BAB I

LATAR BELAKANG

1.1 Pendahuluan

Vitamin E (alfa tokoferol) merupakan salah satu antioksidan yang dapat

membantu tubuh melawan radikal bebas. Vitamin E memiliki banyak manfaat untuk

kulit antara lain melindungi tubuh dan kulit dari berbagai kerusakan yang disebabkan

oleh radikal bebas, membantu melembabkan kulit, memperbaiki elastisitas kulit, dan

mengurangi munculnya keriput. Vitamin E juga dapat membantu menghaluskan kulit

dan mengurangi kondisi kulit yang kering.1

Vitamin E (alfa tokoferol ) dan asetatnya berwarna kuning cerah, kental dan rasa

hambar, tidak larut dalam air, larut dalam alcohol, dan pelarut organic minyak lemak.

Stabil diudara dalam waktu cukup lama tapi mengalami degradasi secara lambat

diudara. mudah teroksidasi, oksidator lemah dan udara dalam lingkungan alkali.

Tidak aktif oleh adanya sinar uv. Oleh sebab itu dibuat sediaan kapsul lunak vitamin

E.2 Sediaan vitamin E yang dijual dipasaran dalam berbagai bentuk seperti lotion,

kapsul lunak, minyak wajah.

kapsul adalah bentuk sediaan padat yang terdiri obat dalam cangkang keras

atau lunak yang dapat larut.2 Sediaan kapsul merupakan partikel zat padat yang

mempunyai ukuran 0,1 – 10.000 µ. Dalam ilmu farmasi, sediaan kapsul dapat

diartikan sebagai campuran homogen dua atau lebih bahan obat yang telah

1
dihaluskan. Menurut FI V kapsul adalah sediaan padat yang terdiri dari obat dalam

cangkang keras atau lunak yang dapat larut. Cangkang umumnya terbuat dari gelatin,

tetapi dapat juga terbuat dari pati atau bahan lain yang sesuai. Ukuran cangkang

kapsul keras bervariasi dari nomor paling kecil (5) sampai nomor paling besar (000),

kecuali ukuran cangkang untuk hewan.3

Kapsul cangkang lunak yang dibuat dari gelatin (kadang-kadang disebut gel

lunak) atau bahan lain yang sesuai membutuhkan metode produksi skala besar.

Cangkang gelatin lunak sedikit lebih tebal dibanding kapsul cangkang keras dan

dapat di plaspisasi dengan penambahan senyawa polio seperti sorbitol atau gliserin.

Seperti cangkang keras, komposisi cangkang dapat mengandung pigmen atau

pewarna yang diijinkan, bahan opak seperti titanium dioksida, dan pengawet.

Cangkang gelatin lunak mengandung 6%-13% air. Kapsul berisi cairan dari setiap

jenis kapsul, melibatkan teknologi formulasi yang sama dan mmeberikan keuntungan

serta keterbatasan yang sama.3

Kata kapsul berasal dari bahasa latin, yaitu Capsula. Capsula jika

diterjemahkan berarti kotak kecil atau wadah kecil. Sekarang ini istilah kapsul dalam

bidang farmasi menggambarkan sediaan solida dosis oral yang terdiri dari wadah dan

berisi senyawa obat. Wadah yang dimaksud berupa cangkang dan biasanya biasanya

terbuat dari gelatin. Namun demikian, cangkang dapat juga terbuat dari dari pati atau

bahan lain yang sesuai. Kapsul dapat juga diartikan sebagai sediaan padat yang terdiri

dari satu macam obat atau lebih atau bahan inert lainnya yang dimasukan ke dalam

cangkang kapsul gelatin keras atau lunak yang dapat larut. Kebanyakan kapsul yang

2
diedarkan dipasaran biasanya digunakan sebagai obat dimana cara penggunaannya

ditelan lewat oral.4

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian diatas maka dirumuskanlah masalah sebagai berikut :

1. Bagaimana alur bahan baku, produksi, produk dan SDM

2. Bagaimana karakteristik dan tujuan pembuatan kapsul lunak vitamin E

3. Bagaimana data praformulasi komponen yang dipakai

4. Bagaimana metode pembuatan kapsul lunak vitamin E

5. Bagaimana evaluasi sediaan kapsul lunak vitamin E

1.3 Tujuan

Untuk dapat membuat sediaan kapsul lunak vitamin E

3
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Kapsul

Kapsul adalah sediaan padat yang terdiri dari obat dalam cangkang keras atau

lunak yang dapat larut. Cangkang umumnya terbuat dari gelatin, tetapi dapat juga

terbuat dari pati atau bahan lain yang sesuai. Berdasarkan bentuk nya, kapsul dalam

farmasi dibedakan menjadi dua yaitu kapsul keras (capsulae durae, hard capsul) dan

kapsul lunak (capsulae molles, soft capsul). Menurut farmakope edisi IV, sediaan

kapsul adalah campuran kering bahan obat atau zat kimia yang dihaluskan, yang

ditujukan untuk pemakaian oral atau untuk pemakaian luar.2 Menurut FI V kapsul

adalah sediaan padat yang terdiri dari obat dalam cangkang keras atau lunak yang

dapat larut. Cangkang umumnya terbuat dari gelatin, tetapi dapat juga terbuat dari

pati atau bahan lain yang sesuai. Ukuran cangkang kapsul keras bervariasi dari nomor

paling kecil (5) sampai nomor paling besar (000), kecuali ukuran cangkang untuk

hewan.3

keuntungan dari penggunaan solida kapsul adalah sebagai berikut:

a. Bentuknya menarik dan praktis

b. Tidak berasa sehingga bisa menutup rasa dan bau dari obat yang kurang enak

c. Mudah ditelan dan cepat hancur di dalam perut sehingga bahan segera diabsorbsi

usus

4
d. Dokter dapat memberikan resep kombinasi dari bermacam-macam bahan obat dan

dengan dosis yang berbeda-beda menurut kebutuhan seorang pasien

e. Kapsul dapat diisi dengan cepat, tidak memerlukan bahan penolong seperti pada

pembuatan pil atau tablet yang mungkin mempengaruhi absorbsi bahan obatnya

kerugian atau kelemahan dari penggunaan solida kapsul diketahui sebagai berikut:

a. Tidak dapat digunakan untuk diisi dengan zat-zat mudah menguap sebab pori-pori

cangkang tidak menahan penguapan

b. Tidak untuk zat-zat yang higroskopis (mudah mencair)

c. Tidak untuk zat-zat yang bereaksi dengan cangkang kapsul

d. Tidak untuk balita

e. Tidak bisa dibagi (misal ¼ kapsul)

2.1.1. Karakteristik Kapsul Lunak

cangkang kapsul dapat berupa kapsul keras dan kapsul lunak. Cangkang

tersebut dibuat dari bahan baku gelatin, gula dan air. Selain itu, cangkang kapsul

bentuknya dapat terlihat jernih dan buram. Buramnya cangkang kapsul ini karena

dalam olahannya ditambah titanium oksida. Cangkang kapsul ada juga yang berwarna

atau polos, tidak berasa, mudah larut dalam air panas, serta bersifat higroskopis.

