BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
 

  2.1 Parasetamol
  Parasetamol atau asetaminofen adalah obat analgesik and antipiretik yang
populer
  dan digunakan dalam sebagian besar resep obat analgesik untuk
meredakan
  sakit kepala, sengal-sengal dan sakit ringan, demam dan flu.
Parasetamol memiliki rumus struktur seperti berikut :
 

Gambar 2.1Struktur Kimia Parasetamol

(sumber : Parasetamol.http://id.wikipedia.org/wiki)

Parasetamol merupakan kristal berwarna putih, tidak berbau dan rasanya

pahit. Jarak lebur antara 169 - 171 ºC. Pada suhu ruang parasetamol memiliki
berat jenis 1,293 gr/ml, kelarutannya 14,5 mg/ml dalam air suling. Parasetamol
adalah asam lemah, larutan jenuhnya dalam air mempunyai pH 5,3 - 6,5 pada
suhu ruang (Boyke,1997).
Dalam larutan, parasetamol sedikit sensitif terhadap cahaya dan dapat
terdegradasi melalui mekanisme disosiasi ikatan N-C. Parasetamol dalam bentuk
yang kering dan murni sangat stabil pada temperatur sekurang-kurangnya 45ºC.
Jika dibiarkan pada kondisi lembab maka parasetamol akan terhidrolisis menjadi
p-aminofenol (Boyke,1997).
Preparasi pembuatan parasetamol biasanya hasil dari nitrobenzena. Pada
skala laboratorium, parasetamol mudah disiapkan dengan nitratisasi fenol dengan
natrium nitrat menghasilkan para nitrofenol dan produk samping berupa ortho
5
Tugas Akhir
Pengaruh Suhu Terhadap Stabilitas Kadar Parasetamol dalam Larutan Uji
Sampel Obat Batuk dan Pilek
 
 
6

 
nitrofenol. Untuk mengurangi ortho pada para nitrofenol dengan ditambahkan
 
natrium borohidrida menghasilkan paraaminofenol. Resultan p-aminofenol
 
kemudian diasetilasi dengan anhidrida asetat. Pada reaksi ini, fenol sangat reaktif
sehingga
  reaksi hanya memerlukan kondisi ringan. Berikut reaksi yng terjadi :
 

Gambar 2.2 Reaksi Pembuatan Parasetamol

(sumber : Sintesa parasetamol.http://id.wikipedia.org/wiki)

Asetilasi p-Aminofenol untuk menjadi parasetamol menggunakan anhidrida asam.

Anhidrida asam lebih reaktif daripada asam karboksilat dan dapat mensintesis
keton, ester, dan amida. Berikut ini reaksi umum dari anhidrida asam adalah :

.. ..
O: O :O:- O O O
adisi .. eliminasi ..
RC OCR + Nu- RC OCR
.. RC + -:OCR
..
r r
Nu Nu

Gambar 2.3 Reaksi umum Anhidrida Asam

(sumber : J. Fessenden, 1982)

Tugas Akhir
Pengaruh Suhu Terhadap Stabilitas Kadar Parasetamol dalam Larutan Uji
Sampel Obat Batuk dan Pilek

 
 
7

 
Dalam penggunaan parasetamol ada beberapa hal penting yang perlu dicermati
 
diantaranya :
 
a. Menghentikan penggunaan parasetamol bila demam berlangsung lebih
  dari tiga hari atau nyeri semakin memburuk.
  b. Bagi ibu hamil dan menyusui, tanyakan kepada dokter jika akan
menggunakan obat ini.
 
c. Seseorang yang menderita penyakit liver sebaiknya tidak menggunakan
 
obat ini.
  d. Menanyakan kepada dokter sebelum mengkombinasi parasetamol dengan

  obat – obat NSAID ataupun kontrasepsi oral.

e. Penggunaan parasetamol bersama alkohol dapat meningkatkan toksisitas
hati.

