Diabetes Insipidus

1.1.1 Definisi
Diabetes insipidus adalah suatu penyakit yang memiliki karakteristik defisiensi
hormon arginine vasopressin (AVP) dan eksresi urin yang encer dalam jumlah yang
banyak.
1.1.2 Epidemiologi
Penyakit ini jarang ditemukan. Kebanyakan kasus yang pernah ditemui merupakan
kasus idiopatik yang dapat bermanifestasi pada berbagai tingkatan umur dan jenis
kelamin.
1.1.3 Etiologi
Penyakit ini diakibatkan oleh berbagai penyebab yang dapat mengganggu mekanisme
neurohypophyseal-renal reflex sehingga mengakibatkan kegagalan tubuh dalam
mengonversi air.

1.1.4 Patogenesis
1.1.4.1 Diabetes Insipidus Sentral
Diabetes insipidus sentral (DIS) disebabkan oleh kegagalan pelepasan hormon anti-
diuretik ADH yang secara fisiologi dapat merupakan kegagalan sintesis atau
penyimpanan.
- Anatomis: kelainan ini terjadi akibat kerusakan nukleus supraoptik,
paraventrikular dan filiformis hipotalamus yang menyintesis ADH.
- DIS juga timbul karena gangguan pengangkutan ADH akibat kerusakan pada
akson traktus supraoptikohipofisealis dan akson hipofisis posterior di mana ADH
disimpan untuk sewaktu-waktu dilepaskan ke dalam sirkulasi jika dibutuhkan.
 - Biokimiawi: DIS teriadi karena tidak adanya sintesis ADH, atau sintesis ADH
yang kuantitatif tidak mencukupi kebutuhan, atau kuantitatif cukup tetapi
merupakan ADH yang tidak dapat berfungsi sebagaimana ADH yang normal.
Sintesis neurofisin suatu binding protein yang abnormal, juga dapat mengganggu
pelepasan ADH.
- Diduga terdapat pula DIS akibat adanya antibodi terhadap ADH. Karena pada
pengukuran kadar ADH dalam serum secara radioimmunoassay, yang menjadi
marker bagi ADH adalah neurofisin yang secara fisiologis tidak berfungsi, maka
kadar ADH yang normal atau meningkat belum dapat memastikan bahwa fungsi
ADH itu adalah normal atau meningkat.
- Termasuk dalam klasifikasi DIS adalah diabetes insipidus yang diakibatkan oleh
kerusakan osmoreseptor yang terdapat pada hipotalamus anterior dan disebut
Verneys omoreceptor cells yang berada di luar sawar darah otak.
1.1.4.2 Diabetes Insipidus Nefrogenik
Diabetes insipidus yang tidak responsif terhadap ADH eksogen. Secara fisiologis DIN
dapat disebabkan oleh :
- Kegagalan pembentukan dan pemeliharaan gradient osmotik dalam medula
renalis.
- Kegagalan utilisasi gradient pada keadaan di mana ADH berada dalam jumlah
yang cukup dan berfungsi normal.

1.1.5 Manifestasi Klinis

Keluhan dan gejala utama adalah poliuria dan polidipsia.
a. Jumlah cairan yang diminum maupun produksi urin per 24 jam sangat banyak,
dapat mencapai 5-10 liter sehari.
b. Berat jenis urin biasanya sangat rendah (1.001-1.005 atau 50-200 mOsmol/kg
berat badan).
 c. Tidak terdapat gejala lain, kecuali jika ada penyakit lain yang menyebabkan
timbulnya gangguan pada mekanisme neuro-hypophyseal-renal reflex.
d. Selama pusat rasa haus tetap utuh, konsentrasi zat-zat yang terlarut dalam cairan
tubuh akan mendekati nilai normal.
e. Bahaya baru timbul jika intake air tidak dapat mengimbangi pengeluaran urin
yang ada. Akibatnya, pasien akan mengalami dehidrasi dan peningkatan
konsentrasi zat-zat yang terlarut.

