Pentingnya

Farmakovigilans Obat
Program ATM
Jarir At Thobari, MD, DPharm, PhD
Dept. Pharmacology & Therapy
Fac. Medicine, Universitas Gadjah Mada/
RSUP Dr. Sardjito

Pertemuan Diseminasi Pedoman Penyelenggaraan

Farmakovigilans Obat program ATM (AIDs, Tuberkulosis, Malaria)
Swissbel Hotel, Jakarta, 30-31 Oktober 2014
Outline
 Epidemiology of KTD/ESO
 Definisi, tujuan, framework dan scope PV
 KTD/ESO pada public health program
 Definisi KTD/ESO/Serious
 Metode PV
 PHP dan PV
 Capacity building
 Thalidomide Catastrophe 1960

“Some remedies are worse than the disease”

Publilius Syrus, Roman writer, 1st century BC.
Safety of Medicine
• Medicines are supposed to save lives
Dying from a disease is sometimes
unavoidable; dying from a medicine is
unacceptable.
Lepakhin V. Geneva 2005
Epidemiology KTD/ESO

ADRs menyebabkan 5700 mortality per tahun

di UK
Pirmohamed et al, 2004

ADRs adalah penyebab kematian paling sering

di US
Lazarou et al, 1998
 6.5% admissions disebabkan oleh ADRs
 Tujuh rumah sakit 800 tempat tidur terisi oleh
pasien ADR

Cost £446 juta per tahun

Biaya ADRs di US & Europe?
 Biaya morbiditas dan mortalitas terkait obat
melebihi $ 177,4 miliar pada tahun 2000
(Ernst FR & Grizzle AJ, 2001: J American
Pharm. Assoc)
 Data dari Uni Eropa secara keseluruhan ,
biaya karena ADRs : € 79 miliar / tahun
(Press Release from Brussels, 10 Dec 2008)
 125 Patients
 24 Patients experienced ADRs (19%)

(59%) were avoidable

Ethics

To know of something that is harmful to

another person who does not know, and
not telling, is unethical
Mengapa KTD banyak terjadi?
 2/3 pasien yang berkunjung ke klinik
mendapatkan resep obat
 3 milyar resep/tahun di rawat jalan
 Spesialis memberikan 2.3 Rx per visit
 Data from Medicare Insurance
 89.2% take a prescription medicine daily
 46.1% take ≥5 prescriptions chronically
 53.6% take meds by 2 or more doctors
 ESO meningkat exponential ≥4 Rx
 Limitasi uji klinik
 KTD/ESO tidak dapat ‘ditangkap’ melalui uji klinis
yang dilakukan pada “artificial environment.”
 In clinical trials
 Tidak menggunakan medikasi lainnya

 Tidak memiliki penyakit penyerta lainnya

 Dilakukan dengan waktu yang singkat (hanya selama uji klinik)

dan
 Tidak menyertakan kelompok yang rentan (anak, wanita hamil,
lansia, dsb)

 Data safety yang lengkap (khususnya untuk

unexpected dan serious adverse eventshanya
dapat ditangkap melalui pharmacovigilance
Risk Factors KTD/ESO

 Penggunaan beberapa obat secara bersamaan

 Drug-drug interactions
 Very young, atau very old
 Pregnancy
 Breast Feeding
 Faktor herediter
 Disease states yang dapat berefek pada drug
absorption, metabolism, and/or elimination

Reference: http://www.merck.com/mmhe/sec02/ch015/ch015e.html
 Risk
 No medicinal product is entirely or
absolutely safe for all people, in all places,
at all times. We must always live with
some measure of uncertainty.

PV can characterise that risk

 Pharmacovigilance
 “Ilmu dan kegiatan yang berkaitan
dengan pendeteksian, penilaian,
pemahaman, dan pencegahan
efek samping atau masalah
lainnya yang mungkin terkait obat”

World Health Organization, The importance of pharmacovigilance: safety

monitoring of medicinal products. Geneva 2002
Pharmacovigilance System
Law regulation,
Governance

