BASIC SCIENCE

A. Anatomi Kelenjar Adrenal

 Berwarna kuning pada individu yang masih hidup. Terdapat dua buah kelenjar
adrenal, yaitu kanan dan kiri.
 Terletak di antara superomedial aspek dari ginjal dan diafragma yang dikelilingi
jaringan ikat.
 Kelenjar adrenal kanan berbentuk seperti pyramid sementara kelenjar adrenal kiri
berbentuk crescent shaped.
 Berukuran 4-6 cm panjang, lebar 1-2 cm, dan tebal 4-6 mm.
 Terdapat septum yang sangat tipis yang memisahkan adrenal dengan renal.
 Terdapat struktur hilum yang merupakan tempat keluarnya pembuluh darah dan
limfa dari dan ke dalam kelenjar.
 Terdapat septa tipis yang memisahkan kelenjar adrenal dengan ginjal.
 Kelenjar adrenal kanan berbentuk piramida lebih tinggi daripada ginjal kiri dan
berada di anterolateral kanan crus diaphragm dan terhubung dengan IVC secara
anteromedial dan hepar pada anterolateralnya.
 Kelenjar adrenal kiri berbentuk sabit terletak pada medial dari superior half ginjal
kiri dan berhubungan dengan limpa, lambung, pancreas dan crus diaphragm kiri.
 Topografi: Kelenjar adrenal berada pada retroperitoneum di bagian superomedial
dari poros ginjal.
 - Inferior : renal atau ginjal
- Superior : melekat pada bagian crura dari diafragma.
- Anterior : crura diafragma dan hepar (kanan) serta lambung, pancreas,
dan lien (kiri).
 Arteri :
- Superior suprarenal artery, berasal dari inferior phrenic
- Middle suprarenal artery, berasal dari abdominal aorta
- Inferior suprarenal artery, berasal dari renal artery
 Vena :
Darah dari suprarenal akan bermuara pada suprarenal vein yang akan bermuara
kembali ke IVC (kanan) dan renal vein (kiri)
 Pembuluh limfa yang berasal dari kapsul serta medulla adrenal mengalir menuju
lumbar lymph node.
 Diinervasi oleh celiac plexus dan abdominopelvic splanchnic n.

B. Histologi Kelenjar Adrenal

 Adrenal terdiri atas 3 lapisan yaitu kapsul, korteks, dan medulla. Kapsul terbentuk
dari jaringan ikat padat yang membentuk trabeculae pada parenkim. Adapun
stroma terdiri dari serat reticular yang mendukung sel sekretori.
 Secara histologi bagian korteks terdiri menjadi 3 bagian yaitu
- Zona glomerulosa: 15% dari korteks, terdiri dari sel-sel columnar atau
pyramid, memproduksi aldosterone (distimulasi oleh angiotensin II dan
peningkatan konsentrasi K+ plasma).
- Zona fasciculata: paling tebal, 75% dari korteks, sel-sel berbentuk
polyhedral memanjang, memproduksi glukokortikoid terutama kortisol dan
sedikit androgen (dikontrol oleh ACTH).
 - Zona retikularis: 10% dari korteks, sel-sel tersusun kecil yang membentuk
jaring jaring, memproduksi terutama androgen dehydroepiandrosterone
(DHEA) dan glukokortikoid (dikontrol oleh ACTH)
 Bagian medula terdiri dari sel-sel besar polyhedral yang pucat yang tersusun
membentuk jaring-jaring. Sel-sel parenkimnya berupa Chromaffin cells yang
berasal dari sel-sel neural crest yang berkaitan dengan ganglion simpatik. Sel ini
berfungsi untuk menghasilkan catecholamine seperti epinephrine dan
norepinephrine.

C. Fisiologi Kelenjar Adrenal

 Fungsi utama kelenjar adrenal :
- Meregulasi respon tubuh terhadap stress
- Menjaga homeostasis cairan dan elektrolit
- Menjaga tekanan darah
- Membentuk hormon seks (androgen  berperan penting pada perempuan).
- Kelenjar adrenal menghasilkan dua kelas hormon: steroid hormone dan
katekolamin.

