BAB 28

ENDOKRINOLOGI

Diabetes Insipidus 2437

Tumor Hipofisis 2442
Hipotiroid 2448
Nodul Tiroid 2455
Gondok Endemik 2416
Karsinoma Tiroid 2471
Sindrom Gushing dan
Penyakit Gushing 2478
Gangguan Korteks
Adrenal 2484
Gangguan
Pertumbuhan 2514
Neoplasma Endokrin
Multipel 2518
Amenorea 2524

'y.///////y',<<//\
/
/ / z
y///y

ILMU PENYAKIT DALAM EdisI VI 2014

/
 319
DIABETES INSIPIDUS
A s m a n Boedi Santoso Ranakusuma, I m a m Subektl
PENDAHULUAN
Diabetes insipidus adalah suatu penyakit yang jarang
ditennukan. Penyakit ini diakibatkan oleh berbagai penyebab
yang dapat mengganggu mekanisme neurohypophyseal-
renal reflex sehingga mengakibatkan kegagalan tubuh
dalam mengkonversi air Kebanyakan kasus-kasus yang
pernah ditemui merupakan kasus idiopatik yang dapat
bermanifestasi pada berbagai tingkatan umur dan jenis
kelamin.
GEJALA KLINIS
Keluhan dan gejala utama diabetes insipidus adalah
poliuria dan polidipsia. Jumlah cairan yang diminum
maupun produksi urin per 24 j a m sangat banyak, dapat
mencapai 5-10 liter sehari. Berat jenis urin biasanya sangat
rendah, berkisar antara 1 001 -1 005 atau 50-200 mOsmol/
kg berat badan. Selain poliuria dan polidipsia, biasanya
tidak terdapat gejala-gejala lain kecuali jika ada penyakit
lain y a n g m e n y e b a b k a n t i m b u l n y a g a n g g u a n pada
mekanisme neurohy-pophyseal-renal reflex tersebut.
Selama pusat rasa haus pasien tetap utuh, konsentrasi
zat-zat yang terlarut dalam cairan tubuh akan mendekati
nilai normal. Bahaya baru timbul jika intake air tidak
dapat mengimbangi pengeluaran urin yang ada dengan
akibat pasien akan mengalami dehidrasi dan peningkatan
konsentrasi zat-zat yang terlarut.
PATOGENESIS
Secara patogenesis diabetes insipidus dibagi menjadi
2 j e n i s , yaitu diabetes insipidus sentral dan diabetes
insipidus nefrogenik.
2437-
DIABETES INSIPIDUS SENTRAL
Diabetes insipidus sentral (DIS) disebabkan oleh
kegagalan penglepasan hormon anti- diuretik ADH yang
secara fisiologi dapat merupakan kegagalan sintesis
atau penyimpanan. Secara anatomis, kelainan ini terjadi
akibat kerusakan nukleus supraoptik, paraventrikular dan
filiformis hipotalamus yang menyintesis ADH. Selain itu DIS
juga timbul karena gangguan pengang-kutan ADH akibat
kerusakan pada akson traktus supraoptikohipofisealis
dan akson hipofisis posterior di mana ADH disimpan
untuk sewaktu-waktu dilepaskan ke dalam sirkulasi jika
dibutuhkan.
Secara biokimiawi, DIS teriadi karena tidak adanya
sintesis A D H , atau sintesis ADH yang kuantitatif
tidak m e n c u k u p i k e b u t u h a n , atau kuantitatif cukup
tetapi m e r u p a k a n A D H y a n g tidak dapat berfungsi
s e b a g a i m a n a A D H y a n g n o r m a l . Sintesis neurofisin
s u a t u binding protein yang abnormal, j u g a dapat
m e n g g a n g g u p e n g l e p a s a n A D H . Selain itu d i d u g a
terdapat pula DIS akibat adanya antibodi terhadap A D H .
Karena pada pengukuran kadar ADH dalam serum secara
radioimmunoassay, y a n g menjadi marker bagi A D H
adalah neurofisin yang secara fisiologis tidak berfungsi,
maka kadar A D H yang normal atau menfngkat belum
dapat memastikan bahwa fungsi ADH itu adalah normal
atau meningkat. Termasuk dalam klasifikasi DIS adalah
diabetes insipidus yang diakibatkan oleh kerusakan
osmoreseptor yang terdapat pada hipotalamus anterior
dan disebut Verney.s omoreceptor cells yang berada di
luar sawar darah otak.
DIABETES INSIPIDUS NEFROGENIK
Istilah diabetes insipidus nefrogenik (DIN) dipakai pada
2438
diabetes insipidus yang tidak responsif terhadap ADH
eksogen. Secara fisiologis DIN dapat disebabkan oleh :
Kegagalan pennbentukan dan pemeliharaan gradient
osnnotik dalam medula renalis.
Kegagalan utilisasi gradient pada keadaan di mana
ADH berada dalam jumlah yang cukup dan berfungsi
normal.
Fisiologi M e k a n i s m e E k s k r e s i A i r
Dalam mengatur ekskresi air, ginjal mengikut sertakan
mekanisme neurohypophyseal-renal reflex. Komponen
humoral dalam mekanisme ini adalah ADH yang disebut
j u g a a r g i n i n v a s o p r e s i n ( A V P ) . AVP d i s i n t e s i s oleh
suatu molekul prekursor dalam nukleus supraoptik,
p a r a v e n t r i k u l a r dan sedikit pada n u k l e u s filiformis
h i p o t a l a m u s . Setelah d i s i n t e s i s , AVP d i b u n g k u s ke
dalam semacam neurosecretoy granules pada retikulum
endoplasmik di mana setiap granul tersebut mengandung
baik AVP maupun suatu molekul carrier yang disebut
neurofisin. Granul-granul tadi ditransportasikan melalui
akson neuron hipotalamus yang berakhir pada hipofisis
posterior Penglepasan AVP oleh hipofisis posterior terjadi
melalui proses eksositosis di mana baik A VP maupun
neurofisin dilepaskan ke dalam sirkulasi.
R E G U L A S I A R G I N I N V A S O P R E S I N (AVP) S E C A R A
OSMOTIK DAN NON-OSMOTIK
Dalam mengatur sintesis dan penglepasan AVP dipakai
dua macam jalur yaitu jalur osmotik dan non-osmotik.
Jalur osmotik mengikut sertakan Verney's
osmoreceptor cells y a n g b e r a d a di hipotalamus
anterior, di luar s a w a r darah otak. Dengan a d a n y a
deplesi cairan, terjadi peningkatan osmolalitas cairan
ekstra sel (ECF) yang menyebabkan penurunan volume
sel-sel osmoreseptor sehingga teriadi stimulasi listrik
yang mengakibatkan depolarisasi membran sel,
eksositosis dan penglepasan A V P Sebaliknya jika terjadi
pemasukan air maka osmolalitas ECF akan menurun dan
pengembangan sel-sel osmoreseptor akan menghambat
terjadinya stimulasi listrik dan depolarisasi membran
sel. timulasi non-osmotik utama yang menyebabkan
penglepasan AVP tanpa adanya perubahan osmolalitas
ECF a d a l a h d e p l e s i v o l u m e ECF dan hipotensi.
Stimulasi lain adalah keadaan-keadaan dimana teriadi
peningkatan stimulasi adrenergik termasuk rasa nyeri,
takut, payah j a n t u n g dan hipoksia. Evolusi filogenetik
j a l u r non-osmotik agaknya merupakan bagian yang
integral dengan reaksi terhadap stress. Dengan demikian
AVP akan dilepaskan j u g a pada keadaan stress di mana
selain berfungsi sebagai A D H , AVP j u g a mempunyai
efek vasokonstriksi.
ENDOKRINOLOGI
MEKANISME HAUS
Peningkatan osmolalitas plasma akan merangsang pusat
haus, sebaliknya penurunan osmolalitas plasma akan
menekan pusat haus. Seperti pada mekanisme penglepasan
AVR pengaturan osmotik rasa haus dipengaruhi oleh
volume sel pusat haus di hipotalamus. Ambang rangsang
pusat haus (295 mOsmol/kg berat badan) ternyata lebih
tinggi daripada ambang rangsang osmotik penglepasan
AVP (280 mOsmol/kg berat badan). Hal ini merupakan
suatu perlindungan terhadap deplesi air
Terdapat j u g a suatu j a l u r non-osmotik terhadap
stimulasi pusat haus. Diduga sistem renin-angiotensin
merupakan salah satu mediator sistem ini dan telah
d i b u k t i k a n renin a t a u a n g i o t e n s i n e k s o g e n d a p a t
menimbulkan rasa haus dan nefrektomi dapat
menghilangkan rasa haus akibat deplesi ECF.
MEKANISME AKSI SELULAR ARGININ VASOPRESIN
(AVP)
Mekanisme yang pasti bagaimana AVP dapat meningkatkan
permeabilitas epithel collecting duct terhadap air sampai
sekarang belum ielas. Kemungkinan setelah dilepaskan
dari hipofisis posterior, AVP masuk ke dalam sirkulasi
ginjal dan terikat pada reseptornya di sisi contraluminal
(plasma) collecting duct. Penggabungan AVP dengan
reseptornya mengaktifkan adenilsiklase membran sel yang
mengkatalisis perubahan ATP menjadi cAMP cAMP protein
kinase kemudian muncul untuk melakukan fosforilasi
protein m e m b r a n sel yang kemudian meningkatkan
permeabilitas dengan cara melebarkan ukuran pori dan
memperbanyakjumlah pori. Terdapat suatu fosfatase pada
membran yang dapat mengembalikan proses tersebut di
atas. Integritas mikrotubulus dan mikrofilamen merupakan
faktor yang penting pula dalam proses peningkatan
permeabilitas selain proses pembentukan cAMP
D e m e k l o t e t r a s i k l i n , h i p o k a l e m i a , lithium dan
prostaglandin dapat j u g a mengganggu pembentukan
cAMP
MEKANISME KONSENTRASI
ADH meningkatkan permeabilitas tubulus distal dan
collecting duct terhadap air sehingga dapat berdifusi
secara pasif akibat adanya perbedaan konsentrasi. Dengan
demikian jika terdapat ADH dalam sirkulasi, misalnya pada
keadaan hidropenia, akan tejadi difusi pasif di mana air
keluar dari tubulus distal sehingga terjadi keseimbangan
osmotik antara isi tubulus dan korteks yang isotonis.
Sejumlah kecil urin yang isotonis memasuki collecting
DIABETES INSIPIDUS
duct melewati medula yang hipertonis. Karena ADH juga
menyebabkan keseimbangan osmotik antara collecting
ductdan jaringan interstisial medula, maka air secara
progresif akan direabsorbsi kembali sehingga terbentuk
urin yang terkonsentrasi.
MEKANISME DILUSI (PELARUTAN)
Jika A D H tidak disekresi, misalnya pada orang yang
t e r h i d r a s i baik, s t r u k t u r - s t r u k t u r distal t e t a p tidak
permeabel terhadap air Dengan demikian sewaktu urin
yang hipotonis melewati tubulus distal, Na+ akan lebih
banyak dikeluarkan sehingga osmolalitas urin semakin
b e r k u r a n g . S e l a n j u t n y a urin y a n g sangat hipotonis
memasuki collecting ducf yang juga relatif tidak permeabel
sehingga memungkinkan ekskresi sejumlah besar urin
yang terdilusi.
DIAGNOSIS BANDING ANTARA POLIURIA DAN
DIABETES INSIPIDUS
Pada tahap pertama perlu dijawab pertanyaan seperti di
bawah ini :
Apakah bahan utama yang membentuk urin pada
poliuria tersebut adalah air tanpa atau dengan zat-zat
yang terlarut.
Apakah yang menyebabkan poliuria tersebut adalah
pemasukan bahan tersebut yang berlebihan ke ginjal
atau pengeluaran yang berlebihan.
Apakah yang menyebabkan diuresis ini faktor renal
atau ekstrarenal.
Pertama ditentukan apakah diuresis tersebut
disebabkan oleh air atau zat-zat yang terlarut jika ternyata
zat-zat yang terlarut maka langkah selanjutnya adalah
menentukan jenis zat-zat yang terlarut tersebut. Jika
jenis diuresis sudah dapat ditentukan berupa air, zat- zat
tertentu atau kombinasi air dan zat-zat yang tertentu,
maka selanjutnya ditentukan apakah karena terjadi suatu
pemasukan yang berlebihan atau pengeluaran yang
berlebihan. Selanjutnya harus dipisahkan apakah gejala
ini disebabkan oleh faktor renal atau ekstrarenal.
Cara yang paling s e d e r h a n a untuk m e n e n t u k a n
apakah pasien poliuria mengalami diuresis air atau zat-
zat yang terlarut adalah dengan pengukuran berat jenis
urin atau lebih baik lagi osmolalitas urin. Secara umum
diuresis air murni (pure water diuresis) oleh sebab apapun
akan mempunyai berat jenis kurang dari 1005 atau kurang
dari 200 mOsmol/kg berat badan. Nilai terendah pada
manusia adalah 1001 atau 50 mOsmol/kg berat badan.
Hal ini disebabkan karena aliran urin yang sangat cepat
menyebabkan reabsorbsi zat-zat yang terlarut sangat
2439
terbatas sehingga walaupun disebut diuresis air murni selalu
masih ada walaupun sangat minim zat-zat terlarut yang
keluar bersama urin. Pada diuresis umumnya zat-zat terlarut
akan membuat berat jenis urin berkisar antara 1010 atau
300 mOsmol/kg berat badan, yang jarang lebih tinggi lagi
karena juga disebabkan akibat aliran urin yang amat cepat
sehingga reabsorbsi air juga terbatas. Secara singkat dapat
dikatakan bahwa berat jenis atau osmolalitas urin yang
sangat rendah adalah diuresis air murni sedangkan berat
jenis urin yang mendeteksi iso-osmotik adalah diuresis zat-
zat terlarut atau kombinasi air dan zat-zat terlarut.
PEMERIKSAAN KHUSUS UNTUK MENEGAKKAN
DIAGNOSIS DIABETES INSIPIDUS
Setelah dapat ditentukan bahwa poliuria yang terjadi
adalah diuresis air murni, maka langkah selanjutnya adalah
untuk menentukan jenis penyakit yang menyebabkannya.
Untuk itu tersedia uji-uji coba berikut:
Hickey-Hare atau Carter-Robbins test, pemberian
infus larutan garam hipertonis secara cepat pada orang
normal akan menurunkan jumlah urin, sedangkan pada
diabetes insipidus urin akan menetap atau bertambah.
Pemberian pitresin akan menyebabkan turunnya jumlah
urin pada pasien DIS dan menetapnya jumlah urin pada
pasien DIN.
Kekurangan pada pengujian ini adalah :
pada sebagian orang normal, pembebanan larutan
garam akan menyebabkan terjadinya diuresis solute
yang akan mengaburkan efek ADH.
interpretasi penguiian coba ini adalah all or none
sehingga tidak dapat membedakan defect partial
atau komplit.
Fluid deprivation menurut Martin Goldberg.
Sebelum penguiian dimulai, pasien diminta untuk
mengosongkan kandung kencingnya kemudian di-
timbang berat badannya, diperiksa volume dan berat
jenis atau osmolalitas urin pertama. Pada saat ini
diambil sampel plasma untuk diukur osmolalitasnya.
Pasien diminta buang air kecil sesering mungkin
paling sedikit setiap j a m .
Pasien ditimbang setiap j a m bila diuresis lebih dari
300 ml/iam atau setiap 3 j a m bila diuresis kurang
dari 300 mi/jam.
Setiap sampel urin sebaiknya diperiksa osmolalitasnya
dalam keadaan segar atau kalau hal ini tidak mungkin
dilakukan semua sampel harus disimpan dalam botol
yang tertutup rapat serta disimpan dalam lemari es.
• Pengujian dihentikan setelah 16 j a m atau berat badan
menurun 3-4% tergantung mana yang terjadi lebih
dahulu.
2440 ENDOKRINOLOGI

Pengujian dilanjutkan dengan:

Tabel 1. Etiologi Diabetes Insipidus yang Sensitif
Uji nikotin Terhadap Vasopresin
Pasien dinninta untuk merokok dan menghisap dalam- Bentuk idiopatik
dalam sebanyak 3 batang dalam waktu 15-20 menit. Bentuk non-familiar
T e r u s k a n p e n g u k u r a n v o l u m e , b e r a t j e n i s dan Bentuk familiar
osmolalitas setiap sampel urin sampai osmolalitas/ Pasca hipofisektomi
berat j e n i s urin m e n u r u n d i b a n d i n g k a n d e n g a n Trauma
sebelum diberikan nikotin. Fraktur dasar tulang tengkorak
Tumor
Kemudian uji coba diteruskan dengan : Karsinoma metastasis
Uji Vasopresin : Kraniofaringioma
Kista supraselar
Berikan Pitresin dalam minyak 5 m, intramuskular
Pinealoma
Ukur volume, berat jenis, dan osmolalitas urin pada
Granuloma
diuresis berikutnya atau 1 j a m kemudian. Sarkoid
Tuberkulosis
Pada Orang Normal Sifilis
Akan terjadi peningkatan osmolalitas urin maksimal sampai Infeksi
1000 mOsmol/kg berat badan. Tidak adanya peningkatan Meningitis
osmolalitas lebih lanjut setelah pemberian nikotin dan Ensefalitis
pitresin menunjukkan adanya stimulasi penglepasan Landry-Guillain-Barre's Syndrome
ADH yang maksimal dan Respons ginjal yang maksimal Vaskular
Trombosis atau perdarahan serebral
terhadap ADH.
Aneurisma serebral
Post partum necrosis (Sheehan's syndrome)
Defect Osmoreseptor
Histiocytosis
Pada defect parsial terjadi sedikit peningkatan osmolalitas Granuloma eosinofilik
urin, pada defect yang komplit tidak terjadi peningkatan Penyakit Schuller-Christian
osmolalitas urin sama sekali. Peningkatan osmolalitas urin
setelah pemberian nikotin dan pitresin menunjukkan bahwa
stimulasi non-osmotik dapat menyebabkan peningkatan
PENGOBATAN DIABETES INSIPIDUS
sekresi ADH dan tubulus ginjal belum jenuh oleh ADH
endogen.
Pengobatan diabetes insipidus harus disesuaikan dengan
gejala yang ditimbulkannya. Pada pasien DIS parsial
Defect Reglo hypoth.l.miconeurohypophyse./ls
dengan mekanisme rasa haus yang utuh tidak dipedukan
Pada partial flu id deprivation defect akan terjadi peningkatan
terapi apa-apa selama gejala nokturia dan poliuria tidak
osmolalitas urin sedikit, sedangkan pada defect komplit
mengganggu tidur dan aktivitas sehari-hari. Tetapi pasien
os-molalitas tidak akan meningkat sama sekali. Nikotin
dengan gangguan pada pusat rasa haus, diterapi dengan
tidak menimbulkan Respons apa-apa, akan tetapi pitresin
p e n g a w a s a n yang ketat untuk mencegah terjadinya
akan meningkatkan osmolalitas urin. Hal ini menunjukkan
dehidrasi. Ini juga berlaku bagi orang-orang yang dalam
adanya defect sentral dan Respons tubular yang normal.
keadaan normal hanya menderita DIS parsial tetapi
pada suatu saat kehilangan kesadaran atau tidak dapat
Defect Respons Tubular
berkomunikasi.
Baik deprivation test, nikotin dan pitresin, tidak akan
Pada DIS yang komplit biasanya diperlukan terapi
menghasilkan peningkatan osmolalitas urin pada defect
h o r m o n p e n g g a n t i (hormonal replacemen). DDAVP
tubular komplit. Pada partial fluid deprivation defect
{^-desamino-8-d-arginine vasopressin) merupakan obat
akan menyebabkan sedikit peningkatan osmolalitas urin
pilihan utama untuk DIS. Obat ini merupakan analog
sedangkan nikotin dan Setelah dapat ditentukan apakah
arginine vasopressin manusia sintetik, mempunyai
diabetes insipidus yang diderita merupakan DIS atau
lama kerja yang panjang dan hanya mempunyai sedikit
DIS maka selanjutnya perlu dicari etiologinya walaupun
efek samping j a r a n g menimbulkan alergi dan hanya
sebagian besar idiopatik. Untuk itu diperlukan anamnesis
mengenai penyakit keluarga, trauma, operasi, radiasi, mempunyai sedikit pressor effec). Vasopressin tan note

penyakit dahulu dan pemeriksaan khusus lainnya seperti dalam minyak (campuran lysine dan arginine vasopressin)
kampimetri, foto sela tursika, foto BNO-IVR ultrasonografi, memerlukan suntikan setiap 3-4 hari. Vasopressin dalam
scanning dan Iain-Iain atas indikasi. Daftar penyebab aqua hanya bermanfaat untuk diagnostik karena lama
diabetes insipidus dapat dilihat seperti dalam tabel 1. kerjanya yang pendek.
DIABETES INSIPIDUS 2441

Selain terapi hormon pengganti dapat juga dipakai terapi Klorpropamid

adjuvant yang secara fisiologis nnengatur keseinnbangan
air dengan cara :
Mengurangi jumlah air ke tubulus distal dan collecting
duct.
Memacu penglepasan ADH endogen.
Meningkatkan efek ADH endogen yang masih ada
pada tubulus ginjal.
Obat-obatan adjuvan yang biasa dipakai adalah:
Meningkatkan efek ADH yang masih ada terhadap tubulus
ginjal dan mungkin pula dapat meningkatkan penglepasan
ADH dari hipofisis. Dengan demikian obat ini tidak dapat
dipakai pada DIS komplit atau DIN. Efek samping yang
harus diperhatikan adalah timbulnya hipoglikemia. Dapat
dikombinasi dengan tiazid untuk mencapai efek maksimal.
Tidak ada sulfonilurea yang lebih efektif dan kurang toksik
dibandingkan dengan klorpropamid pengobatan diabetes
insipidus.

Diuretik Tiazid Klofibrat

M e n y e b a b k a n suatu natriuresis s e m e n t a r a , d e p l e s i
ECF ringan dan penurunan GFR. Hal ini menyebabkan
peningkatan reabsorbsi Na+ dan air pada nefron yang
lebih proksimal sehingga menyebabkan berkurangnya air
yang masuk ke tubulus distal dan collecting duct. Tetapi
penurunan EABV (Effective arterial blood volume) dapat
menyebabkan terjadinya hipotensi ortostatik. Obat ini
dapat dipakai pada DIS maupun DIN.
S e p e r t i k l o r p r o p a m i d , klofibrat j u g a m e n i n g k a t k a n
penglepasan ADH endogen. Kekurangan klofibrat
dibandingkan dengan klorpropamid adalah harus diberikan
4 kali sehari, tetapi tidak menimbulkan hipoglikemia. Efek
samping lain adalah gangguan saluran cerna, miositis,
gangguan fungsi hati. Dapat dikombinasi dengan tiazid
dan klorpropamid untuk dapat memperoleh efek maksimal
dan mengurangi efek samping pada DIS parsial.

Karbamazepin
Tabel 2. Penyebab Diabetes Insipidus Nefrogenetik
Suatu antikonvulsan yang terutama efektif dalam
yang Didapat
pengobatan tic douloureux, mempunyai efek seperti
a. Penyakit ginjal kronik klofibrat tetapi hanya mempunyai sedikit kegunaan dan
Penyakit ginjal polikistik
tidak dianjurkan untuk dipakai secara rutin.
Medullary cystic disease
Pielonefritis
Obstruksi ureteral
Gagal gainjal lanjut REFERENSi
b. Gangguan elektrolit
Hipokalemia Goldberg, Martin. Abnormalities in the renal excretion of water
Hiperkalsemia pathophysiology and differential diagnosis. Med Clin North
c. Obat-obatan Am, Philadelphia, London, Toronto, Sydney: WB Saunders
Litium Co; 1963; 47:4:91526-.
Demeklosiklin Leaf, Alexander. Diabetes insipidus. I n : Cecil Textbook of
Asetoheksamid Medicine. 15th ed, Tokyo:WB Saunders Co-lgaku Shoin Ltd;
Tolazamid 1979.p.20101-.
Glikurid Singer, Irwin. Differential diagnosis of polyuria and diabetes
Propoksifen insipidus. Med C l i n North A m , Philadelphia, London,
Toronto, Sydney: WB Saunders Co, March; 1981 :65:2:303-
Amfolarisin
20.
Vinblastin
Schrier, Robert W, Leaf, Alenxander. Effect of hormones on water
Kolkisin
sodium chloride and potassium metabolism. In: William's
d. Penyakit Sickle Cell
(ed). Textbook of Endocrinology, Sixth ed, Tokyo: W B
e. Gangguan diet
Saunders Co-lgaku Shoin Ltd; 1981.p.l0326-.
Intake air yang berlebihan
Penurunan intake NaCI
Penurunan intake protein
f Lain-lain
Multipel mieloma
Amiloidosis
Penyakit Sjogren's
Sarkoidosis
 320
TUMOR HIPOFISIS
Pradana Soewondo
PENDAHULUAN
Tumor hipofisis adalah neoplasma intrakranial yang relatif
sering dijumpai, serta merupakan 10-15% dari seluruh
neoplasma intrakranial. Tumor jenis ini seringkali sulit
diobati dan tidak j a r a n g terjadi kambuhan, meskipun
telah dilakukan tindakan bedah. Walaupun telah banyak
penelitian mengenai tumor hipofisis, patogenesis terjadinya
tumor ini belum jelas seluruhnya. Umumnya dianggap
bahwa neoplasma hipofisis merupakan tumor primer
hipofisis. Penelitian biomolekular menunjukkan bahwa
tumor hipofisis, baik functioning maupun non-functioning,
berasal dari pertumbuhan satu klon (monoklonal).
Diagnosis tumor hipofisis seringkali terlambat karena
kurangnya kewaspadaan, serta gejala dan tanda klinis yang
minimal. Dalam dua dekade terakhir, terjadi peningkatan
insiden tumor hipofisis yang disebabkan kemajuan pada
sarana diagnosis, seperti computed tomography (CT),
magnetic resonacte imaging (MRI), dan berbagai macam
teknik radioimmunoassay baru untuk pemeriksaan
hormon.
EPIDEMIOLOGI
Tumor hipofisis merupakan 10-15% dari seluruh neoplasma
intrakranial; tiga perempat tumor hipofisis mensekresi
hormon hipofisis dalam jumlah yang abnormal. Insidens
per tahun dari neoplasma hipofisis bervariasi, yaitu antara
1-7/100.000 penduduk. Pada sebuah studi 10.370 kasus
otopsi, Prevalensi mikroadenoma hipofisis sebesar 1 1 % .
Sementara penelitian lain menemukan adenoma hipofisis
pada 10-25% kasus otopsi unselected dan pada 10%
orang normal yang menjalani pemeriksaan MRI. Dengan
adanya kemajuan MRI dengan resolusi tinggi, maka
seringkali ditemukan lesi hipofisis pada pemeriksaan
2442
yang sebenarnya dilakukan untuk kondisi yang tidak ada
kaitannya dengan gangguan hipofisis.
Adenoma hipofisis yang ditemukan pada pemeriksaan
CT atau MRI tanpa disertai adanya gejala atau tanda yang
menunjukkan adanya gangguan hipofisis sering disebut
insidentaloma. Prevalensi insidentaloma hipofisis yang
ditemukan pada MRI sebesar kurang lebih 10%, dan
hampir 9 9 . 5 % diantaranya merupakan mikroadenoma.
Mikroadenoma juga dilaporkan ditemukan pada 1.5-27%
kasus otopsi tanpa kecurigaan gangguan hipofisis.
Sebagian besar tumor hipofisis d i t e m u k a n pada
d e w a s a m u d a , n a m u n d a p a t pula d i t e m u k a n pada
remaja maupun usia lanjut. Sementara itu, kepustakaan
lain menuliskan bahwa tumor hipofisis dapat ditemukan
pada semua umur, namun insidensnya meningkat dengan
semakin meningkatnya usia, dan puncaknya antara dekade
ketiga dan kelima.
Untuk dapat m e m p e r o l e h perkiraan terbaik dari
prevalensi adenoma hipofis pada populasi, telah dilakukan
sebuah meta analisis dari 12 manuskrip (7 pemeriksaan
otopsi dan 5 pemeriksaan radiologi). Hasil penelitian
tersebut menunjukkan bahwa, ada hubungan yang jelas
antara prevalensi dengan metodologi yang digunakan.
D e n g a n tehnik y a n g sensitif d i d a p a t k a n prevalensi
mikroadenoma sekitar 20%; setidaknya 1/3 dari tumor
tersebut secara klinis penting karena menghasilkan satu
atau lebih hormon hipofisis anterior; makroadenoma
ditemukan pada 1/555 penduduk berusia di atas dekade
keempat.
Berdasarkan temuan-temuan tersebut berarti banyak
pasien dengan mikro dan makroadenoma seringkali tidak
terdiagnosis. Sehingga harus dilakukan upaya untuk
m e n i n g k a t k a n deteksi t u m o r tersebut karena dapat
berpengaruh secara signifikan terhadap (peningkatan
risiko osteoporosis, penyakit jantung) dan kualitas hidup
(libido, perubahan mood dan daya ingat).
TUMOR HIPOFISIS
I Tabel 1. Prevalensi Adenoma Hipofisis
Tipe Adenoma
GH cell adenoma
PRL cell adenoma
GH and PRL cell adenoma
ACTH cell adenoma
Gonadotroph cell adenoma
Nonfunctioning adenoma
TSH cell adenoma
Unclassified adenoma
ACJH-Adrenocorticotropic hormone; GH = Growth hormone;
PRi=Prolactin; JSH = Thyroid-stimulating hormone
KLASIFIKASI
Adenoma hipofisis biasanya pertumbuhannya lambat
dan bersifat j i n a k . Berdasarkan ukurannya, tumor
hipofisis dapat dibagi menjadi mikroadenoma (diameter
<1 cm) dan makroadenoma (diameter >1 cm). Tumor
fungsional lebih sering ditemukan pada usia yang lebih
muda, sedangkan tumor nonfungsional sebagian besar
ditemukan pada usia yang lebih tua. Tumor hipofis juga
dapat diklasifikasikan berdasarkan karakteristik pewarnaan
histopatologi {staining), yaitu kromofobik dan kromofilik.
Tumor kromofilik dapat dibedakan lagi berdasarkan
pewarnaan hematoksilin eosin menjadi eosinofilik dan
basofilik.
W a l a u p u n d e m i k i a n , klasifikasi ini terbukti tidak
mempunyai nilai klinis dan sekarang sudah mulai digantikan
dengan klasifikasi yang bersifat lebih fungsional dengan
menggunakan mikroskop elektron dan imunohistokimia.
Tehnik ini dapat mengidentifikasi produksi hormon pada
adenoma kromofob, yang memungkinkan ahli patologi
untuk dapat mengidentifikasikan hormon yang diproduksi
oleh tumor eosinofilik. Selain itu j u g a ditemukan bahwa
banyak tumor mensekresikan lebih dari satu hormon.
Bentuk mutasi dari P53, suatu gen supressor tumor, juga
dapat ditemukan secara histologis serta menunjukkan
bahwa tumor tersebut pertumbuhannya akan sangat cepat.
Dengan pemeriksaan histopatologi dengan pewarnaan
imunohistokimia, diketahui bahwa 85-90% tumor
hipofisis merupakan tumor functioning, yang terdiri dari
prolaktinoma (60%), tumor yang memproduksi GH dan
ACTH masing-masing sebesar 2 0 % dan 10%; sementara
tumor dengan hipersekresi TSH dan gonadotropik sangat
jarang. Sedangkan tumor hipofisis yang non functioning
hanya 10%).
MORBIDITAS DAN MORTALITAS
Morbiditas tumor hipofisis bergantung pada produksi
hormon berlebih, ataupun defisiensi hormon tertentu.
2443
M i k r o a d e n o m a tidak secara langsung m e n y e b a b k a n
mortalitas yang tinggi. Tumor ini biasanya terlalu kecil
untuk dapat m e n y e b a b k a n erosi tulang atau untuk
dapat menekan struktur sekitar, misalnya kiasma optik.
M o r b i d i t a s m i k r o a d e n o m a d i s e b a b k a n oleh sekresi
hormon yang berlebih.
Morbiditas pada makroadenoma bervariasi, mulai
dari tumor nonfungsional sampai makroadenoma yang
menyebabkan disabilitas. Morbiditas disebabkan oleh
efek masa tumor (misalnya hemianopsia bitemporal),
ketidakseimbangan hormonal (defisiensi hormon hipofisis
karena kompresi sel hipofisis normal atau produksi hormon
yang berlebih oleh tumor), dan komorbiditas pasien. Terapi
dari makroadenoma j u g a dikaitkan dengan morbiditas
yang bermakna.
MANIFESTASI KLINIS
Gangguan pada hipofisis dapat memiliki gambaran klinis
yang bervariasi. Gambaran klinis tersebut dapat berupa
satu atau lebih gejala/tanda di bawah i n i :
Defisiensi satu atau lebih hormon hipofisis
Kelebihan hormon (terutama prolaktin, G H , dan
ACTH)
Efek masa tumor (sakit kepala, hemianopsia b i -
temporal)
Ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan
CT atau MRI
Tumor hipofis dapat menunjukkan gejala dan tanda
yang disebabkan oleh hipofungsi atau hiperfungsi dan
atau efek masa tumor. Kebanyakan pasien datang dengan
gejala dan tanda hipersekresi hormon, defek lapang
pandang, sakit kepala dan hipopituitarisme (tabel 2).
Diabetes insipidus preoperatif sangat jarang ditemukan
dan menunjukkan kemungkinan adanya keterlibatan
hipotalamus atau infark hipofisis.
Efek masa tumor pada daerah sella y a n g sering
ditemukan adalah ganguan penglihatan (makroadenoma)
dan sakit kepala (makro dan mikroadenoama). Penekanan
pada kiasma optikum atau cabangnya akan mengakibatkan
defek pada lapang pandang. Gangguan lapang pandang
Tabel 2. Gambaran Klinis Tumor Hipofisis ^
Hipersekresi hormon
Gangguan lapang pandang
Sakit kepala
Hipopituitarisme
Apopleksi hipofisis
Hidrosefalus
Gangguan saraf kranial
Epilepsi lobus temporal
2444
yang sering ditennukan berupa hemianopia bitemporal.
Ekstensi lateral dari masa tumor ke sinus kavernosus dapat
menyebabkan diplopia, ptosis, atau perubahan sensasi
wajah. Di antara saraf-saraf kranial yang ada, saraf kranial
III, merupakan saraf yang sering terkena. Mengenai sakit
kepala oleh efek masa tumor, tidak ditemukan adanya pola
yang spesifik dan biasanya sangat mengganggu namun
dapat hilang dengan pemberian analgetik.
ANAMNESIS
Insidentaloma biasanya tidak mempunyai gejala.
Incidentaloma terlalu kecil untuk dapat menyebabkan
gejala yang disebabkan oleh efek masa tumor. Pasien
dengan makroadenoma dapat asimtomatik atau datang
dengan keluhan yang disebabkan oleh ketidakseimbangan
hormonal atau efek masa tumor.
G a m b a r a n klinis dari m a k r o a d e n o m a t e r u t a m a
berkaitan dengan efek massa tumor dan penekanannya
terhadap struktur sekitar. Gejala yang paling sering timbul
karena massa tumor di daerah sella adalah gangguan
penglihatan dan sakit kepala. Lima puluh sampai enam
puluh persen gejala gangguan penglihatan disebabkan
oleh kompresi struktur saraf optik. Perluasan ke lateral
dapat menyebabkan kompresi sinus kavernosus dan dapat
menyebabkan oftalmoplegia, diplopia dan atau ptosis.
Perluasan ke sinus sphenoidalis dapat menyebabkan
rinorea spontan (cairan serebrospinal).
Tabel 3 Manlfestasi Klinik Akibat Efek Masa Tumor
Sakit kepala
Sindrom kiasma
Sindrom hipotalamus
Gangguan rasa haus, nafsu makan, rasa kenyang, tidurdan
pengaturan suhu
Diabetes insipidus
Syndrome of inappropriate ADH secretion (SIADH)
Hidrosefalus obstruktif
Disfungsi saraf kranial III, IV, V,, V^, VI
Sindrom lobus frontal dan temporal
Rinorea cairan serebrospinal
Sakit kepala a d a l a h g e j a l a y a n g p a l i n g s e r i n g
dikeluhkan dan menjadi alasan untuk melakukan
pemeriksaan MRI. Pendapat bahwa lesi hipofisis kecil tidak
dapat menyebabkan sakit kepala, tidaklah sepenuhnya
benar. Mengingat ruang sella tursika cukup kecil, lesi
tumor hipofisis sekecil apapun dapat menyebabkan atau
memperberat keluhan sakit kepala. Sayangnya, tidak
ada gejala sakit kepala yang khas, yang dapat memandu
kearah lesi hipofisis. Pasien mungkin akan mengeluh sakit
di daerah frontal, temporal, atau oksipital atau rasa sakit
di belakang mata.
ENDOKRINOLOGI
Efek hormon hipofisis tergantung dari jenis hormon
yang terlibat. Semakin besar tumor, maka semakin besar
pula kemungkinan keterlibatan sebagian besar hormon.
Sel-sel hipofisis anterior tidak semua sama kerentanannya
terhadap efek desakan massa tumor. Yang paling rentan
adalah somatotrophs dan gonadotrophs, sedangkan
corticotrophs dan thyrotrophs bersifat lebih resisten.
Selain dari efek desakan massa tumor, gambaran
klinis lainnya dapat berupa penurunan libido dan ataupun
disfungsi ereksi pada laki-laki, haid yang tidak teratur atau
amenorea pada perempuan premenopause serta mudah
lelah (defisiensi hormon tiroid, kortisol, GH).
Pasien dengan akromegali biasanya sudah mempunyai
gejala penyakit tersebut sejak 7 tahun sebelum diagnosis
ditetapkan. Dalam anamnesis dapat ditemukan adanya
pembesaran tangan, kaki dan tulang wajah; nyeri s e n d i ;
sleep apnea; keringat berlebih ; dan skin tags. Perubahan
tersebut terjadi secara gradual, sehingga tidak disadari
oleh pasien atau anggota keluarganya atau mungkin
dianggap sebagai proses menua.
Pasien dengan sindrom Cashing biasanya mengalami
kenaikan berat badan (kecuali pada pasien yang rajin
berolahraga y a n g biasanya tidak terdapat kenaikan
b e r a t b a d a n y a n g n y a t a ) , rasa l e l a h , s u s a h tidur,
mudah tersinggung, depresi, hilang ingatan, kesulitan
berkonsentrasi, kelemahan otot, fraktur tulang, atau
osteoporosis. Munculnya diabetes atau perburukan dari
kontrol diabetes dan timbulnya hipertensi atau perburukan
dari hipertensi yang sedang diobati juga merupakan hal
yang sering ditemukan pada pasien dengan sindrom
Cashing.
Apopleksi hipofisis merupakan akibat infark dari
tumor hipofisis atau dapat juga karena perdarahan tiba-
tiba. Merupakan suatu kedaruratan, dan pasien biasanya
datang dengan sakit kepala, kolaps tiba-tiba dan dapat
meninggal jika tidak ditangani segera. Biasanya timbul
pada makroadenoma. Pemberian agen stimulasi, seperti
thyroid-stimulating hormone (TSH), gonadotropin-releasing
hormone ( G n R H ) , a n d InsuWn-hypoglycemia, telah
diperkirakan akan menyebabkan peningkatan kebutuhan
metabolik makroadenoma, yang akhirnya mengakibatkan
nekrosis.
PEMERIKSAAN FISIS
Kebanyakan pasien dengan lesi hipofisis tampak sehat
pada pemeriksaan fisik, kecuali pada pasien dengan
a k r o m e g a l i , s i n d r o m G u s h i n g dan laki-laki d e n g a n
hipogonadisme. Gambaran klinis akromegali meliputi
penonjolan frontal; gambaran muka yang kasar [coarse
facial features) termasuk diantaranya pembesaran hidung,
bibir, lidah, dan rahang {prognathism); peningkatan jarak
TUMOR HIPOFISIS 2445

antar gigi; large beefy hands and feet, sweaty palms; dan Tabel 4. Evaluasi Dasar Hormonal Hipofisis
skin tags.
Kadar serum dari hormon-hormon berikut ini sebaiknya
Gambaran klinis sindrom Gushing meliputi fades diperiksa dengan menggunakan sampel darah pagi hari *
plethora, deposisi lemak supraklavikular, lemak servikal • Prolaktin
posterior, acanthosis nigricans, jerawat, hirsutisme, kulit • LH, FSH dan testosteron atau estradiol
tipis, ecchymoses, and violaceous striae. Pada sindrom • TSH dan tiroksin
Cashing lanjut, dapat ditemukan muscle wasting yang • ACTH dan kortisol
nyata pada lengan atas dan paha, dan pasien mungkin • Insulin like growth factor 1
tidak mampu untuk berubah posisi dari duduk ke berdiri • Kadar kortisol dan testosteron paling tinggi pada pagi hari
tanpa menggunakan bantuan tangan.
Laki-laki dengan hipogonadisme mempunyai testis
Tabel 5. Tes Diagnostik Defisiensi Hormonal Hipofisis
yang kecil dan lunak, serta pertumbuhan rambut yang
Aksis Tes
menurun. Hal ini menunjukkan defisiensi testosteron
Growth hormone IGF-1, ITT, GH-RH/arginine, arginine
dalam jangka cukup lama. Fine wrinkling pada kulit wajah
Adrenocorticotropic Cortisol (pagi), LDCT SDCT, overnight
merupakan hambaran khas dan mungkin merupakan
hormone metyrapone test, ITT
akibat defisiensi testosteron dan G H . Gonadotropins (LH Estradiol (testosteron bebas dan
Pemeriksaan neurooftalmologi berupa tajam and FSH) testosteron total pada laki-laki), FSH,
penglihatan lapang pandang, dan pergerakan bola mata LH, prolactin
penting dilakukan pada pasien dengan makroadenoma. Thyroid-stimulating FT_, index {free J J, TSH
hormone
t a j a m p e n g l i h a t a n d a p a t m e n u r u n pada satu atau
FSH = Follicle-stimulating hormone; FT^ = Thyroxine; GH-RH =
keduabelah mata. Refleks cahaya pada pupil juga dapat
Growth hormone-releasing hormone; IGF-1 = Insulin-like growth
abnormal. Penglihatan warna juga dapat terkena, berupa factor- 7; ITT = Insulin tolerance LDCT = Low-dose
test; cosyntropin
hemiakromatopsia bitemporal terhadap warna merah. test, LH = Luteinizing hormone; SDCT = Standard-dose cosyntropin
test; TSH = Thyroid-stimulating hormone
K a r e n a k i a s m a o p t i k u m t e r l e t a k dekat d e n g a n
tuberkulum sela maka sering ditemukan kompresi kiasma.
Kelainan utama pada kompresi kiasma optikum adalah
Tabel 6. Tes Diagnostik Kelebihan Hormonal Hipofisis
quadranopsia superior bitemporal. Lesi yang lebih besar
Aksis Tes
dapat menyebabkan hemianopsia bitemporal. Pemeriksaan
lapang p a n d a n g selain d e n g a n metode konfrontasi PRL Prolaktin
GH IGF-1, OGTT
dapat juga digunakan perimetri Goldman. Namun studi
ACTH 24-h UFC, LDDST, tes LDDST/
terbaru menganjurkan penggunaan komputer (Allergan
CRH, midnight salivary and serum
Humphrey).
Cortisol
Gonadotropins (LH FSH, LH, a - and ^-subunits
and FSH)
PEMERIKSAAN PENUNJANG TSH FT^ index {free T J , T 3 , TSH
ACTH = Adrenocorticotropic hormone; CRH = Corticotropin-
releasing hormone; FT^ = Thyroxine; FSH = Follicle-stimulating
Pemeriksaan Laboratorium
hormone; GH = Growth hormone; IGF-1 = Insulin-like growth
Diagnosis sekresi h o r m o n hipofisis yang meningkat factor- 7; LDDST = Low-dose dexamethasone suppression test;
atau menurun dibuat berdasarkan temuan biokimia. LH = Luteinizing hormone; OGTT - Oral glucose tolerance test;
PRL = Prolactin; = triiodothyronine; T^ - Thyroxine; TSH =
Hipopituitarisme diduga pada keadaan di mana konsentrasi
Thyroid-stimulating hormone; UFC = Urinary free Cortisol
hormon perifer rendah namun tanpa disertai peningkatan
hormon tropiknya.
Pemeriksaan laboratorium meliputi pemeriksaan hormon tertentu, karena ini merupakan pendekatan yang
kadar basal hormon dan pengukuran dinamis kadar paling cost-effective. Tes hormon dinamis dilakukan untuk
hormon, tergantung dari jenis tumornya. Semua tumor menilai fungsi tumor dan untuk menyingkirkan diagnosis
harus diperiksa kadar hormon basal untuk skrining, banding. Selain itu j u g a dapat untuk menilai kapasitas
termasuk di dalamnya pemeriksaan prolactin, thyrotropin, fungsi hipofisis anterior
thyroxine, adrenocorticotropin, Cortisol, LH, FSH, estradiol,
testosterone, growth hormone, insulinlike growth factor- 7
(IGF-1), and alpha subunit glycoprotein. Sementara itu, PENCITRAAN
kepustakaan lain hanya menganjurkan pemeriksaan kadar
prolaktin pada keadaan dimana tidak ada gejala atau Foto X-rays biasa kurang baik untuk pencitraan jaringan
tanda yang mengarahkan pada kelebihan atau kekurangan lunak, sehingga sudah digantikan oleh CT scan dan MRI. CT
2446
scan cukup spesifik dan dapat mendeteksi tunnor dengan
kalsifikasi, namun detailnya masih kalah jika dibandingkan
dengan MRI. CT scan lebih baik dalam memperlihatkan
struktur t u l a n g d a n kalsifikasi pada j a r i n g a n lunak
daripada X ray dan MRI. CT scon juga bergunajika terdapat
kontraindikasi terhadap penggunaan MRI, seperti pasien
dengan pacu jantung. Kelemahan CT scan yang lain adalah
pajanan terhadap sinar radiasi yang tinggi. Hal-hal inilah
yang membuat MRI merupakan modalitas terpilih untuk
pencitraan hipofisis.
MRI lebih mahal jika dibandingkan dengan CT scan,
namun memberikan gambaran yang lebih jelas terhadap
strukturjaringan lunak dan pembuluh darah, selain itu juga
tidak terjadi pajanan terhadap radiasi pengion. Resolusi
yang tinggi membuat MRI dapat mengenali lesi kecil dan
dapat diperllhatkan pula hubungannya dengan struktur
sekitar Sensitivitas MRI untuk mendeteksi mikroadenoma
(yang dibuktikan dengan operasi) mencapai 100%, jauh
lebih baikjika dibandingkan dengan CT scan yang hanya
mencapai 50%. Spesifitas dan sensitivitas MRI mecapai
9 0 % pada t u m o r s e k r e t o r i . P e m b e r i a n gadolinium
diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA) meningkatkan
tingkat deteksinya. Angiografi serebral tidak dikerjakan
secara rutin, dan hanya dikerjakan jika dicurigai terdapat
lesi vaskular.
DIAGNOSIS
Penatalaksanaan pasien dengan tumor hipofisis tentunya
dimulai dengan diagnosis yang akurat. Diagnosis yang
akurat memerlukan beberapa unsur, yaitu :
Anamnesis dan pemeriksaan fisik yang lengkap dan
seksama
/?ewei/v gambaran radiologis (terutama MRI)
Penentuan ada tidaknya hipersekresi atau defisiensi
hormon
Korelasi antara temuan klinis, anatomis dan
hormonal.
Diagnosis biasanya sudah cukupjelas setelah anamnesi
dan pemeriksaan fisik, namun perlu dikonfirmasikan
dengan pemeriksaan radiologis dan laboratorium.
Telah t e r d a p a t b e b e r a p a k o n s e n s u s mengenai
diagnosis dan penatalaksanaan akromegali dan
prolaktinoma, namun sayangnya belum ada konsensus
mengenai gangguan hipofisis yang lain. Namun secara
umum, jika pasien sudah didiagnosis menderita tumor
hipofisis maka diperlukan follow up seumur hidup untuk
mendeteksi rekurensi, memonitor pemberian hormon dan
untuk mengobati komplikasi yang timbul karena tumor
tersebut.
ENDOKRINOLOGI
PENGOBATAN
Tujuan utama pengobatan tumor hipofisis iaiah
mengembalikan fungsi hipofisis senormal mungkin dan
mencegah terjadinya kambuhan massa tumor Tujuan lain
adalah memperbaiki gangguan penglihatan, mengatasi
g a n g g u a n neurologis, serta memperbaiki g a n g g u a n
endokrin dan metabolik.
Cara pengelolaan terbaik untuk tumor hipofisis,
harus ditentukan secara komprehensif dengan memper-
timbangkan beberapa faktor, yaitu: adanya gangguan
endokrin terkait, besar dan ekspansi massa tumor, usia
serta keadaan klinis pasien.
Pilihan terapi yang tersedia iaIah: terapi medikamentosa
primer (terapi supresi hormon dengan bromokriptin dan
analog s o m a t o s t a t i n ) dan terapi substitusi h o r m o n
(perioperatif dan post operatif), radiasi eksterna dan
tindakan bedah (adenomektomi). Pada umumnya, pasien
dengan tumor hipersekresi ACTH dan GH dilakukan
terapi tindakan bedah. Sedangkan untuk pasien dengan
prolaktinoma pilihannya menjadi lebih sulit serta masih
banyak silang pendapat. Terapi gen merupakan terapi
alternatif yang dapat dipertimbangkan, disamping terapi
klasik yang selama ini dilaksanakan.
Apapun terapi yang dipilih, kasus dengan tumor
hipofisis harus selalu diamati untuk menilai terjadinya
kambuhan penyakit ataupun kemungkinan hipopituitarism.
Edukasi perlu diberikan s e h u b u n g a n d e n g a n terapi
substitusi hormon dalam rangka meningkatkan kualitas
hidup pasien.
KESIMPULAN
• Adanya gejala dan tanda endokrin dapat merupakan
pertanda dini tumor hipofise
Penilaian status hormonal sebaiknya dilakukan pada
semua tumor hipofisis
Pilihan p e n g o b a t a n s e b a i k n y a d i l a k u k a n secara
komprehensif
Tindak lanjut dan edukasi sangat penting bagi kualitas
hidup pasien
REFERENSI
Daniels Gilbert, Joseph Martin. Neuroendocrine regulation and
diseases of the anterior pituitary and hypothalamus. Dalam:
Isselbacher, Braunwald, et al. Harrison's Principles of Internal
Medicine. Volume 2. Thirteenth Edition. McGraw-Hill; 1994.
p. 1891-918.
Hamrahian Amir. Pituitary Disorders. The Cleveland Clinic.
Published July 19, 2002. Disitasi dari : h t t p : / / w w w .
TUMOR HIPOFISIS 2447

clevelandclinicmeded.com/ diseasemanagement/
endocrinology/ pituitary/pituitary.htm Disitasi tanggal 30
Jcinuari 2006.
Hurley David, Ken K Y Ho. Pituitary disease in adults. Series Editors:
D o n a l d J C h i s h o l m a n d Jeffrey D Zajac. MJA Practice Essentials
-Endocrinology. MJA 2004; 180 (8): 41925- Disitasi dari :
http://www.mja.com.au/public/issues /180_08_190404/
hurl0511_fm.html Disitasi tanggal 30 Januari 2006.
Indrajit IK, N Chidambaranathan, K Sundar, I Ahme. Value of
dynamic M R I imaging in pituitary adenomas. Ind J Radiol
Imag 2001 11:4:185190-. Disitasi dari : h t t p : / / w w w . i j r i .
org/20011104/neurorad.htm Disitasi tanggal 30 Januari
2006.
Kattah Jorge. Pituitary tumors. Disitasi dari : h t t p : / / w w w .
emedicine.com/ neuro/topic312.htm. Last Updated: January
18, 2002 Disitasi tanggal 30 Januari 2006.
Klachko David. Pituitary microadenomas. Disitasi d a r i : http://
vvfww.emedicine.com/ m e d / topic2973.htm Last Updated:
August 16, 2005 Disitasi tanggal 30 Januari 2006.
Levy, Lightman. Fortnightly Review: Diagnosis and management
of pituitary tumours. University of Bristol, Department of
Medicine, Bristol Royal Infirmary. BMJ 1994;308:108791-
23) April). Disitasi dari : http://bmj.bmjjoumals.com/cgi/
content/ full/3081087/6936/ Disitasi tanggal 30 Januari
2006.
Mary Lee Vance. Treatment of patients with a pituitary adenoma:
one clinician's experience. Neurosurg Focus 16(4), 2004.
American Association of Neurological Surgeons. M E D S C A P E .
Diabetes and Endocrinology. Disitasi dari : h t t p : / / w w w .
medscape.com/viewarticle/474897?src=search. Disitasi
tanggal 30 Januari 2006.
Mulinda James. Pituitary macroadenomas. Disitasi dari: http://
www.emedicine.com/ med/ topicl379.htm. Last Updated:
January 17, 2006 Disitasi tanggal 30 Januari 2006.
Pituitary Network Association. One out of five adults worldwide
may have a pituitary tumor, new study shows one third
of these mostly non-cancerous tumors may cause serious
disorders. San Antonio, TX - May 4th, 2001. Last Revised
: August 2003. Disitasi dari : http://www.pituitary.com/
news/Pituitary News Updates/PituitaryNews/PNA
Pharmacia News Flash, php Disitasi tanggal 30 Januari
2006.
 321
HIPOTIROID
Achmad Rudijanto
PENDAHULUAN
Hipotiroid merupakan suatu keadaan dimana tubuh
kekurangan hormon tiroid. Hormon tiroid sangat
d i p e r l u k a n untuk k e g i a t a n m e t a b o l i s m e , s e h i n g g a
kekurangan hormon ini akan menimbulkan tanda dan
gejala sebagai akibat menurunnya kegiatan metabolisme
dalam tubuh.
Hipotiroid merupakan salah satu kelainan hormon
yang sering dijumpai. Angka prevalensi yang pasti tidak
diketahui dan bervariasi dari satu negara ke negara lain,
namun diperkirakan terdapat pada sekitar 5% dari seluruh
populasi. Pada wanita angka prevalensi bahkan lebih
tinggi, mencapai sekitar 10%, sedangkan pada populasi
usia muda kurang dari 22 tahun angka prevalensinya
lebih rendah.
H o r m o n tiroid berkerja pada hampir setiap sel
dalam tubuh. Hormon ini mempengaruhi metabolisme
karbohidrat, lemak, dan protein maupun vitamin,
sehingga sel tubuh dapat mempergunakan enersi dari
hasil proses metabolisme bahan-bahan tersebut. Hormon
tiroid j u g a m e m b a n t u regulasi p e r t u m b u h a n tulang
(bekerjasama dengan hormon pertumbuhan), sintesa
berbagai protein serta maturasi jaringan syaraf termasuk
otak.Hormon ini sangat diperlukan untuk pertumbuhan
dan diferensiasi sel dengan baik.Pengaruh hormon tiroid
yang lain adalahmeningkatkan kepekaan tubuh terhadap
katekolamin. Apabila kadar hormon tiroid dalam darah
terlalu rendah, sel akan kekurangan hormon sehigga terjadi
ganguan metabolisme, petumbuhan dan diferensiasi sel,
maupun aktifitas lain di dalam sel.
DEFINISI
Hipotiroid merupakan suatu keadaan yang ditandai
dengan adanya sintesis hormon yang rendah di dalam
2448
tubuh.Berbagai keadaan dapat menimbulkan hipotiroid
baik yang melibatkan kelenjar tiroid secara langsung
maupun tidak langsung. Mengingat bahwa hormon ini
sangat berperan pada setiap proses dalam sel termasuk
dalam otak, menurunnya kadar hormon ini dalam tubuh
akan menimbulkan akibat yang luas pada seluruh tubuh.
ETIOLOGI
Penyebab terjadinya hipotiroid dapat dikelompokkan
menjadi beberapa golongan (tabel 1).
Meskipun berbagai faktor dapat merusak kelenjar tiroid
sehingga tidak mampu memproduksi hormon tiroid yang
mencukupi, penyebab yang paling sering dijumpai adalah:
Penyakit Otoimun
Pada beberapa orang, sistem imun yang seharusnya
m e n j a g a atau m e n c e g a h t i m b u l n y a penyakit j u s t r u
mengenali secara salah sel kelenjar tiroid dan berbagai
yang disintesis di kelenjar tiroid, sehingga merusak sel atau
enzim tersebut. Sebagai akibatnya hanya tersisa sedikit sel
atau enzim yang sehat dan tidak cukup untuk mensitesis
hormon tiroid dalam jumlah yang cukup untuk kebutuhan
tubuh.Hal ini lebih banyak timbul pada wanita dibanding
pria.Tiroiditis otoimun dapat timbul mendadak atau timbul
secara perlahan. Bentuk yag paling sering dijumpai adalah
tiroiditis Hashimoto dan tiroiditis atrofik
Tindakan bedah
Pasien dengan nodul tiroid, kanker tiroid atau morbus
Basedow, yang menjalani tindakan bedah mempunyai
risiko untuk terjadinya hipotiroid. Apabila keseluruhan
atau terlalu banyak jaringan kelenjar yang diangkat maka
produksi hormon yang diperlukan oleh tubuh tidak lagi
mencukupi. Bahkan apabila keseluruhan kelenjar diangkat
maka akan terjadi hipotiroid yang permanen.
HIPOTIROID 2449

label 1. Penyebab Hipotiroid

Hipotiorid primer
• didapat (acquired) Tiroiditis Hashimoto, defisiensi lodium, bahan goitrogenik, sitokin (INF-y, IL-2),
tiroiditis infiltratif (amiloidosis, hemokromatosis, sarkoidosis, struma-Riedel,
skleroderma)
• kongenital Kelainan transportasi iodium (NIS atau mutasi pendrin), defisiensi dehalogenasi-
iodotirosin, defisiensi TPO, gangguan sintesis tiroglobulin, agenesis atau
displasikelenjar tiroid, kelainan reseptor TSH)
Hipotiroid sementara (transient Terjadi setelah tiroiditis subakut atau tiroiditis post-partum
hypothyroidism)
Hipotiroid konsumtif (consumptive Terjadi kerusakan yang cepat akiat adanya ekspresi D3 yang berlebihan pada
hypothyroidism) hemangioma atau hemangioendotelioma
Gangguan deiodinasi dari 14 menjadi Akibat adanya kelainan sequence-bindir\g protein 2 (SBP-2)
T3
Kerusakan kelenjar tiorid karena obat Akibat pemberian inhibitor tirosin-kinase (mis: sunitinib)
Hipotiroid sentral
• didapat (acquired) Kelianan hipopise atau hipotalamus, pemberian retinoid X-reseptor agonis
(bexarotene)
• kongenital Defisiensi TSH atau kelainastruktur TSH, kelainan reseptor TSH
Hormon tiroid resisten Kelainan reseptor hormon tiroid

