Produk farmasi: 1.

Non steril STERILITAS: kondisi yang bebas secara sempurna dari semua mikroorganisme hidup
2. Steril STERILISASI: suatu poses baik secara fisika, radiasi atau kimia dalam hal menghilangkan atau
Jenis sediaan steril: mengeleminasi semua mikroba hidup dan spora dari suatu larutan atau padatan
Obat suntik (vol besar, vol kecil) [SVP 100 ml, LVP > 100 ml] BAKTERISIDA (GERMISIDA): zat yang berfungsi untuk membunuh bakteri vegetatif dan beberapa spora
Sediaan matatetes mata, salep mata, collirium, insert, lamela dll BAKTERIOSTATIK: zat yang berfungsi untuk menghentikan pertumbuhan dan replikasi bakteri tanpa
Tablet inplan membunuhnya
Sebagian sediaan biologik DISINFEKTAN: suatu zat yang digunakan untuk menjaga objek dari cemaran agar tidak terinfeksi;
membunuh bakteri vegetatif, jamur, virus kecuali spora
Alkes
Contoh: formaldehid, alkohol
Proses manufakur sediaan steril
ANTISEPTIK: zat yang berfungsi untuk mencegah multiplikasi mikroorganisme ketika digunakan pada
1. Proses sterilisasi terminal (sterilisasi akhir)
sistem yang hidup.
2. Proses secara aseptis
Faktor yang mempengaruhi keefektifan sterilisasi, yaitu:
Empat kelas kebersihan pada pembuatan obat steril
Ukuran populasi
A zona untuk kegiatan yang beresiko tinggi, misalnya zona pengisian, wadah
tutup karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan secara aseptik Komposisi populasi
B untuk pembuatan dan pengisian secara asptis, kelas ini adalah lingkungan latar Konsentrasi agensia
belakang untuk zona kelas A Lama terpaparnya
C area bersih untuk tahap pembuatan produk steril dengan tingkat resiko lebih Temperatur
D rendah Kondisi lingkungan seperti pH, viskositas medium
JAMINAN STERILITAS
Adalah suatu tingkat kepercayaan yang dicapai setelah proses sterilisasi
The airborne patriculate classification for the each grades
Tujuan sterilisasi adalah untuk perusakan semua mikroba, kemungkinan ada bakteri hidup
non operasional operasional
Standar:
kelas jumlah max partikel/m3 yang diperbolehkan
Aseptik = 1:103
untuk kelas kelas setara atau lebih tinggi
Sterilisasi akhir= 1:106 (misalkan sediaannya ampul, dari 1 juta ampul yang diproduksi boleh 1 yang tidak
O,5 m 5 m 0,5 m 5 m
steril)
A 3.500 1 3.500 1 Faktor yang harus dipertimbangkan pada pemilihan proses sterilisasi
B 3.500 1 350.000 2.000 Jenis produk yang akan disterilkan
C 350.000 2.000 3.500.000 20.000 Sifat wadah
D 3.500.000 20.000 tidak ditetapkan tidak ditetapkan Ekonomi
Peraturan yang berlaku
Recommended limits for microbiological monitoring of clean areas during operation Keamanan
recommended limits for microbial contamination Disiplin yang diperlukan
kelas sampel udara cawan papar (d=90 cawan kontak sarung tangan 5 Teknologi
cfu/m3 mm) cfu/4jam (d=55 mm) jari Fasilitas dan ruang
cfu=coloni forming cfu/plate cfu/sarung
Derajat kemudahan
unit tangan
Waktu proses
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
Sterilisasi
metode untung/rugi
sterilisasi fisika keuntungan sterilisasi panas basah (autoklaf)
cepat, mudah, efektif, murah, dan bisa untuk volume yang besar menggunakan uap jenuh
kerugian mekanisme:
banyak bahan yang sensitif terhadap panas lembab mendenaturasi protein yg penting untuk pertumbuhan bakteri
keterbatasan permeasi juga pelelehan membran sel ikatan hidrogen antara gugus amino dan hidroksil putus dengan adanya mol air
udara harus dihilangkan karena dapat menghambat difusi uap air aktivitas pembunuhan tinggi1210C, selama 15 menit
tidak bisa digunakan untuk sediaan dalam minyak (basis minyak) untuk sterilisasi:
lar.parenteral
sarung tangan operasi, alat gelas, alat bedah