Bahan baku yang berupa gelatin bersifat stabil di udara bila dalam keadaan kering,

tetapi mudah mengalami peruraian dari mikroba bila menjadi lembab atau bila

disimpan dalam larutan berair. Cangkang kapsul gelatin yang lunak mengandung

lebih banyak uap air daripada kapsul keras. Biasanya, pada pembuatan cangkang

kapsul yang terbuat dari gelatin ditambahkan bahan pengawet untuk mencegah

5
timbulnya jamur dalam cangkang kapsul tersebut. Selain itu, cangkang kapsul gelatin

biasanya mengandung kelembaban antara 9 – 12 %. Namun demikian, ada juga yang

mengatakan sekitar 13 - 16%.4

Apabila cangkang kapsul disimpan pada tempat yang kelembabannya tinggi,

maka uap air akan terabsorpsi oleh kapsul gelatin dan kapsul akan terdistorsi dan

kehilangan bentuk yang kaku. Sebaliknya, dalam kondisi lingkungan yang sangat

kering, kelembaban yang ada dalam kapsul akan hilang dan kapsul menjadi rapuh

sehingga apabila kapsul tersebut dipegang akan mudah hancur.4

Cangkang kapsul yang mengandung zat warna juga diizinkan. Biasanya zat

warna ini berasal dari berbagai oksida besi, bahan seperti titanium dioksida, bahan

pendispersi, dan ada juga yang berasal dari bahan pengeras seperti sukrosa dan

pengawet. Biasanya bahan ini mengandung antara 10 - 15% air.4

Cangkang kapsul lunak yang dibuat dari gelatin (kadang-kadang disebut juga

dengan istilah gel lunak) kondisinya sedikit lebih tebal dibanding kapsul cangkang

keras. Pembuatan cangkang kapsul lunak ini dapat diplastisasi dengan penambahan

senyawa alkohol polihidrat, seperti: sorbitol atau gliserin. Selain itu, cangkang kapsul

gelatin lunak dapat juga mengandung pigmen atau pewarna, bahan opak seperti

titanium dioksida, pengawet seperti metilparaben dan/atau propilparaben (untuk

mencegah pertumbuhan mikroba), pengharum, dan pemanis (sukrosa) 5%. Cangkang

kapsul gelatin lunak umumnya mengandung air 6 - 13% serta umumnya berbentuk

bulat atau silindris atau bulat telur (disebut pearles atau globula).4

6
 Cangkang kapsul lunak tidak dipakai di apotek tetapi diproduksi secara besar-

besaran di pabrik dan biasanya diisi dengan cairan. Cangkang kapsul lunak yang

bekerja secara long acting umumnya berisi granula dan disebut spansule.

 Tubuh kapsul merupakan satu kesatuan

 Selalu sudah ter isi

 Isi biasanya cair, dapat juga padat

 Bisa oral, vaginal, rektal, topical

 Bentuknya bermacam-macam

2.1.2. Data Praformulasi

Zat Aktif

TOCOPHEROLUM, Alfa Tokoferol, Vitamin E

Rumus molekul: C29H50O2

Bobot Molekul: 430,71

Struktur kimia α-tocopherol

7
Pemerian

Praktis tidak berbau dan tidak berasa. Bentuk alfa tokoferol dan alfa tokoferol

asetat berupa minyak kental jernih, warna kuning atau kuning kehijauan. d-Alfa

tokoferol asetat dapat berbentuk padat pada suhu dingin. Alfa tokoferol asam suksinat

berupa serbuk warna putih; bentuk d-isomer melebur pada suhu lebih kurang 75⁰ dan

bentuk dl- melebur pada suhu lebuh kurang 70⁰. Golongan alfa tokoferol tidak stabil

terhadap udara dan cahaya terutama dalam suasana alkalis. Bentuk ester stabil

terhadap udara dan cahaya, tetapi tidak stabil dalam suasana alkalis. Senyawa dengan

asam suksinat juga tidak stabil bila dalam bentuk leburan.2

Kelarutan

Alfa tokoferol asam suksinat tidak larut dalam air; sukar larut dalam larutan

alkali; larut dalam etanol, dalam eter, dalam aseton dan dalam minyak nabati; sangat

mudah larut dalam kloroform. Bentuk vitamin E lain tidak larut dalam air; larut

dalam etanol; dapat bercampur dengan eter, dengan aseton, dengan minyak nabati dan

dengan kloroform.2

Wadah dan Penyimpanan

Dalam wadah tertutup rapat, terlindung dari cahaya. Bentuk d- atau dl-alfa tokoferol

dilindungi dengan gas inert.2

Zat tambahan

1. Gelatin

Nama latin: gelatin

8
Nama sinonim: Byco; Cryogel; E441; gelatin; gelatine; instagel;

kolatin;solugel;vitagel

Nama kimia: gelatin

Rumus molekul: C76H124O29N24

Struktur kimia:

Rumus empiris:

Gelatin adalah campuran fraksi protein murni diperoleh baik dengan

hidrolisis asam parsial (tipe A gelatin) atau dengan hidrolisis alkali parsial

(tipe b gelatin) kolagen hewan diperoleh dari sapi dan tulang babi, kulit sapi

(kulit), kulit babi, dan kulit ikan. Gelatin juga bisa merupakan campuran dari

kedua jenis tersebut. Fraksi protein hamper seluruhnya terdiri dari asam

amino bergabung bersama ikatan amida untuk membentuk polimer linier

bervariasi dalam berat molekul dari 20.000- 200.000

Rumus struktur

Kategori fungsional : coating agent; film-forming agent;gelling agent;

suspending agent;tablet binder;viskositi-inkreasi agent

9
Fungsi gelatin di industri farmasi

Industri obat-obatan (farmasi) juga menggunakan gelatin. Semua gelatin

untuk farmasi harus memenuhi standar yang ditetapkan oleh United States

Pharmacopoeia and National Formulary. Beberapa bentuk pemanfaatan

gelatin dalam farmasi adalah:

