BASIC SCIENCE

A. Anatomi Hipotalamus, Kelenjar Hipofisis, dan Kelenjar Adrenal

Hipotalamus

● Hipotalamus merupakan regio otak yang terlibat dalam koordinasi respon fisiologis
dari berbagai organ yang bersama sama mempretahankan homeostasis
● Topografi hipotalamus yaitu berada pada bagian diencephallon, dibawah thalamus,
diantara lamina dan mamillary body, membentuk dinding dan dasar third ventrikel.
● Hipotalamus terdiri dari 4 region yaitu region mamillary, regio tuberal, regio
supraoptic,dan regio preoptic. Regio mamillary
memiliki 2 nuclei yaitu mamillary body dan
dorsomedial nucleus. Regio tuberl memiliki 3
nuclei yaitu arcuate nuclei, ventromedial
nuclei, dan dorsomedial nuclei. Regio
supraoptic memiliki 4 nuclei yaitu supraoptic
nuclei, anterior hypothalamic nuclei, lateral
preoptic nuclei, dan anterior hypothalamic
nuclei. Pada regio preoptic terdapat 2 nuclei
yaitu medial preoptic nuclei, dan lateral
preoptic nuclei. Fungsi masing masing nuclei sebagai berikut.
Kelenjar Hipofisis
 Kelenjar hipofisis atau yang sering disebut pituitary merupakan kelenjar endokrin
yang terletak di kavitas tulang di dasar otak tepat di bawah hipotalamus.
 Hipotalamus dan hipofisis dihubungkan dengan infundibular stalk. Hipofisis terdiri
dari 2 bagian yaitu anterior hipofisis dan posterior hipofisis. Anterior hipofisis
(adenohypofisis) mengandung epitel kelenjar dan berhubungan dengan hipotalamus
melalui jalur vascular sedangkan posterior hipofisis (neurohypofisis) terdiri dari
persarafan dan behubungan denan hipotalamus melalui jalur saraf.
 Hipofisis posterior membentuk suatu sistem neuroendokrim yang terdiri dari neuron
neurosekreetori yang badan selnya terletak pada nukleus supraoptikus dan nukleus
paraventrikel. Akson aksonnya turun melalui tankai penghubungv tipis untuk berakhir
di kapiler hipofisis anterior. Hipofisis posterior menyimpan vasopresin dan oksitosin
yang akan disalurkan kedalam darah bila terdapat rangsanan.
 Vasopresin memiliki fungsi retensi H2O oleh nefron ginjal selama pembentukan urin,
dan menyebabkan kontraksi otot polos arteriol.
 Oksitosin memiliki fungsi kontrasi uterus saat persalinan dan ejeksi susu saat masa
laktasi.
 Hipofisis anterior membentuk hormon somatotorop, tirotrop, kortikotrop,
gonadotrop, dan laktotrop. Somatotrop menghasilkan growth hormon dan
somatotoropin yang berperan dalam pertumbuhan. Tiratotrop mengeluarkan
hormon thyroid stimulating hormonv yang merangsang sekresi hormon tiroid dan
pertumbuhan kelenjar tiroid. Kortikotrop mengeluarkan hormon
adrenokortikotropik yang merangsang sekresi kortisol dan mendorong
pertumbuhan korteks adrenal. Gonadotrop menghasilkan hormon follicle
stimulatin hormon dan luteinizing hormon yang berperan dalam organ reproduksi.
Laktotrop menghasilkan hormon prolaktin yang meninkatkan perkembangan
payudara dan laktasi pada wanita. Sekresi hormon dipengaruhi oleh hormon
hipofisiotropik. Berikut merupakan hormon hipofisiotropik utama.
 Umumnya hormon hipofisiotropik terlibat dalam rantai komando hierarki tiga
hormone, hormon hipofisiotropik hipotalamus (hormon 1) mengontrol
pengeluaran hormon tropik hipofisis anterior (hormon 2). Hormon tropik ini
nantinya mengatur sekresi hormon kelenjar endokrin sasaran (hormon 3) yang
menimbulkan efek fisiologik.
Adrenal

