ABSTRAK
Sintesis Data: LPR dikaitkan dengan gejala iritasi laring seperti kebiasaan
membersihkan tenggorokan, batuk, dan suara serak. Metode diagnostik utama
yang saat ini digunakan adalah laringoskopi dan pemantauan pH. Tanda-tanda
laringoskopi yang paling umum adalah kemerahan dan pembengkakan
tenggorokan. Namun, temuan-temuan ini tidak spesifik tentang LPR dan mungkin
berhubungan dengan penyebab lain atau bahkan dapat ditemukan pada individu
yang sehat. Selain itu, peran pemantauan pH dalam diagnosis LPR masih
kontroversial. Percobaan terapeutik dengan pompa proton inhibitor (PPI) telah
disarankan untuk menjadi efektif biaya dan berguna untuk diagnosis LPR. Namun,
rekomendasi terapi PPI untuk pasien dengan kecurigaan LPR didasarkan pada
hasil penelitian yang tidak terkontrol, dan tingkat respons plasebo yang tinggi
menunjukkan patofisiologi LPR yang jauh lebih kompleks dan multifaktorial
dibandingkan refluks asam. Studi molekuler telah mencoba mengidentifikasi
biomarker refluks seperti interleukin, carbonic anhydrase, E-cadherin, dan musin.
1
PENGANTAR
LPR telah terlibat dalam etiologi dari banyak penyakit laring seperti refluks
laringitis, stenosis subglotis, karsinoma laring, granuloma, tukak lambung, dan
nodul vokal. Pasien dengan LPR dapat mengalami gejala yang berkepanjangan
dan mengganggu jika dokter tidak dapat menegakkan diagnosis karena
tanda-tanda dan gejala penyakit tidak spesifik dan dapat menjadi manifestasi dari
etiologi lain, seperti infeksi, penyalahgunaan vokal, alergi, merokok, menghirup
iritasi, minum banyak, atau perubahan nonpathologis. Namun, ketika dikaji
bersama, tanda-tanda dan gejala pada penyakit refluks sangat kuat dan mmudah
untuk menjadi indikator diagnosis.
LITERATUR REVIEW
Physiological Barriers
2
gravitasi, dan upper esophageal sphincter. Ketika hambatan ini gagal, isi lambung
bersentuhan dengan jaringan laringofaring, yang akan menyebabkan kerusakan
pada epitel, disfungsi silia, peradangan, dan perubahan sensitivitas. Diyakini
bahwa karbonat anhidrase tipe III memberikan fungsi perlindungan penting dalam
epitel laring melalui sekresi aktif bikarbonat, yang mengatur pH sebagai respons
terhadap refluks asam. Mendukung hipotesis ini, enzim tidak ditemukan pada 64%
pasien dengan LPR yang dilakukan biopsi jaringan.
Acid
PH faring adalah netral (pH 7), sedangkan pH asam lambung berkisar 1,5 hingga
2. Kerusakan pada faring dapat diakibat karena peningkatan komponen refluks
seperti pepsin, garam empedu, dan enzim pankreas. Di kerongkongan, 50 kali
kejadian per hari dianggap normal, sedangkan di laring tiga kali kejadian sudah
dapat menyebabkan kerusakan. Namun, efek asam pada laring tidak jelas dan
beberapa penelitian menunjukkan bahwa kombinasi asam dan pepsin diperlukan
untuk menyebabkan cedera pada laring.
Pepsin
Nonacid refluks telah dikaitkan dengan peradangan pada LPR dan GERD.
Pemantauan pH mendeteksi kejadian refluks lambung nonacid dan asam lemah
pada pasien dengan gejala LPR dan GERD, menunjukkan bahwa komponen
refluks seperti pepsin dan garam empedu dapat menyebabkan kerusakan pada
mukosa. Bukti menunjukkan bahwa pepsin secara aktif diangkut ke sel epitel
laring dan tetap stabil pada pH tetapi tidak dapat dikembalikan pada pH 8. Setelah
pepsin diaktifkan kembali oleh penurunan dari pH 7,4 ke pH 3, 72% dari aktivitas
peptik akan tetap. Aktivitas pepsin optimal pada pH 2. Studi terbaru menunjukkan
bahwa pepsin adalah agen penyebab cedera laring pada refluks non asam. Pada
pH rata-rata 6,8, laring mungkin mengandung pepsin stabil yang dapat diaktifkan
3
kembali selama episode refluks berikutnya oleh ion hidrogen dari sumber apa pun,
termasuk sumber makanan. Selain itu, ada bukti yang menunjukkan bahwa pepsin
dapat menyebabkan kerusakan intraseluler karena komponen sel seperti kompleks
Golgi dan lisosom memiliki pH rendah (masing-masing 5,0 dan 4,0). Dalam studi
Johnston et al, pepsin intraseluler dideteksi oleh analisis Western blot biopsi
laring pada 19 dari 20 pasien dengan LPR yang didokumentasikan dengan
pemantauan pH, tetapi hanya dalam 1 dari 20 kontrol. Kehadiran pepsin dalam
jaringan dikaitkan dengan menipisnya protein pelindung utama seperti karbonat
anhidrase, E-cadherin, dan Sep 70 (protein stres epitel). Sebuah studi baru-baru ini
menunjukkan bahwa pepsin meningkatkan kadar penanda genetik yang terkait
dengan kanker.