1.1.6 Diagnosis Banding antara Poliuria dan Diabetes Insipidus

Pada tahap pertama perlu dijawab pertanyaan seperti di bawah ini:
- Apakah bahan utama yang membentuk urin pada poliuria tersebut adalah air tanpa
atau dengan zat-zat yang terlarut?
● Jika ternyata penyebabnya zat-zat yang terlarut, tentukan jenis zat-zat yang
terlarut tersebut.
● Jika jenis diuresis sudah dapat ditentukan berupa air, zat-zat tertentu atau
kombinasi air dan zat-zat tertentu, tentukan apakah karena terjadi suatu
pemasukan yang berlebih atau pengeluaran yang berlebih.
- Apakah yang menyebabkan polyuria tersebut adalah pemasukan bahan tersebut
yang berlebihan ke ginjal atau pengeluaran yang berlebihan?
- Apakah yang menyebabkan diuresis ini faktor renal atau ekstrarenal?
Cara menentukan apakah pasien poliuria mengalami diuresis air atau zat-zat
yang terlarut adalah dengan pengukuran berat jenis urin atau lebih baik lagi
osmolalitas urin.
Secara umum, diuresis air murni (pure water diuresis) oleh sebab apapun
akan mempunyai berat jenis <1005 atau <200 mOsmol/kgBB. Nilai terendah pada
manusia adalah 1001 atau 50 mOsmol/kgBB. Hal ini disebabkan oleh aliran urin yang
sangat cepat. Akibatnya, reabsorpsi zat-zat yang terlarut sangat terbatas. Jadi, diuresis
air murni selalu masih ada walaupun sangat minim zat-zat terlarut yang keluar
bersama urin.
Pada diuresis, umumnya zat-zat terlarut akan membuat berat jenis urin berkisar
antara 1010 atau 300 mOsmol/kgBB, yang jarang lebih tinggi lagi karena juga
disebabkan akibat aliran urin yang amat cepat sehingga reabsorpsi air juga terbatas.
Secara singkat dapat dikatakan bahwa berat jenis atau osmolalitas urin yang sangat
rendah adalah diuresis air murni sedangkan berat jenis urin yang mendeteksi iso-
osmotik adalah diuresis zat-zat terlarut atau kombinasi air dan zat-zat terlarut.

1.1.7 Diagnosis: Pemeriksaan Khusus

Setelah dapat ditentukan bahwa poliuria yang terjadi adalah diuresis air murni, maka
langkah selanjutnya adalah menentukan jenis penyakit yang menyebabkannya dengan
uji coba berikut:
1. Hickey-Hare atau Carter-Robbins test
2. Fluid deprivation menurut Martin Goldberg
3. Uji Nikotin
4. Uji Vasopressin
 Pada orang normal:
- Peningkatan osmolalitas urin maksimal sampai 1000 mOsmol/kgBB.
- Tidak ada peningkatan osmolalitas lebih lanjut setelah pemberian nikotin dan
pitresin menunjukkan adanya stimulasi pelepasan ADH yang maksimal dan
respon ginjal yang maksimal terhadap ADH.
Defek Osmoreseptor:
- Sedikit peningkatan osmolalitas urin, pada defek yang komplit tidak terjadi
peningkatan osmolalitas urin sama sekali.
- Peningkatan osmolalitas urin setelah pemberian nikotin dan pitresin menunjukkan
bahwa stimulasi non-osmotik dapat menyebabkan peningkatan sekresi ADH dan
tubulus ginjal belum jenuh oleh ADH endogen.
Defek Regio Hypothalamomiconeurohypophyeal
- Pada partial fluid deprivation defect, terjadi sedikit peningkatan osmolalitas urin,
sedangkan pada defek komplit osmolalitas tidak akan meningkat sama sekali.
- Nikotin tidak menimbulkan respon apa-apa, akan tetapi pitreasin akan
meningkatkan osmolalitas urin. 🡪 menunjukkan adanya defek sentral dan respon
tubular yang normal.
Defek Respon Tubular
- Baik deprivation test, nikotin, dan pitresin, tidak akan menghasilan peningkatan
osmolalitas urin pada defek tubular komplit.
Anamnesis mengenai penyakit keluarga, trauma, operasi, radiasi penyakit dahulu dan
pemeriksaan khusus lainnya seperti kampimetri, foto sela tursika, foto BNO-INP,
ultrasonografi, scanning dll. atas indikasi.