Risk management & System, Structures,

communication Stakeholders Coordination

Risk assessment & System Generation &

Evaluation Data Management
PV Framework
Pharmacovigilance
Major Aims

 deteksi dini masalah keamanan yang belum

diketahui
 deteksi peningkatan frekuensi KTD/ESO
 identifikasi faktor risiko terjadinya KTD/ESO
 mengukur risiko KTD/ESO
 mencegah pasien dari KTD/ESO
Aims of PV in public health
programs
 Sama dengan tujuan utama dari PV
 Memperkuat sistem pelaporan Serius ADE
bagi public health programs
 Identifikasi prevalensi non-serius ADE untuk
program kesehatan masyarakat
 Membangun sistem surveilans ( deteksi dan
pelaporan kejadian ADE)
Pharmacovigilance public
health programs

 HIV/AIDS, tuberculosis, malaria, vaccinations

 Struktur dan organisasi dari sistem nasional
yang ada akan membantu menentukan
bagaimana upaya pharmacovigilance program
kesehatan masyarakat harus dirancang dan
terintegrasi .
 Sistem program kesehatan publik dapat
memberikan model untuk pembentukan sistem
nasional
Jumlah Kasus HIV-AIDS di Indonesia
pertahun sd Juni 2014
35000

30000 29037

25000
21591 21031 21511

20000

15534
15000

10362 9793
10000 8747
7195 6048 6907 7312
6073 6266
5184 4655 5114
5000 3665
1700
859
0
s.d. 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014*

Jumlah Kasus HIV Jumlah Kasus AIDS

Kumulatif Kasus AIDS Berdasarkan
Pekerjaan
 JUMLAH ODHA ANAK USIA 0-4 TAHUN
JANUARI 2010 – JUNI 2014
800 759

700

600 547 541

500
390
400 370

300

200

100

0
2010 2011 2012 2013 2014*
HIV 0-4 tahun

Sumber : Laporan Triwulanan, Kemkes

* sd Juni 2014
 CAKUPAN PELAYANAN PPIA
JANUARI 2010 - JUNI 2014

2011 2012 2013 2014*

Jml ibu hamil yg di tes 21.103 43.624 100.926 137.000

Jml ibu hamil HIV+ 534 1.329 3.135 1.182

Persentase positif 2,5% 3% 3,1% 0,9%

Jml ibu hamil yg dapat

ART
601 1,070 1,544 1,456

Sumber : Laporan Triwulanan, Kemkes 24

* sd Juni 2014
Italian Main reasons of discontinuation
Cohort
of first HAART regimen within
I C O
N A 1st year: ICONA
Naive
Antiretroviral

Toxicity
Failure
Non-adherence
Other
Continued

Monforte et al. AIDS 1999

 Prevalence of ADRs due to ARVs in
Abuja Nigeria
Severe Body
% of ADRs due to ARVs in Reaction/Itching
selected ART centres in FCT CNS toxicity (dizziness)

1% Neuropathy
5% 0%
6% Lipodystrophy
30%
7%
Hepatitis

9% Nephrotoxicity

Lactic Acidosis

16% Severe Anaemia

26%
Pancreatitis
Tuberculosis Incidence 2012
Incidence, onset time and seriousness of adverse drug reactions due to directly observed
treatment strategy therapy in 4304 Chinese tuberculosis patients.

Lv X, Tang S, Xia Y, Wang X, et al. (2013) Adverse Reactions Due to Directly Observed Treatment Strategy Therapy in Chinese
Tuberculosis Patients: A Prospective Study. PLoS ONE 8(6): e65037. doi:10.1371/journal.pone.0065037
http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0065037
 Causality assessment of adverse drug reactions due to directly observed treatment
strategy therapy*.

Lv X, Tang S, Xia Y, Wang X, et al. (2013) Adverse Reactions Due to Directly Observed Treatment Strategy Therapy in Chinese
Tuberculosis Patients: A Prospective Study. PLoS ONE 8(6): e65037. doi:10.1371/journal.pone.0065037
http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0065037
 Influence of adverse drug reactions due to directly observed treatment strategy
therapy on anti-TB treatment pattern.