Steroid Hormon
 Diproduksi oleh korteks dari kelenjar adrenal:
- Glomerulosa  Mineralocorticoids (Aldosterone)
- Fasiculata & reticularis  Glucocorticoid & androgens (Cortisol, DHEA)
 Produksi hormon-hormon tersebut dipengaruhi oleh hypothalamic-pituitary-
adrenal hormone stimulation.
Kotekalamin
 Diproduksi oleh medulla dari kelenjar adrenal:
- Norepinephrine
- Epinephrine
 Produksinya dipengaruhi oleh stimulasi sistem saraf simpatetik sebagai stress
response akibat gangguan fisik atau psikis:
- Kehilangan banyak darah
- Keadaan hipoglikemi
- Trauma
- Surgical intervention
- Ketakutan
 Sintesis kotekolamin
- Terdapat dua jenis sel pheochromocyte pada medulla adrenal: epinephrine-
producing dan norepinephrine-producing.
- Asetilkolin dapat menempel pada reseptor yang ada pada chromaffin cell
dapat menstimulasi sekeresi katekolamin.
 Peran kotekolamin
Respon “Fight or flight”:
- Arousal
- Dilatasi pupil
- Piloerection
- Berkeringat
- Dilatasi bronkus
- Takikardia
- Inhibisi smooth muscle
- Konstriksi spinchter GI
Glukokortikoid
Pembentukan glucocorticoid
 CRH  ACTH  Adrenal Gland  Cortisol release  negative feedback to
hypothalamus and anterior pituitary.
 Dikeluarkan secara pulsatile.
 Pelepasan Cortisol +- 15 menit setelah ACTH keluar. (7-15 episode/hari)
 Sangat dipengaruhi faktor internal maupun eksternal: cahaya, tidur, stress, dan
penyakit.
 Kadar paling tinggi saat baru bangun tidur. (ritme kikardian)

Peran Glukokortikoid:
 Glukokortikoid berperan utama pada hemostasis glukosa. Glukokortikoid
berpengaruh terhadap metabolisme, stimulasi pembentukan glukosa dan pemecahan
protein, penghambatan sintesis protein dan peningkatan penyebaran lemak.
Glukokortikoid memiliki faktor spesial yaitu peningkatan gula darah. Berikut
merupakan peranan glukokortikoid pada tubuh:

Mineralokortikoid
Regulasi:
• Penurunan konsentrasi ion kalium di cairan ekstraseluler  produksi aldosteron.
Penurunan ion natrium sebanyak 10-20% akan meningkatkan konsentrasi hormon
aldosteron sebanyak 50%.
• Peningkatan konsentrasi angiotensin II di cairan ekstraseluler produksi aldosteron
 Konsentrasi aldosteron meningkat negative feedback  menghambat
pembentukan angiotensin II.
• Peningkatan konsentrasi ion natrium memberhentikan sekresi dari hormon
aldosteron.
• ACTH dari kelenjar pituitari anterior akan menstimulasi produksi hormon aldosteron.
Androgen

 Produksi DHEA dan DHEAS meningkat pada usia 6-8 tahun, mencapai level
puncak pada usia 20-30 tahun, dan menurun setelah usia tersebut.
 Lebih berperan pada perempuan, karena sumber utama androgen pada laki-laki
diproduksi di testis
 Berperan dalam perkembangan secondary sex characteristic (armpit and pubic
hair), libido.
 CLINICAL SCIENCE
Insufisiensi Adrenal
 Definisi
Sekresi inadekuat dari adrenokortikosteroid yang dapat terjadi karena sekresi ACTH
yang tidak cukup atau kerusakan sebagian atau seluruh kelenjar adrenal. Gejala yang
ditimbulkan bermacam-macam dan dapat terjadi secara tiba-tiba dan mengancam jiwa atau
bertahap.
 Klasifikasi
Bergantung pada letak masalah kelenjar hypothalamic pituitary-adrenal dan kecepatan
turunnya hormon-hormon tersebut
 Acute Adrenal Insufficiency (Addison Crisis)
 Chronic primary adrenal insufficiency (Addison disease)
 Chronic secondary adrenal insufficiency