Terapi dengan V^^ Kekurangan asupan iodium akan berpengaruh terhadap

Terapi dengan V^'^ bertujuan untuk merusak sel kelenjar
tiroid. Kerusakan yang terlalu banyak dari sel kelenjar juga
akan menimbulkan hipotiroid.
Hipotiroid Kongenital
Beberapa bayi lahir dengan kelenjar tiroid yang tidak
t e r b e n t u k atau hanya memiliki kelenjar tiroid yang
terbentuk sebagian. Beberapa yang lain kelenjar tiroid
terbentuk ditempat yang tidak seharusnya (ektopik)
atau sel-sel kelenjar tiroidnya tidak berfungsi. Terdapat
juga enzim yang berperan pada sintesis hormon bekerja
dengan tidak baik. Pada keadaan demikian ini akan terjadi
gangguan produksi sehingga kebutuhan hormon tiroid
tidak tercukupi dan timbul hipotiroid.
Tiroiditis
Infeksi tiroid oleh virus sering diikuti terjadinya proses
keradangan kelenjar tiroid. Pada awalnya akan terjadi
peningkatan sintesis hormon, akan tetapi sebagai akibat
proses yang berlanjut akan terjadi kerusakan sel kelenjar
yang kemudian diikuti dengan penurunan sintesis hormon
dan mengakibatkan terjadinya hipotiroid
Obat-obatan
Amidodarone, litium, interferon alfa dan interlekin-2 dapat
menghambat sintesis hormon tiroid. Obat-obatan ini pada
umumnya menimbulkan hipotiroid pada pasien yang
memiliki bakat genetik penyakit tiroid otoimun
Kekurangan Asupan lodium
lodium merupakan bahan dasar sintesis hormon tiroid.
sintesis hormon.
Kerusakan Kelenjar Hipofise
Tumor, radiasi, atau tindakan bedah dapat menimbulkan
k e r u s a k a n p a d a hipofisis. Bila hal ini terjadi maka
sintesis hormon TSH (thyroid stimulating hormone) yang
memicu kelenjar tiroid memproduksi hormon tiroid akan
berkurang. Sebagai akibatnya akan terjadi penurunan
sintesis hormon tiroid.
Meskipun sangat j a r a n g , beberapa penyakit dapat
m e n y e b a b k a n t e r j a d i n y a h i p o t i r o i d . Pada p e n y a k i t
sarkoidosis dapat terjadi penumpukan granuloma pada
kelenjar tiroid, sedangkan pada amiloidosis dapat terjadi
penumpukan protein amilod pada kelenjar. Demikian juga
pada hemokromatosis dapat terjadi penumpukan besi
pada jaringan kelenjar Kesemuanya akan menimbulkan
gangguan pada fungsi kelenjar tiroid dalam mensitesis
hormon.
PATOGENESIS
Patogenesis hipotiroid sangat bervariasi, tergantung
pada penyebab hipotiroid. Patogenesis hipotiroid pada
beberapa penyakit adalah sebagai berikut:
Tiroiditis Autoimun
Pada tiroiditis Hashimoto, terjadi peningkatan inflitrasi
limfosit kedalam jaringan kelejar tiroid yang mengakibatkan
terbentuknya inti "germina", dan metaplasia oksifil. Folikel
koloid tidak terbentuk dan terjadi fibrosis ringan sampai
2450
sedang. Pada tiroiditis atrofik terjadi proses fibrosis yang
lebih banyak dengan lebih sedikit inflitrasi limfosit dan
tidak terbentuknya folikel tiroid.
Faktor genetik dan lingkungan berpengaruh terhadap
timbulnya tiroiditis otoimun.Tiroiditis otoimun banyak
terjadi pada individu yang memiliki hubungan keluarga.
Polimorfisme HLA-DR, diketahui sangat terkait dengan
tiroiditis otoimun seperti HLA-DR3, DR4 dan DR5 pada
kelompok kaukasia. Sedangkan polimorfisme sel regulator
gen CTLA-4 diketahui mempunyai kaitan yang tidak begitu
nyata dengan terjadinya tiroiditis otoimun. Polimorfisme
H L A - D R dan C T L A - 4 d i k e t a h u i b e r t a n g g u n g j a w a b
terhadap sekitar 50% kasus tiroiditis otoimun.
Aktifasi CD-4+, CD-8+ dan limfosit-B pada tiroiditis
o t o i m u m merupakan mediator terjadinya kerusakan
sel kelenjar tiroid. CD-8+ merupakan mediator utama
timbulnya proses tersebut yang menimbulkan nekrosis
sel akibat pengaruh perforin dan terjadinya apoptosis
sel oleh granzyme-B. Lebih lanjut berbagai sitokin (TNF-
alpha, 11-1, IFN-gama) yang diproduksi oleh sel-Takan
m e m u d a h k a n terjadinya apoptosis sel tiroid melalui
aktifasi death receptor. Berbagai sitokin tersebut j u g a
mengganggu fungsi sel tiroid secara langsung disamping
merangsang sel tiroid menproduksi molekul pro-inflamasi
yang lain. Meskipun antibodi-TPO dan antibodi terhadap
tiroglobulin merupakan petanda adanya proses otoimun
pada kelenjar tiroid, ternyata kedua antibodi tersebut
hanya berperan pada penguatan proses otoimun yang
sudah terjadi.
Hipotiroid Aldbat Defisiensi lodium
lodium merupakan bahan dasar hormon tiroid, kekurangan
asupan iodium dalam jangka panjang akan mengganggu
sintesis hormon. Kekurangan iodium yang lama
menimbulkan gondok endemik yang sering diketemukan
pada daerah dengan asupan iodium penduduk yang
kurang.
Hipotiroid pada Pemberian lodium Dosis Besar
Konsumsi iodium dalam j u m l a h yang besar akan
menghambat proses pengikatan iodium dengan
tiroglobulin (proses binding), serta menghambat pelepasan
hormon tiroid dari dalam folikel. Gambaran histopatologis
pada kelainan ini adalah adanya hiperplasia yang berat.
T4 bebas rendah dan TSH meningkat, dan kadar iodium
urin sangat meningkat.
Hipotiroid Akibat Tindakan Bedah dan Terapi V^^
Hipotiroid yang terjadi sebagai akibat terlalu banyaknya
sel kelenjar yang terangkat akibat proses pembedahan
ataupun rusak akibat proses ablasi. Sebagai akibatnya
tidak cukup banyak sel kelenjar tiroid yang tersisa yang
mampu memproduksi cukup hormon tiroid. Nekrosis sel
ENDOKRINOLOGI
kelenjar tiroid akibat terapi l"^akan terjadi secara bertahap
dan diperlukan waktu sekitar 6 sampai 18 minggu untuk
terjadinya hipotiroid.
Hipotiroid Kongenital
Hipotiroid yang terjadi pada pada bayi baru lahir dapat
berlangsung secara permanen atau sementara. Hipotiroid
kongenital yang permanen, ditandai dengan adanya
perubahan struktur, baik aplasia maupun hipoplasia atau
terjadi perubahan lokasi kelenjar tiroid (ektopik).
Hasil penelitian dengan skaning menunjukkan bahwa
dishomogenesis {aninborn error of metabolism) yang
disertai ganguan pada sintesis T4 (tiroksin) didapatkan
pada 10-20% bayi baru lahir dengan hipotiroid kongenital.
Sedangkan resistensi TSHsebagai akibat adanya kelainan
pada reseptor tirotropin didapatkan pada sekitar 10%
kasus hipotiroid kongenital.
Berbagai penyebab terjadinya hipotiroid pada bayi
baru lahir yang bersifat sementara antara lain: adanya
bloking antibodi ibu terhadap tirotropin, adanya paparan
terhadap obat anti tiroid yang dikonsumsi ibu, defisiensi
iodium ataupun akibat iodium yang berlebihan.
GEJALA DAN TANDA HIPOTIROIDISME
Perjalanan penyakit biasanya terjadi secara perlahan. Pasien
baru sadar mengalami hipotiroid ketika terjadi perbaikan
tanda dan gejala hipotiroid setelah mendapatkan terapi
yang memadai. Manifestasi hipotorid terlihat pada semua
organ tubuh, gejala yang timbul tergantung pada kelainan
yang mendasari serta berat ringannya hipotiroid.
Hormon tiroid sangat diperlukan untuk pertumbuhan
dan perkembangan jaringan otak dan saraf. Hipotiroid
pada janin dalam kandungan atau bayi baru lahir akan
mengganggu pertumbuhan otak dan saraf. Bila tidak
s e g e r a d i k o r e k s i pada masa awal k e h i d u p a n a k a n
berdampak pada kerusakan jaringan otak dan saraf yang
permanen. Defisiensi hormon yang terjadi pada orang
dewasa, tidak terlalu nyata menimbulkan kelainan otak
dan syaraf dan dapat diperbaiki dengan terapi hormon.
Gejala yang terjadi pada orang dewasa berupa penurunan
daya intektual, menurunnya nada bicara, ganguan memori,
letargi, rasa ngantuk yang berlebihan dan pada orang
tua terjadi demensia. Pada hipotiroid yang berat dapat
menimbulkan koma mixedema yang disertai kejang (ataksi
serebral), penurunan pendengaran, suara yang berat
dan serak dan gerakan yang yang sangat lambat. Refiek
fisiologis menurun dan pada rekam EEG menunjukkan
adanya perlambatan aktifitas dan hilangnya amplitudo
gelombang alfa.
Pada kulit, h i p o t i r o i d m e n y e b a b k a n terjadinya
p e n u m p u k a n a s a m - h i a l u r o n i k y a n g akan m e r u b a h
HIPOTIROID
komposisi j a r i n g a n dasar kulit ataupun jaringan lain.
Oleh karena asam-hialuronik merupakan bahan yang
higroskopis, penumpukan materi ini akan menimbulkan
peningkatan kandungan cairan sehingga terjadi edema,
penebalan kulit dan sembab pada wajah (myxedema).
Pada penyakit tiroiditis Hashimoto, dapat disertai adanya
pigmentasi kulit yang menghilang (vitiligo) dan merupakan
ciri dari kelainan kulit akibat proses otoimun.
Dampak hipotiroid pada jantung akan mengakibatkan
penurunan output-kardiak sebagai akibat penurunan
volume curah jantung dan bradikardi. Hal ini mencerminkan
adanya pengaruh inotropik maupun kronotropik dari
hormon tiroid pada otot jantung. Pada hipotiroid yang
berat, terjadi pembesaran j a n t u n g dan suara j a n t u n g
melemah yang mungkin disebabkan adanya penumpukan
cairan di dalam perikard y a n g banyak m e n g a n d u n g
p r o t e i n dan g l i k o s a m i n o g l i k a n . R e k a m EKG d a p a t
menunjukkan adanya bradikardi, perpanjangan waktu
interval PR, gelombang P dan kompiek QRS yang rendah,
kelainan pada segmen ST dan gelombang T yang lebih
mendatan Hasil pemeriksaan laboratorium menunjukkan
adanya peningkatan kadar homosistein, kreatin kinase,
aspartat-amionotranferase serta dehidrogenase-laktat.
Gabungan kelainan ukuran jantung, perubahan EKG dan
kelainan enzim disebut sebagai mixedema jantung (cardiac
myxedema).
Pada sistem pernapasan, hipotiroid dapat menimbulkan
penurunan kapasitas pernapasan maksimal
breathing capacity) dan kapasitas difusi, meskipun mungkin
volume paru tidak mengalami ganguan. Hipotiroid juga
dapat menimbulkan terjadinya efusi pleura. Pada hipotiroid
yang berat, kinerja otot pernapasan mengalami penurunan
Tabel 2. Tanda dan Gejala Hipotiroid
Gejala
• merasa lelah dan lemah
• Kulit kering
• Tidak tahan terhadap suhu dingin
• Rambut rontok
• Sulit berkonsentrasi, cepat lupa dan terkadang disertai
gangguan mental
• Depresi
• Konstipasi
• Berat badan b e r t a m b a h dengan nafsu makan yang
berkurang
• Sesak
• Suara yang memberat
• Menoragi
• Parestesi
• Atralgi
• Gangguan pendengaran
• Gangguan haid
di samping tanda dan gejala tersebut, dapat ditemui adanya pembesaran kelenjar tiroid yang merata (difus) pada beberapa
penyakit
2451
dan mengakibatkan terjadinya hipoksia. Kelainan yang
terjadi pada organ pernapasan tersebut ikut berperan
pada timbulnya koma pada mixedema.
P e n g a r u h pada o r g a n p e n c e r n a a n a n t a r a lain
terjadinya gangguan penyerapan. Meskipun diketahui
adanya penurunan penyerapaan berbagai bahan makanan,
tidak semua bahan makanan mengalami hal yang sama.
Hal ini dimungkinkan oleh adanya penurunan motilitas
usus, sehingga masa penyerapan berlangsung lebih lama
untuk bahan-bahan tertentu. Meskipun terjadi penurunan
nafsu m a k a n , sering berat badan j u s t r u m e n i n g k a t ,
oleh karena adanya edema yang terjadi sebagai akibat
adanya retensi cairan di dalam tubuh. Hasil pemeriksaan
laboratorium fungsi hati pada umumnya normal, hanya
mungkin terjadi penigkatan transaminasi sebagai akibat
terjadinya gangguan klirens.
Gejala y a n g dapat timbul pada otot antara lain
timbulnya rasa nyeri dan kekakuan otot yang semakin
memberat bila suhu udara menjadi dingin. Perlambatan
kontraksi dan relaksasi otot berpengaruh pada gerak
ekstremitas dan refleks tendon. Masa otot mungkin akan
berkurang, namun dapat terjadi pembesaran otot akibat
adanya edema jaringan.
Aliran darah ke ginjal, filtrasi glomerulus, reabsorbsi
pada tubulus akan mengalami penurunan. Pemeriksaan
asam urat menunjukkan adanya peningkatan, meskipun
urea nitrogen maupun keratin mungkin masih normal.
(maximal Penurunan filtrasi cairan akan menimbulkan penumpukan
cairan dalam tubuh, meskipun volume plasma turun.
Hormon tiroid berpengaruh pada pertumbuhan dan
fungsi sistem reproduksi wanita maupun pria. Hipotiroid
yang timbul pada masa anak dan tidak diobati dengan benar
Tanda
Lambat bergerak
Lambatberbicara
Kulit kering dan kasar
Ujung ekstremitas yang dingin
Bengkak pada wajah, kaki dan tangan (myxedema)
Botak
Bradikardia
Edema non pitting
Hiporefleksi
Relaksasi tendon terlambat
Sindrom Carpal tunnel
Efusi rongga tubuh
2452
akan menghambat proses pendewasaan sistem reproduksi
dan masa pubertas akan timbul terlambat. Pada wanita
dewasa hipotiroid yang berat menimbulkan penurunan
libido dan g a g a l n y a o v u l a s i . S e k r e s i progresteron
m e n u r u n s e d a n g k a n proliferasi e n d o m e t r i u m t e t a p
berlangsung dan sering menimbulkan menstruasi yang
tidak teratur Sekresi LH terganggu, terjadi atrofi ovarium
dan gangguan menstruasi sampai amenoroe. Kesuburuan
menurun, dan bila terjadi kehamilan sering mengalami
abortus spontan atau kelahiran premature.
Metabolisme androgen dan estrogen terganggu,
sekresi androgen mengalami penurunan dan metabolisme
testoteron beralih dari androsteron menjadi etiokolanolon.
Sintesis protein (globulin) pengikat hormon sex mangalami
penurunan sehingga konsentrasi testoteron dan estradiol
dalam bentuk terikat diplasma menurun, sedangkan
testoteron dan estradiol bebas meningkat.
Terjadi penurunan kecepatan metabolisme basal
(BMR) tubuh dan produksi panas. Nafsu makan menurun,
suhu badan cenderung rendah dan tidak tahan terhadap
hawa dingin. Sintesis dan pemecahan protein mengalami
penurunan dan hal ini dapat menimbulkan gangguan
pertumbuhan jaringan otot dan tulang. Degradasi jaringan
lemak lebih banyak terjadi dibanding sintesisnya. Sebagai
akibatnya terjadi peningkatan kadar LDL dan trigliserida
di dalam darah.
DIAGNOSIS
Penegakan diagnosis dilakukan dengan melakukan
beberapa pendekatan, seperti:
Melakukan pemeriksaan terhadap tanda dan gejala
yang timbul.
Gejala hipotiroid timbul secara perlahan dan tidak
spesifik. Hal ini menyebabkan kesulitan deteksi dini
keadaan hipotiroid.Beberapa keadaan atau penyakit
lain dapat memberikan gejala yang sama dengan
hipotiroid. Hanya pada keadaan hipotiroid yang berat
gejala yang timbul lebih mudah dikenali.
Riwayat penyakit dan keluarga
Adanya riwayat pengobatan kelenjar tiroid dengan
obat, tindakan bedah, ablasi 1131, radiasi daerah
leher ataupun menkonsumsi obat-obat lain seperti
amiodaron, interferon alfa, interleukin serta litium
akan sangat membantu dalam menegakkan diagnosis
hipotiroidisme. Demikian pula bila mempunyai riwayat
keluarga dengan kelainan tiroid.
Pemeriksaan fisik
Pemeriksaan fisik sangat m e m b a n t u p e n e g a k a n
diagnosis hipoiroid. Adanya pembesaran kelenjar,
kulit k e r i n g , e d e m a p i t i n g , m e n u r u n n y a refiek
tendon, bradikardi dan gejala-gejala yang lain dapat
ENDOKRINOLOGI
membantu diagnosis pasien dengan hipotiroid. Hanya
pada keadaan awal hipotiroid dan hipotiroid ringan,
sering tanda-tanda fisik tidak diketemukan.
Pemeriksaan darah
Pemeriksaan darah untuk mengetahui kadar hormon
merupakan hal yang sangat penting guna menegakkan
diagnosis. Dua macam test, yakni pengukuran kadar
T S H dan T4 ( k h u s u s n y a T4 b e b a s ) merupakan
pemeriksaan yang spesifik dan dipergunakan untuk
menegakkan diagnosis hipotiroid. Peningkatan kadar
TSH dan menurunnya kadar T4 bebas menunjukkan
adanya hipotiroid.
Pemeriksaan tunggal kadar T4 total tidak dapat
memberikan kepastian diagnosis hipotiroid. Hal ini
mengingat bahwa T4 setelah dilepaskan dari kelenjar
tiroid akan berikatan dengan protein pengikat (thyroid
binding globulin = TBG, thyroid binding pre-albumin
= TBPA, maupun albumin) sehingga tidak aktif Hanya
sekitar 1 - 2 % T4 yang bebas dan dapat masuk kedalam
sel dan dirubah menjadi T3 bebas melalui proses de-
iodinasi yangakan memberikan efek biologis.
Algoritme evaluasi pemeriksaan laboratorium dapat
dilihat pada gambar 1
PENATALAKSANAAN
Pendekatan penatalaksanaan hipotiroid dapat dilakukan
dengan melihat manifestasi klinis pada penderita.
Pada pasien dengan gejala hipotiroid yang nyata dan
disertai dengan penurunan T4 bebas dan kenaikan TSH
(hipotiroid klinis) memerlukan terapi levotiroksin (T4). Pada
umumnya dosis yang diperlukan sebesar 1.6 pg/kbBB/hari
(total: 100-150 pg/hari). Pada pasien dewasa <60 tahun
tanpa disertai penyakit jantung dan pembuluh darah,
pemberian levotiroksin dimulai dengan dosis rendah (50
pg/hari). Kadar TSH diukur 2 bulan dihitung dari mulai
awal terapi. Peningkatan dosis levotiroksin dilakukan
secara perlahan apabila kadarTSH belum mencapai batas
normal. Penambahan sebesar 12.5 - 25 pg/hari dilakukan
setiap 2 bulan (sesuai dengan pemeriksaan kadar TSH).
Penurunan dosis sebesar 12.5 - 25 pg/hari juga dilakukan
apabila kadar TSH menurun dibawah normal sebagai
akibat adanya penekanan produksi T S H . Pada pasien
d e n g a n penyakit Grave y a n g m e n g a l a m i hipotiroid
setelah pengobatan, pada umumnya membutuhkan dosis
levotiroksin yang lebih kecil. Hal ini mengingat masih ada
sebagian jaringan tiroid yang otonom dan menghasilkan
h o r m o n . L e v o t i r o k s i n m e m p u n y a i masa paruh y a n g
panjang (sampai 7 hari), sehingga apabila pasien lupa
minum sekali, maka dosis yang seharusnya diminum
hari itu ditambahkan pada dosis hari berikutnya. Adanya
kelainan mal-absorbsi, pemberian berbagai macam obat
HIPOTIROID
Gambar 1. Evaluasi laboratorium hipotiroid
(kalsium oral, estrogen, kolesteramin, golongan statin,
antasida, rifampisin, amiodaron, karbamazepin, sulfas
ferosus) dapat menggangu penyerapan maupun sekresi
levotiroksin. Sehingga pada pasien yang mendapat terapi
obat tersebut harus mendapatkan perhatian khusus.
Efek klinis terapi levotiroksin tidak segera terlihat.
Pasien baru merasakan hilangnya gejala 3 - 6 bulan
setelah kadar TSH mencapai kadar normal. Hal ini perlu
diberitahukan kepada pasien agar tidak menghentikan
program pengobatan yang memang memerlukan waktu
yang panjang.
Apabila kadarTSH telah dapat dipertahankan dengan
dosis levotiroksin tertentu, maka pemberian levotiroksin
tetap dipertahankan pada dosis tersebut. Selanjutnya
pemeriksaan kadar TSH dapat dilakukan setiap 1 - 2
tahun sekali.
Pada pasien hipotiroid sub-klinis belum ada
kesepakatan rekomendasi terapi levotiroksin. Hipotiroid
sub-klinis merupakan keadaan dimana pada pasien tidak
didapatkan gejala hipotiroid, kadar T4 bebas dalam
batas normal namun kadar TSH telah meningkat. Pada
umumnya terapi levotiroksin belum diberikan apabila
kadar TSH masih < 10 m U / L Terapi baru diberikan apabila
peningkatan TSH berlangsung lebih dari 3 bulan yang
2453
1
Tak ada
tes
Lakukan
pemeriksaan untuk
menyampingkan
efek obat, sick
euthyroid
syndrom/e
selanjutnya
evaluasi fungsi
hipofise anterior
diketahui dari beberapa kali pemeriksaan kadar T S H .
Kecenderungan menjadi hipotiroid klinis pada kelompok
ini semakin besar pada pasien yang disertai dengan hasil
TPO-Ab yang positif. Pemberian levotiroksin selalu dimulai
dengan dosis yang rendah dan dinaikkan secara bertahap.
Pada pasien yang tidak memerlukan terapi levotiroksin
(TSH <10 mU/L), pemeriksaan k a d a r T S H perlu dilakukan
setiap tahun.
Berbagai keadaan khusus seperti pada orang tua atau
pada masa kehamilan, memerlukan pendekatan yang agak
berbeda. Pada orang tua pada umumnya memerlukan
dosis levotiroksin yang lebih rendah. Bila disertai dengan
penyakit jantung dan pembuluh darah pemberian dosis
awal juga lebih kecil, yakni 12.5 pg/hari.
Pada wanita yang diketahui memiliki risiko
hipotiroid yang tinggi harus ditetapkan status fungsi
tiroid sebelum konsepsi dan dipastikan tidak dalam
k e a d a a n h i p o t i r o i d . H i p o t i r o i d pada w a n i t a h a m i l ,
terutama pada trimester pertama akan menyebabkan
terjadinya g a n g g u a n p e r t u m b u h a n otak j a n i n yang
d i k a n d u n g n y a . Bahkan adanya T P O - A b yang positif
saja pada wanita yang eutiroid dapat m e n g g a n g g u
kehamilan yang mendorong terjadinya abortus ataupun
kelahiran prematur
2454 ENDOKRINOLOGI

REFERENSI

Brent G A , Davies T F . Hypothyroidism and Thyroiditis. In:

Williams Textbook of Endocrinology. 12"" edition. Saunder
- USA. 2011, pp:406 - 439
Breverman L E , Utiger RD. introduction to Hypothyroidism. In:
The Thyroid - a Fundamental and Clinical Text. 8"^ E d . 2000,
pp719-720
Galofre JC, Garcia-Mayor RV, Fluiters E, Femandez-Calvet L, Rego
A, Paramo C & Andrade MA. Incidence of different forms
of thyroid dysfunction and its degrees in an iodine sufficient
area. Thyroidology. 1994, 6:49-54.
Hvmter I, Greene SA, MacDonald T M , Morris A D . Prevalence and
aetiology of hypothyroidism in the youngArch Dis Child
2000;83:207-210
Jameson JL, Weetman AP. Disorder of The Thyroid Gland. In:
Harrison Principle's of Internal Medicine 16"^ E d . 2005,
pp:2104 - 2126
Jameson JL, Weetman A P . Disorder of The Thyroid Gland. In:
Harrison Principle's of Internal Medicine 18"^ E d . 2012,
pp:2911 - 2922
Olney RS, Grosse S D , Vogt Jr R F . Prevalence of Congenital
Hypothyroidism — Current
Trends and Future Directions: Workshop Summary. Pediatrics
2010;125:S31-S36
Vanderpump MP, TunbridgeWM, French JM, Appleton D, Bates
D, Clark F, Grimley Evans J, Hasan DM, Rogers H , Tunbridge
F & Young ET. The incidence of thyroid disorders in the
community: a twenty-year follow-up of the W h i c k h a m
Survey. Clinical Endocrinology. 1995,43:55-68.
 322
NODUL TIROID
Johan S. Masjhur

PENDAHULUAN Secara klinik, nodul dibagi menjadi nodul tunggal

(soliter) atau multipel, sedangkan berdasarkan fungsinya
Nodul tiroid merupakan neoplasia endokrin yang paling bisa didapatkan nodul hiperfungsi, hipofungsi, atau
sering d i t e m u k a n di klinik. Karena lokasi anatomik berfungsi normal. Klasifikasi etiologi nodul tiroid dapat
kelenjar tiroid yang unik, yaitu berada di superfisial, dilihat pada tabel 1.
maka nodul tiroid dengan mudah dapat dideteksi baik
melalui pemeriksaan fisik maupun dengan menggunakan Tabel 1. Klasifikasi Nod ul T i r o i d Berdasarkan
berbagai moda diagnostik seperti ultrasonografi, sidik Etiologinya
tiroid (sintigrafi), atau CT scan. Yang menjadi kepedulian
Adenoma Karsinoma
klinik adalah kemungkinan nodul tersebut ganas, di
Adenoma makrofolikuler Papiler (75 persen)
samping keluhan pasien seperti perasaan tidak nyaman
(koloid sederhana) Folikuler (10 persen)
karena tekanan mekanik nodul terhadap organ sekitarnya Adenoma mikrofolikuler Meduler ( 5 - 1 0 persen)
serta masalah kosmetik. Diperlukan uji saring yang (fetal) Anaplastik (5 persen)
cukup spesifik untuk mendeteksi keganasan mengingat Adenoma embrional Lain-lain : Limfoma tiroid
k e m u n g k i n a n n y a hanya sekitar 5% dari nodul yang (trabekular) (5 persen)
ditemukan di klinik. Adenoma sel Hijrthle (oksifilik,
onkositik)
Dasar pemikiran pengelolaan nodul tiroid adalah
Adenoma atipik
bagaimana mendeteksi karsinoma yang mungkin
Adenoma dengan papila
d i t e m u k a n hanya pada sebagian kecil pasien, serta Signet-ring adenoma
menghindarkan pembedahan atau tindakan lain yang Kista Lain-lain
sebenarnya tidak perlu pada sebagian besar pasien lainnya. Kista sederhana (simple cyst) Inflamasi tiroid
Untuk itu perlu dipahami patogenesis, karakteristik nodul Tumor kistik/padat Tiroiditis subakut
serta penilaian risiko, manfaat spesifik dan keterbatasan (perdarahan, nekrotik) Tiroiditis limfositik
alat uji diagnostik serta jenis tindakan atau pengobatan kronik
yang akan dilakukan. Nodul kolloid Penjakit granulomatosa
Nodul dominan pada struma Gangguan pertumbuhan
multinodosa Dermoid
A g e n e s i s lobus tiroid
DEFINISI DAN KLASIFIKASI unilateral (jarang)
S u m b e r : Welker JO and Orlov D.
Di kepustakaan, selain istilah nodul tiroid sering digunakan
pula istilah adenoma tiroid. Istilah adenoma mempunyai
arti yang lebih spesifik yaitu suatu pertumbuhan jinak PREVALENSI
jaringan baru dari struktur kelenjar sedangkan istilah nodul
tidak spesifik karena dapat berupa kista, karsinoma, lobul Prevalensi nodul tiroid berkisar antara 5% sampai 50%
dari jaringan normal, atau lesi fokal lain yang berbeda dari bergantung pada populasi tertentu dan sensitivitas dari
jaringan normal. teknik deteksi; prevalensi nodul tiroid meningkat sesuai
2456 ENDOKRINOLOGI

dengan umur, keterpajanan terhadap radiasi pengion dan
defisiensi iodium. Di Amerika Serikat prevalensi nodul
tiroid soliter sekitar 4 - 7 % dari penduduk dewasa, 3-4
kali lebih sering pada wanita dibandingkan pria. Nodul
akan ditemukan lebih banyak lagi pada waktu operasi,
autopsi, dan dari hasil pemeriksaan ultrasonografi yang
luput atau tidak terdeteksi secara klinik. Pada autopsi
nodularitas ditemukan pada sekitar 37% dari populasi, 12%
di antaranya dari kelompok yang tadinya dianggap sebagai
nodul soliter Untungnya hanya sebagian kecil yaitu hanya
kurang dari 5% nodul tiroid soliter ganas. Belum ada data
epidemiologi mengenai prevalensi nodul tiroid di berbagai
daerah di Indonesia yang dikenal memiliki tipologi
geografis dan konsumsi iodium yang bervariasi.
PATOGENESIS DAN PERJALANAN PENYAKIT
Lingkungan, genetik dan proses autoimun dianggap
merupakan faktor-faktor penting dalam patogenesis
nodul tiroid. Namun masih belum dimengerti sepenuhnya
proses perubahan atau pertumbuhan sel-sel folikel tiroid
menjadi nodul. Konsep yang selama ini dianut bahwa
(hormon perangsang tiroid) TSH secara sinergistik bekerja
dengan insulin d a n / atau insulin-like growth
dan m e m e g a n g peranan penting dalam pengaturan
pertumbuhan sel-sel tiroid perlu ditinjau kembali. Berbagai
temuan akhir-akhir ini menunjukkan TSH mungkin hanya
merupakan salah satu dari mata rantai di dalam suatu
jejaring sinyal-sinyal yang kompleks yang memodulasi
dan mengontrol stimulasi pertumbuhan dan fungsi sel
tiroid. Penelitian yang mendalam berikut implikasi klinik
dari jejaring sinyal tersebut sangat diperlukan untuk
memahami patogenesis nodul tiroid.
A d e n o m a tiroid m e r u p a k a n p e r t u m b u h a n baru
monoklonal yang terbentuk sebagai respons terhadap
suatu rangsangan. Faktor herediter tampaknya tidak
memegang peranan penting. Nodul tiroid ditemukan 4
kali lebih sering pada wanita dibandingkan pria, walaupun
tidak ada bukti kuat keterkaitan antara estrogen dengan
pertumbuhan sel. Adenoma tiroid tumbuh perlahan dan
menetap selama bertahun-tahun; hal ini mungkin terkait
dengan kenyataan bahwa sel tiroid dewasa biasanya
membelah setiap delapan tahun. Kehamilan cenderung
menyebabkan nodul bertambah besar dan menimbulkan
pertumbuhan nodul baru. Kadang-kadang dapat terjadi
perdarahan ke dalam nodul menyebabkan pembesaran
m e n d a d a k serta keluhan n y e r i . Pada w a k t u terjadi
perdarahan ke dalam adenoma, bisa timbul tirotoksikosis
selintas dengan peningkatan kadar T4 dan penurunan
penangkapan iodium [radioiodine uptake). Regresi spontan
adenoma dapat terjadi.
A p a k a h suatu a d e n o m a dapat berubah menjadi
karsinoma? Adenoma dari awalnya adalah jinak seperti
halnya karsinoma yang dari awalnya juga ganas; walaupun
demikian pada beberapa kasus (yang j a r a n g terjadi)
adenoma dapat bertransformasi menjadi ganas.
WHO menyusun klasifikasi histologi neoplasma tiroid
dengan membaginya atas dua kelompok besar yaitu
adenoma dan tumor ganas yang perlu dipertimbangkan
dalam menghadapi nodul tiroid (tabel 2).
Tabel 2. Neoplasma Tiroid Berdasarkan Gambaran Histologi
(Klasifikasi WHO*)
I. Adenoma
A Folikuler
Varian koloid
Embrional
- Fetal
Varian sel Hurthle
B Papiler (kemungkinan ganas)
C. Teratoma
II. Tumor Ganas
A Berdiferensiasi
1. Adenokarsinoma papiler
- Murni adenokarsinoma papiler
- Campuran papiler dan follikuler
(varian termasuk tall cell, folikular,
oksifil, padat)
factor I
2. A d e n o k a r s i n o m a f o l l i k u l e r ( v a r i a n :
malignant adenoma, karsinoma sel Hurthle
atau oksifil, lear cell carcinoma, insular
carcinoma)
B. . Karsinoma medular (bukan berasal dari sel
folikel)
C. Tidak berdiferensiasi
1. Small cell (perlu dibedakan dari limfoma)
2. Giant cell
3. Karsinosarkomo
D. Lain-lain
1. Limfoma, sarkoma
2. Karsinoma sel skuamosa epidermoid
3. Fibrosarkoma
4. Karsinoma mukoepitelial
5. Metastasis tumor
* Direvisi oleh Pacini & De Groot (6)
Yang masih d i p e r d e b a t k a n apakah t u m o r tiroid
papiler merupakan suatu karsinoma atau tidak? Ada
yang berpendapat bahwa tumor papiler harus dianggap
sebagai karsinoma, sedangkan yang lainnya menyatakan
sebagian tumor papiler adalah adenoma jinak. Tumor
tiroid papiler seyogyanya dianggap sebagai karsinoma,
walaupun tingkat invasifnya berbeda-beda. Sama halnya
dengan adenoma sel Hurthle, banyak ahli patologi yang
m e n g a n g g a p n y a sebagai karsinoma dengan derajat
rendah {low-grade carcinoma).
Sekitar 10% adenoma folikuler merupakan nodul yang
hiperfungsi tampak sebagai nodul panas (hot nodule) pada
NODUL TIROID 2457

sidik tiroid yang menekan fungsi jaringan tiroid normal Pada tabel 3 ditampilkan gambaran klinik dari nodul
di sekitarnya dan disebut sebagai nodul tiroid autonom tiroid jinak dan ganas pada pasien dengan nodul tiroid
{Autonomously Functioning Thyroid Nodule = AFTN). soliter; umumnya pasien dengan keganasan tiroid berada
Nodul tersebut dapat menetap selama bertahun-tahun, dalam keadaan eutiroid.
beberapa di antaranya menyebabkan hipertiroidisme
subklinik (kadar T4 masih dalam batas normal tetapi kadar
TSH tersupresi) atau berubah menjadi nodul autonom DIAGNOSTIK
toksik terutama bila diameternya lebih dari 3 cm. Sebagian
lagi akan mengalami nekrosis spontan. Sekitar 2% dari Dewasa ini tersedia berbagai modalitas diagnostik untuk
seluruh kasus tirotoksikosis disebabkan oleh nodul tiroid mengevaluasi nodul tiroid seperti biopsi aspirasi jarum
autonom toksik. halus (BAJAH; Fine Needle Aspiration Biopsy = FNAB),
Di daerah endemik sekitar sepertiga dari pasien ultrasonografi, sidik tiroid (sintigrafi; thyroid scan), dan
tirotoksikosis disebabkan adenoma hiperfungsi umumnya CT {Computed Tomography) scan atau MRI {Magnetic
berupa struma multinodosa toksik seperti yang banyak Resonance Imaging), serta penentuan status fungsi melalui
ditemukan di beberapa daerah di Swiss. pemeriksaan kadar TSHs dan hormon tiroid. Langkah-
Bagaimana nasib suatu nodul tiroid jinak? Perjalanan langkah diagnostik yang akan diambil dalam pengelolaan
klinik dari suatu nodul belum dipahami sepenuhnya. nodul tiroid tergantung pada fasilitas yang tersedia dan
Penelitian dari Kuma dkk. (1994) melaporkan dari 134 pengalaman klinik (tabel 5).
pasien dengan nodul jinak (dibuktikan secara sitologis)
yang diamati secara fisik dan ultrasonografi selama 9
Tabel 3. Gambaran Klinik Karsinoma Tiroid pada Pasien
sampai 11 tahun tanpa diberi pengobatan apapun: 4 3 %
dengan Nodul Tiroid Soliter - Eutiroid
nodul akan mengalami regresi spontan, 2 3 % bertambah
Sangat Mencurigakan
besar dan 3 3 % menetap. Yang menarik sebagian besar
Riwayat keluarga karsinoma tiroid medulare atau MEN
nodul j i n a k tidak bertambah besar, dan kista dapat
Cepat membesar, terutama sewaktu terapi levotiroksin
m e n g h i l a n g atau m e n g e c i l t a n p a p e n g o b a t a n . Bila Nodul padat atau keras
pasien-pasien tersebut s e b e l u m n y a diobati d e n g a n Sukar digerakkan/melekat pada jaringan sekitar
l-tiroksin, tentu tiroksinlah yang dianggap berperan dalam Paralisis pita suara
mengecilkan nodul tersebut. Limfadenopati regional
Metastasis jauh
Kecurigaan Sedang
KARAKTERISTIK NODUL DAN PENILAIAN RISIKO Umur di bawah 20 tahun atau di atas 70 tahun
Pria
Riwayat iradiasi pada leher dan kepala
Di klinik perlu dibedakan nodul tiroid jinak dari nodul
Nodul > 4 cm atau sebagian kistik
ganas yang memiliki karakteristik antara lain sebagai
Keluhan penekanan, termasuk dusfagia, disfonia, serak,
berikut:
dispnea dan batuk
Konsistensi keras dan sukar digerakkan, walaupun
Nodul jinak
nodul ganas dapat mengalami degenerasi kistik dan Riwayat keluarga : nodul jinak
kemudian menjadi lunak; Struma difusa atau multinodosa
Sebaliknya nodul dengan konsistensi lunak lebih sering Besarnya tetap
jinak, walaupun nodul yang mengalami kalsifikasi BAJAH : jinak
dapat ditemukan pada hiperplasia adenomatosa yang Kista simpleks
sudah berlangsung lama; Nodul hangat atau panas
Mengecil dengan terapi supresi levotiroksin
Infiltrasi nodul ke jaringan sekitarnya merupakan
Sumber: Hegedus, 2004 (dimodifikasi oleh penulis)
petanda keganasan, walaupun nodul ganas tidak
selalu mengadakan infiltrasi;
2 0 % nodul soliter bersifat ganas sedangkan nodul Tabel 4. Modalitas Diagnostik Nodul Tiroid
multipel jarang yang ganas, tetapi nodul multipel Biopsi Aspirasi Jarum Halus (BAJAH)
dapat ditemukan pada 4 0 % keganasan tiroid; Uji diagnostik in vivo :
Ultrasonografi
Nodul yang muncul tiba-tiba atau cepat membesar
Sidik tiroid
perlu dicurigai ganas.
C T s c o n / MRI
Nodul dicurigai ganas bila disertai dengan pembesaran Uji diagnostik in vitro :
kelenjar getah bening regional atau perubahan suara Hormon tiroid dan TSHs
menjadi serak. Kalsitonin
2458 ENDOKRINOLOGI

Teknik BAJAH aman, murah, dan dapat dipercaya, serta

Tabel 5. Hasil Sitologi Diagnostik BAJAH Tiroid
dapat dilakukan pada pasien rawat jalan dengan risiko
Jinak (negatif)
yang sangat kecil. Dengan BAJAH, tindakan bedah dapat
Tiroid normal
dikurangi sampai 50% kasus nodul tiroid, dan pada waktu
Nodul kolloid
bersamaan meningkatkan ketepatan kasus keganasan pada
Kista
Tiroiditis subakut tiroidektomi. Hasil sitologi BAJAH dapat dikelompokkan
Tiroiditis Hashimoto menjadi jinak (negatif), curiga {indeterminate) atau ganas
Curiga (indeterminate) (positif) seperti dapat dilihat pada tabel 5.
Neoplasma sel folikular Ultrasonografi. Ultrasonografi memberikan informasi
Neoplasma sel Hurthle t e n t a n g m o r f o l o g i kelenjar t i r o i d dan merupakan
Temuan kecurigaan keganasan tapi tidak pasti modalitas yang andal dalam menentukan ukuran dan
Ganas (positif)
volume kelenjar tiroid serta dapat membedakan apakah
Karsinoma tiroid papiler
nodul tersebut bersifat kistik, padat atau campuran kistik-
Karsinoma tiroid medular
padat. Ultrasonografi juga digunakan sebagai penuntun
Karsinoma tiroid anaplastik
biopsi. Sekitar 20-40% nodul yang secara klinis soliter,
Sumber: Castro and Gharib ternyata multipel pada gambaran ultrasonogram. Namun
demikian belum diketahui pasti apakah multinodularitas
Gambaran ultrasonogram atau CT scan dari suatu
tersebut (seringkali berukuran <1cm) memiliki makna
nodul dapat diklasifikasikan menjadi nodul padat, kistik
yang sama dengan struma multinoduler pada pemeriksaan
atau campuran padat-kistik. Sedangkan dari penyidikan
klinik atau sidik tiroid. Gambaran ultrasonogram dengan
isotopik, berdasarkan kemampuannya menangkap
karakteristik dan risiko kemungkinan ganas adalah apabila
(uptake) radiofarmaka, suatu nodul dapat berupa nodul
ditemukan nodul yang hipoechogenik, mikrokalsifikasi,
hangat [warm nodule), panas {hot nodule), atau dingin
batas ireguler, peningkatan aliran vaskular pada nodul
(cold nodule).
(melalui pemeriksaan dengan teknik Doppler), serta bila
W a l a u p u n ada u p a y a untuk m e n c i r i k a n p r o s e s
ditemukan invasi atau limfadenopati regional
keganasan dari suatu nodul, namun sampai sekarang
Masih diperdebatkan risiko keganasan lesi kistik
belum ada teknik pencitraan yang secara spesifik dan
dominan yang ditemukan pada ultrasonogram; sebagian
akurat dapat memastikan adanya proses keganasan
peneliti menyatakan bahwa keganasan hanya ditemukan
tersebut.
antara 0.5 sampai 3% pada lesi seperti itu atau bahkan
tidak ada keganasan sama sekali. Di lain pihak ada yang
Biopsi Aspirasi Jarum Halus
berpendapat tingkat keganasan hanya sedikit lebih rendah
Sebagian besar ahli endokrin sepakat menggunakan biopsi
dari lesi padat. Menurut beberapa peneliti lesi hipoekoik
aspirasi j a r u m halus sebagai langkah diagnostik awal
cenderung ganas tetapi kemampuan diskriminannya hanya
dalam pengelolaan nodul tiroid, dengan catatan harus
sekitar 63%, sedangkan lesi hiperekoik jarang ganas (hanya
dilakukan oleh operator dan dinilai oleh ahli sitologi yang
sekitar 4 % ) . Adanya halo sempurna {complete halo) di
berpengalaman. Di tangan yang ahli, ketepatan diagnosis
sekeliling nodul lebih menunjukkan lesi jinak, hanya sekitar
BAJAH berkisar antara 70-80%, dengan hasil negatif
palsu keganasan antara 1-6%. Sekitar 10% hasil sitologi
positif ganas dan sepertiganya (3-6%) positif palsu, yang
seringkali disebabkan tiroiditis Hashimoto. Sepuluh sampai
20% hasil BAJAH indeterminate atau mencurigakan; kira-
kira 20% dari jumlah tersebut berasal dari nodul ganas. Hal
ini disebabkan kesukaran dalam membedakan lesi ganas
dari tumor sel Hurthle yang jinak atau tumor folikuler
yang kaya sel. Sebagian besar (80%) nodul demikian
memberikan gambaran nodul dingin pada sidik tiroid.
Ketepatan diagnostik BAJAH akan meningkat bila
s e b e l u m biopsi d i l a k u k a n p e n y i d i k a n isotopik atau
ultrasonografi. Sidik tiroid diperlukan untuk menyingkirkan
nodul tiroid otonom dan nodul fungsional hiperplastik,
sedangkan ultrasonografi selain untuk m e m b e d a k a n
nodul kistik dari padat dan menentukan ukuran nodul, c
Gambar 1. Gambar ultrasonografi: A Adenoma tiroid; B. Kista
juga berguna untuk menuntun biopsi.
tiroid; C. Karsinoma tiroid
NODUL TIROID
6% nodul dengan halo sempurna dan 16% dengan halo
tidak sempurna {incomplete halo) ternyata ganas.
Sidik tiroid. Sidik tiroid (sintigrafi tiroid; thyroid
merupakan pencitraan isotopik yang akan memberikan
g a m b a r a n m o r f o l o g i f u n g s i o n a l , y a n g berarti hasil
pencitraan merupakan refleksi dari fungsi jaringan tiroid.
Radiofarmaka yang digunakan adalah 1-131, Tc-99m
pertechnetate, Tc-99m MIBI, TI-201 atau F-18 FDG. 1-131
memiliki perilaku sama dengan iodium stabil yaitu ikut
dalam proses trapping dan organifikasi untuk membentuk
hormon tiroid, sedangkan Tc-99m hanya ikut dalam proses
trapping. Oleh karena itu ada kemungkinan terdapat
diskrepansi antara sidik tiroid menggunakan 1-131 dengan
Tc-99m pertechnetate {hot atau warm area dengan Tc-99m
pertechnetate bisa jadi cold area dengan 1-131). Pencitraan
dengan Tc-99m MIBI, TI-201 atau F-18 FDG digunakan
untuk mendeteksi sisa jaringan residif karsinoma tiroid
pasca-tiroidektomi atau radiotiroablasi. Berdasarkan
distribusi radioaktivitas pada sidik tiroid dapat dilihat:
Distribusi difus-rata di kedua lobi (normal);
Distribusi kurang/tidak menangkap radioaktivitas
pada suatu area/nodul, disebut sebagai nodul dingin
{cold nodule);
Penangkapan radioaktivitas pada suatu area/nodul
lebih tinggi dari jaringan sekitarnya, disebut sebagai
nodul panas {hot nodule);
• Penangkapan radioaktivitas di suatu daerah/nodul
sedikit meninggi/hampir sama dengan daerah
sekitarnya disebut sebagai nodul hangat {warm nodule/
area); nodul hangat disebabkan oleh hiperplasia
jaringan tiroid fungsional di daerah tersebut.
A. Nodul panas di lobus kiri bawah B. Struma multinodosa
C. Nodul dingin di lobus kiri
Gambar 2. Sidik tiroid: A Nodul panas; B. Nodul dingin; C.
Nodul dingin
2459
Nodul tiroid autonom {Autonomously Functioning
Thyroid Nodule=AFTN) adalah nodul tiroid fungsional yg
tampak sebagai nodul panas dan menekan fungsi jaringan
scan)
tiroid normal sekitarnya. Jaringan tiroid normal akan
terlihat berfungsi kembali pada sidik tiroid setelah nodul
tiroid otonom tersebut diablasi dengan iodium radioaktif
atau pembedahan.
Pencitraan isotopik (sidik tiroid) dilakukan untuk
m e n g e t a h u i a p a k a h suatu nodul tiroid m e n a n g k a p
radioaktivitas atau tidak, m e n d e t e k s i tiroid aberan
(misalnya tiroid lingual atau substernal), mendeteksi
j a r i n g a n tiroid sisa pasca-tiroidektomi atau j a r i n g a n
metastase fungsional dari karsinoma tiroid berdiferensiasi.
Dewasa ini dikembangkan teknik lain yaitu SPECT/CT atau
PET/CTyang merupakan penggabungan antara pencitraan
dengan Single Photon Emmision Computed Tomography
atau Positron Emitted Tomography dengan CT Scan (PET/
CT). Dengan teknik tersebut sekaligus dapat dideteksi
lokasi anatomik dan fungsi dari massa di leher atau tempat
lain yang dicurigai.
Arti klinik dari hasil pencitraan isotopik (sidik tiroid)
dari nodul tiroid dapat dilihat pada tabel 6.
Tabel 6. Pilihan Terapi Nodul Tiroid
1. terapi supresi dengan hormon levotiroksin ;
2. bedah;
3. iodium radioaktif
4. suntikan ethanol {percutaneous ethanol injection);
5. terapi laser dengan tuntunan ultrasonografi {US
guided laser therapy);
6. observasi, bila yakin nodul tidak ganas
CT scan atau MRI. Seperti halnya ultrasonografi, CT
scan atau MRI merupakan pencitraan anatomi dan tidak
d i g u n a k a n secara rutin untuk evaluasi nodul tiroid.
Penggunaannya lebih diutamakan untuk mengetahui
posisi anatomi dari nodul atau jaringan tiroid terhadap
organ sekitarnya seperti diagnosis struma sub-sternal dan
kompresi trakhea karena nodul.
Studi in-vitro. Penentuan kadar hormon tiroid dan TSHs
diperlukan untuk mengetahui fungsi tiroid. Nodul yang
fungsional (nodul autonom) dengan kadar TSHs tersupresi
dan hormon tiroid normal dapat menyingkirkan keganasan.
Kadar kalsitonin perlu diperiksa bila ada riwayat keluarga
dengan karsinoma tiroid medulare atau Multiple Endocrine
Neoplasia (MEN) tipe 2.
Algoritme diagnostik. Dalam kepustakaan dapat
ditemukan berbagai algoritma pengelolaan nodul tiroid,
yang disusun berdasarkan pengalaman serta fasilitas
diagnostik yang tersedia. Beberapa senter menyusun
algoritma diagnostik dengan menggunakan BAJAH sebagai
alat uji diagnostik awal, diikuti dengan ultrasonografi
dan/atau penyidikan isotopik (kalau fasilitas kedokteran
2460
nuklir tersedia). Sebagai contoh di bawah ini (Gambar 3)
dicantumkan algoritma yang cukup sederhana dan praktis
berdasarkan hasil BAJAH dan penyidikan isotopik seperti
diajukan oleh Mazzaferri.
Algoritme di atas memerlukan fasilitas kedokteran
nuklir dan dapat dimodifikasi dengan melakukan BAJAH
dengan tuntunan ultrasonografi.
Berikutnya pada gambar 4 disajikan algoritma lain yang
disusun oleh Hegedus (2004) dengan catatan sebagai
berikut:
bila secara klinis curiga ganas, dianjurkan pembedahan
tanpa melihat hasil BAJAH;
bila kadar TSHs tersupresi, lakukan sidik tiroid; nodul
yg berfungsi bukan kanker;
bila BAJAH non-diagnostik, biopsi ulangan akan
berhasil pada 50% kasus
bila pada USG ditemukan nodul lain dgn ukuran >10
mm, BAJAH diulangi pada nodul.
pilhan pengobatan tsb berlaku untuk nodul padat
dan kistik
bila ada nodul kistik rekuren, pilihannya: ulangi BAJAH,
bedah atau etanol
hegedus tidak menganjurkan terapi supresi dengan
l-tiroksin pada nodul tiroid.
PENGELOLAAN NODUL TIROID
Tindakan atau pilihan terapi apa yang dapat dilakukan
pada nodul tiroid? Pilihannya dapat dilihat pada tabel 6.
Kapan nodul tiroid diamati saja perkembangannya (tanpa
pengobatan), atau diberikan terapi supresi hormonal,
sklerosing, laser, iodium radioaktif, serta kapan pula
Glomerulosa !
Gambar 3. Evaluasi nodul tiroid berdasarkan hasil BAJAH dan sidik tiroid (sumber: Mazzaferri EL)
ENDOKRINOLOGI
dilakukan tindakan bedah? Jawabannya tergantung dari
hasil uji diagnostik dan kebijakan masing-masing senter
Bila risiko keganasan rendah atau hasil BAJAH negatif
pilihannya adalah diamati saja perkembangannya, diberikan
terapi supresi hormonal, terapi sklerosing dengan suntikan
ethanol, atau terapi laser dengan tuntunan ultrasonografi
(masih dalam taraf eksperimental). Atas pertimbangan
kosmetik tindakan bedah dapat dilakukan pada suatu
nodul jinak. Sebaliknya bila hasil BAJAH positif ganas,
maka perlu segera dilakukan tindakan pembedahan.
Perlu dicatat bahwa belum ada data yang membandingkan
hasil dan cost-effectiveness berbagai strategi evaluasi
nodul (misalnya sidik tiroid dan ultrasonografi sebagai
penuntun BAJAH). Demikian juga belum cukup data untuk
membandingkan hasil (termasuk kualitas hidup) dari
berbagai cara pengelolaan nodul jinak.
Terapi supresi dengan l-tiroksin. Terapi supresi dengan
hormon tiroid (levotiroksin) merupakan pilihan yang
paling sering dan m u d a h d i l a k u k a n . Terapi supresi
dapat menghambat pertumbuhan nodul serta mungkin
bermanfaat pada nodul yang kecil. Tetapi tidak semua ahli
setuju melakukan terapi supresi secara rutin, karena hanya
sekitar 20% nodul yang responsif Oleh karena itu perlu
diseleksi pasien yang akan diberikan terapi supresi, berapa
lama, dan sampai berapa kadarTSH yang ingin dicapai. Bila
kadarTSH sudah dalam keadaan tersupresi, terapi dengan
l-tiroksin tidak diberikan. Terapi supresi dilakukan dengan
memberikan l-tiroksin dalam dosis supresi dengan sasaran
kadar TSH sekitar 0.1 - 0.3 mlU/ml. Biasanya diberikan
selama 6-12 bulan, dan bila dalam waktu tersebut nodul
tidak mengecil atau bertambah besar perlu dilakukan
biopsi ulang atau disarankan operasi. Bila setelah satu
tahun nodul mengecil, terapi supresi dapat dilanjutkan.
—— androgen
 NODUL TIROID
Nodul tiroid
Riwayat penyakit,
pemeriksaan fisik dan TSHs
TSHs normal atau tinggi
Dugaan kanker Evaluasi klinik
Bedah BAJAH dengan tuntunan
USG
Diagnostik
Ganas Curiga Jinak
Bedah Bedah Alternatif; observasi,
bedah, terapi, levotiroksin,
suntikan ethanol, laser
Gambar 4. Algoritme pengelolaan nodul tiroid soliter (sumber: dimodifikasi dari Hedegus
Pada pasien tertentu terapi supresi hormonal dapat
diberikan seumur hidup, walaupun belum diketahui pasti
manfaat terapi supresi jangka panjang tersebut. Banyak
penelitian telah dilakukan tentang manfaat terapi supresi
ini dengan hasil yang tidak konsisten satu sama lain.
Yang perlu diwaspadai adalah terapi supresi hormonal
j a n g k a panjang y a n g dapat m e n i m b u l k a n keadaan
hipertiroidisme subklinik dengan efek samping berupa
osteopeni atau gangguan pada jantung. Terapi supresi
hormonal tidak akan menimbulkan osteopenia pada pria
atau wanita yang masih dalam usia produktif, namun
dapat memicu terjadinya osteoporosis pada wanita pasca-
menopause walaupun ternyata tidak selalu disertai dengan
peningkatan kejadian fraktur.
S u n t i k a n e t a n o l p e r k u t a n {Percutaneous Ethanol
Injection). Penyuntikan etanol pada jaringan tiroid akan
m e n y e b a b k a n d e h i d r a s i seluler, d e n a t u r a s i protein
dan nekrosis koagulatif pada jaringan tiroid dan infark
hemoragik akibat trombosis vaskular; akan terjadi juga
penurunan aktivitas enzim pada sel-sel yang masih viable
yang mengelilingi jaringan nekrotik. Nodul akan dikelilingi
oleh reaksi granulomatosa dengan multinucleated giant
cells, dan kemudian secara bertahap jaringan tiroid diganti
.dengan jaringan parut granulomatosa
2461
TSHs rendah
I"
Sidik tiroid
Nodul berfungsi
1-131; alternatif;
observasi, bedah,
suntikan ethanol, laser
Non-diagnostik
Ulangi BAJAH dengan
tuntunan USG
Non-diagnostik
Bedah
Terapi sklerosing dengan etanol dilakukan pada nodul
jinak padat atau kistik dengan menyuntikkan larutan
etanol (alkohol); tidak banyak senter yang melakukan
hal ini secara rutin karena tingkat keberhasilannya tidak
begitu tinggi, dalam 6 bulan ukuran nodul bisa berkurang
sebesar 4 5 % . Di samping itu dapat terjadi efek samping
yang serius terutama bila dilakukan oleh operator yang
tidak berpengalaman. Efek samping yang mungkin terjadi
adalah rasa nyeri yang hebat, rembesan {leakage) alkohol
ke jaringan ekstratiroid, juga ada risiko tirotoksikosis dan
paralisis pita suara.
Terapi lodium Radioaktif (1-131). Terapi dengan lodium
radioaktif (1-131) dilakukan pada nodul tiroid autonom
atau nodul panas (fungsional) baik yang dalam keadaan
eutiroid maupun hipertiroid. Terapi iodium radioaktif juga
dapat diberikan pada struma multinodosa non-toksik
terutama bagi pasien yang tidak bersedia dioperasi atau
mempunyai risiko tinggi untuk operasi. lodium radioaktif
dapat mengurangi volume nodul tiroid dan memperbaiki
keluhan dan gejala penekanan pada sebagian besar
pasien. Yang perlu diperhatikan adalah kemungkinan
terjadinya tiroiditis radiasi (jarang) dan disfungsi tiroid
pasca-radiasi seperti hipertiroidisme selintas dan
hipotiroidisme.
2462
Pembedahan. Melalui tindakan bedah dapat dilakukan
dekompresi terhadap jaringan vital di sekitar nodul, di
samping dapat diperoleh spesimen untuk pemeriksaan
patologi. Hemitiroidektomi dapat dilakukan pada nodul
jinak, sedangkan berapa luas tiroidektomi yang akan
dilakukan pada nodul ganas t e r g a n t u n g pada j e n i s
histologi dan tingkat risiko prognostik. Hal yang perlu
diperhatikan adalah penyulit seperti perdarahan pasca-
pembedahan, obstruksi trakea pasca-pembedahan,
gangguan pada n. rekurens laringeus, hipoparatiroidi,
hipotiroidi atau nodul kambuh. Untuk menekan kejadian
penyulit tersebut, pembedahan hendaknya dilakukan oleh
ahli bedah yang berpengalaman dalam bidangnya.
Terapi laser interstlsial dengan tuntunan ultrasonografi.
Terapi nodul tiroid dengan laser masih dalam tahap
eksperimental. Dengan menggunakan "low power laser
energy", energi termik yang diberikan dapat mengakibatkan
nekrosis nodul tanpa atau sedikit sekali kerusakan pada
jaringan sekitarnya. Suatu studi tentang terapi laser yang
dilakukan oleh Dossing dkk (2005) pada 30 pasien dengan
nodul padat-dingin soliter jinak {benign solitary solid-cold
nodule) mendapatkan hasil sbb: pengecilan volume nodul
sebesar44% (median) yang berkorelasi dengan penurunan
gejala penekanan dan keluhan kosmetik, sedangkan
pada kelompok kontrol ditemukan peningkatan volume
nodul yang tidak signifikan sebesar 7% (median) setelah
6 bulan. Tidak ditemukan efek samping yang berarti.
Tidak ada korelasi antara deposit energi termal dengan
pengurangan volume nodul serta tidak ada perubahan
pada fungsi tiroid.
KONTROVERSI PENGELOLAAN NODUL TIROID
Seperti diutarakan masih terdapat kontroversi dalam
Tabel 7. Perbandingan Pengobatan Nodul Tiroid Soliter Jinak
J e n i s
Keuntungan
Pengobatan
Bedah Ablasi nodul, m e n g h i l a n g k a n k e l u h a n ,
spesimen utk diagnostik histologi
Levotiroksin Tidak perlu dirawat di RS, murah, dapat
memperlambat pertumbuhan nodul dan
menghambat pem-bentukan nodul baru
l o d i u m Tidak perlu dirawat di RS, murah, efek
radioaktif samping rendah, nodul mengecil sampai 40%
dalam satu tahun
Suntikan Tidak perlu dirawat di RS, relatif murah, tidak
etanol ada hipotiroidisme, nodul mengecil 4 5 %
dalam 6 bulan
Terapi laser Masih dalam tahap eksperimental
Sumber: Dimodifikasi dari Hegedus, 2004 (8).
ENDOKRINOLOGI
pengelolaan nodul tiroid yaitu mengenai langkah
diagnostik serta tindakan medik atau bedah yang akan
dilakukan. Pertimbangannya meliputi kapan akan dilakukan
ekstirpasi nodul atau tindakan bedah yang lebih ekstensif,
kapan suatu nodul dibiarkan atau diobservasi saja, dan
kapan serta bagaimana caranya melakukan tindakan
medik. Hasil survai dari Bennedbaek dan Hegedus yang
dilaporkan dalam Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism menggambarkan perbedaan penanganan
nodul tiroid di a n t a r a para ahli e n d o k r i n a n g g o t a
American Thyroid Association dengan European Thyroid
Association.
Biopsi Aspirasi Jarum Halus (BAJAH) merupakan
langkah diagnostik awal nodul tiroid di kalangan ahli
endokrin Amerika Utara {the American Thyroid Association,
ATA) dan Eropa {the European Thyroid Association, ETA).
Ahli endokrin di ATA lebih j a r a n g m e n g g u n a k a n uji
laboratorik dan pencitraan (penyidikan isotopik dan atau
ultrasonografi), bahkan mayoritas anggota ATA (paling
kurang 2/3) tidak melakukan pencitraan sama sekali.
Penyidikan isotopik dilakukan tergantung hasil BAJAH
(terutama bila BAJAH memberikan hasil indeterminate),
sedangkan ultrasonografi hanya dilakukan pada pasien
tertentu yaitu sebagai penuntun biopsi dan pada nodul
kistik.
Lebih dari setengah anggota ATA tidak memberikan
pengobatan khusus pada nodul tiroid jinak soliter non-
toksik. Walaupun ada kontroversi mengenai efektivitas
dan penggunaan jangka panjang terapi supresi dengan
levotiroksin, lebih dari 4 0 % anggota ETA dan ATA tetap
memberikannya dalam jangka waktu antara 3-6 bulan
sampai bertahun-tahun (tidak terbatas).
P e m b e d a h a n hanya d i r e k o m e n d a s i k a n oleh 1 %
anggota ATA dibandingkan 1 dari 4 anggota ETA. Pada
kasus yang diduga ganas, lebih dari 90% anggota ATA
Kekurangan/
Kerugian
Perlu perawatan di RS, mahal, risiko bedah: paralisis pita suara,
hipoparatiroidis, hipotiroidisme.
Efikasi rendah, pengobatan jangka panjang, nodul tumbuih
kembali setelah dihentikan, takiaritmia jantung, penurunan
densitas tulang, tidak berguna bila TSH tersupresi
Kontraindikasi pada wanita hamil, pengecilan nodul bertahap,
hipotiroidisme dalam 5 tahun (10% pasien), risiko tiroiditis dan
tirotoksikosis
Pengalaman masih terbatas, efikasi rendah pada nodul besar,
keberhasilan tergantung operator, rasa nyeri hebat, risiko
tirotoksikosis dan paralisis pita suara, perembesan etanol,
etanol mengganggu penilaian sitologi dan histologi
NODUL TIROID 2463

