MAKALAH

FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGI KLINIK

STUDI KASUS KERACUNAN ARSENIK

Disusun oleh:
Kelompok 10 / Kelas A
Herlina 148114001
Venerabella Arin C. P. 148114014
Eustachia Diajeng W. 148114020
Thomas Aji P. 148114023

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
2017
 STUDI KASUS KERACUNAN ARSENIK

A. Pendahuluan
Arsenik (As) dan senyawanya yang sering dijumpai di alam dan terdapat dalam
bentuk logam maupun nonlogam. Bentuk trivalen dan pentavalen adalah keadaan
oksidasi yang paling umum. Dari sudut pandang biologis dan toksikologi, senyawa
arsenik dapat dikelompokkan menjadi tiga kelompok utama, yaitu senyawa arsenik
anorganik, senyawa arsenik organik, dan gas arsine. Senyawa arsenik trivalent inorganik
yang paling umum adalah arsenik trioksida, arsenit natrium dan arsenik triklorida.
Senyawa pentavalen inorganik, meliputi pentoksida arsenik, asam arsen dan arsenat,
misalnya arsenat timah dan arsenat kalsium. Senyawa arsenik organik yang umum adalah
asam arsanilat, asam metakarsonat, asam dimetilarsinat (asam cacodyat) dan
arsenobetain.
Senyawa arsenik banyak ditemukan di industri, komersial, dan produk farmasi.
Arsenik biasanya digunakan sebagai pengawet kayu dalam aplikasi industry. Hampir
semua arsen dalam pestisida dan herbisida di Amerika Serikat telah ditarik kecuali
penggunaan terbatas monosodium methane arsonate (MSMA) sebagai herbisida. IV
arsenik trioksida digunakan sebagai obat kemoterapi pada kanker. Arsenik inorganik
digunakan dalam produksi logam campuran nonferrous, semikonduktor dan beberapa
jenis kaca. Arsenik inorganik kadang ditemukan dalam pengobatan tradisional dan jamu,
terutama yang berasal dari Asia. Air sumur artesis dapat terkontaminasi oleh arsen
anorganik yang berasal dari endapan geologis alami. Kadar arsenik yang lebih tinggi
dapat ditemui di tailing tambang dan sedimen dan abu terbang (fly ash) batubara.

B. Mekanisme Toksisitas
Senyawa arsenik mungkin bersifat organik atau anorganik dan mungkin mengandung
arsen dalam bentuk pentavalen (arsenat) atau bentuk trivalen (arsenit). Setelah diserap,
arsenikal memberikan efek toksik melalui beberapa mekanisme termasuk penghambatan
reaksi enzimatik yang penting bagi metabolisme sel, induksi stres oksidatif, dan
perubahan ekspresi gen dan transduksi sinyal sel. Meskipun arsenit dan arsenat yang
mengalami biotransformasi in vivo menjadi bentuk monometil dan dimetil pentavalen
kurang beracun, ada bukti yang menunjukkan bahwa prosesnya juga membentuk senyawa
trivalen termetilasi yang lebih toksik.
1. Senyawa arsenik soluble (terlarut) yang diserap dengan baik setelah tertelan atau
terhirup. Menimbulkan risiko terbesar untuk keracunan akut manusia.
2. Debu arsenik inorganik (misalnya, arsenik trioksida) dapat memberikan efek iritan
pada kulit dan selaput lendir. Dermatitis kontak juga telah dilaporkan. Meskipun kulit
adalah jalur kecil penyerapan untuk sebagian besar senyawa arsenik, toksisitas
sistemik dapat terjadi diakibatkan oleh kecelakaan industri yang melibatkan paparan
perkutan dari formulasi cairan yang sangat pekat.
3. Senjata perang kimia Lewisite (dichloro [2-chlorovinyl] arsine) adalah cairan
vesicant volatile yang menyebabkan iritasi sedang dampai dengan parah dan nekrosis
pada mata, kulit, dan saluran pernapasan.

1
 4. Arsenat dan arsenit dikenal sebagai karsinogen pada manusia baik melalui jalur
pencernaan maupun inhalasi. Mekanisme arsenite menyebabkan karsinogen secara
biomolekuler dijelaskan melalui gambar dibawah ini :

Gambar 1.1 Arsenate Direduksi Menjadi Arsenite ( Obinaju dan Ebele, 2007).

