REFERAT

SUBSTANSI P

Pembimbing :

Pembimbing:
dr. Ihyan Amri., Sp.B

Penyusun:
Adisty Dwi Wulandari 201704200185
Afdini Safitri Dwi M.S 201704200186

BAGIAN/SMF ILMU BEDAH

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HANG TUAH
RSUD DR. MOHAMMAD SOEWANDHIE SURABAYA
2019
 LEMBAR PENGESAHAN
REFERAT
SUBSTANSI P

Referat dengan judul “Substansi P” telah diperiksa dan disetujui

sebagai salah satu tugas dalam rangka menyelesaikan studi kepaniteraan
klinik Dokter Muda di bagian Ilmu Bedah Umum di RSUD Dr. Mohammad
Soewandhie Surabaya.

Surabaya, 10 Desember 2019

Pembimbing

dr.Ihyan Amri., Sp.B

i
 DAFTAR ISI

LEMBAR PENGESAHAN ....................................................................... i

REFERAT ............................................................................................... i
DAFTAR ISI ............................................................................................ii
DAFTAR GAMBAR ................................................................................ iii
DAFTAR TABEL ....................................................................................iv
BAB I PENDAHULUAN ............................................................. 1
1.1. Latar Belakang ................................................................ 1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ..................................................... 3
2.1. Nyeri ............................................................................... 3
2.1.1. Klasifikasi Nyeri ........................................................ 3
2.1.2. Fisiologi nyeri ........................................................... 6
2.1.3. Jalur Nyeri di Sistem Syaraf Pusat ......................... 10
2.1.4. Transmisi Nyeri ...................................................... 18
2.1.5. Patofisiologi Nyeri secara Umum ........................... 21
2.2. Neuroregulator Nyeri..................................................... 23
2.3. Substansi Peptida (SP) ................................................. 26
2.3.1. Peran Substansi P dalam persepsi dan transmisi
nyeri dan inflamasi ................................................. 32
2.3.2. Sinyal nyeri melalui Primary Sensory Afferents
(First-Order Neurons) ............................................. 33
2.3.3. Penyampaian pesan dari neuron sensoris ke tanduk
dorsalis ................................................................... 34
2.3.4. Penyampaian pesan nyeri dari Jalur Neuronal ....... 37
BAB III KESIMPULAN ............................................................... 39
DAFTAR PUSTAKA............................................................................. 42

ii
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2. 1 Transmisi Impul Gambar ....................................................... 8

Gambar 2. 2 Jalur proyeksi transmisi informasi nyeri menuju otak .......... 11

Gambar 2. 3 Pengiriman sinyal nyeri tajam maupun lambat kronis ke

dalam dan melalui medula spinalis dalam perjalanannya menuju ke otak16

Gambar 2. 4 Pengiriman sinyal nyeri menuju batang otak, talamus, dan

korteks cerebri melalui jaras nyeri cepat dan lambat ............................... 17

Gambar 2. 5 Mekanisme nyeri ................................................................. 18

Gambar 2. 6 Ilustrasi mengenai teori gerbang untuk modulasi nyeri pada

kornu dorsalis spinal ................................................................................ 21

Gambar 2. 7 Proses Nyeri Inflamasi ........................................................ 23

Gambar 2. 8 Pain relief ............................................................................ 26

Gambar 2. 9 Presinaptik dan Postsinaptik pada Rangsangan Nyeri........ 27

Gambar 2. 10 Representasi skematis dari biosintesis substansi P .......... 31

Gambar 2. 11 Representasi diagram kontribusi Substansi P dalam sistem

saraf perifer .............................................................................................. 31

iii
 DAFTAR TABEL

Tabel 2. 1 Klasifikasi Nyeri Berdasarkan Durasi ........................................ 3

Tabel 2. 2 Klasifikasi Serabut Saraf Perifer ............................................... 7

iv
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Nyeri menurut International Association for the Study of Pain (IASP)
merupakan pengalaman sensorik dan emosional yang tidak
menyenangkan akibat adanya kerusakan atau ancaman kerusakan pada
jaringan. Nyeri merupakan keluhan utama yang paling sering dialami
pasien dan kegelisahan akibat nyeri akan menimbulkan suatu peringatan
bagi klinisi. Nyeri adalah suatu fenomena perseptual dan sensual serta
penting bagi tubuh untuk terlindung dari cedera sehingga manusia dapat
bertahan hidup. Nyeri sangat mengganggu dan menyulitkan lebih banyak
orang dibanding suatu penyakit manapun (Swleboda et al., 2013).
Reseptor Nyeri adalah free neve ending yang tersebar luas di
lapisan kulit superfisial dan juga di jaringan internal tertentu, seperti
periosteum, dinding arteri, permukaan sendi, dan falx dan tentorium di
brankas tengkorak. Sebagian besar jaringan dalam lainnya hanya diberi
sedikit ujung nyeri. Namun, setiap kerusakan jaringan yang luas dapat
meringkas untuk menyebabkan jenis nyeri kronis di sebagian besar
daerah ini (Guyton dan Hall, 2014).
Nyeri dapat ditimbulkan oleh berbagai jenis rangsangan yang
diklasifikasikan sebagai rangsangan nyeri mekanik, termal, dan kimia.
Secara umum, nyeri akut ditimbulkan oleh jenis rangsangan mekanis dan
termal, sedangkan nyeri lambat dapat ditimbulkan oleh ketiga jenis
(Guyton dan Hall, 2014).
Beberapa bahan kimia yang membangkitkan rasa sakit jenis kimia
adalah bradikinin, serotonin, histamin, ion kalium, asam, asetilkolin, dan
enzim proteolitik. Selain itu, prostaglandin dan substansi P meningkatkan
sensitivitas ujung rasa sakit tetapi tidak secara langsung merangsang
mereka. Zat kimia ini sangat penting dalam menstimulasi jenis nyeri yang

1
lambat dan menderita yang terjadi setelah cedera jaringan (Howard et al,
2007).
Tachykinins adalah bagian terpenting dalam jalur neurotransmitter
yang melibatkan beberapa neuropeptida dan reseptor. Jalur utama
dianggap memiliki substansi P (SP) dan reseptor dengan afinitas tinggi
(NK1) (Howard et al, 2007).
Takikinin tersebar luas dalam tubuh melalui central nervous system
(CNS) dan the peripheral nervous system (PNS) dengan banyak fungsi di
setiap sistem. Takikinin disintesis terutama dalam neuron dari CNS dan
PNS lalu disimpan dalam vesikel padat. Setelah eksitasi neuron, takikinin
dilepas dan bekerja sesuai reseptor pada sel target untuk menimbulkan
berbagai respon (Howard et al, 2007).
Takikinin merupakan kelompok dari neuropeptida yang
menyebarkan terminal sequence dari carboxyl, squence ini berfungsi
berinteraksi dan mengaktifasi reseptor takikinin dengan sifat aromatic dan
asam amino hydrifobik. Takikinin pada tubuh manusia dibagi menjadi
Substansi P, Neurokinin A Neuropeptida K, Neuropeptide-g, dan
Neurokinin B (Howard et al, 2007). Oleh karena itu penulis tertarik untuk
membahas tentang pengaruh substansi P terhadap nyeri.

2
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Nyeri
Nyeri merupakan pengalaman sensorik dan emosional yang tidak
menyenangkan akibat kerusakan jaringan, baik aktual maupun potensial,
atau yang digambarkan dalam bentuk kerusakan tersebut. Nyeri bersifat
subjektif dan dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti budaya,
pengalaman-pengalaman nyeri sebelumnya, mood, kepercayaan, dan
kemampuan untuk menyesuaikan diri (Swleboda et al., 2013; Mangku &
TGA, 2010)
2.1.1. Klasifikasi Nyeri
2.1.1.1 Berdasarkan Durasi
Nyeri akut didefinisikan sebagai nyeri dengan onset segera dan
memiliki durasi terbatas. Nyeri akut biasanya memiliki hubungan temporal
dan kausal dengan perlukaan seperti pembedahan, trauma dan infeksi
yang menyebabkan peradangan (Swieboda et all., 2013).
Nyeri kronik umumnya menetap lebih dari waktu penyembuhan
suatu perlukaan (>3-6 bulan) dan sering tidak memiliki penyebab yang
jelas (Swieboda et all., 2013).

Tabel 2. 1 Klasifikasi Nyeri Berdasarkan Durasi

Nyeri Akut Nyeri Kronis

Penyebab berupa kerusakan Penyebab multiple (keganasan,

jaringan yang nyata jinak)

Onset jelas Onset gradual atau jelas

Durasi pendek dan jelas Menetap setelah 3-6 bulan setelah

penyembuhan

Hilang dengan hilangnya sumber Dapat merupakan gejala atau

nyeri diagnosis

3
Berfungsi sebagai proteksi Tidak ada tujuan adaptif

Memiliki terapi efektif Dapat refrakter terhadap

pengobatan.

2.1.1.2 Berdasarkan Etiologi

1) Nyeri Nosiseptif
Nyeri Nosiseptif merupakan nyeri yang diakibatkan oleh aktivitas
atau sensivitas nosiseptor perifer yang merupakan respetor khusus yang
mengantarkan stimulus noxious. Nyeri nosiseptor ini dapat terjadi karena
adanya stimulus yang mengenai kulit, tulang, sendi, otot, jaringan ikat, dan
lain-lain. Nyeri nosiseptif merupakan akibat adanya kerusakan sel setelah
operasi, trauma atau cedera yang berhubungan dengan penyakit. Nyeri
nosiseptif juga disebut dengan inflamasi karena inflamasi perifer dan
mediator inflamasi berperan penting dalan inisisasi serta
perkembangannya. Secara umum, intensitas nyeri nosiseptif sesuai
dengan besarnya kerusakan jaringan serta lepasnya mediator inflamasi
Contohnya pada pasca trauma operasi dan luka bakar (Maradina, 2014).

