BAB 20

RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI

Paul MD Foster dan L. Earl Grey Jr

PENGANTAR PENANAMAN

THE REPRODUKSI SIKLUS PLASENTA

PENGEMBANGAN REPRODUKSI DAN KEHAMILAN
DIFERENSIASI SEKSUAL
PROSES KELAHIRAN
gametogenesis
LAKTASI
PENGEMBANGAN NEONATAL
hal menjadi tua
PENGEMBANGAN infantil
ENDOKRIN GANGGUAN (TERMASUK
perkembangan pubertas PENYARINGAN DAN Pubertas)
Rodent Model Pubertas Efek dikenal EDC pada Manusia dan Hewan
Contoh yang dipilih dari Kimia Yang Mengubah Efek dikenal Narkoba di Diferensiasi
Onset dari pubertas Landmark di Tikus Setelah Seksual Manusia
akut di Utero dan / atau Eksposur Laktasi Efek dikenal Tanaman dan jamur Produk di
Contoh yang dipilih dari Kimia Yang Mengubah Hewan dan Manusia
Onset dari pubertas Landmark di Tikus Setelah Efek dikenal organoklorin Senyawa pada
peripubertal Eksposur Manusia
Eksposur kerja
JATUH TEMPO SEKSUAL
Androgen lingkungan
Hipotalamus-hipofisis-gonad Axis Antiandrogen lingkungan
Fungsi ovarium fungisida
oogenesis Linuron (herbisida)
Studi Kasus-Busulphan p, P -DDE (Pesticide Metabolit)
Siklus ovarium Ftalat (plasticizers)
Proses Postovarian Estrogen lingkungan
saluran telur EDC Program Screening
Rahim Dalam Vivo mamalia Tes
STRUKTUR testis DAN FUNGSI Alternatif Screening Tes

Target untuk Keracunan PENGUJIAN UNTUK TOKSISITAS REPRODUKSI

Struktur testis dan Spermatogenesis Layar dan Studi Multigeneration
Proses Posttesticular Pengujian untuk Endokrin Pengacau Kimia
Ereksi dan Ejakulasi Perkembangan Syndromes dan Disesuaikan
Studi Kasus Efek pada Pria yang Desain Uji Pengujian dan Jumlah F1 hewan
m-Dinitrobenzene Pharmaceuticals pengujian
Ethylene glycol monomethyl ether (EGME) Pedoman baru dan Pendekatan
Perilaku kawin DI RAT THE EVALUASI TOKSISITAS UNTUK REPRODUKSI
tengkuk Konkordansi End Poin
Vagina Konsistensi Di Generasi
PEMUPUKAN Efek dinilai

PENGANTAR
Setiap evaluasi toksisitas reproduksi akan memiliki pertimbangan
penting bahwa peristiwa mungkin tidak hanya berada di orang
dewasa memiliki dampak pada kemungkinan mereka untuk memiliki
anak, tetapi juga berdampak kelangsungan hidup
dan kualitas hidup anak potensi mereka dan feasibly bahkan
mempengaruhi generasi kemudian. Bahwa bahan kimia dapat
mempengaruhi reproduksi pada pria dan wanita bukanlah konsep
baru, satu-satunya harus melihat pentingnya obat sebagai kontrasepsi
untuk menyadari seberapa sensitif sistem reproduksi dapat pengaruh
kimia eksternal untuk

761
Copyright © 2008 oleh McGraw-Hill, Inc. Klik disini untuk persyaratan penggunaan.
762 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS
seksual
Pematangan
Produksi gamet
Pertumbuhan & & Rilis
Pengembangan
laktasi & Pemupukan
Setelah kelahiran
Pengembangan
zigot
Proses kelahiran
Mengangkut
janin
Pengembangan Penanaman
Embriogenesis
Gambar 20-1. Siklus Reproduksi.
mengganggu proses ini. Tentu saja dalam kasus ini, kegagalan
reproduksi normal adalah hasil yang diinginkan dalam kontrasepsi,
tapi unfortu-nately kami telah memiliki sejumlah bencana di mana
kegagalan tersebut telah tidak disengaja. Banyak contoh klasik dalam
pekerja kimia, atau kontaminasi air tanah dari paparan kimia seperti
dibromochloropropane (DBCP) atau Kepone (Chlordecone) telah
menunjukkan sensitivitas reproduksi manusia dengan ini eksposur
tertentu (Ulasan di (Cannon et al, 1978;. Faroon et al, 1995;.. Winker
dan Rudiger, 2006) Ada signifikan meningkatkan-KASIH dalam
kemampuan kita untuk menguji efek pada reproduksi untuk bahan
kimia, bahan kimia pertanian dan obat-obatan, tapi sayangnya episode
merugikan seperti terus terjadi, misalnya,
tren terbaru dalam kesuburan manusia, seni fekunditas berubah
pengaruh sosial (usia di mana perempuan memiliki anak pertama
mereka) dan penge-tepi bahwa populasi di banyak negara-negara
barat tidak lagi mempertahankan diri, ditambah dengan munculnya
dibantu reproduksi teknologi-tehnik ( ), di mana menurut sebuah
makalah baru-baru 5,9% dari semua kelahiran hidup di Denmark
digunakan seni ini (Andersen et al., 2005), semuanya menunjuk ke
potensi penurunan dalam reproduksi manusia normal. Under-
berbaring semua masalah ini dengan kinerja reproduksi manusia
adalah konsep bahwa paparan bahan kimia lingkungan dan obat-
obatan dapat berkontribusi terhadap penurunan tersebut.
Munculnya perdebatan pengganggu endokrin memberikan
dorongan ma-jor untuk pemeriksaan metode yang digunakan
dalam skrining dan pengujian toksisitas reproduksi (dan lainnya),
dan menyoroti sejumlah kekurangan, paling tidak dalam cara kita
harus mengevaluasi efek laten pada orang dewasa dari dalam
eksposur rahim. Namun, Bab ini tidak akan secara khusus
menangani masalah yang muncul dari asal-usul janin penyakit
dewasa seperti yang diusulkan oleh Barker (Barker, 1995, 1999;.
Barker et al, 1993;. Barker et al, 1989).
Bab ini akan mengambil siklus reproduksi (Gambar. 20-1)
sebagai dasar biologis untuk deskripsi toksisitas untuk reproduksi
daripada pendekatan ensiklopedis. Biologi dasar dari lifestages
yang berbeda dan proses yang syarat untuk reproduksi normal
akan dibahas dan, jika mungkin, perbedaan antara mantan
perimental hewan dan manusia disorot (lihat Tabel 20-1 dan 20-
2). Proses ini kemudian akan ditempatkan ke dalam perspektif
dengan ref-selisih ke sejumlah studi kasus bahan kimia yang
dipilih dipilih untuk menggambarkan berbagai modus tindakan
dan bagaimana mereka dapat mengganggu reproduksi.
Perhatian khusus akan difokuskan pada gangguan endokrin,
metode yang diusulkan untuk penyaringan dan pengujian dan
pemilihan
tabel 20-1
Contoh kesamaan fisiologi reproduksi antara manusia
dan tikus
kontrol hormon steroid dari fungsi reproduksi bergantung pada
testosteron, dihidrotestosteron, estradiol, dan progesteron.
sekresi CNS-hipotalamus GnRH mengontrol pelepasan
hipofisis dan sintesis FSH dan LH.
FSH dan LH mengatur perkembangan sel benih setelah pubertas,
LH surge menginduksi ovulasi spontan pada wanita, LH
mengatur testis produksi Leydig sel testosteron.
dukungan plasenta embrio. Plasenta dan Unit janin juga
memproduksi hormon penting untuk pemeliharaan kehamilan
setelah minggu pertama.
regulasi hormon fungsi rahim dan onset pengiriman. Androgen
diperlukan untuk mempertahankan spermatogenesis laki-laki dan
karakteristik seks sekunder.
kawin tergantung hormon dan perilaku seksual dimorfik
lainnya. “Kasar dan jatuh” perilaku bermain secara seksual
perilaku dimorfik yang dicantumkan oleh androgen awal.
Laktasi di bawah regulasi hormonal yang kompleks.
Perubahan endokrin dramatis yang dihasilkan dari CNS-HPG
pematangan bertanggung jawab untuk pubertas pada laki-laki dan
perempuan. Betina umumnya mencapai pubertas pada usia lebih
dini daripada laki-laki dari spesies yang sama.
Key: SSP, sistem saraf pusat; GnRH, hormon gonatropin-releasing; FSH, follicle-
stimulating hormone; LH, hormon luteinizing; HPG, hipotalamus-hipofisis-
gonad.
bahan kimia dengan pharmacologies tertentu (misalnya, estrogen
atau Antian-Drogen) untuk menggambarkan jenis toksisitas
diproduksi di lifestages yang berbeda.
Bab ini juga akan memberikan informasi dasar tentang
metodologi pengujian untuk bahan kimia, pestisida dan obat-obatan,
tetapi ditempatkan ke dalam kerangka siklus reproduksi. Dengan
demikian, akan memeriksa lifestages yang terkena dan ketika evaluasi
tertentu di bawah diambil. Terakhir, kami telah menyertakan bagian
pada evaluasi data dan bukti-bukti, khususnya bagaimana seseorang
melihat kesesuaian dari titik akhir dengan contoh-contoh dari jenis
profil yang diamati (berdasarkan contoh yang digunakan
sebelumnya). Kami tidak percaya bahwa kita telah melihat di mana
saja ini sebelumnya, atau dalam konteks ini, dan mudah-mudahan ini
akan menjadi alat yang berguna bagi siswa dan para profesional.
THE REPRODUKSI SIKLUS
Jika kita menganggap tujuan dari sistem reproduksi sebagai pro-duksi
gamet kualitas yang baik, mampu pemupukan dan pro-ducing
keturunan yang layak yang pada gilirannya dapat berhasil
mereproduksi, maka jelas bahwa sejumlah besar proses yang
kompleks harus mengatur dalam yang tepat, berurutan untuk kinerja
yang optimal pada berbagai tahap siklus hidup hewan, atau manusia.
Dengan demikian, setelah pembuahan sel telur oleh sperma, zigot
yang dihasilkan harus diangkut di sepanjang saluran telur sementara
jatuh tempo menjadi embrio awal. embrio ini kemudian diperlukan
untuk menanamkan dalam rahim SUC-cessfully, sehingga
mengembangkan konsepsi dapat membedakan, pro-Duce plasenta dan
embriogenesis normal dan perkembangan janin terjadi. Setelah janin
telah menyelesaikan pertumbuhan rahim dan differenti-asi,
Ketika laki-laki dan anak perempuan memasuki masa puber
setelah di-mewah, mereka perlu mendapatkan karakteristik
seksual sebagai orang dewasa muda
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI 763

tabel 20-2
Contoh di mana strategi reproduksi tikus berbeda dari manusia
1. tikus adalah singkat spesies (22,5 hari) kehamilan. Kehamilan pada manusia adalah 9 bulan.
2. Tikus plasenta tidak memiliki aromatase; estrogen diproduksi selama kehamilan oleh ovarium. jaringan plasenta manusia
mengekspresikan tingkat tinggi aromatase.
3. Pada tikus, diferensiasi seksual pada saluran reproduksi adalah perinatal, sedangkan sistem saraf pusat (SSP) diferensiasi
seksual adalah peristiwa postnatal, diatur untuk gelar besar oleh aromatisasi testosteron ke estradiol (perilaku bermain,
pengecualian, tergantung di kedua androgen tikus [Hotchkiss et al., 2002, 2003] dan manusia [Hines, 2003]). Dalam primata
non-manusia dan mungkin manusia, lebih CNS peristiwa prenatal, dan androgen lebih penting daripada pada tikus (Goy dan
Phoenix, 1972; Goy dan Resko, 1972; Goy et al, 1988;. Hines, 2003).
4. tikus memiliki siklus estrus 4 sampai 5 hari, tanpa corporus luteum fungsional. Siklus estrus dapat dipantau dengan mudah
dengan memeriksa sitologi sehari-hari. Menampilkan tikus betina penerimaan seksual hanya selama estrus setelah “lampu
keluar” setelah smear vagina proestrus. Perilaku ini indah tergantung pada estrogen diikuti oleh progesteron. Manusia
memiliki siklus menstruasi sekitar 28 hari dalam durasi dan tidak menampilkan periode estrus perilaku puncak selama siklus.
Corpora fungsi luteal ditopang selama kurang lebih 10 hari dengan kawin-diinduksi prolaktin stimulasi serviks lonjakan pada
tikus, sedangkan siklus menstruasi manusia memiliki fase luteal spontan dari 10 sampai 14 hari setelah ovulasi.
5. perilaku seks tikus jantan dapat diinduksi oleh estrogen dan melibatkan beberapa seri ejakulasi dalam kawin tunggal. Kawin
melibatkan sekitar 10 gunung, dengan intromission sebelum setiap ejakulasi, diikuti oleh interval postejaculatory sebelum
timbulnya seri berikutnya. Dalam primata non-manusia dan mungkin manusia, perilaku seks laki-laki androgen dimediasi.
6. Kedua ovarium spontan melepaskan beberapa ova dalam menanggapi lonjakan hormon luteinizing ke tanduk uterus yang
terpisah, masing-masing dengan leher rahim terpisah pada tikus; sedangkan pada wanita, ovum tunggal biasanya berovulasi
selama setiap siklus.
7. Kehamilan mudah terganggu oleh estrogen pada tikus, tapi tidak pada manusia. Tikus, tidak seperti manusia, adalah spesies
sampah-bantalan.
Kebanyakan strain yang digunakan untuk pengujian toksikologi memiliki tandu dari 10 sampai 12 ekor anak. malformasi
reproduksi spontan sangat jarang pada tikus, sedangkan pada manusia, beberapa malformasi seperti kriptorkismus terjadi pada
3% dari anak laki-laki yang baru lahir.
8. Spermatogenesis dimulai pada sekitar 5 hari usia pada tikus; siklus spermatogenik adalah sekitar 53 hari usia, dan sperma
muncul dalam epididimis sekitar 55 hari usia. Pada manusia, spermatogenesis dimulai selama masa pubertas pada 10 sampai
14 thn usia, dan seluruh siklus spermatogenik adalah sekitar 75 hari dalam durasi.
9. Pubertas pada tikus (yang diukur dengan usia di lubang vagina dan timbulnya cyclicity estrus) terjadi pada sekitar 32 hari usia
pada wanita dan 42 hari usia (yang diukur dengan pemisahan preputial acara androgen-dependent) di SD laki-laki dan strain
tikus LE. Pada manusia, pubertas terjadi pada 9 sampai 12 tahun usia pada anak perempuan, dan 10 sampai 14 tahun dari usia
anak laki-laki.
10. Kesuburan mulai menurun pada tikus betina di sekitar 6 mo usia, terutama jika tidak pernah dikawinkan dan dibiarkan siklus terus
menerus. Kesuburan mulai menurun pada wanita sekitar 35 tahun usia, dan pada 40 tahun usia, sekitar 50% wanita tidak subur.

Untuk review fisiologi reproduksi, lihat Knobil E, Neill JD, eds .: The Fisiologi Reproduksi, 2nd ed, Vol 1 dan 2. New York: Raven Press, 1994.

dengan sistem reproduksi matang. Akuisisi kematangan seksual
melibatkan generasi gamet oleh gonad yang pada gilirannya dapat
menyebabkan produksi generasi berikutnya. Untuk orangtua an-imals,
setelah umur reproduksi mereka telah selesai, proses penuaan
reproduksi kemudian terjadi. segudang ini proses semua melibatkan
interaksi kompleks antara jaringan dan sel, yang luas utama-ity proses
ini berada di bawah kendali hormonal kompleks yang menyediakan
sinyal kritis dan waktu yang tepat dari peristiwa ini.
Tidak mengherankan, adalah mungkin untuk mengganggu
serangkaian kompleks peristiwa ini dan dengan demikian
mengganggu proses dan tujuan reproduksi. Memang, semua proses
ini bisa menjadi target untuk aksi agen tertentu yang dapat
mengganggu peristiwa ini menyebabkan efek buruk pada reproduksi,
sehingga produksi normal keturunan yang layak tidak dapat terjadi.
Dengan demikian penting untuk dipertimbangkan dalam evaluasi
toksisitas reproduksi bahwa sementara sederhana ya / tidak jawaban
apakah agen tertentu dapat menjadi racun reproduksi yang mungkin,
dan memang digunakan, setiap deskripsi toksisitas tersebut harus di
konteks Lifestage paparan dan efek. Ada contoh bahan kimia yang
dapat memiliki efek yang berbeda pada reproduksi, di lifestages yang
berbeda, melalui berbagai modus tindakan / mekanisme.
Bagian selanjutnya akan memeriksa beberapa mekanisme
kontrol hormonal dan lainnya yang telah disimpulkan dari studi
physiolog-ical-hati pada hewan percobaan dan manusia (lihat
Tabel 20-3) untuk memberikan informasi lebih lanjut ke mana
bahan kimia dapat menghasilkan efek mereka. Daripada
memberikan daftar cucian bahan kimia yang dapat menghasilkan
efek pada reproduksi, satu atau dua contoh akan disebutkan untuk
menggambarkan berbagai proses yang dapat dipengaruhi dengan
rujukan ke referensi yang lebih rinci. Saat meninjau mam-Mali
siklus reproduksi satu bisa mulai dalam posisi apapun, kami telah
memutuskan untuk memulai dengan perkembangan sistem
reproduksi dalam rahim yang terjadi dengan proses diferensiasi
seksual dari embrio dan bergerak maju di sekitar siklus seperti
yang digambarkan di Gambar. 20-1.
PENGEMBANGAN REPRODUKSI DAN
DIFERENSIASI SEKSUAL
Selama pembangunan manusia awal ada waktu singkat segera
sebelum diferensiasi seksual ketika gonad secara seksual indiffer-
ent dan tidak sampai minggu ketujuh kehamilan bahwa
karakteristik morfologi jantan dan betina mulai berkembang. Pada
hewan pengerat, embrio tetap acuh tak acuh seksual dan memiliki
kedua primordia saluran reproduksi jantan dan betina sampai hari
embrio 13,5 tanpa memandang jenis kelamin genetik.
 764 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS

tabel 20-3
Parameter reproduksi untuk Berbagai Spesies
Ovulasi KEHAMILAN
UMUR DI Pubertas / SIKLUS SEKSUAL
MENG PROSES KELAHIRAN
JENIS PERIODE LAMANYA (HARI) WAKTU ETIK PENANAMAN (HARI) (HARI)

Mouse 5-6 wk 4 2-3 hr S 4-5 19 (19-21)

Tikus 6-11 wk 4-6 8-11 hr S 5-6 21-22
kelinci 6-7 mo Tak terbatas 10 jam saya 7-8 31 (30-35)
hamster 5-8 wk 4 estrus awal S 5+ 16 (15-18)
Marmot 8-10 wk 16-19 10 jam S 6 67-68
penyelidik 8-12 mo Musiman 30-36 hr saya 12-13 42
Kucing 6-15 mo Musiman 24-56 hr saya 13-14 63 (52-69)
Anjing 6-8 mo 9 1-3 hari S 13-14 61 (53-71)
Monyet 3 tahun 28 9-20 hari S 9 168 (146-180)
Pria 12-16 thn 27-28 13-15 hari S 7,5 267 (ovulasi)

S = Spontan
saya = Induced

Gonadogenesis dimulai dengan proliferasi dari mesoderm Tingkat testosteron janin

(selom) epitel yang menyerang mesenkim yang mendasari,
menghasilkan penebalan memanjang di sisi medial Mesonefros, yang
dikenal sebagai ridge gonad (Byskov, 1986). Epitel di-vading mulai
terbentuk korda seks primitif di punggungan go-nadal yang dikelilingi
oleh mesenkim berdiferensiasi (Pelliniemi, 1975). Primordial sel
germinal, atau sel kelamin primitif, yang pertama terlihat pada
minggu keempat di wilayah ekor dari kuning telur dekat asal allantois
dan bermigrasi sepanjang hindgut, sampai mesenterium dorsal dan ke
pegunungan gonad (Eddy et al. , 1981). Sel-sel germinal primordial
membagi mitotically selama migrasi dan terus berkembang biak saat
mereka bermigrasi di bawah mendasari mes-enchyme dan
dimasukkan ke dalam korda seks primer (Moore, 1982). Sebagai tali
primitif mulai terbentuk, mesenkim yang diserang oleh kapiler.
Gonad acuh tak acuh sekarang terdiri dari korteks luar dan medula
batin. Dalam hewan pengerat, pembentukan tali gonad adalah proses
yang cepat yang terjadi pada hari kehamilan 13 melalui agregat sel
epitel sementara sepanjang punggungan gonad (Paranko et al., 1983).
diferensiasi gonad tergantung pada sinyal dari kromosom Y
yang berisi gen yang diperlukan untuk menginduksi morfogenesis
testic-ular. Salah satu sinyal-sinyal ini adalah gen SRY yang
merupakan wilayah seks menentukan pada lengan pendek kromosom
Y (Koopman et al., 1990) dan bertindak sebagai “switch” untuk
memulai transkripsi-tion gen lain yang berkontribusi terhadap testis
organogenesis. Dengan tidak adanya protein SRY, gonad tetap acuh
tak acuh untuk waktu singkat sebelum membedakan ke dalam
ovarium.
The first morphological sign of testis formation is the aggre-
gation of primordial germ cells and somatic cells (primitive Sertoli
cells). These aggregates develop from the gonadal blastema into
plate-like structures which then develop into simple arches of elon-
gated testicular cords (Paranko et al., 1983). Throughout differentia-
tion, the testicular cords remain connected to the basal portion of the
mesonephric cell mass. The cords gradually transform and extend into
the medulla of the gonad, where they branch and anastomose to form
a network of cords, known as the rete testis (Moore, 1982). A
characteristic and diagnostic feature of testicular development is
development of a thick fibrous capsule, the tunica albuginea. As this
capsule develops the connection of the prominent testicular (sem-
iniferous) cords with the surface epithelium is disrupted. Gradu-ally
the testis separates from the regressing mesonephros, becoming
genital eksternal laki-laki
diferensiasi & pertumbuhan
pembentukan tuberkulum
genital
sel Leydig
aktivita
s testis keturunan
sel Sertoli duct wolffii
aktivita
s diferensiasi
Sel kuman duct Mullerian
migrasi? regresi
4 7 9 12 13 15 40
Kehamilan (minggu)
Gambar 20-2. diferensiasi seksual laki-laki pada manusia selama
kehamilan.
(Direproduksi dengan izin dari Klonisch T, Fowler PA, Hombach-Klonisch S:
regulasi Molekuler dan genetik testis keturunan dan genitalia eksterna
pengembangan Dev Biol 270:.. 1-18, 2004. Elsevier Science)
ditangguhkan oleh mesenterium sendiri. Bersamaan dengan kabel
testis untuk-mation, sel-sel Leydig janin membedakan dari longgar
dikemas, sel mesenchymal undif-ferentiated di interstitium
(Pelliniemi, 1975). Sel-sel Leydig interstitial ini menghasilkan laki-
laki hormon seks testos-terone, yang menginduksi diferensiasi
maskulin dari saluran Wolffii dan genitalia eksterna. pembuluh darah
Intratesticular membedakan dalam mesenkim gonad bersama dengan
pertumbuhan epitel compo-komponen-. Sebuah distribusi testis
spesifik pembuluh darah terlihat jelas dari fase awal pengembangan
testis (Pelliniemi, 1975). Lihat Gambar. 20-2 untuk representasi
diagram dari diferensiasi seksual pada pria manusia.
Testis janin terdiri dari tali testis yang berisi mendukung sel
Sertoli matang dan terpusat ditempatkan spermato-Gonia, berasal dari
epitel permukaan dan primordial germ sel masing-masing. tali ini
dikelilingi oleh interstitium yang sangat vascu-larized mengandung
sel-sel Leydig janin dan mesenkim (Pelliniemi dan Niei, 1969). Tali
testis tetap tanpa lumen selama periode janin. Tali seminiferus
berubah menjadi tubulus ketika sel-sel Sertoli menjalani diferensiasi
terminal. Hal ini terjadi setelah lahir ketika mereka selesai membagi
(kira-kira pada masa pubertas). Mereka mengembangkan
persimpangan ketat antara sel-sel yang berdekatan, dan sekresi apikal
cairan dimulai sebagai sel-sel ini menjadi sangat
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI 765

spiral

CSL

fase transabdominal
(INSL3-dimediasi)
testis

epididimis
dengan vas fase Inguinoscrotal
Gub (Androgen-
dimediasi)

perut
dinding
Gub

kantung kemaluan

Gambar 20-3. Dua fase yang berbeda dari penurunan testis pada mamalia.
Pertama (fase transabdominal) dimediasi oleh INSL3 dari testis janin yang melibatkan penghapusan suspensori
ligament kranial (CSL) dan pengembangan gubernaculum (Gub). Kedua (fase inguinoscrotal) sedang androgen
dimediasi. (Direproduksi dengan izin dari Klonisch T, Fowler PA, Hombach-Klonisch S: regulasi Molekuler
dan genetik testis keturunan dan genitalia eksterna pengembangan Dev Biol 270:.. 1-18, 2004. Elsevier Science)

terpolarisasi. Dengan demikian, bentuk-bentuk lumen sel-sel
Sertoli mengembangkan mereka fenotip ma-mendatang.
In the rodent and human species, fetal testicular androgen
pro-duction is not only necessary for proper testicular
development and normal male sexual differentiation but also
differentiation of the Wolffian ducts into the epididymides, vasa
deferentia, and semi-nal vesicles (Barker et al., 1993; Berman et
al., 1995; Imperato-McGinley et al., 1992; Kassim et al., 1997;
Roy and Chatterjee, 1995; Silversides et al., 1995; Veyssiere et
al., 1982; Wilson and Lasnitzki, 1971).
Androgens derived from the Leydig interstitial cells stimulate
the mesonephric (or Wolffian) ducts to form the male genital ducts,
while Sertoli cells produce Mullerian¨ Inhibiting Substance (MIS
or Anti M ullerian¨ Hormone (AMH)) which suppresses develop-
ment of the paramesonephric (M ullerian)¨ ducts, or female
genital ducts.
Ada pematangan diferensial dari saluran-saluran mesonefrik de-
pending pada lokasi. Dekat testis, beberapa tubulus bertahan dan
diubah menjadi ductules eferen, yang membuka ke dalam saluran
mesonefrik, membentuk epididimis ductus. Distal epididimis, duktus
mesonefrik memperoleh penebalan otot polos menjadi duktus
deferens, atau vas deferens (Moore, 1982).
Pengembangan alat kelamin eksternal serupa pada kedua jenis
kelamin. Pada manusia alat kelamin eksternal tidak dapat dibedakan
sampai minggu kesembilan kehamilan, dan tidak sepenuhnya
dibedakan sampai minggu kedua belas pembangunan. Pengembangan
alat kelamin eksternal bertepatan dengan diferensiasi gonad. Di awal
minggu keempat
kehamilan, janin terdiferensiasi seksual mengembangkan genital
tu-bercle pada akhir tengkorak dari membran kloaka. Labioscrotal
(gen-ital) bengkak dan urogenital (uretra) lipatan kemudian
mengembangkan pada setiap sisi membran kloaka. Tuberkulum
genital kemudian memanjang membentuk lingga. Menanggapi
testis androgen membesar phal-lus dan memanjang membentuk
penis sedangkan pembengkakan labioscrotal akhirnya membentuk
skrotum. Pada akhir minggu keenam kehamilan, septum urorectal
sekering dengan membran kloaka membagi membran menjadi
anal dorsal dan membran urogenital ventral. Kira-kira seminggu
berikutnya, membran ini rup-mendatang membentuk anus dan
lubang urogenital, masing-masing (Moore, 1982).
androgen testis janin bertanggung jawab untuk induksi
maskulinisasi genitalia eksterna acuh tak acuh. Testis re-induk
caudally diposisikan selama sepuluh minggu kelima belas sampai
masuk ke kanalis inguinalis dan keturunan transabdominal. keturunan
Testicu-lar melalui kanalis inguinalis dimulai di dua puluh delapan
minggu dan testis memasuki skrotum pada minggu ketiga puluh dua.
Saat lahir, testis mencapai bagian bawah skrotum (Moore, 1982). Ada
dua fase kritis dari testis keturunan, transabdominal dan
inguinoscrotal, penting untuk memindahkan testis ke dalam skrotum.
Al-meskipun mekanisme yang tepat dari penurunan testis, dan
penyebab kriptorkismus, tetap tidak jelas insulin-seperti hormon
peptida INSL3 dan androgen testis janin diketahui memainkan peran
penting (Klonisch et al., 2004) -lihat Gambar. 20-3 .
766 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS
Gambar 20-4. Pengembangan oosit tersebut.
2004). Namun, studi banding prevalensi kriptorkismus di kohort
anak-anak di Denmark dan Finlandia, prevalensi lebih tinggi dari
kriptorkismus diamati di Denmark, dengan tingkat kejadian 9% pada
laki-laki jangka penuh dilaporkan pada saat lahir (Boisen et al. 2004).
Data ini menambah bukti lebih lanjut untuk konsep bahwa ada
perbedaan yang signifikan geografis dalam kesehatan reproduksi laki-
laki di dua negara tetangga, dan karena itu potensi paparan dampak
lingkungan yang sama. Sebagai perbedaan utama ditemukan dalam
bentuk yang lebih ringan dari kriptorkismus, sebuah lingkungan
daripada dasar genetik untuk efek disukai. Jika benar, ada kebutuhan
untuk de-termine sifat dari agen lingkungan yang bertanggung jawab,
Jadi laki-laki, tapi tidak perempuan, pengembangan saluran
reproduksi benar-benar hormon tergantung dan dengan demikian
inheren lebih rentan terhadap gangguan endokrin (lihat bagian
“Endokrin Gangguan” includ-ing “Screening dan Pubertas”). Hal
ini juga catatan menyebutkan bahwa pengembangan awal dan
pemicu dari testis dimediasi oleh aksi hormon di-rect sebelum
pembentukan hipotalamus-hipofisis-gonad (HPG) axis.
gametogenesis
Pembentukan dan produksi gamet pada mamalia dimulai dalam hidup
embrio awal dengan perkembangan sel germinal primordial di
punggungan genital dan pergerakan sel-sel ini ke dalam apa yang
akan menjadi gonad (lihat bagian pada diferensiasi seks). Fitur
penting dalam produksi gamet adalah proses meiosis.
Fitur dasar meiosis-dua divisi sel tanpa di-tervening replikasi
DNA, hasil dalam mengurangi separuh dari kromosom komplemen-
dikonservasi sepanjang evolusi. Dengan demikian, tidak sur-prizing
bahwa garis besar umum berlaku untuk kedua mamalia jantan dan
betina. Namun, strategi yang digunakan adalah sangat dif-
ferent antara kedua jenis kelamin. Oosit mamalia dimulai meiosis
selama perkembangan janin tetapi penangkapan setengah jalan
melalui meiosis I dan tidak menyelesaikan pembagian pertama
sampai ovulasi; kedua di-visi selesai hanya jika sel telur dibuahi
(lihat Gambar. 20-4). Oleh karena itu oogenesis memerlukan
beberapa start dan stop sinyal dan, dalam beberapa spesies
(misalnya, manusia), bisa berlangsung selama lebih dari 10 tahun.
Sebaliknya, meiosis laki-laki dimulai saat pubertas dan terus
menerus pro-cess, dengan spermatosit maju dari profase melalui
divisi dua meiosis dalam sedikit lebih dari seminggu. Ini berbeda-
ence dalam strategi berimplikasi pada tindakan toxicants dan
periode waktu kritis ketika sel-sel ini mungkin rentan terhadap di-
taktik (lihat bagian pada sistem reproduksi laki-laki dan
perempuan).
PENGEMBANGAN NEONATAL
Saat lahir, atau bahkan di akhir kehamilan, tikus jantan
menampilkan lagi anogen-ital jarak (AGD) dibandingkan tikus
betina dengan neonatal laki-laki AGD menjadi lebih dari dua kali
lebih lama sebagai perempuan (Gray et al., 1999). Ada perbedaan
jenis kelamin homolog pada manusia (Longnecker et al, 2007;..
Swan et al, 2005). Administrasi reseptor androgen (AR) Antag-
onists atau inhibitor sintesis testosteron dapat demasculinize laki-
laki AGD sedangkan administrasi androgen selama periode ini
memperpanjang perempuan AGD (Gray et al, 1994, 1999;..
Hotchkiss et al, 2007;. Serigala et al, 2002).
Selain itu, di banyak spesies mamalia, termasuk manusia dan
tikus, laki-laki dari spesies terlibat dalam bermain lebih agresif
daripada perempuan (Hines, 2003;. Hotchkiss et al, 2003). Pada tikus,
bermain perilaku ditampilkan untuk jangka waktu beberapa minggu
sekitar 35 hari usia dan laki-laki terlibat dalam lebih kasar dan kacau
bermain agresif daripada perempuan. Perilaku ini membedakan
selama hidup neonatal
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI 767

Pubertas dimulai dengan aktivasi dari HPG dan hipotalamus-

hipofisis-adrenal (HPA) sumbu (Ojeda dan Heger, 2001;. Ojeda et al,
dan paparan antiandrogen seperti flutamide atau vinclozolin segera 2003) (lihat Gambar 20-5.). Pada mulanya, para HPG sumbu rilis
setelah lahir demasculinizes perilaku ini sehingga laki-laki pergi-nadotropin releasing hormone (GnRH) pulsa dengan
diperlakukan en-gage pada wanita-seperti bermain di sekitar 35 hari meningkatnya fre-quency dan amplitudo yang menginduksi berdenyut
usia. Sebaliknya, perawatan androgen neonatal maskulinisasi perilaku gratis secre-tions luteinizing hormone (LH) dan follicle-stimulating
bermain tikus betina sehingga mereka akan terlibat dalam tingkat hormone
seperti laki-laki dari kasar dan kacau bermain. Dalam hu-mans,
perilaku bermain dimorfik seksual yang ditampilkan cukup awal
dalam hidup. hiperplasia adrenal (CAH) putri bawaan, terkena tingkat
tinggi androgen adrenal pada layar rahim bermain seperti laki-laki
(Hines dan Kaufman, 1994). Biasanya pada tikus, pengembangan
perilaku ini membedakan bawah pengaruh lonjakan neonatal
testosteron dalam beberapa hari pertama kehamilan, setelah sel-sel
Leydig testis janin regresi dan penurunan produksi testosteron ke
tingkat yang sangat rendah selama beberapa minggu sampai
munculnya sel-sel Leydig dewasa terjadi di testis sebelum pubertas
(Huhtaniemi dan Pelliniemi, 1992). Pada hewan pengerat tetapi tidak
manusia, menarik gelombang pertama spermatogenesis dimulai pada
sekitar 4 hari usia.

