PENGOBATAN GANGGUAN KECEMASAN UMUM

I. Hasil yang Diinginkan

Sasaran terapi untuk GAD adalah mengurangi keparahan akut dan durasi gejala
kecemasan dan mengembalikan fungsi secara keseluruhan. Tujuan jangka
panjangnya adalah untuk mencapai dan mempertahankan remisi.
Dengan respon positif terhadap pengobatan, komorbiditas depresi gejala harus
diminimalkan.

II. Pendekatan Umum Pengobatan

Pasien dengan GAD dapat dikelola dengan psikoterapi, farmakoterapi,
atau keduanya. Perlakuan harus berdasarkan individu pada keparahan gejala,
penyakit komorbid, status medis, usia, dan preferensi pasien. Penderita dengan
gejala berat yang dihasilkan dalam gangguan fungsional harus menerima obat anti
ansietas.

III. Terapi Nonfarmakologis

Terapi nonfarmakologis termasuk psikoedukasi, latihan, manajemen stres, dan
psikoterapi. Psikoedukasi harus memberikan informasi tentang GAD dan
manajemennya. Pasien harus diinstruksikan untuk menghindari agen
stimulasi, misalnya , kafein , dekongestan, pil diet, dan penggunaan alkohol yang
berlebihan. Olahraga teratur juga disarankan. Kognitif perilaku terapi (CBT)
adalah terapi psikologis yang paling efektif untuk pasien GAD. CBT membantu
pasien untuk mengenali dan mengubah pola dari pemikiran menyimpang
dan perilaku disfungsional. Perolehan pengobatan dengan CBT dapatipertahankan
hingga 1 tahun. CBT dapat dikirimkan dalam pengaturan individu atau
grup. Komputerisasi CBT yang ditawarkan melalui Internet efektif dan mungkin
menawarkan sebuah alternatif untuk terapi tatap muka untuk pasien dengan akses
yang terhambat. Ukuran efek uji coba dengan CBT sebanding dengan terapi
farmakologis. Uji coba baru-baru ini pada anak-anak dengan GAD menunjukkan
kombinasi CBT dan obat-obatan lebih unggul dari perawatan sendiri.

IV. Terapi farmakologis

Pilihan terapi obat gangguan kecemasan
First line: Venlafaksin XR, Proksetin dan Essitalopram
Second line: Benzodiazepin, Imipramin dan Buspiron
Alternatif: Hidroksizin

Antidepresan, benzodiazepin, pregabalin, buspirone, hydroxyzine,dan antipsikotik

generasi kedua (SGA) telah dikendalikan data uji klinis yang mendukung
penggunaannya di GAD.

Antidepresan adalah obat pilihan untuk GAD kronis karena profil efek samping
ditoleransi; tidak ada risiko ketergantungan; dan kemanjuran dalam kondisi
komorbid umum , termasuk depresi, panik, obsesif kompulsif gangguan (OCD),
dan SAD . Benzodiazepin tetap menjadi pengobatan yang paling efektif dan
umum digunakan untuk manajemen jangka pendek kecemasan ketika bantuan
langsung dari gejala yang diinginkan. Mereka juga direkomendasikan untuk
penggunaan intermittent atau ajuvan selama eksaserbasi GAD atau untuk
gangguan tidur selama inisiasi pengobatan antidepresan.

Buspirone dan pregabalin adalah alternative agen untuk pasien dengan GAD tanpa
depresi. Hydroxyzine biasanya bersifat ajuvan dan kurang diinginkan untuk
pengobatan jangka panjang karena efek samping, misalnya , efek sedasi dan
antikolinergik.

Pasien dengan GAD harus diterapi remisi gejala. Meskipun data pendukung
kurang, rekomendasi pedoman baru-baru ini melanjutkan perawatan selama 1
tahun. Lanjutan terapi antidepresan setelah respon akut secara signifikan
menurunkan risiko kambuh (rasio odds, 0,2 [0,15-0,26]).
1. »» Antidepresan
Antidepresan mengurangi gejala psikis ( misalnya , khawatir dan ketakutan)
kecemasan dengan efek sederhana pada otonom atau gejala somatik ( misalnya ,
tremor, denyut jantung cepat, dan / atau berkeringat ). Semua antidepresan yang
dievaluasi memberikan derajat yang sama untuk pengurangan kecemasan. Onset
efek anti ansietas tertunda 2 hingga 4 minggu. Selective Serotonin Reuptake
Inhibitor (SSRI) atau serotonin-norepinefrin reuptake inhibitor (SNRI)
biasanya lebih disukai daripada antidepresan trisiklik (TCA) karena
dari peningkatan keamanan dan tolerabilitas. Pemilihan antidepresan spesifik
umumnya didasarkan pada sejarah respon sebelumnya, efek samping dan profil
interaksi obat, biaya, atau ketersediaan formularium.