1.1.8 Tatalaksana
Disesuaikan dengan gejala yang ditimbulkan.
- Pada pasien DIS parsial dengan mekanisme rasa haus yang utuh tidak diperlukan
terapi apa-apa selama gejala nokturia dan polyuria tidak mengganggu tidur dan
aktivitas sehari-hari.
- Pasien dengan gangguan pada pusat rasa haus, diterapi dengan pengawasan yang
ketat untuk mencegah terjadinya dehidrasi. Berlaku juga bagi orang-orang yang
dalam keadaan normal hanya menderita DIS parsial tetapi pada suatu saat
kehilangan kesadaran atau tidak dapat berkomunikasi.
- DIS komplit: diperlukan terapi hormon pengganti (hormonal replacement).
- DDAVP merupakan obat pilihan utama untuk DIS.
● Analog arginine vasopressin manusia sintetik
● Lama kerja yang panjang dan hanya punya sedikit efek samping
● Jarang menimbulkan alergi dan hanya mempunyai sedikit pressor effect.
- Vasopressin tannate dalam minyak (campuran lysine dan arginine vasopressin)
memerlukan suntikan setiap 3-4 hari.
- Selain terapi hormon pengganti dapat juga dipakai terapi adjuvant yang secara
fisiologis mengatur keseimbangan air dengan cara:
● Mengurangi jumlah air ke tubulus distal dan collecting duct
● Memacu pelepasan ADH endogen
 ● Meningkatkan efek ADH endogen yang masih ada pada tubulus ginjal
- Obat-obat adjuvan yang bisa dipakai:
● Diuretik tiazid
● Klorpropamid
● Klofibrat
● Karbamazepin

1.2 Hipopituitarisme
1.2.1 Definisi
Hipopituitarisme adalah kombinasi defisiensi dari berbagai hormon hipofisis anterior.
Manifestasinya bervariasi dan bergantung pada lesi dasarnya dan pola defisiensi
hormon yang dihasilkan.
1.2.2 Etiologi
Penyebab paling sering adalah makroedema hipofisis, sedangkan penyebab lainnya
dapat dilihat pada Gambar 1.1.

Gambar 1.1 Penyebab Hipopituitarisme

1.2.3 Penilaian Klinis
1. Sekresi growth hormone (GH) adalah yang menghilang pertama kali. Pada orang
dewasa, terjadi lemas, kelemahan otot, dan peningkatan massa lemak tetapi
temuan tersebut tidak jelas pada isolasi.
2. Sekresi gonadotropin (LH dan FSH) terganggu dengan hilangnya libido (pada
laki-laki) dan oligomenore atau amenore (pada perempuan).
● Laki-laki dapat mengalami ginekomastia dan frekuensi mencukur rambut
menurun.
● Pada laki-laki dan perempuan, rambut ketiak dan pubis menjadi lebih
jarang atau bahkan tidak ada sama sekali dan kulit menjadi lebih halus dan
keriput.
3. Anemia kronis juga dapat terjadi
 4. Sekresi ACTH menghilang sehingga timbul gejala insufisiensi kortisol:
● Hipotensi postural
● Dilutional hyponatremia
Berbeda dengan insufisiensi adrenal, fungsi angiotensin II-dependent zone
glomerulosa tidak hilang sehingga sekresi aldosterone tetap dapat
mempertahankan kadar potasium dalam batas normal.
Berbeda dengan pigmentasi orang dengan penyakit Addison akibat tingginya
kadar ACTH dalam sirkulasi yang bekerja pada melanosit kulit, orang yang
mengalami kehilangan sekresi ACTH biasanya pucat.
5. Sekresi TSH hilang diserai hipotiroidisme sekunder.
● Apathy
● Intoleransi dingin
Berbeda dengan hipotiroidisme primer, frank myxedema sangat jarang ditemukan,
diduga karena tiroid menahan beberapa fungsi otonom.
Serangan dari semua gejala tersebut terjadi secara insidious. Tetapi, pasien terkadang
juga mengalami serangan akut dengan defisiensi glukokortikoid.