2) Nyeri Neuropatik
Nyeri neuropatik merupakan hasil suatu cedera atau abnormalitas
yang di dapat pada struktur saraf perifer maupun sentral, Nyeri neuropatik
adalah nyeri yang disebabkan oleh lesi atau disfungsi patologi pada
sistem saraf pusat dan sistem saraf tepi. Nyeri neuropatik sering dikatakan
nyeri yang patologis karena tidak bertujuan atau tidak jelas kerusakan
organnya. Nyeri neuropatik bersifat terus menerus atau episodik dan
digambarkan dalam banyak gambaran seperti rasa terbakar, tertusuk,
shooting, seperti kejutan listrik, pukulan, remasan, spasme atau dingin.
Beberapa hal yang mungkin berpengaruh pada terjadinya nyeri neuropatik
yaitu sensitisasi perifer, timbulnya aktifitas listrik ektopik secara spontan,
sensitisasi sentral, reorganisasi struktur, adanya proses disinhibisi sentral,

4
dimana mekanisme inhibisi dari sentral yang normal menghilang, serta
terjadinya gangguan pada koneksi neural, dimana serabut saraf membuat
koneksi yang lebih luas dari yang normal Nyeri ini lebih sulit diobati,
contohnya pada diabetes mellitus dan herpes zooster (Maradina, 2014) .

2.1.1.3 Berdasarkan Lokasi

Nyeri superficial atau kutaneus adalah nyeri yang disebabkan
stimulus kulit. Karakteristik dari nyeri berlangsung sebentar dan
berlokalisasi. Nyeri biasanya terasa sebagai sensasi yang tajam.
Contohnya tertusuk jarum suntik dan luka potong kecil atau laserasi
(Khonsary, 2017).
Nyeri viseral adalah nyeri yang terjadi akibat stimulasi organ-organ
internal. Nyeri ini bersifat difusi dan dapat menyebar kebeberapa arah.
Contohnya sensasi pukul (crushing)seperti angina pectoris dan sensasi
terbakar seperti pada ulkus lambung (Khonsary, 2017).
Nyeri alih (referred pain) merupakan fenomena umum dalam nyeri
viseral karna banyak organ tidak memiliki reseptor nyeri. Karakteristik
nyeri dapat terasa di bagian tubuh yang terpisah dari sumber nyeri dan
dapat terasa dengan berbagai karakteristik. Contohnya nyeri yang terjadi
pada infark miokard, yang menyebabkan nyeri alih ke rahang, lengan kiri,
batu empedu, yang mengalihkan nyeri ke selangkangan (Khonsary, 2017).
Nyeri radiasi merupakan sensi nyeri yang meluas dari tempat awal
cedera ke bagian tubuh yang lain.Karakteristik nyeri terasa seakan
menyebar ke bagian tubuh bawah atau sepanjang kebagian tubuh.
Contoh nyeri punggung bagian bawah akibat diskusi interavertebral yang
ruptur disertai nyeri yang meradiasi sepanjang tungkai dari iritasi saraf
(Khonsary, 2017).
Reseptor nyeri tersebut, baik pada kulit maupun jaringan lainnya,
adalah free nerve endings atau ujung saraf bebas. Dan reseptor tersebut
dapat terstimulasi oleh beberapa stimulus seperti mekanik, termal, dan
kimia. Beberapa zat kimia yang berpengaruh pada nyeri akibat zat kimia
5
adalah bradykinin, serotonin, histamin, ion potassium, asam, asetilkolin,
dan enzim-enzim proteolitik. Prostaglandin dan substansi P meningkatkan
sensitivitas dari nyeri namun tidak secara langsung mengeksitasi
(Khonsary, 2017).

2.1.2. Fisiologi nyeri

Reseptor nyeri merupakan ujung saraf bebas. Reseptor nyeri yang
terdapat di kulit dan jaringan lain semuanya merupakan ujung saraf
bebas. Reseptor ini tersebar luas pada permukaan superfisial kulit dan
juga di jaringan dalam tertentu, misalnya periosteum, dinding arteri,
permukaan sendi, dan falks serta tentorium tempurung kepala.
Tiga jenis stimulus yang merangsang reseptor nyeri (nociceptor)
antara lain mekanis, suhu, dan kimiawi. Pada umumnya, nyeri cepat
disebabkan oleh rangsangan jenis mekanis atau suhu, sedangkan nyeri
lambat disebabkan oleh ketiga jenis rangsangan tersebut.

2.1.2.1 Klasifikasi Serabut Saraf Perifer

Serabut saraf aferen merupakan serabut saraf yang
mentransmisikan impuls dari reseptor pada saraf tepi menuju ke saraf
pusat. Sedangkan serabut saraf eferen merupakan serabut saraf yang
mentransmisikan impuls dari saraf pusat menuju ke saraf tepi. Serabut
saraf aferen diklasifikasikan menjadi serabut sarat tipe A, B dan C
berdasarkan diameter dan kecepatan konduksi impuls sarafnya.
Kecepatan konduksi suatu impuls akan meningkat dan berbanding lurus
dengan peningkatan diameter saraf tersebut. Hal ini dikarenakan diameter
serabut saraf yang besar akan menurunkan resistensi longitudinal yang
diakibatkan karena adanya influks ion. Serabut saraf dengan diameter
terbesar dan kecepatan transmisi impuls tercepat diklasifikasikan ke
dalam serabut saraf tipe A. Serabut saraf tipe A ini dibagi lagi menjadi
serabut α, β, γ, dan δ. Serabut saraf tipe A-α1 menginervasi serabut otot
sedangkan serabut saraf tipe A-α1b menginervasi tendon Golgi pada

6
organ. Serabut saraf aferen tipe A-α memiliki peranan penting dalam
pengaturan refleks serta tonus otot (Pradnyawati 2017).

Semua jenis mekanoreseptor pada kulit seperti Korpus Meissner,

reseptor rambut, Korpus Paccini) mentransmisikan impuls saraf melalui
serabut saraf tipe A-β. Impuls yang berasal dari sentuhan serta nyeri
cepat ditransmisikan oleh serabut saraf tipe A-δ yang bermielin. Serabut
saraf ini memiliki serabut saraf bebas di akhirnya (free nerve ending).
Serabut saraf tipe C mentransmisikan impuls berupa sensasi nyeri lambat,
pruritus, dan suhu (Pradnyawati 2017)

Tabel 2. 2 Klasifikasi Serabut Saraf Perifer

Selubung mielin yang membungkus serabut saraf tipe A dan B

berperan sebagai isolator yang dapat mencegah tersalurnya ion melewati
membran sel saraf. Sedangkan serabut saraf tipe C merupakan serabut
saraf yang tidak bermielin. Selubung mielin ini tidak melindungi serabut
saraf secara keseluruhan. Akan tetapi terdapat area pada akson (+ 1-2
mm) yang tidak tertutupi oleh selubung mielin. Daerah ini dikenal dengan
sebutan Nodus Ranvier. Pada nodus ranvier terjadi perpindahan ion-ion
secara bebas antara cairan ekstraseluelr dengan serabut saraf. Potensial
aksi pada serabut saraf bermielin akan ditransmisikan dari nodus ke
nodus (seperti meloncat-loncat) sedangkan pada serabut saraf yang tidak

7
memiliki selubung mielin, maka impuls saraf hanya akan ditransmisikam
secara kontinyu. Keberadaan selubung mielin dan nodus ranvier
menyebabkan jalannya transmisi impuls saraf mejadi lebih cepat karena
transimisi impuls sarafnya meloncat dari nodus ke nodus atau yang lebih
dikenal dengan istilah Konduksi Saltatorik. Adanya konduksi saltatorik ini
akan meningkatkan kecepatan transmisi impuls menjadi 10 kali lipat.
Keberadaan nodus ranvier ini menyebabkan proses depolarisasi hanya
terbatas pada membran sel yang berada dalam nodus ranvier. Hal ini
memiliki keuntungan karena dengan sedikitnya area yang terdepolarisasi
makam akan lebih sedikit pula transfer ion yang diperlukan untuk
mempertahankan gradien konsentrasi ion dalam serabut saraf. Selain itu,
semakin sedikit pula energi yang diperlukan untuk mempertahankan
gradien konsentrasi anatara natrium dan kalium yang dibutuhkan dalam
proses transmisi impuls. Keberadaan stuktur ini dapat menghemat energi
hingga 100 kali lipat (Pradnyawati 2017).

Gambar 2. 1 Transmisi Impul Gambar

8
2.1.2.2 Mekanisme Nyeri
Antara stimulus cedera jaringan dan pengalaman subjektif nyeri
terdapat empat proses tersendiri : tranduksi, transmisi, modulasi, dan
persepsi (Mochamad Bahrudin, 2017).
Transduksi adalah proses perubahan rangsang nyeri menjadi suatu
aktivitas listrik yang akan diterima ujung-ujung saraf. Proses ini suatu
proses dimana akhiran saraf aferen menerjemahkan stimulus (misalnya
tusukan jarum) ke dalam impuls nosiseptif. Ada tiga tipe serabut saraf
yang terlibat dalam proses ini, yaitu serabut A-beta, A-delta, dan C.
Serabut yang berespon secara maksimal terhadap stimulasi non noksius
dikelompokkan sebagai serabut penghantar nyeri, atau nosiseptor.
Serabut ini adalah A-delta dan C. Silent nociceptor, juga terlibat dalam
proses transduksi, merupakan serabut saraf aferen yang tidak bersepon
terhadap stimulasi eksternal tanpa adanya mediator inflamasi (Mochamad
Bahrudin, 2017).
Transmisi adalah suatu proses dimana impuls disalurkan menuju
kornu dorsalis medula spinalis, kemudian sepanjang traktus sensorik
menuju otak. Neuron aferen primer merupakan pengirim dan penerima
aktif dari sinyal elektrik dan kimiawi. Aksonnya berakhir di kornu dorsalis
medula spinalis dan selanjutnya berhubungan dengan banyak neuron
spinal (Mochamad Bahrudin, 2017).
Modulasi adalah proses amplifikasi sinyal neural terkait nyeri (pain
related neural signals). Modulasi juga merupakan proses modifikasi
terhadap rangsang. Modifikasi ini dapat terjadi pada sepanjang titik dari
sejak transmisi pertama sampai ke korteks cerebri. Modifikasi ini dapat
berupa augmentasi (peningkatan) ataupun inhibisi (penghambatan).
Proses ini terutama terjadi di kornu dorsalis medula spinalis, dan mungkin
juga terjadi di level lainnya. Serangkaian reseptor opioid seperti mu,
kappa, dan delta dapat ditemukan di kornu dorsalis. Sistem nosiseptif juga
mempunyai jalur desending berasal dari korteks frontalis, hipotalamus,
dan area otak lainnya ke otak tengah (midbrain) dan medula oblongata,