Antidepresan memodulasi sinaptik 5-HT, NE, dan/atau dopamine (DA) reuptake

dan transduksi sinyal saraf yang diaktifkan reseptor. Perubahan-perubahan
intraseluler ini mengubah ekspresi gen dan protein penting dalam respon stress
(misalnya, glukokortikoid sekitar sepertiga pasien). Efeks amping umum termasuk
somnolen, sakit kepala, mual, mulut kering (paroxetine), diare (sertraline),
berkeringat(sertraline), penurunan libido, gangguan ejakulasi, anorgasmia, dan
asthenia.

Terapi SSRI lebih ditoleransi daripada TCA, dan tolerabilitasnya mirip dengan
venlafaxine. Citalopram berkhasiat dalam pengobatan GAD pada orang tua. SSRI,
sertraline, fluoxetine, dan fluvoxamine telah menunjukkan manfaat pada anak-
anak dan remaja dengan GAD dan merupakan pengobatan farmakologis yang
disukai dalam populasi ini.

a. Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors Venlafaxine

dan duloxetine disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) untuk
pengobatan GAD. Mereka meredakan kecemasan dengan dan tanpa
depresi dan telah meningkatkan tolerabilitas TCA. Venlafaxine efektif
pada dosis 75-225 mg / hari dan mempertahankan respons dengan
perawatan yang diperpanjang. Ini juga efektif untuk GAD pada anak-anak
dan remaja. Efek samping yang paling umum dilaporkan pada pasien
dengan GAD adalah mual, somnolen, mulut kering, pusing, berkeringat,
konstipasi, dan anoreksia.

Duloxetine juga efektif dan ditoleransi sebagai venlafaxine. Untuk pasien

dengan sindrom nyeri konkuren, duloxetine telah ditemukan untuk
kecemasan yang meningkat, nyeri, dan gangguan fungsional berlebih dari
placebo. SNRI yang lebih baru milnacipran, levomilnacipran,
dan vortioxetine belum dievaluasi dalam perawatan dari GAD.

b. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Paroxetine, escitalopram, dan

sertraline telah terbukti secara signifikan lebih efektif daripada plasebo
dalam mengurangi gejala kecemasan pada orang dewasa dengan
GAD. Tingkat tanggapan berkisar dari 56% hingga 68% selama perawatan
akut, dengan remisi yang dicapai dalam memberikan bantuan kecemasan
 yang tahan lama. Obat-obatan yang baik menghambat atau menginduksi
CYP450 isozim atau glucuronidation dapatmenyebabkan obat berinteraksi.

Efek samping yang paling umum dari terapi benzodiazepine termasuk efek
depresi sistem saraf pusat (SSP) ( misalnya mengantuk, sedasi, gangguan
psikomotor, dan ataksia) dan efek kognitif ( misalnya , ingatan yang buruk
dan amnesia anterograde ). Amnesia anterograde lebih mungkin dengan
benzodiazepin potensi tinggi seperti alprazolam. Beberapa pasien juga
mungkin disinhibited dan mengalami kebingungan, iritabilitas, agresi,
dan kegembiraan. Penghentian benzodiazepin mungkin terkait dengan
penarikan, kecemasan rebound, dan tingkat tinggi kambuh. Dosis
benzodiazepin yang lebih tinggi dan durasi terapi yang lebih
lama meningkatkan keparahan penarikan dan risiko kejang setelah
penghentian mendadak atau cepat. Pasien seharusnya meruncing daripada
dihentikan tiba-tiba dari terapi benzodiazepine untuk menghindari gejala
penarikan. Durasi taper harus meningkat dengan durasi terapi
benzodiazepine yang diperpanjang. Misalnya, pasien dengan terapi
benzodiazepine selama 2 hingga 6 bulan harus dikurangi dalam 2 hingga 8
minggu, tetapi pasien yang menerima perawatan selama 12 bulan harus
dikurangi dalam 2 hingga 4 bulan. Pendekatan umum untuk lancip adalah
mengurangi dosis setiap 25% 5 hingga 7 hari hingga mencapai setengah
dosis awal dan kemudian menurun sebesar 10% hingga 12% per minggu
hingga tidak dilanjutkan. Pasien harus mengharapkan gejala penarikan
kecil dan ketidaknyamanan bahkan ketika meruncing . Rebound gejala
( misalnya , kembalinya gejala asli di peningkatan intensitas) bersifat
sementara. Pasien harus dididik bahwa kecemasan rebound bukan
kambuh. Kambuh atau kambuh kecemasan dapat terjadi pada sebanyak
50% pasien yang menghentikan pengobatan benzodiazepine. Tidak jelas
apakah angka kekambuhan ini diwakilinya rendah diri benzodiazepin atau
mendukung kronis sifat GAD.