Asam Empedu
4
Gejala
Menurut Koufman, penting untuk mengenali tanda dan gejala LPR dan GERD
sebagai identitas yang berbeda. Dalam studi Kaufman pada 899 pasien, sensasi
kering pada tenggorokan ditemukan pada 87% pasien dengan LPR versus 3%
pasien dengan GERD. Di sisi lain, hanya 20% dari pasien dengan LPR dilaporkan
merasa mual atau sensasi terbakar dibandingkan dengan 83% pada kelompok
dengan GERD.
Gejala-gejala LPR yang paling umum adalah kering pada tenggorokan yang
berlebihan, batuk, suara serak, dan globus pharyngeus (“benjolan di
tenggorokan”). Suara serak umumnya merupakan gejala yang berfluktuasi yang
terjadi di pagi hari dan membaik pada siang hari. Belafsky dkk mengembangkan
kuesioner dengan sembilan item (Reflux Symptom Index [RSI]) untuk menilai
gejala pada pasien dengan penyakit refluks yang dapat diselesaikan dalam waktu
kurang dari 1 menit. Skala untuk setiap item individual berkisar dari 0 (tidak ada
masalah) hingga 5 (masalah parah), dengan skor maksimum 45 (Tabel 1). Penulis
menyimpulkan bahwa kuesioner menunjukkan reproduktifitas dan validitas yang
tinggi untuk diagnosis refluks jika skor RSI> 13 didefinisikan sebagai abnormal.
Nilai RSI secara signifikan lebih tinggi pada pasien LPR yang tidak diobati
daripada pada kelompok kontrol (p <0,001). Para penulis menyimpulkan bahwa
kuesioner menunjukkan reproduktifitas dan validitas yang tinggi karena akurasi
dalam peningkatan gejala pasien dengan LPR. Salah satu tantangan dalam
mendiagnosis LPR adalah bahwa gejala penyakit LPR kurang spesifik untuk
mengkonfirmasi LPR dan dengan demikian untuk menyingkirkan agen penyebab
lainnya. Faktanya, beberapa penelitian telah menunjukkan korelasi yang buruk
antara gejala-gejala LPR dengan temuan pada pemeriksaan laring, dan
temuan-temuan dari pH hypopharyngeal.
5
Tabel 1. Indeks Gejala Refluks
Metode Diagnosis
Laringoskopi
6
edema subglotis; penghapusan ventrikel; eritema atau hiperemia; edema lipatan
vokal; edema laring umum; hipertrofi komisura posterior; granuloma atau
jaringan granulasi; dan lendir berlebih di laring. Setiap item diberi skor
berdasarkan tingkat keparahan, lokasi, dan ada tidaknya, dengan skor total 26.
Pasien dengan skor 7 atau lebih diklasifikasikan diklasifikasikan sebagai LPR.
Dalam penelitian itu, skala ini menunjukkan kemampuan reproduksi yang sangat
baik dan, meskipun masing-masing item tidak dapat memprediksi ada atau
tidaknya LPR, skor RFS total sangat menunjukkan LPR pada pasien dengan skor
lebih tinggi dari 7. Selain itu, skala ini berguna untuk mengevaluasi efikasi
pengobatan pada pasien dengan LPR (Tabel 2).
Oleh karena itu tampak bahwa tanda-tanda laring tidak spesifik untuk LPR, yang
dapat menjelaskan mengapa pasien yang awalnya didiagnosis dengan laringitis
terkait refluks sering tidak menanggapi pengobatan yang tepat. Mengenai LPR,
diperlukan lebih banyak penelitian untuk mengungkap tanda-tanda mana yang
benar-benar spesifik. Dalam satu studi, lesi vokal disarankan untuk mewakili
tanda-tanda yang lebih spesifik untuk LPR, dengan 91% spesifik dan respons 88%
terhadap terapi proton pump inhibitor (PPI).