9
selanjutnya menuju medula spinalis. Hasil dari proses inhibisi desendens
ini adalah penguatan, atau bahkan penghambatan (blok) sinyal nosiseptif
di kornu dorsalis (Mochamad Bahrudin, 2017).
Persepsi adalah penerimaan informasi untuk ditafsirkan dan
diinterpretasikan sebagai pemahaman terhadap lingkungan. Persepsi
nyeri adalah kesadaran akan pengalaman nyeri. Persepsi merupakan
hasil dari interaksi proses transduksi, transmisi, modulasi, aspek
psikologis, dan karakteristik individu lainnya. Reseptor nyeri adalah organ
tubuh yang berfungsi untuk menerima rangsang nyeri. Organ tubuh yang
berperan sebagai reseptor nyeri adalah ujung syaraf bebas dalam kulit
yang berespon hanya terhadap stimulus kuat yang secaara potensial
merusak. Reseptor nyeri disebut juga Nociseptor. Secara anatomis,
reseptor nyeri (nociseptor) ada yang bermiyelin dan ada juga yang tidak
bermiyelin dari syaraf aferen (Mochamad Bahrudin, 2017)

2.1.3. Jalur Nyeri di Sistem Syaraf Pusat

2.1.3.1 Jalur Asenden
Jalur ascending dari tulang belakang ke lokasi di batang otak dan
talamus merupakan hal yang penting untuk persepsi dan integrasi dari
informasi nosiseptif. Jalur ascending utama yang penting untuk nyeri
meliputi traktus spinotalamikus (STT, poyeksi langsung ke talamus),
proyeksi spinomedular dan spinobulbar (proyeksi langsung ke wilayah
kontrol homeostasis pada medula dan batang otak), dan traktus
spinohipotalamikus (SHT, proyeksi langsung ke hipotalamus dan otak
depan ventral). Beberapa proyeksi tidak langsung, misalnya sistem kolom
dorsalis dan jalur spinoservikotalamik, juga ada untuk meneruskan
informasi nosiseptif ke otak depan melalui batang otak. Jalur yang sama
muncul dari nukleus sensoris dari trigeminal medulla yang juga ada untuk
memproses informasi nosiseptif dari struktur wajah.

10
 Gambar 2. 2 Jalur proyeksi transmisi informasi nyeri menuju otak
Nosiseptor aferen primer menyampaikan informasi berbahaya terhadap
neuron-neuron proyeksi dalam kornu dorsalis saraf tulang belakang. Bagian
dari proyeksi ini menghantarkan informasi menuju korteks somatosensoris
melalui talamus, menyediakan informasi seputar lokasi dan intensitas
rangsangan yang menyakitkan. Proyeksi neuron lainnya mengikutsertakan
korteks cingulate dan insular melalui hubungan dalam batang otak (nukleus
parabrakialis) dan amigdala, berkontribusi terhadap komponen afektif pada
pengalaman nyeri. Informasi yang naik ini juga mengakses neuron-neuron
pada rostral ventral medulla dan lapisan abu-abu periaqueductal otak tengah
untuk melibatkan sistem umpan balik menurun yang memodulasi transmisi
informasi nosiseptif melalui saraf tulang belakang (Janasuta, 2017).

11
 Dari semua jalur ini, STT adalah jalur yang paling berkaitan dengan
rasa sakit, suhu, dan sensasi gatal. Penelitian penelusuran retrograde
menunjukkan bahwa serat yang lewat di STT berasal dari neuron kornu
dorsalis tulang belakang di lamina I (menerima input dari serat aferen
primer A𝛿 dan C berdiameter kecil), laminae IV dan V (menerima input
terutama dari serat Aβ berdiameter besar dari kulit), dan lamina VII dan
VIII (menerima input konvergen dari kulit dan otot berdiameter besar, input
sendi). Sekitar 85% sampai 90% sel neuron dengan proyeksi yang
membentang melalui STT ditemukan di sisi kontralateral, dengan 10%
sampai 15% pada sisi ipsilateral. Akson sel STT umumnya melintang di
lubang dorsal dan ventral tulang belakang untuk mencapai white matter
dari korda spinalis kontralateral dalam satu atau dua segmen rostral ke sel
asal. STT lateral berasal terutama dari sel lamina I, dan STT anterior
berasal dari sel lamina dan V yang lebih dalam. Pada STT lateral, akson
dari bagian tubuh kaudal cenderung terletak lebih lateral (yaitu lebih
dangkal) dalam white matter, sedangkan daerah rostral berada lebih
medial (mendekati garis tengah). Akson STT berakhir di beberapa daerah
yang berbeda pada thalamus (Janasuta, 2017).
Proyeksi spinobulbar berasal dari neuron yang sama seperti pada
STT (yaitu lamina I, V, dan VII pada kornu dorsalis spinal). Proyeksi spinal
ke medula bersifat bilateral, dan proyeksi yang mengarah ke pons dan
mesensefalon memiliki dominansi kontralateral. Proyeksi spinobulbar
ascending berakhir terutama pada empat wilayah besar dari batang otak,
yang meliputi wilayah kelompok sel katekolamin, nukleus parabrakial,
PAG dan formasi retikular batang otak. Proyeksi spinal ke batang otak
merupakan hal yang penting untuk integrasi aktivitas nosiseptif dengan
proses yang melayani homeostasis dan perilaku (Janasuta, 2017).
Traktus spinohipotalamikus (SHT) berawal secara bilateral dari sel
di lamina I, V, VII dan X di sepanjang tulang belakang. Akson SHT
seringkali memiliki hubungan dengan diensefalon kontralateral, menyilang
pada kiasma optikum, dan kemudian menurun secara ipsilateral melalui

12
hipotalamus dan sejauh batang otak. SHT tampaknya penting untuk aspek
nyeri dibidang autonomik, neuroendokrin dan emosi (Janasuta, 2017).

Modulasi Supraspinal dari Nosisepsi

Beberapa bagian dari otak baru-baru ini telah didefinisikan,
menggunakan penelitian pada pencitraan otak manusia, sebagai kunci
bahwa wilayah supraspinal terlibat dalam persepsi nosiseptif. Wilayah
yang paling sering teraktifasi selama nyeri akut dan kronis meliputi SI, SII,
anterior cingulate cortex (ACC), insular cortex (IC), korteks prefrontalis,
talamus, dan serebelum. Wilayah Otak tersebut membentuk jaringan
kortikal dan subkortikal, yang mana terlibat dalam pembentukan aspek
emosional dari nyeri dan modulasi sentral dari persepsi nyeri (Janasuta,
2017).
Pada primata, SI dan SII menerima input somatosensori berbahaya
dan tidak berbahaya dari talamus somatosensori. Cingulate koreks
menerima input dari nukleus talamus medial yang berisi neuron nosiseptif,
termasuk parafascikularis nukleus dan bagian ventrokaudal dari nukleus
medialis dorsalis, dan juga dari wilayah talamus lateralis. IC juga
menerima input nosiseptif talamokortikal langsung pada primata. Wilayah
kortikal prefrontal diaktifkan pada sejumlah penelitian pencitraan pada
nyeri akut pada subyek yang normal, namun pengaktifan ini tidak sesering
aktivasi yang diamati pada wilayah kortikal yang lain. Korteks prefrontal
menerima input dari ACC, namun tidak ada bukti yang menyatakan bahwa
korteks tersebut juga menerima input nosiseptif talamokortikal langsung.
Beberapa nukleus di talamus menerima input nosiseptif dari kornu
dorsalis, dan serebelum juga memiliki konektivitas timbal balik dengan
tulang belakang. Aktivasi hipotalamus selama nyeri akut dan kronis
kemungkinan dimediasi oleh proyeksi spinohipotalamik langsung. Daerah
subkortikal lainnya, seperti striatum, nucleus accumbens, amigdala,
hipotalamus, dan PAG juga dilaporkan aktif dalam penelitian pencitraan
rasa sakit manusia (Janasuta, 2017).

13
 Secara umum, korteks somatosensori (misalnya, SI dan SII) lebih
penting untuk persepsi ciri sensorik (misalnya lokasi dan intensitas nyeri),
sedangkan daerah limbik dan paralimbik (misalnya ACC dan IC) lebih
penting untuk aspek emosi dan motivasi pada rasa sakit. Manusia yang
anestesi, tanpa kesadaran akan rasa sakit, masih menunjukkan aktivasi
serebelar yang diakibatkan oleh rasa nyeri yang signifikan, menunjukkan
bahwa aktivitas serebelar yang menimbulkan rasa nyeri mungkin lebih
penting dalam pengaturan aktivitas nosiseptif aferen daripada pada
persepsi rasa sakit (Janasuta, 2017).
Serabut saraf C dan A delta halus, yang masing-masing membawa
nyeri akut tajam dan kronik lambat, bersinap disubstansia gelatinosa
kornu dorsalis, memotong medula spinalis dan naik ke otak di cabang
neospinotalamikus atau cabang paleospinotalamikus traktus spino
talamikus anterolateralis. Traktus neospinotalamikus yang terutama
diaktifkan oleh aferen perifer A delta, bersinap di nukleus ventropostero
lateralis (VPN) talamus dan melanjutkan diri secara langsung ke kortek
somato sensorik girus pasca sentralis, tempat nyeri dipersepsikan sebagai
sensasi yang tajam dan berbatas tegas. Cabang paleospinotalamikus,
yang terutama diaktifkan oleh aferen perifer serabut saraf C adalah suatu
jalur difus yang mengirim kolateral-kolateral ke formatio retikularis batang
otak dan struktur lain. Serat-serat ini mempengaruhi hipotalamus dan
sistem limbik serta kortek serebri (Mochamad Bahrudin, 2017).