Lv X, Tang S, Xia Y, Wang X, et al. (2013) Adverse Reactions Due to Directly Observed Treatment Strategy Therapy in Chinese
Tuberculosis Patients: A Prospective Study. PLoS ONE 8(6): e65037. doi:10.1371/journal.pone.0065037
http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0065037
METHODS TO STUDY DRUG SAFETY
PROBLEMS

 animal experiments  Other epidemiological

 clinical trials study
 Post-Marketing
 epidemiological Surveillance (PMS)
methods  prescription event
 spontaneous reporting monitoring
case reports

 cohort studies
 case series
 intensive hospital monitoring
 Cohort event  case - control studies
monitoring
 record-linkage
 meta-analysis
Metode Pharmacovigilance
 Spontaneous reporting (passive
surveillance)
 Pelaporan KTD/ESO secara pasif oleh
petugas kesehatan
 Useful in identifying unexpected and rare AE
 Berguna dalam mengidentifikasi KTD yang
tidak terduga dan jarang
 Tidak ada denominator dari eksposure
Pharmacovigilance Methods
 Active surveillance
 pendekatan sistematis untuk mengumpulkan
data KTD
 komprehensif mencari eksposur atau KTD di
fasilitas sentinel
 Follow-up pasien yang telah terpapar obat-
obatan yang diobservasi
 Lebih mahal dari pelaporan spontan

 mendapatkan denominator dari pasien yang

menggunakan obat yang diobservasi
 Active surveillance
 Cohort Event Monitoring
 Mengikuti pasien yang diterapi menggunakan obat
tertentu dan mengumpulkasn informasi outcomes
 Registry
 Mengikuti pasien yang mempunyai karakteristik yang
sama: disease registry, specific exposure (drug
registry) atau tipe eksposure pada specific life event
(pregnancy exposure registry)
 Formal observational studies (case control dan
cohort studies
Durasi Cohort
 Durasi pemantauan terbatas.
 Hal ini ditentukan oleh panjang pengobatan
dimonitor pada individual pasien, dan waktu
yang dibutuhkan untuk mencapai ukuran kohort
yang diinginkan .
 Untuk terapi TB , pengobatan individual pasien
dipantau untuk jangka waktu yang dianggap
sesuai untuk identifikasi baik efek jangka
pendek maupun jangka panjang
Apa yang dilaporkan?
Kejadian Tidak Diinginkan (KTD)
 Semua kejadian medis yang tidak diinginkan
yang terjadi pada pasien setelah
mendapatkan obat dan tidak selalu memiliki
hubungan kausalitas dengan obat tersebut.
 Dapat berupa tanda, gejala, atau hasil
laboratorium yang abnormal yang bermakna
secara klinis, atau suatu diagnosis yang
terjadi setelah penggunaan obat.
Kejadian Tidak Diinginkan (KTD)
Hubungan Temporal
Kondisi terdeteksi/terdiagnosis setelah
obat mulai diberikan
Obat diberikan

2 hari setelah nya apasien

mengalami ulcer
Efek Samping Obat (ESO)
 ESO adalah respon terhadap suatu obat
yang merugikan dan tidak diinginkan, yang
terjadi pada dosis yang biasanya digunakan
pada manusia untuk pencegahan, diagnosis,
atau terapi penyakit atau untuk modifikasi
fungsi fisiologik.
 KTD/ESO Serius

Semua KTD pada pemberian dosis apapun, dimana kejadian tsb

 menyebabkan kematian

 keadaan yang mengancam jiwa

 kecacatan permanen

 memerlukan perawatan di rumah sakit

 memerlukan perpanjangan waktu perawatan di rumah sakit

 kelainan kongenital pada bayi

 kejadian medis lainnya yang bermakna secara klinis

Patients selection
 Pasien mungkin direkrut dari fasilitas
kesehatan terpilih yang mewakili seluruh
negeri, ditetapkan sebagai site monitoring/
sentinel.
 Dari sudut pandang praktis , lokasi
pemantauan dapat dipilih mana ada insiden
tinggi, infrastruktur, fasilitas, dan pencatatan
yang baik.
Data yang dibutuhkan
 Informasi pasien
 Medical record number
 Tanggal lahir, Jenis kelamin. BB, TB (BMI)
 Riwayat penyakit yang signifikan (e.g. Liver/kidney
disease)
 Kondisi lainnya yang ada saat treatent diberikan
 Detil treatment
 Kepatuhan dan efektifitas
 Alasan pemberhentian pengobatan
 Concomitants medicines
PHP ORGANIZATION
Others
Trachomatis
H.I.V
LEVE
Tuberculosis
L Malaria, filariasis
Vaccines
M
A
L
PUBLIC A
N HEALTH R
A
PROGRAMMES
I
T
I A
PROGRAMME MANAGERS
O
N
A
L