keuntungan sterilisasi panas kering (oven)

panas kering dapat merusak: mekanisme: destruksi/oksidasi
mikroorganisme & pirogen 1. Pemanasan dengan oven
kerugian metode: suhu sterilisasi: 1600C-1700C selama 2-4 jam
sterilisasi panas kering membutuhkan suhu yang lebih tinggi dan waktu aplikasi: alat gelas (non kuantitatif), sediaan minyak dan lemak, serbuk yang termostabil
pemaparan lebih lama dibanding sterilisasi panas basah 2. Pemanasan dengan api langsung
untuk alat dengan permukaan kecil/rata, contoh: kaca arloji, spatel, pinset
3. Pemanasan dengan dipijar
dipijar, sepeti untuk sterilisasi kawat ose
keuntungan filtrasi teknik sterilisasi
sediaan dapat dibuat segar dan steril, contohnya untuk sediaan tetes mata prinsip: adsorpsi dan penyaringan larutan dilewatkan ke dalam penyaring yang
kecepatan proses sterilisasi untuk volume larutan yang kecil cukup tinggi digunakan untuk sediaan larutan yang tidak tahan sudah dilengkapi bakteri filter, kemudian disaring
peralatan yang digunakan relatif tidak mahal panas dan dibantu dengan alat vakum. Proses
bakteri yang hidup maupun yang mati tersaring semua penyaring seitz pembuatan sediaan dalam kondisi aseptik. (cat:
kelemahan: penyaring elas alat telah dicek kelaikanny)
kemungkinan kerusakan pada penyaring bakteri sehingga diragukan penyaring Berkefeld mekanisme sterilisasi
sterilitasnya penyaring pasteur proses sterilisasi dengan penyaringan tergantung
waktu sterilisasi lebih lama untuk cairan kental HEPA: removes microbes > 0,3 m penghilangan mikroba yang dilakukan secara fisik
membran filtration: removes microbes > 0,22 m dengan adsorpsi pada media penyaring atau
dengan proses penyaringan dimana ukuran filter
lebih kecil dari ukuran bakteri misalnya o,45
mikron
sterilisasi kimia keunggulan sterilisasi dengan Gas Proses parameter:
teknologi unggul peralatan: temperatur: 500C
pemakaian produk secara luas oven khusus vacuum : - 0,3 bar
good penetrations (bulky) metode: humidity : 60%-70%
ethylene oxide (EtO): suatu senyawa zat atau EtO exposure: 8 jam
molekul bentuk gas kimia, derivat senyawa dari Degassing : 1 jam
alkil, yang sangat reaktif, instabil aeration : 12 jam
conditioning warehouse: 24 jam
sterilisasi radiasi kerugian: peralatan:
butuh peralatan dengan spesifikasi sangat tinggi UV lamp
efek irradiasi pada produk dan kemasan ionization (Beta Rays, Gamma Rays, X-rays)
UJI STERILITAS
Pembutan produk farmasi steril perlu uji sterilitas
Tujuan: untuk menetapkan apakah produk yang harus steril memenuhi syarat berkenaan dengan uji sterilitas seperti yang tertera pada masing-masing monografi
Uji sterilitas dilakukan secara mikrobiologi dengan menggunakan medium pertumbuhan tertentu
Analsis sterilitas: berdasarkan tidak adanya pertumbuhan mikroba pada media Fluid Thioglycollate (FTM) dan Soyabean Casein Digest (SCD) pada:
30-350C untuk bakteri selama 7 hari
20-250C untuk fungi selama 14 hari
Pembuatan media uji
Campur bahan dan panaskan hingga larut
Atur pH larutan hingga setelah sterilisasi 7,10,2 menggunakan NaOH 1N, jika perlu saring selagi panas menggunakan kertas saring
Tempatkan media dalam tabung yang sesuai, yang memberikan perbandingan permukaan dengan kedalaman media sedemikian rupa sehingga tidak lebih dari setengah bagian atas media yang mengalami perubahan warna
sebagai indikasi masuknya oksigen pada masa inkubasi
Sterilisasi dengan autoklaf
Jika lebih dari sepertiga bagian atas terjadi perubahan warna merah muda, media dapat diperbaiki satu kali dengan pemanasan di atas tangas air atau dalam uap yang mengalir bebas hingga warna merah muda hilang.
