Universitas Sumatera Utara

Repositori Institusi USU http://repositori.usu.ac.id

Fakultas Kedokteran Tesis Magister (Kedokteran Klinis)

2019

Rasio Neutrofil Limfosit Sebagai

Prediktor Infeksi Bakteri pada Anak

Lubis, Nurhasanah
Universitas Sumatera Utara

http://repositori.usu.ac.id/handle/123456789/16954
Downloaded from Repositori Institusi USU, Univsersitas Sumatera Utara
RASIO NEUTROFIL LIMFOSIT SEBAGAI PREDIKTOR INFEKSI BAKTERI
PADA ANAK

TESIS

NURHASANAH LUBIS
147041199 / IKA

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK

SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2019

Universitas Sumatera Utara

RASIO NEUTROFIL LIMFOSIT SEBAGAI PREDIKTOR INFEKSI BAKTERI
PADA ANAK

TESIS

Untuk memperoleh gelar Magister Kedokteran Klinik di Bidang Ilmu

Kesehatan Anak / M.Ked(Ped) pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara

NURHASANAH LUBIS
147041199 / IKA

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK

SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2019

Universitas Sumatera Utara

Universitas Sumatera Utara
Universitas Sumatera Utara
 PERNYATAAN

RASIO NEUTROFIL LIMFOSIT SEBAGAI PREDIKTOR

INFEKSI BAKTERI PADA ANAK

TESIS

Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang

pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan

tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau

pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang

secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.

Medan, Februari 2019

Nurhasanah Lubis

ii
Universitas Sumatera Utara
 UCAPAN TERIMA KASIH

Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT karena berkat

rahmat-Nya penulis dapat menyelesaikan tesis ini yang merupakan salah

satu tugas akhir dalam menyelesaikan pendidikan magister kedokteran di

Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas

Sumatera Utara.

Dengan selesainya penulisan ini, saya ingin menyampaikan terima

kasih kepada:

1. Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K) sebagai dekan Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara.

2. Dr. dr. Rodiah Rahmawaty Lubis, M.Ked(Oph), Sp.M(K) sebagai ketua

program studi magister kedokteran klinik Universitas Sumatera Utara.

3. Dr. dr. Mohd Rhiza Z. Tala, M.Ked (OG), Sp.OG(K) sebagai sekretaris

program studi magister kedokteran klinik Universitas Sumatera Utara.

4. dr. Supriatmo, M.Ked (Ped), Sp.A(K) selaku ketua Departemen Ilmu

Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

5. dr. Selvi Nafianti, M.Ked(Ped), Sp.A(K) selaku ketua program studi Ilmu

Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

6. Dr. Ayodhia Pitaloka Pasaribu, M.Ked(Ped), Sp.A, Ph.D(CTM) sebagai

pembimbing pertama, dr. Bugis Mardina Lubis, M.Ked(Ped), Sp.A(K) sebagai

pembimbing kedua, Prof.DR.dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc (CTM), Sp.A(K),

Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, Sp.A(K), dr. Inke Nadia Lubis, M.Ked(Ped), Sp.A,

iii
Universitas Sumatera Utara
 dr. Hendri Wijaya, M.Ked(Ped), Sp.A yang telah meluangkan waktu dan

pikirannya untuk membimbing saya dalam menyelesaikan tesis ini.

7. Prof. dr. Munar Lubis, Sp.A(K), dr. R. Lia Kusumawati Iswara, MS, Sp.MK(K),

dr. Nelly Rosdiana, M.Ked(Ped), Sp.A(K), dr. Aridamuriany D. Lubis,

M.Ked(Ped), Sp.A(K) selaku penguji yang telah memberikan kritik dan saran

untuk memperbaiki tesis ini.

8. Seluruh dosen dan staf pengajar di Departemen Ilmu Kesehatan Anak

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

9. Ibunda Mujihati, ayahanda Sulaiman Lubis, suami dan kedua anak saya yang

telah sabar dan selalu memberikan semangat untuk saya sehingga menjadi

motivasi terbesar saya.

Saya menyadari bahwa tesis ini masih memiliki kekurangan, oleh karena

itu saya sangat mengharapkan kritik dan saran untuk penyempurnaannya. Akhir

kata, saya berharap semoga tesis ini dapat memberikan mafaat bagi setiap

orang yang menggunakannya.

Medan, Februari 2019

Penulis

iv
Universitas Sumatera Utara
 DAFTAR ISI

HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING i

PERNYATAAN ii
UCAPAN TERIMA KASIH iii
DAFTAR ISI v
DAFTAR TABEL vii
DAFTAR GAMBAR viii
DAFTAR SINGKATAN DAN TANDA ix
ABSTRAK x
ABSTRACT xi

BAB 1 PENDAHULUAN 1
1.1. Latar Belakang 1
1.2. Rumusan Masalah 2
1.3. Hipotesis 3
1.4. Tujuan Penelitian 3
1.4.1. Tujuan Umum 3
1.4.2. Tujuan Khusus 3
1.5. Mafaat Penelitian 4

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 5

2.1. Epidemiologi infeksi bakteri 5
2.2. Patofisiologi 6
2.2.1. Neutrofil 6
2.2.3. Limfosit 7
2.3. C-Reactive Protein (CRP) 8
2.4. Prokalsitonin 9
2.5. Kultur Darah 10
2.6. Rasio neutrofil limfosit sebagai prediktor pada infeksi
bakteri 11
2.7. Kerangka Konseptual 14

BAB 3 METODE PENELITIAN 15

3.1. Desain Penelitian 15
3.2. Tempat dan Waktu Penelitian 15

v
Universitas Sumatera Utara
 3.3. Populasi dan Sampel Penelitian 15
3.4. Perkiraan Besar Sampel 16
3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi 16
3.5.1. Kriteria Inklusi 16
3.5.2. Kriteria Eksklusi 17
3.6. Etika Penelitian 17
3.7. Cara Kerja 17
3.8. Alur Penelitian 18
3.9. Identifikasi Variabel dan Definisi Operasional 19
3.10. Pengolahan dan Analisis Data 21

BAB 4 HASIL PENELITIAN 22

4.1. Alur Hasil Penelitian 22
4.2. Data Karakteristik 23
4.3. Kultur Darah 24
4.4. Cut Off Rasio Neutrofil Limfosit 25
4.5. Hubungan Marker Infeksi dengan Kultur Darah 27
4.6. Hubungan Sensitifitas Rasio Neutrofil Limfosit dengan
Jenis Bakteri 28

BAB 5 PEMBAHASAN 29

BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN 35

6.1. Kesimpulan 35
6.1.1. Kesimpulan Umum 35
6.1.2. Kesimpulan Khusus 35
6.2. Saran 35

BAB 7 RINGKASAN 36

DAFTAR PUSTAKA 38

LAMPIRAN 45

vi
Universitas Sumatera Utara
 DAFTAR TABEL

Tabel 3.1 Identifikasi variabel dan defenisi operasional 19

Tabel 4.1. Data Karakteristik 23

Tabel 4.2. Nilai Cut Off Rasio Neutrofil Limfosit Berdasarkan

Sensitifitas dan Spesifisitas 26

Tabel 4.3. Hubungan Marker Infeksi dengan Kultur Darah 27

Tabel 4.4. Hubungan Sensitifitas Rasio Neutrofil Limfosit dengan

Jenis Bakteri 29

vii
Universitas Sumatera Utara
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Mekanisme kerja fagositosis 6

Gambar 2.2 Kerangka Konseptual 14

Gambar 3.1. Alur Penelitian 18

Gambar 4.1. Alur Hasil Penelitian 22

Gambar 4.2. Jenis Bakteri 25

Gambar 4.3. Kurva ROC 26

viii
Universitas Sumatera Utara
 DAFTAR SINGKATAN DAN TANDA

CRP : C-Reaktif Protein

RNL : Rasio Neutrofil Limfosit
RS : Rumah Sakit
NK : Natural Killer
IK : Interval Kepercayaan
Zα : Kesalahan tipe 1
Sen : Sensitifitas
p : Nilai P
d : Presisi
SPSS : Statistical Package for Social Science Windows
ROC : Receiver Operating Characteristic

ix
Universitas Sumatera Utara
RASIO NEUTROFIL LIMFOSIT SEBAGAI PREDIKTOR INFEKSI BAKTERI PADA
ANAK

Nurhasanah Lubis, Bugis Mardina Lubis, Syahril Pasaribu, Ayodhia Pitaloka Pasaribu
Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia

ABSTRAK

Latar belakang : Infeksi bakteri merupakan masalah yang penting di dunia dimana
mortalitas pada negara maju 20% dengan jumlah terbesar pada anak berusia 1-4
tahun. Diagnosis dini dan akurat dari infeksi pada anak sangat penting untuk
mengurangi mortalitas. Rasio neutrofil limfosit (RNL) merupakan salah satu marker
infeksi yang sedang diteliti saat ini. Oleh karena itu, diperlukan penelitian untuk
menilai RNL pada anak karena RNL gampang dilakukan, sederhana dengan biaya
yang relatif murah sehingga dapat digunakan pada praktek sehari hari.