Jaras Neospinotalamikus
Traktus neospinotalamikus mengirimkan nyeri cepat. Serat tipe Aδ
berakhir pada lamina I (lamina marginalis) pada kornus dorsalis dan disini
merangsang orde kedua traktus neospinotalamikus. Neuron ini akan
mengirimkan sinyak ke serat panjang yang segera menyilang ke sisi
medula spinalis yang berlawanan melalui komisura anterior dan
selanjutnya berbelok naik ke otak dalam kolumna anterolateral (Guyton,

14
AC 2006).
Tempat berakhirnya beberapa traktus neospinotalamikus di daerah
retikularis batang otak, tetapi sebagian besar menuju ke talamus tanpa
hambatan, berakhir di kompleks ventrobasal di traktus kolumna dorsalis-
lemniskus medialis untuk sensasi taktil. Beberapa serat juga berakhir di
kelompok nukleus posterior talamus. Dari daerah tersebut, sinyal akan
dihantarkan ke daerah basal otak lain dan juga ke korteks somatosensorik
(Guyton, AC 2006).
Glutamat merupakan neurotransmiter serat nyeri cepat yang
disekresikan di medula spinalis pada ujung-ujung serat saraf nyeri tipe Aδ.
Glutamat merupakan salah satu transmiter eksitatorik yang paling banyak
digunakan dalam sistem saraf pusat, biasanya memiliki masa kerja yang
berlangsung hanya beberapa milidetik (Guyton, AC 2006).

Jaras Paleospinotalamikus
Jaras paleospinotalamikus merupakan sistem yang mengirimkan
nyeri terutama dari serat nyeri lambat kronis tipe C perifer, walaupun jaras
ini juga mengirimkan beberapa sinyal dari serat tipe Aδ. Dalam jaras ini,
serat-serat perifer berakhir di dalam medula spinalis hampir seluruhnya di
lamina II dan III kornu dorsalis, yang bersama-sama disebut substansia
gelatinosa. Sebagian besar sinyal kemudian melewati satu atau lebih
neuron serat pendek tambahan di dalam kornu dorsalisnya sendiri
sebelum terutama memasuki lamina V, juga di kornu dorsalis. Disini,
neuron-neuron terakhir dalam rangkaian ini membentuk akson-akson
panjang yang sebagian besar bergabung dengan serat-serat dari jaras
nyeri cepat, mula-mula melewati komisura anterior ke sisi berlawanan
medula spinalis, kemudian naik ke otak dalam jaras anterolateral (Guyton,
AC 2006).
Substansi P, kemungkinan neurotransmitter ujung-ujung saraf
lambat kronis tipe C. Penelitian menunjukkan bahwa ujung serat nyeri tipe
C yang memasuki medula spinalis melepaskan transmitter glutamat dan

15
substansi P. Transmiter glutamat bekerja secara cepat dan hanya
berlangsung beberapa milidetik. Substansi P dilepaskan dengan jauh lebih
lambat, meningkat konsentrasinya dalam waktu beberapa detik atau
bahkan beberapa menit. Walaupun mekanisme detail masih belum
diketahui, sepertinya telah jelas bahwa glutamat adalah neurotransmitter
yang paling berperan dalam mengirimkan nyeri cepat ke dalam sistem
saraf pusat dan substansi P berhubungan dengan nyeri lambat-kronis
(Guyton, AC 2006).
Proyeksi jaras paleospinotalamikus berakhir secara luas dalam
batang otak, dalam daerah yang diarsir besar pada Gambar 5. Hanya
sepersepuluh sampai seperempat seat yang berakhir di talamus. sebagian
besar serat-serat ini berakhir di talamus. Sebagian besar serat-serat ini
berakhir di satu dari tiga daerah berikut: (1) nukleus retikularis medula,
pons, dan mesensefalon; (2) area tektal mesensefalon di dalam kolikuli
superior dan inferior, atau (3) daerah periaquaductal grisea, yang
mengelilingi auaductut sylvii (Guyton, AC 2006).

Gambar 2. 3 Pengiriman sinyal nyeri tajam maupun lambat kronis

ke dalam dan melalui medula spinalis dalam perjalanannya menuju ke
otak

16
 Gambar 2. 4 Pengiriman sinyal nyeri menuju batang otak, talamus,
dan korteks cerebri melalui jaras nyeri cepat dan lambat

2.1.3.2 Jalur Desenden

Daerah-daerah tertentu di otak itu sendiri mengendalikan atau
mempengaruhi persepsi nyeri, hipotalamus dan struktur limbik berfungsi
sebagai pusat emosional persepsi nyeri, dan korteks frontalis
menghasilkan interpretasi dan respon rasional terhadap nyeri. Namun,
terdapat variasi yang luas dalam cara individu mempersepsikan nyeri.
Salah satu penyebab variasi ini adalah karena sistem saraf pusat (SSP)
memiliki beragam mekanisme untuk memodulasi dan menekan
rangsangan nosiseptif.
Jalur-jalur desenden serat eferen yang berjalan dari korteks
serebrum ke bawah ke medula spinalis dapat menghambat atau
memodifikasi rangsangan nyeri yang datang melalui suatu mekanisme
umpan balik yang melibatkan substansia gelatinosa dan lapisan lain kornu
dorsalis. Salah satu jalur desenden yang telah di identifikasi adalah
mencakup 3 komponen yaitu :

17
 Bagian pertama adalah substansia grisea periaquaductus (PAG ) dan
substansia grisea periventrikel mesenssefalon dan pons bagian atas
yang mengelilingi aquaductus Sylvius.
 Neuron-neuron di daerah satu mengirim impuls ke nukleus
ravemaknus (NRM) yang terletak di pons bagian bawah dan medula
oblongata bagian atas dan nukleus retikularis paragigantoselularis
(PGL) di medula lateralis.
 Impuls ditransmisikan ke bawah menuju kolumna dorsalis medula
spinalis ke suatu komplek inhibitorik nyeri yang terletak di kornu
dorsalis medula spinalis (Mochamad Bahrudin, 2017).

Gambar 2. 5 Mekanisme nyeri

2.1.4. Transmisi Nyeri
Terdapat beberapa teori yang berusaha menggambarkan
bagaimana nosiseptor dapat menghasilkan rangsang nyeri. Sampai saat
ini dikenal berbagai teori yang mencoba menjelaskan bagaimana nyeri
dapat timbul, namun teori gerbang kendali nyeri dianggap paling relevan.
(Hartwig & Wilson, 2005)

18
2.1.4.1 Teori Spesivisitas (Specivity Theory)
Teori ini digambarkan oleh Descartes pada abad ke 17. teori ini
didasarkan pada kepercayaan bahwa terdapat organ tubuh yang secara
khusus mentransmisi rasa nyeri. Syaraf ini diyakini dapat menerima
rangsangan nyeri dan mentransmisikannya melalui ujung dorsal dan
substansia gelatinosa ke talamus, yang akhirnya akan dihantarkan pada
daerah yang lebih tinggi sehingga timbul respon nyeri. Teori ini tidak
menjelaskan bagaimana faktor-faktor multi dimensional dapat
mempengaruhi nyeri (Hartwig & Wilson, 2005)

2.1.4.2 Teori Pola (Pattern Theory)

Teori ini menerangkan bahwa ada dua serabut nyeri yaitu serabut
yang mampu menghantarkan rangsang dengan cepat dan serabut yang
mampu menghantarkan dengan lambat. Dua serabut syaraf tersebut
bersinaps pada medula spinalis dan meneruskan informasi ke otak
mengenai sejumlah intensitas dan tipe input sensori nyeri yang
menafsirkan karakter dan kualitas input sensasi nyeri. (Hartwig & Wilson,
2005)

2.1.4.3 Teori Gerbang Kendali Nyeri (Gate Control Theory)

Tahun 1959 Milzack dan Wall menjelaskan teori gerbang kendali
nyeri, yang menyatakan terdapat semacam pintu gerbang yang dapat
memfasilitasi transmisi sinyal nyeri. (Hartwig & Wilson, 2005) Gate Control
Theory merupakan model modulasi nyeri yang populer. Teori ini
menyatakan eksistensi dari kemampuan endogen untuk mengurangi dan
meningkatkan derajat perasaan nyeri melalui modulasi impuls yang masuk
pada kornu dorsalis melalui “gate” (gerbang). Berdasarkan sinyal dari
sistem asendens dan desendens maka input akan ditimbang. Integrasi
semua input dari neuron sensorik, yaitu pada level medulla spinalis yang
sesuai, dan ketentuan apakah gate akan menutup atau membuka, akan
meningkatkan atau mengurangi intensitas nyeri asendens. Gate Control
Theory ini mengakomodir variabel psikologis dalam persepsi nyeri,

19
termasuk motivasi untuk bebas dari nyeri, dan peranan pikiran, emosi, dan
reaksi stress dalam meningkatkan atau menurunkan sensasi nyeri. Melalui
model ini, dapat dimengerti bahwa nyeri dapat dikontrol oleh manipulasi
farmakologis maupun intervensi psikologis (Mochamad Bahrudin, 2017).
Teori nyeri tentang kontrol gerbang pertama kali diajukan oleh
Ronald Melzack dan Patrick Wall pada tahun 1965 untuk menggambarkan
jaringan persarafan pada modulasi nyeri (“gerbang” neurologis) pada
kornu dorsalis korda spinalis. Menurut teori ini, informasi mengenai rasa
sakit dihantarkan ke daerah otak supraspinal jika gerbangnya terbuka,
dimana stimulus nyeri tidak dirasakan jika gerbang tersebut terututup oleh
impuls penghambat yang bersamaan. Berikut adalah contoh yang umum
digunakan untuk menggambarkan bagaimana jaringan neuron ini
memodulasi transmisi nyeri. Biasanya, menggosok kulit pada daerah yang
menyakitkan nampaknya entah bagaimana dapat menghilangkan rasa
sakit yang terkait dengan benturan siku. Dalam kasus ini, menggosok kulit
mengaktifkan aferen termielinisasi berdiameter besar (Aβ), yang “lebih
cepat” daripada serat A atau serat C dalam menyampaikan informasi
yang rasa sakit. Serat Aβ ini memberikan informasi tentang tekanan dan
sentuhan pada kornu dorsalis dan melalui beberapa pesan rasa sakit
(“menutup gerbang”) yang dibawa oleh serat A dan C dengan
mengaktifkan interneuron penghambat di kornu dorsalis. Hipotesis ini
memberikan dasar teoretis praktis untuk beberapa pendekatan seperti
pijat, stimulasi saraf transkutaneous, dan akupunktur untuk mengobati
rasa sakit secara efektif pada pasien klinis (Janasuta 2017).

