1.1.

1 Definisi Proses Sirkulasi Enterohepatik

Sirkulasi enterohepatik (EHC) didefinisikan sebagai sebuah proses yang
terdiri dari rangkaian beberapa tahap, termasuk : metabolisme hepatik, sekresi
biliar, metabolisme usus, dan reabsorbsi dari usus kembali ke sirkulasi sistemik.
Sebagai tambahan, dapat terjadi eliminasi fekal fraksi zat-zat yang disekresikan
oleh empedu, dimana fraksi tersebut berbeda antara satu zat dengan zat lainnya.

Setelah transfer dari sirkulasi sistemik ke hepar, obat yang mengalami

EHC biasanya dimetabolisme menjadi sisa metabolik, dimana metabolit tersebut
kemudian diekskresikan kedalam empedu. Pada contoh lain, obat itu sendiri dapat
disekresikan kedalam empedu tanpa mengalami metabolisme. Namun yang jelas,
zat-zat tersebut ditransfer keluar dari hepar melalui sistem biliar, yang kemudian
akan disimpan di kantung empedu atau dialirkan langsung ke duodenum. Saat
melihat, mencium, atau mengonsumsi makanan, mayoritas isi kantung empedu
akan dilepaskan kedalam duodenum. Di usus, metabolit tersebut akan dikonversi
kembali oleh flora usus menjadi obat awal, yang kemudian akan direabsorbsi
kedalam sirkulasi portal. Semua (atau sebagain) obat yang terdapat dalam usus
akan kembali ke hepar untuk mengulangi rangkaian EHC. Sisa dari obat yang
terdapat di usus akan menjalani eliminasi fekal.

Beberapa obat mengalami proses EHC. Sebuah review artikel terbaru

menilai 45 obat yang menjalani EHC. Contoh dari obat-obatan tersebut adalah
warfarin, morfin, eritromisin, doxycycline, ceftriaxone, dan asam mycofenol.
Selain obat-obatan, proses EHC juga terjadi untuk zat-zat endogen. Asam empedu
merupakan zat endogen utama yang menjalani proses EHC. Zat endogen lainnya
yang juga menjalani proses EHC adalah: hormon seperti estrogen dan thyroxine
(T4) serta triiodothyronine (T3); vitamin seperti vitamin D, dan folat; serta faktor
pertumbuhan seperti insulin-like growth factors (IGF).

1.1.2 Sirkulasi enterohepatik dibanding Ekskresi biliar

Terdapat kesalahpahaman mengenai perbedaan antara ekskresi biliar
dengan proses EHC yang ada dalam literatur. Seperti yang telah dijelaskan
sebelumnya, proses EHC mencakup ekskresi biliar obat (atau metabolit) kedalam
usus, dilanjutkan dengan transfer reversibel fraksi obat dari usus ke daerah
pengukuran kadar obat (sirkulasi sistemik). Dalam literatur, ekskresi biliar sebagai
sebuah proses yang berdiri sendiri, biasanya didefinisikan sebagai hilangnya obat
(atau metabolit) irreversibel dalam feses melalui daerah pengukuran melalui rute
biliar. Oleh karena itu, terlihat bahwa proses EHC dengan ekskresi biliar memiliki
latar belakang fisiologis yang sama. Hal ini dapat menyebabkan terjadinya
kesalahpahaman mengenai perbedaan antara ekskresi biliar dengan proses EHC.
Namun penting untuk membedakan kedua proses tersebut, khususnya dalam hal
model farmakokinetik. Perbedaan farmakokinetik tersebut terjadi karena adanya
perbedaan efek keseimbangan massa dari kedua proses. Ekskresi biliar melibatkan
hilangnya massa yang bersifat irreversibel sehingga dapat dianggap sebagai
sebuah proses eliminasi. Sedangkan pada proses EHC, sebagian obat menjalani
eliminasi fekal; namun sisa obat direabsorbsi kembali dari usus. Oleh karena itu,
proses EHC melibatkan komponen distributif, bukan eliminasi saja. Jika kita
mempertimbangkan asam empedu, hanya 3%-5% asam empedu dalam sirkulasi
enterohepatik yang diekskresikan kedalam feses dan tidak direabsorbsi. Untuk
lebih memudahkan, dengan asumsi tidak ada eliminasi fekal obat, maka proses
EHC menjadi murni distributif. Pada kasus tersebut, maka lebih rasional untuk
menganggap EHC sebagai sebuah proses distribusi, bukannya fraksi eliminasi.

1.2 Anatomi EHC

Penting untuk mengetahui aspek anatomis proses EHC. Hal ini untuk
memastikan agar kita mengerti dengan jelas kinetik serta kemungkinan interaksi
obat ketika terjadi EHC. Proses EHC melibatkan beberapa organ dan duktus
termasuk hepar, vena porta, arteri hepatik, vena hepatik, sistem biliar, serta
kantung empedu.

1.6 Faktor yang mempengaruhi proses EHC

Terdapat beberapa faktor yang dapat mempengaruhi proses EHC obat dan
metabolitnya. Faktor-faktor tersebut umumnya dikategorikan menjadi faktor
fisiologis seperti pengosongan lambung dan pH lumen; fisiokimia seperti berat
molekul, pKa, dan kelarutan obat; genetik; interaksi antar obat; dan terakhir faktor
lingkungan termasuk makanan, komposisi mikroflora usus serta efek penyakit.

Obat-obat yang menjalani EHC memiliki karakteristik fisiokimia yang

hampir sama, dan sebagai aturan umum pada manusia diperlukan berat molekul
minimal 500 hingga 600 Da untuk ambang batas ekskresi biliar. Untuk ekskresi
renal diperlukan berat molekul kurang dari 600 Da.

Variasi genetik transporter dapat mengakibatkan proses EHC atipikal.

Dalam sebuah penelitian yang dilakukan terhadap tikus MRP2-deficient, disposisi
paracetamol hepatobiliar diketahui mengalami gangguan dibanding dengan tikus
normal.

Keadaan sakit berat juga dihubungkan dengan perubahan proses EHC.

Misalnya, cholestasis akan mengakibatkan penurunan uptake hepatik dan oleh
karena itu akan menurunkan metabolisme obat. Keadaan lain seperti sirosis akan
mengakibatkan penurunan aliran darah dan fungsi hepatik, sehingga menghambat
uptake hepatik obat.

Puasa merupakan faktor lain yang dapat mengakibatkan perubahan EHC.

Dalam sebuah penelitian yang dilakukan terhadap tikus, puasa menyebabkan
penurunan sintesis, aliran, serta resirkulasi empedu. Dalam penelitian lain,
pemberian sarapan kepada pasien akan mengakibatkan peningkatan aliran empedu
yang signifikan. Penelitian lain menunjukkan bahwa kebanyakan asam empedu
dalam serum orang sehat akan mengalami peningkatan signifikan dalam waktu 30
menit hingga 2 jam setelah makan.