tidak melakukan biopsi dan langsung melakukan operasi;
sebaliknya hanya setengah anggota ETA yang mengambil
langkah seperti itu.
KESIMPULAN
Dasar pemikiran pengelolaan nodul tiroid adalah
bagaimana mendeteksi dan menyingkirkan kemungkinan
keganasan serta menghindari tindakan-tindakan yang
sebenarnya tidak perlu dilakukan. BAJAH, ultrasonografi,
dan penyidikan isotopik (sidik tiroid), serta penentuan
kadar TSH merupakan perangkat diagnostik yang paling
sering digunakan dalam evaluasi nodul tiroid. Sedangkan
terapi supresi hormonal, terapi iodium radioaktif,
o p e r a s i , terapi s k l e r o s i n g , atau t e r a p i laser, bahkan
hanya diobservasi saja (pada nodul j i n a k ) merupakan
pilihan pengobatan. Terdapat kontroversi dan perbedaan
pendekatan dalam pengelolaan nodul tiroidi, tergantung
pada p e n g a l a m a n klinik d a n fasilitas y a n g t e r s e d i a .
Sampai sekarang belum tersedia data yang cukup untuk
membandingkan hasil cara-cara evaluasi diagnostik dan
pengelolaan nodul tiroid.
Papini E , Petrucci L., Guglielmi R., et aL Long-term changes in
nodular goiter : a 5-year prospective randomized trial with
levothyroxine suppressive therapy for benign cold thyroid
nodules. J Clin Endocrinol Metab i998;83:7803-.
Kuma K, Matsuzuka F, Yokozawa T, et al. Fate of untreated benign
thyroid nodules. Results of long-term follow-up. World J
Surg 1994;18:495.
Ross DS. Evaluation of thyroid nodule. J Nucl Med 1991;32:2181-
92.
Shaha AR. Controversies in the Management of Thyroid Nodule.
The Laryngoscope 2000,110:18393-.
Singer PA, Cooper DS, Daniels G H et al. Treatment Guidelines for
patients with thyroid nodules and well-differentiated thyroid
cancer. Arch Intern Med 1996;156:216572-.
Welker JO and Orlov D. T h y r o i d N o d u l e . A m F a m P h y s
2003;69:55966-.
Wemeau J-L, Caron P, Schvartz C, et al. Effects of Thuyroid-
Stimulating Hormone suppression with Levothyroxine
in reducing the volume of solitary thyroid nodules and
improving extranodular nonpalpable changes: a randomized,
double blind, palcebo-controlled trial by the French Thyroid
Research Group. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:492834-.
Zelmanovitz F, Genro S, and Gross JL. Suppressive therapy with
levothyroxine for solitary thyroid nodules ; a double-blind
controlled clinical study and cumulative meta-analyses. J Clin
Endocrinol Metab 1998;83:38815-.

REFERENSI

Bennedbaek F N and Hegedus L . Management of the Solitary

Thyroid Nodule: Results of a North American Survey. J Clin
Endocrinol Metab 2000;85(7):24938-.
Castro MR, Caraballo PJ, and Morris JC. Effectiveness of thyroid
hormone suppressive therapy in benign solitary nodules : a
meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:418459-.
Castro MR and Gharib H . Thyroid nodules and cancer. When to
wait and watch, when to refer. Postgrad Med 2000;107(1):113-
24.
Derwahl M, Broecker M, and Kraiem Z. Thyrotropin May Not
Be the Dominant Growth Factor in Benign and Malignant
Thyroid Tumors. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(3):829-
34.
Dossing H, Bennedbaek FN, and Hegedus L. Effect of ultrasound-
guided interstitial laser photocoagulation on benign solitary
cold thyroid nodules - a randomised study. Eur J Endocrinol
2005;152(3):3415-).
Gharib H. Changing concepts in the diagnosis and management of
thyroid nodules. Endocrinol and Metab Clin 1997;26(4):778-
800.
Hamburger JL. Diagnosis of thyroid nodules by fine needle biopsy
: use and abuse. J Clin Endocrinol Metab 1994;79(2):3359-.
Hegedus L. The Thyroid Nodule. N Engl J Med 2004;351:1764-
71.
Jenrungs A. Nonisotopic techniques of thyroid imaging. In Werner
and Ingbar's The Thyroid. Braverman L E and Utiger RD (Eds.)
6* edition. Philadelphia, JB Lippincott Comp. 1991:52543-.
Martino E and Bogazzi F. Percutaneous ethanol injection therapy
for thyroid diseases.Thyroid International 2000;5:39-.
Mazzaferri E L . Management of a solitary thyroid nodule. N Engl
J Med 1993;328(8):5539-.
Pacini F and DeGroot LJ. Thyroid Nodule. In Thyroid and its
Disease. DeGroot LJ (Ed.). Thyroid Disease Manager, w w w .
thyroidmanager.org. May 2005 Edition.
 323
GONDOK ENDEMIK
Bowo Pramono, Luthfan Budi Purnomo, Hemi Sinorita
PENDAHULUAN
Gondok berarti pembesaran kelenjar tiroid, endemik
berarti kejadian yang sering/banyak dalam suatu lokasi.
Masalahnya adalah seberapa ukuran pembesaran kelenjar
tiroid dan seberapa banyak prevalensi kejadian gondok
dalam suatu lokasi, jika menggunakan kriteria tersebut,
prevalensi bisa meningkat dan menurun juga perubahan
status endemik menjadi non endemik dan sebaliknya
Dahulu gondok didefinisikan sebagai pembesaran
kelenjar tiroid sebesar 4-5 kali dari kelenjar normal,
pada prakteknya lobus tiroid lebih besar dari phalanges
terakhir ibu jari penderita. Sekarang dilakukan dengan
pemeriksaan Ultrasonografi.^^
Delange et al mengajukan variabel batas tertinggi
volume kelenjar tiroid yang dibedakan berdasarkan usia,
seperti remaja putra dan putri usia 15 tahun batas atas
volume kelenjar tiroid 16 ml, sedangkan pada usia 6
tahun batas atasnya 5 ml. Keadaan ini terjadi pada area
dengan urinary iodine excretion sekitar 100 pg/L. Kriteria
ini sudah dipakai sebagai rekomendasi oleh World Health
Organisation ( W H O ) . Untuk pria dewasa batas atas
25 ml, wanita batas atas 18 ml.^ Sekarang cenderung
lebih kecil batasan ukuran dari kelenjar tiroid, bahkan
pada beberapa individu berukuran kecil subklinis dan
tidak teraba tapi termasuk klasifikasi sebagai struma.
Pembesaran subklinis yang membutuhkan lebih banyak
perhatian. Memperhatikan kata endemik didefinisikan
sebagai prevalensi >10%, Sekarang cenderung perubahan
endemik dari > 10% menjadi > 5%. Banyak daerah
yang masuk klasifikasi karena mempunyai suatu
problem tentang gondok endemik. Sebagai kesimpulan,
menurunnya batas atas volume kelenjar tiroid bersamaan
dengan turunnya definisi endemik dari >10% menjadi
>5% akan dipergunakan di beberapa daerah sebagai
klasifikasi endemik, walaupun problemnya tidak terbukti
signifikan.^
N e g a r a b e r k e m b a n g seperti I n d o n e s i a g o n d o k
e n d e m i k m a s i h m e r u p a k a n m a s a l a h k e s e h a t a n di
masyarakat. Beberapa daerah di Jawa Tengah seperti
W o n o g i r i , T e m a n g g u n g , W o n o s o b o a k h i r - a k h i r ini
diberitakan oleh media masa sebagai kantong endemis
G A K I . Kasus g o n d o k bahkan kretin masih d i j u m p a i
di d a e r a h - d a e r a h tersebut."^ P r a m o n o et al (2006)
mendapatkan pasien dengan gondok endemik dan kretin
endemik di desa Lemahbang Wonogiri yang merupakan
daerah kekurangan yodium.^ Banyaknya kasus gondok
endemik di berbagai daerah di Indonesia, dan dunia
terutama daerah pegunungan, kasus gondok endemik
perlu untuk dibahas walaupun beberapa daerah atau
negara dinyatakan sebagai bebas kekurangan yodium.^
DEFINISI
Gondok endemik adalah pembesaran kelenjar tiroid yang
diakibatkan oleh berbagai macam penyebab terjadi di
suatu daerah dengan prevalensi tertentu, biasanya dikaikan
dengan lingkungan yang mengalami kekurangan yodium
baik air minum atau tanah, jenis mineral dalam nutrisi, atau
zat yang goitrogenik dalam makanan.^ Sejak tahun 1980
pandangan para ahli terhadap defiensi yodium berubah,
dari defisiensi yodium berakibat gondok endemik dan
kretin endemik saja ke pandangan defisiensi yodium
merupakan gangguan perkembangan manusia berupa fisik,
mental dan intelektual. Karena itu istilah gondok endemik
diubah menjadi Gangguan Akibat Kekerangan lodium
(GAKI) yang efeknya sangat luas karena dapat mengenai
segmen yang luas dari dalam kandungan ibu hingga
orang dewasa. Kepentingan kliniknya tidak saja akibat
dari desakan mekanis akibat pembesaran kelenjar tiroid
saja, tetapi terletak pada gangguan fungsi lain yang sering
menyertainya seperti gangguan perkembangan mental, dan
rendahnya IQ, hipotiroidisme dan kretin endemik.^"
GONDOK ENDEMIK
EPIDEMIOLOGI
Semenjak kekurangan y o d i u m diketahui m e r u p a k a n
peyebab utama dari gondok endemik, epidemiologi
gondok ndemik cukup banyak tergantung asupan
y o d i u m pada populasi d i t e m p a t t e r s e b u t . Populasi
setempat yang tergantung dengan produksi makanan
setempat. Kadar yodium pada makanan akan rendah bila
kandungan yodium dalam tanah dan air dilingkungan
tersebut rendah j u g a . Bila kadar yodium dalam tanah
dan air tidak cukup maka kadar yodim dalam makanan
lokal j u g a tidak cukup, s e h i n g g a timbul banyak
gondok endemk akibat kekurangan y o d i u m . Dengan
perkecualian masyarakat yang cukup makan hasil laut
{seafood) yang kaya kandungan y o d i u m . Tanah yang
sedikit kandungan yodium ada didaerah pegunungan
yang j a u h dari laut dan j u g a berisiko terjadinya erosi
t e r u t a m a y a n g b e r d e k a t a n d e n g a n s u n g a i . Sejak
j a m a n purbakala penyakit gondok sangat terkenal dan
dilukiskan pada bermacam patung purbakala, termasuk
patung Buddha dan Ratu Cleopatra yang sangat terkenal
dari Mesir Yodium terdapat pada permukaan tanah yang
merupakan endapan air hujan dari penguapan air laut
yang banyak mengandung yodium. Berjuta tahun yang
lalu kikisan es pada j a m a n es akan mengikis timbunan ini
sehingga di beberapa tempat bahan yodium berkurang.
Akibatnya tumbuhan dan air yang berasal dari daerah
t e r s e b u t j u g a miskin y o d i u m . C o n t o h pegunungan
A n d e z dan A l p e n , s e d a n g k a n di d a e r a h Irian Jaya
karena pegunungan yang tinggi dan kemiringan tanah
yang v u r a m , curah hujan yang tinggi akan membuat
erosi tanah yang mengandung yodium. Kini banyak hal
yang membuat erosi lapisan tanah yang mengandung
yodium, seperti penggundulan hutan, terkikisnya tanah
di daerah aliran sungai (DAS), daerah pegunungan kapur
dimana tanahnya porous padahal yodium larut dalam
air. Sekali daerah kekurangan yodium maka akan terus
kekurangan yodium sehingga penanganan masalah ini
akan berlanjut terus.^
Sekarang, dalam beberapa dekade terakhir prevalensi
gondok endemik sangat tinggi. Gondok endemik
diperkirakan terdapat pada 200 juta orang didunia dan
merupakan problem kesehatan yang besar. Timbul di
Amerika Utara dan Amerika Tenggara, beberapa daerah
Amerika Selatan, pegununungan Andez, Brazil, Eropa
tengah, Pegunungan Alpen, Yunani, Jepang, Turki, Afrika
t e r u t a m a K o n g o , Asia T e n g g a r a , New G u i n e a , New
Zealand, Himalaya, Bukit Barisan, Pegunungan Selatan
Jawa, Maluku, Papua.^^" Pada area ini variabel proporsi
pada populasi diketahui dari gondok endemik. Pada
umumnya prevalensi gondok endemik (secara palpasi)
meningkat pada saat pubertas dan menurun pada saat
dewasa.^
2465
PATOGENESIS
Bahan pokok pembuat hormon tiroid adalah yodium
yang terdapat di alam, terutama dari bahan makanan
yang dari laut seperti rumput laut, ganggang laut, ikan
laut dan sebagainya. Yodium sedikit dalam buah-buahan,
Mausia memerlukan sedikit sekali yodium dalam sehari,
tetapi harus dipenuhi secara teratur dan cukup. Hormon
tiroid amat vital bagi perkembangan dan pertumbuhan
serta penyelenggaraan faal normal sel dan j a r i n g a n
tubuh. Bagi orang yang kelenjar tiroidnya kurang efisien,
kebutuhan yodiumnya agak lebih banyak dari orang
normal. Seandainya yodium tidak tersedia secara cukup,
maka produksi hormon tiroid tidak mencukupi kebutuhan
tubuh secara m e m a d a i . Sesuai prinsip sistim umpan
balik hipofisis-tiroid, maka hipofisis akan mengetahui
kekurangan hormon tiroid sehingga hipofisis terangsang
untuk mengeluarkan TSH kedalam aliran darah. Sebagai
akibatnya kelenjar tiroid akan terpacu mengeluarkan
hormon tiroid unyuk memenuhi kekurangan ini. Pacuan
yang lama akan membuat kelenjaar tiroid membesar dan
terbentuklah gondok.^
ETIOLOGI
Secara klasik gondok endemik dianggap disebabkan
karena faktor-faktor: 1. Kekurangan yodium; 2. Faktor
goitrogen; 3. Faktor kelebihan yodium; 4. Faktor unsur
kelumit, genetik serta faktor lain; 5. Faktor nutrisi pada
umumnya.^
Kekurangan Yodium
Penyebab utama gondok endemik adalah kekurangan
yodium (95%). Tidak adanya mekanisme homeostasis
ginjal yang menjaga kadar yodium anorganik dalam
plasma (Pll) tetap dalam kadar normal. Fluktuasi kadar
Pll b e r h u b u n g a n langsung d e n g a n asupan y o d i u m .
Kadar rendah yodium dalam makanan maka rendah pula
kadar Pll.^ Pada sebagian besar gondok endemik asupan
yodium kurang dari 50 pg/hari, didaerah manapun gondok
endemik faktor utama adalah tetap kekurangan yodium.^
Adaptasi tehadap asupan yodium merupakan target yang
harus dicapai oleh mekanisme kelenjar tiroid. Kadar Pll
rendah, kliren tiroid terhadap yodium {Th.Cl) meningkat,
contoh tiroid meningkatkan pengeluaran yodium terhadap
meningkatnya voluma plasma yang berisi yodium. Pada
kedaan ini berlaku rumus yang berupa AlU =Th.CI x Pll (
Yodium yang ditangkap oleh kelenjar tiroid /A\[J- Absolute
Iodine Uptake) perubahan sebaliknya, ThCI = pengeluaran
yodium oleh kelenjar tiroid). Th.Cl berubah terbalik dengan
Plluntuk mempertahankan AlU dalam batas normal. Bila
Pll rendah karena kekurangan yodium maka Th.Cl akan

2466
meningkat, dan peningkatan fungsi ini bersamaan dengan
meningkatnya volume kelenjar tiroid menjadi gondok atau
struma. Kelenjar tiroid normal membutuhkan yodium 2,5
pg/jam untuk sintesis hormon tiroid. Bila kadar Pll 2,5pg/L
maka kelenjar tiroid harus mengalirkan plasma sebanyak
1 L dengan kandung(Thyroid Stimulating Hormonean
yodium 2,5pg. Bila kadar Pll 1pg/L kelenjar Tiroid harus
mengalirkan plasma sebanyak 2,5 L. Bila kadar Pll <0,8pg/L
dan kelenjar tiroid harus mengalirkan plasma >3L/jam,
maka timbul pembesaran kelenjar tiroid.^
Awal pembesaran kelenjar tiroid dapat karena TSH
{Thyroid Stimulating Hormones) yang meningkat, atau
dengan TSH normal tapi jaringan tiroid lebih peka terhadap
rangsang. Kapan TSH terangsang? Diawali dengan produksi
hormon tiroid yang berurang atas sebab apapun (dalam
hal ini termasuk kurang bahan baku yodium atau protein,
tiroglobulin kurang dalam jumlah dan macamnya, kurang
enzim dalam hormonogenesis, kerusakan jaringan akibat
autoimun) maka produksi TSH akan meningkat.Agaknya
kadar yodium intratiroid rendah menyebabkan jaringan
lebih peka terhadap rangsangan TSH. Demikian pula ada
bukti bahwa bukan saja TSH tetapi faktor lain, TGI {Thyroid
Growth Immunoglobulin) yang merangsang pertumbuhan
gondok, baik gondok sporadik maupun endemik.^^ Pada
populasi yaag kekurangan yodium tidak semua penderita
terjadi gondok. Fenomena ini terjadi karena faktor genetik.
Ada bukti bahwa hubungan kuat antara gondok pada
kembar monozigot dibandingkan kembar dizigot. Ukuran
besarnya kelenjar tiroid t e r g a n t u n g dari perbedaan
dalam efisiensi pemakaian yodium contohnya ikatan
ion yodium.^ Adaptasi seseorang terhadap kekurangan
yodium tidak hanya karena peningkatan klirens yodium
pada tiroid. Pada lokasi kekurangan yodium, peningkatan
rasio Tjdan T^tidak hanya pada kelenjar tiroid saja tetapi
termasuk pada plasma. T^ mengadung lebih sedikit yodium
dibandingkan T^dan secara metabolik lebih kuat, keadaan
ini merupakan mekanism tambahan untuk kompensasi
terhadap kekurangan yodium.^^^
Bagaimana asupan yodium yang optimal?
Pertimbangkan kinetik dari ion y o d i u m . Wayne et al
m e n y i m p u l k a n beberapa individu dapat beradaptasi
pada kadar 70pg yodium /hari, sedangkan yang lain
membutuhkan 120pg, tergantung kliren yodium di renal.
Ketika 160pg yodium/hari merupakan kadar yang aman.
Didapatkan kadar TSH serum lebih rendah ketika yodium
urin 150-200 pg/gCr, atau setara dengan asupan 200 pg/
harijika ekskresi melalui tinjajuga diperhitungkan.^^ Banyak
penulis menyetujui bahwa untuk memelihara eutiroid
dibutuhkan yodium 50pg/hari, pada gondok biasanya
dibutuhkan sekitar asupan yodium 150-200pg/hari. Pada
wanita hamil membutuhkan asupan yodium lebih banyak
ketika kehamilan terjadi peningkatan kliren yodium ginjal
2x nilai normal, sehingga menurunkan kadar Pll.^
ENDOKRINOLOGI
Faktor Goitrogenik
Goitrogen adalah zat yang dapat mengganggu
h o r m o n o g e n e s i s tiroid y a n g berakibat p e m b e s a r a n
kelenjar tiroid. Singkong (cassava) mengandung tiosianat,
selain goitrogenik juga mempunyai potensi kekurangan
yodium yang ringan. Sayur-mayur dari golongan Brassica
dapat mengeluarkan zat goitrogen. Air minum yang
mengandung sulphurated hydrocarbon yang berasal dari
sedimen karang tertentu juga goitrogen Zat Goitrogen
yang lain terdapat pada beberapa jenis tanaman dan air
minum. Kadar yodium yang tinggi sendiri merupakan
goitrogenik. Yodium goiter diketahui dari beberapa
pantai di Jepang merupakan area penduduk yang banyak
mengkonsumsi hasil laut yang mengandung yodium yang
merupakan zat goitrogenik.^
Faktor Kelebihan Yodium
Hipotesis gondok karena kekurangan yodium tidak
berlaku untuk semua tempat, contohnya di pulau Hokaido
Jepang, dimana konsumsi yodiumnya sangat tinggi. Pada
hewan pemberian yodium dosis besar menyebabkan
hambatan produksi sintesis hormon tiroid, disebut efek
akut Wolff-Chaikof. Namun pemberian secara kronik
akan menyebabkan escape dari hambatan awal. Hal ini
dihubungkan dengan pengaruh yodium intra tiroidal
pada TSH.bagi kasus yang tidak mampu melaksanakan
escape maka akan mengalami gondok. Di hokaido yodium
berasal dari ganggang yang tiap kg ganggang kering
mengandung 0,8-4,5 gram (800000-4500000 pg) yodium.
Seangkan pada tiap manusia normal hanya membutuhkan
150-300 p g / h a r i . "
Faktor Elemen Kelumit, Genetik dan Faktor Lain
Faktor geologik merupakan faktor yang tidak boleh
diabaikan, contoh kemiringan tanahyang memudahkan
pengikisan lapisan tanah yang mengandung yodium
(Papua tanah kemiringan >45° berisiko GAKI, daerah
Merapi makin dekat aliran lahar makin tinggi risiko GAKI
makin ke pantai makin sedikit risiko GAKI. Beberapa
elemen kelumit berbeda dengan daerah endemik tertentu,
misalnya CaCOj, Selenium (selenium suplemen mungkin
m e n u r u n k a n kadar anti T P O a u t o a n t i b o d i ) , s u m b e r
air j u g a m e n g a n d u n g Yodium berbeda. Bakteri j u g a
punya pengaruh terhadap gondok, contohnya genus
Paracolobactrum memproduksi myrosinose enzim yang
mengubah progoitrin menjadi goitrin. Dalam pembiakan
Clostiridium perfringens punya aktifitas stimulasi tiroid.
Faktor genetik mungkin ada. Hal ini terlihat bahwa kasus
di d a e r a h e n d e m i k p u n m e m p u n y a i kecenderungan
mengelompok dalam keluarga.^^^''^
Faktor Nutrisi pada Umumnya
Meskipun gnnguan nutrisi kronik pada anak maupun
GONDOK ENDEMIK
Tioglikosid Goitrin
Tiosianat Isosianat Disulfid
(Glikosid sianogenik) Water-borne
Transpor Yodida Oksidasi, organifikasi dan Proteolisis Pelepasan
Coupling
MIT
> T4
DIT
Dalam Kel Tiroid
Gambarl. Tiga kelompok natural occuring goitrogens^
dewasa menyebabkan perubahan pada kadar hormon
tiroid (TSH meningkat, Respons berlebih terhadap TRH, TT^
rendah meskipun FT4 normal dan FT3turun), namun semua
ini reversibel. Meskipun keadaan ini masih belum jelas
pengaruhnya terhadap besarnya tiroid.^ Faktor kondisi
sosial-ekonomi berperanan dalam pembentukan gondok.
Terutama dalam terjadinya malnutrisi, karena sulitnya
mendapat protein hewani (lebih banyak mengandung
Yodium) yang mahal dibandingkan sumber s a y u r a n /
nabati yang lebih murah. Kita harus lebih cermat dalam
mencari penyebab gondok endemik untuk memberikan
pemecahan masalahnya/terapi.^
GEJALA DAN TANDA
Survei epidemiologis untuk gondok endemik biasanya
didasarkan atas besarnya kelenjar tiroid dengan metoda
palpasi.^ Menurut WHO tahun 2001 kriteria palpasi;
Grade 0 Tidak terlihat atau teraba gondok
Grade 1 Gondok teraba tetapi tidak terlihat apabila
leher dalam posisi normal (tiroid tak terlihat mem-
besar). Apabila ada nodul tetap masuk dalam grade
ini, meskipun secara keseluruhan tidak membesar
Grade 2 Pembengkakan di leher yang jelas terlihat
dalam posisi normal. Dalam palpasi tiroid memang
m e m b e s a r ( m e m b e s a r bila u k u r a n n y a lebih dari
volume falangs terminal terahir ibu jari yang di-
periksa
Untuk m a s a d e p a n , b e s a r n y a t i r o i d d i a n j u r k a n
diperiksa dengan USG (ultrasonografi). Sebab cara ini
2467
Yodida (rumput laut)
Goitrogen Coast Goiter
Dehalogenasi
T
T4
T3 MIT T,
DIT
mudah, peka, reliabel, obyektif dibandingkan dengan
palpasi. Nilai normatif volume tiroid berbeda dari satu
populasi ke populasi lain.^
DIAGNOSIS DAN KLASIFIKASI
Berat ringannya endemikdisamping dengan prevalensi
dapat juga dengan memeriksa ekskresi yodium urin (EYU)
atau Urinary Excretion of Yodium (UEI). Dalam keadaan
seimbang yodium yang masuk tubuh dianggap sama
dengan yang diekskresikan lewat urin. Jadi ekskresi yodium
urin dianggap sama dengan yodium yang masuk kedalam
tubuh. Jadi pemeriksaan urin dianggap menggambarkan
asupan yodium.^ Data yang dimaksudkan dinyatakan
dalam 1). J u m l a h mikrogram ekskresi y o d i u m dalam
sehari (pg y o d i u m / 2 4 j a m urin) atau 2). Karena sulit
mengumpulkan sampel urin 24 j a m di pelaksanaannya
maka dinyatakan dalam mikrogram Yodium per gram
kreatinin urin sewaktu (pg yodium/g Kreatinin urin) atau
3). pg yodium/dL urin sewaktu.^ Menurut Djokomoejanto
(2007) gondok endemik terbagi dalam 3 grade:
Endemik Gradel ( R i n g a n ) e n d e m i k d e n g a n nilai
median ekskresi yodium urin >50 pg yodium/g kreatinin,
atau median urin antara 5,0-9,9 pg/dl. Dalam keadaan
ini kebutuhan hormon tiroid untuk pertumbuhan fisik
maupun mental tepenuhi. Prevalensi gondok pada anak
sekolah 5-20%.
Endemik Grade II (Sedang) endemik dimana nilai
median ekskresi yodium urin antara 25-50 pg yodium/g
kreatinin, atau median antara 2,0-4,9 pg/dL Hormon tiroid
mungkin tidak mencukupi. Ada risiko hipotiroidisme tetapi
2468
tidak terlihat kretin endemik yang jelas. Prevalensi gondok
anak sekolah sampai 30%.
Endemik Grade III (Berat) Endemik dengan nilai medin
ekskresi yodium urin <25 pg yodium/g kreatinin atau <2
pg/dL Terjadi risiko sangat tinggi untuk lahirnya kretin
endemik dengan segala akibatnya. Prevalensi gondok
anak sekolah >30%, prevalensi kretin endemik dapat
mencapai 1-10%
Status nutrisi yodium (berdasarkan UEI anak usia
sekolah) memberikan indikasi untuk berbagai kelainan dan
diharapkan mampu memberi ramalan dan interpretasinya
yang tercantum dalam tabel 1.
KOMPLIKASI KLINIS
Konsekuensi klinis yang pertama dan banyak terjadi
akibat g o n d o k e n d e m i k akibat k e k u r a n g a n y o d i u m
adalah akibat gondok itu sendiri. Bila cukup besar, tidak
hanya gangguan kosmetik saja tetapi ditambah dengan
tekanan akibat pembesaran kelenjar tiroidnya sendiri.
Selanjutnya kekurangan yodium dapat menyebabkan
keadaan hipotiroidisme. Pada keadaan defisiensi yodium
yang beratkelenjar tiroid tidak dapat mengkompensasi
keadaan tersebut dengan mekanisme yang biasa terjadi
kedaan kekurangan yodium ringan. Kadar hormon tiroid
rendah dan kadar TSH meningkat. Suatu hasil yang tragis
akibat keadaan tersebut adalah kretin endemik, keadaan
ini lebih berat lagi bila kekurangan yodium bersamaan
dengan kekurangan selenium
Pada d a e r a h d e n g a n k e k u r a n g a n y o d i u m y a n g
berat, hormon tiroid yang diproduksi oleh ibu hamil
tidak mencukupi untuk perkembangan otak janin yang
normal. Pada kehamilan yang lebih lanjut, janin juga tidak
mencukupi produksi hormon tiroidnya. Hasilnya adalah
kretin endemik, bersamaan dengan gejala neurologis yang
timbul akibat kekurangan hormon tiroid selama kehidupan
janin dan setelah dilahirkan. Pada kretin tidak berlaku
hukum "lengkap atau bukan kretin", pada keadaan kretin
yang jelas dapat disertai retardasi mental dan gangguan
pendengaran Dalam segi klinis yang terpenting dalam
kretin endemik adalah defisiensi mental yang disertai
Tabel 1. Nutrisi Yodium Berdasarkan UEI (sumber WHO 2001^)
Median UEI pg/L Asupan Yodium Status Nutrisi Yodium
<20 Tak mencukupi Defisiensi yodium berat
20-49 Tak mencukupi Defisiensi yodium sedang
50-99 Tak mencukupi Defisiensi yodium ringan
100-199 Cukup Optimal
200-299 Lebih dari cukup Ada risiko Iodine-induced hyperthyroidisme (IIH) dalam kurun Waktu 5-10 tahun
sesudah pemberian garam beryodium pada Kelompok yang rawan
>300 Berlebihan Ada risiko kesehatan yang tidak menguntungkan (IIH, Autoimmune Thyroid disease)
ENDOKRINOLOGI
dengan salah satu gejala ini: a). Gejala neurologis, yang
mencolok terdiri dari gangguan pendengaran (bilateral
dan nada tinggi) dan wicara, gangguan cara berjalan
(gait) dan sikap badan waktu berdiri yang khas b). Gejala
yang mencolok adalah gangguan pertumbuhan (cebol)
dan hipotiroidisme Kebutuhan yodium meningkat
pada selama kehamilan. Pada daerah kekurangan yodium
dengan gondok endemik, terjadi peningkatan kehamilan
yang mengalami abortus, kematian neonatal dan variasi
gangguan Barker dan Phillips mendapatkan pada 12 kota
di Inggris, insiden hipertiroidisme tinggi pada daerah
yang dimasa lalu kekurangan yodium. Keaadan ini sesuai
dengan hasil penelitian akhir-ahir ini. Pada daerah yang
kekurangan yodium timbul banyak kasus gondok nodul
toksik pada kelompok lansia, sebaliknya di Eslandia daerah
yang kaya yodium banyak kasus penyakit Grave pada usia
muda dan hipotiroidisme pada lansia. Prevalensi penyakit
Grave dan hipotiroidisme yang meningkat di Eslandia
berkaitan dengan meningkatnya penyakit otoimun tiroid
akibat asupan yodium yang tinggi
Akhir-akhir ini d i l a p o r k a n m e n i n g k a t n y a kanker
tiroid di daerah gondok endemik. Secara kontradiksi
didapatkan dari hasil patologi anatomi di daerah yang
cukup yodium, tidak hanya proporsi karsinoma tiroid
papilaris yanng meningkat, tetapi juga total kanker tiroid
yang meningkat. Disimpulkan pada daerah kekurangan
yodium j u m l a h penderita kanker tiroid lebih rendah,
angka kematian akibat kanker tiroid meningkat berakibat
meningkatnya kasus karsinoma papilaris agresif dan
karsinoma tiroid anaplastik. Di sisi lain, pada daerah yang
cukup yodium, jumlah kanker tiroid meningkat, sedangkan
angka kematian menurun karena mayoritas tumor tiroid
pada daerah cukup yodium adalah kanker tiroid subklinis
mikropapilaris.^
PENATALAKSANAAN
Anjuran yang dilakukan adalah pemberian yodium pada
individu yang kekurangan yodium, dengan sangat baik
dilakukan untuk pencegahan. Tetapi hanya cukup efektif
pada gondok yang jelas. Menurut pengalaman para ahli.
GONDOK ENDEMIK
hanya gondok difusa pada usia nnuda yang dapat berubah
mengecil, dan hanya pada ukuran tertentu. Pada gondok
nodular, pemberian yodium merupakan konraindikasi
sejak diketahui dapat menyebabkan hipertiroidisme. Pada
kasus seperti ini pemberian hormon tiroksin lebih efektif
terutama pada kasus gondok yang difusa. Jika nodul tiroid
otonom timbul, hormon tiroksin eksogen ditambahkan
pada hormon yang dikeluarkan nodul dan hasilnya terjadi
kondisi hipertioidisme.^'*
Terapi pembedahan diperlukan untuk ukuran gondok
yang besar d e n g a n timbul gejala akibat p e n e k a n a n
kelenjar tiroid pada organ dibelakangnya atau/dengan
nodul tiroid otonom. Prosedur ini dilakukan oleh ahli
bedah y a n g b e r p e n g a l a m a n dan rumah sakit y a n g
terorganisasi dengan baik karena menyangkut beberapa
disiplin ilmu, dan biasanya jarang terdapat pada negara
berkembang yang biasanya terdapat daerah gondok
endemik. Dibandingkan terapi pembedahan, sekarang
lebih sering dilakukan pemberian tetapi fasilitas yang
modern merupakan hal yang utama. Injeksi etanol pada
nodul tiroid cukup mudah dan bisa dikerjakan tanpa
peralatan yang rumit.^
PENCEGAHAN
Terapi untuk gondok endemik tidak ada yang mudah
maupun efektif, pencegahan terjadinya gondok endemik
harus dilakukan. Secara teoritis sangat mudah: untuk
kekurangan yodium terapinya diberikan yodium, dan
dihindari asupan zat goitrogen. Tetapi ini mudah dikatakan
dibandingkan dikerjakan. Terutama zat goitrogen sangat
sulit untuk d i h i n d a r i . Zat g o i t r o g e n t e r d a p a t pada
makanan pokok yang dikonsumsi penduduk setempat
karena situasi lingkungan, seperti singkong dan jenis padi
tertentu. Keadaan ini sulit untuk dianjurkan menghindari
makanan tersebut bila makanan sehat alternatif yang
lain tidak tersedia, juga sulit untuk memodifikasi sumber
air minum untuk menghindari zat goitrogen dalam air
minum tersebut. Bahkan dibeberapa daerah di India yang
kekurangan yodium masih didapatkan beberapa warung
atau toko yang menjual garam beryodium tetapi tidak
berisi yodium secara standar^^"*^
Semenjak diketahui bahwa kekurangan y o d i u m
merupakan penyebab terbanyak dari gondok endemik,
maka ini merupakan dasar dari pencegahan gondok
endemik. Yodium dapat diberikan melalui berbagai cara.
Tablet yodium atau dalam bentuk lain bisa diberikan dalam
bentuk lain yang diberikan tiap hari atau tiap minggu
merupakan tindakan yang tidak praktis. Tindakan yang
penting dapat dikerjakan untuk populasi yang kekurangan
yodium adalah a. garam beryodium b. larutan minyak
beryodium c. air minum beryodium dan sebagainya.
2469
Garam beryodium adalah hal yang sangat praktis untuk
negara berkembang dengan pabrik garam yang modern
(bukan tradisional). Injeksi minyak beryodium mencukupi
kebutuhan yodium untuk setahun atau lebih. Minyak
b e r y o d i u m j u g a bisa d i b e r i k a n peroral. S u m b e r air
minum beryodium dapat diberikan pada komunitas yang
mempunyai sumber air sentral. Penambahan yodium pada
bahan roti dan makanan lainnya yang dikonsumi secara
meluas akan sangt efektif dalam pencegahan penyakit
gondok endemik. Prosedur sepeti ini sudah banyak dikenal
dimasyarakat secara luas. Untuk memudahkan pemberian
yodium pada masyarakat yang memerlukan peningkatan
spontan asupan yodium sebaiknya meliputi beberapa
faktor. Faktor-faktor trsebut berupa: a). Pertumbuhan
ekonomi agar masyarakat bisa membeli makanan yang
lebih baik tapi juga yang mengandung kaya yodium b).
Komunikasi dan transportasi yang lebih baik sehingga
daerah kekurangan yodium yang sebelumnya terisolasi
bisa mendapatkan makanan dari daerah yang bahan
makanannya mengandung cukup yodium c). Industrialisasi
produksi makanan yang mengandung cukup yodium.^
Keberhasilan dari profilaksi gondok endemik karena
kekurangan yodium harus selalu dimonitor Pemeriksaan
klilis dari kelenjar tiroid sangatt penting, tetapi bila kelenjar
tiroid sudah terlihat m e m b e s a r (biasanya tidak bisa
mengecil lagi), lebih baik dengan memonitor lEU (ekskresi
yodium pada urin) pada populasi.^'^"'^'^
Dalam pencegahan GAKI menurut John Dunn sebaiknya
perlu diperhatikan seven deadly sins yaitu: 1). Penilaian
status GAKI yang kurang tepat (sebaiknya memakai UEI,
TSH neonatal, kalau Total Goiter Rate/TGR menggunakan
Ultrasonografi) 2). Suplemen yang kurang pas kadar
y o d i u m n y a atau p e n d i s t r i b u s i a n n y a 3).Maksimalkan
peran stakeholders bukan hanya pihak medis, termasuk
kelompok sasaran 4). Kurangnya informasi dan edukasi
5). Monitoring yang teratur diperlukansebab GAKI akan
muncul kembali bila kita lengah 6). Memperhitungkan
biaya 7). Jaminan keberlangsungan program.^^
EFEK SAMPING PEMBERIAN YODIUM
Yodium yang diberikan untuk profilaksi gondok endemik
mempunyai beberapa efek yang tidak menguntungkan.
Hipertiroidisme yang paling penting diperhatikan dari
pemberian yodium jangka jang , tetapi keadaan ini juga
merupakan hasil penelitian yang terbaik, yang dilakukan
180 tahun yang lalu oleh Coindet. Hipertiroid yang
dinduksi p e m b e r i a n y o d i u m biasanya b e r h u b u n g a n
dengan nodul tiroid otonom, seperti yang terjadi di
Tasmania, Inggris, Zaire dan negara lainnya. Penyakit
autoimun yang diinduksi oleh yodium juga merupakan
problem yang tidak bisa diabaikan. Dilaporkan timbulnya
2470 ENDOKRINOLOGI

auttoantibodi antitiroid setelah pemberian injeksi 5. Djokomoeljanto RJ,2011, Gangguan Akibat Kekurangan
Y o d i u m ( G A K I ) dalam Suhartono T, Pemayun T G D &
intramuskular minyak beryodium atau Kalium lodida
Nugroho K H (Ed): Penyakit Kelenjar Tiroid Sebuah Tinjauan
per oral. Hal ini diteliti kembali oleh beberapa ahli dan Populer, 2011, Edisi ke 3, pp 75-80, Balai Penerbit Universitas
Kahaly et al. pada tahun 1977 melaporkan pertama kali Diponegoro, Semarang.
adanya infiltrasi limpositik setelah pemberian yodium. 6. Pramono R.B, Purwono S, Astuti,Sutamo A & A sdie A H ,
2006, Gangguan Fungsi Luhur Pada Penderita Gondok dan
Peningkatan prevalensi penyakit tiroid autoimun j u g a
Kretin Endemik Di Lemahbang Kismantoro Wonogiri, A c t a
dilapokan oleh pada daerah populasi dengan asupan M e d i c a I n d o n e s i a n a V i e I n d o n e s i a n ] o u n a l of I n t e r n a l M e d i c i n e ,
yodium tinggi. Harach dan William pada tahun 1995 2006, Vol 38 (SI),1 Juli, 382-4.
7. Aminorroaya A, Amini M & Hovsepian S. 2010, Prevalence
melaporkan di Argentina, spesimen hasil bedah dari pasien
of Goitre in Isfahan, Iran, Fifteen Years After Initiation of
wanita, infiltrasi limpositik meningkat dari 8% menjadi 2 5 % Universal Saly lodization, H e a l t h P o p u l N u t r , A u g 2010,
setelah dilakukan profilaksi dengan yodium. Sesuai dengan 28(4):351-8.
percobaan pada hewan, terjadi penyakit tiroid autoimun 8. C h a n d r a A . K , T r i p a t h y S, G h o s h D, D e b n a t h A &
M u k h o p a d h y a y S, 2005, Iodine N u t r i t o n a l Status &
setelah mendapat terapi y o d i u m . " ^
Prevalence of Goitre in Sundarban delta of South 24-parganas,
Kanker tiroid j u g a merupakan problem, terlihat West Bengal, I n d i a n ] M e d Res 122, Nov 2005, 419-24.
terjadi peningkatan j u m l a h total kasus kanker tiroid
setelah pemberian suplemen yodium. Angka kematian
akibat kanker tiroid menurun setelah diketahui bahwa
peningkatan ini karena kanker tiroid papiler subklinik dan
berhubungan dengan penurunan jumlah kanker tiroid
anaplastik dan kanker tiroid folikuler^ Dari keseluruhan
terlihat hipertiroidism merupakan problem serius akibat
pemberian yodium. Bagaimanapu ini hanya merupakan
fenomena sementara. Kekurangan yodium arus dieradikasi
yang prakteknya jangan ada nodul tiroid otonom, j u g a
j a n g a n sampai timbul hipertiroid terinduksi y o d i u m .
Penyakit tiroid autoimun banyak berupa penyakit Grave's
dan Hashimoto's, tetapi keduanya mudah untuk diatasi.
Disimpulkan: bila terjadi kekurangan yodium, lakukan
eradikasi.^^'^

PROGNOSIS

Prognosis kekurangan yodium yang belum timbul GAKI

adalah baik bila dilakukan eradikasi secara cepat dan tepat.
Bila sudah timbul banyak gondok endemik dan kretin
endemik maka prognosis kurang baik. Usaha yang paling
tepat adalah pencegahan GAKI dengan eradikasi. ^ 2,3,4,5,6,8

REFERENSI

1. Brent G . A . & Davies T . F . , 2011, H y p o t h y r o i d i s m and

Thyroiditis in Melmed S., Polonsky K.S., Larsen P.R. &
Kronenberg H.M. (eds): Williams Textbook of E n d o c r i n o l o g y ,
12th E d , 406-39, Elsevier S A U N D E R S , Washington USA.
2. Koutras D.A., 2002, Endemic Goiter-an update. H o r m o n e s
2002,l(3):157-64.
3. Djokomoeljanto R, 2007, Gangguan Akibat Kekurangan
l o d i u m ( G A K I ) dan Kelebihan l o d i u m (Ekses) dalam
Djokomoeljanto R (Ed): Buku Ajar T I R O I D O L O G I KLINIK, pp
377-424, bdan Penerbit Universitas Diponegoro, Semarang.
4. Nugroho, K H , 2008. Gangguan Akibat Kekurangan lodium
(GAKI) dalam Suhartono T, Pemayun T G D & Nugroho K H
(Ed):Naskah Lengkap Kursus Tiroid P E R K E N I Joglosemar,
Badan Penerbit Universitas Diponegoro, 2008, pp 91-100,
Semarcmg.
 324
KARSINOMA TIROID
Imam Subekti
PENDAHULUAN
Kelenjar tiroid ternnasuk bagian t u b u h y a n g j a r a n g
mengalami keganasan, terjadi 0,85% dan 2,5% dari seluruh
keganasan pada pria dan wanita. Tetapi di antara kelenjar
endokrin, keganasan tiroid termasuk jenis keganasan
kelenjar endokrin yang paling sering ditemukan.
Secara klinis, antara nodul tiroid yang ganas dengan
yang jinak sering sulit dibedakan, bahkan baru dapat
dibedakan setelah didapatkan hasil evaluasi sitologi
preparat biopsi j a r u m halus atau histopatologi dari
jaringan kelenjar tiroid yang diambil saat operasi.
Tampilan klinis karsinoma tiroid pada sebagian besar
kasus umumnya ringan. Pada nodul tiroid yang ganas, bisa
saja nodul tiroid tersebut baru muncul dalam beberapa
bulan terakhir, tetapi dapat pula sudah m e n g a l a m i
pembesaran kelenjar tiroid berpuluh tahun lamanya serta
memberikan gejala klinis yang ringan saja, kecuali jenis
karsinoma tiroid anaplastik yang perkembangannya sangat
cepat dengan prognosis buruk. Dari berbagai penelitian,
terdapat beberapa petunjuk yang dapat digunakan untuk
menduga kecenderungan nodul tiroid ganas atau tidak,
antara lain riwayat terekspos radiasi, usia saat nodul
timbul, konsistensi nodul.
Dengan berbagai kemajuan teknologi kedokteran,
seperti aplikasi biopsi aspirasi j a r u m halus (BAJAH),
ultrasonografi (USG), thyroid stimulating hormone (TSH)
sensitif dan terapi supresi L-tiroksin, telah memungkinkan
para peneliti melakukan evaluasi nodul tiroid secara lebih
cermat hingga sampai pada diagnosis nodul jinak atau
ganas.
Modalitas terapi karsinoma tiroid, khususnya yang
berdiferensiasi, adalah operasi, ablasi lodium radioaktif
dan terapi supresi L-tiroksin. Agresivitas terapi didasarkan
atas f a k t o r risiko p r o g n o s t i k pada masing-masing
pasien. Untuk evaluasi hasil pengobatan, parameter yang
digunakan adalah pencitraan dan petanda keganasan.
2471
Ruang lingkup bahasan tulisan ini adalah karsinoma
tiroid khususnya yang berdiferensiasi. Sedangkan jenis
karsinoma medulare dan anaplastik akan disinggung
prinsip-prinsipnya saja.
PREVALENSI
Angka kekerapan keganasan pada nodul tiroid berkisar
5-10%. Prevalensi keganasan pada multinodular tidak
jauh berbeda. Gharib H dalam laporannya mendapatkan
angka 4 , 1 % dan 4 , 7 % masing-masing prevalensi untuk
nodul t u n g g a l d a n m u l t i p e l . Bila dilihat dari j e n i s
karsinomanya, kurang lebih 90% jenis karsinoma papilare
dan folikulare, 5-9% jenis karsinoma medulare, 1 -2 % jenis
karsinoma anaplastik, 1-3% jenis lainnya. Anak-anak usia
di bawah 20'^ dengan nodul tiroid dingin mempunyai
risiko keganasan 2 kali lebih besar dibanding kelompok
dewasa. Kelompok usia di atas 60'^ di samping mempunyai
prevalensi keganasan lebih tinggi, j u g a m e m p u n y a i
tingkat agresivitas penyakit yang lebih berat, yang terlihat
dari seringnya kejadian j e n i s karsinoma tiroid tidak
berdiferensiasi.
KLASIFIKASI
Klasifikasi karsinoma tiroid dibedakan atas dasar, 1. asal
sel yang berkembang menjadi sel ganas, dan 2. tingkat
keganasannya.
1. Asal Sel
a. Tumor epitelial
Tumor berasal dari sel folikulare.
Jinak : Adenoma Folikulare, Konvensional,
Varia.
Ganas: Karsinoma
Berdiferensiasi baik: karsinoma folikulare,
2472
karsinoma papilare (konvensional,
varian)
Berdiferensiasi buruk (karsinoma
insular)
Tak berdiferensiasi (anaplastik)
b. Tumor berasal dari sel C (berhubungan dengan
tumor neuroendokrin)
Karsinoma Medulare
c. Tumor berasal dari sel folikulare dan sel C
Sarkoma
Limfoma Malignum (dan neoplasma
hematopoetik yang berhubungan)
Neoplasma Miselaneus
2. T i n g k a t k e g a n a s a n . Untuk k e p e n t i n g a n praktis,
karsinoma tiroid dibagi atas 3 kategori, yaitu:
Tingkat keganasan rendah : a). Karsinoma papilare,
b). Karsinoma folikular (dengan invasi minimal)
T i n g k a t k e g a n a s a n m e n e n g a h : a). K a r s i n o m a
f o l i k u l a r e ( d e n g a n invasi l u a s ) , b ) . K a r s i n o m a
medulare, c). Limfoma maligna, d). Karsinoma tiroid
berdiferensiasi buruk
Tingkat keganasan tinggi : a). Karsinoma tidak
berdiferensiasi, b). Haemangioendothelioma maligna
{angiosarcoma).
Perangai k a r s i n o m a tiroid y a n g berdiferensiasi
baik relatif j i n a k , p e r k e m b a n g a n n y a lambat d e n g a n
kelangsungan hidup cukup panjang. Dilaporkan angka
kelangsungan hidup 10 tahun berkisar 7 4 - 9 3 % untuk
jenis papilare dan 43-94% untuk jenis folikulare. Sedang
karsinoma tiroid yang tidak berdiferensiasi (anaplastik)
hampir semuanya meninggal dalam 1 tahun. Di klinik
Mayo, hanya 3.6% karsinoma berdiferensiasi buruk yang
mampu bertahan hidup lebih dari 5 tahun, meskipun
telah mendapat terapi operasi, radiasi eksternal dan
kemoterapi.
PENDEKATAN DIAGNOSIS
Pasien dengan karsinoma tiroid biasanya datang dengan
nodul soliter Pengambilan keterangan riwayat penyakit
(anamnesis) merupakan bagian penting dalam rangka
penegakan diagnosis.
Anamnesis
Sebagian besar keganasan tiroid tidak memberikan gejala
yang berat, kecuali keganasan j e n i s anaplastik yang
sangat cepat membesar bahkan dalam hitungan minggu.
Sebagian kecil pasien, khususnya pasien dengan nodul
tiroid yang besar, mengeluh adanya gejala penekanan
pada esofagus dan trakhea. Biasanya nodul tiroid tidak
disertai rasa nyeri, kecuali timbul perdarahan ke dalam
nodul atau bila kelainannya tiroiditis a k u t / s u b a k u t .
ENDOKRINOLOGI
Keluhan lain pada keganasan yang mungkin ada iaIah
suara serak.
Dalam hal riwayat kesehatan, banyak faktor yang
perlu d i t a n y a k a n , apakah ke arah ganas atau tidak.
Seperti misalnya usia pasien saat pertama kali nodul tiroid
ditemukan, riwayat radiasi pengion saat usia anak-anak,
jenis kelamin pria, meskipun prevalensi nodul tiroid lebih
rendah, tetapi kecenderungannya menjadi ganas lebih
tinggi dibandingkan pada wanita. Respons terhadap
pengobatan dengan hormon tiroid juga dapat digunakan
sebagai petunjuk dalam evaluasi nodul tiroid.
Riwayat karsinoma tiroid medulare dalam keluarga,
penting untuk evalusi nodul tiroid ke arah ganas atau
jinak. Sebagian pasien dengan karsinoma tiroid medulare
herediter j u g a memiliki penyakit lain yang tergabung
d a l a m MEN {multiple endocrine neoplasia) 2A atau
MEN2B.
Pemeriksaan Fisis
Pemeriksaan fisik diarahkan pada kemungkinan adanya
keganasan tiroid. Pertumbuhan nodul yang cepat
merupakan salah satu tanda keganasan tiroid, terutama
jenis karsinoma tiroid yang tidak berdiferensiasi (anaplastik).
Tanda lainnya iaIah konsistensi nodul keras dan melekat ke
jaringan sekitar, serta terdapat pembesaran kelenjar getah
bening di daerah leher Pada tiroiditis, perabaan nodul
nyeri dan kadang-kadang berfluktuasi karena ada abses/
pus. Sedangkan jenis nodul tiroid lainnya biasanya tidak
memberikan kelainan fisik kecuali benjolan leher.
Untuk memudahkan pendekatan diagnostik, berikut
ini adalah kumpulan riwayat kesehatan dan pemeriksaan
fisik y a n g m e n g a r a h pada nodul tiroid j i n a k , tanpa
menghilangkan kemungkinan adanya keganasan, yaitu :
Riwayat keluarga tiroiditis Hashimoto atau penyakit
tiroid autoimun
Riwayat keluarga dengan nodul tiroid j i n a k atau
goiter
Gejala hipotiroidisme atau hipertiroidisme
Nyeri dan kencang pada nodul
Lunak, rata dan tidak terfiksir
Struma multinodular tanpa nodul d o m i n a n dan
konsistensi sama
Sedangkan di bawah ini adalah kumpulan riwayat
kesehatan dan pemeriksaan fisik yang meningkatkan
kecurigaan ke arah keganasan tiroid, yaitu : usia <20th atau
>60th mempunyai prevalensi tinggi keganasan pada nodul
yang teraba. Nodul pada pria mempunyai kemungkinan 2
kali lebih tinggi menjadi ganas dari wanita
Keluhan suara serak, susah napas, batuk, disfagia
Riwayat radiasi pengion pada saat kanak-kanak
Padat, keras, tidak rata dan terfiksir
Limfadenopati servikal
Riwayat keganasan tiroid sebelumnya
KARSINOMA TIROID
Pemeriksaan Penunjang
Biopsi aspirasi j a r u m halus ( B A J A H ) . Pemeriksaan
sitologi dari BAJAH nodul tiroid merupakan langkah
pertama yang harus dilakukan dalam proses diagnosis.
BAJAH oleh operator yang trampil, saat ini dianggap
sebagai metode yang efektif untuk membedakan jinak
atau ganas pada nodul soliter atau nodul d o m i n a n
dalam struma multinodular. Gharib dkk melaporkan
bahwa BAJAH mempunyai sensitivitas sebesar 8 3 % dan
spesifisitas 92%. Bila BAJAH dikerjakan dengan baik, akan
menghasilkan angka negatif palsu kurang dari 5%, dan
angka positip palsu hampir mendekati 1 % . Hasil BAJAH
dibagi menjadi 4 kategori, yaitu : jinak, mencurigakan
(termasuk adenoma folikulare, Hurthle dan gambaran yang
sugestif tapi tidak konklusif karsinoma papilare tiroid),
ganas dan tidak adekuat.
Jenis karsinoma yang dapat segera ditentukan iaIah
karsinoma papilare, medulare atau anaplastik. Sedangkan
untuk jenis karsinoma folikulare, untuk membedakannya
dari adenoma folikulare, harus dilakukan pemeriksaan
histopatologi yang dapat memperlihatkan adanya invasi
kapsul tumor atau invasi vaskular. Mengingat secara
sitologi tidak dapat membedakan adenoma folikulare
dari karsinoma folikulare, maka keduanya dikelompokkan
menjadi neoplasma folikulare intermediate atau suspicious.
Pada kelompok suspicious, angka kejadian karsinoma
folikulare berkisar 20% dengan angka tertinggi terjadi
pada k e l o m p o k d e n g a n u k u r a n n o d u l besar, usia
bertambah dan kelamin laki-laki.
Sekitar 15-20% pemeriksaan BAJAH, memberikan
hasil inadequat da\arr\ hal material/sampel. Pada keadaan
seperti ini dianjurkan untuk mengulang BAJAH dengan
bantuan USG {guided USG) sehingga pengambilan sampel
menjadi lebih akurat.
Pemeriksaan potong beku {frozen section) pada saat
operasi berlangsung, tidak memberikan keterangan banyak
untuk neoplasma folikulare, tetapi dapat membantu
mengkonfirmasi diagnosis dugaan karsinoma papilare.
Laboratorium. Keganasan tiroid bisa terjadi pada keadaan
fungsi tiroid yang normal, hiper maupun hipotiroid. Oleh
karena itu perlu diingat bahwa abnormalitas fungsi tiroid
tidak dengan sendirinya menghilangkan kemungkinan
keganasan. Sering pada Hashimotojuga timbul nodul baik
uni/bilateral, sehingga pada tiroiditis kronik Hashimoto-
pun masih mungkin terdapat keganasan.
Pemeriksaan kadar tiroglobulin serum untuk
keganasan tiroid cukup sensitif tetapi tidak spesifik,
karena peningkatan kadar tiroglobulin juga ditemukan
pada tiroiditis, penyakit Graves dan a d e n o m a tiroid.
Pemeriksaan kadartiroglobulin sangat baik untuk monitor
kekambuhan karsinoma tiroid pasca terapi, kecuali pada
karsinoma tiroid medulare dan anaplastik, karena sel
2473
karsinoma anaplastik tidak mensekresi tiroglobulin. Pada
pasien dengan riwayat keluarga karsinoma tiroid medulare,
tes genetik dan pemeriksaan kadar kalsitonin perlu
dikerjakan. Bila tidak ada kecurigaan ke arah karsinoma
tiroid medulare atau neoplasia endokrin multipel 2,
pemeriksaan kadar kalsitonin tidak dianjurkan sebagai
pemeriksaan rutin. Pemeriksaan imunohistokimia biasanya
j u g a tidak dapat membedakan lesi jinak dari lesi ganas.
Pencitraan. Pencitraan pada nodul tiroid tidak dapat
menentukan jinak atau ganas, tetapi dapat membantu
mengarahkan dugaan nodul tioid tersebut cenderung jinak
atau ganas. Modalitas pencitraan yang sering digunakan
pada nodul tiroid iaIah sidik (sintigrafi) tiroid dan USG.
Sintigrafi tiroid pada keganasan hanya memberikan
g a m b a r a n h i p o f u n g s i a t a u nodul d i n g i n , s e h i n g g a
dikatakan tidak spesifik dan tidak diagnostik. Sintigrafi
tiroid dapat dilakukan dengan menggunakan 2 macam
isotop, yaitu iodium radioaktif (^^^1) dan technetium
pertechnetate (^^""Tc). ^^^1 lebih banyak digunakan dalam
evaluasi fungsi tiroid, sedang 99m-Tc lebih digunakan
untuk evaluasi anatominya. Pada sintigrafi tiroid, kurang
lebih 80-85% nodul tiroid memberikan hasil dingin {cold)
dan 10-15% dari kelompok ini mempunyai kemungkinan
ganas. Nodul panas {hot) ditemukan sekitar 5% dengan
risiko ganas paling rendah, sedang nodul hangat {warm)
terdapat 10-15% dari seluruh nodul dengan kemungkinan
ganas lebih rendah dari 10%.
USG pada evaluasi awal nodul tiroid dilakukan untuk
menentukan ukuran dan jumlah nodul, meski sebenarnya
USG tidak dapat membedakan nodul jinak dari yang
ganas. USG pada nodul tiroid yang dingin sebagian besar
akan menghasilkan gambaran solid, campuran solid-
kistik dan sedikit kista simpel. Dari suatu seri penelitian
USG nodul tiroid, didapatkan 69% solid, 12% campuran
dan 19% kista. Dari seluruh 19% kista tersebut, hanya 7%
yang ganas, sedangkan kemungkinan ganas dari nodul
solid atau campuran berkisar 20%. USG juga dikerjakan
untuk menentukan multinodularitas yang tidak teraba
dengan palpasi, khususnya pada individu dengan riwayat
radiasi pengion pada daerah kepala dan leher. Nodul
soliter atau multipel yang lebih kecil dari 1cm yang
hanya terdeteksi dengan USG umumnya jinak dan tidak
diperlukan pemeriksaan lanjutan lain kecuali evaluasi
USG ulang secara periodik. Nodul yang terdeteksi dengan
USG pada pasien Graves umumnya jinak. Dari 315 pasien
Graves ditemukan 106 nodul ukuran 8mm atau lebih,
pada evaluasi sitologi hanya ditemukan 1 (satu) kasus
karsinoma.
Modalitas pencitraan lain s e p e r t i computed
tomographic scanning (CT Scan) dan magnetic resonance
imaging (MRI) tidak direkomendasikan untuk evaluasi
keganasan tiroid, karena disamping tidak memberikan
keterangan berarti untuk diagnosis, j u g a sangat mahal.
2474 ENDOKRINOLOGI

