PEMBUATAN PRODUK STERIL

DR. ANAYANTI ARIANTO, M.Si

Pembuatan : Seluruh rangkaian kegiatan dalam menghasilkan suatu obat,
meliputi produksi dan pengawasan mutu, mulai dari pengadaan bahan
awal dan bahan pengemas, proses pengolahan, pengemasan sampai obat
jadi untuk distribusi
Prinsip
Produk Steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus dengan
tujuan memperkecil resiko pencemaran mikroba, partikulat dan
pirogen, yang sangat tergantung kepada ketrampilan, pelatihan dan
sikap personil yang terlibat.
Pemastian mutu sangatlah penting dan pembuatan produk steril harus
sepenuhnya mengikuti secara ketat metode pembuatan dan prosedur
yang ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi.
Pelaksanaan proses akhir atau pengujian produk jadi tidak dapat
dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk menjamin sterilitas
atau aspek mutu lain.
 Tinjauan Umum
• Pembuatan produk steril hendaklah dilakukan di area bersih, memasuki
area ini hendaklah melalui ruang penyangga udara untuk personil
dan/atau peralatan dan bahan.
• Area bersih hendaklah dijaga tingkat kebersihannya sesuai
standar kebersihan yang ditetapkan dan dipasok dengan udara
yang telah melewati filter dengan efisiensi yang sesuai.
• Kegiatan persiapan komponen, pembuatan produk dan pengisian
hendaklah dilakukan di ruang terpisah di dalam area bersih.
Kegiatan pembuatan produk steril dapat digolongkan dalam dua kategori;
1. Produk yang disterilkan dalam wadah akhir dan disebut juga sterilisasi
akhir
2. Produk yang diproses secara aseptis pada sebagian atau semua tahap

.
Penanganan bahan dan produk
jadi, seperti dilakukan sesuai
• penerimaan dan karantina, dengan prosedur atau
• pengambilan sampel, instruksi tertulis dan
• penyimpanan, bila perlu dicatat
• penandaan, penimbangan,
• pengolahan, pengemasan,
• dan distribusi

1. Protap Penerimaan dan Penyimpanan Bahan Awal dan Bahan Pengemas

2. Protap Penimbangan dan Penyerahan Bahan Awal untuk Produksi
3. Protap Pengolahan dan Pengemasan
4. Protap Pengambilan Sampel Bahan Awal
 • Dikarantina secara fisik atau administratif
Bahan yang diterima
dan produk jadi segera setelah diterima atau diolah,
sampai
dinyatakan lulus untuk pemakaian
atau distribusi
•Disimpan pada kondisi seperti yang
ditetapkan
Untuk penyimpanan bahan hendaklah tersedia pabrik
ruang ataupembuat
tempat dengan suhu
yang berbeda-beda antara lain:
suhu ruang (ambient) : ≤ 30° C
suhu ruang berpendingin udara (AC) : ≤ 25° C
dingin : 2-8°C
beku : dibawah 0°C
• Pemeriksaan hasil nyata dan rekonsiliasi jumlah hendaklah dilakukan
sedemikian untuk memastikan tidak ada penyimpangan dari batas yang
telah ditetapkan
• Pengolahan bahan yang berbeda tidak boleh dilakukan secara bersamaan
atau bergantian dalam ruang kerja yang sama kecuali tidak ada resiko
terjadi kecampurbauran ataupun kontaminasi silang
• Produk dan bahan hendaklah dilindungi terhadap pencemaran mikroba
atau pencemaran lain pada tiap tahap pengolahan
• Bila bekerja dengan bahan atau produk kering, hendaklah dilakukan
tindakan khusus untuk mencegah debu timbul serta penyebarannya.
• Selama pengolahan semua bahan, wdah produk ruahan, peralatan atau
mesin produksi dan bila perlu ruang kerja yang dipakai hendaklah diberi
label atau penandaan dari produk atau bahan yang sedang diolah, kekuatan
(bila ada) dan nomer bets
• Label misalnya karantina, diluluskan, ditolak, bersih dan lain-lain atau
diberi label yang berwarna.
 Pencegahan Pencemaran Silang
Pencemaran bahan awal atau produk oleh bahan atau produk lain harus
dihindarkan.
Resiko pencemaran silang ini dapat timbul akibat tidak terkendalinya debu, gas,
uap, percikan agtu organisme dari bahan atau produk yang sedang diproses,
dari sisa yang tertinggal pada alat dan pakaian kerja operator.

