AT-A-GLANCE RINGKASAN

 Bullous pemphigoid usually occurs in older  Pemfigoid bulosa biasanya terjadi pada orang
adults. dewasa yang lebih tua.

 The yearly mortality rate varies from 6% to  Angka kematian tahunan bervariasi dari 6%
40%. hingga 40%.

 Pemfigoid bulosa terdiri dari plak urtikaria

 Bullous pemphigoid consists of pruritic pruritus dan lepuh besar yang tegang. Erosi
urticarial plaques and tense, large blisters. membran mukosa oral terjadi pada sebagian
Oral mucous membrane erosions occur in a kecil pasien.
minority of patients.
 Patologi kulit menunjukkan lepuh
 Skin pathology shows subepidermal blisters subepidermal dengan eosinofil dan sel-sel
with eosinophils and other inflammatory cells. inflamasi lainnya.

 Imunofluoresensi langsung (IF) menunjukkan

 Direct immunofluorescence (IF) shows C3 and
C3 dan imunoglobulin (Ig) G pada zona
immunoglobulin (Ig) G at epidermal basement
membran dasar epidermis kulit perilesional. IF
membrane zone of perilesional skin. Indirect
tidak langsung menunjukkan autoantibodi
IF shows IgG anti–basement membrane
membran anti-basement IgG dalam serum.
autoantibodies in the serum.
 Autoantigen BP180 dan BP230 adalah protein
 The autoantigens BP180 and BP230 are dari hemidesmosom keratinosit, struktur
proteins of the keratinocyte hemidesmosome, adhesi membran basal sel-basal.
a basal cell–basement membrane adhesion
structure.  Terapi meliputi kortikosteroid topikal dan
sistemik serta obat imunosupresif.
 Therapy includes topical and systemic
corticosteroids and immunosuppressives.

PENDAHULUAN
INTRODUCTION
Pemfigoid bulosa adalah gangguan lepuh autoimun
Bullous pemphigoid is the most common autoimmune
yang paling umum pada populasi orang dewasa.
blistering disorder in the adult population. The
Penyakit ini biasanya muncul sebagai lepuh gatal dan
disease typically presents as pruritic, tense blisters
tegang sering pada latar belakang plak urtikaria. Ini
often on a background of urticarial plaques. It occurs
paling sering terjadi pada orang dewasa yang lebih tua.
most frequently in older adults. It is mediated by
Ini dimediasi oleh autoantibodi yang diarahkan
autoantibodies directed against hemidesmosomal
terhadap protein hemidesmosomal BP180 dan BP230,
proteins BP180 and BP230, which trigger an
yang memicu kaskade inflamasi yang akhirnya
inflammatory cascade that ultimately leads to blister
mengarah pada pembentukan lepuh. Bab ini
formation. This chapter addresses the epidemiology,
membahas epidemiologi, gambaran klinis,
clinical features, pathogenesis, diagnosis, and
patogenesis, diagnosis, dan pengobatan pemfigoid
treatment of bullous pemphigoid.
bulosa.
HISTORICAL PERSPECTIVE
Bullous pemphigoid was originally described as a
subepidermal blistering disease with distinctive
clinical and histologic features by Walter Lever in 1953.
Antibodies against the dermal–epidermal junction
were first described in perilesional skin and in the
serum of patients by Jordon and Beutner 14 years
later, confirming the separation of bullous
pemphigoid from pemphigus. Over the following
years, the antigenic targets were fully characterized as
hemidesmosomal proteins BP180 and BP230.
EPIDEMIOLOGY
Bullous pemphigoid typically occurs in patients older
than 60 years of age, with a peak incidence in the 70s.
There are exceptions in which classic bullous
pemphigoid occurs in middle-aged adults and even
infants and children, which is especially rare. There is
no known ethnic, racial, or sexual predilection for
developing bullous pemphigoid. The incidence of
bullous pemphigoid is estimated to be 7 per 1 million
per year in Germany and 14 per 1 million per year in
Scotland. Recent studies suggest that the incidence of
bullous pemphigoid is increasing and may be as high
as 22 to 24 per 1 million per year in the United States
and France and 43 per 1 million per year in the United
Kingdom.