A. Definisi Krisis Adrenal

Acute adrenal insufficiency atau adrenal krisis adalah suatu keadaan gawat darurat yang
biasa terjadi secara akut pada pasien dengan chronic adrenal insufficiency baik primary
ataupun secondary chronic adrenal insufficiency yang terpapar beberapa keadaan seperti
stress yang berasal dari infeksi, trauma, operasi, dehidrasi, muntah-muntah, atau diare.
Ditandai hilangnya sekresi glukokortikoid dan mineralokortikoid dengan manifestasi
hipotensi dan gagal sirkulasi akut.
.

B. Faktor Risiko
 Riwayat pasien dengan insufisiensi adrenal atau insufisiensi adrenal yang sedang
berkembang
 Riwayat krisis adrenal sebelumnya
 Penggunaan obat-obatan seperti exogenous steroids (glukokortikoid, flutikason),
levothyroxine, phenytoin, ketoconazole, fluconazole
 Kondisi medis seperti diabetes insipidus, diabetes melitus, premature ovarian
failure dan hypogonadism
Faktor Presipitasi:
• Infeksi: bakteri (Streptococcus, Pseudomonas, Hemophilus influenza, Treponema
pallidum / Syphilis (dilaporkan dalam laporan kasus)), mikobakteri, jamur
(Histoplasmosis, Pneumocystis Carini, Candida), parasit (Toxoplasmosis, African
trypanosomiasis, HIV) CMV, Echovirus)
• Trauma
• Kehamilan
• Operasi
• Stres emosional
• Aktivitas fisik yang berat
• Tirotoksikosis (karena meningkatkan metabolisme kortisol)
• Obat: Obat antiadrenal, mitotane, metyrapone, obat antikanker, penghambat pos
pemeriksaan imun, penghambat irosin kinase (sunitinib, imatinib), ketoconazole,
fluconazole, etomidate, rifampicin, cyproterone acetate, diuretik, dan megestrol asetat.
• Penyakit gastrointestinal (GI), dll
• Cuaca panas
• Dehidrasi (Diabetes insipidus menyebabkan dehidrasi dan dapat menjadi faktor
pencetus krisis adrenal)
• Keracunan alkohol
• Migrain parah
• Kejang
• Leukemia mieloid akut (dilaporkan dalam laporan kasus)
C. Etiologi
D. Patogenesis dan Patofisiologi

Acute Adrenal Insufficiency (Addison Crisis)

 3 hormon steroid yang diproduksi kelenjar adrenal yaitu glukokortikoid (kortisol),
mineralokortikoid (aldosteron), dan androgen.
 Hormon yang paling berperan pada krisis adrenal adalah produksi kortisol dan
adrenal aldosterone yang sangat sedikit.
Hormon Kortisol
 Efek antiinflamasi untuk menstabilkan lisosom, menurunkan respon leukositik
dan menghambat produksi sitokin seperti tumor necrosis factor α (TNFα) dan
interleukin 1 dan 6.
 Aktivitas fagositik tetap berjalan namun mediated immunity cell hilang ketika
kadar kortisol kurang dan mensupresi sintesis ACTH.
 Chronic Primary Adrenal Insufficiency (Addison’s Disease)
Kelenjar adrenal gagal untuk mengeluarkan hormon dalam jumlah yang adekuat
untuk memenuhi kebutuhan fisiologis, walaupun ACTH keluar dari kelenjar pituitari.

Chronic Secondary Adrenal Insufficiency

 Kadar kortisol yang tinggi pada plasma memberikan negative feedback/menekan
HPA axis sehingga produksi ACTH mengalami penurunan
 Secara tidak lansung mengakibatkan atropi dari kelenjar adrenal.
 Biasanya aldosterone masih dapat mempertahankan fungsinya.