PENGEMBANGAN infantil
Kemudian pada laktasi, selama periode infantil pembangunan,
peristiwa penting sev-eral terjadi dalam sistem reproduksi tikus
termasuk munculnya tunas puting dan areola pada wanita dan
pematangan aksis hipotalamus-hipofisis. Munculnya tunas puting
merupakan acara yang paling terlihat sekitar 13 hari usia yang
dicegah pada laki-laki oleh prenatal atrofi androgen-diinduksi dari
anlagen puting. Perlu dicatat bahwa tikus jantan dengan AGD
terpendek dan nomor tertinggi puting perempuan-seperti memiliki
kemungkinan yang sangat tinggi dari dis-bermain lesi saluran
reproduksi seperti hipospadia atau epididimis agenesis (Barlow et al,
2004;.. Hotchkiss et al, 2007) . Demikian pula, sebelum lahir
androgen diperlakukan betina dengan AGDS terpanjang dan nomor
puting bayi re-teknya lebih mungkin untuk menampilkan malformasi
saluran reproduksi (dipertahankan jaringan laki-laki atau agenesis
vagina) dibandingkan perempuan kurang terpengaruh (Hotchkiss et
al., 2007). Selain itu, efek pada AGD yang permanen di kedua jenis
kelamin (Barlow et al, 2004;.. Hotchkiss et al, 2004, 2007) dengan
kuncup puting menjadi permanen pada laki-laki.

perkembangan pubertas
Bukti ilmiah semakin mendukung kekhawatiran tentang en-
vironmentally diinduksi perubahan peristiwa pubertas pada anak
perempuan dan anak laki-laki. Selain itu, data hewan percobaan
konsisten dengan peran potensial dari faktor lingkungan dalam
menginduksi pematangan pubertas diubah pada manusia. Pubertas
adalah tahap kehidupan ketika individ-ual matang dari seorang anak,
hingga remaja hingga jatuh tempo penuh. Proses ini ditandai dengan
perkembangan yang dramatis dari hormon karakteristik seksual
tergantung, pertumbuhan somatik, dan be-haviors seksual dan sosial
akhirnya mengakibatkan kematangan seksual penuh dan kapasitas
reproduksi. Tahap pubertas anak laki-laki dan perempuan ditentukan
dengan menggunakan pendekatan termasuk Tahapan Tanner
(Marshall dan Tanner 1969, 1970) untuk payudara dan
pengembangan rambut kemaluan pada anak perempuan dan pergi-
nadal dan kemaluan pengembangan rambut anak laki-laki. Pubertas
pada anak perempuan juga dinilai menggunakan usia di menarche
sebagai penanda. Atau, di-berkerut tingkat estradiol atau androgen
dalam serum sebelum beberapa pengembangan dari beberapa
penanda fisik awal bisa digunakan untuk menentukan masa pubertas
pada anak perempuan dan anak laki-laki masing-masing.
 biasanya diselesaikan setelah penghentian paparan, yang tak
diinginkan
(FSH) dari hipofisis anterior (Ojeda et al., 2003). Pada gilirannya,
LH dan FSH menstimulasi gonad menginduksi gonadarche
ditandai dengan timbulnya produksi hormon gonad. Pada wanita,
sekresi androgen dari sel teka dan estradiol dari sel granulosa dari
folikel jatuh tempo sebelum ovulasi, diikuti oleh sekresi
progesteron dari korpus luteum setelah ovulasi, sedangkan pada
pria, LH merangsang sintesis testis dan sekresi andro- gens dan
hormon 3 peptida insulin-seperti dari sel-sel Leydig dari laki-laki.
Menariknya, pada kebanyakan mamalia termasuk manusia dan ro-
penyok, pubertas pada wanita biasanya mendahului usia pubertas
pada pria.
Pada manusia, adrenarche, pematangan fungsi endokrin
adrenal, terjadi pada awal perkembangan pubertas yang
mengakibatkan pertumbuhan rambut kemaluan, jerawat, dan sifat-
sifat kelamin sekunder lainnya (Auchus dan Rainey, 2004).
Perubahan fisik akibat dari semakin meningkat-ing sintesis
adrenal dan sekresi steroid termasuk dehydroepiandrosterone
(DHEA), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), dan
androstenedion, steroid dengan lemah androgenik ac-tivities.
Adrenarche independen dari gonadarche dan biasanya oc-curs
antara 6 dan 8 tahun di kedua jenis kelamin. Adrenarche hanya
terjadi pada primata dan tidak terkait dengan pubertas di semua
spesies primata.
pubertas prekoks didefinisikan sebagai timbulnya ciri-ciri
seksual sebelum 8 dan 9 tahun pada anak perempuan dan anak laki-
laki, masing-masing, sedangkan pubertas dianggap sebagai tertunda
pada anak perempuan jika thelarche tidak ditampilkan oleh 13 tahun
dan pada usia 14 tahun anak laki-laki ketika testis volume kurang dari
4 ml (Becker dan Epperson, 2006; Biro et al, 2006;. Den Hond dan
Schoeters, 2006; Himes, 2006; Muir, 2006; Ojeda et al, 2006;.
Papathanasiou dan Hadjiathanasiou, 2006; Tuvemo, 2006).
Penundaan dalam anak laki-laki dapat terjadi sebagai akibat dari baik
hipofisis hipotalamus primer atau kegagalan gonad, dari trauma
kepala atau infeksi. Sementara mayoritas penundaan ini bersifat
sementara, beberapa kasus yang berhubungan dengan mutasi gen
yang mengakibatkan baik hipogonadisme hipogonadotropik atau
kegagalan gonad primer.
Dari terbesar perhatian saat ini adalah pengamatan bahwa di
Amerika Serikat dan beberapa negara lain, usia pubertas selama
40 tahun terakhir telah menurun dari 0,5 dan 1,0 tahun pada anak
perempuan dan usia saat menarche telah menurun sekitar 0,2
tahun (Kaplowitz 2006). negara-negara Eropa Utara telah tidak
dilaporkan kecenderungan itu. Tren serupa di masa pubertas laki-
laki belum diamati dan tren serupa belum terlihat di anak laki-
laki.
Beberapa ilmuwan telah dikaitkan tren di pubertas matura-tion
dari perempuan untuk tingkat obesitas pada anak-anak. gain yang
cepat awal berat badan, obesitas, dan pengembangan awal telah
dikaitkan dengan perkembangan resistensi insulin dan adrenarche
berlebihan (Buck et al., 2007). perubahan endokrin ini, bersama-sama
dengan tingkat lep-timah tinggi dan peningkatan aktivitas hormonal
oleh konversi steroid untuk estrogen oleh sel-sel lemak, dapat
mempengaruhi onset dan progres-sion pubertas pada anak perempuan
muda obesitas. Selain itu, peran faktor ENVI-ronmental termasuk
endokrin mengganggu kimia (EDC) di etiologi tren ini juga sedang
diselidiki. Perubahan pubertas pada anak laki-laki dan perempuan
juga bisa asal genetik. pubertas Preco-cious mungkin akibat dari onset
awal fungsi HPG atau melalui perubahan gonadotropin-independen.
thelarche dini dan adrenarche prematur sering re-ferred pubertas
sebagai pseudoprecocious ketika spektrum penuh perubahan pubertas
tidak terjadi. thelarche dini pada anak perempuan dan gy-necomastia
anak laki-laki diketahui hasil dari paparan langsung yang
mengandung estrogen perawatan pribadi dan produk “alami” (Henley
et al, 2007;. Hertz, 1958; Massart et al, 2006.). Meskipun Condi-tions
768 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS
Gambar 20-5. kontrol endokrin pubertas pada laki-laki dan perempuan.
Konsekuensi dari kondisi ini dapat terjadi dengan berkepanjangan
mantan posure termasuk perawakan disingkat karena efek dari
estrogen di piring pertumbuhan tulang panjang dan sosial seksual
perilaku yang tidak pantas untuk usia kronologis anak
(Wacharasindhu et al., 2006). Kekhawatiran juga telah
menyatakan bahwa thelarche dini dapat meningkatkan
kemungkinan mengembangkan penyakit seperti kanker payudara
dan endometriosis.
Sejumlah penelitian manusia telah meneliti hubungan menjadi-
tween faktor lingkungan dan pubertas manusia. Banyak penelitian
telah menunjukkan hubungan positif antara lemak tubuh dan
terjadinya percepatan pertumbuhan, perkembangan payudara, atau
menarche (Battaglia et al, 2005;. Biro et al, 2006;. Dunger et al,
2005;. Himes, 2006; McCartney et al., 2007). paparan lingkungan
untuk bahan kimia organik terhalogenasi persisten seperti
polychlorinated biphenyls (PCBs) (Den Hond dan Schoeters, 2006),
DDT / DDE (Charlier, 2006; Gladen et al, 2004;. Krstevska-
Konstantinova et al, 2001;. Ouyang et al ., 2005), bromi-yang
ditunjuk flame retardants (Blanck et al, 2000), dioxin (Eskenazi et al,
2000;... Hauser et al, 2005; Warner et al, 2004;.. Wolff et al, 2005),
hexachlorobenzene (HCB) (Charlier, 2005, 2006), endosulfan (Saiyed
et al., 2003),
Rodent Model Pubertas
Hewan Pengerat menyediakan model hewan yang penting dalam studi
tentang faktor genetik dan lingkungan yang mengatur pubertas. Pada
tikus, GnRH sekresi adalah pada tingkat rendah selama
perkembangan remaja sampai rilis GnRH diaktifkan oleh jaringan
saraf selama masa pubertas. Selama
pubertas ada peningkatan dalam asam amino rangsang dan peptida
kisspeptin peptida (Tena-Sempere, 2006) bersama dengan de-lipatan
neurotransmiter inhibisi gamma amino butyric acid (GABA), dan
peptida opioid. Selain itu, beberapa faktor pertumbuhan seperti faktor
pertumbuhan epidermal (EGF) -seperti ligan dan anggota keluarga
reseptor EGF berkontribusi glia-to-neuron communica-tion (Ojeda et
al, 2006;.. Ojeda et al, 2003). Sementara jalur lengkap memicu
pubertas pada hewan pengerat belum dijelaskan, beberapa komponen
awal telah diidentifikasi termasuk sistem regulasi kisspeptin-GPR-54.
Mutasi dari reseptor GPR54 mengakibatkan tidak adanya pubertas
pada manusia dan tikus (Semple et al., 2005). Selain itu, leptin
(Vogel, 1996) dan insulin-like growth factor 1 (IGF-1)
Jaruratanasirikul et al.,
Di laboratorium tikus landmark standar pubertas pada pria
adalah usia pemisahan preputial laki-laki (PPS), sebuah acara
androgen-dimediasi, dan usia lubang vagina (VO), sebuah acara
estrogen-dimediasi, dan estrus pertama, dengan VO biasanya
bertepatan dengan estrus pertama dan awal siklus estrus
(Goldman et al., 2000). Dalam mouse laboratorium, VO bukan
merupakan indikator yang berguna pubertas karena tidak terkait
dengan usia di estrus pertama dan timbulnya cyclicity estrus.
Usia VO pada wanita dan PPS pada tikus jantan dimasukkan
sebagai titik akhir diperlukan dalam pedoman tes 1998 USEPA
multigenera-tional (http://www.epa.gov/opptsfrs/publications/
OPPTS Harmonized / 870 Efek Kesehatan PPI / Series / 870-
3800.pdf). Selanjutnya, secara umum disepakati antara penilai
risiko bahwa perubahan signifikan secara statistik dalam pubertas
matu-ransum pada tikus yang efek samping dan data ini telah
digunakan
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI 769

Dalam paparan rahim ke busulfan obat alkalating kuat di (5

dan 10 mg / sc kg pada GD 15) menghancurkan sel germinal janin
sebagai efek penting untuk membangun dosis acuan dalam mengakibatkan atrofi gonad dan pubertas tertunda pada tikus baik
beberapa kasus (lihat penilaian risiko USEPA Vinclozolin, 2002). laki-laki dan perempuan (Gray dan Ostby, 1998). Beberapa
Karena mekanisme EDC pangsa aksi yang sama dengan banyak perempuan tidak pernah ditampilkan VO, atau tengara pubertas
obat yang digunakan untuk mengobati perkembangan pubertas lainnya mungkin karena tidak adanya total folikel primer di
manusia berubah, secara biologis masuk akal bahwa EDC ini juga ovarium.
akan mengubah onset pubertas anak laki-laki dan perempuan, jika
anak-anak terkena tingkat yang cukup bahan kimia ini selama ini
tahap kritis kehidupan.
Racun dapat mengubah pubertas sebagai konsekuensi dari dalam
rahim, Lacta-tional, atau eksposur pubertas. Dalam sebuah penelitian
multigenerasi, melihat-ing panggung kehidupan saat paparan
diinduksi perubahan yang mungkin menantang, jika mungkin sama
sekali, karena dosis tidak dimulai pada orangtua (F0) Generasi, satu-
satunya generasi dengan dalam rahim dan eksposur Lacta-tional,
sampai setelah pubertas. Beberapa protokol uji reproduksi alternatif
(Gray et al., 1988a) dapat mendeteksi perubahan pubertas di
F0generasi sejak mereka memulai paparan tepat setelah penyapihan.
Selain itu, studi jangka pendek dengan menggunakan tes laki-laki
pubertas dan tikus betina (EDSTAC Laporan akhir 1998) (Gray et al.,
2004a) dapat membantu mengatasi ketidakpastian ini karena eksposur
yang diprakarsai langsung ke tikus weanling dan dilanjutkan selama
20-30 hari untuk perempuan dan laki-laki, masing-masing. ulasan
komprehensif menggambarkan Toxicol-ogy pubertas pada hewan
pengerat yang ditemukan di tempat lain (Goldman et al, 2000;. Stoker
et al, 2000;. Gray et al, 2004.).
Studi menggunakan tikus menunjukkan bahwa berat badan
pada penyapihan merupakan faktor penentu penting dari usia VO
pada wanita dan PPS pada pria. Namun, perawatan yang
mengurangi pertumbuhan sebesar 10% atau kurang memiliki
sedikit efek pada pencapaian laki-laki dan landmark pubertas
perempuan. Masa pubertas dapat diubah dalam tikus jantan dan
betina dengan mengganggu sistem endokrin pada berbagai
tingkatan termasuk seluruh sumbu HPG. Selain efek pada sumbu
HPG, landmark tikus pubertas perempuan dapat diubah oleh
tindakan langsung baik estrogen atau antiestrogen pada VO dan
komponen lain dari saluran reproduksi, sedangkan, androgen dan
antiandrogen dapat mengubah landmark laki-laki tikus pubertas
dengan bertindak pada tingkat saluran reproduksi laki-laki.
Karena paparan estrogen pada tikus betina peripubertal dapat
mempercepat timbulnya VO dan pada usia pap estrus pertama tanpa
mempercepat timbulnya siklus estrus yang teratur hal ini berguna
untuk memantau semua tiga landmark pubertas pada wanita dalam
rangka untuk melakukan diskriminasi pubertas pseudoprecocious
(dipercepat usia VO tetapi tidak terjadinya cyclicity estrus) dari
pubertas prekoks sejati (baik usia di VO dan awal cyclicity estrus
dipercepat).

Contoh yang dipilih dari Kimia Yang Mengubah Onset dari

Landmark puber-tal di Tikus Setelah akut di Utero dan / atau
Laktasi
eksposur Dalam paparan rahim ke 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-
p-dioxin (TCDD) (dosis tunggal 0.001 mg / kg pada hari
kehamilan (GD) 15) menunda timbulnya landmark pubertas pada
pria dan wanita tikus (Gray et al, 1995;. Gray dan Ostby, 1995;.
Gray et al, 1997b;. Gray et al, 1997c). Modus tindakan untuk efek
ini tidak diketahui tetapi kemungkinan melibatkan efek
ORGANISASI-tional permanen TCDD dari saluran reproduksi
selama seksual dif-ferentiation dimediasi melalui reseptor
arylhydrocarbon, AHR. Dalam addi-tion, betina diperlakukan
menampilkan thread vagina persisten setelah pubertas.
 administrasi androgen prenatal dapat menginduksi agenesis
dari saluran vagina lebih rendah pada wanita, efek yang bisa
terjawab sepenuhnya dari disalahartikan sebagai hanya
keterlambatan dalam VO kecuali betina dipertahankan setelah
disapih dan diperiksa secara menyeluruh setelah usia normal saat
pubertas (Hotchkiss et al. 2007). Sebaliknya, prenatal
antiandrogen-perawatan dapat mengakibatkan pembentukan
vagina “kantong” yang lebih rendah pada tikus jantan diobati
(Gray et al., 1994).
Administrasi estrogen seperti etinil estradiol (EE) atau
methoxychlor (MXC) ke bendungan selama kehamilan dan
menyusui dapat mempercepat VO pada tikus keturunan
perempuan. Dalam kelompok dosis yang lebih tinggi VO dapat
dideteksi sedini 10-15 hari usia, meskipun “pin-hole” seperti
membuka (Gray et al., 1989).
administrasi peripubertal EDC dapat mengubah timbulnya
landmark pu-bertal pada pria (Gray et al, 2004b;.. Monosson et al,
1999) dan tikus betina (Goldman et al, 2000.). Androgen memainkan
peran kunci dalam pematangan pubertas pada laki-laki muda dan
antiandrogen seperti vin-clozolin (Monosson et al., 1999), linuron
(Gray et al., 1999), o, p DDE (Kelce et al., 1995), prochloraz
(Blystone et al., 2007), dan phthalates (Gray et al., 1999)
menghasilkan penundaan diukur dalam pro-cess. Misalnya,
pengobatan vinclozolin tertunda pubertas matura-tion dan terbelakang
aksesori seks kelenjar dan pertumbuhan epididimis (pada 30 dan 100
mg / kg / d) (Monosson et al., 1999). Serum LH (signifikan pada
semua tingkat dosis), testosteron dan 5α-androstane, 3α, 17β-diol
(100 mg / kg / d) tingkat meningkat. Ukuran testis dan sperma
produksi-tion, bagaimanapun, tidak terpengaruh. Sebaliknya, racun
reproduksi seperti carbendazim yang secara tidak langsung mengubah
kadar FSH tanpa mempengaruhi serum testosteron gagal untuk
menunda PPS bahkan pada tingkat dosis yang menyebabkan
perubahan mendalam dari testis dan hipotalamus-hipofisis (sekresi
FSH) fungsi (Gray et al., 1990).
Kemudahan yang keterlambatan dalam PPS, tengara
pubertas pada tikus, dapat diukur memungkinkan kita untuk
menggunakan endpoint ini untuk evalu-makan bahan kimia untuk
bentuk aktivitas endokrin. Sebuah “pubertas uji laki-laki”
termasuk penilaian dari PPS sedang dipertimbangkan oleh
USEPA dan lain-lain (Gray, 1998;. Gray et al, 1997a; Stoker et al,
2000.) Untuk skrining bahan kimia untuk aktivitas endokrin,
sebagaimana diamanatkan oleh 1996 US undang-undang (UU
Pangan Kualitas Perlindungan dan Aman Air Minum Act).

Contoh yang dipilih dari Kimia Yang Mengubah Onset dari

Landmark Pu-bertal di Tikus Setelah peripubertal Eksposur The
“pubertas perempuan tikus uji” assay telah dimasukkan dalam baterai
yang diusulkan EDSTAC Tier 1 Screening (T1S). Dalam pengujian
ini, tikus betina weanling yang tertutup setiap hari oleh gavage
selama 21 hari dan usia di VO (pubertas) dipantau dan betina
dinekropsi sekitar 42 hari usia (ditinjau oleh Goldman et al., 2000).
siklus estrus vagina juga ditentukan oleh pengamatan sehari-hari
dengan mikroskop cahaya dari jenis sel hadir dalam lavage vagina,
diambil dari VO sampai nekropsi. pengukuran nekropsi termasuk
serum hormon tiroid, dan rahim dan berat ovarium dan histologi.
pengujian ini mendeteksi al-terations dalam status hormon tiroid,
fungsi HPG, dan penghambatan steroidogenesis, estrogen dan
antiestrogen. Baru saja,
The “pubertas uji laki-laki tikus” (Gray et al, 2004;. Stoker et al,
2000;.. Monosson et al, 1999) mendeteksi perubahan fungsi tiroid,
HPG pematangan, steroidogenesis, dan fungsi hormon steroid diubah
(androgen) . laki-laki weanling utuh yang terkena zat uji selama
sekitar 30 hari, usia saat pubertas bertekad dan
770 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS

tabel 20-4
Bahan kimia dievaluasi oleh US Environmental Protection Agency (EPA) menggunakan standar pubertas
perempuan assay tikus di dua laboratorium kontrak atau studi utama yang dilakukan di laboratorium lain
STUDI DILAKUKAN DI LABORATORIUM 1 UNTUK EPA

Etinil estradiol: kontrol estrogenik Positif

Tamoxifen: Mixed estrogen agonis-antagonis; Tindakan campuran berhasil diidentifikasi
Ketokonazol: Menghambat steroidogenesis; menyebabkan perubahan histologis ovarium
Methoxychlor: pestisida Estrogenik; berhasil terdeteksi oleh dipercepat pubertas
Phenobarbital: mengubah hati, hipotalamus, hipofisis, dan fungsi ovarium; Studi
keterlambatan pubertas dilakukan di Laboratorium 2 untuk EPA
Methoxychlor: pestisida Estrogenik; berhasil terdeteksi oleh pubertas dipercepat
Ketokonazol: Menghambat steroidogenesis; menyebabkan perubahan histologis ovarium
Bisphenol A: Lemah estrogenik monomer plastik; negatif untuk efek endokrin
Propylthiouracil: agen antitiroid; menurunkan T4, meningkat thyroid-stimulating hormone, dan menyebabkan
perubahan histologis tiroid pada dosis rendah yang sedikit tertunda pubertas tikus
Fenarimol: Fungisida yang lemah menghambat aromatase; sedikit keterlambatan pubertas, tapi menurunkan T4 dan
pertumbuhan terbelakang
Atrazin: Herbisida yang mengubah fungsi hipotalamus-hipofisis; keterlambatan pubertas
dan pertumbuhan Key menerbitkan studi yang dilakukan di laboratorium lain
Methoxychlor: pestisida Estrogenik; mempercepat pubertas (Gray et al., 1989) b
Difenil eter bifenil: DE71; racun antitiroid; terpengaruh endpoint tiroid dan pubertas tertunda (Stoker et al.,
2004b) b
Fadrazole: Potensi aromatase inhibitor; pubertas tertunda (Marty et al., 1999) b
Antarelix: Gonadotropin-releasing hormone antagonis; pubertas tertunda (Ashby et al., 2002b) b
Oktilfenol: surfaktan Estrogenik; mempercepat perempuan tikus pubertas (Gray dan Ostby, 1998) b
DES: Estrogenik farmasi; dipercepat pubertas (Kim et al., 2002) b
Tamoxifen: Sebuah campuran agonis / obat antagonis; dipercepat pubertas (Kim et al., 2002) b
ICI 182.780: Estrogen reseptor (ER) antagonis; pubertas tertunda (Ashby et al., 2002a) b
ZM 189.154: ER antagonis; pubertas tertunda (Ashby et al., 2002a) b
Pubertas perempuan assay data dari laboratorium kontrak (Ringkasan tersedia di http://www.epa.gov/scipoly/oscpendo/assayvalidation/meetings.htm.
vinclozolin (23-55 hari usia) menyebabkan penurunan prostat,
mani

jaringan reproduksi dievaluasi dan serum diambil untuk hor-monal

analisis opsional. pengujian ini menghasilkan respon direproduksi
antara laboratorium yang berbeda dan sensitif terhadap androgen,
antiandrogen, di-hibitors dari steroidogenesis dan aktivitas antitiroid.
Bahan kimia yang dipelajari untuk saat ini dalam pengujian ini
tercantum pada Tabel 20-5.
Ketika bahan kimia antiandrogenic yang diberikan kepada tikus
jantan remaja bahan kimia ini tidak menyebabkan malformasi pada
saluran re-produktif tetapi perkembangan pubertas tertunda.
Sepanjang masa pubertas dan menjadi dewasa, kelenjar aksesori seks
dan jaringan androgen-dependent lainnya (yaitu, otot, sistem saraf)
terus menjadi tergantung pada testosteron (T) dan 5α-
dihydrotestosterone (DHT) untuk pematangan dan pemeliharaan
fungsi (7). Beberapa an-Drogen peristiwa bergantung terjadi selama
masa pubertas, terutama pemisahan preputium dari penis (PPS),
diikuti 10 hari sampai 2 minggu kemudian dengan munculnya sperma
matang di epi-didymis (Monosson et al., 1999) . Selama pematangan
pubertas, ada perubahan bertahap dalam konsentrasi serum
testosteron (T) dan metabolitnya 5α-androstanediol. Pada tikus yang
sangat muda, 5α-androstanediol hadir dalam jumlah yang lebih besar
dari T. T Concentra-tions mulai meningkat, namun, seperti
5αaktivitas reduktase menurun dalam sel Leydig, sehingga
konsentrasi serum T lebih tinggi dari androstanediol pada tikus tua.
konsentrasi T puncak umumnya terjadi sekitar 50-60 hari usia.
Selain menunda PPS, beberapa antiandrogen juga mengubah
LH serum dan T, sementara yang lainnya tidak. Secara khusus,
paparan peripubertal ke flutamide (23-38 hari usia) atau
vesikel, dan epididimis pada tikus sedangkan LH serum dan
testosteron meningkat (Monosson et al., 1999).

JATUH TEMPO SEKSUAL

Hipotalamus-hipofisis-gonad Axis
FSH dan LH merupakan glikoprotein yang disintesis dan
dilepaskan dari subpopulasi sel gonadotropic basophilic dari
kelenjar pituitari. neuron neuroendokrin hipotalamus mensekresi
tertentu re-leasing atau melepaskan-faktor penghambat ke dalam
hypophyseal Portal sys-tem, yang membawa mereka ke
adenohypophysis, di mana mereka bertindak untuk merangsang
atau menghambat pelepasan hormon anterior hipofisis. GnRH
bertindak pada sel gonadotropic, sehingga merangsang pelepasan
FSH dan LH. bentuk asli dan sintetis GnRH merangsang
pelepasan kedua hormon gonadotrophic.
Neuron neuroendokrin memiliki terminal saraf yang
mengandung monoamina (norepinefrin, dopamin, serotonin) yang
menimpa pada mereka. Reserpin, klorpromazin, dan monoamine
oxidase (MAO) inhibitor mengubah konten atau tindakan
monoamina otak yang mempengaruhi gonadotropin produksi.
In the female (see Fig. 20-6 for structure of the female reproduc-
tive tract of the rat and Fig. 20-7 for basic endocrine control), LH acts
on thecal cells of the ovary to induce steroidogenesis, particularly the
production of progesterone and androgens which are transferred to
the granulosa cells which can be stimulated by FSH to produce
estradiol. These steroids then feedback on the hypothalamus and
 CHAPTER 20 TOXIC RESPONSES OF THE REPRODUCTIVE SYSTEM 771

Table 20-5
Chemicals evaluated by the U.S. Environmental Protection Agency (EPA) using the standardized pubertal male
rat assay in two contract laboratories or key studies performed in other laboratories
STUDIES PERFORMED IN LABORATORY 1 FOR THE EPA

Flutamide: Potent antiandrogenic drug; delayed puberty, among other effects

Ketoconazole: Inhibits steroidogenesis
Methyltestosterone: Obat androgenik; dipercepat pubertas
fenobarbital: Mengubah hati, hipotalamus, hipofisis, dan fungsi testis; pubertas tertunda, antara efek lain
Vinclozolin: Antiandrogenic fungisida; pubertas tertunda pubertas, antara efek lain
Dibutyl Phthalate: Plasticizer yang menghambat fungsi sel Leydig testosteron; pubertas tertunda, antara efek lain
Studi yang dilakukan di Laboratorium 2 untuk EPA
Vinclozolin: Antiandrogenic fungisida; pubertas tertunda pubertas, antara efek lain
Linuron: Antiandrogenic herbisida; pubertas tertunda, antara efek lain
p, p -DDE: Antiandrogenic pestisida metabolit; pubertas tertunda, antara efek lain
fenobarbital: Mengubah hati, hipotalamus, hipofisis, dan fungsi testis; pubertas tertunda, antara efek lain
Methoxychlor: Estrogenik dan pestisida antiandrogenic; mengurangi androgen-dependent jaringan bobot
ketoconazole: Menghambat steroidogenesis
atrazin: Herbisida, mengubah fungsi hipofisis hipotalamus; keterlambatan pubertas dan pertumbuhan
penelitian yang diterbitkan utama yang dilakukan di laboratorium lain
Vinclozolin: Reseptor androgen fungisida antagonis; pubertas tertunda, meningkatkan T serum dan luteinizing
hormone (Monosson et al., 1999)
cyproterone asetat: Obat antiandrogenic; pubertas tertunda, antara efek lain
Difenil eter bifenil, DE71; racun antitiroid; terpengaruh endpoint tiroid dan pubertas tertunda (Stoker et al., 2004a, b)
Finasteride: Inhibitor ampuh enzim 5 alpha reductase diperlukan untuk sintesis dihydrotesterone; berkurang seks
berat kelenjar (Marty et al., 2001)

perempuan pubertas dan pubertas uji data yang laki-laki dari laboratorium kontrak (ringkasan tersedia di
http://www.epa.gov/scipoly/oscpendo/assayvalidation/ meetings.htm.)

akan cenderung tercermin dalam peningkatan kadar FSH dan LH

dalam serum karena kurangnya efek “umpan balik negatif” dari
hormon testis.
The HPG sistem umpan balik adalah proses hor-monal
sangat hati-hati termodulasi. Beberapa situs dalam proses
endokrin bisa per-turbed oleh bahan kimia yang berbeda.

Gambar 20-6. Tikus sistem reproduksi wanita.
hipofisis untuk mengatur gonadotropin produksi (lihat bagian
nanti fungsi ovarium).
Demikian pula pada pria (lihat Gambar. 20-8 untuk struktur
dasar dari sistem reproduksi laki-laki dan Gambar. 20-9 untuk kontrol
endokrin dasar), FSH bertindak terutama pada sel-sel Sertoli, tetapi
juga tampaknya merangsang aktivitas mitosis spermatogonium. LH
merangsang steroidogenesis dalam sel Leydig interstitial. Sebuah
cacat dalam func-tion testis (dalam produksi spermatozoa atau
testosteron)
Fungsi ovarium
oogenesis Ovarium kuman sel dengan folikel mereka memiliki asal
ganda; yang teka atau stroma sel timbul dari jaringan ikat janin dari
medula ovarium, sel-sel granulosa dari kortikal mes-enchyme
(Gambar. 20-4). Pada wanita, sekitar 400.000 folikel yang hadir pada
saat lahir di setiap ovarium manusia. Setelah lahir, banyak mengalami
atresia, dan orang-orang yang bertahan terus berkurang jumlahnya.
Setiap kimia-cal yang merusak oosit akan mempercepat menipisnya
kolam renang dan dapat menyebabkan berkurangnya kesuburan pada
wanita. Sekitar setengah dari jumlah oosit hadir pada saat lahir tetap
pada pubertas; jumlah ini berkurang menjadi sekitar 25.000 dengan
30 tahun. Sekitar 400 folikel primer akan menghasilkan ovum matang
selama masa reproduksi wanita. Selama kurang lebih tiga dekade
fekunditas, folikel dalam berbagai tahap pertumbuhan selalu dapat
ditemukan.
Folikel tetap dalam tahap folikel primer berikut lahir sampai
pubertas, ketika sejumlah folikel mulai tumbuh selama setiap siklus
ovarium. Namun, sebagian besar gagal untuk mencapai kematangan.
Untuk folikel yang terus tumbuh, acara pertama adalah peningkatan
ukuran oosit primer. Selama tahap ini, ruang berisi cairan muncul di
antara sel-sel
772 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS

CNS CNS

hipotalamus
+/- hipotalamus +/- GnRH
GnRH anterior hipofisis
LH
+/- anterior hipofisis +/- FSH
Leydig Sel Sertoli sel

LH FSH Prl testosteron inhibin

teka granulosa badan spermatogenesis Aksesori Seks Organ maskulinisasi
luteum
Gambar 20-9. Kontrol endokrin reproduksi laki-laki.
sel T Sel

E2 P4 tetrad. Para anggota tetrad sinaps atau datang untuk berbaring

Vagina tengkuk Rahim saluran telur
Gambar 20-7. Endokrin Pengendalian siklus reproduksi wanita.
SSP - sistem saraf pusat; GnRH - gonadotropin releasing hormone; LH -
luteinizing hormone; FSH - follicle stimulating hormone; Prl - Pro-lactin;
T - testosteron; E2- estradiol; P4 - progesteron.
folikel, yang bersatu untuk membentuk rongga atau antrum, atau
dikenal sebagai folikel Graafian.
oosit primer menjalani dua divisi nuklir khusus, yang
menghasilkan pembentukan empat sel yang mengandung setengah
jumlah kromosom (Gambar. 20-4). Pembelahan meiosis pertama
terjadi dalam ovarium sebelum ovulasi, dan yang kedua terjadi
setelah sperma sekering dengan telur. Pada tahap pertama dari meio-
sis, oosit primer aktif mensintesis DNA dan protein dalam persiapan
untuk memasuki profase. Isi DNA berfungsi sebagai masing-masing
kromosom profase menghasilkan bayangannya. Setiap kromosom dua
kali lipat tertarik dengan pasangan homolog untuk membentuk
berdampingan. Sebelum pemisahan, pasangan homolog
kromosom bertukar materi genetik dengan proses yang dikenal
sebagai menyeberang. Dengan demikian, perbedaan kualitatif
terjadi antara gamet yang dihasilkan. tahap meiosis berikutnya
mendistribusikan anggota tetrad ke sel anak sedemikian rupa
bahwa setiap sel menerima jumlah kromosom haploid. Pada
telofase, satu oosit sekunder dan badan kutub telah terbentuk,
yang tidak lagi identik secara genetik.
Oosit sekunder memasuki siklus berikutnya divisi sangat cepat;
setiap kromosom membelah longitudinal; ovum dan tiga badan kutub
sekarang mengandung jumlah kromosom haploid setengah jumlah
bahan genetik. Meskipun inti dari semua empat telur yang setara,
sitoplasma dibagi merata. Produk akhir adalah salah satu sel telur
besar dan tiga ovum dasar (badan polar), yang kemudian merosot.
ovum dilepaskan dari ovarium pada tahap oosit sekunder; tahap
kedua pembelahan meiosis dipicu di saluran telur dengan masuknya
sperma.
Meskipun berat ovarium, tidak seperti berat badan rahim, pada
tikus tidak berfluktuasi selama siklus estrus, berat ovarium dan
histologi dapat memberikan informasi yang sangat berguna tentang
efek racun pada sistem reproduksi wanita. berat ovarium dapat
dikurangi

Gambar 20-8. sistem reproduksi laki-laki.

 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI 773

yang menghilangkan, oosit, tidak menampilkan aktivitas endokrin.

Namun, klasifikasi ini adalah sedikit impor karena tanpa kehadiran
oleh salah penipisan oosit atau gangguan dari sumbu HPG. Toxi-cants mereka, fungsi endokrin sel teka dan granulosa ovarium yang sangat
mempengaruhi histologi ovarium menginduksi berbagai lesi, terganggu. kurangnya oosit dalam keturunan perempuan
termasuk folikel polyovular, penipisan oosit, hiperplasia sel menghasilkan kurangnya cyclicity estrus dan layar sponta-neous
interstitial, albanicans corpora, dan tidak adanya corpora lutea, perilaku kawin perempuan di proestrus. Secara teknis, busulphan
misalnya. Dalam iklan-disi, jaringan ovarium dapat dibiakkan ex vivo tidak dianggap sebagai EDC karena sel-sel yang menghilangkan,
setelah pengobatan in vivo atau in vitro pada berbagai tahap siklus oosit, tidak menampilkan aktivitas endokrin. Namun, klasifikasi ini
estrus atau selama kehamilan untuk menilai kapasitas steroidogenik adalah sedikit impor karena tanpa kehadiran mereka, fungsi endokrin
mereka (Berman dan Laskey, 1993; Calafat et al, 2006;. Gray et al., sel teka dan granulosa ovarium yang sangat terganggu.
1997a). Selain busulfan, beberapa bahan kimia lingkungan telah terbukti
mengganggu nomor pengembangan dan oosit ovarium pada tikus atau
mouse. oral beberapa pewarna berbasis benzidine pada hari-hari 8-12
Studi Kasus-BusulphanThe busulfan obat agen alkilasi digunakan kehamilan di mouse atau tikus menghasilkan
untuk mengobati beberapa penyakit pada manusia termasuk leukemia
myeloge-nous kronis, gangguan myeloproliferative tertentu seperti
trombositosis parah dan polisitemia vera dan busulfan juga digunakan
dalam kombinasi dengan obat lain untuk mengobati mielofibrosis.
Busulfan telah digunakan dalam dosis yang sangat tinggi dan dalam
kombinasi dengan obat lain untuk menghancurkan sumsum tulang
dalam persiapan untuk transplantasi sumsum tulang. Busulfan dapat
mengganggu siklus menstruasi normal pada wanita dan memblokir
produksi sperma pada pria. Dalam addi-tion, busulfan menyebabkan
kegagalan ovarium dan mencegah atau menunda on-set pubertas pada
anak perempuan (http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ obat-info /
medmaster / a682248.html).
Pada tikus, busulfan menghasilkan profil yang sama efek
reproduksi, occuring paling dramatis dalam rahim. Pada hewan
pengerat, fungsi endokrin saat dewasa dapat diubah oleh paparan
pralahir untuk racun sel benih janin. Ovarium dari keturunan
perempuan diperlakukan, kurang oosit, mengembangkan folikel
(sumber dari sebagian estradiol serum) atau corpora lutea (sumber
utama progesteron) gagal untuk menghasilkan hormon seks.
Administrasi busulfan (10 mg / kg ip 5-7 d sebelum lahir) khusus
menghambat perkembangan sel germinal (Hemsworth dan Jackson,
1963) pada tikus. Keturunan tikus dosis dengan 2,5 dan 5 mg
busulfan / kg pada kehamilan hari 14 tampilan permanen reproduksi
dan SSP perubahan (Gray dan Ostby, 1998). Betina terkena dampak
paling parah tidak menampilkan siklus estrus atau perilaku seksual
spon-taneous sebagai konsekuensi dari efek ini. Pubertas adalah nyata
tertunda pada wanita diobati dengan 10 mg busulfan. Di keturunan
laki-laki, testis (pada 2,5 mg), epididimis (2,5 mg), dan ejakulasi
sperma (5.0 mg) jumlah, kesuburan dan fekunditas (10 mg), diukur
dalam kondisi peternakan terus menerus, berkurang. Di keturunan
perempuan, kesuburan dan fekunditas (2,5 mg) dan berat ovarium (5
mg) berkurang dan kejadian estrus vagina konstan meningkat (10
mg). Selain efek reproduksi, berat otak berkurang pada kedua jenis
kelamin semua kelompok dosis, meskipun tubuh dan bobot organ
nonreproductive lainnya hanya terkena pada kelompok dosis tinggi
(10 mg). Meskipun gonad dari kedua jenis kelamin dipengaruhi pada
tingkat dosis yang sama, kesuburan dan produksi hormon gonad yang
jauh lebih mudah terganggu pada wanita daripada keturunan laki-laki,
karena steroid yang memproduksi sel-sel dalam ovarium gagal untuk
membedakan dengan tidak adanya oosit. Pada pria, jumlah sel Leydig
dan steroidogenesis tidak begitu Depen-penyok pada gametogenesis
normal. Oleh karena itu, kurangnya oosit dalam keturunan perempuan
menghasilkan kurangnya cyclicity estrus dan layar sponta-neous
perilaku kawin perempuan di proestrus. Secara teknis, busulphan
tidak dianggap sebagai EDC karena sel-sel yang menghilangkan,
oosit, tidak menampilkan aktivitas endokrin. Namun, klasifikasi ini
adalah sedikit impor karena tanpa kehadiran mereka, fungsi endokrin
sel teka dan granulosa ovarium yang sangat terganggu. kurangnya
oosit dalam keturunan perempuan menghasilkan kurangnya cyclicity
estrus dan layar sponta-neous perilaku kawin perempuan di proestrus.
Secara teknis, busulphan tidak dianggap sebagai EDC karena sel-sel
efek reproduksi pada anak perempuan sama dengan yang terlihat
dengan tingkat dosis yang lebih rendah dari busulfan, meskipun
tingkat dosis yang jauh lebih tinggi (1 g / kg / d) (Gray dan Kelce,
1996).
4-Vinylcyclohexene (VCH) adalah antara kimia yang digunakan
dalam produksi flame retardants, rasa dan wewangian, dalam
pembuatan poliolefin, dan sebagai pelarut dan dalam pembuatan
diepoxide nya. Rendahnya tingkat pajanan telah diukur selama
produksi dan penggunaan 1,3-butadiena. Dalam mouse, 4-VCH
menghancurkan folikel kecil preantral dalam ovarium (Hoyer dan
Sipes, 2007) dan monoepoxide METABO-lites, 1,2-VCH epoksida,
7,8-VCH epoksida, dan diepoxide, VCD, penyebab hilangnya folikel
preantral pada tikus serta tikus. Tikus lebih rentan terhadap VCH dari
tikus karena mereka mampu bioaktivasi metabolik.
MXC adalah organoklorin pestisida dan reproduksi Toxi-
tidak bisa yang juga memproduksi antral folikel atresia, sebagian
dengan mengubah regulator apoptosis (Bcl-2 dan Bax). MXC
langsung menghambat pertumbuhan FOLLI-cle sebagian oleh
jalur Bcl-2 dan Bax, dan meningkatkan atresia sebagian melalui
Bcl-2 jalur (Miller et a,., 2005) dengan menginduksi stres
oksidatif (Gupta et al., 2006a.2006b). Sebuah rep-resentation
diagram dari situs tindakan toxicants reproduksi wanita disajikan
pada Gambar. 20-10.