2.2 p-Aminofenol

p-amoniphenol adalah produk metabolik dari anilin yang memiliki tingkat

toksisitas yang lebih rendah dibandingkan turunan orto dan meta, tetapi masih
terlalu toksik untuk langsung digunakan sebagai obat sehingga perlu dilakukan
modifikasi struktur untuk mengurangi toksisitasnya. Asetilasi gugus amino dari p-
amonofenol akan menghasilkan asetaminofen atau parasetamol yang tingkat
toksisitasnya lebih rendah.
p-aminofenol mempunyai gugus amino aromatik primer dan gugus fenol
dalam molekulnya. Baik gugus amino maupun gugus hidroksilnya dapat
diasetilasi. Namun, asetilasi pada gugus amino lebih cepat dibandingkan gugus
hidroksilnya. Pada dosis terapi pemakaian parasetamol relatif aman, tetapi pada
dosis yang lebih besar dan pada pemakaian jangka panjang dapat menyebabkan
gangguan kemampuan darah untuk mengtransper oksigen (methamoglobinnemia)
dan kerusakan hati (Boyke,1997).
Bahaya pembentukan methamoglobinnemia lebih rendah pada parasetamol
karena biotransformasinya yang cepat. Oleh karena itu parasetamol menjadi obat

Tugas Akhir
Pengaruh Suhu Terhadap Stabilitas Kadar Parasetamol dalam Larutan Uji
Sampel Obat Batuk dan Pilek

 
 
8

 
analgesik dan antipiretik yang populer dan banyak digunakan baik dalam bentuk
 
sediaan tunggal maupun kombinasi.
 

2.3  Spektrofotometri
  Semua molekul dapat mengabsorbsi radiasi di daerah UV– tampak karena
  mengandung elektron, baik sekutu maupun menyendiri, yang dapat dieksitasikan
ke  tingkat energi yang lebih tinggi. Daerah panjang gelombang absorbsi itu
terjadi, bergantung pada berapa kuat elektron itu terikat dalam molekul itu.
 
Elektron dalam suatu ikatan kovalen tunggal terikat dengan kuat dan diperlukan
 
radiasi berenergi tinggi atau panjang gelombang pendek, untuk eksitasinya.
Misalnya, alkana, yang mengandung hanya ikatan tunggal C – H dan C – C tidak
menunjukan absorbsi diatas 160 nm. Spektrofotometer UV – Vis yang komersial
biasanya beroperasi dari sekitar 175 atau 200 hingga 1000 nm.

Sumber Monokromator Sampel Detektor

Penguat

Bagian
Listrik
Pembaca

Gambar 2.4 Bagan komponen spektrofotometri

(sumber : Ghanjar,2007)
Komponen-komponen spektrofotometer meliputi :
1) Sumber Tenaga Radiasi

Sumber tenaga radiasi terdiri dari benda yang tereksitasi hingga

ketingkat tenaga yang tinggi oleh sumber listrik bertegangan tinggi atau oleh
pemanasan listrik. Benda atau materi yang kembali ketingkat tenaga yang lebih

Tugas Akhir
Pengaruh Suhu Terhadap Stabilitas Kadar Parasetamol dalam Larutan Uji
Sampel Obat Batuk dan Pilek

 
 
9

 
rendah atau ketingkat dasarnya, melepaskan foton dengan tenaga-tenaga yang
 
karakteristik yang sesuai dengan ΔE, yaitu perbedaan tenaga antara tingkat
 
tereksitasi dan tingkat dasar rendah.
  Sumber radiasi yang ideal untuk pengukuran serapan harus
  menghasilkan spektrum kotinu dengan intensitas yang seragam pada
keseluruhan kisaran panjang gelombang yang sedang dipelajari.
 
a. Sumber Radiasi Ultraviolet
 
Sumber-sumber radiasi ultraviolet yang kebanyakan digunakan
  adalah lampu hydrogen dan lampu deuterium. Mereka terdiri dari sepasang

  elektroda yang terselubung dalam tabung gelas dan diisi dengan gas
hydrogen atau deuterium pada tekanan yang rendah. Bila tegangan yang
tinggi dikenakan pada elektroda-elektroda, maka akan dihasilkan electron-
elektron yang mengeksitasikan elektron-elektron lain dalam molekul gas
ke tingkatan tenaga yang tinggi. Bila elektron-elektron kembali ke tingkat
dasar mereka melepaskan radiasi dalam daerah sekitar 180 dan 350 nm.
Sumber radiasi UV yang lain adalah lampu xenon, tetapi dia tidak stabil
lampu hydrogen.
b. Sumber Radiasi Terlihat
Sumber radiasi terlihat dan radiasi infra merah dekat yang biasa
digunakan adalah lampu filament tungsten. Filament dipanaskan oleh
sumber arus searah (DC), atau oleh baterai. Filamen tungsten menghasilkan
radiasi kontinu dalam daerah antara 350 dan 2500 nm.

2) Monokromator

Seperti kita ketahui bahwa sumber radiasi yang umum digunakan

menghasilkan radiasi kontinu dalam kisaran panjang gelombang yang lebar.
Dalam spektrofotometer, radiasi yang polikromatik ini harus diubah menjadi
radiasi monokromatik.