E. Manifestasi Klinis
Acute Adrenal Insufficiency (Addison Crisis)
 Anoreksia merupakan gejala pertama yang ditimbulkan, kemudian menjadi mual,
muntah, diare dan terkadang nyeri pada abdomen.
 Demam dan hipoglikemia dapat terjadi.
 Pasien dengan perdarahan akut adrenal memiliki gejala hipotensi, nyeri daerah
abdomen atau nyeri dada bagian bawah
 Kondisi ini sulit didiagnosis namun terdapat bukti yang mengarah pada
perdarahan tersembunyi ditandai dengan penurunan Hb yang cepat, hiperkalemia
progresif, dan shock.
 Dapat juga memberikan gejala yang samar-samar dari insufisiensi adrenal kronis
seperti kelemahan, kelelahan, berat badan turun, mual, muntah yang intermitten,
nyeri abdomen, diare atau konstipasi, malaise, keram otot, atralgia, dan hipotensi
postural, juga salt-craving.
 Pada pasien krisis adrenal mengalami sekresi androgen yang terhenti dan tampak
jelas pada wanita yaitu rontoknya bulu aksila dan pubis, kulit kering dan gatal
selain itu gejala psikiatrik juga dapat timbul.
 Chronic Primary Adrenal Insufficiency (Addison’s Disease)

Penyakit ini berhubungan dengan kerusakan secara lambat dari kelenjar adrenal,
sehingga terjadi defisiensi kortisol, aldosterone, dan adrenal androgen dan kelebihan dari
ACTH dan CRH yang berhubungan dengan hilangnya feedback negatif.
Etiologi
1. Berbagai penyakit yang bisa menyebabkan injury yang langsung terhadap adrenal
korteks.
2. Autoimun
3. Infeksi (misalnya sepsis, tuberkulosis, dan HIV)
4. Pendarahan bilateral adrenal (dengan faktor presipitasi koagulopati, trauma,
meningococcemia, dan keganasan)
5. Penyakit lain : sarcoides, amiloidosis, infeksi jamur, dan kelainan genetik seperti
leukodystrophy dan penyakit Wolman.
  Kekurangan kortisol
- lemas badan, myalgia, artalgia
- cepat lelah
- anoreksia
- mual mual
- muntah
- diare
- hipoglikemia
- hipotensi ortostatik ringan
- hyponatremia
- eosinophilia
- penurunan BB
 Kekurangan aldosterone
- Hyperkalemia
- Hyponatremia
- Hipotensi
 Kekurangan androgen
- Kerontokan rambut aksila dan pubis
- Kulit kering
 Kelebihan ACTH
- Hiperpigmentasi kulit dan mukosa

Chronic Secondary Adrenal Insufficiency

Dikenal sebagai insufisiensi adrenal "sentral". Penurunan kadar kortisol yang disebabkan oleh
penurunan sekresi ACTH dari hipofisis dengan zona kortikal ("zona fasciculata") dari adrenal
utuh. Kadar kortisol dan ACTH keduanya menurun, tetapi kadar aldosteron dan adrenal
androgen biasanya normal karena keduanya diregulasi diluar jalur hipotalamus hipofise.
Etiologi
1. Terapi glukokortikoid jangka lama ( mensupresi CRH ) yang dihentikan secara tiba-tiba
2. Tumor pituitari atau hipotalamus (Panhypopituitarism), infark pituitar
3. Radiasi pituitari
4. Penyakit infeksi dan infiltrasi dari kelenjar pituitari ( sarkoid, hystiosistosis,TB,
histoplasmosis)

Gejala kekurangan glucocorticoid tanpa disertai gejala kekurangan mineralocorticoid

maupun kelebihan ACTH:
 Tekanan darah cenderung normal dan potasium level normal.
  Tidak ditemukan hiperpigmentasi pada kulit karena kurangnya melanocyte-
stimulating hormone.
• Pada gangguan pituitary, fungsi hormone lain juga dapat terganggu, seperti
menurunnya fungsi tiroid dan gonad.

