PDF

KONSENSUS KEGUGURAN BERULANG
!
!
Himpunan Endokrinologi Reproduksi dan Fertilitas Indonesia (HIFERI)
Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI)
2018
!
KONSENSUS KEGUGURAN BERULANG
Oleh:
Dr. dr. Hendy Hendarto, SpOG(K)

Prof. Dr. dr. Budi Santoso, SpOG(K)
dr. Achmad Kemal Harzif, SpOG(K)
Hak Cipta ! 2018, pada Penerbit Himpunan Endokrinologi Reproduksi dan Fertilitas
Indonesia (HIFERI) - Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI).
Dilarang memperbanyak sebagian atau seluruh isi dari buku ini dalam bentuk apapun
tanpa izin tertulis dari penerbit.
Cetakan ke-1: 2018
Himpunan Endokrinologi Reproduksi dan Fertilitas Indonesia (HIFERI) –

Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI).
Departemen Obstetri dan Ginekologi,
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo
Jl. Diponegoro no.71, 10430; Telp: 021-3928720 Fax: 021-3928719
E-mail: endorep@gmail.com
ISBN: 978-979-16516-6-0
!
KONTRIBUTOR
dr. Adi Setywan Prianto, SpOG(K) dr. Mulyanusa A. Ritonga, SpOG(K),

HIFERI Cabang Surabaya M.Kes
HIFERI Cabang Bandung
dr. Anom Suardika, SpOG(K)
HIFERI Cabang Bali dr. M. Y. Ardianta Widyanugraha, SpOG
HIFERI Cabang Surabaya
Dr. dr. Abdurahman Laqif, SpOG(K)
HIFERI Cabang Surakarta Dr.dr. Pinda Hutajulu, SpOG(K)
HIFERI Cabang Pontianak
dr. Awan Nurtjahyo, SpOG(K)
HIFERI Cabang Palembang dr. Pande Made Dwijayasa, SpOG(K)
HIFERI Cabang Malang
dr. Arif Tunjungseto, SpOG
HIFERI Cabang Surabaya dr. Relly Y. Primariawan, SpOG(K)
dr. Botefilia, SpOG(K)
HIFERI Cabang Jakarta Dr. dr. R. Muharam, SpOG(K)
HIFERI Cabang Jakarta
dr. Dedy Hendri, SpOG(K)
HIFERI Cabang Padang Dr. dr. Ruswana Anwar, SpOG(K), M.Kes
HIFERI Cabang Bandung
dr. Dwi Haryadi, SpOG(K)
HIFERI Cabang Yogyakarta Dr. dr. Rajuddin, SpOG(K)
HIFERI Cabang Aceh
Dr. dr. Hermanus Suhartono, SpOG(K)
HIFERI Cabang Papua dr. Sutrisno, SpOG(K)
HIFERI Cabang Malang
dr. Hardyan Sauqi, SpOG(K)
HIFERI Cabang Banjarmasin dr. Salmon Charles, SpOG(K)
dr. Ichwanul Adenin, M.Ked(OG),
SpOG(K) Dr.dr. Wiryawan Permadi, SpOG(K)
HIFERI Cabang Medan HIFERI Cabang Bandung
dr. Jimmy Yanuar Annas, SpOG(K) Prof. Dr. dr. Erry Gumilar, SpOG(K)
HIFERI Cabang Surabaya HKFM Pusat
Prof. dr. John Rambulangi, SpOG(K)

HIFERI Cabang Makassar
dr. Kanadi Sumapraja, SpOG(K), MSc

dr. Linda M. Mamengko, SpOG(K)

HIFERI Cabang Manado
dr. Malvin Emeraldi, SpOG(K)

Konsensus Keguguran Berulang !!!| i!!

!
!
!
EDITOR UTAMA
Dr. dr. Hendy Hendarto, SpOG(K)

Ketua HIFERI Pusat
EDITOR PEMBANTU
Prof. Dr. dr. Budi Santoso, SpOG(K)

dr. Achmad Kemal Harzif, SpOG(K)

dr. Amalia Shadrina

dr. Melisa Silvia
dr. Ana Mariana
ii |!! Konsensus Keguguran Berulang !

!
!
!
KATA PENGANTAR
Assalamualaikum wr wb
Puji syukur kami panjatkan ke hadirat Allah SWT karena atas berkah dan rahmatNya
buku konsensus Keguguran Berulang dapat diselesaikan.
Buku ini dibuat sebagai salah satu kegiatan Himpunan Endokrinologi Reproduksi dan
Fertilitas Indonesia (HIFERI) untuk membantu sejawat anggota POGI di seluruh
Indonesia memahami tata laksana terkini keguguran berulang. Buku konsensus yang
berisi teori praktis, rekomendasi diagnosis dan tata laksana berbasis bukti ini
diharapkan dapat menjadi pedoman bagi rekan sejawat dalam menangani kasus
keguguran berulang secara tepat.
Tanpa adanya bantuan dari semua pihak yang tidak dapat kami sebut satu persatu,
buku konsensus Keguguran Berulang tidak dapat terwujud. Buku ini masih memiliki
sejumlah kekurangan, karena itu kritik dan saran membangun dari semua pihak kami
harapkan demi perbaikan ke depan.
Akhir kata, kami berharap buku konsensus Keguguran Berulang dapat memberi nilai
tambah ilmu pengetahuan dan teknologi praktis yang bermanfaat bagi para pembaca.
Hormat kami,
Ketua PB HIFERI
Dr.dr.Hendy Hendarto, SpOG(K)
Konsensus Keguguran Berulang !!!| iii!!

!
!
!
DAFTAR ISI
KONTRIBUTOR ................................................................................................ i
KATA PENGANTAR ......................................................................................... iii
DAFTAR ISI ........................................................................................................ iv
DAFTAR SINGKATAN ..................................................................................... vii
BAB I PENDAHULUAN .................................................................................... 1
1.1 Latar Belakang ............................................................................................... 1
1.2 Tujuan ............................................................................................................. 3
1.2.1 Tujuan Umum .............................................................................................. 3
1.2.2 Tujuan Khusus ............................................................................................. 3
1.3 Sasaran ............................................................................................................ 3
1.4 Dokumen Terkait Lainnya .............................................................................. 4
BAB II METODOLOGI ..................................................................................... 5
BAB III DEFINISI DAN FAKTOR RISIKO KEGUGURAN 6
BERULANG .........................................................................................
3.1 Definisi ............................................................................................................ 6
3.2 Faktor Risiko ................................................................................................... 7
3.2.1 Usia .............................................................................................................. 7
3.2.2 Stress ............................................................................................................ 8
3.2.3 Pekerjaan atau Paparan Lingkungan ........................................................... 9
3.2.4 Endometritis Kronis ..................................................................................... 10
3.2.5 Merokok ....................................................................................................... 10
3.2.6 Obesitas ........................................................................................................ 11
3.2.7 Kafein ........................................................................................................... 12
3.2.8 Alkohol ......................................................................................................... 12
BAB IV DIAGNOSIS KEGUGURAN BERULANG ...................................... 14
4.1 Anamnesis ....................................................................................................... 14
4.2 Pemeriksaan .................................................................................................... 15
4.2.1 Skrining Faktor Genetik ............................................................................... 15
4.2.1.1 Analisis Genetik pada Jaringan Kehamilan .............................................. 15
4.2.1.2 Analisis Genetik Parental .......................................................................... 17
4.2.2 Skrining Trombofilia .................................................................................... 18
4.2.2.1 Trombofilia Herediter ............................................................................... 18
4.2.2.2 Trombofilia yang Didapat ......................................................................... 19
4.2.3 Skrining Imunologi ...................................................................................... 20
4.2.3.1 Human Leukocyte Antigen (HLA) ............................................................. 20
4.2.3.2 Sitokin ....................................................................................................... 21
4.2.3.3 Antinuclear Antibodi (ANA) ...................................................................... 22
4.2.3.4 Sel Natural Killer (Sel NK) ...................................................................... 23
4.2.3.5 Tes Imunologi Lainnya ............................................................................. 23
4.2.4 Skrining Faktor Metabolik dan Endokrinologi ............................................ 24
4.2.4.1 Disfungsi Tiroid ........................................................................................ 24
4.2.4.1.1 Hipertiroid .............................................................................................. 24
4.2.4.1.2 Hipotiroid ............................................................................................... 24
4.2.4.1.3 Isolated Hypothyroxinaemia .................................................................. 25
4.2.4.1.4 Autoimun Tiroid .................................................................................... 25
4.2.4.2 Sindrom Ovarium Polikistik dan Gangguan Metabolisme Insulin ........... 26
4.2.4.2.1 Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK) .................................................... 26
4.2.4.2.2 Metabolisme Insulin ............................................................................... 26
iv |!! Konsensus Keguguran Berulang !

!
!
!
4.2.4.3 Prolaktin .................................................................................................... 27
4.2.4.4 Cadangan Ovarium ................................................................................... 28
4.2.4.5 Insufisiensi Fase Luteal ............................................................................. 29
4.2.4.6 Androgen ................................................................................................... 29
4.2.4.7 Vitamin D .................................................................................................. 30
4.2.4.8 Luteinizing Hormone (LH) ........................................................................ 31
4.2.4.9 Hiperhomosisteinemia .............................................................................. 31
4.2.5 Skrining Kelainan Anatomi ......................................................................... 32
4.2.5.1 Kelainan Uterus Kongenital ...................................................................... 32
4.2.5.2 Kelainan Uterus yang Didapat .................................................................. 33
BAB V TATA LAKSANA KEGUGURAN BERULANG ............................... 35
5.1 Tata Laksana Keguguran Berulang Berdasarkan Etiologi .............................. 35
5.1.1 Faktor Genetik .............................................................................................. 35
5.1.1.1 Konseling Genetik ..................................................................................... 35
5.1.1.2 Skrining Prenatal ....................................................................................... 35
5.1.2 Trombofilia .................................................................................................. 36
5.1.2.1 Trombofilia Herediter ............................................................................... 36
5.1.2.1.1 Antikoagulan .......................................................................................... 36
5.1.2.1.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 36
5.1.2.1.1.2 Efektivitas ........................................................................................... 37
5.1.2.2 Antiphospholipid Syndrome (APS) ............................................................ 38
5.1.2.2.1 Antikoagulan .......................................................................................... 38
5.1.2.2.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 38
5.1.2.2.1.2 Pemilihan Antikoagulan ...................................................................... 38
5.1.2.2.1.3 Efektivitas ........................................................................................... 39
5.1.2.2.2 Steroid .................................................................................................... 40
5.1.2.2.2.1 Efektivitas ........................................................................................... 40
5.1.2.2.3 Intravenous Immunoglobulin (IVIg) ...................................................... 41
5.1.2.2.3.1 Cara Kerja ........................................................................................... 41
5.1.2.2.3.2 Efektivitas ........................................................................................... 42
5.1.3 Faktor Gangguan Metabolik / Endokrinologi .............................................. 43
5.1.3.1 Gangguan Tiroid ....................................................................................... 43
5.1.3.1.1 Levotiroksin ........................................................................................... 43
5.1.3.1.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 43
5.1.3.1.1.2 Efektivitas pada Overt Hypothyroidism .............................................. 44
5.1.3.1.1.3 Efektivitas pada Hipotiroidisme Subklinis ......................................... 45
5.1.3.1.1.4 Efektivitas pada Autoimun Tiroid ....................................................... 46
5.1.3.2 Insufisiensi Fase Luteal ............................................................................. 47
5.1.3.2.1 Progesteron ............................................................................................. 47
5.1.3.2.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 47
5.1.3.2.1.2 Pemilihan Jenis Progesteron ............................................................... 47
5.1.3.2.1.3 Efektivitas ........................................................................................... 48
5.1.3.2.2 Human Chorionic Gonadotrophin (hCG) .............................................. 50
5.1.3.2.2.1 Cara Kerja ........................................................................................... 50
5.1.3.2.2.2 Efektifitas ............................................................................................ 50
5.1.3.3 Resistensi Insulin ...................................................................................... 51
5.1.3.3.1 Metformin .............................................................................................. 51
5.1.3.3.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 51
5.1.3.3.1.2 Efektivitas ........................................................................................... 51
5.1.3.4 Hiperprolaktinemia ................................................................................... 52
Konsensus Keguguran Berulang !!!| v!!

!
!
!
5.1.3.4.1 Bromokriptin .......................................................................................... 52
5.1.3.4.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 52
5.1.3.4.1.2 Efektivitas ........................................................................................... 53
5.1.3.5 Penggunaan Vitamin D ............................................................................. 54
5.1.3.5.1 Cara Kerja .............................................................................................. 54
5.1.3.5.2 Efektivitas .............................................................................................. 54
5.1.4 Infeksi ........................................................................................................... 55
5.1.5 Faktor Kelainan Anatomi ............................................................................. 56
5.1.5.1 Kelainan Uterus Kongenital ...................................................................... 56
5.1.5.2 Kelainan Intrauterin yang Didapat ............................................................ 58
5.1.5.2.1 Polip Endometrium ................................................................................ 58
5.1.5.2.2 Fibroid .................................................................................................... 58
5.1.5.2.3 Adhesi Intrauterin (Asherman’s Syndrome) ........................................... 59
5.1.5.3 Inkompetensi Serviks ................................................................................ 60
5.2 Tata Laksana Keguguran Berulang Idiopatik ................................................. 61
5.2.1 Lymphocyte Immunization Therapy (LIT) .................................................... 61
5.2.2 Intravenous Immumoglobulin (IVIg) ........................................................... 62
5.2.3 Prednison ...................................................................................................... 62
5.2.4 Antikoagulan ................................................................................................ 63
5.2.5 Asam Folat ................................................................................................... 64
5.2.6 Progesteron ................................................................................................... 64
5.2.7 Endometrial Scratching ............................................................................... 65
DAFTAR REKOMENDASI .............................................................................. 67
ALGORITMA TATA LAKSANA KEGUGURAN BERULANG ................. 77
DAFTAR PUSTAKA .......................................................................................... 78
vi |!! Konsensus Keguguran Berulang !

!
!
!
DAFTAR SINGKATAN
ACA : Anti Cardiolipin Antibody

ANA : Antinuclear Antibodies
aPL : Antiphospholipid Antibodies
Array-CGH : Array–based Comparative Genomic Hybridization
APS : Antiphospholipid Syndrome
ASRM : American Society for Reproductive Medicine
CSF : Colony Stimulating Factor
ESHRE : European Society of Human Reproduction and Embryology
FcgRIIB : Fcg-Receptors IIB
FISH : Fluorescence In Situ Hybridization
FSH : Follicle-Stimulating Hormone
hCG : Human Chorionic Gonadotrophin
HLA : Human Leukocyte Antigen
HSG : Hysterosalpingography
HOMA-IR : Homeostatic Model Assessment – Insulin Resistance
IMT : Indeks Massa Tubuh
IVIg : Intravenous Immunoglobulin
LA : Lupus Anticoagulant
LAP-I : Lupus Activity Index-Pregnancy
LIT : Lymphocyte Immunization Therapy
LMWH : Low Molecular Weight Heparin
LT : Luteinizing hormone
MRI : Magnetic Resonance Imaging
NSAID : Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug
NTD : Neural Tube Defect
OHSS : Ovarian Hyperstimulation Syndrome
OR : Odds Ratio
PGD : Preimplantation Genetic Diagnosis
PGT-M : Preimplantation Genetic Testing for Monogenic
PGT-SR : Preimplantation Genetic Testing for Monogenic Chromosomal
Structural Rearrangements
PIBF : Progesterone-Induced Blocking Factor
RCOG : Royal College of Obstetricians and Gynaecologists
RCT : Randomised Controlled Trial
RR : Relative Risk
Sel NK : Sel Natural Killer
SHG : Sonohysterography
SLE : Systemic Lupus Erythematosus
SOPK : Sindrom Ovarium Polikistik
TBG : Thyroxine Binding Globulin
TNF-! : Tumor Necrosis Factor !
Konsensus Keguguran Berulang !!!| vii!!

!
!
!
TPO : Tiroid Peroksidase
TPOAb : Tiroid Peroksidase Antibodies
tTG : Tissue Transglutaminase
TSH : Thyroid Stimulating Hormone
T3 : Triiodothyronine
T4 : Thyroxine
UFH : Unfractionated Heparin
USG : Ultrasound Sonography
VTE : Venous Thromboembolism
viii |!! Konsensus Keguguran Berulang !

!
!
!
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang

Kehamilan dipandang sebagai hal yang membahagiakan oleh setiap pasangan,
sehingga terjadinya keguguran merupakan suatu pengalaman yang sangat tidak
menyenangkan. Terlebih lagi bila peristiwa tersebut terjadi berulang kali. Keguguran
berulang merupakan suatu kondisi yang rumit dalam bidang reproduksi, karena
kausanya yang jarang diketahui dan masih minimnya penelitian berbasis bukti. Istilah
keguguran umumnya digunakan untuk menggambarkan suatu kejadian kegagalan
kehamilan yang ditandai dengan kematian janin dan dapat disertai ekspulsi dari janin
atau embrio tersebut, sebelum hasil konsepsi mencapai tahap yang viabel. European
Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) mendefinisikan keguguran
berulang sebagai kejadian keguguran sebanyak dua kali atau lebih sebelum usia
kehamilan 24 minggu. Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG)
mendefinisikan keguguran berulang sebagai kejadian keguguran sebanyak tiga kali
atau lebih berturut-turut sebelum usia kehamilan 24 minggu, sementara American
Society for Reproductive Medicine (ASRM) mendefinisikan keguguran berulang
sebagai dua kejadian keguguran sebelumnya. Perbedaan ini mempengaruhi insidensi
dan prevalensi keguguran berulang di negara-negara yang menggunakan pedoman
yang berbeda.1,2,3
Data registrasi dari Skotlandia menunjukkan prevalensi keguguran sebesar 5%. Data
ini didasarkan pada keguguran klinis, setelah tidak adanya periode menstruasi, atau
tes kehamilan yang positif, dan tidak termasuk keguguran pada kehamilan biokimia.
Studi oleh Nybo dkk (2000) menunjukkan prevalensi keguguran yang lebih tinggi,
yakni sekitar 10-15%.4,5 Ford dkk (2009) melaporkan prevalensi keguguran berulang
didapatkan sebesar 1-2%, ketika didefinisikan sebagai tiga keguguran berturut-turut
sebelum 20 minggu dari periode menstruasi terakhir.6 Sementara studi oleh Larsen
dkk (2013) mendapatkan prevalensi sebesar 0.8-1.4% jika hanya keguguran klinis
(dikonfirmasi dengan ultrasound dan / atau pemeriksaan histologi); sedangkan bila
ditambahkan dengan keguguran biokimia, maka prevalensinya meningkat menjadi 2-
3%.7 Prevalensi keguguran berulang yang tepat sangat sulit diperkirakan, karena
Konsensus Keguguran Berulang !!!| 1!!

!
!
!
kedua angka dalam numerator (wanita yang telah mengalami keguguran berulang)
dan denominator (wanita yang memiliki risiko keguguran berulang, semua wanita
pada usia subur, atau semua wanita yang mencoba untuk hamil) sulit didapat. Sebuah
studi retrospektif pada dokter wanita yang melaporkan tentang kehamilan mereka
sebelumnya, didapatkan sebesar 0.8% pernah mengalami keguguran berulang di
antara mereka yang telah hamil " 3 kali. Dalam studi lain, dilaporkan 1.4% wanita
dengan kehamilan " 2 kali sebelumnya telah mengalami keguguran berulang dan
dalam studi berbasis kuesioner di Denmark, didapatkan sebesar 0.8% pernah
mengalami keguguran berulang di antara wanita dengan kehamilan " 2 kali. Semua
studi diatas didefinisikan dalam populasi denominator, sehingga ditemukan bahwa
prevalensi keguguran berulang berkisar 0.8-1.4% di antara wanita dengan kehamilan
" 2 kali.4,8,9
Insidensi keguguran spontan berdasarkan data yang dikumpulkan di rumah sakit

umumnya berkisar antara 15-20%, sebesar 2% pada mereka yang 2 kali berturut-turut
dan 0.4-1% pada yang 3 kali berurutan. Sebanyak 12-15% dari kejadian tersebut
disadari, namun bila dihitung secara keseluruhan, termasuk keguguran yang tidak
disadari mencapai 2-4 kali lipat dari angka di atas. Namun angka insidensi keguguran
sebenarnya diperkirakan dapat lebih tinggi lagi di masyarakat. Hal ini disebabkan
karena tidak adanya kewajiban untuk melaporkan setiap kejadian keguguran pada
pihak yang berwenang. Kejadian keguguran mayoritas terjadi pada usia kehamilan
kurang dari 12 minggu. Apabila angka insidensi keguguran spontan adalah berkisar
antara 15-20%, maka berdasarkan perhitungan probabilitas angka insidensi keguguran
berulang diperkirakan akan dialami oleh 0.3-0.4% pasangan. Namun pada faktanya
angka insidensi keguguran berulang ternyata lebih tinggi, yaitu antara 1-2% pasangan.
Hal ini menunjukkan bahwa kejadian keguguran berulang memiliki suatu kelainan
spesifik yang mendasarinya dan bukan disebabkan oleh karena terjadi secara
kebetulan. Hal ini menjelaskan mengapa terdapat angka insidensi yang lebih tinggi
pada keguguran berulang 2 kali atau lebih.10,11,12
De la Rochebrochard dkk (2002) dalam studinya melaporkan bahwa risiko keguguran

paling tinggi di antara pasangan dimana wanita berusia " 35 tahun dan pria berusia 40
tahun.13 Prognosis pada pasangan dengan keguguran berulang tidak ditentukan oleh
2 |!! Konsensus Keguguran Berulang !

!
!
!
parameter tunggal, namun berdasarkan karakteristik dan faktor risiko masing-masing
pasangan, seperti riwayat keguguran sebelumnya, riwayat penyakit dahulu, usia ibu,
serta faktor emosional yang mempengaruhi pasangan. Faktor - faktor tersebut sangat
penting bagi klinisi dalam merencanakan pendekatan diagnosis dan terapi.14
Kemampuan diagnosis serta tata laksana keguguran berulang merupakan kebutuhan

yang perlu diperhatikan dalam bidang endokrinologi reproduksi. Melalui buku ini
diharapkan mampu menambah wawasan dan keahlian untuk mendiagnosis dan
menatalaksana keguguran berulang pada pasien berdasarkan faktor risiko dan etiologi
yang mendasarinya sehingga dapat digunakan sebagai kebijakan atau pedoman di
Indonesia yang kemudian dapat menurunkan angka kejadian keguguran berulang
melalui terapi yang tepat.
1.2 Tujuan
1.2.1 Tujuan Umum
Tujuan pedoman ini adalah untuk memberikan panduan bagi para klinisi untuk
menangani kasus keguguran berulang
1.2.2 Tujuan Khusus

a. Membuat rekomendasi berdasarkan bukti ilmiah (scientific evidence) untuk
membantu para klinisi untuk memberikan informasi yang paling up-to-date
dalam melakukan diagnosis, evaluasi dan tata laksana keguguran berulang.
b. Memberi rekomendasi bagi rumah sakit / penentu kebijakan untuk penyusunan
protokol setempat berdasarkan pada konsensus ini.
c. Menjadi panduan dalam penanganan kasus keguguran berulang di rumah sakit
maupun pusat layanan primer.
1.3 Sasaran
Semua tenaga kesehatan yang terlibat dalam penanganan kasus keguguran berulang
termasuk dokter spesialis, dokter umum, bidan dan perawat. Panduan ini juga
diharapkan dapat diterapkan di rumah sakit maupun di pusat layanan primer, pembuat
kebijakan di lingkungan rumah sakit, institusi pendidikan, serta kelompok profesi
terkait.

!
!
!
1.4 Dokumen Terkait Lainnya
• Guideline of The European Society of Human Reproduction and Embryology
(ESHRE) 2017: Recurrent Pregnancy Loss
• Recurrent Pregnancy Loss : Evidence-Based Evaluation, Diagnosis and
Treatment. 2016
• Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine
(ASRM) 2013. Definitions of Infertility and Recurrent Pregnancy Loss
• Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine
(ASRM) 2012. Evaluation and Treatment of Recurrent Pregnancy Loss: A
Committee Opinion.
• Guideline of Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG)
2011. The Investigation and Treatment of Couples with Recurrent First-
Trimester and Second-Trimester Miscarriage.

!
!
!
BAB II
METODOLOGI
Penelusuran bukti sekunder berupa uji klinis, meta-analisis, Randomised Controlled

Trial (RCT), tinjauan sistematik, ataupun pedoman berbasis bukti sistematik
dilakukan dengan memakai kata kunci “Recurrent Pregnancy Loss” pada judul artikel
pada situs Cochrane Systematic Database Review. Penelusuran bukti primer
dilakukan dengan mesin pencari Pubmed. Pencarian dengan menggunakan kata kunci
seperti yang disebutkan di atas dengan batasan publikasi kurun waktu 10 tahun dan
publikasi bahasa inggris.
A. Penilaian – Telaah Kritis Pustaka

Setiap bukti yang diperoleh telah dilakukan telaah kritis oleh pakar dalam
bidang Ilmu Obstetri dan Ginekologi.
B. Peringkat Bukti (Hierarchy of Evidence)

Level of Evidence ditentukan berdasarkan klasifikasi yang dikeluarkan oleh
Oxford Center for Evidence-Based Medicine Levels of Evidence yang
dimodifikasi untuk keperluan praktis, sehingga peringkat bukti adalah sebagai
berikut:
IA : meta-analisis, uji klinis
IB : uji klinis yang besar dengan validitas yang baik
IC : all or none
II : uji klinis tidak terandomisasi
III : studi observasional (kohort, kasus kontrol)
IV : konsensus dan pendapat ahli
C. Derajat Rekomendasi
Berdasarkan peringkat bukti, rekomendasi / simpulan dibuat sebagai berikut:
1) Rekomendasi A bila berdasar pada bukti level IA atau IB
2) Rekomendasi B bila berdasar pada bukti level IC atau II
3) Rekomendasi C bila berdasar pada bukti level III atau IV

!
!
!
BAB III
DEFINISI DAN FAKTOR RISIKO KEGUGURAN BERULANG
3.1 Definisi
Keguguran merupakan suatu pengeluaran hasil konsepsi sebelum janin mampu untuk
bertahan hidup di luar kandungan.4 Pada setiap negara terdapat perbedaan batas waktu
hingga janin dikatakan viabel, atau mampu bertahan hidup di luar kandungan.
Berdasarkan rekomendasi ESHRE serta RCOG batas waktu dinyatakan pada usia
gestasi 24 minggu.4 Namun menurut pendapat para ahli di Indonesia, janin dianggap
viabel pada usia gestasi diatas 20 minggu. Sehingga terminologi keguguran digunakan
sejak awal terjadinya konsepsi hingga usia gestasi 20 minggu.15
Sebanyak 10-20% keguguran terjadi pada trimester pertama atau hingga usia gestasi
12 mingggu yang disebut dengan early miscarriage. Sedangkan 1–2% keguguran
terjadi pada usia gestasi 13-20 minggu yang kemudian dikenal dengan istilah late
miscarriage.2,3,16 Keguguran berulang (recurrent miscarriage) menurut Himpunan
Endokrinologi-Reproduksi dan Fertilitas Indonesia (HIFERI) didefinisikan apabila
kejadian keguguran yang terjadi paling tidak sebanyak dua kali atau lebih berturut-
turut pada usia kehamilan kurang dari 20 minggu dan / atau berat janin kurang dari
500 gram. Sejumlah terminologi umum digunakan terkait kondisi keguguran berulang
berdasarkan prognosisnya. Keguguran berulang primer menjelaskan kondisi apabila
tidak terdapat riwayat bayi lahir hidup pada kehamilan sebelumnya.2,4 Sementara
keguguran berulang sekunder merupakan kejadian keguguran dengan terdapat riwayat
minimal 1 bayi lahir hidup sebelumnya.2,4 Sedangkan keguguran berulang tersier
dinyatakan pada keguguran berulang yang terjadi pada riwayat kehamilan normal
sebelumnya.2 Keguguran berulang tersier memiliki prognosis terburuk, sedangkan
prognosis paling baik terdapat pada keguguran berulang sekunder.4
Rekomendasi
Keguguran berulang (recurrent miscarriage) didefinisikan apabila kejadian
keguguran yang terjadi paling tidak sebanyak dua kali atau lebih berturut-turut pada
usia kehamilan kurang dari 20 minggu dan / atau berat janin kurang dari 500 gram
(Rekomendasi C)