7
Tabel 2. Refluks Finding Score
pH Monitoring
8
paparan asam total (persentase waktu selama pemantauan 24 jam) ketika sensor
mendeteksi pH <4)> 1%. Pemantauan pH impedansi intraluminal multichannel
berguna untuk diagnosis LPR, tetapi metode yang diuji sangat bervariasi dan tidak
ada konsensus mengenai definisi pH abnormal. Sataloff et al menggambarkan
variasi biologis di antara individu. Sensitivitas diagnostik pemantauan pH
hipofaring hanya 40%. Selain itu, pemantauan pH telah terbukti menjadi indikator
lemah dari keparahan tanda dan gejala pada pasien yang terkena. Sebuah
meta-analisis dari 16 studi menunjukkan bahwa jumlah faring dengan refluks
positif yang diserahkan ke pemantauan pH 24 jam berbeda secara signifikan
antara pasien dengan LPR dan kontrol. Ketika digunakan dalam kombinasi
dengan laringoskopi dan RFS, pemantauan pH dapat berkontribusi untuk
mengidentifikasi pasien dengan respons potensial terhadap PPI. Namun,
meta-analisis lain termasuk 11 studi tidak menemukan perbedaan dalam
prevalensi refluks faring diukur dengan pemantauan pH antara pasien dengan LPR
dan kontrol, dan hanya sebagian kecil dari pasien dengan refluks laringitis yang
didiagnosis secara klinis memiliki refluks faring.
Penatalaksanaan Empiris
Pengobatan
Pengobatan LPR terdiri dari perubahan pola makan dan perubahan kebiasaan
seperti penurunan berat badan, berhenti merokok, menghindari alkohol, dan tidak
9
makan segera sebelum tidur. Pembatasan diet termasuk kafein, cokelat, minuman
yang diberi gas, lemak, saus tomat, dan anggur merah. Modifikasi ini telah
terbukti sebagai penentu kebrhasilan yang signifikan dari respon terhadap
pengobatan secara medis.
Saat ini, obat yang paling umum digunakan untuk pengobatan LPR adalah PPI,
yang menekan produksi asam dan langsung bekerja pada H+ -K+ ATPase sel
parietal. PPI tidak hanya mencegah paparan saluran aerodigestif bagian atas,
tetapi juga mengurangi kerusakan akibat aktivitas enzim pepsin, yang
membutuhkan media asam untuk aktivasi.
Berbeda dengan GERD, respons terapeutik pasien dengan LPR terhadap PPI
bervariasi, sebagian karena LPR membutuhkan terapi yang lebih agresif dan
berkepanjangan daripada GERD. Meskipun sebagian besar pasien menunjukkan
perbaikan gejala dalam 3 bulan, penyelesaian gejala dan temuan laring umumnya
membutuhkan waktu 6 bulan. Keragaman dalam respons ini juga disebabkan oleh
kegagalan studi untuk membakukan kriteria inklusi dan untuk mengelompokkan
kelompok berdasarkan tingkat keparahan, kurangnya kontrol yang memadai, dan
perbedaan dalam durasi dan dosis terapi.
10
tidak membaik menunjukkan peningkatan gejala setelah tambahan 2 bulan
pengobatan dengan dua dosis harian. Setelah 4 bulan pengobatan dengan dua
dosis harian, tambahan 22% dari pasien telah membaik, menghasilkan tingkat
respons 70% setelah 4 bulan pengobatan dengan dua dosis harian.
Perawatan antirefluks maksimum terdiri dari pemberian kombinasi PPI dua kali
sehari (sebelum sarapan dan makan malam) dan antagonis reseptor H2 sebelum
tidur. Meskipun rejimen ini menghasilkan penekanan asam yang lebih besar
daripada perawatan medis sebelumnya, tingkat kegagalannya masih signifikan (10
hingga 17%).
Studi yang menganalisis efektivitas terapi PPI pada pasien dengan LPR telah
memberikan pola respons yang berbeda, mungkin karena variasi dalam kriteria
inklusi dan prevalensi LPR yang sebenarnya. Sebagian besar studi yang tidak
terkontrol menunjukkan tingkat respons hampir 70% untuk PPI. Sebaliknya,
sebagian besar uji coba terkontrol tidak menemukan efek menguntungkan dari PPI
bila dibandingkan dengan plasebo. Hasil yang berbeda telah dilaporkan dalam tiga
studi terkontrol terbaru. Fass et al mengamati tidak ada perbedaan dalam
parameter akustik atau persepsi suara antara pasien dengan LPR yang diobati
dengan esomeprazole dan kelompok plasebo. Demikian pula, Shaheen et al tidak
menemukan perbedaan batuk kronis antara pasien tanpa sensasi terbakar yang
menggunakan esomeprazole dan plasebo. Sebaliknya, dalam studi Lam et al yang
melibatkan 24 pasien dengan LPR, rabeprazole lebih unggul dibandingkan
plasebo dalam hal perbaikan gejala setelah 12 minggu pengobatan. Dalam sebuah
penelitian terkontrol acak termasuk pasien dengan tetesan postnasal sebagai gejala
utama, pengobatan PPI lebih unggul daripada plasebo.