c. Antidepresan Tricyclic
Imipramine pengobatan GAD menghasilkan tingkat remisi lebih tinggi
dari gejala kecemasan pengobatan dengan trazodone atau
diazepam. Kedua antidepresan lebih efektif daripada diazepam atau
plasebo dalam mengurangi psikis gejala kecemasan. Penggunaan TCA
dibatasi oleh gangguan yang merugikan efek (misalnya, sedasi, hipotensi
ortostatik, efek antikolinergik, dan penambahan berat badan). TCA
memiliki indeks terapeutik yang sempit dan mematikan dalam overdosis
karena blok atrioventrikular.

d. Novel Antidepresan
mirtazapine, sebuah α-2 adrenergik antagonis dan post synaptic serotonin
(5-HT 2 ,5-HT 3 ) antagonis reseptor, adalah antidepresan yang efektif
tetapi belum banyak dievaluasi dalam gangguan kecemasan. Satu label
penelitian terbuka ditemukan pengobatan 12-minggu GAD dengan
mirtazapine 30 mg menjadi berkhasiat dan ditoleransi dengan baik.
 Mirtapazapine tidak terkait dengan disfungsi seksual, tetapi memiliki
kecenderungan untuk menyebabkan sedasi dan penambahan berat badan.

Bupropion, penghambat reuptake dopamin dan norepinefrin, tidak

memiliki efek samping antidepresan yang umum dari penambahan berat
badan dan disfungsi seksual. Bupropion belum dipelajari atau digunakan
ekstensif dalam gangguan kecemasan karena efek stimulasinya yang
diperkirakan akan memperburuk gejala kecemasan. Namun, sebuah uji
coba terkontrol kecil membandingkan bupropion XL dengan escitalopram
ditemukan bupropion memiliki keampuhan anxiolytic yang sebanding dan
tolerabilitas. Vilazodone, SSRI, dan reseptor 5-HT 1A reseptor parsial
agonis belum dievaluasi dalam gangguan kecemasan.

2. »» Benzodiazepin
Benzodiazepin direkomendasikan untuk perawatan akut GAD ketika bantuan
jangka pendek diperlukan, sebagai tambahan selama inisiasi terapi antidepresan,
atau untuk meningkatkan kualitas tidur. Benzodiazepin mempunyai
hasil pengobatan dengan peningkatan yang signifikan dari 65% menjadi 75%
pasien GAD dan sebagian besar perbaikan terjadi di awal 2 minggu. Mereka lebih
efektif untuk gejala-gejala somatic dari gejala psikis. Kerugian utama
benzodiazepine adalah kurangnya efektivitas untuk depresi; risiko ketergantungan
dan penyalahgunaan; dan potensi kecemasan rebound interdosis, terutama dengan
benzodiazepin short-acting. Mereka harus dihindari pada pada pasien dewasa dan
pasien dengan ketergantungan kimia saat ini atau masa lalu.

Benzodiazepin meningkatkan transmisi neurotransmitter penghambat GABA

melalui interaksi dengan GABA A-kompleks reseptor. Hanya 7 dari 13 yang saat
ini dipasarkan benzodiazepin disetujui oleh FDA untuk pengobatan
gangguan kecemasan. Semua benzodiazepin diharapkan memberikan manfaat
yang setara ketika diberikan dalam dosis yang sebanding. Mereka berbeda secara
substansial dalam sifat farmakokinetik dan potensi untuk GABA A-receptor.

Benzodiazepine dimetabolisme oleh oksidasi hati (sitokrom P450 3A4)

dan konjugasi glukuronon . Karena lorazepam dan oxazepam memotong oksidasi
hati dan terkonjugasi hanya saja, mereka adalah agen pilihan pada pasien dengan
pengurangan fungsi hati sekunder untuk penuaan atau penyakit (misalnya, sirosis;
hepatitis B atau C dari penggunaan obat intravena). Banyak benzodiazepine
dimetabolisme menjadi reseptor metabolit kerja panjang , faktor neurotropik
yang diturunkan dari otak , corticotropin –releasing hormon ). Aktivasi jalur-jalur
"stres-beradaptasi" ini meningkatkan gejala kecemasan somatik dan psikis.

