FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGI

ANTIDIABETIK DRUG SGLR-2 INHIBITOR

Oleh:

A2C/FARMASI KLINIS
KELOMPOK 8
I Komang Darma Santikayana (171200202)
Made Indah Pradnya Sriani (171200210)
Ni Luh Nyoman Sri Eka Wedanti (171200218)
Ni Wayan Eka Wahyuni (171200226)
Shinta Diah Krisnanti (171200234)

PROGRAM STUDI FARMASI KLINIS

INSTITUT ILMU KESEHATAN
MEDIKA PERSADA BALI
DENPASAR
2019
 KATA PENGANTAR

Om Swastyastu,
Puji syukur saya haturkan kepada Tuhan Yang Maha Esa / Ida Sang Hyang
Widhi Wasa karena atas karunia-Nya, penulis dapat menyelesaikan makalah yang
berjudul “Antidiabetik Drug SGLR-2 Inhibitor” selesai tepat pada waktunya.
Makalah ini disusun dalam rangka memberikan pengetahuan kepada para
pembaca mengenai Antidiabetik Drug SGLR-2 Inhibitor. Pembahasan makalah ini
disusun secara sederhana sehingga pembaca mudah memahami konsep dan materi dari
makalah ini.
Dalam penyusunan makalah ini, penulis mengalami berbagai tantangan dan
hambatan. Penulis ingin mengucapkan terima kasih yang setulus – tulusnya kepada
keluarga dan teman – teman yang telah memberi dukungan serta semangat sampai
akhirnya penulis dapat menyelesaikan makalah ini.
Penulis menyadari bahwa makalah ini belum ideal dan perlu penyempurnaan.
Oleh karena itu, saran dan kritik yang bersifat membangun sangat penulis harapkan
demi perbaikan isi makalah ini. Semoga makalah ini ada manfaatnya.
Om Santih, Santih, Santih, Om.

Denpasar, Mei 2019

Penulis,

i
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR ................................................................................. ii

DAFTAR ISI ................................................................................................. iii
BAB I PENDAHULUAN ............................................................................. 1
1.1 Latar Belakang ........................................................................... 1
1.2 Rumusan Masalah ...................................................................... 2
1.3 Tujuan Penulisan ........................................................................ 2
BAB II PEMBAHASAN .............................................................................. 3
2.1 Pengertian Antiabetic drug SGLT 2 Inhibitor ......................... 3
2.2 Mekanisme Kerja dan temapat kerja obat SGLT-2 Inhibitor ... 3
2.3 Golongan Obat SGLT-2 Inhibitor............................................. 4
BAB III PENUTUP ...................................................................................... 9
3.1 Kesimpulan ................................................................................ 9
3.2 Saran .......................................................................................... 9
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................... 10

ii
 BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Diabetes Mellitus (DM) merupakan salah satu masalah kesehatan yang
berdampak pada produktivitas dan dapat menurunkan sumber daya manusia.
Penyakit ini tidak hanya berpengaruh secara individu, tetapi sistem kesehatan
suatu negara. Walaupun belum ada survei nasional, sejalan dengan perubahan
gaya hidup termasuk pola makan masyarakat Indonesia diperkirakan penderita
DM ini semakin meningkat, terutama pada kelompok umur dewasa ke atas pada
seluruh status sosial ekonomi. Saat ini upaya penanggulangan penyakit DM
belum menempati skala prioritas utama dalam pelayanan kesehatan, walaupun
diketahui dampak negatif yang ditimbulkannya cukup besar antara lain
komplikasi kronik pada penyakit jantung kronis, hipertensi, otak, system saraf,
hati, mata dan ginjal.
DM tipe II atau disebut DM yang tak tergantung pada insulin. DM ini
disebabkan insulin yang ada tidak dapat bekerja dengan baik, kadar insulin
dapat normal, rendah atau bahkan bahkan meningkat tetapi fungsi insulin untuk
metabolisme glukosa tidak ada/kurang. Akibatnya glukosa dalam darah tetap
tinggi sehingga terjadi hiperglikemia, 75% dari penderita DM tipe II dengan
obersitas atau ada sangat kegemukan dan biasanya diketahui DM setelah usia
30 tahun.
Mengobati hiperglikemia dengan obat yang menghalangi reabsorpsi
glukosa ginjal melalui transporter SGLT2 merupakan pendekatan baru untuk
pengobatan diabetes. Meskipun pendekatan ini tidak secara langsung
menargetkan patofisiologi diabetes tipe 2, itu memang memiliki keuntungan
karena penurunan sirkulasi glukosa sebagai akibat dari hilangnya glukosa urin
akan mengakibatkan defisit energi bersih, mempromosikan penurunan berat
badan dan berpotensi secara tidak langsung meningkatkan banyak fitur kondisi,
termasuk peningkatan output glukosa hepatik dan kegagalan sel-beta pankreas.
Oleh karena itu obat ini memiliki potensi untuk menjadi obat yang