20
 Gambar 2. 6 Ilustrasi mengenai teori gerbang untuk modulasi nyeri
pada kornu dorsalis spinal
Menggosok kulit secara perlahan pada area yang nyeri dan terluka
tampaknya dapat meredakan sensasi nyeri. Aferen termyelinisasi
berdiameter besar (Ab) meneruskan informasi tekanan sentuhan memiliki
kecepatan konduksi yang lebih besar dibandingkan serabut A atau C
dalam menyampaikan informasi nyeri ke kornu dorsalis. Sehingga,
penggunaan stimulus mekanis yang ringan pada daerah perifer akan
menyebabkan eksitasi pada serat Ab dan mengaktifkan interneuron
penghambat pada kornu dorsalis dan akan menutup “gerbang” untuk
sinyal nyeri yang datang secara bersamaan yang dibawa oleh serat A
dan C. Ketika teori kontrol gerbang dianggap terlalu simple, teori ini masih
menjadi kerangka konsep yang valid untuk memahami nyeri dan
pengalaman yang terkait dengan nyeri.

2.1.5. Patofisiologi Nyeri secara Umum

Rangsangan nyeri diterima oleh nociceptors pada kulit bisa
intesitas tinggi maupun rendah seperti perenggangan dan suhu serta oleh
21
lesi jaringan. Sel yang mengalami nekrotik akan merilis K+ dan protein
intraseluler. Peningkatan kadar K+ ekstraseluler akan menyebabkan
depolarisasi nociceptor, sedangkan protein pada beberapa keadaan akan
menginfiltrasi mikroorganisme sehingga menyebabkan
peradangan/inflamasi. Akibatnya, mediator nyeri dilepaskan seperti
leukotrien, prostaglandin E2, dan histamin yang akan merangasng
nosiseptor sehingga rangsangan berbahaya dan tidak berbahaya dapat
menyebabkan nyeri (hiperalgesia atau allodynia). Selain itu lesi juga
mengaktifkan faktor pembekuan darah sehingga bradikinin dan serotonin
akan terstimulasi dan merangsang nosiseptor. Jika terjadi oklusi pembuluh
darah maka akan terjadi iskemia yang akan menyebabkan akumulasi K+
ekstraseluler dan H+ yang selanjutnya mengaktifkan nosiseptor. Histamin,
bradikinin, dan prostaglandin E2 memiliki efek vasodilator dan
meningkatkan permeabilitas pembuluh darah. Hal ini menyebabkan
edema lokal, tekanan jaringan meningkat dan juga terjadi Perangsangan
nosiseptor. Bila nosiseptor terangsang maka mereka melepaskan
substansi peptida P (SP) dan kalsitonin gen terkait peptida (CGRP), yang
akan merangsang proses inflamasi dan juga menghasilkan vasodilatasi
dan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah. Vasokonstriksi (oleh
serotonin), diikuti oleh vasodilatasi, mungkin juga bertanggung jawab
untuk serangan migrain. Peransangan nosiseptor inilah yang
menyebabkan nyeri (Silbernagl et all., 2000).

22
 Gambar 2. 7 Proses Nyeri Inflamasi

2.2. Neuroregulator Nyeri

Neuroregulator atau substansi yang berperan dalam transmisi
stimulus saraf dibagi dalam dua kelompok besar, yaitu neurotransmitter
dan neuromodulator. Neurotransmitter mengirimkan impuls-impuls elektrik
melewati rongga sinaps antara dua serabut saraf, dan dapat bersifat
sebagai penghambat atau dapat pula mengeksitasi. Sedangkan
neuromodulator dipercaya bekerja secara tidak langsung dengan
meningkatkan atau menurunkan efek partokular neurotransmitter (Anas
Tamsuri, 2006).
Beberapa neuroregulator yang berperan dalam penghantaran
impuls nyeri antara lain adalah:
1. Neurotransmiter
a. Substansi P (Peptida)
Ditemukan pada neuron nyeri di kornu dorsalis (peptide eksitator)
berfungsi untuk mentransmisi impuls nyeri dari perifer ke otak dan dapat

23
menyebabkan vasodilatasi dan edema.
b. Serotonin
Dilepaskan oleh batang otak dan kornu dorsalis untuk menghambat
transmisi nyeri.
c. Prostaglandin
Dibangkitkan dari pemecahan pospolipid di membran sel dipercaya
dapat meningkatkan sensitivitas terhadap sel.
2. Neuromodulator
a. Endorfin (morfin endogen)
Merupakan substansi sejenis morfin yang disuplai oleh tubuh.
Diaktivasi oleh daya stress dan nyeri. Terdapat pada otak, spinal, dan
traktus gastrointestinal. Berfungsi memberi efek analgesic
b. Bradikinin
Dilepaskan dari plasma dan pecah disekitar pembuluh darah pada
daerah yang mengalami cedera. Bekerja pada reseptor saraf perifer,
menyebabkan peningkatan stimulus nyeri.Bekerja pada sel, menyebabkan
reaksi berantai sehingga terjadi pelepasan prostaglandin.
Impuls sepanjang saraf aferen sinaps di medulla spinalis dan
berjalan melalui traktus anterolateralis menuju thalamus. Dari thalamus,
impuls diantaranya akan menuju korteks somatosensori, girus singularis,
dan korteks insularis (C). Hubungan yang sesuai akan menghasilkan
berbagai komponen sensasi nyeri: sensorik (Misalnya, persepsi letak dan
intensitas), afektif (penyakit), motorik (refleks protektif, tonus otot, mimikri),
dan otonom (perubahan di tekanan darah, takikardia, dilatasi pupil,
berkeringat, mual). Hubungan di thalamus dan medulla spinalis dihambat
oleh traktus desendens dari korteks, substansia grisea periaqueductal
otak tengah, dan rafe nukleus, traktus ini menggunakan norepinefrin,
serotonin, dan terutama endorpfin. Lesi di thalamus, misalnya, dapat
menimbulkan nyeri akibat tidak adanya efek inhibisi ini (sindrom talamus).
Untuk mengatasi nyeri, pengaktifan reseptor nyeri dapat dihambat,
misalnya dengan pendinginan daerah yang rusak dan dengan

24
penghambat sintesis prostaglandin (C1). Transmisi nyeri dapat
dihambat dengan pendinginan dan penghambat kanal Na+ (anestesi
lokalC2). Transmisi di thalamus dapat dihambat oleh anestesi dan
alkohol (C5). Berbagai upaya dari waktu ke waktu telah dilakukan untuk
memotong penjalaran nyeri dengan cara transeksi saraf melalui
pembedahan (C6). Electroacupuncture dan stimulasi saraf
transkutaneus bekerja melalui pengaktifan traktus penghambat nyeri
desendens (C3). Reseptor endorphine yang diaktifkan oleh morfin dan
obat yang berkaitan (C4). Mekanisme penghambatan nyeri endogen
dapat dibantu dengan metode pengobatan psikologis. Nyeri yang tidak
dirasakan karena terapi farmakologis atau kelainan kongenital sangat
jarang, yakni analgesia kongenital, akan menyebabkan gangguan fungsi
peringatan. Jika penyebab nyeri tidak dihilangkan, konsekuensinya dapat
mengancam jiwa (Silbernagl et al., 2000).

25
 Gambar 2. 8 Pain relief
2.3. Substansi Peptida (SP)

substansi P merupakan neuropeptia yang bekerja untuk menatur

nyeri di Hipotalamus, struktur limbic, otak tengah, batang otak, thalamus,
basal ganglia dan medulla spinalis. Ditemukan juga pada traktus
gastrointestinal dan kelenjar saliva. Neuropeptida merupakan kelompok
transmitter yang sangat berbeda dan biasanya bekerja lambat dan dalam
hal lain sedikit berbeda dengan yang terdapat pada transmitter molekul
kecil (Howard et all, 2007).

26
 Gambar 2. 9 Presinaptik dan Postsinaptik pada Rangsangan Nyeri

Substansi P menurut Lembeck adalah sensor saraf yang

terkait dengan transmisi rasa sakit yang terletak diakar dorsal sumsum
tulang belakang. Ekspresi substansi p terbatas pada sistem saraf pusat
(CNS) dan sistem saraf tepi (PNS) (Harrison S, et all, 2001).

Substansi P dilepaskan dari ujung neuron sistem saraf pusat dan

periferal merupakan fungsi utama aferen primer sebagai neurotransmitter.
Lokasi substansi P di PNS terbanyak berada pada saraf sensorik dan
neuron intrinsik usus. Substansi P berperan sebagai proinflamasi yang
dilepaskan ujung perifer dari saraf sensorik primer (Harrison S, et all,
2001).

Struktur asam amino undecapeptide ini sebagai H-Arg-Pro-Lys-Pro-

Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 (Mr 1347.6), dalam hipotalamus
kemudian dikenal sebagai tachykinin, bersama dengan neurokinin A
(NKA) dan neurokinin B (NKB) yang terbagi dalam terminal karboksil yang

27
sama, Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 (X adalah Phe atau Val) (Harrison S, et
all, 2001).