Tujuan : untuk mengetahui apakah RNL dapat dijadikan sebagai prediktor

bakteremia.

Metode: Penelitian dengan desain potong lintang secara retrospektif pada anak
yang dilakukan kultur darah di RSUP H.Adam Malik tahun 2017 dengan total sampel
506 anak.

Hasil: Pada penelitian ini didapatkan laki laki (n=293) lebih banyak daripada
perempuan, dengan usia <1 tahun sebagai peringkat pertama (n=174). RNL memiliki
cut off ≥ 1,3 sebanyak 127 orang (79.9%). dimana uji kai kuadrat dengan α =0.05
diperoleh bahwa nilai p=0.1 (nilai p> α). Selanjutnya berdasarkan uji kai kuadrat juga
ditemukan nilai Odds Rasio sebesar 1.4 dengan nilai IK 95% sebesar 0.9-2.2.
Dengan demikian dapat disimpulkan tidak ada hubungan antara RNL dengan kultur
darah.

Kesimpulan: Rasio neutrofil limfosit lebih baik untuk menentukan bakteremia

dengan cut off 1.3 dan memiliki sensitifitas 80.5%, spesifisitas 26.9%, positif
predictive value RNL pada penelitian ini 33% dan negatif predictive value RNL pada
penelitian ini 74% dibandingkan marker infeksi yang lain seperti prokalsitonin, CRP
dan IT rasio. Pada penelitian ini kami juga melihat 5 bakteri terbanyak yaitu
Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumanii, Staphylococcus aureus, Escherichia
coli, Staphylococcus haemolyticus dan masing masing bakteri ini memiliki cut off
tersendiri sehingga kita dapat memberikan antibiotik lebih cepat terhadap pasien.

Kata kunci : infeksi bakteri pada anak; rasio neutrofil limfosit; prediktor infeksi
bakteri

x
Universitas Sumatera Utara
 NEUTROFIL LYMPHOCYTE RATIO AS PREDICTOR OF BACTERIAL
INFECTION IN CHILDREN

Nurhasanah Lubis, Bugis Mardina Lubis, Syahril Pasaribu, Ayodhia Pitaloka Pasaribu
Department of Child Health, Faculty of Medicine,
Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia

ABSTRACT

Background: Bacterial infection is an important problem in a world where mortality

in developed countries is 20% with the greatest number in children aged 1-4 years.
Early and accurate diagnosis of infection in children is very important to reduce
mortality. The neutrophil lymphocyte ratio (RNL) is one of the infection markers
currently being investigated. Therefore, research is needed to assess RNL in
children because RNL is easy to do, simple with relatively low costs so that it can be
used in daily practice.

Objective: to determine whether RNL can be used as a predictor of bacteremia.

Methods: A retrospective study of cross-sectional studies in children carried out by
blood cultures at H. Adam Malik General Hospital in 2017 with a total sample of 506
children.

Results: In this study, there were more men (n = 293) than women, with age <1 year
as the first rank (n = 174). RNL has a cut off of ≥ 1.3 by 127 people (79.9%). where
the kai squared test with α = 0.05 is obtained that the value p = 0.1 (p value> α).
Furthermore, based on the chi square test also found the Odds Ratio value of 1.4
with a 95% IK value of 0.9-2.2. Thus it can be concluded that there is no relationship
between RNL and blood culture.

Conclusion: Neutrophil lymphocyte ratio is better to determine bacteremia with cut

off 1.3 and has sensitivity of 80.5%, specificity of 26.9%, positive predictive value of
RNL in this study 33% and negative predictive value of RNL in this study 74%
compared to other infection markers such as procalcitonin , CRP and IT ratio. In this
study we also saw the 5 most bacteria namely Klebsiella pneumonia, Acinetobacter
baumanii, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Staphylococcus haemolyticus
and each of these bacteria has its own cut off so that we can give antibiotics faster to
patients.

Keywords: bacterial infection in children; neutrophil lymphocyte ratio; predictor of

bacterial infection

xi
Universitas Sumatera Utara
 BAB 1

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Infeksi bakteri merupakan masalah yang penting di dunia dimana mortalitas

pada negara maju 20% dengan jumlah terbesar pada anak berusia 1-4 tahun.

Diagnosis dini dan akurat dari infeksi pada anak sangat penting untuk

mengurangi mortalitas.1

Tubuh manusia berisiko terhadap infeksi oleh berbagai macam

mikroorganisme patogen. Sebelum menyebabkan infeksi, mikroorganisme

harus mengalami kontak dengan hospes dan kemudian membentuk fokus

infeksi.2 Infeksi bakteri yang sampai kedarah disebut bakteremia.3 Kasus

bakteremia bisa ditegakkan melalui pemeriksaan uji kultur dan sensitifitas

obat yang merupakan pemeriksaan baku emas.4

Bakteremia dapat menyebabkan kematian dengan mortalitas 30%

dimana mortalitas yang tinggi dihubungkan dengan penegakkan diagnosa

yang tidak tepat maupun terlambat.4,5 Infeksi bakteri menyebabkan leukosit

banyak beredar dan ditandai dengan peningkatan neutrofil dan menurunkan

limfosit, hal ini disebabkan oleh proses inflamasi.6

Rasio neutrofil limfosit (RNL) merupakan salah satu marker infeksi

yang sedang diteliti saat ini dan dari hasil penelitian sebelumnya di

Netherland pada tahun 2001 menyatakan bahwa RNL lebih baik sebagai

Universitas Sumatera Utara

 2

prediktor bakteremia dibandingkan C-reactive protein (CRP), total leukosit,

dan neutrofil.7 Hal yang sama juga dikemukakan di Turki pada tahun 2015

dimana rasio neutrofil limfosit dapat digunakan sebagai biomarker inflamasi

pada bronkiektasis eksaserbasi akut pada anak karena respon fisiologi dari

sirkulasi leukosit pada tubuh manusia akibat peningkatan neutrofil dan

penurunan limfosit.8 Peningkatan neutrofil terjadi selama peradangan

sistemik yang disebabkan oleh tertundanya apoptosis dan stimulasi stem cell

oleh growth hormone dan penurunan limfosit terjadi karena redistribusi

limfosit ke sistem limfatik disertai percepatan apoptosis. 7,9,10

Penelitian yang menilai RNL mulai dilakukan pada dewasa tetapi

masih sedikit pada anak dimana beberapa studi melaporkan bahwa

peningkatan RNL dihubungkan dengan prognosis yang buruk dan cut off

ideal masih bervariasi dengan nilai 3 sampai 5.4 Oleh karena itu, diperlukan

penelitian untuk menilai RNL pada anak karena RNL gampang dilakukan,

sederhana dengan biaya yang relatif murah sehingga dapat digunakan pada

praktek sehari hari.5,11,12

1.2. Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian latar belakang di atas maka penulis menyusun

pertanyaan penelitian apakah RNL dapat dijadikan sebagai prediktor

bakteremia.

Universitas Sumatera Utara

 3

1.3. Hipotesis

Ho : Rasio neutrofil limfosit tidak dapat menjadi prediktor bakteremia

Ha : Rasio neutrofil limfosit dapat menjadi prediktor bakteremia

1.4. Tujuan Penelitian

1.4.1. Tujuan Umum

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah RNL dapat dijadikan

sebagai prediktor bakteremia.

1.4.2. Tujuan Khusus

1. Untuk menentukan sensitifitas RNL pada bakteremia di RS Adam Malik

tahun 2017

2. Untuk menentukan spesifisitas RNL pada bakteremia di RS Adam Malik

tahun 2017

3. Untuk menentukan nilai cut off RNL sebagai prediktor bakteremia pada

anak di RS Adam Malik tahun 2017

4. Untuk menentukan positif predictive value RNL di RS Adam Malik tahun

2017

5. Untuk menentukan negative predictive value RNL di RS Adam Malik

tahun 2017

6. Untuk menentukan proporsi kuman terbanyak pada infeksi bakteri di RS

Adam Malik tahun 2017

Universitas Sumatera Utara

 4

1.5. Manfaat Penelitian

1. Bidang akademik/ilmiah : meningkatkan pengetahuan peneliti mengenai

efektifitas RNL sebagai prediktor bakteremia.

2. Bidang pelayanan masyarakat : untuk meminimalkan biaya pengobatan

dan menentukan pilihan dalam mendiagnosa infeksi bakteri dengan cara

yang mudah dan murah.

3. Bidang pengembangan penelitian : memberikan kontribusi ilmiah

bagaimana menetapkan marker infeksi yang efektif dan gampang dalam

dunia kedokteran.

