Chelating Agents

Agen pengkelat merupakan senyawa organic/inorganic yang dapat mengikat ion metal untuk
membentuk struktur seperti cincin (Kelat). Agen ini membentuk kompleks garam dengan lebih dari 1
ikatan pasangan electron bebas. Atom pengikat ligan yang membentuk 2 ikatan kovalen dan 1 atau
ikatan koordinasi. Atom ligan umumnya berupa S, N dan O dalam bentuk -SH, -SS, -NH2, =NH2, -OH, -
OPO3H, atau >=C=O

Mekanisme kerja dari agen pengkelat adalah ligan bidentat/multidentate membentuk struktur cincin
(ion logam dan atom ligan). Kelat yang memiliki 5 ligan umumnya stabil.

Stabilitas dari terbentuknya kompleks dipengaruhi oleh sifat dari agen pengkelat, logam dan
strukturnya, jumlah cincin heterosiklik, konsentrasi relative dan pH. Umumnya agen pengkelat sendiri
tidak stabil di pH rendah, namun di pH tinggi akan membentuk ikatan hidroksida tidak larut yang
semakin sulit berikatan dengan agen pengkelat. Kompleks yang stabil diharapkan untuk mencegah
interaksi biomolekul dengan logam yang dapat membahayakan pasien karena dapat bersifat toksik.
Maka dari itu, perlu diketahui sifat pengkelat yang ideal, yaitu memiliki afinitas yang besar sehingga
mudah membentuk kompleks dan toksisitas yang kecil. Kedua adalah mampu bersaing dengan
pengkelat alami dari tubuh, mampu mempenetrasi membrane sel, mengeliminasi logam toksik dengan
cepat, kelarutannya dalam air harus tinggi, membentuk kompleks non-toksik dan mempertahankan
kemampuan mengkelatnya di pH cairan tubuh.

Agen pengkelat untuk semi solid adalah sebagai berikut :

 EDTA

 Pemerian :
Serbuk kristal putih
 Sifat/Properti :
- pH
2,2 untuk 0.2% b/v larutan air
- Stabilitas
Bentuk garam lebih stabil disbanding asam bebas
- Inkompabilitas
Tidak cocok dengan agen pengoksidasi dan basa kuat, ion logam polivalen (Perunggu,
Nikel), ion logam campuran

Membentuk Kompleks larut air (Kelat) yang stabil dengan alkali tanah dan ion logam berat.
Bentuk ter kelat nya memliki sifat ion bebas. Stabilitas nya tergantung ion logam yang berikatan
dan pH

 Disodium EDTA

 Pemerian :
Serbuk kristal putih, tidak berbau dan rasanya agak asam.
 Sifat/Properti :
 - pH : 4.3-4.7 di 1% larutan ABC
- Stabilitas
Higroskopis, simpan di tempat yang sejuk dan kering
- Inkompabilitas
Bersifat sebagai asam lemah, menggantikan CO2 dari karbonat dan bereaksi dengan
metal  Hidrogen. Tidak cocok dengan agen pengoksidasi kuat, basa kuat, ion logam
dan logam campuran
Selain sebagai Agen Pengkelat, Disodium EDTA digunakan sebagai :
- Pelembut air
Karena mengkelat Ca dan Mg di air yang keras
- Antikoagulan
Sebagai Antikoagulan mengkelat Ca dan mencegah koagulasi darah di in vitro.

 Asam Maleat

 Pemerian :
Sebuk kristal putih (Monoklinik) dan memiliki aroma agak asam dan rasa astringen
 Sifat/Properti :
- pH : 2 di 5% b/v larutan air pada suhu ruang (25C)
- Stabilitas
Terkonversi menjadi asam fumarate saat dipanaskan sedikit diatas titik lelehnya.
Bersifat mudah terbakan saat terpapar panas atau api.
- Inkompabilitas
Dapat bereaksi dengan bahan pengoksidasi. Dalam bentuk larutan bersifat korosif
terhadap baja karbon

 Asam Sitrat
  Pemerian :
Kristal tidak berwarna / translusen atau sebagai kristalin putih, serbuk effloresen. Tidak berbau
dan memiliki rasa asam yang kuat. Struktur kristal nya orthorhombic
 Sifat/Properti :
- pH : 2.2% di 1% larutan air
- Stabilitas
Kehilangan air saat di udara kering atau saat dipanaskan di suhu 40 C
- Inkompabilitas
Tidak cocok dengan potassium tartrat, alkali dan alkali tanah, bikarbonat, asetat dan
sulfida. Juga tidak dengan agen pengoksidasi, basa, agen pereduksi dan nitrat. Dapat
mudah meledak Bersama logam nitrat.
Digunakan sebagai agen sequestering. Persentase sebagai agen Pengkelat : 0.3 – 2.0%