Media siap digunakan jika tidak lebih dari sepersepuluh bagian atas media berwarna merah muda
Prosedur pengujian terdiri dari:
1. Inokulasi langsung ke dalam media uji
2. Teknik penyaringan membran, berguna:
Untuk cairan dan serbuk yang dapat larut yang bersifat bakteriostatik atau fungistatik
Untuk memisahkan mikroba kontaminan dari penghambat pertumbuhan
Untuk bahan seperti minyak, salep/krim yang dapat melarut ke dalam larutan pengencer bukan bakteriostatik atau bukan fungistatik
Teknik penyaringan membran dapat juga digunakan untuk uji sterilitas permukaan atau lumen kritis alat-alat kesehatan.
Perincian dari dua prosedur diatas terdapat dalam USP
Penafsiran dan metode uji
Prinsip: bagian bahan yang akan diuji ditempatkan dalam lingkungan yang dirancang sedemikian rupa, sehingga tiap organisme yang ada hidup atau tumbuh
Tetapi diketahui bahwa mikroorganisme tidak selalu bereproduksi atau bervegetasi (spora) hanya dengan menempatkannya di lingkungan yang diperkirakan baik
Tahap I
Amati adanya pertumbuhan mikroba seperti kekeruhan atau pertumbuhan pada permukaan pada isi semua wadah dalam interval waktu tertentu dan pada akhir periode inkubasi. Jika tidak terjadi pertumbuhan, maka bahan
uji memenuhi persyaratan.
Tahap II
Jumlah spesimen yang diuji minimal 2 kali jumlah tahap I. Jika tidak ditemukan pertumbuhan mikroba, bahan yang diuji memenuhi persyaratan. Jika ditemukan pertumbuhan mikroba, bahan yang diuji tidak memenuhi
persyaratan
Hasil negative palsu:
Pelemahan yang diakibatkan oleh radiasi sinar ultraviolet
Pemaparan non lethal terhadap panas
Tidak adanya stimulasi yang seringkali perlu untuk membuat spora bervegetasi
Kontak sebelumnya dengan suatu zat bakteriostatik adalah beberapa efek yang biasa mengganggu pertumbuha organisme tersebut.