CTScan atau MRI baru diperlukan bila ingin mengetahui PENGELOLAAN KARSINOMA TIROID
a d a n y a p e r l u a s a n s t r u m a s u b s t e r n a l atau t e r d a p a t
kompresi trakea. Operasi
Terapi supresi siroksin (untuk diagnostik). Salah satu Tiroidektomi total, bila masih m e m u n g k i n k a n untuk
cara meminimalisasi hasil negatif palsu pada BAJAH iaIah m e n g a n g k a t sebanyak mungkin tumor dan j a r i n g a n
dengan terapi supresi TSH dengan tiroksin. Yang dimaksud tiroid yang sehat, merupakan prosedur awal pada hampir
terapi supresi TSH dengan L-tiroksin iaIah menekan sekresi sebagian besar pasien karsinoma tiroid berdiferensiasi. Bila
TSH dari hipofisis sampai kadar TSH di bawah batas ditemukan metastasis kelenjar getah bening (KGB) regional,
nilai terendah angka normal. Rasionalitas supresi TSH diteruskan dengan radical neck dissection. Pada karsinoma
berdasarkan bukti bahwa TSH merupakan stimulator kuat tiroid medulare, setelah tiroidektomi total, mengingat
untuk fungsi kelenjar tiroid dan pertumbuhannya. Cara ini tingginya angka metastasis KGB regional, dilanjutkan
diharapkan dapat memisahkan nodul yang memberikan dengan central and bilateral lateral node dissection. Untuk
Respons dan tidak, dan kelompok terakhir ini lebih besar karsinoma anaplastik, mengingat perkembangannya yang
kemungkinan ganasnya. Tetapi dengan adanya reseptor cepat dan umumnya diketahui setelah kondisinya lanjut,
TSH di sel-sel karsinoma tiroid, maka terapi tersebut juga biasanya tidak dapat dioperasi lagi.
akan memberikan pengecilan nodul. Ini terbukti dari Beberapa pertimbangan dan keuntungan pilihan
13-15% pasien karsinoma tiroid mengecil dengan terapi prosedur operasi ini adalah sebagai berikut:
supresi. Oleh karena itu tidak ada atau adanya Respons Fokus-fokus karsinoma papilare ditemukan di kedua
terhadap supresi TSH tidak dengan sendirinya secara pasti lobus tiroid pada 60-85% pasien.
menyingkirkan keganasan. Sesudah operasi unilateral (lobektomi), 5-10%
kekambuhan karsinoma tiroid papilare terjadi pada
Berdasarkan data-data pada evaluasi klinis dan
lobus kontralateral.
pemeriksaan penunjang, maka dapat diduga kecenderungan
Efektivitas terapi ablasi lodium radioaktif menjadi
suatu nodul tiroid jinak atau ganas. (tabel 1)
lebih tinggi.
Spesifisitas pemeriksaan tiroglobulin sebagai marker
kekambuhan menjadi lebih tinggi setelah reseksi
Tabel 1. Kecenderungan Suatu Nodul Tiroid Jinak atau tumor dan jaringan tiroid sebanyak-banyaknya.
Ganas
Meskipun demikian kontroversi mengenai luasnya
Faktor Risiko Risiko ^ Risiko
operasi masih terus b e r l a n g s u n g hingga kini. Pada
rendah tinggi
analisis retrospektif, dari 1685 pasien risiko rendah, angka
1 2 3 4 5
x kekambuhan 20 tahun setelah lobektomi sebesar 2 2 %
Usia Tua
Anak-anak X dibanding 8% pada pasien yang menjalani tiroidektomi
Sex : Pria X total. Jenis tindakan lain seperti tiroidektomi subtotal, yang
Wanita menyisakan jaringan tiroid sebesar 5g, tidak memperoleh
Radiasi pengion dosis keuntungan-keuntungan seperti disebutkan di atas.
kecil masa anak-anak Sebaliknya, alasan prosedur tiroidektomi unilateral
Riwayat Keluarga (lobektomi) adalah tidak adanya manfaat memperbaiki
Massa kistik
angka kelangsungan hidup yang nyata dari tindakan
Massa solid
agresif, disamping prosedur tiroidektomi unilateral dapat
Nodul multipel
Nodul soliter mengurangi risiko hipoparatiroidisme dan kerusakan
Berkembang cepat nervus laryngeus. Pada penelitian 465 pasien dengan
Berkembang pelan risiko rendah, angka kekambuhan lokal setelah follow up
Nodul panas 20 tahun (4% vs 1%) atau angka kegagalan menyeluruh
Nodul dingin (13% vs 8%) tidak berbeda pada 276 kasus lobektomi dan
Nodul hangat 90 kasus tiroidektomi total.
BAJAH (-) Beberapa konsensus penatalaksanaan karsinoma
BAJAH (+)
tiroid menyebutkan bahwa tiroidektomi total diperlukan
KGB servikal
pada karsinoma tiroid papilare primer dengan diameter
Respons komplit
terapi supresi paling tidak 1cm, khususnya bila massa telah ektensi ke
Respons parsial terapi luar kelenjar tiroid, atau ditemukan metastasis.
supresi Pada karsinoma tiroid berdiferensiasi baik yang
Respons negatip ditemukan pada saat kehamilan berlangsung, menurut
terapi supresi Moosa M dkk, pengelolaannya dapat ditunda hingga
KARSINOMA TIROID
selesai p e r s a l i n a n n y a . Dalam l a p o r a n n y a , Moosa M
dkk menyebutkan bahwa prognosis karsinoma tiroid
berdiferensiasi baik sama baiknya antara wanita hamil dan
tidak hamil untuk kelompok usia yang sama dan bahwa
pada sebagian besar kasus, diagnosis dan pengelolaannya
dapat ditunda hingga selesai persalinan.
Terapi Ablasi lodium Radioaktif
Pada jaringan tiroid sehat dan ganas yang tertinggal
setelah operasi, selanjutnya diberikan terapi ablasi iodium
radioaktif ^^^"1. Dosis I berkisar 80mCi dianjurkan untuk
diberikan pada keadaan tersebut, mengingat adanya
uptake spesifik iodium ke dalam sel folikulare, termasuk
sel ganas tiroid yang berasal dari sel folikulare. Karsinoma
tiroid medulare dan anaplastik tidak sensitif dengan terapi
ablasi ^^^1. Sekali terkonsentrasi di dalam sel, akan
mengalami penguraian b, mengeluarkan energi tinggi
yang menginduksi sitotoksisitas radiasi seperti pancaran
sinar g pada sel tiroid. Ada 3 alasan terapi ablasi pada
jaringan sisa setelah operasi, yaitu:
Merusak atau mematikan sisa fokus mikro
karsinoma
M e n i n g k a t k a n s p e s i f i s i t a s s i n t i g r a f i ^^^1 untuk
mendeteksi kekambuhan atau metastasis melalui
eliminasi uptake oleh sisa jaringan tiroid normal
• Meningkatkan nilai pemeriksaan tiroglobulin sebagai
p e t a n d a s e r u m y a n g d i h a s i l k a n hanya oleh sel
tiroid.
Terapi ablasi i o d i u m radioaktif u m u m n y a tidak
direkomendasikan pada pasien dengan tumor primer
soliter diameter kurang dari 1cm, kecuali ditemukan
adanya invasi ekstratiroid atau metastasis.
Untuk m e m a k s i m a l k a n uptake iodium radioaktif
setelah tiroidektomi total, kadar hormon tiroid diturunkan
dengan menghentikan obat L-tiroksin, sehingga TSH
endogen terstimulasi hingga mencapai kadar di atas 25-
30 mU/L. Mengingat waktu paruh L-tiroksin adalah 7 hari,
biasanya diperlukan waktu 4-5 minggu untuk mencapai
kadar TSH tersebut di atas. Pasien juga perlu menghindari
makanan yang mengandung tinggi iodium paling kurang 2
minggu sebelum sintigrafi dikerjakan, karena peningkatan
iodium non-radioaktif di dalam sel tiroid menekan uptake
iodium radioaktif.
Terapi Supresi L-Tiroksin
Mengingat karsinoma tiroid berdiferensiasi baik jenis
papilare maupun folikulare- merupakan 90% dari seluruh
karsinoma t i r o i d - m e m p u n y a i tingkat p e r t u m b u h a n
yang lambat, maka evaluasi lanjutan perlu dilakukan
selama beberapa dekade sebelum dikatakan sembuh
total. Selama periode tersebut, diberikan terapi supresi
dengan L-tiroksin dosis suprafisiologis untuk menekan
produksi TSH.
2475
Supresi terhadap TSH pada karsinoma tiroid pasca
operasi dipertimbangkan karena adanya reseptor TSH
di sel-sel karsinoma tiroid, sehingga bila tidak ditekan,
TSH tersebut dapat merangsang pertumbuhan sel-sel
ganas yang tertinggal, Harus dipertimbangkan untuk
selalu dalam keseimbangan antara manfaat terapi supresi
TSH dan efek samping terapi tiroksin jangka panjang.
Target kadar TSH pada kelompok risiko rendah untuk
kesakitan dan kematian karena keganasan tiroid adalah
0,1-0,5 mU/L, sedang untuk kelompok risiko tinggi adalah
0,01 mU/L. Dosis L-tiroksin untuk terapi supresi bersifat
individual, rata-rata 2 ug/kgBB.
Terapi supresi dengan L-tiroksin terhadap sekresi TSH
dalam jangka panjang dapat memberikan efek samping di
berbagai organ target, seperti tulang rangka dan jantung.
Banyak penelitian akhir-akhir ini yang menghubungkan
keadaan hipertiroidisme ini dengan gangguan metabolisme
tulang yaitu meningkatnya bone turnover; bone loss dan
risiko fraktur t u l a n g . U m u m n y a pada kelompok usia
tua lebih nyata efek sampingnya dibanding usia muda.
Rata-rata efek samping yang dilaporkan terjadi setelah
pemberian L-tiroksin dosis supresi berkisar 7-15 tahun.
Pengamatan pada kelompok pre dan post menopause yang
mendapat terapi L-tiroksin dosis supresi jangka panjang
memberikan hasil yang bervariasi. Roti E. dkk melaporkan
banyak studi memperlihatkan penurunan densitas tulang
sebagai reaksi terhadap terapi supresi terjadi baik pada pre
maupun post menopause. Salah satu penelitian pada pre
menopause yang mendapat terapi L-tiroksin dosis supresi
selama kurang lebih 10,7 tahun memperlihatkan penurunan
densitas mineral tulang femoral neck yang bermakna dan
pada kelompok ini bone turnover juga meningkat. Gharib
dkk melaporkan hasil yang berbeda dimana penurunan
densitas tulang tidak berbeda bermakna antara kelompok
premenopause dengan normal. Suatu studi meta-analsis
yang melibatkan 239 pasien, pada kelompok pre menopause
terdapat kehilangan massa tulang sebesar 2,7% setelah 8,2
tahun, tidak berbeda dengan yang dialami kelompok wanita
normal. Sementara Schneider dkk melaporkan bahwa terapi
estrogen menghambat proses kehilangan massa tulang
yang diinduksi L-tiroksin. Terapi tiroksin yang tidak sampai
menekan sekresi TSH tidak menyebabkan osteopenia.
FAKTOR RISIKO PROGNOSTIK
Faktor risiko p r o g n o s t i k d i g u n a k a n s e b a g a i bahan
pertimbangan dalam mengambil keputusan jenis
pengobatan yang akan diberikan. Diharapkan dengan
mengetahui faktor risiko prognostik ini pengobatan dapat
dilakukan lebih selektif, sehingga tidak kecolongan pasien
keganasan tiroid tertentu yang memang harus mendapat
pengobatan agresif, demikian j u g a pada pasien tertentu
2476 ENDOKRINOLOGI

dapat terhindar dari pengobatan berlebihan yang tidak Tabel 2. Angka Kelangsungan Hidup Pasien Karsinoma
perlu. Faktor risiok prognostik tersebut adalah sebagai Tiroid Berdiferensiasi berdasarkan Sistem Pengelompokan
berikut: Faktor Risiko Prognostik

AMES {Age, Metastasis, Extent of primary cancer, tumor AMES Risk Rendah Tinggi
Group
Size) Age: pria <41 th, wanita < 51 th/pria > 40 th, wanita >
Overall 98% 54%
50 th Metastasis : metastasis jauh/tanpa metastasis jauh
survival rate
Extent: papilare intratiroid atau folikulare dengan infasi
Disease free 95% 45%
kapsul minimal/ papilare ekstratiroidal atau folikulare survival rate
dengan invasi mayor DAMES
Rendah Menengah Tinggi
Size : 5 cm/> 5 cm. Risiko rendah : 1). Setiap usia risiko Risk Group
rendah tanpa metastasis, 2). Usia risiko tinggi tanpa meta Disease free 92% 45% 0%
dan dengan ekstensi. dan ukuran tumor risiko rendah. survival rate
Risiko tinggi: 1). Setiap pasien dengan metastasis, atau 2). AGES PS <4 4-5 5-6 >6
Usia risiko tinggi dengan salah satu ekstensi atau ukuran 20-year 99% 80% 33% 13%
tumor untuk risiko tinggi. survival rate
MACIS PS <6 6-7 7-8 >8
DAMES (AMES + pemeriksaan DNA sel tumor dengan 20-year 99% 89% 56% 24%
flow cytometry) survival rate
AMES risiko rendah + DNA euploid : risiko rendah
AMES risiko rendah + DNA aneuploid : risiko sedang
AMES risiko tinggi + DNA aneuploid : risiko tinggi Sintigrafi Seluruh Tubuh {Whole Body Scannmg/WBS)
WBS dengan iodium radioaktif perlu dikerjakan 6-12
AGES {Age, tumor Grade, tumor Extent, tumor Size)
bulan setelah terapi ablasi pertama. Bila pada WBS tidak
Skor prognostik : 0.05 x usia**' (kecuali usia <40*''= 0), +1
ditemukan abnormalitas, angka bebas kekambuhan dalam
(grade 2) atau +3 (grade 3 atau 4), +1 (jika ekstratiroidal)
10 tahun diprediksikan sebesar 90%. Sedangkan bila
atau +3 (jika metastasis jauh), + 0.2 x ukuran tumor dalam
dari 2 kali WBS berturut-turut tidak ada kelainan, angka
cm (diameter maksimum). Skala skor prognostik: 0-11.65,
bebas kekambuhan diprediksikan sebesar 9 5 % . Dalam
median 2.6. Kategori risiko : 0-3.99; 4-4.99; 5-5.99; >6.
hal tidak ada uptake yodium pada WBS tetapi terdapat
M A C I S {Metastasis, Age, Completeness of resection. peningkatan kadar tiroglobulin serum, atau sebaliknya
Invasion, Size) ditemukan uptake di daerah tiroid pada WBS meskipun
Skor prognostik : 3.1 (usia<39*^) atau 0.08 x usia tiroglobulinnya tidak meningkat, direkomendasikan terapi
(jika usia >40'^), + 0.3 x ukuran tumor dalam cm, +1 (jika ablasi ^^^1 ulangan dosis sama, atau dosis ISOmCi bila
diangkat tidak komplit), +1 (jika invasi lokal), +3 (jika ditemukan adanya metastasis.
metastasis jauh). Kategori risiko skor prognostik : 0-5.99;
6-6.99; 7-7.99; > 8. Ultrasonografi (USG)
Dengan pengelompokan faktor risiko prognostik Ultrasonografi berperan pada evaluasi adanya kekambuhan
tersebut, dapat diperkirakan angka kelangsungan pasien atau adanya kelenjar getah bening (KGB) lokal atau
keganasan tiroid, seperti pada tabel 2. metastasis regional. Walaupun USG ini dapat digunakan
Dengan pengelompokan seperti ini, dapat disarankan, untuk membedakan KGB jinak dari yang ganas (berdasarkan
misalnya pada pasien dengan angka kelangsungan hidup ukuran, bentuk, ekogenisitas), tetapi BAJAH guided USG
20 tahun-nya 99%, tentu tidak memerlukan pengobatan perlu dilakukan untuk konfirmasi diagnostik adanya
y a n g intensif, sehingga terhindar dari k e m u n g k i n a n metastasis.
timbulnya penyulit akibat pengobatan itu sendiri.
Pencitraan Lain
Pemeriksaan pencitraan lain seperti CTscan, rongentdada,
EVALUASI MRI dan fluorodeoxyglucose positron-emission tomography
(FDG-PET) tidak secara rutin diindikasikan.
Setelah berbagai terapi diberikan, perlu evaluasi secara
berkala, agar dapat segera diketahui adanya kekambuhan Petanda Keganasan
atau metastasis. Monitor standar untuk keperluan itu iaIah Pemeriksaan petanda keganasan seperti kadar tiroglobulin
pencitraan (sintigrafi seluruh tubuh dan kalau perlu USG) serum yang hanya diproduksi oleh sel folikel tiroid pada
dan pemeriksaan petanda keganasan (tiroglobulin dab karsinoma tiroid berdiferensiasi atau kalsitonin pada
kalsitonin) serum. karsinoma tiroid medulare dapat membantu mendeteksi
KARSINOMA TIROID 2477

adanya sisa, l<ekambuhan dan metastasis. Tiroglobulin
dan TSH diperiksa setiap 6 bulan selama 3 tahun pertama,
selanjutnya setiap tahun. Sesudah tiroidektomi total dan
terapi ablasi yang berhasil, secara teoritis dalam waktu 3
bulan -meskipun kadang-kadang bisa sampai 1-2 tahun-
tiroglobulin serum tidak akan terdeteksi lagi.
O l e h k a r e n a i t u , bila k a d a r t i r o g l o b u l i n serum
meningkat, merupakan bukti tak langsung adanya sisa
jaringan tiroid normal atau tumor Kadang ditemukan kadar
tiroglobulin meningkat tanpa disertai hasil positip pada
sintigrafi seluruh tubuh atau dengan teknik pencitraan
lainnya. Caplan dkk melaporkan dari observasi sendiri dan
dari observasi penelitian lain disimpulkan bahwa produksi
tiroglobulin b e r h u b u n g a n dengan t u m o r tiroid, yang
kadang-kadang karena terlalu kecil sehingga tidak dapat
dideteksi dengan berbagai macam teknik pencitraan.
Sensitivitas pemeriksaan tiroglobulin untuk mendeteksi
k e k a m b u h a n a t a u m e t a s t a s i s s e b e s a r 8 5 - 9 5 % pada
keadaan lepas h o r m o n tiroid (TSH t e r s t i m u l a s i ) , dan
sensitivitasnya menurun sampai 50% pada keadaan TSH
tersupresi atau pada karsinoma tidak berdiferensiasi.
Lewinski A . , Ferenc T., Sporny S., et al. Thyroid carcinoma:
diagnostic and therapeutic approach; genetic background
(review). Endocrine Regulation 2000; 34: 99113-.
Moosa M, Mazzaferri E L . Outcome of differentiated thyroid
carcinoma diagnosed in pregnant women. J Clin Endocrinol
Metab 1997; 82: 28622866-.
Rosai J., Carcangiu ML., Delellis RA. Tumor of the thyroid gland.
Atlas of Tumor Pathology. Rosai J., Sobin L H . (eds). Armed
Forces Institute of Pathology, Washington D.C.1992:19205-.
Roti E., Minelli R., Gardini E., dkk. The use and misuse of thyroid
hormone. Endoc Rev 1993; 14: 401423-.
Scheneider AB., Ron E. Carcinoma of follicular epithelium: 70A
epidemiology and pathogenesis. Dalam Werner and Ingbar's
-The Thyroid- a fundamental and clinical text. Braverman L E
and Utiger R D (ed), edisi 9, Philadelphia: Lippincott Williams
& Wilkins; 2005: 889906-.
Session RB, Davidson BJ. Thyroid cancer. Med Clin North A m
1993; 77: 517535-.
Sherman SI. Thyroid carcinoma. Seminar. Lancet 2003; 361: 501-
511.
Singer PA., Cooper DS., Daniels G H . , dkk. Treatment guidelines for
patients with thyroid nodules and well differentiated thyroid
carcinoma. Arch Intern Med 1996; 156: 21652172-.

REFERENSI

American Association of Clinical Endocrinologists and the

American College of Endocrinology. A A C E Clinical practice
guidelines for the diagnosis and management of thyroid
nodules. Endocr Practice 1996; 2: 78-84.
Burch HB. Evaluation and management of the solid thyroid nodule.
Endocrinol Metab Clin North A m 1995; 24: 663-710.
Cantalamessa L., Baldini M., Orsatti A., et al. Thyroid nodules in
Graves disease and the risk of thyroid carcinoma. Arch Intern
Med 1999; 159:1705-1708.
Caplan R H . , Wickus G G . , Manske BR. Longterm follow up
of a patient with papillary thyroid carcinoma, elevated
thyroglobulin levels, and negative imaging studies. Case
Report. Endocrine Practice 2005; 11(1): 43-48.
Fraker DL., Skarulis M., Livolsi V. Thyroid tumor. Dalam Cancer:
Principles & Practice of Oncology. Edisi 5. Devita Jr. V T . ,
Hellman S., Rosenberg SA (Eds). Philadelphia: Lippincott-
Raven; 1997.p. 1629-52.
Gagel RF., Hoff A O . , Cote GJ. Medullary Thyroid Carcinoma.
Dalam Werner and Ingbar's -The Thyroid- a fundamental
and clinical text. Braverman L E and Utiger R D (ed), edisi
9. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.p.
967-88.
Gharib H . Changing concepts in the diagnosis and management
of thyroid nodules. Endocrinol Metab Clin North A m 1997;
26: 777-800.
Gharib H . , Mazzaferri E L . Thyroxine suppressive therapy in
patients with nodular thyroid disease. A n n Intern Med.
1998; 128: 386-94.
Jodar E., Torres MM., Jimenez FE., dkk. Bone loss in hyperthyroid
patients and in former hyperthyroid patients controlled on
medical therapy: influence of aetiology and menopause. Clin
Endocrinol 1997; 47: 279-85.
Kaplan M M . Clinical evaluation and management of solitary
thyroid nodules. Dalam Werner and Ingbar's -The Thyroid-
a fundamental and clinical text. Braverman L E and Utiger
R D (ed), edisi 9. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins;2005.p.996-1010.

SINDROM CUSHING DAN PENYAKIT CUSHING
PENDAHULUAN
L e b i h k u r a n g 70 t a h u n y a n g lalu Harvey
m e n d e s k r i p s i k a n suatu f e n o m e n a klinik akibat dari
adenoma hipofisis basofilik yang kemudian menjadi nama
dari penyakit tersebut, yaitu penyakit Gushing. Sampai saat
ini pengelolaan pasien dengan kelebihan glukokortikoid
ini masih merupakan tantangan di bidang endokrinologi
karena kasusnya memang jarang, bervariasi, dan untuk
menegakkan diagnosisnya membutuhkan pemeriksaan
penunjang yang canggih dan mahal untuk ukuran negara
berkembang. Pembahasan pada tulisan ini akan difokuskan
pada sindrom Gushing endogen, yaitu kelebihan hormon
glukokortikoid yang bukan karena memakai steroid dari
luar tubuh walaupun secara empirik yang sering ditemukan
adalah yang jenis eksogen (fenotip Cushingoid).
DEFINISI
Sindrom Gushing dan penyakit Gushing adalah manifestasi
klinis dari kelebihan abnormal hormon glukokortikoid
dalam waktu lama dengan segala konsekuensinya. Definisi
ini juga mencakup adanya insufisiensi aksis hipotalamo-
pituitari-adrenal dan gangguan pada ritme sekresi sirkadian
kortisol. Istilah sindrom Gushing adalah istilah umum yang
dipakai untuk fenomena tersebut tanpa memperhatikan
penyebabnya, sementara jika penyebabnya berasal dari
kelebihan ACTH (adrenocorticotrophic hormone)
diproduksi oleh kelenjar hipofisis, lalu m e r a n g s a n g
produksi kortisol berlebihan di adrenal, maka istilah yang
dipakai adalah penyakit Gushing.
EPIDEMIOLOGI
Walaupun data epidemiologi sindrom Gushing sangat
325
Th Juli Edi Tarigan
terbatas, diestimasikan insiden t a h u n a n sindrom ini
berkisar 2,3 juta per tahun di seluruh dunia. Penyakit
Cashing Gushing terutama terjadi pada wanita dengan rasio wanita
ke pria berkisar 3:1 sampai 10:1. Pada klinik endokrin tersier
di negara maju, ditemukan prevalensi sindrom Gushing
sekitar 5% diantara pasien diabetes melitus yang tidak
terkontrol dan osteoporosis. Data tersebut tentunya akan
berdampak pada pengelolaan pasien-pasien diabetes,
obesitas, hipertensi, gangguan menstruasi, oleh karena
itu menjadi penting untuk melakukan penapisan.
ETIOLOGI DAN PATOGENESIS
Kelebihan produksi hormon kortisol di korteks adrenal
bisa s e b a g a i akibat k e l e b i h a n A C T H dari b e r b a g a i
sumber atau memang kelenjar adrenal secara otonom
m e m p r o d u k s i kortisol berlebihan tanpa rangsangan
dari ACTH. Kortisol adalah hormon yang sangat esensial
untuk menjaga kenormalan metabolisme glukosa dan
protein, keseimbangan elektrolit, fungsi imun, dan juga
tekanan darah. Masih banyak pertanyaan yang belum bisa
dijawab mengapa hipofisis menjadi sangat aktif sehingga
mengeluarkan ACTH berlebihan, atau mengapa korteks
adrenal secara otonom hiperaktif sehingga memproduksi
kortisol berlebihan.
Sekitar 80% sindrom Gushing adalah ACTH-dependent,
dimana ACTH dapat disekresi oleh adenoma hipofisis
yang (80% dari ACTH-dependent) atau dapat berasal dari non
hipofisis (ektopik, sekitar 20% dari ACTH-dependent). Sisa
20% kasus (ACTH-independent), kortisol diproduksi secara
otonom oleh kelenjar adrenal dengan perincian: 6 0 %
kasus adalah adenoma, 38% kasus adalah karsinoma, dan
kurang dari 2% penyebabnya adalah hiperplasia adrenal
masif yang sangat j a r a n g , seperti primary pigmented
nodular adrenal disease ( PPNAD ) atau sindrom McCune-
Albright.
2478
SINDROM CUSHING 2479

Tabel 1. Penyebab Sindrom Gushing (n=123) Tabel 2. Gambaran Klinis Si ndrom Gushing ^
Diagnosis Pasien (%) Tanda Gejala
ACTH-dependent Distribusi Lemak Perubahan selera
• Sindrom Gushing pada gangguan 65 • Buffallo hump makan
hipofisis (penyal<it Gushing) • Obesitas sentral Penurunan konsentrasi
• Sindrom ACTH el<topik (mis. bronchial, • Fades pletorik* berpikir
timus, atau pancreatic carcinoids, • Moon face Penurunan libido
karsinoma tiroid meduler, dll) • Kenaikan berat badan Kelelahan
• Sindrom CRH ektopik <1 Gangguan memori
Gambaran protein-
jangka pendek
ACTH-independent wasting
Insomnia
• Adenoma adrenal 18 • Demineralisasi tulang dan
Iritabilitas
• Karsinoma adrenal 6 osteoporosis
Gangguan menstruasi
• PPNAD (termasuk Carney complex) 1 Mudah memar
Gangguan mood
• AIMAH (ekspresi aberan dari 3 Gangguan mekanisme
Osteoporosis
reseptor membrane ektopik dan pertahanan
Pada anak-anak
eutopik: polipeptida inhibitor gaster, Edema tungkai
katekolamin, atau LH/HCG, vasopresin, Kelemahan otot Virilisasi genital
dan serotonin) proksimal* abnormal
Purpura Pubertas tertunda
Kulit menipis Pertumbuhan terhenti*
Striae rubrae* Pubertas
DIAGNOSIS
pseudoprekoks
Gambaran tidak spesifik
Perawakan pendek
Manifestasi klinis sangat beragam tergantung pada derajat Hipertensi
Pertumbuhan lambat*
beratnya hiperkortisolisme, lamanya, dan sensitifitas Diabetes melitus
reseptor glukokortikoid. Langkah-langkah diagnostik yang Dislipidemia
Perubahan endokrin
dianjurkan adalah: mengenali sindrom Gushing, konfirmasi
Intolerasi glukosa
tes biokimiawi untuk membuktikan kelebihan kortisol,
Kondisi hiperkoagulasi
mencari penyebab, dan mencari strategi terapi yang sesuai. Manifestasi kulit
Tentunya anamnesis yang detail (terutama membedakan
Gangguan Neuropsikiatri
sindrom Gushing eksogen atau endogen), pemeriksaan
Depresi mayor
fisik yang teliti, dan pemeriksaan penunjang yang tepat
Mania
akan membawa ke arah diagnosis etiologi yang jelas.
Psikosis
Tampilan yang klasik dari aspek metabolik, kardiovaskular,
menandakan gejala/tanda khas untuk sindrom Gushing
kulit, muskuloskeletal, dan manifestasi psikiatrik, biasanya
mudah bagi dokter untuk mengenalinya, tetapi tidak
jarang kasusnya ringan, dan hanya beberapa tanda saja
yang muncul karena kenaikan hormon kortisol yang ringan Table 3. Frekuensi Gejala dan Tanda sindrom Gushing
dan siklik. Pada beberapa kelaianan psikiatri ( depresi, (n=423)
ansietas, kelainan obsesif konvulsif), diabetes yang tidak Frekuensi
Gejala/Tanda
terkontrol, dan alkoholisme, bisa disertai hiperkortisolisme (%)
ringan dan menghasilkan tes seperti sindrom Gushing. Obesitas sentral 97
Pada keadaan terakhir tentu butuh usaha yang lebih Moon face 89
hati-hati untuk membuktikan adanya kelebihan hormon Hipertensi 76
kortisol yang abnormal. Atrofi kulit dan memar 75
Tugas para klinisi saat mencurigai sindrom Gushing Diabetes atau intoleransi glukosa 70
tentu berusaha mengenali secermat mungkin gejala dan Disfungsi gonad 69
tanda yang b e r h u b u n g a n dengan hiperkortisolisme. Kelemahan otot 68
Gejala dan tanda yang mungkin timbul bisa dilihat pada Hirsutisme, jerawat 56
tabel 2. Gangguan mood 55
Pada tabel 3 dapat dilihat bagaimana keseringan dari Osteoporosis 40
masing-masing gejala dan tanda, sehingga para klinisi Edema 15
dapat memperkirakan keadaan apa yang biasanya sering Polidipsi/poliuri 10
ditemukan. Infeksi jamur 8
2480
Truncal obesity adalah tanda yang sering dan
seringkali mengawali tanda-tanda yang lain. Kenaikan
berat badan j u g a sering d i t e m u k a n w a l a u p u n pada
beberapa kasus kenaikannya minimal sehingga foto serial
pasien beberapa tahun terakhir seringkali membantu
menunjukkan perubahan kearah moon face. Kecurigaan
akan semakin muncul jika ditemukan obesitas sentral
dengan p e n u m p u k a n lemak pada wajah dan daerah
supraklavikula, cervical fat pad, kulit tipis, striae, kelemahan
otot proksimal, fatigue, hipertensi, gangguan metabolisme
glukosa dan diabetes, akne, hirsutisme, dan gangguan
menstruasi. Stigmata lain pada dewasa adalah atrofi atot
dan mudah memar Osteoporosis, fraktur, dan gangguan
neuropsikiatrik seperti depresi, emosi labil, gangguan tidur,
dan gangguan kognitif juga sering ditemukan. Beberapa
tanda disebut sebagai tanda spesifik untuk sindrom
Gushing seperti striae kemerahan, pletora, kelemahan otot
proksimal, dan mudah memar, tetapi banyak juga tanda
lain yang tidak spesifik dan sering ditemukan pada kondisi
lain. Untuk itu tetap dibutuhkan bukti secara laboraturium
bahwa terdapat hiperkortisolisme yang patologis dan
menetap.
Setelah kita mencurigai secara klinis maka langkah
selanjutnya adalah membuktikan bahwa terdapat
kelebihan sekresi hormon kortisol dan gangguan
mekanisme umpan balik aksis hipotalamus-pituitari-
adrenal. Untuk pemeriksaan laboraturium awal banyak
guidelines menganjurkan salah satu dari beberapa tes
berikut: dua kali pemeriksaan 24 j a m kortisol bebas urin
( 24-h Urinary Free Cortisol ), late-night salivary Cortisol,
1-mg overnight dexamethason suppression test (DST),
atau longer low-dose DST. Pada suatu survey di kalangan
endocrinologist, ketiga pemeriksaan di atas adalah jenis
pemeriksaan awal yang paling sering dilakukan untuk
mengevaluasi kemungkinan sindrom Gushing. Seringkali
sulit atau belum tersedia pemeriksaan-pemeriksaan yang
disebutkan di atas di negara berkembang, sehingga secara
pragmatis seringkali hanya memeriksa kortisol pagi.
Untuk kortisol plasma sewaktu pagi hasilnya cukup dapat
diterima jika hasilnya ekstrim tinggi.
Pemeriksaan 24h-UFC menunjukkan banyaknya
sekresi kortisol 24 j a m tanpa dipengaruhi oleh kadar
corticosteroid-binding globulin (CBG). Pemeriksaan ini
mengukur kortisol yang tidak terikat dengan CBG dan
terfiltrasi di ginjal tanpa mengalami perubahan. Dengan
demikian tentu fungsi ginjal akan mempengaruhi hasil
i n t e r p r e t a s i p e m e r i k s a a n ini karena s e m a k i n berat
kerusakan ginjal maka akan makin sedikit kortisol yang
disekresikan ke urin. Hal penting yang harus ditekankan
kepada pasien adalah semua urin harus benar-benar
terkumpul selama 24 j a m , minum seperti biasa dan tidak
berlebihan, serta tidak memakai kortikosteroid bentuk
apapun. Jika dalam 3 kali pemeriksaan menunjukkan
ENDOKRINOLOGI
sekresi kortisol urin yang normal maka diagnosis sindrong
Gushing sudah dapat disingkirkan, tentu pada fungsi ginjal
yang normal.
Bentuk aktif kortisol bebas di darah proporsional
d e n g a n kortisol di saliva, dan konsentrasi di saliva
tidak dipengaruhi oleh keadaan produksi saliva, serta
konsentrasi nya stabil pada suhu kamar atau suhu
refrigerator. Perubahan konsentrasi kortisol di darah akan
segera diikuti oleh perubahan konsentrasi kortisol saliva.
Pada orang normal, kortisol saliva pada saat antara pukul
23.00 dan 24.00 selalu dibawah 145 ng/dl ( 4 nmol/L ).
Laporan dari beberapa negara menyebutkan pemeriksaan
ini memiliki sensifisitas 92-100% dan spesifisitas 93-100%,
dengan akurasi yang sama dengan pemeriksaan 24h-UFC.
Saliva dikumpulkan dengan cara diludahkan secara pasif di
tabung plastik atau dengan tampon kapas yang diletakkan
di mulut dan dikunyah-kunyah 1-2 menit.
Pemeriksaan ^-mg overnight dexamethasone
suppression test ( 1-mg DST ) dapat membedakan pasien
sindrom Gushing atau bukan. Pemberian dexametason 1
mg antara pukul 23.00 dan 24.00, lalu diikuti pemeriksaan
kortisol puasa antara pukul 08.00 sampai pukul 09.00 di
hari berikutnya. Jika sudah cukup bukti adanya sindrom
Gushing dari klinis dan laboraturium, maka langkah
selanjutnya adalah mencari penyebab kelebihan hormon
kortisol tersebut. Pemeriksaan ACTH adalah langkah
selanjutnya, dimana jika didapatkan hasil ACTH < 10 pg/mL
maka sindrom Gushing tersebut adalah ACTH-independent
( adrenal Gushing ) dan jika ACTH normal atau menetap
tinggi lebih dari 15 pg/mL maka termasuk kelompok yang
ACTH-dependent. Pada beberapa kasus penyakit Gushing
menunjukkan ACTH yang normal rendah dan sebaliknya
beberapa adrenal Gushing menunjukkan ACTH yang tidak
tersupresi jelas. Dalam keadaan demikian dianjurkan untuk
mengulang pemeriksaan ACTH sebelum melanjutkan
ke pemeriksaan selanjutnya. Untuk adrenal Gushing
yang kadar ACTH antara 10-20 pg/mL dianjurkan untuk
melakukan tes stimulasi CRH , dimana jika hasilnya kurang
makajelas suatu adrenal Gushing sementara jika terdapat
kenaikan ringan dari ACTH maka dapat diklasifikasikan
sebagai penyakit hipofisis {pituitary Cushing).
Setelah diyakini bahwa sindrom Cushing pada pasien
adalah jenis ACTH-independent maka langkah selanjutnya
adalah melakukan pencitraan terhadap adrenal untuk
melihat ada tidaknya lesi, j e n i s lesi, serta unilateral
atau bilateral. Jika ditemukan lesi pada adrenal maka
kemungkinannya adalah adenoma adrenal atau karsinoma
atau bentuk yang lebih jarang AIMAH (ACTH-independent
macronodular adrenal hyperplasia ). Jika tidak ditemukan
lesi pada adrenal maka sebagai penyebab biasanya adalah
PPNAD {primary pigmented nodular adrenal disease).
Pada tumor adrenal unilateral, jaringan sekitar tumor
dan adrenal kontralateral akan mengalami atrofi atau
SINDROM GUSHING 2481

masih tetap normal tergantung derajat rendahnya ACTH.
Adenoma adrenal biasanya ukurannya kecil bervariasi,
homogen, batas yang jelas, densitasnya lebih rendah dari
air pada CT scan, tetapi sama densitasnya dengan hati
pada MRI. Jika lesinya bilateral maka diperlukan adrenal
venous sampling ( A V S ) untuk membedakan sumber utama
hipersekresi kortisol sehingga membantu ahli bedah
untuk menentukan jenis adrenalektomi. Berbeda dengan
karsinoma adrenal, biasanya diameter lebih dari 6 cm,
tepinya iregular dengan batas yang tidak tegas, densitas
yang tinggi dan tidak merata karena adanya perdarahan
dan atau nekrosis, tetapi jika dengan MRI intensitasnya
hanya meningkat sedang.
Pada ACTH-dependent langkah selanjutnya adalah
mencari s u m b e r hipersekresi A C T H , apakah berasal
pituitari atau ektopik. Jika pasiennya adalah wanita maka
yang harus dipikirkan adalah kemungkinan berasal dari
pituitari karena rasio penyakit Cushing dengan ektopik
adalah 9:1. Langkah awal adalah melakukan pencitraan
pada pituitari. Pada beberapa kasus MRI pituitari tidak
konklusif maka pada keadaan tersebut diperlukan prosedur
BIPSS (bilateral inferior petrosus sinus sampling) untuk
membedakan sumber ACTH apakah memang berasal dari
pituitari atau ektopik. Pasien dengan kecurigaan ACTH-
producing tumour (ektopik) maka dilakukan pemeriksaan
PET C T
PENATALAKSANAAN
Setelah diketahui penyebab persisnya maka pengelolaan
disesuaikan dengan penyakit dasarnya dan lokasi organ

Kecurigaan sindrom Cushing

Singkirkan kemungkinan pajanan glukokortikoid eksogen

Lakukan salah satu tes berikut

Kortisol bebas urin 24 jam Overnight 1 -mg DST Late night salivary
(^2 tes) Cortisol (>2tes)

Pertimbangkan kontraindikasi sebelum melakukan tiap tes

Gunakan 48 jam, 2-mg DST pada populasi tertentu

ABNORMAL Normal (bukan sindrom Cushing)

Singkirkan kemungkinan penyebab fisiologi hiperkortisolisme

Konsultasi dengan ahli endokrin

Lakukan 1 atau 2 tes diatas

Anjurkan untuk periksa ulang tes dengan hasil abnormal
Anjurkan Dex-CRH or midnight serum Cortisol pada populasi tertentu

Hasil berbeda ABNORMAL Normal (bukan sindrom Cushing)

(anjurkan pemeriksaan tambahan)

Sindrom Cushing

Gambar 1, Kecurigaan sindrom Cushing

2482 ENDOKRINOLOGI

Tanda-tanda klinis

Peningkatan kortisol bebas di urin (3 kali pengumpulan urin 24 jam)

Kurangnya supresi kortisol setelah uji dexametason dosis rendah

Peningkatan kortisol liur larut malam (tes tidak dinilai secara komplit)

Jika diperlukan

Kortisol plasma larut malam

Hiperkortisolisme
Ritme diurnal kortisol

Tes 2 mg DST + CRH

Sindrom Cushing

Adrenal Hipofisis Ektopik

. ACTH Rendah Normal/tinggi Normal/sangat tinggi

• Tes CRH Respons (-) Respon (+) Respons jarang

• DEX. 8 mg Supresi (-) Supresi (+) Supresi jarang

• CT/MRI adrenal Massa (+) Normal/hiperplasia* Normal/hiperplasia*

• MRI hipofisis Normal Tumor (60%) Normal

• BIPSS Tidak dapat Gradien (+) Gradien (-)

diterapkan
(pituitari/perifer) (pituitari/perifer)

BIPSS: bilateral inferior petrossal sinus sannpling

Gambar 2. Gejala klinis sindrom Cushing

yang terlibat. Pilihan terapi diantaranya adalah operasi, invasif Pada keadaan ectopic ACTH- dependent senngkaW
radioterapi, atau medikamentosa. Pilihan tertentu bisa saja sulit untuk mencari fokus dimana tempat ACTH diproduksi
efektif untuk pasien tertentu tetapi bisa jadi sangat terbatas berlebihan. Dari beberapa penelitian disebutkan distribusi
untuk pasien lain karena efek sampingnya. Untuk penyakit sumber AGTH di luar hipofisis yang tersering {bronchial
Cushing pilihan pertama adalah operasi transfenoid, carcinoid 2 5 % , islet cell cancer 16%, small-cell lung
lalu dilanjutkan dengan radioterapi dan medikamentosa carcinoma 11 %, medullary thyroid cancer 8%, disseminated
jika diperlukan. Untuk adrenal Cushing pilihan terapi neuroendocrine tumour of unknown primary source 7%,
adalah operasi, sesuai dengan lesi yang ditemukan dan thymic carcinoid 5%, feokromositoma 3%, disseminated
selalu didahului dengan pemberian anti steroidogenesis gastrointestinal carcinoid 1 % , tumor lain 8%).
(ketokonazol, mifepristone, mitotan, metirapon). Untuk Setelah sindrom Gushing terdiagnosis, sambil
adrenalektomi bilateral maka biasanya diperlukan menunggu konfirmasi penyakit dasarnya, maka sebaiknya
substitusi hormonal glukokortikoid dan mineralokortikoid diberikan anti steroidogenesis (ketokonazol, mifepristone,
terus-menerus pasca operasi. Saat ini sedang berkembang mitotan, metirapon) terlebih dahulu. Hal lain yang sering
adrenalektomi per laparoskopi dengan teknik minimal dilupakan adalah karena pasien dengan sindrom Cushing
SINDROM CUSHING 2483

sangat rentan d e n g a n bangkitnya kuman komensal REFERENSI

penumocistic carinii di paru, maka sebaiknya diberikan
profilaksis dengan kotrimoxazole.
KOMPLIKASI
Sindrom Cushing mengakibatkan beragam komplikasi
sistemik diantaranya obesitas sentral, hipertensi, gangguan
toleransi glukosa dan diabetes, dislipidemia, trombosis,
kelainan psikiatrik, penyakit ginjal, osteoporosis, bersama-
sama dengan meningkatnya risiko kardiovaskular. Hal
lain y a n g j u g a sering m e n y e b a b k a n kematian pada
sindrom Cushing adalah infeksi dan sepsis. Remisi dan
normalisasi kortisol seringkali tidak menghilangkan risiko
kardiovaskular tersebut dan riwayat sindrom Cushing
adalah faktor risiko permanen dari penyakit kardiovaskular.
1. Boscaro M , A r n a l d i G . A p p r o a c h to the patient w i t h
possible Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab, Sept
2009,94(9): 3121-3131
2. Nieman L K , Biller BMK, Findling JW, Newell-Price J, Savage
MO, Steward PM, et al. The diagnosis of Cushing's syndrome:
an endocrine society of clinical practice. J Clin Endocrinol
Metabol, May 2008,93(5): 1526-1540
3. Arnaldi G , Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X, Cavagnini BF,
Chrousos GP, et al. Diagnosis and complications of Cushing,s
syndrome: A consensus statement. J Clin Endocrinol Metab,
2003,88 (12): 5593-5602
4. Newell-Price J. Diagnosis/differensial diagnosis of Cushing's
syndrom: a review of best practice. Best Practice and Reseach
Clinical Endocrinology and Metabolism,2009, 23, Suppl.l,
S5-S14
5. Lamberts SWJ. Handbook of Cushing's Disease. 1*' ed. Bristol
UK. Bioscientifica. April 2011
6. Young WF. Adrenal Conundrums. Proceeding book: Course
in Advanced Endocrinology. Singapore. Feb 2009

Hal t e r p e n t i n g y a n g m e m p e n g a r u h i harapan hidup

adalah level kortisol, sehingga tujuan dari pengelolaan
adalah menurunkan kadar kortisol bersamaan dengan
mengontrol risiko kardiovaskular lain sepanjang usia.
Hal lain yang sering terlupakan adalah bahwa pasien
dengan sindrom Cushing mengalami suatu keadaan
penurunan daya tahan tubuh {immunocompromissed)
yang signifikan akibat kelebihan kortisol. Akibatnya pasien
tersebut dapat terinfeksi oleh kuman yang pada orang
normal hanya sebagai kuman komensal, seperti yang
terjadi pada pasien HIV, sehingga diperlukan profilaksis
untuk kuman tertentu seperti pneumicystic carinii.