Tugas Akhir
Pengaruh Suhu Terhadap Stabilitas Kadar Parasetamol dalam Larutan Uji
Sampel Obat Batuk dan Pilek

 
 
10

 
3) Tempat Cuplikan
 
Cuplikan yang akan dipelajari pada daerah ultraviolet atau terlihat yang
 
biasanya berupa gas atau larutan ditempatkan dalam sel atau cuvet. Untuk
daerah
  ultraviolet biasanya digunakan Quartz atau sel dari silika yang
  dilebur, sedangkan untuk daerah terlihat digunakan gelas biasa atau Quartz.
Sel yang digunakan untuk cuplikan yang berupa gas mempunyai panjang dari
 
0,1 hingga 100 nm, sedang sel untuk larutan mempunyai panjang lintasan
 
tertentu dari 1hingga10 c. Sebelum sel dipakai harus dibersihkan dengan air,
  jika dikehendaki dapat dicuci dengan larutan deterjen atau asam nitrat
atau
  panas.

4) Detektor
Detektor pada umumnya berfungsi untuk mengubah energi cahaya
menjadi energi listrik, energi cahaya yang dirubah ialah energi cahaya yang
ditransmisikan yang jatuh mengenainya menjadi suatu besaran yang terukur.
Idealnya detektor harus memiliki kepekaan yang tinggi, perbandingan sinyal-
noise yang tingi dan responnya stabil pada daerah panjang gelombang. Sebagai
detektor dapat dipakai phototube (barrier layer cell). Spesifikasinya sebagai
berikut
a. Photo tube (photo emmisive cell)
Bentuk sederhananya terdiri atas suatu bola gelas (didalam bola terdapat
katoda dan anoda yang dihubungkan dengan suatu baterai) yang hampa udara atau
berisi gas mulia bertekanan rendah. Katoda didalam bola berbentuk lempeng
setengah lingkaran dan dibagian dalamnya dilapisi zat yang sangat peka terhadap
cahaya, sedangkan anodanya terbuat dari cincin logam yang diletakkan sedikit
dekat dengan pusat lingkaran. Mekanisme kerjanya yaitu cahaya yang jatuh pada
katoda akan membebaskan elektron dan akan meloncat ke anoda sehingga akan
terdapat aliran dalam sirkuit.

Tugas Akhir
Pengaruh Suhu Terhadap Stabilitas Kadar Parasetamol dalam Larutan Uji
Sampel Obat Batuk dan Pilek

 
 
11

 
b. Barrier layer cells ( photo vlatalic cell )
 
Terdiri atas sebuah plat logam yang dilapisi suatu lapisan semi konduktor
 
dan suatu lapisan transparan yang tipis dari perak yang dilettakan diatas lapisan
semi  konduktor (berlaku sebagai elektron kolektor). Mekanisme kerjanya yaitu
  energi cahaya yang jatuh diatas permukaan sampai ke lapisan semi konduktor
akan mengeksitasi elektron-elektron antar permukaan menuju ke elektron
 
kolektor.
 

5) Amplifier
 

  Berfungsi untuk memperbesar/memperkuat arus yang dihasilkan oleh

detektor agar dapat dibaca oleh rekorder.

6) Rekorder dan komputer

Berfungsi untuk membaca sinyal listrik yang dihasilkan pada detektor
yang telah diperkuat arusnya oleh amplifier agar dikonversikan ke dalam besaran
absorbansi atau % tansmitan.

Dalam Farmakope, metode spektrofotometri UV-Vis digunakan untuk

menetapkan kadar senyawa obat dalam jumlah yang cukup banyak. Metode ini
biasanya mendasarkan pada penggunaan nilai suatu obat. Spektrofotometer
yang digunakan harus telah dikalibrasi dengan benar jika menggunakan .

Nilai merupakan absorbansi suatu senyawa yang diukur pada

konsentrasi 1% b/v (1 g/100 ml) dan dengan kuvet yang mempunyai ketebalan 1
cm pada panjang gelombang dan pelarut tertentu (Ghanjar, 2007).
Dalam hukum Lambert-Beer absorptivitas (a) merupakan suatu konstanta
yang tidak tergantung pada konsentrasi, tebal kuvet, dan intensitas radiasi yang
mengenai larutan sampel. Absorptivitas tergantung pada suhu, pelarut, struktur
molekul, dan panjang gelombang radiasi. Satuan (a) ditentukan oleh satuan-satuan
b dan c. Jika satuan c dalam molar (M) maka absorptivitas disebut dengan
absorptivitas molar dan disimbolkan dengan ε dengan satuan M-1cm-1 atau
Tugas Akhir
Pengaruh Suhu Terhadap Stabilitas Kadar Parasetamol dalam Larutan Uji
Sampel Obat Batuk dan Pilek

 
 
12

 
liter.mol-1cm-1. Jika c dinyatakan dengan persen berat/volume (g/100 ml) maka
 
absorptivitas dapat ditulis dengan dan juga seringkali ditulis dengan .
 