 Berwarna kuning pada individu yang masih hidup. Terdapat dua buah kelenjar
adrenal, yaitu kanan dan kiri.
 Terletak di antara superomedial aspek dari ginjal dan diafragma yang dikelilingi
jaringan ikat.
 Kelenjar adrenal kanan berbentuk seperti pyramid sementara kelenjar adrenal kiri
berbentuk crescent shaped.
 Berukuran 4-6 cm panjang, lebar 1-2 cm, dan tebal 4-6 mm.
 Terdapat septum yang sangat tipis yang memisahkan adrenal dengan renal.
 Terdapat struktur hilum yang merupakan tempat keluarnya pembuluh darah dan
limfa dari dan ke dalam kelenjar.
 Terdapat septa tipis yang memisahkan kelenjar adrenal dengan ginjal.
 Kelenjar adrenal kanan berbentuk piramida lebih tinggi daripada ginjal kiri dan
berada di anterolateral kanan crus diaphragm dan terhubung dengan IVC secara
anteromedial dan hepar pada anterolateralnya.
 Kelenjar adrenal kiri berbentuk sabit terletak pada medial dari superior half ginjal
kiri dan berhubungan dengan limpa, lambung, pancreas dan crus diaphragm kiri.
 Topografi: Kelenjar adrenal berada pada retroperitoneum di bagian superomedial
dari poros ginjal.
- Inferior : renal atau ginjal
- Superior : melekat pada bagian crura dari diafragma.
- Anterior : crura diafragma dan hepar (kanan) serta lambung, pancreas,
dan lien (kiri).
 Arteri :
- Superior suprarenal artery, berasal dari inferior phrenic
- Middle suprarenal artery, berasal dari abdominal aorta
 - Inferior suprarenal artery, berasal dari renal artery
 Vena :
Darah dari suprarenal akan bermuara pada suprarenal vein yang akan bermuara
kembali ke IVC (kanan) dan renal vein (kiri)
 Pembuluh limfa yang berasal dari kapsul serta medulla adrenal mengalir menuju
lumbar lymph node.
 Diinervasi oleh celiac plexus dan abdominopelvic splanchnic n.

B. Fisiologi
PERAN SISTEM PORTA HIPOTALAMUS-HIPOFISIS
Hormon- hormon regulatorik hipotalamus mencapai hipofisis anterior melalui
hubungan vaskular yang unik. Berbeda dengan hipofisis posterior yang merupakan
koneksi saraf langsung antara hypothalamus dan hipofisis posteior, hubungan anatomik
dan fungsional antara hipotalamus dan hipofisis anterior adalah suatu koneksi kapiler ke
kapiler yang unik, yang disebut sistem porta hipotalamus- hipofisis. Sistem ini berawal di
dasar hipotalamus dengan sekelompok kapiler yang menyatu membentuk pembuluh-
pembuluh porta halus, yang mengalir turun melalui tangkai penghubung ke dalam
hipofisis anterior. Di sini pembuluh-pembuluh porta bercabang-cabang untuk membentuk
sebagian besar kapiler hipofisis anterior, yang kemudian mengalirkan darahnya ke dalam
sistem vena sistemik. Akibatnya, hampir semua darah yang mengalir ke hipofisis anterior
mula-mula harus melewati hipotalamus. Karena pertukaran bahan antara darah dan
jaringan sekitar hanya dapat terjadi melalui kapiler, sistem porta hipotalamus-hipofisis
menjadi rute tempat hormon pelepas dan penghambat dapat diserap di hipotalamus dan
diserahkan secara langsung dan segera ke hipofisis anterior dengan konsentrasi relatif
tinggi.
 Hormon kelenjar sasaran menghambat sekresi hormon hipotalamus dan hipofisis
anterior melalui Negative-feedback.
 CLINICAL SCIENCE

A. Definisi
Sindrom Cushing merupakan kumpulan gejala akibat gangguan hormonal yang
disebabkan paparan hormon kortisol yang tinggi pada jaringan. lstilah sindrom Cushing
adalah istilah umum yang dipakai untuk fenomena tersebut tanpa memperhatikan
penyebabnya, sementara jika penyebabnya berasal dari kelebihan ACTH
(adrenocorticotrophic hormone) yang kemudian merangsang produksi kortisol berlebihan di
adrenal, maka istilah yang dipakai adalah Penyakit Cushing.