Siklus ovarium
Pelepasan siklik gonadotropin hipofisis yang melibatkan sekresi
progesteron ovarium dan estrogen digambarkan pada Gambar. 20-11.
steroid seks perempuan ini menentukan ovulasi dan mempersiapkan
organ seks ac-cessory perempuan untuk menerima sperma laki-laki.
Sperma, ejakulasi ke dalam vagina, harus membuat jalan mereka
melalui leher rahim ke dalam rahim, di mana mereka berkapasitas.
Sperma kemudian bermigrasi ke dalam saluran telur, di mana
pembuahan berlangsung. konsepsi kemudian kembali dari saluran
telur ke rahim dan implan ke dalam endometrium. sumbu ini bisa
terganggu, mengakibatkan infertilitas pada setiap tingkat dari sistem
endokrin. Misalnya, bahan kimia yang menghambat lonjakan LH
transiently dapat mencegah atau menunda ovulasi mengakibatkan
infertilitas atau lebih rendah fecun-dity karena fertilisasi tertunda
ovum (Cooper et al., 1994.2000; Goldman et al, 1997, 1994, 1993.;
Stoker et al., 1996, 1993, 2001, 2003, 2005).

Proses Postovarian
organ seks aksesori wanita berfungsi untuk mempertemukan sel
telur berovulasi dan sperma ejakulasi. Komposisi kimia dan vis-
cosity cairan saluran reproduksi, serta epitel morphol-ogy dari
organ-organ ini, dikendalikan oleh ovarium (dan trofoblas)
hormon (lihat Gambar. 20-6).

saluran telur Saluran telur menyediakan taksi dari fimbria, yang

berada di bawah kendali otot. Keterlibatan sistem saraf otonom
dalam proses ini, serta dalam transportasi oviductal dari kedua
gamet jantan dan betina, meningkatkan kemungkinan bahwa obat
yang dikenal untuk mengubah sistem saraf otonom dapat
mengubah fungsi dan karena itu kesuburan. Perkembangan telur
dibuahi melalui saluran telur dan rahim berada di bawah regulasi
hormonal dan bahan kimia seperti estrogen dapat merangsang
transportasi oviductal dan mengganggu fungsi endometrium
rahim, menghalangi implantasi (Cummings dan Perreault, 1990).
774 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS

Normal

Situs Aksi adalah

Pengorbana Pembangunan dan / atau Diubah
Mengukur n; Corpus luteum Fungsi
Pasa menghitung
estrus ngan
Pups
cyclicity
Normal
penurunan

Menghitung Situs Aksi adalah Pemupukan atau

Penanaman Pemeliharaan Implantasi
Tempat

Normal
penurunan

Menghitung Situs Aksi adalah Ovarium atau

Corpora penurunan
Hipotalamus / hipofisis
lutea
Gambar 20-10. Situs aksi untuk toxicants reproduksi wanita.

siklus singkat. berat badan rahim dan kandungan fluida meningkat

Perbandingan temporal
Haid vs Siklus Estrus
Ovulasi
Kantong Corpus luteum
Haid
Hari 1 14 28
diestrus proestrus estrus metestrus
(48 jam) (18h) (24h) (6h)
hari 12 3 4
Gambar 20-11. Perbandingan siklus menstruasi manusia dengan siklus
tikus estrus.
LH - luteinizing hormone; FSH - follicle stimulating hormone; PRL -
Prolaktin; E2- estradiol; P4- progesteron; hCG - human chorionic go-
nadotrophin; RCG - tikus chorionic gonadotropin.
Rahim Rahim endometrium mencerminkan cyclicity ovarium
seperti siap untuk menerima konsepsi. peran utama miometrium
adalah kontraktil. Dalam primata, pada akhir menstruasi, semua
tapi lapisan dalam endometrium yang terkelupas. Di bawah
pengaruh estrogen dari folikel berkembang, meningkat
endometrium cepat ketebalan. Kelenjar rahim meningkatkan
panjang tetapi tidak mengeluarkan untuk tingkat apapun.
Perubahan endometrium disebut proliferasi. Setelah ovulasi,
endometrium menjadi sedikit edematous, dan kelenjar aktif
mensekresi menjadi erat melingkar dan dilipat di bawah pengaruh
estrogen dan progesteron dari korpus luteum. Ini adalah sekretori
(progestasional) perubahan (Gambar. 20-11). Ketika pembuahan
tidak terjadi, endometrium adalah gudang dan siklus baru dimulai.
mamalia lain memiliki siklus estrus daripada siklus menstruasi,
lihat Gambar. 20-12 dan 20-13 untuk perbandingan diagram dari
menstruasi dan estrus tikus siklus manusia berkaitan dengan waktu
dan kontrol endokrin. Dalam tikus dewasa muda, perempuan
memiliki siklus estrus 4- 5 hari yang tidak memiliki fase luteal
fungsional (Knobil dan Neill, 1994;. Cooper et al, 1984). Selama
siklus estrus rahim dan tampilan vaginanya perubahan luar biasa
dalam morfologi lebih
banyak lipatan selama proestrus di bawah pengaruh estrogen. The
sitologi vagina juga perubahan harian sepanjang siklus estrus dan ini
dapat dipantau dengan memeriksa sitologi dari sel-sel sloughed dari
epitel vagina ke dalam lumen dengan lavages vagina sehari-hari.
Uterus berat badan adalah indeks yang sangat berguna dari
estrogenicity di tikus betina dewasa atau orang dewasa
diovariektomi. Karena berat badan rahim dan histologi sangat
berfluktuasi selama siklus estrus, studi yang nekropsi perempuan
pada berbagai tahap siklus akan dari-sepuluh terlalu variabel
untuk mendeteksi apa-apa tapi yang paling mendalam ef-fects
pada endpoint tersebut, tapi tetap saja itu masih bisa menjadi
endpoint berguna dan harus diukur. Sebuah lavage vagina
tunggal, diambil di nekropsi dapat digunakan sebagai kovariat
untuk menganalisis efek pengobatan. Perlu dicatat bahwa baik
berat rahim dan ovarium nya-tology memberikan informasi yang
berguna dalam jumlah yang mengejutkan dari kasus dalam
penilaian bahan kimia dalam pubertas Perempuan Tikus Assay
divalidasi oleh USEPA, OSCP, EDSP (laporan yang tersedia di
http: // www .epa.gov / scipoly / oscpendo /).
Testis STRUKTUR DAN FUNGSI Target untuk
Keracunan
Untuk laki-laki dewasa, tujuan keseluruhan dari proses reproduksi
adalah produksi gamet mampu pemupukan dan produksi keturunan
yang layak. Dalam mempertimbangkan proses ini ada target potensial
nu-merous untuk tindakan bahan kimia pada sistem (lihat Gambar.
20-13). Ini akan berkisar dari aksi analog dopamin pada hipotalamus
mengganggu sekresi normal GnRH, aksi estrogen pada hipofisis (dan
hipotalamus) mengganggu gonadotropin (LH dan FSH-lihat Gambar.
20-7) produksi melalui efek langsung pada spermatogenesis-mana
sebagian besar racun memiliki situs mereka tindakan. Namun, ada
contoh spesifik dari bahan kimia yang dapat mengganggu
spermatogen-ESIS melalui mekanisme tidak langsung tidak secara
khusus terkait dengan sumbu HPG. Jadi misalnya, ada sejumlah
contoh defisit gizi (dan overexposures) vitamin penting dan mineral
(misalnya, vitamin A dan seng) yang penting untuk reproduksi
normal. Per-turbing homeostasis nutrisi ini dapat menyebabkan efek
langsung pada spermatogenesis dan masalah berikutnya dengan
kesuburan. Demikian pula,
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI
Gambar 20-12. Perbandingan waktu siklus manusia dan tikus.
bahan kimia yang memiliki efek langsung pada hati (misalnya,
CCl4 ) Dapat dis-Turb metabolisme normal steroid seks yang
mengarah ke perubahan izin (terutama dari glukuronida dan sulfat
konjugat dari hydroxytestosterones pada pria), secara tidak
langsung mempengaruhi sumbu HPG dan efek pada reproduksi
laki-laki mengerahkan.
Sementara sebagian besar tikus percobaan biasanya
digunakan dalam penelitian toksisitas repro-ductive tidak
menunjukkan musiman ditandai kinerja pemuliaan, ada
pengecualian yang dramatis (misalnya, ham-ster, di mana selama
musim kawin (atau di bawah lab kondisi 14-jam cahaya dan 10-
jam gelap) hingga 10% dari berat badan orang dewasa laki-laki
mungkin jaringan testis). Dalam hamster nyata chang-ing siklus
gelap cahaya untuk mengurangi jam siang hari dapat influ-ence
tingkat melatonin dan melalui riam sinyal tanggapan penyebab
regresi testis dan penurunan bersamaan di steroid testis dan
perilaku kawin. Ini adalah keadaan yang normal di alam liar,
tetapi perawatan harus dilakukan dalam situasi laboratorium
untuk memastikan perumahan ap-propriate untuk pelaksanaan
studi reproduksi dengan spesies ini.
775
testis juga memiliki sistem peredaran darah halus disetel
mam-mals, disebut pleksus pampininform, desain untuk shunt
arteri suplai darah vena dan bantuan dalam pendinginan skrotum.
Beberapa bahan kimia benar-benar dapat menargetkan struktur ini
dan testis sistem peredaran darah untuk mendorong kejutan
iskemik pada testis yang mengakibatkan cedera dan mengurangi
kesuburan, dengan kadmium menjadi contoh bahan kimia yang
dapat menyebabkan kerusakan testis melalui ini mekanisme
“tidak langsung” (Setchell dan Waites, 1970).
Struktur testis dan Spermatogenesis
eksperimen harus menyadari mekanisme tidak langsung
mempengaruhi biologi reproduksi laki-laki, namun jumlah besar
bahan kimia yang diketahui mempengaruhi sistem reproduksi laki-
laki tampaknya melakukannya dengan efek langsung pada testis dan
gangguan pada proses spermatogenesis. Pada hewan pengerat, ada
proses yang sangat efisien untuk produksi sperma dalam jumlah
besar. Sebuah penampang sederhana dari testis dari tikus (lihat
Gambar. 20-14), yang
776 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS

Gambar 20-13. situs target potensial untuk racun reproduksi pria.

Contoh agen ditampilkan dalam huruf miring.
Spermatogenesis adalah proses yang sangat memerintahkan
pada tikus (lihat Gambar. 20-17). spermatogonium yang memiliki
spesies yang paling umum digunakan dalam studi toksisitas populasi yang bertindak sebagai sel induk untuk tubulus seminiferus
reproduksi, menunjukkan bahwa tidak semua tubulus seminiferus dan proporsi sel-sel ini kemudian menjalani serangkaian pembelahan
memiliki morfologi identi-cal. Struktur umum dari tikus tubulus mitosis untuk meningkatkan angka, pindah ke profase meiosis dan
seminiferus (lihat Gambar 20-15 dan 20-16) menunjukkan organisasi kemudian berkomitmen untuk menjadi spermatozoa. sel germinal ini
dari num-ber jenis sel yang berbeda yang terdiri dari sel-sel germinal dilanjutkan melalui berbagai tahap profase, preleptotene, leptotene,
pada berbagai tahap diferensiasi didukung oleh sel somatik, sel zygotene, dan pakiten dengan sel semakin besar yang melakukan
Sertoli, bahwa menyediakan struktur pada epitel dan banyak replikasi DNA di prepa-ransum untuk sel untuk masuk meiosis. Sel-
dukungan func-tions (misalnya, hormon sinyal, gizi, penyediaan sel germinal masuk diplotene dan kemudian diakinesis dengan dua
cairan, dll) dan berfungsi untuk menjaga sel-sel haploid kuman dalam divisi meiosis, yang akhirnya menghasilkan produksi penduduk
environ-ment dilindungi (yang disebut darah-tubulus penghalang) spermatid haploid.
karena ini akan diakui sebagai asing oleh sistem kekebalan tubuh Sel-sel induk spermatogonium menjalani putaran lain divisi
inang. Dengan demikian, tubulus sem-iniferous dapat dibagi menjadi mi-totic setiap sekitar 13 hari pada tikus untuk menghasilkan
beberapa kompartemen fisiologis (seperti yang ditunjukkan pada
Gambar. 20-15) yang memfasilitasi pro-cess spermatogenesis. Batas
tubulus seminiferus dikelilingi oleh sel-sel mioepitel yang membantu
dalam proses peristaltik di bergerak dirilis spermatozoa hadir dalam
lumina dari tubulus (saat ini sperma ini keduanya nonmotile dan
nonfertile) sepanjang tubulus melalui rete testis (dimana tubulus
seminiferus terbuka ini tubulus memiliki kedua ujungnya melekat
pada rete) untuk perkembangan lebih lanjut melalui saluran eferen ke
epididimis. Di sinilah konsentrasi sperma dan perubahan lingkungan
cairan mereka terjadi sebagai sperma yang diantar melalui epididimis
dan memperoleh motilitas dan kemampuan pemupukan. Batas tubulus
seminiferus dikelilingi oleh sel-sel mioepitel yang membantu dalam
proses peristaltik di bergerak dirilis spermatozoa hadir dalam lumina
dari tubulus (saat ini sperma ini keduanya nonmotile dan nonfertile)
sepanjang tubulus melalui rete testis (dimana tubulus seminiferus
terbuka ini tubulus memiliki kedua ujungnya melekat pada rete)
untuk perkembangan lebih lanjut melalui saluran eferen ke
epididimis. Di sinilah konsentrasi sperma dan perubahan lingkungan
cairan mereka terjadi sebagai sperma yang diantar melalui epididimis
dan memperoleh motilitas dan kemampuan pemupukan. Batas tubulus
seminiferus dikelilingi oleh sel-sel mioepitel yang membantu dalam
proses peristaltik di bergerak dirilis spermatozoa hadir dalam lumina
dari tubulus (saat ini sperma ini keduanya nonmotile dan nonfertile)
sepanjang tubulus melalui rete testis (dimana tubulus seminiferus
terbuka ini tubulus memiliki kedua ujungnya melekat pada rete)
untuk perkembangan lebih lanjut melalui saluran eferen ke
epididimis. Di sinilah konsentrasi sperma dan perubahan lingkungan
cairan mereka terjadi sebagai sperma yang diantar melalui epididimis
dan memperoleh motilitas dan kemampuan pemupukan.
Gambar 20-14. Kontrol testis menunjukkan asosiasi seluler yang
berbeda dicatat dalam seminiferus tubulus lintas-bagian yang berbeda.
Lihat juga Gambar. 20-19.

gelombang lain divisi dan diferensiasi (lihat Gambar. 20-18). Untuk

tikus, waktu yang dibutuhkan untuk sel induk spermatogonium untuk
menjadi spermatozoan matang memakan waktu sekitar 8 minggu (dan
10 minggu untuk manusia) dengan tambahan 10 hari sampai 2
minggu untuk sperma dirilis matang dalam epididimis dan mampu
untuk ejakulasi dan pembuahan sel telur. Salah satu konsekuensi dari
ini gelombang longitudinal SUC-cessive diferensiasi adalah urutan
yang sangat memerintahkan peristiwa tercermin dalam seminiferus
morfologi tubular. Sel-sel germinal paling primitif, spermatogonium,
berada di pe-riphery dari tubulus dan saat jatuh tempo, mereka
bergerak menuju lumen tubulus untuk akhirnya rilis (dalam proses
disebut spermiation). Seperti dapat dilihat dari Gambar. 20-18, pada
satu waktu tubulus dapat berisi anggota seluler dari empat setengah
siklus spermato-genic berturut-turut, dengan spermatogonium yang
paling primitif dari siklus saat ini dan yang paling matang, spermatid
akhir (sekitar menjadi spermatozoa pada rilis), yang dihasilkan
sampai dengan 4,5 siklus sebelumnya. Jadi ketika kita mengambil
penampang melalui tubulus seminiferus, ini pada dasarnya adalah
mengambil “snapshot” di saat berbagai siklus spermato-genic. Ini
juga menjelaskan bagian tubular lintas mengapa berbeda
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI
Gambar 20-15. representasi diagram dari bagian dari tubulus seminiferus yang menunjukkan
arragements seluler dan kompartemen testis.
Key: L - sel Leydig; M - sel peritubular mioepitel; SC - sel Sertoli; Sd spermatid; Sg - spermato-gonium
dan Sp - spermatosit. (Dari Foster, 1988).
memiliki morfologi yang berbeda, tergantung pada saat ini
“snapshot” diambil karena asosiasi seluler yang berbeda yang
dihasilkan dari siklus yang berbeda. Hal ini dimungkinkan untuk
berbagai spesies untuk membangun sebuah diagram morfologi sifat
ini asosiasi selular (Gambar. 20-19 menggambarkan ini untuk tikus).
Sistem yang paling umum digunakan untuk tikus didasarkan pada
yang diterbitkan oleh Leblond dan Clermont dan menjelaskan 14 pola
yang berbeda dari asosiasi selular (atau tahap-biasanya digambarkan
oleh angka romawi). Kita tahu bahwa peristiwa biokimia yang
berbeda dapat pergi selama tahapan yang berbeda dan memang ini
dapat memberikan petunjuk tentang modus potensi aksi bahan kimia
yang menghasilkan lesi spesifik panggung. kejadian seperti itu terjadi
secara teratur (misalnya, ester ftalat tertentu, eter glikol, agen an-
tiandrogenic dll).
777
reseptor FSH (dalam sel Sertoli dari tubulus) (Creasy et al., 1987).
Lainnya sel Sertoli dalam data vitro menunjukkan bahwa metabolit
phthalate es-ter bertanggung jawab atas kerusakan in vivo bawah bisa
mengatur sel responsif Sertoli untuk FSH berkaitan dengan produksi
cAMP (Lloyd dan Foster, 1988) dukungan pinjaman untuk
pembentukan mode potensial aksi untuk kelas ini bahan kimia pada
tikus dewasa.
Pada spermiation, ketika langkah 19 spermatid yang dilepaskan
ke dalam lumen tubulus seminiferus, kelebihan sitoplasma dan puing-
puing selular membentuk tubuh residual yang kemudian
phagocytosed oleh sel Ser-toli. badan-badan ini berasal pada
permukaan luminal tubulus dan kemudian seperti yang diserap
kembali, dapat dilihat untuk bergerak melalui sel Sertoli menuju dasar
dari tubulus dan akhirnya menghilang. Penundaan dalam spermiation-
yang merupakan langkah 19 spermatid akhir yang kembali tained luar
Tahap VIII dari siklus adalah salah satu lesi testis lebih halus namun
sering mencatat (misalnya, asam borat, Chapin dan Ku,
778 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS
Gambar 20-16. Bagian dari tikus tubulus seminiferus menunjukkan
ORIENTA-tion sel yang berbeda kuman dan sel Sertoli (SC).
Bandingkan dengan Gambar. 20-15 dan 20-18.
1994; . Gray et al, 1990); Asam dibromoacetic (Linder et al,
1997;. Melnick et al, 2006.); dan penarikan hormonal (Saito et al.,
2000) dan kadang-kadang disertai dengan kelainan tubuh residual
forma-tion. Setelah ini “ekstra” lapisan sel germinal adalah lesi
yang sering terlewatkan oleh patolog tanpa pengetahuan yang
baik dan apresiasi dari tahapan siklus spermatogenik.
Setelah sperma dilepaskan ke dalam lumen tubulus
seminiferus dan melanjutkan ke epididimis, mereka juga dapat
menjadi target toxi-
Gambar 20-17. Penggambaran diagram dari spermatogenesis pada tikus.
(Dari Foster, 1988).
cant action. Chlorosugars and epichlohydrin have both been shown to
inhibit energy metabolism in sperm that prevents them from func-
tioning normally. The specificity of the response was noted, at least in
part, from the specific isoform of lactate dehydrogenase found in
testicular germs cells (LDH-X or C4) essential for energy pro-
duction. We are now learning more about the molecular events that
drive fertilization and it seems likely that here may be a potential
target for the action of chemicals to disturb the process. We cer-tainly
know of the requirement for the expression of critical cell surface
markers by the sperm that facilitate the normal binding of the sperm
to the egg surface membrane. Lastly, there is the potential for effects
in the male to induce paternally mediated developmental toxicity in
the embryo/fetus. Whereas this is not a common occur-rence it has
been documented with one or two specific agents (e.g.,
cyclophosphamide, Trasler et al., 1985).
The number of known environmental chemicals that produce
adverse responses in human males is not large. All of these have been
shown to induce effects in rodents and especially the rat, although
there may be differences in sensitivity based on dose. Interestingly, a
number of the classic human testicular toxicants (e.g., DBCP,
gossypol) do not seem to produce infertility or testicular toxicity in
the mouse, and so the rat is more commonly employed as a model for
male reproductive toxicity studies. However, this does not imply that
all chemicals known to produce injury in the rat would indeed show
toxicity in man. The human does not employ a longitudinal wave for
the production of sperm in the testis noted above for the rat, rather
cellular associations are organized in a helical fashion that
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI 779

Gambar 20-18. The cyclicity dari epitel seminiferus tikus.

Proses dimana berturut-turut spermatogenik “gelombang” (lihat Gambar. 20-18) saling terkait. Bagian melintang dari tubulus meliputi satu siklus epitel
akan berisi perwakilan gudang pada berbagai tahap kematangan dari gelombang yang berurutan. (Dari Foster, 1988).

Gambar 20-19. Diagram dari 14 tahapan spermatogenesis testis tikus

(Setelah Leblond dan Clermont, 1952). Setiap tahap (Roman Numeral) mengandung asosiasi seluler yang berbeda dari spermatogonia (A, IN atau B),
spermatosit (R-istirahat / pre-leptotene; L - leptotene; Z - zygotene; P - pakiten; Di - diplotene, II - sekunder) , dan spermatid (angka Arab 1-19).
(Dari Foster, 1988).
780 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS
Volume air mani bervariasi antara spesies mulai dari yang
relatif kecil (1-10 ml: seperti manusia) untuk jauh lebih besar
secara intrinsik kurang efisien untuk produksi sperma (ketika (~500 mL dalam babi hutan).
diperkirakan pada sperma yang dihasilkan per gram dari basis
jaringan) dan dengan demikian manusia biasanya dianggap lebih
sensitif, dari sudut pandang penilaian risiko, karena ada rentang
yang lebih besar dari nilai untuk semen parameter untuk populasi
manusia daripada tikus dan penurunan yang lebih rendah di
sejumlah sperma atau fungsi lebih mungkin untuk mendorong
angka yang lebih besar dari laki-laki dalam populasi ke kisaran
subur.

Proses Posttesticular
Setelah merilis spermatid matang dari epitel seminiferus, sitoplasma
asing dan organel membentuk tubuh resid-ual yang phagocytosed
oleh sel Sertoli dan bergerak dari pinggiran tubulus ke dasarnya. Ini
sperma nonmotile dipindahkan sepanjang tubulus oleh aksi peristaltik
seperti sel myoep-ithelial dari tubulus dan akhirnya kosong ke rete
testis.
Pada hewan pengerat, tetapi tidak manusia, besar bentuk pleksus
darah selama rete (yang dekat dengan permukaan dan di dekat kutub
dari testis) dimana pertukaran cairan dapat terjadi. Sperma kemudian
pindah ke eferen yang ducts yang keluar di testis. saluran ini kaya
akan reseptor ER (Oliveira et al., 2004) dan cairan dari tubulus
seminiferus mengandung hormon steroid, tetapi rendah protein total
keseluruhan.
Saluran eferen kemudian kosong ke caput (kepala) dari
epididimis, yang merupakan satu tabung yang sangat melingkar
berasal dari duktus Wolffii dalam rahim. Epididimis dapat dibagi
menjadi tiga bagian anatomi, kaput, korpus (badan), dan cauda (ekor),
yang memiliki lingkungan kimia berubah dan komposisi cairan dari
saluran eferen melalui cauda tersebut. sperma menjalani pematangan
di kaput dan korpus dan mulai memperoleh motilitas, sedangkan
cauda ini terutama digunakan untuk penyimpanan sperma, meskipun
ekspresi beberapa penanda permukaan penting tidak terjadi yang di-
melibatkan kalian dalam proses pembuahan. Pada manusia, bagian
sperma membutuhkan waktu sekitar 6 hari dan lebih panjang pada
tikus (~10 hari). Selama pergerakan sepanjang tubulus epididimis,
cairan dihilangkan dengan transpor aktif dan tahap ini dari proses ini
adalah salah satu yang dapat di-terfered dengan oleh racun yang
mengakibatkan lingkungan yang tidak pantas untuk pengembangan
sperma normal.

Kebanyakan mamalia memiliki vesikula seminalis dan prostat

(di ex-perimental hewan pengecualian adalah bahwa anjing tidak
memiliki vesikula seminalis) dan organ seks aksesori yang
digambarkan dalam Gambar. 20-20. Fisiologi dan anatomi organ-
organ ini bervariasi antara spesies mamalia dengan hewan pengerat
yang memiliki pola lobular jelas kepada prostat yang tidak terlihat
pada manusia. organ-organ ini adalah pra-dominan kelenjar /
sekretori di alam dan menghasilkan banyak plasma mani untuk
ejakulasi sperma untuk bertahan hidup dalam saluran reproduksi fe-
laki. kontributor lain untuk plasma seminalis adalah epididimis dan
bulbourethral kelenjar (Cowper). Plasma mani mengandung banyak
nutrisi untuk gerak sperma serta protein yang berbeda dan konten ion.
Setiap gangguan dalam komponen ini mungkin memiliki efek pada
kesuburan berikutnya. Sebagai contoh, berkurangnya di substrat
energi dapat mempengaruhi karakteristik gerak sperma. Ini “organ
seks aksesori” yang androgen tergantung untuk fungsi dan / atau
perkembangan mereka dan sering dicatat dalam studi toksisitas
sebagai indikator tindakan androgen. Memang uji Hershberger,
digunakan sebagai bagian dari baterai screening EPA untuk endokrin
(lihat bagian tentang Pengujian Reproduksi Toksisitas), menggunakan
perubahan bobot organ-organ ini sebagai indikator androgen atau
tindakan antiandrogen di layar farmakologis ini.
Gambar 20-20. hubungan anatomi komponen dari kelenjar aksesori
hewan pengerat seks.
D.D. - duktus deferens; BL - kandung kemih; VP - prostat ventral; LP -
prostat lateral yang; CG - mengentalkan kelenjar (juga disebut prostat
anterior); SV - vesikula seminalis; DP - prostat dorsal. (Direproduksi
dengan izin dari Hayes AW: Prinsip dan Metode Toksikologi New York:.
Raven Press, 1982.)

Ereksi dan Ejakulasi

Proses-proses fisiologis dikontrol oleh SSP tetapi mod-ulated oleh
sistem saraf otonom. Hasil stimulasi saraf parasimpatik di dilatasi
arteriol penis, yang memulai ereksi. Ereksi jaringan dari engorges
penis dengan darah, pembuluh darah yang dikompresi untuk
memblokir aliran, dan turgor dari kenaikan organ. Dalam manusia,
impuls aferen dari alat kelamin dan turun traktat, yang memediasi
ereksi dalam menanggapi rangsangan psikis erotis, mencapai pusat
mengintegrasikan dalam lumbal seg-KASIH dari sumsum tulang
belakang. Serat eferen terletak di saraf splanknik panggul (Andersson
dan Wagner, 1995).
Ejakulasi adalah refleks spinal dua tahap yang melibatkan emisi
dan ejakulasi. Emisi adalah pergerakan air mani ke dalam uretra;
ejakulasi adalah penggerak dari air mani dari uretra pada saat
orgasme. jalur aferen melibatkan serat dari reseptor di glans penis
yang mencapai sumsum tulang belakang melalui saraf pudenda
internal. Emisi merupakan respon simpatik dipengaruhi oleh
kontraksi dari otot polos dari vas deferens dan vesikula seminalis.
Semen ejakulasi keluar dari uretra oleh kontraksi dari otot
bulbokavernosus. Pusat-pusat refleks tulang belakang untuk bagian
ini refleks berada di sakral atas dan segmen lumbar terendah dari
sumsum tulang belakang; jalur motor yang melintasi pertama yang
akar sakral ketiga saraf pudenda internal.
Sedikit yang diketahui tentang efek bahan kimia pada
EREC-tion atau ejakulasi (Woods, 1984). Pestisida, khususnya
organofosfat, diketahui mempengaruhi proses neuroendokrin
yang terlibat dalam ereksi dan ejakulasi. Banyak obat bekerja
pada sistem saraf otomatis nomic dan mempengaruhi potensi
(Tabel 20-5) (lihat juga (Buchanan dan Davis, 1984; Keene dan
Davies, 1999; Stevenson dan Umstead, 1984) Impotensi,
kegagalan untuk mendapatkan atau mempertahankan.
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI
ereksi, jarang asal endokrin; lebih sering, penyebabnya adalah
psikologis. Terjadinya malam hari atau pagi-pagi EREC-tions
menyiratkan bahwa neurologis dan peredaran darah jalur yang
terlibat dalam mencapai ereksi yang utuh dan menunjukkan
kemungkinan penyebab psikologis.
ereksi penis yang normal tergantung pada relaksasi otot polos di
corpora cavernosa. Dalam menanggapi rangsangan seksual, saraf gua
dan sel endotel melepaskan oksida nitrat, yang merangsang
pembentukan siklik guanosin monofosfat (GMP) oleh guanylate
cyclase. Obat sildenafil (Viagra) digunakan untuk mengobati
disfungsi ereksi; mekanisme kerjanya berada pada kemampuannya
untuk selektif menghambat cGMP-spesifik phosphodiesterase tipe 5.
Dengan selektif menghambat cGMP katabolisme dalam sel mus-cle
polos kavernosus, sildenafil mengembalikan respons ereksi alami
(Goldstein et al, 1998;.. Uckert et al, 2006). Pada tikus, paparan
pralahir ke vinclozolin fungisida antiandrogenic menginduksi
penurunan yang signifikan dari ereksi di semua tingkatan dosis
selama ex kerja penghubung tes penis refleks pada keturunan laki-laki
(Colbert et al., 2005).
Studi Kasus Efek pada Pria yang
m-Dinitrobenzene m-Dinitrobenzene (m-DNB) telah exten-sively
dipelajari karena kemampuannya untuk menghasilkan efek merusak
yang cepat pada testis tikus sejak pertengahan 1980-an. Studi awal
menggunakan rezim dosis 10 minggu (5 d / wk oleh gavage dalam
minyak jagung) efek pada 6 mg / kg / d dilaporkan (Linder et al.,
1986), sementara yang lain telah melaporkan cedera testis setelah
gavage oral dosis 25-50 mg / kg (Blackburn et al., 1988). Makalah ini
juga menunjukkan bahwa isomer lain DNB
(o- and p-) were without testicular effects when given using the same
dosing regime. Gray et al. (1988a) showed that the activity was via a
direct mechanism and not secondary to changes in the HPG axis.
Foster (1989) showed that 5-day dosing with 5 mg/kg/d produced a
minimal to moderate testicular lesion within 2 weeks and 10 mg/kg/d
a moderate to severe lesion. Testicular weight remained reduced for
many weeks after the treatment period with significant dose-related
effects on fertility (measured by pregnancy rate and implantation
success). Similar studies have shown abnormal sperm function and
failure of fertilization in rat in vitro fertilization (IVF) studies
(Holloway et al., 1990). Detailed electron microscopic eval-uation
has shown initial lesions to be present in the Sertoli cells of the testis,
which results rapidly in germ cell apoptosis and death. The primary
testicular effects on Sertoli cells (see Fig. 20-21) are consistent with
the period of infertility noted in the breeding study (see Fig. 20-22)
and could also be modeled in Sertoli-germ cell cul-tures where the o-
and p-isomers were also without effect. A futile redox cycle has been
proposed to explain the difference in isomer toxicity in which only m-
DNB is metabolized to its nitroso metabo-lite and further to the
hydroxylamine which is recycled back to the nitroso intermediate to
reduce cellular reducing equivalents, such as reduced glutathione
(GSH) (Cave and Foster, 1990; Ellis and Foster, 1992; Foster et al.,
1987; Reeve et al., 2002).
Ethylene glycol monomethyl ether (EGME) Sejak pertama pub-
likasikan pada tahun 1979 (Nagano et al., 1979) yang EGME dapat
menimbulkan toksisitas testis pada mouse telah ada upaya yang
signifikan dikeluarkan pada mencoba memahami modus tindakan
untuk induksi ef-fects ini. Sejauh ini, EGME telah terbukti untuk
menghasilkan toksisitas testis pada berbagai spesies, termasuk
nonmammals, spesies utama tox-icologically digunakan (tikus, tikus,
kelinci, anjing) dengan bukti yang masuk akal bahwa kemungkinan
besar memiliki efek pada manusia harus paparan cukup tinggi.
Sejumlah penelitian telah dijelaskan pathogen- yang
781
Gambar 20-21. tubulus seminiferus 24 jam setelah m-dinitrobenzene ex-
posure (25 mg / kg).
Catatan sel raksasa multinucleate dan puing-puing sel germinal sloughed
ke dalam lumen tubular.
hamil
100
80 0 mg / kg / d
5 mg / kg / d
% dari betina
60
10 mg / kg / d
40 **
* *
20
** *
0 ** ** ** **
1 2 3 4 5 6 7 8 16
Minggu pasca-dosis
Gambar 20-22. Pengaruh m-dinitrobenzene persentase perempuan
preg-nant dalam desain studi kawin serial.
Catatan berbagai jenis sel germinal terpengaruh konsekuen untuk sel Sertoli di-
juri yang dihasilkan oleh senyawa. Dan reversibilitas efek setelah 16 minggu
(dua gelombang spermatogenik - lihat Gambar 20-17.). (Direproduksi dengan
izin dari Foster PMD: organisasi testis dan biokimia func-tion, di Lamb JC,
Foster PMD (eds), The Fisiologi dan Toksikologi Reproduksi Pria New
York:.... Academic Press, 1988, hlm 7-34)
ESIS dari lesi EGME (terutama pada tikus) yang tampaknya
menjadi umum untuk spesies diperiksa sejauh ini. Fitur paling
awal dari studi ini setelah dosis tunggal (250 atau 500 mg / kg / d)
adalah bahwa ada vakuola Sertoli sel dan bengkak mitokondria
sel germinal, diikuti oleh (atau bersamaan dengan) rincian dari
membran antara sel dan Sertoli yang pakiten spermatosit dengan
cara sper-matogenic tahap-spesifik. Hal ini diikuti dengan cepat
(dalam beberapa jam) dengan kematian (mungkin mereka)
spermatosit pakiten (Creasy et al, 1986;. Creasy dan Foster, 1984;
Foster et al, 1983.). Lihat Gambar. 20-23.
EGME dimetabolisme untuk intermediet aktif; ini
methoxyacetaldehyde dan asam metoksiasetat (MAA). MAA
memiliki panjang paruh dan umumnya dianggap lebih penting
dari dua. Memperlakukan hewan dengan MAA menghasilkan lesi
testis identik sebagai yang dari senyawa induk.
Efek khusus tahap spermatogenik berada di spermatosit pakiten
segera sebelum dan selama pembelahan meiosis (jadi, di Tahapan
XII-XIV dari siklus pada tikus (lihat Gambar. 20-24), dan juga
spermatosit pakiten awal, pada tahap I- IV siklus). sel germinal mati
dapat dilihat segera setelah 12 jam setelah dosis efektif. Terus
pengobatan dengan dosis efektif rendah tampaknya mempengaruhi
hanya jenis sel rentan sehingga jendela hilang sel ap-pir hilir dari
tahap kerusakan sebagai waktu (lihat
782 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS
Gambar 20-23. Pengaruh Ethylene glycol monomethyl ether (atau asam
mehtoxyacetic METABO-lite nya) 24 jam setelah dosis oral tunggal (100 mg
/ kg / d).
Perhatikan spermatosit rusak (panah) di tubulus lebih rendah
dibandingkan dengan tubulus yang normal atas.
Gambar. 20-24). Seperti racun testis lainnya, tingkat dosis yang lebih
tinggi menghasilkan lesi lebih luas yang melibatkan jenis sel lain
(Foster et al., 1987), memproduksi langsung (<24 jam) dan kerusakan
luas dan kehancuran dalam tubulus. The vakuolisasi sel sertoli regresi
setelah sekitar 12 jam dan bukan merupakan fitur yang menonjol dari
lesi ini karena dengan agen lain seperti Hexanedione, atau beberapa
ester ftalat. Beberapa bukti lemahnya keterlibatan jenis sel ini juga
berasal dari beberapa data in vitro dengan tubulus seminiferus
terisolasi. Dalam sistem ini molekul yang menghambat pergerakan
kalsium transelular memblokir kematian sel benih dari terjadi,
mendukung perubahan dalam komunikasi sel Sertoli untuk kuman sel
mengakibatkan kematian sel yang cepat setelah pengobatan MAA. sel
Leydig tampaknya tidak menjadi pivotally terlibat dalam patogenesis.
Decrements kesuburan pada tikus setelah pengobatan akut
dengan EGME, sepenuhnya konsisten dengan efek utama pada sel
pakiten spermatosit kuman, periode menonjol dari infertilitas
menjadi sekitar 5-6 minggu setelah dosis ketika pakiten sper-
matocytes harus telah matang menjadi matang sperma mampu
pemupukan berdasarkan kinetika diketahui dari proses (Chapin et
al., 1985).
Perilaku kawin DI RAT THE
tikus betina hanya seksual reseptif pada hari proestrus, yang ditandai
dengan sel-sel epitel bulat berinti dan cornified di lavage vagina
(Knobil dan Neill, 1994) (Chap. 35). Masa penerimaan dimulai pada
awal fase gelap dari siklus cahaya mereka, mengakhiri kemudian di
malam hari sebelum tahap berikutnya dari siklus, yang didefinisikan
sebagai estrus yang biasanya ditandai dengan tampilan dari lavage
vagina sel epitel sebagian besar cornified. Serum estradiol meningkat
selama proestrus dan ini diikuti oleh Penyanyi-tiation dari lonjakan
LH tak lama setelah awal fase gelap dari siklus cahaya yang pada
gilirannya menginduksi ovulasi dan peningkatan singkat dalam
progesteron.
dilakukan, yang harus terjadi selama malam siklus diurnal tikus.
perilaku tikus kawin pria dan wanita cukup stereotip bahwa hal itu
dapat dengan mudah diukur untuk menilai efek toxicants pada
perilaku ini (Gray dan Ostby 1998; Gray et al, 1988b.).
Saat kawin, menampilkan tikus betina proceptive perilaku
seperti telinga menggeliat dan melesat untuk mendorong laki-laki
untuk me-mount, dan ketika dipasang perempuan adalah “menerima”
menampilkan lordosis pos-mendatang ditandai dengan kepala
terangkat dan ekor dan kembali sepenuhnya melengkung. perempuan
mempertahankan posisi ini selama beberapa detik. Pada tikus jantan
experi-enced, latency ke gunung pertama biasanya pada beberapa
detik, namun laki-laki berpengalaman mungkin memakan waktu lebih
lama. Ketika tikus jantan mount lordosing perempuan ia akan
menampilkan dorong panggul tunggal yang mungkin atau mungkin
tidak menghasilkan intromission dari penis ke dalam vagina. Pada
tikus, ada turun cepat setelah dorong panggul tunggal ini. Dalam
beberapa detik, laki-laki tunggangan lagi dan seri ini berlanjut sampai
ejakulasi laki-laki. Ejakulasi adalah usu-sekutu diidentifikasi oleh
turun lambat, setelah laki-laki pensiun selama beberapa menit;
periode disebut interval postejaculatory (PIE). Selama periode ini
laki-laki yang menghasilkan 22 KHz vokalisasi, dur-ing yang
perempuan tidak menampilkan perilaku proceptive (Porter et al.,
2005). Berikut PIE ini, seri berulang beberapa kali sepanjang malam.
Pada awal seri kedua, laki-laki terhalau plug sanggama, terbentuk dari
mani secre-tions. Plug sanggama biasanya cocok dekat dengan leher
rahim dan perlu untuk memfasilitasi masuknya sperma ke dalam
rahim. Hal ini tidak biasa untuk menemukan tujuh hingga delapan
colokan sanggama di kandang penangkaran hari setelah kawin (Gray
et al., 1989). Jika kawin tidak terjadi, maka kenaikan singkat di
progesteron serum menurun pada hari berikutnya. Selama periode ini
laki-laki yang menghasilkan 22 KHz vokalisasi, dur-ing yang
perempuan tidak menampilkan perilaku proceptive (Porter et al.,
2005). Berikut PIE ini, seri berulang beberapa kali sepanjang malam.
Pada awal seri kedua, laki-laki terhalau plug sanggama, terbentuk dari
mani secre-tions. Plug sanggama biasanya cocok dekat dengan leher
rahim dan perlu untuk memfasilitasi masuknya sperma ke dalam
rahim. Hal ini tidak biasa untuk menemukan tujuh hingga delapan
colokan sanggama di kandang penangkaran hari setelah kawin (Gray
et al., 1989). Jika kawin tidak terjadi, maka kenaikan singkat di
progesteron serum menurun pada hari berikutnya. Selama periode ini
laki-laki yang menghasilkan 22 KHz vokalisasi, dur-ing yang
perempuan tidak menampilkan perilaku proceptive (Porter et al.,
2005). Berikut PIE ini, seri berulang beberapa kali sepanjang malam.
Pada awal seri kedua, laki-laki terhalau plug sanggama, terbentuk dari
mani secre-tions. Plug sanggama biasanya cocok dekat dengan leher
rahim dan perlu untuk memfasilitasi masuknya sperma ke dalam
rahim. Hal ini tidak biasa untuk menemukan tujuh hingga delapan
colokan sanggama di kandang penangkaran hari setelah kawin (Gray
et al., 1989). Jika kawin tidak terjadi, maka kenaikan singkat di
progesteron serum menurun pada hari berikutnya. seri berulang
beberapa kali sepanjang malam. Pada awal seri kedua, laki-laki
terhalau plug sanggama, terbentuk dari mani secre-tions. Plug
sanggama biasanya cocok dekat dengan leher rahim dan perlu untuk
memfasilitasi masuknya sperma ke dalam rahim. Hal ini tidak biasa
untuk menemukan tujuh hingga delapan colokan sanggama di
kandang penangkaran hari setelah kawin (Gray et al., 1989). Jika
kawin tidak terjadi, maka kenaikan singkat di progesteron serum
menurun pada hari berikutnya. seri berulang beberapa kali sepanjang
malam. Pada awal seri kedua, laki-laki terhalau plug sanggama,
terbentuk dari mani secre-tions. Plug sanggama biasanya cocok dekat
dengan leher rahim dan perlu untuk memfasilitasi masuknya sperma
ke dalam rahim. Hal ini tidak biasa untuk menemukan tujuh hingga
delapan colokan sanggama di kandang penangkaran hari setelah
kawin (Gray et al., 1989). Jika kawin tidak terjadi, maka kenaikan
singkat di progesteron serum menurun pada hari berikutnya. Hal ini
tidak biasa untuk menemukan tujuh hingga delapan colokan
sanggama di kandang penangkaran hari setelah kawin (Gray et al.,
1989). Jika kawin tidak terjadi, maka kenaikan singkat di progesteron
serum menurun pada hari berikutnya. Hal ini tidak biasa untuk
menemukan tujuh hingga delapan colokan sanggama di kandang
penangkaran hari setelah kawin (Gray et al., 1989). Jika kawin tidak
terjadi, maka kenaikan singkat di progesteron serum menurun pada
hari berikutnya.
Dalam spesies spontan ovulasi (misalnya, tikus), peristiwa
en-docrine sebanding dengan orang-orang dalam siklus
menstruasi. Dalam kelinci, LH surge dan ovulasi adalah refleks
saraf yang dihasilkan oleh kopulasi (Knobil dan Neill, 1994).