Universitas Sumatera Utara

 BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Epidemiologi infeksi bakteri

Angka kejadian infeksi negara maju meningkat antara tahun 2002 sampai

2010 dari 74,9 menjadi 116,9 per 1.000 jiwa namun terjadi penurunan pada

tahun 2011 menjadi 69,1 per 1.000 jiwa dan meningkat kembali pada tahun

2012 menjadi 84,1 per 1.000 jiwa.13

Kejadian bakteremia bervariasi pada setiap negara. Pada negara maju

seperti Amerika serikat 23,5% sampai 27,5% dan Australia 65% pada anak-

anak kurang dari 5 tahun disebabkan oleh haemophilus influenza tahun 2001

sampai 2010 sedangkan pada negara berkembang yaitu Afrika timur 12%

sampai 47% dan Kenya tahun 2003 sebanyak 2240 per 100.000 pada anak

kurang dari 2 tahun dan 1192 per 100.000 pada anak diatas 5 tahun.14-16

Data penelitian mengenai infeksi bakteri khususnya bakteremia di Asia

terutama di Indonesia belum pernah dilakukan sampai saat ini, oleh karena

itu dibutuhkan penelitian untuk menilai angka kejadian infeksi bakteri di

Indonesia agar dapat dilakukan pencegahan untuk kedepannya mengingat

penyebab infeksi yang berbeda pada setiap negara.

Universitas Sumatera Utara

 6

2.2. Patofisiologi

2.2.1. Neutrofil

Neutrofil adalah sel matang dalam darah yang dapat menyerang dan

menghancurkan bakteri dan virus dalam sirkulasi darah, diproduksi dalam 7-

14 hari kemudian bertahan dalam sirkulasi darah 4-8 jam dan merupakan

granulosit yang paling dominan dengan fungsi utama yaitu fagositosis.

Neutrofil sewaktu memasuki jaringan sudah merupakan sel matur yang dapat

segera memulai fagositosis.17 Mekanisme kerja fagositosis dapat dilihat pada

gambar berikut

Gambar 2.1 Mekanisme kerja fagositosis17

Universitas Sumatera Utara

 7

Neutrofil bekerja menghancurkan bakteri dengan cara mendekatkan

diri pada partikel kemudian menonjolkan pseudopodia di sekeliling partikel

dan saling bertemu pada sisi yang berlawanan sehingga melepaskan diri dari

bagian luar membran sel membentuk fagosom di sitoplasma untuk

mempertahankan diri terhadap masuknya antigen.17-19

Infeksi bakteri akut memicu produksi neutrofil hingga 10-30 kali lipat

dalam hitungan jam, membutuhkan pelepasan sel matang secara cepat ke

dalam sirkulasi dari sumsum tulang. Neutrofil yang matang tetap bertahan

selama beberapa hari di sumsum tulang, namun selama infeksi dan juga

sebagai respons terhadap pengobatan waktu transit sumsum dapat dikurangi

secara signifikan. Hal ini memungkinkan peningkatan pesat jumlah neutrofil

beredar selama infeksi.19 Neutrofil dengan inti tersegmentasi sebagian besar

bertahan melawan bakteri.20

2.2.2. Limfosit

Limfosit berbentuk partikel dengan ukuran besar, nukleus yang padat,

homogen dan kromatin padat.20 Limfosit terletak dalam nodus limfe dan

dalam jaringan limfoid khusus seperti limpa, daerah submukosa dari traktus

gastrointestinal dan sumsum tulang.21

Limfosit merupakan sistem imun adaptif yang memberikan respon

terhadap mikroba karena sel ini dapat mengenal setiap jenis antigen, baik

Universitas Sumatera Utara

 8

antigen yang terdapat intraselular maupun ekstraselular sebelum

memberikan pertahanan yang efektif.22

Limfosit terdiri dari dua kelompok yaitu timus atau limfosit T dimana

sekitar 80% dari limfosit, memberikan pertahanan lokal melawan antigen dari

benda asing organik dan anorganik dalam bentuk hipersensitivitas tipe

tertunda, seperti yang ditunjukkan secara klasik oleh reaksi tuberkulin. T

limfosit dibagi menjadi sel penolong dan sel penekan. Kelompok kecil natural

killer cell yang memiliki fungsi sitotoksik langsung, terkait erat dengan

kelompok sel T. Kelompok lainnya adalah limfosit B-bone marrow dependent

atau sel B, yang membentuk sekitar 20% limfosit. Melalui perkembangan

mereka ke sel plasma yang mensekresi imunoglobin, limfosit B bertanggung

jawab atas keseluruhan sisi humoral pertahanan terhadap virus, bakteri dan

alergen.20,21

2.3. C-Reactive Protein (CRP)

C-Reactive Protein (CRP) adalah protein akut yang disintesis dihati terhadap

respons dari sitokin IL-1 dan IL-6 dan berinflamasi pada jaringan yang

rusak.23,24,25 CRP dapat dideteksi dalam darah, CSF,synovial, amnion dan

pleural, kadarnya meningkat 12 jam setelah inflamasi dan akan mencapai

puncaknya pada 2-3 hari.24 Semakin besar stimulusnya, maka CRP akan

bertahan lebih lama dan setelah stimulus inflamasi dihilangkan, kadar CRP

akan turun dengan cepat.23

Universitas Sumatera Utara

 9

CRP menggambarkan suatu indeks dari respon inflamasi sistemik

dengan cara berikatan langsung pada mikroorganisme sebagai opsonin pada

komplemen, mengaktivasi neutrofil, menginhibisi agregasi trombosit,

membersihkan jaringan nekrotik dan mengaktivasi natural killer cell.23,26,27

Secara diagnostik, CRP berguna untuk membedakan infeksi bakteri dengan

virus namun, CRP tidak sensitif dan spesifik untuk infeksi bakteri karena

dapat menurunkan konsentrasi pada infeksi bakteri dan dapat meningkat

pada infeksi virus secara signifikan.28

2.4. Prokalsitonin

Prokalsitonin adalah prekursor kalsitonin yang dilepaskan dari semua

jaringan sebagai respons terhadap infeksi bakteri. Prokalsitonin disekresikan

dalam waktu 4 jam setelah stimulasi dan mencapai puncak pada 8 jam.

