkan kolesterol.2

Struktur Mikroskopik Pankreas Endokrin

Gambar 12. Pankreas eksokrin dan endokrin.4

Pankreas memiliki komponen eksokrin dan endokrin. Komponen eksokrin membentuk
sebagian besar pankreas dan terdiri dari asini serosa dan sel zimogenik yang tersusun rapat
dan membentuk banyak lobulus kecil. Di dalam asal serosa terdapat insula pancreatica (pulau
Langerhans) yang terpisah. Insula pancreatica menunjukkan bagian endokrin dan merupakan
ciri khas pankreas.4
Insula pancreatica dipisahkan dari jaringan asini eksokrin di sekitarnya oleh lapisan
tipis serat retikular. Insula lebih besar daripada asini dan merupakan kelompok padat sel-sel
epitel yang ditembus oleh kapiler.4

22
 Gambar 13. Insula pancreatica.4
Insula pancreatica yang terpulas-pucat digambarkan pada pembesaran yang lebih kuat.
Sel endokrin nsula tersusun berderet dan berkelompok, di antaranya ditemukan serat jaringan
ikat halus dan anyaman kapiler. Kapsul jaringan ikat tipis memisahkan pankreas endokrin dari
asini serosa eksokrin. Beberapa asini serosa mengandung sel sentroasinar terpulas-pucat, yang
merupakan bagian sistem duktus yang berhubungan dengan duktus interkalaris. Sel mioepitel
tidak mengelilingi asini sekretorik di pankreas.4

Gambar 14. Insula pancreatica sediaan khusus.4

Sel alfa adalah penghasil glukagon dan sel beta adalah penghasil insulin. Sitoplasma
sel alfa berwarna merah muda, sedangkan sitoplasma sel beta berwarna biru. Sel alfa terletak
lebih perifer di dalam nsula dan sel beta lebih di tengah. Sel beta juga lebih mendominasi,
membentuk kira-kira 70% dari insula. Sel delta (D) juga terdapat di insula. Sel ini paling
sedikit, memiliki bentuk sel yang bervariasi, dan ditemukan di mana saja dalam insula
pancreatica.4

Hormon-hormon Terkait
Kadar glukosa dan lemak dalam tubuh diatur oleh fungsi hormon endokrin yang
disekresikan oleh pankreas. Pankreas adalah suatu organ yang terdiri dari
jaringan eksokrin dan endokrin. Sel endokrin pankreas yang terbanyak adalah sel beta,
tempat sintesis dan sekresi insulin, dan sel alfa, yang menghasilkan glukagon. Sel D (delta)

23
adalah tempat sintesis somastostatin. Sel pulau Langerhans yang paling jarang,
sel PP, mengeluarkan polipeptida.5

Somatostatin
Somatostatin pankreas adalah menghambat pencernaan nutrien dan mengurangi
penyerapannya. Somatostatin dikeluarkan sebagai respon terhadap peningkatan glukosa darah
dan asam amino darah selama penyerapan makanan. Dengan menimbulkan efek
inhibisi, somatostatin pankreas bekerja melalui mekanisme umpan balik negatif untuk
mengerem kecepatan pencernaan dan penyerapan makanan sehingga kadar nutrien dalam
plasma tidak berlebihan. Somatostatin pankreas juga berperan parakrin dalam mengatur
sekresi hormon pankreas. Keberadaan lokal somatostatin mengurangi sekresi insulin,
glukagon, dan somatostatin itu sendiri, tetapi makna fisiologik dari fungsi parakrin ini masih
belum jelas.5

