MAKALAH SINTESIS OBAT

SINTESIS DAN AKTIVITAS ANTIMIKROBA DARI BEBERAPA

TURUNAN QUINAZOLINE

SINTESIS TURUNAN NOVEL KUMARIN DAN EVALUASI BIOLOGIS

Di susun untuk memenuhi salah satu tugas mata kuliah Sintesis Obat

Dosen : Oktariani Pramiastuti,M.Sc., Apt

Disusun Oleh:

Ajeng Purwaningsih (E0016003)

Girly Risma Firsty (E0016016)
Novilka Dwi Hidayanti (E0016026)
Yoga Amanda Gusti (E0016043)

SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN

BHAKTI MANDALA HUSADA SLAWI

2018

i
 KATA PENGANTAR

Puji dan Syukur kami panjatkan ke Hadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena
berkat limpahan rahmat, taufiq, hidayah, dan karunia-Nya kami dapat menyusun
makalah ini dengan baik dan tepat pada waktunya. Dalam makalah ini kami
membahas mengenai “Sintesis Dan Aktivitas Antimikroba Dari Beberapa
Turunan Quinazoline &Sintesis Turunan Novel Kumarin Dan Evaluasi Biologis”.
Makalah ini dibuat dengan berbagai observasi dan beberapa bantuan dari
berbagai pihak. Kami mengucapkan terima kasih kepada Ibu Oktariani
Pramiastuti, M.Sc., Apt selaku dosen mata kuliah Sintesis Obat. Kami menyadari
bahwa masih banyak kekurangan yang mendasar pada makalah ini. Oleh karena
itu kami mengundang pembaca untuk memberikan saran serta kritik yang dapat
membangun kami. Kritik konstruktif dari pembaca sangat kami harapkan untuk
penyempurnaan makalah selanjutnya.

Slawi, 6 Desember 2018

Penulis

ii
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ..................................................................................... i

KATA PENGANTAR ................................................................................... ii
DAFTAR ISI .................................................................................................. iii
BAB I PENDAHULUAN .............................................................................. 1
A. Latar Belakang .................................................................................... 1
B. Rumusan Masalah ............................................................................... 2
C. Tujuan Penelitian ................................................................................ 2
BAB II PEMBAHASAN ............................................................................... 3
A. Kumarin ................................................................................................
B. Biosintesis kumarin ..............................................................................
C. Analisis dan sintesis turunan kumarin ..................................................
D. Quinazoline ..........................................................................................
E. Analisis dan sintesis dari turunan quinazoline .....................................

BAB III PENUTUP .......................................................................................

A. Kesimpulan .........................................................................................
B. Saran ....................................................................................................
DAFTAR PUSTAKA

iii
 BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar belakang
Sejak dahulu masyarakat Indonesia mengenal dan memakai tumbuhan
sebagai salah satu upaya dalam penanggulangan masalah kesehatan yang
dihadapinya. Namun hal ini dilakukan berdasarkan pengalaman yang turun
temurun dan bukan melalui kajian yang sistematis dan terencana, sehingga
komponen kimia yang aktif dari tumbuhan tersebut belum banyak ditemukan
(Harborne, 1987). Senyawa kimia dalam tumbuhan merupakan hasil
metabolisme sekunder dari tumbuhan itu sendiri. Senyawa metabolit sekunder
sangat bervariasi jumlah dan jenisnya dari setiap tumbuh-tumbuhan.
Beberapa dari senyawa tersebut telah diisolasi, sebagian diantaranya
memberikan efek fisiologi dan farmakologis yang lebih dikenal sebagai
senyawa kimia aktif (Kusuma, 1988).
Salah satu metabolit sekunder pada tumbuhan adalah golongan
kumarin. Senyawa kumarin dan turunannya banyak memiliki aktifitas
biologis diantaranya sebagai anti koagulan darah, antibiotik dan ada juga
yang menunjukkan aktifitas menghambat efek karsinogenik.Selain itu
kumarin juga digunakan sebagai bahan dasar pembuatan parfum dan sebagai
bahan fluorisensi pada industri tekstil dan kertas (Murray, 1982)
Kumarin merupakan senyawa lakton dari senyawa fenolik
ortokumarik (suatu orto hidroksi sinamat), apabila gugus fenoliknya terikat
dengan molekul glukosa maka terbentuk molekul glikosida yang merupakan
kumarin terikat 6. Kumarin sederhana merupakan fenilpropanoid yang
mengandung cincin benzen C6 dengan rantai samping rantai alifatik C3
(Alegantina dan Ani, 2010).
Quinazolines adalah kelas heterosiklus leburan yang sangat menarik
karena beragam sifat biologis mereka. Banyak turunan quinazoline dan
quinazolinone tersubstitusi memiliki berbagai bioaktivitas seperti antimalaria,