Gambar 1.2 Mekanisme Arsenite Menyebabkan Karsinogen (Muenyi , Ljungman

dan States, 2015).
Arsenate direduksi menjadi arsenite oleh enzim arsenate reduktase Arsenite menghambat
respon kerusakan DNA. Kerusakan DNA biasanya mengarah ke aktivasi gen sinyal yang
terkonvergensi melalui TP53 yang merangsang DNA repair gen. Ekspresi dan
penghambatan siklus sel. Arsenit menghambat transkripsi sinyal gen kinase (ATM,
ATR, CHEK1), MDM2, dan gen perbaikan DNA downstream DDB2 dan RAD23B.
Ekspresi XPC juga dihambat oleh arsenit, seperti Fungsi XPA dan PARP1 dengan
mengganti zinc dari jari zinc dalam protein ini. Efek ini cenderung berkontribusi terhadap
penurunan perbaikan eksisi nukleotida. Penghambatan transkripsi FANCL dapat
menyebabkan penurunan interstrand crosslink repair. Arsenit Juga menghambat
transkripsi ANAPC7 dan ANAPC10, komponen anafase yang dipromosikan Kompleks /
siklosom (APC / C) yang tetap dengan gangguan arsenit terhadap progresi mitosis.

C. Dosis Toksik
Toksisitas arsenik tergantung pada komponen kimia, dan kelarutan. Manusia umumnya
lebih sensitif daripada hewan terhadap efek kronis atau akut.
1. Arsenik anorganik

2
 Secara umum, trivalen arsenik (As3+) adalah 2-10 kali lebih beracun akut dari
pentavalent arsenik (As5+). Namun, pemaparan yang berlebih menghasilkan efek yang
mirip, membutuhkan pendekatan klinis yang sama dan manajemen.
a. Sedikitnya 100-300 mg dari senyawa arsenik trivalen larut yang dicerna
(misalnya, natrium arsenit) bisa berakibat fatal.
b. Efek akut terendah (LOAEL) untuk toksisitas manusia adalah sekitar 0,05 mg/kg,
dosis yang berhubungan dengan distress GI pada beberapa individu.
c. Kematian disebabkan aritmia telah dilaporkan setelah beberapa hari sampai
minggu rejimen kemoterapi kanker dimana arsenik trioksida pada dosis 0,15
mg/kg/hari secara IV.
d. Ingesti berulang sekitar 0,04 mg/kg/hari dapat mengakibatkan distress
gastrointestinal dan efek pendarahan setelah beberapa minggu sampai hitungan
bulan dan neuropati perifer setelah 6 bulan sampai beberapa tahun. Paparan kronis
yang lebih rendah, sekitar 0,01 mg/kg/hari, dapat mengakibatkan perubahan kulit
yang khas (awalnya terlihat pigmentasi, dan dalam tahun menjadi hiperkeratosis
palmar-plantar) dalam rentang 5-15 tahun.
e. US National Research Council (2001) memperkirakan bahwa konsumsi kronis air
minum yang mengandung arsenik pada konsentrasi 10 mcg/L dapat dikaitkan
dengan risiko kanker seumur hidup lebih besar dari 1/1000. Periode laten untuk
perkembangan arsen yang menginduksi kanker dalam satu dekade atau lebih.

2. Arsenik organik
Secara umum, senyawa organoarsenik pentavalen kurang beracun dibandingkan
senyawa organoarsenik trivalen atau senyawa arsenik anorganik. Organisme laut
mungkin mengandung arsenobetain, komponen organik trimetil diekskresi pada urin
dan menghasilkan toksisitas yang tidak diketahui. Gula arsen (derivatif riboside
dimethylarsinoyl) berada pada organisme lauut dan binatang laut (misalnya,
bivalvemollusks) dan ganggang laut (misalnya, rumput laut, sering digunakan dalam
makanan Asia).