Tindakan teknis atau pengaturan yang tepat untuk menghindari

pencemaran silang
1. Produksi di dalam gedung terpisah (diperlukan untuk produk seperti
penisilin, hormon seks, sitotoksik tertentu, vaksin hidup dan sediaan yang
mengandung produk biologi lain serta produk darah)
2. Tersedia ruang penyangga udara dan penghisap udara
3. Memperkecil resiko pencemaran yang disebabkan oleh udara yang
disirkulasi ualang atau masuknya udara yang tidak diolah atau udara yang
diolah secara tidak memadai
4. Memakai pakaian pelindung yang sesuai di area dimana produk yang
beresiko tinggi terhadap pencemaran silang diproses
5. Melaksanakan prosedur pembersihan dan dekontaminasi yang terbukti efektif,
karena ;pembersihan alat yang tidka efektif umumnya merupakan sumber
pencemaran silang
6. Menggunakan self contained
7. Pengujian residu dan menggunakan label status kebersihan pada alat

Tindakan pencegahan terhadap pencemaran silang dan efektivitasnya hendaklah

diperiksa secara berkala, misal dengan melakukan:
a. Pemeriksaan rutin pada filter udara apakah masih baik, bocor atau sudah
harus diganti
b. Pemeriksaan perbedaan tekanan udara antar-ruang, terutama ruang
penyangga
c. Pemeriksaan lingkungan terhadap kemungkinan pencemaran
Area bersih untuk pembuatan produk steril digolongkan berdasarkan
karakteristik lingkungan yang dipersyaratkan. Tiap kegiatan
pembuatan membutuhkan tingkat kebersihan ruangan yang seusai
dalam keadaan operasional untuk meminimalkan risiko pencemaran
• Non operasional
Kondisi dimana fasilitas telah terpasang dan beroperasi,
lengkap dengan peralatan produksi tetapi tidak ada personil
• Operasional
Kondisi dimana fasilitas dalam keadaan jalan sesuai modus
pengoperasian yang ditetapkan dengan sejumlah tertentu
personil yang sedang bekerja

KELAS KEBERSIHAN DALAM PEMBUATAN PRODUK

STERIL
1. KELAS A (dibawah aliran udara laminar)
2. KELAS B ( ruang steril)
3. KELAS C ( ruang steril)
4. KELAS D ( ruang bersih)
 Parameter-parameter yang Menentukan Kelas
kebersihan
Penentuan kelas ditentukan oleh:
• Jumlah partikel di udara lingkungan
• Jumlah mikroba di udara di lingkungan dan permukaan objek
• Jumlah pergantian udara (minimal 20 kali per jam)
• Kecepatan alir udara , pola aliran udara
• Filter (jenis dan posisi)
• Perbedaan antar ruang dan
• Temperatur dan kelembaban Relatif ( RH, Relative Humidity)
Seperangkat alat yang dapat mengontrol parameter-parameter
tersebut disebut Sistem Tata Udara (AHU = Air Handling Unit)
Kls Suhu Kelembaban Efisiensi Pertukaran Keterangan
Nisbi (%) saringan udara/jam
akhir • Pengolahan &
Al. udara satu Pengisian aseptis
A 16-25 45-55 99,995% arah, • Pengisian salep
(0,36-0,54 mata steril
m/dt ) • Pengisian bubuk
steril
• Pengisian suspensi
steril
B 16-25 45-55 99,995% Al. udara Lingkungan latar
Turburen belakang zona A utk
Min. 20 x Pengolahan dan
pengisian aseptis
C 16-25 45-55 99,95 % Min 20 x 1.Pemb. Bila ada resiko
diluar kebiasaan
2.Pengisian produk
(sterilisasi akhir)
Pemb. Obat steril
D 20-27 40-60 99,95% Min 20 x (sterilisasi akhir)
Tabel Jumlah maksimum partikulat di udara yang diperbolehklan
untuk tiap kelas kebersihan
kls Non Operasional Operasional
Jumlah maksimum partikel/m3 yang
diperbolehkan
≥ 0,5µm ≥5 µm ≥ 0,5 µm ≥ 5 µm
A 3500 20 3500 20

B 3500 29 350000 2.900

C 350000 2.900 3.520.000 29.000
D 3.520.000 29.000 Tidak Tidak
ditetapkan ditetapkan
• Jumlah partikulat keadaan non operasional , setelah kegiatan selesai dan
tanpa personil, hendaklah dicapai segera setelah waktu pembersihan yang
berkisar antara 15-20 menit
 Kelas Kebersihan(CPOB 2001)
 Kelas I ( white area) jlh partikel ≥0,5 µm maks. 100/ft3
 Kelas II (Clean area) jlh partikel ≥0,5 µm maks 10.000/ft3