1
 antikanker, antimikroba, antijamur, antiviral, antiprotozoan, anti-inflamasi,
diuretik, relaksan otot, antituberkular, antidepresan, antikonvulsan, acaricidal,
weedicide, dan banyak kegiatan biologis lainnya. Senyawa Quinazoline dan
juga digunakan dalam persiapan berbagai bahan fungsional untuk kimia
sintetik dan juga hadir dalam berbagai molekul obat.

B. Rumusan Masalah
1. Apa pengertian dari kumarin?
2. Bagaimana biosintesis dari kumarin?
3. Bagaimana analisis dan sintesis dari turunan kumarin?
4. Apa pengertian dari quinazoline?
5. Bagaimana analisis dan sintesis dari turunan quinazoline?

C. Tujuan
1. Untuk mengetahui pengertian dari kumarin
2. Untuk mengetahui biosintesis dari kumarin
3. Untuk megetahui bagaimana cara analisis dan sintesis dari turunan
kumarin
4. Untuk mengetahui pengertian dari quinazoline
5. Untuk mengetahui bagaimana cara analisis dan sintesis dari turunan
quinazoline

2
 BAB II
PEMBAHASAN

A. Kumarin
Kumarin merupakan golongan senyawa fenilpropanoid yang
memiliki cincin lakton lingkar enam dan memiliki inti 2H-l-benzopiran-2-
on dengan rumus molekul C9H5O2. Kumarin dan banyak memiliki aktifitas
biologis dapat menstimulasi pembentukan pigmen kulit, mempengaruhi
kerja enzim, antikoagulan darah, antimikroba dan menunjukkan aktifitas
menghambat efek karsinogen Di sisi lain senyawa turunan kumarin
polisiklik aktif sebagai antikarsinogen yang disebabkan hidrokarbon
aromatik polisiklik karsinogen seperti 6-metil (a) piran.

Gambar 1. Struktur Senyawa Kumarin

Kumarin adalah lakton asam o-hidroksisinamat. Nama kumarin

berasal dari bahasa Karibia coumarou untuk pohon tonka. Kumarin tidak
berwarna, kristal prismatik, dan mempunyai karakteristik bau yang wangi
dan rasa pahit, aromatis, rasa yang panas, larut dalam alkohol. Kumarin
juga dapat disintesis dengan cepat. Beberapa turunan kumarin memiliki
sifat antikoagulan. Kumarin juga mempunyai aktivitas sebagai
antispasmodik.
Bis-hidroksikumarin atau dikumarol merupakan obat yang
berhubungan dengan kumarin. Dicumarol didapatkan secara alami dari
dedaunan dan pucuk-pucuk bunga Melilous officinalis (Linne) Pall (Fam.
Lamiaceae). Dikumarol digunakan sebagai antikoagulan, termasuk
garam-garam warvarin juga digunakan untuk efek ini. Derivat kumarin