Substansi P pada mamalia berasal dari Gen preprotachykinin-A

(PPT-A). Gen PPT-A juga mengkodekan untuk tachykinins, termasuk
neurokinin A, neuropeptide K (NPK) dan neuropeptideγ(NPγ).
Penyambungan RNA dari transkrip gen PPT-A menghasilkan tiga asam
ribonukleat messenger (mRNAs) yang berbeda (αPPT-A, βPPT-A dan
γPPT-A). Ketiga mRNA PPT-A mengkodekan untuk prekusor substansi P,
sedangkan urutan prekursor NKA hanya ada pada αPPT-A dan βPPT-A
mRNA, NPK dan NPγ merupakan N-terminal panjang turunan dari NKA
menjadi produk akhir dalam pemrosesan pasca terjemahan dari αPPT-A
dan βPPT-A (Harrison S, et all, 2001).

Ekspresi dari substansi P dan mRNA-nya banyak terdapat di CNS

dan PNS. Ekspresi mRNA αPPT-A lebih banyak terdapat diotak,
sementara mRNA βPPT-A dan γPPT-A sebagian besar diekspresikan
dalam jaringan perifer. Tingkat ekspresi untuk PPT-A mRNA sekitar 10
pg/ng β-actin di daerah CNS. Immunoreaktivitas substansi P telah
dibuktikan dalam rhinencephalon, telencephalon, basal ganglia,
hippocampus, amygdala, area septum, diencephalon, hipotalamus,
mesencephalon, metencephalon, pons, myelencephalon dan sumsum
tulang belakang. Di perifer antisense poliklonal, hibridisasi in situ dan
analisis Northern blot telah menunjukkan ekspresi PPT-A mRNA dalam
nodosa, trigeminal, dan dorsal root ganglia (DRG). lebih lanjut substansi P
telah diamati pada trigeminal, dan dorsal root ganglia dan neuron intrinsik
usus. Inflamasi perifer dapat menyebabkan peningkatan imunoreaktivitas
Substansi P pada superficial sumsum tulang belakang dan peningkatan
pelepasan substansi P. Ekspresi PPT mRNA dan substansi P (NK1)
reseptor mRNA diregulasi di perifer selama stimulasi berbahaya atau pada
inflamasi neurogenic (Harrison S, et all, 2001).

28
 Substansi P dilepaskan dari prekursornya oleh protease yang
disebut convertases. Poin pembelahan untuk konversi pada gen PPT
adalah doublet residu kationik. Ini diikuti oleh pemanjangan terminal
COOH, yang diperoleh dari peptidyl-Gly - pengentalan monoksigenase
menggunakan Gly sebagai donor amida setelah pembelahan situs
pematangan Arg1-Lys. Sintesis Substansi P terjadi dalam ribosom dan
terbatas pada perikaryon. Substansi P kemudian dimasukkan ke dalam
vesikel penyimpanan dan diangkut secara akson ke ujung terminal untuk
pemrosesan enzimatik akhir. Studi biokimia dan imunohistokimia
menunjukkan bahwa Substansi P diangkut ke cabang sentral dan perifer
neuron sensorik primer. Namun, empat kali lipat imunoreaktivitas
Substansi P menumpuk di cabang perifer dibandingkan dengan dorsal
root. Sebagian besar Substansi P diproduksi dalam sel ganglion sensorik
dan diekspor menuju daerah terminal cabang perifer, pada kecepatan
rata-rata 5-6 mm / jam oleh mekanisme transportasi aksonal. Sebagian
besar immunoreaktivitas Substansi P pada saraf tidak bergerak.
Mikroskopi elektron dan imunohistokimia telah menunjukkan bahwa
immunoreaktivitas Substansi P dikaitkan dengan berbagai vesikel di
terminal di dalam otak dan sumsum tulang belakang (Harrison S, et all,
2001).

Serabut saraf yang mengandung immunoreaktivitas Substansi P

sebagian besar terdapat di ganglion otonom, dengan konsentrasi tertinggi
ditemukan di mesenterika inferior dan ganglion mesenterika superior
celiac, diikuti oleh ganglion toraks dan serviks. Bahkan, substansi P juga
terdapat komponen central dan perifer dari sistem kontrol otonom.
Ekspresi reseptor substansi P dalam celiac dan ganglia mesenterika
inferior hampir seluruhnya terbatas pada neuron noradrenergik yang
mengandung imunoreaktivitas somatostatin dan diproyeksikan ke pleksus
enterik. Dalam ganglia otonom Substansi P memainkan peran modulasi,
dimana respon terbaik ditandai oleh Substansi P terlihat pada guinea pig
(pigmen) inferior ganglion mesenterika. Pada neuron substansi P meniru
29
depolarisasi lambat yang dapat ditimbulkan oleh saraf aferen berulang
(Harrison S, et all, 2001).

Sejumlah enzim terlibat dalam metabolisme Substansi P, termasuk:

netral endopeptidase (NEP: metalloendopeptidase EC.-3.4.24.11); enzim
pendegradasi zat-P (SP-DE: EC.3.4.24); angiotensin-converting Enzim
(ACE: EC.3.4.15.1) dipeptidyl aminopeptide IV (DPIV: EC.3.4.14.5);
postproline endopeptidase (PEP: EC.3.4.21.26) cathepsin-D (EC.3.4.3.23)
and cathepsin-E (EC.3.4.23.34). Meskipun semua enzim ini membelah
substansi P dalam model in vitro, karena lokalisasi seluler tertentu,
mungkin NEP dan / atau ACE yang paling sering terlibat pembelahan
substansi P di perifer. NEP terlibat dalammetabolisme substansi P di otak,
sumsum tulang belakang dan di jaringan perifer. ACE menurunkan
substansi P dalam plasma, cairan serebrospinal, dan substantia nigra
yang berpartisipasi dalam mendegradasi fragmen yang dirilis dari NEP.
NEP dan ACE mengkatalisis hidrolisis ikatan Phe8-Gly9 atau Gly9-Leu10
dari substansi P, meninggalkan peptida yang kekurangan terminal
karboksildaerah yang dibutuhkan untuk mengikat reseptor tachykinin
(Harrison S, et all, 2001).

Substansi P dimediasi oleh reseptor tachykinin (neurokinin: NK),

yang termasuk dalam struktur membran seperti rhodopsin, terdiri dari
tujuh transmembran hidrofobik domain, terhubung dengan ekstra dan loop
intraseluler dan digabungkan dengan protein G. Ada tiga jenis reseptor
tachykinin, NK1, NK2 dan NK3 menunjukkan preferensi untuk substansi P,
neurokinin A dan neurokinin B. Namun, tachykinins endogen sangat tidak
selektif untuk setiap reseptor yang diberikan, dan semua dapat bertindak
atas ketiga reseptor di bawah kondisi tertentu seperti ketersediaan
reseptor atau pada konsentrasi peptida yang tinggi. Substansi P tidak
hanya mengaktifkan reseptor NK1, tetapi juga NK2 dan reseptor NK3 di
sejumlah jaringan. Substansi P terutama bertindak atas reseptor NK1
(Harrison S, et all, 2001).

30
Gambar 2. 10 Representasi skematis dari biosintesis substansi P

Gambar 2. 11 Representasi diagram kontribusi Substansi P dalam

sistem saraf perifer
31
2.3.1. Peran Substansi P dalam persepsi dan transmisi nyeri dan
inflamasi
Nosisepsi adalah deteksi rasa sakit dan dapat dibagi menjadi dua
kategori yang berbeda tergantung pada durasi: nyeri akut dan kronis.
Nyeri akut adalah nyeri jangka pendek tajam dan menyediakan 'sistem
peringatan' bahwa ada yang tidak baik dalam tubuh. Nyeri kronis adalah
nyeri yang menetap untuk jangka panjang yang dapat dikaitkan dengan
rangsangan yang tidak beracun (tidak menyakitkan) (allodynia) atau
mungkin karena peningkatan sensitivitas terhadap rangsangan yang
berbahaya (menyakitkan) (hiperalgesia) (Howard et al, 2007).
Rasa sakit dapat dibagi lagi menjadi tiga kategori tergantung pada
lokasi atau titik asal(Howard et al, 2007):
1. Nyeri viscerosomatik, atau nyeri yang dideteksi secara internal,
misalnya, Nyeri perut. Nyeri viscerosomatik memiliki berbagai
jalur, dengan penyebaran reseptor sehingga tidak dapat
menunjukkan titik pusat nyeri.
2. Nyeri inflamasi karena iritasi atau rangsangan nonspesifik,
dimediasi oleh sistem kekebalan tubuh dan biasanya terkait
dengan pelepasan mediator kimia, termasuk histamin dan
Substansi P.
3. Nyeri neurologis atau nyeri yang diinduksi setelah aktivasi saraf
perifer yang lama atau lesi saraf perifer / sentral (axotomy / crush
saraf). Nyeri inflamasi dan neurologis sering berupa nyeri kronis
dengan allodynia yang terkait (rangsangan tidak beracun
menyebabkan nosisepsi) atau hiperalgesia (rangsangan
berbahaya dirasakan dengan intensitas yang lebih besar). SP
dianggap sebagai modulator utama dari neurotransmisi nyeri,
sebagian, bersama dengan aktivasi glutamatergik reseptor NMDA,
penyebab utama dari allodynia dan hyperalgesia.
Pensinyalan takykinergik, khususnya yang dimediasi NK1-SP,
sebelumnya telah terlibat sebagai pemancar saraf untuk nyeri.