Gambar 1.2 Gejala dan tanda yang umum ditemukan pada pasien yang
dicurigai mengalami penyakit hipofisis.
1.2.4 Diagnosis
Strategi untuk investigasi penyakit hipofisis dapat dilihat pada Gambar 1.3. Pada
pasien akut dengan kondisi yang buruk, prioritas adalah diagnosis dan
penanganan defisiensi kortisol. Pemeriksaan lainnya dapat dilakukan nanti.
Specific dynamic test untuk diagnosis defisiensi hormon dapat dilihat pada
Gambar 1.4. dan 1.5. Pemeriksaan biokimia yang lebih khusus, seperti tes toleransi
insulin, tes GnRH dan TRH, jarang dilakukan.
Semua pasien dengan bukti biokimia defisiensi hormon hipofisis harus diperiksa
dengan MRI atau CT scan untuk mengidentifikasi tumor hipofisis atau hipotalamus.
Jika tumor tidak terindentifikasi, investigasi lebih lanjut harus dilakukan untuk
mengeksklusi adanya penyebab infeksi atau infiltratif.
 Gambar 1.3 Strategi untuk menginvestigasi pasien yang dicurigai mengalami
penyakit hipofisis

Gambar 1.4 Gambar 1.5

1.2.5 Tatalaksana
Tatalaksana pasien yang sakit akut sama dengan tatalaksana insufisiensi
adrenokortikal, kecuali pada deplesi sodium tidak perlu diperbaiki.
Penggantian Kortisol
- Hidrokortison diberikan apabila terdapat defisiensi hormon ACTH. Hidrokortison
oral (cortisol) diberikan sebanyak 15-20 mg/hari dibagi ke dalam beberapa dosis.
Penggantian mineralokortikoid tidak dibutuhkan.
Penggantian Hormon Tiroid
- Levothyroxine 50-150 µg 1 x sehari. Berbeda dengan hipotiroidisme primer,
pengukuran TSH tidak berguna untuk menambahkan dosis penggantiankarena
pasien dengan hipopituitarisme sering menyekresikan glikoprotein terukur dalam
pemeriksaan TSH tetapi bukan bioaktif.
Penggantian Hormon Seks
 - Indikasi: defisiensi gonadotropin pada wanita dibawah usia 50 tahun dan laki-laki
untuk mengembalikan fungsi normal seksual dan mencegah osteoporosis.
Penggantian GH
- GH diberikan setiap hari secara SC pada pasien anak-anak dan remaja dengan
defisiensi GH dan dihentikan ketika epifisis sudah berfusi. Beberapa pasien
dewasa dengan terapi penggantian hidrokortison, levotiroksin, dan steroid seks
masih mengeluhkan lemas dan kondisi yang kurang baik. Pasien-pasien tersebut
merespon baik dengan penggantian GH.
- Terapi GH dapat membantu dewasa muda untuk mencapai puncak tertinggi
densitas mineral tulang.
- Efek samping: retensi sodium (edema perifer atau carpal tunnel syndrome). Oleh
karena itu penggantian GH harus dimulai dari dosis rendah dengan pengawasan
respon melalui pengukuran serum IGF-1.