Terhadap media uji harus dilakukan pengujian:

1. Uji sterilitas
2. Uji fertilitas
3. Uji efektivitas
Obat suntik
Penggolongan berdasarkan volume
1. Larutan intravena volume besar: injeksi dosis tunggal untuk intravena dan dikemas dalam wadah lebih dari 100 ml
2. Larutan volume kecil: dikemas dalam wadah 100 ml atau kurang
Penggolongan berdasarkan penyuntikan
intrakutan (kulit) volume obat suntik 0,1-0,2 ml
subkutan (bawah kulit) volume < 1mL contoh: insulin, morfin
intramuskular (diantara jaringan) larutan cepat diserap sedang suspensi atau larutan obat dalam minyak
lambat penyerapannya. Volume sampai 20 ml masih dapat disuntikkan,
contohnya: vaksin, kodein, metoklopramid
intravena (pembuluh darah) larutan harus isotonis atau hipertonis. Larutan hipertonis harus
disuntikkan pelan-pelan hingga sel-sel darah tidak dipengaruhi. Larutan
harus jernih. Dalam jumlah besar (infus), larutan obat suntik harus bebas
pirogen dan isotonis
intratekal (sumsum tulang belakang)
intraperitonial (rongga perut) penyerapan besar, bahaya infeksi besar
peridural (rongga epidura, lapisan
penutup otak dan sumsum tulang
belakang)
intrasisternal (ke dalam saluran
sumsum tulang belakang, pada dasar
otak)
intrakardial, langsung ke jantung digunakan ketika kehidupan terancam dalam keadaan darurat seperti
gagal jantung
Injeksi depo: pelepasan obat pelan-pelan, biasa diberikan untuk pelepasan obat secara pelan-pelan. Bisa diberikan melalui sk dan im. Bentuk sediaan yang mengandung zat aktif dalam bentuk garam atau esternya.
Contohnya: depo provera dan haloperidol dekanoat
Invus intravena: pemberian sejumlah cairan ke tubuh melalui jarum ke pembuluh darah vena. Perlunya cairan tubuh dan komponen darah akibat: perdarahan, trauma abdomen, heat strokes, diare, demam.
Indikasi pemberian intravena:
Kondisi pasien aktibat penyakti berat
Bioavaibilitas obat peroral terbatas
Pasien tidak bisa minum obat, kesadaran menurun, susah nelan
Kadar puncak obat dalam darah perlu segera tercapai
Formula umum sediaan parenteral
zat aktif pelarut/pembawa
pelarut pembawa mengandung air
zat tambahan
(pengawet, pendapar,
antioksidan)
pembawa bukan air
bahan tambahan
fungsi bahan tambahan
untuk meningkatkan stabilitas dan
efektivitas sediaan injeksi
penggolongan zat tambahan
yang memperbaiki kerja obat
harus memenuhi persyaratan, misalnya uji pirogen, uji endotoksin
aqua pro injeksi=air hasi proses destilasi 2X dan telah disterilkan sebagai zat pembawa
Nacl dapat ditambahkan agar larutan isotonik
injeksi natrium klorida atau injeksi ringer dapat digunakan sebagian atau keseluruhan sebagai pengganti air untuk injeksi kecuali
dinyatakan lain
digunakan bila obat tidak larut air dan tidak stabil dalam suasana air
syarat:
inert, dapat diterima tubuh, dapat diserap dengan baik, tidak berbahaya, tidak mengganggu khasiat obat, tidak mengganggu uji
penetapan kadar.
macam2 pembawa bukan air:
1. Minyak
harus berasal dari tanaman, tidak berbau, tidak tengik
syarat:
uji parafin padat
bilangan penyabunan 185-200
bilangan iodium 79-128
bahan tak tersabunkan seperti pada lemak dan minyak lemak
asam lemak bebas tidak lebih dari 2 ml NaOH 0,02 N yang diperlukan untuk menetralkan lemak dan minyak lemak
2. Monogliserida dan digliserida sintetik dari asam lemak
dapat digunakan sebagai pembawa apabila cairan tetap jernih kalau didinginkan pada suhu 100C