1. sepasang kapsul keras (two-piece hard capsules)

2. kapsul lunak (soft elastic gelatin capsules atau Softgel)

3. tableting

4. lapisan tablet (tablet coating)

5. granulasi (granulation)

6. enkapsulasi (encapsulation)

7. mikroenkapsulasi (micro-encapsulation)

Gelatin banyak digunakan dalam berbagai formulasi farmasi termasuk

penggunaannya sebagai bahan matrix biodegradable dalam system

pengiriman, meskipun paling sering digunakan untuk membentuk kapsul

gelatin keras atau lunak. Kapsul gelatin adalah bentuk unit dosis yang

dirancang terutama untuk oral administrasi. Kapsul lunak di pasaran juga

termasuk untuk administrasi dubur dan vagina. Kapsul keras bisa diisi padat

(serbuk, granul, pellet, tablet, dan campurannya), semisolid dan cair

sedangkan kapsul lunak sebagian besar diisi dengan semi solid atau cair .

dalam kapsul keras zat aktifnya adalah selalu dimasukkan kedalam proses

pengisian sedangkan dalam kapsul lunak zat aktif juga dapat dimasukkan ke

10
 dalam cangkang kapsul lunak yang tebal. Gelatin larut dalam air hangat

(>30⁰C), dan gelatin kapsul akan mengembang dan akhirnya larut dalam

cairan lambung untuk melepaskan zat nya perlahan. Kapsul keras diproduksi

dalam dua bagian cetakan stainless steel dengan cara dicelupkan kemudian

dilumasi dalam media agar-agar 45-55⁰C.6

2. Aquadest

a. Sifat Fisika:

1. Berat molekul 18,02 gr/mol

2. Densitas 1000 kg/m3, cair

3. Tekanan uap 2,3 kPa

4. Titik didih: 100oC ( 273 K 32 F)

5. Berbentuk cairan tidak berwarna.

b. Sifat Kimia:

1. Tidak dapat terbakar.

2. Tidak beracun.

3. Memiliki pH 7 (netral).

4. Tidak terjadi iritasi pada kulit jika terjadi kontak.

5. Polimerisasi tidak terjadi.

Fungsi : Sebagai pelarut universal

11
3. Gliserin

Nama sinonim: Croderol; E422; glicerol; glycerine; glycerolum; Glycon G-

100; Kemstrene; Optim; Pricerine; 1,2,3-propanetriol; trihydroxypropane

glycerol.

Nama kimia: Propane-1,2,3-triol

Rumus empiris: C3H8O3 92.09

Rumus struktur:

Fungsi gliserin: Antimicrobial preservative; cosolvent; emollient; humectant;

plasticizer; solvent; sweetening agent; tonicity agent.

Aplikasi dalam teknologi farmasi:

Gliserin digunakan dalam berbagai formulasi farmasi termasuk sediaan oral,

otic, ophtalmic, topikal, dan parenteral. Dalam larutan oral, gliserin digunakan

sebagai pelarut, pemanis, pengawet antimikroba, dan penambah

viskositas.Digunakan juga sebagai plasticizer dan pelapis film. Gliserin

digunakan sebagai pelunak gelatin dalam pembuatan kapsul soft-gelatin dan

supositoria gelatin.

12
Kegunaan gliserin

Kegunaan konsentrasi (%)

Antimicrobial pengawet <20

Emollient ≤30

Gel vehicle, aqueous 5.0–15.0

Gel vehicle, nonaqueous 50.0–80.0

Humectant ≤30

Ophthalmic formulations 0.5–3.0

Patch additive Variable

Plasticizer in tablet film coating Variable

Solvent for parenteral formulations ≤50

Sweetening agent in alcoholic elixirs ≤20

Stabilitas dan penyimpanan

Gliserin bersifat higroskopis. Gliserin murni tidak mudah mengalami oksidasi

atmosfer dalam kondisi penyimpanan biasa, tetapi terurai pada pemanasan

dengan akrolein beracun. Campuran dari gliserin dengan air, etanol (95%),

dan propilenglikol adalah stabil secara kimiawi. Gliserin akan mengkristal

bila disimpan pada suhu yang rendah, Kristal gliserin akan meleleh bila

dipanaskan pada suhu 20⁰C. Gliserin disimpan pada wadah kedap udara, di

tempat dengan suhu yang sejuk dan kering.6

13
2.1.3. Metode Pembuatan Kapsul Lunak

a) Proses Lempeng

Dalam proses lempeng ini dilakukan dengan cara : selembar gelatin

hangat yang tidak berwarna ditempatkan pada permukaan cetakan bagian

bawah kemudian obat yang cair dituangkan kedalamnya, selanjutnya selembar

gelatin lainnya diletakkan diatasnya dan diberi tekanan, sehingga tekanan ini

bertindak sebagai pembuat kapsul. Pengisian bahan obat dan pemasangan

segelnya dilakukan dalam waktu bersamaan dan secara simultan. Kapsul yang

sudah dicetak dipindahkan dan dicuci dengan pelarut yang tidak mengganggu

atau merusak kapsul.

b) Rotary die process atau Robert P. Scherer

Disamping cara lempeng, Anda akan diperkenalkan juga pembuatan

kapsul lunak dengan cara rotary die prosess. Cairan gelatin yang ada dalam

tangki dan diletakkan lebih tinggi dituangkan melalui mesin dan membentuk

menjadi dua buah pita yang berurutan oleh mesin rotary die. Dalam waktu

yang bersamaan bahan obat yang akan diisikan dan telah diukur, dimasukkan

diantara kedua pita secara tepat, ketika itu dies membentuk kantung- kantung

dari pita gelatin. Kemudian kantung yang sudah terisi disegel dengan tekanan

dan panas, dan akan terlempar dari pita.4

A. Bahan Baku Kapsul

Gelatin

a. Kapsul gelatin keras

14
 cangkang kapsul kosong keras dan lunak dibuat dari bahan baku gelatin, gula,

air, pewarna, dan bahan pembantu untuk proses, pada dasarnya cangkang kapsul tidak

mempunyai rasa. Khusus untuk kapsul lunak mengandung sejumlah bahan plastik

secara signifikan. Menurut Farmakope Amerika (USP), Gelatin , dihasilkan dari

hidrolisis sebagian dari kolagen yang diperoleh dari kulit, jaringan ikat putih dan

tulang- tulang binatang. Namun didalam perdagangan didapat gelatin dalam bentuk

serbuk halus, serbuk kasar, parutan, serpihan- serpihan atau lembaran- lembaran.