PROGNOSIS

Jika tidak diobati secara adekuat, sindrom Cushing secara

signifikan meningkatkan morbiditas dan mortalitas, dan
survival median dari pasien hanya sekitar 4,6 tahun. Dari
beberapa studi didapatkan angka kematian pada sindrom
Cushing non malignansi sekitar 2-4 kali dibandingkan
dengan populasi normal, sementara sindrom Cushing
dengan penyakit dasar keganasan prognosisnya sangat
buruk, umumnya meninggal selama dalam usaha
pengobatan awal. Perlu juga dipahami bahwa pasien yang
gagal dengan operasi angka kematiannya 5 kali lebih tinggi
dibandingkan dengan populasi normal jika dibandingkan
dengan pasien yang remisi dengan operasi.
 326
GANGGUAN KORTEKS ADRENAL
Soebagijo Adi, Agung Pranoto

Korteks adrenal memproduksi hormon steroid antara lain yang mirip dengan korteks adrenal dewasa. Korteks
yang penting adalah glukokortikoid, mineralokortikoid, dan adrenal ini kemudian tumbuh dengan cepat ukurannya
androgen adrenalJ ^ Fungsi normal adrenal akan berperan dan pada usia kehamilan 4-5 bulan, ukurannya lebih
penting untuk modulasi metabolisme intermediate serta besar dari ginjal dengan zona fetus mendominasi ukuran
respons imun melalui g k u k o r t i k o i d , t e k a n a n d a r a h , korteks adrenal. Beberapa gen yang menyandi faktor
volume vaskular, elektrolit melalui mineralokortikoid; transkripsi penting untuk pertumbuhan dan diferensiasi
d a n k a r a k t e r i s t i k seks s e k u n d e r ( t e r u t a m a w a n i t a ) selanjutnya, antara lain SF-1, dan gen Dosage-sensitive sex
melalui androgen. Gangguan dari kelenjar adrenal akan reversal-Adrenal hypoplasia (DAX1). Mutasi dari gen DAX1
menyebabkan endokrinopati seperti sindrom Gushing, menyebabkan hipoplasia adrenal kongenital.^
penyakit Addison, hiperaldosteronisme, dan Sindrom Adrenal fetus dikendalikan oleh AGTH pada
hiperplasia adrenal kongenital.^ pertengahan usia kehamilan, tetapi zona fetus mengalami
defisiensi sp-hidroksisteroid dehidrogenase, dan
memproduksi terutama dehidroepiandrosterone (DHEA)
N O M E N K L A T U R STEROID.^ dan DHEA sulfat, y a n g m e r u p a k a n prekursor untuk
estrogen maternal-plasenta.
Struktur dasar steroid disusun dari inti yang terdiri dari
5 cincin (gambar-1). Atom karbon diberi nomer urut
dimulai dari cincin A. Steroid adrenal mengandung 19
atau 21 atom karbon. Steroid G,g mempunyai grup methyl
pada G-18 dan G-19. Steroid G,g dengan grup keton pada
C-17 dinamakan U-ketosteroids; Steroid G^g mempunyai
aktivitas androgenik yang lebih dominant. Steroid G^,
mempunyai 2 rantai Garbon (G-20 dan G-21) yang terletak
pada posisi 17, dan grup methyl pada G-18 dan GI 9. Steroid
G^i dengan grup hidroksil pada posisi 17 dinamakan 77-
hydroxykortikosteroids. Steroid G^, mempunyai aktivitas

OCT
glukokortikoid dan mineralokortikoid.^

steroid C-19 Steroid C-21

EMBRIOLOGI DAN ANATOMI

Embriologi
Korteks adrenal tumbuh dari mesodermal dan berasal OH
dari garis keturunan satu sel induk yang ditandai dengan
ekspresi dari faktor-faktortranskripsi tertentu, antara lain
steroidogenic factor 7 (SF-1). Pada usia gestasi 2 bulan,
Ketosteroid 17 Hidroksikortikosteroid 17
korteks adrenal sudah bisa di identifikasi sebagi organ
yang terpisah, terdiri dari zona fetus dan zona definitif Gambar 1. Struktur dasar steroid dan nomenclature.^
GANGGUAN KORTEKS ADRENAL
Zona definitif mensintesa beberapa steroid dan
merupakan sumber utama sintesis kortisol fetus. Mutasi
dari gen ACTH atau gen reseptor melanokortin-2 akan
menyebabkan defisiensi glukokortikoid familial.^
Anatomi
Anatomi zona fetus dan zona definitif dipertahankan sampai
bayi lahir. Setelah lahir, secara gradual zona fetus akan
menghilang, dengan akibat penurunan berat dan ukuran
korteks adrenal sampai dengan usia bayi 3 bulan.
Tiga tahun berikutnya, korteks adrenal dewasa akan
tumbuh dari sel lapisan luar dari korteks, dan mengalami
diferensiasi menjadi 3 zona dewasa yaitu: glomerulosa,
faskikulata, dan retikularis.^
Kelenjar adrenal dewasa dengan berat sekitar 8-10
gram, terletak di retroperitoneum diatas atau sisi medial
dari pole atas dari ginjal. Kelenjar adrenal dilapisi kapsul
dari jaringan fibrosa. Korteks meliputi 9 0 % dari berat
kelenjar adrenal, sedang medula kira-kira 10% dari berat
kelenjar adrenal.
Korteks adrenal mempunyai vaskularisasi yang
baik dan mendapat suplai terutama dari cabang arteri
phrenikus inferior, arteria renalis, dan aorta. Arteri-arteri
ini membentuk pleksus di bawah kapsula, darah arteri
kemudian masuk dalam sistem sinusoid yang kemudian
penetrasi sampai ke korteks dan medula dan berakhir
pada vena sentral masing-masing kelenjar Vena adrenal
kanan akan bermuara di aspek posterior dari vena kava;
sedang vena adrenal kiri akan masuk ke dalam vena renalis
sinistra.
koieks medjia
Keteniar
Adrenal
kanan ^. /
4
ginlal
Gambar 2. Anatomi kelenjar adrenaP
Anatomi Mikroskopik
Secara histologis korteks terdiri dari 3 zona, yang paling
luar adalah zona glomerulosa, kemudian zona faskikulata,
dan sebelah dalam adalah zona retikularis.
Zona glomerulosa memproduksi
merupakan 1 5 % bagian dari korteks dan sangat
sedikit k a n d u n g a n 1 7 a - h i d r o k s i l a s e s e h i n g g a tidak
2485
bisa memproduksi kortisol maupun a n d r o g e n . Zona
glomerulosa ini tidak mempunyai struktur yang jelas,
merupakan sel-sel kecil yang sedikit sekali mengandung
lemak yang menyebar di bawah kapsul adrenal.^
Zona faskikulata merupakan bagian korteks adrenal
yang paling tebal, meliputi sekitar 7 5 % dari korteks, dan
memproduksi kortisol dan androgen. Sel-sel pada zona
fasciculata lebih besar dan mengandung lebih banyak
lipid.
Z o n a retikularis m e n g e l i l i n g i m e d u l a d a n j u g a
memproduksi kortisol dan androgen. Sel-sel pada zona
retikularis tersusun rapat dan mengandung sedikit sekali
lipid tetapi mengandung granul lipofuscin.^
Zona faskikulata dan retikularis dikendalikan oleh
ACTH. Kelebihan atau defisiensi ACTH akan merubah
struktur dan fungsi. Bila terjadi defisiensi ACTH maka zona
faskikulata dan retikularis akan atropi, dan kalau terjadi
kelebihan ACTH akan terjadi hiperplasia dan hipertropi
kedua zona tersebut.^
r
Glomerulosa — ^ androgen
Fasikulata
kortisol
dan
androgen
Retikularis
Epinefrin
dan
Androgen
/ Arlr«inal \
Gambar-3. Anatomi mikroskopik kelenjar adrenaP
BIOSINTESIS DARI KORTISOL DAN A N D R O G E N
ADRENAL
Hormon utama yang disekresi oleh korteks adrenal, adalah
kortisol, androgen dan aldosteron. Didalam kelenjar adrenal,
asetat atau kolesterol dengan bantuan enzim akan diubah
menjadi steroid, dan setroid ini nantinya akan diubah
menjadi androgen dan estrogen. Distribusi kelesterol
ke organ tubuh yang membutuhkan di laksanakan oleh
Lipoprotein (a) atau disingkat dengan Lp(a). Selain kelenjar
adrenal, organ tubuh yang dapat membentuk steroid adalah
aldosteron,
gonad dan plasenta. Namun hanya korteks adrenal yang
dapat membentuk kortisol dari steroid ini.^
2486
Asetat atau kolesterol dirubah menjadi progesteron
y a n g untuk s e l a n j u t n y a d e n g a n b a n t u a n e n z i m 17
hidroksilase diubah menjadi 17 hidroksiprogesteron yang
kemudian diubah menjadi 11 Deoksikortisol dengan enzim
17 hidroksilase 11 deoksikortisol akan diubah menjadi 11
hidroksikortikosteroid (kortisol)J
STEROIDOGENESIS DAN Z O N A KORTEKS ADRENAL
Ada perbedaan enzimatik antara zona glomerulosa dan
2 zona lainnya, maka korteks adrenal secara fungsional
terbagi menjadi 2 unit t e r p i s a h , d e n g a n perbedaan
regulasi dan sekresi.
Zona glomerulosa yang memproduksi aldosteron,
mempunyai aktivitas 17a-hidroksilase yang rendah dan
tidak bisa mensintesa 17a-hidroksipregnolone dan 17a-
hidroksprogesteron, yang merupakan prekursor dari
kortisol dan androgen adrenal. Sintesis aldosteron pada
zona ini, dikendalikan oleh sistem renin-angiotensin dan
oleh kalium. Aldosteron merupakan mineralokortikoid
utama yang dihasilkan oleh zona glomerulosa. Aldosteron
merangsang tubulus renalis untuk reabsorpsi natrium dan
ekskresi kalium, oleh karena itu aldosteron merupakan
proteksi atas k e m u n g k i n a n terjadinya hipovolemia
Dan hiperkalemia. Sekresi aldosteron dirangsang oleh
h i p o v o l e m i a m e l a l u i cara t i d a k l a n g s u n g . K e a d a n
h i p o v o l e m i a akan m e n y e b a b k a n sel j u x t a g l o m e r u l o
renalis m e n g e l u a r k a n renin. Selanjutnya renin akan
mengubah angiotensin I (A-l) menjadi angiotensin II
(A-ll). A-ll merangsang sekresi aldosetron. Hiperkalemia
secara langsung merangsang sekresi aldosteron; sekresi
ini dihambat oleh atrial natriuretic factor (ANF=ANP) dan
oleh dopamin.^
Zona faskikulata dan dan zona retikularis memproduksi
kortisol, androgen, dan sejumlah kecil estrogen. Zona ini
terutama dikendalikan oleh ACTH dan tidak mengekspresikan
gene CYP11B2, suatu gen yang menyandi aldosteron
sintase (juga dikenal sebagai P450aldo), akibatnya zona
faskikulata dan retikularis tidak bisa mengkonversi 1 1 -
deoksikortikosteron menjadi aldosteron.^
Kortisol adalah gukokortikoid utama yang dihasilkan
o l e h z o n a f a s k i k u l a t a dan z o n a r e t i k u l a r i s bagian
dalam. Kortisol ini berlawanan fungsi dengan insulin,
yaitu menyebabkan hiperglikemia melalui mekanisme
penghambat sekresi insulin dan meningkatkan proses
glukoneogenesis di hepar.^
AMBILAN KOLESTEROL DAN SINTESIS KORTISOL
Sintesis kortisol dan androgen oleh zona faskikulata dan
retikularis diawali dengan kolesterol, yang akan diubah
ENDOKRINOLOGI
menjadi steroid. Lipoprotein plasma adalah s u m b e r
utama dari kolesterol adrenal. Selain kolesterol, asetat
juga merupakan sumber steroid. Low-density lipoprotein
merupakan 80% dari kolesterol yang dikirim ke adrenal,
sehingga adrenal mempunyai cadangan kolesterol yang
cukup untuk sintesa steroid dalam waktu yang singkat
ketika adrenal mendapat rangsangan. Bila diperlukan,
bisa terjadi peningkatan hidrolisis dari cholesteryl ester
menjadi kolesterol bebas, dan peningkatan ambilan
lipoprotein plasma, serta peningkatan sintesis kolesterol
dalam kelenjar adrenal.
Respons akut terhadap stimuli yang steroidogenk
dimediasi oleh steroidogenic acute regulatory protein
(StAR), suatu f o s p o p r o t e i n m i t o k o n d r i a y a n g akan
memacu transport kolesterol dari luar ke dalam membran
mitokondria. Mutasi dari gen StAR akan menyebabkan
kongenital lipoid adrenal hiperplasia dengan defisiensi
kortisol dan aldosteron yang sangat berat pada saat
kelahiran.^
SINTESA KORTISOL
Sintesa kortisol dimulai dengan hidroksilasi 1 7 a pada
pregnenolone oleh CYP17 dalam smooth endoplasmic
reticulum menjadi 17a-hidroksipregnolon. Steroid ini
kemudian dikonversi menjadi 17a-hidroksiprogresteron
oleh sp-hidroksisteroid dehidrogenase yang juga terdapat
dalam smooth endoplasmic reticulum.
Ada jalur lain yang kurang berperan yaitu yang terjadi
pada zona faskikulata dan retikularis melalui konversi
pregnenolone menjadi progesterone kemudian menjadi
17a-hidroksiprogesteron (Gambar 4).
Tahap berikutnya masih di mikrosom, melibatkan
hidoksilasi 21 pada 1 7 a - h i d r o k s i p r o g r e s t e r o n oleh
CYP21A2 menjadi 11-deoksikortisol, yang selanjutnya
mengalami hidroksilasi lagi di mitochondria oleh CYP11B1
untuk membentuk kortisol.
Zona faskikulata dan zona retikularis juga
mensintesa 11-DOC, 18-hidroksideoksikortikosteron,
dan kortikosterone\ Namun, tidak adanya enzim CYP11B2
dari mitokhondria menyebabkan tidak terbentuknya
aldosteron dari dua zona ini (Gambar 5 ) \ Sekresi kortisol
pada keadaan basal atau non stres bervariasi dari 8 sampai
25 mg/dl (22-69 pmol/d) dengan rerata sekitar 9.2 mg/
dl (25 Mmol/d).^
SINTESA ANDROGEN
Produksi androgen adrenal berasal dari pregnenolon dan
progesteron membutuhkan CYP17 (a-Hydroxylation), dan
tidak terjadi pada zona glomerulosa,
 GANGGUAN KORTEKS ADRENAL
2487

(DP450C17 ® P450C17 ® Sulfokinase

Kolesterol
^ DHEA
suttate

Androstenedlon

Kortisol

Source: dardnef DO, bhot>acli D: <3ieenspan'i Banc i Cluneal

tiidocimology, 9th idiMn www.acceiSfnedicine.com
topyrignl c the McGraw Hlli Companies, Inc All tights rcscvf 1
Gambar 4. Biosintesis steroid di zona fasciculata dan zona reticularis dari korteks adrenal. Produk sekresi utamanya
adalah yang diberi garis bawah. Enzim yang berperan diberi nomer pada sisi kiri, dan sisi atas dari gambar, dengan tahap2
katalisa ditunjukkan dengan garis-garis berwarna. ® aktivitas P450scc, cholesterol 20,22-hydroxylase:20,22 desmolase;
(D aktivitas 3HSD/IS0M, 3-hydroxysteroid dehydrogenase; ^-oxosteroid isomerase; ® aktivitas P450c21,21-hydroxylase;
® aktivitas P450c11, 11-hydroxylase; (D aktivitas P450c17, 17-hydroxylase; © aktivitas P450c17, 17,20-lyase/desmolase
activity; ® aktivitas sulfokinase

P r o d u k s i u t a m a a n d r o g e n a d a l a h d e n g a n cara hormon steroid di jaringan saraf dan jantung, dimana

konversi 1 7 a - h i d r o k s i p r e g n o l o n menjadi 19-carbon jaringan saraf dan jantung ini berfungsi sebagai paracrine
compounds (C-19 steroids) DHEA dan DHEA sulfate. atau autocrine. Enzim steroidogenik seperti misalnya
17a-hidroksipregnolone mengalami pelepasan 2 rantai sp-hidroksisteroid dehidrogenase dan aromatase j u g a
karbon di posisi C17 oleh enzim CYP17 (mikrosomal diekspresi di beberapa jaringan.'
1 7 , 2 0 - d e s m o l a s e ) y a n g m e n g h a s i l k a n D H E A . DHEA
kemudian diubah menjadi DHEA sulfat oleh adrenal
sulfokinase. Androgen adrenal yang lain, androstenedione, PENGENDALIAN SEKRESP
diproduksi terutama dari DHEA, dimediasi oleh CYP17,
dan kemungkinan berasal dari 17a-hidroksiprogesteron. a. Sekresi CRH dan ACTH
Androstenedione bisa dikonversi menjadi testosteron. ACTH adalah hormon tropik dari zona fasikulata
Adrenal androgen, DHEA, DHEA sulfate, dan dan reticularis dan merupakan regulator utama dari
a n d r o s t e n e d i o n e , m e m p u n y a i aktivitas androgenik produksi kortisol dan androgen adrenal. Ada faktor
intrinsik yang minimal. Androgen adrenal ini berperan lain yang ikut berperan antara lain neurotransmiter,
dalam aktivitas androgenik justru pada saat di perifer neuropeptida, dan nitrik okside.
dikonversi menjadi androgen yang lebih poten yaitu ACTH sendiri dikendalikan di hipotalamus dan
testosteron dan dihidrotestoteron. C N S melalui n e u r o t r a n s m i t e r dan corticotropin-
Walaupun DHEA dan DHEA sulfate disekresi dalam releasing hormon (CRH) dan arginine vasopressin
j u m l a h y a n g besar, n a m u n a n d r o s t e n e d i o n e secara (AVP). Pengendalian neuroendokrin dari CRH dan
kualitatif lebih berperanan, karena lebih cepat diubah ACTH melibatkan 3 mekanisme
menjadi testosteron di perifer. b. Efek ACTH pada korteks adrenal
Beberapa studi menunjukkan adanya sintesa beberapa Pemberian ACTH akan menyebabkan sintesis dan

2488
Kolesterol
\ Ritme sirkadian: merupakan ritme sekresi yang
Pregnenolon
Progesteron
P450aldo
11-Deoksikortikosteron
P450aldo
kortikosteron
P450aldo
18-Hidroksikortikosteron
CjH.OH
.c=o
HO,
Aldosteron
Gambar 5. Biosintesis di zona glomeruloa. Tahapan dari
kolesterol menjadi 11-deoxykortikosteron adalah sama
dengan zona fasciculata dan zona retikularis. Namun Zona
glomerulosa tidak mempunyai 17-hidroksilase sehingga tidak
memproduksi kortisol. Zona Glomerulosa dapat menkonversi
kortikosteron menjadi 18-hidroksi kortikosteron dan
aldosterone. Satu enzim P450aldo bisa mengkatalisis konversi
dari 11-deoksikortikosteron menjadi kortikosteron menjadi
18-hidroksikortikosteron menjadi aldosteron^
sekresi steroids. Kadarnya dalam plasma akan
naik dalam hitungan menit. AGTH meningkatkan
RNA, DNA dan sintesa protein. Stimulasi kronis
akan menyebabkan hiperplasia adrenokortikal dan
hipertropi. Sebaliknya defisiensi AGTH menyebabkan
atropi adrenokortikal dan penurunan masa kelenjar
penurunan kandungan protein dan asam nukleat
c. AGTH dan steroidogenesis
AGTH berikatan dengan reseptor di membran plasma
akan m e n y e b a b k a n p e n i n g k a t a n pembentukan
kolesterol bebas, yang kemudian dikonversi menjadi
pregnenolon di mitokondria yang kemudian berlanjut
dengan tahap-tahap steroidogenesis.
d. Pengendalian neuroendokrin
Sekresi kortisol diregulasi oleh AGTH dan kadar
kortisol dalam plasma paralel dengan kadar AGTH
(Gambar 6).
Ada 3 mekanisme pengendalian neuroendokrin:
(1) sekresi AGTH yang episodik dan rimtik sirkadian;
(2) Respons aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA)
ENDOKRINOLOGI
terhadap stres; (3) hambatan balik oleh kortisol
terhadap sekresi AGTH
episodik yang dikendalikan oleh sistem saraf
pusat. Sekresi kortisol rendah pada malam hari
dan m e n u r u n terus pada j a m j a m p e r t a m a
waktu tidur, pada saat ini mungkin konsentrasi
plasma kortisol tidak terdeteksi. Pada saat j a m
ke tiga dan ke lima tidur, sekresi kortisol mulai
meningkat, namun puncak episode sekresi mulai
pada jam ke-6 sampai 8 tidur dan mulai menurun
setelah bangun. Sekitar separuh dari kortisol total
disekresi pada fase ini. Sekresi kortisol kemudian
menurun secara bertahap pada pagi dan siang
hari, namun ada peningkatan sekresi sebagai
respons t e r h a d a p m a k a n dan aktivitas fisik
(lihat gambar 6). Ritme sirkadian bisa bervariasi
a n t a r d a n interindividual. Ritme ini bisa berubah
pada keadaan (1) perbahan pola tidur dan pola
makan; (2) stres fisik seperti penyakit yang berat,
pembedahan, trauma, starvasi; (3) stres psikis,
antara lain kecemasan hebat, depresi, psikosis;
(4) gangguan sistem saraf pusat dan gangguan
hipofisis; (5) sindrom Gushing; (6) gangguan
liver d a n k e a d a a n lain y a n g mengganggu
metabolisme kortisol; (7) gagal ginjal kronik;
dan (8) a l k o h o l i s m e . C y p r o h e p t a d i n e dapat
menghambat ritme sirkadian akibat dari efek
antiserotonergik.
Respons t e r h a d a p stres. Sekresi AGTH dan
kortisol berkaitan dengan respons terhadap
stress fisik. AGTH dan kortisol akan disekresi
d a l a m hitungan menit setelah stres seperti
operasi dan hipoglikemia; dan Respons ini akan
menghilangkan irama sirkadian kalau stresnya
berlangsung lama. Respons terhadap stres ini
akan tertekan pada pemberian glukokortikoid
dosis tinggi, dan sebaliknya akan akan meningkat
pada keadaan adrenalektomi.
Hambatan dengan mekanisme umpan balik
{Feedback inhibition). Hambatan dengan
mekanisme umpan balik oleh glukokortikoid
a d a l a h r e g u l a t o r ketiga dari s e k r e s i A G T H
dan kortisol. Glukokortikoid menghambat
G R H , A G T H , dan kortisol ditingkat hipofisis
dan hipotalamus. Hambatan ini bisa melalui 2
mekanisme, mekanisme cepat, dan mekanisme
lambat
Hambatan cepat {Fast feedback inhibition)
merupakan hambatan umpan balik terhadap
sekresi AGTH yang "rate-dependent" dimana
respons cepat ini tergantung pada kecepatan
peningkatan glukokortikoid, bukan dosisnya.
GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2489

200

180

160
O)
a 140

120 25
< a
w
E 100 20 o
(A X
J2 80-
Ql
15 9
60- nj
E
10
40- M

Q.
20- 5

0
1 I I I I I I I r I I I I I 1 I I ~i I I I r
Malam 4 PM 8 PM Tengah 4 AM 8 AM Malam
malam

Gambar 6. Fluktuasi ACTH dan glukokortikoid (11 -OHCS) sepanjang hari. Peningkatan
ACTH dan glukokortikoid terbesar adalah pada pagi hari sebelum bangun tidur'.

Fase ini c e p a t d a l a m h i t u n g a n m e n i t d a n
berlangsung kurang dari 10 menit. Respons ini
melibatkan mekanisme reseptor non sitosolik dari
glukokortikoid. Sedangkan hambatan lambat
{delayed feedback) merupakan hambatan
u m p a n balik y a n g "time-dependent" dan
"dose-dependent". Pada hambatan lambat ini
bila pemberian glukokortikoid berlanjut maka
kadar ACTH akan menurun terus, menjadi tidak
responsif t e r h a d a p s t i m u l u s , y a n g a k h i r n y a
berakibat supresi terhadap sekresi CRH dan
A C T H serta atropi dari zona fasciculata dan
reticularis. Jaras HPA ini akan gagal merespons
stimulasi stress dan stimulasi lainnya. Hambatan
lambat ini melalui mekanisme klasik di reseptor
glukokortikoid
e. Regulasi produksi androgen oleh ACTH
Produksi androgen oleh adrenal j u g a dikendalikan
oleh A C T H . Baik DHEA maupun androstenedione
menunjukkan adanya ritme sirkadian yang sesuai
dengan ACTH dan kortisol. Konsentrasi DHEA dan
a n d r o s t e n e d i o n e meningkat dengan cepat pada
pemberian ACTH dan dihambat dengan pemberian
g l u k o k o r t i k o i d . DHEA tidak m e n u n j u k k a n ritme
diurnal disebabkan klirens metaboliknya yang sangat
rendah.
METABOLISME GLUKOKORTIKOID
Kortisol bebas merupakan 5-8% dari kortisol total di
sirkulasi. Lebih dari 90% kortisol beredar dalam bentuk
terkonjugasi atau terikat dengan protein dengan ikatan
yang nonkovalen dan reversibel. Sebagian besar kortisol
yang beredar dalam darah terikat dengan karier spesifik
yaitu glucocorticoid-binding-a2-globulin (transcortin atau
kortisol-binding globulin [CBG]).^
Sintesis dari transcortin di hepar distimulasi oleh
estrogen dan menurun pada keadaan sirosis hati. Liver
dan ginjal merupakan 2 tempat utama untuk inaktivasi
dan eliminasi h o r m o n . Hormon yang inaktif akan di
eliminasi melalui urin dalam bentuk metabolit. Inaktivasi
kortisol menjadi kortison dan menjadi tetrahidrokortisol
dan tetrahidrokortison diikuti dengan konjugasi dan
ekskresi lewat ginjal. Metabolisme glukokortikoid di
j a r i n g a n oleh isform dari enzim 11 p-hidroksisteroid
dehydrogenase berperan dalam modulasi efek fisiologis
dari glukokortikoid.
Kortikosteroid 71(i-hydroxysteroid dehydrogenase type
7 adalah low-affinity NADPH-dependent reductase yang
mengkonversi balik kortison menjadi bentuk aktif, kortisol.
Enzim ini diekspresikan di hepar, jaringan adiposa, paru,
otot rangka, otot polos vaskular, gonad, dan CNS.
Konversi sebaliknya, kortisol menjadi bentuk
metabolit inaktifnya kortison, dimediasi oleh enzim 7 7/?-
hydroxysteroid dehydrogenase type II, yang merupakan
high-affinity NAD-dependent dehydrogenase, yang
d i e k s p r e s i k a n t e r u t a m a di g i n j a l , d i m a n a kortisol
dikonversi menjadi metabolit inaktif kortison. Konversi
ini sangat penting untuk mencegah kelebihan aktivitas
mineralokortikoid akibat ikatan kortisol dengan reseptor
mineralokortikoid.
2490
menjadi tipe I dan tipe I I I Reseptor tipe I spesifik untuk
mineralokortikoid tetapi juga punya afinitas yang tinggi
terhadap glukokortikoid. Reseptor tipe II spesifik untuk
glukokortikoid dan diekspresi di semua sel.
S e m a k i n tinggi konsentrasi g l u k o k o r t i k o i d , dan
tingginya afinitas dari reseptor mineralokortikoid untuk
glukokortikoid serta adanya spesifitas ligan-reseptor akan
menghasilkan efek fisiologis.
B e b e r a p a f a k t o r bisa m e n i n g k a t k a n spesifitas
reseptor mineralokortikoid untuk aldosteron. Pertama,
glukokortikoid dalam plasma akan berikatan dengan
CBG (kortisol-binding globulin) dan albumin. Ikatan
protein plasma ini akan mengendalikan sehingga hanya
<10% dari hormon yang tidak terikat yang bisa secara
bebas melewati membran sel. Kedua, sel target dari
aldosteron mempunyai aktivitas enzim 7 ip-hydroxysteroid
dehydrogenase type II, enzim yang merubah kortisol
menjadi bentuk inaktif kortison. Ketiga, ada perbedaan
respons dari reseptor untuk mineralokortikoid terhadap
aldosteron dan glukokortikoid. Aldosteron berdisosiasi
dari reseptor mineralokortikoid lima kali lebih lambat
daripada glukokortikoid, walaupun afinitasnya sama.
Aldosteron lebih sulit mengalami disosiasi dari reseptor
mineralokortikoid dibanding kortisol.
Mekanisme ini menunjukkan bahwa dalam kondisi
fisiologis, efek dan aktivitas mineralokortikoid terbatas
hanya untuk respons terhadap aldosteron. Tetapi dalam
keadaan dimana terdapat ekses dari glukokortikoid akibat
produksi yang berlebihan atau akibat konversi kortisol
menjadi kortison yang menurun, akan menyebabkan
ikatan dan stimulasi pada reseptor mineralokortikoid.^
EFEK SPESIFIK H O R M O N KORTEKS A D R E N A L
Glukokortikoid
Kortisol berikatan dengan reseptor glukokortikoid tipe II.
Kompleks hormon-reseptor akan bertranslokasi kedalam
nukleus dan berikatan dengan glucocorticoid response
elements, suatu sequence DNA yang spesifik, dan akan
menghasilkan efek fisiologis melalui proses transkripsi
dari gen. Karena semua sel mengekspresikan reseptor
glukokortikoid, maka efek fisiologisnya multisistemik.
Glukokortikoid mempengaruhi metabolisme
intermediate, memicu proteolisis dan glukoneogenesis,
m e n g h a m b a t sintesa protein di otot, m e n i n g k a t k a n
mobilisasi asam lemak. Efek utama dari glukokortikoid
adalah meningkatkan konsentrasi glukosa dalam darah
sesuai dengan namanya "glukokortikoid". Di dalam hepar,
glukokortikoid akan meningkatkan ekspresi dari enzim-
enzim glukoneogenik. Di jaringan otot, glukokortikoid
menghambat translokasi glucose tranporter 4 (GLUT4) ke
permukaan membran sehingga menyebabkan resistensi
ENDOKRINOLOGI
insulin. Di jaringan tulang dan tulang rawan, glukokortikoid
menurunkan ekspresi dan efek dari insulin-///re growth
factor I (IGF-1), insulin-ZtTre growth factor-binding protein
1, dan hormon pertumbuhan.
Pada kadar yang tinggi, glukokortikoid memberikan
efek katabolik dan menyebabkan penurunan massa otot
dan tulang. Glukokortikoid memodulasi respons imun
dengan meningkatkan sintesis sitokin anti inflamasi
dan menurunkan sintesa sitokin proinflamasi sehingga
menimbulkan efek anti inflamasi. Efek anti-inflamasi ini
yang dimanfaatkan sehingga dikenal beberapa analog
dari glukokortikoid sintetik seperti prednison, untuk
pengobatan penyakit inflamasi kronis.
Pada pembuluh darah, glukokortikoid mempengaruhi
Respons dan reaktivitas dari zat-zat vasoaktif, seperti
angiotensin II dan norepinephrine. Interaksi ini menjadi
nyata pada penderita dengan defisiensi glukokortikoid
yang manifes dengan hipotensi dan penurunan sensitivitas
terhadap pemberian vasokonstriktor.^
Mekanisme Molekular
Efek glukokortikoid diawali dengan masuknya steroid
kedalam sel dan berikatan dengan cytosolic glucocrticoid
receptor proteins. Cytoplasmic glucocorticoid-receptor
complex meliputi 2 subunit 90-kDa heat shock protein
(hsp) 90.
Setelah berikatan, hsp90 subunit akan menyebabkan
disosiasi dan akan mengaktifkan hormon-receptor complex
m e m a s u k i inti sel dan berinteraksi d e n g a n nuclear
chromatin sites. DNA binding d o m a i n dari reseptor
merupakan daerah yang mengandung banyak cysteine,
dan bisa mengadakan chelasi terhadap Zinc, suatu proses
konformasi yang disebut zinc finger. Kompleks reseptor-
glukokortikoid memberikan efek melalui dua mekanisme:
(1) mengikat DNA nucleus ditempat yang spesifik yaitu
glucocorticoid regulatory elements; (2) berinteraksi dengan
faktor transkripsi lainnya seperti nuclear factor 13, yang
merupakan regulator penting dari gene sitokin.'
Proses ini akan menyebabkan perubahan ekspresi
gen tertentu dan transkripsi dari mRNA tertentu. Protein
yang dihasilkan akan merangsang respons gukokortikoid,
yang bisa bersifat inhibisi atau stimulasi tergantung
gen dan jaringan yang dipengaruhi. Walaupun reseptor
g l u k o k o r t i k o i d di b e b e r a p a j a r i n g a n menunjukkan
kemiripan namun protein yang disintesis sebagai respons
t e r h a d a p g l u k o k o r t i k o i d bisa s a n g a t b e r b e d a dan
menghasilkan ekspresi gen tertentu di berbagai tipe sel
yang berbeda. Mekanisme yang mendasari pengaturan
yang spesifik ini belum diketahui secara jelas.'
Analisis dari DNA untuk reseptor glukokortikoid
manusia yang di clone menunjukkan homologi struktural
dan urutan asam amino dengan reseptor hormon steroid
yang lain (mineralokortikoid, estrogen, progesteron) dan
GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2491

reseptor untuk hormon tiroid dan v-erb-k oncogene.'
W a l a u p u n steroid-binding domain dari reseptor
glukokortikoid mempunyai spesifitas terhadap ikatan
dengan glukokortikoid, kortisol dan kortison berikatan
dengan reseptor mineralokortikoid dengan afinitas yang
sama dengan aldosteron.
Spesifitas dari reseptor mineralokortikoid
dipertahankan oleh ekspresi dari 11-HSD pada jaringan
yang sensitive terhadap mineralokortikoid.'
Walaupun kompleks reseptor glukokortikoid berikut
rangkaian ekspresi gen yang mengikutinya dianggap
berperan penting pada efek glukokortikoid, efek lain bisa
terjadi melalui reseptor membran plasma.'
AGONIS DAN ANTAGONiS GLUKOKORTIKOID
Penelitian terhadap reseptor glukokortikoid telah
menimbulkan istilah agonis dan antagonis. Beberapa
penelitian telah menemukan beberapa steroid dengan
efek agonis parsial, antagonis parsial, atau agonis parsial-
antagonis parsial.
Beberapa ligan reseptor glukokortikoid telah
d i k e m b a n g k a n s e h i n g g a l e b i h s e l e k t i f d a l a m hal
ikatan terhadap reseptor dan transkripsi dari gen yang
spesifik.'
Agonis
Pada manusia, kortisol, glukokortikoid sintetik (prednisolon,
deksametason), kortikosteron, dan aldosteron adalah
agonis glukokortikoid. Glukokortikoid sintetik mempunyai
afinitas terhadap reseptor yang lebih tinggi dan
mempunyai aktivitas glukokortikoid yang lebih tinggi
dibanding kortisol dalam konsentrasi yang ekuimolar.
Kortikosteron dan aldosteron juga mempunyai afinitas
terhadap reseptor glukokortikoid, namun konsentrasinya
dalam plasma dalam keadaan normal jauh lebih
rendah dibanding kortisol, sehingga steroids ini tidak
menimbulkan efek fisiologis glukokortikoid.'
Antagonis
Antagonis glukokortikoid mengikat reseptor glukokortikoid
namun tidak menimbulkan efek di nukleus yang diperlukan
untuk menghasilkan respons glukokortikoid. Steroid ini
bersaing mengikat reseptor dengan steroid agonis seperti
kortisol, sehingga menghambat respons dari agonis.
Beberapa steroid menunjukkan efek agonis parsial. Namun
pada konsentrasi yang cukup, steroid agonis parsial juga
bersaing dengan steroid agonis dalam mengikat reseptor
sehingga steroid agonis parsial ini bisa berfungsi menjadi
steroid antagonis parsial. Steroid seperti progesteron, 1 1 -
deoxykortisol, DOG, testosteron, dan 17-estradiol telah
mempunyai aktivitas antagonis atau efek agonis-antagonis
parsial; namun peran fisiologis dari hormon ini pada efek
glukokortikoid masih diabaikan, karena kadarnya yang
rendah dalam sirkulasi.
Obat antiprogestational mifepristone juga mempunyai
efek antagonis glukokortikoid dan telah dipakai untuk
m e n g h a m b a t efek g l u k o k o r t i k o i d pada Sindrom
Gushing.'

Tabel-1. Efek Fisiologis KortisoM

Sistem Efek
Metabolisme Degradasi protein otot dan peningkatan ekskresi nitrogen
Meningkatkan glukoneogenesis dan kadar glukosa dalam plasma
Meningkatkan sintesa glikogen hepar
Menurunkan penggunaan glukosa (efek anti insulin)
Menurunkan penggunaan asam amino
Meningkatkan mobilisasi lemak
Redistribusi lemak
Meningkatkan efek glukagon dan efek katekolamin
Hemodinamik Mempertahankan integritas dan reaktivitas vaskular
Mempertahankan respons terhadap efek pressor dari katekolamin
Mempertahankan volume cairan
Fungsi imun Meningkatan produksi sitokin anti-inflamasi
Menurunkan produksi sitokin proinflamasi
Menurunkan inflamasi dengan menghambat prostaglandin dan produksi leukotriene
Menghambat efek inflamasi dari bradikinin dan serotonin
Menurunkan jumlah eosinophil, basophil, dan limfosit di sirkulasi (efek redistribusi)
Mengganggu cell-mediated immunity
Meningkatkan jumlah neutophil, trombosit, dan sel darah merah
Susunan saraf pusat Memodulasi persepsi dan emosi
Menurunkan sekresi GRH dan AGTH
2492
MINERALOKORTIKOID
Fungsi fisiologis utama dari aldosteron adalah mengatur
reabsorpsi sodium dan ekskresi potasium, sesuai dengan
namanya, mineralokortikoid.
Aldosteron akan berikatan dengan reseptor
mineralokortikoid pada sel utama dari tubulus distal dan
collecting duct dari nefron, mengakibatkan peningkatan
dari absorpsi sodium serta ekskresi potasium.
A l d o s t e r o n m e n i n g k a t k a n m a s u k n y a s o d i u m di
membran apical dari sel nefron distal melalui amilorid-
sensitive epithelial Na' channel (EnaC). Na+/K+-adenosine
triphosphatase (ATPase) terletak di membran basolateral
dari sel, berfungsi mempertahankan konsentrasi sodium
intraselular dengan cara mengeluarkan kembali sodium
yang direabsorpsi ke ekstraselular.^
Efek spesifik dari aldosteron adalah meningkatkan
sintesis dan aktivitas dari NaVK*-ATPase pada membran
basolateral, yang akan menarik Na* di sitosol ke interstitium
dan menukarnya dengan kedalam sel. Aldosteron juga
meningkatkan ekspresi dari H*-ATPase di membran apical
dan Ci/HCO^ exchanger pada m e m b r a n basolateral
dari intercalated cell. Intercalated cell mengekspresikan
enzim carbonic anhydrase dan berperan dalam proses
pengasaman urin, dan alkalinisasi plasma.
Mineralokortikoid berperan pada berbagai tipe sel
tetapi tidak sebanyak tipe-tipe sel yang dipengaruhi oleh
glukokortikoid. Reseptor dari mineralokortikoid tidak
diekspresi sebanyak reseptor glukokortikoid. Jaringan yang
sensitif terhadap aldosteron antara lain epitel dari nefron
bagian distal, epitel permukaan dari colon distal, saluran
kelenjar liur dan kelenjar jaringan keringat. Efek lain dari
aldosteron antara lain peningkatan reabsorpsi sodium di
kelenjar liur dan keringat, dan peningkatan ekskresi
pada k o l o n l
ANDROGENS
Efek fisiologis dari DHEA dan DHEAS belum sepenuhnya
d i k e t a h u i . Sejauh ini d i k e t a h u i b a h w a pada k a d a r
DHEA yang rendah, akan berkaitan dengan penyakit
kardiovaskular pada pria dan peningkatan risiko kanker
payudara pada wanita premenopause. Tetapi kadar DHEA
yang tinggi juga meningkatkan risiko kanker payudara
pada wanita postmenopause. Pemberian DHEA pada usia
lanjut akan meningkatkan kadar beberapa hormon, antara
lain IGF-1, testosteron, dehidrotestosteron dan estradiol.
Bagaimana mekanisme DHEA meningkatkan beberapa
hormon lainnya masih belum dipahami secara l e n g k a p l
A l d o s t e r o n m e n i n g k a t k a n m a s u k n y a Na+ pada
membran apikal dari sel sel nefron distal melalui amiloride-
sensitive epithelial Na-t- channel (ENaC). Aldosteron juga
ENDOKRINOLOGI
meningkatkan eksresi Kalium melalui Na+/K-i--ATPase dan
epithelial Na+ and K-i- channels pada sel-sel collecting
d u c t . P e n i n g k a t a n K+ di c a i r a n e k s t r a s e l u l a r a k a n
merangsang sekresi aldosteron, dan penurunan K-i- akan
menghambat sekeresi aldosteron.^
EVA LU A S I L A B O R A T O R A T O R I U M
Pemeriksaan kadar steroid dalam plasma pada umumnya
m e n g u k u r kadar total k o n s e n t r a s i h o r m o n , kurang
menggambarkan kadar hormon yang aktif karena harus
d i p e r h i t u n g k a n j u g a p e r u b a h a n pada protein y a n g
mengikat hormon dalam plasma. ACTH dan konsentrasi
hormon adrenal dalam plasma berfluktuasi, oleh karena
itu hanya dengan sekali pengukuran kadar dalam plasma
seringkali hasilnya kurang dapat dipercaya. Kadar dalam
plasma harus diinterpretasi secara hati-hati, pemeriksaan
diagnostik yang spesifik seringkali membutuhkan tes
dinamik (stimulasi dan supresi) atau tes lain yang dapat
menggambarkan sekresi kortisol sebenarnya.'
ACTH
P e n g u k u r a n kadar A C T H s a n g a t b e r m a n f a a t d a l a m
menegakkan diagnosis disfungsi hipofisis-adrenal. Kadar
normal A C T H d a l a m plasma m e n g g u n a k a n m e t o d e
p e m e r i k s a a n immunoradiometric assay (IRMA) atau
immunochemiluminometric assay (ICMA), adalah 9 - 52
pg/mL (2-11.1 pmol/L).'
Interpretasi: kadar plasma ACTH sangat bermanfaat
dalam membedakan disfungsi adrenal apakah disebabkan
oleh hipofisis atau adrenal.'
1. Pada insufisiensi adrenal dengan penyebab primer
penyakit adrenal, maka kadar ACTH akan meningkat.
S e b a l i k n y a bila p e n y e b a b n y a karena g a n g g u a n
hipofisis maka kadar ACTH menurun kurang dari 10
pg/mL (2.2 pmol/L).
2. Pada sindrom Cushing akibat tumor adrenal yang
mensekresi glukokortikoid, maka kadar ACTH akan
rendah, dan kadar di bawah 5 pg/mL (1.1 pmol/L)
adalah diagnostik. Pada penderita dengan penyakit
Cushing (hipersekresi ACTH di hipofisis) maka kadar
plasma ACTH meningkat
3. kadar ACTH meningkat nyata pada sindrom ACTH
e k t o p i k , y a n g sulit d i b e d a k a n d e n g a n penyakit
C u s h i n g , n a m u n kadar y a n g lebih rendah lebih
mengarah pada penyakit Cushing
4. A C T H j u g a m e n i n g k a t pada keadaan kongenital
adrenal hyperplasia.
Kortisol
Pengukuran kortisol pada umumnya dilakukan dengan
metode radioimmunoassay, enzyme-linked immunosorbent
GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2493

Gambar 7. Efek fisiologis aldosteron di ginjal. Aldosteron berdifusi melalui membran plasma dan berikaan dengan reseptor
sitosolik. Kompleks reseptor-hormon akan bertranslokasi ke nukleus, yang berinteraksi dengan gen target dan akan mengaktivasi
atau merepresi aktivitas transkripsi, sehingga meningkatkan tranport Na+ trans-epitelial.
Aldosteron meningkatkan masuknya Na+ pada membran apikal dari sel sel nefron distal melalui arr\\\or\de-sensitive epithelial Nan-
channel (ENaC). Aldosteron juga meningkatkan eksresi Kalium melalui Na+/K-i--ATPase dan epithelial Na+ and K+ channels pada
sel-sel collecting duct. Peningkatan K+ di cairan ekstraselular akan merangsang sekresi aldosteron, dan penurunan K+ akan meng-
hambat sekeresi aldosterone

assay (ELISA), high-performance liquid chromatography
( H P L C ) , d a n liquid chromatography tandem mass
spectroscopy (LC/MS/MS). Metode ini mengukur kortisol
total, baik yang terikat maupun yang bebas, dan tidak
dipengaruhi oleh obat-obatan yang sedang dikonsumsi
oleh penderita. HPLC dan LC/MS/MS tidak menunjukkan
cross-reocf/wfy dengan glukokortikoid sintetis.'
Interpretasi: pemeriksaan kortisol plasma dengan sekali
pemeriksaan sangat terbatas manfaatnya untuk diagnostic.
tesf dinamik untuk HPA axis lebih bermanfaat.
1. Kadar normal: bervariasi tergantung metode yang
digunakan dan waktu pengambilan sampel. Dengan
pemeriksaan rasio immunoassay, kadar pemeriksaan
pada j a m 08.00 pagi : 3-20 pg/dL (80-550 nmol/L)
dengan rerata 10-12 pg/dl (275.9-331.1 nmol/L). Bila
sampel darah diambil sesudah j a m 08.00 pagi akan
memberikan hasil yang lebih rendah, dan bila diambil
j a m 16.00 akan memberikan hasil kadar setengah
dari pemeriksaan pagi. Pemeriksaan j a m 22.00-02.00,
kadar kortisol akan di bawah 3 pg/dl (80nmol/L)
2. Kadar dalam keadaan stres: kortisol akan meningkat
dalam keadaan sakit berat, selama pembedahan,
dan setelah trauma. Konsentrasi dalam plasma bisa
mencapai lebih dari 40 to 60 pg/dL (1100-1655
nmol/L).
3. Keadaan dengan kadar estrogen ynag tinggi: kadar
kortisol total dalam plasma akan meningkat dengan
peningkatan CBG-binding capacity, yang terjadi bila
kadar estrogen tinggi (misalnya selama kehamilan,
atau bila p e n d e r i t a m e n d a p a t t e r a p i e s t r o g e n ,
atau memakai kontrasepsi oral). Dalam keadaan ini
konsentrasi estrogen bisa mencapai 2-3 kali normal.
4. kondisi lain: konsentrasi kortisol plasma j u g a
meningkat pada keadaan kecemasan hebat, depresi,
starvasi, anoreksia nervosa, alkoholisme, dan penyakit
ginjal kronik.
Kortisol saliva
Kostisol dalam saliva kadarnya dalam keseimbangan
dengan kadar kortisol bebas dan kortisol yang aktif secara
biologis dalam darah. Kadar kortisol dalam saliva tidak
dipengaruhi oleh perubahan kortisol-binding protein, oleh
aliran saliva dan komposisi saliva, dan kortisol saliva ini
stabil dalam suhu ruangan sampai dengan beberapa hari.
Pengukuran kortisol saliva dapat dilakukan pengambilan
sampel pada malam hari. Pengukuran kortisol saliva sering
2494
dipakai untuk menegakkan diagnosis sindrom Cushing.
Kadar kortisol saliva juga dipakai untuk memperkirakan
secara akurat kadar kortisol bebas dalam darah pada
penderita dengan gangguan serum-binding proteins.'
Metode Pemeriksaan
Saliva sangat mudah pengambilan sampelnya dan bisa
dilakukan di rumah. Pemeriksaan kadar kortisol sama
dengan yang dipakai memeriksa kortisol plasma yaitu
radioimmunoassay, ELISA, HPLC, dan LC/MS/MS.'
Interpretasi:
1. nilai normal: dengan menggunakan radioimmuno-as-
say dan ELISA, kadar kortisol saliva pada tengah malam
pada umumnya di bawah 0.15 pg/dL (4 nmol/L).
2. kegunaan untuk diagnostik: kadar kortisol saliva yang
diambil secara acak kurang memberikan manfaat,
namun pemeriksaan kadar kortisol saliva pada tengah
malam bisa menjadi tes diagnostik yang cukup sensitif
untuk sindrom Cushing. Pada orang normal, kortisol
plasma dan saliva mencapai titik nadir antara j a m
22.00-02.00. Penderita dengan sindrom Cushing tidak
bisa mencapai titik nadir pada jam-jam ini.
Kortikol Bebas Dalam Plasma
Pengukuran meliputi kortisol bebas atau fraksi yang
biologis aktif, jadi tidak dipengaruhi oleh perubahan dari
kortikosteroid-binding globulin dan kadar albumin dalam
serum. Pengukuran menggunakan radioimmunoassay
setelah dipisahkan fraksi yang terikat dan yang bebas.
Walaupun pengukuran ini jarang digunakan, namun bisa
penting pada penentuan fungsi adrenal pada penderita
dengan sakit berat dan kondisi kritis. Pada penderita ini
pengukuran kortisol total dalam plasma dan responsnya
terhadap rangsangan ACTH akan menyebabkan over
diagnosis terhadap insufisiensi adrenal, terutama pada
keadaan hipoalbuminemia.'
KORTIKOSTEROID URIN
Kortisol Bebas
1. Metoda pemeriksaan: pemeriksaan terhadap kortisol
bebas yang diekskresi di urin merupakan metode
yang bagus untuk menegakkan diagnosis sindrom
Cushing. Dalam keadaan normal kurang dari 1 %
kortisol bebas yang diekskresi di urin. Pada keadaan
ekses, kapasitas CBG akan terlampaui sehingga kadar
kortisol bebas dalam plasma akan meningkat, ekskresi
urine j u g a akan meningkat. Kortisol bebas dalam
urine diukur dengan cara menampung urin selama
24 j a m , dianalisis dengan HPLC, radioimmunoassay,
dan LC/MS/MS.
ENDOKRINOLOGI
2. nilai normal: kadar kortisol bebas dalam urin dengan
cara HPLC atau LC/MS/MS is 5 - 50 pg/24 h (14-135
nmol/24 h).
3. manfaat d i a g n o s t i k : p e n g u k u r a n kortisol bebas
dalam urin bermanfaat terutama dalam membedakan
obesitas d e n g a n sindrom G u s h i n g , karena pada
obesitas kortisol bebas dalam urin tidak meningkat.
Tes ini tidak bermanfaat pada keadaan insufisiensi
adrenal, karena pada kadar yang rendah, tes ini tidak
sensitif.'
17-Hidroksikortikosteroids
Test ini sudah tidak banyak dipakai lagi karena sudah ada
pemeriksaan kortisol plasma dan kortisol bebas dalam
urine yang lebih bermanfaat.'
DEXAMETHASONE SUPPRESSION TESTS
Tes D o s i s R e n d a h
Tes ini merupakan prosedur untuk memastikan adanya
sindrom Gushing tanpa melihat penyebabnya. Deksametason,
suatu glukokortikoid yang potent, dalam keadaan normal
akan menghambat pelepasan dari ACTH dari hipofisis, yang
akan menyebabkan penurunan kortisol plasma dan urin,
menunjukkan adanya mekanisme hambatan balik pada HPA
axis. Pada sindrom Gushing, mekanisme ini terganggu, dan
sekresi steroid gagal dihambat seperti kondisi fisiologis.
Deksametason dengan dosis yang digunakan pada test
ini tidak akan mengganggu pemeriksaan kadar kortisol
plasma dan urin.'
Overnight 1-mg dexamethasone suppression test,
merupakan tes yang sering digunakan sebagai penapis
untuk sindrom Gushing. Deksametason 1 mg diberikan
peroral dosis tunggal pada j a m 23:00 malam, dan besok
paginya diambil sampel plasma untuk pegukuran kadar
kortisol. Sindrom Gushing bisa disingkirkan bila kadar
kortisol kurang dari 1.8 pg/dL (50 nmol/L). Pemakaian
kriteria ini m e m p u n y a i sensitivitas yang tinggi, tapi
dengan peningkatan positif palsu dengan spesifitas
sekitar 80-90%. Delapan puluh sampai sembilan puluh
persen penderita dengan sindrom Gushing menunjukkan
Respons yang abnormal. Negatif palsu lebih banyak terjadi
pada hiperkortisolisme yang ringan, dan bisa terjadi pada
penderita dimana metabolime deksametason melambat,
sehingga kadar dalam plasma lebih tinggi dan akan
mengakibatkan supresi yang lebih tinggi sehingga terbaca
normal. Pemeriksaan kadar deksametason dan kortisol
plasma secara simultan bisa mengidentifikasi penderita
ini. Positif palsu terjadi pada penderita yang dirawat
diruma sakit dan penderita dengan sakit yang kronis.
Penyakit yang akut, depresi, kecemesan, alkoholisme,
keadaan dengan kadar estrogen yang tinggi, dan uremia,
GANGGUAN KORTEKS ADRENAL
merupakan keadaan-keadaan yang dapat menyebabkan
hasil yang positif palsu. Penderita yang mengkonsumsi
phenytoin, barbiturate, bisa mempercepat metabolisme
dexamethasone, sehingga kadarnya dalam darah terlalu
rendah untuk bisa menekan A C T H J
Test Dosis T i n g g i
Test ini telah dipakai untuk membedakan penyakit Gushing
{pituitary ACTH hypersecretion) dengan ectopic AGTH
tumor dan adrenal tumor Pada penderita dengan penyakit
Gushing, HPA axis akan terhambat oleh glukokortikoid
dengan dosis suprafisiologis, sedang pada tumor adrenal
dan sindrom AGTH ektopik sekresi kortisol berjalan
otonom. Namun tes ini harus diinterpretasi dengan sangat
hati-hati.^
7. overnight high-dose dexamethasone suppression
test: setelah basal kortisol diperiksa pada pagi hari,
dexamethasone 8 mg per-oral dosis tunggal diberikan
paa jam 23:00 malam dan kemudian kortisol plasma
diperiksa pada jam 08:00 pagi keesokan harinya. Pada
umumnya penderita dengan penyakit Gushing dapat
menekan kadar kortisol sampai dengan kurang dari
50% nilai kortisol basal. Pada sindrom AGTH ektopik
dan tumor adrenal ynag memproduksi kortisol akan
gagal menekan sekresi kortisol, karena sekresi kortisol
pada kasus ini otonom, dan sekresi AGTH sudah
terhambat akibat tingginya kadar kortisol endogen.
2. Two-day high-dose dexamethasone suppression
test: t e s t ini d i k e r j a k a n d e n g a n memberikan
dexamethasone 2 mg per-oral setiap 6 j a m selama
2 hari. Urine 24 j a m dikumpulkan sebelum dan pada
sesudah hari kedua pemberian d e x a m e t h a s o n e .
Penderita dengan penyakit Gushing akan menunjukkan
penurunan ekskresi kortisol urin ampai dengan kurang
dari 50% kadar kortisol basal, sedang pada tumor
adrenal dan s i n d r o m AGTH ektopik d i d a p a t k a n
penurunan yang kecil atau bahkan tidak didapatkan
penurunan sekresi kortisol urin. Namun beberapa
penderita dengan ectopic AGTH-secreting neoplasma
menunjukkan penurunan sekresi steroid dengan
dexamethasone dosis tinggi, dan beberapa penderita
dengan pituitary ACTH-dependent Gushing syndrome
gagal dalam menunjukkan penurunan sekresi
steroid. Sensitivitas dan spesifitas serta akurasi dari
pemeriksaan high-dose dexamethasone suppression
test hanya sekitar 80%. Spesifitas dan akurasi lebih
baik dapat dicapai dengan menggunakan kriteria
yang berbeda. Namun telah jelas bahwa high-dose
dexamethasone suppression test, terlepas dari kriteria
yang digunakan, tidak bisa dipakai membedakan
antara hipersekresi AGTH yang hipofisis dengan non
hipofisis. Saat ini tes biokimia dengan akurasi yang
cukup tinggi untuk membedakan 2 kelainan tersebut
2495
adalah sampling dari kadar AGTH di inferior petrosal
sinus.
Pituitary-Adrenal Reserve
Tes ini digunakan untuk mengevaluasi kemampuan HPA
axis untuk merespons stres. Pemberian AGTH secara
langsung akan menstimulasi sekresi adrenal. Metyrapone
menghambat sintesis kortisol, sehingga menstimulasi
sekresi A G T H . H i p o g l i k e m i a y a n g diinduksi d e n g a n
insulin akan meningkatkan sekresi AGTH dengan cara
meningkatkan sekresi GH. GRH saat ini digunakan untuk
merangsang hipofisis secara langsung untuk mensekresi
AGTH\
Tes s t i m u l a s i A C T H
1. Tes s t i m u l a s i A C T H d o s i s t i n g g i : rapid ACTH
stimulation test mengukur respons akut adrenal
terhadap rangsangan AGTH dan digunakan untuk
mendiagnosis insufisiensi adrenal baik primer maupun
sekunder. Tetra-cosactin atau c o s y n t r o p i n , yang
merupakan sintetik a^^'^-AGTH manusia, diberikan
dengan dosis 250 |jg intramuskular atau intravenous
s e t e l a h kadar basal k o r t i s o l d i p e r i k s a . S a m p e l
pengukuran kadar kortisol diambil pada 30 atau
60 menit sesudah injeksi. Puncak Respons kortisol,
pada 30-60 menit kemudian dalam keadaan normal
harus melebihi 18-20 [ig/dl (>497-552 nmol/L).
Puncak Respons kortisol terhadap AGTH pada menit
ke-30 konstan dan tidak terkait dengan kadar basal
kortisol.
2. Tes s t i m u l a s i ACTIH d o s i s r e n d a h : d i l a k u k a n
karena dengan tes stimulasi dosis tinggi, penderita
dengan insufisiensi adrenal sekunder yang parsial
bisa menunjukkan hasil yang normal. Test stimulasi
dosis rendah harus dilakukan pada pagi hari, dan
AGTH 1 |jg harus diberikan intravenous. Tes ini tidak
praktis karena AGTH hanya tersedia dengan dosis
250|jg per vial dan merupakan larutan yang tidak
stabil, menempel di siring plastik maupun selang
infus sehingga akurasi dari tes ini dalam praktis juga
kurang terpercaya.
3. Respons yang subnormal: bila Respons kortisol ter-
hadap tes stimulasi cepat AGTH tidak adekuat, maka
ada adrenal insufisiensi. Pada insufisiensi adrenal
primer, kerusakan korteks adrenal menyebabkan
menurunnya sekresi kortisol dan akan menyebabkan
peningkatan sekresi AGTH dari hipofisis, oleh karena
itu pada insufisiensi adrenal primer, adrenal sudah
d a l a m keadaan t e r s t i m u l a s i m a k s i m a l s e h i n g g a
tidak akan ada lagi peningkatan sekresi kortisol.
Pada keadaan insufisiensi adrenal sekunder akibat
defisiensi AGTH, terjadi atrofi dari zona fasciculata
dan retikularis, sehingga adrenal bisa hiporesponsif
 ENDOKRINOLOGI
2496