Kelas III (Grey area) jlh partikel ≥0,5 µm maks 100.000/ft3

Kelas IV (Black area) jlh partikel≥ 0,5 µm >100.000/ft3

Tabel Batas mikroba yang disarankan untuk pemantauan
area bersih selama kegiatan berlangsung
Batas yang disarankan untuk cemaran mikroba

Sampel Cawan papar Cawan kontak. Sarung tangan 5 jari

Kls udara dia.90 mm dia. 55 mm
cfu/m3 cfu/4 jam cfu/plate
cfu/sarung tangan
A <1 <1 <1 <1

B 10 5 5 5

C 100 50 25 -

D 200 100 50 -
• Kelas A. Zona untuk kegiatan berisiko tinggi,
misalnya: zona pengisian, wadah, tutup karet, ampul
dan vial terbuka, penyambungan secara aseptik.
Kondisi ini dicapai dengan memasang unit aliran udara
laminar ( laminar air flow : mengalirkan udara
dengan kecepatan merata 0,36-0,54 m/detik.
• Kelas B : Untuk pembuatan dan pengisian secara
aseptik
• Kelas C dan D : Area bersih untuk melakukan tahap
pembuatan produk steril dengan tingkat risiko lebih
rendah (kurang kritis)
Untuk mencapai kelas kebersihan udara B,C, dan D
 Jumlah pertukaran udara disesuaikan dengan ukuran
ruangan, peralatan serta personil yang ada di
ruangan.
 minimum 20 kali perjam pada ruang dengan pola
aliran yang baik
 Dilengkapi dengan penyaring udara akhir (
 HEPA= High Efficiency Particulate Air) menghilangkan
99,99% partikel ≥ 0,3 µm utk
kelas A dan B
 Kontrol partikulat selama kegiatan
 Dipantau selama kegiatan ( Batas waspada dan
batas bertindak sebagai hasil pemantauan
partikulat dan mikroba)
Contoh kegiatan untuk produk dengan
sterilisasi akhir

Kelas A Pengisian produk, bila ada ri-

siko di luar kebiasaan

Kelas C Pengisian Produk

Pembuatan larutan, bila ada
risiko di luar kebiasaan.
Kelas D Pembuatan larutan dan
penyiapan komponen sebelum
proses pengisian
CONTOH KEGIATAN PEMBUATAN SECARA
ASEPTIK

Kelas A Pembuatan dan pengisian

secara aseptik (Salep, krim,
suspensi dan emulsi steril)