Peningkatan prokalsitonin dalam sirkulasi lebih spesifik dan lebih cepat

hingga 1000 kali lipat setelah infeksi bakteri invasif.29

Prokalsitonin adalah penanda yang berguna untuk mendiagnosis

bakteri sistemik atau infeksi kronik sedangkan itu hampir tidak meningkat

pada sistemik lokal atau ringan infeksi bakteri.30 Galetto-Lacour, dkk pada

tahun 2001 merupakan indikator yang lebih sensitif dan sedikit meningkat

pada infeksi virus, tetapi dapat meningkat hampir seribu kali lipat dalam

infeksi bakteri.31

Universitas Sumatera Utara

 10

2.5. Kultur darah

Kultur darah adalah standar emas untuk diagnosis bakteremia. Kultur darah

dilakukan dengan tujuan mengisolasi organisme penyebab, mengidentifikasi

kerentanan. Identifikasi suatu organisme pada kultur darah positif bertujuan

untuk tatalaksana pemberian antibiotik yang ditargetkan dan pemeriksaan ini

dilakukan terutama digunakan pada anak dengan kecurigaan klinis

bakteremia dan untuk mengobati infeksi.32,33

Haemophillus influenza, Nesseria gonorhoe, Neisseria meningitides,

streptococcus pneumonia, Streptococcus viridans, Streptobacillus

moniliiormis, Peptostreptococcus anaerobius dan beberapa spesies

Bactroides tidak dapat dideteksi dengan pemeriksaan kultur darah, hal ini

disebabkan karena bakteri tersebut bersifat fastidious. Media kultur darah

konvensional mengandung sistem buffer fosfat anorganik yang memiliki

kapasitas buffer yang lemah dengan karbohidrat tinggi sehingga nilai pH

dapat bergeser di bawah 5.0. Streptococcus pneumoniae dan

mikroorganisme peka asam lainnya mati 3 hari setelah inkubasi dan sebagai

tambahan, fosfat menyebabkan pengendapan kation bivalen dan trivalen

dalam media kultur.34

Universitas Sumatera Utara

 11

2.6. Rasio neutrofil limfosit sebagai prediktor pada infeksi bakteri

Rasio neutrofil limfosit merupakan parameter yang berpotensi dalam

memprediksi bakteremia dan telah diusulkan sebagai indikator respon

inflamasi sistemik dari beberapa penelitian yang telah dilakukan pada

beberapa tahun terakhir ini.15,35 Penelitian retrospektif di Inggris tahun 2014

pada 1954 pasien bakteremia usia >17 tahun mendapatkan hasil penelitian

270 sampel dengan hasil kultur darah positif dengan 154 pasien gram negatif

yang didominasi oleh Escherichia coli dan selebihnya dimiliki oleh

Streptococcus spp dan Staphylococcus spp dengan sensitifitas dan

spesifisitas dari RNL sebagai prediksi bakteremia sekitar 70% dan positif

predictive value untuk rasio neutrofil limfosit 0,20 dan negative predictive

value rasio neutrofil limfosit 0.92.36

Penelitian retrospektif di Spanyol tahun 2004 sampai 2009 pada 2311

anak bakteremia mendapatkan hasil RNL >7 dan eosinopenia dapat

digunakan sebagai penanda mortalitas pada pasien dengan bakteremia dan

penanda hasil ini mudah, cepat dan murah dan sehingga dapat digunakan

dalam praktik klinis sehari-hari, terutama di negara berkembang.37

Penelitian retrospektif di korea tahun 2010 sampai 2014 pada 298

anak infeksi saluran kemih mendapatkan hasil RNL dapat digunakan sebagai

marker pielonefritis akut pada anak dibandingkan CRP, leukosit dan eritrosit

dan pemeriksaan RNL sederhana, murah dan gampang digunakan sebagai

parameter untuk inflamasi karena dapat diukur pada hampir semua

laboratorium.38

Universitas Sumatera Utara

 12

Penelitian retrospektif kohort di Israel tahun 2012 sampai 2014 pada

1790 anak usia 1 minggu sampai 3 bulan dengan infeksi akut mendapatkan

hasil bahwa pada bayi yang demam maka CRP merupakan marker tunggal

terbaik untuk infeksi akut, absolut neutrofil count adalah yang terbaik untuk

infeksi bakteri invasif. RNL dan neutrofil absolut berperan dalam

mengevaluasi infeksi bakteri.39 Pada dewasa juga dilakukan penelitian

prospektif di Ceko tahun 2012 pada 87 pasien infeksi bakteri dewasa

menunjukkan bahwa RNL dapat digunakan sebagai penanda untuk

membedakan antara infeksi bakteri dan virus dengan RNL limfosit >6,2

menunjukkan sensitifitas 91% dan spesifisitas 96% dan dapat digunakan

sebagai tes diagnostik.40

Penelitian retrospektif cross sectional di Turki tahun 2010 sampai 2015

pada 50 anak bronkiektasis eksaserbasi mendapatkan hasil bahwa RNL dan

neutrofil absolut dapat digunakan sebagai marker untuk bronkiektasis

eksaserbasi akut pada anak dengan hasil yang cepat, biaya yang murah dan

gampang dilakukan di praktek sehari hari.8 Penelitian lain juga dilakukan di

negara yang sama pada 542 pasien familial Mediterranean fever anak

mendapatkan hasil RNL dapat digunakan untuk pemantauan tindak lanjut

peradangan kronis pada pasien dan inisiasi awal pengobatan pada pasien

dengan temuan klinis khas familial Mediterranean fever serta pemeriksaan ini

dapat dilakukan dalam pemeriksaan sederhana yaitu darah rutin. 41

Universitas Sumatera Utara

 13

Penelitian prospektif kohort di Belanda tahun 2007 sampai 2010 pada

395 pasien pneumonia dewasa mendapatkan hasil RNL dapat memprediksi

keparahan dan prognosis dengan akurasi prognostik yang lebih tinggi

dibandingkan dengan penanda infeksi tradisional.11

Penelitian RNL sebagai prediktor pada infeksi bakteri di Indonesia

belum dilakukan sehingga Indonesia belum memiliki data dan penelitian pada

anak di negara lain juga masih sangat sedikit. Oleh karena itu, dibutuhkan

penelitian yang menilai RNL pada populasi anak untuk mendapatkan cut off

yang sesuai dan evaluasi dengan pemeriksaan gold standar yaitu kultur

darah sesuai diagnosa alternatif pada fasilitas terbatas.

Universitas Sumatera Utara

 14

2.7. Kerangka Konseptual

Mikroorganisme kontak dengan hospes

Infeksi Bakteri

Bakteri masuk dalam darah Bakteri masuk dalam urin

Bakteremia Bakteri dalam urin

Kultur IT Rasio neutofil

Leukosit CRP Procalcitonin Kultur urin
darah Ratio limfosit

Leukosit banyak Protein berespon

Neutrofil Limfosit
beredar dalam terhadap sitokin
meningkat menurun
darah IL-1 dan IL-6

Respon Redistribusi limfosit

Peradangan
inflamasi ke sistem limfatik dan
sistemik
sistemik percepatan apoptosis

Mikroorganisme berikatan dengan

komplemen aktivasi neutrofil, inhibisi Apoptosis dan stimulasi stem cell
agregasi trombosit dan reaktivasi natural oleh growth hormon
killer cell

: yang diteliti

Gambar 2.2 Kerangka Konseptual

Universitas Sumatera Utara

 BAB 3

METODE PENELITIAN

3.1. Desain Penelitian

Penelitian ini menggunakan desain potong lintang secara retrospektif untuk

menilai rasio neutrofil limfosit sebagai prediktor pada pasien dengan

bakteremia.

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilaksanakan di RSUP.H.Adam Malik Medan pada bulan

September 2018 sampai Februari 2019

3.3. Populasi dan Sampel Penelitian

Populasi target adalah pasien usia 0 hari-18 tahun dengan menggunakan

data sekunder dari rekam medis pasien yang dilakukan kultur darah dan

pemeriksaan darah lengkap (neutrofil dan limfosit), pasien dirawat di RSUP

H.Adam Malik Medan. Populasi terjangkau anak usia 0 hari-18 tahun

berjumlah 511 orang pada tahun 2017. Sampel penelitian ini berjumlah 505

orang yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.

15
Universitas Sumatera Utara
 16

3.4. Perkiraan Besar Sampel

Penghitungan besar sampel pada penelitian ini dihitung berdasarkan rumus

besar sampel untuk satu populasi. Besar sampel dalam penelitian ini

menggunakan derajat kemaknaan Interval Kepercayaan (IK) 95% dan power

sebesar 95%.

Besar sampel minimal dapat dihitung dengan menggunakan rumus

n = Zα x Sen (1-sen) / d2 x p

Keterangan rumus :

Zα = kesalahan tipe I = 5% = 1,96

Sen = Sensitifitas yang diharapkan = 90% = 0,9

p = Prevalensi bakteraemia = 47% = 0,4717

d = Presisi = 5% = 0,05

Dengan menggunakan rumus di atas besar sampel minimal adalah

sebanyak 137 orang. Besar sampel yang kami gunakan pada penelitian ini

sebanyak 511 orang dan yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi

sebanyak 505 orang.

3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi

3.5.1. Kriteria Inklusi

1. Pasien usia 0 hari – 18 tahun (sebelum ulang tahun yang ke 18 tahun)

2. Pasien yang di rawat pada januari 2017 sampai desember 2017

3. Dilakukan pemeriksaan kultur darah

4. Ada data neutrofil dan limfosit

Universitas Sumatera Utara

 17

3.5.2. Kriteria Eksklusi

Data sekunder dari rekam medis tidak lengkap (pemeriksaan kultur darah dan

darah lengkap khususnya neutrofil dan limfosit tidak tersedia).

3.6. Etika Penelitian

Penelitian ini dilakukan setelah mendapatkan persetujuan dari Komite Etik

Kesehatan dari Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/ RSUP.H.

Adam Malik Medan.

3.7. Cara Kerja

1. Mengambil data pemeriksaan kultur darah pasien yang dirawat di ruang

anak, ruang perinatologi dan ruang PICU pada tahun 2017.

2. Mengumpulkan data demografi (nama, umur, jenis kelamin, no rekam

medis), dari rekam medis sesuai data dari kultur darah dan data darah

lengkap (neutrofil dan limfosit)

3. Memasukkan data dalam bentuk variabel ke excel.

4. Melakukan analisis data ke dalam software Statistical Package for Social

Sciences for Windows (SPSS) versi 20,0

Universitas Sumatera Utara

 18

3.8. Alur Penelitian

Data kultur darah (511 orang)

Data lengkap (505 orang) Data tidak lengkap (6 orang )

Data dermografi
Darah lengkap
(neutrofil dan limfosit)
Kultur darah

Sensitifitas
Spesifitas
Positif predictive value
Negative predictive value
Cut off
Proporsi kuman

Gambar 3.1. Alur Penelitian

Universitas Sumatera Utara

 19

3.9 .Identifikasi Variabel dan Definisi Operasional

Tabel 3.1 Identifikasi variabel dan defenisi operasional

Skala
Variabel Defenisi Operasional Hasil ukur
ukur
Kultur darah Dijumpai bakteri 1. (+) Nominal
dalam darah 2. (-)
Neutrofil Sel matang dalam darah % Rasio
yang dapat menyerang
dan menghancurkan
bakteri dan virus dalam
sirkulasi darah.18
Nilai :
0 hari – 29 hari : 17,00 –
60,00
1 bulan - 9 tahun : 25,00 –
60,00
10 tahun – 18 tahun :
50,00 – 70,00
Limfosit Sistem imun adaptif yang % Rasio
memberikan respon
terhadap mikroba.21
Nilai :
0 hari – 29 hari : 20,00 –
70,00
1 bulan - 9 tahun : 25,00 –
50,00
10 tahun – 18 tahun :
20,00 – 40,00
CRP protein akut yang disintesis mg/dL Rasio
dihati terhadap respons
dari sitokin IL-1 dan IL-6
dan berinflamasi pada
jaringan yang rusak.23,24,25
Nilai :
Positif : > 0,7 mg/dL
Negatif : < 0,7 mg/dL