Sifat bahan gelatin tidak larut dan tersolubilisasi dengan cara hidrolisis. Jika

direaksikan dalam suasana asam akan menghasilkan gelatin tipe A dan pada suasana

alkali menghasilkan gelatin tipe B. Gelatin merupakan produk heterogen dengan

campuran spesies molekul α, β, dan λ peptida. Merupakan material yang ideal untuk

pembentukan cangkang kapsul karena gelatin mempunyuai sifat-sifat sebagai berikut:

dapat dimakan dan larut, lapisan tipis dan berubah dari bentuk larutan menjadi bentuk

gel jika suhu sedikit di atas temperatur kamar. Stabil di udara bila dalam keadaan

kering, mudah mengalami peruraian oleh mikroba, bila menjadi lembab atau bila

disimpan dalam larutan berair. Oleh karena itu kapsul gelatin yang lunak

mengandung lebih banyak uap air daripada kapsul keras, pada pembuatannya

ditambahkan bahan pengawet untuk mencegah timbulnya jamur dalam cangkang

kapsul. Biasanya kapsul gelatin mengandung uap air antara 9-12%. Jika kapsul

disimpan lingkungan dengan kelembaban yang tinggi, penambahan uap air akan

diabsorpsi oleh kapsul sehingga bantuk kekerasannya akan rusak. Sebaliknya dalam

lingkungan udara yang sangat kering, sebagian dari uap air yang terdapat dalam

15
kapsul gelatin mungkin akan hilang, dan kapsul akan menjadi rapuh serta mungkin

akan remuk bila ditekan.4

Evaluasi

Sediaan kapsul yang selesai diproduksi harus dilakukan evaluasi sesuai parameter uji

yang disyaratkan Farmakope Indonesia atau farmakope lain yang dijadikan acuan.

1. Syarat/ Karakteristik Sediaan Kapsul

a. Homogen : setiap bagian campuran kapsul harus mengandung bahan yang sama

dalam perbandingan yang sama pula.

b. Kering : tidak boleh menggumpal atau mengandung air karena mengandung bahan

yang higroskopis, efloresen, deliquesen ataupun campuran eutektik.

c. Derajat kehalusan tertentu, bila ukuran partikel kapsul sangat halus, maka kapsul

lebih homogen.

2. Parameter uji kapsul

Kapsul yang sudah selesai difomulasi selanjutnya dilakukan serangakaian uji

terhadap massa kapsul , serbuk / granul sebelum diisikan kedalam kapsul yakni : sifat

alir; sudut istirahat dan kompresibilitas. Selain itu juga dilakukan uji terhadap kapsul

yang sudah diisikan massa serbuk/granul yaitu : keseragaman bobot; waktu hancur;

disolusi dan kadar.

B. Proses Evaluasi Kapsul

1. Evaluasi Kapsul

a. Uji keseragaman bobot

16
 Uji ini dilakukan untuk mengetahui kesesuaian keseragaman bobot sediaan

kapsul yang dihasilkan dengan persyaratan keseragaman bobot dan kandungan dari

Farmakope Indonesia Edisi IV. Timbang 20 kapsul lalu timbang satu persatu

Keluarkan isi semua kapsul, timbang seluruh bagian cangkang kapsul hitung bobot

isi kapsul dan bobot rata-rata tiap isi kapsul perbedaan dalam persen bobot isi tiap

kapsul terhadap bobot rata-rata tiap isi kapsul tidak boleh lebih dari yang ditetapkan

kolom “A” dan untuk setiap 2 kapsul tidak lebih dari yang ditetapkan kolom “B”

Perbedaan bobot isi kapsul dalam %

Bobot rata-rata isi tiap A B

kapsul

≤ 120 mg 10 20

≥ 120 mg 7,5 15

b. Uji Waktu Hancur

Uji ini dimaksudkan untuk menetapkan kesesuaian batas waktu hancur yang

tertera Dalam masing-masing monografi, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa

kapsul digunakan untuk pelepasan kandungan obat secara bertahap dalam jangka

waktu tertentu atau melepaskan obat dalam dua periode berbeda atau lebih dengan

jarak waktu yang jelas di antara periode pelepasan tersebut. Uji waktu hancur tidak

menyatakan bahwa sediaan atau bahan aktifnya terlarut sempurna. Sediaan

dinyatakan hancur sempurna bila sisa sediaan, yang tertinggal pada kasa alat uji

17
merupakan masa lunak yang tidak mempunyai inti yang jelas, kecuali bagian dari

penyalut atau cangkang kapsul yang tidak larut.

Caranya pengujian :

Masing-masing tabung dari keranjang,tanpa menggunakan cakram diuraikan

pada rangkaian keranjang.Kasa ini ditempatkan pada permukaan lempengan atas dari

rangkaian keranjang yang dinyatakan dalam masing-masing monografi:semua kapsul

harus hancur kecuali bagian dari cangkang kapsul lainnya, tidak kurang 16 dari 18

kapsul yang diuji harus hancur sempurna.

c. Uji disolusi

Uji disolusi dimaksudkan untuk mengetahui seberapa banyak persentase

bahan aktif dalam sediaan obat (kapssul) yang terabsorpsi dan masuk kedalam

peredaran darah untuk memberikan efek terapi. Persyaratan dalam waktu 30 menit

harus larut tidak kurang dari 85% (Q) dari jumlah yang tertera pada etiket. untuk

memberikan efek terapi. Persyaratan dalam waktu 30 menit harus larut tidak kurang

dari 85% (Q) dari jumlah yang tertera pada etiket.

d. Penetapan kadar

Penetapan kadar dilakukan untuk memastikan bahwa kandungan bahan aktif

yang terkandung dalam kapsul telah memenuhi persyaratan dan sesuai dengan yang

tertera pada etiket. Metode penetapan kadar yang digunakan sesuai dengan bahan

aktif yang terkandung dalam sediaan kapsul.