3
yang merupakan antikoagulan yang berfungsi secara langsung dan
digunakan juga untuk pencegahan dan pengobatan venous trombosis dan
pulmonary embolism / radang paru-paru. Senyawa-senyawa ini juga
berfungsi mengobati penyakit liver dengan melibatkan pada aksi vitamin
K yang dibutuhkan ada karboksilasi gamma pada residu asam glutamik
dalam protein pembentuk faktor-faktor koagulasi II, VII, IX, dan X .
Kumarin cukup banyak tersebar di alam. Senyawa ini banyak
terdapat di kacang tonka, Diperyx odorata (Aublet) Wissdenow dan D.
Opositifolia (Aublet) Willdenow, Fam. Lamiaceae. Pada mulanya kumarin
digunakan sebagai zat pemberi rasa, namun adanya interaksi kumarin
dengan obat atau zat terapetik, FDA telah menghentikan kumarin sebagai
penyedap. Kumarin dapat diisolasi dari sweet vernal grass
(Antrhoxanthum odoratum L, Fam. Poaceae), semanggi manis (Melilotus
albus Medicus dan M. officinalis (Linne) Lamarck, Fam. Laminaceae, dan
semanggi erah (Trifolium pretense L, Fam Lamiaceae).
Kumarin (2H-1-benzopyran-2-ones) adalah oksigen penting yang
mengandung heterosiklik menyatu yang digunakan dalam obat-obatan dan
pewarna. Kumarin akan mengikat nama kelas mereka menjadi ‘coumarou’
nama vernakular dari kacang Tonka (Dipteryx odorata willd, Fabaceae),
dari mana kumarin sendiri diisolasi pada tahun 1820. Mereka adalah
keluarga lakton yang mengandung kerangka skeletal benzopyrone yang
telah diisolasi dari tanaman serta disintesis total di laboratorium.
Kumarin adalah flavonoid tanaman yang didistribusikan secara
luas di alam. Kumarin alami diketahui memiliki aktivitas antidiabetes,
antioksidan anabolik dan aktivitas pelindung hepato. Turunan-turunan
kumarin yang dilemahkan telah dilaporkan memiliki berbagai aktivitas
biologis. Antibiotik ampuh seperti Novobiocin, Coumaromycin dan
Chartesium adalah turunan kumarin. Baru-baru ini, minat pada senyawa
ini telah dihidupkan kembali karena penggunaannya sebagai penanda
fluoresen dalam penentuan biokimia enzim. Turunan kumarin dapat
disintesis oleh salah satu metode seperti penataan ulang Claisen [9], Perkin

4
 reaction, reaksi Pechmann, reaksi Witting, serta kondensasi Knoevnagel.
Turunan dari kumarin biasanya terjadi secara alami sebagai metabolit
sekunder hadir dalam biji, akar dan daun dari banyak spesies tanaman.

B. Biosintesis Kumarin
Sintesis kumarin diperoleh dari tanaman Melilotus alba pada
bagian akarnya, karena dipercaya memiliki prekursor-prekursor penting
yang berguna pada sintesis kumarin. Sintesis ini bermula dari L-
phenylalanin, sebuah prekursor untuk kumarin dalam Melilotus alba,
pertama kali diubah ke asam E-cinnamic oleh aksi dari phenylalanin
amonia lyase (PAL) dan selanjutnya ke asam ortho-kumarin oleh aksi dari
asam cinnamic o-hydroxylase (gambar 9.2). walaupun langkah jalur ini
awalnya dilaporkan berlangsung di kloroplast, saat ini tidak satupun
langkah urutan reaksi tersebut ada disana. Asam kumarin diubah ke
koresponding β-glucosida oleh UDP-glucose dan sebuah O-
glucosyltransferase. Glucosida ini melalui UV-light-mediate E-Z (trans-
cis) ditata ulang untuk membentuk isomer β-glucosida yang terakumulasi
pada tumbuhan. Pemeriksaan sel melilotus mengindikasikan adanya
campuran dari kedua isomer (Oba et al., 1981).
Dalam berbagai kondisi, terutama luka, sebuah co-occurring β-
glucosidase memecah glucosida untuk membentuk glucose dan asam
kumarinic, yang secara spontan tersiklis ke kumarin. Dalam tanaman ini,
glucosida terlihat berada pada vakuola. β-glucosidase muncul pada sel
yang sama, tapi di luar vacuola, kemungkinan pada ruang antar sel atau
melekat pada dinding sel (Brown, 1986).