L LOCAL COORDINATOR FOR

HEALTH PROGRAMMES HEALTH WORKERS
O
C
A
L PATIENTS
 INTEGRATING PHP AND PV
FUNCTIONAL AND STRUCTURAL RELATIONSHIP
HIV / AIDS
Filariasis
Tuberculosis
Malaria
Vaccines
WHO ADVISORY
WHO-PV
COMMITEE (UMC)

DRUG
REGULATORY
AUTHORITY
HIV / AIDS
Filariasis
Tuberculosis
Malaria
Vaccines Expert Safety Review PV Coordinator
NATIONAL PUBLIC Panel National PV centre
HEALTH
PROGRAMMES

SENTINEL/DISTRICT
INVESTIGATION
TEAM
PATIENTS PATIENTS
Health workers
Reporting Flow (Vaccine)
Menteri Kesehatan

Komnas PP-KIPI Ditjen PP & PL BPOM

Cq. Subdit Imunisasi
Produsen
Vaksin
Komda PP-KIPI Dinas Kesehatan Balai POM
Provinsi

Dinas Kesehatan Rumah Sakit

Kabupaten/Kota

Puskesmas
Memberikan laporan
Mengirimkan laporan
Pelacakan
Masyarakat
Koordinasi Komnas PP-KIPI
dan Komda PP-KIPI
Coordinating Centre
RESPONSIBILITIES
Health Authority
 Promote National PV activity
 Develop a risk management plan
 Integrate PHP and PV
 Promote policies for best practice
 RESPONSIBILITIES
PV Coordinator at National PV centre

• Coordinate the national PV programme

for P.H.P
• Coordinating on collection of ADR reports
• Develop procedures
• Develop training modules
• Submit recommendations
• Be the secretary for expert safety review panel
RESPONSIBILITIES
Health workers
• Diagnose ADRs
• Manage ADRs
• Take action
• Educate patients
• Promote rational use of drugs
• Report ADRs to the district Investigation team
Good Practice
TERIMA KASIH
ATM
Role & responsibility Fasyankes

SEMUA KTD/ESO
 Identifikasi

 Management

 Recording ke dalam rekam medik pasien termasuk

medication dan riwayat penyakit & pengobatan
 Recording ke formulir KTD/ESO (serius dan non serius)

 Reporting ke Badan POM (KTD/ESO serius)

 Membuat rekapitulasi fasyankes (Form Rekapitulasi) &

mengirimkan ke Dinkes Kab/Kota
Role & responsibility Dinkes Kab/Kota

SEMUA KTD/ESO
 Mengumpulkan data laporan KTD/ESO dari fasyankes

 Melakukan analisa deskriptif laporan KTD/ESO dari fasyankes

 Rekapitulasi KTD/ESO dari semua fasyankes menggunakan

formulir rekapitulasi KTD/ESO
 Melaporkan & mengirimkan rekapitulasi ke Dinkes Propinsi

 Menerima & meneruskan hasil kajian KTD/ESO dari KemKes ke

Fasyankes

SERIUS KTD/ESO
 Monitor perkembangan pasien yang mengalami KTD/ESO serius

 Melakukan investigasi terhadap kasus KTD/ESO serius bila

diperlukan
Role & responsibility Dinkes Propinsi

SEMUA KTD/ESO
 Mengumpulkan data laporan KTD/ESO dari Dinkes Kab/Kota

 Melakukan analisa deskriptif laporan KTD/ESO Dinkes Kab/Kota

 Rekapitulasi KTD/ESO dari semua Kab/Kota menggunakan formulir

rekapitulasi KTD/ESO
 Melaporkan & mengirimkan rekapitulasi ke KemKes

 Menerima & meneruskan hasil kajian KTD/ESO dari KemKes ke

Dinkes Kab/Kota

TRAINING & SUPERVISI

Role & Responsibility Balai POM
 Menerima tembusan report KTD/ESO serius dari
fasyankes dan laporan rutin dari Dinkes Provinsi.
 Melakukan pengambilan dan pengujian sampel serta
investigasi pada kasus KTD/ESO serius yang menjadi
perhatian masyarakat, klaster dan berseri sesuai
permintaan Badan POM, berkoordinasi dengan Dinkes
Provinsi setempat.
 Melaporkan hasil uji sampling dan investigasi ke Badan
POM. Apabila tidak dapat dilakukan pengujian di Balai
POM setempat, maka sampel dikirim ke Badan POM.