PENGANTAR

Disfungsi ereksi (DE) adalah ketidakmampuan yang persisten untuk mencapai atau mempertahankan
ereksi yang cukup untuk kinerja seksual yang memuaskan.1 Menurut data dari Massachusetts Male
Aging Study, hingga 52% pria di antara usia 40 dan 70 dipengaruhi oleh ED. 2 Berdasarkan temuan dari
Survei Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi Nasional (NHANES) tahun 2001–2002, diperkirakan 18,4% pria di
AS yang berusia 20 tahun ke atas memiliki ED.

Meskipun DE bukan konsekuensi yang tak terhindarkan dari penuaan, ada korelasi positif dengan usia.
Prevalensi 5,1% pada pria berusia 20 hingga 39 tahun meningkat menjadi 70,2% pada pria berusia 70
tahun ke atas. Karena etiologi DE sering melibatkan kombinasi faktor vaskular, neurologis,
endokrinologis, dan psikologis, kondisinya tidak terbatas pada pria usia lanjut. Faktor risiko lain seperti
penyakit kardiovaskular, hipertensi, diabetes, hiperkolesterolemia, dan merokok telah sangat terkait
dengan peningkatan prevalensi ED.3

Secara historis, pemahaman yang terbatas tentang mekanisme fisiologis ereksi membatasi pengobatan
ED untuk alat penyempitan vakum, implan prostetik, injeksi intracavernosal, dan supositoria
intraurethral. Sejak kemunculannya, kelas agen yang dikenal sebagai tipe-5 fosfodiodiesterase (PDE5)
inhibitor telah merevolusi manajemen ED. Inhibitor PDE5 telah menjadi terapi lini pertama untuk DE,
seperti yang direkomendasikan oleh American Urological Association (AUA) dan European Association of
Urology (EAU) .4,5

Empat inhibitor PDE5 oral yang tersedia secara komersial di AS adalah sildenafil (Viagra, Pfizer),
vardenafil (Levitra dan Staxyn, Bayer / GlaxoSmithKline), tadalafil (Cialis, Eli Lilly), dan obat yang baru-
baru ini disetujui, avanafil (Stendra, Vivus) . Perluasan kelas ini telah memungkinkan fleksibilitas yang
lebih besar dalam pemberian resep berdasarkan respon individu.

KLASIFIKASI DAN SEJARAH

Sildenafil, vardenafil, tadalafil, dan avanafil diklasifikasikan sebagai inhibitor PDE5 dan diindikasikan
untuk pengobatan pria dengan DE. Sildenafil, penghambat PDE5 pertama, diperkenalkan pada tahun
1998. Lebih dari 20 juta pria diobati dengan sildenafil dalam 6 tahun pertama di pasar.5 Pada tahun
2003, vardenafil disetujui, menawarkan pasien pilihan alternatif. Tadalafil mengikuti beberapa bulan
kemudian dan juga disetujui pada tahun 2003. Dijuluki "pil akhir pekan," efektivitas 36 jam tadalafil
menawarkan pasien lebih spontanitas.

Pada 2010, formulasi vardenafil (Staxyn) tablet disintegrasi oral (ODT) 10 mg diperkenalkan; formulasi
rahasia ODT ini dianggap lebih nyaman untuk dikelola.

Beberapa tahun setelah pengenalan tadalfil di pasaran, para peneliti mempermainkan gagasan formulasi
dosis rendah kronis untuk lebih meningkatkan spontanitas. Pada 2008, Eli Lilly memperoleh persetujuan
FDA untuk pemberian tadalafil sekali sehari. Pada Oktober 2011, tadalafil (Cialis) juga disetujui untuk
mengobati hiperplasia prostat jinak (BPH) dengan atau tanpa ED. Avanafil (Stendra) disetujui pada April
2012, menawarkan onset tindakan paling cepat 15 menit setelah pemberian dan semakin memperluas
pilihan pengobatan untuk pria dengan DE.

Sildenafil dan tadalafil juga digunakan untuk mengobati hipertensi arteri pulmonal (PAH) dengan nama
dagang Revatio (sildenafil 20 mg tablet dan 10-mg / 12,5-mL suntikan botol sekali pakai) dan Adcirca
(tadalafil 20 mg tablet).