5
C. Analisis dan Sintesis Novel Kumarin

Analisis 1

Pyridin

8-Amino-7-hydroxy-4-methyl Coumarin

Analisis 2

IGF

HCl, EtOH

8-Nitro-7-hydroxy-4-methyl Coumarin

Pada analisis di atas terjadi pengubahan suatu gugus fungsi atau

disebut dengan Interkonversi Gugus Fungsi (IGF). Gugus tersebut harus
diubah terlebih dahulu sebelum dilakukan diskoneksi supaya senyawa dapat
direaksikan kembali sesuai dengan metode reaksi-reaksi kimia organik yang
dipercaya. Pada reksi di atas gugus yang diubah yaitu NH2 atau disebut gugus
amida menjadi gugus NO2 disebut nitro

6
Analisis 3

Nitrasi
+ HNO3 + H2SO4

8-Nitro-7-hydroxy-4-methyl Coumarin 7-hydroxy-4-methyl Coumarin

Pada analisis 3 terjadi proses nitrasi dimana terjadi diskoneksi gugus nitro
(NO2) pada senyawa aromatik yang akan menghasilkan 7-hydroxy-4-methyl
Coumarin, HNO3 dan H2SO4. Analisis ini menghasilkan senyawa 7-hydroxy-4-
methyl Coumarin

Sintesis 1

7-hydroxy-4-methyl Coumarin
8-Nitro-7-hydroxy-4-methyl Coumarin

Pada sintesis pertama terjadinya proses substitusi elektrofilik terhadap

senyawa aromatik. Proses ini menghasilkan gugus nitro dengan penambahan
reagen HNO3 dan H2SO4 yang menghasilkan senyawa 8-Nitro-7-hydroxy-4-
methyl Coumarin.

Sintesis 2

7
 Senyawa 8-Nitro-7-hydroxy-4-methyl Coumarin kurang stabil dan dapat
dilakukan sintesis kembali. Pada sintesis tersebut dilakukam pengubahan rantai
samping senyawa aromatik dengan jalur reaksi reduksi. Rantai samping yang
diubah yaitu gugus nitro diubah menjadi gugusn amina dengan bantuan reagen
HCl dan etanol.

Sintesis 3

R=

-CH3 (Asetat anhidrat)

-CH=CH-COOH (Maleak anhidrat)

-CH2-CH2-COOH (Suksinat anhidrat)

-C6H4-COOH (Ftalik anhidrat)

4 : 6-metil-2-metil-8H-pyrano [2,3-e] benzoxazol-8-ones

5 : 6-metil-2-propeonate-8H-pyrano [2,3-e] benzoxazol-8-ones

6: 6-metil-2-propanoate-8H-pyrano [2,3-e] benzoxazol-8-ones

7: 6-metil-2-[p-benzoate]-8H-pyrano [2,3-e] benzoxazol-8-ones

Pada sintesis tahap ini terjadinya reaksi substitusi dengan menggunakan

acid anhidrat dengan bantuan piridine dimana H pada gugus NH2 akan diserang
oleh pyridine sehingga nantinya akan menghasilkan piperidine. Hal inilah yang
akan mengubah NH2 menjadi ikatan siklik dengan adanya penambahan asam
anhidrat sehingga diperoleh molekul target yang ingin dibutuhkan.

8
D. Quinazoline
Quinazoline adalah kelas heterosiklus leburan yang sangat menarik
karena beragam sifat biologis mereka [1]. Banyak turunan quinazoline dan
quinazolinone tersubstitusi memiliki berbagai bioaktivitas seperti antimalaria,
antikanker, antimikroba, antijamur, antiviral, antiprotozoan, anti-inflamasi,
diuretik, relaksan otot, antituberkular, antidepresan, antikonvulsan, acaricidal,
weedicide, dan banyak kegiatan biologis lainnya. Senyawa quinazolinone
juga digunakan dalam persiapan berbagai bahan fungsional untuk kimia
sintetik dan juga hadir dalam berbagai molekul obat.