CLINICAL FEATURES
CUTANEOUS FINDINGS
The classic form of bullous pemphigoid is
characterized by large, tense blisters arising on
normal skin or on an erythematous or urticarial base
(Fig. 54-1A). These lesions are most commonly found
on flexural surfaces, the lower abdomen, and the
thighs, although they may occur anywhere. The bullae
are typically filled with serous fluid but may be
hemorrhagic. The Nikolsky and Asboe-Hansen signs
are negative. Eroded skin from ruptured blisters
usually heals spontaneously without scarring,
although milia can occur, and postinflammatory
pigmentation is common. Pruritus is usually intense
but may be minimal in some patients.
PERSPEKTIF SEJARAH
Pemfigoid bulosa awalnya dideskripsikan sebagai
penyakit melepuh subepidermal dengan gambaran
klinis dan histologis yang berbeda oleh Walter Lever
pada tahun 1953. Antibodi terhadap persimpangan
dermal-epidermal pertama kali dijelaskan pada kulit
perilesional dan dalam serum pasien oleh Jordon dan
Beutner 14 tahun kemudian, mengkonfirmasikan
pemisahan pemfigoid bulosa dari pemfigus. Selama
tahun-tahun berikutnya, target antigenik sepenuhnya
dicirikan sebagai protein hemidesmosomal BP180 dan
BP230.
EPIDEMIOLOGI
Pemfigoid bulosa biasanya terjadi pada pasien yang
berusia lebih dari 60 tahun, dengan insiden puncak
pada 70-an. Terdapat pengecualian di mana
pemfigoid bulosa klasik terjadi pada orang dewasa
paruh baya dan bahkan bayi serta anak-anak, yang
sangat jarang. Tidak ada kecenderungan etnis, ras,
atau seksual untuk menderita pemfigoid bulosa.
Insiden pemfigoid bulosa diperkirakan 7 per 1 juta per
tahun di Jerman dan 14 per 1 juta per tahun di
Skotlandia. Studi terbaru menunjukkan bahwa
kejadian pemfigoid bulosa meningkat dan mungkin
setinggi 22 hingga 24 per 1 juta per tahun di Amerika
Serikat dan Prancis dan 43 per 1 juta per tahun di
Inggris.
TEMUAN KLINIS
TEMUAN KUTAN
Bentuk klasik pemfigoid bulosa ditandai dengan lepuh
besar dan tegang yang timbul pada kulit normal atau
pada pangkal eritematosa atau urtikaria (Gbr. 54-1A).
Lesi ini paling sering ditemukan pada permukaan
lentur, perut bagian bawah, dan paha, meskipun
dapat terjadi di mana saja. Bula biasanya diisi dengan
cairan serosa tetapi bisa juga hemoragik. Tanda-tanda
Nikolsky dan Asboe-Hansen negatif. Kulit yang terkikis
akibat lecet yang pecah biasanya sembuh secara
spontan tanpa jaringan parut, walaupun dapat terjadi
milia, dan pigmentasi pasca-inflamasi sering terjadi.
Pruritus biasanya intens tetapi mungkin minimal pada
beberapa pasien.
Although the more classic presentation of bullous
pemphigoid consists of tense bullae on an
erythematous or urticarial base, a noninflammatory
form of bullous pemphigoid may also be seen
presenting as tense bullae on normal-appearing skin
(Fig. 54-1B). The noninflammatory form of bullous
pemphigoid may be associated with a sparser
inflammatory infiltrate histologically (see Diagnosis:
Pathology).
Nonbullous lesions are the first manifestation of
bullous pemphigoid in almost half of patients. Often,
urticarial type lesions precede the more classic tense
bullae early in the course of disease. Other early
nonbullous findings include eczematous, serpiginous,
or targetoid erythema multiforme-like lesions (Fig. 54-
1C). Atypical clinical presentations can also be seen in
more established disease and include erythroderma
and prurigo nodularis–like or vegetative lesions.
Although bullous pemphigoid is typically widespread,
localized forms of disease have been reported and are
becoming increasingly recognized. Localized disease
often presents as tense bullae restricted to localized
areas of involvement, most commonly the lower legs.