32
 Thermal, mekanik, dan bahan kimia (capsaicin) yang di stimulasi dari
kulit, semua mengeluarkan SP dari sensorik. aferen, meningkatkan
konsentrasi SP di tanduk (horns) dorsal pada grey matters. Selain itu,
stimulasi listrik langsung dari serat C juga meningkatkan konsentrasi
SP di tanduk dorsal.
SP disintesis oleh neuron nosiseptif berdiameter kecil yang terminal
sentralnya melepaskan peptida di tanduk dorsal medula spinalis
setelah stimulasi perifer yang intens. Ini dianggap mempromosikan
hipereksitabilitas sentral dan peningkatan sensitivitas nyeri.
Nociceptor 'diam' direkrut ke dalam tindakan setelah lesi inflamasi
pada kulit atau jaringan dalam atau setelah ligasi saraf parsial.
Memungkinan terjadinya peran SP dalam penyakit radang kronis
sebagai neuromodulator dari rangsangan yang menyakitkan didukung
oleh demonstrasi bahwa rangsangan termal berbahaya durasi
pendek tidak menyebabkan pelepasan SP di tanduk dorsal. Hanya
stimuli termal yang intens dan berkepanjangan yang menghasilkan
pelepasan SP. EPS (exitatory post synaptic) lambat yang dimediasi
oleh SP sebagai respons terhadap rangsangan berbahaya adalah
generasi yang awalnya cepat tanggap (dimediasi glutamat) diikuti
oleh pengisian lambat yang berlangsung selama durasi stimulus.
Respon cepat awal ini tidak dihapuskan dengan aplikasi antagonis
NK1, sedangkan respons lama yang lambat dihapuskan baik oleh
antagonis reseptor NK1 atau dengan menipisnya SP dengan
pengobatan capsaicin. Primary Sensory Afferents or ‘‘First‐Order
Neurons’’
2.3.2. Sinyal nyeri melalui Primary Sensory Afferents (First-Order
Neurons)
Reseptor aferen sensorik primer mendeteksi rangsangan yang
berbahaya dan tidak beracun dan menyampaikan impuls dari titik asal di
perifer ke thalamus melalui lamina I dan interneuron di tanduk dorsal
medula spinalis. Seperti disebutkan sebelumnya, aferen sensorik primer

33
terdiri dari dua jenis serat, serat Ad myelinasi, nonpeptidergik dan serat C
yang tidak terminasi, sebagian besar peptidergik serat C, yang badan
selnya ditemukan dalam DRG (dorsal root ganglia) dari (peripheral
nervous system) PNS dan akson sentralnya berakhir di tanduk dorsal
tulang belakang dan ganglion trigeminal SSP (Howard et al, 2007).
Mayoritas aferen Iklan (proprioseptif) berakhir di daerah bagian
dalam lamina II dari tanduk dorsal dan pada tingkat yang lebih rendah di
lamina V. Sebaliknya, sebagian besar serat C (nosiseptor) berakhir pada
lamina I dan daerah luar lamina II (substantia gelatinosa) dari tanduk
dorsal dan pada tingkat yang lebih rendah pada lamina III, VI, dan X dan
juga di ganglion trigeminal SSP. Dalam kondisi fisiologis normal, serat Ad
mengirimkan impuls yang dihasilkan oleh rangsangan tidak beracun
seperti tekanan dan panas, sementara serat C mentransmisikan impuls
yang dihasilkan oleh rangsangan berbahaya dan termal (masing-masing
peptidergik dan nonpeptidergik) (Howard et al, 2007).

2.3.3. Penyampaian pesan dari neuron sensoris ke tanduk dorsalis

Neuron secara dinamis merespons rangsangan tidak berbahaya
dengan intensitas berbeda (awalnya dimediasi sebagian besar melalui
serat Ad), sedangkan neuron nosiseptif merespons rangsangan
berbahaya (dimediasi sebagian besar oleh serat C sebelumnya). Serat Ad
bersinaps secara langsung dengan interneuron (sel islet) dalam lamina II
tanduk dorsal. Namun, serat C yang tidak disandingkan dengan
interneuron dalam lamina II membentuk hubungan dekat dengan neuron
proyeksi lamina I. Pada stimulasi mekanik atau termal (tidak beracun) dari
aferen sensorik, glutamat dilepaskan dari terminal Ad di mana ia terikat
dengan alfa-amino α-amino ‐ 3 hydro hidroksi ‐ 5 ‐ metilisoksazol ‐ 4 ‐
propionat asam (AMPA) dan reseptor NMDA (N-methyl D-aspartat) dalam
reseptor interneuron tanduk dorsal atau proyeksi neuron. Ikatan glutamat
pada reseptor AMPA memfasilitasi masuknya ion Na into ke dalam
terminal postsinaptik, menghasilkan depolarisasi (Howard et al, 2007).

34
 Reseptor NMDA adalah saluran ion Ca2+ yang bergantung pada
ligan. Pada awal depolarisasi yang dimediasi AMPA dan pengikatan
glutamat, blokade Mg2+ dari pori saluran NMDA dihilangkan,
memungkinkan masuknya Ca2+ ke dalam neuron orde kedua yang
menghasilkan depolarisasi dan penyebaran impuls. Pada stimulasi
berintensitas tinggi, baik glutamat dan SP dilepaskan dari serat C. Seperti
disebutkan di atas, pengikatan glutamat pada reseptornya menghasilkan
EPSP cepat; namun, rilis SP yang bersamaan juga menghasilkan EPSP
lambat fase kedua. Pengikatan SP pada reseptor NK1 pada membran
pasca sinaptik dari proyeksi neuron menghasilkan aktivasi PLCˠ
(phospholipase C-gamma), yang menghasilkan DAG (dyacilglyserol) dan
IP3 (inosito-1,4,5-triphosphate), memulai pelepasan kalsium dari
penyimpanan internal yang mengarah pada depolarisasi lebih lanjut dan
propagasi impuls ke pusat-pusat otak yang lebih tinggi (Howard et al,
2007).
DAG mengaktifkan PKC (protein Kinesae C) yang secara tidak
langsung memodulasi respons neuron postsinaptik terhadap glutamat
melalui fosforilasi reseptor NMDA. Fosforilasi reseptor NMDA
meningkatkan waktu pembukaan saluran yang menyebabkan masuknya
Ca2+ dan Na+ yang berkepanjangan, sehingga memperpanjang
depolarisasi neuron orde kedua. DAG juga berkontribusi pada
pembentukan asam arakidonat, suatu peristiwa dalam pembentukan
prostagladin, PGE2 dan PI2(phosphatidylinoditol 4-phosphate) yang
membuat peka membran sel untuk depolarisasi lebih lanjut. IP3 memicu
pelepasan kalsium intraseluler dari penyimpanan internal (retikulum
endoplasma) yang menghasilkan peningkatan lebih lanjut dalam kadar
kalsium intraseluler, sehingga memperpanjang depolarisasi neuron orde
kedua (Howard et al, 2007).
Singkatnya, pelepasan glutamat dari serat Ad setelah stimulasi
mekanik atau termal menghasilkan depolarisasi interneuron orde dua di
lamina II tanduk dorsal. Namun, intensitas stimulus berbahaya dapat

35
mengakibatkan corelease glutamat dan SP dari terminal C-fiber. SP
berdifusi dari tempat pelepasannya ke interneuron (sel islet) lamina II dan
neuron proyeksi lamina I dan III, sehingga menyebarkan nosisepsi.
Setelah stimulasi berbahaya berpotensial tinggi atau selama peradangan,
pelepasan SP meningkat dan pengikatan reseptor NK1 diperpanjang
melampaui lamina I dan III ke lapisan lamina IV dan VI yang lebih dalam.
Pelepasan SP ini menghasilkan rekrutmen dan aktivasi neuron tingkat
kedua yang berkepanjangan. Ini adalah tindakan SP yang bertanggung
jawab untuk allodynia dan hyperalgesia. Depolarisasi neuron tingkat
kedua diperpanjang sebagai respons terhadap rangsangan berbahaya
intensitas rendah (hiperalgesia) atau rangsangan termal dan mekanik
(allodynia), menghasilkan persepsi nyeri hebat (nyeri kronis) karena jalur
neuron menjadi hipersensitif. Studi internalisasi reseptor NK1 telah
mendukung peran SP dalam hiperalgesia / allodynia. SP berperan dalam
memodulasi respons terhadap nyeri hebat kronis dan dalam menambah
keadaan nyeri persisten, sementara nyeri akut dimediasi oleh NMDA
kaskade (Howard et al, 2007).
Baik glutamat dan SP memediasi respons rangsang terhadap
rangsangan sensorik; Namun, juga dimungkinkan bahwa SP dan glutamat
dapat berfungsi sebagai feedback loop positif secara langsung atau tidak
langsung untuk memodulasi rilis mereka sendiri. Peningkatan Ca2+
intraseluler setelah reseptor NMDA atau pengikatan reseptor NK1 dapat
mengaktifkan enzim NOS (nitrit oxide system) dalam neuron postinaptik.
NOS mengkatalisasi produksi gas radikal bebas NO dari substrat L-
arginin. NO berdifusi dari neuron postsinaptik dan mengaktifkan guanylyl
cyclase (sGC) terlarut dalam neuron presinaptik untuk meningkatkan
GMP(guanosin mono fosfat) siklik intraseluler (cGMP). Di hilir cGMP, PKG
diaktifkan, yang dapat menyebabkan modifikasi ekspresi gen dan
modulasi pelepasan pemancar atau dapat memodulasi saluran ion.
Selanjutnya, pengikatan glutamat pada reseptor NMDA presinaptik dan
reseptor kainate pada terminal sentral neuron DRG dapat meningkatkan