Insulin
Insulin memiliki efek penting pada metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein.
Hormon ini menurunkan kadar glukosa, asam lemak, dan asam amino darah serta mendorong
penyimpanan bahan-bahan tersebut. Sewaktu molekul nutrien ini masuk ke darah selama
keadaan absorptif, insulin mendorong penyerapan bahan-bahan ini oleh sel dan
pengubahannya masing-masing menjadi glikogen, trigliserida, dan protein. Insulin
melaksanakan banyak fungsinya dengan mempengaruhi transpor nutrien darah spesifik masuk
ke dalam sel atau mengubah aktivitas enzim-enzim yang berperan dalam jalur-jalur metabolik
tertentu.5
Efek Pankreas pada karbohidrat adalah terutama memelihara homeostasis glukosa
darah. Konsentrasi glukosa dalam darah ditentukan oieh keseimbangan antara proses-proses
berikut: penyerapan glukosa dari saluran cerna, pemindahan glukosa ke dalam sel, produksi
glukosa oleh hati, dan (secara abnormal) ekskresi glukosa di urin.5
Insulin memiliki empat efek yang menurunkan kadar glukosa darah dan mendorong
penyimpanan karbohidrat:5
1. Insulin mempermudah transpor glukosa ke dalam sebagian besar sel. (Mekanisme
peningkatan penyerapan glukosa ini dijelaskan setelah efek lain insulin dalam
menurunkan glukosa darah dicantumkan)

24
 2. Insulin merangsang glikogenesis, pembentukan glikogen dari glukosa, di otot rangka
dan hati.
3. Insulin menghambat glikogenolisis, penguraian glikogen menjadi glukosa.
4. Insulin juga menurunkan pengeluaran glukosa oleh hati dengan menghambat
glukoneogenesis.
Karena itu, insulin mengurangi konsentrasi glukosa darah dengan mendorong
penyerapan glukosa oleh sel dari darah untuk digunakan dan disimpan, dan
secara bersamaan menghambat dua mekanisme pembebasan glukosa oleh hari ke dalam darah
(glikogenolisis dan glukoneogenesis). Insulin adalah satu-satunya hormon yang mampu
menurunkan kadar glukosa darah. Insulin mendorong penyerapan glukosa oleh sebagian besar
sel melalui rekrutmen pengangkut glukosa.5
Sedangkan efek insulin pada lemak adalah:5
1. Insulin meningkatkan pemasukan asam lemak dari darah menuju kedalam sel jaringan
lemak.
2. Insulin meningkatkan transpor glukosa ke dalam sel jaringan lemak. Glukosa
berfungsi sebagai prekursor untuk pembentukan asam lemak dan gliserol, yaitu bahan
mentah untuk membentuk trigliserida.
3. Insulin mendorong reaksi-reaksi kimia yang akhirnya menggunakan turunan asam
lemak dan glukosa untuk sintesis trigliserida.
4. Insulin menghambat lipolisis, mengurangi pembebasan asam lemak dari jaringan le-
mak ke dalam darah.
Secara kolektif, efek-efek ini cenderung mengeluarkan asam lemak dan glukosa dari
darah dan mendorong penyimpanan keduanya sebagai trigliserida.5
Pengontrol utama sekresi insulin adalah sistem umpan balik negatif langsung antara
sel pankreas dan konsentrasi glukosa dalam darah yang mengalirinya. Peningkatan kadar
glukosa darah, seperti selama penyerapan makanan, secara langsung merangsang sel untuk
membentuk dan mengeluarkan insulin. Peningkatan insulin menurunkan kadar glukosa darah
ke normal dan mendorong pemakaian serta penyimpanan nutrien ini. Sebaliknya, penurunan
glukosa darah di bawah normal, misalnya sewaktu puasa, secara langsung menghambat
sekresi insulin. Penurunan laju sekresi insulin menggeser metabolisme dari pola absorptif ke
pasca-absorptif. Karena itu, sistem umpan balik negatif sederhana sudah dapat
mempertahankan pasokan glukosa yang relatif konstan ke jaringan tanpa memerlukan
partisipasi saraf atau hormon lain.5