!
!
!
3.2 Faktor Risiko

Sejumlah paparan lingkungan dan gaya hidup diperkirakan sebagai faktor risiko pada
keguguran berulang. Maka, modifikasi terhadap kedua hal tersebut diharapkan dapat
mengurangi peluang terjadinya keguguran. Pada bagian ini akan dibahas mengenai
beberapa faktor risiko pada keguguran berulang.4
3.2.1 Usia
Pada studi prospektif oleh Nybo dkk (2000) mengenai hubungan antara usia ibu
dengan risiko keguguran secara berturut didapatkan: 12-19 tahun (13%), 20-24 tahun
(11%), 25-29 tahun (12%), 30-34 tahun (15%), 35-39 tahun (25%) 40-44 tahun,
(51%) dan " 45 tahun (93%). Terlihat bahwa risiko keguguran meningkat paling
signifikan pada usia 35 tahun. Studi lainnya mengatakan bahwa peningkatan usia
pada wanita (terutama diatas 35 tahun) berhubungan dengan risiko subfertilitas,
anomali janin, kematian janin, dan komplikasi obstetri.5,17 (Level of Evidence III)
Studi oleh Habbema dkk (2015) mengatakan bahwa pada pasangan yang ingin
memiliki anak, maka wanita harus mulai mencoba untuk hamil ketika berusia 31
tahun atau lebih muda sehingga memiliki kesempatan setidaknya 90% untuk memiliki
dua anak. Jika IVF bukan menjadi pilihan, maka usia wanita harus tidak lebih dari 27
tahun. Sementara jika ingin memiliki keluarga dengan satu anak, maka harus mulai
mencoba untuk hamil sebelum usia 32, atau pada usia 35 tahun jika IVF adalah
pilihan.18 (Level of Evidence III)
Berdasarkan 2 studi kohort oleh Cauchi dkk (1991) pada 284 wanita didapatkan
bahwa usia wanita yang kurang dari 30 tahun berkorelasi secara signifikan dengan
tingkat keberhasilan pada kehamilan, sementara pada usia diatas 30 tahun merupakan
faktor risiko terjadinya keguguran berulang.19 Sebuah studi kohort deskriptif yang
dilakukan selama 5 tahun terhadap 987 pasangan dengan keguguran berulang
ditemukan adanya penurunan yang signifikan pada peluang kelahiran hidup seiring
bertambahnya usia pada wanita. Studi kohort lainnya untuk mengetahui faktor-faktor
terkait keguguran pada 696 wanita dengan riwayat keguguran berulang, didapatkan
bahwa pada wanita berusia " 35 tahun memiliki dua kali lipat risiko keguguran

!
!
!
dibandingkan dengan wanita berusia < 35 tahun (OR 1.99; 95% CI 1.45-2.73). Selain
itu, studi oleh Sharma dkk (2015) menemukan adanya peningkatan risiko kejadian
keguguran berulang terkait bertambahnya usia pada pria.4,20,21 (Level of Evidence III)
Wanita berusia di atas 40 tahun memiliki risiko keguguran berulang yang lebih tinggi
dan memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan wanita yang berusia
lebih muda. Pada pasangan yang didiagnosis dengan keguguran berulang, usia
merupakan faktor risiko penting karena dapat mempengaruhi prosedur diagnostik dan
pengambilan keputusan terkait pilihan terapi.4 (Level of Evidence IV)
Rekomendasi
Risiko keguguran didapatkan paling rendah pada wanita berusia 20-35 tahun
(Rekomendasi C)
Risiko keguguran meningkat dengan cepat setelah usia 40 tahun disertai dengan
prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan wanita yang berusia lebih muda
(Rekomendasi C)
3.2.2 Stres
Beberapa studi telah menunjukkan bahwa stress selama kehamilan berhubungan
dengan peningkatan risiko terhadap luaran kehamilan. Namun, saat ini belum ada
studi yang menunjukkan secara jelas adanya hubungan antara stress terhadap risiko
keguguran ataupun keguguran berulang. Dalam studi kasus kontrol pada 301 wanita
dengan keguguran berulang dan 1813 wanita tanpa keguguran berulang, ditemukan
bahwa tingkat stress yang tinggi pada wanita dengan keguguran berulang (41.2%)
dibandingkan dengan kontrol (23.2%). Selain itu, depresi tingkat sedang hingga berat
didapatkan 5 kali lebih tinggi pada wanita dengan keguguran berulang.22
(Level of Evidence III)

!
!
!
Studi oleh Nepomnaschy dkk (2006) pada 22 kehamilan menunjukkan adanya
hubungan antara stres selama kehamilan dengan kejadian keguguran (p < 0.05),
dimana hal ini dilihat berdasarkan kadar kortisol yang lebih tinggi selama
kehamilan.23 Sementara studi oleh Plana-Ripoll dkk (2016) menunjukkan bahwa
stress tidak terbukti sebagai faktor yang menyebabkan terjadinya keguguran.24
Secara keseluruhan, beberapa studi menunjukkan bahwa ada hubungan antara stress
dan keguguran, namun tidak memberikan informasi apakah stress tersebut merupakan
hasil dari keguguran berulang, atau apakah stress dapat menjadi faktor penyebab
keguguran berulang berikutnya.4 (Level of Evidence IV)
Rekomendasi
Stress berhubungan dengan keguguran berulang, namun tidak ada bukti yang
menunjukkan bahwa stress merupakan penyebab langsung pada keguguran
(Rekomendasi C)
3.2.3 Pekerjaan atau Paparan Lingkungan

Studi oleh Ajayi dkk (2012) mendapatkan kadar serum zinc, tembaga, dan vitamin E
yang secara signifikan lebih rendah (p < 0.05) dan kadar serum selenium, timbal, dan
cadmium secara signifikan lebih tinggi (p < 0.05) pada 35 wanita dengan keguguran
berulang dibandingkan dengan 34 kontrol. Hal ini dapat menunjukkan bahwa paparan
logam berat (cadminium dan timbal) dan kurangnya mikronutrien (zinc, tembaga, dan
vitamin E) dapat menyebabkan keguguran pada wanita dengan riwayat keguguran
berulang.25 Pada studi yang lain oleh Pathak dkk (2010) didapatkan adanya hubungan
antara kadar pestisida organoklorin yang tinggi dengan kejadian keguguran
berulang.26 (Level of Evidence III)
Studi oleh Guirguis dkk mendapatkan adanya peningkatan risiko keguguran pada
pekerja wanita yang terpapar gas anestesi di ruang operasi dan pemulihan (n = 8032)
dibandingkan dengan pekerja wanita yang tidak terpapar (n = 2525) (OR 1.98; 95%
CI 1.53 - 2.56, p < 0.05).27 (Level of Evidence III)

!
!
!
Rekomendasi
Pekerjaan dan paparan lingkungan (logam berat, pestisida, defisiensi mikronutrien)
berhubungan dengan peningkatan risiko keguguran pada wanita dengan keguguran
berulang (Rekomendasi C)
3.2.4 Endometritis Kronis

Endometritis kronis ditandai dengan adanya infiltrasi sel plasma di endometrium yang
berhubungan dengan berbagai organisme patogen. Terdapat beberapa studi yang
menunjukkan prevalensi endometritis kronis sebesar 7-58% pada wanita dengan
keguguran berulang. Namun, tidak ada studi yang membandingkan endometritis pada
wanita dengan keguguran berulang dengan kontrol ataupun studi yang membahas
mengenai nilai prediktif untuk tes positif pada endometritis. Oleh karena itu,
diperlukan studi lebih lanjut, termasuk studi observasional prospektif dan RCT
sebelum merekomendasikan untuk dilakukannya skrining pada wanita dengan
endometritis.28,29 (Level of Evidence III)
Rekomendasi
Meskipun studi menunjukkan prevalensi endometritis kronis pada wanita dengan
keguguran berulang. Namun, masih diperlukan studi lebih lanjut sebelum
merekomendasikan untuk dilakukannya skrining pada wanita dengan endometritis
(Rekomendasi C)
3.2.5 Merokok
Merokok sangat berhubungan dengan komplikasi kehamilan dan luaran neonatal,
termasuk kehamilan ektopik, kematian janin, plasenta previa, kelahiran prematur,
berat badan lahir rendah, dan anomali kongenital. Studi oleh Winter dkk (2002) pada
1196 kehamilan didapatkan adanya hubungan antara merokok selama kehamilan
dengan peningkatan yang signifikan terhadap risiko keguguran (OR 2.00; 95% CI
1.27 – 3.15).30 (Level of Evidence III)
Pada sebuah studi retrospektif didapatkan peningkatan risiko keguguran yang

signifikan pada kelompok wanita hamil yang terpapar asap rokok (perokok pasif)
dibandingkan dengan kontrol (bebas asap rokok). Berdasarkan durasi paparan,

!
!
!
didapatkan risiko keguguran yang lebih tinggi pada paparan dengan durasi " 1 jam /
hari dibandingkan dengan durasi < 1 jam / hari (OR 4.75; 95% CI 3.23 – 6.99 vs OR
2.30; 95% CI 1.50 - 3.52).31 (Level of Evidence III)
Rekomendasi
Merokok berdampak negatif terhadap peluang kelahiran hidup. Maka, bagi wanita
yang merokok selama kehamilan direkomendasikan untuk berhenti merokok
(Rekomendasi C)
3.2.6 Obesitas
Obesitas memiliki dampak yang signifikan terhadap kesehatan reproduksi wanita.32,33
Studi meta-analisis menunjukkan peningkatan indeks massa tubuh (IMT)
berhubungan dengan subfertilitas, luaran yang buruk pada terapi fertilitas, dan
keguguran.34 Pada tinjauan sistematis oleh Boots dkk (2011) yang mengevaluasi
obesitas sebagai faktor risiko terhadap keguguran berulang pada 1644 wanita obesitas
dan 3288 kontrol didapatkan prevalensi keguguran berulang yang lebih tinggi pada
wanita obesitas dibandingkan dengan wanita dengan IMT normal (0.4% vs 0.1%; OR
3.51; 95% CI 1.03 – 12.01).35 (Level of Evidence 1A)
Misra dkk (2009) mengatakan bahwa etnisitas berhubungan dengan risiko terhadap
kesehatan yang ditimbulkan oleh obesitas, sehingga IMT kurang dari 27 kg/m2 lebih
direkomendasikan daripada IMT 30 kg/m2 untuk populasi Asia.36 Sementara IMT
yang direkomendasikan oleh ESHRE adalah 20-25 kg/m2 4 (Level of Evidence IV)
Pada studi kasus-kontrol yang besar menunjukkan bahwa berat badan kurang (IMT <
18.5 kg/m2) secara signifikan berhubungan dengan keguguran trimester pertama (OR
1.72; 95% CI 1.17-2.53).37 Studi oleh Bellver dkk (2003) menunjukkan bahwa
didapatkan tingkat keguguran yang lebih tinggi pada wanita dengan IMT < 20 kg/m2
(18.2%) dibandingkan dengan wanita dengan IMT normal.38 (Level of Evidence III)

!
!
!
Rekomendasi
Wanita dengan obesitas (IMT > 30 kg/m2) secara signifikan meningkatkan komplikasi
pada kehamilan, menurunkan peluang kelahiran hidup, dan berdampak negatif
terhadap kesehatan secara umum (Rekomendasi A)
Wanita dengan berat badan kurang (IMT <18.5 kg/m2) secara signifikan memiliki
risiko yang lebih tinggi terhadap terjadinya keguguran, terutama pada keguguran
trimester pertama (Rekomendasi C)
Direkomendasikan mempertahankan IMT dalam rentang 20-25 kg/m2
(Rekomendasi C)
3.2.7 Kafein
Studi observasional telah melaporkan adanya hubungan antara asupan kafein dengan
risiko keguguran.39 Hal ini juga dibuktikan melalui studi kasus-kontrol retrospektif
oleh Stefanidou dkk (2011) yang menunjukkan adanya hubungan linier antara jumlah
asupan kafein harian dengan risiko keguguran berulang. Didapatkan OR keguguran
berulang pada wanita dengan asupan kafein yang sedang (150-300 mg/hari) atau
tinggi (>300 mg/hari) selama periode perikonsepsi dan awal kehamilan dibandingkan
dengan wanita dengan asupan kafein yang ringan (<150 mg/hari) adalah 3.045 ( 95%
CI 1.23-7.28) dan 16.016 (95% CI 6.54-39.61).40 (Level of Evidence III)
CYP1A2 merupakan enzim yang berperan pada metabolisme kafein. Pada studi ini
dilaporkan adanya peningkatan risiko keguguran berulang secara signifikan pada
wanita yang memiliki alel CYP1A2*1F homozigot dengan terhadap asupan kafein
harian.41 (Level of Evidence III)
Rekomendasi
Terdapat hubungan linier antara jumlah asupan kafein harian dengan risiko keguguran
3.2.8 Alkohol
Alkohol memiliki dampak negatif yang nyata terhadap kehamilan dan janin (Fetal
Alcohol Syndrome). Sebagian besar studi telah menunjukkan bahwa mengkonsumsi
alkohol selama kehamilan akan meningkatkan risiko keguguran, dengan ambang

!
!
!
batas antara 2-4 kali mengkonsumsi alkohol per minggu.42,43 Peningkatan risiko
terhadap keguguran ditemukan pada wanita hamil yang mengkonsumsi alkohol secara
teratur (minimal seminggu sekali) (OR 1.46; 95%CI 1.16-1.85) dan pada kelompok
yang mengkonsumsi lebih dari 14 unit alkohol per minggu (OR 1.64; 95%CI 1.09-
2.47) dibandingkan dengan kelompok kontrol yang tidak mengkonsumsi alkohol
sama sekali.37 Suatu studi potong lintang membuktikan bahwa mengkonsumsi alkohol
lebih dari lima kali per minggu berhubungan dengan penurunan jumlah sperma dan
potensi reproduksi.44 (Level of Evidence III)
Rekomendasi
Konsumsi alkohol yang berlebihan merupakan faktor risiko keguguran dan terbukti
menimbulkan gangguan pada kehamilan dan janin (Fetal Alcohol Syndrome)
(Rekomendasi C)
Pasangan dengan keguguran berulang disarankan untuk membatasi konsumsi alkohol
(Rekomendasi C)

!
!
!
BAB IV
DIAGNOSIS KEGUGURAN BERULANG
4.1 Anamnesis
Anamnesis memiliki peranan penting dalam alur tata laksana keguguran berulang. Hal
yang ditanyakan dalam anamnesis pada kejadian keguguran berulang terkait faktor
resiko dan prognosis. Konsep dari penyebab kejadian keguguran berulang dapat
diakibatkan oleh faktor yang terkait dengan hasil konsepsi dan faktor maternal.
Pertumbuhan dan perkembangan hasil konsepsi tentunya tidak hanya berasal dari
faktor eksternal saja, tetapi juga faktor internal janin, seperti kromosom dan gen. Oleh
karena itu, berbagai kasus dari kejadian keguguran berulang telah banyak diteliti dan
umumnya dapat diklasifikasikan sebagai akibat dari kelainan kromoson (paternal
maupun hasil konsepsi), kelainan anatomi, kelainan endokrin (melibatkan hormon-
hormon metabolik maupun reproduksi), kelainan imunologi, dan gangguan koagulasi.
Diperkirakan hanya sekitar 30% dari kasus keguguran berulang yang dapat diketahui
penyebabnya sementara sisanya termasuk dalam kategori idiopatik.4,15
(Level of Evidence IV)
Saat kunjungan pertama pada pasien yang dirujuk dengan keguguran berulang, dokter
harus meninjau riwayat pasien terlebih dahulu, yakni meliputi riwayat medis, riwayat
obstetri, dan riwayat keluarga. Selain itu, dilakukan juga anamnesis mengenai gaya
hidup keduanya baik dari pasangan pria maupun wanita.1 Studi telah menunjukkan
dampak dari gaya hidup terhadap risiko keguguran berulang, diantaranya adalah
merokok, mengkonsumsi alkohol berlebihan, obesitas maupun berat badan kurang.4
Selain faktor gaya hidup, informasi lain yang harus dikumpulkan mengenai riwayat
penyakit dahulu yang mungkin berhubungan dengan keguguran berulang, termasuk
anamnesis ada tidaknya faktor trombofilia, SOPK, dan diabetes, atau riwayat penyakit
keluarga seperti trombofilia herediter. Riwayat medis dan keluarga dapat membantu
dalam memilih pemeriksaan yang relevan terhadap masing - masing pasien
(berdasarkan usia, kesuburan/sub-fertilitas, riwayat kehamilan, riwayat keluarga, dan
riwayat pengobatan sebelumnya). Menurut ESHRE, beberapa pemeriksaan diagnostik

!
!
!
dapat dilakukan pada pasien dengan keguguran berulang meskipun tidak disarankan
untuk semua pasangan, hanya relevan pada pasangan keguguran berulang tertentu
saja, misalnya: (a) Uji prolaktin pada wanita dengan gejala klinis hiperprolaktinemia
(oligo-amenore); (b) Penentuan klasifikasi HLA II pada wanita dengan keguguran
berulang sekunder setelah kelahiran anak laki-laki.45; dan (c) Penilaian fragmentasi
DNA sperma, dimana bisa lebih relevan pada laki-laki dengan gaya hidup yang tidak
sehat (merokok, alkohol, olahraga yang berlebihan, dan berat badan yang tidak
sehat).4 (Level of Evidence IV)
Pemeriksaan lain dapat menjadi kurang relevan pada pasangan tertentu. Misalnya,
pemeriksaan kariotipe orang tua kurang relevan pada pasangan dengan usia wanita di
atas 39, kurang dari 3 kali mengalami keguguran, dan tidak ditemukan pada riwayat
penyakit keluarga, karena pada pasangan ini kemungkinan menjadi carrier translokasi
sangat rendah (di bawah 2.2%).46 (Level of Evidence III)
Tidak ada studi yang menghubungkan antara riwayat medis atau keluarga dengan
analisis genetik dari jaringan kehamilan, pmeriksaan antiphospholipid syndrome
(APS), skrining tiroid, antinuclear antibodies (ANA), atau penilaian terhadap anatomi
uterus. Usia wanita dan riwayat jumlah keguguran sebelumnya merupakan faktor
yang terbukti secara konsisten berdampak pada prognosis.4 (Level of Evidence IV)
Rekomendasi
Riwayat medis dan keluarga dapat digunakan dalam menentukan pilihan pemeriksaan
diagnostik yang relevan pada keguguran berulang (Rekomendasi C)
Prognosis keguguran berulang direkomendasikan berdasarkan pada usia wanita dan
riwayat jumlah keguguran sebelumnya (Rekomendasi C)
4.2 Pemeriksaan
4.2.1 Skrining Faktor Genetik
4.2.1.1 Analisis Genetik pada Jaringan Kehamilan
Ada dua jenis kelainan yang umum terjadi pada early pregnancy loss, yakni
perkembangan dan genetik. Pada pemeriksaan embrioskopi, visualisasi langsung pada

!
!
!
embrio atau awal janin dalam rahim menunjukkan bahwa kelainan ini terjadi pada 86-
91% dari keguguran.47 (Level of Evidence III)
Sebuah tinjauan sistematis oleh van den Berg dkk (2012) menunjukkan bahwa
prevalensi kelainan kromosom dalam keguguran sporadis tunggal adalah 45% (95%
CI 38-52; 13 studi; n = 7012 sampel), sedangkan prevalensi kelainan kromosom pada
keguguran berikutnya setelah sebelumnya mengalami keguguran berulang adalah
sebanding, yakni sebesar 39% (95% CI 29-50; 6 studi; n = 1359 sampel).48
(Level of Evidence IA)
Studi oleh Marthur dkk (2014) melakukan analisis pada kehamilan atau jaringan janin
untuk memastikan apakah early pregnancy loss disebabkan oleh embrio atau janin
yang abnormal secara genetik (aneuploidi).49 Pada beberapa studi sebelumnya telah
menggunakan berbagai teknik genetika seperti kariotipe konvensional, Fluorescence
In Situ Hybridization (FISH), atau Array–based Comparative Genomic Hybridization
(Array-CGH)). Dari berbagai teknik genetika tersebut, Array CGH merupakan teknik
yang lebih baik dan merupakan teknik yang saat ini lebih dipilih karena dapat melihat
semua kromosom dan tidak memiliki keterbatasan seperti pada kariotipe konvensional
dan FISH.49,50 (Level of Evidence III)
Aneuploidi merupakan penyebab keguguran pada wanita, dan frekuensi aneuploid

pada early pregnancy loss meningkat seiring dengan bertambahnya usia pada wanita.
Analisis genetik dari jaringan kehamilan memiliki manfaat untuk memberikan
penjelasan (konseling) kepada pasien terkait penyebab terjadinya keguguran dan
selanjutnya membantu dalam menentukan apakah pemeriksaan atau terapi lebih lanjut
diperlukan atau tidak.4 (Level of Evidence IV)
Rekomendasi
Analisis genetik pada jaringan kehamilan tidak secara rutin direkomendasikan, tetapi
dapat dilakukan untuk memberikan penjelasan (konseling) kepada pasien terkait
penyebab terjadinya keguguran dan membantu dalam menentukan perlu atau tidaknya
pemeriksaan atau terapi lebih lanjut (Rekomendasi C)
Teknik Array-CGH direkomendasikan untuk analisis genetik pada jaringan

!
!
!
kehamilan, berdasarkan pada penurunan efek kontaminasi pada maternal
(Rekomendasi C)
4.2.1.2 Analisis Genetik Parental

Pada sebuah studi kohort retrospektif, ditemukan kariotipe parental yang abnormal
sebesar 1.9% (n = 20432) pada pasangan dengan keguguran berulang yang dirujuk
untuk melakukan pemeriksaan genetik.51 Studi retrospektif lainnya pada 795
pasangan dengan riwayat keguguran sebanyak dua kali atau lebih, ditemukan kelainan
kromosom pada 3.5% pasangan. Sementara pada pasangan karier ditemukan tingkat
keguguran selanjutnya lebih tinggi dan tingkat kelahiran hidup yang lebih rendah,
meskipun didapatkan tingkat kelahiran hidup kumulatifnya sebesar 64%.52 Keguguran
berikutnya telah terbukti bergantung pada sifat kelainan kariotipe parental dengan
lebih banyak keguguran pada jenis karier reciprocal translocation dan inversion
dibandingkan dengan jenis translokasi Robertsonian atau jenis kelainan lainnya.53,54
Pemeriksaan kariotipe parental dapat direkomendasikan pada pasangan dengan

keguguran berulang hanya setelah dilakukan penilaian risiko individu. Kariotipe
parental dapat direkomendasikan berdasarkan riwayat genetik (misalnya dalam kasus
kelahiran anak sebelumnya dengan kelainan kongenital, kelainan ketidakseimbangan
kromosom dalam keluarga, atau terdeteksinya translokasi dalam jaringan kehamilan).
Sementara untuk pasangan lain, manfaat yang didapatkan dari pemeriksaan ini
terbatas karena kemungkinan untuk ditemukannya kelainan sangat rendah, seperti
pada pasangan dengan usia wanita di atas 39 tahun, kurang dari 3 kali mengalami
keguguran dan tidak ditemukan pada riwayat penyakit keluarga, dimana pada
pasangan ini kemungkinan menjadi karier translokasi sangat rendah.46
Rekomendasi
Pemeriksaan kariotipe parental tidak direkomendasikan secara rutin pada pasangan
dengan keguguran berulang. Namun, pemeriksaan ini dapat dilakukan setelah
penilaian risiko individual (Rekomendasi C)

!
!
!
4.2.2 Skrining Trombofilia
4.2.2.1 Trombofilia Herediter
Beberapa penyebab predisposisi genetik pada pasien Venous Thromboembolism
(VTE) telah diidentifikasi dan saat ini diuji pada pasien yang mengalami
tromboembolik maupun pada anggota keluarga mereka. Berdasarkan studi oleh Bates
dkk (2016) terkait VTE, nilai pemeriksaan dan terapi masih kontroversial.55 Faktor
genetik trombofilia telah dievaluasi pada wanita dengan keguguran berulang karena
dianggap sebagai faktor penyebab keguguran berulang dan dikaitkan dengan
komplikasi obstetrik yang berat, dimana termasuk mutasi faktor V Leiden, mutasi
protrombin, Protein C, Protein S dan defisiensi antitrombin.4 (Level of Evidence IV)
Tidak terdapat hubungan antara keguguran berulang dengan trombofilia herediter.

Rekomendasi untuk tidak melakukan skrining trombofilia herediter pada wanita yang
mengalami keguguran berulang sejalan dengan rekomendasi dari Guideline on VTE,
thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy of the American College of
Chest Physicians.56 Namun jika didapatkan faktor risiko tambahan pada trombofilia
herediter (misalnya anggota keluarga dengan trombofilia herediter, atau VTE
sebelumnya), maka dapat dipertimbangkan untuk melakukan skrining. Selain itu,
dalam konteks penelitian, skrining dapat dipertimbangkan untuk memberikan data
yang lebih lanjut mengenai dampak trombofilia pada wanita yang mengalami
keguguran berulang.4 (Level of Evidence IV)
Penanda trombofilia dapat meningkat atau menurun selama kehamilan karena adanya
perubahan fisiologis.57 (Level of Evidence III)
Interpretasi yang tepat dari hasil dan diagnosis trombofilia herediter didapatkan pada
faktor mutasi DNA V Leiden dan protrombin 20210A, namun dapat menjadi masalah
pada antitrombin, protein C, dan terutama protein S. Oleh karena itu, dianjurkan
untuk menunda skrining trombofilia herediter sampai 6 minggu setelah keguguran.4

!
!
!
Rekomendasi
Pada wanita dengan keguguran berulang, tidak direkomendasikan untuk melakukan
skrining trombofilia herediter kecuali dalam konteks penelitian, atau pada wanita
yang memiliki faktor risiko tambahan untuk trombofilia (Rekomendasi C)
Disarankan untuk menunda skrining trombofilia herediter sampai 6 minggu setelah
keguguran (Rekomendasi C)
4.2.2.2 Trombofilia yang Didapat

Trombrofilia yang didapat mengacu pada Antiphospholipid Syndrome (APS). APS
didiagnosis berdasarkan adanya antibodi antifosfolipid yang persisten dan trombosis
vaskular dan/atau komplikasi kehamilan.58 Terdapat tiga antibodi antifosfolipid yang
relevan secara klinis (antibodi yang terkait dengan thrombosis), yakni Lupus
Anticoagulant (LA), antibodi antikardiolipin (ACA, IgG dan IgM), dan antibodi !2
glikoprotein I (a!2GPI, IgG dan IgM). Pada kriteria klinis, “tiga atau lebih keguguran
berulang idiopatik sebelum usia kehamilan 10 minggu, dengan tanpa adanya kelainan
anatomi maternal atau hormonal dan kelainan kromosom paternal dan maternal”
merupakan salah satu kriteria klinis yang dapat mengarah pada diagnosis APS.58
Pada studi kohort retrospektif, didapatkan tidak ada perbedaan pada jumlah
keguguran, urutan kehamilan, atau usia maternal antara wanita dengan keguguran
berulang dan APS dan wanita dengan keguguran berulang idiopatik. Oleh karena itu,
skring APS dapat disarankan untuk semua wanita dengan riwayat dua kali atau lebih,
berturut-turut maupun tidak pada keguguran.59 (Level of Evidence III)
Skrining antibodi antifosfolipid dapat memberikan informasi untuk diagnosis APS

dan terapi yang memungkinkan. Selain itu, skrining memiliki nilai pada wanita
dengan keguguran berulang terkait dengan kemungkinan penyebabnya (seperti
diketahui bahwa aPL berperan dalam patogenesis keguguran berulang melalui
aktivasi komplemen), dan mencegah komplikasi kehamilan yang terkait dengan APS
(pre-eklampsia, komplikasi yang dimediasi plasenta, dan kematian neonatal).60,61

!
!
!
Skrining antibodi a!2GPI dapat dipertimbangkan pada wanita dengan keguguran
berulang. Hasil penelitian prospektif terbaru menunjukkan bahwa penurunan antibodi
a#2GPI (IgM) dengan terapi antikoagulan berkorelasi dengan luaran kehamilan yang
lebih baik.62 (Level of Evidence III)
Meskipun interval waktu untuk pemeriksaan antibodi LA, ACA dan a!2GPI setelah
keguguran tidak diketahui, umumnya dianggap tepat pada interval waktu 6 minggu.
Berdasarkan kriteria Miyakis untuk diagnosis APS diperlukan konfirmasi hasil
pemeriksaan minimal setelah 12 minggu.58 (Level of Evidence IV)
Rekomendasi
Pada wanita dengan keguguran berulang direkomendasikan untuk melakukan skrining
antibodi antifosfolipid (LA dan ACA [IgG dan IgM] setelah 2 kali keguguran
(Rekomendasi C)
Pada wanita dengan keguguran berulang dapat dipertimbangkan untuk melakukan
skrining aB2GPI setelah 2 kali keguguran (Rekomendasi C)
Skrining antibodi LA, ACA dan a!2GPI dapat dilakukan dalam interval waktu 6
minggu setelah keguguran dan konfirmasi hasil skrining minimal setelah 12 minggu
(Rekomendasi C)
4.2.3 Skrining Imunologi

4.2.3.1 Human Leukocyte Antigen (HLA)
Sebuah studi meta-analisis oleh Beydoun dkk (2005) menunjukkan bahwa pembagian
alel di lokus HLA-A, -B dan –C tidak ditemukan frekuensi yang berbeda antara
kelompok pasangan keguguran berulang dengan kelompok kontrol dimana pembagian
alel dalam lokus HLA-DR didapatkan meningkat secara signifikan.63
Sementara pada sebuah studi oleh Aruna dkk (2011) yang menggunakan pemeriksaan
HLA berbasis DNA, tidak ditemukan adanya peningkatan HLA-DR pada pasangan
dengan keguguran berulang.64 (Level of Evidence III)