Cara penetapan :

o Timbang 10-20 kapsul,

18
o isinya di gerus dan bahan aktif yang larut diekstraksi menggunakan pelarut yang

sesuai menurut prosedur yang ssudah ditetapkan

o Secara umum rentang kadsar bahan aktif yang ditentukan berada diantara 90-110%

dari pernyataan pada etiket.

Komponen dalam sediaan kapsul

Sediaan kapsul selain mengandung bahan aktif juga ada bahan tambahan yang jenis

dan fungsinya berbeda-beda.

a. Bahan aktif

Bahan aktif merupakan zat yang memberikan respon terapeutik setelah dikonsumsi

kedalam tubuh dengan dosis yang sesuai. Sediaan kapsul dengan bahan aktif tertentu

mempunyai tujuan antara lain :

- Menutupi bau dan rasa tidak enak

- Melindungi bahan aktif kontak langsung dengan udara dan sinar matahari

- Membantu pasien yang tidak dapat minum obat dalam bentuk serbuk

- Dapat dicampur beberapa bahan obat yang tidak tercampur secara fisik

- Memperbaiki penampilan

Bahan aktif yang sering dibuat kapsul antara lain : antibiotika, analgetika, vitamin

dan lain-lain.

19
b. Bahan tambahan

Bahan tambahan dalam kapsul dimaksudkan untuk membantu memperbaiki

keadaan formula yang kurang memenuhi persyaratan, supaya hasil produk kapsul

dapat memenuhi kriteria yang diharapkan dan sesuai tujuan yang diinginkan.

1. Pengisi /diluen

Bahan tambahan pengisi diberikan dalam campuran sediaan kapsul tujuannya ialah

supaya menambah bobot dan volume dari campuran yang dibuat. Bahan pengisi yang

sering digunakan dalam formulasi sediaan kapsul adalah laktosa, mikrokristalin

Selulosa dan amilum.

 Laktosa

Laktosa merupakan pengisi yang paling sering digunakan dalam formulasi

sediaan kapsul. Laktosa mempunyai dua bentuk yaitu hidrat dan anhidrat.

Bentuk hidrat dapatmemberikan reaksi menjadi berubah warna kecoklatan

dengan adanya senyawa amin dan senyawa alkali, sementara bentuk anhidrat

tidak memberikan reaksi ini. Stabililitas baik dalam pencampuran dengan

bahan aktif yang hidrat maupun anhidrat. Pelepasan bahan aktif sangat cepat.

 Mikrokristalin selulosa (Avicel)

Mikrokristalin selulosa disebut juga Avicel, dalam perdagangan ada yang

berbentuk serbuk yaitu Avicel PH 101, dan bentuk granul Avicel PH 102.

Merupakan bahan pengisi yang relatif mahal, akan tetapi mempunyai fungsi

daya pengikat , kemampuan disintegran, lubrikan dan glidan yang baik.

20
  Amilum (pati)

Pati dalam Farmakope edisi IV mengatakan berasal dari singkong, amilum

manihot; jagung amilum maidis; bersa, amilum orizae; kentang, amilum

solani, dan gandum, amilum tritici. Pati mengancung lembap antara 11-14%.

Pati dapat digunakan sebagai pengisi dan pengikat dalam formulasi kapsul.

Sifat pati yang mengalir tidak baik, maka dalam formulasi perlu ditambahkan

glidan. Pati yang dapat mengalir dengan baik yaitu Starch 1500, dibuat dari

pati jagung, mengandung lembab kira-kira 10%.

2. Pengikat /binder

Bahan pengikat diperlukan dalam formulasi sediaan kapsul, supaya menyatukan

partikel partikel bahan umumnya serbuk sehingga menjadi suatu masa yang kompak

dan menjadi agregat yang lebih besar, terutama dalam granulasi yang membuat

campuran serbuk dapat mengalir bebas.

 Gelatin

Pengikat gelatin sering digunakan karena daya ikatnya baik. Perlu pemanasan

untuk melarutkan gelatin supaya tidak terbentuk gel. Umumnya kadar gelatin

sebagai pengikat 2-10%, jika terlalu besar konsentrasi akan menyebabkan laju

disolusi yang lambat.

 Pati (Amilum)

Pati atau amilum sebagai pengikat dibuatkan musilago amili dengan kadar 5-

10%, cara membuat musilago yaitu dengan suspensikan amilum dengan air

21
 sedikit dingin, kemudian tuangkan kedalam sisa air yang sudah dididihkan,

aduk sampai jernih.

 Polivinilpirolidon (PVP)

PVP merupakan pengikat polimer sintetik yang banyak digunakan sebagai

pengikat. Umumnya konsentrasi sebagai pengikat 3-15%. PVP sangat mudah

larut dalam air dan alcohol. Jika menggunakan pelarut alcohol maka

campuran cepat kering sehingga lebih mudah diporses selanjutnya.

 Metilselulosa

Sebagai pengikat metilselulosa digunakan dengan konsentrasi 1-5%

mempunyai kekentalan yang baik, menghasilkan campuran yang dapat

mengalir bebas.

3. Penghancur /disintegran

Sediaan kapsul yang ditelan harus mengalami hancur atau terdisintegrasi di dalam

lambung supaya bahan aktif dapat diabsorpsi. Penghancur yang sering digunakan

dalam formulasi sediaan kapsul antara lain sebagai berikut :

 Amilum

Afinitas amilum sangat besar terhadap air, sehingga melalui sistim kerja

kapiler yang menyebabkan granul yang berada dalam kapsul menjadi pecah.

 Selulosa

Selulosa yang sering digunakan sebagai penghancur adalah yang sudah

dimurnikan, metilselulosa, natrium karboksimetilselulosa dan

22
 karboksimetilselulosa. Golongan selulosa mempunyai daya tarik yang sangat

tinggi terhadap air, sehingga terjadi pengembangan dan granul –granul dalam

kapsul akan pecah setelah ditelan.

4. Pelicin /lubrikan

Pelicin adalah bahan tambahan yang mempunyai fungsi mencegah perlekatan antara

masa granul yang akan dimasukkan kedalam kapsul dengan alat pengisi

kapsul.Mekanismenya dengan membentuk suatu film pada permukaan granul-granul

sehingga kekuatan gesek menjadi rendah. Misalnya magnesium stearate, talcum,

magnesium lauril sulfat.