tengkuk
Mukosa serviks uterus tidak mengalami siklik desquama-tion, tetapi
ada perubahan reguler di lendir serviks. Estrogen, yang membuat
lendir lebih tipis dan lebih basa, mempromosikan sur-Vival dan
transportasi sperma. Progesteron membuat lendir tebal, ulet, dan
seluler. lendir adalah tertipis pada saat ovu-lation dan mengering
dalam arborizing, pola fernlike pada slide. Setelah ovulasi dan selama
kehamilan, menjadi tebal dan gagal untuk membentuk pola pakis.
Gangguan serviks dapat dinyatakan sebagai dis-order diferensiasi
(termasuk neoplasia), sekresi terganggu, dan ketidakmampuan.
sitologi eksfoliatif (noda Papanicolaou) dan teknik histologis saat ini
digunakan untuk menilai gangguan berbeda-entiation. Berbagai
steroid sintetis (misalnya,

Vagina
Estrogen menghasilkan pertumbuhan dan proliferasi epitel vagina.
Lapisan sel menjadi cornified dan dapat dengan mudah diidentifikasi
dalam apusan vagina. kornifikasi vagina telah digunakan sebagai
indeks untuk estrogen. stimulasi progesteron menghasilkan lendir
tebal dan epitel berproliferasi, menjadi menyusup dengan leukosit.
Perubahan siklik dalam smear vagina pada tikus mudah dikenali.
Perubahan pada manusia dan spesies lain yang serupa tetapi kurang
appar-ent. Analisis studi cairan atau sitologi vagina sel vagina
desquamated (sitokimia kuantitatif) yang biasanya mencerminkan
Ovar-ian fungsi. Namun, pemberian racun estrogenik dapat
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI
Gambar 20-24. Tahap lesi tertentu yang disebabkan oleh asam metoksiasetat.
Intensitas shading menunjukkan besarnya efek pada spermatosit. (Setelah Foster et al., 1987).
menginduksi kornifikasi vagina terus-menerus di kedua belum
matang dan dewasa betina diovariektomi dengan bertindak langsung
pada dinamika seluler dan bersepeda sel epitel vagina (Gray et al.,
1988b, 1989). Vagina pengambilan sampel sel dan cairan mungkin
menawarkan monitor eksternal yang handal dan mudah tersedia dari
fungsi internal dan disfungsi.
PEMUPUKAN
Pemupukan adalah proses dimana genom dari satu Wegener-asi
dilewatkan ke depan untuk memulai pengembangan atau-ganism
baru. Pada mamalia oosit dikelilingi oleh dua lapisan-lapisan luar sel-
sel cumulus dan lapisan dalam dari ekstraseluler ma-trix disebut zona
pelusida (lihat review oleh Hoodbhoy dan Dean 2004). Untuk
mencapai oosit, sperma harus menembus kedua lapisan yang
membutuhkan motilitas tinggi, pelepasan enzim sperma dan adanya
protein yang akan memfasilitasi pengikatan sperma ke oosit. Selain
itu, setelah pembuahan terjadi, mekanisme harus di tempat untuk
mencegah pengikatan sperma lebih lanjut ke oosit dibuahi (zigot).
Untuk memfasilitasi kegiatan tersebut, sperma harus ca-pacitated
(Hunter dan Rodriguez-Martinez, 2004) dan sekresi enzim
(hyaluronidases) memungkinkan sperma untuk menembus sel-sel
cumulus ke zona pelusida. matriks ekstraselular khusus ini terdiri dari
tiga glikoprotein dan faktor permukaan sel kemudian menyebabkan
sperma untuk melepaskan enzim sekretorik hadir dalam akrosom
melalui mengikat karbohidrat tertentu hadir dalam matriks ini.
Pelepasan enzim ini memungkinkan sperma untuk pen-etrate melalui
zona pelusida untuk kemudian mengikat dan sekering dengan
membran oosit plasma melalui protein khusus untuk melepaskan
783
materi genetik ke dalam oosit sebagai pronukleus pria yang
akhirnya menggabungkan dengan materi genetik dari perempuan
untuk membentuk zigot. Setelah fusi sperma telah terjadi, sebuah
“zona blok” dimulai untuk mencegah sperma lebih masuk melalui
zona pelusida dan sekering dengan membran oosit. The tepat
mecha-mekanisme-bagaimana ini terjadi belum sepenuhnya
dijelaskan (Hoodbhoy dan Dean, 2004).
PENANAMAN
Implantasi adalah suatu peristiwa rumit waktunya yang
memungkinkan mamalia untuk memelihara dan melindungi anak-
anak mereka selama pengembangan awal dan re-sults dari hubungan
intim antara embrio berkembang dan rahim membedakan (lihat
diagram pada Gambar. 20-25). Implan-tasi hanya dapat terjadi ketika
embrio mencapai tahap blastokista dan keuntungan implantasi
kompetensi, dan rahim, melalui hormon steroid perubahan
tergantung, mencapai keadaan reseptif. interaksi recip-rocal ini harus
terjadi antara blastokista dan uterus ke-gether dengan peningkatan
permeabilitas pembuluh darah rahim di lokasi lampiran blastokista.
Ada empat tahapan yang terdiri implantasi awal mamalia: (1) aposisi
dan adhesi dari blas-tocyst ke lumen uterus, (2) penetrasi epitel, (3)
desidualisasi dari sel-sel stroma, dan (4) invasi trofoblas ke dalam
pembuluh darah stroma. Keempat tahap dapat bervariasi dalam
panjang dan dalam urutan yang tepat tergantung pada spesies tertentu
dipelajari dan selanjutnya Ulasan di (Aplin dan Kimber, 2004; Lee
dan DeMayo, 2004; Schafer-Somi, 2003;. Tranguch et al, 2005) .
Pemahaman molekul peristiwa fisiologis masih jauh dari selesai,
784 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS

Gambar 20-25. Pemupukan dan implantasi dalam saluran reproduksi wanita.

dengan data yang dihasilkan terutama dari studi di mouse yang
telah ditunjukkan melalui abalation gen dalam rahim, sejumlah
faktor kritis dan sitokin dan terlibat dalam implantasi, bagaimana-
pernah sejumlah produk gen kritis ini (misalnya, VEGF, BMP-2 ,
wnt-4) juga telah terbukti untuk menghasilkan awal embrio
mematikan-ity ketika tersingkir. Aspek penting lain dari proses
implantasi umum untuk banyak spesies (dan menawarkan alat
eksperimental untuk mempelajari implantasi) adalah diapause
embrio (atau implantasi tertunda) berkembang sebagai strategi
untuk memastikan waktu implantasi yang tepat, tergantung pada
kondisi lingkungan (lihat review oleh .Lopes et al., 2004).
Peraturan fenomena ini bervariasi antara spesies mulai dari
penyinaran melalui pengaruh hormonal atau gizi.
PLASENTA
Plasenta memainkan peran kunci dalam kehamilan, mediasi
pertukaran antara ibu dan janin dan toleransi ibu antigen yang
diproduksi oleh janin. Ada sejumlah besar jenis plasenta yang
berbeda ditunjukkan oleh mamalia eutherian yang menunjukkan
perbedaan dalam struktur dan endokrinologi termasuk perbedaan
yang signifikan antara spesies hewan percobaan utama dan manusia
(lihat ulasan Enders dan Carter, 2004;. Malassine et al, 2003 dan
Gambar . 20-26). Manusia dan monyet memiliki plasenta
hemochorial. Babi, kuda, dan keledai memiliki tipe epitheliochorial
plasenta, sedangkan domba, kambing, dan sapi memiliki tipe
syndesmochorial plasenta. Pada hewan laboratorium (misalnya, tikus,
kelinci, dan marmot),

Gambar 20-26. Jenis plasenta.

 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI 785

dan xenobiotik memiliki berat molekul 500 Da atau kurang, ukuran

molekul jarang faktor dalam menyangkal pintu masuk sebuah obat
plasenta disebut tipe hemoendothelial. Di antara berbagai spesies, melalui plasenta dan masuk ke embrio / janin. Plasenta permeabil-ity
jumlah lapisan sel ibu dan janin berkisar dari enam (misalnya, untuk bahan kimia yang dipengaruhi oleh karakteristik plasenta
babi, kuda) untuk satu tunggal (misalnya, tikus, kelinci). Primata, termasuk ketebalan, luas permukaan, sistem pembawa, dan lipid-
termasuk manusia, memiliki tiga lapisan sel di dalam plasenta protein Concentra-tion dari membran. Karakteristik yang melekat
bahwa zat harus melintasi. pada bahan kimia itu sendiri, seperti derajat ionisasi, kelarutan lipid,
Pada awal implantasi blastokista datang dalam kontak protein mengikat-ing, dan ukuran molekul juga mempengaruhi
dengan endometrium dan menjadi dikelilingi oleh lapisan luar transportasi di seluruh plasenta.
atau sinsitiotrofoblas, massa berinti sel tanpa batas dis-cernible,
dan lapisan dalam sel individu, cy-totrophoblast. sinsitiotrofoblas KEHAMILAN
mengikis endometrium, dan implan blastocyst. sirkulasi plasenta
kemudian didirikan dan fungsi trofoblas terus. The blastosis Dalam tikus betina saat kawin, diulang serviks stimulasi oleh
spesies yang paling mam-Mali menanamkan tentang hari 6 atau 7 penis menginduksi lonjakan prolaktin dari hipofisis posterior
berikut fertilisasi. Pada tahap ini, diferensiasi dari (trofoblas) dalam waktu 20 menit diikuti dengan timbulnya lonjakan
jaringan embrio dan ekstraembrionik jelas. prolaktin dua kali sehari yang bertahan untuk jangka waktu 8
jaringan trofoblas berdiferensiasi menjadi sitotrofoblas dan sampai 13 hari. Selama pe- ini
sinsitiotrofoblas sel. Sel-sel sinsitiotrofoblas menghasilkan
chorionic gonadotropin, hormon pertumbuhan chorionic, plasenta
lac-Togen, estrogen, dan progesteron, yang diperlukan untuk
mencapai di-ketergantungan dari ovarium dalam
mempertahankan kehamilan. proliferasi cepat dari sitotrofoblas
yang berfungsi untuk jangkar plasenta tumbuh ke jaringan ibu.
Plasenta berkembang terdiri dari berkembang biak trofoblas,
yang berkembang cepat dan menyusup ke saluran pembuluh darah
ibu. Tak lama setelah implantasi, sinsitiotrofoblas dimandikan oleh
darah vena ma-ternal, yang memasok nutrisi dan memungkinkan
mantan perubahan gas. nutrisi Histotrophic melibatkan sirkulasi
kantung kuning telur; nutrisi hemotrophic melibatkan plasenta.
sirkulasi plasenta didirikan cukup awal pada wanita dan primata dan
relatif banyak di kemudian tikus dan kelinci. Salah satu perbedaan
utama dalam fungsi plasenta endokrin antara manusia dan hewan
pengerat adalah dalam produksi dan regulasi progesteron yang
diperlukan untuk pemeliharaan kehamilan. Dalam hewan pengerat,
korpus luteum di ovarium harus pro-Duce progesteron selama
kehamilan dan diatur awalnya oleh sekresi hipofisis prolaktin dan
kemudian sekitar pertengahan kehamilan oleh lactogens plasenta
yang dihasilkan oleh trofoblas. Dengan demikian, hypohysectomy
(untuk menghapus pengaruh hipofisis) di mouse tidak mengakhiri
kehamilan setelah GD 11. Pada manusia, kelenjar pituitari tidak
diperlukan untuk inisiasi dan pemeliharaan kehamilan, dengan
pemeliharaan korpus luteum untuk menghasilkan progesteron
tergantung pada pe-lekuk pada sekresi human Chorionic
Gonadotrophin (hCG) oleh trofoblas. Ada progesteron yang cukup
diproduksi oleh trofoblas setelah 8 minggu kehamilan pada manusia
untuk mempertahankan kehamilan bahkan dalam kasus-kasus
ovariektomi. hypohysectomy (untuk menghapus pengaruh hipofisis)
di mouse tidak mengakhiri kehamilan setelah GD 11. Pada manusia,
kelenjar pituitari tidak diperlukan untuk inisiasi dan pemeliharaan
kehamilan, dengan pemeliharaan korpus luteum untuk menghasilkan
progesteron tergantung pada pe-lekuk pada sekresi dari human
Chorionic Gonadotrophin (hCG) oleh trofoblas. Ada progesteron
yang cukup diproduksi oleh trofoblas setelah 8 minggu kehamilan
pada manusia untuk mempertahankan kehamilan bahkan dalam
kasus-kasus ovariektomi. hypohysectomy (untuk menghapus
pengaruh hipofisis) di mouse tidak mengakhiri kehamilan setelah GD
11. Pada manusia, kelenjar pituitari tidak diperlukan untuk inisiasi
dan pemeliharaan kehamilan, dengan pemeliharaan korpus luteum
untuk menghasilkan progesteron tergantung pada pe-lekuk pada
sekresi dari human Chorionic Gonadotrophin (hCG) oleh trofoblas.
Ada progesteron yang cukup diproduksi oleh trofoblas setelah 8
minggu kehamilan pada manusia untuk mempertahankan kehamilan
bahkan dalam kasus-kasus ovariektomi.
Umumnya, plasenta cukup kedap Chemi-cals / obat dengan
berat molekul 1000 Da atau lebih. Karena sebagian besar obat-obatan
 lebih cukup untuk mengakhiri kehamilan (Carnathan et al., 1987).
Misalnya, mengobati tikus hamil dengan prostaglandin F2alpha
riod, prolaktin “menyelamatkan” corpora lutea mencegah regresi. Jika analog ICI 81008, yang mengurangi kadar serum progesteron selama
transportasi sperma, fertilisasi atau implantasi diblokir, maka kehamilan, menginduksi hilangnya penuh sampah di 40%
perempuan dikawinkan adalah “semu” selama sekitar 10-13 hari
(Swingle et al., 1951). Selama hari-hari 6-10 kehamilan,
berkelanjutan fungsi luteal ovarium juga membutuhkan LH hipofisis.
keguguran, yaitu, penuh sampah resorpsi, dapat diinduksi pada tahap
kehamilan dengan zona penghambatan, de-bition sekresi LH hipofisis
yang pada gilirannya menyebabkan penurunan kadar progesteron
serum (Bielmeier et al., 2004).
Pertengahan kehamilan tikus ini ditandai dengan hipertrofi de-
velopment dari korpus luteum yang tergantung pada transisi dari awal
LH dan prolaktin fase tergantung dari kehamilan ke salah satu yang
melibatkan sekresi hormon oleh unit feto-plasenta (RCG dan RPL)
yang menginduksi pertumbuhan yang cepat dan diferensiasi dari lutea
corpora, peningkatan sintesis progesteron dan dua kali lipat
progesteron serum. Doody et al (1991) meneliti tingkat ekspresi
spesies mRNA yang mengkode kolesterol rantai samping cleav usia
sitokrom P-450 (P-450scc), 17α-hydroxylase sitokrom P-450 (P-450-
17 α), Aromatase sitokrom P-450 (P-450AROM) dan 3
βdehidrogenase -hydroxysteroid (3 β-HSD) di indung telur tikus
selama kehamilan. Ekspresi P-450scc mRNA adalah di rendah, tetapi
de-tectable, tingkat sampai hari ke-14, ekspresi setelah meningkat ke
tingkat tinggi (hari 14-21 kehamilan). Tingkat P-450-17α-mRNA
pada hari 10 dari kehamilan yang rendah dan penurunan lebih lanjut
pada hari 14 dan
17. Ekspresi dari 3 β-HSD menurun pada hari 10, tetapi pada hari
14, 17, dan 21 kehamilan tingkat mRNA tinggi yang terdeteksi.
ekspresi ovarium dari tiga spesies P-450AROM juga secara
dramatis meningkat antara hari 14 dan 17 kehamilan, tetapi
menurun hari 21.
Karena peralihan dari awal sampai pertengahan kehamilan pada
tikus memerlukan hormon dari unit feto-plasenta, jika implantasi atau
desidualisasi rahim yang diblokir oleh bahan kimia, maka betina akan
melanjutkan siklus estrus dan corpora lutea akan mundur (Knobil dan
Neill, 1994 , Chap. 7). Bahan kimia yang menginduksi kehilangan
seluruh sampah di pertengahan hingga akhir kehamilan dapat
menyebabkan aborsi di beberapa betina sedangkan yang lain gagal
untuk memberikan dan muncul hamil untuk jangka panjang yang
tidak wajar. Efek pada kesuburan wanita karena gangguan hormon
selama kehamilan mungkin sulit untuk mendeteksi dalam studi
pengujian standar jika betina yang dikawinkan dengan laki-laki sama
diperlakukan jika bahan kimia tersebut mempengaruhi sistem
reproduksi dari kedua jenis kelamin. Sebagai contoh, dengan kronis
di-n-butil ftalat (DBP) Administration-tion pada tingkat dosis tinggi
menginduksi penurunan sampah seluruh di pertengahan kehamilan
melalui pengurangan produksi progesteron ovarium pada GD 13.
Namun, berat ovarium tidak diubah di GD 13 dan pubertas
perempuan , cyclicity estrus, dan kawin juga tidak terpengaruh. Hal
ini kontras dengan pengurangan kuat dalam ukuran testis dan
histologi,
sex kelenjar aksesori ukuran dan sperma jumlah pada laki-laki
pubertas diobati dengan DBP pada 500 atau 1000 mg / kg / d,
diperlakukan F0betina hanya menampilkan perubahan reproduksi
morfologi kotor dan pengurangan bobot uter-ine selama
pertengahan kehamilan. Oleh karena itu, ketika infertilitas
perempuan-dimediasi dipengaruhi dengan cara ini mungkin hanya
menjadi jelas ketika perempuan diperlakukan yang dikawinkan
dengan laki-laki yang tidak diobati. Bahan kimia yang
mengurangi produksi progesteron serum selama kehamilan
dengan menghambat sintesis progesteron juga tidak dapat
mengubah siklus estrus pada tikus karena tikus siklus estrus tidak
memiliki fase luteal fungsional, tidak seperti manusia.
Banyak abortificients menginduksi keguguran dengan
mengurangi tingkat proges-terone pada tikus. Umumnya, tingkat
mengurangi pertengahan kehamilan proges-terone oleh setengah atau
786 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS
penting untuk menjamin menyusui sukses selama kehamilan
dengan oksitosin menjadi galactokinetic paling kuat (susu ejeksi)
hormon (Buhimschi, 2004).
300 bendungan, sementara 25% telah mengurangi ukuran sampah
dan 35% memiliki tandu atau-mal (Warnock dan Csapo, 1975).
Dibandingkan dengan 107 bendungan kontrol, semua tikus
diobati dengan hilangnya penuh sampah memiliki drastis re-duksi
kadar progesteron pertengahan kehamilan plasma. Sebaliknya,
hewan-hewan dengan hanya sampah sebagian diserap kembali
hanya mengalami penurunan moderat dalam progesteron sampai
hari 16. Berbeda dengan progesteron, tidak ada korelasi antara
plasma estradiol-17 tingkat beta dan konsekuensi dari pengobatan
pada kehamilan.
Fungsi lutea Corpora selama kehamilan juga dapat
melibatkan androgen dan hormon 3 peptida insulin-seperti, dalam
konser dengan hormon laktogenik. Sedangkan beberapa tindakan
androgenik dimediasi oleh konversi androgen menjadi estrogen,
efek androgenik murni juga telah terlibat (Goyeneche et al.,
2002). Goyeneche et al. (2002) melaporkan bahwa AR mRNA
dan protein diekspresikan selama kehamilan di luteum tikus
corpus. Selain itu, mereka menemukan bahwa androstenedion,
androgen yang beredar utama pada tikus hamil, menentang
regresi luteal, mengurangi jumlah sel yang mengalami apoptosis,
dan meningkatkan tingkat sirkulasi pro-gesterone.

PROSES KELAHIRAN
Nifas merupakan proses yang kompleks yang melibatkan janin,
plasenta, dan sinyal ma-ternal dan peristiwa-peristiwa molekul yang
tepat mengendalikan proses Phys-iological ini tidak jelas. Nifas
dianggap terbaik untuk dianggap sebagai rilis dari efek penghambatan
kehamilan pada miometrium uterus daripada proses aktif, meskipun
waktu dan urutan peristiwa yang tepat adalah proses aktif. Bagi
kebanyakan mamalia rahim diadakan dalam keadaan diam oleh
tingginya tingkat progesteron dan merupakan penurunan progesteron
yang menyediakan pemicu untuk proses kelahiran. Pada manusia, ini
tampaknya tidak menjadi kasus (yaitu, tingkat progesteron tidak
drop). Beberapa penulis telah mendalilkan bahwa reseptor
progesteron tidak aktif tidak muncul terkait dengan awal persalinan
dan metabolisme lokal progesteron dalam leher rahim dan rahim
menghasilkan penurunan terlokalisasi dalam progesteron yang
memulai kerja. Janin juga langsung berkontribusi terhadap on-set
partus oleh aktivasi HPA yang axis memproduksi peningkatan kadar
kortisol. Hal ini pada gilirannya langsung meregulasi steroidogenik
en-Zymes (terutama CYP 17) pada janin dan plasenta yang pada
gilirannya menyebabkan perubahan prostaglandin (terutama PGF2α)
Dan produksi oxy-tocin untuk menginduksi kontraksi uterus bersama-
sama dengan peningkatan aktivitas sitokin (termasuk NFκB dan IL-
1β). Pada manusia ada CYP 17 di plasenta yang mungkin terkait
dengan adanya perubahan dari progesteron (lihat ulasan terbaru oleh
Chal-lis et al, 2005;. Mendelson dan Condon, 2005; Snegovskikh et
al, 2006.).

LAKTASI
Kontrol endokrin laktasi adalah salah satu mekanisme Phys-
iologic paling kompleks dari proses kelahiran manusia.
Mammogenesis, lacto-genesis, galactopoiesis, dan galactokinesis
semua penting sebagai-yakin menyusui yang tepat. Prolaktin
merupakan hormon kunci laktasi dan tampaknya menjadi yang
paling penting galactopoietic (susu Synthe-sis) hormon tunggal.
Oksitosin, serotonin, opioid, histamin, zat P, dan arginin-leusin
memodulasi prolaktin rilis melalui suatu au-tocrine / mekanisme
parakrin, sedangkan estrogen dan hormon progesteron dapat
bertindak di hipotalamus dan adenohypophysial lev-els. Manusia
plasenta lactogen dan pertumbuhan faktor memainkan peran
 hal menjadi tua
penuaan reproduksi biasanya didahului oleh disregulasi sumbu HPG.
disregulasi ini menyebabkan perubahan hormon HPG serum, disertai
sebuah upregulation di GnRH, LH, dan kegiatan aktivin dan
penurunan steroid di otak. Reseptor untuk hormon-hormon dalam
otak yang erat terlibat dalam proliferasi dan diferensiasi sel dalam
pertumbuhan dan perkembangan. Pada wanita, penuaan repro-ductive
dikaitkan dengan transisi dari biasa untuk ir-biasa estrus siklus
(menstruasi) yang mengarah ke acyclicity dan akhirnya kehilangan
kesuburan. neuron GnRH di otak terpengaruh morfo-logis dan itu
adalah perubahan GnRH neurosecretion dengan perubahan
pulsatilitas dan rilis preovulasi yang kausal dalam memproduksi
acyclicity.
Pada laki-laki, penurunan androgen dicatat dalam sekitar
20% pria fit berusia 60 tahun, tetapi nilai dari suplemen androgen
tidak jelas berkaitan dengan penuaan reproduksi. Disregulasi
sumbu HPG juga ditemukan pada tikus jantan umur, dengan
ketinggian di FSH dan LH dan penurunan testosteron biasanya
ditemukan. Untuk ulasan tentang penuaan reproduksi dan asosiasi
mungkin dengan fungsi kognitif melihat ulasan (Atwood et al,
2005;. Keefe et al, 2006;. Yin dan Gore, 2006)

ENDOKRIN GANGGUAN (TERMASUK

PENYARINGAN DAN Pubertas)
Saat ini, potensi efek “endokrin mengganggu kimia” (EDC) pada
kesehatan manusia dan terbukti efek EDC pada satwa liar adalah
fokus utama antara komunitas ilmiah. Pada tahun 1996, USEPA
diberi mandat bawah Undang-Undang Pangan Kualitas Perlindungan
dan Aman Minum Air Act untuk mengembangkan protokol tes untuk
menyaring efek endokrin. Dorongan awal untuk tindakan ini muncul
dari Sesi Kerja pada tahun 1991 pada “Kimia Terimbas Perubahan
dalam Pembangunan Seksual: The Wildlife / Human Connection”
(Colborn, 1994). Temuan baru-baru ini telah memberikan kontribusi
terhadap masalah ini; untuk ujian-ple, telah menyarankan bahwa
dalam paparan rahim ke estrogen lingkungan, antiandrogen atau
bahan kimia seperti phthalates atau 2,3,7, 8-TCDD bisa bertanggung
jawab untuk melaporkan penurunan 50% dalam jumlah sperma di
beberapa daerah dan peningkatan jelas dalam testis kriptorkismus
(Toppari et al., 2001), kanker testis (Skakkebaek, 2002), dan
hipospadia (Aho et al., 2000; Canning, 1999;. Nassar et al, 2007;
Paulozzi et al, 1997;. Pierik et al, 2002;. Porter et al, 2005;. Toppari et
al, 2001).. Perbedaan jumlah sperma antara daerah yang begitu besar
sehingga mereka tidak dapat dijelaskan oleh bias metodologis dan
“dampak lingkungan sepenuhnya masuk akal” (Giwercman et al,
2006;.. Jorgensen et al, 2001, 2002). Memang, telah diusulkan
(Skakkebaek, 2002) bahwa defisit sekuler di titik-titik akhir repro-
ductive manusia bisa masuk akal terkait dan memiliki asal-usul dalam
kehidupan janin testis berkembang. Para penulis ini mengusulkan
istilah testis disgenesis Syndrome (lihat Gambar.
eksposur phthalate telah dikaitkan dengan penurunan AGD anak
laki-laki dan kadar testosteron rendah pada pria. Pada wanita, paparan
EDC selama pengembangan dapat memberikan kontribusi untuk usia
dini di pu-berty dan peningkatan insiden endometriosis dan payudara
bisa-cer, misalnya. Fokus asli untuk pembahasan “pengganggu
endokrin” adalah penelitian tentang racun dilaporkan memiliki
estrogenik
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI 787

↓ Sperma
Faktor lingkungan dan Kualitas
endokrin Pengacau
sel kuman
Bahan kimia ↓
diferensiasi
Disturbed Sertoli
sel Fungsi
Karsinoma in situ
↓ Kanker testis
testis
Dysgensis

hipospadia
↓ Leydig Sel
Cacat genetik Fungsi ↓ androgen

testis
Maldescent
↓ INSL3
Gambar 20-27. Testis disgenesis Syndrome. hipotesis (Lihat Skakkebaek et al., 2002).
Bahwa peristiwa yang terjadi selama perkembangan testis dalam kehidupan janin dapat berhubungan
dengan peningkatan sekuler di sejumlah gangguan reproduksi manusia.
mengatakan apa-apa tentang perubahan endokrin kompleks yang
disebabkan oleh campuran bahan kimia.
aktivitas, dengan sedikit pertimbangan diberikan kepada mekanisme
lain toksisitas en-docrine; mekanisme yang, pada kenyataannya, Kita sekarang tidak hanya khawatir tentang pestisida dan zat
mungkin menjadi perhatian sama atau lebih besar. Selain itu, telah beracun lainnya di lingkungan, tetapi masalah ini telah
terjadi banyak misinforma-tion dikomunikasikan pada isu-isu tentang memperluas jauh karena kesadaran bahwa daftar EDC hadir di
pengganggu endokrin; misalnya, bahan kimia nonestrogenic (yaitu, lingkungan dari aktivitas manusia termasuk produk farmasi
phthalates dan p, p -DDE) berulang kali dilaporkan estrogenik. Ada ampuh dan pitosterol. Di antara obat ini estrogen, antibiotik, beta-
kurangnya appreci-asi untuk fakta bahwa banyak pengganggu blocker, antiepilepsi, dan lipid regu-Lating agen. Satu studi
endokrin (yaitu, TCDD, EE) adalah racun reproduksi sangat ampuh. melaporkan bahwa obat-obatan ditemukan sebagai kontaminan
Selain itu, telah ada kecenderungan untuk mengabaikan data satwa dari sistem perairan termasuk 36 dari 55 obat-obatan dan lima
liar sebagai korelatif, mengabaikan mantan amples yang jelas, dari sembilan metabolit diukur termasuk obat antiepilepsi (Kolpin
hubungan sebab dan akibat antara paparan kimia dan perubahan et al., 1998, 2002, 2004).
reproduksi (misalnya, DDT efek metabolit pada burung, efek PCB Di bidang toksikologi satwa liar dan kesehatan ekosistem, jelas
dalam ikan, dan estrogen lingkungan efek pada hewan domestik). bahwa dipotong jelas hubungan sebab dan akibat ada antara paparan
Ada kurangnya pengakuan yang halus, dosis rendah efek reproduksi EDC dan efek samping pada beberapa kelas vertebrata dari ikan
terlihat dalam studi laboratorium dengan pengganggu endokrin akan hingga mamalia. Salah satu tantangan dalam antarspesies ekstrapolasi
sulit, jika bukan tidak mungkin, untuk mendeteksi dalam studi adalah
epidemiologi khas karena variabilitas yang tinggi biasanya terlihat
pada fungsi reproduksi manusia (misalnya, waktu untuk kesuburan,
fekunditas, dan langkah-langkah sperma), penampilan tertunda dari
lesi reproduksi dan kurangnya paparan data berkualitas tinggi. Ada
juga kurangnya penghargaan untuk kompleksitas dari beberapa
mekanisme yang bahan kimia tunggal dapat mengubah lingkungan
endokrin, mengatakan apa-apa tentang perubahan endokrin kompleks
yang disebabkan oleh campuran bahan kimia. untuk mendeteksi
dalam studi epidemiologi khas karena variabilitas yang tinggi
biasanya terlihat dalam fungsi reproduksi manusia (misalnya, waktu
untuk kesuburan, fekunditas, dan langkah-langkah sperma),
penampilan tertunda dari lesi reproduksi dan kurangnya paparan data
berkualitas tinggi. Ada juga kurangnya penghargaan untuk
kompleksitas dari beberapa mekanisme yang bahan kimia tunggal
dapat mengubah lingkungan endokrin, mengatakan apa-apa tentang
perubahan endokrin kompleks yang disebabkan oleh campuran bahan
kimia. untuk mendeteksi dalam studi epidemiologi khas karena
variabilitas yang tinggi biasanya terlihat dalam fungsi reproduksi
manusia (misalnya, waktu untuk kesuburan, fekunditas, dan langkah-
langkah sperma), penampilan tertunda dari lesi reproduksi dan
kurangnya paparan data berkualitas tinggi. Ada juga kurangnya
penghargaan untuk kompleksitas dari beberapa mekanisme yang
bahan kimia tunggal dapat mengubah lingkungan endokrin,
untuk menghubungkan laboratorium penelitian mekanistik
dengan EDC untuk kedua efek individu dan populasi di lapangan.
Laporan dari U-berbentuk efek (nonmontonic), ultra-rendah
dosis dan efek nonthreshold untuk EDC menantang beberapa asumsi
dasar penilaian risiko untuk titik akhir noncancer. Sementara fokus
perdebatan ini telah berpusat pada efek dosis rendah dari bisphe-nol
A (Ashby et al, 1999;. Nagel et al, 1997;. Owens dan Chaney, 2005;
vom Saal et al, 1998..2005; Welshons et al., 2006), didokumentasikan
dengan baik U-berbentuk kurva dosis-respons yang dikenal dari
banyak lainnya in vitro dan beberapa studi in vivo. Misalnya,
Administration-tion testosteron menghasilkan respon dosis berbentuk
U dengan baik ditandai dan direproduksi untuk spermatogenesis
(Ewing et al, 1977, 1979, 1981;. Robaire et al, 1979.) Dalam utuh
tikus jantan dewasa. Dalam penelitian in vitro menunjukkan bahwa
tanggapan tersebut tidak selalu melibatkan beberapa mekanisme aksi.
Beberapa ligan AR, antagonis di rendah konsentrasi sampai sedang,
menjadi AR agonis pada konsentrasi tinggi. Selanjutnya, prinsip dasar
toksikologi dari Paracelceus (1564) bahwa “dosis saja menentukan
racun” terlalu terbatas untuk beberapa EDC karena waktu paparan
menentukan tidak hanya efek tetapi juga apakah efek yang merugikan
atau menguntungkan. Bahkan ketika diberikan selama kehidupan
dewasa,

Efek dikenal EDC pada Manusia dan Hewan

Daftar bahan kimia yang diketahui mempengaruhi manusia, hewan
domestik, dan / atau satwa liar melalui toksisitas atau endokrin
perkembangan mekanisme fungsional termasuk 2,3,7,8-TCDD, PCB
dan poli-diklorinasi dibenzofuran (PCDFs), methylmercury, EE,
alkylphe-nols, sterol, estrogen jamur, androgen, chlordecone, DBCP,
o, p -DDD (Mitotane), o, p DDT, dan p, p -DDE (Gray et al., 2001)
(Gray 2002). Selain xenobiotik ini, lebih dari 30 obat yang berbeda
diambil selama kehamilan telah ditemukan untuk mengubah manusia
mengembangkan-ment sebagai konsekuensi dari gangguan endokrin.
Obat ini tidak terbatas pada estrogen, seperti dietilstilbestrol (DES).
EDC dikenal untuk mengubah pembangunan manusia melalui
beberapa mekanisme selain
788 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS
menginduksi perubahan reproduksi pada hewan domestik (Adams
1990; Adams

reseptor estrogen (ER): ini termasuk mengikat ke AR, atau asam

retinoat reseptor (RAR, RXR), dan dengan menghambat
steroidogenik en-Zymes atau sintesis hormon tiroid. Temuan
tentang efek tingkat latar belakang PCB pada pengembangan
neurobehavioral anak telah memberi kontribusi pada
kekhawatiran tentang efek EDC pada kesehatan manusia melalui
perubahan fungsi hormon includ-ing tiroid (Brouwer et al, 1999;.
Tan dan Zoeller 2007). Singkatnya, ada beberapa ratus studi
epidemiologi menunjukkan asosiasi antara EDC dan efek
kesehatan manusia yang merugikan, bagaimana-pernah, tidak
satupun dari telah cukup dipelajari untuk mengklaim bahwa
“sebab dan akibat” ada.