Meskipun ada peran alternatif untuk agen ini, inhibitor PDE5 untuk pengobatan DE adalah fokus dari
tinjauan ini.

FARMAKOLOGI

Selama gairah seksual, nitrit oksida (NO) dilepaskan dari terminal saraf dan sel endotel di corpus
cavernosum. NO mengaktifkan siklase guanylate untuk mengubah guanosine trifosfat (GTP) menjadi
guanosin monofosfat siklik (cGMP), memicu kaskade kejadian yang tergantung pada cGMP. Akumulasi
cGMP mengarah pada relaksasi otot polos pada corpus cavernosum dan meningkatkan aliran darah ke
penis.

PDE5 adalah enzim yang ditemukan terutama di otot polos corpus cavernosum yang secara selektif
memecah dan menurunkan cGMP menjadi 5 to-GMP. Inhibitor PDE5 memiliki struktur yang mirip
dengan cGMP; mereka secara kompetitif berikatan dengan PDE5 dan menghambat hidrolisis cGMP,
sehingga meningkatkan efek NO. Peningkatan cGMP dalam sel otot polos ini bertanggung jawab untuk
memperpanjang ereksi.

Inhibitor PDE5 tidak memiliki efek langsung pada relaksasi otot polos corpus cavernosum. Oleh karena
itu, setelah pemberian, stimulasi seksual yang memadai diperlukan untuk ereksi

Farmakokinetik

Inhibitor PDE5 telah dipelajari untuk menentukan karakteristik farmakokinetik mereka dalam
penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresi. Ringkasan aktivitas farmakokinetik dari agen-agen ini
disajikan pada Tabel 1.

Penyerapan

Sebagai kelas, meskipun inhibitor PDE5 dapat mencapai konsentrasi plasma maksimum yang diamati
(Cmax) hanya dalam 30 menit, waktu rata-rata untuk konsentrasi maksimum (Tmax) adalah 60 menit
untuk sildenafil dan vardenafil dan 2 jam untuk tadalafil. Untuk avanafil, median Tmax dari 30 hingga 45
menit dilaporkan, mungkin diterjemahkan ke awal aksi yang lebih cepat; Namun, signifikansi klinis yang
sebenarnya belum ditentukan.
 Nilai pasti untuk vardenafil ODT (Staxyn) belum dilaporkan, tetapi obat ini memberikan paparan sistemik
yang lebih tinggi dibandingkan dengan formulasi salut film (Levitra). Karena alasan ini, kedua formulasi
ini tidak setara dengan miligram untuk miligram dan karenanya tidak dapat dipertukarkan. Selain itu,
terlepas dari persepsi bahwa formulasi ODT akan berlaku lebih cepat, baik tablet yang dilapisi film dan
formulasi ODT memiliki onset aksi yang sama.

Perbandingan agen dalam kelas obat PDE5 disajikan pada Tabel 2.8-12

Kecuali tadalafil, tingkat dan tingkat penyerapan inhibitor PDE5 berkurang ketika mereka tertelan dengan
makanan berlemak tinggi. Meskipun tingkat dan tingkat perubahan yang sama diamati dengan
vardenafil dan avanafil, hanya sildenafil yang ditemukan memiliki signifikansi klinis, menurut
produsennya. Penyerapan dipengaruhi secara signifikan dengan penurunan rata-rata Cmax 29% dan
penundaan rata-rata dalam Tmax 60 menit. Pasien disarankan untuk menghindari penggunaan sildenafil
setelah makan tinggi lemak untuk menghindari potensi yang berkurang dan menunda timbulnya efek.

