I.

Preformulasi Zat Aktif

Sildenafil

Gambar 2.1.1 Struktur Sildenafil

Pemerian : Serbuk hablur putih hingga hampir putih, berbau

khas lemah dan tidak berasa.

Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air, sangat mudah larut

dalam etanol, dalam metanol, dalam aseton dan

dalam chloroform serta sukar larut dalam etil

asetat

Bobot molekul : 206.28

Stabilitas : Tablet sildenafil sitrat digiling menjadi bubuk dan

dikombinasikan dengan campuran metil selulosa

1% dan sirup sederhana (USNF) atau dengan

campuran Ora-plus dan Ora-sweet (both Paddock,

AS), untuk campuran 1:1 konsentrasi 2,5 mg/mL

sildenafil sitrat pada setiap suspense. Kedua

suspensi ditemukan stabil secara fisika dan kimia

selama 91 hari dalam botol plastik pada suhu 4o

 dan 25o. Sildenafil sitrat oral suspense oral untuk

pengobatan hipertensi paru pada anak-anak.

Indikasi : Disfungsi ereksi

Kontraindikasi : Dikenal hipersensitif terhadap sildenafil atau

bahan lainnya dalam formulasi; penggunaannya

kontaminan terdahap nitrat dan nitrit; tidak boleh

digunakan untuk pengobatan disfungsi ereksi pada

pria yang aktivitas seksual tidak disarankan karena

status kardiovaskular yang mendasarinya.

Dosis : Dosis awal 50 mg (manula 25 mg), kira-kira 1 jam

sebelum aktivitas seksual, dosis lanjutan

disesuaikan menurut responsnya terhadap 25-100

mg sebagai dosis tunggal sesuai kebutuhan;

maksimal 1 dosis dalam 24 jam (dosis tunggal

maksimum 100 mg). Catatan: Efek onset dapat

tertunda jika penggunaannya bersamaan dengan

makanan.

Efek samping : Efek samping dari sildenafil sitrat yang sering

terjadi adalah sakit kepala, dyspepsia, dan juga

potensial menyebabkan abnormalitas penglihatan

yang meliputi penglihatan kabur, bayangan warna

yang berbeda dari sebelumnya, sensitif terhadap

cahaya, nyeri pada organ saluran kemih, urin yang

 keruh atau berdarah, pusing, peningkatan

frekuensi berkemih (Martindale 36, 2009).

Aturan simpan : Dalam wadah tertutup rapat, tak tembus cahaya

Interaksi obat Sildenafil atau inhibitor fosfodiesterase tipe-5 lain dapat

berpotensi memberikan efek hipotensif dari nitrat organik. Oleh karena itu terjadi

kontraindikasi pada pasien yang menerima obat tersebut. Sildenafil juga dapat

meningkatkan efek hipotensif dari nikorandil dan penggunaan 2 obat yang

bersamaan harus dihindari. Simptomatik hepotensi mungkin juga terjadi ketika

inhibitor fosfodiesterase tipe-5 diberikan dengan α-blocker. Umumnya, pasien

harus distabilkan dengan terapi α-blocker sebelum inhibitor fosfodiesterase tipe-5

dimulai pada dosis rendah dan disesuaikan dengan obat yang menghambat

sitokrom P 450 isoenzim CYP3A4, seperti cimetidine, delivirdine, eritromicyn,

itraconazole dan ketoconazole, dapat mengurangi klirens dari inhibitor

fosfodiesterase tipe-5, mengharuskan pengurangan dosis. Konsentrasi plasma dari

inhibitor fosfodiesterase tipe-5 meningkat secara signifikan oleh inhibitors HIV-

protease dan secara particular juga ritonafir busted regimens. Kombinasi seperti

itu tidak boleh diberikan kecuali sangat penting. Jus grapefruit harus dihindari

dengan sildenafil atau inhibitor fosfodiesterase tipe-5 lainnya karena dapat

meningkatkan konsentrasi plasma. Penginduksi CYP3A4, seperti rifampicin

memungkinkan dapat mengurangi konsentrasi plasma dari inhibitor

fosfodiesterase tipe-5. Bosentan juga dapat mengurangi paparan sildenafil.

Mekanisme fisiolgis ereksi penis melibatkan pelepasan nitrat oksidan NO dalam

corvus cavernosum selama stimulasi seksual, kemudian NO mengaktifkan enzim

guanylate cyclase, yang menghasilkan peningkatan kadar cyclice guanosine

monophosphate (cGMP), menghasilkan relaksasi otot polos di korvus cavernosum

dan aliran darah. Sildenafil meningkatkan efek dari NO dengan menghambat

fosfodiesterase tipe-5 (PDE -5) yang bertanggung jawab untuk degradasi cGMP

dalam corvus cavernosum. Sildenafil tidak memiliki efek relaksasi langsung pada

corvus cavernosum manusia yang terisolasi. Ketika stimulasi seksual

menyebabkan pelepasan NO lokal, penghambat PDE-5 oleh sildenafil

menyebabkan peningkatan kadar cGMP dalam corvus carvenosum, yang

mengakibatkan relaksasi otot polos dan aliran darah ke corvus cavernosum.

Sildenafil pada dosis yang dianjurkan tidak berpengaruh pada tidak adanya

stimulasi seksual. Selain otot polos manusia, corvus cavernosum, PDE-5 juga

ditemukan di jaringan lain sepereti trombosit, otot polos, pembuluh darah,

visceral, otot rangka, otak, jantung, hati, ginjal, paru-paru, pancreas, prostat,

kandung kemih, testis dan vesikula seminalis. Penghambatan PDE-5 di beberapa

jaringan ini oleh sildenafil mungkin menjadi dasar untuk aktivitas antiagregulasi

platelet yang ditingkatkan dari NO yang diamati secara in vitro, menghambatan

pembentukan thrombus platelet secara in vivo dan dilatasi arteri vena perifer

secara in vivo.

Farmakokinetik Sildenafil sitrat cepat diabsorbsi pada pemakaian oral, dengan

bioavaibilitas sekitar 40%. Puncak konsentrasi plasma dicapai pada 30 sampai 120

menit, kecepatan absorbsi berkurang ketika sildenafil sitrat diberikan pada saat
makan. Sildenafil sitrat merupakan penghambat selektif terhadap enzim

fosfodiesterase tipe 5 yang spesifik terhadap siklik GMP (PDE5). Selama proses

perangsangan seksual dibebaskan neurotransmitter nitrogen oksida dalam sel

endotel korvus kovernosum sebagai respon terhadap rangsangan seksual,

neurotransmitter mengaktifkan guanilat siklase yang mengkatalis perubahan

guanosin trifosfat (GPT) menjadi siklik guanosin mono fosfat (cGMP), siklik

GMP menyebabkan relaksasi otot polos kovus apernosum yang berujung pada

ereksi penis.

VIAGRA diabsorpsi dengan cepat Cpmax yang diamati dicapai dalam 30-120

menit (median 60 menit) dari dosis oral dalam keadaan puasa. Ketika VIAGRA

dikonsumsi dengan makanan berlemak tinggi, tingkat penyerapannya berkurang,

dengan rata-rata keterlambatan dalam Tmax 60 menit dan pengurangan rata-rata

Cmax 29%. Volume distribusi keadaan stabil rata-rata (Vss) untuk sildenafil

adalah 105 L, menunjukkan distribusi ke jaringan. Sildenafil dan metabolit N-

desmethyl utama yang bersirkulasi keduanya terikat sekitar 96% dengan protein

plasma. Pengikatan protein tidak tergantung pada konsentrasi total obat.