5. Pelincir /glidan

Supaya antar granul atau masa yang akan dimasukkan kedalam kapsul tidak terjadi

gesekan dan dapat mengalir dengan baik, perlu ditambahkan suatu bahan eksipien

pelincir. Bahan pelincir yang sering digunakan antara lain, pati, talcum dan aerosol.4

2.2. Alur CPOB

1. Penimbangan

Penimbangan bahan baku/material kapsul lunak sesuai dengan formula

dalam batch record. Bahan-bahan biasanya terdiri dari bahan aktif,

pewarna, bahan pengawet dan gelatin. Biasanya gelatin dibutuhkan dalam

jumlah yang besar >100 kg. Gelatin ini dipilih yang Halal, banyak sekali

pilihan halal gelatin.

23
2. Pencampuran bahan aktif

Pencampuran bahan aktif kapsul biasanya menggunakan tangki stainless

SS 316L dengan agitator. Bahan aktif dalam kapsul lunak biasanya berupa

larutan sehingga tinggal dicampur dengan lauran-larutan lain, semisal

larutan pembawa. Sesudah tercampur sempurnatangki dipindahkan ke

mesin kapsulasi.

3. pembuatan Gelatin

Bahan baku gelatin pada awalnya berupa padatan, berupa granul-granul.

Granul-granul gelatin ini kemudian dimasukkan ke dalam tangki

pelelehan, kemudian tangki dipanaskan dengan steam sehingga gelatin

meleleh. Setelah meleleh kemudian ditambahkan pewarna dan zat

pengawet. Dicampur semua dalam tangki dengan agitator dengan kondisi

vacuum (tidak ada udara). Udara ini perlu dibuang agar meminimalkan

risiko masuknya udara ke dalam gelatin sehingga menyebabkan gelatin

bergelembung. Kondisi seperti ini berisiko gelatin tidak bisa dibentuk

menjadi lembaran-lembaran tipis (sheets). Gelatin yang sudah meleleh

kemudian ditampung dalam tangki dengan pemanas, menjaga agar gelatin

tetap dalam kondisi semiliquid. Kondisi semiliquid dibutuhkan agar

gelatin yang meleleh bisa mengalir ke mesin kapsulasi.

4. Kapsulasi dengan Mesin Kapsul

Tahap ini merupakan tahap utama dalam pembuatan kapsul lunak dimana

kapsul mulai dicetak dengan mesin kapsulasi. Pertama gelatin dibentuk

24
 menjadi sheets diambil dari tangki gelatin melalui selang ke drum roll.

Akan ada 2 sheet gelatin kanan dan kiri, sheet ini akan diarahkan menuju

mould (pencetak) kapsul. Mould kapsul ada 1 pasang kanan dan kiri

dengan dimensi dan jumlah lubang yang sama. Zat aktif berupa liquid

cairan akan dipompa ke hopper untuk diinjeksi ke mould kapsul sekaligus

dipotong untuk mencetak kapsul. Berat/volume zat aktif liquid harus di

kontrol secara ketat agar jumlah dosis selalu tepat.5

2.3. Dosis

Satu unit setara dengan 1 mg alfa-tocopherol asetat atau dapat dianggap setara

dengan 1 mg. Bila vitamin E digunakan sebagai antioksidan, maka seorang

perempuan membutuhkan sedikitnya 120 IU (international unit) per hari. Namun

menurut catatan medis, kebanyakan perempuan Indonesia hanya mengonsumsi

makanan yang mengandung 10.4 - 13,4 IU per hari. Untuk mencukupi kebutuhan itu,

vitamin E dapat dikonsumsi dari vitamin E sintetis (dl-a tokoferol). Dosis vitamin E

yang besar bisa memperbaiki dan mencegah terjadinya perkembangan kelainan saraf.

Beberapa penelitian menunjukan bahwa peningkatan konsumsi vitamin E dapat

meningkatkan sistem kekebalan tubuh. Asupan vitamin E harian sebesar 10-30 mg

dianggap cukup untuk mempertahankan kadar viamin E dalam darah. Namun batas

konsumsi vitamin E yang dianjurkan adalah 8 sampai 10 IU (International Units)-

suatu batas dimana sepertiga orang Amerika menggunakannya. Untuk keuntungan

25
maksimal vitamin E, diperlukan 100 sampai 400 IU setiap hari. Sebagian besar

penelitian menunjukan bahwa ini merupakan konsumsi optimal untuk mengurangi

risiko penyakit kronis. Sedangkan dalam bahan makanan yang kita konsumsi setiap

harinya diperkirakan mengandung 25 IU vitamin E.7

26
 BAB III

PEMBAHASAN

3.1. Alur Bahan Baku, Produksi Produk dan SDM

3.1.1. Alur Bahan Baku

Pemasukan bahan baku obat oleh Industri Farmasi atau Pedagang Besar Bahan Baku

Farmasi selain harus mengikuti ketentuan peraturan perundang-undangan yang

berlaku dibidang impor, juga harus mendapat persetujuan pemasukan bahan baku

obat dari Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan. Persetujuan pemasukan bahan

baku obat diberikan atas dasar permohonan. Setiap permohonan hanya berlaku untuk

satu kali pemasukan. Permohonan diajukan oleh Industri Farmasi atau Pedagang

Besar Bahan Baku Farmasi secara tertulis kepada Kepala Badan Pengawas Obat dan

Makanan. Proses persetujuan pemasukan bahan baku obat diberikan dalam waktu

selambat-lambatnya 1 (satu) hari kerja.

3.1.2. Alur Proses Produksi

1. Penimbangan

kapsul lunak sesuai dengan formula dalam batch record. Bahan-bahan biasanya terdiri

dari bahan aktif, pewarna, bahan pengawet dan gelatin. Biasanya gelatin dibutuhkan

dalam jumlah yang besar >100 kg.

2. pencampuran bahan aktif

27
Pencampuran bahan aktif kapsul biasanya menggunakan tangki stainless SS

316L dengan agitator. Bahan aktif dalam kapsul lunak biasanya berupa larutan

sehingga tinggal dicampur dengan lauran-larutan lain, semisal larutan pembawa.

Sesudah tercampur sempurna tangki dipindahkan ke mesin kapsulasi.