!
!
!
Belum didapatkan cukup bukti yang menunjukkan hubungan antara luaran kehamilan
berikutnya dengan polimorfisme HLA pada wanita atau pasangan dengan keguguran
berulang. Pada kompatibilitas HLA dan alel HLA-C pada pasangan, didapatkan
hubungan yang tidak konsisten terhadap keguguran berulang, sementara didapatkan
hubungan yang lemah terhadap alel HLA-G spesifik pada wanita dengan keguguran
berulang. Pemeriksaan HLA-DR (atau gen HLA klasik lainnya) pada wanita dengan
keguguran berulang tidak direkomendasikan dalam praktek klinis.4
Rekomendasi
Tidak direkomendasikan melakukan pemeriksaan HLA dalam praktek klinis pada
wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
4.2.3.2 Sitokin
Secara umum, pemeriksaan kadar sitokin dalam darah perifer tidak cukup informatif
kecuali pada TNF-! yang berperan sebagai penanda pada tingkat inflamasi sistemik.
Kadar plasma TNF-! yang tinggi dilaporkan meningkatkan risiko keguguran pada
wanita dengan keguguran berulang dan rasio yang tinggi antara TNF-! dan TNF-
!/IL10 ditemukan pada wanita dengan euploid dibandingkan dengan keguguran
aneuploid.66,67 Wanita dengan keguguran berulang sekunder tampaknya memiliki
kadar plasma TNF-! yang secara signifikan lebih tinggi pada awal kehamilan
dibandingkan dengan wanita dengan keguguran berulang primer.68 Berdasarkan studi
oleh Lee dkk (2013) ditemukan peningkatan persentase yang signifikan dari sel Th1
yang mengekspresikan TNF-! intraseluler dalam limfosit darah perifer dan
peningkatan yang signifikan pada rasio TNF-! / IL10 Th-cell pada pasien keguguran
berulang dibandingkan dengan kelompok kontrol.69 Tingkat kadar plasma atau
produksi in-vitro dari banyak sitokin dipengaruhi oleh polimorfisme pada gen-gen
sitokin, yang juga telah dieksplorasi pada wanita yang mengalami keguguran
Pada studi meta-analisis oleh Zhang dkk (2012) didapatkan hubungan antara TGFB1
atau gen polimorfisme TNF-! dengan keguguran berulang.71 Namun, belum

!
!
!
ditemukan polimorfisme pada gen sitokin yang relevan berhubungan dengan
keguguran berulang, kecuali hubungan yang lemah pada genotipe 1082 IL10.72
Studi mengenai peran sitokin terhadap terjadinya keguguran berulang cukup

kompleks karena fungsi sitokin dapat berubah sesuai dengan lama kehamilan dan
produksi sitokin di limfosit darah. Selain itu, konsentrasi sitokin plasma jelas berbeda
dari yang ada di uterus dan secara teknis sulit untuk melakukan pengukuran sitokin di
jaringan endometrium, jaringan desidua atau flushings endometrium. Meskipun studi
telah menunjukkan adanya hubungan antara TNF-! dan keguguran berulang,
relevansi pemeriksaan secara rutin masih belum jelas.4 (Level of Evidence IV)
Rekomendasi
Pemeriksaan sitokin tidak direkomendasikan untuk dilakukan dalam praktek klinis
pada wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
Polimorfisme sitokin tidak direkomendasikan untuk diperiksa pada wanita dengan
keguguran berulang (Rekomendasi A)
4.2.3.3 Antinuclear Antibodies (ANA)

ANA adalah antibodi yang ditujukan terhadap berbagai komponen inti sel, sering
dideteksi pada pasien dengan penyakit autoimun. Studi oleh Christiansen dkk
mengatakan bahwa 10 dari 12 studi kasus-kontrol menemukan adanya peningkatan
prevalensi ANA pada wanita dengan keguguran berulang.74,75 Pada suatu studi
prospektif, ditemukan tingkat keguguran yang lebih tinggi pada ANA-positif
dibandingkan dengan ANA-negatif pada wanita dengan keguguran berulang, namun
studi oleh Ogasawara dkk menunjukkan bahwa ANA tidak dapat memprediksi adanya
keguguran baru.76,77 (Level of Evidence III)
Pemeriksaan ANA pada wanita dengan keguguran berulang dapat dipertimbangkan

karena sebagian besar studi kasus-kontrol menunjukkan adanya hubungan antara
ANA dengan keguguran berulang, selain itu terdapat beberapa bukti bahwa ANA
berdampak negatif terhadap prognosis.78 (Level of Evidence III)

!
!
!
Rekomendasi
Pemeriksaan Antinuclear Antibodies (ANA) dapat dipertimbangkan untuk dilakukan
4.2.3.4 Natural Killer Cells (Sel NK)

Pemeriksaan sel NK pada keguguran berulang dapat dibagi menjadi (1) analisis flow-
cytometric atau tes sitotoksisitas sel NK di limfosit darah perifer sebelum atau selama
kehamilan dan (2) sel NK pada biopsi endometrium sebelum kehamilan atau jaringan
desidual dari keguguran dan terminasi kehamilan. Pada beberapa studi, ditemukan
bahwa persentase sel CD56+ NK dalam darah perifer yang diambil sebelum
kehamilan secara signifikan lebih tinggi pada wanita dengan keguguran berulang
dibandingkan dengan kelompok kontrol.79,80 Studi oleh Lachepelle dkk menunjukkan
bahwa sel CD56bright secara signifikan lebih rendah pada biopsi endometrium wanita
dengan keguguran berulang dibandingkan dengan kelompok kontrol.81
Berdasarkan beberapa studi yang menganalisis sel NK dalam limfosit darah perifer
sebelum atau selama kehamilan, terdapat hubungan yang tidak signifikan dengan
kejadian keguguran berulang. Selain itu, didapatkan frekuensi sel NK antara
endometrium dan darah perifer yang signifikan sangat berbeda.4
Rekomendasi
Tidak ada bukti yang cukup untuk merekomendasikan pemeriksaan sel NK baik dari
darah perifer ataupun jaringan endometrium pada wanita dengan keguguran berulang
(Rekomendasi C)
4.2.3.5 Tes Imunologi Lainnya

Pada studi kohort retrospektif, antibodi anti-HLA I atau II dapat dideteksi melalui
peningkatan frekuensi yang signifikan pada kelompok kontrol multipara
dibandingkan dengan wanita dengan keguguran berulang.82 Selain itu sebuah studi
menunjukkan bahwa wanita dengan keguguran berulang memiliki kadar IgG tTG

!
!
!
(Tissue Transglutaminase) antibodi serum yang signifikan lebih tinggi dibandingkan
dengan kelompok kontrol.83 (Level of Evidence III)
Secara keseluruhan, tidak ada bukti yang menunjukkan nilai dari pemeriksaan
antibodi anti-HLA dalam skrining pada wanita dengan keguguran berulang dan tidak
direkomendasikan untuk mengukurnya pada kelompok wanita tersebut.4
Rekomendasi
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan anti-HLA antibodi pada
4.2.4 Skrining Faktor Metabolik dan Endokrinologi

4.2.4.1 Disfungsi Tiroid
Hormon tiroid sangat penting untuk perkembangan janin. Sebuah tinjauan baru pada
fungsi tiroid dan reproduksi menyimpulkan bahwa gangguan hormon tiroid dan
peningkatan kadar Tiroid Peroksidase (TPO) Antibodies (TPOAb) berhubungan
dengan gangguan folikulogenesis, spermatogenesis, fertilisasi dan embriogenesis.4,84
4.2.4.1.1 Hipertiroid
Hipertiroid paling sering adalah penyakit Graves, ditemukan pada 0.1-0.4% pada
wanita hamil. Wanita hamil dengan hipertiroidisme memiliki peningkatan risiko
terhadap komplikasi kehamilan termasuk keguguran, pre-eklampsia, kelahiran
prematur, dan gagal jantung kongestif. Namun, tidak ada penelitian yang menemukan
adanya hubungan antara hipertiroidisme dengan keguguran berulang.85
4.2.4.1.2 Hipotiroid
Sebuah studi pada 163 wanita (tidak sedang hamil) dengan riwayat keguguran
berulang dan 170 kontrol, didapatkan prevalensi hipotiroid berdasarkan kadar serum
T3 (Triiodothyronine), T4 (Thyroxine) dan TSH (Thyroid Stimulating Hormone) lebih
tinggi pada wanita dengan keguguran berulang (4.29%) dibandingkan dengan

!
!
!
kelompok kontrol (0.61%), tetapi tidak didapatkan perbedaan risiko keguguran
berulang antara 8 hipotiroid dan 325 wanita eutiroid (OR 7.6; 95% CI 0.92-62).86
Tinjauan sistematis oleh van den Boogaard dkk (2011) menunjukkan bahwa wanita
hamil dengan hipotiroidisme subklinis atau autoimun tiroid memiliki peningkatan
terhadap risiko komplikasi, terutama pre-eklampsia (OR 1.7, 95% CI 1.1-2.6),
kematian perinatal (OR 2.7, 95% CI 1.6-4.7), dan keguguran berulang (OR 2.3, 95%
CI 1.5-3.5).87 (Level of Evidence IA)
4.2.4.1.3 Isolated Hypothyroxinaemia

Isolated Hypothyroxinaemia didefinisikan sebagai konsentrasi TSH normal pada
wanita dalam hubungannya dengan konsentrasi FT4 di persentil ke-5 atau ke-10 yang
lebih rendah dari kisaran referensi.88 Isolated Hypothyroxinaemia pada kehamilan
terkait dengan peningkatan risiko komplikasi obstetrik dan gangguan neurokognitif
pada anak, meskipun studi lain melaporkan tidak ada hubungannya.89
Sebuah studi meta-analisis menunjukkan adanya hubungan antara isolated

hypothyroxinaemia dengan placental abruption, namun tidak didapatkan
hubungannya dengan keguguran.90 (Level of Evidence IA)
4.2.4.1.4 Autoimun Tiroid

Pada wanita dengan keguguran berulang, TPOAb terbukti lebih relevan dibandingkan
antibodi terhadap kelenjar tiroid. Prevalensi TPOAb adalah 8-14% pada wanita usia
reproduksi, TPOAb merupakan faktor predisposisi untuk hipotiroidisme, tetapi
mayoritas wanita dengan TPOAb adalah eutiroid.91 (Level of Evidence III)
Pada studi meta-analisis oleh Moini dkk (2004) didapatkan adanya hubungan antara
TPOAb dan keguguran berulang, dimana risiko keguguran dengan autoantibodi tiroid
meningkat pada wanita dengan keguguran berulang (OR 4.22; 95% CI 0.97-18.44; 3
studi; n = 221). Studi lain juga mendapatkan adanya hubungan antara antibodi tiroid

!
!
!
dengan peningkatan risiko keguguran berulang (OR 2.3; 95% CI 1.5-3.5).87,92 (Level
of Evidence IA)
Berdasarkan prevalensi yang tinggi pada hipotiroidisme subklinis dan autoimun tiroid
pada wanita dengan keguguran berulang, maka pemeriksaan fungsi tiroid dapat
direkomendasikan.4 (Level of Evidence IV)
Rekomendasi
Pemeriksaan tiroid (TSH dan TPOAb) direkomendasikan pada wanita dengan
Kadar TSH dan TPOAb yang abnormal harus difollow-up melalui pemeriksaan T4
4.2.4.2 Sindrom Ovarium Polikistik dan Gangguan Metabolisme Insulin

4.2.4.2.1 Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK)
SOPK berhubungan dengan beberapa komplikasi kehamilan, termasuk diabetes
gestasional, pre-eclamptic toxemia, hipertensi yang diinduksi kehamilan dan
kemungkinan keguguran.93 Ketidakpastian hubungan antara SOPK dan keguguran
dapat dijelaskan melalui beberapa faktor yang berkaitkan dengan SOPK dan
keguguran, diantaranya adalah obesitas, hiperinsulinemia, hipersekresi LH,
hiperandrogenisme, dan trombofilia.93,94 Studi kohort oleh Sagle dkk menunjukkan
bahwa prevalensi SOPK secara signifikan lebih tinggi pada wanita dengan keguguran
4.2.4.2.2 Metabolisme Insulin

Penilaian resistensi insulin melalui pemeriksaan HOMA-IR, insulin puasa dan
glukosa puasa dievaluasi pada 65 wanita dengan keguguran berulang idiopatik dan 53
kontrol (tanpa keguguran), didapatkan indeks HOMA-IR (2.98 vs 2.69) dan insulin
puasa (15.24 vs 12.83) secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan keguguran
berulang dibandingkan dengan kontrol, sementara glukosa puasa secara signifikan
lebih tinggi pada kelompok kontrol (85.6 vs 79.8).96 Pada studi kasus-kontrol
retrospektif, didapatkan peningkatan pada IMT, rasio LH / FSH, gula darah

!
!
!
postprandial, HOMA-IR dan tingkat homosistein pada wanita dengan SOPK dan
keguguran berulang dibandingkan dengan wanita tanpa SOPK.97
Resistensi insulin terbukti lebih banyak ditemukan pada wanita dengan riwayat
keguguran berulang dibandingkan pada wanita tanpa riwayat keguguran berulang.
Namun, tidak ditemukan adanya studi terkait potensi prognosis pada kehamilan
berikutnya melalui pemeriksaan resistensi insulin. Selain itu, mekanisme mengenai
bagaimana resistensi insulin dapat menyebabkan keguguran belum diketahui.4
Rekomendasi
Penilaian terhadap SOPK, insulin puasa dan glukosa puasa tidak direkomendasikan
untuk meningkatkan prognosis kehamilan berikutnya pada wanita dengan keguguran
4.2.4.3 Prolaktin
Prolaktin merupakan hormon yang esensial pada reproduksi wanita. Prolaktin dapat
memainkan peran penting dalam mempertahankan fungsi korpus luteum dan sekresi
progesteron, meskipun mekanismenya masih belum jelas.98 Sebuah studi kasus-
kontrol melaporkan keguguran berulang berhubungan dengan gangguan sekresi
prolaktin selama fase folikular, didapatkan konsentrasi rata-rata prolaktin yang lebih
tinggi pada 42 wanita (tidak sedang hamil) dengan riwayat keguguran berulang
dibandingkan dengan 42 wanita nuligravida dengan infertilitas tanpa keguguran
14.2±6.7 ng/ml versus 10.5±3.5 ng/ml; 95% CI 0.8-6.1).99 (Level of Evidence III)
Studi oleh Li dkk (2013) yang mengevaluasi potensi prognostik prolaktin pada 109
wanita dengan keguguran berulang, didapatkan konsentrasi serum prolaktin yang
signifikan lebih rendah pada kelompok wanita dengan keguguran berulang
dibandingkan dengan kontrol (OR 0.99; 95% CI 0.97-0.99). Sementara didapatkan
juga penurunan pada konsentrasi serum prolaktin basal yang dihubungkan dengan
peningkatan risiko keguguran pada kehamilan berikutnya pada wanita dengan
keguguran berulang idiopatik.98 (Level of Evidence III)

!
!
!
Berdasarkan beberapa studi, belum terdapat bukti yang konsisten terhadap hubungan
antara prolaktin dan keguguran berulang, maka pemeriksaan prolaktin tidak
dianjurkan secara rutin. Gangguan pada prolaktin kemungkinan terkait dengan SOPK,
defisiensi fase luteal, stres dan obesitas, yang semakin mempersulit studi yang
berusaha menemukan hubungan langsung antara prolaktin dan keguguran berulang.4
Rekomendasi
Pemeriksaan prolaktin tidak direkomendasikan pada wanita dengan keguguran
berulang tanpa adanya gejala klinis hiperprolaktinemia (oligo/amenore)
(Rekomendasi C)
4.2.4.4 Cadangan Ovarium

Berdasarkan hubungan antara bertambahnya usia dengan risiko keguguran berulang,
maka berkurangnya cadangan ovarium dapat menjadi faktor penyebab atau prognostik
pada keguguran berulang. Studi potong lintang oleh Atasever dkk (2016) pada 71
wanita dengan keguguran berulang idiopatik, didapatkan tingkat FSH secara
signifikan lebih tinggi pada wanita dengan keguguran berulang dibandingkan dengan
kelompok kontrol (8.6 ± 3.7 U/l vs 7.1 ± 3.9 U/l), tingkat AMH secara signifikan
lebih rendah pada kelompok keguguran berulang (2.9 ± 1.7 ng/ml vs 3.6 ± 1.7 ng/ml),
dan persentase dari wanita dengan diminished ovarian reserve secara signifikan lebih
tinggi pada kelompok keguguran berulang dibandingkan dengan kelompok kontrol
(18.3% vs 4.3%).100 (Level of Evidence III)
Beberapa studi telah mencoba untuk mengevaluasi cadangan ovarium, tetapi secara
keseluruhan tidak ada studi yang cukup kuat untuk membuktikan hubungan antara
cadangan ovarium yang rendah dengan keguguran berulang.4 (Level of Evidence IV)
Rekomendasi
Rekomendasi
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan cadangan ovarium secara
rutin pada wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)

!
!
!
4.2.4.5 Insufisiensi Fase Luteal
Insufisiensi fase luteal digambarkan sebagai kondisi dimana terdapat insufisiensi
progesteron yang berpengaruh terhadap proses implantasi dan pertumbuhan embrio
normal.101 Insufisiensi fase luteal dapat disebabkan oleh beberapa endokrinopati,
termasuk stres, SOPK, dan gangguan prolaktin.102 Pemeriksaan yang
direkomendasikan untuk menentukan insufisiensi fase luteal adalah kadar serum
progesterone pada fase midluteal < 10 ng / mL atau jumlah dari tiga level serum
progesterone < 30 ng / ml.103 (Level of Evidence III)
Berdasarkan bukti yang tidak cukup konsisten dan tidak ada nilai yang jelas untuk
prognosis dan terapi, maka pemeriksaan insufisiensi fase luteal tidak
direkomendasikan.104 (Level of Evidence IV)
Rekomendasi
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan insufisiensi fase luteal pada
4.2.4.6 Androgen
Peningkatan kadar androgen berhubungan dengan gangguan perkembangan
endometrium pada fase luteal dan dinilai sebagai kemungkinan penyebab terjadinya
keguguran berulang. Tiga studi kasus-kontrol menunjukkan hasil yang tidak konsisten
pada hubungan antara testosteron dengan keguguran berulang. Tingkat testosteron
dan androstenedion secara signifikan lebih tinggi pada 42 wanita dengan keguguran
berulang dibandingkan dengan 18 kelompok kontrol tanpa riwayat keguguran
berulang.105 Demikian pula, didapatkan kadar testosteron yang signifikan lebih tinggi
pada 21 wanita dengan keguguran berulang idiopatik dibandingkan dengan 10 wanita
multipara.106 Namun, dalam studi yang dilakukan oleh Kazerooni dkk (2013)
menyatakan bahwa kadar testosteron tidak berbeda secara signifikan pada 60 wanita
dengan keguguran berulang dengan 60 kelompok kontrol tanpa riwayat keguguran.94

!
!
!
Berdasarkan bukti yang tidak konsisten dari beberapa studi, dan tidak ada efek
potensial pada prognosis atau pengobatan, oleh karena itu pemeriksaan androgen
tidak direkomendasikan.4 (Level of Evidence IV)
Rekomendasi
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan androgen pada wanita dengan
keguguran berulang (Rekomendasi C)
4.2.4.7 Vitamin D
Kekurangan vitamin D berhubungan dengan komplikasi pada kandungan, faktor
risiko pada diabetes gestasional, dan pre-eklampsia.107 (Level of Evidence IA)
Pada studi kasus-kontrol oleh Ota dkk (2014), didapatkan penurunan kadar vitamin D
(<30 ng / ml) yang terdeteksi pada 133 wanita dengan keguguran berulang (47.4%).
Selain itu, penurunan kadar vitamin D berhubungan dengan peningkatan prevalensi
antibodi antifosfolipid, ANA, anti-ssDNA, dan TPOAb, dan didapatkan pula kadar
CD19+ B, CD56+ sel NK dan sitoktoksisitas sel NK yang lebih tinggi dalam darah
perifer.108 Selain itu studi lain menunjukkan bahwa vitamin D memiliki efek regulasi
imunitas pada sitotoksisitas sel NK, sekresi sitokin dan degranulasi.109 Pada studi
Wang dkk (2016) didapatkan ekspresi yang lebih rendah pada reseptor vitamin D dan
25-hydroxyvitamin D3-1"-hydroxylase di villi chorionic dan desidua pada wanita
dengan keguguran berulang dibandingkan dengan kelompok wanita hamil.110,111
Meskipun satu studi menunjukkan prevalensi defisiensi vitamin D yang signifikan

pada wanita dengan keguguran berulang, namun tidak ada studi yang menunjukkan
bahwa vitamin D merupakan faktor yang berkontribusi terhadap kejadian keguguran
berulang. Selain itu, kekurangan vitamin D terbukti berhubungan dengan beberapa
komplikasi obstetri dan janin, tetapi tidak ada laporan tentang hubungan antara
vitamin D dengan keguguran, dan oleh karena itu pemeriksaan vitamin D tidak
direkomendasikan pada wanita dengan keguguran berulang.4 (Level of Evidence IV)

!
!
!
Rekomendasi
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan vitamin D pada wanita
dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
4.2.4.8 Luteinizing Hormone (LH)

Peningkatan konsentrasi serum LH ( "10 IU/L) pada fase awal hingga mid-folikuler,
dengan atau tanpa SOPK, berhubungan dengan peningkatan prevalensi keguguran.112
Pada sebuah studi observasional didapatkan peningkatan serum LH (" 10 IU / l) pada
sembilan wanita (30%) dengan keguguran berulang, dibandingkan dengan satu dari
kelompok kontrol (1.8%). Selanjutnya, tingkat kelahiran hidup secara signifikan lebih
rendah pada wanita dengan peningkatan kadar LH (2/6;33%) dibandingkan dengan
kelompok wanita dengan LH yang normal (15/16; 71%).113 (Level of Evidence III)
Tidak ada bukti yang konsisten, maka pemeriksaan LH tidak rutin dianjurkan pada
wanita dengan keguguran berulang.4 (Level of Evidence IV)
Rekomendasi
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan LH secara rutin pada wanita
4.2.4.9 Hiperhomosisteinemia
Hiperhomosisteinemia (HHcy) didefinisikan sebagai peningkatan kadar homosistein
plasma (Hcy), dimana sebagai faktor risiko pada tromboemboli vena, dan luaran
kehamilan yang buruk (neural tube defects, pre-eklampsia, dan placental abruption).
Kadar Hcy ditentukan oleh beberapa faktor, termasuk kadar vitamin B6, vitamin B12,
asam folat, mutasi MTHFR, peningkatan usia, dan hipotiroidisme.114
(Level of Evidence 1II)
Studi meta-analisis oleh Nelen dkk (2000) menunjukkan adanya hubungan antara
hiperhomosisteinemia dengan keguguran berulang, didapatkan hubungan antara
keguguran berulang dengan kadar plasma puasa homosistein (OR 2.7; 95% CI 1.4-
5.2; 3 studi; n=652) dan afterload Hcy (OR 4.2; 95% CI 2.0 - 8.8; 4 studi; n=580).115
(Level of Evidence 1A)

!
!
!
Tidak ada bukti yang cukup konsisten terkait hubungan antara kadar Hcy yang tinggi
dengan keguguran berulang. Dampak dari kehamilan dan beberapa faktor gaya hidup
(asupan dan defisiensi vitamin B6, B12, dan asam folat, merokok, konsumsi kopi dan
alkohol, dan aktivitas fisik) pada kadar Hcy plasma semakin mempersulit penelitian
dalam mencari hubungannya dengan keguguran berulang.4 (Level of Evidence 1V)
Selain itu, perlu disadari bahwa terdapat pengaruh variasi geografis dan etnis dalam
jalur genetik metabolisme homosistein.116 (Level of Evidence 1II)
Rekomendasi
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan homosistein secara rutin pada
4.2.5 Skrining Kelainan Anatomi

4.2.5.1 Kelainan Uterus Kongenital
Kelainan uterus kongenital berhubungan dengan keguguran berulang, namun
prevalensi pada populasi ini masih belum dapat ditentukan secara jelas. Prevalensi
kelainan uterus didapatkan lebih tinggi pada wanita yang memiliki riwayat keguguran
berulang (13.3%; 95% CI 8.9-20) dibandingkan pada populasi umum (5.5%; 95% CI
3.5-8.5).117 (Level of Evidence III)
Tinjauan sistematis oleh Chen dkk (2011) melaporkan prevalensi keguguran yang
lebih tinggi pada wanita dengan kelainan uterus kongenital dibandingkan dengan
kontrol.118 Pada studi meta-analisis oleh Venetis dkk (2014) didapatkan pada wanita
dengan septum uteri (RR 2.65, 95% CI 1.39-5.09; 6 studi) dan bikorporal uteri (RR
2.32, 95% CI 1.05-5.13) memiliki kemungkinan keguguran pada trimester pertama
yang lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol. Sementara wanita dengan uterus
arkuata (RR 2.27, 95% CI 0.64-7.96; 4 studi) memiliki kemungkinan keguguran pada
trimester kedua yang lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol.119
Berdasarkan prevalensi kelainan uterus yang lebih tinggi pada wanita dengan
keguguran berulang, maka diagnostik pencitraan pada uterus dapat dipertimbangkan

!
!
!
pada wanita dengan keguguran berulang baik keguguran berulang primer ataupun
sekunder.120 Metode pencitraan untuk mendeteksi kelainan uterus telah dilakukan
dengan berbagai teknik, dengan potensi dan keterbatasan yang berbeda untuk
mendiagnosis berbagai jenis kelainan. Studi oleh Saravelos (2008) mengatakan bahwa
kombinasi histeroskopi dan laparoskopi merupakan pemeriksaan baku emas dalam
mendiagnosis kelainan uterus karena mendapatkan visualisasi langsung dari kontur
internal maupun eksternal dari uterus.117 Sonohisterografi atau Histerosonografi
(SHG) merupakan prosedur yang aman yang dapat memberikan gambaran lebih detail
tentang kelainan uterus daripada histerosalpingografi (HSG) atau ultrasound (US)
sendiri. Selain itu, SHG lebih akurat dalam mendiagnosis dan mengklasifikasikan
kelainan uterus kongenital.121,122 (Level of Evidence III)
USG tiga dimensi memungkinkan visualisasi kontur internal dan eksternal dari uterus,
memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi, dan non-invasif.117,123 USG dua
dimensi dan HSG bersifat non-invasif, pada USG 2D memiliki sensitivitas rendah,
namun memiliki spesifisitas yang tinggi untuk mendiagnosis kelainan, sedangkan
HSG memiliki sensitivitas yang baik untuk mendiagnosis kelainan uterus secara lebih
jelas, tetapi terbatas dalam membedakan antara jenis kelainan.117
Magnetic Resonance Imaging (MRI) telah direkomendasikan sebagai pemeriksaan

untuk menilai rongga dan fundus uterus, meskipun ada kontroversi apakah MRI dapat
menggantikan kombinasi histeroskopi dan laparoskopi.118 (Level of Evidence IA)
Sonoembrioskopi dan USG Doppler Uterin telah direkomendasikan sebagai

pemeriksaan pada kelainan uterus pada wanita dengan keguguran berulang, tetapi
tidak ada cukup bukti yang mendukung pemeriksaan ini dapat digunakan sebagai
pemeriksaan rutin pada keguguran berulang.124 (Level of Evidence III)
4.2.5.2 Kelainan Uterus yang Didapat

Kelainan uterus yang didapat (mioma submukosa, polip endometrium, dan adhesi
uterus) ditemukan pada wanita yang mengalami keguguran, tetapi relevansi klinisnya
masih belum jelas.125 (Level of Evidence IA)

!
!
!
Studi oleh Jaslow menunjukkan kelainan uterus yang didapat ditemukan pada 113
wanita dengan keguguran berulang (12.9%), kelainan uterus kongenital pada 61
wanita (7.0%), dan 5 wanita (0.6%) dengan kombinasi kelainan uterus kongenital dan
didapat.120 Meskipun relevansi kelainan uterus yang didapat pada keguguran berulang
masih belum jelas, kelainan ini dapat didiagnosis dengan pemeriksaan yang
digunakan dalam mendeteksi kelainan kongenital. USG 2D bukanlah metode yang
sensitif untuk mendeteksi adhesi uterus. Fibroid submukosal dan polip endometrium
dapat dideteksi dengan menggunakan USG 3D, SHG, USG 2D, atau HSG. Tidak ada
bukti kuat mengenai pemeriksaan yang lebih dipilih, namun histeroskopi dianggap
sebagai pemeriksan gold-standar.126 (Level of Evidence III)
Rekomendasi
Penilaian terhadap anatomi uterus direkomendasikan untuk dilakukan pada semua
wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi A)
Metode pencitraan yang lebih dipilih untuk mengevaluasi uterus adalah USG 3D
transvaginal, dimana memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi serta dapat
membedakan antara septum uterus dan bikorporal uteri dengan serviks normal
(Rekomendasi C)
Sonohisterografi (SHG) lebih akurat daripada HSG dalam mendiagnosis kelainan
uterus. Metode ini dapat digunakan untuk mengevaluasi morfologi uterus ketika USG
3D tidak tersedia, atau ketika patensi tuba harus diperiksa (Rekomendasi C)
Jika didapatkan kelainan Mullerian uterine, harus dipertimbangkan untuk melakukan
pemeriksaan lebih lanjut (termasuk pemeriksaan ginjal dan saluran kemih)
(Rekomendasi C)
MRI tidak direkomendasikan sebagai pilihan lini pertama untuk menilai kelainan
uterus pada wanita dengan keguguran berulang, tetapi dapat digunakan jika USG 3D
tidak tersedia (Rekomendasi C)