Universitas Sumatera Utara

 20

Prokalsitonin penanda yang berguna 1. ng/mL cut off Rasio

untuk mendiagnosis ˂ cut off
bakteri sistemik atau
infeksi kronik.30
Nilai:
Normal : < 0,05 ng/mL
Resiko rendah : < 0,5
ng/mL
Infeksi sistemik : 0,5 – 2
ng/mL
Sepsis : 2 ng/mL
Rasio Perbandingan nilai 2. ≥ Ordinal
neutrofil neutrofil dengan limfosit 3.
limfosit
Cut off Titik potong untuk % Ordinal
menentukan batas tertentu
antara neutrofil dengan
limfosit.
Sensitifitas Orang yang benar benar % Ordinal
sakit dapat teridentifikasi
degan pemeriksaan RNL.
Spesifisitas Orang yang benar benar % Ordinal
tidak sakit dapat
teridentifikasi dengan
pemeriksaan RNL.
Positif Orang yang benar benar % Ordinal
predictive sakit apabila hasil uji
value diagnostiknya positif.
Negative Orang yang ebnar benar % Ordinal
predictive tidak sakit apabila hasil uji
value diagnostiknya negative.
Jenis bakteri Bakteri yang ditemukan 1. Klebsiella Nominal
dalam kultur darah. pneumonia
2. Staphylococcus
aureus
3. Escherichia coli
4. Acinetobacter
baumanii
5. Staphylococcus
haemolyticus
6. Dll

Universitas Sumatera Utara

 21

3.10 Pengolahan dan Analisis Data

Pengolahan data dilakukan dengan menggunakan software Statistical

Package for Social Sciences for Windows (SPSS) versi 20,0 dengan interval

kepercayaan (IK) 95% dan tingkat kemaknaan p<0,05. Analisis univariat

dimana analisa ini digunakan untuk mengetahui distribusi frekuensi dari

masing masing variabel. Analisis bivariat yang digunakan dalam penelitian ini

adalah chi square (continuity correction) namun apabila ditemukan nilai

expected count kurang dari 5 maka digunakan fisher exact.

Universitas Sumatera Utara

 BAB 4

HASIL PENELITIAN

4.1. Alur Hasil Penelitian

Penelitian ini dilakukan di RSUP H.Adam Malik Medan pada tahun 2018.

Sampel diambil dari data rekam medis pasien anak yang dilakukan

pemeriksaan kultur darah di tahun 2017. Jumlah sampel sebanyak 511 orang

tetapi 6 orang tidak memenuhi kriteria inklusi sehingga total sebanyak 505

orang. Alur hasil penelitian dapat dilihat pada gambar 4.1 berikut.

Jumlah sampel (511 pasien anak)

Data tidak lengkap

(6 sampel)

Data lengkap (505 sampel)

Kultur darah (+) Kultur darah (-)

159 pasien anak 346 pasien anak

Gambar 4.1. Alur Hasil Penelitian

22
Universitas Sumatera Utara
 23

4.2. Data Karakteristik

Penelitian ini memiliki data karakteristik yang dapat dilihat pada tabel

4.1. berikut

Tabel 4.1. Data Karakteristik

Data Karakteristik, n (%) n= 505

Jenis Kelamin
 Laki laki 293 (58)
 Perempuan 212 (42)
Usia, n (%)
 < 1 tahun 174 (34,4)
 1-4 tahun 107 (21,2)
 5-10 tahun 103 (20,4)
 > 10 tahun 121 (24,0)
Neutrofil, mean (SB)
 < 1 tahun 62,9 (17,7)
 1-4 tahun 57,6 (25,1)
 5-10 tahun 57,5 (27,7)
 > 10 tahun 70,6 (24,3)
Limfosit, mean (SB)
 < 1 tahun 25,4 (15,2)
 1-4 tahun 31,0 (22,9)
 5-10 tahun 29,3 (23,9)
 > 10 tahun 18,5 (18,6)
Leukosit, mean (SB)
 < 1 tahun 14.583 (9.319)
 1-4 tahun 19.456 (28.948)
 5-10 tahun 12.288 (9.416)
 > 10 tahun 20.760 (52.457)
CRP
 Positif 159 (31,4)
 Negatif 70 (13,9)
 Tidak diperiksa 276 (54,7)
Prokalsitonin
 Positif 134 (26,5)
 Negatif 136 (26,9)
 Tidak diperiksa 235 (46,5)
IT Rasio
 Positif 1 (2)
 Negatif 43 (8,5)
 Tidak diperiksa 461 (91,3)

Universitas Sumatera Utara

 24

Tabel diatas dapat kita lihat bahwa penelitian ini lebih banyak pada laki

laki sebanyak 293 (58%) dengan usia <1 tahun sebagai peringkat pertama

sebanyak 174 (34,4%). Penelitian ini menunjukkan bahwa rerata leukosit dan

neutrofil terbanyak pada usia >10 tahun masing masing sebesar 20.760

(52.457) dan 70,6 (24,3%) dengan mean limfosit terbanyak pada usia 1-4

tahun sebanyak 31,0 (22,9%). Pemeriksaan CRP, prokalsitonin dan IT rasio

juga ditemukan dalam penelitian ini tetapi sayangnya tidak semua sampel

dilakukan pemeriksaan ini. Pemeriksaan CRP hanya dilakukan pada 229

sampel, prokalsitonin 270 sampel dan IT rasio 44 sampel.

4.3. Kultur Darah

Ada 159 sampel yang memiliki kultur darah positif dan penelitian ini

mendapatkan 41 jenis bakteri dari hasil kultur darah. Gambar dibawah ini

menunjukkan 5 bakteri terbanyak yang ditemukan pada pasien anak.

Universitas Sumatera Utara

 25

35
31
30
24
25
19
20

15
11 11
10

0
Klebsiella Acinetobacter Staphylococcus Escherichia coli Staphylococcus
pneumonia baumanii aureus haemolyticus

Gambar 4.2. Jenis Bakteri

Gambar diatas menunjukkan bahwa Klebsiella pneumonia merupakan

bakteri terbanyak yang ditemukan dalam penelitian ini.

4.4. Cut Off Rasio Neutrofil Limfosit

Untuk mengetahui atau mengukur nilai cut off dari rasio neutrofil limfosit

dapat dilihat dari grafik ROC (Receiver Operating Characteristic) berikut:

Universitas Sumatera Utara

 26

Gambar 4.3. Kurva ROC

Sebagai perbandingan nilai cut off, berikut ini akan ditampilkan nilai

sensitifitas, spesifitas dan cut off dari coordinates of the curve.

Tabel 4.2. Nilai Cut Off Rasio Neutrofil Limfosit Berdasarkan Sensitifitas
dan Spesifisitas

Nilai Sensitifitas Nilai Spesifitas Cut off

75,5% 34,1% 1,9
80,5% 26,9% 1,3
85,5% 19,1% 0,9

Berdasarkan uji ROC, nilai cut off diperoleh dari median nilai

sensitifitas, yakni 0,555 atau 55,5%, sehingga cut off yang diperoleh adalah

3,6. Tabel diatas menunjukkan nilai cut off yang digunakan adalah 1,3

dengan alasan bahwa pada nilai tersebut memiliki sensitifitas 80,5%.

Universitas Sumatera Utara

 27

4.5. Hubungan Marker Infeksi dengan Kultur Darah

Berdasarkan hasil penelitian maka hubungan marker infeksi dengan

kultur darah dapat dilihat pada tabel 4.3. dibawah ini :

Tabel 4.3. Hubungan Marker Infeksi dengan Kultur Darah

Kultur darah
Marker infeksi Positif Negatif P OR IK 95%
n % n %
Rasio Neutrofil Limfosit
 ≥ cut off 127 79,9 253 73,1 0,1 1,4 0,9-2,2
 < cut off 32 20,1 93 26,9
CRP
 Positif 52 32,7 107 30,9 0,9 - -
 Negatif 22 13,8 48 13,9
 Tidak diperiksa 85 53,5 191 54,7
Prokalsitonin
 Positif 48 30,2 86 24,9 0,3 - -
 Negatif 37 23,3 99 28,6
 Tidak diperiksa 74 46,5 161 46,5
IT rasio
 Positif 0 0 1 0,3 0,6 - -
 Negatif 12 7,5 31 9
 Tidak diperiksa 147 92,5 314 90,8

Tabel diatas menunjukkan bahwa dari keempat variabel marker

infeksi, tidak ada marker infeksi yang signifikan. Hasil penelitian ini

menunjukkan bahwa pasien dengan RNL memiliki cut off ≥ 1,3 sebanyak 127

orang (79,9%) dimana uji kai kuadrat dengan α =0,05 diperoleh bahwa nilai p

= 0,1 (nilai p> α). Selanjutnya berdasarkan uji kai kuadrat juga ditemukan nilai

Odds Rasio sebesar 1,4 dengan nilai IK 95% sebesar 0,9-2,2. Dengan

demikian dapat disimpulkan tidak ada hubungan antara RNL dengan kultur

Universitas Sumatera Utara

 28

darah. Dari hasil perhitungan diperoleh nilai sensitifitas 80,5%, spesifisitas

26,9% dan positif predictive value 33% serta negative predictive value 74%.