1.3 GH
GH adalah hormon polipeptida yang terdiri dari 191 asam amino yang disintesis,
disimpan, dan disekresikan oleh hipofisis anterior somatotrof. Sekresi GH diregulasi oleh
2 faktor yang diturunkan oleh hipotalamus: GHRH yang menstimulasi pelepasan GH dan
somatostatin yang menghambat pelepasan GH.
GH menstimulasi sekresi insulin-like growth factor-I (IGF-I) pada liver. IGF-I akan
masuk ke sirkulasi dan menempel dengan protein, lebih dari 80% IGF-I berikatan dengan
protein yang disebut dengan IGFBP3. Setelah lahir dan melewati pubertas, GH dan IGF-I
sangat kritikal dalam menentukan pertumbuhan tulang longitudinal, maturasi tulang, dan
akuisisi massa tulang. Pada orang dewasa, GH dan IGF-I sangat penting untuk menjaga
struktur dan massa tulang. GH juga memiliki efek terhadap metabolisme karbohidrat,
lipid, dan protein yang bekerja secara agonis dengan kerja insulin, yaitu meningkatkan
lipolisis dan produksi asam lemak bebas, dan meningkatkan sintesis protein.

1.3.1 Epidemiologi Defisiensi GH

Defisiensi GH pada anak-anak umumnya idiopatik, tetapi bisa genetik atau
berhubungan dengan malformasi anatomi kongenital pada otak atau region sellar.
Penyebab paling umum dari defisiensi GH pada orang dewasa adalah makroedema
hipofisis dan terapinya, defisiensi satu atau lebih hormon hipofisis terjadi pada 30-
60% kasus tersebut. Insidensi hipopituitarisme 10 tahun setelah radiasi region sellar
mencapai 50%.

1.3.2 Manifestasi Klinis

Anak dengan defisiensi GH mengalami:
- retardasi pertumbuhan,
- tubuh yang pendek, dan
- hipoglikemi saat puasa.
Sedangkan, manifestasi defisiensi GH pada orang dewasa:
- penurunan mineralisasi tulang,
 - penurunan kekuatan otot dan performa saat latihan fisik,
- penurunan lean body mass disertai peningkatan massa lemak dan adiposit
abdominal,
- intoleransi glukosa dan resistensi insulin,
- profil lipid abnormal (LDL dan trigliserida meningkat, HDL menurun),
- depressed mood, dan
- psikososial terganggu

1.3.3 Diagnosis dan DD

Karena terdapat pulsatile alami dari sekresi GH pada hipofisis, single random
measurement of serum GH tidak membantu untuk diagnosis defisiensi GH. Pada
orang dewasa dengan defisiensi GH akibat tumor hipofisis dan bersamaan dengan
hipopituitarisme melibatkan hormon hipofisis apapun, kadar IGF-I yang rendah
dapat digunakan untuk diagnosis defisiensi GH dan tidak perlu dilakukan tes
provokasi. Tetapi, kadar IGF-I yang rendah dapat menjadi false-positive karena bisa
ditemukan pada pasien dengan malnutrisi, penyakit akut, dan konsumsi estrogen.
Pada anak-anak, kadar IGF-I lebih bervariasi sehingga tidak dapat menunjukkan
status GH yang sebenarnya, perlu dilakukan tes provokasi.
Baku emas tes stimulasi adalah insulin-induced hypoglycemia dengan kadar
glukosa serum <45 mg/dL adalah stimulus poten untuk sekresi GH; normal
respon GH lebih besar dari 10 ng/mL pada anak-anak dan lebih besar dari 5 ng/mL
pada orang dewasa. Stimulasi glukadon dapat dilakukan terutama pada orang dewasa
dengan penyakit jantung iskemik atau kejang. Respon normalnya adalah puncak GH
lebih besar dari 3 ng/mL.