Efek dikenal Narkoba di Diferensiasi Seksual Manusia Pada

manusia (Bardin dan Catterall, 1981; Carmichael et al, 2005;. Herbst,
1973; Ohyama, 2004) dan tikus laboratorium (Fisher, 2004; Foster et
al, 2001;. Gray et al, 2006.), Paparan hormon aktif kimia-cals selama
diferensiasi seks dapat menghasilkan pseudohermaphroditism. obat
androgenik seperti Danazol dan metiltestosteron bisa mas-culinize
manusia perempuan (yaitu, “pseudohermaphroditism perempuan”)
(Schardein, 2000; Kingsbury, 1985; Rosa, 1984). Penelitian
laboratorium menunjukkan bahwa bahan kimia ini mengubah
diferensiasi seks pada hewan pengerat juga (Bebek dan Katayama,
1981). The aminoglutethimide narkoba, yang mengubah sintesis
hormon steroid dengan cara yang identik dengan banyak fungisida,
juga masculinizes manusia perempuan berikut dalam paparan rahim
(Lemaire et al, 1972;. Schardein, 2000).
DES memberikan contoh malang bagaimana dalam rahim expo-
pastikan untuk pengganggu endokrin kuat dengan aktivitas estrogenik
dapat mengubah perkembangan reproduksi pada manusia (Herbst,
1987; Shaffer, 2000; Veurink et al., 2005). Meskipun beberapa kasus
perempuan maskulin yang dicatat dalam akhir 1950-an, sebagian
besar efek dari DES tidak jelas sampai setelah anak mencapai
pubertas. paparan transplasenta dari janin yang berkembang untuk
DES menyebabkan sel adeno-karsinoma yang jelas dari vagina, serta
kelainan struktural kotor serviks, uterus, dan tuba fallopi. Wanita-
wanita ini lebih mungkin untuk memiliki hasil kehamilan yang
merugikan, termasuk aborsi spontan, kehamilan ektopik, dan
kelahiran prematur (DeCherney et al., 1981). Beberapa efek patologis
yang berkembang pada laki-laki berikut janin paparan DES muncul
hasil dari penghambatan aksi androgen atau sintesis (keterbelakangan
atau tidak adanya vas deferens, epididimis, dan vesikula seminalis)
dan anti- faktor duktus Mullerian (kegigihan dari Mullerian saluran)
(Niculescu, 1985). DES juga mungkin telah menyebabkan kista
epididimis, testis hypotrophic, dan infertilitas pada laki-laki.

Efek dikenal Tanaman dan jamur Produk di Hewan dan

Manusia Fitoestrogen dan mikotoksin jamur natu-reli yang terjadi
dan meluas di alam. Farnsworth et al. (1975) tercatat lebih dari 400
spesies tanaman yang mengandung isoflavonoid berpotensi
estrogenik atau coumestans atau dicurigai sebagai estrogenik
berdasarkan alasan biologis (Farnsworth, 1990). Tanaman
mengandung banyak senyawa lain selain estrogen yang dapat
mempengaruhi kinerja repro-ductive, seperti aktivitas antiandrogenic
diklaim dalam minyak dari saw palmetto (Gordon dan Shaughnessy,
2003).
Meskipun sebagian besar alami estrogen lingkungan relatif tidak
aktif, jika dibandingkan dengan estrogen steroid atau DES, yang
phytoestrogen Miroestrol hampir sama kuat seperti estradiol in vitro
dan bahkan lebih kuat daripada estradiol bila diberikan secara oral
(Cain, 1960;. Matsumura et al, 2005) . Selain itu, banyak estrogen
tanaman terjadi dalam konsentrasi tinggi sehingga mereka
 dilaporkan oleh Quinn et al. (1990) yang melaporkan rendahnya
tingkat testosteron serum

dan Sanders, 1988). “Penyakit Clover,” yang ditandai dengan

distosia, prolaps rahim, dan infertilitas, diamati pada domba
merumput di padang rumput semanggi yang sangat estrogenik.
infertilitas permanen (defeminization) dapat diproduksi di domba
dengan jumlah yang jauh lebih rendah dari estrogen selama periode
waktu lebih lama dari yang diperlukan untuk menghasilkan “penyakit
semanggi.” Pada hewan domestik, feed terkontaminasi dengan
zearalenon-memproduksi jamur (Fusarium sp.) menginduksi
merugikan efek kembali produktif dalam berbagai hewan domestik,
termasuk gangguan kesuburan pada sapi dan hyperestrogenism pada
babi dan kalkun (Kuiper-Goodman et al., 1987).

Efek dikenal organoklorin Senyawa pada Manusia Selain obat-

obatan dan zat tanaman, beberapa pestisida dan zat beracun telah
terbukti mengubah fungsi reproduksi manusia (yang tercantum di
atas). Sebuah dosis tinggi disengaja dalam eksposur rahim untuk PCB
dan PCDFs telah dikaitkan dengan perubahan reproduksi pada laki-
laki, meningkat lahir mati, berat badan lahir rendah, malformasi, dan
IQ dan defisit perilaku (58). Selain efek yang berhubungan dengan
paparan yang tidak disengaja ini, efek samping yang relatif halus
terlihat pada bayi dan anak-anak terkena tingkat yang relatif rendah
PCB dan PCDFs (36). Para penulis melaporkan bahwa terendah yang
diamati merugikan tingkat efek (LOAELs) untuk neurobehavioral
perkembangan dan titik akhir reproduksi saat ini dalam kisaran beban
tubuh manusia saat ini berdasarkan pada Faktor Keracunan
Kesetaraan.
Salah satu metabolit dari DDT ditemukan untuk mengubah
fungsi adrenal dengan potensi yang cukup untuk digunakan
sebagai obat untuk mengurangi adrenal produksi an-Drogen
(Knappe et al., 1997). o, p -DDD (Mitotane) digunakan untuk
mengobati hipersekresi steroid adrenal berhubungan dengan
tumor adrenal. Selain penggunaan ini, dosis yang lebih rendah
dari Mitotane dipulihkan menstruasi pada wanita dengan
spanomenorrhea terkait dengan hy-pertrichosis.

Eksposur kerja pajanan pestisida dan zat beracun lainnya (yaitu,

chlordecone dan DBCP) dalam karya-tempat telah dikaitkan
dengan kesuburan berkurang, jumlah sperma rendah, dan / atau
perubahan endokrin pada pekerja laki-laki. Pekerja di Hopewell
VA, terkena tingkat tinggi chlordecone, sebuah estrogenik
(Hammond et al., 1979) dan neurotoksik (Landrigan et al., 1980)
pestisida organoklorin, ditampilkan tanda-tanda jelas keracunan
yang termasuk neurotoksisitas parah dan tidak normal testis func-
tion (Epstein, 1978; Reich dan Spong, 1983). Sebagai kelompok
ini tidak diikuti, tidak diketahui apakah efek dari chlordecone
benar-benar reversibel.
Hal ini mengejutkan untuk belajar bahwa eksposur pekerjaan
untuk poten-esensial EDC pada konsentrasi efektif rupanya belum en-
tirely dihilangkan dari tempat kerja. Serangkaian publikasi dari
sekitar 1990-1996 disajikan dokumentasi impotensi seksual pada
pekerja pabrik kimia terkena DES-seperti stilbene Deriva-tive. Institut
Nasional Pekerjaan Keselamatan dan Kesehatan melakukan dua studi
dalam menanggapi keluhan impotensi dan libido menurun antara
pekerja laki-laki yang terlibat dalam pembuatan 4,4 -
diaminostilbene-2,2 asam disulfonic (DAS), bahan utama dalam
sintesis pewarna dan agen pemutih fluorescent (Grajewski et al,
1996;. Hammond et al, 1987;.. Quinn et al, 1990; Smith dan Quinn,
1992;. Whelan et al, 1996). Kedua pekerja dan mantan memiliki
kadar testosteron serum yang lebih rendah (Grajewski et al., 1996)
dan mengurangi libido (Whelan et al., 1996) dibandingkan dengan
pekerja kontrol. Dalam addi-tion, durasi kerja berkorelasi negatif
dengan tingkat testos-terone. Studi-studi ini direplikasi pengamatan
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI 789

peripubertal dari Antian-drogens dapat mengubah timbulnya

landmark pubertas pada tikus jantan (Monosson et al., 1999).
dan masalah dengan impotensi pada pria pekerja. Dalam Vinclozolin menunda pematangan pubertas dan mengurangi aksesori
uterotropic sebagai-mengatakan, sementara DAS hanya lemah kelenjar dan epididimis pertumbuhan seks dan meningkat
untuk diabaikan estrogenik (Smith dan Quinn, 1992), satu sc 30
mg / kg dosis dari 4-nitrotoluena, pra-kursor DAS, peningkatan
bobot uterus tanpa menghasilkan toksisitas yang jelas . Sampel
dari DAS dari tempat kerja ditampilkan aktivitas estrogenik.

Androgen lingkungan
aktivitas androgenik telah terdeteksi di beberapa campuran
environ-mental yang kompleks. Pulp dan kertas pabrik limbah
(PME) dari Florida, Laut Baltik, Great Lakes, dan Selandia Baru
(Ellis et al, 2003;. Larsson dan Forlin, 2002;. Taman et al, 2001).
PME limbah dari situs di Sungai Fenholloway di Florida
termasuk bahan kimia campuran-mendatang yang mengikat AR
dan menginduksi androgen-dependent gen expres-sion in vitro.
Mode ini tindakan konsisten dengan mosquitofish perempuan
maskulin (Gambusia holbrooki) yang dikumpulkan dari situs
contam-inated di sungai. rasio jenis kelamin laki-laki bias embrio
ikan telah dilaporkan di dekat pabrik pulp di broods dari eelpout
(Zoarces viviparus) di sekitar pabrik pulp kraft besar di pantai
Baltik Swedia, menunjukkan bahwa senyawa masculinizing
dalam diferensiasi gonad ef-fasih yang mempengaruhi dan
mempromosikan rasio jenis kelamin miring. Upaya untuk saat ini
belum meyakinkan diidentifikasi Kimia-icals di PME
bertanggung jawab untuk aktivitas androgenik (Durhan et al.,
2002).
Limbah dari sapi-sapi terkonsentrasi makanan hewan opera-
tions (CAFO) dari Nebraska dan Ohio telah terbukti untuk
menampilkan androgenicity. Orlando et al. (2004) menemukan bahwa
debit CAFO di sebuah situs di Nebraska menunjukkan aktivitas
androgenik dan menemukan bahwa ikan (orang bodoh minnow;
Pimephales promelas) dikumpulkan di situs ditampilkan gonad kecil
dibandingkan dengan ikan dari sebuah situs referensi. Durhan et al.,
(2005) terdeteksi sintetis androgen 17α- dan 17β-trenbolone di
beberapa sampel air dari CAFO daging sapi di Ohio di mana
trenbolone implan asetat digunakan untuk merangsang berat badan
dan sampel yang dikumpulkan dari debit langsung dari penggemukan
yang ditampilkan aktivitas androgenik yang signifikan dalam vitro.
penelitian laboratorium comple-mentary mengungkapkan kedua
isomer trenbolone berada androgenik di ikan kecil orang bodoh
(Ankley et al., 2003) dan tikus (Wilson et al., 2002). Bila diberikan
dalam rahim, 17β-trenbolone (TB) maskulin perempuan tikus
keturunan, meningkat AGD, puting, dan menyebabkan agenesis
vagina dan menyebabkan jaringan aksesori seks laki-laki pada wanita
(Wolf et al., 2002). TB mengikat ARS dengan afinitas tinggi dan
menginduksi ekspresi gen androgen-dependent in vitro di Concentra-
tions sama dengan yang untuk DHT (Wilson et al., 2004).
Dalam pengujian androgenicity vivo menggunakan assay
Hershberger menunjukkan bahwa TB adalah sebagai ampuh
sebagai testosteron propionat (TP) dalam pertumbuhan Induc-ing
dari levator otot ani-bulbokavernosus androgen-dependent
(Wilson et al., 2002), menjadi sekitar 70 kali lebih kuat bila
diberikan sc dibandingkan secara lisan.

Antiandrogen lingkungan
fungisida Vinclozolin dan procymidone adalah dua anggota dari
dicarboximide kelas fungisida yang bertindak sebagai antagonis AR
(Kelce et al, 1994;.. Ostby et al, 1999). pestisida ini, atau mereka
METABO-lites, kompetitif menghambat pengikatan androgen untuk
AR yang mengarah ke penghambatan ekspresi gen androgen-
dependent in vitro dan in vivo (Kelce et al., 1997). administrasi
 procymidone, alat kelamin eksternal cacat dan testis yang tidak turun
jarang ditampilkan oleh laki-laki linuron terpajan. Menariknya,
serum LH, dan testosteron dan 5-androstane, tingkat 3,17-diol. Dalam sindrom efek untuk linuron
uji Hershberger menggunakan dikebiri dewasa tikus jantan
testosteron diobati, vinclozolin dan procymidone sendiri atau dalam
kombinasi di-hibited testosteron diinduksi pertumbuhan jaringan
androgen-dependent (prostat ventral, vesikula seminalis, dan otot
levator ani-bulbokavernosus) dalam dosis-aditif mode (Gray et al.,
2001).
Administrasi vinclozolin selama diferensiasi seksual de-
masculinizes dan feminizes tikus keturunan laki-laki seperti yang
laki-laki diperlakukan menampilkan perempuan-seperti AGD saat
lahir, ditahan puting, hypospa-dias, testis ektopik suprainguinal,
kantong vagina buta, dan kecil untuk kelenjar aksesori absen seks
(Gray et al., 1994). Berbeda dengan ph-thalates dan linuron (lihat di
bawah), bahkan pada dosis tinggi (200 mg / kg / d), epididimis
hipoplasia adalah langka dan tidak ada kasus gubernacular usia Nesis
dicatat. Pada dosis rendah, vinclozolin mengurangi AGD neonatal
dan meningkatkan terjadinya puting dipertahankan / areola pada tikus
jantan bayi. Dalam kehidupan dewasa, berat prostat ventral secara
permanen berkurang dan keturunan laki-laki menampilkan puting
permanen perempuan-seperti (Gray et al., 1999a). Perawatan di 50
dan 100 mg / kg / d menginduksi hipospadia dan malformasi saluran
reproduksi lainnya. Periode paling sensitif pembangunan terhadap
efek mengganggu vinclozolin adalah GD 16- 17 dengan efek kurang
parah terlihat pada laki-laki terkena vinclozolin pada GD 14-15 dan
GD 18-19. Selain itu, Hotchkiss et al. (2003) menunjukkan bahwa
injeksi neonatal dari vinclozolin pada 200 mg / kg / d demasculinized
perilaku bermain agresif pada tikus jantan pada 35 hari usia,
menunjukkan bahwa CNS diferensiasi seksual telah diubah dengan
cara anti-androgenik.
Ketika procymidone diberikan dari hari 14 kehamilan sampai
hari 3 setelah lahir, AGD dipersingkat dalam anjing laki-laki, dan
laki-laki menampilkan puting dipertahankan, hipospadia,
kriptorkismus, lingga sumbing, kantong vagina, dan mengurangi
ukuran seks aksesori kelenjar (Ostby et al ., 1999). Procymidone juga
menginduksi fibrosis, infiltrasi seluler, dan hiperplasia epitel di
prostat dan mani jaringan vesikular dorsolateral dan ventral pada
keturunannya ketika diperiksa sebagai orang dewasa.
Prochloraz adalah fungisida yang mengganggu reproduksi
mengembangkan-ment dan fungsi dengan beberapa mode
tindakan (Noriega et al, 2005;. Vinggaard et al, 2000..2002).
Prochloraz menghambat enzim steroidogenik 17, 20 lyase dan
aromatase dan itu adalah antagonis AR. Wilson et al. (2004)
menemukan bahwa prochloraz prenatal mengurangi janin testis
testosteron dan meningkatkan produksi progesteron 10 kali lipat
pada GD 18 tanpa mempengaruhi tingkat mRNA INSL3 sel
Leydig. Prena-tal prochloraz pengobatan tertunda kelahiran dan
pengembangan reproduc-tive diubah pada anak laki-laki dengan
cara yang berhubungan dengan dosis (Noriega et al., 2005). laki-
laki diperlakukan ditampilkan berkurang AGD dan areola
perempuan-seperti dan dosis tinggi laki-laki ditampilkan
hipospadia tapi epididimis dan ligamen gubernacular relatif unaf-
fected.

Linuron (herbisida) Herbisida linuron merupakan antagonis AR. Ia

mengikat tikus dan AR manusia dan menghambat DHT-Har diinduksi
ekspresi gen in vitro (Lambright et al, 2000;.. McIntyre et al,
2002a.2002b). Dalam pengobatan vivo dengan linuron memunculkan
respon positif dalam uji Hershberger untuk antiandrogen (Lambright
et al., 2000). Dalam rahim linuron paparan menghasilkan efek
dramatis pada tikus jantan off-musim semi. Lebih dari setengah dari
laki-laki terkena 100 mg linuron / kg / d (GD14-18) display
epididimis dan kelainan testis (Gray et al., 1999b) dengan efek
terlihat pada dosis serendah 12,5 mg / kg / d (terkena dari GD 10-22)
(McIntyre et al., 2000). Berbeda dengan efek vinclozolin dan
790 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS
terkena tikus SD untuk DBP di 500 mg / kg / hari selama periode 2
hari (GD 14 dan 15, 15 dan 16, 16 dan

adalah atipikal antagonis AR dan lebih mirip yang terlihat dengan

dalam rahim untuk phthalates yang menghambat kadar hormon
INSL3 sel Leydig janin. Wilson et al. (2004) menemukan bahwa
produksi testosteron janin berkurang secara signifikan di linuron
diperlakukan laki-laki janin, menunjukkan linuron yang
antiandrogenic melalui mekanisme ganda tindakan.

p, P -DDE (Pesticide Metabolit)Kelce et al. (1995; 1997)

menemukan bahwa p, p -DDE ditampilkan AR antagonisme baik
secara in vivo dan in vitro. In vitro, p, p -DDE mengikat AR dan
menghambat ekspresi gen androgen-dependent. In vivo, p, penundaan
p -DDE perkembangan pubertas pada tikus jantan sekitar 5 hari pada
100 mg / kg / d dan menghambat pertumbuhan jaringan androgen-
dirangsang dalam uji Hershberger yang menggunakan cas-basisnya
belum dewasa androgen-diperlakukan tikus jantan (Tabel 20 -1). p, p
-DDE diberikan ke Long Evans Hooded dan Sprague Dawley-tikus
jantan dalam rahim reducesAGD, menginduksi puting, dan secara
permanen mengurangi bobot organ androgen-dependent (Gray et al.,
1999a).

Ftalat (plasticizers) The phthalates represent a class of high

production volume chemicals that alter reproductive development.
While a few in vitro studies suggested that some of the phthalates are
estrogenic, DBP injections do not induce a uterotropic response or
estrogen-dependent sex behavior (lordosis) in the ovariectomized
adult female rats (Gray, 1998). Likewise, oral DBP or diethylhexyl
phthalate (DEHP) treatments fail to accelerate VO or induce con-stant
estrus in the intact female rats. In addition, neither the phthalate
diesters nor their monoester metabolites appear to compete signifi-
cantly with androgens for binding to the AR at environmentally rele-
vant concentrations (Foster et al., 2001; Parks et al., 2000; Stroheker
et al., 2005). In utero, some phthalate esters alter the development of
the male rat reproductive tract at relatively low dosages. Pre-natal
exposure to DBP, benzyl-butyl phthalate (BBP), di-isononyl phthalate
(DINP) and DEHP treatment cause a syndrome of ef-fects, including
underdevelopment and agenesis of the epididymis and other
androgen-dependent tissues and testicular abnormalities (Foster et al.,
2001; Gray et al., 2000). Among the antiandrogenic EDCs, the
phthalates are unique in their ability to induce agene-sis of the
gubernacular cords, a tissue whose development is de-pendent upon
the peptide hormone insulin-like peptide-3. Wilson et al. (2004)
found that the phthalates reduced both insl3 mRNA and testosterone
levels during sexual differentiation of the male rat.

Ketika tikus SD hamil tertutup oleh gavage dengan DEHP dari

GD 8 hari 17 laktasi dengan 0, 11, 33, 100, atau 300 mg / kg / d,
dalam rahim eksposur menginduksi rendah insiden kelainan konsisten
dengan sindrom aphthalate di 11, 33, dan 100 mg / kg / d dosis
kelompok bersama dengan pengurangan halus dalam bobot organ
reproduksi. Pada kelompok dosis tinggi, lebih dari 25% dari laki-laki
menampilkan testis dan / atau epididimis kelainan. pengobatan
pubertas DEHP saja sudah cukup untuk menunda pubertas di Long
Evans (LE) dan SD tikus karena kadar testosteron diturunkan.
paparan pralahir untuk DBP dari hari 10 hingga 22 kehamilan
pro-duces efek hampir identik dengan yang terlihat dengan DEHP,
dengan efek yang terjadi pada tingkat dosis 50-100 mg / kg / d
(Mylchreest et al., 1999.2000). Bila diberikan dalam periode 4-hari
kehamilan (GD 8-11, 12-15 atau 16-19), DBP pada 500 mg / kg / d
adalah yang paling efektif dalam mengubah diferensiasi seksual pada
GD 16-19 (Gray et al., 1999b). Ketika Carruthers dan Foster (2005)
 dose whereas testis and epididymal weights were reduced at 50
μg EE/kg/d. In a similar study with the SD rat, EE only affected
F1 females at 50 μg/kg/d and it was reported that they were not
17, 17 dan 18, 18, dan 19, atau 19 dan 20) mereka juga infer-tile and no effects were noted in the male offspring (Sawaki
menemukan bahwa jendela penting untuk perkembangan et al., 2003).
abnormal GD 16-18.
DBP juga mengganggu fungsi reproduksi pada kelinci. Pada
kelinci terkena 400 mg DBP / kg / hari dalam rahim (GD 15-29),
keturunan laki-laki memperlihatkan secara mengurangi jumlah
sperma ejakulasi, berat testis dan berat kelenjar seks ac-cessory
(Higuchi et al., 2003). Selain itu, DBP menyebabkan sedikit
peningkatan dalam perubahan histologis testis, dua kali lipat dari
sperma yang abnormal dan hipospadia, prostat hipoplasia, dan testis
kriptorkismus dengan karsinoma in situ pada sel-seperti yang hadir di
1/17 kelinci jantan DBP-diobati.

Estrogen lingkungan
Methoxychlor adalah pestisida estrogenik yang menghasilkan
berbagai efek seperti estrogen pada tikus jantan dan betina. pestisida
aktivasi ulang quires metabolik ini untuk menampilkan aktivitas
endokrin penuh in vitro. Metabolit aktif dari M mengikat ER dan
mengaktifkan tergantung estrogen ekspresi gen in vitro (Wilson et al.,
2005) dan in vivo pada tikus betina; M merangsang respon
uterotropic, mempercepat VO dan menginduksi estrus konstan,
mengurangi berat badan ovarium kurang corpora lutea dan infertilitas
pada tikus betina (Gray et al, 1989;. Chapin, 1997). fungsi ovarium
juga diubah oleh paparan M. Dalam tikus betina yang diovariektomi,
M juga menginduksi perilaku reproduksi dan nonreproductive
estrogen-dependent (Gray et al., 1988) di-cluding perilaku seks
perempuan, menjalankan aktivitas roda, dan makanan con-sangkaan.
Tidak seperti estradiol, M adalah sebagai efektif,
Ketika diberikan kepada bendungan selama kehamilan dan
menyusui kedua anak laki-laki dan perempuan yang terpengaruh,
dengan perempuan menjadi jenis kelamin yang lebih sensitif
dengan efek mulai dari VO pada 5 mg / kg / d dan di atas dan
infertilitas pada 100 mg / kg / d dan di atas. Pada 50 mg / kg / d
F1betina menampilkan siklus estrus tidak teratur dan mengurangi
kesuburan. F1 kesuburan pria tidak terpengaruh pada dosis hingga
200 mg / kg / d, meskipun mereka menampilkan pengurangan
permanen di testis dan berat organ reproduksi lainnya pada 50 mg
/ kg / d dan di atas.
EE merupakan turunan sintetis dari estradiol yang sangat bioac-
tive secara lisan. estrogen ini di hampir semua formulasi modern
dikombinasikan pil kontrasepsi oral. Seiring waktu, formulasi telah
de-berkerut dosis EE dari setinggi 100μg / d ke level 20 μg / d. EE
ditemukan di banyak sistem perairan yang terkontaminasi oleh limbah
limbah, yang berasal terutama dari ekskresi manusia. Seiring dengan
estrogen steroid alami, EE memainkan peran utama dalam
menyebabkan gangguan endokrin luas di populasi liar dari spesies
ikan dan spesies vertebrata yang lebih rendah lainnya (Jobling dan
Tyler, 2006).
Di SD yang belum matang dan tikus betina Wistar, 0,3 μg / kg /
d EE adalah efektif dalam mendorong berat badan rahim ketika
diberikan sc, sedangkan secara lisan 1.0 μg EE / kg / d merangsang
berat badan rahim (Kanno et al., 2001).
Administrasi 0,5 mg EE / kg / d mempercepat VO oleh 5-7 hari
dan menginduksi kornifikasi vagina di LE dan SD weanling tikus.
Kapan
diberikan kepada bendungan selama kehamilan dan menyusui lebih
respon dosis yang luas (0,05-50 μg / kg / d) Kisaran, F1 female LE
rats display a variety of reproductive tract lesions including cleft
phallus, accel-erated VO, and infertility at 5 and 50 μg/kg/d, whereas
F1 males are less severely affected. F1 males did not display any
reproduc-tive tract malformations and seminal vesicle, ventral
prostate and other androgen-dependent organ weights were not
affected at any
 CHAPTER 20 TOXIC RESPONSES OF THE REPRODUCTIVE SYSTEM
EDC Screening Programs
Menanggapi 1996 mandat legislatif untuk skrining endokrin dan
program pengujian, EPA membentuk Endokrin Disrup-tor
Penyaringan dan Komite Penasehat Testing (EDSTAC), yang
mengusulkan berjenjang screening dan pengujian strategi untuk EDC
di laporan akhir tahun 1998
(http://www.epa.gov/scipoly/oscpendo/history/ finalrpt.htm). Usulan
EDSTAC meliputi: (1) proses untuk memprioritaskan bahan kimia
untuk evaluasi dan rekomen-tions, untuk (2) skrining (Tier 1), dan
untuk (3) pengujian (Tier 2) baterai. Baterai skrining dianjurkan
dirancang untuk mendeteksi alter-negosiasi fungsi HPG; estrogen,
androgen, dan hormon tiroid sintesis; dan reseptor androgen (AR) dan
efek pada mamalia dan taksa lainnya ER-dimediasi. Berdasarkan
“berat-dari-bukti” analisis, bahan kimia positif dalam Tier 1 akan
dianggap sebagai EDC potensial dan mengalami pengujian (Tier 2).
Efek samar-samar di Tier 1 dapat direplikasi atau dievaluasi lebih
lanjut dalam tambahan tes jangka pendek sebelum lebih luas Tier 2
pengujian dimulai. Tier 1 harus mencakup tes cukup sensitif untuk
mendeteksi EDC, sedangkan isu “dosis-respons, relevansi rute
paparan, tahap kehidupan sensitif dan kesulitan” akan diselesaikan
dalam tahap pengujian Tier 2.
Dalam Vivo mamalia TesEDSTAC direkomendasikan tikus Pene-
ratory sebagai spesies pilihan untuk skrining endokrin dan pengujian
tes. Uji in vitro dapat menghasilkan respon positif palsu pada
konsentrasi tinggi karena kurangnya kekhususan sebagai uji Condi-
tions memburuk. Meskipun seperti false-positif dapat dihilangkan
dengan pengukuran eksperimental nilai Ki, beberapa in vitro strategi
skrining termasuk Ki penentuan untuk memastikan bahwa efek
terlihat pada mengikat dan gen tes ekspresi adalah hasil dari
penghambatan kompetitif ER atau AR. Akibatnya, persentase yang
tinggi dari bahan kimia disaring yang bertekad untuk menjadi
“positif” in vitro mungkin tidak ligan reseptor benar. Akhirnya,
karena uji in vitro skrining tidak dapat mengintegrasikan tanggapan
endokrin terlihat di seluruh atau-ganism, hubungan antara toksisitas
endokrin dan efek sys-Temic lain tidak dapat disimulasikan secara in
vitro. Untuk menghindari keterbatasan dijelaskan di atas, EDSTAC
mengusulkan tiga jangka pendek dalam tes mamalia vivo untuk Tier 1
Baterai Screening: yang uterotropic, Hershberger, dan pubertas tes
tikus betina (Gray 1998; Gray et al, 1997a; Gray et al.. 2002). Tabel
20-6 menunjukkan kisaran EDC diuji dalam memvalidasi tes ini
untuk digunakan dalam program skrining.
Assay Uterotropic agonis estrogen dan antagonis terdeteksi dalam
3 hari assay uterotropic menggunakan subkutan dari senyawa uji.
Berdasarkan evaluasi empat variasi dari protokol uji uterotropic
dalam studi antar laboratorium OECD, semua protokol telah
menghasilkan tanggapan diterima tanpa re-gard untuk tikus galur,
diet, atau kondisi perumahan (Kanno et al, 2001;. 2003a, b ;
Owens dan Ashby, 2002;. Owens et al, 2003, 2006; Owens dan
Koeter, 2003). tes uterotropic yang dipilih untuk estrogen dan
antiestrogen menggunakan baik remaja utuh atau dikebiri dewasa
ovariec-tomized / tikus remaja perempuan.
Hershberger Assay Yang kedua dalam uji vivo pada T1S, uji
Hershberger, mendeteksi aktivitas antiandrogenic hanya dengan
menimbang-ing jaringan androgen-dependent dalam tikus jantan
dikebiri (Gray, 1998;. Gray et al, 1997a.2002; Hershberger et al.,
1953). Dalam pengujian ini, bobot dari prostat ventral, kelenjar
Cowper, semi-nal vesikel (dengan kelenjar mengentalkan dan cairan),
glans penis, dan levator otot ani / bulbokavernosus diukur dalam
dikebiri, testosteron diobati (atau tidak diobati) tikus jantan setelah 10
hari pengobatan oral dengan senyawa uji. pengujian ini sangat sensitif
untuk mendeteksi androgen dan antiandrogen. end berguna lainnya
791
poin yang membantu mengungkapkan mekanisme kerja dan
spesifisitas dari respon termasuk bobot dari adrenal, hati, dan ginjal,
dan pengukuran serum (yang dikumpulkan oleh tusukan jantung)
tingkat testosteron dan LH. The Hershberger assay menunjukkan
tinggi sensitiv-ity dan spesifisitas bahan kimia dengan aktivitas AR-
dimediasi. pestisida lemah antiandrogenic seperti p, p -DDE dan
linuron mudah de-dideteksi dalam uji Hershberger (Lambright et al,
2000;. .Yamasaki et al, 2003.). Bahan kimia seperti finasteride, yang
menghambat 5-alpha kegiatan re-ductase, juga aktif dalam pengujian
ini. Mereka secara dramatis kembali Duce berat kelenjar seks aksesori
laki-laki dengan efek kurang pada levator otot ani / bulbokavernosus,
yang memiliki tingkat rendah dari enzim ini.
Pubertas Perempuan Tikus Assay Ketiga in vivo mamalia / tikus uji
termasuk dalam baterai screening adalah pubertas perempuan assay
tikus telah digunakan selama hampir dua dekade (Gray et al., 1988a,
1989). Dalam pengujian ini, tikus betina weanling yang tertutup
setiap hari oleh gavage selama 21 hari sedangkan usia di VO
(pubertas) dipantau. Betina yang dinekropsi sekitar 42 hari usia
(ditinjau oleh (Goldman et al., 2000). Pengukuran termasuk serum
hormon tiroid, uterus dan berat ovarium, dan histologi. Uji ini
mendeteksi perubahan dalam status hormon tiroid, fungsi HPG,
penghambatan steroidogenesis, estrogen, dan antiestrogen, dan telah
ditemukan sangat repro-ducible dan sangat sensitif terhadap kegiatan
endokrin tertentu termasuk estrogenicity, penghambatan
steroidogenesis, dan aktivitas antitiroid.
Alternatif Screening Tes Alternatif di tes vivo juga dibahas oleh
EDSTAC dan sedang dievaluasi oleh EPA. Jika mereka
sensitivitas cukup, spesifisitas, dan relevansi, mereka mungkin
mengganti atau menambah tes T1S saat ini. Namun, apakah
mereka memenuhi kriteria tersebut masih harus ditentukan.
Pubertas laki Tikus Assay Yang menjanjikan uji alternatif adalah
pubertas laki-laki uji tikus (Stoker et al., 2000), yang mendeteksi
mengubah-negosiasi fungsi tiroid, HPG pematangan, steroidogenesis,
dan fungsi hormon steroid diubah (androgen). laki-laki weanling utuh
yang terkena zat uji selama kurang lebih 30 hari. Usia saat pubertas
ditentukan dengan mengukur usia di PPS, dan jaringan reproduksi
dievaluasi dan serum diambil untuk hor-monal analisis opsional.
Studi yang dilakukan pada kontrak untuk EPA menggunakan uji laki-
laki pubertas juga disajikan di situs web EPA EDSP. pengujian ini
menghasilkan respon direproduksi antara laboratorium yang berbeda
dan sensitif terhadap androgen dan antiandrogen.
Dalam Assay Utero-Laktasi The EDSTAC merekomendasikan
bahwa EPA mengembangkan dan mengevaluasi dalam uji utero-
laktasi karena sensitivitas yang unik dari sistem reproduksi janin
gangguan oleh beberapa racun. Misalnya, 2,3,7,8-TCDD (dioxin)
mengubah diferensiasi seksual tikus jantan dan betina dan
hamster pada tingkat dosis sekitar dua kali lipat di bawah yang
dibutuhkan untuk menghasilkan efek yang merugikan pada
pubertas atau dewasa tikus (Gray et al. , 1997b, 1997c;. Stoker et
al, 2000). Salah satu versi yang diusulkan dalam uji utero-laktasi
sekarang sedang dievaluasi oleh EPA membutuhkan waktu
sekitar 80 hari dan menggunakan sekitar 10 liter per kelompok
(120-150 ekor anak). Dalam protokol ini, androgen dan
antiandrogen dapat dideteksi pada sekitar 2-3 minggu, dan EDC
dengan aktivitas antitiroid dapat dideteksi pada bayi atau anak
weanling setelah 4-5 minggu pengobatan ibu.
Hal ini penting untuk mempertahankan fleksibilitas dalam
pemilihan tes baru dan titik akhir untuk screening dan program
pengujian sehingga metode baru dapat digunakan sebagai pengganti
atau untuk menambah alat tes jika mereka menawarkan keuntungan
yang berbeda atas baterai saat tes.
792 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS

tabel 20-6
Kimia diperiksa dalam protokol dari Organisasi untuk Kerjasama Ekonomi dan Pembangunan (OECD)
dan Badan Perlindungan Lingkungan AS (EPA), menggunakan tes standar dengan dosis oral atau
subkutan
OECD UTEROTROPIC ASSAY (EMPAT PROTOKOL-SEMUA berhasil mengidentifikasi KIMIA SETIAP)

etinil estradiol: Kontrol estrogenik Positif

genistein: phytoestrogen
Methoychlor: Estrogenik dan pestisida antiandrogenic
nonilfenol: Estrogenik “lembam” bahan dan surfaktan
o, p -DDT: Pestisida Estrogenik
bisphenol A: Estrogenik monomer plastik
ZM 189.154: Farmasi antiestrogenik
dibutil ftalat: Kontrol negatif; plasticizer yang menghambat testis sel Leydig
assay OECD Hershberger (Masing-masing bahan kimia berhasil diidentifikasi)
testosteron propionat: Androgenik kontrol positif
trenbolone: Androgenik farmasi veteriner
metiltestosteron: Farmasi androgenik Ampuh
Linuron: Herbisida antiandrogenic
p, p -DDE: Pestisida metabolit antiandrogenic
flutamide: Farmasi antiandrogenic Ampuh
Finasteride: Inhibitor ampuh enzim 5 alpha reductase diperlukan untuk sintesis DHT dan pertumbuhan androgen-
dependent penuh dari beberapa jaringan aksesori seks
Vinclozolin: Fungisida antiandrogenic
Procymidone: Fungisida antiandrogenic
EPA dalam protokol utero-laktasional (Sebagian berhasil mengidentifikasi estrogenicity)
Methoxychlor: Estrogenik dan pestisida antiandrogenic
pelaksanaan EPA dari assay laki-laki utuh dewasa (Tidak berhasil mengidentifikasi aktivitas endokrin baik kimia)
Linuron: Herbisida antiandrogenic
Methoxychlor: Estrogenik dan pestisida antiandrogenic
a . Kanno et al, 2001, 2002, 2003a, b; Owens dan Koeter, 2003; Owens et al., 2003 (lihat teks). b

Yamasaki et al., 2003 (lihat teks).