Unik untuk vardenafil ODT adalah efek air pada penyerapan obat. Ketika vardenafil diambil dengan air,
Tmax dipersingkat 60 menit dan konsentrasi area di bawah kurva (AUC) berkurang 29%. Untuk
mempertahankan onset yang tepat dan potensi maksimum, pasien tidak boleh menggunakan ODD
vardenafil dengan cairan

Distribusi

Volume distribusi yang tinggi (Vd) untuk sildenafil (105 L), vardenafil (208 L), dan tadalafil (63 L)
menunjukkan pengikatan jaringan yang luas; data tidak tersedia untuk avanafil. Semua inhibitor PDE5
sangat terikat protein (94% -99%), berkontribusi terhadap volume distribusi yang diamati.8-12 Oleh
karena itu, penyakit menyatakan bahwa mengubah kadar protein, seperti kekurangan gizi dan penyakit
hati (misalnya, sirosis), dapat diharapkan menyebabkan variasi dalam distribusi inhibitor PDE5.

Metabolisme

Setiap inhibitor PDE5 menjalani metabolisme terutama melalui jalur isoenzim hepatic P450 (CYP) 3A4.
Jalur kecil termasuk CYP2C9 untuk sildenafil, CYP3A5 dan CYP2C untuk vardenafil, dan CYP2C untuk
avanafil. Karena metabolisme agen-agen ini terutama bergantung pada CYP3A4, inhibitor sedang-kuat,
seperti erythromycin (Ery-Tab, E-Mycin, Abbott; Eryc, Warner Chilcott), ketoconazole (Nizoral, PriCara /
Janssen), itraconazole (Sporanox) , Janssen), dan ritonavir (Norvir, Abbott) dan penginduksi, seperti
rifampisin, fenitoin (Dilantin, Pfizer) dari isoenzim ini dapat diharapkan mempengaruhi konsentrasi darah
dari inhibitor PDE5.
 Dari empat agen yang tersedia di AS, hanya tadalafil yang memiliki metabolit yang tidak aktif secara
farmakologis. Sildenafil menghasilkan metabolit aktif yang mempertahankan sekitar 50% dari potensi
obat induk, memberikan kontribusi sekitar 20% dari total aktivitas farmakologis.8 Vardenafil dan avanafil
menghasilkan metabolit aktif yang berkontribusi terhadap total aktivitas farmakologis masing-masing
agen ini (7 % dan 4%, masing-masing) .9,11

Dampak klinis yang tepat dari metabolit aktif ini, terutama pada pasien dengan gangguan kemampuan
untuk memetabolisme atau menghilangkan agen ini, belum ditentukan.

Eliminasi

Inhibitor PDE5 dihilangkan terutama sebagai metabolit dalam tinja dan, pada tingkat lebih rendah,
dalam urin. Sildenafil, vardenafil, dan avanafil berbagi waktu paruh rata-rata terminal yang sama yaitu 4
hingga 5 jam. Sebaliknya, tadalafil memiliki waktu paruh sekitar 17,5 jam, memungkinkan
penggunaannya sebagai agen sekali sehari.8-12

Gangguan ginjal

Pada pasien dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang atau dengan kreatinin (CrCl) di atas 30 hingga
80 mL / menit, sifat farmakokinetik sildenafil tetap tidak berubah. Namun, pada pasien dengan
gangguan ginjal berat (CrCl, 30 mL / menit atau kurang), konsentrasi AUC dan Cmax berlipat ganda.
Sebagai tindakan pencegahan, direkomendasikan bahwa sildenafil dimulai pada 25 mg per dosis pada
pria dengan gangguan ginjal berat.

Ketika vardenafil dipelajari pada pasien dengan gangguan ginjal sedang dan berat (CrCl, 50 mL / menit
atau kurang), konsentrasi AUC meningkat sebesar 20% hingga 30% dibandingkan dengan pasien dengan
CrCl melebihi 80 mL / menit, sehingga tidak perlu untuk penyesuaian dosis. Karena parameter
farmakokinetik untuk vardenafil belum dinilai pada pasien yang menjalani dialisis, obat ini tidak
direkomendasikan pada populasi ini. Rekomendasi dosis ginjal ini juga berlaku untuk ODD
vardenafil.9,12

Ketika avanafil diberikan kepada pasien dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang (CrCl 30-90 mL /
menit atau lebih), konsentrasi AUC dan Cmax sedikit meningkat, sehingga tidak perlu penyesuaian dosis.
Namun, karena avanafil belum diteliti pada pasien dengan gangguan ginjal berat atau pada pasien
dengan dialisis, tidak dianjurkan untuk populasi pasien ini.