Dyshidrotic dermatitis–like lesions have also been
reported localized to the hands and feet. Changes
induced by radiation, trauma, or surgery (colostomy,
urostomy, or skin graft donor site) may precipitate
localized disease in these areas. Childhood bullous
pemphigoid, although rare, most often presents as
localized disease with acral and vulvar or perivulvar
distribution being common. In these cases, the
diagnosis is confirmed by routine histology, direct
immunofluorescence (IF), and indirect IF or enzyme-
linked immuinosorbent assay (ELISA) studies.
Autoantibodies from these patients show typical IF
localization and bind classic pemphigoid antigens,
although results of indirect IF and ELISA may be
negative because of low levels of circulating
autoantibodies.
Meskipun presentasi pemfigoid bulosa yang lebih
klasik terdiri dari bula tegang pada basis eritema atau
urtikaria, bentuk pemfigoid bulosa noninflamasi juga
dapat dilihat sebagai bula tegang pada kulit yang
tampak normal (Gbr. 54-1B). Bentuk non-inflamasi
dari pemfigoid bulosa dapat dikaitkan dengan infiltrat
inflamasi secara histologis (lihat Diagnosis: Patologi).
Lesi nonbulosa adalah manifestasi pertama pemfigoid
bulosa pada hampir setengah dari pasien. Seringkali,
lesi jenis urtikaria mendahului bula tegang yang lebih
klasik di awal perjalanan penyakit. Temuan nonbulosa
awal lainnya termasuk lesi mirip eritema multiforme,
eksimematosa, serpiginosa, atau targetoid (Gambar
54-1C). Presentasi klinis atipikal juga dapat dilihat
pada penyakit yang lebih mapan dan termasuk lesi
mirip eritroderma dan prurigo nodularis atau vegetatif.
Meskipun pemfigoid bulosa biasanya tersebar luas,
bentuk-bentuk penyakit yang terlokalisasi telah
dilaporkan dan semakin dikenal. Penyakit terlokalisasi
sering muncul sebagai bula tegang terbatas pada area
keterlibatan lokal, paling sering pada tungkai bawah.
Lesi-lesi yang menyerupai dermatitis dishidrotik juga
telah dilaporkan terlokalisasi pada tangan dan kaki.
Perubahan yang disebabkan oleh radiasi, trauma, atau
pembedahan (kolostomi, urostomi, atau tempat
donor cangkok kulit) dapat memicu penyakit
terlokalisir di area ini. Pemfigoid bulosa anak-anak,
meskipun jarang, paling sering muncul sebagai
penyakit terlokalisasi dengan distribusi akral dan
vulvar atau perivulvar menjadi umum. Dalam kasus ini,
diagnosis dikonfirmasi oleh histologi rutin,
imunofluoresensi langsung (IF), dan IF tidak langsung
atau penetapan kadar imunosorben taut-enzim
(ELISA). Autoantibodi dari pasien ini menunjukkan
lokalisasi IF dan mengikat antigen pemfigoid klasik,
walaupun hasil IF tidak langsung dan ELISA mungkin
negatif karena rendahnya kadar autoantibodi yang
beredar.
Figure 54-1 Bullous pemphigoid. A, Large, tense bullae,
some of which are denuded on the upper leg. B, An
example of the noninflammatory form of bullous
pemphigoid. C, Urticarial and erythema
multiformelike lesions of bullous pemphigoid on the
thighs.
Mucous membrane lesions occur in approximately 10%
of patients and are almost always limited to the oral
mucosa. Intact blisters are rare, with erosions more
commonly seen. The lesions heal without scarring.
The presence of scarring or mucosal predominant
disease in the absence of classic cutaneous findings is
more suggestive of mucous membrane pemphigoid as
discussed in Chap. 55.
Bullous pemphigoid may also coexist with other
cutaneous diseases, notably lichen planus. Lichen
planus pemphigoides describes the coexistence of
bullous pemphigoid and lichen planus with typical
clinical, histologic, and immunopathologic features of
both diseases. Lichen planus pemphigoides more
often presents in middle-aged patients (mean age of
onset, 35 to 45 years of age) and is more localized to
the extremities with a less severe clinical course
compared with classic bullous pemphigoid.