Perangkat tambahan untuk siklus hidup saat ini dan tes multigenerasi
juga sedang dipertimbangkan dalam upaya meningkatkan kualitas
data pada EDC yang akan digunakan untuk penilaian risiko. Para
ilmuwan di-menggoda untuk meminimalkan penggunaan hewan
dengan menggunakan sebagai beberapa hewan mungkin dalam tes
yang paling tepat dan sensitif, dengan memasukkan sensitif dalam tes
vitro di T1S, dan dengan menggunakan struktur kuantitatif hubungan
activ-ity (QSAR) model atau penyaringan throughput yang tinggi tes
di prioritas bahan kimia untuk digunakan dalam vivo. Hal ini juga
mungkin untuk menghindari penggunaan hewan beralasan karena
bahan kimia neg-konservatif di T1S tidak tunduk T2T. Selain itu,
pengujian statistik “positif palsu” dapat hampir seluruhnya
dihilangkan dengan memastikan bahwa T1S hasil tes direplikasi di
T1.5 sebelum pindah ke T2T.
PENGUJIAN UNTUK Layar TOKSISITAS
REPRODUKSI dan Studi Multigeneration
Pengujian bahan untuk toksisitas reproduksi telah disempurnakan
selama beberapa dekade untuk memberikan penilaian yang lebih
komprehensif dari kemampuan bahan uji untuk mempengaruhi siklus
reproduksi pada hewan model labora-tory dan memberikan informasi
yang tepat untuk memperkirakan risiko potensial dari paparan
manusia. Sejarah dan evolusi
pedoman toksisitas reproduksi untuk obat-obatan baru-baru ini
Ulasan (Collins, 2006). Jenis protokol dan panduan-garis yang
digunakan tergantung pada jenis bahan kimia yang diuji dan tujuan
penggunaannya (s). Sebagai contoh, ini akan melibatkan pengujian
ekstensif dan com-prehensif dari pestisida penggunaan makanan, di
mana semua penduduk mungkin terkena, sedangkan informasi jauh
lebih terbatas akan kembali dipersyaratkan untuk obat tertentu
(misalnya, digunakan untuk mengobati wanita untuk gejala
menopause ). Dalam kasus obat tertentu, eksperimen diperlukan akan
diarahkan pada Lifestage “target” (s).
Hal ini juga harus dicatat bahwa pengujian komprehensif untuk
toksisitas repro-ductive biasanya melibatkan eksposur simultan dari
kedua laki-laki dan perempuan. Hanya dengan amandemen protokol
khusus akan seks yang terkena dampak (es) ditentukan (misalnya,
paparan dari satu jenis kelamin, atau crossover kawin desain studi di
mana diperlakukan jantan dan betina yang dikawinkan dengan hewan
kontrol yang sesuai). Rincian di bawah ini berlaku untuk tikus,
spesies yang paling umum digunakan dalam studi toksisitas
reproduksi. amandemen cocok dapat dibuat untuk spesies lain (mouse
kadang-kadang digunakan) dan primata non-manusia kadang-kadang
digunakan-terutama untuk pengujian obat.
Sebuah jumlah yang signifikan perhatian juga telah difokuskan
pada pengembangan “layar” untuk toksisitas reproduksi yang
bertentangan dengan protokol lebih definitif biasanya ditemukan
dalam pedoman pengujian. kebutuhan tersebut telah muncul terutama
untuk evaluasi 80.000 bahan kimia yang digunakan dalam
perdagangan yang tidak memiliki reproduksi pengujian toksisitas
infor-mation. Dengan demikian, layar saat ini bekerja (dan terutama
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI 793

OECD 421 dan 422 panduan) telah dikembangkan untuk

memprioritaskan bahan kimia untuk pengujian lebih komprehensif. Multigeneration Reproduksi Studi
Sedangkan pendekatan layar-ing tersebut dapat mengidentifikasi
bahan kimia yang memiliki efek buruk pada
fungsi reproduksi, rezim dosis, titik akhir yang digunakan, jumlah seksual
tingkat dosis yang digunakan dll hanya berfungsi untuk memberikan Pematangan
sinyal, al-beit bahwa informasi dasar berkualitas untuk mengatur Produksi gamet
pertumbuhan dan dan Rilis
tingkat dosis, atau sorot potensi daerah masalah lebih rinci studi.
Pengembangan
Lebih bermasalah adalah apa yang harus dilakukan dengan data
negatif dari layar ini karena ini tidak berarti bahwa bahan kimia yang
laktasi dan Pemupukan
diuji adalah tanpa toksisitas reproduksi, dan masih dapat Penilaian
menimbulkan risiko bagi manusia. Dengan demikian, hasil dari layar Setelah kelahiran
Pengembangan
tersebut dapat diringkas sebagai: “respon positif adalah positif, tapi
respon negatif adalah mungkin.” Lebih rinci infor-masi pada baterai Proses kelahiran zigot
screening yang diusulkan untuk EDC disediakan dalam bagian Mengangkut
“Endokrin Gangguan” termasuk “Screening dan Pubertas”. Dosis
janin
Penilaian yang paling komprehensif toksisitas reproduksi akan Pengembangan Penanaman
disediakan oleh protokol yang mengekspos model hewan di seluruh
siklus reproduksi (lihat Gambar. 20-1) dan melibatkan penilaian Embriogenesis
beberapa titik akhir di lifestages berbeda selama paparan terus- Gambar 20-28. Studi Multigeneration.
menerus ini. Protokol dan pedoman datang paling dekat dengan ideal
ini adalah studi reproduksi multigeneration digunakan untuk sebagai-
menguji kehandalan bahan kimia, pestisida, dan beberapa aditif
makanan (OECD
416, EPA OPPTS 870,3800, FDA “Redbook” dan Penilaian NTP kelompok (yaitu, setiap laki-laki dan perempuan yang dipilih untuk
Repro-ductive oleh Breeding berkelanjutan [RACB]). Ini semua pembibitan di F1 generasi).
merupakan variasi pada tema umum dicatat dalam Gambar. 20-28 dan
Gambar. 20-29 dan pembaca menunjuk pedoman spesifik untuk
penjelasan yang lebih rinci perbedaan. Secara umum, orang tua (F 0)
Hewan yang terkena selama kurang lebih 10 minggu sebelum tikar-
ing (berdasarkan durasi gelombang spermatogenik dari 8 minggu dan
berlalunya sperma melalui epididimis dan ketersediaan sperma
matang untuk fertilisasi) (lihat Gambar. 20-16). Paparan terus melalui
kawin (dan setelah kawin pasangan dipisahkan), terus melalui
kehamilan, kelahiran, dan menyusui. Tandu mungkin “standar” untuk
memastikan permintaan laktasi yang sama pada bendungan dan
menormalkan pertumbuhan anak anjing (tandu biasanya berkurang
menjadi empat laki-laki dan empat perempuan per sampah di 4 PND).
Pada penyapihan, F1 tandu biasanya diambil untuk satu laki-laki dan
satu perempuan yang dibesarkan dan terkena sampai dewasa dan
paparan terus melalui proses yang sama pada generasi pemuliaan
kedua yang biasanya menghentikan pada penyapihan dari F2anak
anjing. Studi-studi ini biasanya memiliki setidaknya 3 tingkat dosis
(dengan tingkat dosis tertinggi dirancang untuk menginduksi
beberapa toksisitas) dan setidaknya 20 liter diproduksi per kelompok
dosis. Studi RACB tidak biasa dalam bahwa dua sampai tiga liter
diproduksi di setiap generasi dan dalam bentuk lat-est nya, empat
laki-laki dan perempuan dipertahankan dari F terakhir1 dan F2tandu
sampai dewasa. Studi multigeneration ini biasanya ENCOM-pass
pengukuran rinci kinerja reproduksi (jumlah perempuan hamil dari
jumlah pasangan kawin, jumlah betina menghasilkan sampah, ukuran
sampah, jumlah anak anjing hidup dengan bobot lahir dan jenis
kelamin). Pengukuran pertumbuhan dan analisis organ repro-ductive
di F0generasi orangtua dilakukan (termasuk evaluasi spesifik folikel
ovarium, cyclicity estrus, dan parameter sperma). pengukuran serupa
dengan yang dilakukan untuk F0 yang dibuat pada F1orang tua, tetapi
di samping anak biasanya hati-hati diperiksa saat lahir (dan dimorfik
seksual titik akhir dapat dikumpulkan asAGD tersebut), saat
penyapihan, dan saat pubertas (particu-larly penilaian VO dan waktu
estrus pertama pada wanita dan pemisahan belanopreputial di laki-
laki) di samping dewasa mea-surements kinerja reproduksi, bobot
organ, histologi dll dalam EPA desain studi multigeneration, hanya
10 hewan dewasa per jenis kelamin, per kelompok, per generasi wajib
memiliki jaringan mereka dievaluasi secara histologis. Untuk OECD
416 desain, jumlah ini akan meningkat menjadi 20 per seks per
 Umumnya, hanya satu kawin dilakukan per generasi, tetapi
di hadapan data samar-samar, atau indikasi jelas bahwa efek
menjadi lebih buruk pada generasi, maka tandu tambahan atau
generasi dapat ditambahkan ke desain standar untuk memperjelas
toksisitas reproduksi potensial.

Pengujian untuk Endokrin Pengacau Kimia

Dalam berjenjang penyaringan dan pengujian pendekatan, hanya
bahan kimia yang dis-bermain tanggapan direproduksi positif dalam
Tier 1 screening (T1S-lihat bagian “Endokrin Gangguan” termasuk
“Screening dan Pubertas”) atau T1.5 akan dievaluasi lebih lanjut
dalam siklus penuh-hidup atau tes multigenera-tional. Dalam Tier 2
pengujian (T2T), tidak T1S, masalah dosis-respons, relevansi rute
paparan, tahap kehidupan sensitif, dan kesulitan diselesaikan. Untuk
beberapa kegiatan endokrin, jumlah endpoint sensitif dan F1
keturunan diperiksa dalam tes ini harus ex-panded atas dasar kasus
per kasus.
AGD saat lahir dan puting / retensi areola pada wanita bayi
dan tikus jantan harus dimasukkan dalam pengujian androgen dan
antiandro-gens, masing-masing, karena mereka adalah sensitif,
efek berpotensi permanen yang sangat berkorelasi dengan
malformasi dan berat organ reproduc-tive perubahan nanti dalam
hidup (McIntyre et al., 2001). Ini perubahan awal merupakan
bagian dari devel-opmental sindrom antiandrogen-diinduksi.
Sindrom yang disebabkan oleh antagonis AR berbeda untuk
beberapa derajat dari yang disebabkan oleh phthalates, yang
menghambat sintesis testosteron janin dan 3 peptida (insl-31)
hormon insulin-seperti.

Perkembangan Syndromes dan dirancang Pengujian Sebuah eval-

uation hati dari tikus keturunan laki-laki memungkinkan seseorang
untuk membedakan “sindrom phthalate,” di mana efek pada
reproduksi mengembangkan-ment melibatkan penurunan testosteron
testis janin dan insl-3 peptida hormon biosintesis (Gray et al., 2002;
Mylchreest dan Foster, 2000;. Mylchreest et al, 1999; Taman et al,
2001;. Wilson et al, 2004) dari “sindrom antagonis AR,” diinduksi
oleh vin-clozolin (Gray et al, 1994, 1999b..; lim et al., 2001) atau
flutamide (McIntyre et al., 2001). Perbedaan utama antara kedua syn-
dromes adalah bahwa sindrom phthalate termasuk agenesis dari testis,
epididimis, dan sumsum gubernacular. Lesi ini jarang terlihat pada
sindrom antagonis AR, bahkan ketika semua laki-laki menampilkan
hipospadia. Selain itu, dari semua bahan kimia yang mengganggu
794 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS

Gambar 20-29. Studi reproduksi Multigeneration seperti yang direkomendasikan oleh EPA.
Kunci untuk tikus: Q - Karantina (satu minggu); PBE - paparan Prebreed (10 minggu); M - Mating (dua minggu); G - Kehamilan (tiga minggu); L -
Laktasi (tiga minggu); VO - pembukaan vagina (dievaluasi pada wanita F1 pada hari postnatal 22 untuk akuisisi); PPS - pemisahan preputial
(dievaluasi pada laki-laki F1 pada hari postnatal 35 untuk akuisisi); W - Menyapih (postnatal hari 21); N1 - nekropsi dari semua hewan ayah (bobot
organ, histologi, penilaian Andrologi); N2 - nekropsi dari semua hewan ibu (bobot organ, histologi, penilaian folikel ovarium); N3 - nekropsi dari
weanlings dipilih, tiga / seks / sampah, jika mungkin (bobot organ); ECE - evaluasi cyclicity Estrus (tiga minggu); C - Cull tandu ke sepuluh anak
anjing (dengan rasio jenis kelamin yang sama) pada umur 4 hari; AGD - anogenital jarak diukur dalam anak anjing F2 pada postnatal hari 0 jika
dipicu oleh efek pada perkembangan reproduksi F1; N - nekropsi. generasi tunggal reproduksi studi (misalnya, OECD 415).

androgen sinyal jalur dalam tikus jantan janin, hanya phthalates
mempengaruhi sel Leydig insl-3 sintesis hormon dan menyebabkan
testis yang tidak turun karena agenesis gubernacular (Wine et al.,
1997).
Berbeda dengan antiandrogen, yang terutama mempengaruhi
keturunan laki-laki (lihat Tabel 20-7), dalam paparan rahim bahan
kimia androgenik telah konsekuensi yang lebih berat bagi
keturunan perempuan (lihat Tabel 20-8). Hal ini penting untuk
mempertimbangkan informasi ini ketika menyesuaikan T2T
berdasarkan hasil T1S. Sebagai contoh, ketika perempuan tikus
janin terkena testosteron (Hotchkiss et al., 2007) atau trenbolone
farmasi kedokteran hewan, agenesis dari puting vagina dan
terlihat pada tingkat rendah pada kelompok dosis yang lebih
rendah. Bahkan, sebagian besar efek dosis rendah androgen pada
anak perempuan (dipertahankan prostat dan jaringan vesikular,
dan puting agenesis (Hotchkiss et al, 2007;.. Serigala et al, 2002)
adalah efek yang mungkin akan terjawab di nekropsi standar.
Ketika melakukan studi multigenerasi, penting untuk meringkas
data dengan cara yang jelas delineates proporsi hewan yang terkena,
menunjukkan bahwa mereka menampilkan setiap lesi (histologis atau
patologi gross) konsisten dengan sindrom. Dalam studi teratologi,
data yang biasanya disajikan dan dianalisis dengan cara ini, yang
menunjukkan jumlah cacat / nomor diamati secara individual dan
sampah, sedangkan penelitian multigenerasi yang
sering disajikan dan dianalisis secara berbeda, bahkan ketika jelas ter-
atogenic dan tanggapan perkembangan lain dicatat setelah lahir.
protokol Multigenerasi digunakan dalam T2T karena hanya protokol
ini mengekspos hewan selama semua tahap kritis pengembangan dan
memeriksa fungsi reproduksi keturunan setelah mereka dewasa.
Meskipun tes multigenerasi EPA baru menyediakan untuk
evaluasi menyeluruh terhadap F0 atau generasi orangtua, terlalu
sedikit F1hewan (keturunan dengan paparan perkembangan) diperiksa
setelah jatuh tempo untuk mendeteksi apa pun kecuali reproduc-tive
teratogen yang paling mendalam (Gray dan Foster, 2004). F0hewan
dalam kelompok dosis biasanya merespon dengan cara yang sama
dengan pameran-yakin kimia; Namun, respon terhadap racun dalam
rahim dapat sangat bervariasi bahkan di dalam sampah dengan hanya
beberapa hewan menampilkan parah malformasi re-produktif dalam
kelompok dosis yang lebih rendah. Misalnya, efek reproduksi yang
berhubungan dengan dosis yang merugikan terlihat dalam waktu
kurang dari 10% dari F1anak dirawat di rahim dengan DINP phthalate
(. malformasi reproduksi laki-laki, Gray et al, 2000); 2,3,7,8-TCDD
(per-manen benang vagina dan atrofi ovarium, Gray et al, 1997c.);
dalam rahim busulfan (atrofi ovarium dan pubertas tertunda, Gray dan
Ostby, 1998); DEHP (epididimis dan lesi testis, dan lin-uron,
McIntyre et al, 2000.); epididimis dan hipoplasia testis, dan androgen
(vagina dan puting agenesis, Serigala et al., 2002).
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI 795

tabel 20-7
Mendeteksi sindrom reproduksi perkembangan pada tikus keturunan laki-laki. Ragam efek antiandrogen pada tikus
keturunan laki-laki yang harus dievaluasi dalam Tier 2 studi pengujian menampilkan kegiatan ini di Tier 1 screening
atau tes lainnya
Data neonatal-kanakan

1 jarak anogenital saat lahir (1-3 hari usia)

2 Areola / puting retensi pada tikus jantan bayi pada 13-14 hari usia
endpoint nekropsi eksternal pada semua tikus keturunan laki-laki pada saat jatuh tempo
1 Berat badan setiap malformasi yang tidak biasa atau anomali, menidurkan
2 Mencukur permukaan ventral dari daerah inguinal ke leher dan menghitung puting dan areola (pengamat buta
terhadap pengobatan), posisi catatan areola dan puting.
3 Periksa binatang untuk hipospadia, Epispadia, lingga sumbing, dan mengukur AGD
4Catatan jika testis jelas tidak turun
5Catatan jika daerah inguinal kotor dengan air kencing
6Note jika kulup sebagian atau seluruhnya terlepas dari glans penis, terutama jika benang terus-menerus dari jaringan hadir
bersama frenulum.
endpoint internal pada semua tikus keturunan laki-laki pada saat jatuh tempo
1 Lokasi masing-masing testis (buah zakar, perut, gubernaclum melekat pada dinding perut)
2tali Gubernacular, ada atau tidak ada, dan panjang di mm jika tidak normal
3Note jika ada, tengkorak suspensori ligamen
4Catatan jika testis kecil, absen, berisi cairan, yang membesar, tampak terinfeksi atau lainnya
5Catatan jika epididimis kecil, tidak ada, atau terinfeksi (record wilayah efek)
6Catatan jika prostat ventral kecil, tidak ada, atau terinfeksi
7Catatan jika dorsolateral prostat kecil, tidak ada, atau terinfeksi
8Catatan jika vesikula seminalis kecil, tidak ada, terinfeksi, atau satu sisi lebih besar dari yang lain
9 Catatan jika kelenjar mengentalkan kecil hadir, terinfeksi, satu sisi lebih besar dari yang lain atau terlepas dari vesikula
seminalis. 10 Catatan jika ginjal tampilan hidronefrosis, deposit kalsium
11 Catatan kehadiran hidroureter
12 Catatan adanya batu kandung kemih atau kandung kemih berdarah di
Timbang organ berikut pada semua tikus keturunan laki-laki pada saat jatuh tempo
1 Setiap testis secara individual (memeriksa histologi setiap testis)
2 Setiap corpus ditambah kaput epididimis (memeriksa histologi setiap segmen)
3Setiap epididimis cauda (memeriksa histologi setiap segmen)
4Seluruh vesikula seminalis, ditambah kelenjar mengentalkan cairan sebagai satu unit, jika mungkin
5Seluruh prostat ventral, jika memungkinkan
6Each ginjal
7adrenal dipasangkan
8 Hati
9 Levator ani ditambah bulbokavernosus
10 kelenjar Cowper sebagai pasangan, jika mungkin
11 Glans penis
12 hipofisis
13 Otak
Histologi pada semua F laki-laki1 anak pada saat jatuh tempo
1 kedua testis
2 kedua epididimis
kelenjar 3Prostate
4Setiap jaringan reproduksi terlalu normal
kecuali efek yang paling besar pada perkembangan reproduksi.
Seperti itu
Dengan demikian, protokol multigenerasi standar yang meneliti
hanya satu F1hewan per jenis kelamin, per sampah setelah jatuh
tempo dari 20 liter per kelompok dosis, dapat mendeteksi perubahan
signifikan secara statistik hanya ketika mereka ditampilkan oleh 25%
atau lebih dari keturunannya. Histopatologi al-terations harus
ditampilkan oleh 50% atau lebih dari keturunan karena pemeriksaan
histologi saluran reproduksi diperlukan hanya dalam 10 F1hewan per
jenis kelamin, per dosis-jauh terlalu sedikit untuk mendeteksi apa pun
pendekatan juga akan menciptakan ketidakpastian yang berhubungan
dengan terendah yang diamati tingkat yang merugikan efek
(LOAELs) dan tidak ada yang diamati tingkat efek samping
(NOAELs) diidentifikasi dalam studi multigenerasi untuk bahan
kimia yang tidak termasuk baik penilaian lengkap dari semua titik
akhir yang merupakan sindrom, atau yang termasuk dalam PPI EPA
baru Multigenerasi.
Dalam “transgenerational” protokol (Gray, 1998a; Gray dan
Ostby, 1995;. Gray et al, 1994, 1997c, 1999b, c, 2002;. McIntyre et
al, 1998,
796 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS

tabel 20-8
Mendeteksi sindrom reproduksi perkembangan pada tikus keturunan perempuan.
Ragam efek androgen pada tikus keturunan perempuan yang harus dievaluasi dalam
Tier 2 studi pengujian
Data neonatal-kanakan pada tikus keturunan perempuan
1 jarak anogenital saat lahir (1-3 hari usia)
2 Areola / puting agenesis (lengkap atau samar) pada tikus betina bayi pada 13-14 hari usia
endpoint nekropsi eksternal pada semua perempuan tikus keturunan pada saat jatuh tempo
1 Berat badan setiap malformasi yang tidak biasa atau anomali, menidurkan
2 Mencukur permukaan ventral dari daerah inguinal ke leher dan menghitung puting
dan areola (ob-server buta terhadap pengobatan), posisi catatan areola dan puting
3 Periksa hewan untuk lingga sumbing dan ukuran AGD dan posisi lubang vagina
4Catatan jika daerah inguinal kotor dengan air kencing
endpoint internal pada semua perempuan tikus keturunan pada saat jatuh tempo
1 Lokasi ovarium dalam hubungan dengan ginjal
2Catatan jika tidak ada, ligamen suspensori kranial
3Catatan jika ovarium kecil, cystic-diisi cairan, diperbesar, tampak terinfeksi atau lainnya
4Note jika saluran telur, rahim, atau atas atau vagina bagian bawah yang kecil, tidak ada,
atau terinfeksi (record wilayah efek) atau cairan-diisi
5Catatan jika jaringan prostat ventral hadir
6Catatan jika jaringan vesikula seminalis hadir
7Catatan jika jaringan otot levator ani / bulbokavernosus yang hadir
8Catatan jika jaringan laki-laki lain yang hadir
9Catatan jika ginjal menampilkan hidronefrosis, deposit kalsium
10 Catatan kehadiran hidroureter
11 Catatan adanya batu kandung kemih atau darah di dalam kandung kemih
Menimbang organ berikut di semua keturunan perempuan pada saat jatuh tempo
1 ovarium dipasangkan (histologi)
2 Uterus dengan cairan (histologi)
3 Vagina
4 setiap ginjal
5 adrenal dipasangkan
6 Hati
7 Kelenjar di bawah otak
8Brain
Histologi pada semua perempuan tikus keturunan pada saat jatuh tempo
1 kedua ovarium
2 Rahim
3 Vagina
4 Setiap diduga jaringan reproduksi laki-laki
5Setiap jaringan reproduksi terlalu normal

2000, 2001), kita biasanya menggunakan tandu lebih sedikit
(kelompok dosis 7-10 per) tetapi memeriksa semua hewan di setiap
sampah. protokol ini ac-tually menggunakan hewan yang lebih sedikit
tapi memberikan kekuatan statistik ditingkatkan untuk mendeteksi
efek reproduksi di F1generasi. faktor tambahan, selain deteksi efek
samping pada nekropsi atau selama Data anal-ysis dan interpretasi,
membatasi interpretasi data dari tes reproduksi multigenerasi standar.
Paparan seumur hidup dari pria dan wanita di F1generasi, yang
memungkinkan seseorang untuk mendeteksi efek induksi dalam
rahim, selama menyusui, atau dari paparan langsung setelah pubertas,
dapat mengacaukan identifikasi ketika efek diinduksi (yaitu, selama
masa dewasa vs pengembangan) atau bahkan seks terpengaruh.
Dalam studi, di mana periode dosis normal yang ter-minated dekat
kelahiran atau saat penyapihan, menghalangi salah tafsir tentang asal-
usul perkembangan efek reproduksi. Namun demikian, jelas bahwa
protokol transgenerational tidak akan sesuai
untuk EDC yang menginduksi perubahan dosis rendah dalam
pubertas atau orang dewasa hewan di F0 generasi.
Uji Desain dan Nomor F1 hewan Hal ini penting untuk kembali
iterate bahwa titik akhir dijelaskan di atas, yang sensitif terhadap
antiandrogen atau androgen dalam rahim (terdaftar secara rinci dalam
Gray dan Foster, 2004), tidak sensitif terhadap xenoestrogens atau
EDC lainnya. Dengan demikian, tidak semua EDC harus diuji sama
dengan sebuah-drogens atau antiandrogen. Pengujian harus
disesuaikan berdasarkan aktivitas farmakologi ditunjukkan dalam
T1S. Selain itu, de-veloping janin tidak selalu tahap kehidupan yang
paling sensitif. Beberapa EDC mengganggu kehamilan dengan
mengubah produksi hormon ovarium ibu di F0bendungan pada
tingkat dosis yang tampaknya tanpa efek langsung pada keturunannya
(Gray et al., 1999b). Dalam kasus tersebut, standar EPA
multigenerasi protokol dengan tambahan kecil akan
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI 797

Dalam Utero Laktasi studi Protocol Kesuburan dan awal embrio

seksual Studi pembangunan
Pematangan
Produksi gamet
pertumbuhan dan seksual
dan Rilis
Pengembangan Pematangan
Produksi gamet
pertumbuhan dan
dan Rilis
Penilaian Pengembangan
laktasi dan Pemupukan
Setelah kelahiran
Dosis
Pengembangan laktasi dan
Pemupukan
Proses kelahiran zigot Setelah kelahiran
Mengangk Pengembangan
ut
Dosis Proses kelahiran Penilaian zigot
janin Mengang
Pengembanga kut
n Penanaman
janin
Embriogenesis Pengembang
Gambar 20-30. Dalam desain penelitian utero-laktasi dikaji oleh EPA an Penanaman
untuk penilaian agen aktif endokrin. Embriogenesis
Gambar 20-31. Kesuburan dan studi embrio awal.

direkomendasikan, atau protokol transgenerational dengan gagasan ini. Salah satu keuntungan sig-nifikan dari pendekatan
paparan con-tinued setelah disapih. The utero-laktasi protokol pedoman farmasi adalah bahwa penyidik didorong untuk
transgenerational atau dalam (lihat Gambar. 20-30) mengisi celah menyesuaikan pengujian mereka proto
dalam program pengujian untuk EDC yang harus digunakan
hanya atas dasar kasus per kasus, seperti yang ditunjukkan oleh
hasil T1S dan setiap Tier 1 studi berulang.

Pharmaceuticals pengujian
Dalam kasus obat-obatan, sangat jarang untuk studi multigeneration
yang akan dilakukan, karena tidak umum untuk semua penduduk
untuk menggunakan obat tertentu dan bahwa paparan obat ini tidak
neces-sarily kronis dan lebih banyak lifestages yang berbeda.
Biasanya tiga studi tertentu yang dilakukan berdasarkan rekomendasi
dari Konferensi Internasional tentang Harmonisasi Pedoman S5A:
Deteksi toksisitas reproduksi untuk produk obat (lihat Collins 2006
untuk deskripsi studi tertentu) meskipun setiap permuta-tion atau
desain khusus ini terbuka kepada penyidik untuk mengeksplorasi
toksisitas tertentu berdasarkan farmakologi dari obat diuji. Tiga
“paling mungkin” studi adalah sebagai berikut.

1. Sebuah studi kesuburan dan perkembangan embrio awal

(Lihat Gambar. 20-31). orang dewasa orangtua yang terkena tes
kimia selama 2 minggu (betina) atau 4 minggu (laki-laki) sebelum
berkembang biak dan kemudian selama berkembang biak. Betina
kemudian melanjutkan eksposur mereka melalui implantasi. Pria
dapat dinekropsi untuk titik akhir disebutkan di atas untuk studi
multigeneration setelah kehamilan telah dikonfirmasi, dan untuk
wanita hamil, nekropsi berlangsung setiap saat setelah
midgestation. Seperti dengan studi multigeneration, organ
reproduksi dan sasaran ditimbang dan diperiksa nya-tologically,
parameter sperma dinilai pada laki-laki dan fe-laki, situs
implantasi rahim dan ovarium corpora lutea dihitung, serta embrio
hidup dan mati.
Dalam desain penelitian ini, pemilihan regimen dosis untuk laki-
laki telah didasarkan pada pragmatisme dalam upaya untuk
mempersingkat studi, bukan biologi spermatogenesis dalam
spesies uji (seperti yang digunakan dalam studi multigeneration).
Diperkirakan bahwa sebagian besar bahan kimia yang dapat
mempengaruhi laki-laki harus terdeteksi (oleh histologi) setelah
paparan 4 minggu, namun, ada sejumlah pengecualian untuk
 Pre-dan Pembangunan Postnatal
Belajar
seksual
Pematangan
Produksi gamet
pertumbuhan dan
dan Rilis
Pengembangan
Penilaian
laktasi dan Pemupukan
Setelah kelahiran
Pengembangan

Proses kelahiran zigot

Mengangk
Dosis ut
janin
Pengembangan Penanaman
Embriogenesis
Gambar 20-32. Pra-dan pasca-natal studi toksisitas perkembangan.
Dosis adalah dari implantasi sampai tandu disapih.

cols untuk mencerminkan ilmu yang terbaik dan pengetahuan

yang tersedia. Salah satu potensi kelemahan adalah bahwa
pendekatan dasar yang mewakili teoritis “celah” karena beberapa
bahan kimia mungkin tidak memanifestasikan testis histologis lesi
dalam 4 minggu dan juga ada potensi dis-asosiasi struktur (testis
histologi dan parameter sperma) dari fungsi (laki-laki kinerja
breeding).
2. Sebuah studi efek pada pengembangan pra dan pasca
kelahiran includ-ing fungsi ibu (Lihat Gambar. 20-32). Dalam
studi ini, perempuan hamil yang terkena dari implantasi sampai
penyapihan dari mereka off-musim semi (biasanya PND 21 pada
tikus). Setelah penghentian paparan, keturunan yang dipilih (satu
laki-laki dan satu perempuan per litter) dibangkitkan untuk
dewasa dan kemudian dikawinkan untuk menilai kompetensi
reproduksi. Hewan ini diamati untuk pematangan dan
pertumbuhan (tapi tidak terekspos). indeks pubertas, seperti yang
digunakan dalam studi multigenera-tion, diukur. Selain itu, fungsi
sensorik, refleks, aktivitas motorik, belajar dan memori juga
dievaluasi.
3. Sebuah studi perkembangan embrio-janin (Lihat Gambar.
20-33). tes penelitian ini untuk toksisitas ditingkatkan relatif
terhadap yang dicatat pada wanita preg-nant dan tidak seperti
dua studi sebelumnya, biasanya
798 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS

FDA Pusat Evaluasi dan Penelitian Obat menghasilkan draft

dokumen pedoman pada tahun 2001 yang mengeksplorasi bagaimana
Embrio-janin Studi Pembangunan data harus

seksual
Pematangan
Produksi gamet
pertumbuhan dan
dan Rilis
Pengembangan

laktasi dan Pemupukan

Setelah kelahiran
Pengembangan
Penilaian
Proses kelahiran zigot
Mengangk
ut
Dosis
janin
Pengembanga
n Penanaman
Embriogenesis
Gambar 20-33. Studi toksisitas perkembangan embrio-janin seperti
yang digunakan oleh pedoman FDA.
Dosis dimulai pada implantasi dan terus penutupan langit-langit keras
dengan penilaian janin sesaat sebelum kelahiran.