25
 Gambar 15. Efek defisiensi insulin.6
Konsekuensi yang terjadi dengan penurunan metabolisme karbohidrat adalah akibat
penurunan aktivitas insulin, maka perubahan yang terjadi pada diabetes melitus adalah pola
metabolik pasca-absropsi yang berlebihan, kecuali hiperglikemia. Pada keadaan puasa yang
biasa, kadar glukosa darah sedikit di bawah normal. Hiperglikemia merupakan tanda utama
diabetes melitus, terjadi karena berkurangnya penyerapan glukosa oleh hati. Karena proses-
proses glikogenolisis dan glukoneogenesis yang menghasilkan glukosa berlangsung tanpa
kendali karena tidak adanya insulin maka pengeluaran glukosa oleh hati meningkat. Karena
banyak sel tubuh tidak dapat menggunakan glukosa tanpa bantuan insulin maka terjadi
kelebihan glukosa ekstrasel bersamaan dengan defisiensi glukosa intrasel. Meskipun otak
yang tidak bergantung pada insulin mendapat nutrisi yang adekuat pada diabetes melitus,
namun konsekuensi yang lebih lanjut adalah disfungsi otak.5
Ketika glukosa darah meningkat ke kadar dimana jumlah glukosa yang tersaring
melebihi kemampuan sel tubulus maka glukosa muncul di urin yang menimbulkan efek
osmotik sehingga menarik air bersamanya menyebabkan diuresis osmotik yang ditandai oleh
poliuria (sering berkemih). Besarnya cairan tubuh yang keluar menyebabkan dehidrasi dan
menyebabkan gagal sirkulasi perifer karena kurangnya volume darah. Kegagalan sirkulasi ini

26
dapat menyebabkan kematian atau gagal ginjal sekunder. Serta malfungsi sistem saraf akibat
penciutan sel otak. Akibat dehidrasi akan terjadi polidipsia yakni rasa haus berlebihan sebagai
kompensasi dehidrasi. Pada defisiensi glukosa intrasel, nafsu makan meningkat sehingga
terjadi polifagia (asupan makan berlebih) namun tidak terjadi penaikan berat badan,
melainkan penurunan akibat efek defisiensi insulin pada metabolisme lemak dan protein.5
Sintesis trigliserida akan berkurang dan lipolisis meningkat menyebabkan mobilisasi
asam lemak dari simpanan trigliserida. Peningkatan asam lemak darah sebagian besar
digunakan oleh sel sebagai sumber energi alternatif. Peningkatan pemakaian asam lemak oleh
hati menyebabkan pelepasan badan-badan keton secara berlebihan ke dalam darah
menyebabkan ketosis. Asidosis menekan otak dan dapat menyebabkan koma diabetes dan
kematian.5

Glukagon
Meskipun insulin berperan kunci dalam mengontol penyesuaian metabolik antara
keadaan absorptif dan pasca-absorptif, namun produk sekretorik sel alfa pulau Langerhans
pankreas (glukagon) juga sangat penting. Glukagon mempengaruhi banyak proses metabolik
yang juga dipengaruhi oleh insulin tetapi pada kebanyakan kasus efek glukagon adalah
berlawanan arah dengan insulin. Tempat utama kerja glukagon adalah hati.5
Efek keseluruhan glukagon pada karbohidrat menyebabkan peningkatan produksi dan
pelepasan glukosa oleh hati sehingga kadar glukosa darah meningkat. Glukagon
melaksanakan efek hiperglikemiknya dengan menurunkan sintesis glikogen, mendorong
glikogenolisis, dan merangsang glukoneogenesis.5
Sedangkan efek glukagon pada lemak adalah mendorong penguraian lemak serta
inhibisi sintesis trigliserida. Glukagon meningkatkan produksi keton hati dengan mendorong
perubahan asam lemak menjadi badan keton. Karena itu, kadar asam lemak dan keton darah
meningkat di bawah pengaruh glukagon.5
Peningkatan kadar glukosa darah merangsang sekresi insulin tetapi menghambat
sekresi glukagon sementara penurunan kadar glukosa darah menyebabkan sebaliknya.
Penurunan konsentrasi asam lemak darah secar langsung menghambat pengeluaran insulin
dan merangsang pengeluaran glukagon oleh pankreas dimana keduanya adalah mekanisme
kontrol umpan balik negatif untuk memulihkan kadar asam lemak darah ke normal.5
Efek berlawanan yang ditimbulkan oleh konsentrasi glukosa dan asam lemak dalam
darah pada sel alfa dan beta pankreas adalah sesuai untuk mengatur kadar molekul nutrien di

