Diskusi

Kelarutan
Dengan kekuatan dosis tertinggi kodein 60 mg, maka minimal kelarutan yang harus dicapai untuk
masuk pada klasifikasi kelarutan tinggi adalah 0.24 mg/mL. Hasil penelitian menunjukkan
kelarutan kodein lebih dari 120 mg/mL pada pH 1-7.5, yang berarti D0 kodein <0.002 kodein
masuk dalam klasifikasi BCS kelarutan tinggi.
Permeabilitas dan Absorpsi
Usus manusia mampu mengabsorpsi kodein >90% berdasarkan ekskresi urin kumulatif.
Sebelumnya kodein telah diklasifikasikan dalam obat permeabilitas tinggi oleh studi Caco-2-
monolayers. Pernyataan tersebut diperkuat dengan penelitian perfusi pada tikus dengan 3
segmen berbeda melalui usus kecil, yang menunjukkan permeabilitas kodein mirip dengan obat
referensi (metoprolol).
Klasifikasi BCS dan BDDCS
Berdasarkan studi Skolnik et al., kodein termasuk dalam BCS kelas 1 karena permeabilitasnya yang
tinggi. Beberapa publikasi juga menyatakan hal yang sama. Benet et al. mengklasifikasikan kodein
dalam kelas 1 BDDCS karena tingginya fraksi dosis yang dimetabolisasi.
Risiko Bioinekuivalensi Disebabkan oleh Eksipien dan/atau Parameter Manufaktur
Tidak terdapat infomasi mengenai pengaruh eksipien atau proses manufaktur terhadap kerja dari
kodein.
Risiko terhadap Pasien yang Berhubungan dengan Bioinekuivalensi
Risiko utama bioinekuivalensi kodein adalah toksisitas (seperti depresi sistem saraf pusat dan
pernapasan) berhubungan dengan konversi kodein menjadi morfin yang sangat bergantung pada
fenotipe CYP2D6. Fraksi dosis kodein yang dikonversi menjadi morfin lebih besar 80 kali pada UM
(ultrarapid metabolizer) dibanding dengan EM (extended metabolizer). Karena alasan tersebut,
CPIC guideline menyarankan agar kodein tidak digunakan untuk pasien dengan UM. Namun
masalah ini tidak berhubungan dengan bentuk sediaan dan pertimbangan BE.
Kesimpulan
Kodein fosfat merupakan obat dengan kelarutan dan permeabilitas yang
tinggi, maka diklasifikasikan dalam BCS kelas 1. Risiko bioinekuivalensi
dapat diatasi selama penggunaan kodein dihindari pada UM (ultrarapid
metabolizer). Karena alasan ini, kodein fosfat merupakan obat yang
cocok untuk waiver studi BE in vivo.
Pemberian biowaiver untuk IR (intermediate release) sediaan solid oral
yang mengandung kodein fosfat dapat dibenarkan secara ilmiah,
dengan kondisi berikut: (1) produk uji hanya berisi eksipien yang sudah
dikenal dan digunakan dalam jumlah normal, misalnya yang
ditabulasikan untuk produk dengan MA (marketing authorization) di
negara-negara yang terkait dengan ICH; (2) baik bentuk sediaan uji dan
komparator memungkinkan pelarutan kodein yang sangat cepat atau
kecepatan pelarutan yang mirip dengan profil disolusi pada pH 1.2, 4.5,
dan 6.8. Untuk produk yang mengandung zat aktif lain selain kodein,
kemungkinan biowaiver untuk setiap zat aktif harus dipertimbangkan
secara terpisah.
Daftar Pustaka
Dahan, A., Wolk, O., Zur, M., Amidon, G., Abrahamsson, B., Cristofoletti, R., Groot, D., Kopp, S.,
Langguth, P., Polli, J., Shah, V., Dressman, J. 2014. Biowaiver Monographs for Immediate-Release
Solid Oral Dosage Forms: Codeine Phosphate. Journal of Pharmaceutical Sciences. 103:1592-
1600.
Dahan, A., Wolk, O., Kim, Y., Ramachandran, C., Crippen, G., Takagi, T., Bermejo, M., Amidon, G.
2013. Purely in Silico BCS Classification: Science Based Quality Standards for the Worlds Drugs.
Mol Pharm. 10(11):43784390.
Pham-The H, Garrigues, T., Bermejo, M., lvarez, G., Monteagudo, M., Cabrera. 2013. Provisional
Classification and in Silico Study of Biopharmaceutical System Based on Caco-2 Cell Permeability
and Dose Number. Mol Pharm. 10(6):24452461.
Yalkowsky, S., Johnson, J., Sanghvi, T., Machatha, S. 2006. A Rule of Unity for Human Intestinal
Absorption. Pharm Res. 23(10):24752481.
Zhao, Y., Le, J., Abraham, M., Hersey, A., Eddershaw, P., Luscombe, C., Boutina, D., Beck, G.,
Sherborne, B., Cooper, I., Platts, J. 2001. Evaluation of Human Intestinal Absorption Data and
Subsequent Derivation of a Quantitative StructureActivity Relationship (QSAR) with the
Abraham Descriptors. J Pharm Sci. 90(6):749784.
Zur, M., Hanson, A., Dahan, A. 2014. The Complexity of Intestinal Permeability: Assigning the
Correct BCS Classification through Careful Data Interpretation. Eur J Pharm Sci.