Gambar 2. Struktur Quinazoline

Quinazoline dan antibiotik poten diketahui dapat menghambat
pertumbuhan bakteri gram positif dan transplantasi aktif tumor [1]. Turunan
quinazoline lebih umum adalah 4 (3H) quinazolinone. Pertama, turunan
sintetik dari quinazoline adalah 2-siano-4 (3H) quinazolinone. Metode paling
umum untuk sintetis dari 4 (3H) quinazolinone adalah dengan kondensasi
asam antranilat dengan amida atau amina primer. Turunan Quinazoline telah
dilaporkan memiliki aktivitas biologis potensial seperti anti-hipertensi [2],
antijamur, aktivitas anti-bakteri [4], [5] anti kanker [6], anti HIV [7] dan
senyawa farmakologis [8] Survei literatur mengungkapkan bahwa azaisatin
adalah senyawa aktif biologis yang dilaporkan sebagai antibakteri, antijamur,
dan antiobesitas. Mengingat kepentingan biologis mereka, kami laporkan
sintesis derivatif azaisatin baru mengandung 4 (3H) quinazolinones. Senyawa
telah ditandai memiliki aktivitas antimikroba.

9
E. Analisis dan Sintesis Turunan Quinazolin

Analisis 1:

C-N
+
amida

Pada analisis petama turunan dari quinazolin yaitu 2-metil quinazolin

akan didiskoneksi dengan cara reaksi amida diantara ikatan C-N yang akan
membentuk 3-amino-2-metil quinazoline dan aziasatin.

Analisis 2:

+ Hidrazin
hidrat

Pada analisis tersebut mengubah ikatan siklik tertutup menjadi ikatan

terbuka. Kelompok ftalimida telah berhasil digunakan untuk melindungi
gugus amino. Pembelahan dari N-alkilftalimida mudah dilakukan dengan
pemutusan hidrazin hidrat sehingga rantai siklik terbuka.

10
Analisis 3:

Friedel-Craft

Pada tahap analisis ini terjadi diskoneksi dengan Friedel-Crafts terhadap

cincin benzene dimana terjadi pemutusan gugus alkil. Bila dilakukan
diskoneksi suatu ikatan pada cincin aromatik, maka secara normal diharapkan
tipe reaksi ini, yaitu reaksi antara cincin aromatik yang kaya elektron dengan
suatu elektrofil. Dengan demikian dalam diskoneksi suatu ikatan pada cincin
aromatik selain dapat ditentukan ikatan mana yang terpotong, juga dapat
ditentukan dengan cara apa, yaitu secara elektronik untuk memotongnya.
Sehingga diperoleh SM yaitu metil-2-amino-benzen.

Sintesis 1 :

11
 Pada proses sintesis 1 metil-2-aminobenzen ditambahkan dengan reagen
asetat anhidrat. Pada tahap ini terjadi reaksi asetilasi dimana diharapkan
terjadi pembentukan gugus keton dengan adanya ester.

Sintesis 2:

Pada tahap sintesis tersebut dilakukan penambahan hidrazin hidrat yaitu

dengan mengubah ikatan siklik terbuka menjadi ikatan tertutup. Kelompok
ftalimida telah berhasil digunakan untuk melindungi gugus amino. Hasil
sintesis ini yaitu 3-amino-2-metilquinazolin

Sintesis 3:

Tahap akhir dari sintesis ini yaitu dengan penambahan 7-aziasatin

sehingga terbentuk senyawa target yaitu 3-(1,2-dihydro-1-...........

12
 BAB III

PENUTUP

A. Kesimpulan
Berdasarkan hasil di atas dapat disimpulkan bahwa kumarin dapat
disintesis menjadi beberapa turunan kumarin yang memiliki efek anti
inflamasi dan anti bakteri. Senyawa hasil sintesis (C12H8CINO4) memiliki
efek anti inflamasi dan sebagai anti bakteri yang maksimal. Quinazoline
dapat disintesis menjadi turunannya yaitu 3-1.......... yang memiliki efek
sebagai anti bakteri.

13
DAFTAR PUSTAKA