D. Presentasi Klinis
1. Paparan akut
Paling sering terjadi setelah kecelakaan, bunuh diri, atau sengaja keracunan oleh
konsumsi. Dosis besar tunggal menghasilkan tanda multisistemik dan gejala yang
muncul selama beberapa jam sampai beberapa minggu.
a. Efek gastrointestinal
Setelah penundaan beberapa menit sampai beberapa jam, berdifusi ke kapiler dan
efek kerusakan pada perdarahan lambung. Mual, muntah, sakit perut, dan diare
berair yang umum. Meskipun gejala terlihat dalam 24-48 jam, efek multisistemik
yang parah mungkin terjadi.
b. Efek kardiovaskular
Pada kasus yang berat dengan hilangnya cairan karena gastroenteritis dapat
menyebabkan hipotensi, takikardia, syok, dan kematian. Asidosis metabolik dan

3
 rhabdomyolysis dapat terjadi. Setelah penundaan 1-6 hari, dapat terjadi pula
kardiomiopati kongestif, kardiogenik atau edema paru nonkardiogenik, atau
aritmia jantung berulang. Perpanjangan interval QT mungkin terkait dengan
torsade de pointes ventrikel aritmia.
c. Efek neurologis
Status mental mungkin normal tetapi dapat lemas, agitasi, atau delirium. Delirium
atau obtundation mungkin tertunda 2-6 hari. neuropati perifer mungkin 1-5
minggu setelah konsumsi kejang akut general, dimulai dengan dysesthesias distal
menyakitkan, terutama di kaki. Kelemahan dan kelumpuhan mungkin terjadi,
yang mengarah pada kasus yang berat untuk quadriplegia dan gagal napas
neuromuskular.
d. Efek hematologi
Pansitopenia, terutama leukopenia dan anemia, khas berkembang dalam waktu 1-2
minggu setelah konsumsi akut. Eosinofilia relatif dapat terjadi, dan mungkin ada
stippling basophilic sel darah merah.
e. Efek dermatologi
Temuan yang kadang-kadang muncul setelah penundaan 1-6 minggu esquamation
disertakan (khususnya yang melibatkan telapak tangan dan telapak), ruam maculo
papular, edema periorbital, dan herpes zosteror herpes simplex. Transverse putih
triae di kuku dapat menjadi jelas sebulan setelah intoksikasi akut. Paparan akut
hampir selalu terjadi setelah kecelakaan, bunuh diri, atau sengaja dikonsumsi.

2. Keracunan kronis
Keracunan kronik dengan efek multisistemik seperti letih dan lesu, gastroenteritis,
leukopenia dan anemia, neuropati perifer, kenaikan transaminase hati, hipertensi portal
noncirrhotic, dan insufisiensi pembuluh darah perifer. Gangguan kulit dan kanker
dapat terjadi.
Faktor genetik dapat mempengaruhi metilasi arsenik, terutama terhadap peningkatan
persentase dari urinary monomethylarsonic acid (MMA), dapat meningkatkan risiko
penyakit kronis yang berhubungan dengan arsenik.
a. Lesi Kulit
Lesi kulit muncul secara bertahap selama periode 1-10 tahun, biasanya dimulai
dengan pigmentasi dengan pola spot pada tubuh dan ektremitas, diikuti
perkembangan perubahan hiperkeratosis pada telapak tangan dan tangan. Lesi
kulit timbul karena paparan arsenik dengan dosis yang lebih rendah dari dosis
untuk menyebabkan neuropati dan anemia.
b. Kanker
Keracunan kronik meningkatkan risiko kanker paru-paru. Paparan kronik
ditetapkan dapat menyebabkan kanker paru-paru, kandung kemih, dan kulit.
Kanker pau-paru biasanya disebabkan oleh arsenic yang masuk melalui
pernafasan. Keracunan arsenic kronik menyebabkan kanker karena paparan
tersebut dapat menginduksi ROS, perubahan metilasi DNA, modifikasi histone,
dan pelepasan miRNA ( Jomova et al, 2011; Martinez et al, 2011).