mempunyai bilangan yodium tidak lebih dari 140
syarat zat tambahan
tidak membentuk senyawa baru dengan efek farmakologi yang baru
tidak mempengaruhi efek terapi zat utama
tidak mengganggu penetapan kadar
tersatukan dengan zat-zat lain
tidak menimbulkan reaksi antigen antibodi
tdak meangsang
tidak bermaksud untuk memberi warna
1. Golongan anastetika lokal: Prokain HCl, Lidokain HCl
2. Pembentuk isotoni: Nacl, glukosa ; isohidri:dapar, asam, basa
3. Golongan yang memperpanjang efek erapi obat, contoh: vasokonstriktor
4. Zat yang memperbesar kelarutan: etanol, NaOH, HCl
golongan stabilisator pengawet tujuan: mencegah pertumbuhan mikroorganisme
penggolongan:
1. Garam kuarterner
2. Alkohol
3. Fenol
4. Senyawa merkuri organik
5. Asam benzoat
cat: bahan pengawet efektivitasnya bertambah dengan penambahan dinatri edetas (EDTA)
antioksidan mencegah terjadinya oksidasi (oleh udara dan air)
syarat antioksidan:
efektif pada kadar rendah
tidak merangsang pada kadar efktif
tidak memberikan perubahan warna
mudah larut
tersatukan dengan obat
penggolongan:
antioksidan sejati berfungsi sebagai anti oksigen yang bertujuan mencegah terjadinya reaksi
oksidasi dengan jalam bereaksi dengan radikal bebas
contoh: alkil galat, butil hidroksi anisol, butil hidroksi toluen, vit E
antioksidan yang mengikat zat ini akan bereaksi dengan ion-ion logam berat
logam contoh: asam sitrat dan garamnya, asam edetat dan garamnya
antioksidan yang bersifat zat anti oksidan yang berpotensi redoks lebih kecil dari zat yang dilindungi
reduktor dan akan teroksidasi terlebih dahulu
contoh: sulfit, bisulfit, metabisulfit, pirosulfit
pengatur pH tujuan:
menstabilkan larutan terhadap perubahan kimia
memperoleh stabilitas optimum
memelihara kerja farmakologi
mencapai keadaan isohidri
penggolongan:
dapar dapar borat: H3BO3 + Na2B4O7.10 H2O pH= 6,3 - 9,05
dapar fosfat: NaH2PO4.2H20 + Na2HPO4 pH= 5,3 7,6
dapar fosfat isotonik:
NaH2PO4 + Na2H PO4 + NaCl pH= 5,9 8,0
asam asam klorida, as. asetat, as. askorbat dan asam sitrat
basa Na karbonat, Na-sitrat, Na-bikarbonat, Na-hidroksida dan seny. amino
senyawa yang bersifat basa
zat syarat: tidak bersifat antigenik, pirogenik, dan hemolitik pada kadar yang digunakan
pensuspensi jenis:
suspensi: tween 80, span 85
hidrokoloid: CMC, gelatin, tilose
dll: PEG, sorbitol, alumunium monostearat
Pirogen
1. Bersifat pireksial (dapat menimbulkan panas) Sumber-sumber pirogen:
2. Merupakan senyawa lipid mengandung polisakarida 1. Zat yang digunakan
3. Potensi pirogenik meningkat dengan adanya protein 2. Alat-alat
4. Merupakan hasil metabolisme bakteri: endotoksin dan eksotoksin 3. Pelarut
5. Mempunyai BM besar (lebih dari 1 juta) dan molekul berantai panjang 4. Cara penyimpanan (antara proses pembuatan dan sterilisasi)
5. Wadah air
Sifat pirogen Uji pirogenitas
1. Termostabil Binatang:
2. Larut dalam air Kelinci
3. Tidak terpengaruh oleh bakterisid Kelinci disuntik dengan lar. Uji melalu iv pada telinga, 10 ml/kg BB
4. Tidak mudah menguap Pada tiga ekor kelinci, hasilnya bila ada kenaikan suhu untuk tiap kelinci <0,6 0C dan 3
Gejala pireksial: kelinci <1,20 C
1. Suhu naik
2. Sakit kepala dan kaki Limulus amoebocytlysat
3. Mual LAL
4. Eritema pada penyuntikan Limulus jenis kepiting
Cara menghilangkan pirogen: Amoebocyte sel darah kepiting dimana zat aktifknya telah diderivatisasi