1
 2

berguna pada pasien yang menggunakan obat hipoglikemik oral atau insulin,
dengan risiko rendah untuk hipoglikemia dan potensi untuk menurunkan berat
badan. Hasil uji klinis jangka panjang keamanan dan kemanjuran pada akhirnya
akan menentukan apakah penghambatan SGLT2 dapat ditambahkan ke daftar
obat yang memiliki tempat dalam pengelolaan penderita diabetes tipe 2 (John
P.H. Wilding. 2008).

1.2 Rumusan Masalah

Adapun rumusan masalah makalah ini yaitu:
1. Bagaimana mekanisme kerja obat SGLT-2 Inhibitor?
2. Dimana tempat kerja obat SGLT-2 Inhibitor?
3. Apa saja contoh golongan obat SGLT-2 Inhibitor (Farmakokinetik dan
Toksisitas, secara klinis)?

1.3 Tujuan Penulisan

Adapun tujuan dari penulisan makalah ini yaitu:
1. Untuk mengetahui mekanisme kerja obat SGLT-2 Inhibitor
2. Untuk mengetahui temapat kerja obat SGLT-2 Inhibitor
3. Untuk mengetahui contoh-contoh obat golongan SGLT-2 Inhibitor
(Farmakokinetik dan Toksisitas, secara klinis)
 3

BAB II
PEMBAHASAN

2.1 Pengertian Antiabetic drug SGLT 2 Inhibitor

Inhibitor Sodium glucose co-transporters SGLT-2 adalah pilihan

pengobatan baru untuk diabetes tipe 2 mellitus, bertindak secara independen
dari insulin. Mereka memiliki potensi manfaat lain selain pengurangan glukosa
darah, tetapi juga membawa risiko efek samping. Diabetes melitus merupakan
faktor risiko terjadinya penyakit ginjal kronik (PGK) dan penyakit
kardiovaskuler (PKV) (Leyna,dkk,2017).
Adanya mekanisme penghambatan pada SGLT-2 akan memberikan
manfaat terhadap sistem reno-kardiovaskuler melalui penurunan glukosa darah,
berat badan, dan tekanan darah. Penghambat SGLT-2 memiliki beberapa efek
tambahan yang menguntungkan untuk sindrom metabolik, seperti penurunan
berat badan, penurunan tekanan darah (terutama sistolik), serta penurunan asam
urat serum. Mekanisme aksi mereka adalah mengurangi glukosa darah dengan
menginduksi glikosuria. Manfaat ekstra-glikemik telah dijelaskan, seperti
penurunan berat badan, penurunan tekanan darah dan kadar trigliserida dan
asam urat, dan mereka bisa memperlambat perkembangan penyakit ginjal.
Infeksi genitourinari adalah efek samping yang utama ada risiko rendah
hipotensi dan hipoglikemia (Leyna,dkk,2017).
Diabetes ketoasidosis adalah efek samping yang serius, walaupun
jarang. Sodium glucose co-transporters (SGLTs) diantaranya SGLT-2
memfasilitasi reabsorbsi glukosa kedalam plasma. Farmakokinetika dari
SGLT-2 inhibitor secara umum menunjukkan bioavailabilitas yang baik saat
diberikan melalui oral (Leyna,dkk,2017).

2.2 Mekanisme Kerja dan temapat kerja obat SGLT-2 Inhibitor

SGLT-2 Inhibitors bekerja dengan cara menghambat reabsorbsi glukosa
di tubulus proksimal (gambar 2.1) dan memfasilitasi ekskresi glukosa

3
 4

melalui urin, sehingga dapat memperbaiki kontrol glikemik. Pada individu yang
sehat, SGLT-2 dapat menyerap kembali sekitar 90% glukosa. Namun,
penghambat SGLT-2 hanya menghambat sekitar 30-50% dari beban glukosa
yang terfiltrasi. Peningkatan ekskresi glukosa melalui urin akan menyebabkan
kehilangan kalori sehingga dapat mengalami penurunan berat badan. Selain itu,
efek lain yang dapat ditimbulkan dari peningkatan ekskresi glukosa melalui
urin adalah tekanan darah sistolik menurun (Freeman, 2013).