atau malah tidak responsif terhadap stimulasi ACTH Androgen

dari luar. Evaluasi untuk kelebihan androgen dilakukan dengan
4. Respons yang normal: akan menyingkirkan mengukur kadar basal dari hormon, karena tes supresi
kemungkinan insufisiensi adrenal primer dan dan stimulasi tidak bermanfaat. Pengukuran yang bisa
insufisiensi adrenal sekunder dengan atrofi adrenal. dikerjakan adalah kadar plasma DHEA, DHEA sulfate,
Tapi respons y a n g normal tidak menyingkirkan androstenedione, testosteron, and dihydrotestosteron.
kemungkinan insufisiensi adrenal sekunder dengan Testosteron bebas dalam plasma (testosteron yang tidak
kadar ACTH basal yang masih cukup untuk mencegah terikat oleh SHBG) dapat diukur dan memberikan informasi
atrofi adrenal. Namun penderita ini tidak mampu yang lebih baik tentang testosteron yang biologis aktif
mensekresi ACTH lebih banyak lagi, sehingga akan beredar dalam sirkulasi dari pada testosteron total.'
menunjukkan respons ACTH yang subnormal pada
stress dan h i p o g l i k e m i a . Pada penderita ini tes
metyrapone, hipoglikemia atau CRH merupakan GANGGUAN KORTEKS ADRENAL
indikasi.
Penyakit adrenokortikal relatif jarang, namun memberikan
Tes M e t y r a p o n e morbiditas dan mortalitas yang cukup tinggi bila tidak
Tes metyrapone telah digunakan untuk menegakkan d i t a n g a n i . Penyakit a d r e n o k o r t i k a l diklasifikasikan
diagnosis insufisiensi adrenal dan memeriksa pituitary- berdasarkan kelebihan atau kekurangan hormon yang
adrenal reserve. Metyrapone menghambat sintesa kortisol terjadi."
dengan cara menghambat enzim 1 1 - hidroksilase yang
Tabel 2 Penyakit Adrenokortikal/
mengkonversi 11-deoxykortisol menjadi kortisol. Ini
akan merangsang sekresi ACTH, yang kemudian akan Penyakit Adrenokortikal
merangsang sekresi 11-deoxykortisol sehingga kadarnya Ekses glukokortikoid
akan meningkat dalam plasma. Overnight metyrapone test • Cushing's syndrome
sering dipilih karena merupakan test yang cocok untuk • pseudo-Cushing's syndrome
penderita yang diduga defisiensi ACTH hipofisis.' Resistensi glukokortikoid
Defisiensi glukokortikoid
Respons normal akan menunjukkan kadar 1 1 -
• hipoadrenal primer
deoxykortisol > 7 ng/dL (>0.2 nmol/L) dan kadar ACTH
• hipoadrenal sekunder
plasma > 100 pg/mL (>22 pmol/L) yang menunjukkan • pasca terapi substitusi kortikosteroid jangka panjang
sekresi ACTH yang normal dan fungsi adrenal yang normal. Hiperplasia adrenal kongenital
Sedang respons yang subnormal menunjukkan adanya Defisiensi:
insufisiensi adrenal. Tes metyrapone yang normal secara • 2 1 - hidroksilase
akurat menunjukkan dan memperkirakan normalnya • 3P-HSD
• 17a- hidroksilase
Respons HPA axis terhadap stres dan tes hipoglikemia
• l i p - hidroksilase
yang diinduksi insulin. • P450 oxidoreductase
• P450 side chain cleavage
Tes H i p o g l i k e m i a y a n g D i i n d u k s i Insulin ' StAR
Ekses mineralokortikoid
H i p o g l i k e m i a akan m e n g i n d u k s i respons dari C N S ,
• Defisiensi mineralokortikoid
m e n i n g k a t k a n sekresi C R H , sehingga m e n i n g k a t k a n • gangguan pada sintesis aldosteron
sekresi ACTH dan kortisol. Tes ini mengukur integritas • gangguan pada kinerja aldosteron
dari HPA axis dan kemampuannya dalam merespons • Hyporeninemic hypoaldosteronism
stres. Dalam keadaan normal, Respons dari kortisol dalam Adrenal Incidentalomas, Adenomas, and Carcinomas
plasma adalah peningkatan yang melebihi 8 pg/dL (220
nmol/L), dengan kadar puncak lebih dari 8-20 pg/dL Kelebihan Glukokortikoid
(497-552nmol/L). Hasil tes yang normal menyingkirkan
insufisiensi adrenal dan penurunan fungsi hipofisis.' Sindrom Cushing
Harvey Cushing pada tahun 1912 pertama kali melaporkan
Tes C R H
w a n i t a 23 t a h u n d e n g a n o b e s i t a s , h i r s u i t i s m e dan
Respons dari ACTH akan meningkat pada penderita gagal
amenorrhea. Baru 20 tahun kemudian Cushing memberikan
adrenal primer dan akan menghilang pada penderita
postulat Sindrom ini sebagai "polyglandular syndrome"
dengan hipopituitarism. Respons subnormal bisa terjadi
dengan penyebab primer kelainan di hipofisis y a n g
pada penderita dengan angguan hipotalamus. Tes CRH ini
menyebabkan hiperplasia adrenal. Terminologi Sindrom
dipakai untuk membedakan penyebab sindrom Cushing.'
Cushing dipakai untuk menggambarkan Sindrom dengan
GANGGUAN KORTEKS ADRENAL
penyebab apapun, sedang penyakit Cushing digunakan
untuk m e n g g a m b a r k a n sindrom Cushing dengan
penyebab hipofisis."
Kelebihan glukokortikoid bisa berasal dari endogen
(kortisol), atau eksogen (misalnya: prednisolone,
dexamethasone). Sindrom Cushing yang iatrogenik cukup
sering dijumpai terutama pada penderita yang mendapat
terapi kortikosteroid dalam jangka yang lama.^ Sindrom
Cushing dengan penyebab endogen jarang dijumpai,
dimana didapatkan gangguan mekanisme umpan balik
dari HPA axis serta irama sirkadian dari sekresi kortisol.
Insidens sindrom Cushing yang pituitary-dependent
diperkirakan 5-10 kasus tiap satu juta populasi pertahun.
Insidence sindrom ACTH ektopik sama dengan insidens
dari c a r c i n o m a b r o n k o g e n i k . Penyakit C u s h i n g dan
adenoma adrenal 4 kali lebih sering dijumpai pada wanita,
sedang Sindrom ACTH ektopik lebih sering pada pria."
G a m b a r a n klinis S i n d r o m C u s h i n g
Gambaran klasik dari sindrom Gushing "obesitas sentral,
moon face, hirsuitisme, dan plethora" telah diketahui sejak
Gushing menggambarkan Sindrom ini pada 1912 dan
1913. Namun gambaran klinis ini tidak selalu ada."
Obesitas. Peningkatan berat badan dan obesitas
merupakan gejala yang sangat sering dijumpai pada
sindrom Gushing. Obesitas ini terjadi di a b d o m i n a l .
Pengecualian pada penderita anak-anak, dimana Kelebihan
glukokortikoid dapat menyebabkan obesitas yang
menyeluruh {generalized). Selain obesitas abdominal,
penderita juga menunjukkan adanya deposisi lemak pada
daerah torakoservikal atau yang dikenal dengan buffalo
hump, pada daerah supraclavicular, dan pada pipi dan
regio temporal, dan memberikan gambaran wajah yang
bulat, seperti bulan {moon-face). Ruangan dalam epidural
bisa j u g a diisi oleh deposisi lemak yang abnormal, yang
mneyebabkan defisit neurologis".
Organ reproduktif. Disfungsi gonad sering dijumpai
dengan gangguan mens pada wanita dan hilangnya libido
pada pria maupun wanita. Hirsuitism sering dijumpai pada
wanita,jerawatjuga sering pada wanita. Bentuk hirsuitime
yang sering adalah vellus hypertrihosis pada wajah; yang
harus dibedakan dengan hirsuitisme yang disebaban oleh
ACTH-mediated adrenal androgen excess, yang memberi
gambaran hirsuitism yang lebih gelap. Hypogonadotropic
hypogonadism terjadi karena efek inhibisi dari kortisol
terhadap GnRH pulsatility dan sekresi LH/FSH.^
Gangguan psikiatri. Terjadi pada hampir 50% penderita
dengan sindrom Cushing, tidak memandang penyebabnya".
Depresi dengan agitasi, letargi merupakan gangguan
psikiatris yang sering m u n c u l , namun paranoid dan
psikosis juga bisa dijumpai. Memori dan fungsi kognitif
bisa terganggu. Mudah tersinggung mungkin merupakan
2497
gejala d i n i . I n s o m n i a s e r i n g d i j u m p a i , d i d a p a t k a n
penurunan REM {rapid eye movement) dan gelombang
delta pada saat tidur". Pengobatan medis maupun bedah
yang menurunkan kortisol akan memberikan perbaikan
gejala psikiatri dengan cepat.
Kualitas hidup penderita sindrom Cushing, secara
signifikan menurun dan pengobatan akan memperbaiki
kualitas hidup namun tidak akan mengembalikan ke
keadaan normal.^
Tulang. Bila terjadi pada masa kanak-kanak, maka gejala
yang paling sering adalah gangguan pertumbuhan linear
dan kenaikan berat badan. Pada beberapa penderita
yang telah lama menderita sindrom Gushing, didapatkan
p e n u r u n a n t i n g g i b a d a n akibat o s t e o p o r o s i s y a n g
m e n y e b a b k a n kolapsnya v e r t e b r a . Keadaan ini bisa
diketahui dengan mengukur tinggi pada saat duduk,
atau membandingkan tinggi badan dengan jarak rentang
tangan. Pada individu yang normal, tingi dan jarak rentang
lengan adalah sama. Fraktur patologis bisa terjadi spontan,
atau setelah trauma mikro. Fraktur kosta sering terjadi
tanpa disertai rasa nyeri. Osteonekrosis dari caput femoris
atau caput humeri merupakan gambaran dari Sindrom
Gushing yang endogen. Hiperkalsiuria bisa berakibat batu
ginjal, namun kalsifikasi bukan gambaran dari Sindrom
Gushing".
Kulit. H i p e r k o r t i s o l i s m m e n y e b a b k a n kulit menjadi
menipis dan terjadi pemisahan dari jaringan vaskular di
subkutan. Pada pemeriksaan akan kita dapatkan kerutan
di kulit punggung tangan sehingga nampak seperti kertas
rokok, disebut sebagai tanda dari Liddle.
Trauma y a n g minor bisa m e n y e b a b k a n memar,
nampak seperti purpura senilis. Kulit yang plethoric
sebenarnya merupakan sekunder akibat penipisan kulit,
ditambah dengan hilangnya jaringan lemak subkutan di
wajah.^ Jerawat dan lesi papular bisa terjadi di wajah, dada
dan punggung. Striae yang berwarna merah keunguan
merupakan tanda khas, dengan lebar lebih dari 1 cm paling
sering ditemukan di perut, namun bisa juga didapatkan di
paha, payudara dan lengan. Sangat sering djumpai pada
penderita muda, dan jarang pada pasien di atas 50 tahun.
Striae ini harus dibedakan dengan striae gravidarum dan
striae akibat penurunan berat badan yang cepat, yaitu
dari warnanya yang lebih pucat. Pigmentasi jarang pada
penyakit Gushing namun cukup sering pada dimana terjadi
stimulasi berlebihan pada reseptor melanosit oleh peptida
yang berasal dari pro-opiomelanocortin (POMG)."
Otot. Miopati dan memar otot merupakan gejala yang
sering dijumpai. Miopati pada Sindrom Gushing terjadi pada
otot-otot proksimal dari tungkai bawah serta otot-otot bahu.
Tes untuk miopati proksimal dengan meminta penderita
untuk bangun dari posisi merangkak sering positif".
K a r d i o v a s k u l a r . Hipertensi m e r u p a k a n gejala y a n g
2498
dijumpai pada sekitar 7 5 % kasus. Hipertensi ini bersama
d e n g a n g a n g g u a n metabolik yang terjadi
melitus, dislipidemia) menyebabkan peningkatan mortalitas
kardiovaskular pada kasus-kasus yang tidak ditangani dengan
baik.^ Kejadian kardiovaskular j u g a sering terjadi pada
sindrom Cushing yang iatrogenik akibat dari pengobatan
kortikosteroid jangkan panjang.'° Tromboemboli juga sering
terjadi pada penderita sindrom Cushing.
Infeksi. Infeksi sering terjadi pada penderita sindrom
C u s h i n g . I n f e k s i bisa a s i m t o m a t i k , t e r j a d i
Respons inflamasi yang tertekan. Bila pernah menderita
tuberculosis, reaktivasi bisa terjadi. Infeksi j a m u r pada
kulit yang sering adalah tinea versicolor.
bisa terjadi pada penderita dengan hiperkortisolism yang
berat, dan hiperkortisolism akan mengaburkan gejala
klinisnya. Infeksi dari luka sering terjadi dan menyebabkan
luka sulit sembuh."
Metabolik dan endokrin. Gangguan toleransi glukosa
dan diabetes melitus terjadi pada sepertiga
kasus. Sintesa lipoprotein di liver meningkat dan akan
meningkatkan kadar kolesterol dan trigliserida dalam
darah. Hipokalemik alkalosis terjadi pada 10-15% dari
penyakit Cushing, namun terjadi jauh lebih sering sekitar
9 5 % pada penderita sindrom ACTH ektopik. Ada beberapa
faktor yang menyebabkan Kelebihan mineralokortikoid
ini antara lain Kelebihan dari kortikosteron dan 7 7-
Deoxykortikosteron (DOC), namun penyebab utama
adalah kortisol. Kortisol akan membanjiri ginjal dengan
HSD11B2 yang akan berperan sebagai mineralokortikoid.
Hipokalemik alkalosis lebih sering terjadi pada sindrom
AGTH ektopik karena produksi kortisol lebih tinggi dari
pada penyakit C u s h i n g . "
Fungsi dari p i t u i t a r y - t h y r o i d axis dan pituitary-
gonadal axis tertekan pada Sindrom Cushing akibat
dari efek langsung dari kortisol pada sekresi TSH dan
gonadotropin". Kortisol dapat menyebabkan keadaan
hypogonadotropic hypogonadism yang reversibel, namun
kortisol juga bisa langsung menghambat fungsi sel Leydig.
Sekresi hormon pertumbuhan (GH) juga ditekan.
Mata. Efek okular meliputi peningkatan tekanan intraokular
dan eksoptalmos yang terjadi pada sekitar sepertiga dari
penderita sindrom Cushing. Eksoptalmos terjadi akibat
peningkatan deposisi lemak retroorbital. Katarak yang
sering merupakan komplikasi terapi kortikosteroid malah
jarang dijumpai pad sindrom Gushing, kecuali bila ada
komplikasi diabetes."
Klasifikasi d a n patofisiologi S i n d r o m Cushing
Sindrom Cushing diklasifikasikan berdasarkan penyebab
m e n j a d i A C T H dependent, dan
Penyebab dari S i n d r o m C u s h i n g dapat dilihat pada
tabel 3.
ENDOKRINOLOGI
Tabel 3. Klasifikasi Penyebab Sindrom Cushing^
(diabetes
PENYEBAB SINDROM CUSHING
Penyebab yang ACTH-dependent
Penyakit Cushing (pituitary-dependent)
Sindrom ACTH ectopic
Sindrom CRH ectopic
Hiperplasia macronodular adrenal
Iatrogenik (pengobatan dengan 1-24 ACTH)
Penyebab yang ACTH-tnc/ependenf
Adenoma dan karsinoma adrenal
karena
Primary pigmented nodular hyperplasia dan Sindrom
Carney
Sindrom McCune-Albright
Perforasi usus Ekspresi reseptor abberant (gastric inhibitory polypeptide,
inteleukin 7-/3)
Iatrogenik (misalnya pemberian prednisolon,
dexamethasone dosis farmakologis)
Pseudo-Cushing syndrome
Alkoholik
Depresi
dari Obesitas
PENYEBAB YANG ACTH-DEPENDENT
Penyakit Cushing
Selain iatrogenik, penyebab tersering sindrom Cushing
a d a l a h penyakit C u s h i n g , meliputi sekitar 7 0 % dari
semua penyebab. Kelenjar adrenal pada kasus ini akan
menunjukkan hiperplasia adrenokortikal bilateral, dan
pelebaran dari zona fasciculata serta zona reticularis."
Sindrom A C T H Ectopic
Disebut j u g a ACTH ectopic hypersecretion, meliputi
sekitar 10% dari penderita sindrom Gushing yang ACTH-
dependent. Produksi AGTH dari tumor bukan berasal dari
hipofisis, akan mengakibatkan hiperkortisolism yang berat,
namun penderita tidak selalu menunjukkan gambaran
klasik dari K e l e b i h a n g l u k o k o r t i k o i d . Ini m u n g k i n
menggambarkan peningkatan kortisol yang terjadi akut
dalam perjalanan klinis penderita dengan Sindrom ACTH
ectopic. Gambaran klinik dari sindrom ACTH ectopic sering
didapati pada penderita tumor paru. Bronchial carcinoid
dan small cell carcinoma paru merupakan 50% penyebab
sindrom ACTH ectopic. Tumor dan keganasan lain yang
dapat menyebabkan sindrom ACTH ectopic dapat dilihat
di tabel 4. Prognosis penderita dengan Sindrom ini jelek
dan sangat tergantung pada prognosis tumor primernya.
Harapan hidup penderita small cell carcinoma paru
dengan sindrom ACTH ectopic rata-rata kurang dari 12
bulan. Sindrom ACTH ectopic bisa memberikan gejala
ACTH-independent. yang menyerupai gejala klasik penyakit Cushing, sehingga
menyulitkan diagnosis. Beberapa tumor dilaporkan bisa
memberikan gejala sindrom ACTH ectopic, dan secara
GANGGUAN KORTEKS ADRENAL
radiologis mungkin tidak terdeteksi pada saat gejala
muncul. Sindrom ACTH ectopic lebih sering didapatkan
pada pria d e n g a n puncak insidens pada usia 40-60
tahun.
Tabel 4. Tumor yang Berkaitan dengan Sindrom Adreno
Corticotropic Hormon ectopic*.
Tipe Tumor Insiden (%)
Small-cell lung carcinoma
Non-small-cell lung carcinoma
Tumor pancreas (termasuk carcinoids)
Tumor Thymus (termasuk carcinoids)
Carcinoids Paru
Carcinoids lainnya
Medulary Carcinoma Thyroid
Pheochromocytoma dan tumor-tumor lain
yang terkait
Carcinoma prostat, payudara, ovarium,
kandung empedu, kolon
S i n d r o m Corticotropin-Releasing Hormon
CRH ectopic adalah penyebab yang sangat jarang
untuk s i n d r o m C u s h i n g y a n g pituitary
Beberapa kasus dilaporkan, dimana tumornya (biasanya
carcinoid bronchial, medulary thyroid, atau
prostat) mensekresi CRH saja atau j u g a mensekresi
ACTH". Gambaran histologis dari hipofisis menunjukkan
hiperplasia corticotroph, bukan adenoma. Dari gambaran
laboratorium didapatkan hilangnya mekanisme umpan
balik negatif terhadap glukokortikoid. Produksi CRH
yang ectopic bisa menjelaskan supresi kortisol setelah
deksametason dosis tinggi pada beberapa penderita
dengan sindrom AGTH ectopic
Macronodular Adrenal Hyperplasia (MAH)
Pada p e n y a k i t G u s h i n g d i d a p a t k a n sekitar 1 0 - 4 0 %
hiperplasia adrenocortical disertai nodul satu atau lebih
dengan diameter yang mencapai beberapa sentimeter^.
Penderita pada umumnya telah menunjukkan gejala dalam
waktu yang cukup lama, mereka bisa menunjukkan gejala
klasik sindrom Gushing. Gambaran patologis menunjukkan
nodul yang lobulated. Macronodular Adrenal Hyperplasia
(MAH) diperkirakan muncul akibat stimulasi AGTH dalam
jangka waktu yang lama yang mengakibatkan terjadinya
adenoma. Adrenal yang hiperplastik akan mensekresi
lebih banyak kortisol bila terjadi peningkatan AGTH,
yang kemudian akan menyebabkan otosupresi sebagai
mekanisme hambatan umpan balik. MAH dimasukkan
dalam sindrom Cushing yang ACTH dependent, walaupun
kadar A C T H relatif rendah dan tes supresif d e n g a n
deksametason menunjukkan hasil yang lemah dan tidak
sekuat penyakit Cushing yang lain."
2499
PENYEBAB YANG ACTH-INDEPENDENT
A d e n o m a dan Karsinoma Adrenal yang Mensekresi
Kortisol
Kalau penyebab iatrogenic kita singkirkan, maka adenoma
adrenal merupakan 1 0 - 1 5 % penyebab dari sindrom
Cushing, dan carcinoma adrenal kurang dari 5%.
Pada anak, 6 5 % dari sindrom Cushing disebabkan
oleh adrenal (15% adenoma, 50% karsinoma). Onset dari
50 gejala klinis gradual pada penderita dengan adenoma,
5 tapi lebih cepat pada penderita karsinoma. Gambaran
10
hiperkortisolism disertai dengan nyeri pinggang dan
5
abdomen. Tumor mungkin dapat diraba. Tumor dapat
10
2 mensekresi steroid yang lain seperti androgen, atau
5 mineralokortikoid. Oleh karena itu pada wanita dapat
3 dijumpai gejala virilasi dengan hirsuitisme, clitoromegali,
atropi payudara, suara yang berubah menjadi dalam,
10 dan jerawat yang berlebihan. Pada adenoma yang hanya
mensekresi kortisol saja, hirsuitisme j a r a n g dijumpai.
Sindrom Cushing subklinis didapatkan apa 10% pasien
dengan incidentaloma adrenal."
ectopic
Sindrom McCune-Albright
dependent. Pada Sindrom McCune-Albright, fibrous dysplasia dan
pigmentasi kulit berkaitan dengan hiperfungsi hipofisis,
carcinoma t i r o i d , adrenal dan g o n a d . Manifestasi y a n g paling
sering adalah pubertas precox dan Kelebihan hormon
pertumbuhan, tetapi Sindrom Gushing juga bisa menjadi
gejala. Penyebab dari sindrom McCune-Albright adalah
mutasi somatic pada a-subunit dari G protein, yang
berkaitan dengan adenyl cyclase, Mutasi ini menyebabkan
aktivasi dari G protein yang mempunyai efek seperti AGTH
pada adrenal, dengan akibat produksi ACTH dihambat dan
terjadi adenoma adrenal."
Sindrom Cushing Iatrogenik
T i m b u l n y a s i n d r o m C u s h i n g t e r g a n t u n g dari d o s i s ,
lama pemberian dan potensi dari kortikosteroid yang
diberikan. ACTH sangat jarang diberikan sebagai
terapi, namun bisa menyebabkan gambaran dan gejala
Gushingoid bila diberikan dalam jangka lama. Beberapa
gejala seperti peningkatan tekanan intraokular, katarak,
benign intracranial hypertension, aseptic necrosis dari
caput femoris, osteoporosis dan pancreatitis lebih sering
dijumpai pada Sindrom Cushing iatrogenic dibanding yang
endogenous. Sedang hipertensi, hirsuitism, amenorrhea,
oligomenorrhea lebih jarang didapatkan pada sindrom
Gushing iatrogenik."
Pseudo-Cushing's Syndromes
Pseudo-Cushing's syndrome merupakan keadaan dimana
didapatkan gambaran klinis sindrom Gushing, yang bisa
disertai dengan hiperkortisolisme. Bila penyebabnya
2500
dihilangkan maka keadaan Gushingoid j u g a akan
menghilang.
Beberapa penyebab antara lain alkohol, depresi, dan
obesitas.
Pemeriksaan Penderita dengan Dugaan Sindrom
Cushing
Ada dua tahap dalam pemeriksaan penderita dengan
dugaan sindrom Gushing: (1) apakah benar penderita
menunjukkan Sindrom Gushing?. Bila jawabannya adalah
ya, maka pertanyaan berikut yang harus dijawab adalah
(2) apa penyebabnya?.
Sangat penting diperhatikan adalah sebaiknya
tidak melakukan pemeriksaan ragiologis sebelum
Sindrom Gushing telah dipastikan dengan pemeriksaan
laboratorium.
Tes yang bisa dikerjakan antara lain pada tabel 5
Tabel-5. Tes yang Digunakan untuk Diagnosis dan
Diagnosis Banding Sindrom Cushing^
Diagnosis : apakah penderita menunjukkan Sindrom
Cushing
Ritme sirkadian dari kortisol
Ekskresi kortisol bebas dalam urin
Low-dose dexamethasone suppression test
Diagnosis banding: apa penyebab Sindrom Cushing
Plasma ACTH
Plasma potassium, bikarbonat
High-dose dexamethasone suppression test
Tes Metyrapone
Corticotropin-reieasing hormon
Inferior petrosal sinus sampling
CT, MRI scanning of pituitary, adrenals
Scintigraphy
Tumor markers
A p a k a h Penderita M e n u n j u k k a n Sindrom Cushing?
Irama sirkadian kortisol. Pada keadaan normal dapat
dilihat pada gambar 7. Pada penderita Sindrom Cushing
irama sirkadian ini hilang. Pada sebagian besar kasus,
kortisol j a m 09.00 pagi normal namun kadar malam
hari meningkat. Pemeriksaan random pada pagi hari
kurang memberikan manfaat untuk diagnosis, sedang
kadar kortisol tengah malam yang lebih dari 200 nmol/L
(>7.5pg/dl) mengindikasikan sindrom Cushing. Namun
beberapa faktor perlu diperhitungkan seperti stres pada
saat diambil darah, penyakit lain yang sedang diderita, bisa
menyebabkan hasil yang positip-palsu. Idealnya, penderita
harus dirawat inap dirumah sakit selama 24-48 j a m
sebelum pengambilan darah untuk kadar kortisol tengah
malam. Laboratorium pada umumnya tidak memeriksa
kortisol bebas. Karena lebih dari 90% dari kortisol serum
ENDOKRINOLOGI
terikat oleh protein, hasil dari pemeriksaan konvensional
dipengaruhi oleh obat-obatan yang dikonsumsi dan
kondisi yang mempegaruhi kadar CBG. Terapi dengan
estrogen, atau kehamilan dapat meningkatkan CBG dan
kadar kortisol total."
Hilangnya ritme sirkadian merupakan test yang sensitif
tetapi karena kelemahan metode pengukurannya seperti di
atas maka pemeriksaan ini tidak banyak dipakai.
K o r t i s o l s a l i v a . C B G tidak d i d a p a t k a n pada saliva,
s e h i n g g a p e m e r i k s a a n k o r t i s o l saliva memberikan
alternatif yang cukup sensitif Penderita tidak perlu rawat
inap. Akurasi untuk pemeriksaan sekali pada tengah malam
telah terbukti. Kadar kortisol saliva lebih dari 2.0 ng/mL
(5.5 nmol/L) menunjukkan 100% sensitif dan 96% spesifik
untuk sindrom Cushing."
Ekskresi Kortisol bebas dalam urin. Selama beberapa
tahun pemeriksaan kadar metabolit kortisol dalam urine
(ekskresi 17-hidroksikortikosteroid atau 17-oxogenic
steroid dalam urin 24 j a m ) , namun sensitivitas dan
spesifitas dari pemeriksaan ini rendah. Pemeriksaan ini
sudah mulai ditinggalkan dan diganti dengan pemeriksaan
kortisol bebas dalam urin. Pemeriksaan kortisol bebas
dalam urin telah dibahas sebelumnya.
Penderita harus diperiksa dengan p e n g u m p u l a n
bahan dua atau tiga kali untuk menghindari eror dalam
pemeriksaan dan juga mengantisipasi eksresi kortisol yang
episodik, terutama pada adenoma adrenal. Kortisol bebas
dalam urin bermanfaat untuk skrining, walaupun telah
diketahui nilainya bisa normal pada sekitar 10-15% kasus
sindrom Cushing. Pemeriksaan rasio kortisol-kreatinin pada
urin pagi bangun tidur bisa digunakan untuk skrining,
bila nilainya lebih dari 25 nmol/mmol pada beberapa kali
pemeriksaan akan merupakan indikasi untuk pemeriksaan
lebih lanjut untuk membuktikan adanya hiperkortisolism."
Tes S u p r e s i D e k s a m e t a s o n Dosis R e n d a h
Pada orang normal, pemberian glukokortikoid dosis
suprafisiolgis akan mensupresi ACTH dan sekresi kortisol.
Pada sindrom Gushing, apapun penyebabnya, terjadi
kegagalan dari supresi ini bila dexamethasone dosis
rendah kita berikan. Tes yang dilakukan tengah malam
ini bermanfaat untuk skrining. Cara pemeriksaan telah
dibicarakan sebelumnya, dan dengan nilai cut-off kadar
kortisol sesudah pemberian deksametason yang kurang
dari 50 nmol/L (<2pg/dL) akan menyingkirkan sindrom
Cushing. Tes ini untuk pasien rawat jalan punya sensitivitas
yang tinggi (95%) tapi dengan spesifitas yang rendah,
sehingga perlu pemeriksaan lebih lanjut.
Dengan pemeriksaan tes 48 jam dengan deksametason
dosis rendah 0.5mg tiap 6 j a m selama 4 8 j a m memberikan
true-positive 97%-100% dengan false positif kurang dari
1%".
GANGGUAN KORTEKS ADRENAL
Pseudo-Cushing ataukah True-Cushing's syndrome?.
Pada penderita dengan depresi, l<adar l<ortisol bebas dalam
urine bisa meningkat dan mungkin bisa memberikan
gambaran tumpang tindih dengan penderita dengan true
Cushing's syndrome. Kalau dibandingkan dengan pasien
penyakit Cushing penderita depresi menunjukkan tingkat
supresi yang lebih besar setelah pemberian deksametason,
dan penurunan respons terhadap CRH, tapi kedua tes ini
tidak diagnostik."
Pada individu normal dan penderita depresi
endogen, hipoglikemia yang diinduksi oleh insulin akan
mengakibatkan peningkatan ACTH dan kadar kortisol.
Respons ini tidak muncul pada penderita sindrom Cushing.
Loperamide dapat menurunkan kortisol pada penderita
dengan pseudo-Cushing's syndrome, namun tidak pada
penderita true-Cushing's syndrome.'^
Pedoman klinis. Endocrine Society bekerja sama dengan
European Society for Endocrinology, telah mengeluarkan
evidence-based guideline untuk d i a g n o s i s S i n d r o m
Cushing." Rekomendasi adalah dengan mulai memeriksa
salah satu dari 4 test skrining yang sensitif: Kortisol
bebas dalam urin, kortisol dalam saliva tengah malam,
long overnight dexamethasone, atau 2-mg/48-hour
dexamethasone. Adanya hasil abnormal dari salah satu
test tersebut pada pasien yang secara klinis diduga
menderita sindrom Cushing harus dikonfirmasi dengan
salah satu dari beberapa test yang lain. Bila hasilnya
juga abnormal, maka penderita menjalani tes lebih lanjut
untuk m e n e n t u k a n penyebab dari sindrom Cushing
(Gambar 8).
Apa Penyebab dari Sindrom Cushing?
Langkah berikut apabila Sindrom Cushing sudah tegak,
secara klinis dan laboratoris, adalah menentukan penyebab
dari Sindrom Gushing. Langkah-langkahnya bisa di lihat
pada gambar 9.
P e m e r i k s a a n AGTH d e n g a n m e t o d e y a n g telah
dijelaskan sebelumnya, paling baik dilakukan antara jam
23.00-01.00 untuk membedakan penyebab yang ACTH-
dependent dan ACJH-independent. Pada sat ini sekresi
AGTH dan kortisol pada titik nadir. AGTH tengah malam
yang lebih besar dari 6 pmol/L (>22 pg/mL) pada penderita
hiperkortisolisme memastikan kalau penyebabnya adalah
ACTH-dependent.
Pengukuran precursor A C T H (pro-AGTH, POMG)
tidaki dilaksanakan secara rutin tetapi bisa membantu
menentukan adanya sumber ACTH yang ectopic. Pada
penderita dengan tumor adrenal, ACTH dalam plasma
pada umumnya tidak terdeteksi (<1 pmol/L)".
Kadar kalium dalam plasma. Hipokalemik alkalosis terjadi
pada lebih dari 9 5 % penderita sindrom ACTH ectopic, dan
kurang dari 10% pada penderita dengan penyakit Cushing.
2501
Penderita d e n g a n S i n d r o m A C T H e c t o p i c b i a s a n y a
sekresi kortisolnya lebih tinggi dan akan meningkatkan
enzim HSD11B2 yang akan menyebabkan hipertensi
mineralokortikoid yang diinduksi oleh kortisol (kortisol-
induced mineralocorticoid hypertension). Penderita ini juga
menunjukkan kadar ACJH-dependent mineralocorticoid,
DOC yang lebih tinggi".
Tes supresi dexamethasone dosis tinggi. Rasional untuk
tes ini adalah pada penyakit Gushing, kendali umpan balik
negatif terhadap ACTH mengalami pengaturan ulang
pada ambang yang lebih tinggi. Oleh karena itu ambang
kortisol tidak tersupresi dengan pemberian deksametason
dosis rendah, dan menjadi tersupresi pada dosis yang
lebih tinggi. Test ini telah dibahas sebelumnya. Saat ini
pengukuran kortisol bebas dalam urin tidak dilakukan tiap
6 j a m , tetapi pada j a m ke-0 dan j a m ke-48. Supresi yang
lebih dari 50% dari kadar kortisol basal dinyatakan positip.
Sekitar 90% pasien dengan penyakit Gushing menunjukkan
hasil yang positip, dan hanya 10% dari pasien sindrom
ACTH ectopic yang positif."
Tes Metyrapone. Metyrapone menghambat konversi
11-deoxykortisol menjadi kortisol, dan DOC menjadi
kortikoteron, d e n g a n cara m e n g h a m b a t enzim 11(3-
hidroksilase. Ini akan menurunkan kadar kortisol plasma.
Melalui umpan balik negative, meningkatkan ACTH dalam
plasma, dan AGTH akan meningkatkan steroid dari adrenal.
Metyrapone diberikan dengan dosis 750 mg setiap 4 j a m
selama 24jam, dan penderita dengan penyakit Gushing akan
menunjukkan peningkatan cepat kadar ACTH dalam plasma,
dengan kadar 11-deksikortisol pada 24 jam melebihi 1000
nmol/L (35 pg/dL). Pada kebanyakan penderita dengan
sindrom ACTH ectopic, Respons dari test ini minimal atau
bahkan tidak ada respons, namun kadang penderita juga
menunjukkan respons 11 -deoksikortisol yang mirip dengan
penyakit Cushing. Mungkin pada penderita ini sumber
ectopic juga memproduksi CRH selain ACTH.'^
Tes m e t y r a p o n e awalnya digunakan untuk
membedakan penderita dengan penyakit Cushing dengan
penderita yang primer disebabkan karena gangguan
adrenal. Namun, keadaan tersebut lebih baik dibedakan
dengan pengukuran AGTH yang diikuti dengan CT scan
adrenal. Tes ini tidak terlalu bermakna untuk membedakan
penyakit Gushing dengan Sindrom ACTH ectopic, dan
nilainya dalam endokrin modern dipertanyakan. Biasanya
baru digunakan bla hasil tes yang lain meragukan. Sekitar
50% penderita dengan Sindrom AGTH ectopic dengan
p e n y e b a b bronchial carcinoid tumor menunjukkan
supresi pada tesdexamethasone dosis tinggi. Sebaliknya
penderita dengan penyakit Gushing, yang disertai dengan
m a k r o a d e n o m a hipofisis yang invasif dan luas yang
mensekresi AGTH, menunjukkan tidak adanya supresi
setelah tes deksametason dosis tinggi."
2502 ENDOKRINOLOGI

Tersangka sindrom cushing

Paparan glukokortikoid eksogen disingkirkan

Lakukan satu dari tes berikut ini

Urin bebas DST 1 mg Kortisol saliva

kortisol 24 jam semalaman malam
Pertimbangkan keluhan untuk tiap tes (lihat teks)
Gunakan dexametason 2 mg 48 jam pada populasi tertentu. (lihat teks)

Hasil normal
abnorma (bukan sindrom cushing)

singkirkan penyebab hiperkortisol fisiologis

Konsul ahli endokrin

Lakukan 1-2 langkah di atas

Sebaiknya ulang hasil yang abnormal.
Saran dex-CRH atau kortisol serum
tengah malam pada populasi tertentu
(lihat teks)

Diskrepansi Hasil normal

(saran evaluasi tambahan) abnorma (bukan sindrom cushing)

Gambar 8. Algoritme untuk penderita sindrom Gushing. Kriteria diagnostik untuk sindrom Cushing yaitu urinary free Cortisol (UFC)
meningkat, kortisol serum >1.8 pg/dl (>50 nmol/L) setelah pemberian 1 mg Dexametason (1-mgDST), dan kadar Cortisol saliva
malam hari lebih dari 145 ng/dl (>4 nmol/L). CRH, corticotrophin releasing hormone; Dex, dexamethasone; DST, dexamethasone
suppression tesf

Tes CRH {Corticotropin-Releasing Hormon). Injeksi Pada k e a d a a n n o r m a l , CRF akan menyebabkan

intravena human CRH dengan dosis 1 pg/kg BB atau dosis
tunggal 100 pg. Pada beberapa senter, CRH dikombinasi
dengan AVR yang akan meningkatkan respons ACTH.
Test bisa dikerjakan pada pagi atau siang hari. Setelah
sampling keadaan basal, CRH diberikan dan pemeriksaan
kadar ACTH an kortisol dilakukan setiap 15 menit selama
1 sampai 2 j a m . "
kenaikan ACTH dan kortisol 15-20%. Respons ini akan
bertambah besar pada penyakit Gushing, dimana AGTH
akan meningkat lebi besar dari 50%, dan kortisol akan
naik sebesar 2 0 % diatas nilai baseline. Pada sindrom
ACTH ectopic tidak didapatkan Respons, namun hasil
yang false-positif telah dilaporkan. Untuk membedakan
sindrom C u s h i n g y a n g h i p o f i s i s - d e p e n d e n t d e n g a n
GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2503

Sindrom cushing yang telah

dikonfirmasi secara klinis/biokimia

Diagnosis diferensial

ACTH

Tertekan Dapat dideteksi

Adrenal CT Penyakit tergantung ACTH

(pertimbangkan
hiperplasia makronodular)

Tes 50% supresi kortisol setelah dosis tinggi

supresi deksametason ( 2 mg tiap jam selama 48 jam)
>50% increase serum Cortisol post CRH (simulation test
Kalium dan bikarbonat normal
Pemindaian MRI pituitari yang positif

Kemudian lanjutkan ke Jika hasil tes tidak dapat disimpulkan

hipofisektomi transfenoidal ( gagal memenuhi s(?mua kriteria di atas)

Sampling/pengambilan sinus petrosal

inferior dengan CRH
Gradien ACTH positif
Penyakit cushing
Hipofisektomi transfenoidal

Tidak ada gradien ACTH

Sindrom ACTH ektopik
Radiologi yang tepat

Gambar 9. Tes untuk menentukan penyebab dari sindrom Cushing".

s i n d r o m A C T H e c t o p i c , Respons A G T H dan kortisol Inferior Petrosal Sinus Sampling dan Selective

t e r h a d a p GR m e m p u n y a i spesifitas dan sensitivitas
mendekati 90%. Namun dikatakan respons positip bila
AGTH meningkat 100% atau kortisol meningkat 50%
diatas kadar basal akan menyingkirkan diagnosis sindrom
ACTH ectopic, yang merupakan kegunaan dari test ini.
Lebih dari 10% dari penyakit Gushing tidak respons
terhadap tes CRH ini.
Venous Catheterization
Tes yang paling kuat untuk membedakan penyakit Cushing
dengan sindrom ACTH ectopic adalah Inferior Petrosal
Sinus Sampling (IPSS)". Sampel darah dari kedua sinus
petrosus bisa membedakan penyebab hipofisis dengan
sumber AGTH yang ectopic." Rasio konsentasi ACTH di
sinus petrosus inferior dengan ACTH yang diambil dari vena
2504
perifer adalah tidak lebih dari 1.4:1. Rasio ini meningkat
menjadi lebih dari 2.0 pada penyakit Cushing. Namun,
karena sekresi ACTH yang bersifat intermitten, maka akan
lebih bermanfaat sebelum dan pada saat interval (2.5 dan
15 menit) setelah injeksi intravena 100 pg CRH sintetis.
Dengan menggunakan pendekatan ini, rasio ACTH sinus
petrosus/perifer akan lebih dari 3.0 setelah pemberian
CRH memberikan sesitivitas 9 7 % dengan spesivitas 100%
untuk diagnosis penyakit Cushing. IPSS secara teknis sulit
dikerjakan dan berkaitan dengan komplikasi {reffered aural
pain dan trombosis), serta harus dikerjakan oleh tangan
yang ahli di pusat rujukan tersier.
PENCITRAAN
CT/MRl scanning pada hipofisis dan adrenal. Resolusi
t i n g g i , irisan tipis, contrast-enhanced CT atau MRI
merupakan revolusi dalam pemeriksaan sindrom Cushing.
Namun penting disadari bahwa hasil pencitraan harus
diintepretasi bersama sama dengan hasil pemeriksaan
laboratorium.
MRI hipofisis merupakan pilihan ketika pemeriksaan
laboratorium mengarah pada penyakit Cushing, dengan
sensitivitas 7 0 % dan spesifitas 87%. Sekitar 9 0 % dari
ACTH-secreting pituitary tumor adalah mikroadenoma
(diameter <10 mm).
Gambaran klasik dari pituitary mikroadenoma adalah
lesi hypodense setelah pemberian kontras, yang berkaitan
dengan deviasi dari pituitary stalk, dan permukaan atas
yang cembung dari kelenjar hipofisis.
Dengan tumor yang sekecil itu, tidak mengherankan
kalau sensitivitas dan spesivitas dari CTscan relatif rendah
(20-60%).
Untuk pencitraan adrenal, CT lebih m e m b e r i k a n
resolusi spatial, dan m e r u p a k a n pencitraan pilihan,
n a m u n MRI bisa m e m b e r i k a n t a m b a h a n informasi
diagnostik pada penderita dengan carcinoma adrenal.
Adrenal incidentaloma didapatkan pada sekitar 5% dari
individu normal, oleh karena itu pencitraan adrenal
tidak dikerjakan sebelum ada data laboratorium yang
m e n g a r a h pada a d r e n a l s e b a g a i p e n y e b a b primer
(misalnya pada pemeriksaan ACTH yang tidak terdeteksi).
Carcinoma adrenal biasanya besar dan telah menunjukkan
penyebaran metastasis."
Pada penderita dengan sindrom ACTH ectopic yang
tidakjelas asalnya darimana, pencitraan high definition CT/
MRI pada toraks, abdomen dan pelvis dengan gambaran
tiap 0.5 cm diperlukan untuk deteksi tumor karsinoid yag
mensekresi AGTH yang berukuran kecil
Pemeriksaan Scintigraphy. Pada penderita tertentu
scintigraphy bermanfaat yaitu pada keadaan patologi yang
dugaan primer adrenal. Yang sering dipakai adalah iodine
ENDOKRINOLOGI
131-labeled 613-iodomethyl- 19-norcholesterol, merupakan
marker dari ambilan kolesterol di adrenokortikal. Penderita
dengan a d e n o m a adrenal akan menunjukkan bahwa
isotop akan diserap oleh adenoma tetapi tidak pada
adrenal kontralateral yang mengalami supres\. Scintigraphy
adrenal bermanfaat pada penderita dengan d u g a a n
adrenocortical macronodular hyperplasia (MAH). CT scan
bisa memberikan gambaran keliru dalam hal patologi
yang unilateral, sedang pencitraan dengan isotop akan
menemukan adanya patologi adrenal yang bilateral.
PENGOBATAN SINDROM CUSHING
Adrenal sebagai Penyebab
A d e n o m a unilateral harus dilakukan adrenalektomi.
Angka kesembuhan mencapai 100%. Laparoscopic
adrenalectomy merupakan pilihan untuk tumor adrenal
unilateral. Setelah operasi adrenal kontralateral akan
masih tersupresi dan m e m b u t u h k a n waktu berbulan
bulan bahkan tahun untuk kembali normal. Disarankan
memberikan terapi sulih hormon dengan dosis suboptimal
deksametason 0,5 mg pagi hari, dengan pengukuran
berkala kadar kortisol pagi sebelum minum deksametason.
Bila kadar kortisol dalam plasma pagi hari lebih dari 180
nmol/L (6.5p/dL), d e x a m e t h a s o n e dapat d i h e n t i k a n .
Mungkin diperlukan j u g a tes toleransi insulin untuk
mengetahui apakah respons terhadap stres sudah normal
ataukah belum. Penderita perlu diberikan kartu pengguna
steroid dan diberi edukasi untuk peningkatan dosis steroid
bila penderita mengalami stress atau sakit lainnya".
Karsinoma adrenal memberikan prognosis yang buruk,
dan kebanyakan penderita akan meninggal dalam 2 tahun
setelah diagnosis. Pengangkatan tumor primer tetap
dilakukan walaupun sudah mengalami metastasis dengan
tujuan untuk meningkatkan respons terhadap terapi
dengan adrenolytic mitotane. Radioterapi pada tumor
dan metastasis tidak memberikan manfaat.
Terapi kombinasi meliputi antara lain etoposide,
d o x o r u b i c i n e , dan cisplatin plus m i t o t a n e atau
streptozotocin plus mitotane." Targeted therapy antara
lain IGF1 inhibitors, sunitinib, dan sorafenib, mungkin
bermanfaat pada kasus dengan kegagalan mitotane."
Sindrom Cushing yang Pituitary-Dependent
Pengobatan penyakit Cushing meningkat dengan operasi
trans-sphenoidal. Sebelum operasi yang selektif terhadap
microadenomanya saja dikembangkan maka terapi pilihan
adalah adrenalektomi bilateral. Cara ini berkaitan dengan
mortalitas sampai dengan 4 % dan morbiditas yang cukup
tinggi. Komplikasi yang sering terjadi adalah sindrom
Nelson (hiperpigmentasi postadrenalectomi yang disertai
GANGGUAN KORTEKS ADRENAL
dengan timbulnya tumor hipofisis) yang berkaitan dengan
hilangnya umpan balik negatif setelah adrenalektomi^^
Untuk menghindari hal ini, dilakukan radiasi hipofisis
setelah adrenalektomi. Setelah adrenalektomi penderita
memerlukan terapi sulih hormon dengan hidrokortison
dan f l u d r o k o r t i s o n . Saat ini adrenalektomi bilateral
sudah ditinggalkan untuk penyakit Cushing, walau masih
diperlukan bila pengobatan dengan operasi pituitary
mengalami kegagalan.
Karena penyakit C u s h i n g berbahaya kalau tidak
diobati, namun komplikasi operasi yang juga cukup tinggi
maka endokrinologist harus bekerja sama dengan ahli
bedah yang memang pakar untuk operasi ini. Pada senter
yang baik angka kesembuhan bisa mencapai 80-90% pada
mikroadenoma, dan 50% pada makroadenoma.
Pada saat operasi penderita harus mendapatkan terapi
kortikosteroid. Pada sentra yang tidak mempunyai fasilitas
monitoring kadar kortisol maka pemberian hidrokortison
pasca operasi sangat dianjurkan. Hidrokortison ini akan
secara perlahan d i t u r u n k a n sampai mencapai dosis
maintenance dalam 3-7 hari. Pada hari ke 5 pasca operasi,
kadar kortisol j a m 09.00 pagi harus diperiksa setelah
pemberian dosis hidrokortison dihentikan sementara
selama 24 j a m . Setelah pengangkatan mikroadenoma,
sel kortikotrofik akan mengalami supresi. Akibatnya,
plasma kortisol pasca operasi kurang dari 30 nmol/L (<
1(jg/dL), dan diperlukan terapi glukocortikoid pengganti
yang berkelanjutan. Bila diberikan protokol pemberian
deksametason setelah pengangkatan adenoma adrenal.
Axis HPA biasanya akan mengalami perbaikan secara
bertahap. Angka kekambuhan setelah pasien dinyatakan
s e m b u h a d a l a h s e k i t a r 2%, dan pada anak a n g k a
kekambuhan lebih tinggi sekitar 40%."
Radioterapi tidak direkomendasikan sebagai terapi
primer, namun bisa menjadi pertimbangn pada penderita
yang tidak respons terhadap bedah mikro hipofisis,
penderita yang mengalami adrenalektomi bilateral, dan
penderita dengan Nelson's syndrome.
Pengelolaan penyakit C u s h i n g yang m e n g a l a m i
kekambuhan membutuhkan pertimbangan pembedahan
ulang, pembedahan radiologis dengan menggunakan
pisau gamma, dan terapi medis.^"
SINDROM ACTH ECTOPIC
Pengobatan sindrom ACTH ektopik tergantung
p e n y e b a b n y a . Bila tumor bisa diidentifikasi sebagai
penyebab dan belum menyebar, maka pengangkatan
tumor bisa memberikan penyembuhan (misalnya pada
karsinoid bronkial, timoma). Prognosis dari small-cell
carcinoma yang berkaitan dengan sindrom ACTH ektopik
adalah buruk. Kelebihan kortisol dan alkalosis hipokalemik
2505
serta diabetes melitus dapat diperbaiki dengan terapi
medis. Pengobatan dari small-cell ca itu sendiri j u g a
memperbaiki gejala Sindrom ACTH ektopik. Kadang, bila
sumber dari sindrom ACTH ektopik tidak bisa ditemukan,
diperlukan pembedahan adrenalektomi bilateral, dan
monitoring penderita secara hati-hati pasca bedah,
kadang sampai bertahun-tahun sebelum tumor primernya
kemudian muncul."
TERAPI MEDIS SINDROM CUSHING
Beberapa obat telah digunakan untuk terapi sindrom
Cushing. Metyrapone salah obat, yang menghambat 11
p- hidroksilase dan merupakan obat yang paling banyak
digunakan, bahkan digunakan untuk menurunkan kadar
kortisol dalam plasma sebelum terapi definitif diberikan
atau sambil menunggu sementara penderita mendapat
radioterapi dan efek radioterapi belum muncul.
Dosis harian harus disesuaikan dengan hasil
pengukuran kadar kortisol bebas dalam plasma atau
urine. Target terapi adalah mencapai kadar kortisol plasma
rerata sekitar 300 nmol/L (11 fjg/dL) pada siang hari atau
kadar kortisol bebas yang normal dalam urin.
Obat biasanya diberikan dengan dosis berkisar antara
250 mg dua kali sehari sampai dengan 1, gram tiap 6 j a m .
Efek samping yang paling sering adalah mual-mual, yang
bisa dikurangi dengan memberikan obat bersama-sama
dengan susu".
Aminoglutethimide adalah obat pilihan yang lebih
toksik. Dosis yang tinggi akan menghambat enzim-enzim
sebelum jalur steroidogenik sehingga mempengaruhi
sekresi steroid lain selain kortisol. Dosis 1,5 gram sampai
dengan 3 gram sehari, diawali dengan 25 mg tiap 8 j a m .
Efek samping yang umum antara lain mual, letargi, dan
seringkali disertai ruam pada kulif. Obat ini sering dipakai
sebagai kombinasi dengan metyrapone.
Trilosane, suatu inhibitor 3P-HSD, tidak efektif untuk
penyakit Cushing, karena hambatan pada steroidogenesis
dapat dihilangkan dengan peningkatan ACTH. Namun
obat ini bisa efektif pada penderita adenoma adrenal'*.
Ketoconazole adalah suatu derivat imidazol yang
dipakai secara luas sebagai anti jamur, namun menyebabkan
gangguan test fungsi liver pada sekitar 15% penderita.
Ketoconazole menghambat steroidogenic cytochrome
P-450-dependent enzymes sehingga menurunkan kadar
kortisol. Untuk Sindrom Cushing diperlukan dosis 400-
800 mg perhari".
Setelah ditemukan adanya ekspresi PPAR-y reseptor
pada jaringan yang mensekresi ACTH, maka obat baru
untuk terapi penyakit Cushing memasuki modalitas terapi
medis penyakit Cushing. Thiazolidinedione rosiglitaone,
dengan dosis sampai dengan 8 mg per hari dapat menekan
2506
sekresi kortisol, dan obat ini menunjukkan manfaat pada
hampir 2 0 % kasus, namun masih diperlukan studi lebih
l a n j u f d a n rosiglitazone telah ditarik dari peredaran
karena efek sampingnya terhadap gagal jantung serta
peningkatan kematian kardiovaskular
Mitotane (o,p'-DDD) saitu obat adrenolitik y a n g
diserap baik oleh jaringan adrenal yang normal maupun
yan mengenai jaringan maligna. Menyebabkan atropi
dan necrosis jaringan adrenal. Hanya digunakan untuk
pengobatan carcinoma adrenal karena toksik. Dosis
bisa mencapai 5 g per hari untuk mengatasi Kelebihan
glukokortikoid, namun bukti-bukti bahwa obat ini dapat
menyebabkan pengecilan tumor atau memperpanjang
harapan hidup sangat k u r a n g . Obat ini j u g a dapat
menyebabkan defisiensi mineralokortkoid dan terapi
pengganti dengan glukokortikoid dan mineral okortikoid
m u n g k i n dibutuhkan.'* Efek s a m p i n g s e r i n g terjadi
meliputi fatigue, ruam kulit, neurotoksik, dan gangguan
gastrointestinal. Analog somatostatin seperti oktreotide
dan lantreotide pada umumnya tidak efektif pada penyakit
Cushing. Namun hasil yang menjanjikan dilaporkan dengan
pemakaian pasireotide, yang mempunyai afinitas tinggi
terhadap reseptor somatostatin suntipe 1,2,3, dan 5.^^
Sekresi kortisol akan turun pada 7 5 % penderita
penyakit Cushing yang diterapi dengan pasireotide 600
|jg injeksi subkutan dua kali sehari selama 15 hari. Namun
normalisasi dari kortisol bebas dalam urin hanya dicapai
oleh kurang dari 2 0 % penderita.
PROGNOSIS SINDROM CUSHING
Sebelum ada terapi yang efektif, 50% dari penderita
S i n d r o m C u s h i n g y a n g tidak m e n d a p a t obat a k a n
meningal dalam 5 tahun, terutama akibat dari komplikasi
vaskular. D e n g a n p e n a n g a n a n y a n g m o d e r n , risiko
kardiovaskular tetap ada selama beberapa tahun setelah
penderita memperlihatkan kesembuhan.
Secara paradoksal setelah koreksi dari hiperkortisolism,
penderita sering merasa malah lebih berat keluhannya.
Deskuamasi kulit, arthropathi karena lepas steroid, letargi
yang lebih berat, perubahan mood, yang semuanya bisa
berlansung beberapa minggu sampai beberapa bulan
sebelum gejalanya membaik. Keluhan ini dapat dikurangi
dengan meningkatkan dosis glukokortikoid. Penderita bisa
menunjukkan defisiensi hormon pertumbuhan (GH), dan
pemberian terapi GH akan memberikan manfaat.
Setelah pengobatan, gambaran sindrom Cushing akan
menghilang setelah 2 bulan sampai 12 bulan. Hipetensi
dan diabetes melitus akan membaik, namun mungkin tidak
akan menghilang sama sekali. Osteopenia karena sindrom
Cushing akan membaik dengan cepat dalam 2 tahun
pertama setelah terapi namun setelah itu perbaikan ini
ENDOKRINOLOGI
akan melambat. Fraktur vertebra dan osteonecrosis terjadi
irreversible dan menyebabkan deformitas yang permanen.
Obesitas sentral dan miopati merupakan kelainan yang
reversibel. Gangguan reproduksi dan fungsi seksual akan
kembali normal dalam 6 bulan, yang menandakan bahwa
fungsi hipofisis anterior tidak terganggu. Keseluruhan
perbaikan akan memperbaiki kualitas hidup, namun skor
kualitas hidup tidak bisa kembali ke normal."*
HIPOADRENAL
Hipoadrenal primer mengacu pada defisiensi
glukokortikoid yang terjadi pada penyakit adrenal.
Hipoadrenal sekunder dikaitkan dengan defisiensi ACTH
sebagai penyebab.
Pada hipoadrenal primer defisiensi mineralocorticoid
d i s e r t a i d e n g a n h i p o a d r e n a l primer, n a m u n pada
hipoadrenal sekunder hanya AGTH yang mengalami
defisiensi, dan axis renin-angiotensin-aldosteron masih
intak. Penyebab lain dari insufisiensi adrenal yang penting,
dimana ada disosiasi dari sekresi glukokortikoid dan
mineralokortikoid adalah C A H .
Hipoadrenal Primer
Penyakit Addison
Thomas Addison adalah yang pertama menggambarkan
kondisi, yang saat itu belum diketahui disebabkan karena
hipoadrenal primer pada tahun 1855.
Penyakit Addison merupakan kondisi yang jarang
d i j u m p a i d e n g a n p e r k i r a a n i n s i d e n s pada N e g a r a
berkembang sekitar 0.8 kasus per 100,000 dan prevalensi
sekitar 4 sampai 11 kasus per 100,000 populasi. Namun
demikian, penyakit Addison berkaitan dengan morbiditas
dan mortalitas yang bermakna, tetapi begitu diagnosis
ditegakkan maka penyakit Addison mudah untuk diterapi.
Penyebab dari penyakit Addison tercantum pada tabel 6
Adrenalitis Autoimun
Di western, adrenalitis autoimun meliputi 70% dari semua
kasus hipoadrenal primer. G a m b a r a n patologis dari
kelenjar adrenal menunjukkan atropi dan hilangnya hampir
semua sel-sel korteks, namun medula biasanya masih utuh.
Auto-antobodi adrenal positip pada 7 5 % kasus. Separuh
dari penderita ini berkaitan dengan penyakit autoimun
(tabel 6) terutama tiroid.
Diabetes Melitus tipe 1 hanya 1 % sampai 2% berkaitan
dengan autoantibodi adrenal, dan lebih banyak berkaitan
d e n g a n h i p o p a r a t i r o i d i s m a u t o i m u n ( 1 6 % ) . Kondisi
ini yang dikenal dengan autoimmune polyglandulas
syndromes (APS) dibedakan menjadi 2 varian.
GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2507