 Asam Tartrat

 Pemerian :
Kristal monosiklik tidak berwarna atau serbuk kristal hamper putih. Tidak berbau, dengan rasa
kecut yang sangat kuat.
 Sifat/Properti :
- pH : 2.2 di 1.5 b/v di larutan air
- Stabilitas
Di simpan di wadah tertutup baik dan di tempat yang sejuk dan kering.
- Inkompabilitas
Dengan perak dan bereaksi dengan logam karbonat dan bikarbonat

Dapat digunakan sebagai agen sequestering dan sebagai sinergis antioksidan

Contoh Formulasi Lotion dengan bahan aktif Betamethasone dan Asam Salisilat :

No. Nama Bahan Fungsi Massa (mg) Batch (g)

1 Bethamethasone dipropionate ZA 0.1 1.05

2 Asam Salisilat ZA 1.9 19

3 Disodium Edetat Chelating Agent 0.032 0.32

4 HPMC Suspending Agent 0.55 5.5

5 Natrium Hidroksida Penyesuaian pH 0.55 5.5

6 Isopropil Alkohol Pelarut 40 400

7 Air purifikasi Pelarut Q.S Q.S ~ 1kg

Bahan Disodium edetat digunakan sebagai agen pengkelat untuk formulasi ini.

Penetration Enhancer

Merupakan senyawa yang dapat secara sementara menghilangkan impermeabilitas kulit. Disebut juga
sebagai accelerant atau sorption promoters. Bekerja dengan 3 aksi yang dikenal dengan istilah Lipid-
Protein-Partitioning yaitu :

• Lipid Action

Enhancer berinteraksi dengan struktur interseluler lipid tersusun (Stratum korneum) untuk
mengacaukannya  lebih permeable untuk molekul obat

• Protein Modification

Permukaan ion dari molekul umumnya sering berinteraksi baik dengan struktur keratin di korneosit
untuk membuka struktur keratin yang tebal dan membuatnya lebih permeable.

• Partitioning Promotion

Banyak pelarut yang bisa masuk ke stratum korneum, mengubah sifat pelarut dan kemudian
meningkatkan partisi molekul ke-2 menuju lapisan horny. Molekul bias obat, co-enhancer atau cosolvent

Untuk penjelasan mekanisme lebih lanjut, pertama-tama kita harus mengerti mengenai kulit. Struktur
kulit terdiri dari 3 lapisan yaitu Superfisial (Epidermis) yang terdiri dari sel keratinosit, Melanosit,
Langerhans dan Merkel, Lalu ada lapisan dalam (Dermis) yang terdapat jaringan adiposa, folikel rambut,
saraf kelenjar sebasa dan kelenjar keringat. Kemudian ada Lapisan epidermal (Dalam-Superfisial) yang
terdiri dari Stratum Basal, Stratum Spinosum, Stratum Lusidum, dan Stratum Korneum. Terakhir
merupakan lapisan subkutan (Hipodermis).
Lapisan epidermal yang paling luar (Stratum korneum) merupakan barrier utama/awal dari penetrasi
kulit. Oleh karena itu ditemukan rute yang digunakan obat untuk permease yaitu :

• Intraseluler

Rute Antara korneosit

• Transeluler

Rute menyebrang melalui korneosit dan lipid yang menghalangi.

Setelah itu kita dapat menentukan Aspek fisikokimia untuk Penetrasi kulit yaitu melalui Hukum Ficks.

Hukum pertama :

Hukum Kedua :
Pada Kondisi Sink :

Modifikasi untuk kondisi Steady State :

Parameter nya berupa :

• Laju transfer (Flux, J)

• Luas Permukaan (A)

• Koefisien Difusi (D)

• Konsentrasi dalam membrane (Cm)

• Pathlength Difusional (h)

• Koefisien partisi (K)

Perubahan fluks sendiri sebenarnya lebih tergantung perubahan D, K dan C.

Sifat Penetration Enhancer yang ideal merupakan :

• Inert secara farmakologi

• Non-toksik, Non-Iritasi dan Non-Alergenik

• Kerja langsung dan efek nya cocok dan dapat diprediksi

• Kulit harus langsung langsung dan sepenuhnya sembuh

• Tidak menyebabkan kehilangan cairan tubuh, elektrolit atau materi endogen lain.

• Cocok dengan semua obat dan eksipien

• Harus merupakan pelarut baik untuk obat

• Dapat diterima secara kosmetika

• Tidak berbau, berasa, berwarna dan Tidak mahal.

Penetration Enhancer untuk Sediaan Semi Solid berupa :

• Ethyl Acetate
  Pemerian :

Larutan yang jernih, tidak berwarna dan volatile dengan bau sedap buah dan sedikit seperti
aseton. Memiliki rasa yang enak saat dilarutkan. Mudah terbakar.