Pada variabel CRP diperiksa sebanyak 52 orang (32,7%), uji kai

kuadrat dengan α =0,05 diperoleh nilai p = 0,9 (nilai p > α). Dengan demikian

dapat disimpulkan tidak ada hubungan antara CRP dengan kultur darah.

Hal ini juga terjadi pada Prokalsitonin dimana dari hasil penelitian

menunjukkan 48 orang (30,2%) uji kai kuadrat dengan α =0,05 diperoleh nilai

p = 0,3 (nilai p > α). Dengan demikian dapat disimpulkan tidak ada hubungan

antara prokalsitonin dengan kultur darah.

IT rasio pada penelitian ini terdapat 1 orang yang memiliki IT rasio

negatif (0,3%), uji kai kuadrat dengan α =0,05 diperoleh nilai p =0,6 (nilai p>

α.). Dengan demikian dapat disimpulkan tidak ada hubungan antara IT rasio

dengan kultur darah.

4.6. Hubungan Sensitifitas Rasio Neutrofil Limfosit dengan Jenis Bakteri

Pada penelitian ini kami melakukan analisa rasio neutrofil limfosit

terhadap 5 jenis bakteri terbanyak yang ditemukan pada kultur darah

sehingga didapatkan cut off rasio neutrofil limfosit terhadap masing masing

jenis bakteri tersebut, dimana cut off untuk masing masing bakteri dapat

dilihat pada tabel 4.4 berikut

Universitas Sumatera Utara

 29

Tabel 4.4. Hubungan Sensitifitas Rasio Neutrofil Limfosit dengan Jenis

Bakteri

Jenis bakteri Sensitifitas Spesifisitas Cut Off

Gram Negatif 80,2% 24,8% 1,3
Gram Positif 81,8% 26,3% 1,4

Tabel diatas menunjukkan 5 jenis bakteri terbanyak yang

dikelompokkan menjadi gram negatif dan gram positif sehingga diperoleh nilai

cut off RNL berdasarkan masing masing bakteri tersebut. Cut off tertinggi 1,4

dimiliki oleh gram positif dengan sensitifitas 81,8% dan spesifisitas 26,3%.

Bakteri gram positif dengan cut off tertinggi 2,4 dan ini terbukti dari 5 kuman

terbanyak cut off RNL tertinggi dimiliki oleh Staphylococcus haemolyticus

dengan sensitifitas 81,8% dan spesifisitas 38,7%.

Analisa rasio neutrofil limfosit terhadap 5 jenis bakteri ini memiliki

ketertarikan sendiri dimana kita dapat memprediksikan bakteri apa yang akan

muncul ketika kita melihat cut off rasio neutrofil limfosit yang dapat dilakukan

pada saat pasien dirawat sehingga kita dapat memberikan antibiotik yang

sesuai dengan jenis bakteri yang mungkin muncul pada hasil kultur darah

tersebut.

Berdasarkan hasil uji kai kuadrat tidak terdapat variabel yang

signifikan, sehingga tidak bisa dilanjutkan dengan regresi logistik berganda.

Universitas Sumatera Utara

 BAB 5

PEMBAHASAN

Penelitian ini dilakukan di RSUP HAM Medan pada bulan September 2018

sampai Februari 2019 dengan melihat data rekam medis kultur darah dan

darah lengkap (neutrofil dan limfosit) pasien anak tahun 2017. Penelitian ini

menggunakan total population sebanyak 511 anak dengan 505 anak yang

memenuhi kriteria inklusi dan didapatkan 159 kultur darah positif dan 346

kultur darah negatif. Pada data data karakteristik dengan hasil laki laki lebih

banyak dijumpai daripada perempuan. Penelitian yang sama oleh Terradas,

dkk dan penelitian oleh Holub M, dkk juga menemukan hasil yang sama..37,40

Pada penelitian ini dijumpai pasien bakteremia didominasi oleh anak

usia dibawah 1 tahun. Penelitian oleh Terradas, dkk mendapatkan usia rata

rata anak usia 16 tahun dan penelitian oleh Holub M, dkk dilakukan pada usia

diatas 17 tahun.37,40

Penelitian ini menemukan jenis bakteri yang muncul pada kultur darah

dan ditemukan 5 jenis bakteri terbanyak yaitu Klebsiella pneumonia,

Acinetobacter baumanii, Staphylococcus aureus, Escherichia coli dan

Staphylococcus haemolyticus. Hal ini berbeda dengan temuan pada

penelitian retrospektif di Inggris tahun 2014 pada 1954 pasien bakteremia

dengan usia >17 tahun dengan ditemukannya Escherichia coli sebagai

bakteri terbanyak diikuti oleh Streptococcus spp dan Staphylococcus spp.36

30
Universitas Sumatera Utara
 31

Perbedaan ini dipengaruhi oleh pola kuman yang berbeda pada setiap rumah

sakit. Pada negara Australia ditemukan Haemophilus Influenza sebagai

bakteri terbanyak yang ditemukan pada tahun 2001 sampai 2010. 15 Hal ini

berbeda dengan penelitian ini dimana Haemophilus influenza bersifat

fastidius sehingga tidak terdeteksi pada penelitian ini. 34

Penelitian di Afrika mengatakan bahwa bakteri yang terbanyak

ditemukan pada penelitian tersebut adalah Staphylococcus aureus,

Escherichia coli, Klebsiella pneumonia dan Acinetobacter baumanii.42 Bakteri

yang ditemukan pada penelitian ini sejalan dengan lima bakteri terbanyak

pada penelitian yang kami lakukan yaitu 5 kuman terbanyak hanya saja

memiliki urutan yang berbeda. Kemungkinan disebabkan oleh karena kedua

penelitian ini dilakukan pada negara berkembang, dengan jenis bakteri yang

bersirkulasi mirip.

Rasio neutrofil limfosit merupakan salah satu marker infeksi yang

dapat digunakan sebagai prediktor pada infeksi bakteri. Hal ini terjadi karena

apoptosis yang tertunda dan growth hormone distimulasi oleh stem cell

sehingga terjadi peningkatan neutrofil dan percepatan apoptosis disertai

redistribusi limfosit sehingga neutrofil meningkat.7,9,10 Penelitian retrospektif di

Spanyol mendapatkan hasil RNL >7 dan eosinopenia sebagai penanda

mortalitas pada bakteremia dan penelitian prospektif di Ceko mendapatkan

hasil RNL >6,2 sebagai diagnostik bacteremia. Sedangkan pada penelitian ini

mendapatkan cut off RNL ≥1,3.37,40 Perbedaan cut off RNL ini mungkin

Universitas Sumatera Utara

 32

disebabkan karena usia yang berbeda pada masing masing penelitian

tersebut.

Penelitian kami merupakan penelitian potong lintang retrospektif

dengan hasil penelitian dijumpai sensitifitas RNL 80,5% dengan spesifisitas

26,9%, positif predictive value 33% dan negative predictive value 74%. Pada

penelitian retrospektif di Inggris tahun 2014 pada 1954 pasien bakteremia

dengan usia dijumpai mulai 17 tahun dengan hasil sensitifitas dan spesifisitas

70%, positif predictive value 20% dan negative predictive value 92% dan

penelitian prospektif di Ceko tahun 2012 pada 87 pasien infeksi bakteri

dewasa dengan sensitifitas 91% dan spesiifisitas 96%.36,40 Jika ketiga

penelitian ini dibandingkan maka dapat kita lihat bahwa ketiga penelitian ini

memiliki sensitifitas yang tinggi tetapi penelitian kami memiliki spesifisitas

yang rendah. Tingginya sensitifitas dan spesifisitas menghasilkan rendahnya

tingkat kesalahan diagnostik.43 Sensitifitas dan spesifisitas serta cut off

berhubungan dengan jumlah pasien.11

Pada penelitian ini, kami menganalisa cut off RNL dengan bakteri

gram positif dan bakteri gram negatif. Bakteri gram positif memiliki cut off 1,4

dengan sensitifitas 81,1% dan spesifisitas 26,3%. Bakteri gram negatif

memiliki cut off 1,3 dengan sensitifitas 80,2% dan spesifisitas 24,8%. Tujuan

dari analisa ini untuk memprediksikan bakteri apa yang akan muncul ketika

pemeriksaan kultur darah dilakukan sehingga kita dapat memberikan

antibiotik yang mungkin sesuai dengan bakteri tersebut.