B. Epidemiologi
 10-15% pituitary tumor yaitu ACTH-producing adenoma.
 5-10 kali lebih banyak pada wanita dibanding pria.
 Cushing syndrome sering ditemukan pada usia antara 20-50 tahun
 Pasien dengan obese, DM 2 dan tekanan darah tinggi lebih rentan untuk memiliki
cushing syndrome

C. Etiologi
1. ACTH-dependent
 Sindrom Cushing pada gangguan hipofisis (Penyakit Cushing)
 Sindrom ACTH ektopik (contoh bronchial/pancreatic carcinoid tumor, small cell
lung carcer, medullary thyroid carcinoma, pheochromocytoma)
 Sindrom CRH ektopik
2. ACTH-independent
 Adenoma adrenal
 Karsinoma adrenal
 PPNAD (termasuk Corney complex)
 AIMAH (ekspresi aberan dari reseptor membrane eutopik : polipeptida inhibitor
gaster, katekolamin, atau LH/HCG vasopressin dan serotonin).
D. Manifestasi Klinis
- Thin skin
- Central obesity
- Hypertension
- Plethoric moon facies
- Purple striae
- Easy bruisability
- Glucose intolerance or diabetes mellitus
- Gonadal dysfunction (amenorrhea, impotence, libido memnurun)
- Osteoporosis
- Proximal muscle weakness
- Edema of lower extremity
- Signs of hyperandrogenism (acne, hirsutism)
- Psychological disturbances (depression, mania, and psychoses)
- Gejala hematopoetic meliputi leukocytosis, lymphopenia, and eosinopenia.
- Immune suppression includes delayed hypersensitivity and infection propensity.
E. Diagnosis

Manifestasi klinis sangat beragam bergantung pada derajat beratnya

hiperkortisolisme, lamanya, dan sensitivitas reseptor glukokortikoid. Langkah-langkah
diagnostik yang dianjurkan adalah: mengenali sindrom Cushing, konfirmasi tes biokimiawi
untuk membuktikan kelebihan kortisol, mencari penyebab, dan mencari strategi yang sesuai.
Tentunya anamnesis yang detail (terutama membedakan sindrom Cushing eksogen atau
endogen), pemeriksaan fisik yang teliti, dan pemeriksaan penunjang yang tepat akan
membawa kearah diagnosis etiologic yang jelas. Tampilan yang klasik dari aspek metabolic,
kardiovaskular, kulit, musculoskeletal, dan manifestasi psikiatrik, biasanya mudah bagi
dokter untuk mengenalinya, tetapi tidak jarang kasusnya ringan, dan hanya beberapa tanda
saja yang muncul karena kenaikan hormone kortisol yang ringan dan siklik. Pada beberapa
kelainan psikiatri (depresi, ansietas, kelainan obsesif konvulsif), diabetes yang tidak
terkontrol, dan alkoholisme, bisa disertai hiperkortisolisme ringan dan menghasilkan tes
seperti sindrom Cushing. Pada keadaan terakhir tentu butuh usaha yang lebih hati-hati untuk
membuktikan adanya kelebihan horon kortisol yang abnormal.