!
!
!
BAB V
TATA LAKSANA KEGUGURAN BERULANG
5.1 Tata Laksana Keguguran Berulang Berdasarkan Etiologi

5.1.1 Faktor Genetik
5.1.1.1 Konseling Genetik
Setiap tes diagnostik prenatal yang relevan harus ditawarkan kepada semua pasangan
dengan riwayat keguguran berulang yang disertai kelainan kariotipe orang tua yang
diketahui. Informasi ini penting bagi orang tua yang bersangkutan terkait dengan pola
penurunan kelainan kromosom tersebut. Konseling mengenai masalah kelainan
kromosom dan genetika perlu diberikan, apabila hasil dari analisa kariotipe
didapatkan suatu kelainan. Selanjutnya pasangan diberikan informasi terkait pilihan
terapi yang tersedia termasuk keuntungan dan kerugiannya sehingga mereka dapat
menentukan terapi pilihannya.2,4 (Level of Evidence IV)
Rekomendasi
Setiap pasangan yang memiliki janin atau kariotipe orang tua yang abnormal harus
menerima konseling genetik (Rekomendasi C)
Klinisi hendaknya menginformasikan kepada setiap pasangan yang memiliki janin
atau kariotipe orang tua yang abnormal mengenai pilihan terapi yang tersedia
termasuk keuntungan dan kerugiannya (Rekomendasi C)
5.1.1.2 Skrining Prenatal

Pada kasus keguguran berulang yang berat mungkin diperlukan layanan teknologi
reproduksi berbantu dengan fasilitas skrining prenatal. Preimplantation Genetic
Testing for Monogenic / Single Gene Defects (PGT-M) atau Chromosomal Structural
Rearrangements (PGT-SR), yang sebelumnya PGD (Preimplantation Genetic
Diagnosis), merupakan pemeriksaan alternatif dalam diagnosis prenatal invasif
dimana dapat menghindari terminasi kehamilan pada pasangan dengan risiko tinggi
dalam mentransmisikan kelainan genetik seperti berbagai penyakit monogenik dan
kelainan struktur kromosom, yang nantinya ditemukan pada populasi keguguran
berulang.4 (Level of Evidence IV)

!
!
!
Pada studi oleh Ikuma dkk (2015) dilaporkan angka kelahiran hidup sebesar 37.8%
pada kehamilan pertama setelah PGD (PGT-SR) dan 53.8% pada kehamilan alami
pertama (non-PGD) setelah penetapan status karier (OR 0.52; 95%CI 0.22-1.23).
PGD (PGT-SR) mengurangi tingkat keguguran, tetapi angka kelahiran hidup
kumulatif (OR 1.10; 95%CI 0.45-2.70) dan waktu untuk kehamilan (12.4 bulan vs
11.4 bulan) tidak berbeda antara kedua kelompok.127(Level of Evidence II)
Franssen dkk (2011) dalam tinjauan sistematis pada PGD (PGT-SR) untuk pasangan
dengan status karier dari kelainan struktur kromosom dan keguguran berulang
menyimpulkan bahwa tidak ada perbaikan pada angka kelahiran hidup dengan PGD
(PGT-SR).128 (Level of Evidence IA)
Rekomendasi
PGT-SR dapat mengurangi angka keguguran, tetapi tidak meningkatkan angka
kelahiran hidup atau waktu untuk kehamilan (Rekomendasi A)
5.1.2 Trombofilia
Pada wanita dengan trombofilia dan keguguran berulang, terapi diberikan untuk
mencegah trombosis plasenta (agen antitrombotik termasuk aspirin dan antikoagulan)
dan / atau menekan sistem imunitas tubuh yang disarankan untuk meningkatkan
kemungkinan keberhasilan pada kehamilan.4
5.1.2.1 Trombofilia Herediter

5.1.2.1.1 Antikoagulan
5.1.2.1.1.1 Cara Kerja
Trombofilia menciptakan keadaan hiperkoagulasi yang mengarah pada trombosis
arteri dan / atau vena di tempat implantasi atau di pembuluh darah plasenta. Pada
wanita dengan trombofilia dan keguguran berulang, terapi diberikan untuk mencegah
trombosis plasenta. Heparin memberikan efek pada wanita dengan trombofilia
melalui berbagai mekanisme; yakni mempotensiasi efek antitrombin, sehingga
mencegah pembentukan bekuan. Heparin juga mengikat aPL (antiphospholipid
antibodies), sehingga aPL tidak aktif. Hal ini penting karena antibodi ini melekat pada
permukaan sel dan menghambat diferensiasi dan aktivitas invasif dari sitotrofoblas.

!
!
!
Low Molecular Weight Heparin (LMWH) mengurangi pengikatan aPL ke sel-sel
trofoblast, kemudian mengembalikan aktivitas invasi dan diferensiasi dari
sitotrofoblast. Sebuah studi pada tikus menunjukkan bahwa Unfractionated Heparin
(UFH) dan LMWH mengurangi ekspresi protein E-cadherin pada tikus yang hamil.
dimana dapat meningkatkan invasi trofoblas pada pasien dengan keguguran.129,130,131
5.1.2.1.1.2 Efektivitas
Tan WK dkk (2012) dalam tinjauan sistematis pada 3 studi RCT mengenai efektivitas
LMWH pada wanita hamil dengan trombofilia herediter dan efeknya terhadap angka
kelahiran hidup, didapatkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
peningkatan angka kelahiran hidup setelah diintervensi dengan LMWH (p = 0.15).
Sehingga, penggunaan LMWH tidak diindikasikan pada wanita dengan trombofilia
herediter dengan keguguran berulang.132 (Level of Evidence IA)
Studi tinjauan sistematis oleh Skeith dkk (2016) melaporkan bahwa tidak ada manfaat
dari penggunaan LMWH dalam mencegah keguguran pada wanita dengan trombofilia
herediter dan keguguran pada kehamilan lanjut ("10 minggu) (angka kelahiran hidup
LMWH vs non-LMWH: RR 0.81; 95%CI 0.38-1.72; 5 RCT, n = 308) atau keguguran
berulang dini (<10 minggu) (angka kelahiran hidup LMWH vs non-LMWH: RR 0.97;
95%CI 0.80-1.19; 2 RCT; n = 66).133 (Level of Evidence IA)
Tinjauan Cochrane oleh de Jong dkk (2014) yang menggabungkan sembilan studi
RCT mengenai terapi antikoagulan pada wanita dengan keguguran berulang dengan
atau tanpa trombofilia herediter mengatakan bahwa tidak ada efek terapi yang
signifikan (aspirin, LMWH, dan LMWH + aspirin) dibandingkan dengan plasebo.
Rasio risiko kelahiran hidup adalah 0.94 (95%CI 0.80-1.11; n = 256) pada
perbandingan antara aspirin dengan placebo; 1.23 (95%CI 0.84-1.81; n = 453 untuk
LMWH dengan tanpa terapi, dan 1.01 (95% CI 0.87-1.16; n = 322) untuk LMWH dan
aspirin dengan tanpa terapi. Dalam perbandingan LMWH dengan aspirin, rasio risiko
kelahiran hidup adalah 1.08 (95%CI 0.93-1.26; n = 239), dalam perbandingan LMWH
dan aspirin dengan aspirin saja adalah 1.11 (95%CI 0.94-1.30; n = 327).134

!
!
!
Rekomendasi
Pemberian antikoagulan dan antitrombotik profilaksis tidak direkomendasikan pada
wanita dengan trombofilia herediter dan riwayat keguguran berulang karena tidak
memberikan manfaat yang signifikan dalam meningkatkan kelahiran hidup
(Rekomendasi A)
5.1.2.2 Antiphospholipid Syndrome (APS)

5.1.2.2.1 Antikoagulan
Aktivasi komplemen sangat penting bagi aPL dalam menginduksi kerusakan janin,
sementara heparin, baik UFH ataupun LMWH, menghambat aktivasi komplemen ini
pada tikus hamil (in vivo dan in vitro), sehingga mencegah kerusakan janin. Dengan
tidak adanya aPL, LMWH menginduksi profil proinflamasi dan anti-angiogenik yang
berpotensi merusak trofoblas. Dengan adanya aPL, agen tunggal LMWH dapat
menjadi terapi yang optimal untuk mengatasi inflamasi trofoblas, tetapi juga
menginduksi respon antiangiogenik. Oleh karena itu, terapi heparin sangat bermanfaat
bagi wanita dengan APS dan keguguran berulang.135,136
Heparin tidak melewati plasenta dan karenanya tidak ada potensi untuk menyebabkan
perdarahan janin atau teratogenisitas. Namun, heparin dikaitkan dengan komplikasi
pada ibu termasuk perdarahan, reaksi hipersensitif, trombositopenia yang diinduksi
heparin dan osteopenia dan fraktur vertebra ketika digunakan jangka panjang. Dua
studi prospektif menunjukkan bahwa hilangnya kepadatan mineral tulang pada lumbal
yang berhubungan dengan terapi heparin jangka panjang mirip dengan yang terjadi
secara fisiologis selama kehamilan normal.2,137,138
5.1.2.2.1.2 Pemilihan Antikoagulan

Dua studi prospektif melaporkan tidak ada perbedaan efikasi dan keamanan antara
UFH dan LMWH bila dikombinasikan dengan aspirin pada terapi wanita dengan
keguguran berulang yang terkait dengan antibodi antifosfolipid.139,140 Untuk
profilaksis trombosis, LMWH lebih dipilih daripada UFH karena memiliki risiko
yang rendah terkait osteoporosis dan trombositopenia yang diinduksi oleh heparin.56
(Level of Evidence IB)

!
!
!
Studi meta-analisis pada 5 RCT (334 pasien) oleh Mak dkk (2010) yang
membandingkan efektivitas pemberian terapi kombinasi heparin dan aspirin dengan
terapi aspirin saja pada pasien dengan keguguran berulang dan aPL positip didapatkan
bahwa pasien yang menerima kombinasi heparin dan aspirin memiliki angka
kelahiran hidup secara signifikan lebih tinggi (RR 1.301; 95%CI 1.040-1.629)
dibandingkan aspirin saja, dimana angka kelahiran hidup secara keseluruhan adalah
74.27% pada kelompok kombinasi dan 55.83% pada kelompok aspirin saja. Tidak ada
perbedaan signifikan pada pre-eklamsia, persalinan prematur dan berat badan lahir
yang ditemukan di antara kedua kelompok.141 (Level of Evidence IA)
Tinjauan sistematis dan meta-analisis oleh Ziakas dkk (2010) menyatakan bahwa
manfaat dari kombinasi heparin (UFH atau LMWH) dan aspirin, dibandingkan
dengan aspirin saja, berkaitan dengan berkurangnya angka keguguran pada trimester
pertama kehamilan (OR 0.39; 95%CI 0.24-0.65). Selain itu, didapatkan pula bahwa
UFH menunjukkan efek yang lebih signifikan (OR 0.26, 95%CI 0.14-0.48) daripada
LMWH (OR 0.70, 95%CI 0.34-1.45) pada terapi kombinasi tersebut.142
Tinjauan Cochrane (2005) dari beberapa RCT mengenai efek dari berbagai terapi,
termasuk aspirin, steroid, globulin intravena dan heparin yang diberikan untuk
meningkatkan luaran kehamilan pada wanita dengan keguguran berulang terkait
dengan antibodi antifosfolipid dilaporkan bahwa satu-satunya terapi atau kombinasi
terapi yang mengarah pada peningkatan yang signifikan pada angka kelahiran hidup
di antara wanita dengan APS adalah kombinasi dari aspirin dan Unfractionated
Heparin (UFH). Kombinasi pengobatan ini secara signifikan mengurangi angka
keguguran sebesar 54% (aspirin + UFH vs aspirin saja: RR 0.46, 95%CI 0.29-
0.71).143 (Level of Evidence IA)
Pada tinjauan Cochrane tersebut juga dilaporkan pada wanita dengan APS
menunjukkan bahwa hampir tidak ada data yang tersedia untuk mendukung
penggunaan aspirin secara tunggal dalam mencegah keguguran berulang. Hasil
gabungan dari 3 studi (71 peserta) tidak menunjukkan adanya efek penggunaan

!
!
!
aspirin tunggal dibandingkan dengan tanpa terapi (RR keguguran 1.05; 95%CI 0.66-
1.68), namun dari interval kepercayaan dapat disimpulkan bahwa tidak ada manfaat
atau bahaya yang dapat ditimbulkan.143 (Level of Evidence IA)
Pemberian aspirin dosis rendah (75-100 mg / hari) dianjurkan dimulai sebelum

konsepsi, dengan pemberian dosis profilaksis heparin (UFH atau LMWH) dimulai
dari tanggal tes kehamilan positif hingga melahirkan.4 (Level of Evidence IV)
Rekomendasi
LMWH lebih dipilih daripada UFH untuk profilaksis trombosis karena memiliki
risiko yang rendah terkait osteoporosis dan trombositopenia yang diinduksi oleh
heparin (Rekomendasi A)
Terapi kombinasi heparin (LMWH atau UFH) dan aspirin menunjukkan peningkatan
yang signifikan pada angka kelahiran hidup dibandingkan dengan pemberian aspirin
saja (Rekomendasi A)
UFH menunjukkan efek yang lebih signifikan pada penurunan angka keguguran pada
trimester pertama kehamilan dibandingkan dengan LMWH pada terapi kombinasi
dengan aspirin (Rekomendasi A)
Tidak direkomendasikan menggunakan aspirin secara tunggal dalam mencegah
Pada wanita dengan APS dan riwayat keguguran sebanyak tiga kali atau lebih,
pemberian aspirin dosis rendah (75-100 mg / hari) dianjurkan dimulai sebelum
konsepsi, dengan pemberian dosis profilaksis heparin (UFH atau LMWH) dimulai
dari tanggal tes kehamilan positif hingga melahirkan (Rekomendasi C)
5.1.2.2.2 Steroid
Tinjauan Cochrane (2005) menunjukkan bahwa wanita dengan keguguran berulang

yang terkait dengan antibodi antiphospholipid yang mendapat terapi kortikosteroid
selama kehamilan tidak meningkatkan angka kelahiran hidup dibandingkan dengan
kelompok yang mendapat aspirin saja atau kombinasi aspirin dan heparin (prednison
dan aspirin dibandingkan dengan plasebo atau aspirin saja: RR 0.85, 95%CI 0.53-

!
!
!
1.36; dan dibandingkan dengan heparin dan aspirin: RR 1.17, 95%CI 0.47-2.93).
Selain itu dilaporkan juga bahwa terapi steroid secara signifikan terkait dengan
morbiditas ibu dan janin.143 (Level of Evidence IA)
Beberapa studi melaporkan efek yang terkait dengan prednison, antara lain terdapat
peningkatan yang signifikan pada kelahiran prematur, peningkatan kebutuhan
terhadap unit perawatan intensif pada neonatus, yakni sembilan kali lebih tinggi pada
kelompok yang diterapi dengan prednison dibandingkan kelompok plasebo (95%CI
2.14 – 37.78).144 Dilaporkan juga terdapat peningkatan pada pre-eklampsia dan
hipertensi pada pasien yang mendapat terapi prednison dibandingkan dengan yang
lain.145 Prednison juga dikaitkan dengan peningkatan risiko diabetes gestasional 3.3
kali lebih besar bila dibandingkan dengan pemberian plasebo, aspirin saja, kombinasi
heparin dan aspirin, atau IVIG (95% CI 1.53 – 6.98).146 Dilaporkan juga bahwa berat
badan lahir secara signifikan lebih rendah pada kelompok yang mendapat terapi
kombinasi prednison dan aspirin dibandingkan dengan aspirin saja ((WMD) -552.00,
95%CI (-1064.79) - (-39.21)).147 (Level of Evidence IB)
Rekomendasi
Pemberian steroid selama kehamilan tidak direkomendasikan pada wanita dengan
APS dan riwayat keguguran berulang karena tidak meningkatkan angka kelahiran
hidup (Rekomendasi A)
Terapi steroid secara signifikan terkait dengan morbiditas ibu dan janin, yakni
meningkatkan risiko kelahiran prematur, pre-eklamsia dan hipertensi, diabetes
gestasional, bayi dengan berat badan lahir rendah dan peningkatan kebutuhan
terhadap unit perawatan intensif pada neonatus (Rekomendasi A)
5.1.2.2.3 Intravenous Immunoglobulin (IVIg)
Mekanisme kerja IVIg pada keguguran berulang bersifat multipel dan kompleks. IVIg
merupakan imunomodulator dari sejumlah mekanisme kerja yang bertindak bersama-
sama secara sinergis dalam kombinasi yang berbeda untuk memberikan perlindungan
terhadap kelangsungan hidup embrio dalam rahim dan mengurangi kemungkinan

!
!
!
terjadinya keguguran. Terapi IVIg mengatur sistem imun dalam beberapa mekanisme.
Mekanisme ini termasuk (i) induksi Fcg-Receptors IIB (FcgRIIB) pada Colony
Stimulating Factor (CSF) – efektor independen makrofag, (ii) polarisasi rasio Th1 /
Th2, (iii) aktivasi dan interaksi neutrofil dengan antigen, (iv) akselerasi pada
katabolisme autoantibodi dengan berikatan pada reseptor FcRn pada sel endotel, (v)
menghambat produksi IgE oleh sel B, (vi) menghambat aktivasi komplemen, (vii)
menurunkan aktivitas sel NK, (viii) menghambat produksi sitokin, (ix) meningkatkan
produksi antibodi anti-idiotipik terhadap antibodi anti-HLA atau antigen HLA
terlarut, (x) memproduksi antibodi anti-sitokin dan (xi) menurunkan regulasi fungsi
sel B.148,149
Salah satu mekanisme utama IVIg pada keguguran berulang adalah menurunkan
aktivitas dan ekspresi sel NK (Natural Killer). Hal ini sangat penting karena wanita
yang tidak pernah melahirkan dan memiliki jumlah sel NK yang tinggi dalam darah
perifer memiliki risiko yang lebih tinggi untuk mengalami keguguran.149
Studi oleh Perricone dkk (2008) pada wanita dengan SLE (Systemic
Lupus Erythematosus) dan keguguran berulang yang membandingkan luaran
kehamilan antara kelompok wanita yang mendapat IVIg dosis tinggi dengan
kelompok wanita yang mendapat prednison dan NSAID didapatkan bahwa pemberian
IVIg memberikan luaran yang lebih baik dibanding prednison terkait dengan angka
kelahiran hidup (100% vs 75%), jumlah keguguran (0 vs 3) dan kelahiran prematur
(25% vs 55.6%). Selain itu, didapatkan adanya bukti respon klinis, yakni penurunan
yang signifikan terhadap Lupus Activity Index-Pregnancy (LAI-P) pada pasien yang
mendapat IVIg ketika dibandingkan hasil pengukuran pada akhir dan awal kehamilan.
Sehingga, pada studi ini disimpulkan bahwa IVIg dosis tinggi merupakan terapi yang
aman dan efektif pada wanita hamil dengan SLE dan keguguran berulang dengan atau
tanpa APS.149 (Level of Evidence II)
Sebuah tinjauan sistematis oleh Hutton dkk (2006) yang mengevaluasi terapi IVIg
pada keguguran berulang dari 8 studi RCT yang melibatkan 422 wanita didapatkan
bahwa secara keseluruhan tidak terdapat peningkatan yang signifikan pada odds ratio
(OR) kelahiran hidup terhadap penggunaan IVIg bila dibandingkan dengan plasebo

!
!
!
pada terapi keguguran berulang (OR 1.28, 95%CI 0.78-2.10). Namun, terdapat
peningkatan yang signifikan pada kelahiran hidup setelah penggunaan IVIg pada
wanita dengan keguguran berulang sekunder (OR 2.71, 95%CI 1.09-6.73), sedangkan
pada wanita yang mengalami keguguran primer tidak mengalami manfaat yang sama
(OR 0.66, 95%CI 0.35-1.26).150 (Level of Evidence IA)
Tinjauan Cochrane (2005) pada 3 studi RCT mengatakan bahwa terapi dengan IVIg
tidak mengurangi risiko terjadinya keguguran pada wanita dengan APS dan riwayat
keguguran berulang (RR 1.47; 95%CI 0.52-4.14; n = 138).143 (Level of Evidence IA)
Rekomendasi
Pemberian IVIg dosis tinggi merupakan terapi yang aman dan efektif pada wanita
hamil dengan SLE dan keguguran berulang dengan atau tanpa APS (Rekomendasi B)
Terapi IVIg meningkatkan angka kelahiran hidup pada keguguran berulang sekunder,
tetapi tidak ada bukti yang cukup terhadap penggunaannya pada keguguran berulang
primer (Rekomendasi A)
Terapi IVIg tidak mengurangi risiko terjadinya keguguran pada wanita dengan APS
dan riwayat keguguran berulang (Rekomendasi A)
5.1.3 Faktor Gangguan Metabolik / Endokrinologi

5.1.3.1 Gangguan Tiroid
5.1.3.1.1 Levotiroksin
Wanita hamil dengan hipotiroidisme memiliki peningkatan risiko komplikasi pada
kehamilan, terutama pre-eklampsia, kematian perinatal, keguguran, dan morbiditas
neonatal. Maka, terapi diindikasikan untuk menghindari efek dari komplikasi yang
merugikan tersebut. Levotiroksin merupakan terapi yang dianjurkan pada
hipotiroidisme maternal. Levotiroksin aman pada kehamilan (kategori A) karena
hormon tiroid tidak dapat melewati barier plasenta serta tidak memiliki risiko
malformasi kongenital atau pun efek berbahaya pada bayi yang masih mendapat ASI.
Levotiroksin adalah levo-isomer tiroksin dengan aktivitas fisiologis dan biokimia
yang identik dengan hormon endogen. Pada penggunaan secara oral, sekitar 80%

!
!
!
diserap oleh sistem pencernaan, dimana konsentrasi serum T4 mencapai puncak
sekitar 2-4 jam dengan waktu paruh 190 jam. Lebih dari 99% dari sirkulasi tiroksin
terikat pada protein serum, thyroxine binding globulin (TBG), thyroxine binding pre-
albumin, dan albumin.151,152
5.1.3.1.1.2 Efektivitas pada Overt Hypothyroidism

Overt hypothyroidism yang timbul sebelum konsepsi atau selama masa awal
kehamilan harus diterapi dengan levotiroksin pada wanita dengan keguguran
berulang. Dengan demikian, wanita yang menerima levotiroksin sebelum kehamilan
harus memiliki fungsi tiroid yang normal sebelum konsepsi. Segera setelah kehamilan
telah dikonfirmasi, maka dosis harian levotiroksin dapat ditingkatkan sebesar 25-30%
untuk mencegah risiko hipotiroidisme maternal. Selanjutnya pada usia kehamilan 4-6
minggu, dosis harus dinaikkan secara bertahap hingga 30-50% di atas dosis
prekonsepsi.88,152,153 Hal ini sejalan dengan studi oleh Yassa dkk (2010) yang
melaporkan bahwa penambahan dua tablet levotiroksin dalam seminggu yang dimulai
sejak konfirmasi kehamilan secara signifikan mengurangi risiko hipotiroidisme
maternal selama trimester pertama dan cukup adekuat mencapai kadar TSH normal
pada awal kehamilan. Pada studinya ini, peningkatan dosis levotiroksin mencapai
29%, dimana penggunaan levotiroksin dari dosis sekali sehari ke total sembilan dosis
per minggu.154 (Level of Evidence II)
Pada wanita hamil dengan hipotiroid yang diterapi dengan levotiroksin, kadar TSH
harus dipertahankan hingga < 2.5 mU / L pada trimester pertama kehamilan dan
hingga < 3 mU / L atau < 3.5 mU / L pada trimester ke-2 dan ke-3.152,155
Rekomendasi
kehamilan harus diterapi dengan levotiroksin pada wanita dengan keguguran berulang
(Rekomendasi A)
Peningkatan dosis levotiroksin yang dimulai sejak konfirmasi kehamilan, secara
signifikan mengurangi risiko hipotiroidisme maternal selama trimester pertama dan

!
!
!
dapat mencapai kadar TSH normal pada awal kehamilan (Rekomendasi A)
Pada usia kehamilan 4-6 minggu, dosis levotiroksin harus dinaikkan secara bertahap
hingga 30-50% di atas dosis prekonsepsi (Rekomendasi B)
harus dipertahankan dalam rentang spesifik berdasarkan trimester kehamilan
(Rekomendasi C)
5.1.3.1.1.3 Efektivitas pada Hipotiroidisme Subklinis

Menurut European Thyroid Association Guidelines for the Management of
Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy and in Children (2014), pada
hipotiroidisme subklinis yang timbul sebelum konsepsi atau selama kehamilan harus
mendapat terapi levotiroksin.155 Dosis awal levotiroksin diberikan sebesar 1.20
µg/kg/hari pada pasien yang baru didiagnosis dan peningkatan dosis sebesar 25-50%
diberikan sebelum konsepsi.156 Kadar TSH harus diperiksa setiap 4-6 minggu selama
trimester pertama dan minimal sekali dalam trimester berikutnya saat menggunakan
terapi levotiroksin dan dosis harus disesuaikan untuk menjaga kadar TSH di dalam
rentang spesifik berdasarkan trimester kehamilan.154 (Level of Evidence II)
Pada studi retrospektif oleh Maraka dkk (2017) terhadap 5405 wanita hamil dengan
hipotiroidisme subklinis yang mendapat terapi hormon tiroid didapatkan adanya
penurunan pada tingkat keguguran (OR 0.62; 95%CI 0.48-0.82). Namun disertai juga
dengan peningkatan pada kelahiran prematur (OR 1.60; 95%CI 1.14-2.24), diabetes
gestasional (OR 1.37; 95%CI 1.05-1.79) dan pre-eklampsia (OR 1.61; 95%CI 1.10-
2.37).157 (Level of Evidence III)
Sebuah studi RCT oleh Lazarus dkk (2012) yang menilai efek terapi levotiroksin
terhadap tingkat kecerdasan anak dari wanita dengan hipotiroid, didapatkan bahwa
tidak terdapat perbedaan dalam fungsi kognitif di usia 3 tahun pada anak-anak dari
wanita dengan hipotiroidisme subklinis yang mendapat terapi levotiroksin selama
kehamilan dibandingkan dengan wanita yang tidak mendapat terapi.158

!
!
!
Rekomendasi
Hipotiroidisme subklinis yang timbul sebelum konsepsi atau selama kehamilan harus
diterapi dengan levotiroksin (Rekomendasi B)
Terapi levotiroksin pada wanita dengan hipotiroidisme subklinis dan keguguran
berulang dapat mengurangi risiko keguguran, tetapi perlu diperhatikan bahwa manfaat
potensial dari terapi tersebut harus seimbang dengan risiko (Rekomendasi B)
Dosis awal levotiroksin diberikan sebesar 1.20 µg/kg/hari pada pasien yang baru
didiagnosis dan peningkatan dosis sebesar 25-50% diberikan sebelum konsepsi
(Rekomendasi B)
Kadar TSH harus diperiksa setiap 4-6 minggu selama trimester pertama dan minimal
sekali dalam trimester berikutnya saat menggunakan terapi levotiroksin
(Rekomendasi B)
5.1.3.1.1.4 Efektivitas pada Autoimun Tiroid
Studi oleh Lata dkk (2013) pada 100 wanita hamil yang sehat dan 100 wanita hamil
dengan riwayat keguguran berulang, dimana 31% menunjukkan autoimun tiroid
(Thyroid Peroxidase Antibody (TPOAb+) > 34 U/ml). Selanjutnya, semua wanita
dengan TPOAb+ diberi terapi levotiroksin. Dilaporkan bahwa tidak ditemukan
adanya perbedaan pada tingkat keguguran antara hipotiroid dan eutiroid pada wanita
TPOAb+ (semua mendapat levotiroksin). Sehingga terapi ini disarankan untuk
diberikan pada semua wanita dengan TPOAb+ dan keguguran berulang.159
Studi tinjauan sistematis oleh Vissenberg dkk (2012) pada 5 studi terkait penggunaan
levotiroksin pada wanita dengan autoimun tiroid didapatkan penurunan yang tidak
signifikan pada keguguran (RR 0.58, CI 0.32-1.06), tetapi didapatkan penurunan yang
signifikan pada kelahiran prematur (RR 0.31, CI 0.11-0.90).160 Selanjutnya studi meta
analis oleh Thangaratinam dkk (2011) pada 31 studi yang melibatkan 12126 wanita
dengan autoimun tiroid dan keguguran berulang terkait efek terapi levotiroksin
didapatkan bukti bahwa terapi levotiroksin dapat mengurangi risiko keguguran dan
kelahiran prematur. Dilaporkan adanya penurunan risiko relatif yang signifikan