APS tipe I yang disebut autoimmunepolyendocrinopathy- Tabel 6. EtIologI dari Insufisiensi Adrenokortikal
candidiasis-ectodermal dysplasia (APECED), merupakan Etiologi insufiensi a d r e n o k o r t i k a l ( s i n g k i r k a n
kondisi autosomal recessive yang jarang dijumpai, yang hiperplasia adrenal kongenital)
meliputi penyakit Addison, candidiasis mucocutaneous Penyebab primer : penyakit addison
kronis dan hipoparatiroid. Autoimun
A P S t i p e II l e b i h s e r i n g d i d a p a t k a n meliputi Sporadis
penyakit Addison, penyakit tiroid autoimun, DM, dan Sindrom poliendokrin autoimun tipe 1 (penyakit addison,
kandidiasis mukokutaneus kronik, hipoparatiroidism,
hipogonadism.
hipoplasia enamel dental, alopesia, kegagalan gonad
Pada APS tipe II, autoantibodi terhadap 21 - hidroksilase
primer)
pada umumnya positif dan mempunyai nilai prediktif Sindrom poliendokrin otoimun tipe 2 (sindrom schmidt)
terhadap destruksi adrenal." (penyakit addison, hipotiroid primer, hipogonad
primer, diabetes tergantung insulin, anemia pernisiosa,
Infeksi vitiligo)
Penyakit infeksi m e r u p a k a n p e n y e b a b y a n g s e r i n g Infeksi
dari insufisiensi adrenal primer. Termasuk antara lain Tuberkulosis
tuberculosis, jamur (histoplasmosis, cryptococcosis) dan Infeksi jamur
sitomegalovirus
cytomegalovirus. Adrenal sering mengalami kelainan pada
HIV
acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Gagal adrenal
Tumor metastasis
bisa terjadi pada AIDS."
Infiltrasi
A d r e n a l i t i s bisa terjadi s e t e l a h infeksi d e n g a n Amiloid
sitomegalovirus atau mikoobakterium atipik. Onsetnya Hemokromatosis
i n s i d i o u s , dan kalau d i l a k u k a n tes, lebih dari 1 0 % Perdarahan intra adrenal (sindrom waterhouse-friderichsen)
penderita AIDS menunjukkan respons yang subnormal setelah septikemia meningokokus)
dari kortisol terhadap test Sinakthen. Insufisiensi adrenal Adrenoleukodistrofi
bisa dipresipitasi oleh pengobatan anti-infeksi misalnya Hipoplasia adrenal kongenital
ketokonazol yang menghambat sintesa kortisol, atau Mutasi DAX1 (NROB 1)
Mutasi SFI
rifampisin yang meningkatkan metabolisme kortisol.
Sindrom resistensi ACTH
Mutasi gen MC2R
Acquired Primary Adrenal Insufficiency Mutasi gen MRAP
Selain tuberkulosis dan gagal adrenal autoimun, penyebab Mutasi gen AAAS (aladin) (sindrom tripel A)
lain penyakit Addison jarang dijumpai. Nekrosis adrenal Penyebab sekunder
akibat perdarahan intraadrenal harus dipertimbangkan Terapi glukokortikoid eksogen
pada pasien dengan sakit berat, terutama dengan penyakit Hipopituitarism
dasar infeksi, trauma atau koagulopati". Perdarahan intra Pengangkatan selektif Adenoma pituitari yang mensekresi
adrenal bisa dijumpai pada penderita sepsis, terutama ACTH
pada anak dimana penyebab infeksinya pseudomonas Tumor pituitari dan pembedahan pituitari, kraniofaringioma
aeruginosa. Bila disebabkan karena meningokukus, maka Apopleksi pituitari
Penyakit granulomatous (tuberkulosis, sarkoid, granuloma
gejalanya disebut sebagai Waterhouse-Friederichsen
eosinofilik)
syndrome
Deposit tumor sekunder (dada, bronkus)
Infeksi pituitari postpartum (sindrom sheehan)
Inherited Primary Adrenal Insufficiency Irradiasi pituitari (efek biasanya terlambat selama beberapa
Adrenal hypoplasia congenita (AHG) merupakan kelainan tahun)
kongenital yang X-linked. Meliputi insufisiensi adrenal Defisiensi ACTH terisolir
kongenital dengan sentral hipogonadotropik hipogonadism idiopatik
primer. Kondisi ini disebabkan karena mutasi gen DAX1 Hipofisitis limfotoksik
(NR0B1), suatu famili reseptor nukleus yang diekspresikan Mutasi gen TPIT
Mutasi gen PCSKI
di korteks adrenal, gonad dan hipotalamus. Manifestasi
Mutasi gen POMC
klinis bisa bervariasi. Pada kasus yang berat sering manifes
Defisiensi hormon pituitari multipel
dengan defisiensi mineralokortikoid, yang kemudian secara
Mutasi gen HESXI
gradual muncul defisiensi glukokortikoid. Hipogonadism Mutasi gen LHX4
yang disertai dengan abnormalities testikel, dan kadar Mutasi gen S0X3
gonadotropin yang rendah. Manifestasi bisa j u g a dalam Mutasi gen PROP I
bentuk gagal adrenal yang late onset.
2508
Mutasi pada faktor transkripsi yang lain, steroidogenik
factor-1 (SF-1) juga menyebabkan insufisiensi adrenal
akibat gangguan pertumbuhan dari korteks adrenal.
Regulasi transkriptional dari enzim P450 steroidogenik
tergantung pada S F I . AHC bisa berkaitan dengan defisiensi
gliserol kinase dan distrofi otot yang disebabkan oleh
karena delesi gen, termasuk gen DAX1.
H i p o a d r e n a l S e k u n d e r (Defisiensi A C T H )
Insufisiensi adrenal sekunder didapat (acquired
secondary adrenal insufficiency)
Sering dijumpai sebagai problem klinis, dan sering terjadi
bila terapi glukokortikoid dari luar tiba-tiba dihentikan.
Terapi glukokortikoid akan menekan axis HPA, dengan
akibat atropi adrenal, yang bisa berlangsung sampai
berbulan-bulan setelah glukokortikoid dihentikan. Atropi
adrenal dan defisiensi yang diakibatkan harus diantisipasi
bila penderita minum steroid dengan dosis ekivalen yang
melebihi 30 mg hidrokortison perhari (7.5mg/hari untuk
prednisolone atau >0.75 mg/hari untuk deksametason)
selama lebih dari 3 m i n g g u . Selain b e s a r n y a dosis
glukokortikoid, waktu pemberian juga menentukan berat
tidaknya supresi adrenal.
Bila prednisolon diberikan 5 mg pada malam hari dan
2.5 mg pada pagi hari, akan terjadi supresi aksis HPA yang
lebih besar dibanding dengan dengan pemberian 2.5 mg
pada malam hari dan 5 mg pada pagi hari, karena dosis
malam hari yang besar akan menghambat peningkatan
ACTH pada pagi hari.
Hipoadrenalisme sekunder bisa j u g a terjadi pada
kegagalan dalam memberikan terapi sulih glukokortikoid
yang adekuat pada keadaan stres berat pasien yang telah
mendapat terapi glukortikoid jangka panjang.
Insufisiensi Adrenal Sekunder yang Diturunkan
Inherited secondary adrenal insufficiency menggambarkan
produksi yang tidak adekuat dari ACTH oleh kelenjar
hipofisis anterior. Pada beberapa kasus hormon hipofisis
yang lain juga mengalami defisiensi, sehingga penderita
bisa menunjukkan gejala hipopituitarism yang komplit
maupun sebagian. Gambaran klinis dari hipopituitarism
ini membuat diagnosis menjadi relatif lebih m u d a h
daripada bila didapatkan defisiensi ACTH yang isolated.
Isolated ACTH deficiency jarang dijumpai dan diagnosis
sulit ditegakkan. Bisa didapatkan pada pasien hipofisitis
limfositik.
Mutasi pada TBX19, yang meregulasi ekspresi dari
POMC telah dilaporkan pada beberapa kasus dengan
isolated ACTH deficiency yang terjadi pada neonatus.
Beberapa pasien menunjukan adanya mutasi pada
gen POMC yang mengganggu sintesis dari ACTH, dan
menyebabkan defisiensi ACTH. Selain insufisiensi adrenal.
ENDOKRINOLOGI
mutasi pada POMC menyebabkan obesitas berat, dan
pigmentasi rambut menjadi merah.
H i p o a d r e n a l s e k u n d e r j u g a bisa dijumpai pada
penderita penyakit Cushing setelah pembedahan dari
adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH. Fungsi dari
sel kortikotropik hipofisis yang normal akan tersupresi
dan akan berlangsung selama berbulan-bulan setelah
pembedahan.
H i p o a d r e n a l p a d a K o n d i s i Sakit Kritis
Hipoadrenal bisa merupakan komplikasi dari kondisi
sakit kritis, bahkan pada penderita yang sebelumnya
m e n u n j u k k a n aksis HPA y a n g n o r m a l . K e a d a a n ini
disebut sebagai fungsional adrenal insufisiensi untuk
menggambarkan bahwa hipoadrenal adalah transient,
dan bukan disebabkan karena lesi struktural. Functional
Adrenal Isufficiency sulit didefinisikan secara biokimia dan
etiologinya juga tidak jelas
Ketidakmampuan untuk menjaga respons kortisol
yang adekuat untuk mengatasi stress atau sepsis sering
membawa penderita ke ICU dengan peningkatan risiko
kematian selama kondisi akut. Keadaan seperti ini telah
memacu untuk menetapkan batasan Functional Adrenal
Isufficiency secara kuantitatif dan memberikan pengobatan
dengan kortikosteroid supplemental. Walaupun diagnosis
masih sering diperdebatkan, namun bila dicurigai ada
respons kortisol yang suboptimal, maka rekomendasi
pada saat ini adalah 1) pengobatan dengan hidrokortison
200 mg/hari dalam 4 dosis terbagi, atau dengan cara
perinfus 10 mg/jam untuk penderita dengan syok septik
dan 2) pengobatan dengan metil prednisolone dengan
dosis 1 mg/kg BB perhari untuk penderita dengan acute
respiratory distress syndrome yang terjadi dini dan berat.
Glukokortikoid harus di tapering o/j^ sebelum dihentikan.
Pengobatan dari insufisiensi adrenal akibat kondisi kritis
dengan deksametason tidak direkomendasikan".
G a m b a r a n Klinis d a r i I n s u f i s i e n s i A d r e n a l
Penderita dengan gagal adrenal primer, biasanya akan
menunjukkan defisiensi baik glukokortikoid maupun
mineralokortikoid. Pada insufisiensi adrenal sekunder
didapatkan sistem RAA masih normal. Perbedaan ini akan
memberikan perbedaan balans dari garan dam cairan, dan
memberikan gejala klinis yang berbeda.
Gejala paling utama yang bisa membedakan antara
hipoadrenal primer dengan sekunder adalah pigmentasi
kulit, yang selalu ada pada kasus insufisiensi adrenal
primer, dan tidak dijumpai pada insufisiensi sekunder.
Pigmentasi dapat dilihat dikulit yang terpapar sinar
matahari, bekas luka baru, aksila, puting payudara, lipatan
kulit telapak tangan, daerah-daerah yang terkena tekanan,
dan membrane mukosa (buccal, vaginal, vulval, anal).
Penyebab dari pigmentasi masih sering diperdebatkan.
GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2509

diperkirakan merupakan gambaran dari peningkatan dan gatal. Gangguan psikiatrik bisa terjadi pada kasus
stimulasi dari MC1R oleh ACTH. Pada penyakit addison kronis yang berlangsung lama, yang meliputi gangguan
otoimun mungkin dijumpai vitiligo. G a m b a r a n klinis memori, depresi dan psikosis. Pengukuran quality of life
berkaitan dengan onset dan derajat beratnya defisiensi menunjukkan gengguan baik pada adrenal insufisiensi
adrenal. Pada beberapa kasus onsetnya tidak jelas dan primer maupun sekunder. Kelelahan seringkali menonjol,
hanya terdiagnosis ketika penderita mengalami krisis akut dan penderita m u n g k i n d i d i a g n o s i s chronic fatique
yang menyertai penyakit lain." syndrome atau anorexia nervosa.
Pada insufisiensi adrenal akibat hipopituitarism, gejala
Krisis A d r e n a l yang berkaitan dengan defisiensi hormon selain AGTH,
Insufisiensi adrenal akut, yang disebut juga krisis adrenal, antara lain LH/FSH (infertil, oligomenorea, amenorea,
atau krisis Addison, merupakan kondisi medis gawat libido yang rendah) dan TSH (peningkatan berat badan
darurat dengan manifestasi hipotensi dan gagal sirkulasi dan tidak tahan hawa dingin).
akut (Tabel 7). Hipoglikemia pada saat puasa terjadi akibat hilangnya
efek glukoneogenik dari kortisol, namun jarang dijumpai
Tabel 7. Gambaran Klinis dan Laboratoris Krisis pada penderita dewasa kecuali bila penderita pecandu
a l k o h o l a t a u a d a d e f i s i e n s i growth hormon (GH).
Adrenah
Hipoglikemia menjadi gejala yang sering dijumpai pada
Gambaran klinis dan laboratorik krisis adrenal
insufisiensi adrenal ada masa anak-anak.
Dehidrasi, hipotensi, atau syok karena beratnya penyakit
saat ini
Pemeriksaan Labratorium
Mual dan muntah dengan riwayat kehilangan berat badan
Pada fase awal dari destruksi adrenal mungkin tidak
dan anoreksia
dijumpai kelainan pada parameter laboratorium rutin,
Nyeri abdomen, yang disebut akut abdomen
Hipoglikemia yang tak dapat dijelaskan
Tabel 8. Gambaran Klinis dari Insufisiensi Adrenal
Demam yang tak dapat dijelaskan
Primer"
Hiponatremia, hiperkalemia, azotemia, hiperkalsemia,
Gambaran klinis insufisiensi adrenal primer
eosinofilia
Frekuensi
Hiperpigmentasi atau vitiligo Gambaran
(%)
Defisiensi endokrin autoimun lainnya, seperti hipotiroid
atau kegagalam gonad Gejala
Lemah, lelah, tak bertenaga 100
anoreksia 100
Anoreksia mungkin bisa muncul awal-awal penyakit, Gejala gastrointestinal 92
yang berlanjut menjadi mual, muntah, diare, dan mual 86
kadang nyeri abdomen. Bisa didapatkan d e m a m dan muntah 75
hipoglikemia. Konstipasi 33
Penderita yang mengalami perdarahan adrenal akut Nyeri abdomen 31
akan menunjukkan hipotensi, nyeri daerah a b d o m e n diare 16
atau nyeri dada bagian bawah, anoreksia dan muntah. Senang garam/makanan asin 16
Kondisi ini sulit didiagnosis, namun adanya bukti-bukti Kepusingan postural 12
yang mengarah pada perdarahan tersembunyi (Hb yang Nyeri otot atau sendi 13
turun dengan cepat), hiperkalemia yang progresif, dan tanda
shock merupakan peringatan bagi dokter untuk mengarah Hilang berat badan/berat badan turun 100
hiperpigmentasi 94
pada diagnosis.
Hipotensi (< 110 mmHg sistolik) 88-94
Bisa j u g a penderita menunjukkan gambaran klinis
Vitiligo 10-20
yang samar-samar dari insufisiensi adrenal yang kronis,
Kalsifikasi aurikular 5
antara lain kelemahan, kelelahan, berat badan turun,
Laboratorium
mual, muntah yang intermiten, nyeri abdomen, diare atau Gangguan elektrolit 92
konstipasi, malaise, kramp otot, atralgia, dan hipotensi hiponatremia 88
postural (tabel 8). Kecenderungan konsumsi garam, dan hiperkalemia 64
demam ringan juga bisa didapatkan. hiperkalsemia 6
Sekresi androgen adrenal terhenti, dan gambaran Azotemia 55
k l i n i s n y a lebih j e l a s p a d a w a n i t a , y a n g mengeluh anemia 40
rontoknya bulu aksila dan pubes, kulit menjadi kering eosinofilia 17
2510
n a m u n fungsi adrenal sudah mulai menurun antara
lain produksi steroid basal mungkin masih normal atau
subnormal setelah stress. Stimulasi adrenal dengan ACTH
akan memberikan abnormalitas.dimana terjadi sedikit
peningkatan subnormal atau tidak meningkat sama sekali.
Pada kondisi penyakit yang lebih berat, kadar natrium,
khiorida, dan bicarbonat menurun dan kalium serum
meningkat
Hiponatremia disebabkan karena hilangnya natrium
lewat urin akibat defisiensi a l d o s t e r o n , dan akibat
pergerakan natrium ke cairan intraselular. Hilangnya
sodium diekstravaskular menybabkan turunnya volume
cairan ekstra selular (ECFV) dan akan m e n y e b a b k a n
hipotensi. Peningkatan kadar vasopressin dan angiotensin
II d a l a m p l a s m a ikut b e r p e r a n d a l a m timbulnya
h i p o n a t r e m i a d e n g a n t e r g a n g g u n y a klirens dari air
{free water clearance). Hiperkalemia timbul akibat dari
defisiensi aldosteron dan gangguan filtrasi glomerulus
serta asidosis. Kadar basal dari kortisol dan aldosteron
pada umumnya subnormal dan gagal meningkat dengan
pemberian ACTH.
Hiperkalsemia ringan sampai sedang terjadi pada 10-
20% penderita dengan penyebab yang belum jelas. ECG
bisa menunjukkan gambaran yang tidak spesifik, dan EEC
menunjukkan penurunan dan perlambatan gelombang
yang menyeluruh. Pemeriksaan hematologis didapatkan
anemia normositik, limfositosis relatif, dan eosinofilia
Diagnosis
Diagnosis dari insufisiensi adrenal harus ditegakkan
d e n g a n ACTH stimulation test, untuk m e n e n t u k a n
kapasitas adrenal dalam memproduksi steroid.
Untuk skrining, pemeriksaan kortisol 60 menit setelah
pemberian cosyntropin 250 pg IM atau IV. Kadar kortisol
harus melebihi 495 nmol/L (18 pg/dL). Bila Responsnya
abnormal, maka adrenal insufisensi primer atau sekunder
dapat d i b e d a k a n d e n g a n m e n g u k u r aldosteron dari
sampel darah yang sama. Pada insufisiensi sekunder (tidak
pada primer), maka peningkatan aldosteron adalah normal
[> 150 pmol/L (5 ng/dL)]
Selain itu pada insufisiensi adrenal primer kadar
ACTH dan peptida yang terkait (P-LPT) meningkat karena
h a m b a t a n balik pada kortisol-hipotalamus-hipofisis
meghilang. Sedang pada adrenal insufisiensi sekunder
kadar ACTH rendah atau subnormal.(Gambar 9)
Diagnosis Banding
Diagnosis banding perlu dipikirkan karena keluhan lemah
dan mudah capai adalah keluhan yang umum dijumpai.
Diagnosis dini insufisiensi adrenal sulit ditegakkan, damun
kombinasi dari gangguan gastrointestinal yang ringan,
berat badan yang turun, anoreksia, dan peningkatan
pigmentasi, bila dijumpai kumpulan gejala ini maka.
ENDOKRINOLOGI
wajib untuk memeriksa AGTH stimulation test untuk
menyingkirkan adanya insufisiensi adrenal, terutama
sebelum terapi steroid dimulai.
Penurunan berat badan bermanfaat untuk evaluasi
a p a k a h k e l e m a h a n dan m a l a i s e b e r k a i t a n d e n g a n
insufisiensi adrenal. Pigmentasi mungkin merupakan
gambaran yang sering menyesatkan namun bila diketahui
sebelumnya maka pigmentasi yang baru saja terjadi dan
meningkat dengan progresif biasanya dikeluhkan oleh
pasien dengan destruksi adrenal yang bertahap.
Hiperpigmentasi biasanya tidak terjadi bila destruksi
adrenal terjadi dengan cepat, seperti pada bilateral
adrenal hemorrhage. Bila hiperpigmentasi disertai dengan
penyakit lain maka akan makin menyulitkan diagnosis,
n a m u n bentuk dan distribusi dari pigmentasi pada
insufisiensi adrenal biasanya khas.'^ Bila ada keraguan,
maka pengukuran kadar ACTH dan pengujian untuk
fungsi cadangan adrenal dengan infus ACTH memberikan
gambaran yang jelas.
P e n g o b a t a n Insufisiensi A d r e n a P
S e m u a penderita d e n g a n insufisiensi adrenal harus
mendapatkan terapi hormon pengganti yang spesifik.
Penderita membutuhkan edukasi tentang penyakitnya.
Terapi sulih hormon harus memperbaiki baik defisiensi
glukokortikoid maupun mineralokortikoid. Hidrokortison
(kortisol) merupakan pilihan utama dengan dosis sekitar
20-30 mg/hari.
Penderita dianjurkan untuk minum obatnya bersama-
sama makan, atau boleh juga bersama sama dengan susu
atau antasida, karena obat bisa meningkatkan keasaman
lambung dan menyebabkan efek toksik langsung pada
mukosa gaster.
Untuk merangsang ritme diurnal yang fisiologis, dua
pertiga dosis diberikan pada pagi hari, dan sisa dosis
diberikan pada sore hari.
Beberapa penderita mengalami insomnia, mudah
tersinggung, dan gangguan mental lainnya setelah awal
terapi; bila ini terjadi maka dosis harus diturunkan. Kondisi
lain yang mengharuskan kita menurunkan dosis antara
lain hipertensi dan diabetes melitus. Penderita obes
dan penderita yang mendapatkan terapi antikonvulsan
mungkin membutuhkan dosis yang lebih besar.
Pengukuran AGTH plasma atau kortisol, atau kortisol
urine tidak bermanfaat untuk menentukan dosis optimal dari
glukokortikoid. Karena hidrokortison tidak bisa memenuhi
insufisiensi mineralokortikoid, maka biasanya diperlukan
juga suplementasi mineralokortikoid. Kebutuhan ini bisa
dipenuhi dengan pemberian fludrokortison 0.05-0.1 mg
per hari. pasien juga harus diingatkan untuk mengkonsumsi
garam (2-3 gram per hari).Kecukupan pengobatan dengan
mineralokortikoid dapat dtentukan dengan pengukuran
tekanan darah dan kadar elektrolis serum. Tekanan darah
GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2511

Gambaran klinis Insufisiensi adrenal

(berat badan turun, hipotensi postural,hiperpigmentasi, hiponatremia)

Skrining/konfirmasi diagnosis
Kortisol plasma 30-60 menit setelah 250 pg kosintropin IM atau IV
(kortisol pasca kosintropin < 500 nmol/L)
Hematologi lengkap, natrium, kalium, kreatinin, urea dan TSH serum

Diagnosis diferensial
ACTH plasma, renin pic sma, aldosteron serum

Insufisiensi adrenal primer Insufisiensi adrenal sekunder

(ACTH tinggi, PRA tinggi, (ACTH rendah-normal, PRA normal,
aldosteron rendah) aldosteron normal)

Penggantian Penggantian glukokortikoid

glukokortikoid + mineralokortikoid

Autoantibodi adrenal MRIp tuitari

Positif Negatif Positif Negatif

X-ray dada, ' Riwayat pemberian

17 OHP serum, Lesi massa pituitari- glukokortikoid eksogen?
Adrenalitis autoimun,
Pada pria : hipotalamus ' Riwayat cedera kepala?
Sindrom poliglandular
asam lemak rantai ' Pertimbangkan defisiensi
otoimun
sangat panjang plasma, ACTH yang terisolasi.
CT adrenal.

Positif : Negatif

• Infeksi adrenal (tuberkulosis),
• Infiltrasi (misal limfoma),
• Perdarahan,
• Hiperplasia adrenal
kongenital (17 OHP meningkat)
• Diagnosis cenderung
adrenalitis autoimun
• Pada pria pertimbangkan
adrenoleukodistrofi
Insufisiensi adrenal sekunder
(ACTH rendah-normal,
PRA normal, aldosteron normal)

Gambar 10. Evaluasi penderita dugaan insufisiensi adrenal'^

harus normal tanpa adanya perubahan tensi postural;
kadar natrium, kalium, kreatinin dan urea nitrogen juga
harus normal. Pengukuran kadar renin dalam plasma juga
bermanfaat dalam titrasi dosis.
Pada penderita wanita, androgen juga akan rendah.
Beberapa praktisi menganggap pemberian 25-50 mg
DHEA peroral perhari dapat memperbaiki kualitas hidup
dan densitas tulang.
Komplikasi dari glukokortikoid, kecuali gastritis,
sangat j a r a n g terjadi pada p e n g o b a t a n insufisiensi
adrenal. Komplikasi pengobatan mineralokortikoid
meliputi hipokalemia, hipotensi, pembengkakan jantung,
bahkan gagal jantung kongestif akibat retensi natrium.
Pengukuran berat badan, kadar kalium dan tekanan darah
secara periodik bermanfaat untuk monitoring. Semua
penderita insufisiensi adrenal harus membawa identitas
2512 ENDOKRINOLOGI

medis, dan harus diinstruksikan untuk bisa mendapatkan
pemberian steroid secara parenteral secara mandiri, serta
harus terdaftar sebagai pasien yang sewaktu-waktu perlu
mendapatkan tindakan darurat medis
P e n a n g a n a n Krisis A d r e n a l
Pengobatan ditujukan ada pengantian glukokortikoid
dalam sirkulasi serta penggantian defisit sodium dan air.
Infus dengan glukosa 5% dalam normal saline harus
segera diberikan yang kemudian segera diikuti dengan
pemberian hidrokortison 100 mg iv bolus yang diikuti
dengan drip infus hidrokrotison 10 mg per jam.'^
Alternatif lain adalah dengan memberikan 100 mg
bolus iv setiap 6 jam, namun hanya dengan cara pemberian
drip infus yang kontinyu yang bisa mempertahankan
secara konstan kadar kortisol plasma pada keadaan stress
yaitu > 830 nmol/L atau > 30 pg/dL
Pengobatan terhadap hipotensi memerlukan
glukokortikoid dan koreksi dari defisit natrium dan cairan.
Bila krisis diawali dengan nausea yang lama, muntah
muntah dan dehidrasi, infus salin dalam jumlah yang
cukup besar mungkin diperlukan pada j a m j a m pertama.
Vasokonstriktor seperti dopamin mungkin diperlukan
pada keadaan yang ekstrim. Dengan dosis steroid yang
besar 100-200 mg hidrokortison, maka penderita akan
mendapatkan efek mineralokortikoid yang maksimal,
dan suplemetasi mineralokortikoid tidak diperlukan l a g i l
Perbaikan klinis terutama tekanan darah akan segera
terlihat pada 4-6 j a m pertama.
Setelah 24 jam pertama dosis hidrokortison diturunkan
menjadi 50 mg intramuskular tiap 6 j a m , kemudian
berikutnya diberikan peroral 40 mg pada pagi hari dan 20
mg pada j a m 18.00. Yang segera diturunkan menjadi 20 mg
pada saat bangun pagi dan 10 mg pada j a m 18.00."
Beberapa kendala terapi
Pada keadaan sakit, terutama demam, dosis hidrokortison
harus dinaikkan dua kali lipat.
Pada keadaan sakit berat dosis harus ditingkatkan
menjadi 75-150 mg/hari. Bila pemberian peroral tidak
memungkinkan maka diberikan secara parenteral.
Demikian juga pada keadaan sebelum operasi, atau
cabut gigi, maka tambahan dosis glukokortikoid harus
diberikan. Bila pasien berolah raga cukup berat yang
disertai dengan berkeringat yang cukup banyak, atau
dalam kondisi cuaca yang panas yang menyebabkan
berkeringat banyak, atau dalam keadaan diare, pasien
diingatkan untuk meningkatkan dosis fludrokortison dan
menambah garam dalam diitnya.
Cara yang mudah adalah dengan mengkonsumsi
kaldu daging sapi atau daging ayam 250 cc per hari yang
mengandung 35 mmol natrium. Untuk penderita insufisiensi
adrenal yang akan menjalani operasi besar maka ada
protokol pemberian kortisol sesuai dengan tabel 9.
Protokol p e m b e r i a n pada hari p e m b e d a h a n ini
ditujukan untuk meniru produksi kortisol pada orang
n o r m a l y a n g s e d a n g m e n g a l a m i stres b e r a t y a n g
berkepanjangan yaitu sekitar 10 mg/jam, atau 250-300
mg perhari.
Setelah itu bila pasien membaik dan tidak panas dosis
hidrokortison diturunkan 2 0 - 3 5 % perhari. Pemberian
mineralokortikoid tidak diperlukan bila kita memberikan
hidrokortison dengan dosis > 10Omg per hari karena ada efek
mineralokortikoid dari hidrokortison pada dosis besar^

Tabel 9. Protokol Pemberian Kortisol Penderita Insufisiensi Adrenal yang Mengalami Pemberdahan^
Pemberian Infus Hidrokortison Hidrokortison Oral Fluodrokortison
Kontinyu, mg/jam Oral
8 pagi 4 sore
Terapi harian rutin 20 10 0,1
Hari sebelum operasi 20 10 0,1
Hari setelah operasi 10
Hari ke-1 5-7,5
Hari ke-2 2,5-5
Hari ke-3 2,5-5 or 40 20 0,1
Hari ke-4 2,5-5 or 40 20 0,1
Hari ke-5 40 20 0,1
Hari ke-6 20 20 0,1
Hari ke-7 20 10 0,1
*semua dosis steroid diberikan dalam miligram. Alternatif lain adalah pemberian hidrokortison 100 mg sebagai injeksi
bolus IV tiap 8 jam di hari operasi/pembedahan.
GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2513

REFERENSI

1. Carroll TB, Aron DC, Findling JW, Tyrrell JB. Glucocorticoid

and Adrenal Androgens. In Gardner D G and Shoback D (Eds).
Greenspan's Basic and Clinical Endocrinology. 9"' Edition.
McGraw-Hill Companies, Inc 2011.285-327
2. W i l l i a m s G , D l u h y R G . Disorders of A d r e n a l Cortex.
In.Jameson JL, (Ed). Harisson's Endocrinology. 2"'' Edition.
McGraw-Hill Companies, Inc 2010. 99-32
3. Patricia E . Molina. Adrenal Gland. In Raff H , Levitzky M
(Eds). Medical Physiology. Edition. McGraw-Hill Companies,
Inc 2011. 655-669
4. Stewart PM, Krone NP. The Adrenal Cortex. In Melmed S,
Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg H M (Eds). William's
Textbook of Endocrinology. 12"^ Edition. Elsevier Inc
Philadelphia 2011.479-544
5. Meikle AW, Weed JA, Tyler FH. Kinetics and interconversion
of p r e d n i s o l o n e a n d p r e d n i s o n e s t u d i e d w i t h n e w
radioimmunoassays. / C l i n E n d o c r i n o l M e t a b . 1975;41:717-
721.
6. Luton JP, Thieblot P, Valcke JC, et al. Reversible gonadotropin
deficiency in male C u s h i n g ' s disease. / C l i n E n d o c r i n o l
Metab.l977A5:m-495.
7. Lindsay JR, Nansel T, Baid S, et al. Long-term impaired quality
of life in Cushing's syndrome despite initial improvement
after surgical remission. / Clin E n d o c r i n o l M e t a b . 2006;91:447-
453.
8. Ferguson JK, Donald R A , Weston TS, et al. Skin thickness
in patients with acromegaly and Cushing's syndrome and
Response to treatment. Clin E n d o c r i n o l (Oxf). 1983;18:347-35
9. Colao A, Pivonello R, Spiezia S, et al. Persistence of increased
cardiovascular risk in patients with Cushing's disease
after five years of successful cure. / Clin E n d o c r i n o l M e t a b .
1999;84:2664-2672.
10. Wei L , MacDonald T M , Walker BR. Taking glucocorticoids
by prescriptionis associated with subsequent cardiovascular
disease. A n n I n t e r n M e d . 2004;141:764-770.
11. Quinkler M , Stewart PM. Hypertension and the kortisol-
cortisone shuttle. / Clin E n d o c r i n o l M e t a b . 2003;88:2384-2392
12. A v g e r i n o s P C , Y a n o v s k i J A , O l d f i e l d E H , et a l . T h e
metyrapone and dexamethasone suppression tests for the
differential diagnosis of the adrenocorticotropin-dependent
Cushing syndrome: a comparison. A n n I n t e r n M e d .
1994;121:318-327
13. Assie G , Bahurel H , Coste J, et al. Corticotroph tumor
progression after adrenalectomy in Cushing's disease: a
reappraisal of Nelson's syndrome. / Clin E n d o c r i n o l M e t a b .
2007;92:172-179.
14. Biller BM, Grossman AB, Stewart PM, et al. Treatment of
adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: a
consensus statement. / Clin E n d o c r i n o l M e t a b . 2008;93:2454-
2462
15. Boscaro M, Ludlam W H , Atkinson B, et al. Treatment of
pituitar)' dependent Cushing's disease with the multireceptor
l i g a n d somatostatin analog pasireotide (SOM230): a
multicenter, phase II trial. / Clin Endocrinol Metab. 2009;94:115-
122.
16. Arit W. Disorders of Adrenal Cortex. In. Longo Dl, Kasper DL,
Jameson JL, Fauci AS, HauserSL, Loscalzo J (Eds). Harrison>s
Principles of Internal Medicine 18"' Edition.. McGraw-Hill
Companies, Inc 2012; 2940-2961.

GANGGUAN PERTUMBUHAN
PENDAHULUAN
Pertumbuhan seseorang menggambarkan
kesehatan fisik, mental dan lingkungan psikososialnya.
Dua macam pengukuran yang penting dalam menilai
pertumbuhan adalah Tinggi Badan (TB) dan Berat Badan
(BB). Data dari pemeriksaan serial TB dan BB tergambar
pada grafik Tumbuh Kembang {Growth Chart)
memungkinkan penilaian kecepatan pertumbuhan (growth
velocity = GV). Disamping itu, untuk menilai pertumbuhan
tulang diperiksa umur tulang {bone age = BA) secara
radiologik dan untuk perkembangan mental diperiksa
umur mental {mental age = MA). Secara keseluruhan,
secara periodik di bandingkan umur tinggi {height age =
HA) dengan BA, MA dan umur kronologis {chronological
age - GA).
P e r t u m b u h a n d i p e n g a r u h i oleh f a k t o r intrinsik
(genetik) dan ekstrinsik ( n u t r i s i , o k s i g e n , h o r m o n -
hormon, faktor-faktor p e r t u m b u h a n , psikososial dan
berbagai penyakit kronik). Gangguan pertumbuhan dapat
menyebabkan perawakan pendek {short stature) ataupun
perawakan jangkung {tall stature).
Dalam praktek sehari-hari, pada umumnya pasien-
pasien gangguan pertumbuhan datang dengan keluhan
perawakan pendek. Hal ini antara lain disebabkan oleh
karena masyarakat lebih memberikan aspresiasi kepada
perawakan j a n g k u n g , sebaliknya lebih kawatir akan
perawakan pendek. Oleh karena itu pada tulisan ini
dikemukakan sekitar masalah perawakan pendek.
PERAWAKAN PENDEK
Dikatakan perawakan pendek apabila TB lebih dari 2 SD
di bawah TB rerata orang-orang yang sama usia dan jenis
kelaminnya. Perawakan pendek dapat terjadi oleh sebab-
sebab endokrin ataupun sebab-sebab non endokrin.
327
Syafril Syahbuddin
PERAWAKAN PENDEK OLEH PENYEBAB
ENDOKRIN
kualitas
Defisiensi G H
Secara etiopatogenetis, defisiensi GH dapat terjadi akibat
gangguan terhadap poros hipotalamus-pituitari - G H -
IGF-1. Defisiensi GH idiopatik terjadi akibat defisiensi
yang GH Releasing Hormone (GHRH). Pada tumor pituitari dan
agenesis pituitari tidak terdapat produksi GH. Defek/mutasi
atau tidak adanya gen-gen tertentu dapat menyebabkan
defisiensi GH.
Defisiensi GH k o n g e n i t a l . Pasienbiasanya p e n d e k ,
g e m u k , muka dan suara imatur, p e m a t a n g a n tulang
terlambat, lipolisis berkurang, terdapat peningkatan
kolesterol total/ LDL dan hipoglikemiaa. Apabila disertai
defisiensi ACTH, gejala hipoglikemiaa lebih menonjol,
apabila disertai defisiensi TSH akan terdapat gejala-gejala
hipotiroidisme. Biasanya IQ normal, kecuali apabila telah
sering mengalami serangan hipoglikemiaa berat.
Defisiensi GH didapat. Biasanya keadaan ini bermula pada
penghujung masa kanak-kanak atau pada masa pubertas,
tersering akibat tumor-tumor pada hipotalamus-pituitari,
sehingga sering disertai defisiensi hormon-hormon tropik
lainnya (gonadotropin, TSH, dll) bahkan dapat disertai
defisiensi h o r m o n pituitari posterior. T u m o r - t u m o r
tersebut antara lain adalah kraniofaringioma, germinoma,
glioma, histiositoma. Iradiasi kronis terhadap hipotalamo-
hipofisis juga dapat menyebabkan defisiensi GH.
Lain-lain. Termasuk kelompok ini adalah sindrom Laron
dan suku Pygmi (Afrika). Pada sindrom Laron, sudah
terlihat perawakan sejak dari lahir oleh karena tidak
adanya Respons terhadap GH. Keadaan ini merupakan
defek reseptor/post reseptor GH yang diturunkan secara
autosom resesif Akibatnya, terjadi peningkatan GH serum,
sebaliknya IGF-1 hampir tidak ada. Pada Pygmi, GH serum
normal, IGF-1 menurun dan IGF-II normal.
2514
GANGGUAN PERTUMBUHAN
Diagnosis defisiensi GH ditegakkan berdasarkan
gambaran klinis dan pemeriksaan laboratorium. Prinsip
pemeriksaan diagnostik secara laboratorium adalah
k u r a n g n y a R e s p o n s s e k r e s i GH t e r h a d a p s t i m u l u s
provokatif (latihan jasmani, insulin, dll) serta rendahnya
kadar IGF-I dan I G F B P - 3 . Pemeriksaan yang banyak
dilakukan adalah pemeriksaan kadar GH pada keadaan
hipoglikemiaa setelah pemberian insulin.
Pengobatan perawakan pendek oleh karena defisiensi
GH pada umumnya dengan suntikan GH rekombinan satu
kali dalam seminggu atau preparat depot satu kali dalam 2
- 4 minggu. Biasanya terlihat hasil pertambahan TB paling
besar dalam tahun pertama setelah suntikan. Makin dini
terapi diberikan akan makin besar kemungkinan tercapai
tinggi akhir yang normal. Untuk menilai keberhasilan
p e n g o b a t a n perlu d i l a k u k a n m o n i t o r i n g t e r h a d a p
kecepatan pertumbuhan, umur tulang, IGF-I, IGFBP-3
dan fosfatase alkali. Pengobatan psikologis diperlukan
pada pasien-pasien dengan masalah-masalah emosi dan
personality
Perawakan Pendek Psikososial
Dalam hal ini defisiensi GH adalah bersifat fungsional
yang berhubungan dengan kelainan psikiatris anak, akibat
kerusakan interaksi secara kronis dengan keluarga/orang
tuanya. Secara klinis terlihat pertumbuhan yang kurang,
perut buncit dan imatur. Keadaan ini dapat disembuhkan
(reversibel) dengan mengeluarkan pasien dari lingkungan
keluarganya dan terapi keluarga, sehingga tidak dianjurkan
pengobatan dengan GH.
Hipotiroidisme
Defisiensi hormon tiroid yang mulai sebelum atau saat
lahir mengakibatkan keterlambatan perkembangan yang
berat. Apabila terjadinya setelah lahir, mengakibatkan
terlambatnya kecepatan pertumbuhan dan perkembangan
tulang.
Hipotiroidisme yang didapat setelah lahir menyebabkan
kegagalan pertumbuhan yang ditandai oleh kurangnya
kecepatan pertumbuhan, perawakan pendek, kurangnya
BA, rasio atas/bawah {uper/lower ratio) lebih besar, apatis,
gerakan lambat, konstipasi, bradikardi, wajah dan rambut
kasar, suara serak dan t e r l a m b a t n y a p e r k e m b a n g a n
pubertas.
Diagnosis hipotiroidisme kongenital, dipastikan dari
hasil pemeriksaan TSH dalam darah dari tumit/umbilikus
yang lebih besar dari 25 mU/l. Untuk anak yang lebih besar
diagnosis ditegakkan dari rendahnya FT4 dan tingginya
TSH serum.
Pengobatan untuk bayi adalah dengan levo-tiroksin
10- 15 u g / k g B B / h a r i , untuk anak y a n g lebih besar
2-3 ug/kgBB/hari sampai tercapai kadar T S H serum
normal.
2515
Sindrom Cushing
Peningkatan kadar glukokortikoid darah akan menyebabkan
gangguan pertumbuhan. Penyebabnya dapat oleh penyakit
Cushing (adenoma hipofisis yang mengeluarkan banyak
AGTH), adenoma adrenal otonom, karsinoma adrenal
dan terapi dengan hormon glukokortikoid (eksogen).
Glukokortikoid yang berlebihan dapat menekan sekresi
G H , menekan pembentukan tulang, menekan retensi
nitrogen dan menekan pembentukan kolagen.
Diagnosis sindroma Cushing ditegakkan dengan
pemeriksaan supresi kortisol darah oleh deksametason
dan pemeriksaan kortisol bebas {free Cortisol) dalam
u r i n . P e m e r i k s a a n MRI pituitari dapat menemukan
kelainan a n a t o m i k s e t e m p a t . Pengobatan ditujukan
terhadap penyebabnya termasuk menghentikan terapi
kortikosteroid dan operasi.
Pseudohipoparatirodisme
Keadaan perawakan pendek ini disebabkan oleh kelainan
genetik dimana terdapat peningkatan hormon paratiroid
(PTH) dan fosfat, penurunan kalsium darah, disertai tidak
adanya Respons terhadap PTH eksogen. Pengobatan
adalah dengan pemberian vitamin D/kalsitriol dosis tinggi
disamping kalsium dan obat pengikat fosfat.
G a n g g u a n IMetabolisme V i t a m i n D
Rakhitis yang disebabkan defisiensi vitamin D menyebabkan
gangguan pertumbuhan dan perawakan pendek.
Penyebabnya berupa defisiensi vitamin D (kurangnya
asupan vitamin D, malabsorpsi lemak, kurang terpapar
sinar matahari, antikonvulsan, penyakit hati/ginjal) dan
dapat berupa rakhitis yang tergantung pada vitamin D
secara herediter
G a m b a r a n klinis d a p a t b e r u p a sabershin (kaki
pedang), rachitic rossary (tasbih rakhitis), hipokalsemia,
hipofosfatemia dan peninggian fosfatase alkali. Pada
x-foto tulang terlihat gambaran khas.
Pengobatan yang efektif dengan vitamin D dan fosfat
dapat memperbaiki pertumbuhan.
PERAWAKAN PENDEKOLEH SEBAB-SEBAB NON-
ENDOKRIN
Termasuk dalam kelompok ini adalah sebagai berikut:
Perawakan Pendek Konstitusional
Keadaan pertumbuhan dan adolesen yang terlambat
secara konstusional ini hanya merupakan variasi dari
pertumbuhan normal. Dalam hal ini terjadi perlambatan
mulainya pubertas, umur tulang BA tertinggal dari umur
kronologis. Namun tinggi akhir tidak berkurang oleh
karena waktu berhentinya pertumbuhan tulang j u g a
tertunda. Biasanya terdapat anggota keluarga dengan
2516
pola p e r t u m b u h a n y a n g s e r u p a . Pada p e m e r i k s a a n
lengkap tidak ditemukan penyebab lainnya. Oleh karena
itu tidak diperlukan pengobatan khusus. Yang penting
adalah menjelaskan dan meyakinkan kepada pasien
dan keluarganya bahwa keadaan ini adalah normal dan
prognosisnya baik.
Perawakan Pendek Genetik
K e a d a a n ini b e r s i f a t f a m i l i a l t a n p a keterlambatan
pertumbuhan dan dan BA. TB setelah dewasa tergantung
pada rerata TB kedua orang tuanya.
Retardasi P e r t u m b u h a n intrauterin
Sekitar 30% bayi lahir dengan prematuritas dan retardasi
pertumbuhan intrauterin, tidak dapat mengejar ketinggalan
pertumbuhannya setelah 1-2 tahun lahir, akhirnya tidak
mencapai tinggi dewasa yang normal. Penyebabnya,
banyak sekali, antaralain genetik (kecebolan Russel-Silver),
toksoplasma gondi, virus rubela, sitomegalo virus, herpes,
HIV, kokain, alkohol, fenetoin.
Oleh karena pemberian GH memberikan peningkatan
kecepatan pertumbuhan, obat ini di rekomendasikan untuk
pengobatan retardasi pertumbuhan intrauterin.
Sindrom-sindrom Perawakan Pendek
Termasuk dalam kelompok ini adalah sindrom Turner,
sindrom Noonan (Pseudo Turner), sindrom Prader-Willi,
sindrom Lawrence-Moon, Sindrom Biedl-Bardet, gangguan
kromosom autosom dan displasia skeletal.
Sindrom Turner yang merupakan disgenesis gonad
pada wanita, secara kariotip adalah 4 5 , X . Perawakan
pendek selalu ditemukan, disamping mikrognatia, lipatan
e p i k a n t u s , telinga letak rendah, mulut ikan, ptosis,
leher pendek webbed neck, dada perisai dan Iain-Iain.
Pengobatan dengan GH cukup memberikan hasil.
Salah satu bentuk tersering dari displasia skeletal
adalah akondroplasia. Kelainan ini diturunkan secara
d o m i n a n a u t o s o m . Pasien biasanya s a n g a t p e n d e k
oleh karena ekstremitas pendek, kepala relatif besar,
dahi m e n o n j o l , h i d u n g pesek, l a i n - l a i n n y a n o r m a l ,
termasuk intraligensia. Pengobatan pembedahan tulang
dapat menambah TB, sedangkan pemberian GH tidak
dianjurkan.
Penyakit-penyakit Kronis
Perawakan pendek dapat disebabkan oleh penyakit celiac,
enteritis regionalis, penyakit Grohn, cystic fibrosis, kanker,
talasemia, artritis rematoid, gagal ginjal kronis, renal
tubular acidosis dan Iain-Iain. Pada umumnya gangguan
pertumbuhan terjadi akibat malnutrisi yang diakibatkan
penyakit-penyakit kronis tersebut.
Pengobatan yang berhasil terhadap penyakit dasarnya,
dapat memperbaiki ketinggalan dalam TB.
ENDOKRINOLOGI
PENDEKATAN DIAGNOSTIK PERAWAKAN
PENDEK
Pada umumnya dari pemeriksaan dan gejala klinis yang
didapat sudah dapat ditetapkan apakah p e r a w a k a n
pendek tersebut patologis dan memerlukan pemeriksaan
yang cukup lengkap dan mahal untuk kemudian diberikan
pengobatan sedini mungkin terhadap penyebabnya.
Dengan demikian, ternyata banyak kasus yang tidak
memerlukan pemeriksaan-pemeriksaan yang mahal dan
melelahkan.
Dari anamnesis dicari informasi mengenai keadaan
intrauterin, keterpaparan terhadap toksin, berat badan
lehir rendah, trauma lahir, perkembangan fisik dan mental,
gejala-gejala penyakit sistemik, diet, TB orang t u a /
keluarga, umur pubertas, faktor psikososial keluarga dan
hubungan anak -orang tua.
Data yang perlu didapat dari pemeriksaan jasmani
adalah TB, BB, ukuran baju/sepatu, perbandingan TB dan
kecepatan pertumbuhan dengan teman sebaya/sekelas,
penyesuaian dengan tinggi rata-rata orang tua. Status
gizi, span (perbandingan rentang lengan dengan tinggi
badan), lingkaran kepala, ratio U/L, gejala-gejala/sindrom
penyakit dan gejala-gejala neurologik.
Dari pemeriksaan laboratorium dicari kelainan darah
dan urine rutin dan kimia darah (anemia, peningkatan
laju endapan darah, gangguan faal hati/ginjal, intoleransi
glukosa, asidosis, kelainan kalsium, karoten serum, penyakit
jaringan ikat, malabsorpsi, T4 dan TSH, IGF-I dan IGFBP-3,
gonadotropin, PRL, hormon sex-steroid, kortisol, antibodi
tiroid, test provokatif untuk GH, pemeriksaan kariotip, CT-
Scon/MRI untuk hipotalamus/hipofisis, pemeriksaan x-ray
untuk BA, nutrisi dan fungsi psikologis.
REFERENSI
Attanasio A F , Howell S, Bates P C et al. Body composition, IGF-I
and IGFBP-3 concentrations as outcome measures in severely
G H deficient (GHD) patients after childhood G H treatment: a
comparison with adult onset G H D patients. J Clin Endocrinol
Metab 2002; 87 : 3368-3372.
Chiesa A, de Pependick L G , Keselman A et al. Final height in
long-term primary hypothyroidism in children. J Pediatr
Endocrinol Metab 1998; 11: 51.
G H Research Society. Consensus Guidelines for the diagnosis and
treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood
and adolescence : summary statement of the G H Research
Society. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 3990.
Grimberg A , Kutikov JK, Cucchiara AJ. Sex differences in patients
referred for evaluation of poor growth J Pediatr 2005;146 :
212.
Hall D. Growth monitoring. Arch Dis Child 2000;82; 10 - 15.
Lai H C , Fitasimmons SC, Allen DB et al. Risk of persistence growth
impairment after alternate day prednisone treatment in
children with cystic fibrosis. N Engl J Med. 2000; 342 : 851.
Leschek E W , Rose SR, Yanowsky JA et al. Effect of growth
hormone treatment on adult height in peripubertal children
GANGGUAN PERTUMBUHAN 2517

with idiopathic short stature. A randomized, double blind,

placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 :
3140 - 3148.
Melmed S, Jameson JL. Disorder of the anterior pituitary and
hypothalamus. In Kasper D L et al eds. Harrison's Principles
of Internal Medicine, 16"' ed. New York, Singapore: Mc Graw-
Hill; 2005.p. 208890-,
Reiter E O , Rosenfeld R G . Normal and aberrant growth. In Wilson
JD et al. eds, Williams Textbook of Endocrinology, 10 th ed,
Saunders, 2002.
Saenger P. Groth-promoting strategies in Turner's syndrome. J
Clin Endocrinol Metab, 1999; 84 : 4345.
Saggese G , Federico G , Barsanti S, Fiore L . The effect of
administering gonadotropin releasing hormone agonist with
recombinant - human growth hormone (GH) on the final
height of girls with isolated G H deficiency: result from a
controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86; 1900.
Styne D. Growth. In Greenspan FS, Gardner D C , eds. Basic &
Clinical Endocrinology, 7"' ed. New york, Singapore: Mc
Graw Hill; 2004.p.l76214-.
Van Wijk JJ, Smith EP. Insulin-like growth factors and skeletal
growth: Possibilities for therapeutic intervention. J Clin
Endocrinol Metab 1999; 84 : 4349.
Wit JM, Rekers-Mombarg L T M , Cutler G B Jr et al. G r o w t h
Hormone (GH) treatment to final height in children with
idiopathic short stature: evidence for a dose effect. J Pediatr
2005; 146 : 45 - 53.
 328
NEOPLASMA ENDOKRIN MULTIPEL
Ketut Suastika
PENDAHULUAN
Neoplasia endokrin multiple [multiple endocrine neoplasia
(MEN)] merupakan sindrom herediter dari neoplasia
endokrin jinak dan ganas, yang ditemukan pada dua atau
lebih jaringan hormonal yang berbeda. Pada era modern
ini, ada beberapa orang yang berjasa terkait penyakit ini.
lA^ermer adalah orang yang pertama kali mengusulkan istilah
adenomatosis endokrin multipel, yang menjelaskan suatu
sindrom tumor yang melibatkan kelenjar hipofisis, sel pulau
pankreas, dan kelenjar paratiroid. Sipple menjelaskan suatu
sindrom karsinoma tiroid dan feokromositoma. Schimke
mencatat suatu subkelompok dari sindrom Sipple dengan
manifestasi neurofibromatosis dan kelainan genetik lainnya.
Sindrom Zollinger-Ellison, yang awalnya dikira sesuatu yang
terpisah, kini dianggap merupakan varian dari MEN.'
Ada dua tipe sindrom MEN utama, yaitu: MEN1 dan
MEN2. Ditemukan persamaan ciri dari MEN1 dan MEN2.
Pertama, tumor terutama berasal dari sel yang mampu
menyekresi satu atau lebih hormon peptida atau amina
kecil. Kedua, tumor pada MEN1 dan MEN2 sering jinak
dengan gejala klinis utama disebabkan oleh hipersekresi
hormon. Ketiga, transformasi ganas dari tipe sel tertentu
juga merupakan komponendari masing-masing sindrom.
Keempat, seperti halnya banyak tumor herediter, beberapa
tumor pada MEN1 dan MEN2 terjadi relatif lebih dini
dan beberapa dengan multiplisitas; multiplisitas yang
dimaksud disini adalah fokus multipel di dalam suatu
jaringan dan sebagai tumor dalam jaringan multipel.
Terakhir, kedua sindrom ini mempunyai pola penurunan
autosomal dominan.^^
EPIDEMIOLOGI
Sindrom MEN merupakan penyakit yang j a r a n g .
Prevalensinya diperkirakan sekitar 0,2 sampai 2,0 per
2518
100.000 penduduk untuk MEN1 dan 2,0 sampai 10 per
100.000 penduduk untuk MEN2. Sedangkan insidennya
diperkirakan sekitar 2 sampai 20 per 100.000 penduduk
untuk MEN1 dan 1 sampai 10 per 100.000 penduduk
untuk MEN2. Awalnya, kasus ini sering ditemukan pada
penduduk keturunan Eropa Utara, dengan berjalannya
waktu kemudian kasus ini j u g a dilaporkan dari Eropa
Selatan dan Timur, Asia, dan yang lebih jarang dari Afrika
dan Amerika Selatan."
KLASIFIKASI
Ada dua tipe sindrom MEN utama, yaitu: MEN1 dan
MEN2.
1. MEN1 terdiri dari dua atau lebih tumor yang berasal
dari hipofisis, enteropankreatik, dan paratiroid. MEN1
merupakan sindrom tumor yang paling heterogen,
menyebabkan tumor diantara 25 jaringan endokrin
utama (tabel 1).^"
2. MEN2 merupakan kombinasi karsinoma tiroid
meduler (KTM), feokromositoma, dan tumor para-
tiroid. Terdapat tiga varian dari MEN2, yaitu: MEN2A,
penderita m e m p u n y a i fenotipe n o r m a l ; MEN2B,
penderita mempunyai fenotipe berbeda {vide infra)
dengan ganglioneuroma oral, marfanoid habitus,
saraf kornea prominen, dan u m u m n y a tidak ada
penyakit paratiroid; dan KTM familial (KTMF) yaitu
kelainan familial dimana penderita hanya mempunyai
KTM.Ketiga variasi MEN2 berbeda dalam hal insiden,
genetik, awitan (onsef)usia, kaitan dengan penyakit
lain, agresivitas KTM dan prognosis (tabel 1)."^
MEN2A. Ditandai oleh KTM dan kombinasi dengan
feokromositoma dan tumor multiple kelenjar
paratiroid. Tipe ini merupakan bentuk yang paling
sering ditemukan dari seluruh sindrom MEN (55%
dari seluruh kasus). Umumnya, KTM merupakan
NEOPLASMA ENDOKRIN MULTIPEL 2519

Tabel 1. Organ yang Terlibat dan Perkiraan Persentase MEN2B. Merupakan bentuk paling agresif dari