Ketika tadalafil diberikan kepada pasien dengan gangguan ginjal ringan-sedang (CrCl 30–80 mL / menit
atau lebih), konsentrasi AUC berlipat ganda, menghasilkan perubahan pada rekomendasi dosis. Oleh
karena itu, pada pasien dengan insufisiensi ginjal sedang (CrCl, 30-50 mL / menit) yang menggunakan
tadalafil sesuai kebutuhan, dianjurkan dosis awal 5 mg tidak lebih dari sekali sehari, dengan maksimum
tidak lebih dari 10 mg dalam 48 jam. .
 Pasien yang memiliki gangguan ginjal berat (CrCl, di bawah 30 mL / menit) atau pria yang menerima
dialisis tidak boleh mengonsumsi lebih dari 5 mg tadalafil dalam 72 jam. Penggunaan tadalafil sekali
sehari tidak dianjurkan untuk pria dengan insufisiensi ginjal yang parah

Ggn hati

Pasien dengan gangguan hati ringan sampai sedang (Anak-Pugh kelas A dan B) yang menerima sildenafil
mengalami peningkatan konsentrasi AUC (85%) dan Cmax (47%). Dosis awal sildenafil 25 mg
direkomendasikan untuk pasien ini

Pada pria dengan gangguan hati moderat yang menerima vardenafil, konsentrasi AUC dan Cmax masing-
masing meningkat 160% dan 130%. Oleh karena itu, dosis awal vardenafil yang direkomendasikan pada
pasien dengan gangguan hepar sedang adalah 5 mg dengan dosis maksimum 10 mg per dosis.9 ODT
vardenafil tidak direkomendasikan untuk digunakan pada pria dengan gangguan hepatic sedang.

Ketika tadalafil digunakan sesuai kebutuhan pada pasien dengan gangguan hati ringan sampai sedang,
dosis yang melebihi 10 mg tidak dianjurkan. Tadalafil sekali sehari belum diteliti dengan baik pada
pasien dengan gangguan hati ringan sampai sedang dan harus digunakan dengan hati-hati.

Pada pasien dengan gangguan hati sedang, konsentrasi AUC avanafil meningkat sebesar 11% dan Cmax
menurun sebesar 51%. Tidak ada penyesuaian dosis yang direkomendasikan untuk avanafil pada pasien
dengan gangguan hati ringan sampai sedang

Sebagai hasil dari data yang tidak mencukupi, tidak satu pun dari empat agen yang direkomendasikan
untuk pria dengan gangguan hati berat (Child-Pugh kelas C).

Farmakodinamik

Mammalian phosphodiesterases (PDEs) terdiri dari 11 keluarga gen, yang didistribusikan di berbagai
area tubuh. Setiap keluarga PDE berkontribusi pada berbagai fungsi fisiologis.13 Karena otot polos dari
corpus cavernosum mengekspresikan tipe-5 PDE dominan, kekhususan dan selektivitas penghambatan
PDE5 memainkan peran penting dalam memperpanjang ereksi dan membatasi efek samping dari
penghambatan PDE yang tidak spesifik.

Semua penghambat PDE5 saat ini tersedia sangat selektif untuk keluarga gen tipe-5. Sildenafil dan
vardenafil, bagaimanapun, kurang selektif terhadap PDE6, yang dinyatakan dalam retina.13,14 Pasien
telah melaporkan efek samping terkait penglihatan yang konsisten dengan penghambatan PDE6, seperti
penurunan dosis terkait dalam diskriminasi warna (biru / hijau) atau sianopsia ( objek tampak biru) .8-10
Sebaliknya, meskipun tadalafil selektif terhadap PDE6, itu juga mengekspresikan selektivitas terhadap
PDE11, yang terkonsentrasi di prostat, testis, dan otot rangka.13,14 Penghambatan isoenzim PDE tipe-11
memiliki telah dikaitkan dengan rasa sakit dan mialgia.15