!
!
!
sebesar 52% pada keguguran (RR 0.48, 0.25 - 0.92; P = 0.03) dan pada kelahiran
prematur sebesar 69% (RR 0.31, 0.11 - 0.90).161 (Level of Evidence IA)
Rekomendasi
Pemberian levotiroksin dapat mengurangi risiko keguguran dan kelahiran prematur
pada wanita dengan autoimun tiroid dan keguguran berulang (Rekomendasi A)
Pemberian levotiroksin disarankan untuk semua wanita dengan TPOAb+ dan
5.1.3.2 Insufisiensi Fase Luteal

5.1.3.2.1 Progesteron
Sitokin pro-inflamasi telah terbukti berhubungan dengan keguguran berulang dan
kelahiran prematur. Maka, diperlukan usaha untuk menurunkan regulasi sitokin pro-
inflamasi dan / atau untuk meningkatkan sitokin anti-inflamasi. Progesteron
diperlukan untuk keberhasilan implantasi dan mempertahankan kehamilan. Manfaat
progesteron ini dapat dijelaskan melalui reaksi imunomodulator yang menginduksi
pergeseran dari respon sitokin Th-1 pro-inflamasi ke sitokin Th-2 anti-inflamasi yang
lebih menguntungkan. Selain itu, reaksi imunomodulator ini juga menginduksi
Progesterone-Induced Blocking Factor (PIBF) yang merupakan protein yang
dihasilkan oleh limfosit pada kehamilan setelah terpapar progesteron. PIBF
menghambat sitotoksisitas yang dimediasi oleh sel dan aktivitas NK sel. Dengan
demikian, memproteksi kehamilan.162,163
5.1.3.2.1.2 Pemilihan Jenis Progesteron

Progesteron dapat diberikan melalui tiga cara, yakni secara oral, vaginal atau
intramuskular. Modalitas penyerapan progesteron bergantumg pada formulasi yang
digunakan, aliran darah dan kelarutan progesteron pada jaringan target. Didrogesteron
adalah progestogen oral aktif dengan afinitas yang tinggi pada reseptor progesteron,
yang mirip dengan progesteron endogen terkait dengan efek farmakologi dan struktur
molekulnya. Di antara berbagai jenis progesteron, didrogesteron merupakan jenis
progesteron yang telah digunakan paling banyak untuk mendukung awal
kehamilan.164,165 Pada uji klinis prospektif oleh Raghupathy dkk (2005) yang

!
!
!
mengevaluasi efek terapi didrogesteron terhadap produksi sitokin Th1 dan Th2 pada
wanita dengan keguguran berulang, didapatkan bahwa progestogen menurunkan
regulasi sitokin Th1 dan menstimulasi sitokin Th2, sehingga menghasilkan pergeseran
ke tipe imunitas Th2.166 Selain itu, studi oleh Kalinka dkk (2005) mengatakan bahwa
didrogesteron merupakan imunomodulator yang potensial dalam menginduksi
produksi PIBF, yang merupakan mekanisme tidak langsung dari didrogesteron dalam
meningkatkan luaran kehamilan.167 (Level of Evidence II)
Micronized progesteron dalam ukuran partikel <10 µm meningkatkan luas permukaan

obat dan meningkatkan laju pelarutan dan penyerapan progesteron di intestinal.
Progesteron vaginal menghasilkan kadar serum yang lebih rendah, tetapi mencapai
konsentrasi jaringan endometrium hingga 30 kali lipat lebih besar daripada yang
dicapai dengan progesteron intramuskular. Kadarnya tetap meningkat hingga 48 jam
karena pertukaran arus balik dalam transpor progesteron antara pembuluh darah yang
tertutup secara anatomis. Waktu untuk mencapai puncak konsentrasi, sedikit lebih
lama setelah pemberian progesteron melalui vagina dibandingkan melalui preparat
micronized oral. Pada progesterone vaginal, konsentrasi plasma mencapai plateau-
like profile dan lebih konstan dibandingkan dengan pemberian secara oral. Namun,
kadar progesteron plasma tertinggi setelah pemberian per vaginam lebih bervariasi
dibandingkan konsentrasi progesteron plasma pada pemberian secara oral.165,168
Tinjauan sistematis Cochrane oleh Haas dkk (2013) mengumpulkan hasil dari 4 RCT
terkait terapi progesteron, didapatkan tingkat keguguran yang lebih rendah pada
kelompok wanita dengan riwayat keguguran berulang yang menerima terapi
progesteron, dibandingkan dengan kelompok yang mendapat plasebo (OR 0.39;
95%CI 0.21-0.72).169 (Level of Evidence IA)
Sebuah tinjauan sistematis oleh Carp dkk (2014) terhadap 13 studi RCT terkait efek
pemberian didrogesteron, didapatkan tingkat keguguran sebesar 10.5% (29/275) pada
kelompok wanita yang diterapi dengan didrogesteron dibandingkan dengan kelompok
yang mendapat plasebo sebesar 23.5% (OR 0.29, CI = 0.13-0.65; penurunan absolut

!
!
!
pada angka keguguran sebesar 13%). Secara keseluruhan didapatkan penurunan yang
signifikan sebesar 29% terhadap peluang terjadinya keguguran pada pemberian
didrogesteron.170 (Level of Evidence IA)
Beberapa studi membuktikan bahwa pemberian didrogesteron oral cukup efektif bila
dimulai ketika aktivitas jantung janin telah dikonfirmasi. Selanjutnya, sebagaimana
pentingnya progesteron selama implantasi embrio, maka pemberiannya dapat lebih
bermanfaat jika progesteron diberikan dari fase luteal dibandingkan setelah tes
kehamilan positif. Hal ini sejalan dengan studi RCT oleh Kumar dkk (2014) yang
memulai terapi didrogesteron sejak adanya janin hidup yang dikonfirmasi oleh USG
hingga usia kehamilan 20 minggu, didapatkan bahwa sebanyak 360/388 wanita
dengan keguguran berulang menunjukkan manfaat dari progesteron, yakni adanya
penurunan risiko keguguran dibandingkan dengan plasebo (RR 2.4; 95%CI 1.3-
5.9).4,171 Studi RCT oleh El-Zibdeh dkk (2005) menunjukkan bahwa intervensi
terapeutik dengan didrogesteron oral secara signifikan meningkatkan keberhasilan
kehamilan pada wanita dengan keguguran berulang.172 (Level of Evidence IB)
Sebuah studi kohort observasional yang menilai efektivitas progesteron vaginal (100-
200 mg setiap 12 jam yang dimulai 3 hari setelah lonjakan LH) pada 116 wanita
dengan riwayat keguguran berulang, didapatkan keberhasilan kehamilan yang lebih
tinggi pada wanita yang diterapi dengan progesteron vaginal dibandingkan dengan
kontrol (68% vs 51% ; OR 2.1; 95%CI 1.0-4.4).173 (Level of Evidence III)
Rekomendasi
Pemberian didrogesteron secara signifikan menurunkan peluang terjadinya keguguran
berulang dan meningkatkan keberhasilan kehamilan (Rekomendasi A)
Pemberian didrogesteron lebih efektif dan bermanfaat bila dimulai ketika aktivitas
jantung janin telah dikonfirmasi / sejak fase luteal karena terbukti menurunkan risiko
keguguran (Rekomendasi A)

!
!
!
!
5.1.3.2.2 Human Chorionic Gonadotrophin (hCG)
hCG telah digunakan untuk mencegah keguguran berikutnya setelah keguguran
berulang sebelumnya. Selain efek luteotropik, hCG memiliki aktivitas imun dan
autokrin pada uterus. hCG juga mempengaruhi ekspresi sitokin. hCG sebagai bentuk
tidak langsung dari luteal support dengan menstimulasi korpus luteum. Hal ini
meningkatkan konsentrasi estrogen dan progesteron sehingga menyelamatkan korpus
luteum yang gagal. Pemberian hCG juga telah terbukti meningkatkan konsentrasi
protein plasenta 14, integrin dan relaxin yang telah terbukti meningkat pada saat
implantasi.168,174
5.1.3.2.2.2 Efektifitas
Pada studi RCT oleh Quenby dkk didapatkan keberhasilan kehamilan yang signifikan
pada kelompok wanita yang mendapat hCG dibandingkan dengan plasebo (86% vs
40%), namun keberhasilan yang signifikan ini hanya terbatas pada subkelompok kecil
(n = 23).175 (Level of Evidence IB)
Tinjauan sistematis Cochrane oleh Morley dkk (2013) pada 5 RCT (596 wanita)
menunjukkan manfaat yang signifikan pada penggunaan hCG untuk mencegah
keguguran berulang (RR 0.51; 95%CI 0.32-0.81).176 (Level of Evidence IA)
Studi meta-analisis oleh Norsarka dkk (2005) pada 18 RCT dilaporkan bahwa pada
kelompok yang mendapat luteal support (hCG atau progesteron) memiliki tingkat
kehamilan yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok yang
tidak mendapat terapi. Selain itu, perlu diperhatikan pada penggunaan hCG sebagai
luteal support dimana berpotensi meningkatkan risiko Ovarian Hyperstimulation
Syndrome (OHSS). Beberapa studi menunjukkan tingkat OHSS signifikan meningkat
pada wanita yang menerima hCG. Risiko diperkirakan dua kali lebih tinggi
dibandingkan progesteron.177 (Level of Evidence IA)

!
!
!
Rekomendasi
hCG secara signifikan bermanfaat untuk mencegah keguguran berulang
(Rekomendasi A)
Klinisi perlu memperhatikan penggunaan hCG sebagai luteal support karena
berpotensi meningkatkan risiko OHSS (Rekomendasi A)
Risiko terjadinya OHSS dua kali lebih tinggi pada penggunaan hCG dibandingkan
dengan progesteron (Rekomendasi A)
5.1.3.3 Resistensi Insulin
5.1.3.3.1 Metformin
Metformin menghambat glukoneogenesis dan meningkatkan pengambilan glukosa
oleh jaringan perifer serta menurunkan oksidasi lemak. Dengan demikian,
hiperinsulinemia dapat ditekan sehingga terjadi penurunan kadar androgen.
Pemberian metformin dapat menggeser keseimbangan endokrin terhadap ovulasi dan
kehamilan.178
Studi oleh Zolghadri dkk (2008) yang mengevaluasi efek pemberian metformin
dibandingkan dengan plasebo pada wanita dengan keguguran berulang dan toleransi
glukosa terganggu didapatkan adanya penurunan yang signifikan pada angka
keguguran setelah mendapat terapi metformin dibandingkan dengan plasebo pada
kelompok wanita tanpa SOPK (15% vs 55%; OR 2.4, 95%CI 0.35–4.4, P=0.02).179
(Level of Evidence II)
Studi oleh Jakubowicz dkk (2002) yang mengevaluasi efek pemberian metformin
dibandingkan dengan plasebo pada wanita dengan SOPK didapatkan tingkat
keguguran pada masa awal kehamilan pada kelompok metformin adalah 8.8% (6 dari
68 kehamilan), dibandingkan dengan 41.9% (13 dari 31 kehamilan) pada kelompok
kontrol (P < 0.001). Pada wanita dengan riwayat keguguran sebelumnya di masing-
masing kelompok, didapatkan tingkat keguguran pada masa awal kehamilan adalah
11.1% (4 dari 36 kehamilan) pada kelompok metformin, dibandingkan dengan 58.3%

!
!
!
(7 dari 12 kehamilan) pada kelompok kontrol (P = 0.002). Maka, pemberian
metformin selama kehamilan mengurangi terjadinya keguguran pada trimester
pertama pada wanita dengan SOPK.180 (Level of Evidence II)
Studi tinjauan sistematis dan meta analisis oleh Zeng dkk (2016) terhadap 13 studi
yang mengevaluasi efek metformin terhadap luaran kehamilan pada wanita hamil
dengan SOPK didapatkan penurunan yang sangat signifikan terhadap keguguran di
masa awal kehamilan pada penggunaan metformin (OR 0.19, 95%CI 0.12-0.28, P <
0.00001). Secara bersamaan, metformin juga menunjukkan penurunan prevalensi
kelahiran prematur (OR 0.37, 95%CI 0.20-0.68, P = 0.002) dan peningkatan pada
kelahiran aterm (OR 5.23, 95%CI 3.12–8.75, P <0.00001). Selain itu, dilaporkan juga
bahwa metformin tidak bersifat teratogenik, sehingga dapat direkomendasikan untuk
wanita dengan SOPK selama seluruh periode kehamilan karena terbukti bermanfaat
dan aman bagi ibu dan bayi.181 (Level of Evidence IA)
Rekomendasi
Pemberian metformin pada wanita hamil dengan riwayat keguguran berulang dan
gangguan toleransi glukosa didapatkan adanya penurunan yang signifikan pada angka
keguguran (Rekomendasi B)
Pemberian metformin pada wanita hamil dengan SOPK didapatkan penurunan yang
sangat signifikan terhadap keguguran di masa awal kehamilan, kelahiran prematur,
dan komplikasi kehamilan serta peningkatan yang signifikan pada kelahiran aterm
(Rekomendasi A)
Pemberian metformin direkomendasikan bagi wanita hamil dengan SOPK selama
seluruh periode kehamilan karena terbukti bermanfaat dan aman bagi ibu dan bayi
(Rekomendasi A)
5.1.3.4 Hiperprolaktinemia
5.1.3.4.1 Bromokriptin
Hiperprolaktinemia merupakan kondisi dimana terdapat kadar serum prolaktin yang
tinggi dalam tubuh. Kondisi ini dikaitkan dengan kejadian keguguran pada wanita
hamil. Agonis dopamin adalah jenis obat yang sangat efektif dalam menurunkan

!
!
!
kadar prolaktin. Salah satu obat tersebut adalah bromokriptin yang merupakan derivat
alkaloid ergot semisintetik dengan aktivitas dopaminergik yang kuat. Bromokriptin
mengembalikan fungsi penting dari ovarium yang memungkinkan wanita untuk
mempertahankan kehamilannya.182
Studi RCT oleh Hirahara untuk melihat efektivitas dari bromokriptin pada wanita
dengan hiperplolaktinemia dan keguguran berulang didapatkan 21 dari 24 wanita
yang mendapat terapi bromokriptin hamil: 18 memiliki kelahiran hidup (85.7%) dan 3
keguguran (14.3%), sedangkan pada kelompok yang tidak mendapat terapi, 21 dari 22
wanita hamil, 11 memiliki kelahiran hidup (52.4%) dan 10 keguguran (47.6%). Selain
itu, kadar serum prolaktin selama masa awal kehamilan (usia kehamilan 5–10
minggu) secara signifikan lebih tinggi pada wanita yang mengalami keguguran (31.8 -
55.3 ng / mL) dibandingkan wanita dengan kehamilan yang berhasil (4.6 - 15.5
ng/mL). Hasil tersebut menunjukkan bahwa kadar prolaktin yang tepat dapat
memainkan peran penting dalam mempertahankan masa awal kehamilan, terutama
pada kasus keguguran berulang dengan hiperprolaktinemia.183 (Level of Evidence IB)
Tinjauan sistematis Cochrane oleh Chen dkk (2016) yang mengevaluasi pemberian
bromokriptin (2.5-5 mg/hari hingga akhir minggu kesembilan pada kehamilan) pada
wanita hamil dengan hiperprolaktinemia idiopatik didapatkan bahwa bromokriptin
oral efektif dalam mencegah keguguran berikutnya (RR 0.28, 95%CI 0.09-0.87)
dibandingkan dengan kelompok yang tidak mendapat terapi tersebut.182
Rekomendasi
Pemberian bromokriptin efektif dalam mencegah keguguran berikutnya pada wanita
dengan keguguran berulang dan hiperprolaktinemia idiopatik (Rekomendasi A)
Pemberian bromokriptin dapat dipertimbangkan pada wanita dengan keguguran
berulang dan hiperprolaktinemia untuk meningkatkan angka kelahiran hidup
(Rekomendasi A)

!
!
!
5.1.3.5 Penggunaan Vitamin D

5.1.3.5.1 Cara Kerja
Keberhasilan pada kehamilan kemungkinan bergantung pada pergeseran respon imun
maternal dari Th1 menjadi Th2. Respons imun seluler Th1 yang abnormal menjadi
penyebab kegagalan imunologi reproduksi pada wanita. Bentuk aktif vitamin D
adalah 1.25-dihidroksivitamin D3 (1.25(OH)2D3) yang merupakan steroid yang
berpotensi majemuk. Target penting dari vitamin D3 adalah plasenta, terutama
desidua maternal yang membentuk sel-sel trofoblas plasenta janin yang baru
berimplantasi. Sebelumnya telah diketahui bahwa D3 dapat membantu keberhasilan
implantasi dengan melemahkan fungsi sel T desidua. Sel Th1 dan Th2 merupakan
target langsung D3. Mekanisme aktivitasnya diperkirakan menurunkan regulasi
produksi sitokin Th1, seperti IL-2, IFN-c, IL-1, IL-6, IL-8 serta meningkatkan sitokin
Th2 dalam sel T.184
5.1.3.5.2 Efektivitas
Sebuah studi oleh Chen dkk (2016) menyimpulkan bahwa suplementasi vitamin D
pada wanita dengan keguguran berulang dan defisiensi vitamin D (n = 64) dapat
mengurangi respon imun seluler abnormal yang menyebabkan keguguran pada wanita
dengan kadar vitamin D yang rendah.185 (Level of Evidence II)
Berdasarkan prevalensi defisiensi vitamin D yang signifikan pada wanita dengan

keguguran berulang dan terkait komplikasi terhadap kandungan dan janin, maka
pemberian suplementasi vitamin D dapat dipertimbangkan. Pemberian vitamin D
dikatakan aman dalam dosis hingga 4.000 IU/hari selama kehamilan atau
menyusui.186 (Level of Evidence IV)
Tinjauan sistematis Cochrane oleh De-Regil dkk (2016) yang mengevaluasi efek
pemberian vitamin D dalam kehamilan (diberikan setelah 20 minggu kehamilan
dengan dosis harian berkisar antara 200-2000 IU) pada 2000 wanita hamil, didapatkan
pemberian vitamin D selama kehamilan mengurangi risiko kelahiran prematur (3
RCT) dan berat badan lahir rendah (4 RCT). Dilaporkan juga tidak ada efek samping
yang terjadi akibat pemberian vitamin D.187 (Level of Evidence IA)

!
!
!
Rekomendasi
Saat konseling prakonsepsi dengan wanita dengan keguguran berulang dapat
mempertimbangkan pemberian suplementasi vitamin D profilaksis (Rekomendasi C)
Pemberian suplementasi vitamin D pada wanita dengan keguguran berulang dan
defisiensi vitamin D terbukti dapat mengurangi respon imun seluler abnormal yang
menyebabkan keguguran (Rekomendasi B)
Pemberian suplementasi vitamin D dapat mengurangi risiko kelahiran prematur dan
berat badan lahir rendah (Rekomendasi A)
5.1.4 Infeksi
Studi kohort observasional oleh McQueen dkk (2014) pada wanita dengan keguguran
berulang dan endometritis kronis yang mendapat terapi antiobitik, didapatkan angka
kesembuhan sebesar 100% setelah diterapi dengan antibiotik. Angka kelahiran hidup
kumulatif sebesar 88% (21/24) untuk kelompok endometritis kronis yang diterapi
dibandingkan dengan kelompok tanpa endometritis kronis sebesar 74% (180/244).
Angka kelahiran hidup per-kehamilan untuk kelompok endometritis kronis yang
diterapi sebesar 7% (7/98) saat sebelum diterapi, sementara setelah diterapi sebesar
56% (28/50).29 (Level of Evidence III)
Studi RCT oleh Ugwumadu dkk (2003) mengenai efektivitas pemberian klindamisin
oral pada 485 wanita hamil dengan vaginosis bakteri atau flora vaginal abnormal
asimtomatik, didapatkan wanita yang mendapat klindamisin mengalami keguguran
yang lebih sedikit (13/244) dibandingkan pada kelompok plasebo (38/241; perbedaan
persentase 10.4%, 95% CI 5.0–15.8, P = 0.0003 ). Maka, disimpulkan bahwa terapi
pada infeksi flora vagina abnormal yang asimtomatik dan vaginosis bakteri dengan
pemberian klindamisin oral di awal trimester kedua secara signifikan mengurangi
tingkat keguguran dan kelahiran prematur pada populasi obstetri umum.188
Rekomendasi
Terapi pada vaginosis bakteri atau flora vagina abnormal yang asimtomatik dengan
klindamisin oral pada awal trimester kedua secara signifikan mengurangi tingkat

!
!
!
keguguran dan kelahiran prematur (Rekomendasi A)
Endometritis kronis yang mendapat terapi antiobitik menunjukkan angka kesembuhan

sebesar 100% dan peningkatan angka kelahiran hidup (Rekomendasi C)
5.1.5 Faktor Kelainan Anatomi

Rekomendasi
5.1.5.1 Kelainan Uterus Kongenital
Bedah rekonstruksi adalah pilihan terapi pada kelainan uterus kongenital, dimana
bergantung pada jenis dan tingkat malformasi dari kelainan tersebut. Wanita dengan
kelainan uterus kongenital yang tidak diterapi, secara signifikan berdampak buruk
terhadap luaran kehamilan.189 Hal ini dibuktikan oleh Valli dkk (2004) dalam
studinya terhadap 48 wanita dengan kelainan septum uteri kongenital dan keguguran
berulang, didapatkan adanya peningkatan secara signifikan pada kelahiran aterm pada
kelompok yang mendapat terapi metroplasti histeroskopi dibandingkan dengan
kelompok yang tidak diterapi (76% vs 20%).190 (Level of Evidence II)
Studi meta-analisis oleh Valle dkk (2013) mengatakan bahwa metroplasti histeroskopi
merupakan pilihan terapi yang diindikasikan untuk kelainan septum uteri. Metroplasti
histeroskopi merupakan terapi yang lebih dipilih karena memiliki morbiditas yang
lebih rendah, prosedur yang lebih mudah, menurunkan risiko adhesi intrauterin, dan
didapatkan hasil yang memuaskan terhadap luaran kehamilan dan tingkat kelahiran
hidup dibandingkan dengan metroplasti abdominal. Sehingga penggunaan metroplasti
histeroskopi pada kelainan septum uteri lebih banyak diterapkan.191 Studi meta-
analisis lainnya oleh Venetis dkk (2014) melaporkan adanya penurunan risiko
keguguran yang signifikan pada wanita yang menjalani histeroskopi septotomi
dibandingkan dengan wanita yang tidak diterapi (RR 0.37; 95%CI 0.25-0.55).119
Tinjauan sistematis Cochrane oleh Kowalik dkk (2011) juga mengatakan bahwa
metroplasti histeroskopi memberikan hasil yang positif terhadap luaran kehamilan
pada wanita dengan kelainan septum uteri kongenital dan keguguran berulang.192
Pada studi Jaslow (2014) dikatakan bahwa rekonstruksi uterus tidak

direkomendasikan untuk kelainan hemi-uterus dan keguguran berulang. Namun dalam

!
!
!
kasus hemi-uterus dengan tanduk dan rongga yang belum sempurna, operasi
pengangkatan tanduk rudimenter harus dipertimbangkan untuk menghindari
kehamilan ektopik dalam rongga ini.193 (Level of Evidence IA)
Studi oleh Bailey dkk (2015) mengatakan bahwa wanita dengan kelainan septum
uteri, bikorporal uteri, adhesi intrauterin, dan beberapa adenoma dan fibroid memiliki
peningkatan risiko terhadap keguguran berulang. Namun, didapatkan data yang
mendukung untuk dilakukannya rekonstrusi bedah pada semua kelainan diatas,
kecuali pada bikorporal uteri.194 Hal ini didukung oleh studi Sugiura-Ogasawara dkk
(2015) yang menunjukkan bahwa tidak ada manfaat terkait kelahiran hidup pada
wanita dengan bikorporal uteri, walapun terdapat kecenderungan pada penurunan
tingkat kelahiran prematur dan berat badan lahir rendah pada wanita dengan
keguguran berulang.195 (Level of Evidence II)
Beberapa studi menyimpulkan bahwa belum didapatkan cukup bukti yang

mendukung efektivitas metroplasti terkait meningkatkan luaran kehamilan dan angka
kelahiran hidup pada wanita dengan uterus bikorporal dan serviks ganda serta
keguguran berulang.196.197 (Level of Evidence III)
Rekomendasi
Metroplasti histeroskopi merupakan terapi yang direkomendasikan pada kelainan
septum uteri karena menunjukkan peningkatan signifikan pada kelahiran aterm dan
penurunan pada risiko keguguran (Rekomendasi A)
Metroplasti histeroskopi menunjukkan morbiditas yang lebih rendah, prosedur yang
lebih mudah, menurunkan risiko adhesi intrauterin, dan didapatkan hasil yang
memuaskan terhadap luaran kehamilan dan tingkat kelahiran hidup dibandingkan
dengan metroplasti abdominal (Rekomendasi A)
Rekonstruksi uterus tidak direkomendasikan untuk hemi-uterus dan keguguran
berulang (Rekomendasi A)
Metroplasti tidak direkomendasikan untuk uterus bikorporal dengan serviks normal
dan keguguran berulang (Rekomendasi B)
Tidak ada cukup bukti yang mendukung terapi metroplasti pada wanita dengan uterus
bikorporal dan serviks ganda dan keguguran berulang (Rekomendasi C)

!
!
!
5.1.5.2 Kelainan Intrauterin yang Didapat

5.1.5.2.1 Polip Endometrium
Meskipun tidak ada studi yang cukup kuat yang menunjukkan manfaat dilakukannya
polipektomi terhadap keguguran berulang. Namun pada studi Jaslow (2014)
mengatakan bahwa jika ditemukan polip pada pemeriksaan terhadap wanita dengan
keguguran berulang dan tidak ada penyebab lain yang diketahui, maka dapat
dipertimbangkan untuk dilakukannya polipektomi jika ukuran polip > 1 cm.193 Batas
ukuran ini berdasarkan observasi dari studi Lieng dkk (2009) yang mendapatkan
proporsi yang signifikan (27%) dari polip endometrium yang mengalami regresi
spontan dalam satu tahun, dan secara spesifik terlihat pada polip yang lebih kecil (<1
cm).198 (Level of Evidence III)
Rekomendasi
Meskipun tidak ada cukup bukti yang mendukung untuk dilakukannya polipektomi
pada polip endometrium terhadap wanita dengan keguguran berulang. Namun, jika
ditemukan polip pada pemeriksaan terhadap wanita dengan keguguran berulang dan
tidak ada penyebab lain yang diketahui, maka dapat dipertimbangkan untuk
dilakukannya polipektomi jika ukuran polip > 1 cm (Rekomendasi C)
5.1.5.2.2 Fibroid
Tidak ada studi yang cukup kuat yang menunjukkan efek terapi pada fibroid terkait
tingkat keguguran pada wanita dengan keguguran berulang. Berdasarkan tinjauan
sistematis oleh Pritts dkk (2009) pada wanita subfertil dengan fibroid submukosa atau
fibroid intramural, miomektomi tidak secara signifikan meningkatkan kelahiran hidup
atau menurunkan tingkat keguguran, dibandingkan dengan kontrol (tidak diterapi
miomektomi).199 (Level of Evidence IA)
Pada tinjauan sistematis Cochrane oleh Metwally dkk (2012) yang mengatakan bahwa
tidak terdapat efek yang signifikan pada terapi miomektomi terhadap tingkat
keguguran pada setiap jenis fibroid (fibroid intramural OR 0.89 (95%CI 0.14-5.48),
fibroid submukosa OR 0.63 (95%CI 0.09-4.40), kombinasi fibroid intramural dan
subserous OR 0.25 (95%CI 0.01-4.73) dan kombinasi fibroid intramural dan

!
!
!
submukosa OR 0.50 (95%CI 0.03-7.99). Pada dua studi yang membandingkan antara
laparotomi dengan laparoskopi miomektomi juga tidak menemukan efek yang
signifikan pada tingkat kelahiran hidup (OR 0.80, 95%CI 0.42-1.50), tingkat
keguguran (OR 1.31, 95%CI 0.40-4.27), dan tingkat kelahiran prematur (OR 0.68,
95%CI 0.11-4.43).200 (Level of Evidence IA)
Rekomendasi
Miomektomi tidak memberikan efek yang signifikan terhadap tingkat keguguran pada
setiap jenis fibroid (fibroid intramural, fibroid submukosa, kombinasi fibroid
intramural dan subserous, serta kombinasi fibroid intramural dan submukosa
(Rekomendasi A)
Pada miomektomi (dengan lapatomi atau laparoskopi) tidak menunjukkan perbedaan
efek yang signifikan terhadap tingkat kelahiran hidup, keguguran, dan kelahiran
prematur (Rekomendasi A)
Tidak ada cukup bukti yang mendukung pengangkatan mioma uteri submukosa pada
Pembedahan mioma uteri intramural tidak direkomendasikan pada wanita dengan
keguguran berulang. Tidak ada cukup bukti untuk melakukan pengangkatan mioma
uteri yang mendistorsi rongga rahim (Rekomendasi C)
5.1.5.2.3 Adhesi Intrauterin (Asherman’s Syndrome)