EPA Prenatal Developmental

toksisitas Studi
seksual
Pematangan
pertumbuhan Produksi gamet
dan
dan Rilis
Pengembangan

laktasi dan Pemupukan

Setelah kelahiran
Pengembangan
Penilaian
Proses kelahiran diperpanjang Dosis zigot
Periode Mengangkut
Dosis
janin
Pengembang
an Penanaman
Embriogenesis
Gambar 20-34. Prenatal studi toksisitas perkembangan seperti yang
digunakan oleh EPA dan OECD.
Catatan waktu dosis diperpanjang dibandingkan dengan yang digunakan
pada Gambar 20-33.

dilakukan dalam dua spesies (biasanya tikus dan kelinci). Paparan

terjadi antara implantasi dan penutupan langit-langit keras dan
betina dibunuh sesaat sebelum kelahiran. Pada nekropsi,
bendungan yang diamati untuk setiap organ yang terkena dampak
dan corpora lutea dihitung. Hidup dan janin mati dihitung dan
diperiksa untuk kelainan eksternal, vis-ceral, dan rangka. Dalam
evaluasi toksisitas perkembangan prenatal untuk bahan kimia atau
pestisida (misalnya, OPPTS 870,3700, OECD 414), paparan dari
bendungan hamil biasanya lebih lama dan dapat terus menerus
sepanjang kehamilan atau, lebih dan tidak-mally, dari implantasi
sampai sesaat sebelum kelahiran (lihat Gambar. 20-34). titik akhir
lainnya diukur dalam bendungan dan janin yang identik antara
studi toksisitas embrio-janin farmasi dan yang digunakan untuk
evaluasi bahan kimia industri atau pestisida.
 Generasi tunggal Reproduksi Studi
seksual
Pematangan
Produksi gamet
pertumbuhan dan
dan Rilis
Pengembangan

laktasi dan Pemupukan

Setelah kelahiran Penilaian
Pengembangan

Proses kelahiran zigot

Mengangkut
Dosis
janin
Pengembangan Penanaman
Embriogenesis
Gambar 20-35. generasi tunggal studi reproduksi.

diteruskan melalui proses integratif untuk menilai obat untuk

toksisitas repro-ductive. Alat ini digunakan dengan cara berjenjang
yang terdiri dari tiga bagian (1) metode berlaku untuk semua dataset,
(2) pendekatan yang berlaku hanya untuk dataset tanpa bukti
toksisitas reproduksi dan perkembangan, dan (3) pendekatan yang
berlaku untuk dataset dengan indikasi positif dari reproduksi dan /
atau perkembangan tox-I-City. Integrasi ini akan memberikan salah
satu dari tiga kesimpulan risiko ringkasan yang akan diterapkan pada
label obat yaitu (1) tidak diantisipasi untuk menghasilkan efek
reproduksi dan / atau perkembangan atas kejadian latar belakang
untuk manusia bila digunakan dalam accor-tarian dengan informasi
dosis pada label produk; (2) obat dapat meningkatkan kejadian
peristiwa reproduksi dan / atau devel-opmental merugikan,
Pemeriksaan siklus reproduksi dalam perbandingan tiga
pilihan ini kemungkinan besar untuk studi FDA menunjukkan
kesenjangan obvi-ous dalam rezim eksposur untuk siklus
reproduksi yang lengkap, yaitu pemaparan weanlings melalui
masa pubertas sampai dewasa. Periode paparan ini telah menjadi
meningkatkan minat banyak com-haan mengembangkan obat
untuk administrasi khusus untuk bayi dan remaja dan dengan
demikian “jenis bridging” protokol yang akan digunakan dalam
addi-tion ke tiga “paling mungkin” telah dikembangkan untuk
secara khusus menangani toksisitas yang mungkin terjadi setelah
paparan selama Lifestage tertentu (Hurtt et al., 2004).
Generasi tunggal reproduksi studi (OECD 415) digunakan lebih
sering di Eropa di mana pedoman pengujian khusus untuk toksisitas
re-produktif mungkin dipicu oleh produksi tonase bahan kimia
tertentu. Desain ini (lihat Gambar. 20-35) memiliki F umum0periode
orangtua paparan yang digunakan dalam multigeneration panduan-
line (OECD multigeneration studi-416). Perkiraan terbuat dari
parameter sampah standar dan kinerja reproduksi dari F0 orang tua,
tetapi dalam desain ini penelitian perhentian di penyapihan dari F1
keturunan dan tidak ada perkiraan terbuat dari efek pada orang
dewasa F1keturunan, atau pada kemampuan generasi ini untuk
mereproduksi. Desain penelitian ini memberikan informasi penting
tentang efek reproduksi orangtua tetapi memiliki informasi yang
sangat terbatas pada keturunan selain dari anjing num-ber,
pertumbuhan dan kelangsungan hidup untuk menyapih, dan dengan
demikian telah membatasi utilitas dalam estimasi efek
transgenerational, atau konsekuensi reproduksi postnatal.
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI
Pedoman baru dan Pendekatan
The International Life Sciences Institute sponsored a new endeavor
looking at how Agricultural Chemicals might be assessed for toxic-
ity, including reproductive toxicity in a proposed lifestage approach
(Cooper et al., 2006) using an extended one-generation study (see
Fig. 20-36) in the rat. This approach incorporated many of the
changes made more recently to testing guidelines (including ex-tra
endocrine related end points) and attempted to streamline the testing
of chemicals for toxicity. The lifestages protocol was one of a tiered
set of proposed studies, such that all data available could be
incorporated into the study design and interpretation of the data. The
approach was very laudable in that it proposed (unfortunately only as
an option) incorporation of toxicokinetic data generated dur-ing
pregnancy and lactation into the study design, as has long been
required in drug testing, to aid study design and data interpretation. In
addition, end points evaluating (at least to some degree) devel-
opmental neurotoxicity and developmental immunotoxicity would be
measured as a standard, rather than as a triggered option. Its major
aim was to reduce the number of animals required and in-crease the
information available on young animals. However, these
compromises were not without some flaws compared to the current
multigeneration study used for pesticides by EPA or OECD. The
study would seek to be a substitute for the current multigeneration
study in most instances. The proposal does offer the opportunity to
undertake a classical multigeneration study in a second tier but only if
adverse events were not found in the Tier 1 study. Thus, a negative in
the extended one-generation study could mean a halt to testing for
reproductive toxicity. In particular, the paper recommends the use of
the shortened exposure period before breeding the parental animals,
similar to that implied in the international conference on
harmonization of guidelines (ICH) guideline for fertility and early
embryonic development, but it is much harder to justify that pesti-
cides and other agricultural chemicals, unlike drugs, will not have
human exposure at least subchronically and moreover the divorce of
reproductive structure (e.g., histopathology of the reproductive
organs) from function (e.g., litter parameters) could have serious im-
plications for classification and labeling in some parts of the world.
Seperti disebutkan di atas, studi NTP RACB baru mencoba
untuk selama-datang beberapa kekurangan mencatat dalam studi
multigeneration standar dan desain ILSI / ACSA dengan
mempertahankan setidaknya empat laki-laki dan empat perempuan
dari setiap sampah sampai PND 90 untuk ujian-ination penuh hewan
di kematangan seksual dan daya yang meningkat terkait dengan
menjaga hewan ekstra untuk mendeteksi rendah insiden phe-nomena.
Sebuah studi multigeneration standar hanya menjaga satu laki-laki
dan perempuan dari masing-masing 20 liter hanya bisa mendeteksi
kejadian 25% dari malformasi saluran reproduksi jika kejadian latar
belakang biasanya 0-justru jenis tanggapan yang merugikan dicatat
dalam pejantan-ies dengan endokrin. Studi RACB juga mengambil
beberapa liter per generasi untuk memastikan pendeteksian efek laten
yang mungkin tidak diamati hanya pada peternakan pertama.
EVALUASI TOKSISITAS UNTUK
REPRODUKSI
Konkordansi End Poin
Sebagaimana dicatat di bagian pengujian R, protokol pengujian
standar kami tidak memungkinkan untuk diskriminasi antara efek pria
dan wanita kecuali dengan beberapa modifikasi metode. Namun, ada
built-in redundansi dalam jumlah dan jenis titik akhir dievaluasi
dalam studi ini bahwa
799
bisa menunjukkan laki-laki, perempuan, atau efek pada kedua jenis
kelamin selama pengujian. Contoh berikut memberikan garis besar
jenis titik akhir dievaluasi biasanya dalam studi tikus multigeneration
(spesies yang paling umum digunakan untuk evaluasi toksisitas
reproduksi).
Ada sejumlah poin umum yang penyidik harus mencatat
dalam estimasi setiap toksisitas reproduksi potensial:
• Kecukupan desain eksperimental dan perilaku. Apakah ada
suffi-sien kekuatan statistik dalam evaluasi (s)?
• Terjadinya umum dibandingkan defisit reproduksi langka.
Bio-logis terhadap signifikansi statistik.
• Penggunaan data kontrol historis untuk menempatkan data
kontrol bersamaan ke dalam perspektif dan untuk
memperkirakan kejadian latar belakang populasi berbagai
parameter reproduksi dan defisit.
• Dikenal hubungan struktur-aktivitas untuk mendorong
toksisitas reproduksi.
• Konkordansi titik akhir reproduksi (misalnya, melakukan
penurunan ukuran sampah berhubungan dengan histologi
ovarium dan perubahan sitologi vagina?).
• Apakah defisit reproduksi menjadi lebih berat dengan
kenaikan contoh dosis-untuk, apakah perubahan histologis
pada menjadi decrements satu tingkat dosis dalam ukuran
sampah dan kemudian penurunan kesuburan pada tingkat
dosis yang lebih tinggi di setiap generasi?
• Apakah defisit reproduksi peningkatan prevalensi (lebih indi-
individu yang terlibat dan / atau lebih tandu) dengan tingkat dosis
di setiap generasi?
• Perhatian khusus harus diambil untuk decrements di
reproduksi pa-rameters dicatat dalam F1 Generasi (dan
berpotensi kemudian genera-tions) yang tidak terlihat di
F0generasi, yang mungkin menyarankan perkembangan, serta
reproduksi, toksisitas. Demikian juga, menemukan-ings dalam
F1 Generasi hewan mungkin (atau mungkin tidak)
direproduksi di F2keturunan. Misalnya, efek di F1 Generasi
parameter reproduksi mungkin telah mengakibatkan pemilihan
dari hewan yang sensitif dalam populasi, sehingga tidak
menghasilkan F2 anak untuk evaluasi selanjutnya.
Indikasi utama pertama dari penurunan dalam reproduksi
diperoleh dari pemeriksaan parameter sampah dari pembibitan
dan penentuan efek fungsional. Dengan demikian, itu adalah
normal untuk memeriksa untuk berbagai kelompok perlakuan
versus kontrol, jumlah pasangan subur, ukuran rata-rata sampah,
berat badan anjing saat lahir (tandu kecil cenderung memiliki
bobot anjing yang lebih tinggi), dan rasio jenis kelamin (untuk
menentukan apakah ada adalah efek selektif pada satu jenis
kelamin).
Dalam betina orangtua juga harus ada evaluasi toksisitas
potensial yang mungkin atau mungkin tidak berdampak pada kinerja
re-produktif hewan-hewan ini; langkah-langkah ini mentah dan
biasanya terbatas berat badan, konsumsi makanan, dan tanda-tanda
clin-ical. panjang kehamilan biasanya direkam (dan ini mungkin
dipersingkat atau diperpanjang) bersama dengan tanda-tanda distosia.
Chem-icals dengan aktivitas progestin seperti juga dapat
menghasilkan midgestational perdarahan diamati pada bulu / atau di
dalam kandang. Pada penyapihan dari sampah (biasanya PND 21
pada tikus), betina orangtua biasanya dinekropsi (jika tidak ada
pasangan lebih lanjut diperlukan) dan uteri ujian-INED untuk situs
implantasi (yang dapat dibandingkan dengan jumlah keturunan yang
dihasilkan) dan ovarium diperiksa untuk corpora lutea dan albicans
corpora.
 Pada wanita dewasa setelah menyapih, pengukuran dapat dibuat
dari masa pubertas (yang dapat dipercepat atau ditunda)
800 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS

Gambar 20-36. The ILSI / ACSA lifestages studi untuk evaluasi reproduksi dengan imunotoksisitas
perkembangan dan neurotoksisitas.
indeks. androgen ini tergantung titik akhir pada pria juga dikoreksi
melalui perkiraan tanggal VO dan estrus pertama dari usapan untuk pertumbuhan, tetapi
vagina. Beberapa perawatan harus digunakan dalam dampak
toksisitas lain pada parameter pubertas dan biasanya untuk
menormalkan berdasarkan berat badan. Namun, waktu pubertas
tidak harus dinormalisasi oleh berat badan pada akuisisi pubertas
(karena penundaan akan invari-cakap berarti bahwa betina lebih
besar dibandingkan dengan kontrol dan sebaliknya untuk
percepatan). Sebaliknya, itu lebih mungkin bahwa penyidik akan
mempekerjakan berat badan pada penyapihan sebagai kovariat
dalam analisis titik-titik akhir pubertas.
Sebagai perempuan dewasa, perkiraan akan dibuat dari estrus
siklik-ity terutama jika mereka adalah normal atau abnormal (tikus
biasanya memiliki siklus 4-5 hari) dan durasi siklus (misalnya, adalah
estrus terus-menerus atau diestrus mencatat) . Pap vagina juga
mencatat saat kawin dan kehadiran sperma BTA positif akan
menunjukkan kawin sukses yang menyediakan setidaknya beberapa
pengganti dari perilaku reproduksi yang normal dari sepasang
berkembang biak.
Pada nekropsi dari orang dewasa F1perempuan, bobot dan
histopathol-ogy akan dilakukan pada organ kritis (misalnya, ovarium,
rahim, hipofisis dan mungkin adrenal [sebagai organ steroidogenik
lain]). Histopatologi ovarium tidak langsung dan beberapa panduan-
garis memerlukan evaluasi jumlah folikel primordial di bagian
langkah ovarium. Namun, pemeriksaan tersebut memberikan
informasi hanya terbatas pada satu jenis folikel dan itu sangat penting
bahwa ahli patologi membuat evaluasi mereka sehubungan dengan
pola yang diharapkan normal dari jenis folikel yang berbeda (dari
primordial ke antral), dan bila perlu melakukan analisis kuantitatif
untuk mengkonfirmasi efek pada perkembangan folikel ovarium.
Dalam laki-laki tua, sejenis evaluasi yang tersedia untuk
penyidik berkaitan dengan toksisitas orangtua potensial. Penurunan
pasangan subur dan litter size mungkin sama berlaku untuk
mendeteksi efek laki-laki. Kehadiran sperma BTA positif pada wanita
merupakan indikasi bahwa laki-laki telah berhasil dipasang dan
dikawinkan dengan perempuan (perhatikan keberadaan plug
sanggama tidak sama karena ini dapat dibentuk dari cairan organ seks
aksesori dengan tidak adanya sperma ).
Laki-laki akan melalui masa pubertas dapat diperkirakan dengan
menggunakan tanggal pemisahan belanopreputial penis sebagai
peringatan yang sama digunakan pada wanita akan berlaku untuk ini
laki-laki mea-surement. decrements dari~10% berat badan yang
normal tanpa efek yang signifikan pada indicies pubertas laki-laki
atau perempuan (Carney et al., 2004). Sebagai laki-laki dewasa dan
dibesarkan dengan perempuan, pengamatan interval precoital (waktu
antara pasangan dan bukti kawin) dapat menunjukkan efek terkait
pengobatan pada kawin perfor-Mance atau perilaku. Namun, perlu
dicatat bahwa jika perempuan berada pada tahap acak estrus ketika
diperkenalkan kepada laki-laki, dia tidak mungkin mengizinkan
kawin sampai estrus dicapai. Dengan demikian penundaan lebih dari
4-5 hari dalam interval precoital harus diteliti dengan seksama.
Setelah kehamilan telah dicapai dan tidak ada membutuhkan-
ment untuk perkawinan lanjut, laki-laki tua adalah necropised dan
bobot organ dan pemeriksaan histologi dilakukan biasanya dari testis,
epididimis, prostat, vesikula seminalis, dan hipofisis (dan mungkin
adrenal sebagai untuk wanita sebagai organ steroidogenik lain).
Beberapa penelitian juga termasuk bobot organ androgen-dependent
lain seperti levator otot ani-bulbokavernosus, kelenjar Cowper, dan
penis. Seperti ovarium, pemeriksaan histopatologi dari testis
memerlukan beberapa pengalaman dan ahli patologi harus terbiasa
dengan berbagai tahap siklus spermatogenik. Meskipun analisis
Quantità-tive frekuensi tahap jarang diperlukan (dan tidak berguna
dalam studi jangka panjang) yang mencatat tahapan tertentu yang
mungkin menunjukkan kecenderungan untuk cedera yang paling
membantu, seperti apresiasi asosiasi selular yang berbeda terpengaruh
dalam tubulus seminiferus. analisis tersebut sangat penting dalam
mendeteksi efek testis lebih halus.
Pada nekropsi, sejumlah perkiraan kuantitatif dapat dibuat dari
produksi sperma dan fungsi. Ini dapat termasuk jumlah sper-matid
testis berikut homogenisasi (titik akhir ini memerlukan de-struction
satu testis dan harus seimbang dengan informasi yang diperoleh dari
histopatologi). Sebuah sampel sperma juga diambil dari vas atau
cauda epididimis untuk pemeriksaan sperma Concentra-tion, motilitas
dan morfologi, yang dapat diperiksa dengan menggunakan metode
manual. Lebih sering, komputer dibantu analisis sperma digunakan
untuk mengevaluasi titik akhir sperma ini dan di samping parameter
lebih lanjut dapat dikumpulkan, seperti motilitas progresif ke depan,
yang akan-lieved lebih erat terkait dengan kesuburan. Sering, seluruh
cauda epi-didymal jumlah sperma juga dievaluasi dan normalisasi
berat.
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI
Evaluasi keturunan laki-laki dan perempuan mengikuti skema
garis di atas untuk orang dewasa dan untuk hewan akan melalui masa
pubertas. Selain itu, titik akhir berguna lainnya dapat dimasukkan
sebelum penyapihan seperti AGD, kehadiran puting dan areola
(biasanya di post-natal hari 13 sebelum bulu anjing telah mulai
tumbuh berlebihan untuk mencegah pemeriksaan), dan adanya
reproduksi tertentu malformasi saluran (lihat Tabel 20-7 dan 20-8).
AGD dan puting reten-tion yang dimorfik seksual pada tikus dan
terkendali androgen. Dengan demikian, biasanya AGD adalah dua
kali jarak pada laki-laki daripada perempuan (ini tampaknya juga
berlaku untuk manusia) dan tergantung pada tingkat sirkulasi DHT.
Dalam normal tikus janin laki-laki, kehadiran androgen sekitar usia
kehamilan 17 hari menyebabkan anlagen untuk puting untuk
menjalani apoptosis dan dengan demikian laki-laki yang lahir tanpa
puting sedangkan perempuan memiliki lengkap 12. Kehadiran
antiandrogen pada laki-laki atau androgen pada wanita akan marah ini
menyeimbangkan untuk menghasilkan retensi puting pada laki-laki
dan sejumlah dikurangi betina mencerminkan status androgen ini ani-
mals pada periode kritis perkembangan. Beberapa penilaian juga
harus terbuat dari pertumbuhan umum dari keturunan (biasanya berat
badan).
Konsistensi Di Generasi
F0 parameter reproduksi dapat sangat berbeda dari yang dicatat dalam
F1 dan juga dari F2generasi dalam studi multigener-asi. Karena
paparan dalam studi multigeneration biasanya dimulai dengan
F0Generasi orang dewasa muda, periode kritis perkembangan re-
produktif telah terjadi. The ftalat (misalnya, DBP;. Wine et al, 1997)
merupakan contoh klasik dari efek lemah dicatat dalam F0Generasi
(semua pasangan yang subur tapi ada efek yang kecil tapi signifikan
pada ukuran sampah dan pertumbuhan anak anjing). Dalam F1
Generasi di mana paparan dari konsepsi sampai dewasa ketika
hewan-hewan ini dibiakkan pada dosis yang sama hanya 19/20
pasangan mengakibatkan sampah dan dengan demikian efek pada
reproduksi yang signifi-cantly ditingkatkan di F1 generasi dan
menggambarkan pentingnya pemuliaan F1 hewan untuk mendeteksi
efek fungsional pada keturunannya karena dalam rahim eksposur.
REFERENSI
Adams NR: infertilitas permanen di domba betina terkena estrogen
tanaman. Aust Vet J 67: 197-201, 1990.
Adams NR, Sanders MR: infertilitas persisten pada domba betina setelah
berkepanjangan mantan posure ke estradiol-17 beta. J Reprod Fertil
84: 373-378, 1988.
Aho M, Koivisto AM, Tammela TL, Auvinen A: Apakah kejadian
hypospa-dias meningkat? Analisis data debit rumah sakit Finlandia
1970- 1994. Lingkungan Kesehatan perspect 108: 463-465, 2000.
Andersen AN, Gianaroli L, Felberbaum R, de Mouzon J, Nygren KG: As-
sisted teknologi reproduksi di Eropa, 2001. Hasil yang dihasilkan dari
register Eropa dengan ESHRE. Hum Reprod 20: 1158-1176, 2005.
Andersson KE, Wagner G: Fisiologi ereksi penis. Physiol Rev
75: 191-236, 1995.
Aplin JD, Kimber SJ: interaksi Trofoblas-rahim di implantasi.
Reprod Biol Endocrinol 02:48 2004.
Ashby J, Tinwell H, Haseman J: Kurangnya efek untuk tingkat dosis
rendah bisphe-nol A dan dietilstilbestrol pada kelenjar prostat tikus
CF1 terkena di rahim. Regul Toxicol Pharmacol 30: 156-166, 1999.
Atwood CS, Meethal SV, Liu T, et al .: Dysregulation dari aksis
hipotalamus-hipofisis-gonad dengan menopause dan andropause
mempromosikan penuaan neu-rodegenerative. J Neuropathol Exp
Neurol 64: 93-103 2005.
Auchus RJ, Rainey KAMI: Adrenarke-fisiologi, biokimia dan penyakit
manusia. Clin Endocrinol (Oxf) 60: 288-296, 2004.
801
Perbedaan antara F1 dan F2generasi juga bisa muncul.
Berikut durasi paparan dan jendela kritis pembangunan adalah
sama. Namun, karena yang biasanya hanya membutuhkan waktu
satu laki-laki dan fe-laki dari setiap sampah untuk menghasilkan
F1 dan F2orang tua itu adalah jelas mungkin bahwa bias seleksi
dapat eksis (misalnya, jika hewan yang sensitif tidak
menghasilkan sampah, atau anak anjing sensitif dalam tandu tidak
bertahan, maka anjing dari pasangan ini tidak dapat dipilih untuk
generasi lanjut) dan oleh karena itu potensi efek dapat
menurunkan kejadian atau keparahan lintas generasi. efek khusus
lainnya dapat meningkatkan keparahan di F2 versus F1. Misalnya,
efek selec-tive selama dalam kandungan paparan dari F1 pada
kelenjar susu akan menunjukkan F1 populasi sebagai normal
berkenaan dengan repro-duksi, tapi ketika F1 hewan menjadi
orang tua, tidak dapat menaikkan F2memadai karena efek susu.
Dalam hal ini akan ada pengaruh yang lebih besar pada F2 dari F1
tandu.
Efek dinilai
Dalam cara yang sama dengan toksisitas perkembangan penting untuk
diingat kemampuan perubahan dosis untuk mengubah hasil studi
toksisitas reproduksi sehingga tidak hanya peningkatan keparahan
defisit reproduksi yang dapat dicatat dengan peningkatan dosis tapi
berpotensi peningkatan prevalensi efek tertentu (di kedua individu
atau dasar sampah). Mungkin juga ada peningkatan keparahan dari
jenis lesi dengan konstelasi penuh efek hanya mencatat pada tingkat
dosis tertinggi. Jadi, misalnya, senyawa tunggal dapat menghasilkan
efek halus pada testis histologi pada tingkat dosis rendah. Dengan
meningkatnya dosis, lesi ini dapat menjadi lebih parah, dengan
patologi dicatat dalam epididimis, ini pada gilirannya dapat
mempengaruhi parameter air mani yang mengakibatkan penurunan
ukuran sampah dan dengan meningkatnya dosis lebih lanjut,
Bardin CW, Catterall JF: Testosteron: Sebuah penentu utama dari mantan
tragenital dimorfisme seksual. Science (New York) 211: 1285-1294,
1981.
Barker DJ: asal-usul janin dari penyakit jantung koroner. BMJ 311: 171-
174, 1995.
Barker DJ: asal-usul janin dari penyakit kardiovaskular. Ann Med 31
(Suppl 1): 3- 6, 1999.
Barker DJ, Hales CN, Fall CH, Osmond C, Phipps K, Clark PMI: Type 2
(non-insulin-dependent) diabetes mellitus, hipertensi dan hyperlip-
idaemia (sindrom X): Hubungan dengan pertumbuhan janin
berkurang. Diabetologia 36: 62-67, 1993.
Barker DJ, Musim Dingin PD, Osmond C, Margetts B, Simmonds SJ:
Berat pada masa bayi dan kematian akibat penyakit jantung iskemik.
Lancet 2: 577-580, 1989.
Barlow NJ, McIntyre BS, Foster PM: Pria Saluran Reproduksi Lesi pada
6, 12, dan 18 bulan Umur Mengikuti Utero Paparan Di (n-butil)
Phthalate. Toxicol Pathol 32: 79-90, 2004.
Battaglia C, De Iaco P, Iughetti L, et al .: Perempuan dewasa sebelum
waktunya pubertas, obesitas dan ovarium polikistik-seperti. USG
Obstet Gynecol 26: 651-657, 2005.
Becker AL, Epperson CN: Perempuan pubertas: implikasi klinis untuk
penggunaan psikotropika prolaktin-modulasi. Anak Adolesc
Psychiatr Clin N Am 15: 207-220, 2006.
802 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS
Banteng Mem Acad R Med Belg 161: 116-124, 2006; Diskusi 124-6.

Berman DM, Tian H, Russell DW: Ekspresi dan regulasi steroid

5αreduktase dalam saluran urogenital dari tikus janin. Mol Endo 9:
1561-1570, 1995.
Berman E, Laskey JW: Perubahan steroidogenesis dalam budaya seluruh
ovarium dan adrenal pada tikus bersepeda. Reprod Toxicol 7: 349-
358, 1993.
Bielmeier SR, DS Terbaik, Narotsky MG: Serum karakterisasi hormon
dan penyelamatan hormon exogeneous dari bromodichloromethane-
diinduksi hilangnya preg-nancy dalam tikus F344. Toxicol Sci 77:
101-108, 2004.
Biro FM, Khoury P, Morrison JA: Pengaruh obesitas pada waktu pubertas.
Int J Androl 29: 272-277, 2006; Diskusi 286-90.
Blackburn DM, Gray AJ, Lloyd SC, Sheard CM, Foster PMD:
Perbandingan efek dari tiga isomer dari dinitrobenzene pada testis
pada tikus. Toxicol Appl Pharmacol 92: 54-64, 1988.
Blanck HM, Marcus M, Tolbert PE, et al .: Usia pada menarche dan tahap
penyamak kulit pada anak perempuan terkena di rahim dan postnatal
untuk bifenil bifenil. Epidemiologi 11: 641-647, 2000.
Blystone CR, Lambright CS, Howdeshell KL, et al .: Sensitivitas janin
tikus testis steroidogenesis untuk Ibu Prochloraz Exposure dan
Mekanisme mendasari dari Penghambatan: Prochloraz berkurang
janin testis testosteron. Toxicol Sci 97: 512-519, 2007.
Boekelheide K, Darney SP, Daston GP, et .: Laporan al NTP-CERHR
Panel Ahli toksisitas reproduksi dan perkembangan dari 2-
bromopropana. Reprod Toxicol 18: 189-217, 2004.
Boisen KA, Kaleva M, Main KM, et al .: Selisih prevalensi con-genital
kriptorkismus pada bayi antara dua negara Nordic. Lancet 363: 1264-
1269, 2004.
Brouwer A, Longnecker MP, Birnbaum LS, et al .: Karakterisasi efek
kesehatan yang berhubungan dengan endokrin po-tential pada tingkat
dosis rendah paparan PCB. EnvironHealth perspect 107 (Suppl 4):
639-649, 1999.
Buchanan JF, Davis LJ: Obat-induced infertilitas. Obat Intell Clin Pharm
18: 122-132, 1984.
Buhimschi CS: Endokrinologi laktasi. Obstet Gynecol Clin Utara Am
31: 963-979, xii 2004.
Byskov AG: Diferensiasi gonad embrio mamalia. Physiol Rev
66: 71-117 1986.
Kain JC: Miroestrol: Sebuah estrogen dari tanaman Pueraria mirifica. Alam
188: 774-777, 1960.
Calafat AM, Brock JW, Silva MJ, et al .: kemih dan air ketuban lev-els
dari monoesters phthalate pada tikus setelah pemberian oral di (2-
ethylhexyl) phthalate dan di-n-butil ftalat. Toksikologi 217: 22- 30,
2006.
Canning DA: tren Hipospadia dalam dua sistem surveilans AS. Kenaikan
prevalensi hipospadia. J Urol 161: 366, 1999.
Cannon SSB, Veazey JJM, Jackson RRS, et al .: keracunan Epidemi
Kepone pada pekerja kimia. Am J Epidemiol 107: 529-537, 1978.
Carmichael SL, Shaw GM, Laurent C, Croughan MS, Olney RS, Lammer
EJ: asupan progestin Ibu dan risiko hipospadia. ArchPediatr Adolesc
Med 159: 957-962, 2005.
Carnathan GW, Metcalf LE, Cochrane RL, Nutting EF, Black DL:
Hubungan-kapal antara penekanan progesteron dan kehamilan pada
tikus. J Pharm Pharmacol 39: 401-404, 1987.
Carney EW, Zablotny CL, Marty MS, et al .: Pengaruh pembatasan pakan
selama dalam kandungan dan pengembangan postnatal pada tikus.
Toxicol Sci 82: 237- 249 2004.
Caveda, Foster PMD: Modulasi m-dinitrobenzene dan mToksisitas -
nitrosonitrobenzene pada tikus sel Sertoli-kuman co-budaya. Dana
Appl Toxicol 14: 199-207, 1990.
Challis JR, Bloomfield FH, Bocking AD, et al .: sinyal janin dan nifas.
J Obstet Gynaecol Res 31: 492-499, 2005.
Chapin R, Dutton S, Ross M, Lamb J: Pengaruh etilena glikol monomethyl
ether (EGME) pada kinerja kawin dan epididimis sperma parameter,-ters
pada tikus F344. Fundam Appl Toxicol 5: 182-189, 1985.
Chapin RE, Ku WW: Toksisitas reproduksi asam borat. Lingkungan Kesehatan
perspect 102 (Suppl 7): 87-91, 1994.
Charlier C: Efek endokrin polutan lingkungan. Banteng Mem Acad R
Med Belg 160: 301-310, 2005.
Charlier C: Efek polutan lingkungan pada gangguan hormon.
Colbert NK, Pelletier NC, Cote JM, et al .: paparan Perinatal ke tingkat
rendah dari antiandrogen vinclozolin lingkungan mengubah bermain
sosial seks dibedakan dan perilaku seksual pada tikus. Lingkungan
Kesehatan perspect 113: 700-707, 2005.
Colborn T: The satwa liar / hubungan manusia: Modernisasi keputusan
risiko.
Lingkungan Kesehatan perspect 102 (Suppl 12): 55-59, 1994.
Cooper RL, Barrett MA, Goldman JM, et al .: Kehamilan perubahan
tindak ing penundaan xenobiotik-diinduksi dalam ovulasi pada tikus
betina. Fundam Appl Toxicol 22: 474-480, 1994.
Cooper RL, Lamb JC, Barlow SM, et al .: Pendekatan berjenjang untuk
hidup tahap pengujian untuk penilaian keamanan bahan kimia
pertanian. Crit Rev Toxicol 36: 69-98, 2006.
Cooper RL, Roberts B, Rogers DC, Seay SG, Conn PM: Status Endokrin
vs usia kronologis sebagai prediktor sekresi hormon luteinizing
diubah dalam “penuaan” tikus. Endokrinologi 114: 391-396, 1984.
Cooper RL, Stoker TE, Tyrey L, Goldman JM, McElroy WK: Atrazin dis-
Rupts kontrol hipotalamus fungsi hipofisis-ovarium. Toxicol Sci 53:
297-307, 2000.
Creasy DM, Beech LM, Gray TJ, Butler WH: Sebuah studi ultrastructural
ethylene glycol monomethyl ether-induced cedera spermatosit pada
tikus. Exp Mol Pathol 45: 311-322, 1986.
Creasy DM, Beech LM, Gray TJB, Butler WH: Efek ultrastructural dari
di-n-pentil phthalate pada testis tikus dewasa. Exp Mol Pathol 46:
357-371, 1987.
Creasy DM, Foster PMD: Perkembangan morfologi glycol ether-diinduksi
atrofi testis pada tikus. Exp Mol Jalur 40: 169-176, 1984.
Cummings AM, Perreault SD: Methoxychlor mempercepat transportasi
embrio melalui saluran reproduksi tikus. Toxicol Appl Pharmacol
102: 110- 116, 1990.
DeCherney AH, Cholst saya, Naftolin F: Struktur dan fungsi saluran tuba
berikut paparan dietilstilbestrol (DES) selama kehamilan. Fertil Steril
36: 741-745, 1981.
Den Hond E, Schoeters G: pengganggu endokrin dan pubertas manusia.
Int J Androl 29: 264-271, 2006; Diskusi 286-90.
Doody KJ, Lephart ED, Stirling D, et al .: Ekspresi spesies mRNA yang
mengkode enzim steroidogenik dalam ovarium tikus. J Mol
Endocrinol 6: 153-162, 1991.
bebek SC, Katayama KP: Danazol dapat menyebabkan perempuan
pseudo-hermafroditisme. Fertil Steril 35: 230-231, 1981.
Dunger DB, Ahmed ML, Ong KK: Efek obesitas pada pertumbuhan dan
pubertas.
Terbaik Pract Res Clin Endocrinol Metab 19: 375-390, 2005.
Eddy E, Gong D, Fenderson A: Asal dan migrasi sel-sel germinal
primoridal pada mamalia. Gamet Penelitian 4: 333-362, 1981.
Ellis MK, Foster PMD: Metabolisme 1,3-dinitrobenzene oleh tikus testic-
ular fraksi subselular. Tox Letts 62: 201-208, 1992.
Enders AC, Carter AM: Apa yang bisa studi banding struktur plasenta
memberitahu kami -A review?. Plasenta 25: S3-9 2004.
Epstein SS: evaluasi Kepone-bahaya. Sci Jumlah Lingkungan 9: 1-62,
1978.
Eskenazi B, Mocarelli P, Warner M, et al .: Seveso Perempuan Health
Study: Sebuah studi tentang efek dari 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-
dioxin pada kesehatan repro-ductive. Chemosphere 40: 1247-1253,
2000.
Ewing LL, Desjardins C, Irby DC, Robaire B: interaksi sinergis
testosteron dan estradiol menghambat spermatogenesis pada tikus.
Nature 269: 409-411, 1977.
Ewing LL, Gorski RA, Sbordone RJ, Tyler JV, Desjardins C, Robaire B:
Testosteron-estradiol diisi implan polidimetilsiloksan subdermal:
Efek pada kesuburan dan perilaku seksual dan agresif maskulin tikus
jantan. Biol Reprod 21: 765-772, 1979.
Ewing LL, Zirkin BR, Chubb C: Penilaian testis testosteron pro-duksi dan
struktur sel Leydig. Lingkungan Kesehatan perspect 38: 19-27, 1981.
Farnsworth NR: Peran Ethnopharmacology dalam pengembangan obat.
Ciba Ditemukan Sympos154: 2-11, 1990; diskusi 11-21.
Faroon O, Kueberuwa S, Smith L, DeRosa C: evaluasi ATSDR efek
kesehatan dari bahan kimia. II. Mirex dan chlordecone: efek
Kesehatan, Toxi-cokinetics, eksposur manusia, dan nasib
lingkungan. Toxicol Ind Kesehatan 11: 1-203 1995.
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI 803