3. Pembuatan Gelatin

Bahan baku gelatin pada awalnya berupa padatan, berupa granul-granul. Granul-

granul gelatin ini kemudian dimasukkan ke dalam tangki pelelehan, kemudian tangki

dipanaskan dengan steam sehingga gelatin meleleh. Setelah meleleh kemudian

ditambahkan pewarna dan zat pengawet. Dicampur semua dalam tangki dengan

agitator dengan kondisi vacuum (tidak ada udara). Udara ini perlu dibuang agar

meminimalkan risiko masuknya udara ke dalam gelatin sehingga menyebabkan

gelatin bergelembung. Kondisi seperti ini berisiko gelatin tidak bisa dibentuk menjadi

lembaran-lembaran tipis (sheets). Gelatin yang sudah meleleh kemudian ditampung

dalam tangki dengan pemanas, menjaga agar gelatin tetap dalam kondisi semiliquid.

Kondisi semiliquid dibutuhkan agar gelatin yang melelh bisa mengalir ke mesin

kapsulasi.

4. Kapsulasi dengan Mesin Kapsul

Tahap ini merupakan tahap utama dalam pembuatan kapsul lunak dimana kapsul

mulai dicetak dengan mesin kapsulasi. Pertama gelatin dibentuk menjadi sheets

diambil dari tangki gelatin melakui selang ke drum roll. Akan ada 2 sheet gelatin

kanan dan kiri, sheet ini akan diarahkan menuju mould (pencetak) kapsul. Mould

kapsul ada 1 pasang kanan dan kiri dengan dimensi dan jumlah lubang yang sama.

28
Zata atif berupa liquid cairan akan dipompa ke hopper untuk diinjeksi ke mould

kapsul sekaligus dipotong untuk mencetak kapsul. Berat/volume zat aktif liquid harus

di kontrol secara ketat agar jumlah dosis selalu tepat.

5. Penirisan/Pengeringan pada Tumbler

Kapsul yang sudah terbentuk akan dibawa oleh conveyor kecil ke tumbler untuk

ditiriskan. Ada beberapa jenis mesin kapsulasi dengan tumbler bukan hanya

meniriskan tapi juga mengeringkan kapsul. Tumbler terdiri dari 4-8 tumbler yang

berputar mendorong kapsul lunak keluar untuk ditampung. Bila tumbler tanpa

pemanas, kapsul perlu dimasukkan ke dalam rak dahulu untuk dikeringkan.

6. Pengeringan kapsul lunak pada Drying room

Mesin kapsul lunak tanpa tumbler pemanas maka kapsul akan ditata dalam rak

kemudian akan dikeringkan dengan suhu rendah (<25 C) dan kelembapan rendah

(<30 %) selama beberapa jam.

3.1.3. Alur SDM

 Setiap bagian dalam organisasi perusahaan, dipimpin oleh orang yang berlainan.

Mereka tidak boleh mempunyai kepentingan lain diluar organisasi pabrik yang

dapat membatasi tanggungjawabnya atau dapat menimbulkan pertentangan

kepentingan pabrik dan finansial.

 Manajer produksi dan pengawasan mutu haruslah seorang apoteker yang cakap,

terlatih, dan berpengalaman di bidang farmasi dan keterampilan dalam

kepemimpinan.

29
 Setiap karyawan atau mereka yang secara langsung ikut serta dalam kegiatan

pembuatan obat, hendaklah mengikuti latihan mengenai prinsip CPOB.

 Setelah pelatihan, dinilai prestasi karyawan apakah telah memiliki kualifikasi

yang memadai dalam melaksanakan tugas yang akan diberikan atau tidak.

3.2. Karakteristik dan Tujuan Pembuatan Kapsul Lunak Vitamin E

3.2.1. Karakteristik

Karakteristik kapsul lunak adalah sediaan padat yang terdiri dari obat dalam

cangkang keras atau lunak yang dapat larut. Cangkang umumnya terbuat dari gelatin,

tetapi dapat juga terbuat dari pati atau bahan lain yang sesuai, bersifat stabil di udara

bila dalam keadaan kering, Cangkang kapsul lunak yang bekerja secara long acting

umumnya berisi granula dan disebut spansule.

 Tubuh kapsul merupakan satu kesatuan

 Selalu sudah ter isi

 Isi biasanya cair, dapat juga padat

 Bisa oral, vaginal, rektal, topical

 Bentuknya bermacam-macam

3.2.2. Tujuan Pembuatan Kapsul Lunak

Vitamin E diformulasikan dengan bentuk kapsul lunak karena untuk melindungi zat

aktif dan tokoferol tidak stabil terhadap udara dan cahaya terutama dalam suasana

30
alkalis. Bentuk ester stabil terhadap udara dan cahaya, tetapi tidak stabil dalam

suasana alkalis. Senyawa dengan asam suksinat juga tidak stabil bila dalam bentuk

leburan.

3.3. Praformulasi Komponen yang Dipakai

1. Zat aktif

Alfa tokoferol tiap kapsul mengandung 200 IU

2. Zat tambahan

1. Gelatin sebagai zat pengisi dan pengikat kadar 2-10%

2. Aquadest sebagai pelarut kadar 6-13%

3. Gliserin sebagai emollient dan cosolvent kadar 20%

3.4. Metode Pembuatan Kapsul Lunak Vitamin E

Proses Lempeng

Dalam proses lempeng ini dilakukan dengan cara : selembar gelatin hangat

yang tidak berwarna ditempatkan pada permukaan cetakan bagian bawah kemudian

obat yang cair dituangkan kedalamnya, selanjutnya selembar gelatin lainnya

diletakkan diatasnya dan diberi tekanan, sehingga tekanan ini bertindak sebagai

pembuat kapsul. Pengisian bahan obat dan pemasangan segelnya dilakukan dalam

waktu bersamaan dan secara simultan. Kapsul yang sudah dicetak dipindahkan dan

dicuci dengan pelarut yang tidak mengganggu atau merusak kapsul.