Pembedahan merupakan terapi untuk adhesi intrauterin. Namun belum ada studi RCT
yang cukup kuat, sehingga kesimpulan tersebut hanya didasarkan pada beberapa studi
observasional kecil yang membandingkan tingkat keguguran sebelum dan sesudah
adhesiolisis. dimana didapatkan tingkat keguguran sekitar 15-16% setelah
adhesiolisis. Studi lainnya mengatakan bahwa tingkat keguguran setelah menjalani
operasi pada wanita dengan riwayat keguguran sebelumnya sebesar 10% (10/103),
dibandingkan dengan wanita infertil, didapatkan 30% (24/79) yang menunjukkan
bahwa adhesiolisis mungkin menjadi pengobatan yang lebih efektif untuk wanita
dengan keguguran berulang dibandingkan dengan wanita dengan masalah reproduksi
lainnya.193 (Level of Evidence III)

!
!
!
Pada adhesi yang berat, terapi pembedahan (terkait kehamilan dan nyeri) dapat
dipertimbangkan bila manfaat yang didapatkan lebih besar dibandingkan dengan
risiko pembedahan. Seperti yang diketahui, pembedahan pada uterus dapat
menyebabkan adhesi. Maka, pembedahan yang digunakan harus dapat mencegah
kekambuhan adhesi.4,193 (Level of Evidence III)
Rekomendasi
Meskipun tidak ada cukup bukti terkait manfaat pembedahan pada adhesi intrauterin
terhadap luaran kehamilan. Namun, pembedahan tersebut dapat dipertimbangkan
pada adhesi yang berat atau pun pada wanita dengan keguguran berulang dan tidak
ada penyebab lain yang diketahui. Selanjutnya, tindakan pencegahan harus dilakukan
untuk mencegah kekambuhan adhesi pasca pembedahan (Rekomendasi C)
5.1.5.3 Inkompetensi Serviks
Tinjauan sistematis Cochrane (4 RCT) mengenai sirklase serviks dalam mencegah

keguguran, dilaporkan tidak ada bukti konklusif yang menunjukkan bahwa sirklase
profilaksis dapat mengurangi risiko keguguran atau kelahiran prematur pada wanita
yang berisiko melahirkan prematur atau mengalami keguguran pada mid-trimester
kehamilan oleh karena inkompetensi serviks.201 (Level of Evidence IA)
Studi meta-analisis dari 4 RCT melaporkan bahwa pada kelompok wanita dengan
kehamilan tunggal, serviks pendek (< 25 mm), dan memiliki riwayat keguguran pada
trimester kedua sebelumnya, sirklase dapat mengurangi kejadian kelahiran prematur
sebelum usia kehamilan 35 minggu (RR 0.57, 95%CI 0.33-99).202
Sebuah studi RCT multisenter oleh RCOG mengenai penggunaan sirklase serviks
menunjukkan adanya penurunan kejadian kelahiran prematur sebelum usia kehamilan
33 minggu. Studi ini menyimpulkan bahwa sirklase serviks harus ditawarkan kepada
wanita berisiko tinggi, seperti pada wanita yang memiliki riwayat keguguran
sebanyak tiga kali atau lebih sebelum usia kehamilan 37 minggu.203

!
!
!
Rekomendasi
Wanita yang memiliki riwayat keguguran berulang pada trimester kedua dengan
dugaan inkompetensi serviks harus ditawarkan pemeriksaan sonografi serviks serial
(Rekomendasi A)
Meskipun masih sedikit bukti terkait penggunaan sirklase serviks terhadap
peningkatan kelangsungan hidup perinatal. Namun, penggunaan sirklase serviks dapat
dipertimbangkan pada :
1. Wanita dengan kehamilan tunggal, serviks pendek (< 25 mm), dan memiliki
riwayat keguguran pada trimester kedua sebelumnya
2. Wanita berisiko tinggi, seperti pada wanita yang memiliki riwayat keguguran
sebanyak tiga kali atau lebih sebelum usia kehamilan 37 minggu
(Rekomendasi A)
5.2 Tata Laksana Keguguran Berulang Idiopatik

5.2.1 Lymphocyte Immunization Therapy (LIT)
Tinjauan sistematis Cochrane (2014) yang mengevaluasi efektifitas LIT terhadap
tingkat kelahiran hidup didapatkan OR 1.23 (95%CI 0.89-1.70) pada 12 RCT yang
menggunakan limfosit paternal dan OR 1.39 (95%CI 0.68-2.82) pada 3 RCT yang
menggunakan donor limfosit (diluar paternal) dibandingkan dengan plasebo. Tidak
ada manfaat yang signifikan terhadap tingkat kelahiran hidup pada terapi LIT dengan
limfosit paternal maupun donor limfosit pada wanita dengan keguguran berulang.204
Studi oleh Christiansen dkk terkait efek samping yang serius dari penggunaan LIT
mengatakan bahwa terdapat risiko substansial trombositopenia alloimun neonatal dan
produksi antibodi sel darah merah yang dapat menyebabkan eritroblastosis fetalis, dan
beberapa risiko mentransfer agen infeksi seperti hepatitis dan HIV serta
meningkatkan risiko jangka panjang terjadinya keganasan hematologi.205

!
!
!
Rekomendasi
Lymphocyte Immunization Therapy (LIT) tidak direkomendasikan sebagai terapi pada
keguguran berulang idiopatik karena tidak memiliki efek yang signifikan dan
memiliki efek samping yang serius (Rekomendasi A)
5.2.2 Intravenous Immumoglobulin (IVIg)

Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis oleh Egerup dkk (2015) pada 11 RCT
(531 pasien) menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan pada tingkat
keguguran pada kelompok IVIg dibandingkan dengan kelompok plasebo (RR 0.92,
95%CI 0.75-1.12, p=0.42). Selain itu, pada pemberian IVIg menunjukkan
peningkatan risiko efek samping dibandingkan dengan plasebo.206
Efek samping seperti sakit kepala dan ruam kulit secara signifikan lebih sering terjadi
pada pasien yang diterapi dengan IVIg dibandingkan dengan pasien yang diterapi
dengan placebo. Namun, tidak ada perbedaan dalam kejadian efek samping yang
serius.4 (Level of Evidence IV)
Rekomendasi
Intravenous Immumoglobulin (IVIg) tidak direkomendasikan sebagai terapi pada
keguguran berulang idiopatik karena tidak memberikan manfaat yang signifikan
dalam menurunkan tingkat keguguran (Rekomendasi A)
5.2.3 Prednison
Laskin dkk melakukan studi RCT untuk menguji efektivitas dari kombinasi prednison
dan aspirin dibandingkan dengan plasebo pada wanita dengan keguguran berulang
idiopatik dan positif terhadap biomarker imunologi (antiphospholipid, antinuclear,
anti-DNA atau antibodi anti-limfosit). Dosis prednison yang diberikan sangat tinggi
(40-50 mg / hari) pada seluruh durasi kehamilan. Pada kelompok intervensi,
didapatkan tingkat kelahiran hidup sebesar 9% lebih tinggi, dimana tidak signifikan
berbeda dengan kontrol (OR 1.5; 95%CI 0.8-2.6) Namun, kelompok intervensi
memiliki risiko yang signifikan lebih tinggi pada kelahiran prematur (62% vs 12%, p

!
!
!
< 0.001), diabetes dan hipertensi terkait dengan penggunaan prednison dosis tinggi
dan jangka panjang. Sehingga dapat disimpulkan bahwa terapi kombinasi prednison
dan aspirin tidak efektif dalam meningkatkan kelahiran hidup melainkan
meningkatkan risiko prematuritas.207 (Level of Evidence IB)
Rekomendasi
Glukokortikoid tidak direkomendasikan sebagai terapi pada keguguran berulang
idiopatik ataupun pada keguguran berulang dengan biomarker imunologi tertentu
karena tidak signifikan meningkatkan kelahiran hidup, melainkan meningkatkan
risiko prematuritas (Rekomendasi A)
5.2.4 Antikoagulan
Tinjauan Cochrane oleh de Jong dkk (2014) pada 9 studi RCT mengenai terapi
antikoagulan pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik dengan atau tanpa
trombofilia herediter, didapatkan bahwa tidak ada manfaat yang signifikan terhadap
tingkat kelahiran hidup dari satu pun terapi antikoagulan (aspirin, LMWH, dan
LMWH + aspirin) dibandingkan dengan plasebo atau tanpa terapi.134
Studi RCT multisenter oleh Pasquier dkk (2015) untuk mengetahui efek pemberian
heparin (enoxaparin 40 mg IM) dibandingkan plasebo pada 258 wanita hamil dengan
riwayat keguguran berulang idiopatik ( " 2 kali keguguran berturut-turut sebelum usia
kehamilan 15 minggu) dan hasil tes trombofilia negatif, didapatkan kelahiran hidup
sebesar 66.6% pada kelompok yang menerima heparin dan 72.9% pada kelompok
plasebo (MD ($6%), 95%CI ($17.1) – (5.1)). Sehingga dapat disimpulkan bahwa
pemberian heparin tidak meningkatkan kelahiran hidup pada wanita nontrombofilia
dengan keguguran berulang idiopatik.208 (Level of Evidence IB)
Rekomendasi
Heparin atau aspirin dosis rendah tidak direkomendasikan sebagai terapi pada wanita
dengan keguguran berulang idiopatik karena tidak memberikan manfaat yang
signifikan dalam meningkatkan kelahiran hidup (Rekomendasi A)

!
!
!
5.2.5 Asam Folat

Asam folat pada kehamilan direkomendasikan untuk mencegah terjadinya Neural
Tube Defect (NTD) dan pemberian dosis tinggi dapat menurunkan kadar homosistein
plasma yang tinggi, yang dapat berbahaya pada kehamilan.4 Studi RCT oleh
Hekmatdoost dkk (2015) mengatakan bahwa tidak didapatkan perbedaan yang
signifikan terkait tingkat keguguran pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik
dengan wanita dengan polimorfisme spesifik pada gen MTHFR yang mendapat asam
folat atau metiltrahidroksifolat selama kehamilan.209 (Level of Evidence IB)
Rekomendasi
Pemberian asam folat dosis rendah secara rutin dimulai sejak masa prekonsepsi untuk
mencegah Neural Tube Defect (NTD). Namun, manfaatnya belum terbukti untuk
mencegah keguguran pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik
(Rekomendasi A)
5.2.6 Progesteron
Sebuah meta-analisis terbaru oleh Saccone dkk (2017) terhadap 802 wanita yang
menerima progesteron dan 784 menerima placebo, didapatkan wanita dengan riwayat
keguguran berulang idiopatik yang mendapat terapi progesteron memiliki risiko yang
lebih rendah terhadap keguguran berikutnya (RR 0.72; 95%CI 0.53-0.97) dan
memiliki angka kelahiran hidup yang lebih tinggi (RR 1.07; 95%CI 1.02-1.15)
dibandingkan dengan wanita yang mendapat plasebo.210 (Level of Evidence IA)
Studi RCT oleh Kumar dkk (2014) untuk mengetahui efektivitas didrogesteron oral
(20 mg/hari, diberikan sejak adanya janin hidup yang dikonfirmasi oleh USG hingga
usia kehamilan 20 minggu) pada 360 wanita dengan keguguran berulang idiopatik
menunjukkan manfaat yang signifikan dalam mengurangi risiko keguguran
berikutnya dibandingkan dengan plasebo (RR 2.4; 95%CI 1.3-5.9).171
Studi RCT multisenter oleh Coomarasamy dkk (2015) untuk mengetahui efektivitas
progesteron vaginal (400 mg micronized progesteron, 2 kali sehari, diberikan sejak

!
!
!
hasil tes kehamilan positif hingga usia kehamilan 12 minggu) sebagai terapi pada
wanita dengan keguguran berulang idiopatik, didapatkan bahwa tidak ada perbedaan
yang signifikan terhadap tingkat kelahiran hidup pada kelompok progesteron (65.8%)
dibandingkan dengan kelompok plasebo (63.3%) (RR 1.04; 95%CI 0.94-1.15).211
Rekomendasi
Progesteron direkomendasikan sebagai terapi pada wanita dengan keguguran berulang
idiopatik karena memiliki manfaat yang signifikan dalam mengurangi risiko pada
keguguran berikutnya dan meningkatkan angka kelahiran hidup (Rekomendasi A)
Pemberian didrogesteron oral yang dimulai sejak adanya janin hidup (konfirmasi
dengan USG) menunjukkan manfaat yang signifikan dalam mengurangi risiko
keguguran berikutnya pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik
(Rekomendasi A)
Pemberian progesteron vaginal pada awal kehamilan (konfirmasi dengan tes
kehamilan positif) tidak meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan
keguguran berulang idiopatik (Rekomendasi A)
5.2.7 Endometrial Scratching

Endometrial Scratching pada fase luteal sebelum siklus IVF / ICSI telah banyak
digunakan pada wanita dengan kegagalan implantasi berulang; Menurut teorinya,
prosedur ini akan membebaskan sitokin dan chemo-attractants yang penting untuk
implantasi embrio berikutnya.4
Studi RCT oleh Shaheen (2016) yang menilai peran endometrial scratching dalam
meningkatkan angka kelahiran hidup pada keguguran berulang dibandingkan dengan
plasebo, didapatkan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok, didapatkan
tingkat keguguran yang lebih rendah (p < 0.05) dan tingkat kehamilan hidup yang
lebih tinggi (p < 0.05) pada kelompok intervensi dibanding dengan plasebo. Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok terkait tingkat kehamilan klinis,
kehamilan multipel, kelahiran prematur, kebutuhan terhadap NICU dan kematian
neonatal (p > 0.05).212 (Level of Evidence IB)

!
!
!
Rekomendasi
Meskipun belum ada bukti yang merekomendasikan, namun penggunaan endometrial
scratching dapat dipertimbangkan karena secara signifikan memberi manfaat dalam
meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan keguguran berulang
idiopatik (Rekomendasi A)

!
!
!
DAFTAR REKOMENDASI
Rekomendasi
Risiko keguguran didapatkan paling rendah pada wanita berusia 20-35 tahun
(Rekomendasi C)
Risiko keguguran meningkat dengan cepat setelah usia 40 tahun disertai dengan
prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan wanita yang berusia lebih muda
(Rekomendasi C)
Stress berhubungan dengan keguguran berulang, namun tidak ada bukti yang
menunjukkan bahwa stress merupakan penyebab langsung pada keguguran
(Rekomendasi C)
Pekerjaan dan paparan lingkungan (logam berat, pestisida, defisiensi mikronutrien)
berhubungan dengan peningkatan risiko keguguran pada wanita dengan keguguran
Meskipun studi menunjukkan prevalensi endometritis kronis pada wanita dengan
keguguran berulang. Namun, masih diperlukan studi lebih lanjut sebelum
merekomendasikan untuk dilakukannya skrining pada wanita dengan endometritis
(Rekomendasi C)
Merokok berdampak negatif terhadap peluang kelahiran hidup. Maka, bagi wanita
yang merokok selama kehamilan direkomendasikan untuk berhenti merokok
(Rekomendasi C)
Wanita dengan obesitas (IMT > 30 kg/m2) secara signifikan meningkatkan komplikasi
pada kehamilan, menurunkan peluang kelahiran hidup, dan berdampak negatif
terhadap kesehatan secara umum (Rekomendasi A)
Wanita dengan berat badan kurang (IMT <18.5 kg/m2) secara signifikan memiliki
risiko yang lebih tinggi terhadap terjadinya keguguran, terutama pada keguguran
trimester pertama (Rekomendasi C)
Direkomendasikan mempertahankan IMT dalam rentang 20-25 kg/m2
(Rekomendasi C)
Terdapat hubungan linier antara jumlah asupan kafein harian dengan risiko keguguran

!
!
!
Konsumsi alkohol yang berlebihan merupakan faktor risiko keguguran dan terbukti
menimbulkan gangguan pada kehamilan dan janin (Fetal Alcohol Syndrome)
(Rekomendasi C)
Pasangan dengan keguguran berulang disarankan untuk membatasi konsumsi alkohol
(Rekomendasi C)
Riwayat medis dan keluarga dapat digunakan dalam menentukan pilihan pemeriksaan
diagnostik yang relevan pada keguguran berulang (Rekomendasi C)
Prognosis keguguran berulang direkomendasikan berdasarkan pada usia wanita dan
riwayat jumlah keguguran sebelumnya (Rekomendasi C)
Analisis genetik pada jaringan kehamilan tidak secara rutin direkomendasikan, tetapi
dapat dilakukan untuk memberikan penjelasan (konseling) kepada pasien terkait
penyebab terjadinya keguguran dan membantu dalam menentukan perlu atau tidaknya
pemeriksaan atau terapi lebih lanjut (Rekomendasi C)
Teknik Array-CGH direkomendasikan untuk analisis genetik pada jaringan kehamilan,
berdasarkan pada penurunan efek kontaminasi pada maternal (Rekomendasi C)
Pemeriksaan kariotipe parental tidak direkomendasikan secara rutin pada pasangan
dengan keguguran berulang. Namun, pemeriksaan ini dapat dilakukan setelah
penilaian risiko individual (Rekomendasi C)
Pada wanita dengan keguguran berulang, tidak direkomendasikan untuk melakukan
skrining trombofilia herediter kecuali dalam konteks penelitian, atau pada wanita yang
memiliki faktor risiko tambahan untuk trombofilia (Rekomendasi C)
Disarankan untuk menunda skrining trombofilia herediter sampai 6 minggu setelah
keguguran (Rekomendasi C)
Pada wanita dengan keguguran berulang direkomendasikan untuk melakukan skrining
antibodi antifosfolipid (LA dan ACA [IgG dan IgM] setelah 2 kali keguguran
(Rekomendasi C)
Pada wanita dengan keguguran berulang dapat dipertimbangkan untuk melakukan
skrining aB2GPI setelah 2 kali keguguran (Rekomendasi C)
Skrining antibodi LA, ACA dan a!2GPI dapat dilakukan dalam interval waktu 6
minggu setelah keguguran dan konfirmasi hasil skrining minimal setelah 12 minggu
(Rekomendasi C)
Tidak direkomendasikan melakukan pemeriksaan HLA dalam praktek klinis pada

!
!
!
Pemeriksaan sitokin tidak direkomendasikan untuk dilakukan dalam praktek klinis
Polimorfisme sitokin tidak direkomendasikan untuk diperiksa pada wanita dengan
Pemeriksaan Antinuclear Antibodies (ANA) dapat dipertimbangkan untuk dilakukan
Tidak ada bukti yang cukup untuk merekomendasikan pemeriksaan sel NK baik dari
darah perifer ataupun jaringan endometrium pada wanita dengan keguguran berulang
(Rekomendasi C)
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan anti-HLA antibodi pada
Pemeriksaan tiroid (TSH dan TPOAb) direkomendasikan pada wanita dengan
Kadar TSH dan TPOAb yang abnormal harus difollow-up melalui pemeriksaan T4
Penilaian terhadap SOPK, insulin puasa dan glukosa puasa tidak direkomendasikan
untuk meningkatkan prognosis kehamilan berikutnya pada wanita dengan keguguran
Pemeriksaan prolaktin tidak direkomendasikan pada wanita dengan keguguran
berulang tanpa adanya gejala klinis hiperprolaktinemia (oligo/amenore)
(Rekomendasi C)
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan cadangan ovarium secara
rutin pada wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan insufisiensi fase luteal pada
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan androgen pada wanita dengan
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan vitamin D pada wanita
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan LH secara rutin pada wanita

!
!
!
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan homosistein secara rutin pada
Penilaian terhadap anatomi uterus direkomendasikan untuk dilakukan pada semua
wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi A)
Metode pencitraan yang lebih dipilih untuk mengevaluasi uterus adalah USG 3D
transvaginal, dimana memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi serta dapat
membedakan antara septum uterus dan bikorporal uteri dengan serviks normal
(Rekomendasi C)
Sonohisterografi (SHG) lebih akurat daripada HSG dalam mendiagnosis kelainan
uterus. Metode ini dapat digunakan untuk mengevaluasi morfologi uterus ketika USG
3D tidak tersedia, atau ketika patensi tuba harus diperiksa (Rekomendasi C)
Jika didapatkan kelainan Mullerian uterine, harus dipertimbangkan untuk melakukan
pemeriksaan lebih lanjut (termasuk pemeriksaan ginjal dan saluran kemih)
(Rekomendasi C)
MRI tidak direkomendasikan sebagai pilihan lini pertama untuk menilai kelainan
uterus pada wanita dengan keguguran berulang, tetapi dapat digunakan jika USG 3D
tidak tersedia (Rekomendasi C)
Setiap pasangan yang memiliki janin atau kariotipe orang tua yang abnormal harus
menerima konseling genetik (Rekomendasi C)
Klinisi hendaknya menginformasikan kepada setiap pasangan yang memiliki janin
atau kariotipe orang tua yang abnormal mengenai pilihan terapi yang tersedia
termasuk keuntungan dan kerugiannya (Rekomendasi C)
PGT-SR dapat mengurangi angka keguguran, tetapi tidak meningkatkan angka
kelahiran hidup atau waktu untuk kehamilan (Rekomendasi A)
Pemberian antikoagulan dan antitrombotik profilaksis tidak direkomendasikan pada
wanita dengan trombofilia herediter dan riwayat keguguran berulang karena tidak
memberikan manfaat yang signifikan dalam meningkatkan kelahiran hidup
(Rekomendasi A)
LMWH lebih dipilih daripada UFH untuk profilaksis trombosis karena memiliki risiko
yang rendah terkait osteoporosis dan trombositopenia yang diinduksi oleh heparin
(Rekomendasi A)
Terapi kombinasi heparin (LMWH atau UFH) dan aspirin menunjukkan peningkatan

!
!
!
yang signifikan pada angka kelahiran hidup dibandingkan dengan pemberian aspirin
saja (Rekomendasi A)
UFH menunjukkan efek yang lebih signifikan pada penurunan angka keguguran pada
trimester pertama kehamilan dibandingkan dengan LMWH pada terapi kombinasi
dengan aspirin (Rekomendasi A)
Tidak direkomendasikan menggunakan aspirin secara tunggal dalam mencegah
Pada wanita dengan APS dan riwayat keguguran sebanyak tiga kali atau lebih,
pemberian aspirin dosis rendah (75-100 mg / hari) dianjurkan dimulai sebelum
konsepsi, dengan pemberian dosis profilaksis heparin (UFH atau LMWH) dimulai dari
tanggal tes kehamilan positif hingga melahirkan (Rekomendasi C)
Pemberian steroid selama kehamilan tidak direkomendasikan pada wanita dengan APS
dan riwayat keguguran berulang karena tidak meningkatkan angka kelahiran hidup
(Rekomendasi A)
Terapi steroid secara signifikan terkait dengan morbiditas ibu dan janin, yakni
meningkatkan risiko kelahiran prematur, pre-eklamsia dan hipertensi, diabetes
gestasional, bayi dengan berat badan lahir rendah dan peningkatan kebutuhan
terhadap unit perawatan intensif pada neonatus (Rekomendasi A)
Pemberian IVIg dosis tinggi merupakan terapi yang aman dan efektif pada wanita
hamil dengan SLE dan keguguran berulang dengan atau tanpa APS (Rekomendasi B)
Terapi IVIg meningkatkan angka kelahiran hidup pada keguguran berulang sekunder,
tetapi tidak ada bukti yang cukup terhadap penggunaannya pada keguguran berulang
primer (Rekomendasi A)
Terapi IVIg tidak mengurangi risiko terjadinya keguguran pada wanita dengan APS
dan riwayat keguguran berulang (Rekomendasi A)
kehamilan harus diterapi dengan levotiroksin pada wanita dengan keguguran berulang
(Rekomendasi A)
Peningkatan dosis levotiroksin yang dimulai sejak konfirmasi kehamilan, secara
signifikan mengurangi risiko hipotiroidisme maternal selama trimester pertama dan
dapat mencapai kadar TSH normal pada awal kehamilan (Rekomendasi A)
Pada usia kehamilan 4-6 minggu, dosis levotiroksin harus dinaikkan secara bertahap

!
!
!
hingga 30-50% di atas dosis prekonsepsi (Rekomendasi B)
harus dipertahankan dalam rentang spesifik berdasarkan trimester kehamilan
(Rekomendasi C)
Hipotiroidisme subklinis yang timbul sebelum konsepsi atau selama kehamilan harus
diterapi dengan levotiroksin (Rekomendasi B)
Terapi levotiroksin pada wanita dengan hipotiroidisme subklinis dan keguguran
berulang dapat mengurangi risiko keguguran, tetapi perlu diperhatikan bahwa manfaat
potensial dari terapi tersebut harus seimbang dengan risiko (Rekomendasi B)
Dosis awal levotiroksin diberikan sebesar 1.20 µg/kg/hari pada pasien yang baru
didiagnosis dan peningkatan dosis sebesar 25-50% diberikan sebelum konsepsi
(Rekomendasi B)
Kadar TSH harus diperiksa setiap 4-6 minggu selama trimester pertama dan minimal
sekali dalam trimester berikutnya saat menggunakan terapi levotiroksin
(Rekomendasi B)
Pemberian levotiroksin dapat mengurangi risiko keguguran dan kelahiran prematur
pada wanita dengan autoimun tiroid dan keguguran berulang (Rekomendasi A)
Pemberian levotiroksin disarankan untuk semua wanita dengan TPOAb+ dan
Pemberian didrogesteron secara signifikan menurunkan peluang terjadinya keguguran
berulang dan meningkatkan keberhasilan kehamilan (Rekomendasi A)
Pemberian didrogesteron lebih efektif dan bermanfaat bila dimulai ketika aktivitas
jantung janin telah dikonfirmasi / sejak fase luteal karena terbukti menurunkan risiko
keguguran (Rekomendasi A)
hCG secara signifikan bermanfaat untuk mencegah keguguran berulang
(Rekomendasi A)
Klinisi perlu memperhatikan penggunaan hCG sebagai luteal support karena
berpotensi meningkatkan risiko OHSS (Rekomendasi A)
Risiko terjadinya OHSS dua kali lebih tinggi pada penggunaan hCG dibandingkan
dengan progesteron (Rekomendasi A)
Pemberian metformin pada wanita hamil dengan riwayat keguguran berulang dan
gangguan toleransi glukosa didapatkan adanya penurunan yang signifikan pada angka

!
!
!
keguguran (Rekomendasi B)
Pemberian metformin pada wanita hamil dengan SOPK didapatkan penurunan yang
sangat signifikan terhadap keguguran di masa awal kehamilan, kelahiran prematur,
dan komplikasi kehamilan serta peningkatan yang signifikan pada kelahiran aterm
(Rekomendasi A)
Pemberian metformin direkomendasikan bagi wanita hamil dengan SOPK selama
seluruh periode kehamilan karena terbukti bermanfaat dan aman bagi ibu dan bayi
(Rekomendasi A)
Pemberian bromokriptin efektif dalam mencegah keguguran berikutnya pada wanita
dengan keguguran berulang dan hiperprolaktinemia idiopatik (Rekomendasi A)
Pemberian bromokriptin dapat dipertimbangkan pada wanita dengan keguguran
berulang dan hiperprolaktinemia untuk meningkatkan angka kelahiran hidup
(Rekomendasi A)
Saat konseling prakonsepsi dengan wanita dengan keguguran berulang dapat
mempertimbangkan pemberian suplementasi vitamin D profilaksis (Rekomendasi C)
Pemberian suplementasi vitamin D pada wanita dengan keguguran berulang dan
defisiensi vitamin D terbukti dapat mengurangi respon imun seluler abnormal yang
menyebabkan keguguran (Rekomendasi B)
Pemberian suplementasi vitamin D dapat mengurangi risiko kelahiran prematur dan
berat badan lahir rendah (Rekomendasi A)
Terapi pada vaginosis bakteri atau flora vagina abnormal yang asimtomatik dengan
klindamisin oral pada awal trimester kedua secara signifikan mengurangi tingkat
keguguran dan kelahiran prematur (Rekomendasi A)
Endometritis kronis yang mendapat terapi antiobitik menunjukkan angka kesembuhan
sebesar 100% dan peningkatan angka kelahiran hidup (Rekomendasi C)
Metroplasti histeroskopi merupakan terapi yang direkomendasikan pada kelainan
septum uteri karena menunjukkan peningkatan signifikan pada kelahiran aterm dan
penurunan pada risiko keguguran (Rekomendasi A)
Metroplasti histeroskopi menunjukkan morbiditas yang lebih rendah, prosedur yang
lebih mudah, menurunkan risiko adhesi intrauterin, dan didapatkan hasil yang
memuaskan terhadap luaran kehamilan dan tingkat kelahiran hidup dibandingkan
dengan metroplasti abdominal (Rekomendasi A)