F. Diagnosis
Diagnosis dari insufisiensi adrenal harus ditegakkan dengan ACTH
stimulation test, untuk menentukan kapasitas adrenal dalam memproduksi steroid.
Untuk skrining, pemeriksaan kortisol 60 menit setelah pemberian cosyntropin
250 Untuk skrining, pemeriksaan kortisol 60 menit setelah pemberian cosyntropin
250 pg IM atau IV. Kadar kortisol harus melebihi 495 nmol/L (18 pg/dL). Bila
responsnya abnormal, maka adrenal insufisensi primer atau sekunder dapat dibedakan
dengan mengukur aldosteron dari sampel darah yang sama. Pada insufisiensi sekunder
(tidak pada primer), maka peningkatan aldosteron adalah normal [> 150 pmol/L (5
ng/dL)].
Selain itu pada insufisiensi adrenal primer kadar ACTH dan peptida yang
terkait (P-LPT) meningkat karena hambatan balik pada kortisol-hipotalamus-hipofisis
meghilang. Sedang pada adrenal insufisiensi sekunder kadar ACTH rendah atau
subnormal.
a. Anamnesis
 Dehidrasi, hipotensi hingga syok
 Altered sensorium
 Manifestasi saluran cerna: nyeri abdomen / guarding, mual-muntah, diare
 Demam yang tidak dapat dijelaskan
 Faktor pemicu
- Penyakit gastrointestinal
- Peri-surgical
- Stress fisik / psikis
- Pengobatan inadekuat
- Kecelakaan
- Dehidrasi karena cuaca panas
- Migraine hebat
- Intoksikasi alcohol
 Faktor risiko
 Riwayat insufisiensi adrenal ATAU pasien beresiko untuk insufisiensi adrenal
 Riwayat kejadian krisis adrenal
 Penggunaan obat
 Kondisi medis pasien

Insufisiensi Adrenal Primer:

Gejala  ACTH:
  LH / FSH : infertile, oligomenorea, amenorea, libido rendah
  TSH :  berat badan dan tidak tahan hawa dingin
 Gejala  kortisol:
 Lemah, fatigue, anoreksia,  berat badan
 Manifestasi GI: mual, muntah, diare (jarang)
 Hipoglikemia (lebih simtomatik pada anak- anak)
 Hiponatremia

b. Pemeriksaan Penunjang
ACH stimulation test, serum cortisol, aldosterone, dehydroepiandrosterone-sulfate
dan renin (diagnostic).
• Cek baseline cortisol-> ACTH Stimulation Test  Administrasi 250mcg ACTH
(Cosyntropin) IV/IM, hitung serum cortisol setelah 0, 30, dan 60 menit. Normal
apabila mencapai 18-20mcg/dL. sekresi kortisol menurun <9 mcg-> Insufisiensi
adrenal
• Morning plasma cortisol level evaluation  Pukul 06.00-08.00. Normal 10-20
mcg/dL. <3 mcg/dL strongly suggest adrenal insufficiency.
• Insulin-induced hypoglycemia test  Administration of 0.1-0.15 U/kg fast-acting
insulin. Cek tiap 30 menit selama 120 menit.
  Pemeriksaan hematologi: CBC, diff count, blood smear, (anemia normositik,
limfositosis relatif, dan eosinophilia), GDS (hipogliemia), BUN, kreatinin,
SGOT SGPT (azotemia)
 Pemeriksaan elektrolit
 Analisa gas darah: hyponatremia, hiperkalemia
 X-ray thoraks
 CT – scan abdomen
 EKG: tanda-tanda hyperkalemia  peaked T wave, shortened QT interval,
lengthened PR interval, increased QRS duration, and eventually absence of
the P wave
 Histologi

G. Diagnosis Banding
 Diagnosis dini insufisiensi adrenal sulit ditegakkan, namun kombinasi dari
gangguan gastrointestinal yang ringan, berat badan yang turun, anoreksia, dan
peningkatan pigmentasi, bila dijumpai kumpulan gejala ini maka, wajib untuk
memeriksa ACTH stimulation test untuk menyingkirkan adanya insufisiensi adrenal,
terutama sebelum terapi steroid dimulai.
Penurunan berat badan bermanfaat untuk evaluasi apakah kelemahan dan
malaise berkaitan dengan insufisiensi adrenal. Pigmentasi mungkin merupakan
gambaran yang sering menyesatkan namun bila diketahui sebelumnya maka
pigmentasi yang baru saja terjadi dan meningkat dengan progresif biasanya
dikeluhkan oleh pasien dengan destruksi adrenal yang bertahap.
Hiperpigmentasi biasanya tidak terjadi bila destruksi adrenal terjadi dengan
cepat, seperti pada bilateral adrenal hemorrhage. Bila hiperpigmentasi disertai dengan
penyakit lain maka akan makin menyulitkan diagnosis, namun bentuk dan distribusi
dari pigmentasi pada insufisiensi adrenal biasanya khas. Bila ada keraguan, maka
pengukuran kadar ACTH dan pengujian untuk fungsi cadangan adrenal dengan infus
ACTH memberikan gambaran yang jelas.