3. »» Pregabalin
Pregabalin adalah modulator saluran kalsium, dan sifat - sifat anxiolyticnya
dihubungkan dengan pengikatan selektifnya ke α-2- delta subunit saluran kalsium
tegangan-gated. Dalam 4 minggu percobaan terkontrol versus alprazolam dan
plasebo, pregabalin efektif untuk kedua gejala somatik dan psikis kecemasan
dengan timbulnya efek yang mirip dengan alprazolam. Dibandingkan dengan
venlafaxine dan plasebo, pregabalin aman, dapat ditoleransi dengan baik,
dan berkhasiat dalam GAD, dan hasilnya terlihat 1 minggu lebih cepat
dibandingkan dengan venlafaxine. Pregabalin mengurangi risiko kambuh
dibandingkan dengan plasebo dalam percobaan pencegahan kekambuhan 26
minggu. Pregabalin memiliki eliminasi waktu paruh yang singkat dan harus
diberikan dua hingga tiga kali setiap hari . Itu diekskresikan secara renal dengan
risiko rendah interaksi obat-obat. Pregabalin adalah zat V terkontrol karena jadwal
kecenderungan untuk menyebabkan euforia, dan dapat menyebabkan penarikan
gejala jika dihentikan tiba-tiba. Pregabalin harus digunakan dengan hati-hati
pada pasien dengan riwayat penyalahgunaan zat saat ini atau
sebelumnya. Pregabalin tidak bermanfaat untuk depresi atau gangguan kecemasan
lainnya.

4. »» Agen Alternatif
Hydroxyzine, buspirone , dan SGAs adalah agen alternatif. Hidroksizin mungkin
efektif untuk reduksi somatik akut gejala kecemasan tetapi tidak untuk fitur psikis
kecemasan, depresi , atau gangguan kecemasan komorbid umum lainnya.
Buspirone , agonis parsial 5-HT 1A , diduga mengerahkan kekuatan
efek anxiolyticnya dengan mengurangi presynaptic 5-HT firing. Tidak seperti
benzodiazepin , hidroksizin tidak memiliki potensi penyalahgunaan,
menyebabkan penarikan reaksi , atau mempotensiasi alkohol dan efek sedatif-
hipnosis. Hidroksizin memiliki onset aksi bertahap ( yaitu , 2 minggu) dan tidak
memberikan bantuan kecemasan segera. Data tidak konsisten tentang
kemanjurannya dalam GAD kronis atau GAD dengan komorbiditas
depresi. Mungkin kurang efektif pada pasien yang telah diobati sebelumnya (4
minggu – 5 tahun) dengan benzodiazepin. Buspirone harus dimulai pada 7,5 mg
dua kali sehari dan dibagi dalam 5-mg/hari bertahap (setiap 2-3 hari) ke dosis
target yang biasa dari 20 sampai 30 mg/hari. Dosis harian maksimum
dipertimbangkan menjadi 60 mg/hari. Buspirone ditoleransi dengan baik dan tidak
menyebabkan sedasi. Efek samping yang paling umum termasuk pusing, mual,
dan sakit kepala. Obat-obatan yang menghambat CYP3A4 (misalnya verapamil,
diltiazem , itraconazole, fluvoxamine, dan erythromycin) bisa
meningkat efek buspirone . Induser enzim (misalnya, rifampisin) bisa
mengurangi tingkat buspirone secara signifikan. Buspirone bisa meningkatkan
tekanan darah saat bersamaan dengan monoamine oxidase inhibitor (MAOI).
SGA, quetiapine , olanzapine, dan risperidone telah ditunjukkan manfaatnya
dalam GAD. Dalam tiga uji coba terkontrol plasebo besar, quetiapine dalam dosis
harian 50 hingga 300 mg menghasilkan 26% lebih besar kemungkinan respon
pengobatan (ukuran efek, ~ 0,3). Quetiapine memiliki hasil yang serupa dengan
paroxetine 20 mg / hari dan escitalopram 10 mg/hari. Risperidone dan olanzapine
dapat meningkatkan perawatan hasil pada pasien dengan respon yang tidak
memadai untuk farmakoterapi awal. SGA terkait dengan risiko penambahan berat
badan, sedasi, kelelahan , dan gejala ekstrapiramidal pada pasien kecemasan.
 Topiramate

Topiramate dapat diberikan sendiri atau sebagai terapi ajuvan dalam kejang tonik-
klonik umum atau parsial kejang dengan atau tanpa generalisasi sekunder. Dapat
digunakan sebagai pengobatan tambahan untuk kejang terkait dengan sindrom
Lennox-Gastaut. Topiramate adalah juga berlisensi untuk profilaksis migraine.