Gejala dan tanda yang mungkin timbul dapat dilihat pada tabel berikut.
 Truncal obesity adalah tanda yang seringkali mengawali tanda-tanda yang lain.
Kenaikan berat bedan juga sering ditemukan walaupun pada beberapa kasus kenaikannya
minimal sehingga foto serial pasien beberapa tahun terakhir seringkali membantu
menunjukkan perubahan ke arah moon face. Kecurigaan akan semakin muncul jika
ditemukan obesitas sentral dengan penumpukan lemak pada wajah dan daerah
supraklavikula, cervical fat pad, kulit tipis, striae, kelemahan otot proksimal, fatigue,
hipertensi, gangguan metabolism glukosa dan diabetes, akne, hirsutisme, dan gangguan
menstruasi. Stigmata lain pada dewasa adalah atrofi otot dan mudah memar. Osteoporosis,
fraktur, dan gangguan neuropsikiatrik seperti depresi, emosi labil, gangguan tidur, dan
gangguan kognitif juga sering ditemukan. Beberapa tanda disebut sebagai tanda spesifik
untuk sindrom Cushing seperti striae kemerahan, plethora, kelemahan otot proksimal, dan
mudah memar, tetapi banyak juga tanda lain yang tidak spesifik dan sering ditemukan pada
kondisi lain.
Setelah mencurigai secara klinis, maka langkah selanjutnya adalah membuktikan
bahwa terdapat kelebihan sekresi hormone kortisol dan gangguan mekanisme feedback aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal. Untuk pemeriksaan laboratorium awal dianjurkan salah satu
dari beberapa tes berikut: dua kali pemeriksaan 24hour Urinary Free Cortisol, late-night
salivary cortisol, 1 mg overnight dexamethasone suppression test (DST), atau longer low-
dose DST. Apabila ketiga pemeriksaan tersebut belum tersedia, seringkali hanya memeriksa
kortisol pagi. Untuk kortisol plasma sewaktu pagi hasilnya cukup dapat diterima jika hasilnya
ekstrim tinggi.
Pemeriksaan 24h-UFC menunjukkan banyaknya sekresi kortisol 24 jam tanpa
dipengaruhi oleh kadar corticosteroid-binding globulin (CBG). Pemeriksaan ini mengatur
kortisol yang tidak terikat dengan CBG dan terfiltrasi di ginjal tanpa mengalami perubahan.
Dengan demikian, tentu fungsi ginjal akan mempengaruhi hasil interpretasi pemeriksaan ini
karena semakin berat kerusakan ginjal maka akan makin sedikit kortisol yang disekresikan ke
urin. Hal penting yang harus ditekankan kepada pasien adalah semua urin harus benar-benar
terkumpul selama 24 jam, minum seperti biasa dan tidak berlebihan, serta tidak memakai
kortikosteroid bentuk apapun. Jika dalam 3 kali pemeriksaan menunjukkan sekresi kortisol
urin yang normal, maka diagnosis sindrom Cushing sudah dapat disingkirkan, tentu pada
fungsi ginjal yang normal.
- UFC
 Normal: < 50 μg/24 h (<135 nmol/24 h)
• Skrining/ konfirmasi diagnosis : meningkat 3x diatas normal (>275nmol/L atau 100
μg/24 h)
- overnight 1 mg/low dose 0,5 mg 4x selama 48 jam dexamethasone suppression test-
 N: supresi plasma kortisol < 1,8 μg/dl
False negative: pasien dengan mil d hypercortisolism dan intermittent
hypercortisolism
False positive: obat-obatan yang mempercepat metabolisme dexamethasone
(phenytoin, phenobarbital, rifampicin) atau obat-obatan yang meningkatkan CBG
akibat total cortisol levels (estrogen), pasien dengan gagal ginjal, depresi , konsumsi
alkohol, stressfull event atau serious illness
- late night/bedtime salivary cortisol levels and
Peningkatan kadar kortisol tengah malam (>5.2-7.0 μg/dL atau 140-190 nmo1/L)  sangat
akurat untuk membedakan pasien cushing syndrome dari subjek normal dan pasien dengan
pseudo Cushing
- Kadar ACTH plasma basal dapat membedakan pasien Cushing’s Syndrome dengan
ACTH-independent (adrenal atau eksogen glukokortikoid) dari pasien dengan ACTH-
dependent (ectopic, pituitary ACTH). Tingkat ACTH basal rata-rata sekitar delapan
kali lipat lebih tinggi pada pasien dengan sekresi ACTH ektopik dibandingkan pasien
dengan pituitary ACTH-secreting adenoma.
- MRI
- Inferior Petrosal Venous Sampling (tumor <2mm yg tidak terdeteksi MRI). Sebelum
dan sesudah pemberian CRH, untuk membedakan apakah lesi ini berasa dari ectopic
ACTH-secreting tumors)
F. Tatalaksana
Setelah diketahui penyebab persisnya, maka pengelolaan disesuaikan dengan penyakit
dasarnya dan lokasi organ yang terlibat. Pilihan terapi diantaranya adalah operasi, radioterapi,
atau medikamentosa. Pilihan tertentu bisa saja efektif untuk pasien tertentu, tetapi bisa jadi
sangat terbatas untuk pasien lain karena efek sampingnya. Untuk penyakit Cushing, pilihan
pertama adalah operasi transfenoid, lalu dilanjutkan dengan radioterapi dan medikamentosa
jika diperluka. Untuk adrenal Cushing pilihan terapi adalah operasi, sesuai dengan lesi yang
ditemukan dan selalu didahului dengan pemberian anti steroidogenesis (ketokoanzol,
mifepristone, mitotane, metirapon). Untuk adrenalektomi bilateral maka biasanya diperlukan
substitusi hormonal glukokortikoid dan mineralokortikoid terus menerus pasca operasi. Saat
ini sedang berkembang adrenalektomi per laparoskopi dengan Teknik minimal invasive. Pada
keadaan ectopic ACTH-dependent seringkali sulit mencari fokus dimana tempat ACTH
diproduksi berlebihan.
Setelah sindrom Cushing terdiagnosis, sambil menunggu konfirmasi penyakit dasarnya, maka
sebaiknya diberikan inhibit steroidogenesis (ketoconazole, metyrapone, mitotane, and
etomidate), modulate ACTH release (somatostatin and dopamine agonists), block
glucocorticoid action melalui reseptornya (mifepristone)
Hal lain yang sering dilupakan adalah karena pasien dengan sindrom Cushing sangat rentan
dengan bangkitnya kuman komensal penumocistic carinii di paru, maka sebaiknya diberikan
profilaksis dengan kotrimoxazole.
• Pasireotide (somatostatin analogue) 600 or 900 μg/d subcutaneously
• Ketoconazole 600-1200 mg/hari dibagi dalam 2 dosis
• Flukonazol 200 mg/hari
• Metyrapone (menghambat aktivitas 11B-hydroxylase activity) 0,5-4,5 g/hari
• Mifepristone (glucocorticoid receptor antagonist) 300–1200 mg/d
• Mitotane (menghambat 11B-hydroxylase) 3-6 g/hari dibagi dalam 4 dosis
• Aminoglutethimide 250mg 3dd
• Trilostane 200-1000 mg/hari
• Cyproheptadine 24mg/hari
• Etomidate IV 0.3 mg/kgBB/jam
Iatrogenic cushing syndrome (penggunaan steroid sistemik >3 bulan)
Mekanisme tapering off