H. Tatalaksana
Tujuan: penggantian glukokortikoid dalam sirkulasi dan mengatasi defisit ion
natrium dan air, yaitu dengan cara
• Glukosa 5% dalam cairan normal salin
- krisis: Dexametasone 4 mg atau hidrokortison 100 mg IV, kemudian setelah
stabil lanjutkan dengan dexamethasone 4 mg IV tiap 12 jam atau hidrokortison
100 mg IV tiap 6-8 jam. Tapering off saat kondisi membaik
Jika total stress dose ≥ 60 mg/hari
Hari ke – 1 : kurangi 20 mg
Hari selanjutnya : kurangi 10 mg  hingga dosis maintenance awal
Jika total stress dose < 60 mg/hari  kurangi dosis 10 mg/hari hingga dosis maintenance
awal
- Insufisiensi adrenal primer
Oral hidrokortison: 15-25 mg/hari
Oral fludrokortison: 0,05-0,2 mg/hari, pagi hari
- Insufisiensi adrenal sekunder
Oral hidrokortison

• Terapi pengganti cairan menggunakan normal saline

• Pengobatan yang sesuai untuk penyakit dasarnya
• Jika terjadi infeksi dapat diberikan antibiotik
• Setelah 24 jam pertama dosis hidrokortison diturunkan menjadi 50 mg
intramuskular tiap 6 jam  Peroral 40 mg pada pagi hari dan 20 mg pada jam
18.00, kemudian segera diturunkan menjadi 20 mg pada saat bangun pagi dan
10 mg pada jam 18.00
 • Pada penderita wanita, androgen juga akan rendah. Beberapa praktisi
menganggap pemberian 25-50 m g DHEA peroral perhari dapat memperbaiki
kualitas hidup dan densitas tulang.

Kendala Terapi
Pada keadaan sakit, terutama demam, dosis hidrokortison harus dinaikkan dua
kali lipat.
Pada keadaan sakit berat dosis harus ditingkatkan menjadi 75-150 mg/hari.
Bila pemberian peroral tidak memungkinkan maka diberikan secara parenteral.
Demikian juga pada keadaan sebelum operasi, atau cabut gigi, maka tambahan
dosis glukokortikoid harus diberikan. Bila pasien berolah raga cukup berat yang
disertai dengan berkeringat yang cukup banyak, atau dalam kondisi cuaca yang panas
yang menyebabkan berkeringat banyak, atau dalam keadaan diare, pasien diingatkan
untuk meningkatkan dosis fludrokortison dan menambah garam dalam dietnya.
Cara yang mudah adalah dengan mengkonsumsi kaldu daging sapi atau daging
ayam 250 cc per hari yang mengandung 35 mmol natrium. Untuk penderita
insufisiensi adrenal yang akan menjalani operasi besar maka ada protokol pemberian
kortisol sesuai dengan tabel 9.
 Protokol pemberian pada hari pembedahan ini ditujukan untuk meniru
produksi kortisol pada orang normal yang sedang mengalami stres berat yang
berkepanjangan yaitu sekitar 10 mg/jam, atau 250-300 mg perhari.
Setelah itu bila pasien membaik dan tidak panas dosis hidrokortison
diturunkan 20-35% perhari. Pemberian mineralokortikoid tidak diperlukan bila kita
memberikan hidrokortison dengan dosis > 100mg per hari karena ada efek
mineralokortikoid dari hidrokortison pada dosis besar.

More for theurapeutic approach: https://academic.oup.com/view-large/62100329