Universitas Sumatera Utara

 33

Pada penelitian ini ditemukan RNL lebih baik untuk menentukan infeksi

bakteri dibandingkan prokalsitonin, CRP dan IT rasio akan tetapi belum dapat

dijadikan pedoman karena hubungan antara RNL dengan kultur darah tidak

signifikan. Hal ini sejalan dengan penelitian Zahorec, dkk yang mengatakan

bahwa RNL dibandingkan dengan CRP, total leukosit dan neutrofil memiliki

hasil yang lebih baik untuk menentukan bakteremia.7 Penelitian oleh Holub,

dkk menyatakan bahwa RNL merupakan parameter yang baik untuk

memprediksi infeksi bakteri dibandingkan WBC, CRP dan jumlah neutrofil. 40

Peneliti lain, Kristiani, dkk menyatakan RNL berhubungan dengan inflamasi

sehingga dapat digunakan sebagai salah satu parameter untuk mendignosis

infeksi neonatal.44 Penelitian oleh Mentis mendapatkan hasil RNL dan CSF

neutrofil count bermanfaat untuk membedakan infeksi bakteri dengan virus. 45

Beberapa penelitian lain yang mendapatkan hasil yang berbeda yaitu

penelitian oleh Hamiel U, dkk mendapatkan hasil CRP merupakan marker

tunggal terbaik untuk infeksi akut pada bayi demam, absolut neutrofil count

terbaik untuk infeksi bakteri invasif dan RNL serta neutrofil absolut berperan

dalam mengevaluasi infeksi bakteri.40 Penelitian oleh Marlies E, dkk

mendapatkan hasil RNL ditemukan berkorelasi dengan parasitemia, tetapi

CRP lebih tinggi daripada limfositopenia dan RNL sebagai penanda penyakit

parah pada malaria dan limfositopenia tidak bermanfaat untuk prediksi

penyakit berat pada malaria akut.46

Universitas Sumatera Utara

 34

Penelitian yang kami lakukan ini memiliki manfaat dan kelebihan

karena kita dapat menggunakan RNL sebagai prediktor pada infeksi bakteri

sebagai alternatif pemeriksaan terutama pada sarana kesehatan yang

terbatas dengan biaya yang murah dan sederhana serta kita dapat

memberikan antibiotik segera sambil menunggu hasil kultur darah agar

pasien dapat tertangani lebih cepat dan tepat sasaran.

Keterbatasan penelitian kami yaitu penelitian ini dilakukan dengan

menggunakan desain potong lintang retrospektif, data tidak lengkap, data dari

rekam medis sehingga dapat menimbulkan bias informasi sehingga

dibutuhkan penelitian prospektif lebih lanjut untuk memastikan apakah RNL

ini benar dapat dijadikan prediktor pada infeksi bakteri sehingga dapat

diaplikasikan sehari hari. Tidak ditemukannya bakteri fastidious kemungkinan

disebabkan fasilitas pemeriksaan untuk itu tidak ada.

Universitas Sumatera Utara

 BAB 6

KESIMPULAN DAN SARAN

6.1. Kesimpulan

6.1.1. Kesimpulan Umum

Rasio neutrofil limfosit belum dapat dijadikan prediktor bakteremia pada anak

6.1.2 Kesimpulan Khusus

1. Rasio neutrofil limfosit pada penelitian ini memiliki sensitifitas 80,5%

2. Rasio neutrofil limfosit pada penelitian ini memiliki spesifisitas 26,9%

3. Cut Off RNL pada penelitian ini 1,3

4. Positif predictive value RNL pada penelitian ini 33%

5. Negatif predictive value RNL pada penelitian ini 74%

6. Bakteri terbanyak yang ditemukan pada penelitian ini Klebsiella

pneumonia, Acinetobacter baumanii, Staphylococcus aureus, Escherichia

coli, Staphylococcus haemolyticus.

6.2. Saran

1. Perlu penelitian prospektif lebih lanjut untuk mendapatkan data lebih

lengkap dan analisa lebih baik agar dapat dijadikan prediktor pada infeksi

bakteri

2. Perlu penelitian lebih lanjut yang menggabungkan beberapa marker

infeksi untuk mendapatkan prediktor infeksi bakteri yang lebih tepat.

35
Universitas Sumatera Utara
 36

3. Untuk tenaga kesehatan yang memiliki fasilitias terbatas, RNL dapat

dijadikan alternatif unutk menilai infeksi bakteri dengan biaya yang relatif

murah dan dapat dilakukan difasilitas terbatas

Universitas Sumatera Utara

 BAB 7

RINGKASAN

Infeksi bakteri merupakan masalah yang penting didunia dan memiliki angka

mortalitas yang tinggi. Untuk mengetahui hal tersebut ada beberapa marker

infeksi dan salah satunya RNL yang saat ini sedang banyak dilakukan

penelitian untuk menilai apakah RNL tersebut dapat dijadikan prediktor pada

infeksi bakteri.

Penelitian ini mendapatkan hasil RNL dengan sensitifitas 80,5%,

spesifisitas 26,9%, positif predictive value 33%, negative predictive value

74% dengan cut off RNL 1,3 lebih baik dijadikan prediktor infeksi bakteri pada

anak dibandingkan marker infeksi yang lain seperti CRP, prokalsitonin dan IT

rasio tetapi belum dapat diaplikasikan karena hubungan antara RNL dengan

kultur darah tidak signifikan sehingga dibutuhkan penelitian prospektif untuk

membuktikan apakah RNL benar dapoat dijadikan prediktor infeksi bakteri

pada anak.

Penelitian ini melihat 5 jenis bakteri terbanyak yang ditemukan

Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumanii, Staphylococcus aureus,

Escherichia coli, Staphylococcus haemolythicus dan setiap bakteri ini

memiliki cut off RNL tersendiri serta menilai cut off RNL bakteri gram positif

dan bakteri gram negatif sehingga kita dapat memberikan antibiotik yang

mungkin sesuai dengan hasil kultur pada awal pasien masuk dengan agar

pasien dapat tertangani lebih cepat.

37
Universitas Sumatera Utara
 DAFTAR PUSTAKA

1. Bruel AV, Haj-Hassan T, Thompson M, Buntinx F, Mant D. Diagnostic

value of clinical features at presentation to identify serious infection in

children in developed countries: a systematic review. Lancet. 2010; 834-

45.

2. Soedarmo SSP, Garna H, Hadinegoro SRS, Satari HI. Buku ajar infeksi

dan pediatri tropis. Jakarta. Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2002. h.13.

3. Kim YK, Jeng TD, Lee W, Chun S, Min WK. Procalcitonin in the

assessment of bacteraemia in emergency department patients: results of

a large retrospective study. Ann Clin Biochem. 2015; 1-6.

4. Gurol G, Ciftci IH, terzi HA, Atasoy AR, Ozbek A, Koroglu M. Are there

standardized cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia

or sepsis?. J. Mikrobiol. Biotechnol. 2015; 521-5.

5. De Jager CPC, Van Wijk PT, mathoera RB, De Jongh JL, Van Der Poll T.

Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict

bacteremia better than conventional infection markers in an emergency

care unit. Crit Care. 2010; 14:192.

6. Bozdemir SE, Altintop YA, Uytun S, Aslaner H, Torun YA. Diagnostic role

of mean platelet volume and neutrophil to lymphocyte ratio in childhood

brucellosis. Korean J Intern Med. 2017; 32:1075-81.

38
Universitas Sumatera Utara
 39

7. Zahorec R. Ratio of neutrophil to lymphocyte counts rapid and simple

parameter of systemic inflammation and stress in critically ill. Bratisl Lek

Listy. 2001; 102(1):5-14.

8. Nacaroglu HT, Erdem SB, Karaman S, Yazici S, Can D. Can mean

platelet volume and neutrophil-to-lymphocyte ratio be biomarkers of acute

exacerbation of bronchiectasis in children?. Cent Eur J Immunol. 2017;

42(4):358-62.

9. Duksal F, Alaygut D, Guven AS, Ekici M, Oflaz MB, Tuncer R, dkk.

Neutrophil-lymphocyte ratio in children with familial Mediterranean fever:

original article. Eur J Rheumatol. 2015; 1:20-3.

10. De Jager CPC, Wever PC, Gemen EFA, Kuster R, Van Gageldonk-

Lafeber AB, Van Der Poll T, dkk. The neutrophil-lymphocyte count ratio in

patients with community-acquired pneumonia. Plos One. 2012; 7(10):1-8.

11. Yigit Y, Yilmaz S, Akdogan A, Halhalli HC, Ozbek AE, Gencer EG. The

role of neutrophil-lymphocyte ratio and red blood cell distribution width in

the classification of febrile seizures. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;

21:554-9.

12. Imtiaz F, Shafique K, Mirza SS, Ayoob Z, Vart P, Rao S. Neutrophil

lymphocyte ratio as a measure of systemic inflammation in prevalent

chronic diseases in Asian population. Int Arch Med. 2012; 5:2.

Universitas Sumatera Utara

 40

13. The Society of Critical Care Medicine and the World Federation of

Pediatric Intensive Care Societies Bacteremia and Pneumonia in a

Tertiary PICU: An 11-Year Study. Pccm Journal. 2015; 104-13.

14. Er J, Wallis P, Maloney S, Norton R. Paediatric bacteraemias in tropical

Australia. J Paed and Child Health. 2015; 437-42.

15. Jensen US, Knudsen JD, Wehberg S, Gregson DB, Laupland KB. Risk

factors for recurrence and death after bacteraemia: a population‐based

study. Clin Microbiol Infect. 2011; 17:1148-54.

16. Brent AJ, Ahmed I, Ndiritu M, Lewa P, Ngetsa C, Lowe B, dkk. Incidence

of clinically significant bacteraemia in children who present to hospital in

Kenya: community-based observational study. Lancet. 2006; 367: 482–

88.