27
dalam darah karena efek insulin dan glukagon pada metabolisme karbohidrat dan lemak
saling berlawanan.5

Sumber Karbohidrat
Karbohidrat terkandung di dalam semua kelompok makanan. Jumlah dan jenis
karbohidrat sangat bervariasi di antara kelompok makanan dan di antara pilihan dalam
masing-masing kelompok.7
Padi-padian meliputi roti, sereal, nasi, dan pasta. Semuanya mengandung karbohidrat
kompleks dan beberapa protein; beberapa padi-padian tertentu juga mengandung lemak. Serat
hanya sedikit terkandung dalam produk olahan, sedang dalam padi-padian utuh dan paling
tinggi dalam produk dari kulit padi. Setidaknya, separuh dari jumlah sajian padi-padian yang
direkomendasikan seharusnya merupakan padi-padian utuh. Padi-padian menjadi dasar menu
makanan sehat.7
Bagi banyak makanan yang dapat dipilih dari kelompok ini, satu kali penyajian
mengandung sekitar 15 gram karbohidrat. Satu kali penyajian setara dengan: satu potong roti,
cup pasta atau nasi yang telah dimasak, cup sereal yang telah dimasak, muffin Inggris
atau roti bagel kecil.7
Sebagian besar karbohidrat dalam kelompok sayuran terkandung dalam sayuran yang
mengandung tepung, seperti kacang polong, jagung, kentang, dan kacang-kacangan.7
Kelompok buah-buahan terdiri dari berbagai makanan yang sebagian besar
mengandung gula. Buah yang dikeringkan memiliki kandungan gula lebih tinggi daripada
buah segar karena airnya telah dihilangkan sehingga meningkatkan konsentrasi gula. Selain
itu, asupan serat akan meningkat jika memakan buah secara utuh ketimbang meminum jus
buah.7
Kelompok susu, yogurt, dan keju (produk olahan susu) mengandung gula laktosa.
Beberapa produk olahan susu seperti susu coklat, yogurt stroberi, dan es krim telah diberi
perasa atau ditambah gula sehingga jumlah karbohidrat setiap penyajian menjadi lebih tinggi.
Namun, keju merupakan pilihan dari produk olahan susu yang rendah laktosa (rendah
karbohidrat).7
Makanan dari kelompok daging dan kacang-kacangan sebagian besar mengandung
protein. Akan tetapi kacang kering yang merupakan sumber protein dari tumbuhan, juga
tinggi akan karbohidrat, seperti zat tepung dan serat. Selain itu, kebanyakan kalori dalam

28
kacang berasal dari lemak, tetapi sebagian besar varietas kacang mengandung 4 sampai 8 g
karbohidrat per 1-oz penyajian.7
Polong-polongan termasuk dalam kelompok sayuran dan daging, serta kacang-
kacangan karena mengandung zat gizi dan keduanya memiliki kadar serat yang tinggi.7