36
depolarisasi yang mengakibatkan pelepasan glutamat dan SP lebih lanjut.
Adanya reseptor NK1 presinaptik menunjukkan bahwa SP itu sendiri
dapat secara langsung meningkatkan pelepasannya sendiri dengan
meningkatkan depolarisasi aferen sensorik primer (Howard et al, 2007).
2.3.4. Penyampaian pesan nyeri dari Jalur Neuronal
Deteksi rangsangan yang menyakitkan, tekanan, dan suhu
dikoordinasikan oleh tiga jalur nyeri utama: spinoreticular, spinothalamic,
dan jalur parabrachial (Howard et al, 2007).
Jalur spinoreticular, berpusat pada lamina yang dalam dari tanduk
dorsal medula spinalis dan sistem reticular di batang otak. Sistem
spinoreticular terlibat dalam memediasi respons motorik somatik dan
perilaku emosional yang terkait dengan rasa sakit. Selain itu, jalur ini
menawarkan regulasi umpan balik nosisepsi melalui jalur desenden, loop
retikulospinal. Jalur kedua, jalur spinothalamic, berasal dari lapisan
superfisiall lamina I dan memproyeksikan ke daerah thalamik dan
bertanggung jawab untuk sensasi nyeri yang berasal dari sentuhan taktil.
Jalur spinobrachial juga berasal dari lapisan superfisial lamina I tanduk
dorsal tetapi akson berakhir di area parabrachial antara lain. Jalur ini
berkaitan dengan aspek emosional, otonom, dan neuroendookrin dari
pengalaman nyeri. Sebagian besar pesan nosiseptif bertemu pada area
parabrachial dan kemudian dihubungkan ke daerah otak yang lebih tinggi
yang bertanggung jawab untuk emosi (amygdala), perilaku emosional
(periaqueductal gray), dan adaptasi homeostatik otonom (hipotalamus dan
medula ventrolateral) sebagai respons terhadap nyeri. Kemungkinan
neuromodulasi jalur nyeri oleh SP terjadi tidak hanya pada tingkat
sumsum tulang belakang tetapi juga di wilayah otak. Misalnya, NK1 yang
mengekspresikan neuron proyeksi tanduk dorsal menyampaikan informasi
nosiseptif, langsung atau tidak langsung, ke area otak seperti amigdala,
inti ventromedial dari hipotalamus, dan PAG. Area otak ini terlibat dalam
mediasi antinosisepsi yang disebabkan oleh opioid, stimulasi otak listrik,
atau analgesia yang diinduksi oleh stres. Ada kemungkinan bahwa

37
reseptor SP dan NK1 memainkan peran penting dalam mengatur
antinociception endogen yang dimediasi oleh pelepasan opioid di sinapsis
(Howard et al, 2007).
.

38
 BAB III
KESIMPULAN

Nyeri merupakan pengalaman sensorik dan emosional yang tidak

menyenangkan akibat kerusakan jaringan. Berdasarkan durasi waktu
nyeri dibagi menjadi nyeri akut dan kronis, nyeri akut didefinisikan sebagai
nyeri dengan onset segera dan memiliki durasi terbatas, nyeri kronik
umumnya menetap lebih dari waktu penyembuhan suatu perlukaan (>3-6
bulan).

Substansi P berperan dalam nyeri inflamasi dan nyeri neurologis.

Nyeri inflamasi dan neurologis sering berupa nyeri kronis dengan allodynia
yang terkait (rangsangan tidak beracun menyebabkan nosisepsi) atau
hiperalgesia (rangsangan berbahaya dirasakan dengan intensitas yang
lebih besar). SP dianggap sebagai modulator utama dari neurotransmisi
nyeri, sebagian, bersama dengan aktivasi glutamatergik reseptor NMDA,
penyebab utama dari allodynia dan hyperalgesia.

Substansi P menurut Lembeck adalah sensor saraf yang terkait

dengan transmisi rasa sakit yang terletak diakar dorsal sumsum tulang
belakang. Ekspresi substansi p terbatas pada sistem saraf pusat (CNS)
dan sistem saraf tepi (PNS). Substansi P dilepaskan dari ujung neuron
sistem saraf pusat dan periferal merupakan fungsi utama aferen primer
sebagai neurotransmitter. Lokasi substansi P di PNS terbanyak berada
pada saraf sensorik dan neuron intrinsik usus.

Neuroregulator atau substansi yang berperan dalam transmisi

stimulus saraf dibagi dalam dua kelompok besar, yaitu neurotransmitter
dan neuromodulator. Substansi P (Peptida) merupakan salah satu
neurotransmitter, dimana ditemukan pada neuron nyeri di kornu dorsalis
(peptide eksitator) berfungsi untuk mentransmisi impuls nyeri dari perifer
ke otak dan dapat menyebabkan vasodilatasi dan edema.

39
 Jaras paleospinotalamikus merupakan sistem yang mengirimkan
nyeri terutama dari serat nyeri lambat kronis tipe C perifer. Substansi P,
kemungkinan neurotransmitter ujung-ujung saraf lambat kronis tipe C.
Penelitian menunjukkan bahwa ujung serat nyeri tipe C yang memasuki
medula spinalis melepaskan transmitter glutamat dan substansi P.
Transmiter glutamat bekerja secara cepat dan hanya berlangsung
beberapa milidetik. Substansi P dilepaskan dengan jauh lebih lambat,
meningkat konsentrasinya dalam waktu beberapa detik atau bahkan
beberapa menit. Walaupun mekanisme detail masih belum diketahui,
sepertinya telah jelas bahwa glutamat adalah neurotransmitter yang paling
berperan dalam mengirimkan nyeri cepat ke dalam sistem saraf pusat dan
substansi P berhubungan dengan nyeri lambat-kronis.

Thermal, mekanik, dan bahan kimia (capsaicin) yang di stimulasi

dari kulit, semua mengeluarkan SP dari sensorik. aferen, meningkatkan
konsentrasi SP di tanduk (horns) dorsal pada grey matters. Selain itu,
stimulasi listrik langsung dari serat C juga meningkatkan konsentrasi SP
di tanduk dorsal. SP disintesis oleh neuron nosiseptif berdiameter kecil
yang terminal sentralnya melepaskan peptida di tanduk dorsal medula
spinalis setelah stimulasi perifer yang intens. Ini dianggap
mempromosikan hipereksitabilitas sentral dan peningkatan sensitivitas
nyeri. Nociceptor 'diam' direkrut ke dalam tindakan setelah lesi inflamasi
pada kulit atau jaringan dalam atau setelah ligasi saraf parsial.
Memungkinan terjadinya peran SP dalam penyakit radang kronis.

Intensitas stimulus berbahaya dapat mengakibatkan corelease

glutamat dan SP dari terminal C-fiber. SP berdifusi dari tempat
pelepasannya ke interneuron (sel islet) lamina II dan neuron proyeksi
lamina I dan III, sehingga menyebarkan nosisepsi. Setelah stimulasi
berbahaya berpotensial tinggi atau selama peradangan, pelepasan SP
meningkat dan pengikatan reseptor NK1 diperpanjang melampaui lamina I

40
dan III ke lapisan lamina IV dan VI yang lebih dalam. Pelepasan SP ini
menghasilkan rekrutmen dan aktivasi neuron tingkat kedua yang
berkepanjangan. Ini adalah tindakan SP yang bertanggung jawab untuk
allodynia dan hyperalgesia. Depolarisasi neuron tingkat kedua
diperpanjang sebagai respons terhadap rangsangan berbahaya intensitas
rendah (hiperalgesia) atau rangsangan termal dan mekanik (allodynia),
menghasilkan persepsi nyeri hebat (nyeri kronis) karena jalur neuron
menjadi hipersensitif. Studi internalisasi reseptor NK1 telah mendukung
peran SP dalam hiperalgesia / allodynia. SP berperan dalam memodulasi
respons terhadap nyeri hebat kronis dan dalam menambah keadaan nyeri
persisten

41
 DAFTAR PUSTAKA

Guyton, A C & Hall, J E.2014. Buku Ajar Fisiologi dan Kedokteran. Edisi
12. Saunders Elsevier.
Harker J et al. 2012. Epidemiology of Chronic Pain in Denmark and
Sweden. P 1-30
Harrison, Selena. Geppetti, Pierangelo. Substance P. Department of
Experimental and Clinical Medicine, Section of Pharmacology,
Uniersity of Ferrara, Via Fossato Di Mortara 19, 44100 Ferrara, Italy.
The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 33 (2001)
555–576.
Hawkes, C.H., 1992. Endorphins: The basis of pleasure? Journal of
Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 55(4), pp.247–250.
Howard, M. R . Haddley, K. Thippeswamy, T. S. Vasiliou . Quinn J.P.
2007. Substance P and the Tachykinins. Springer-Verlag Berlin
Heidelberg. https://www.researchgate.net/publication/226851099
Indah, M., 2004. Mekanisme Kerja Hormon. USU digital library, pp.1–26.
Janasuta, P.B.R., 2017. Fisiologi Nyeri. Universitas Udayana.
Khonsary, S., 2017. Guyton and Hall: Textbook of Medical Physiology.
Surgical Neurology International, 8(1), p.275.
Koneru, A., Satyanarayana, S. & Rizwan, S., 2009. Endogenous opioids:
their physiological role and receptors. Global J Pharmacol, 3(3),
pp.149–153.
Mangku, G. & TGA, S., 2010. Buku Ajar Ilmu Anestesi dan Reanimasi,
Jakarta Barat.
Maradina, A.., 2014. Pengkajian Skala Nyeri di Ruang Perawatan
Intensive. , 1, pp.18–26.
Mochamad Bahrudin, 2017. Patofisiologi nyeri. Simposium nyeri, 13,
pp.11–29.
Pradnyawati, N.P.W., 2017. Neurofisiologi. Universitas Udayana.
Rokade, P.B., 2011. Release of Endomorphin Hormone and Its Effects on

42
 Our Body and Moods : A Review. Internationa Conference on
Chemical, Biological and Environment Sciences, 431127(215),
pp.436–438. Available at:
http://psrcentre.org/images/extraimages/1211916.pdf.
Sharma, A. & Verma, D., 2014. Endorphins: Endogenous Opioid in Human
Cells. World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 4(1),
pp.357–374. Available at:
http://www.wjpps.com/download/article/1420030565.pdf.
Silbernagl, S., Lang, F. & Publishers, T.M., 2000. Color atlas of
pathophysiology / Stefan Silbernagl, Florian Lang,
Swieboda, P. et al., 2013. Assessment of pain: types, mechanism and
treatment. Annals of agricultural and environmental medicine : AAEM,
. 1, pp.2–7.
Tribolet, N., 2010. A. R. Crossman, D. Neary, Neuroanatomy. An
illustrated colour text. Acta Neurochirurgica, 152(11), pp.2009–2009.
Veening, J.G. & Barendregt, H.P., 2015. The effects of Beta-Endorphin:
State change modification. Fluids and Barriers of the CNS, 12(1).
Widyastuti, K. & Dwitasari, M.A.D., 2017. Neurofisiologi Batang Otak.
Universitas Udayana.

43
44