1.3.4 Tataksana dan Prognosis

Recombinant human GH (hGH)
hGH diberikan untuk menstimulasi pertumbuhan linier pada anak-anak yang pendek.
Terapi ini diberikan kepada anak-anak dengan complete absence of GH berhubungan
dengan retardasi pertumbuhan yang parah atau defisiensi parsial yang menyebabkan
tubuh anak pendek. Tubuh yang pendek didefinisikan dengan tinggi >2.5 SD dibawah
rata-rata anak normal seusianya, kecepatan pertumbuhan <persentil 25, delayed bone
age, dan preduksi tinggi saat dewasa kurang dari rata-rata tinggi kedua orang tuanya.
Dosis GH yang lebih tinggi direkomendasikan pada anak-anak tanpa penyakit
defisiensi GH atau dengan defisiensi parsial GH.
Pada orang dewasa, GH diberikan setiap hari melalui SC dimulai dari 0,1 – 0,3
mg. Dosis ditingkatkan per 6 minggu berdasarkan respon klinis, efek samping, dan
kadar IGF-I. Kontraindikasi absolut terapi GH pada orang dewasa adalah neoplasma
aktif, hipertensi intracranial, dan retinopati diabetik proliferatif. Kontraindikasi
relatifnya adalah diabetes yang tidak terkontrol dan penyakit tiroid yang tidak
diterapi.
 Efek samping pada terapi GH biasanya sementara dan termasuk arthralgia,
retensi cairan, carpal tunnel syndrome, dan intoleransi glukosa. Efek samping lainnya
pada anak-anak termasuk slipper capital femoral epiphysis dan hidrosefalus.

1.4 GnRH
Dua gonadotrof, LH dan FSH, adalah hormon yang disintesos dan disekresikan oleh
gonadotrof pada hipofisis anterior. Keduanya terdiri dari subunit alpha dan beta. Hormon-
hormon tersebut berikatan dengan reseptor di gonad (ovarium dan testis) dan memodulasi
fungsi gonad. Sekresi diregulasi oleh GnRH dari hipotalamus dan umpan balik dari
steroid seks di sirkulasi darah (estrogen dan testosteron).
1.4.1 Defisiensi Gonadotropin (Hypogonadotropic Hypogonadism)
Penyakit ini menunjukkan karakteristik adanya penurunan atau hilangnya sekresi LH
dan FSH, yang menyebabkan penurunan steroid seks (estrogen dan testosterone).

1.4.2 Manifestasi Klinis

Tanda dan gejala tergantung waktu onset dan lamanya defisiensi gonadotropin. Jika
defisiensi terjadi selama di dalam kandungan, dapat terjadi ambiguous genitalia. Jika
defisiensi terjadi setelah lahir tetapi sebelum pubertas, pasien dapat mengalami
keterlambatan atau abnormalitas perkembangan seks. Jika defisiensi terjadi setelah
pubertas sering menyebabkan perubahan secara insidious dan mungkin tidak
terdiagnosis sampai beberapa tahun, terutama pada laki-laki. Manifestasi klinis
setelah pubertas termasuk gejala hipogonadisme seperti infertilitas.
1.4.3 Diagnosis dan Differential Diagnosis
Diagnosis ditegakkan dengan adanya kadar FSH dan LH yang menurun atau bisa juga
normal disertai dengan kadar steroid seks yang rendah (estrogen dan testosterone).
Penyebab defisiensi gonadotropin bisa kongenital (Kallman’s syndrome, Prader-Willi
syndrome, septo-optic dysplasia) atau acquired (hemochromatosis,
hiperprolaktinemia, tumor sellar, iradiasi kranial, dan penyakit inflamasi dan
infiltratif).
1.4.4 Tatalaksana
Untuk wanita, terapi penggantian dalam bentuk estrogen oral atau transdermal harus
dilanjutkan sampai usia menopause alami. Tambahan progesteron untuk menstimulasi
withdrawal bleeding sangat penting pada wanita dengan uterus yang intak untuk
mencegah hiperplasia endometrium.
Untuk laki-laki, penggantian testosterone tersedia dalam berbagai sediaan,
termasuk produk injeksi IM, gel, dan patch. Terapi fertilitas membutuhkan terapi
tambahan dengan recombinant FSH dan LH pada wanita atau hCG dan FSH pada
laki-laki.