Sumber Lemak
Lemak dalam makanan bervariasi jenis dan jumlahnya. Beberapa lemak dapat terlihat
kasat mata, seperti mentega dan gajih yang terlihat mengelilingi sepotong daging steak.
Namun demikian, sebagian besar lemak tidak dapat dilihat kasat-matam, seperti lemak dalam
susu, keju, dan kacang, serta lemak-lemak yang terjalin di dalam steak tersebut. Sumber
makanan hewani mengandung sekitar 57% dari total asupan lemak; sisanya didapat dari
sumber makanan nabati.7
Lima besar sumber lemah jenuh dalam menu makanan orang dewasa di Amerika
adalah: daging, mentega / margarin, bumbu salad termasuk mayones, keju, susu.7
Sumber lemak trans yang utama dalam makanan antara lain kentang goreng, donat,
dan makanan goreng lainnya yang dijual. Sumber lemak trans lainnya meliputi kue kering,
kraker, dan makanan panggang lain.7
Padi-padian secara alami mengandung sangat sedikit lemak. Namun demikian,
makanan olahan yang termasuk dalam kelompok makanan ini, seperti sereal granola,
panekuk, donat, kue kering, dan pai, banyak mengandung lemak tambahan. Makanan-
makanan ini juga dapat menjadi sumber lemak trans.7
Selain alpukat, kelapa, dan zaitun, buah-buahan tidak banyak mengandung lemak.
Sayuran mentah hanya mengandung sedikit lemak atau tidak sama sekali. Sayuran yang
digoreng, diberi krem susu, disajikan dengan keju, atau dicampur dengan mayones jelas
mengandung lebih banyak lemak.7
Produk-produk tang termasuk dalam kelompok susu terbagi menjadi bebas-lemak,
rendah-lemak, dan lemak-utuh. Untuk mengurangi kemungkinan seseorang mengonsumsi
makanan tinggi-lemak dalam kelompok makanan ini, sebaiknya membaca label dan
membandingkan antara berbagai jenis dan merk. Karena makanan olahan susu berasal dari
hewan, sebaiknya melihat juga kandungan kolesterol dalam makanan tersebut.7
Bahan nabati dalam kelompok kacang dan polong bebas kolesterol dan sedikit atau
tidak mengandung lemak jenuh. Umumnya daging yang tidak dibersihkan lebih tinggi
kandungan lemaknya daripada daging tanpa lemak, dan daging yang berwarna putih lebih

29
rendah-lemak daripada daging berwarna gelap (contohnya daging ayam). Kerang-kerangan
seperti kepiting, lobster, dan udang, kaya akan kolesterol, tetapi rendah-lemak dan rendah-
lemak jenuh.7

Penutup
Melihat kondisi seseorang yang mengalami kegemukan dan dengan kadar gula darah
yang tinggi sangat dipengaruhi oleh metabolisme karbohidrat dan lemak. Hal ini disebabkan
karena kesinambungan proses metabolisme karbohidrat dan lemak, karbohidrat yang bisa
menjadi lemak dan lemak juga bisa menjadi karbohidrat. Selain metabolisme zat-zat tersebut,
ada hormon-hormon yang mengatur proses-proses metabolisme itu yaitu insulin dan
glukagon. Hormon-hormon tersebut dihasilkan oleh pankreas bagian endokrin. Dengan
mengetahui seluruh proses yang terjadi terhadap karbohidrat dan lemak, asupan makanan juga
perlu diperhatikan untuk mengontrol kadar karbohidrat dan lemak yang ada di dalam tubuh
orang tersebut.

Daftar Pustaka
1. Guyton AC, Hall JE. Buku ajar fisiologi kedokteran. Edisi ke-11. Jakarta: EGC;
2008.h.871.
2. Murray RK, Granner DK, Rodwell VW. Biokimia harper. Edisi ke-27. Jakarta: EGC;
2009.
3. Nelson DL, Cox MM. Lehninger principles of biochemistry. 4th edition. New York:
W. H. Freeman and Company; 2005.
4. Eroschenko VP. Atlas histologi di fiore dengan korelasi fungsional. Edisi ke-11.
Jakarta: EGC; 2010.h.248-55.
5. Sherwood L. Fisiologi manusia dari sel ke sistem. Edisi ke-6. Jakarta: EGC;
2011.h.780-90.
6. Sherwood L. Human physiology from cell to system. Seventh Editon. Belmont:
Brooks/Cole; 2010.h.722.
7. Mayer BH, Tucker L, Williams S, Ilmu gizi menjadi sangat mudah. Edisi ke-2.
Jakarta: EGC; 2011.h.36-7; 57-9.

30