 Sifat/Properti :
- Titik Didih : 77 C
- Stabilitas
Terdekomposi perlahan oleh kelembaban menjadi bersifat asam. Dapat menyerap
hingga 3.3% b/b air
- Inkompabilitas
Dengan pengoksidasi kuat, alkali kuat, asam kuat dan nitrat dapat menyebabkan api
atau ledakan.

Merupakan Ester senyawa ester yang umumnya digunakan sebagai pelarut.

• Dimethyl Sulphoxide (DMSO)

 Pemerian :

Larutan tidak berwarna, kental atau kristal tidak berwarna yang misibel dengan air, alcohol dan
eter. Memiliki rasa agak pahit dengan aftertaste manis, tidak berbau.

 Sifat/Properti :
- pH : 8.5 di campuran 50:50 dengan air
- Stabilitas
Stabil terhadap api, namun terdekomposisi saat refluks diperpanjang dengan metil
mercaptan dan bismethylthiomethane
- Inkompabilitas
Bahan pengoksidasi
 Senyawa dengan kepolaran yang tinggi bersifat aprotik. Mekanisme kerjanya memperbaiki
penetrasi topikal obat dengan mengganti ikatan air dari stratum korneum dan ekstrasi lipid serta
perubahan konfigurasi protein. Persentase sebagai Penetration Enhancer : 80%

• Cyclodextrin

 Pemerian :

Serbuk kristal putih, praktis tidak berbau dan halus. Memiliki rasa agak manis.

 Sifat/Properti :
- Titik Leleh : 255-265 C
- Stabilitas
Stabil dalam keadaan padat dan terlindung dari kelembaban tinggi
- Inkompabilitas
Beberapa pengawet antimikroba dalam bentuk larutan dapat tereduksi dengan
hidroksipropil-beta-siklodekstrin

Mekanisme kerja nya membentuk kompleks inklusi dengan obat hidrofobik  meningkatkan
partisi dan solubilitas di larutan air dan stratum korneum

• Asam Oleat

 Pemerian :

Cairan kuning pucat-tidak berwarna, mobil, dan berminyak. Rasa mirik minyak zaitun.

 Sifat/Properti :
- Titik Didih : 205-208 C (Ada beberapa dekomposisi)
 - Stabilitas
Teroksidasi saat terpapar udara, ada perubahan warna jadi lebih gelap
- Inkompabilitas
Melarutkan beberapa jenis karet dan menyebabkan lainnya mengembang. Bereaksi juga
dnegan agen pengoksidasi

Digunakan sebagai pembawa di beberapa sediaan parenteral. Dapat meningkatkan permeabiltas

via mekanisme peturbasi lipid bilayer stratum korneum dan pembentukan lakuna sebagai efek
peningkat penetrasi

• Propylene Glycol

 Pemerian :
Cairan jernih, tidak berwarna, kental dan praktis tidak berbau. Rasanya manis, dengan
sedikit rasa akrid yang mirip gliserin.
 Sifat/Properti :
- Titik Didih : 371 C
- Stabilitas
Higroskopis
- Inkompabilitas
Dengan agen pereaksi seperti Potasium Permanganat

Merupakan kosolven yang paling umum digunakan diantara seluruh alkohol polivalen.
Mekanisme kerja di hipotesis dengan kompetisi dengan air untuk situs ikatan hidrogen dan
interkalasi di kepala polar gugus lipid bilayer

Contoh Formulasi Gel Aloe Vera :

No. Nama Bahan Fungsi Massa (mg) Batch (g)

1 Ekstrak Aloe Vera ZA 4 4

2 Propilen Glikol Pelarut, Penetration Enhancer 50 50

3 Pengawet Pengawet Q.S Q.S

4 Air Pelarut 736 736

5 Cremofor RH 40 Emulsifying Agent 11 11

6 Pewangi Pewangi Q.S Q.S

7 Lutrol F 127 Emulsifying Agent 200 200

Pada formula, selain menjadi pelarut Propilen Glikol juga dapat digunakan sebagai penetration
enhancer.

Referensi :

• Aulton M.E (2001), Pharmaceutics : The Science of Dosage Form 2nd ed. Churchill Livingstone

• Flora S.J.S and Pachauri V. (2010) Chelation in Metal Intoxication. International Journal of
Environmental Research and Public Health

• Rowe C.R. (2009) Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th ed. RPS Publishing

• Niazi K.R. (2009) Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations 2nd ed. Volume 4.
Informa Healthcare

• Sonje A. (2013) A Review on Penetration Enhancer for Semisolids

• Raut S.V (2014) Chemical Penetration Enhancers : For Transdermal Drug Delivery Systems.
International Journal of Pharmacy Review and Research