Gambar 2.1 Mekanisme Kerja SGLT-2

2.3 Golongan Obat SGLT-2 Inhibitor

Obat di kelas inhibitor SGLT2 termasuk empagliflozin, canagliflozin,
dapagliflozin, ipragliflozin. Pada saat ini canagliflozin adalah satu-satunya obat
di kelas ini disetujui oleh FDA untuk pengobatan diabetes tipe 2 (Jansen
Research, 2012).
 5

Tabel 2.1 Obat-obat SGLT-2 Inhibitor (Medscape, 2019)

Nama Obat Farmakokinetika Toksiksitas Penggunaan Secara

Klinis
Canagliflozin Absorbsi  Peningkatan diindikasikan untuk
 Bioavaibility : 65% buang air kecil mengurangi risiko
 Waktu Plasma Puncak  Infeksi mikotik kejadian
: 1-2 hr genital pria kardiovaskular yang
Distribusi  Pruritus merugikan utama
 Protein Bound : 99% vulvovaginal (kematian
 Vd : 119 L  Konstipasi Mual kardiovaskular, MI
Metabolisme  Nyeri perut dan stroke yang tidak
 O-glukuronidasi fatal) pada orang
adalah jalur eliminasi dewasa dengan
metabolik utama, diabetes mellitus tipe
terutama oleh 2 dan penyakit
UGT1A9 dan kardiovaskular yang
UGT2B4 hingga 2 terjadi
metabolit O-
glukuronide tidak
aktif
 CYP3A4-mediated
(oxidative)
metabolism is
minimal (~7%)
Eliminasi
 Half-life : 10.6 hr
(dosis 100 mg) ; 13.1
hr (dosis 300 mg)
 Total klirens : 192
mL/min
Eksresi
 Feses : 41,5%
(canagliflozin), 7%
(metabolit
terhidroksilasi), 3,2%
(metabolit O-
glukuronid
 Urin: 33%
diekskresikan dalam
urin, terutama sebagai
metabolit O-
glukuronide (30,5%);
 6

<1% diekskresikan
tidak berubah
Dapagliflozi Absorbsi  Infeksi mikotik
n  Ketersediaan hayati: genital wanita Diindikasikan untuk
78%  Nasofaringitis meningkatkan
 Waktu puncak  Infeksi saluran kontrol glikemik
plasma: 2 jam (puasa); kemih dengan diabetes
~ 3 jam (dengan  Nyeri punggung mellitus tipe 2
makanan tinggi  Peningkatan
lemak) buang air kecil
 Makanan berlemak  Infeksi mikotik
tinggi mengurangi genital pria
konsentrasi plasma  Mual
puncak hingga 50%  Influenza
Distribusi  Dislipidemi
 Protein bound: 91%  Sembelit
Metabolisme
 Metabolisme terutama
dimediasi oleh
UGT1A9
 Metabolisme yang
dimediasi CYP adalah
jalur pembersihan
minor pada manusia
 Dimetabolisme luas,
terutama untuk
menghasilkan
dapagliflozin 3-O-
glucuronide
(metabolit tidak aktif)
Eliminasi
 Half-life: 12.9 hr
 Excretion: 75% urine;
21% feces

Empagliflozi Absorbsi  Infeksi saluran

n  Konsentrasi puncak kemih Diindikasikan
plasma: 259 nmol/L  Infeksi mikotik meningkatkan
(10 mg/day); 687 genital wanita kontrol glikemik
nmol/L (25 mg/day)  Infeksi saluran pada orang dewasa
 Waktu puncak pernapasan atas dengan diabetes tipe
plasma: 2 jam (puasa);  Peningkatan 2 Juga diindikasikan
~ 3 jam (dengan buang air kecil untuk mengurangi
risiko kematian
 7