4
E. Diagnosis
Diagnosis biasanya ditegakkan dengan melihat riwayat terpapar, gejala dan tanda
dari multisistemik. Orang yang teracuni asren akan mengalami nyeri perut, mual, muntah,
diare berair, dan hipotensi. Pada berberapa kasus, asidosis metabolik dan kenaikan
kreatinin kinase dapat timbul. Diagnosis biasanya dilakukan dengan analisis spot urin.
Pada 2-3 hari pertama setelah keracunan, total kadar arsenik dalam ekskresi urin 24 jam
biasanya >1000 mcg/L dan tergantung dari tingkat keparahan keracunan, mungkin tidak
kembali ke level awal (<50 mcg pada 24 jam sepesimen atau <30 mcg/L dalam spot urin)
untuk berberapa minggu.
Diagnosis menggunakan darah untuk keracunan ini jarang dilakukan karena level
darah bervariasi. Meskipun seluruh darah mengandung arsenik, secara normal kurang
dari 5 mcg/L mungkin dapat meningkat lebih awal pada intoxikasi akut, hal itu mungkin
dapat berkurang secara cepat ke range normal meskipun kenaikan ekskresi urin arsenik
meningkat secara presisten dan dilanjutkan dengan gejala.
Kenaikan konsentrasi arsenik dalam kuku atau rambut (nilai normal <1 ppm)
mungkin dapat dideteksi dalam sampel segmental tertentu untuk berbulan-bulan setelah
level urin kembali normal, tetapi sebaiknya penerimaanya diinterpretasikan dengan hati-
hati pada kemungkinan kontaminasi eksternal.
Pencernaan dari makanan seafood yang mungkin mengandung sangat banyak kadar
organoarsenikal nontoksik seperti arsenobetaine dan arsenosugars dapat saja salah terukur
sebagai kenaikan kadar arsen di urin selama 3 hari. Kadar arsenik dapat timbul pada
tubuh karena metabolisme dari tubuh yang menghasilkan metabolit..
Studi laboratorium lain termasuk CBC dengan diferensial dan apusan dari basofil,
elektrolit, glukosa, BUN dan kreatinin, enzim hati, kreatinin kinase, urinalisis,
elektrokardiogram (EKG) dan monitoring EKG (dengan perhatian khusus untuk interval
QT), dan radiografi abdominal serta dada.

F. Terapi
1. Tindakan darurat dan terapi suportif
a. Mempertahankan saluran napas tetap terbuka dan membantu ventilasi (pertukaran
udara) jika diperlukan.
b. Penatalaksanaan koma, syok, dan aritmia jika terjadi. Hindari quinidine,
procainamide, dan agen aritmia tipe 1a lainnya, karena terdapat hubungan antara
arsenik dengan interval QT yang berkepanjangan. Fenotiazin tidak boleh
diberikan sebagai anti-emetik atau antipsikotik karena kemampuannya
memperpanjang interval QT dan menurunkan ambang kejang.Menurut Chen et al
(2013) Interval QT pada EKG didefinisikan sebagai waktu mulai dari kompleks
QRS hingga akhir gelombang T. Parameter ini menggambarkan durasi sistol
ventrikel, termasuk depolarisasi dan repolarisasi. Perpanjangan interval QT
menunjukkan pemulihan rangsangan miokard yang tidak seragam serta dapat
menurunkan ambang fibrilasi ventrikel, meningkatkan kerentanan terhadap
aritmia ventrikel, dan menyebabkan kematian jantung mendadak. Dalam
penelitian menggunakan hewan uji dan kasus keracunan akut, arsenik telah

5
 terbukti memperpanjang interval QT. Studi klinis menunjukkan bahwa arsenik
trioksida, yang digunakan untuk mengobati leukemia promyelositik akut,
menginduksi perpanjangan QT, torsade de pointes (takikardia ventrikel
polimorfik yang mengancam jiwa), dan kematian mendadak.
c. Penatalaksanaan hipotensi dan kehilangan cairan dengan penggunaan larutan
kristaloid intravena yang agresif, agen vasopresor yang dibutuhkan untuk
mendukung tekanan darah dan mengoptimalkan output urin.
d. Memperpanjang masa rawat inap dan observasi bagi pasien dengan keracunan
akut yang signifikan karena komplikasi kardiopulmoner dan neurologis dapat
tertunda selama beberapa hari. Pemantauan jantung secara kontinyu selama lebih
dari 48 jam dilakukan untuk memantau adanya bukti gangguan kardiovaskular
terkait racun, termasuk abnormalitas elektrokardiografi atau tingkat kerusakan
jantung kongestif.