Hubungan antara nilai dengan absorptivitas molar (ε) adalah sebagai berikut :
  x ............................................................................................................................. (2-1)

  2.4 Stabilitas
Penentuan stabilitas obat penting dilakukan sedini mungkin. Studi
 
stabilitas preformulasi meliputi bentuk larutan dan keadaan padat pada beberapa
 
kondisi penanganan: formulasi, penyimpanan dan pemberian in vivo.
  Pada umumnya obat kurang stabil bila berada dalam media cair daripada
sediaan padat. Sediaan likuid oral, komposisinya lebih kompleks daripada sediaan
parenteral. Oleh karena itu, kemungkinan interaksi akan lebih banyak dan hal ini
akan mempengaruhi stabilitas produk. Stabilitas produk juga kemungkinan
dipengaruhi oleh eksipien, seperti pewarna, flavor, pengawet, pengental dan bahan
pemanis. (Agoes, 2008)

2.4.1 Stabilitas kimia

Stabilitas kimia obat dalam air untuk sediaan oral dan parenteral dengan
pelarut air perlu diketahui. Untuk sediaan oral-padat penting sekali mengelusidasi
mekanisme penguraian dan identitas hasil uraian. Reaksi penguraian yang penting
meliputi hidrolisis, oksidasi dan fotolisis.
1) Hidrolisis
Hidrolisis adalah proses penguraian yang sering ditemukan dalam formulasi
obat. Reaksi yang terjadi pada ester, lakton, laktam, amida, imida dan oksim.
Suatu obat yang mudah terurai dalam air dapat menimbulkan masalah
ketidakstabilan dalam sediaan oral dengan pelarut air. Contoh klasik adalah
sediaan sirup multivitamin.

Tugas Akhir
Pengaruh Suhu Terhadap Stabilitas Kadar Parasetamol dalam Larutan Uji
Sampel Obat Batuk dan Pilek

 
 
13

 
2) Oksidasi
 
Penguraian oksidatif penting pula dalam evaluasi awal stabilitas. Senyawa
 
seperti fenol amin aromatik, aldehida, eter dan senyawa alifatik tdak jenuh, segera
beraksi
  dengan oksigen dari atmosfer. Proses ini sering dinyatakan sebagai
  otooksidasi.
Penguraian degradatif dapat dicegah dengan menghilangkan oksigen
 
dengan cara mengisi/mengaliri bagian permukaan atas kemasan dengan gas
 
nitrogen (inert).
3)   Fotolisis
  Cahaya dapat menyebabkan penguraian (fotolisis) yang berarti pada bahan
obat. Sebagai contoh : riboflavin, natrium prusida, nifedipin, steroid,
klorpromazin, hidroklorotiazida, cefotaxin dan lain sebagainya.
Reaksi fotolisis biasanya terkait dengan oksidasi karena reaksi ini sering
diawali oleh cahaya. Bagaimana pun, reaksi fotolisis tidak terbatas hanya pada
oksidasi (Agoes,2008).

2.4.2 Stabilitas Fisika

Ketidakstabilan fisika formulasi cairan meliputi pembentukan endapan,
transformasi polimorfisme, daya kelarutan kurang, adsorpsi obat pada permukaan
kontener, pertumbuhan mikroba dan perubahan penampilan produk.
Aseptabilitas produk merupakan evaluasi subjektif, seperti warna, bau,rasa
dan kejernihan. Stabilitas warna bergantung pada eksipien yang digunakan misal
FD & C Blue memucat dengan cepat akibat keberadaan gula (sorbitol, manitol,
dekstrose, sukrosa dan laktosa).
Pengawet terikat pada makro molekul, tersolubilisasi miselar pada surfaktan
sehingga mengurangi bentuk bebas yang aktif/efektif sebagai pengawet
(Agoes,2008).

Tugas Akhir
Pengaruh Suhu Terhadap Stabilitas Kadar Parasetamol dalam Larutan Uji
Sampel Obat Batuk dan Pilek