1.5 ACTH
 ACTH/adrenocorticotropic hormone adalah hormon yang disintesis dan disekresikan
oleh kortikotrof pada hipofisis anterior. Pelepasannya distimulasi oleh CRH dari
hipotalamus. ACTH menstimulasi pelepasan glukokortikoid dan androgen dari korteks
adrenal.
1.5.1 Definisi Defisiensi ACTH
Defisiensi ACTH disebabkan secara sekunder oleh insufisiensi adrenal yang
menyebabkan penurunan kortisol dan androgen adrenal. Sekresi aldosterone dari
kelenjar adrenal tidak terganggu karena dapat terjada dengan renin-angiotensin axis.
Defisiensi ACTH dapat disebabkan oleh tumor hipofisis yang besar yang mendorong
hipofisis normal. Insufisiensi adrenal sekunder atau tersier umumnya iatrogenic,
disebabkan oleh penggunaan steroid untuk proses penyakit lainnya.
1.5.2 Manifestasi Klinis
Baik insufisiensi adrenal primer maupun sekunder menunjukkan karakteristik berikut:
- Penurunan berat badan
- Lemas
- Kelemahan otot
- Gejala ortostatik
- Mual dan muntah
- Diare
- Nyeri abdomen
Abnormalitas biokimia:
- Hiponatremia
- Azotemia
- Eosinofilia
- Anemia
Hiperpigmentasi pada kulit dan hyperkalemia terlihat pada insufisiensi adrenal
primer, bukan pada defisiensi ACTH.

1.5.3 Diagnosis dan Differential Diagnosis

Baku emas untuk diagnosis insufisiensi adrenal sekunder: tes intoleransi insulin.
- Kontraindikasi: pasien lansia dan pasien dengan riwayat kejang, penyakit
kardiovaskular, atau penyakit serebrovaskular.
- Pemeriksaan yang lebih aman: 8 am fasting rapid ACTH stimulation test
*Untuk mengukur respon kortisol terhadap ACTH sintetis atau cosyntropin.
*Kadar ACTH dan kortisol diukur pada baseline, diikuti dengan kadar kortisol
pada menit 30 dan 60.
*Normal: puncak kadar kortisol plasma >18-20 µg/dL
1.5.4 Tatalaksana
Terapi penggantian glukokortikoid dalam bentuk hidrokortison (10 mg pada pagi hari
dan 5 mg pada siang hari) atau prednisone (5-7.5 mg/hari) harus diberikan di awal.
Edukasi pasien terkait dosis steroid. Mineralokortikosteroid tidak dibutuhkan untuk
pasien dengan defisiensi adrenal sentral.
1.6 Cushing Syndrome

1.6.1 Definisi

Cushing Syndrome adalah kondisi dimana tubuh memiliki kadar hormone cortisol yang
tinggi dalam waktu yang lama sehingga menimbulakn tanda dan gejala tertentu.

1.6.2 Etiologi

Penyebab utama dari penyakit ini adalah peningkatan kadar hoirmon kortisol dalam tubuh
yang dapat disebabkan oleh:

a. Konsumsi kortisol (eksogen)

Penggunaan glukokortikoid dalam waktu lama untuk tujuan terapeutik
b. Tumor atau malignancy pada kelenjar adrenal atau pada pituitary
– adenoma hipofisis anterior yang mengeluarkan sejumlah besar ACTH,
yang kemudian menyebabkan hiperplasia adrenal dan sekresi kortisol
berlebih
– adenoma korteks adrenal.
c. Genetic atau keturunan
d. "sekresi ektopik" ACTH oleh tumor di tempat lain dalam tubuh, seperti
karsinoma perut

d. Cushing disease, kondisi dimana pituitary terlalu banyak memproduksi ACTH

1.6.3 Klasifikasi
a. ACTH dependent
Pada pasien yang memiliki kelebihan produksi ACTH
1. Ectopic ACTH syndrome, Peningkatan produksi ACTH dikarenakan adanya
tumor pada organ lain penghasil ACTH selain pituitary
2. Cushing Disease, Kondisi dimana terdapat tumor pada pituitary yang
menyebabkan produksi ACTH berlebih
b. ACTH independent
biasanya memiliki tingkat ACTH yang rendah atau tidak terdeteksi.
1. Tumor adrenal