Kelas C Pembuatan larutan yang

akan disaring

Kelas D Penanganan komponen

setelah pencucian
 Pemantauan Ruang Bersih dan Sarana Udara Bersih
Ruang bersih dan sarana udara bersih hendaklah dipantau secara
rutin pada saat kegiatan berlangsung dan penentuan lokasi
pengambilan sampel hendaklah berdsarkan studi analisis risiko
yang dilakukan secara formal dan dari data yang diperoleh selama
penentuan klasifikasi ruangan dan/atau sarana udara bersih.
Zona A : pemantau partikel dilakukan selama proses kritis
berlangsung ( perakitan alat)
Zona B : sistem pemantauan sama walaupun frekuensi
pengambilan sampel dapat dikurangi.
Pada Zona A dan B pemantauan partikel ukuran ≥ 5,0 µm menjadi
penting karena merupakan sarana untuk deteksi dini kegagalan.
 Produk yang disterilisasi akhir
• Penyiapan komponen dan sebagian besar produk, yang
memungkinkan untuk disaring dan disterilisasi, hendaklah
dilakukan di lingkunagan minimal kelas D untuk mengurangi
risiko pendemaran mikroba dan partikulat.
• Bila ada resiko terhadap produk diluar kebiasan yaitu karena
cemaran mikroba, misal, produk yang secara aktif mendukung
pertumbuhan mikroba atau harus didiamkan selama
beberapa saat sebelum sterilisasi atau terpaksa diproses
dalam tangki tidak tertutup, maka penyiapan hendaklah
dilakukan di lingkungan kelas C.
• Pengisian produk yang akan disterilisasi akhir hendaklah
dilakukan minimal kelas C
• Bila ada risiko terhadap produk yang diluar kebiasaan yaitu
karena cemaran dari lingkungan, misal karena kegiatan
pengisiaan berjalan lambat atau wadah berleher-lebar atau
terpaksa terpapar lebih dari beberapa detik sebelum ditutup,
pengisian hendaklah dilakukan di zona A dengan latar
belakang kminimal kelas C. Pembuatan dan pengisian salep
krim, suspensi dan emulsi umumnya hendakalh dilakukan di
lingkungan kelas C sebelum disterilisasi akhir.
 PERSONIL
• Inspeksi dan pengawasan dari luar (dokumen mis:
daftar personil yang diizinkan memasuki area bersih
atau buku log untuk memantau personil
• Personil ( disiplin, tidak sakit atau kondisi sehat)
• Pelatihan yang teratur semua personil (termasuk bgn
pembersihan dan perawatan) dalam bidang;
- pembuatan, higiene dan mikrobiologi
• Perhatian khusus
- Personil dari luar ( kontraktor bangunan perawatan)
- Personil dalam jumlah terbatas di area bersih
terutama selama proses aseptik
- Staf yang bekerja dengan bahan jar. Hewan atau
biakan mikroba tidak memasuki area produk steril
kecuali mematuhi prosedur yg ketat dan rinci.
Personil (lanjutan)
 Higiene perorangan dan kebersihan yang tinggi .
 Pemeriksaan kesehatan secara berkala
 Tidak menimbulkan bahaya pencemaran
mikrobiologis
 Tidak membawa masuk pakaian dari rumah ke area
bersih (memakai pakaian kerja re- guler standar)
Sarung tangan didesinfeksi secara rutin selama
bekerja dan diganti paling sedikit setiap sesi kerja
 Pakaian kerja steril untuk kelas A/B)
 Personil (lanjutan)
• Pakaian kerja steril disediakan tiap sesi di kelas
A/B
• Penggantian dan pencucian mengikuti prosedur
tertulis
• Tidak memakai arloji, kosmetika dan perhiasan
di area bersih
• Personil yang memasuki area bersih dan steril
mengenakan pakaian khusus (sesuai dengan
proses dan kelas kebersihan area kerja) ,
penutup kepala dan kaki
Penjelasan pakaian kerja yang dipersyaratkan untuk tiap
kelas
 Kelas D
- penutup rambut, janggut.
- pakaian pelindung, sepatu yg sesuai
atau penutup sepatu
 Kelas C
- penutup rambut, janggut dan kumis
- pakaian model terusan atau celana baju
(menutup pergelangan tangan dan me-
miliki leher tinggi)
- tidak melepaskan serat atau bahan partikulat
 Pakaian kerja (lanjutan)
 Kelas A dan B
- penutup kepala ( menutupi seluruh rambut),
janggut dan kumis
- Baju terusan atau celana baju,(menutupi per-
gelangan tangan ,memiliki leher tinggi, tidak
melepas serat atau menahan partikel yang
dilepaskan
- Sarung tangan plastik atau karet steril yang
bebas serbuk
- penutup kaki steril atau didesinfeksi
 BANGUNAN DAN FASILITAS
 Desain
- mencegah masuknya personil yang melakukan
pengawasan dan pengendalian bila tidak diperlukan
- semua kegiatan dapat diamati dr luar (kelas B)
 Semua permukaan yang terpapar di daerah bersih:
- halus, kedap air dan tidak retak untuk mengurangi
pelepasan dan akumulasi partikel, mikroorganisma
dan memudahkan pembersihan dan desinfeksi
(tidak ada bagian yang sukar dibersihkan dan lis
yang menonjol, rak lemari dan peralatan dalam
jumlah terbatas)
 Bangunan dan Fasilitas (lanjutan)
• Sistem peringatan untuk mengindikasi kegagalan
pasokan udara, indikator perbedaan tek.udara
• Suhu dan kelembaban ruangan dijaga (16-25ºC.
45-55%)
• Area bersih untuk produksi tdk untuk pengujian
sterilitas dan pengujian mikrobiologis
• Membatasi akses yang tidak diperlukan ke area
pengisian kritis ( zona A) mis. Dengan memasang
barier fisik
 Peralatan
• Sterilisasi yang efektif
• Perawatan dan perbaikan dari luar area bersih
• Validasi dan perawatan terencana semua peralatan (
sterilisator, sistim penanganan, dan penyaringan
udara, ventilasi udara, penyimpanan dan
pendistribusian air).
• Air untuk injeksi
- produksi, penyimpanan, distribusi ( mencegah
pertumbuhan mikroorganisma)
- sirkulasi terus menerus pada temperatur >70ºC
atau tidak lebih dari 4ºC
 Pemantauan lingkungan (daerah)
• Mikrobiologi : Sampel Udara
Apusan Permukaan
ApusanPersonil
• Fisik : Bahan partikulat
Perbedaan tekanan
Perubahan udara, pola aliran
Waktu pembersihan
Integritas penyaring
Temperatur dan kelembaban relatif
Kecepatan aliran udara
 Sanitasi
• Area bersih dibersihkan sesuai program tertulis
• Pemantauan secara berkala untuk mendeteksi
perkembangan galur mikroba yang resisten
- pemantauan daerah bersih
- pemantauan personil dan permukaan setelah
proses kritis
- Pemantauan dalam area kegiatan aseptik dilakukan
dengan: metode cawan papar, pengambilan sampel
udara secara volumetris dan pengambilan sampel
permukaan ( cara apus dan cara kontak)
 Air