Tumor pada MEN MEN2, dengan frekuensi 5-10% dari seluruh kasus.
Sindrom ini terdiri dari KTM, feokromositoma,
Perkiraan
Organ yang terlibat ganglioneuromatosis, dan habitus marfanoid.
penetrasi tumor
Penderita dengan MEN2B secara khas mempunyai
MEN1
90% awitan penyakit pada tahun pertama kehidupan
Paratiroid
Enteropankreatik 30%-75% dan bentuk KTM yang lebih agresif dengan
Berfungsi {functioning) angka morbiditas dan mortalitas lebih tinggi
Gastrin^ 40%-50% dibandingkan penderita dengan MEN2A. Mereka
Insulin^ 10%-29%
umumnya tidak mempunyai riwayat keluarga
Glukagon"" 1%
Tidak berfungsi {nonfunctioning) oleh karena penyakit ini merupakan mutasi baru
Polipeptida pankreatik 17%-20% {de novo)}
Glukagon 2%-8% KTMF. Merupakan varian yang paling ringan dari
Polipeptida intestinal vasoaktif 2% MEN2. Beberapa tahun belakangan ini makin sering
Somatostatin 2%
didiagnosis (35-40% dari seluruh kasus). KTM
Lain-lain: kalsitonin, serotonin,
kromatogranin, neurotensin, pada KTMF lebih jinak dibandingkan pada MEN2A
hormon pertumbuhan dan MEN2B, dan dia mempunyai awitan lambat
Foregut carcinoid (nonfunctional) 16% atau tidak manifestasi secara klinis. Prognosis
Timik^ 2% KTMF adalah relatif baik. Riwayat keluarga sering
Bronkial' 2%-8%
Gastric enterochromoffin-Uke' tidak memadai untuk mendiagnosis; biasanya
7%-10%
Pituitari anterior 18%-47% memerlukan pemeriksaan genetik dan biokimia.
Prolaktin 20%-30%, 60% Kedua jenis kelamin mempunyai kesempatan
Hormon pertumbuhan dan prolactin 5% yang sama untuk mendapatkan penyakit ini.^
Hormon pertumbuhan 5%
Adrenokortikotropik • 2%
Tirotropin 1%
Nonfungsional 5%-10% ETIOLOGI
Tiroid 12%
Korteks adrenal 16%-40% Kedua sindrom MEN merupakan penyakit yang diturunkan
Tumor Nonendokrin
secara autosomal dominan. MEN1 berasal dari mutasi
Lipoma 30%
Angiofibroma fasial 88% gen pada kromosom 11q13. Gen ini menyandi 613 asam
Kolagenoma 72% amino protein intranuklear yang disebut "menin", suatu
Leiomioma 10% supresor tumor Sekitar 80% penderita MEN1 mempunyai
MEN2A satu atau lebih dari 320 mutasi kodon germline yang
Karsinoma tiroid meduler' 100% menyebabkan tidak aktifnya atau hilangnya supresi tumor
Feokromositoma^ 19%-50% Jika terjadi hilangnya allele supresor kedua, tumor akan
Paratiroid 15%-30%
mulai berkembang secara konsisten dengan model mutasi
Amiloidosis lichen kutaneus Jarang
Penyakit Hirschsprung Jarang Knudson and Strong "two-hit". Tidak ditemukan hubungan
antara genotipe-fenotipe pada MENI.^"^
MEN2B
Karsinoma tiroid meduler* 100% Pada MEN2, paling tidak ada mutasi kodon, missense
Feokromositoma^ 25% 12 germline dari p r o t o - o n k o g e n rearranged during
Paratiroid Jarang transfection (RET) pada kromosom 10q11.2. Lebih dari
Fenotipe ganglioneuroma 100%
9 5 % kasus MEN2 ditemukan mempunyai mutasi di atas.
KTMF Aktivasi gen yang menyandi reseptor kinase tirosin ini akan
7%
Karsinoma tiroid meduler* menyebabkan pertumbuhan dan diferensiasi sel, dan awal
^Tumor dengan potensi keganasan. Sizemore GW. Evidence-Based terjadinya tumor. Pertama, terjadinya mutasi germinal akan
Endocrinology (Camacho PM et al. Eds). 200?
meningkatkan kerentanan menuju tranformasi keganasan;
kedua, terjadi mutasi somatik yang mengubah sel mutan
menjadi sel tumor Pada MEN2 ditemukan hubungan yang
manifestasi pertama dari MEN2A dan terjadi kuat antara genotipe-fenotipe."*"
antara umur 5-25 tahun. Ada beberapa varian Secara singkat dapat dikatakan bahwa MEN1
MEN2A yang jarang, misalnya MEN2A dengan disebabkan oleh hilangnya fungsi atau inaktivasi gen
amiloidosis lichen kutaneus dan KTMF (atau supresor tumor, sedangkan MEN2 disebabkan oleh karena
MEN2A) dengan penyakit Hirschsprung.^ bertambahnya fungsi atau aktivasi dari proto-onkogen.
2520
Tabel 2. Genetik MEN1 dan MEN2
MEN1
Insiden 2-20 per 100.000
Penurunan Autosomal dominan
Gen Gen MEN1
Lokasi Kromosom 11 (11q13)
Fungsi Gen supresor tumor
Tipe mutasi pada tumor Inaktivasi
Produk gen Menin, suatu protein nuklear
El-Kholy LR. The Washington Manual. Endocrinology Subspecialty Consult (Henderson KE etI al. Eds.), 2005.
Tidak ditemukan t u m p a n g tindih keberadaan antara
MEN1 dan MEN2. Namun demikian, ada laporan pada
satu keluarga dimana ditemukan kedua sindrom tersebut
secara bersamaan dan mutasi gen MEN1 dan MEN2, yang
keduanya diturunkan dari masing-masing sisi keluarga.
Perbandingan kelainan genetik dari MEN1 dan MEN2
dapat dilihat pada tabel 1 ?
G A M B A R A N KLINIS
MEN1
G a m b a r a n klinis MEN1 sangat bervariasi, namun
demikiangambaran yang paling sering ditemukan adalah
tumor paratiroid, enteropankreatik, dan hipofisis. Sindrom
ini umumnya muncul setelah dekade petama, dengan
sebagian besar keluhan tejadi pada dekade ketiga (pada
perempuan) dan keempat (pada laki-laki). Disamping
itu, pada MEN1 j u g a dapat ditemukan tumor-tumor
yang bukan menghasilkan hormon, seperti angiofibroma
fasial (85%), kolagenoma trunkal (70%), lipoma (30%),
meningioma (5%), esophagus Barrett (5%), leiomioma
uterus pada peremuan (30%) dan esophagus (5%), dan
ependinoma (1%).^"*^
T u m o r Paratiroid
Hiperparatiroidisme merupakan kelainan endokrin
yang paling sering ditemukan pada penderita dengan
MEN1. Penyakit ini terjadi hampir 100% pada penderita
dengan umur 50 tahun. Manifestasi pertama umumnya
mulai terjadi pada umur sekitar 20-25 tahun. Walaupun
u m u m n y a a s i m t o m a t i k , gejala hiperparatiroidisme
mungkin ditemukan termasuk osteopenia pada sekitar
4 0 % kasus. Karenanya, densitas mineral tulanghendaknya
diperiksa untuk mendiagnosis dan menindak-lanjuti
penderita. Oleh karena hiperparatiroidisme disebabkan
oleh hiperplasia seluruh 4 kelenjar, maka pengobatan
dengan paratiroidektomi dengan cara mengangkat 3,5
kelenjar paratiroid, atau mengangkat seluruhnya kemudian
dilakukan reimplantasi satu kelenjar.^"
ENDOKRINOLOGI
MEN2
1-10 per 100.000
Autosomal dominan
Gen RET
Kromosom 10 (10q11.2)
Proto-onkogen
Aktivasi
RET, suatu protein terkait
kinase tirosin transmembran
Tumor Enteropankreatik
Tumor enteropankreatik merupakan tumor tersering kedua
yang ditemukan, dengan perkiraan prevalensinya sekitar
4 0 - 7 5 % dari individu yang mempunyai M E N 1 . Mereka
bisa fungsional atau nonfungsional. Gejala kelebihan
hormon biasanya terjadi pada usia 40 tahun, walaupun
demikian pada penderita tumor asimtomatik dengan
pemeriksaan biokimia dan radiologi dapat dideteksi
lebih dini. Umumnya multisentrik dan ditemukan pada
submukosa antrum gaster, pankreas, dan d u o d e n u m .
Sebagian besar menyekresi satu hormon dengan sindrom
klinik khas, namun kadang-kadang menyekresi banyak
h o r m o n . Kromogranin A dan polipeptida pankreatik
merupakan hormon lain yang disekresikan oleh tumor ini
dan menghasilkan kadaryang mencukupi untuk digunakan
sebagai petanda untuk tumor enteropankreatik.^"^
a. Gastrinoma
Gastrinoma merupakan tumor enteropankreatik yang
paling sering ditemukan, sekitar 4 0 % dari penderita
M E N 1 . Terdiagonsisnya gastrinoma hendaknya
menjadi tanda kecurigaan adanya M E N 1 , karena
25-30% dari seluruh gastrinoma merupakan M E N 1 .
Tumor ini menyebabkan hipergastrinemia dengan
peningkatan pengeluaran asam lambung (sindrom
Zollinger-Ellison). Tumor ini biasanya multisentrik
dan mempunyai potensi menjadi ganas. Sebesar
50% gastrinoma pada MEN1 telah menyebar atau
metastasis sebelum diagnosis ditegakkan, walaupun
tumor metastatik pada MEN1 biasanya kurang agresif
dibandingkan dengan tumor gastrinoma sporadik.
T e m p a t n y a s e r i n g di d u o d e n u m dan mungkin
terkait dengan tumor pankreas. Penderita mungkin
menunjukkan penyakit ulkus pektik, dimana biasanya
terkendali baik dengan obat penghambat pompa
proton.^
b. Insulinoma
T u m o r ini m e r u p a k a n t u m o r enteropankreatik
kedua yang paling sering ditemukan, dimana terjadi
sekitar 10% dari penderita M E N 1 . Sebagian besar
NEOPLASMA ENDOKRIN MULTIPEL
t u m o r i n s u l i n o m a t i m b u l secara s p o n t a n sebab
kurang dari 5% penderita insulinoma mempunyai
sindrom M E N 1 . Penderita menunjukkan
hipoglikemia. Tumor ini biasanya terlalu kecil untuk
bisa terdeteksi dengan computed tomography
scan atau magnetic resonance imaging (MRI), namun
demikian ultrasonogram intraoperatif biasanya dapat
mengidentifikasi tumor di dalam pankreas.
Tumor Hipofisis
A d e n o m a hipofisis anterior sering d i t e m u k a n pada
penderita MEN1, dengan prevalensi bervariasi antara 18%
(temuan klinis) dan 94% (hasil autopsi) dan menunjukkan
keluhan pada 4 % kasus. Spektrum patologisnya bervariasi
dari hiperplasia, adenoma sampai kanker (jarang). Dua-
pertiga adalah mikroadenoma, biasanya fungsional dan
umumnya menyekresi prolaktin. Yang lebih jarang, tumor ini
dapat menyekresi hormon lain: ACTH yang menyebabkan
penyakit Gushing atau h o r m o n p e r t u m b u h a n y a n g
menyebabkan akromegali. Diagnosis dan pengelolaannya
sama dengan adenoma hipofisis sporadik.^"*'^
Tumor Lainnya
a. Lesi kortikal adrenal
Ditemukan pada 20-40% kasus, bisa fungsional atau
nonfungsional. Hiperkortisolisme bisa sekunder akibat
adenoma hipofisis, adenoma adrenal, atau sekresi
ACTH ektopik dari karsinoid. Hiperaldosteronemia dari
adenoma adrenal juga bisa ditemukan.^"'^
b. Tumor karsinoid
Ditemukan pada 15% kasus. Semua tumor karsinoid
pada MEN1 berasal dari embryonic foregut. Karsinoid
timus terlihat terutama pada laki-laki, dapat
asimtomatik sampai stadium lanjut, dan cenderung
menjadi lebih agresif dibandingkan tumor sporadik.
Karsinoid bronkial ditemukan terutama
p e r e m p u a n . Karsinoid sel seperti-enterokromafin
gastrik terutama ditemukan sebagai tumor insidental
pada saat endoskopi lambung untuk gastrinoma pada
MENI.i"'^
MEN2
Karsinoma Tiroid Meduler
KTM merupakan manifestasi MEN2 yang paling sering
dan merupakan penyebab morbiditas utama. Terjadi pada
sekitar 90-100% kasus dan didahului oleh hiperplasia
sel parafolikuler atau sel C. U m u m n y a multisentrik,
berupa nodul tiroid dengan/tanpa sekresi kalsitonin.
Kecenderungan lebih agresif pada MEN2B, dengan gejala
yang timbul pada usia muda, umumnya sebelum 5 tahun.
Tumor ini merupakan tumor solid dengan amiloid pada
2521
stromanya dan insiden metastasis ke kelenjar limfe yang
tinggi, terutama bagian sentral leher.^'''^
gejala
Feolcromositoma
(CT) Insiden feokrositoma adalah sekitar 50% pada baik MEN2A
maupun MEN2B. Bisa unilateral atau bilateral, dengan
puncak presentasi pada dekade keempat sampai kelima,
namun bisa terlihat pada masa kanak-kanak. Jarang
bersifat ganas. Jika tidak diketahui, dapat memberikan
gejala krisis hipertensi selama pembedahan pada anak-
anak dengan KTM.^^'^
Penyakit Paratiroid
Penyakit paratiroid secara klinis atau anatomis ditemukan
pada 2 9 % s a m p a i 6 4 % p e n d e r i t a M E N 2 A . Penyakit
ini jarang ditemukan pada MEN2B. Bentuknya adalah
hyperplasia paratiroid pada 8 4 % kasus dan adenoma
paratiroid pada 16% kasus.^"*^
SKRINING
IVIEN1
Pencatatan riwayat keluarga secara komprehensif dan
pemeriksaan analisis DNA untuk mutasi MEN1 hendaknya
dikerjakan untuk penderita yang mempunyai lebih dari
dua tumor atau mempunyai risiko penurunan M E N 1 . Jika
seseorang terindentifikasi berisiko tinggi untuk MEN1
(uji gen positif atau adanya riwayat keluarga), skrining
biokimia secara periodik harus dikerjakan. Usulan skrining
untuk mereka adalah sebagai berikuf'^:
Kalsium serum setiap tahun, dimulai pada saat usia
8 tahun.
Gastrin, luaran asam l a m b u n g , dan sekretin-ter-
stimulasi gastrin: setiap tahun, dimulai pada saat
pada usia 20 tahun.
Glukosa puasa disertai atau tanpa insulin setiap tahun,
dimulai pada saat usia 5 tahun.
Prolaktin dan insulin growth factor-1 (IGF-1) setiap
tahun, dimulai pada saat usia 5 tahun
Pemeriksaan radiologis dapat dikerjakan bila di-
perlukan, setiap 3 tahun dengan CT scan abdomen
untuk mendeteksi karsinoid dan/atau tumor
enteropankreatik.
MEN2
Pemeriksaan mutasi RET pada mereka dengan risiko
MEN2 m e r u p a k a n baku emas untuk sindrom ini. Ini
s e b a g a i p e n g g a n t i , tapi b u k a n m e n g h i l a n g k a n , uji
stimulasi kalsitonin untuk menemukan kasus. Jika
salah satu individu menunjukkan uji mutasi RET positif,
maka semua anggota keluarga diberikan konsultasi dan
diperiksa. Jika individu m e n u n j u k k a n uji mutasi RET
2522
negatif, dia tidak mempunyai risiko untuk mendapatkan
sindrom M E N 2 , maka tidak diperlukan p e m e r i k s a a n
lanjutan/^
DIAGNOSIS DAN TERAPI
MEN1
Penyakit Paratiroid
Diagnosis ditegakkan berdasarkan temuan tingginya
kadar kalsium serum dan hormon paratiroid. Karena
kemungkinan adanya hiperkalsemia hipokalsiurik familial
jinak, maka rasio klirens kalsium/kreatinin hendaknya
dihitung. Mengingat spektrum kelenjar paratiroid yang
terkena sangat bervariasi, baik dalam j u m l a h maupun
jenis penyakitnya (hiperplasia, adenoma, ektopik), maka
dibutuhkan pemeriksaan radiologi sebelum dilakukan
tindakan pembedahan.Indikasi pembedahan sedikit lebih
kompleks, namun serupa dengan penyakit sporadik.
Pembedahan yang dilakukan adalah paratiroidektomi
s u b t o t a l d e n g a n m e n y i s a k a n 3 0 - 5 0 mg j a r i n g a n .
Paratiroidektomi total dengan autotransplantasi dari
jaringan yang terambil juga bisa dilakukan.^•''•^
Gastrinoma
Yang harus diperiksa untuk m e n e g a k k a n d i a g n o s i s
gastinoma adalah gastrin basal dan luaran asam lambung
setiap j a m . Gastrin (umumnya >200 pg/ml) dan sekresi
asam lambung yang tinggi merupakan tanda khas untuk
sindrom Zollinger-Ellison pada mereka tanpa riwayat
pengobatan atau pembedahan terkait penurunan asam
lambung. Sebagian besar (68-97%) pasien menunjukkan
sekresi asam lambung melebihi 15 mEq/jam. Untuk
tujuan perencanaan pembedahan, pemeriksaan untuk
mengetahui lokasi perlu dikerjakan, seperti somatostatin-
receptor scintigraphy dengan oktreotid dan ultrasonografi
endoskopik. Kadang-kadang diperlukan pemeriksaan MRI
atau CT untuk menyingkirkan penyakit metastatik terkait
dengan tindakan p e m b e d a h a n . Dengan obat-obatan
seperti penghambat pompa proton, penghambat reseptor
H2, dan analog somatostatin untuk hormon selain gastrin
efektif untuk mencegah morbiditas pada kebanyakan
penderita. Jika dilakukan tindakan pembedahan, maka
tindakannya biasanya meliputi pankreatektomi distal,
ultrasonografi dan palpasi intraoperatif (untuk mengetahui
tumor lainnya), dan limfadektomi disekitar trunkus seliak
dan ligamentum hepatik.^ "'^
Insulinoma
Diagnosis insulinoma berdasarkan atas temuan
hipoglikemia (kadar glukosa serum puasa di bawah 45
mg/dl) dan tingginya kadar insulin (>10 mU/ml) secara
bersama-sama. Pembedahan adalah tindakan yang
ENDOKRINOLOGI
dianjurkan untuk semua penderita. Terapi awal insulinoma
yang dianjurkan adalah pankreatektomi distal dengan
mengambil sekitar 85% dari kelenjar Setelah pembedahan,
jika terjadi hipoglikemia menetap dapat diterapi dengan
diazoksida; dan jika ditemukan metastasis dapat diberikan
streptozosin, dakarbazin, atau analog somatostatin.^"^
MEN2
Karsinoma Tiroid Meduler
Penderita yang potensial mendapatkan tumor, dengan
hyperplasia sel C dan mungkin mempunyai KTM, deteksi
mutasi RET memastikan diagnosisnya. Jika gejalanya
sangat mencurigakan tetapi mutasi RET negatif, penyakit
ini dapat dipastikan dengan ditemukannya kadar kalsitonin
basal atau kalsitonin terstimulasi-skretagog yang tinggi.
Penderita dengan mutasi MEN2, hyperplasia sel C, atau
KTM memerlukan tiroidektomi kapsuler, diseksi nodal leher
sentral, dan diseksi nodal leher lateral pada usia dini.^"'^
Feokromositoma
Feokromositoma didiagnosis berdasarkan pemeriksaan
metanefrin bebas plasma. Cara ini lebih sensitif dan
spesifik dibandingkan pemeriksaan katekolamin plasma
atau urin. Sebelumnya, diagnosis penyakit ini dipastikan
dengan temuan kandungan epinefrin urin koleksi 24 j a m
atau rasio epinefrin/norepinefrin yang tinggi. CT atau MRI
dapat digunakan untuk memastikan lokasi tumor. Sekali
terdiagnosis, obat penghambat adrenergik alfa dan beta
dan terapi pengganti glukokortikoid harus dimulai. Untuk
penyakit bilateral, adrenalektomi bilateral baik endoskopik
maupun terbuka dapat dilakukan. Untuk yang unilateral,
lebih disenangi adrenalektomi laparoskopik.^"^
Penyakit Paratiroid
Secara klinis, hyperplasia paratiroid sering ditemukan
tanpa gejala (occult), dan sebagian besar menunjukkan
hiperkalsemia ringan. Kadar kalsium dan hormon paratiroid
yang tinggi memastikan diagnosis penyakit ini.Indikasi dan
jenis paratiroidektomi serupa dengan pada MEN1. Namun
demikian, karena sering tanpa gejala pada penderita
MEN2A, dan pembedahan menyebabkan meningkatnya
kejadian h i p o p a r a t i r o i d i s m e , maka lebih dianjurkan
pendekatan konservatif dari pada paratiroidektomi pada
MEN2.^"''
Karsinoma Tiroid Meduler Familial
KTMF merupakan varian dari MEN2A. Merupakan penyakit
familial dan diturunkan secara autosomal dominan dimana
KTM merupakan satu-satunya manifestasi. KTMF tampak
pada usia yang lebih lanjut, dengan puncak kejadian pada
dekade keempat sampai kelima. Perjalanan penyakit KTM
pada KTMF adalah lebih jinak dari pada individu dengan
NEOPLASMA ENDOKRIN MULTIPEL 2523

MEN2A dan MEN2B, dan tidak menunjukkan gejala klinis.

Prognosis penyakit ini relaitif baik. Terapinya adalah
tiroidektomi bagi individu dengan uji mutasi positif.^"'^

KESIMPULAN

Neoplasia endokrin multipel [multiple endocrine neoplasia

(MEN)] m e r u p a k a n s i n d r o m herediter dari neoplasia
endokrin j i n a k dan ganas, yang ditemukan pada dua
atau lebih jaringan hormonal yang berbeda. Ada dua tipe
sindrom MEN utama, yaitu: MEN1 dan MEN2. Ditemukan
p e r s a m a a n ciri dari M E N 1 dan M E N 2 . Prevalensinya
relatif kecil, yaitu 0,2 sampai 2,0 per 100.000 penduduk
untuk MEN1 dan 2,0 sampai 10 per 100.000 penduduk
untuk M E N 2 . P e n y e b a b n y a a d a l a h kelainan genetik
yang diturunkan secara autosomal dominan. Gambaran
kliniknya sangat bervariasi tergantung dari manifestasi
tumornya. Diagnosis dan terapinya j u g a tergantung dari
manifestasi tumor yang ditemukan.

REFERENSI

1. Gagel R F and Marx SJ. Multiple endocrine neoplasia. In:

Larsen PR et al. editors. Williams textbook of endocrinology.
Tenth edition. PhiladelphiaiSaunders, 2003; p. 1717-1748.
2. Agarwal S K , O z a w a A , Mateo C M , Marx SJ. The M E N l
gene and pituitary tumours. Horm Res 2009; 71 (Supll 2):
131-138.
3. Dashe A M . Multiple endocrine neoplasia (MEN) syndromes.
In: Lavin N editor. Manual of endocrinology and metabolism.
Fourth Edition. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins,
2009; p. 749-753.
4. Sizemore G W . Multiple endocrine neoplasia. In:Camacho
P M et al. editors.Evidence-based endocrinology. Second
Edition. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins, 2007;
p. 225-241.
5. Raue F and Frank-Raue K. Multiple endocrine neoplasia type
2: 2007 Update. Horm res 2007; 68 (suppl 5): 101-104.
6. Marx SJ. Molecular genetics of multiple endocrine neoplasia
type 1 and 2. Nature rev 2005; 5: 367-375.
7. E l - K h o l y L R . Multiple endocrine neoplasia syndromes.
In:Henderson K E et al. editors. The Washington Manual
Endocrinology Subspecialty Concult. Washington: Lippincott
Williams & Wilkins,2005; p. 213-218.
8. Burgess J. How should the patients with multiple endocrine
neoplasia typel ( M E N l ) be followed? Clin Endocrinol 2010;
72:13-16.
 329
AMENOREA
Budi Wiweko
PENDAHULUAN
Keberhasilan reproduksi perempuan bergantung pada
koordinasi interaksi antara organ hipotalamus, hipofisis
dan ovarium yang akan menghasilkan 1 buah oosit matur
setiap bulan. Proses folikulogenesis di ovarium berjalan
seiring dengan penebalan endometrium sebagai persiapan
implantasi embrio. Bila tidak terjadi pembuahan dan
implantasi embrio, endometrium akan berdegenerasi
sehingga terjadi haid. Gangguan koordinasi hipotalamus,
hipofisis, ovarium dan uterus dapat menyebabkan tidak
terjadinya haid atau dikenal dengan sebutan amenorea.
A m e n o r e a m e r u p a k a n keluhan ginekologi y a n g
relatif umum terjadi, tetapi sering dipandang sebagai
masalahrumit yang membutuhkan rujukan spesialis. Secara
umum amenorea dibedakan menjadi dua, yaitu amenorea
primer dan amenorea sekunder. Perbedaan ini dibuat
berdasarkan patofisiologis yang mendasari perbedaan
antara keduanya.
DEFINISI
Amenorea adalah istilah medis untuk tidak terjadinya
haid, berasal daribahasa Yunani yaitu a berarti tidak, men
(bulan) dan rein (mengalir). Istilah amenorea digunakan
ketika seorang perempuan tidak mengalami periode haid
pada umur reproduksi. Secara umum, amenorea terjadi
pada saat perempuan sedang hamil atau menyusui. Di luar
masa tersebut, amenorea terjadi pada masa pra pubertas
dan pasca menopause.^ Siklus haid dapat dipengaruhi
oleh faktor internal seperti hormonal, stres, penyakit
serta faktor eksternal atau lingkungan. Amenorea dapat
terjadi secara fisiologis (pra-pubertas, hamil, laktasi,
pasca menopause) dan patologis (amenorea primer dan
amenorea sekunder). ^
2524
Amenorea primer didefinisikan sebagai kondisi tidak
terjadinya haid ketika pasien berumur 14 tahun dengan
pertumbuhan seks sekunder tidak adekuat, atau kondisi
tidak terjadinya haid ketika pasien berumur 16 tahun
dengan pertumbuhan seks sekunder adekuat.^ Amenorea
sekunder adalah kondisi tidak terjadinya haid selama 3
siklus haid berturut-turut atau dalam jangka waktu enam
bulan pada perempuan yang sebelumnya memiliki siklus
haid normal.^"
EPIDEMIOLOGI
Prevalensi
A m e n o r e a primer dapat d i s e b a b k a n faktor genetik,
anatomi atau gangguan endokrinologi reproduksi dengan
prevalensi sebesar 1-2%. Enam sampai empat puluh tiga
persen amenorea terjadi pada atlet pelari, 1 - 2 1 % pada
remaja SMA, dan prevalensi tertinggi pada atlet balet
berkisar 69%.^Tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa
variasi prevalensi amenorea didasarkan atas ras atau etnis.
Faktor lingkungan seperti makanan dan penyakit kronis
dapat berkontribusi dalam menyebabkan amenorea.Umur
haid pertama (menars) bervariasi menurut lokasi geografis
sesuai studi Organisasi KesehatanDunia (WHO) di sebelas
negara yang melaporkan median umur menars adalah
13-16 tahun. Tingginya prevalensi obesitas di seluruh
dunia juga dapat berkontribusi pada umur menars dan
gangguan haid yang terkait obesitas. Pajanan polusi yang
mempengaruhi metabolisme hormon reproduksi j u g a
dapat mengakibatkan gangguan haid.^
Insidens
Kejadian amenorea primer di Amerika Serikat kurang
d a r i 1 % s e d a n g k a n 5-7% p e r e m p u a n di A m e r i k a
Serikat pernah mengalami amenorea sekunder. Keluhan
AMENORE
amenorea ditemukan berulang pada 2 - 5 % perempuan.
" Studi di India menunjukkan bahwa11,1% dari remaja
mengalami amenorea primer.^ Berdasarkan studi di RS
Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta kejadian amenorea
primer dijumpai sebesar 4 2 % pada perempuan berumur
17-20 tahun sedangkan pada perempuan berumur < 16
tahun sebesar 13,3%. Angka kejadian amenorea sekunder
berkisar 1-3% pada perempuan umur reproduksi.^
PATOGENESIS
Siklus haid merupakan proses ritmik yang terjadi antara
hipotalamus, hipofisis, ovarium dan uterus untuk
merangsang pertumbuhan folikel dan mempersiapkan
endometrium sebagai tempat implantasi. Haid terjadi
ketika oosit matur yang dilepaskan oleh ovarium tidak
dibuahi sperma. Siklus haid terdiri atas 2 fase yaitu fase
folikular dan fase luteal." Setiap fase dipengaruhi oleh
hormon yang berbeda sehingga memberikan dampak
berbeda terhadap endometrium. Penilaian fungsi organ
hipotalamus, hipofisis, ovarium dan uterus merupakan
EXERCISE
MALNUTRISI
ENERGY DEFICIT
Gambar 1. Regulasi sekresi GnRH oleh leptin dan neurotransmitter.
2525
dasar untuk mengidentifikasi penyebab amenorea. Skema
regulasi fungsi organ ini dapat dilihat pada gambar 1 ."
Amenorea karena Gangguan Fungsi Hipotalamus
Disfungsi hipotalamus akan mempengaruhi pelepasan FSH
dan LH yang dapat menyebabkan gangguan ovulasi dan
amenorea. Penyebab terbanyak pada kelainan ini adalah
amenorea hipotalamus fungsional yang ditandai dengan
abnormalitas sekresi GnRH, kadar FSH dan LH yang rendah,
perkembangan folikel abnormal dan rendahnya estradiol.^
Amenorea hipotalamus fungsional dapat disebabkan oleh
gangguan pola makan, olahraga, atau tingkat stres fisik
atau mental yang berlebihan." Amenorea hipotalamus
yang terjadi bersamaan dengan keluhan anosmia dikenal
sebagai sindrom Kallman.^
Amenorea karena Gangguan Fungsi Hipofisis
Defisiensi FSH dan LH dapat terjadi karena mutasi gen
reseptor GnRH di hipofisis. Selain itu mutasi pada gen
FSH berhubungan erat dengan kejadian amenorea. Pada
kondisi ini pasien memiliki kadar FSH dan estradiol rendah
sedangkan kadar LH tinggi. Hiperprolaktinemia merupakan
Norepinefrin
2526
g a n g g u a n hipofisis y a n g j u g a dapat m e n y e b a b k a n
a m e n o r e a t e r u t a m a dikaitkan d e n g a n p e n g a r u h n y a
terhadap denyutan G n R H . Empat puluh sampai lima
p u l u h p e r s e n h i p e r p r o l a k t i n e m i a d i s e b a b k a n oleh
a d e n o m a hipofisis. Tumor hipofisis lain y a n g dapat
menekan sekresi gonadotropin adalah kraniofaringioma
atau germinoma. Cedera otak atau riwayat radiasi kepala
j u g a dapat menyebabkan amenorea. Gangguan fungsi
hipofisis lainnya yang dapat menyebabkan amenorea
adalah empty Sella Tursica syndrome, hemokromatosis
dan sarkoidosis.^
A m e n o r e a karena Disfungsi Ovarium
Disgenesis ovarium paling sering terjadi pada sindrom
Turner (45, XO) d i m a n a terjadi deplesi folikel akibat
kelainan kromosom X. Pada kondisi ini ovarium biasanya
sangat kecil dan dikenal dengan streak gonad. Kegagalan
fungsi ovarium primer pada pasien sindrom Turner ditandai
dengan tingginya kadar FSH dan rendahnya estradiol.
Manifestasi klinik lain pada pasien sindrom Turner yaitu
tubuh pendek, leher pendek, kelainan pada ginjal (50%),
hipertensi, metakarpal dan metatarsal pendek, obesitas
dan osteoporosis.
Gangguan ovulasi karena disfungsi ovarium yang banyak
terjadi adalah sindrom ovarium polikistik. Pada kondisi ini
gangguan ovulasi terjadi karena tingginya androgen dalam
ovarium sehingga menghambat pematangan oosit dan
ovulasi. Manifestasi klinik SOPK biasanya muncul sebagai
amenorea sekunder dengan tanda hiper androgen klinis
lain seperti jerawat dan hirsutisme. "
Amenorea karena Kelainan Saluran Reproduksi
/ Uterus
A m e n o r e a primer dapat terjadi pada pasien dengan
kelainan saluran reproduksi. Kegagalan pembentukan
uterus dan 2/3 atas vagina yang terjadi karena gangguan
pembentukan duktus Muller dikenal sebagai sindrom
Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser [ M R K H ] . Manifestasi
klinik sindrom ini adalah amenorea primer.^^
Amenorea karena Kerusakan Reseptor Hormon
d a n G a n g g u a n Differensiasi Seksual
Mutasi reseptor FSH dan LH dapat menghambat respons
FSH sehingga mengganggu folikulogenesis dan ovulasi."
Kondisi ini dikenal dengan sindrom resisten gonadotropin
dan dapat menyebabkan kelainan amenorea.
Gangguan differensiasi seksual yang terjadi karena
efek hiperandrogen pada perempuan dapat menyebabkan
kelainan genitalia interna dan eksterna dengan manifestasi
klinik amenorea. Gangguan differensiasi seksual dapat
terjadi pada individu dengan kromosom 46 XX, individu
dengan kromosom 46 XY dan individu dengan masalah
jumlah kromosom seks.
KESEHATAN REPRODUKSI
Hiperplasia adrenal kongenital merupakan salah
satu gangguan differensiasi seksual yang terjadi pada
individu dengan kromosom 46 XX. Kelainan ini terjadi
k a r e n a d e f i s i e n s i e n z i m 21 h i d r o k s i l a s e (CYP-21)
pada proses steroidogenesis sehingga menyebabkan
kondisi hiperandrogen intraovarium yang selanjutnya
m e n g a k i b a t k a n a n o v u l a s i dan a m e n o r e a . S i n d r o m
insensitivitas androgen juga merupakan kondisi gangguan
differensiasi seksual dengan manifestasi klinis amenorea
primer. Pasien ini memiliki fenotip perempuan karena
terdapat defek pada reseptor androgen.
GEJALA DAN TANDA
Evaluasi amenorea membutuhkan anamnesis, pemeriksaan
fisik yang baik dan pemeriksaan penunjang. Gejala yang
biasanya dikeluhkan oleh perempuan amenorea antara
lain:
Nyeri abdomen bawah yang berulang
Gejala penyakit tiroid seperti palpitasi dan penurunan/
penambahan berat badan
Galaktorea
Gangguan menghidu
Adanya penyakit kronik seperti diabetes, penyakit
ginjal kronik atau penyakit jantung.
Peningkatan atau penurunan berat badan
Gejala menopause atau hirsutisme
Dari pemeriksaan fisik, tanda-tanda yang dapat ditemukan
seperti:
Perkembangan seksual sekunder yang terhambat
Tanda-tanda virilisasi dan hirsutisme
Malformasi urogenital (pada agenesis mullerian)^"
ETIOLOGI
Amenorea pada remaja perempuan disebabkan oleh
kelainan sistem organ dan status estrogen dalam tubuh
yang dapat dilihat pada tabel 1 . "
Penyebab A m e n o r e a Primer
Amenorea primer biasanya hasil dari kelainan genetik atau
anatomi. Manifestasi kelainan endokrinologi amenorea
primer dapat berupa hipogonadisme hipergonadotropik
(48,5%), hipogonadisme hipogonadotropik (27,8%), dan
normogonadotropin (23,7%).
Hipergonadotropin hipogonadisme adalah kondisi
tingginya kadargonadotropin karena hilangnya umpan
balik negatif dari kadar estradiol yang rendah. Keadaan ini
menggambarkan kegagalan fungsi ovarium yang terkait
dengan gangguan kromosom seks (misalnya sindrom
AMENORE 2527

Tabel 1. Etiologi Amenore pada Remaja Wanita

Jenis Penyebab Kekurangan Estrogen Kelebihan Estrogen
Hypothalamus • Gangguan makan • Immaturitas aksis hipotalamus - pituitary - ovari (HPO)
• Amenore akibat olahraga
• Amenore akibat obat-obatan
• Penyakit kronis
• Amenore akibat stres
• Sindrom Kallman
Pituitary • Hyperprolactinemia
• Prolaktinoma
• Kraniofaringioma
• Defisiensi gonadotropin terisolasi
Tiroid Hipotiroid
Hipertiroid
Adrenal Hiperplasia adrenal bawaan
Sindrom Gushing
Ovari Disgenesis gonad (Sindrom Turner) PCOS
Ovarian prematur
Kemoterapi; iradiasi Tumor ovari

Kehamilan
Uteri/rahim
Insensitivitas androgen
Perlengketan uteri (Sindrom Asherman)
Agenesis Saluran Muller
Agenesis serviks
Himen imperforat
Vagina
Septum vaginal melintang
Agenesis vagina

Turner). Kondisi ini juga bisa terjadi pada sebagian pasien
dengan kromosom seks normal 46,XX.
Kelainan endokrin yang dapat menyebabkan gangguan
hipogonadotropin hipogonadisme adalah gangguan
pulsasi GnRH atau hiperplasia adrenal kongenital (CAH),
p s e u d o h i p o p a r a t i r o i d i s m e dan h i p e r p r o l a k t i n e m i a .
Adenoma hipofisis yang takterklasifikasi, kraniofaringioma
dan tumor ganas yang tak terklasifikasi juga diketahui
dapat menyebabkan hipogonadisme hipogonadotropik
yang akhirnya dapat mengakibatkan keadaan amenorea.
Keadaan eugonadisme atau normalnya kadar hormon
dapat terjadi akibat dari kelainan anatomi atau gangguan
inter seks. Kelainan anatomi eugonadisme adalah tidak
adanya rahim dan vagina dan atresia serviks. Sedangkan
gangguan inter seks termasuk insensitivitas androgen,
defisiensi 17-ketoreductase dan umpan balik hormon yang
tidak tepat. Kisaran frekuensi penyebab amenorea primer
dapat dilihat pada tabel 2.^

Tabel 2. Kisaran Frekuensi Penyebab Amenore Primer

Kategori Kisaran Frekuensi (%)
Pertumbuhan payudara 30
• Agenesis saluran Muller 10
• Insensitivitas androgen 9
• Septum vagina 2
• Himen imperforat 1
• Ketelambatan haid 8
Tidak adanya pertumbuhan payudara: kadar FSH tinggi 40
• 46 XX 15
• 46XY 5
• Abnormal 20
Tidak adanya pertumbuhan payudara: kadar FSH rendah 30
• Ketelambatan haid 10
• Prolaktinoma 5
• Sindrom Kallman 2
• CNS lain 3
• Stres, turun berat badan, anoreksia 3
• PCOS 3
• Hiperplasia adreanal bawaan 3
• Lainnya 1
2528 KESEHATAN REPRODUKSI

Penyebab Amenorea Sekunder
Kisaran frekuensi penyebab amenorea sekunder dapat
dilihat pada tabel 3.^
Sebagian besar kasus a m e n o r e a sekunder y a n g
disebabkan oleh rendah atau normalnya kadar FSH seperti
anoreksia, hipotalamik nonspesifik, anovulasi kronis
(PCOS, hipotiroidisme dan tumor hipofisis), disamping
ada pula kejadian yang disebabkan oleh tingginya kadar
FSH seperti ovarium prematur akibat kariotipe abnormal
(45,XO) dan disgenesis gonad, tingginya kadar prolaktin,
karena kelainan anatomik (sindrom Asherman) dan juga
disebabkan oleh kondisi hiperandrogenik seperti PCOS,
tumor ovarium dan CAH non-klasik.
Tabel 3. Kisaran Frekuensi Penyebab A m e n o r e
Sekunder
Kisaran
Kategori
frekuensi (%)
Kadar FSH normal atau rendah
• Turun berat badan / anoreksia
• Hipotalamik non spesifik
• Anovulasi kronis meliputi PCOS
• Hipotiroidisme
• Sindrom Gushing
• Tumor pituitary, sella kosong,
sindrom Seehan
• Kegagalan gonad: kadar FSH
tinggi
• 46 XX
• Kariotip abnormal
Prolaktin tinggi
Kelainan anatomi : sindrom
Asherman
Status hiperandrogenik
• Tumor ovari
• CAH non klasik
• Tak terdiagnosa
DIAGNOSIS
Penegakan Diagnosis
Penegakan diagnosis dibuat d e n g a n maksud untuk
mengetahui organ mana yang menyebabkan amenorea
sehingga dapat mengarahkan pasien kepada pemberian
terapi yang tepat yaitu dengan cara mengetahui jenis
penyakit, penyebab penyakit dan tingkat keparahan
p e n y a k i t . D i a g n o s i s a m e n o r e a meliputi a n a m n e s i s ,
pemeriksaan fisis dan pemeriksaan penunjang.
Anamnesis, ditujukan untuk mengetahui
subyektif dan data obyektif yang dapat menyebabkan
a m e n o r e a . Data s u b y e k t i f dan o b y e k t i f
b e r d a s a k a n riwayat hidup pasien dan k e l u a r g a n y a .
Riwayat hidup pasien yang harus diketahui berupa
b i o d a t a (umur, p e k e r j a a n ) , k e l u h a n u t a m a , riwayat
kebidanan, riwayat penyakit yang pernah diderita, pola
kegiatan sehari-hari, riwayat ketergantungan, riwayat
psikososial dan riwayat KB. Sedangkan riwayat hidup
keluarga pasien berupa kerusakan gen, pola rambut
kemaluan, infertilitas, riwayat menars dan haid keluarga
dan riwayat pubertas. Berikut perkembangan pubertas
perempuan normal dapat dilihat pada tabel 4.^°
Pemeriksaan Fisik, ditujukan untuk m e n g e t a h u i
p e n y e b a b a m e n o r e a dan untuk m e n g e t a h u i j e n i s
a m e n o r e a . Pemeriksaan fisis yang dilakukan berupa
pengukuran berat badan dan tinggi badan, pemeriksaan
perawakan yang tak wajar (seperti leher bergelambir,
tubuh pendek), ada atau tidaknya uterus, pemeriksaan
rambut kemaluan, pemeriksaan tiroid, pemeriksaan genital
dan pemeriksaan darah. Tes darah yang dapat dilakukan
untuk mengecek kadar hormon, antara lain:
7. Follicle stimulating hormone (FSH).
66
2. Luteinizing hormone (LH).
3. Prolactin hormone (hormonprolaktin).
4. Serum hormone (seperti kadar hormon testoteron).
5. Thyroid stimulating hormone (TSH).
Pemeriksaan Penunjang berupa pemeriksaan
laboratorium dan radiologi. Pemeriksaan laboratorium
12 dan radiologi dilakukan untuk melihat adanya dugaan
penyakit lain.
Berikut skema penegakan diagnosis berdasarkan
pemeriksaan fisik, laboratorium dan penunjang dapat
13 dilihat pada gambar 2 dan gambar 3
7 Berdasarkan skema penegakan diagnosis apabila
s e o r a n g pasien a m e n o r e a m e m i l i k i p a y u d a r a atau
tidak memiliki rambut kemaluan, diagnosanya adalah
sindrom insensitivitas androgen dimana secara fenotip
adalah perempuan tetapi secara genotip adalah pria.
Hal ini memerlukan analisis kromosom. Jika hasil analisis
positif maka pasien tersebut harus melakukan operasi
penghilangan payudara untuk mencegah transformasi
dari perempuan ke pria setelah pubertas. Apabila seorang
pasien memiliki ciri normal seksual sekunder seperti
adanya rambut kemaluan, maka dokter harus melakukan
MRI untuk mengetahui ada atau tidaknya uterus. Apabila
terdapat uterus tetapi abnormal atau tidak adanya vagina
maka pasien tersebut didiagnosis agenesis saluran Muller
Analisis kromosom diperlukan untuk mengetahui apakah
pasien tersebut secara genetik adalah perempuan. Selain
seorang pasien memiliki uterus normal, obstruksi saluran
keluar perlu dianalisis. Himen imperforata atau septum
data vagina transversal dapat menyebabkan obstruksi saluran
keluar. Jika saluran keluar paten, maka dokter harus
diperoleh melanjutkan pemeriksaan yang sama dengan pemeriksaan
amenorea sekunder. ^°
AMENORE 2529

Tabel 4. Perkembangan Pubertas Wanita Normal {Amenorrhea: Evaluation & Treatment)

Tahap Tanner
Tahap Perkembangan
Gambar anatomi Perkembangan Perkembangan
(Usia dalam tahun)
payudara rambut kelamin
Perkembangan pertama (8 - 1 0 tahun) Pertumbuhan puting payudara, 1 1
tidak ada rambut kelamin
r/7e/orc/)e(9-11 tahun) 2 1

Adrenarche ( 9 - 1 1 tahun)

Pertumbuhan payudara (11 - 13 tahun)

Y
Menarche ( 1 2 - 1 4 tahun)

Y
Karakteristik orang dewasa ( 1 3 - 1 6
tahun) / '

i-f

Riwayat dan pemeriksaan fisik

Adanya tanda-tanda seks sekunder

Pemeriksaan Pemeriksaan
kadar FSH dan LH USG uterus

FSH > 20 lU per L FSH Uterus abnormal Ada uterus

dan LH > 40 lU per L dan LH < 5 lU per L atau tidak ada atau uterus normal

i
Hipogonadotropik Analisis Kerusakan
Hipergonadotropik
hipogonadisme Kariotipe Saluran Keluar
tiipogonadisme

Analisis Kariotipe 46, XX

" 1 \ \
46, XY Himen Pemeriksaan
imperforate lanjutan
atau untuk
46, XX 45, XO Agenesis Sindrom septum Amenore
saluran insensitivitas vagina sekunder
Mullerian androgen melintang

Ovarian Sindrom
Prematur Turner

Gambar 2. Skema penegakan diagnosis amenore primer

2530 KESEHATAN REPRODUKSI

Tes Kehamilan negatif

Pemeriksaan kadar TSH dan prolaktin

Prolaktin dan TSH Prolaktin normal, TSH Prolaktin abnormal, TSH

normal abnormal normal

Tes progestogen Penyakit tiroid Prolaktin s 100 ng per mL Prolaktin > 100 ng per mL
(100 meg per L)

Penarikan berdarah Tidak ada penarikan Penyebab lain yang tak Pemeriksaan MRI untuk
berdarah terdiagnosa mengevaluasia adanya
prolaktinoma

Normogonadotropik Tes progestogen / i

hipogonadisme estrogen MRI negatif; P e n y e b a b lain
yang tak terdiagnosa

Penarikan berdarah Tidak ada penarikan

berdarah

Tes FSH dan LH Kerusakan saluran

keluar

FSH > 20IU per L FSH dan

dan LH > 40 lU per L LH < 5 lU per L

Hipergonadotropik Pemeriksaan MRI untuk

hipogonadisme mengevaluasia adanya tumor
pituitary

MRI normal;
hipogonadotropik
hipogonadisme

Gambar 3. Skema penegakan diagnosis amenore sekunder

KLASIFIKASI Pasien Amenorea Alcibat Anorel<sia dan Olahraga

Amenorea dapat diklasifikasikan menjadi enam berdasarkan
penyebabnya seperti terlihat pada tabel 5. Klasifikasi ini
dapat membantu pelaksanaan terapi hormon secara
empiris.^
PENATALAKSANAAN
Penatalaksanaan pada pasien amenorea primer biasanya
melalui terapi. Terapi yang diterapkan berbagai macam
tergantung dari penyebab dari amenorea tersebut. Berikut
adalah beberapa terapi untuk pasien amenorea.
yang Berlebihan
Hipotalamus merupakan pusat fungsional reproduksi
normal. Transisi masa pubertas dipacu oleh maturasi
GnRH yang dikeluarkan oleh hipotalamus. Pada remaja
perempuan umur 8-13 tahun, hipofisis gonadotropin
mengeluarkan hormon yang berhubungan dengan berat
badan dan proporsi lemak tubuh. Terdapat kasus dimana
pada umur tersebut massa lemak yang diperlukan untuk
oleh tubuh hanya 2 2 % sehingga lemak tubuh untuk
proses maturasi GnRH tak tercukupi. Hal ini terjadi pada
remaja perempuan yang menderita malnutrisi khususnya
pada remaja perempuan anoreksia dan yang melakukan
olahraga yang berlebihan.
AMENORE 2531

Tabel 5. Klasifikasi Amenore Berdasarkan Penyebabnya

1. Kerusakan anatomi (saluran keluar) Penyakit kronis
a. Agenesis saluran Muller (sindrom Mayer - Rokitansky - Tumor
Kuster - Hauser) Kraniofaringioma
b. Resistensi androgen Germinoma
c. Sindrom Asherman Hamartoma
d. Hymen imperforat Histiositosis sel Langerhans
e. Septum vagina melintang Teratoma
f. Agenesis serviks terisolasi Tumor sinus endodermal
g- Stenosis serviks iatrogenik Karsinoma metastatik
h. Agenesis vagina terisolasi
i Hipoplasia atau aplasia endometrial bawaan Pituitary
a. Prolaktinoma
Gonadisme primer b. Tumor pituitary yang mensekresi hormon lain
(ACTH, TSH, GH, gonadotropin)
a. Disgenesis gonad
Kariotip abnormal c. Mutasi reseptor FSH
Sindrom Turner 45, XO d. Mutasi reseptor LH
Mosaiksisme e. Sindrom X rapuh
Kariotip normal f Penyakit autoimun
- 46, XX g. Galaktosemia
46, XY (sindrom Swyer)
b. Agenesis gonad 8. Kelainan kelenjar endokrin
c. Defisiensi enzim a. Penyakit adrenal
Defisiensi 17a-hidroksilase Hiperplasia adrenal
Defisiensi 17, 20 liase Sindrom Gushing
Defisiensi aromatase b. Penyakit tiroid
d. Ovari prematur Hipotiroidisme
Idiopatik Hipertiroidisme
Cedera c. Tumor ovari
Kemoterapi Tumor sel teka granulosa
Radiasi Tumor Brenner
Gondok ooforitis Teratoma Kistik
Kistadenoma serosa / musin
Ovari resisten
Tumor Krukenberg
Kraniofaringioma
3. Hipotalamik
Karsinoma metastatik
a. Disfungsional
d. Ruang kosong pada organ
Stress
Sella kosong
Olahraga
Aneurisme arteri
Nutrisi (malnutrisi, diet, anoreksia nervosa, buli-
e. Nekrosis
mia)
Sindrom Sheehan
Pseudocyesis
Panhipopituitarisme
b. Gangguan lainnya
f Inflamasi
Defisiensi gonadotropin terisolasi
Sarkoidosis
Sindrom Kallman Hemokromatosis
Idiopatik hipogonadotropik hipogonadisme Limfositik hipofisitis
Infeksi g. Mutasi gonadotropin (FSH)
Tuberkulosis
Sifilis 8. Faktor lain (PCOS)
Ensefalitis / meningitis
Sarcoidosis
2532
Terapi: Untuk para remaja perempuan anoreksia
dianjurkan untuk melakukan psikoterapi. Untuk para
remaja perempuan yang melakukan olahraga berlebihan
biasanya memacu aktivitas hipotalamus. Masa pubertas
yang t e r t u n d a menjadi g a n g g u a n kesehatan ketika
terdapat risiko osteoporosis. Jika osteoporosis terjadi maka
para remaja perempuan dianjurkan untuk melakukan terapi
oral estrogen (2mcg etiniloestradiol per hari, kemudian
dosis ditambahkan dari 5-20 meg per 6 bulan).^^^
Amenorea Akibat Penyakit Kronis, Ruang Kosong
pada Organ dan Sindrom Kallman
Penyakit kronis pada anak-anak menyebabkan lemahnya
fungsi kerja hipotalamus. Kanker kranial pada anak-
anak menyebabkan gagalnya masa pubertas sehingga
mempengaruhi perkembangan dan pertumbuhan
tubuh.
Terapi: diperlukan kemoterapi.
Ruang kosong pada h i p o t a l a m u s m e n y e b a b k a n
amenorea karena mengganggu penghambatan dopamin
dalam pengeluaran prolaktindan/atau menekan serta
merusak jaringan hipotalamus dan hipofisis sehingga
m e n y e b a b k a n disfungsi h o r m o n hipofisis t e r m a s u k
galaktorea.
Terapi: d i p e r l u k a n o p e r a s i b e d a h k r a n i a l d a n
radioterapi. Terapi hormon diperlukan untuk mengatasi
defisiensi hormon.
Sindrom Kallman jarang terjadi, biasanya 1:50.000
kasus dimana tidak adanya neuron GnRH menyebabkan
badan sel gagal bermigrasi dari olfaktori ke nukleus
a r k u a t a h i p o t a l a m u s melalui pelat berkisi di dasar
tengkorak, untuk m e n g h u b u n g k a n akson saluran
t u b e r o i n f u n d i b u l a r d e n g a n p e m b u l u h darah portal
kelenjar hipofisis anterior. Kemungkinan besar diwariskan
(resesif X terpaut atau autosom dominan) dan sangat
berhubungan dengan anosmia dan buta warna.
Terapi:diperlukan induksi estrogen sampai terjadi
fertilitas, d i p e r l u k a n p e m b e r i a n h o r m o n p e n g g a n t i
dengan COCP untuk perempuan menopause. Untuk
disfungsi hipotalamus terisolasi, diperlukan injeksi GnRH
melalui subkutan untuk merangsang kerja hipofisis atau
pemberian FSH dan LH melalui subkutan.^ "
Amenorea Akibat Hiperprolaktinemia dan
Sindrom Sella Kosong
Hiperprolaktinemia dapat berkembang karena
perkembangan tumor adenoma mikro (< 10 mm) atau
tumor adenoma makro (> 10 mm). Hiperprolaktinemia
sangat berhubungan dengan defisiensi estrogen yang
dapat menyebabkan amenorea.
Terapi: diperlukan terapi agonis dopamin terapi untuk
tumor prolaktin. Dimulai dari pemberian bromocriptine
KESEHATAN REPRODUKSI
dengan dosis 1,25 mg per malam selama lima malam
dan dosisnya dinaikkan menjadi 7,5 mg per hari dalam
3 minggu. Bagi pasien yang alergik pada bromocriptine,
dapat diberikan carbergoiine dengan dosis 0,25-1 mg
dua kali seminggu dan dinaikkan menjadi 1 mg per hari.
Bagi pasien dengan perkembangan tumor adenoma
dan sindrom sella kosong diperlukan operasi reseksi
transfenoidal a d e n o m a dan radioterapi. Bagi pasien
iatrogenik diberikan antipsikotik fenotiazin, domperidon
dan metoklopramid. Bagi yang memiliki masalah defisiensi
estrogen diberikan COCR^
Amenorea Akibat Ovari Prematur, Sindrom Ovari
Resisten Dan PCOS
Ovari p r e m a t u r d a p a t d i s e b a b k a n oleh d i s g e n e s i s
g o n a d s e p r t i s i n d r o m Turner, s i n d r o m S w y e r d a n
sindrom autoimun poliglanduler. PCOS disebabkan oleh
abnormalitas hipotalamus dalam peningkatan G n R H .
PCOS berkaitan juga dengan kasus hiperandrogen dan
obesitas.
Terapi: diperlukan kemoterapi gonadotoksik dan/atau
iradiasi pelvis untuk pasien ovari prematur. Untuk pasien
sindrom ovari resisten, diperlukan penyumbangan oosit.^^^^
Untuk pasien PCOS dengan obesitas, dianjurkan untuk diet
dan olahraga yang cukup dan pemberian progestogen
(medroksiprogesteron asetat 10 mg per hari selama 5 hari
tiap 3 bulan) atau COCP non-androgenik progestogen,
antiandrogen {cyproterone asetat) atau spironolakton
derivat dari drosperinon. Bila tak terjadi ovulasi maka
diperlukan induksi ovulasi dengan klomifen sitrat (dengan/
tanpa metformin) j i k a tidak berhasil diberikan pula
gonadotropin setiap hari.^
A m e n o r e a Akibat Saluran Muller A b n o r m a l ,
Hipotiroid dan Sindrom Insensitivitas Androgen
Pada saluran Muller abnormal, terdapat kerusakan anatomi
seperti tidak terdapat vagina, tidak terdapat uterus, himen
imperforata dan septum vagina melintang.
Terapi: diperlukan operasi bedah untuk memperbaiki
struktur anatomi yang abnormal. Untuk menginduksi haid
dianjurkan pemberian GnRH analog. Untuk hipotiroid yang
disebabkan oleh defisiensi hormon tiroid maka diperlukan
suplemen tiroid.
Kariotip pada pasien sindrom insensitivitas androgen
a d a l a h 4 6 XY d e n g a n f e n o t i p p e r e m p u a n . G o n a d
yang dimiliki berupa testis yang dapat memproduksi
testosteron tetapi tidak dapat melakukan spermatogenesis.
P e r k e m b a n g a n payudara terjadi karena aromatisasi
testosteron menjadi estrogen, tidak memiliki rambut
kelamin dan rambut ketiak, terdapat labia minor dan
vagina pendek.
Terapi: diperlukan operasi laparoskopi.^
AMENORE 2533

KOMPLIKASI 8. The Practice Committee of the American Society for Repro-

Kemungkinan komplikasi yang dapat ditimbulkan akibat
amenorea tergantung dari penyebabnya, diantaranya
obesitas, anoreksia, endometrium, kanker, bulimia, stres,
depresi, osteoporosis dan infertilitas.
PENCEGAHAN
Amenorea adalah gejala, bukan penyakit, dan memiliki
berbagai penyebab. Oleh karena itu amenorea dapat
dicegah hanya sejauh bahwa penyebab yang mendasari
dapat dicegah. Amenorea yang dihasilkan dari kondisi
genetik atau bawaan tidak dapat dicegah. Di sisi lain,
amenorea yang dihasilkan dari diet ketat atau latihan
intensif biasanya dapat dicegah.
ductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertility
and Sterility. 2008;90(3):219-25.
9. Deligeoroglou E, Athanasopulos N , Tsimiaris P, Dimopoulos
K D , Vrachnis N , Creatsas G. Evaluation and management of
adolescent amenorrhea. A n n N Y Acad Sci. 2010;1205:23-32.
10. Master-Hunter T, Heiman DL. Amenorrhea: evaluation and
treatment. A m Fam Phy 2006;73:1372-82,1387.
11. Hayden C and Balen A H . Primary amenorrhoea: investigation
and treatment. Elsevier 2007; 17(7): 199-204.
12. Cordis E B , Christofolini D M , dos Santos A A , Bianco B,
Barbosa CP. Genetic aspects of premature ovarian failure: a
literature review. Arch Ginecol Obstet. 2011;283:635-43.
13. Brambilla F, Monteleone P, Bortolotti F, Grave RD, Todisco P,
Favaro A, et al. Persistent amenorrhoea in weight-recovered
anorexics: psychological and biological aspects. Elsevier.
2003;118:249-57.
14. Mazza D. Pubertal development and primary amenorrhoea.
Elsevier. 2006;3(5):202-6.

PROGNOSIS

Tidak teraturnya siklus haid berkaitan dengan berkurangnya

kepadatan tulang sehingga menyebabkan tingginya risiko
patah tulang pergelangan tangan dan pinggul baik karena
amenorea maupun tidak. Interval siklus haid dan menars
yang lebih dari 32 hari dikaitkan dengan peningkatan risiko
patah tulang belakang. Untuk mempertahankan kepadatan
tulang, para perempuan memerlukan terapi hormon.
Masa remaja merupakan periode penting untuk
pertumbuhan tulang. Haid yang teratur adalah tanda
bahwa ovarium memproduksi estrogen, androgen dan
p r o g e s t e r o n d a l a m j u m l a h y a n g n o r m a l . Ketiganya
memainkan peranan penting dalam membangun dan
memelihara massa tulang. Menars yang terlambat
meningkatkan tiga kali lipat risiko patah tulang pergelangan
tangan. Dalam beberapa kasus, tidak teraturnya haid
merupakan tanda awal menurunnya kesuburan dan pada
beberapa kasus, deplesi folikel menyebabkan kemandulan.*

REFERENSI

1. Ledger WL, Skull J. Amenorrhea: investigation and treatment.

Elsevier. 2004;14:254-60.
2. Skull J. Amenorrhea. Harcourt Publisher's. 2001;2:225-32.
3. Child T. InvestigaHon and treatment of primary amenorrhoea.
Elsevier. 2010;21(2):31-5.
4. Golden, N H , Carlson JL. The pathophysiology of amenorrhea
in the adolescent. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135:163-78.
5. De Souza MJ, Toombs RJ. Amenorrhea associated with
the female athlete triad: etiology, diagnosis and treatment.
Springer Science. 2010;7:101-25.
6. Pandey S, Bhattacharya S. Impact of obesity on gynecology.
Women's Health (LoudEngl). 2010;6(1):107-17.
7. Moser, KS. Profil pasien amenorea primer di polikliruk divisi
imunoendokrinologi reproduksi R S C M Januari 1997 - Juli
2007 (Tesis). Jakarta: Universitas Indonesia. 2007.