kurangi dosis 20% setiap 2-4 hari sampai physiological dose → dosis menjadi ½
physiological dose selama >2-4mgg (5-6 mg/day of hydrocortisone or 1-1.5 mg/day of
prednisone)→ cek serum cortisol dan ACTH → normal → corticosteroid dihentikan
untuk mengetahui HPA axis sudah recovery apa tidak:
- CRH stimulation test: 1 mikrogram/kg CRH scr IV (sebelumnya cek kortisol) —> 30 menit
cek kortisol —> normal: kortisol meningkat 3-4x dari baseline)
- ACTH stimulation test: 250 mcg ACTH IV (sblmnya cek kortisol) —> 30 dan 60 menit cek
lg —> normal: kortisol: mencapat 20mcg/dl atau meningkat >10 mcg/dl
- insuline tolerance test: 0.1-0.15 UI/kg of intravenous inlusin (sblmnya cek kortisol dan
gula) —> cek setelah 60 menit —> normal: cortisol > 18 mcg/ dL, glycemia is < 45 mg/dL or
less than 50% baseline)
- metyrapone test: minum oral metyrapone malam hari 30 mg/kg —> besok pagi cek 11-
deoxycortisol and cortisol —> 11-deoxycortisol > 5 mcg/dL and cortisol > 7 mcg/ dL