Mengingat hasil yang berbeda dan heterogenitas pasien, banyak pasien mungkin
tidak memiliki LPR, fakta yang dapat menjelaskan tingkat respons yang tinggi
terhadap plasebo seperti yang diamati pada penyakit peradangan lain atau
gangguan fungsi pencernaan. Namun, konsensus umum menyarankan pengobatan
empiris awal dengan PPI dua kali sehari selama 2 hingga 3 bulan.
11
PPI mengurangi volume refluks asam, tetapi refluks non asam masih dapat terjadi.
Cairan alginat yang dicerna secara oral bereaksi dengan asam di lambung untuk
menghasilkan "rakit" yang bertindak sebagai penghalang fisik untuk refluks. Ini
adalah satu-satunya perawatan nonsurgical yang secara fisik mencegah penyakit
asam dan refluks nonacid. Alginat bertindak cepat, tahan lama dan murah, dan
tidak memiliki efek samping yang diketahui.
Operasi
Telah disarankan bahwa fundoplikasi Nissen tidak boleh dilakukan pada pasien
yang resisten terhadap PPI. Lebih lanjut, satu penelitian menunjukkan bahwa
hanya 10% pasien yang menanggapi Nissen fundoplication setelah kegagalan
terapi PPI, dan tingkat respons ini tidak berbeda dari kelompok yang terus
menggunakan PPI (7%). Sataloff et al melaporkan hasil positif setelah operasi
pada pasien bergejala karena refluks non asam.
12
Penelitian terkini
Koufman menyarankan bahwa pepsin, yang disimpan dalam jaringan laring, dapat
diaktifkan oleh ion hidrogen eksogen yang berasal dari sumber apa pun, termasuk
makanan. Atas dasar saran ini, penulis melakukan penelitian termasuk pasien
dengan LPR yang resisten terhadap pengobatan PPI. Para pasien menerima diet
nonacid terbatas selama 2 minggu dan gejala membaik pada 95% dari mereka.
Penulis ini juga mendemonstrasikan bahwa pepsin tidak aktif secara terbalik
dalam air alkali pada pH 8,8, menunjukkan manfaat terapi air alkali pada pasien
dengan penyakit refluks.
Biomarker Refluks
Sitokin inflamasi
13
Karbonat anhidrase
E-Cadherin
Mucins
Mucins adalah glikoprotein yang diekspresikan oleh berbagai jenis sel epitel di
tempat yang terpapar osilasi dalam pH, konsentrasi ion, hidrasi, dan oksigenasi.
Fungsi lendir meliputi perlindungan, pelumasan, transportasi, pembaruan dan
diferensiasi epitel, modulasi siklus sel, adhesi, dan transduksi sinyal sel. LPR
mengurangi sekresi lendir, merusak perlindungan epitel. Berkurangnya sekresi
lendir esofagus telah diamati pada pasien dengan refluks esofagitis.
14
DISKUSI
Data dari penelitian terkontrol menunjukkan bahwa hasil terapi PPI sebanding
dengan pengobatan plasebo. Namun demikian, pengobatan empiris dengan PPI
selama 2 hingga 3 bulan terus direkomendasikan dalam literatur medis sebagai
terapi yang hemat biaya dan berguna untuk diagnosis awal LPR. Selain kesulitan
15
dalam menunjukkan kemanjuran PPI, diagnosis LPR tetap menjadi tantangan
mengingat tanda dan gejala tidak spesifik dari kondisi dan peran kontroversial
pemantauan pH. Hasilnya akan menjadi peningkatan nyata dalam diagnosis LPR
pada pasien yang tidak menanggapi terapi penekanan asam.
Studi terkontrol telah menunjukkan tingkat respons yang rendah dan tidak ada
perbedaan yang signifikan antara pengobatan PPI dan plasebo, fakta menunjukkan
bahwa pasien tanpa gejala khas GERD (mulas atau sensasi terbakar) tidak akan
mendapat manfaat dari pengobatan dengan PPI. Berbeda dengan apa yang terlihat
pada GERD, respons terhadap pengobatan dengan PPI sangat bervariasi di antara
pasien dengan LPR. Beberapa penulis percaya bahwa pengobatan LPR
membutuhkan dosis yang lebih tinggi dan perawatan yang lebih lama jika
dibandingkan dengan
16
KESIMPULAN
Tidak ada tes khusus untuk LPR. Laringoskopi dan pemantauan pH gagal sebagai
tes andal untuk diagnosis kondisi ini. Terapi empiris dengan PPI telah diterima
secara luas sebagai tes diagnostik dan untuk perawatan LPR. Pilihan pengobatan
lain termasuk perubahan gaya hidup dan pola makan (berhenti merokok dan
minum, penurunan berat badan, menghindari kafein, dll.).
17