makanan tinggi  Dislipidemia kardiovaskular pada

lemak) Infeksi mikotik orang dewasa dengan
 AUC: 1870 nmol hr/L  Arthralgia diabetes mellitus tipe
(10 mg/day); 4740  Polidipsia 2 dan penyakit
nmol hr/L (25 kardiovaskular
mg/day)
Distribusi
 Protein bound: 86.2%
 Vd : 73.8 L
 Partisi sel darah
merah: 36.8%
Metabolisme
 Rute utama
metabolisme adalah
glukuronidasi oleh
uridine 5’-diphospho-
glucuronosyltransfera
ses UGT2B7,
UGT1A3, UGT1A8,
dan UGT1A9.
Tidak ada metabolit
utama yang terdeteksi
dan metabolit yang
paling melimpah
adalah 3 konjugat
glukuronida (2-O-, 3-
O-, dan 6-O-
glukuronide)
 Paparan sistemik
setiap metabolit
adalah <10%
Eliminasi
 Half-life: 12.4 hr
 Klirens : 10.6 L/hr
 Excretion: 54.4%
urine; 41.2% feces
Ertugliflozin Absorbsi  Infeksi mikotik
 Waktu puncak genital wanita Diindikasikan untuk
plasma: 1-2 hr  Infeksi mikotik meningkatkan
 Konsentrasi puncak genital pria kontrol glikemik
plasma: 81.3 – 268  Infeksi saluran pada orang dewasa
ng/ml kemih dengan diabetes
 AUC: 398 ng.hr/mL –  Sakit kepala mellitus tipe 2
1,193 ng.hr/mL  Pruritus vagina
 8

 Bioavailabilitas:  Nasofaringitis
100% Nyeri punggung
Distribusi  Efek samping
 Vd: 85.5 L ginjal
 Protein binding:
93.6%
Metabolisme
 Jalur metabolic utama
untuk ertugliflozin
adalah UGT1A9 dan
UGT2B7 yang
dimediasi O-
glukuronidasi menjadi
2 glukuronida (tidak
aktif secara
farmakologis pada
konsentrasi yang
relevan secara klinis)
Ekskresi
 Half-life: 16.6 hr
 Klirens: 11.2 L/hr
 Feses 40.9%, Urin
50.2%
 BAB III

PENUTUP

3.1 Simpulan
Adapun kesimpulan dari makalah ini adalah sebagai berikut
1. SGLT-2 adalah pilihan pengobatan baru untuk diabetes tipe 2 mellitus,
bertindak secara independen dari insulin.
2. SGLT-2 Inhibitors bekerja dengan cara menghambat reabsorbsi glukosa di
tubulus proksimal dan memfasilitasi ekskresi glukosa melalui urin, sehingga
dapat memperbaiki kontrol glikemik.
3. Obat di kelas inhibitor SGLT2 termasuk empagliflozin, canagliflozin,
dapagliflozin, ipragliflozin.

3.2 Saran

Adapun saran yang dapat penulis berikan kepada pembaca adalah

1. Memperbanyak bacaan terkait SGLT-2 Inhibitor baik dari buku maupun
jurnal-jurnal resmi terkait.

9
 DAFTAR PUSTAKA

Freeman, J. S. 2013. Review Of Insulin-Dependent And Insulin-Independent Agents

For Treating Patients With Type 2 Diabetes Melitus And Potential Role For
Sodiumglucose Co-Transporter 2 Inhibitors. Postgrad Med.

Jansen Research & Development, 2012, Canagliflozin Disediakan substansial dan

berkelanjutan Perbaikan Glikemik sebagai monoterapi dan Add-On
Kombinasi dalam Dewasa dengan Diabetes Tipe 2 di Lima Tahap 3 Studi,
dikutip dari: www.care.diabetesjournals.org. Diakses 10 Mei 2019.

John P.H. Wilding. 2008. A Study of Dapagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes
Receiving High Doses of Insulin Plus Insulin Sensitizers. University of
Liverpool

Leyna Leite Santos Fernando José Camello de Lima, Célio Fernando de Sousa-
Rodrigues, Fabiano Timbó Barbosa. 2017. Use Of SGLT-2 Inhibitors InTthe
Treatment Of Type 2 Diabetes Mellitus. Universidade Federal de Alagoas
(Ufal), Maceió, AL, Brazil.

Medscape. 2019. Drug Interaction Checker (online). (http://www.reference.

medscape.com/drug-interactionchecker). Diakses tanggal 19 Mei 2019

10