 Air yang dipakai , penyimpanan dan sistem pemasokan selalu

dikendalikan untuk menjamin spesifikasi sesuai selama
pengoperasian
 Air untuk injeksi diolah, disimpan dan didistribusikan dengan
cara yang dapat mencegah pertumbuhan mikroba misalnya :
disirkulasi dengan konstan pada suhu diatas 70°C atau tidak
lebih dari 4°C. Bila air tidak disirkulasi hendaklah dibuang setelah
24 jam
 Air untuk injeksi disimpan dalam wadah yang bersih, steril, non
reaktif, non absorptif, non aditif dan terlindung dari pencemaran
 Sumber air, peralatan pengolahan dan air hasil pengolaha
dipantau : pencemaran, kimiawi, biologis dan bila perlu
endotoksin. Hasil pemantauan didokumentasikan
 Pengolahan
• Tindakan pencegahan mengurangi pencemaran seluruh
tahap pengolahan termasuk sebelum proses sterilisasi
• Pembuatan produk dari sumber mikrobiologi tidak
diproses atau diisi di area untuk pembuatan obat .
Vaksin yang mengandung organisme mati atau
ekstrak bakterial dpt diisi kedalam wadah dalam
bangunan dan fasilitas yang sama dengan obat steril ,
setelah iinaktivasidan pembersihan dengan prosedur
yang tervalidasi
• Validasi proses aseptik dilakukan
• Cemaran mikroba bahan awal minimal,Spesifikasi
bahan awal terutama bhn baku mencakup ketentuan
mengenai sterilitas bahan atau bilangan kuman
maksimum yang boleh terkandung.
 Pengolahan
 Tindakan pencegahan untuk mengurangi pencemaran
seluruh tahap pengolahan termasuk sebelum sterilisasi
 Pembuatan produk dari sumber mikrobiologis tidak
diproses dalam area untuk pembuatan obat
 Kegiatan area bersih terutama proses aseptik dibatasi
untuk menghindarkan penyebaran partikel dan
mikroba secara berlebihan. Gerakan personil
terkendali.
 Temperatur dan kelembaban yang nyaman
 Pengolahan (lanjutan)
• Wadah dan bahan yang membentuk partikel
dibatasi jumlahnya di area bersih dan
disingkir-
kan dalam proses aseptik
• Pencegahan rekontaminasi komponen, wadah
dan peratalan setelah proses pembersihan.
• Tahap pengolahan komponen, wadah, produk
ruahan dan peralatan diberi identitas
 Pengolahan (lanjutan)
• Wadah. Peralatan dan komponennya yang telah
dicuci, disterilkan dalam waktu paling lama 8 jam
setelah pencucian
• Wadah, peralatan dan komponennya yang telah
disterilkan digunakan dalam waktu paling lama 3 hari
setelah disterilkan
• Wadah, peralatan dan kompon hendaknya dicegah
rekontaminasi
• Jarak waktu pembuatan larutan dan sterilisasi
atau filtrasi ( filter mikroba) hendaklah sesingkat
mungkin
• Semua gas yang dialirkan kedalam larutan hendaklah
dilewatkan melalui filter sterilisasi
 Pengolahan ( lanjutan)
• Semua komponen, wadah, peralatan barang lain
yang diperlukan dalam area bersih untuk proses
aseptik harus disterilkan dan dimasukkan ke area
bersih melalui melalui alat sterilisasi berpintu dua.

Metode sterilisasi
• pemanasan basah dan kering
• radiasi pengionan
• gas ( etilen oksida)
• filtrasi dilanjutkan dengan pengisian secara
aseptik ke wadah
Sterilisasi cara panas merupakan pilihan utama