Gambar 54-1 Pemfigoid bulosa. A, Besar, bula tegang,
beberapa di antaranya gundul di kaki bagian atas. B,
Contoh bulosa mirip urtikaria dan eritema multiforme
pada paha bentuk pemfigoid bulosa noninflamasi. C,
lesi pemfigoid.
Lesi membran mukosa terjadi pada sekitar 10% pasien
dan hampir selalu terbatas pada mukosa mulut. Lepuh
utuh jarang terjadi, dengan erosi lebih sering terlihat.
Lesi sembuh tanpa bekas luka. Kehadiran jaringan
parut atau mukosa yang dominan tanpa adanya
temuan kulit klasik lebih menunjukkan adanya
pemfigoid membran mukosa seperti yang dibahas
dalam Bab. 55.
Pemfigoid bulosa juga dapat berlangsung dengan
penyakit kulit lainnya, terutama liken planus. Liken
planus pemfigoides menggambarkan koeksistensi
pemfigoid bulosa dan liken planus dengan gambaran
klinis, histologis, dan imunopatologis khas kedua
penyakit. Liken planus pemfigoides lebih sering
muncul pada pasien setengah baya (usia rata-rata
onset, usia 35 hingga 45 tahun) dan lebih terlokalisasi
pada ekstremitas dengan perjalanan klinis yang
kurang parah dibandingkan dengan pemfigoid bulosa
klasik.
The Bullous Pemphigoid Disease Area Index (or BPDAI)
is a recently developed and validated tool that may be
used to objectively measure of clinical disease activity
in patients with bullous pemphigoid. Although
originally designed for use in clinical trials, it can be
useful in the clinical setting as well to objectively
document the level of disease activity.
NONCUTANEOUS FINDINGS
Approximately 75% of patients have elevated total
serum immunoglobulin (Ig) E levels, which often
correlates with titers of bullous pemphigoid IgG
autoantibodies by IF. More than half of patients have
peripheral blood eosinophilia as well.
COMPLICATIONS
Complications in untreated patients include skin
infection developing within denuded bullae,
dehydration, electrolyte imbalance, and possibly
death from sepsis. Most often complications are
related to treatment with systemic corticosteroids or
other immunosuppressive medications. Complications
caused by bacterial (pneumonia, urinary tract
infection, soft tissue infection) and viral (disseminated
or localized herpes) mediated infections are common,
especially among patients with low functional status
and dementia, and contribute to morbidity and
mortality.
ETIOLOGY AND PATHOGENESIS
Most cases of bullous pemphigoid occur sporadically
without any obvious precipitating factors. However,
there are reports in which bullous pemphigoid
appears to be triggered by ultraviolet (UV) light, either
UVB or after psoralen and ultraviolet A light (PUVA)
therapy, and radiation therapy. Certain medications
have also been associated with the development of
bullous pemphigoid, including penicillamine,
efalizumab, etanercept, and furosemide, among
others. Recent reports suggest that bullous
pemphigoid may also develop after immune
checkpoint blockade with anti–programmed cell
death receptor 1 (anti–PD-1) treatment.
Indeks Area Penyakit Pemfigoid Bulosa (atau IAPPB)
adalah alat yang baru-baru ini dikembangkan dan
divalidasi yang dapat digunakan untuk mengukur
secara objektif aktivitas penyakit klinis pada pasien
dengan pemfigoid bulosa. Meskipun awalnya
dirancang untuk digunakan dalam uji klinis, ini dapat
berguna dalam pengaturan klinis juga untuk secara
objektif mendokumentasikan tingkat aktivitas
penyakit.
TEMUAN NONKUTAN
Sekitar 75% pasien mengalami peningkatan kadar
serum immunoglobulin (Ig) E total, yang sering
berkorelasi dengan titer autoantibodi IgG pemfigoid
bulosa oleh IF. Lebih dari setengah pasien memiliki
eosinofilia darah perifer juga.