1. Pemanasan larutan 2450C, 45 menit Lysate adalah komponen yang ditetapkan dengan pemisahan amebocytes dari
2. Dibilas dengan air bebas pirogen plasma kemudian dilysis
3. Diserap dengan karbon aktif Jenis uji
4. Pemanasan dengan larutan alkali pekat, zat pengoksidasi (H2O2) Gel clot: berdasarkan pada reaksi clotting darah hoseshoe crab dengan endotoksin
Turbidimetric: spesimen diinkubasi dengan LAL beersamaan dengan kecepatan
peningkatan dalam turbidimetri atau waktu pengambilan untuk mencapai turbiditas
kemudian diukur dengan spektrofotometri dan dibandingkan dengan standar
Colorimetric: endotoxin mengkatalitis aktivasi proenzim dalam LAL dimana akan
mengikat substrat tidak berwarna menjadi endoproduk yang berwarna sehingga
dapat diukur secara spektrofotometri
Menurut farmakope Indonesia IV, sediaan obat mata terdiri dari:
1. Salep syarat salep mata: syarat basis salep: wadah salep mata: uji kebocoran
mata 1. Steril tidak mengiritasi mata steril pada saat pengisian dan Pilih 10 tube salep mata, bersihkan bagian luar tube
2. Bebas dari memungkinkan difusi obat penutupan dengan kain penyerap
partikel kasar dalam cairan mata tertutup rapat dan disegel untuk
3. Memenuhi dapat mempertahankan menjamin sterilitas pada pemakaian letakan tube pada posisi horizontal di atas kertas
syarat aktivitas obat dalam jangka pertama penyerap dalam oven suhu 6030C selama 8 jam
kebocoran waktu tertentu pada kondisi salep mata harus bebas dari partikel
penyimpanan yang tepat kaar dan harus memenuhi syarat, uji tidak boleh terjadi kebocoran selama atau setelah
kebocoran dan partikel logam pengujian selesai. Jika ada kebocoran pada 1 tube,
percobaan diulangi dengan tambahan 20 tube.
Uji memenuhi syarat bila dalam 10 tube tidak ada yang
bocor
atau tidak lebih dari 1 tube darri 30 tube yang diuji
2. Larutan syarat: hal yang harus diperhatikan: PENGISOTONI PENGISOTONI
obat mata 1. steril 1. Toksisitas bahan obat secara ideal larutan obat mata apabila larutan ini deberikan dalam jumlah kecil
2. jernih 2. Pengisotonis mempunyai isotoni seperti pada cairan pengenceran dengan air mata cepat terjadi sehingga rasa
3. bebas partikel 3. Pendapar tubuh yaitu setara dengan NaCl 0,9 % perih akibat hipertonisitas hanya sementara
asing 4. Pengawet tetapi mata tahan terhadap nilai isotonis
5. Sterilisasi terendah yang setara dengan 0,6% NaCl tetapi penyesuaian isotonisitas oleh pengenceran dengan
Larutan Obat Mata: 6. kemasan dan tertinggi setara dengan 2,0 % air mata tidak berarti, jika digunakan larutan hipertonik
tetes mata & cuci larutan NaCl tanpa gangguan dalam jumlah besar sebagai koliria untuk membasahi
mata mata. Jadi yang penting untuk koliria harus mendekati
isotonik
3. Suspensi suspensi obat mata adalah: WADAH
sediaan cair untuk obat mata yang mengandung harus tertutup rapat dan disegel untuk menjaim sterilitas pada pemakaian pertama
partikel yang terdispersi dalam cairan pembawa untuk Kemasan plastik sangat penting untuk sediaan optalmik, kemasan plastik menunjukkan
pemakaian pada mata. Partikel obat harus dalam kecenderungan interaksi lebih rendah untuk melepaskan konstituennya ke dalam larutan yang
ukuran mikron agar tidak menimbulkan goresan atau dikemas
iritasi pada kornea
4. strip larutan Na flouresin
harus diracik dalam
dosis tunggal steril
atau strip kertas
steril yang
diimpregnasi
dengan natrium
flouresin