31
3.5. Evaluasi Kapsul Lunak Vitamin E

Evaluasi Kapsul

a. Uji keseragaman bobot

Uji ini dilakukan untuk mengetahui kesesuaian keseragaman bobot sediaan

kapsul yang dihasilkan dengan persyaratan keseragaman bobot dan kandungan dari

Farmakope Indonesia Edisi IV. Timbang 20 kapsul lalu timbang satu persatu

Keluarkan isi semua kapsul, timbang seluruh bagian cangkang kapsul hitung bobot

isi kapsul dan bobot rata-rata tiap isi kapsul perbedaan dalam persen bobot isi tiap

kapsul terhadap bobot rata-rata tiap isi kapsul tidak boleh lebih dari yang ditetapkan

kolom “A” dan untuk setiap 2 kapsul tidak lebih dari yang ditetapkan kolom “B”

Perbedaan bobot isi kapsul dalam %

Bobot rata-rata isi A B

tiap kapsul

≤ 120 mg 10 20

≥ 120 mg 7,5 15

b. Uji Waktu Hancur

Uji ini dimaksudkan untuk menetapkan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera

Dalam masing-masing monografi, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa kapsul

digunakan untuk pelepasan kandungan obat secara bertahap dalam jangka waktu

32
tertentu atau melepaskan obat dalam dua periode berbeda atau lebih dengan jarak

waktu yang jelas di antara periode pelepasan tersebut. Uji waktu hancur tidak

menyatakan bahwa sediaan atau bahan aktifnya terlarut sempurna. Sediaan

dinyatakan hancur sempurna bila sisa sediaan, yang tertinggal pada kasa alat uji

merupakan masa lunak yang tidak mempunyai inti yang jelas, kecuali bagian dari

penyalut atau cangkang kapsul yang tidak larut.

Caranya pengujian :

Masing-masing tabung dari keranjang,tanpa menggunakan cakram diuraikan pada

rangkaian keranjang. Kasa ini ditempatkan pada permukaan lempengan atas dari

rangkaian keranjang yang dinyatakan dalam masing-masing monografi:semua kapsul

harus hancur kecuali bagian dari cangkang kapsul lainnya, tidak kurang 16 dari 18

kapsul yang diuji harus hancur sempurna.

c. Uji disolusi

Uji disolusi dimaksudkan untuk mengetahui seberapa banyak persentase bahan aktif

dalam sediaan obat (kapssul) yang terabsorpsi dan masuk kedalam peredaran darah

untuk memberikan efek terapi. Persyaratan dalam waktu 30 menit harus larut tidak

kurang dari 85% (Q) dari jumlah yang tertera pada etiket. untuk memberikan efek

terapi. Persyaratan dalam waktu 30 menit harus larut tidak kurang dari 85% (Q) dari

jumlah yang tertera pada etiket.

d. Penetapan kadar

Penetapan kadar dilakukan untuk memastikan bahwa kandungan bahan aktif yang

terkandung dalam kapsul telah memenuhi persyaratan dan sesuai dengan yang tertera

33
pada etiket. Metode penetapan kadar yang digunakan sesuai dengan bahan aktif yang

terkandung dalam sediaan kapsul.

Cara penetapan :

o Timbang 10-20 kapsul,

o isinya di gerus dan bahan aktif yang larut diekstraksi menggunakan pelarut yang

sesuai menurut prosedur yang sudah ditetapkan

o Secara umum rentang kadar bahan aktif yang ditentukan berada diantara 90-110%

dari pernyataan pada etiket.

34
 BAB IV

KESIMPULAN

1 Alur bahan baku yaitu Persetujuan pemasukan bahan baku obat diberikan atas

dasar permohonan kepada Kepala Badan POM, permohonan diajukan oleh

Industri Farmasi atau Pedagang Besar Bahan Baku Farmasi secara tertulis

kepada Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan. Proses persetujuan

pemasukan bahan baku obat diberikan dalam waktu selambat-lambatnya 1

(satu) hari kerja.

Alur proses produksi yaitu:

1. Penimbangan

2. Pencampuran bahan aktif

3. Pembuatan gelatin

4. Kapsulasi dengan mesin kapsul

5. Penirisan/Pengeringan pada Tumbler

6. Pengeringan kapsul lunak pada Drying room

Alur SDM yaitu setiap bagian dalam organisasi perusahaan, dipimpin oleh

orang yang berlainan yang tidak mempunyai kepentingan lain diluar

organisasi pabrik yang dapat membatasi tanggungjawabnya atau dapat

menimbulkan pertentangan kepentingan pabrik dan finansial. Manajer

produksi dan pengawasan mutu haruslah seorang apoteker yang cakap,

35
 terlatih, dan berpengalaman di bidang farmasi dan keterampilan dalam

kepemimpinan. Setiap karyawan yang secara langsung ikut serta dalam

kegiatan pembuatan obat, hendaklah mengikuti latihan mengenai prinsip

CPOB. Setelah pelatihan, dinilai prestasi karyawan apakah telah memiliki

kualifikasi yang memadai dalam melaksanakan tugas yang akan diberikan

atau tidak.

2 Karakteristik kapsul lunak vitamin E adalah sediaan yang sudah terisi vitamin

E dalam cangkang lunak yang dapat larut. Cangkang terbuat dari gelatin, tubuh

kapsul merupakan satu kesatuan, untuk pemakaian oral, bentuknya lonjong,

berwarna kuning kehijauan. Tujuan pembuatan kapsul lunak vitamin E adalah

untuk melindungi zat aktif yang tidak stabil terhadap udara dan cahaya terutama

dalam suasana alkalis.

3 Data praformulasi zat aktif tiap kapsul mengandung 200 IU Alfa tokoferol,

Gelatin sebagai zat pengisi dan pengikat kadar 2-10% Aquadest sebagai

pelarut kadar 6-13% Gliserin sebagai emollient dan cosolvent kadar 20%.

4 Metode pembuatan vitamin E yang digunakan adalah dengan Proses

Lempeng.

5 Evaluasi kapsul lunak vitamin E

- Waktu hancur

Semua kapsul hancur kecuali bagian dari cangkang kapsul

lainnya, tidak kurang 16 dari 18 kapsul yang diuji hancur

sempurna.

36
- Penetapan kadar

Rentang kadar bahan aktif yang didapat adalah 98% dari

pernyataan pada etiket.

37
 DAFTAR PUSTAKA

1. http://repositori.usu.ac.id/handle/123456789/1331 diakses 26 April 2019

2. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, (1995), Farmakope Indonesia

edisi IV. Departemen Kesehatan RI. Jakarta.

3. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, (2014), Farmakope Indonesia

edisi V. Departemen Kesehatan RI. Jakarta.

4. Teknologi Sediaan Solid Kemenkes RI Edisi 2018

5. https://farmasiindustri.com/industri/produksi-kapsul-lunak.html

6. Handbook of pharmaceutical excipients sixth edition rowe R.C, dkk (2009)

7. http://www.wawasandigital.com/index.php?option=com_content&task=view

&id=564&Itemid=43 diakses 26 April 2019

38