!
!
!
Rekonstruksi uterus tidak direkomendasikan untuk hemi-uterus dan keguguran
berulang (Rekomendasi A)
Metroplasti tidak direkomendasikan untuk uterus bikorporal dengan serviks normal
dan keguguran berulang (Rekomendasi B)
Tidak ada cukup bukti yang mendukung terapi metroplasti pada wanita dengan uterus
bikorporal dan serviks ganda dan keguguran berulang (Rekomendasi C)
Meskipun tidak ada cukup bukti yang mendukung untuk dilakukannya polipektomi
pada polip endometrium terhadap wanita dengan keguguran berulang. Namun, jika
ditemukan polip pada pemeriksaan terhadap wanita dengan keguguran berulang dan
tidak ada penyebab lain yang diketahui, maka dapat dipertimbangkan untuk
dilakukannya polipektomi jika ukuran polip > 1 cm (Rekomendasi C)
Miomektomi tidak memberikan efek yang signifikan terhadap tingkat keguguran pada
setiap jenis fibroid (fibroid intramural, fibroid submukosa, kombinasi fibroid
intramural dan subserous, serta kombinasi fibroid intramural dan submukosa
(Rekomendasi A)
Pada miomektomi (dengan lapatomi atau laparoskopi) tidak menunjukkan perbedaan
efek yang signifikan terhadap tingkat kelahiran hidup, keguguran, dan kelahiran
prematur (Rekomendasi A)
Tidak ada cukup bukti yang mendukung pengangkatan mioma uteri submukosa pada
Pembedahan mioma uteri intramural tidak direkomendasikan pada wanita dengan
keguguran berulang. Tidak ada cukup bukti untuk melakukan pengangkatan mioma
uteri yang mendistorsi rongga rahim (Rekomendasi C)
Meskipun tidak ada cukup bukti terkait manfaat pembedahan pada adhesi intrauterin
terhadap luaran kehamilan. Namun, pembedahan tersebut dapat dipertimbangkan pada
adhesi yang berat atau pun pada wanita dengan keguguran berulang dan tidak ada
penyebab lain yang diketahui. Selanjutnya, tindakan pencegahan harus dilakukan
untuk mencegah kekambuhan adhesi pasca pembedahan (Rekomendasi C)
Wanita yang memiliki riwayat keguguran berulang pada trimester kedua dengan
dugaan inkompetensi serviks harus ditawarkan pemeriksaan sonografi serviks serial
(Rekomendasi A)
Meskipun masih sedikit bukti terkait penggunaan sirklase serviks terhadap

!
!
!
peningkatan kelangsungan hidup perinatal. Namun, penggunaan sirklase serviks dapat
dipertimbangkan pada :
1. Wanita dengan kehamilan tunggal, serviks pendek (< 25 mm), dan memiliki
riwayat keguguran pada trimester kedua sebelumnya
2. Wanita berisiko tinggi, seperti pada wanita yang memiliki riwayat keguguran
sebanyak tiga kali atau lebih sebelum usia kehamilan 37 minggu
(Rekomendasi A)
Lymphocyte Immunization Therapy (LIT) tidak direkomendasikan sebagai terapi pada
keguguran berulang idiopatik karena tidak memiliki efek yang signifikan dan memiliki
efek samping yang serius (Rekomendasi A)
Intravenous Immumoglobulin (IVIg) tidak direkomendasikan sebagai terapi pada
keguguran berulang idiopatik karena tidak memberikan manfaat yang signifikan dalam
menurunkan tingkat keguguran (Rekomendasi A)
Glukokortikoid tidak direkomendasikan sebagai terapi pada keguguran berulang
idiopatik ataupun pada keguguran berulang dengan biomarker imunologi tertentu
karena tidak signifikan meningkatkan kelahiran hidup, melainkan meningkatkan risiko
prematuritas (Rekomendasi A)
Heparin atau aspirin dosis rendah tidak direkomendasikan sebagai terapi pada wanita
dengan keguguran berulang idiopatik karena tidak memberikan manfaat yang
signifikan dalam meningkatkan kelahiran hidup (Rekomendasi A)
Pemberian asam folat dosis rendah secara rutin dimulai sejak masa prekonsepsi untuk
mencegah Neural Tube Defect (NTD). Namun, manfaatnya belum terbukti untuk
mencegah keguguran pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik
(Rekomendasi A)
Progesteron direkomendasikan sebagai terapi pada wanita dengan keguguran berulang
idiopatik karena memiliki manfaat yang signifikan dalam mengurangi risiko pada
keguguran berikutnya dan meningkatkan angka kelahiran hidup (Rekomendasi A)
Pemberian didrogesteron oral yang dimulai sejak adanya janin hidup (konfirmasi
dengan USG) menunjukkan manfaat yang signifikan dalam mengurangi risiko
keguguran berikutnya pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik
(Rekomendasi A)
Pemberian progesteron vaginal pada awal kehamilan (konfirmasi dengan tes

!
!
!
kehamilan positif) tidak meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan
keguguran berulang idiopatik (Rekomendasi A)
Meskipun belum ada bukti yang merekomendasikan, namun penggunaan endometrial
scratching dapat dipertimbangkan karena secara signifikan memberi manfaat dalam
meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan keguguran berulang
idiopatik (Rekomendasi A)
!
!
!
Kelainan Kromosom
Kelainan
Konseling
Skrining pranatal
Hormon metabolik
Kelainan tiroid
Kelainan gula darah
Konsul ke TS IPD
Resistensi Insulin
Endokrin
!
!
Sindrom
SOPK
!
antifosfolipid
Metformin
Defek fase luteal
Hormon reproduksi
Hiperprolaktinemia
ALGORITMA TATA LAKSANA KEGUGURAN BERULANG
Kelainan Imunologi
Keguguran Berulang
Antikoagulan dan anti-agregasi

Kelainan Kromosom Kelainan Imunologi Kelainan Anatomi Idiopatik
Trombofilia
Hiperkoagulasi
Keguguran Berulang
Kelainan Endokrin Trombofilia Infeksi BV
Konseling Sindrom Antibiotika
Kelainan uterus
Hiperkoagulasi
Kelainan serviks
Agonis dopamin
antifosfolipid
Kelainan Anatomi
Skrining pranatal
Tender, Love, and Care
ALGORITMA TATA LAKSANA KEGUGURAN BERULANG

Antikoagulan dan anti-agregasi Pengobatan empirik kombinasi
Stimulasi ovarium dan luteal support

Antibiotika
Infeksi BV
Hormon metabolik Hormon reproduksi Kelainan uterus Pembedahan
Sirklase
Kelainan serviks Sirklase
Pembedahan
Kelainan tiroid Defek fase luteal
Stimulasi ovarium dan luteal support
Idiopatik
Kelainan gula darah SOPK
Konsensus Keguguran Berulang

Tender, Love, and Care
!!!|
Hiperprolaktinemia Agonis dopamin
Pengobatan empirik kombinasi

Konsul ke TS IPD
77
Resistensi Insulin Metformin
!
!
!
Daftar Pustaka
1. Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB, Exalto NE. Evidence-based

guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent
miscarriage. Hum Reprod. 2006;21:2216–22.
2. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). The
investigation and treatment of couples with recurrent first-trimester and
second-trimester miscarriage. Green-top guideline; no. 17. London (UK):
RCOG. 2011.
3. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine
(ASRM). Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee
opinion. Fertil Steril. 2012;98(5):1103–11.
4. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology
(ESHRE). Early Pregnancy Guideline Development Group. 2017
5. Nybo Andersen AM, Wohlfahrt J, Christens P, Olsen J, Melbye M. Maternal
age and fetal loss: population based register linkage study. Bmj 2000;320:
1708-1712.
6. Ford HB, Schust DJ. Recurrent pregnancy loss: etiology, diagnosis, and
therapy. Rev Obstet Gynecol 2009;2: 76- 83.
7. Larsen EC, Christiansen OB, Kolte AM, Macklon N. New insights into
mechanisms behind miscarriage. BMC Med 2013;11: 154.
8. Alberman E. The epidemiology of repeated abortion Early Pregnancy Loss.
1988. Springer, pp. 9-17.
9. Stray-Pedersen B, Lorentzen-Styr AM. The prevalence of toxoplasma
antibodies among 11,736 pregnant women in Norway. Scand J Infect Dis
1979;11: 159-165.
10. Salat-Baroux J. Recurrent spontaneous abortions. Reprod Nutr Dev 1988;
28:1555.
11. Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage. The Lancet. 2006;368:601–611.
12. Whisler, Laura C, et al. 2017. Recurrent Pregnancy Loss. Obstetrics &
Gynecology.

!
!
!
13. De la Rochebrochard E,Thonneau P. Paternal age and maternal age are risk
factors for miscarriage; results of a multicentre European study. Hum Reprod
2002;17:1649–56.
14. Bashiri A, Harlev A, Agarwal A. Recurrent Pregnancy Loss; Evidence-Based
Evaluation, Diagnosis and Treatment. 2016. Springer, pp. 3-18
15. Hachem HE, Crepaux V, May-Panloup P, Descamps P, Legendre G, Bouet P.
Recurrent pregnancy loss: current perspectives. International Journal of
Women’s Health 2017;9:331-45.
16. Shahine L, Lathi R. Recurrent Pregnancy Loss Evaluation and Treatment.
Obstet Gynecol Clin N Am 2015;42:117-34.
17. Sauer MV. Reproduction at an advanced maternal age and maternal health.
Fertil Steril 2015;103: 1136-1143.
18. Habbema JD, Eijkemans MJ, Leridon H, te Velde ER. Realizing a desired
family size: when should couples start? Hum Reprod 2015;30: 2215-2221.
19. Cauchi MN, Pepperell R, Kloss M, Lim D. Predictors of pregnancy success in
repeated miscarriage. Am J Reprod Immunol 1991;26: 72-75.
20. Lund M, Kamper-Jorgensen M, Nielsen HS, Lidegaard O, Andersen AM,
Christiansen OB. Prognosis for live birth in women with recurrent
miscarriage: what is the best measure of success? Obstet Gynecol 2012;119:
37-43.
21. Lo W, Rai R, Hameed A, Brailsford SR, Al-Ghamdi AA, Regan L. The effect
of body mass index on the outcome of pregnancy in women with recurrent
miscarriage. J Family Community Med 2012;19: 167-171.
22. Kolte AM, Olsen LR, Mikkelsen EM, Christiansen OB, Nielsen HS.
Depression and emotional stress is highly prevalent among women with
recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 2015;30: 777-782.
23. Nepomnaschy PA, Welch KB, McConnell DS, Low BS, Strassmann BI,
England BG. Cortisol levels and very early pregnancy loss in humans. Proc
Natl Acad Sci U S A 2006;103: 3938-3942.
24. Plana-Ripoll O, Parner E, Olsen J, Li J. Severe stress following bereavement
during pregnancy and risk of pregnancy loss: results from a population-based
cohort study. J Epidemiol Community Health 2016;70: 424-429.
Konsensus Keguguran Berulang !!!| 79

!
!
!
25. Ajayi OO, Charles-Davies MA, Arinola OG. Progesterone, selected heavy
metals and micronutrients in pregnant Nigerian women with a history of
recurrent spontaneous abortion. Afr Health Sci 2012;12: 153-159.
26. Pathak R, Mustafa M, Ahmed RS, Tripathi AK, Guleria K, Banerjee BD.
Association between recurrent miscarriages and organochlorine pesticide
levels. Clin Biochem 2010;43: 131-135.
27. Guirguis SS, Pelmear PL, Roy ML, Wong L. Health effects associated with
exposure to anaesthetic gases in Ontario hospital personnel. Br J Ind Med
1990;47: 490-497.
28. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, Pinto V, Marinaccio M, Indraccolo U, De
Ziegler D, Resta L. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent
in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy
outcome after antibiotic treatment. Reprod Sci 2014;21: 640-647.
29. McQueen DB, Bernardi LA, Stephenson MD. Chronic endometritis in women
with recurrent early pregnancy loss and/or fetal demise. Fertil Steril 2014;101:
1026-1030.
30. Winter E, Wang J, Davies MJ, Norman R. Early pregnancy loss following
assisted reproductive technology treatment. Hum Reprod 2002;17: 3220-3223.
31. Zhang BY, Wei YS, Niu JM, Li Y, Miao ZL, Wang ZN. Risk factors for
unexplained recurrent spontaneous abortion in a population from southern
China. Int J Gynaecol Obstet 2010;108: 135-138.
32. Pandey S, Pandey S, Maheshwari A, Bhattacharya S. The impact of female
obesity on the outcome of fertility treatment. J Hum Reprod Sci 2010;3: 62-
67.
33. Lashen H, Fear K, Sturdee DW. Obesity is associated with increased risk of
first trimester and recurrent miscarriage: matched case-control study. Hum
Reprod 2004;19: 1644-1646.
34. Metwally M, Ong KJ, Ledger WL, Li TC. Does high body mass index
increase the risk of miscarriage after spontaneous and assisted conception? A
meta-analysis of the evidence. Fertil Steril 2008;90: 714-726.
35. Boots C, Stephenson MD. Does obesity increase the risk of miscarriage in
spontaneous conception: a systematic review. Semin Reprod Med 2011;29:
507-513.

!
!
!
36. Misra A, Chowbey P, Makkar BM, Vikram NK, Wasir JS, Chadha D, Joshi
SR, Sadikot S, Gupta R, Gulati S et al. Consensus statement for diagnosis of
obesity, abdominal obesity and the metabolic syndrome for Asian Indians and
recommendations for physical activity, medical and surgical management. J
Assoc Physicians India 2009;57: 163-170.
37. Maconochie N, Doyle P, Prior S, Simmons R. Risk factors for first trimester
miscarriage--results from a UK- population-based case-control study. Bjog
2007;114: 170-186.
38. Bellver J, Rossal LP, Bosch E, Zuniga A, Corona JT, Melendez F, Gomez E,
Simon C, Remohi J, Pellicer A. Obesity and the risk of spontaneous abortion
after oocyte donation. Fertil Steril 2003;79: 1136-1140.
39. Greenwood DC, Alwan N, Boylan S, Cade JE, Charvill J, Chipps KC, Cooke
MS, Dolby VA, Hay AW, Kassam S et al. Caffeine intake during pregnancy,
late miscarriage and stillbirth. Eur J Epidemiol 2010;25: 275-280.
40. Stefanidou EM, Caramellino L, Patriarca A, Menato G. Maternal caffeine
consumption and sine causa recurrent miscarriage. Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol 2011;158: 220-224.
41. Sata F, Yamada H, Suzuki K, Saijo Y, Kato EH, Morikawa M, Minakami H,
Kishi R. Caffeine intake, CYP1A2 polymorphism and the risk of recurrent
pregnancy loss. Mol Hum Reprod 2005;11: 357-360.
42. Andersen AM, Andersen PK, Olsen J, Gronbaek M, Strandberg-Larsen K.
Moderate alcohol intake during pregnancy and risk of fetal death. Int J
Epidemiol 2012;41: 405-413.
43. Avalos LA, Roberts SC, Kaskutas LA, Block G, Li DK. Volume and type of
alcohol during early pregnancy and the risk of miscarriage. Subst Use Misuse
2014;49: 1437-1445.
44. Jensen TK, Gottschau M, Madsen JO, Andersson AM, Lassen TH,
Skakkebaek NE, Swan SH, Priskorn L, Juul A, Jorgensen N. Habitual alcohol
consumption associated with reduced semen quality and changes in
reproductive hormones; a cross-sectional study among 1221 young Danish
men. BMJ Open 2014;4: e005462.

!
!
!
45. Nielsen HS, Steffensen R, Varming K, Van Halteren AG, Spierings E, Ryder
LP, Goulmy E, Christiansen OB. Association of HY-restricting HLA class II
alleles with pregnancy outcome in patients with recurrent miscarriage
subsequent to a firstborn boy. Hum Mol Genet 2009;18: 1684-1691.
46. Franssen MT, Korevaar JC, Leschot NJ, Bossuyt PM, Knegt AC, Gerssen-
Schoorl KB, Wouters CH, Hansson KB, Hochstenbach R, Madan K et al.
Selective chromosome analysis in couples with two or more miscarriages:
case-control study. Bmj 2005;331: 137-141.
47. Philipp T, Philipp K, Reiner A, Beer F, Kalousek DK. Embryoscopic and
cytogenetic analysis of 233 missed abortions: factors involved in the
pathogenesis of developmental defects of early failed pregnancies. Hum
Reprod 2003;18: 1724-1732.
48. Van den Berg MM, van Maarle MC, van Wely M, Goddijn M. Genetics of
early miscarriage. Biochim Biophys Acta 2012;1822: 1951-1959.
49. Mathur N, Triplett L, Stephenson MD. Miscarriage chromosome testing:
utility of comparative genomic hybridization with reflex microsatellite
analysis in preserved miscarriage tissue. Fertil Steril 2014;101: 1349-1352.
50. Kudesia R, Li M, Smith J, Patel A, Williams Z. Rescue karyotyping: a case
series of array-based comparative genomic hybridization evaluation of
archival conceptual tissue. Reprod Biol Endocrinol 2014;12: 19.
51. Franssen MT, Korevaar JC, van der Veen F, Leschot NJ, Bossuyt PM,
Goddijn M. Reproductive outcome after chromosome analysis in couples with
two or more miscarriages: index [corrected]-control study. Bmj 2006;332:
759-763.
52. Flynn H, Yan J, Saravelos SH, Li TC. Comparison of reproductive outcome,
including the pattern of loss, between couples with chromosomal
abnormalities and those with unexplained repeated miscarriages. J Obstet
Gynaecol Res 2014;40: 109-116.
53. Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Sato T, Suzumori N, Suzumori K. Poor
prognosis of recurrent aborters with either maternal or paternal reciprocal
translocations. Fertil Steril 2004;81: 367-373.

!
!
!
54. Stephenson MD, Sierra S. Reproductive outcomes in recurrent pregnancy loss
associated with a parental carrier of a structural chromosome rearrangement.
Hum Reprod 2006;21: 1076-1082.
55. Bates SM, Middeldorp S, Rodger M, James AH, Greer I. Guidance for the
treatment and prevention of obstetric-associated venous thromboembolism. J
Thromb Thrombolysis 2016;41: 92-128.
56. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO,
American College of Chest P. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy,
and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th
ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice
Guidelines. Chest 2012;141: e691S-736S.
57. Kristoffersen AH, Petersen PH, Roraas T, Sandberg S. Estimates of Within-
Subject Biological Variation of Protein C, Antithrombin, Protein S Free,
Protein S Activity, and Activated Protein C Resistance in Pregnant Women.
Clin Chem 2017;63: 898-907.
58. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R,
Derksen RH, PG DEG, Koike T, Meroni PL et al. International consensus
statement on an update of the classification criteria for definite
antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4: 295-306.
59. Van den Boogaard E, Cohn DM, Korevaar JC, Dawood F, Vissenberg R,
Middeldorp S, Goddijn M, Farquharson RG. Number and sequence of
preceding miscarriages and maternal age for the prediction of antiphospholipid
syndrome in women with recurrent miscarriage. Fertil Steril 2013;99: 188-
192.
60. Arachchillage DR, Machin SJ, Mackie IJ, Cohen H. Diagnosis and
management of non-criteria obstetric antiphospholipid syndrome. Thromb
Haemost 2015;113: 13-19.
61. Bouvier S, Cochery-Nouvellon E, Lavigne-Lissalde G, Mercier E, Marchetti
T, Balducchi JP, Mares P, Gris JC. Comparative incidence of pregnancy
outcomes in treated obstetric antiphospholipid syndrome: the NOH-APS
observational study. Blood 2014;123: 404-413.
62. Song Y, Wang HY, Qiao J, Liu P, Chi HB. Antiphospholipid Antibody Titers
and Clinical Outcomes in Patients with Recurrent Miscarriage and

!
!
!
Antiphospholipid Antibody Syndrome: A Prospective Study. Chin Med J
(Engl) 2017;130: 267-272.
63. Beydoun H, Saftlas AF. Association of human leucocyte antigen sharing with
recurrent spontaneous abortions. Tissue Antigens 2005;65: 123-135.
64. Aruna M, Nagaraja T, Andal Bhaskar S, Tarakeswari S, Reddy AG, Thangaraj
K, Singh L, Reddy BM. Novel alleles of HLA-DQ and -DR loci show
association with recurrent miscarriages among South Indian women. Hum
Reprod 2011;26: 765-774.
65. Nielsen HS, Wu F, Aghai Z, Steffensen R, van Halteren AG, Spierings E,
Christiansen OB, Miklos D, Goulmy E. H-Y antibody titers are increased in
unexplained secondary recurrent miscarriage patients and associated with low
male : female ratio in subsequent live births. Hum Reprod 2010b;25: 2745-
2752.
66. Mueller-Eckhardt G, Mallmann P, Neppert J, Lattermann A, Melk A, Heine
O, Pfeiffer R, Zingsem J, Domke N, Mohr-Pennert A. Immunogenetic and
serological investigations in nonpregnant and in pregnant women with a
history of recurrent spontaneous abortions. German RSA/IVIG Study Group. J
Reprod Immunol 1994;27: 95-109.
67. Calleja-Agius J, Jauniaux E, Muttukrishna S. Inflammatory cytokines in
maternal circulation and placenta of chromosomally abnormal first trimester
miscarriages. Clin Dev Immunol 2012;2012: 175041.
68. Piosik ZM, Goegebeur Y, Klitkou L, Steffensen R, Christiansen OB. Plasma
TNF-alpha levels are higher in early pregnancy in patients with secondary
compared with primary recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol 2013;70:
347-358.
69. Lee SK, Na BJ, Kim JY, Hur SE, Lee M, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J.
Determination of clinical cellular immune markers in women with recurrent
pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2013;70: 398-411.
70. Amani D, Dehaghani AS, Zolghadri J, Ravangard F, Niikawa N, Yoshiura K,
Ghaderi A. Lack of association between the TGF-beta1 gene polymorphisms
and recurrent spontaneous abortion. J Reprod Immunol 2005;68: 91-103.

!
!
!
71. Zhang B, Liu T, Wang Z. Association of tumor necrosis factor-alpha gene
promoter polymorphisms (-308G/A, -238G/A) with recurrent spontaneous
abortion: a meta-analysis. Hum Immunol 2012;73: 574-579.
72. Choi YK, Kwak-Kim J. Cytokine gene polymorphisms in recurrent
spontaneous abortions: a comprehensive review. Am J Reprod Immunol
2008;60: 91-110.
73. Medica I, Ostojic S, Pereza N, Kastrin A, Peterlin B. Association between
genetic polymorphisms in cytokine genes and recurrent miscarriage--a meta-
analysis. Reprod Biomed Online 2009;19: 406-414.
74. Christiansen OB. A fresh look at the causes and treatments of recurrent
miscarriage, especially its immunological aspects. Hum Reprod Update
1996;2: 271-293.
75. Ticconi C, Rotondi F, Veglia M, Pietropolli A, Bernardini S, Ria F, Caruso A,
Di Simone N. Antinuclear autoantibodies in women with recurrent pregnancy
loss. Am J Reprod Immunol 2010;64: 384-392.
76. Ogasawara M, Aoki K, Kajiura S, Yagami Y. Are antinuclear antibodies
predictive of recurrent miscarriage? Lancet 1996;347: 1183-1184.
77. Harger JH, Archer DF, Marchese SG, Muracca-Clemens M, Garver KL.
Etiology of recurrent pregnancy losses and outcome of subsequent
pregnancies. Obstet Gynecol 1983;62: 574-581.
78. Cavalcante MB, Costa FD, Araujo Junior E, Barini R. Risk factors associated
with a new pregnancy loss and perinatal outcomes in cases of recurrent
miscarriage treated with lymphocyte immunotherapy. J Matern Fetal
Neonatal Med 2014: 1-5.
79. Kwak JY, Beaman KD, Gilman-Sachs A, Ruiz JE, Schewitz D, Beer AE. Up-
regulated expression of CD56+, CD56+/CD16+, and CD19+ cells in
peripheral blood lymphocytes in pregnant women with recurrent pregnancy
losses. Am J Reprod Immunol 1995;34: 93-99.
80. Shakhar K, Ben-Eliyahu S, Loewenthal R, Rosenne E, Carp H. Differences in
number and activity of peripheral natural killer cells in primary versus
secondary recurrent miscarriage. Fertil Steril 2003;80: 368-375.

!
!
!
81. Lachapelle MH, Miron P, Hemmings R, Roy DC. Endometrial T, B, and NK
cells in patients with recurrent spontaneous abortion. Altered profile and
pregnancy outcome. J Immunol 1996;156: 4027-4034.
82. Bartel G, Walch K, Wahrmann M, Pils S, Kussel L, Polterauer S, Tempfer C,
Bohmig GA. Prevalence and qualitative properties of circulating anti-human
leukocyte antigen alloantibodies after pregnancy: no association with
unexplained recurrent miscarriage. Hum Immunol 2011;72: 187-192.
83. Sharshiner R, Romero ST, Bardsley TR, Branch DW, Silver RM. Celiac
disease serum markers and recurrent pregnancy loss. J Reprod Immunol
2013;100: 104-108.
84. Vissenberg R, Manders VD, Mastenbroek S, Fliers E, Afink GB, Ris-Stalpers
C, Goddijn M, Bisschop PH. Pathophysiological aspects of thyroid hormone
disorders/thyroid peroxidase autoantibodies and reproduction. Hum Reprod
Update 2015;21: 378-387.
85. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, Laurberg
P, McDougall IR, Montori VM, Rivkees SA et al. Hyperthyroidism and other
causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid
Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr
Pract 2011;17: 456-520.
86. Rao VR, Lakshmi A, Sadhnani MD. Prevalence of hypothyroidism in
recurrent pregnancy loss in first trimester. Indian J Med Sci 2008;62: 357-361.
87. Van den Boogaard E, Vissenberg R, Land JA, van Wely M, van der Post JA,
Goddijn M, Bisschop PH. Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction
and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy: a
systematic review. Hum Reprod Update 2011;17: 605-619.
88. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman J, Negro R,
Nixon A, Pearce EN, Soldin OP, Sullivan S. Guidelines of the American
Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease
during pregnancy and postpartum. Thyroid 2011;21: 1081-1125.
89. Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, Hubalewska-Dydejczyk A, Negro R,
Vaidya B. 2014 European thyroid association guidelines for the management
of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children. Eur Thyroid J
2014;3: 76-94.

!
!
!
90. Chan S, Boelaert K. Optimal management of hypothyroidism,
hypothyroxinaemia and euthyroid TPO antibody positivity preconception and
in pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf) 2015;82: 313-326.
91. Marai I, Carp H, Shai S, Shabo R, Fishman G, Shoenfeld Y. Autoantibody
panel screening in recurrent miscarriages. Am J Reprod Immunol 2004;51:
235-240.
92. Moini A, Tadayon S, Tehranian A, Yeganeh LM, Akhoond MR, Yazdi RS.
Association of thrombophilia and polycystic ovarian syndrome in women with
history of recurrent pregnancy loss. Gynecol Endocrinol 2012;28: 590-593
93. Homburg R. Pregnancy complications in PCOS. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab 2006;20: 281-292.
94. Kazerooni T, Ghaffarpasand F, Asadi N, Dehkhoda Z, Dehghankhalili M,
Kazerooni Y. Correlation between thrombophilia and recurrent pregnancy loss
in patients with polycystic ovary syndrome: a comparative study. J Chin Med
Assoc 2013;76: 282-288.
95. Sagle M, Bishop K, Ridley N, Alexander FM, Michel M, Bonney RC, Beard
RW, Franks S. Recurrent early miscarriage and polycystic ovaries. Bmj
1988;297: 1027-1028.
96. Ispasoiu CA, Chicea R, Stamatian FV, Ispasoiu F. High fasting insulin levels
and insulin resistance may be linked to idiopathic recurrent pregnancy loss: a
case-control study. Int J Endocrinol 2013;2013: 576926.
97. Chakraborty P, Goswami SK, Rajani S, Sharma S, Kabir SN, Chakravarty B,
Jana K. Recurrent pregnancy loss in polycystic ovary syndrome: role of
hyperhomocysteinemia and insulin resistance. PLoS One 2013;8: e64446.
98. Li W, Ma N, Laird SM, Ledger WL, Li TC. The relationship between serum
prolactin concentration and pregnancy outcome in women with unexplained
recurrent miscarriage. J Obstet Gynaecol 2013;33: 285-288.
99. Bussen S, Sutterlin M, Steck T. Endocrine abnormalities during the follicular
phase in women with recurrent spontaneous abortion. Hum Reprod 1999;14:
18-20.
100. Atasever M, Soyman Z, Demirel E, Gencdal S, Kelekci S. Diminished
ovarian reserve: is it a neglected cause in the assessment of recurrent
miscarriage? A cohort study. Fertil Steril 2016;105: 1236-1240.