17. Guyton AC, Hall JE. Fisiologi kedokteran. Edisi ke-9. Dalam: Setiawan I,

penyunting. Resistensi tubuh terhadap infeksi: I. Leukosit, granulosit,

system makrofag-monosit, dan inflamasi. Jakarta. EGC. 1997. h.546.

18. Kresno SB, editors. Imunologi: diagnosis dan prosedur laboratorium.

Jakarta: FKUI; 2010. h.8-9.

19. Arceci RJ, Hann IM, Smith OP. Pediatric hematology. Massachusetts.

Blackwell; 2006. p.6.

20. Theml H. Diem H. Haferlach T. Color atlas of hematology practical

microscopic and clinical diagnosis. Stuttgard. Thieme; 2004. p.6.

Universitas Sumatera Utara

 41

21. Guyton AC, Hall JE. Fisiologi kedokteran. Edisi ke-9. Resistensi tubuh

terhadap infeksi: II. Imunitas dan alergi. Dalam: Setiawan I, penyunting.

Jakarta. EGC. 1997. h.555-61.

22. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologi dasar Abbas fungsi dan

kelainan sistem imun. Edisi ke-5. Dalam: Kalim H, penyunting.

Pengenalan antigen dalam sistem imun adaptif. Winsland House 1.

Elsevier. 2016. h.79-82.

23. Okamura JM, Miyagi JM, Terada K, Hokama Y. Potential clinical

applications of C-reactive protein. J of clin lab analys. 1990; 4(3):231-5

24. Cao H, Hegele RA. Human C-reactive protein (CRP) 1059/C

polymorphism. J of human gen. 2000; 45(2):100-1.

25. Hirano T, Kishimoto T. Elevation of serum interleukin 6 prior to acute

phase proteins on the inflammation by surgical operation. Clin Immunol

lmmunopathol. 1989; 50: 399-401.

26. Reny JL, Vuagnat A, Ract C, Benoit MO, Safar M, Fagon JY. Diagnosis

and follow up of infections in intensive care patients: value of C-reactive

protein compared with other clinical and biological variables. Crit care

med. 2002; 30(3):529-35.

27. Walsh SR, Cook EJ, Goulder F, Justin TA, Keeling NJ. Neutrophil-

lymphocyte ratio as a prognostic factor in colorectal cancer. J of surg

onco. 2005; 91(3):181-4.

Universitas Sumatera Utara

 42

28. Atmaja AS, Kusuma R, Dinata F. Pemeriksaan laboratorium untuk

membedakan infeksi bakteri dan infeksi virus. CDK. 2016; 43(6):457-61.

29. Assicot M, Gendrel D, Carsin H, Raymond J, Guilbaud J, Bohuon C.

High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and

infection. Lancet. 1993; 341, 515-8.

30. Hoshina T, Nanishi E, Kanno S, Nishio H, Kusuhara K, Toshiro H. The

utility of biomarkers in differentiating bacterial from nonbacterial lower

respiratory tract infection in hospitalized children: Difference of the

diagnostic performance between acute pneumonia and bronchitis. J

infect chemother. 2014; 20:616-20.

31. Lacour AG, Zamora SA, Gervaix A. Bedside procalcitonin and C reactive

protein tests in children with fever without localizing signs of infection

seen in a referral center. Pediatrics. 2003; 112:1054–60.

32. Gomez B, Bou SH, Garcia JJ, Mintegi S. Bacteremia in previously healthy

children in Emergency Departments: clinical and microbiological

characteristics and outcome. Eur J Clin Mikrobiol Infec Dis. 2014; 1-8.

33. Davis TR, Evans HR, Murtas J, Weisman A, Francis L, Khan A. Utility of

blood cultures in children admitted to hospital with community-acquired

pneumonia. J Paed child health. 2016; 1-5.

34. Abdou MA, Stockel H. Unsuitability of Blood Culture Media Containing

Sodium Polyanetholesulfonate for the Detection of Fastidious

Universitas Sumatera Utara

 43

Microorganism in CSF and Other Blood-free Body Fluids. Depart

mikrobiol. 1982. 109-117.

35. Suppiah A, Malde D, Arab T, Hamed M, Allgar V, Smith A, dkk. The

prognostic value of the neutrophil lymphocyte ratio (NLR) in acute

pancreatitis: identification of an optimal NLR. J Gastrointest Surg. 2013;

17:675-81.

36. Okashah AS, El-Sawy M, Beshay BN, El Raouf A. Ratio neutrophil to

lymphocyte counts as a simple marker for sepsis and severe sepsis in

intensive care unit. Res Anesth. 2014; 2:39-45.

37. Terradas R, Grau S, Blanch J, Riu M, Saballs P, Castells X, dkk.

Eosinophil count and neutrophil-lymphocyte count ratio as prognostic

markers in patients with bacteremia: a retrospective cohort study. Plos

one. 2012; 7:8.

38. Yi Han S, Lee IR, Park SJ, Kim JH, Shin JI. Usefulness of neutrophil-

lymphocyte ratio in young children with febrile urinary tract infection.

Korean J Pediatr.2016;59(3):139-144.

39. Hamiel U, bahat H, Kozer E, Hamiel Y, Ziv-Baran T, Goldman M.

Diagnostic markers of acute infections in infants aged 1 week to 3

months: a retrospektive cohort study. BMJ Open. 2017; 8:1-9.

40. Holub M, Beran O, Kasprikova N, Chalupa P. Neutrophil to lymphocyte

count ratio as a biomarker of bacterial infections. Cent Eur J Med. 2012;

258-61.

Universitas Sumatera Utara

 44

41. Duksal F, Alaygut D, Guven AS, Ekici M, Oflaz MB, Tuncer R, Cevit O.

Neutrofil-lymphocyte ratio in children with familial Mediterranean fever:

original article. Eur J Rheumatol. 2015; 1:20-3.

42. Lochan H, Pillay V, Bamford C, Nuttall J, Eley B. Bloodstream infections

at a tertiary level paediatric hospital in South Africa. BMC infect dis. 2017;

17:750.

43. Yusa T, Tateda K, Ohara A, Miyazaki S. New possible biomarkers for

diagnosis of infections and diagnostic distinction between bacterial and

viral infections in children. J infect chemother. 2016; 1-5.

44. Kristiani S, Hendrianingtyas M. Hubungan Neutrophils/Lymphocytes Ratio

dan C-Reactive Protein pada Infeksi Neonatal. JNH. 2017; 5(3):187-94.

45. Mentis AE, Kyprianou MA, Tzanakaki G. Age-spesific application of

neutrophil-to-lymphocyte ratio in meningitis: a nationwide study. Eur J

Clin Mikrobiol Infect Dis. 2017; 1-5.

46. Wolfswinkel ME, Jongbloed KV, Melo MM, Wever PC, McCall MB,

Koelewijn R, dkk. Predictive value of lymphocytopenia and the neutrophil-

lymphocyte count ratio for severe imported malaria. Malaria Journal.

2013; 12:101.

Universitas Sumatera Utara

 45

LAMPIRAN

1. Personil Penelitian

a. Ketua Penelitian

Nama : dr. Nurhasanah Lubis

Jabatan : Peserta PPDS Ilmu Kesehatan Anak FK-USU/RSHAM

b. Anggota Penelitian

1. dr. Ayodhia Pitaloka Pasaribu, M. Ked(Ped), Sp.A, Ph.D (CTM)

2. dr. Prof. DR. Dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc (CTM), Sp.A(K)

3. dr. Bugis Mardina Lubis, M.Ked (Ped), Sp.A(K)

4. dr. Fitri Parinda Sitanggang

5. dr. Ratna Suwita Batubara

2. Biaya Penelitian

 Bahan / perlengkapan : Rp. 5.000.000

 Transportasi/akomodasi : Rp. 1.000.000

 Penyusunan / penggandaan : Rp. 2.000.000

 Seminar hasil penelitian : Rp. 5.000.000

 Biaya tak terduga : Rp. 2.000.000

Jumlah : Rp. 15.000.000

Universitas Sumatera Utara

 46

3. Jadwal Penelitian

Waktu / Kegiatan Sep Okt Nov Des Jan Feb

Persiapan

Pelaksanaan

Penyusunan laporan

Penggandaan laporan

Universitas Sumatera Utara

 47

DATA SEKUNDER

Lembar Pengumpulan Data

Tanggal Pemeriksaan ID pasien

MR.

Inisial : …………………………………………………..

Jenis kelamin : LK / PR usia : tahun bulan

Ruang Perawatan

Tabel Pemantauan

No. Pemantauan Keterangan

1. Kultur darah 1. (+)
2. (-)
2. Jenis bakteri 1. Klebsiella pneumonia
2. Staphylococcus aureus
3. Escheria coli
4. Acinetobacter baumanii
5. Staphylococcus haemolyticus
6. dll

3. Nilai neutrofil …
4. Nilai limfosit …
5. Rasio neutrofil limfosit

6. Leukosit
7. CRP
8. Procalcitonin
9. IT ratio

Universitas Sumatera Utara

 48

Universitas Sumatera Utara