Mekanisme topiramate tidak diketahui; dapat menghambat saluran natrium

tergantung tegangan saraf dan dapat meningkatkan aktivitas penghambatan
neurotransmitter asam gamma-aminobutyric (GABA) dan penghambat karbonat
anhidrase lemah

Dosis

Monoterapi
Awalnya 25 mg di malam hari selama 1 minggu kemudian meningkat dalam
langkah 25-50 mg setiap hari dengan interval 1–2 minggu diambil dalam 2 dosis
terbagi; dosis biasa 100 mg harian dalam 2 dosis terbagi; maks. 400 mg setiap
hari; ANAK 6–16 tahun, awalnya 0,5-1 mg / kg pada malam hari selama 1
minggu kemudian meningkat dalam langkah 0,5-1 mg / kg setiap hari pada
interval 1-2 minggu diambil dalam 2 dosis terbagi; dosis biasa 3–6 mg / kg sehari
dalam 2 dosis terbagi; maks. 15 mg / kg setiap hari.

Terapi ajuvan
Awalnya 25 mg di malam hari selama 1 minggu kemudian meningkat dalam
langkah 25-50 mg setiap hari pada interval 1-2 minggu diambil dalam 2 dosis
terbagi; dosis biasa 200–400 mg per hari dalam 2 dosis terbagi; maks. 800 mg
harian; ANAK 2–16 tahun, awalnya 25 mg pada malam hari untuk 1 minggu
kemudian meningkat dalam langkah 1-3 mg / kg setiap hari.

Sistem saraf pusat.

Interval 1–2 minggu diambil dalam 2 dosis terbagi; dosis yang direkomendasikan
berkisar 5-9 mg / kg sehari dalam 2 dosis terbagi; maks. 15 mg / kg setiap hari.

Migrain profilaksis dewasa dan anak di atas 16 tahun.

Awalnya 25 mg setiap hari pada malam hari selama 1 minggu kemudian
meningkat dalam langkah 25 mg setiap hari dengan interval 1 minggu; biasa dosis
50-100 mg setiap hari dalam 2 dosis terbagi
Catatan
Jika pasien tidak mentolerir rejimen pemakaian yang direkomendasikan di atas
kemudian langkah-langkah yang lebih kecil atau interval yang lebih lama
langkah-langkah dapat digunakan

Interaksi
Topiramate akan menurunkan tingkat atau efek alprazolam dengan mempengaruhi
metabolisme enzim CYP3A4 hati / usus. Gunakan Perhatian / Monitor.

Alprazolam dan topiramate keduanya meningkatkan sedasi. Modifikasi Terapi /

Monitor Secara Dekat.

Efek samping
Penurunan bikarbonat serum (7-67%), pusing (4-29%), kelelahan (9-16%), ataksia
(6-16%), gugup (9-18%), parestesia (1-11%), pelambatan psikomotor (3-13%),
penglihatan abnormal (2-13%), anorexia (4-24%),kebingungan (4-11%),
penurunan memori (2-12%), mual (6-10%), gangguan bicara (2-13%), cedera
(14%).
 Evaluasi Hasil

1. Kaji pasien untuk peningkatan gejala kecemasan dan kembali ke fungsi

dasar pekerjaan, sosial, dan interpersonal.
2. Dengan pengobatan yang efektif, pasien tidak boleh atau
meminimalkan kecemasan atau depresi.
3. Dengan inisiasi terapi obat, sesering mungkin mengevaluasi pasien untuk
tolerabilitas dan tanggapan.
4. Pantau ideasi dan perilaku bunuh diri untuk anak-anak , remaja, dan
dewasa muda (24 tahun atau kurang) dimulai pada antidepresan.
5. Tingkatkan dosis pada pasien yang menunjukkan respon parsial setelah 2
sampai 4 minggu pada antidepresan atau 2 minggu dengan benzodiazepin.
6. Individualisasikan durasi pengobatan karena beberapa pasien
membutuhkan sampai 1 tahun pengobatan.