!
!
!
101. Palomba S, Santagni S, La Sala GB. Progesterone administration for luteal
phase deficiency in human reproduction: an old or new issue? J Ovarian Res
2015;8: 77.
102. Ke RW. Endocrine basis for recurrent pregnancy loss. Obstet Gynecol Clin
North Am 2014;41: 103-112.
103. Jordan J, Craig K, Clifton DK, Soules MR. Luteal phase defect: the
sensitivity and specificity of diagnostic methods in common clinical use.
Fertil Steril 1994;62: 54-62.
104. Balasch J, Creus M, Marquez M, Burzaco I, Vanrell JA. The significance of
luteal phase deficiency on fertility: a diagnostic and therapeutic approach.
Hum Reprod 1986;1: 145-147.
105. Okon MA, Laird SM, Tuckerman EM, Li TC. Serum androgen levels in
women who have recurrent miscarriages and their correlation with markers of
endometrial function. Fertil Steril 1998;69: 682-690.
106. Watson H, Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Scanlon MJ, Barnard C, Collins
WP, Bonney RC, Franks S. Hypersecretion of luteinizing hormone and
ovarian steroids in women with recurrent early miscarriage. Hum Reprod
1993;8: 829-833.
107. Aghajafari F, Nagulesapillai T, Ronksley PE, Tough SC, O'Beirne M, Rabi
DM. Association between maternal serum 25-hydroxyvitamin D level and
pregnancy and neonatal outcomes: systematic review and meta-analysis of
observational studies. Bmj 2013;346: f1169.
108. Ota K, Dambaeva S, Han AR, Beaman K, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J.
Vitamin D deficiency may be a risk factor for recurrent pregnancy losses by
increasing cellular immunity and autoimmunity. Hum Reprod 2014;29: 208-
219.
109. Ota K, Dambaeva S, Kim MW, Han AR, Fukui A, Gilman-Sachs A, Beaman
K, Kwak-Kim J. 1,25-Dihydroxy-vitamin D3 regulates NK-cell cytotoxicity,
cytokine secretion, and degranulation in women with recurrent pregnancy
losses. Eur J Immunol 2015;45: 3188-3199.
110. Wang LQ, Yan XT, Yan CF, Zhang XW, Hui LY, Xue M, Yu XW. Women
with Recurrent Miscarriage Have Decreased Expression of 25-

!
!
!
Hydroxyvitamin D3-1alpha-Hydroxylase by the Fetal-Maternal Interface.
PLoS One 2016;11: e0165589.
111. Yan X, Wang L, Yan C, Zhang X, Hui L, Sheng Q, Xue M, Yu X. Decreased
expression of the vitamin D receptor in women with recurrent pregnancy loss.
Arch Biochem Biophys 2016;606: 128-133.
112. Kaur R, Gupta K. Endocrine dysfunction and recurrent spontaneous abortion:
An overview. Int J Appl Basic Med Res 2016;6: 79-83.
113. Regan L, Owen EJ, Jacobs HS. Hypersecretion of luteinising hormone,
infertility, and miscarriage. Lancet 1990;336: 1141-1144.
114. Hague WM. Homocysteine and pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet
Gynaecol 2003;17: 459-469.
115. Nelen WL, Blom HJ, Steegers EA, den Heijer M, Eskes TK.
Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis.
Fertil Steril 2000;74: 1196-1199.
116. Binia A, Contreras AV, Canizales-Quinteros S, Alonzo VA, Tejero ME,
Silva-Zolezzi I. Geographical and ethnic distribution of single nucleotide
polymorphisms within genes of the folate/homocysteine pathway metabolism.
Genes Nutr 2014;9: 421.
117. Saravelos SH, Cocksedge KA, Li TC. Prevalence and diagnosis of congenital
uterine anomalies in women with reproductive failure: a critical appraisal.
Hum Reprod Update 2008;14: 415-429.
118. Chan YY, Jayaprakasan K, Tan A, Thornton JG, Coomarasamy A, Raine-
Fenning NJ. Reproductive outcomes in women with congenital uterine
anomalies: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2011a;38: 371-
382.
119. Venetis CA, Papadopoulos SP, Campo R, Gordts S, Tarlatzis BC, Grimbizis
GF. Clinical implications of congenital uterine anomalies: a meta-analysis of
comparative studies. Reprod Biomed Online 2014;29: 665-683.
120. Jaslow CR, Kutteh WH. Effect of prior birth and miscarriage frequency on
the prevalence of acquired and congenital uterine anomalies in women with
recurrent miscarriage: a cross-sectional study. Fertil Steril 2013;99: 1916-
1922.e1911.

!
!
!
121. Tur-Kaspa I, Gal M, Hartman M, Hartman J, Hartman A. A prospective
evaluation of uterine abnormalities by saline infusion sonohysterography in
1,009 women with infertility or abnormal uterine bleeding. Fertil Steril
2006;86: 1731-1735.
122. Ventolini G, Zhang M, Gruber J. Hysteroscopy in the evaluation of patients
with recurrent pregnancy loss: a cohort study in a primary care population.
Surg Endosc 2004;18: 1782-1784.
123. Caliskan E, Ozkan S, Cakiroglu Y, Sarisoy HT, Corakci A, Ozeren S.
Diagnostic accuracy of real-time 3D sonography in the diagnosis of congenital
Mullerian anomalies in high-risk patients with respect to the phase of the
menstrual cycle. J Clin Ultrasound 2010;38: 123-127.
124. Robberecht C, Pexsters A, Deprest J, Fryns JP, D'Hooghe T, Vermeesch JR.
Cytogenetic and morphological analysis of early products of conception
following hystero-embryoscopy from couples with recurrent pregnancy loss.
Prenat Diagn 2012;32: 933-942.
125. Hooker AB, Lemmers M, Thurkow AL, Heymans MW, Opmeer BC,
Brolmann HA, Mol BW, Huirne JA. Systematic review and meta-analysis of
intrauterine adhesions after miscarriage: prevalence, risk factors and long-term
reproductive outcome. Hum Reprod Update 2014;20: 262-278.
126. Makris N, Kalmantis K, Skartados N, Papadimitriou A, Mantzaris G,
Antsaklis A. Three-dimensional hysterosonography versus hysteroscopy for
the detection of intracavitary uterine abnormalities. Int J Gynaecol Obstet
2007;97: 6-9.
127. Ikuma S, Sato T, Sugiura-Ogasawara M, Nagayoshi M, Tanaka A, Takeda S.
Preimplantation Genetic Diagnosis and Natural Conception: A Comparison of
Live Birth Rates in Patients with Recurrent Pregnancy Loss Associated with
Translocation. PLoS One 2015;10: e0129958.
128. Franssen MT, Musters AM, van der Veen F, Repping S, Leschot NJ, Bossuyt
PM, Goddijn M, Korevaar JC. Reproductive outcome after PGD in couples
with recurrent miscarriage carrying a structural chromosome abnormality: a
systematic review. Hum Reprod Update 2011;17: 467-475.

!
!
!
129. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V. Mechanism of action and
pharmacology of unfractionated heparin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;
21:1094–6.
130. Di Simone N, Caliandro D, Castellani R, Ferrazzani S, De Carolis S, Caruso
A. Low-molecular weight heparin restores in-vitro trophoblast invasiveness
and differentiation in presence of immunoglobulin G fractions obtained from
patients with antiphospholipid syndrome. Hum Reprod 1999; 14:489–95.
131. Erden O, Imir A, Guvenal T, Muslehiddinoglu A, Arici S, Cetin M, et al.
Investigation of the effects of heparin and low molecular weight heparin on E-
cadherin and laminin expression in rat pregnancy by immunohistochemistry.
Hum Reprod 2006; 21:3014–8.
132. Tan WK, Lim SK, Tan LK, Bauptista D. Does low-molecular-weight heparin
improve live birth rates in pregnant women with thrombophilic disorders? A
systematic review. Singapore Med J 2012; 53(10) : 659
133. Skeith L, Carrier M, Kaaja R, Martinelli I, Petroff D, Schleussner E, Laskin
CA, Rodger MA. A meta-analysis of low- molecular-weight heparin to
prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia. Blood
2016;127: 1650-1655.
134. de Jong PG, Kaandorp S, Di Nisio M, Goddijn M, Middeldorp S. Aspirin
and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or
without inherited thrombophilia. Cochrane Database Syst Rev 2014;7:
Cd004734.
135. Girardi G, Redecha P, Salmon JE. Heparin prevents antiphospholipid
antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation. Nat Med
2004; 10:1222–6.
136. Han CS, Mulla MJ, Brosens JJ, Chamley LW, Paidas MJ, Lockwood CJ, et
al. Aspirin and heparin effect on basal and antiphospholipid antibody
modulation of trophoblast function. Obstet Gynecol 2011; 118:1021–8.
137. Backos M, Rai R,Thomas E, Murphy M, Doré C, Regan L. Bone density
changes in pregnant women treated with heparin: a prospective, longitudinal
study. Hum Reprod 1999;14:2876–80.

!
!
!
138. Carlin AJ, Farquharson RG, Quenby SM,Topping J, Fraser WD. Prospective
observational study of bone mineral density during pregnancy: low molecular
weight heparin versus control. Hum Reprod 2004;19:1211–4.
139. Noble LS, Kutteh WH, Lashey N, Franklin RD, Herrada J. Antiphospholipid
antibodies associated with recurrent pregnancy loss: prospective, multicenter,
controlled pilot study comparing treatment with low-molecular-weight heparin
versus unfractionated heparin. Fertil Steril 2005;83:684–90.
140. Stephenson MD, Ballem PJ,Tsang P, Purkiss S, Ensworth S, Houlihan E, et
al.Treatment of antiphospholipid antibody syndrome (APS) in pregnancy: a
randomized pilot trial comparing low molecular weight heparin to
unfractionated heparin. J Obstet Gynaecol Can 2004;26:729–34.
141. Mak A, Cheung MW, Cheak AA, Ho RC. Combination of heparin and
aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with
recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta-
analysis of randomized controlled trials and meta-regression. Rheumatology
(Oxford) 2010;49: 281-288.
142. Ziakas PD, Pavlou M, Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid
syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-
analysis. Obstet Gynecol 2010;115: 1256-1262.
143. Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage
for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane
Database Syst Rev 2005;(2):CD002859.
144. Laskin CA, Bombardier C, Hannah ME, Mandel FP, Ritchie JW, Farewell V,
et al.Prednisone and aspirin in women with autoantibodies and unexplained
recurrent fetal loss. New England Journal of Medicine 1997;337(3): 148–53.
145. Cowchock FS, Reece EA, Balaban D, Branch DW, Plouffe L. Repeated fetal
losses associated with antiphospholipid antibodies: a collaborative randomized
trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment. American
Journal of Obstetrics and Gynecology 1992;166(5):1318–23.
146. Vaquero E, Lazzarin N, Valensise H, Menghini S, Di Pierro G, Cesa F, et
al.Pregnancy outcome in recurrent spontaneous abortion associated with
antiphospholipid antibodies: a comparative study of intravenous

!
!
!
immunoglobulin versus prednisone plus low-dose aspirin. American Journal
of Reproductive Immunology (Copenhagen) 2001;45(3):174–9.
147. Silver RK, MacGregor SN, Sholl JS, Hobart JM, Neerhof MG, Ragin A.
Comparative trial of prednisone plus aspirin versus aspirin alone in the
treatment of anticardiolipin antibody-positive obstetric patients. American
Journal of Obstetrics and Gynecology 1993;169(6):1411–7.
148. Omwandho COA, Gruessner SEM, Roberts TK, Tinneberg HR. Intravenous
immunoglobulin (IVIG): modes of action in the clinical management of
recurrent pregnancy loss (RPL) and selected autoimmune disorders. Clin
Chem Lab Med 2004;42(4):359–370
149. Sapir T, Carp H, Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin (IVIG) as
treatment for recurrent pregnancy loss (RPL). Harefuah 2005 Jun;144(6):415-
20, 454, 453
150. Hutton B, Sharma R, Fergusson D, Tinmouth A, Hebert P, Jamieson J,
Walker M. Use of intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent
miscarriage: a systematic review. BJOG 2007;114:134–142.
151. Sarkar D. Recurrent pregnancy loss in patients with thyroid dysfunction.
Indian Journal of Endocrinology and Metabolism / Vol 16 / Supplement 2
152. Khan I, Okosieme OE, Lazarus JH. Current challenges in the
pharmacological management of thyroid dysfunction in pregnancy. Expert Rev
Clin Pharmacol 2017;10: 97-109.
153. Endocrine Society. Management of thyroid dysfunction during pregnancy
and postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin
Endocrinol Metab. 2007;92(8 suppl):S1-S47.
154. Yassa L, Marqusee E, Fawcett R, Alexander EK. Thyroid hormone early
adjustment in pregnancy (the THERAPY) trial. J Clin Endocrinol Metab.
2010;95(7):3234-41.
155. Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, Hubalewska-Dydejczyk A, Negro R,
Vaidya B. 2014 European thyroid association guidelines for the management
of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children. Eur Thyroid J
2014;3: 76-94.

!
!
!
156. Abalovich, M., Vazquez, A., Alcaraz, G., Kitaigrodsky, A., Szuman, G.,
Calabrese, C. et al. (2013) Adequate levothyroxine doses for the treatment of
hypothyroidism newly discovered during pregnancy. Thyroid 23: 1479–1483.
157. Maraka S, Mwangi R, McCoy RG, Yao X, Sangaralingham LR, Singh
Ospina NM, O'Keeffe DT, De Ycaza AE, Rodriguez-Gutierrez R, Coddington
CC, 3rd et al. Thyroid hormone treatment among pregnant women with
subclinical hypothyroidism: US national assessment. Bmj 2017;356: i6865.
158. Lazarus, J., Bestwick, J., Channon, S., Paradice, R., Maina, A., Rees, R. et al.
(2012) Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function. N Engl J
Med 366: 493–501.
159. Lata K, Dutta P, Sridhar S, Rohilla M, Srinivasan A, Prashad GR, Shah VN,
Bhansali A. Thyroid autoimmunity and obstetric outcomes in women with
recurrent miscarriage: a case-control study. Endocr Connect 2013;2: 118-124.
160. Vissenberg R, van den Boogaard E, van Wely M, van der Post JA, Fliers E,
Bisschop PH, Goddijn M. Treatment of thyroid disorders before conception
and in early pregnancy: a systematic review. Hum Reprod Update 2012;18:
360-373.
161. Thangaratinam S, Tan A, Knox E, Kilby MD, Franklyn J, Coomarasamy A.
Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm
birth: meta-analysis of evidence. Bmj 2011;342: d2616.
162. Raghupathy R,Al-Mutawa E,Al-Azemi M, Makhseed M,Azizieh F,
Szekeres-Bartho J. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) modulates
cytokine production by lymphocytes from women with recurrent miscarriage
or preterm delivery. J Reprod Immunol 2009;80:91–9.
163. Jeve YB, Davies W. Evidence!based management of recurrent miscarriages.
Journal of Human Reproductive Sciences / Volume 7 / Issue 3 / Jul - Sep 2014
164. Nardo LG, Sallam HN. Progesterone supplementation to prevent recurrent
miscarriage and to reduce implantation failure in assisted reproduction cycles.
Reproductive BioMedicine Online Vol 13 No 1. 2006 47–57
165. Czyzyk A, Podfigurna A, Genazzani AR, Meczekalski B. The role of
progesterone therapy in early pregnancy: from physiological role to
therapeutic utility. Gynecol Endocrinol, 2017; 33(6): 421–424

!
!
!
166. Raghupathy R, Al Mutawa E, Makhseed M et al. 2005 Modulation of
cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with
recurrent miscarriage. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 112,
1096–1101.
167. Kalinka J, Szekeres-Bartho J 2005 The impact of dydrogesterone
supplementation on hormonal profile and progesterone-induced blocking
factor concentrations in women with threatened abortion. American Journal of
Reproductive Immunology 53, 166–171.
168. Shah D, Nagarajan N. Luteal insufficiency in first trimester. Indian Journal
of Endocrinology and Metabolism. Jan-Feb 2013. Vol 17. Issue 1
169. Haas DM, Ramsey PS. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane
Database Syst Rev 2008;(2):CD003511.
170. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrent
miscarriage. Journal Gynecological Endocrinology 2015; 31(6): 422-430
171. Kumar A, Begum N, Prasad S, Aggarwal S, Sharma S. Oral dydrogesterone
treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its
role in modulation of cytokine production: a double-blind, randomized,
parallel, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2014;102: 1357-1363.e1353.
172. El-Zibdeh MY. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous
abortion. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 97 (2005)
431–434
173. Stephenson MD, McQueen D, Winter M, Kliman HJ. Luteal start vaginal
micronized progesterone improves pregnancy success in women with
recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2017;107: 684-690 e682.
174. Carp HJA. Recurrent miscarriage and hCG supplementation: a review and
metaanalysis. Gynecological Endocrinology, October 2010; 26(10): 712–716
175. Quenby S, Farquharson RG. Human chorionic gonadotropin supplementation
in recurring pregnancy loss: a controlled trial. Fertility and Sterility. Vol 62,
No.4, Oktober 1994
176. Morley LC, Simpson N, Tang T. Human chorionic gonadotrophin (hCG) for
preventing miscarriage (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews
2013, Issue 1

!
!
!
177. Nosarka S, Kruger T, Siebert I, Grove D. Luteal phase support in invitro
fertilization: Meta!analysis of randomized trials. Gynaecol Obstet Invest
2005;60:67!74.
178. Lashen H. Review: Role of metformin in the management of polycystic
ovary syndrome. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism
2010;1(3):117-28.
179. Zolghadri J, Tavana Z, Kazerooni T, Soveid M, Taghieh M. Relationship
between abnormal glucose tolerance test and history of previous recurrent
miscarriages, and beneficial effect of metformin in these patients: a
prospective clinical study. Fertil Steril 2008;90: 727-730.
180. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects
of Metformin on Early Pregnancy Loss in the Polycystic Ovary Syndrome.
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(2):524–529
181. Zeng Z, Zhang Y, Tian Q, Xue Y, An R. Effects of metformin on pregnancy
outcomes in women with polycystic ovary syndrome A meta-analysis.
Medicine (2016) 95:36(e4526)
182. Chen H, Fu J, Huang W. Dopamine agonists for preventing future
miscarriage in women with idiopathic hyperprolactinemia and recurrent
miscarriage history (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews
2016, Issue 7
183. Hirahara F, Andoh N, Sawai K, Hirabuki T, Uemura T, Minaguchi H.
Hyperprolactinemic recurrent miscarriage and results of randomized
bromocriptine treatment trials. Fertil Steril 1998;70: 246-252.
184. Ibrahim ZM, Madany EH, Aal RMA, El Biely MM. Role of 1,25-
dihydroxyvitamin D (vitamin D3) as immunomodulator in recurrent missed
miscarriage. Middle East Fertility Society Journal (2013) 18, 171–176
185. Chen X, Yin B, Lian RC, Zhang T, Zhang HZ, Diao LH, Li YY, Huang CY,
Liang DS, Zeng Y. Modulatory effects of vitamin D on peripheral cellular
immunity in patients with recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol
2016;76: 432-438.
186. Del Valle HB, Yaktine AL, Taylor CL, Ross AC. Dietary reference intakes
for calcium and vitamin D, 2011. National Academies Press.

!
!
!
187. De-Regil LM, Palacios C, Lombardo LK, Pena-Rosas JP. Vitamin D
supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev
2016: CD008873.
188. Ugwumadu A, Manyonda I, Reid F, Hay P. Effect of early oral clindamycin
on late miscarriage and preterm delivery in asymptomatic women with
abnormal vaginal flora and bacterial vaginosis: a randomised controlled trial.
Lancet 2003; 361: 983–88
189. Grimbizis GF, Camus M, Tarlatzis BC, Bontis JN, Devroey P. Clinical
implications of uterine malformations and hysteroscopic treatment results.
Hum Reprod Update 2001;7: 161-174.
190. Valli E, Vaquero E, Lazzarin N, Caserta D, Marconi D, Zupi E.
Hysteroscopic metroplasty improves gestational outcome in women with
recurrent spontaneous abortion. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2004;11: 240-
244.
191. Valle RF, Ekpo GE. Hysteroscopic metroplasty for the septate uterus: review
and meta-analysis. J Minim Invasive Gynecol 2013;20: 22-42.
192. Kowalik CR, Goddijn M, Emanuel MH, Bongers MY, Spinder T, de Kruif
JH, Mol Ben Willem J, Heineman Maas J. Metroplasty versus expectant
management for women with recurrent miscarriage and a septate uterus
Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011. John Wiley & Sons, Ltd.
193. Jaslow CR. Uterine factors. Obstet Gynecol Clin North Am 2014;41: 57-86.
194. Bailey AP, Jaslow CR, Kutteh WH. Minimally invasive surgical options for
congenital and acquired uterine factors associated with recurrent pregnancy
loss. Womens Health (Lond Engl) 2015;11: 161-167.
195. Sugiura-Ogasawara M, Lin BL, Aoki K, Maruyama T, Nakatsuka M, Ozawa
N, Sugi T, Takeshita T, Nishida M. Does surgery improve live birth rates in
patients with recurrent miscarriage caused by uterine anomalies? J Obstet
Gynaecol 2015;35: 155-158.
196. Alborzi S, Asadi N, Zolghadri J, Alborzi S, Alborzi M. Laparoscopic
metroplasty in bicornuate and didelphic uteri. Fertil Steril 2009;92: 352-355.
197. Alborzi S, Asefjah H, Amini M, Vafaei H, Madadi G, Chubak N, Tavana Z.
Laparoscopic metroplasty in bicornuate and didelphic uteri: feasibility and
outcome. Arch Gynecol Obstet 2015;291: 1167-1171.

!
!
!
198. Lieng M, Istre O, Sandvik L, Qvigstad E. Prevalence, 1-year regression rate,
and clinical significance of asymptomatic endometrial polyps: cross-sectional
study. J Minim Invasive Gynecol 2009;16: 465-471.
199. Pritts EA, Parker WH, Olive DL. Fibroids and infertility: an updated
systematic review of the evidence. Fertil Steril 2009;91: 1215-1223.
200. Metwally M, Cheong YC, Horne AW. Surgical treatment of fibroids for
subfertility (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue
11.
201. Drakeley AJ, Roberts D, Alfirevic Z. Cervical stitch (cerclage) for preventing
pregnancy loss in women. Cochrane Database Syst Rev 2003: CD003253
202. Berghella V, Odibo AO,To MS, Rust OA,Althuisius SM. Cerclage for short
cervix on ultrasonography: meta-analysis of trials using individual patient-
level data. Obstet Gynecol 2005;106:181–9.
203. Final report of the Medical Research Council/Royal College of Obstetricians
and Gynaecologists multicentre randomised trial of cervical cerclage.
MRC/RCOG Working Party on Cervical Cerclage. Br J Obstet Gynaecol
1993;100:516–23.
204. Wong LF, Porter TF, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage.
Cochrane Database Syst Rev 2014;10: Cd000112.
205. Christiansen OB, Mathiesen O, Husth M, Lauritsen JG, Grunnet N. Placebo-
controlled trial of active immunization with third party leukocytes in recurrent
miscarriage. Acta Obstet Gynecol Scand 1994;73: 261-268.
206. Egerup P, Lindschou J, Gluud C, Christiansen OB. The Effects of
Intravenous Immunoglobulins in Women with Recurrent Miscarriages: A
Systematic Review of Randomised Trials with Meta-Analyses and Trial
Sequential Analyses Including Individual Patient Data. PLoS One 2015;10:
e0141588.
207. Laskin CA, Bombardier C, Hannah ME, Mandel FP, Ritchie JW, Farewell V,
Farine D, Spitzer K, Fielding L, Soloninka CA et al. Prednisone and aspirin in
women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. N Engl J
Med 1997;337: 148-153.
208. Pasquier E, de Saint Martin L, Bohec C, Chauleur C, Bretelle F, Marhic G,
Le Gal G, Debarge V, Lecomte F, Denoual- Ziad C et al. Enoxaparin for

!
!
!
prevention of unexplained recurrent miscarriage: a multicenter randomized
double- blind placebo-controlled trial. Blood 2015;125: 2200-2205.
209. Hekmatdoost A, Vahid F, Yari Z, Sadeghi M, Eini-Zinab H, Lakpour N,
Arefi S. Methyltetrahydrofolate vs Folic Acid Supplementation in Idiopathic
Recurrent Miscarriage with Respect to Methylenetetrahydrofolate Reductase
C677T and A1298C Polymorphisms: A Randomized Controlled Trial. PLoS
One 2015;10: e0143569.
210. Saccone G, Schoen C, Franasiak JM, Scott RT, Jr., Berghella V.
Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to
prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a
systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil
Steril 2017;107: 430-438 e433.
211. Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, Seed PT, Small R, Quenby
S, Gupta P, Dawood F, Koot YE, Bender Atik R et al. A Randomized Trial of
Progesterone in Women with Recurrent Miscarriages. N Engl J Med
2015;373: 2141-2148.
212. Shaheen A. Endometrial Scratching in Women with Recurrent First
Trimester Pregnancy Loss: A Randomized Controlled Trial. ARC Journal of
Gynecology and Obstetrics 2016; 1(2):13-18

PDF

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

PDF

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

KONSENSUS KEGUGURAN BERULANG

Himpunan Endokrinologi Reproduksi dan Fertilitas Indonesia (HIFERI)

Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI)

Dr. dr. Hendy Hendarto, SpOG(K)

Cetakan ke-1: 2018

Himpunan Endokrinologi Reproduksi dan Fertilitas Indonesia (HIFERI) –

dr. Adi Setywan Prianto, SpOG(K) dr. Mulyanusa A. Ritonga, SpOG(K),

Prof. dr. John Rambulangi, SpOG(K)

dr. Kanadi Sumapraja, SpOG(K), MSc

dr. Linda M. Mamengko, SpOG(K)

dr. Malvin Emeraldi, SpOG(K)

Konsensus Keguguran Berulang !!!| i!!

Dr. dr. Hendy Hendarto, SpOG(K)

Prof. Dr. dr. Budi Santoso, SpOG(K)

dr. Achmad Kemal Harzif, SpOG(K)

dr. Amalia Shadrina

ii |!! Konsensus Keguguran Berulang !

Dr.dr.Hendy Hendarto, SpOG(K)

Konsensus Keguguran Berulang !!!| iii!!

iv |!! Konsensus Keguguran Berulang !

Konsensus Keguguran Berulang !!!| v!!

vi |!! Konsensus Keguguran Berulang !

ACA : Anti Cardiolipin Antibody

Konsensus Keguguran Berulang !!!| vii!!

viii |!! Konsensus Keguguran Berulang !

1.1 Latar Belakang

Konsensus Keguguran Berulang !!!| 1!!

Insidensi keguguran spontan berdasarkan data yang dikumpulkan di rumah sakit

De la Rochebrochard dkk (2002) dalam studinya melaporkan bahwa risiko keguguran

2 |!! Konsensus Keguguran Berulang !

Kemampuan diagnosis serta tata laksana keguguran berulang merupakan kebutuhan

1.2.2 Tujuan Khusus

Konsensus Keguguran Berulang !!!| 3!!

4 |!! Konsensus Keguguran Berulang !

Penelusuran bukti sekunder berupa uji klinis, meta-analisis, Randomised Controlled

A. Penilaian – Telaah Kritis Pustaka

B. Peringkat Bukti (Hierarchy of Evidence)

Konsensus Keguguran Berulang !!!| 5!!

6 |!! Konsensus Keguguran Berulang !

3.2 Faktor Risiko

Konsensus Keguguran Berulang !!!| 7!!

8 |!! Konsensus Keguguran Berulang !

3.2.3 Pekerjaan atau Paparan Lingkungan

Konsensus Keguguran Berulang !!!| 9!!

3.2.4 Endometritis Kronis

Pada sebuah studi retrospektif didapatkan peningkatan risiko keguguran yang

10 |!! Konsensus Keguguran Berulang !

Konsensus Keguguran Berulang !!!| 11!!

12 |!! Konsensus Keguguran Berulang !

Konsensus Keguguran Berulang !!!| 13!!

14 |!! Konsensus Keguguran Berulang !

Konsensus Keguguran Berulang !!!| 15!!

Aneuploidi merupakan penyebab keguguran pada wanita, dan frekuensi aneuploid

16 |!! Konsensus Keguguran Berulang !

4.2.1.2 Analisis Genetik Parental

Pemeriksaan kariotipe parental dapat direkomendasikan pada pasangan dengan

Konsensus Keguguran Berulang !!!| 17!!

Tidak terdapat hubungan antara keguguran berulang dengan trombofilia herediter.

18 |!! Konsensus Keguguran Berulang !

4.2.2.2 Trombofilia yang Didapat

Skrining antibodi antifosfolipid dapat memberikan informasi untuk diagnosis APS

Konsensus Keguguran Berulang !!!| 19!!

4.2.3 Skrining Imunologi