2. Exogenous cortisol
1.6.4 Tanda dan Gejala
a. Moon face
b. Stretch mark pada bagian perut
c. Muka berjerawat
d. Penumpukan lemak dibagian perut serta leher bagian belakang
e. Peningkatan berat badan
f. Lemah otot dan Tulang rapuh
g. Pertumbuhan terhambat
h. Luka sulit sembuh

i. Hirsutism dan irregular menstruation

1.6.5 Komplikasi
• Pasien dengan sindrom Cushing berisiko terkena deep venous thrombosis, diikuti
dengan emboli paru karena keadaan hiperkoagubilitas.
• Mayoritas pasien juga mengalami gangguan kejiwaan, sebagian besar dalam bentuk
kecemasan atau depresi, tetapi paranoid akut atau psikosis depresi.
• Bahkan setelah sembuh, kesehatan jangka panjang dapat dipengaruhi oleh gangguan
kualitas hidup yang berkaitan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular dan
osteoporosis diikuti patah tulang belakang, bergantung pada durasi dan tingkat
paparan kelebihan kalsium yang signifikan.

1.6.6 Pemeriksaan
a. Urinalisis untuk memeriksa kadar hormone di durin
b. Tes darah untuk memeriksa kadar hormone di darah

c. Tes saliva

d. CT Scan dan MRI untuk melihat gambaran kelenjar adrenal dan pituitary

1.6.7 Patogenesis
a. ACTH dependent
Produksi ACTH berlebih
↓
ACTH mengalir menuju kelenjar adrenal
↓
Adrenal menerima kadar ACTH yang tinggi
↓
Adrenal memproduksi cortisol dalam jumlah yang tinggi pula
↓
Cushing syndrome
b. ACTH independent
1. Exogenous cortisol seperti obat-obatan steroid akan secara otomatis
meningkatkan kadar cortisol dalam tubuh yang menyebabkan cushing syndrome

2. Tumor pada adrenal menyebabkan peningkatan sekresi cortisol akibat aktivitas

yang berlebihan dari sel-sel tumor tersebut menyebabkan cushing syndrome
1.6.8 Patofisiologi
Cortisol beredar dalam darah menuju target jaringan
↓
Cortisol menempel pada reseptor cortisol di dalam sel target
↓
Cortisol memicu perubahan biologis dalam sel serta memicu sintesa protein
↓

Protein yang terbentuk dapat berupa enzim dan akan menghasilkan efek-efek dari cortisol
seperti proteolysis, dan lain sebagainya.

1.6.9 Tatalaksana

Transsphenoidal resection
Resmission rate , microadenomas 80% macroadenomas >50%

● Postoperative period of symptomatic ACTH deficiency hingga 12

bulan (membutuhkan cortisol replacement dosis rendah)
● Apabila operasi inisialnya tidak berhasil terkadang diindikasikan untuk
dilakukan operasi ulang terutama ketika sumber ACTH nya sudah
diketahui dengan baik.
● Pada pasien yang lebih tua yang mana pertumbuhan serta fertilitasnya
sudah tidak begitu penting bisa dilakukan total atau Hemi
hipofisektomi apabila pituitary adenoma nya tidak dikenali.

Tatalaksana Medikamentosa

● Pasireotide (600 or 900 μg/d subcutaneously), somatostatin analogue .

● Ketoconazole an imidazole derivative antimycotic agent
● Mifepristone (300–1200 mg/d), a glucocorticoid receptor antagonist,
blocks peripheral cortisol action and dapat mengobati hyperglycemia
pada Cushing’s disease.
● Metyrapone (2–4 g/d) menghambat aktivitas 11B-hydroxylase activity
dan menormalkan plasma cortisol pada 75% of patients.
● Mitotane (o,p′-DDD; 3–6 g/d orally in four divided doses) menekan
hipersekresi kortisol dengan menghambat 11B-hydroxylase
● Agen lainnya meliputi aminoglutethimide (250 mg tid), trilostane
(200–1000 mg/d), cyproheptadine (24 mg/d), and IV etomidate (0.3
mg/kg/h).