ejakulasi dan epi-didymal dan bobot kelenjar aksesori seks pada

keturunannya
Fisher JS: Lingkungan anti-androgen dan laki-laki kesehatan reproduksi:
Fo-cus pada phthalates dan sindrom disgenesis testis. Reproduksi
127: 305-315, 2004.
Foster PM, Masak MW, Thomas LV, Walters DG, Gangolli SD: Perbedaan
profil metabolik kemih dari di-n-butyl phthalate-diperlakukan tikus dan
hamster. Sebuah penjelasan yang mungkin untuk spesies perbedaan
susceptibil-ity atrofi testis. Obat Metab dispos 11: 59-61, 1983.
Foster PM, Mylchreest E, Gaido KW, Sar M: Pengaruh ester ftalat pada
saluran reproduksi berkembang dari tikus jantan. Hum Reprod
Update 7: 231-235 2001.
Foster PMD: testis organisasi dan fungsi biokimia, di Lamb JC,
Foster PMD (eds): The Fisiologi dan Toksikologi dari Pria reproduksi-
tion, New York: Academic Press, 1988, hlm 7-34..
Foster PMD: Studi toksisitas m-dinitrobenzene ke sel Sertoli testis. Busur.
Tox Suppl 13: 3-17, 1989.
Foster PMD, Lloyd SC, Blackburn DM: Perbandingan in vivo dan in vitro
efek testis yang dihasilkan oleh methoxy-, asam asetat ethoxy- dan n-
butoksi pada tikus. Toksikologi 43: 17-30, 1987.
Giwercman A, Rylander L, Hagmar L, Giwercman YL: perbedaan etnis di
terjadinya TDS-genetika dan / atau lingkungan? INTJ Androl 29:
291- 297 2006; Diskusi 304-6.
Gladen SM, Klebanoff MA, Hediger ML, et al .: paparan DDT Prenatal
dalam kaitannya dengan pengukuran antropometri dan pubertas pada
laki-laki remaja. Lingkungan Kesehatan perspect 112: 1761-1767,
2004.
Goldman JM, Hukum SC, Balchak SK, Cooper RL, Kavlock RJ: bahan
kimia endokrin-mengganggu: eksposur sebelum pubertas dan efek
pada seksual tikar-uration dan aktivitas tiroid pada tikus betina.
Fokus pada rekomendasi EDSTAC. Crit Rev Toxicol 30: 135-196,
2000.
Goldman JM, Parrish MB, Cooper RL, McElroy WK: Blokade ov-tion
pada tikus dengan pemberian intrabursal sistemik dan ovarium dari
fungisida natrium dimethyldithiocarbamate. Reprod Toxicol 11: 185-
190 1997.
Goldman JM, Stoker TE, Cooper RL, McElroy WK, Hein JF: Blokade
ovulasi pada tikus dengan fungisida natrium N-
methyldithiocarbamate: hubungan antara efek pada hormon
luteinizing lonjakan dan mengubah-negosiasi di katekolamin
hipotalamus. Neurotoxicol Teratol 16: 257- 268 1994.
Goldman JM, Stoker TE, Perreault SD, Cooper RL, Crider MA: Pengaruh
pestisida chlordimeform Formamidine pada ovulasi pada hamster
betina: pergeseran tdk di lonjakan hormon luteinizing dan rilis oosit.
Toxicol Appl Pharmacol 121: 279-290, 1993.
Goldstein Aku, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RC, Steers WD, Wicker
PA: sildenafil oral dalam pengobatan disfungsi ereksi. Kelompok
Studi Sildenafil. N Engl J Med 338: 1397-1404, 1998.
Gordon AE, Shaughnessy AF: Saw palmetto untuk gangguan prostat. Am
Fam Physician 67: 1281-1283, 2003.
Goyeneche AA, Calvo V, Gibori G, Telleria CM: Androstenedione
mengganggu dalam regresi luteal dengan menghambat apoptosis dan
merangsang produksi progesteron. Biol Reprod 66: 1540-1547, 2002.
Grajewski B, Whelan EA, Schnorr TM, Mouradian R, Alderfer R, Wild
DK: Evaluasi fungsi reproduksi antara laki-laki pekerjaannya
terekspos turunan stilbene: I. hormonal dan status fisik. Am J Ind
Med 29: 49-57, 1996.
Gray L, Ostby J, Furr J, Lambright C, Hotchkiss A, Wilson V: Efek
kumulatif dari endokrin pengganggu (EDC): Synergy atau
Aditivitas? The Toksikologi 74: 2004a.
Gray LE: (ed.) Muncul isu-isu yang berkaitan dengan bahan kimia
endokrin mengganggu dan androgen lingkungan dan antiandrogen, di
Hutzinger O: The Handbook of Kimia Lingkungan. Vol. 3,
Heidelberg: Springer-Verlag, 2002, hlm 209-248..
Gray LE, Jr .: berjenjang skrining dan pengujian strategi untuk
xenoestrogens dan antiandrogen. Toxicol Lett 102-103: 677-680
1998.
Gray LE, Jr, Kelce WR: efek laten pestisida dan zat beracun pada diferensiasi
seksual tikus. Toxicol Ind Kesehatan 12: 515-531, 1996.
Gray LE, Jr, Kelce WR, Monosson E, Ostby JS, Birnbaum LS: Paparan TCDD
selama pengembangan secara permanen mengubah fungsi reproduksi
pada pria tikus Panjang Evans dan hamster: Mengurangi angka sperma
 dengan Status androgenic normal. Toxicol Appl Pharmacol 131: 108-118,
1995.
Gray LE, Jr, Kelce WR, Wiese T, et al .: Endokrin Skrining Metode laporan Kerja-
toko: deteksi estrogenik dan hormonal androgenik dan-tihormonal kegiatan
untuk bahan kimia yang bertindak melalui reseptor atau mekanisme enzim
steroidogenik. Reprod Toxicol 11: 719-750, 1997a.
Gray LE, Jr, Ostby J: Efek pestisida dan zat beracun pada Behav-ioral dan
morfologi pengembangan reproduksi: Endokrin dibandingkan dengan
mekanisme nonendocrine. Toxicol Ind Kesehatan 14: 159-184, 1998.
Gray LE, Jr, Ostby J, Ferrell J, et al .: Analisis dosis-respons dari perubahan
methoxychlor-diinduksi pembangunan reproduksi dan fungsi pada tikus.
Fundam Appl Toxicol 12: 92-108 1989.
Gray LE, Jr, Ostby J, Linder R, Goldman J, Rehnberg G, Cooper R: perubahan
Carbendazim-diinduksi pembangunan reproduksi dan fungsi dalam tikus
dan hamster. Fundam Appl Toxicol 15: 281-297, 1990.
Gray LE, Jr, Ostby J, Monosson E, Kelce WR: Lingkungan antiandro-gens:
Dosis rendah dari vinclozolin fungisida mengubah diferensiasi seksual
tikus jantan. Toxicol Ind Kesehatan 15: 48-64, 1999.
Gray LE, Jr, Ostby J, Sigmon R, et al .: Perkembangan protokol untuk menilai
efek reproduksi racun pada tikus. Reprod Toxicol 2: 281-287, 1988a.
Gray LE, Jr, Ostby J, Wilson V, et al .: Xenoendocrine disrupters-tier screening
dan pengujian: mengisi kesenjangan data kunci. Toksikologi 181-182:
371- 382 2002.
Abu-abu LE, Jr, Ostby JS: Dalam utero 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo- p-dioxin
(TCDD) mengubah morfologi reproduksi dan fungsi pada tikus keturunan
perempuan. Toxicol Appl Pharmacol 133: 285-294, 1995.
Gray LE, Jr, Ostby JS, Ferrell JM, Sigmon ER, Goldman JM: Methoxychlor
menginduksi perubahan estrogen-seperti perilaku dan saluran reproduksi
pada tikus dan hamster betina: Efek pada perilaku seks, menjalankan
aktivitas roda, dan morfologi uterus. Toxicol Appl Pharmacol 96: 525-
540, 1988b.
Gray LE, Jr, Ostby JS, Kelce WR: Efek-efek perkembangan dari antiandrogen
environmen-tal: the vinclozolin fungisida mengubah diferensiasi jenis kelamin
tikus jantan. Toxicol Appl Pharmacol 129: 46-52, 1994.
Gray LE, Jr, Wilson V, Noriega N, et al .: Penggunaan tikus laboratorium sebagai
model di screening pengganggu endokrin dan pengujian. Ilar J 45: 425-437,
2004b.
Gray LE, Jr, Wilson VS, Stoker T, et al .: Efek samping dari antiandrogen
lingkungan dan androgen pada pengembangan reproduksi di mam-mals. Int J
Androl 29: 96-104 2006; Diskusi 105-8.
Gray LE, Ostby J, Furr J, et al .: Pengaruh antiandrogen lingkungan pada
perkembangan reproduksi pada hewan percobaan. Hum Reprod Update 7:
248-264 2001.
Gray LE, Ostby JS, Kelce WR: Sebuah analisis dosis-respons dari efek
reproduc-tive dari dosis kehamilan tunggal 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-
dioxin pada pria Panjang Evans Hooded tikus keturunan. Toxicol Appl
Phar-macol 146: 11-20, 1997b.
Gray LE, Serigala C, Mann P, Ostby JS: Dalam paparan rahim untuk dosis
rendah 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo- p-dioxin mengubah perkembangan
reproduksi perempuan Panjang Evans berkerudung tikus keturunan.
Toxicol Appl Pharmacol 146: 237-244, 1997c.
Gupta RK, Miller KP, babu JK, Cacat JA: Methoxychlor menghambat
pertumbuhan dan menginduksi atresia folikel antral melalui stres oksidatif
jalan-jalan. Toxicol Sci 93: 382-389, 2006a.
Gupta RK, Schuh RA, Fiskum G, Cacat JA: Methoxychlor menyebabkan
mitochon-drial disfungsi dan kerusakan oksidatif pada ovarium tikus.
Toxicol Appl Pharmacol 216: 436-445, 2006b.
Hammond B, Katzenellenbogen BS, Krauthammer N, McConnell J: Aktivitas
Estro-genic dari chlordecone insektisida (Kepone) dan interaksi dengan
reseptor estrogen rahim. Proc Natl Acad Sci USA 76: 6641- 6645, 1979.
Hammond SK, Smith TJ, Ellenbecker MJ: Penentuan pajanan terhadap bahan
kimia kain brightener dengan HPLC. Am Ind Hyg Assoc J 48: 117-121,
1987.
Hauser R, Williams P, Altshul L, et al .: Prediktor tingkat dioxin serum antara
remaja laki-laki di Chapaevsk, Rusia: Sebuah studi percontohan cross-
sectional. Lingkungan Kesehatan 4: 8, 2005.
804 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS
Hemsworth BN, Jackson H: Pengaruh Busulphan pada Mengembangkan
Ovarium di Tikus. J Reprod Fertil 6: 229-233, 1963.
Henley DV, Lipson N, Korach KS, Bloch CA: ginekomastia sebelum pubertas
terkait dengan lavender dan minyak pohon teh. N Engl J Med 356: 479-
485, 2007.
Herbst AL: hormon eksogen pada kehamilan. Clin Obstetr Gynecol 16:
37- 50, 1973.
Herbst AL: Efek dalam manusia dietilstilbestrol (DES) digunakan selama
kehamilan. Putri Takamatsu Symp 18: 67-75, 1987.
Hershberger LG, Shipley EG, Meyer RK: aktivitas Myotrophic dari 19-
nortestosteron dan steroid lainnya ditentukan dengan metode otot ani
dimodifikasi levator. Prosiding Masyarakat untuk Experimental Bi-
ology dan Obat-obatan. Society for Experimental Biologi dan
Kedokteran. New York, 83: 175-180, 1953.
Hertz R: konsumsi Terkadang estrogen oleh anak-anak. Pediatrics 21:
203- 206 1958.
Himes JH: Memeriksa bukti-bukti untuk perubahan sekuler terbaru dalam
tim-ing pubertas pada anak-anak AS dalam terang peningkatan
prevalensi obesitas. Mol Sel Endocrinol 254-255: 13-21, 2006.
Hines M: Seks steroid dan perilaku manusia: paparan androgen Prenatal
dan perilaku bermain seks-khas pada anak-anak. Ann NY Acad Sci
1007: 272-282 2003.
Hines M, Kaufman FR: androgen dan pengembangan perilaku seks-khas
manusia: Rough dan kekasaran bermain dan jenis kelamin disukai
bermain-rekan pada anak-anak dengan hiperplasia adrenal kongenital
(CAH). Dev anak 65: 1042-1053, 1994.
Holloway AJ, Moore HDM, Foster PMD: Penggunaan fertilisasi in vitro
untuk mendeteksi penurunan fertilitas tikus terkena 1,3-
dinitrobenzene. Dana Appl Toxicol 14: 113-122, 1990.
Hoodbhoy T, Dean J: Wawasan ke dasar molekul sperma-telur Lat-
definisi pada mamalia. Reproduksi 127: 417-422, 2004.
Hotchkiss AK, Lambright CS, Ostby JS, Taman-Saldutti L, Vandenbergh JG,
Gray LE, Jr .: Prenatal paparan testosteron secara permanen masculinizes
jarak anogenital, pengembangan puting, dan saluran reproduksi mor-
phology pada wanita tikus Sprague Dawley-. Toxicol Sci 96: 335-345,
2007.
Hotchkiss AK, Ostby JS, Vandenbergh JG, Gray LE Jr .: Sebuah
antiandrogen environmen-tal, vinclozolin, mengubah organisasi
perilaku bermain. Physiol Behav 79: 151-156, 2003.
Hotchkiss AK, Taman-Saldutti LG, Ostby JS, et al .: Campuran dari
“Antian-drogens” linuron dan butil benzil phthalate mengubah
seksual differentia-tion dari tikus jantan secara kumulatif. Biol
Reprod 71: 1852-1861, 2004.
Hoyer PB, Sipes IG: Pengembangan hewan model untuk ovotoxicity kita-
ing 4-vinylcyclohexene: studi kasus. Lahir Cacat Res B Dev Reprod
Toxicol 80: 113-125, 2007.
Huhtaniemi saya, Pelliniemi LJ: sel janin Leydig: asal Seluler, morphol-
ogy, umur, dan fitur fungsional khusus. Proc Soc Exp Biol Med 201:
125-140, 1992.
Hunter RH, Rodriguez-Martinez H: Kapasitasi dari mamalia spermato-zoa
in vivo, dengan fokus khusus pada peristiwa di saluran telur. Mol
Reprod Dev 67: 243-250, 2004.
Hurtt ME, Daston G, Davis-Bruno K, et studi hewan al .: Juvenile:
Pengujian strategi dan desain. Lahir Cacat Res B Dev Reprod
Toxicol 71: 281- 8, 2004.
Imperato-McGinley J, Sanchez RS, Spencer JR, Yee B, Vaughan ED: Com-
parison dari efek dari 5 alpha-reductase inhibitor finasteride dan
antiandrogen flutamide pada prostat dan diferensiasi kelamin: studi
Dosis-respon. Endokrinologi 131: 1149-1156, 1992.
Jaruratanasirikul S, Leethanaporn K, Pradutkanchana S, Sriplung H:
Serum insulin-like growth factor-1 (IGF-1) dan faktor insulin-like
growth mengikat-ing protein-3 (IGFBP-3) pada anak-anak Thailand
yang sehat dan remaja: Re -lation usia, jenis kelamin, dan tahap
pubertas. J Med Assoc Thailand 82: 275-283, 1999.
Jobling S, Tyler CR: Pendahuluan: Relevansi ekologi-Cally chemi
gangguan endokrin yang disebabkan satwa liar. Lingkungan
Kesehatan perspect 114 (Suppl 1): 7-8, 2006.
Jorgensen N, Andersen AG, Eustache F, et al .: Perbedaan regional dalam
kualitas semen di Eropa. Hum Reprod 16: 1012-1019, 2001.
Jorgensen N, Carlsen E, Nermoen saya, et al .: Timur-Barat gradien dalam
kualitas semen di daerah Nordic-Baltik: Sebuah studi tentang orang
dari populasi umum di Denmark, Norwegia, Estonia dan Finlandia.
Hum Reprod 17: 2199-2208, 2002.
Kanno J, onyon L, Haseman J, Fenner-Crisp P, Ashby J, Owens W:
Program OECD untuk memvalidasi tikus bioassay uterotrophic untuk
senyawa layar tanggapan estrogenik in vivo: Tahap 1. Lingkungan
Kesehatan perspect 109: 785-794, 2001.
Kanno J, onyon L, Peddada S, Ashby J, Jacob E, Owens W: The OECD
program untuk memvalidasi tikus uterotrophic bioassay. Tahap 2:
Kode studi dosis tunggal. Lingkungan Kesehatan perspect 111: 1550-
1558, 2003a.
Kanno J, onyon L, Peddada S, Ashby J, Jacob E, Owens W: The OECD
pro-gram untuk memvalidasi tikus uterotrophic bioassay. Tahap 2:
studi Dosis-respon. Lingkungan Kesehatan perspect 111: 1530-1549,
2003b.
Kaplowitz P: pengembangan pubertas pada anak perempuan: tren sekuler.
Curr Opin Obstet Gynecol 18: 487-491, 2006.
Kassim NM, McDonald SW, Reid O, Bennett NK, Gilmore DP, Payne
AP: Efek paparan sebelum dan postnatal ke nonsteroid Antian-
Drogen flutamide pada keturunan testis dan morfologi pada tikus
Swiss Albino. J Anat 190: 577-588, 1997.
Keefe DL, Marquard K, Liu L: Teori telomer dari reproduksi Senes-cence pada
wanita. Curr Opin Obstet Gynecol 18: 280-285, 2006.
Keene LC, Davies PH: disfungsi ereksi terkait obat. Obat merugikan
Bereaksi Toxicol Rev 18: 5-24, 1999.
Kelce WR, Monosson E, Gray LE, Jr .: Sebuah antiandrogen lingkungan.
Re-sen Prog Horm Res 50: 449-453, 1995.
Kingsbury AC: Danazol dan maskulinisasi janin: Peringatan. Med J Aust
143: 410-411, 1985.
Klonisch T, Fowler PA, Hombach-Klonisch S: Molekuler dan genetik
reg-modulasi dari testis keturunan dan alat kelamin eksternal
pembangunan. Dev Biol 270: 1-18, 2004.
Knappe G, Gerl H, Ventz M, Rohde W: The terapi jangka panjang dari
sindrom hipotalamus-hypophyseal Cushing dengan Mitotane (o.p -
DDD). Deutsche Medizinische Wochenschrift (1946) 122: 882-886,
1997.
Knobil E, Neill J: The Fisiologi Reproduksi. New York: Raven Press,
1994.
Kolpin DW, Furlong ET, Meyer MT, et al .: Farmasi, hormon, dan kontaminan
air limbah organik lainnya di AS stream, 1999-2000: A pengintaian
nasional. Lingkungan Sci Technol 36: 1202-1211, 2002.
Kolpin DW, Skopec M, Meyer MT, Furlong ET, Zaugg SD: Urban
contribu-tion obat-obatan dan kontaminan air limbah organik lainnya
untuk aliran selama berbeda kondisi aliran. Sci Jumlah Lingkungan
328: 119- 130 2004.
Kolpin DW, Thurman EM, Linhart SM: Terjadinya lingkungan herbisida:
Pentingnya degradates di tanah air. Arch Environ Contam Toxicol
35: 385-390, 1998.
Koopman P, Munsterberg A, Capel B, Vivian N, Lovell-Badge R:
Ekspresi gen seks menentukan calon selama diferensiasi tikus testis.
Nature 348: 450-452, 1990.
Krstevska-Konstantinova M, Charlier C, Craen M, et al .: Prekositas
seksual setelah imigrasi dari negara-negara berkembang ke Belgia:
Bukti paparan sebelumnya pestisida organoklorin. Hum Reprod 16:
1020- 1026, 2001.
Kuiper-Goodman T, Scott PM, Watanabe H: Penilaian risiko dari
zearalenon Myco-toksin. Regul Toxicol Pharmacol 7: 253-306, 1987.
Lambright C, Ostby J, Bobseine K, et al .: Seluler dan molekul mech-
anisms aksi linuron: Sebuah herbisida antiandrogenic yang pro-duces
malformasi reproduksi pada tikus jantan. Toxicol Sci 56: 389-399,
2000.
Landrigan PJ, Kreiss K, Xintaras C, Feldman RG, Heath CW, Jr .:
epidemiologi klinis penyakit neurotoksik kerja. Neurobehav Toxicol
2: 43-48, 1980.
Leblond CP, Clermont Y: Definisi tahapan seminiferus ep-ithelium pada
tikus. Ann NY Acad Sci 55: 548-573, 1952.
LeeKY, DeMayoFJ: Animalmodelsofimplantation.
Reproduksi
128: 679-695, 2004.
 BAB 20 RESPON TOXIC SISTEM REPRODUKSI 805

Ojeda SR, Heger S: pengalaman baru di pubertas prekoks perempuan. J

Pediatr Endocrinol Metab 14: 245-256, 2001.
Lemaire WJ, Cleveland WW, Bejar RL, Marsh JM, Fishman L: Aminog-
lutethimide: Sebuah kemungkinan penyebab
pseudohermaphroiditism pada wanita. Am J Dis anak (1960) 124:
421-423, 1972.
Linder RE, Hess RA, Strader LF: toksisitas testis dan kemandulan pada
tikus jantan diobati dengan 1,3-dinitrobenzene. J Toxicol
Lingkungan Kesehatan 19: 477- 489 1986.
Linder RE, Klinefelter GR, Strader LF, Veeramachaneni DN, Roberts NL,
Suarez JD: perubahan histopatologi pada testis tikus terkena asam
dibromoacetic. Reprod Toxicol 11: 47-56, 1997.
Lloyd SC, Foster PM: Pengaruh mono (2-ethylhexyl) phthalate pada
follicle-stimulating hormone respon dari sel tikus Sertoli berbudaya.
Toxicol Appl Pharmacol 95: 484-489, 1988.
Longnecker MP, Gladen SM, Cupul-Uicab LA, et al .: In Utero Paparan
antiandrogen 1,1-Dichloro-2,2-bis (p-klorofenil) etilen (DDE) dalam
Kaitannya dengan anogenital Jarak di Male Bayi baru lahir dari
Chiapas, Meksiko. Am J Epidemiol 165: 1015-1022, 2007.
Lopes FL, Desmarais JA, Murphy BD: diapause embrio dan nya regulasi-
tion. Reproduksi 128: 669-678, 2004.
Malassine A, Frendo JL, Evain-Brion D: Sebuah perbandingan plasenta
devel-ngunan dan endokrin fungsi antara model manusia dan tikus.
Hum Reprod Perbarui 9: 531-539 2003.
Marshall WA, Tanner JM: Variasi pola perubahan pubertas pada anak
perempuan.
Arch Dis Child 44: 291-303, 1969.
Marshall WA, Tanner JM: Variasi dalam pola perubahan pubertas anak
laki-laki. Arch Dis Child 45: 13-23, 1970.
Massart F, Parrino R, Seppia P, Federico G, Saggese G: Bagaimana
environ-mental yang pengganggu estrogen menginduksi pubertas
prekoks? Minerva Pediatr 58: 247-254, 2006.
Matsumura A, Ghosh A, Paus GS, Darbre PD: studi Perbandingan sifat
oestro-genic delapan phytoestrogen pada sel kanker payudara
manusia MCF7. J steroid Biochem mol bio 94: 431-443, 2005.
McCartney CR, Kosong SK, Prendergast KA, et al .: Obesitas dan steroid
seks perubahan di pubertas: Bukti untuk hyperandrogenemia ditandai
sebelum dan awal pubertas anak perempuan obesitas. J Clin
Endocrinol Metab 92: 430- 436 2007.
Melnick RL, Nyska A, Foster PM, Roycroft JH, Kissling GE: Toksisitas
dan karsinogenisitas dari produk sampingan disinfeksi air, asam
dibromoacetic, pada tikus dan tikus. Toksikologi 230: 126-136,
2007.
Mendelson CR, Condon JC: Wawasan baru ke dalam endokrinologi molekul
partus. J steroid Biochem Mol Biol 93: 113-119, 2005.
Miller KP, Gupta RK, Greenfeld CR, babu JK, Cacat JA: Methoxychlor
langsung mempengaruhi pertumbuhan folikel antral ovarium dan
atresia melalui Bcl-2-dan Bax-dimediasi jalur. Toxicol Sci 88: 213-
221, 2005.
Monosson E, Kelce WR, Lambright C, Ostby J, Gray LE, Jr.: Peripubertal
exposure to the antiandrogenic fungicide, vinclozolin, delays
puberty, inhibits the development of androgen-dependent tissues, and
alters an-drogen receptor function in the male rat. Toxicol Ind Health
15:65–79, 1999.
Moore KL: The Developing Human: Clinically Oriented Embryology.
Philadelphia: W. B. Saunders Company, 1982.
Muir A: Precocious puberty. Pediatr Rev 27:373–381, 2006.
Nagano K, Nakayama E, Koyano M, Oobayashi H, Adachi H, Yamada T:
Testicular atrophy of mice induced by ethylene glycol mono alkyl
ethers (author’s transl). Sangyo Igaku 21:29–35, 1979.
Nagel SC, vom Saal FS, Thayer KA, Dhar MG, Boechler M, Welshons
Virginia Barat: Relatif mengikat afinitas-serum dimodifikasi akses (RBA-
SMA) sebagai-katakanlah memprediksi relatif in vivo bioaktivitas dari
xenoestrogens bisphe-nol A dan oktilfenol. Lingkungan Kesehatan
perspect 105: 70-76, 1997.
Nassar N, Bower C, Barker A: Peningkatan prevalensi hipospadia di
Australia Barat, 1980-2000. Arch Dis Child 92: 580-584, 2007.
Niculescu AM: Efek dari paparan rahim untuk DES pada keturunan laki-
laki. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 14: 468-470, 1985.
Ohyama K: Gangguan diferensiasi seks disebabkan oleh hormon eksogen.
Nippon Rinsho 62: 379-384, 2004.
Ojeda SR, Lomniczi A, Mastronardi C, et al .: Minireview: Peraturan
neuroen-docrine pubertas: adalah waktu matang untuk pendekatan
sistem biologi? Endokrinologi 147: 1166-1174, 2006.
Ojeda SR, Prevot V, Heger S, Lomniczi A, Dziedzic B, Mungenast A: The
neurobiologi pubertas perempuan. Horm Res 60 (Suppl 3): 15-20, 2003.
Oliveira CA, Mahecha GA, Carnes K, et al .: Differential hormonal regulasi-
tion reseptor estrogen ERalpha dan ERbeta dan ekspresi reseptor
androgen di ductules tikus eferen. Reproduksi 128: 73-86, 2004.
Ouyang F, Perry MJ, Venners SA, et al .: Serum DDT, usia saat
menarche, dan abnormal panjang siklus menstruasi. Occup
Lingkungan Med 62: 878-884, 2005.
Owens JW, Ashby J: tinjauan kritis dan evaluasi uterotrophic bioas-
mengatakan untuk identifikasi kemungkinan agonis estrogen dan
antagonis: Untuk mendukung validasi OECD protokol uterotrophic
untuk binatang pengerat laboratorium. Organisasi untuk Kerjasama
Ekonomi dan Pembangunan. Crit Rev Toksikologi 32: 445-520,
2002.
Owens JW, Chaney JG: Beratnya hasil berbeda studi 'dosis rendah' dari
prostat mouse dengan Nagel, Cagen, dan Ashby: Kuantifikasi
kekuasaan eksperimental dan hasil statistik. Regul Toxicol
Pharmacol 43: 194-202, 2005.
Owens W, Ashby J, Odum J, onyon L: The OECD program untuk
memvalidasi tikus uterotrophic bioassay. Tahap 2: fitoestrogen diet
analisis. Lingkungan Kesehatan perspect 111: 1559-1567, 2003.
Owens W, Koeter HB: The OECD program untuk memvalidasi tikus
uterotrophic bioassay: Sebuah gambaran. Lingkungan Kesehatan
perspect 111: 1527-1529, 2003.
Owens W, Zeiger E, Walker M, Ashby J, onyon L, Gray LE, Jr .: OECD
program untuk memvalidasi tikus Hershberger bioassay untuk senyawa
layar untuk in vivo androgen dan antiandrogen tanggapan. Tahap 1:
Penggunaan agonis kuat dan antagonis ampuh untuk menguji protokol
standar. Lingkungan Kesehatan perspect 114: 1259-1265, 2006.
Papathanasiou A, Hadjiathanasiou C: (2006). pubertas prekoks. Pediatr
Endocrinol Rev 3 (Suppl 1): 182-187, 2006.
Paranko J, Pelliniemi LJ, Vaheri A, Foidart JM, Lakkala-Paranko T: Mor-
phogenesis dan fibronektin dalam diferensiasi seksual tikus gonad
embrio. Diferensiasi 23 (Suppl): S72-S81, 1983.
Paulozzi LJ, Erickson JD, Jackson RJ: tren Hipospadia di dua sistem US
surveil-lance. Pediatrics 100: 831-834, 1997.
Pelliniemi LJ: Ultrastruktur ovarium awal dan testis pada embrio babi.
Am J Anat 144: 89-111 1975.
Pelliniemi LJ, Niei M: struktur halus dari testis janin manusia. I. Jaringan
antar-stitial. Z Zellforsch Mikrosk Anat 99, 507-522, 1969.
Pierik FH, Burdorf A, Nijman JM, de Muinck Keizer-Schrama SM,
Juttmann RE, Weber RF: Tingkat hipospadia tinggi di Belanda. Hum
Reprod 17: 1112-1115, 2002.
Porter MP, Faizan MK, Grady RW, Mueller BA: Hipospadia di
Washington State: Faktor risiko maternal dan tren prevalensi.
Pediatrics 115: e499 e495- 2005.
Quinn MM, Wegman DH, Greaves IA, et al .: Investigasi laporan dari
disfungsi seks ual kalangan pekerja kimia laki-laki manufaktur
derivatif stilbene. Am J Ind Med 18: 55-68, 1990.
Reeve IT, Voss JC, Miller MG: metabolisme 1,3-dinitrobenzene dan
penipisan GSH. Chem Res Toxicol 15: 361-366, 2002.
Reich MR, Spong JK: Kepone: Bencana kimia di Hopewell, Virginia.
Serv Int J Kesehatan 13: 227-246, 1983.
Robaire B, Ewing LL, Irby DC, Desjardins C: Interaksi testosteron dan
estradiol-17 beta pada saluran reproduksi tikus jantan. Biol Reprod
21: 455-463, 1979.
Rosa FW: Virilisasi dari janin perempuan dengan paparan danazol ibu.
Am J Obstet Gynecol 149: 99-100 1984.
Roy AK, Chatterjee B: tindakan androgen. Crit Rev Eukaryot Gene Expr
5: 157-176, 1995.
Saito K, O'Donnell L, McLachlan RI, Robertson DM: Spermiation gagal-
ure merupakan penyumbang utama untuk awal penekanan
spermatogenik disebabkan oleh penarikan hormon pada tikus
dewasa. Endokrinologi 141: 2779-2785, 2000.
806 UNIT 4 TARGET ORGAN TOKSISITAS
Tranguch S, Daikoku T, Guo Y, Wang H, Dey SK: kompleksitas
Molekuler dalam membangun penerimaan uterin dan implantasi. Sel
Mol Hidup Sci 62: 1964-1973, 2005.
Saiyed H, Dewan A, Bhatnagar V, et al .: Pengaruh endosulfan pada
pengembangan repro-ductive laki-laki. Lingkungan Kesehatan perspect
111: 1958-1962, 2003.
Schafer-Somi S: Sitokin selama awal kehamilan mamalia: Sebuah
tinjauan Anim Reprod Sci 75: 73-94, 2003.
Schardein J: Kimia diinduksi cacat lahir. New York: Marcel Dekker,
2000.
Semple RK, Achermann JC, Ellery J, et al .: Dua mutasi missense novel dalam
g protein-coupled receptor 54 pada pasien dengan hipogonadisme
hipogonadisme. J Clin Endocrinol Metab 90: 1849-1855, 2005.
Setchell BP, Waites GM: Perubahan permeabilitas testis capil-laries dan
dari 'darah-testis barrier' setelah penyuntikan kadmium Chlo-naik
pada tikus. J Endocrinol 47: 81-86, 1970.
Shaffer NG: DES: Sebuah masalah kesehatan terus. Pa med 103: 17,
2000.
Silversides DW, Harga CA., Cooke GM: Pengaruh paparan jangka
pendek untuk hydroxyflutamide dalam rahim pada pengembangan
saluran reproduksi pada tikus jantan. Bisa J Physiol Pharmacol 73:
1582-1588, 1995.
Skakkebaek NE: pengganggu endokrin dan sindrom disgenesis testis.
Horm Res 57 (Suppl 2): 43, 2002.
Smith ER, Quinn MM: tindakan Uterotropic pada tikus asam amsonic dan tiga
dari prekursor sintetis. J Toxicol Lingkungan Kesehatan 36: 13-25, 1992.
SnegovskikhV, ParkJS, NorwitzER: Endocrinologyofparturition.

Endocrinol Metab Clin Utara Am 35: 173-191, viii 2006.

Stevenson JG, Umstead GS: Disfungsi seksual karena obat antihipertensi.
Obat Intell Clin Pharm 18: 113-121, 1984.
Stoker TE, Cooper RL, Goldman JM, Andrews JE: Karakterisasi hasil
preg-nancy berikut delay ovulasi thiram-diinduksi pada tikus betina.
Neurotoxicol Teratol 18: 277-282, 1996.
Stoker TE, Goldman JM, Cooper RL: The thiram fungisida
dithiocarbamate mengganggu kontrol hormonal ovulasi pada tikus
betina. Reprod Toxicol 7: 211-218, 1993.
Stoker TE, Goldman JM, Cooper RL: Tertunda ovulasi dan kehamilan out-
datang: efek toxicants lingkungan pada kontrol neuroendokrin dari
ovarium (1). Environ Toxicol Pharmacol 9: 117-129 2001.
Stoker TE, Jeffay SC, Zucker RM, Cooper RL, Perreault SD: Abnormal
fer-tilization bertanggung jawab untuk mengurangi fekunditas
berikut penundaan ovulasi thiram-diinduksi pada tikus. Biol Reprod
68: 2142-2149, 2003.
Stoker TE, Taman LG, Gray LE, Cooper RL: Endokrin-mengganggu
kimia-cals: eksposur sebelum pubertas dan efek pada kematangan
seksual dan fungsi tiroid pada tikus jantan. Fokus pada rekomendasi
EDSTAC. Endokrin pengganggu Penyaringan dan Komite Penasehat
Pengujian. Crit Rev Toxicol 30: 197-252, 2000.
Stoker TE, Perreault SD, Bremser K, Marshall RS, Murr A, paparan
Cooper RL akut untuk molinat mengubah kontrol neuroendokrin
ovulasi pada tikus. Toxicol Sci 84: 38-48, 2005.
Swan SH, Main KM, Liu F, et al .: Penurunan jarak anogenital antara bayi
laki-laki dengan paparan phthalate prenatal. Lingkungan Kesehatan
perspect 113: 1056-1061, 2005.
Swingle WW, Seay P, Perlmutt J, Collins EJ, Barlow G, Jr., Fedor EJ:
Sebuah studi eksperimental pseudopregnancy pada tikus. Am J
Physiol 167: 586- 592 1951.
Tan SW, Zoeller RT: Mengintegrasikan penelitian dasar pada tindakan
hormon tiroid ke dalam penyaringan dan pengujian program untuk
pengganggu tiroid. Crit Rev Toxicol 37: 5-10, 2007.
Tena-Sempere M: KiSS-1 dan reproduksi: fokus pada perannya dalam regulasi
metabolisme kesuburan. Neuroendocrinology 83: 275-281, 2006.
Toppari J, Kaleva M, Virtanen HE: Tren kejadian kriptorkismus dan
hipospadia, dan keterbatasan metodologis data registri berbasis. Hum
Reprod Update 7: 282-286 2001.
 dan p.p -DDE. Lingkungan Kesehatan perspect 111: 1912-1919,
2003.
Yin W, Gore AC: kontrol Neuroendokrin penuaan reproduksi: peran
Trasler JM, Hales BF, Robaire B: pengobatan siklofosfamid Paternal tikus neuron GnRH. Reproduksi 131: 403-414, 2006.
menyebabkan hilangnya janin dan malformasi tanpa mempengaruhi
kesuburan pria. Nature 316: 144-146, 1985.
Tuvemo T: Pengobatan pubertas prekoks sentral. Ahli Opin Investig Obat
15: 495-505, 2006.
Uckert S, Hedlund P, Andersson KE, Truss MC, Jonas U, Stief CG:
Update pada phosphodiesterase (PDE) isoenzim sebagai target
farmakologis pada urologi: Hadir dan masa depan. Eur Urol 50:
1194-1207, 2006; diskusi 1207.
Veurink M, Koster M, Berg LT: Sejarah DES, pelajaran yang bisa dipelajari.
Pharm Dunia Sci 27: 139-143, 2005.
Veyssiere G, Berger M, Jean-Faucher C, de Turckheim M, Jean C:
Testos-terone dan dihidrotestosteron di saluran seksual dan
tuberkulum genital janin kelinci selama organogenesis seksual:
Pengaruh pemenggalan kepala janin. J steroid Biochem 17: 149-154,
1982.
Vogel G: Leptin: Sebuah pemicu pubertas? Ilmu 274: 1466-1467, 1996.
vom Saal FS, Cooke PS, Buchanan DL, et al .: A fisiologis berdasarkan
ap-proach untuk mempelajari bisphenol A dan bahan kimia
estrogenik lainnya pada ukuran organ reproduksi, produksi sperma
harian, dan perilaku. Toxicol Ind Kesehatan 14: 239-260, 1998.
vom Saal FS, Nagel SC, Timms BG, Welshons Virginia Barat: Implikasi
untuk kesehatan manusia dari bisphenol luas Sebuah literatur
menunjukkan efek samping pada dosis rendah: Tanggapan terhadap
upaya untuk menyesatkan publik. Toksikologi 212: 244-252, 2005;
Penulis menjawab 253-4.
Wacharasindhu S, Petwijit T, Aroonparkmongkol S, Srivuthana S, Kingpetch
K: kepadatan mineral tulang dan komposisi tubuh di Thailand gadis
prekoks Pu-berty diobati dengan GnRH agonis. J Med Assoc
Thailand 89: 1194-1198, 2006.
Warner M, Samuels S, Mocarelli P, et al .: konsentrasi dioxin Serum dan
usia saat menarche. Lingkungan Kesehatan perspect 112: 1289-1292,
2004.
Warnock DH, Csapo AI: penarikan progesteron disebabkan oleh ICI
81008 pada tikus hamil. Prostaglandin 10: 715-724, 1975.
Welshons WV, Nagel SC, vom Saal FS: efek besar dari eksposur kecil.
III. mekanisme endokrin mediasi pengaruh bisphenol A pada tingkat
paparan manusia. Endokrinologi 147: S56-69 2006.
Whelan EA, Grajewski B, Wild DK, Schnorr TM, Alderfer R: Evaluasi
fungsi reproduksi antara laki-laki pekerjaannya terekspos turunan
stilbene: II. Dirasakan libido dan potensi. Am J Ind Med 29: 59-65,
1996.
Wilson JD, Lasnitzki I: pembentukan dihidrotestosteron di jaringan janin
kelinci dan tikus. Endokrinologi 89: 659-668, 1971.
Wilson VS, Lambright C, Ostby J, Gray LE, Jr .: In vitro dan in vivo-
upaya
fects dari 17beta-trenbolone: kontaminan penggemukan limbah. Toxicol
Sci
70: 202-211, 2002.
Wine RN, Li LH, Barnes LH, Gulati DK, Chapin RE: Toksisitas
Reproduksi di-n-butylphthalate dalam protokol pemuliaan terus
menerus pada tikus Sprague Dawley-. Lingkungan Kesehatan
perspect 105: 102-107, 1997.
Winker R, Rudiger HW: toksikologi Reproduksi dalam pengaturan kerja:
Sebuah pembaharuan. Int Arch occup Lingkungan Kesehatan 79: 1-
10, 2006.
Serigala CJ, Hotchkiss A, Ostby JS, LeBlanc GA, Gray LE, Jr .: Pengaruh
prenatal testosteron propionat pada perkembangan seksual pria dan
wanita tikus: Sebuah studi dosis-respons. Toxicol Sci 65: 71-86,
2002.

Wolff MS, Britton JA, Russo JC: TCDD dan pubertas pada anak
perempuan. Lingkungan Kesehatan perspect 113: A17, 2005; Penulis
menjawab A18.
Yamasaki K, Sawaki M, Ohta R, et al .: OECD validasi dari uji Hersh-
berger di Jepang: Tahap 2 respon dosis metiltestosteron, vinclozolin,