2. Terapi antidot
Penatalaksanaan pasien dengan gejala yang serius dengan chelating agents, yang telah
menunjukkan manfaat terapeutik pada model hewan uji keracunan arsenik akut saat
diberikan segera setelah paparan toksin. Pengobatan sebaiknya tidak tertunda selama
beberapa hari untuk mendapatkan hasil pemeriksaan laboratorium yang spesifik.
a. Unithiol, merupakan senyawa analog dari dimecaprol (BAL) yang bersifat larut
air, dapat diberikan secara intravena, memiliki profil farmakologi yang paling
menguntungkan untuk terapi keracunan arsenik akut. Dosis awal yang
direkomendasikan, yaitu 3-5 mg/kg setiap 4 jam melalui infus intravena lambat
selama 20 menit.
b. Dimecaprol (BAL) adalah chelating agent pilihan kedua jika unithiol tidak
tersedia. Dosis awal yang direkomendasikan, yaitu 3-5 mg/kg melalui injeksi
intramuskular dalam, setiap 4-6 jam. Menurut Pachauri dan Flora (2010)
Dimecaprol berperan sebagai antagonis efek biologis logam terutama arsen, emas,
dan merkuri yang membentuk merkaptid dengan gugus –SH selular esensial.
Dimecaprol akan membentuk kompleks ikatan yang stabil dan larut air dengan
arsenik, sehingga diharapkan mampu mengkelat logam dan segera
mengekskresikannya ke luar tubuh.
c. Jika pasien stabil secara hemodinamik dan gejala gastrointestinal telah mereda,
chelating agent parenteral dapat diubah menjadi oral, seperti unithiol oral atau
succimer oral. Dosis unithiol yang direkomendasikan yaitu, 4-8 mg/kg setiap 6
jam. Sebagai alternatif, dapat diberikan succimer oral 7,5 mg/kg setiap 6 jam atau
10 mg/kg setiap 8 jam.
d. Penggunaan chelating agents untuk terapi keracunan akut yang simtomatik
dilanjutkan hingga kadar arsenik total dalam urin <500 mcg/24 jam (atau spot urin
<300 mcg/L) untuk awal penggunaan secara parenteral, kemudian secara oral.
Sedangkan untuk penggunaan secara oral, dilanjutkan hingga kadar arsenik urin
<50 mcg/24 jam (atau spot urin <30 mcg/L).

6
3. Dekontaminasi
Berikan arang aktif secara oral jika kondisi pasien sebagai berikut.
a. Umum :
Resiko keracunan membenarkan pemberian arang aktif, arang aktif dapat
diberikan dalam waktu 60 menit setelah ingesti.
b. Prehospital :
Pasien kooperatif, arang aktif tanpa sorbitol sudah tersedia, pemberian arang aktif
tidak akan menunda perjalanan pasien ke fasilitas layanan kesehatan.
c. Rumah sakit :
Pasien kooperatif, arang aktif akan diberikan melalui gastric tube (dengan asumsi
jalan napas terlindungi).
Namun, beberapa penelitian pada hewan uji dan studi in vitro menunjukkan bahwa
afinitas arang aktif relatif rendah terhadap garam arsenik anorganik. Pertimbangan
bilas lambung untuk ingesti dalam jumlah besar.

4. Mempercepat proses eliminasi

Hemodialisis bermanfaat bagi pasien dengan penyakit gagal ginjal, tetapi memberikan
kontribusi minimal terhadap pembersihan arsenik.

7
 DAFTAR PUSTAKA

Chen, Y., et al., 2013. Arsenic Exposure from Drinking Water and QT-Interval Prolongation:
Results from the Health Effects of Arsenic Longitudinal Study. Environmental
Health Perspectives, 121 (4), 427-432.
Flora, S.J.S., and Pachauri, V., 2010. Chelation in Metal Intoxication. Int. J. Environ. Res.
Public Health, 2010 (7), 2754.
Jomova, K. et al, 2011, Arsenic: toxicity, oxidative stress and human disease, Journal of
Applied Toxicology,100.
Martinez, V.D. et al, 2011, Arsenic Exposure and the Induction of Human Cancer, Journal of
Toxicology, 3-8.
Muenyi C S , Ljungman M, States C, 2015, Arsenic Disruption of DNA Damage Responses
—Potential Role in Carcinogenesis and Chemotherapy, Biomolecules, 5, 2184-2193.
Obinaju, Ebele B., 2007, Mechanisms of arsenic toxicity and carcinogenesis, African Journal
of Biochemistry Research, 3 (5), 232-237.
Olson, K.R., 2012. Poisoning & Drug Overdose. United States: McGraw Hill Companies,
126-130.
World Health Organization, 2000. Air Quality Guidelines Second Edition, Arsenic. Denmark:
WHO Regional Office for Europe, 1-14.