KOMPLIKASI
Komplikasi pada pasien yang tidak diobati termasuk
infeksi kulit yang berkembang dalam bula gundul,
dehidrasi, ketidakseimbangan elektrolit, dan
kemungkinan kematian akibat sepsis. Paling sering
komplikasi terkait dengan pengobatan dengan
kortikosteroid sistemik atau obat imunosupresif
lainnya. Komplikasi yang disebabkan oleh bakteri
(pneumonia, infeksi saluran kemih, infeksi jaringan
lunak) dan infeksi yang diperantarai virus (diseminata
atau terlokalisasi) adalah umum, terutama di antara
pasien dengan status fungsional dan demensia yang
rendah, dan berkontribusi terhadap morbiditas dan
mortalitas.
ETIOLOGI DAN PATOGENESIS
Sebagian besar kasus pemfigoid bulosa terjadi secara
sporadis tanpa faktor pencetus yang jelas. Namun,
ada laporan di mana pemfigoid bulosa tampaknya
dipicu oleh sinar ultraviolet (UV), baik UVB atau
setelah terapi psoralen dan sinar ultraviolet A (PUVA),
dan terapi radiasi. Obat-obatan tertentu juga telah
dikaitkan dengan pengembangan pemfigoid bulosa,
termasuk penisilamin, efalizumab, etanercept, dan
furosemide, antara lain. Laporan baru-baru ini
menunjukkan bahwa pemfigoid bulosa juga dapat
berkembang setelah blokade pos pemeriksaan imun
dengan pengobatan reseptor 1 sel (anti-PD-1) anti-
terprogram.
IMMUNOPATHOLOGY
Remarkable advances have been made characterizing
the pathophysiology of bullous pemphigoid as a
multistep process involving autoantibody binding to
hemidesmosomal antigens, which triggers an
inflammatory cascade that ultimately results in blister
formation. The development of animal models has
been instrumental in demonstrating the pathogenicity
of bullous pemphigoid autoantibodies and dissecting
the factors that contribute to blister formation.
BULLOUS PEMPHIGOID ANTIGENS
IF techniques demonstrate that patients with bullous
pemphigoid exhibit circulating and tissue-bound
autoantibodies directed against antigens of the
cutaneous basement membrane zone (BMZ).
Immunoelectron microscopy studies localize bullous
pemphigoid antigens to the hemidesmosome, an
organelle that is important in anchoring the basal cell
to the underlying basement membrane. These
autoantibodies bind to both the intracellular plaque of
the hemidesmosome and the extracellular face of the
hemidesmosome. Bullous pemphigoid autoantibodies
recognize two distinct antigens with molecular
weights of 230 kDa and 180 kDa by immunoblot
analysis of human skin extracts.
The 230-kDa molecule is termed BP230, BPAG1, or
BPAG1e (indicating epidermal expression). BP230
belongs to the plakin family of proteins. By
immunoelectron microscopy, BP230 is located in the
intracellular plaque of the hemidesmosome, where
keratin intermediate filaments insert. Analysis of
BP230-deficient mouse strain generated by transgenic
knockout technology further demonstrates that the
function of BP230 is to anchor keratin intermediate
filaments to the hemidesmosome. Mice lacking BP230
show fragility of basal cells caused by collapse of the
keratin filament network but no epidermal-dermal
adhesion defect. Interestingly, an alternatively spliced
form of BP230 is expressed in neural tissue, termed
BPAG1n. BPAG1n stabilizes the cytoskeleton of
sensory neurons just as BP230 stabilizes the
cytoskeleton of epidermal cells. The lack of dermal-
epidermal separation in the BP230-null mice indicates
that pathogenic autoantibodies in bullous pemphigoid
do not act simply by inhibiting the function of BP230.
IMUNOPATOLOGI
Kemajuan luar biasa telah dibuat mengkarakterisasi
patofisiologi pemfigoid bulosa sebagai proses
multistep yang melibatkan autoantibodi yang
mengikat antigen hemidesmosomal, yang memicu
kaskade inflamasi yang akhirnya menghasilkan
pembentukan lepuh. Pengembangan model hewan
telah berperan dalam menunjukkan patogenisitas
autoantibodi pemfigoid bulosa dan membedah faktor-
faktor yang berkontribusi terhadap pembentukan
lepuh.
ANTIGEN PEMFIGOID BULOSA
Teknik IF menunjukkan bahwa pasien dengan
pemfigoid bulosa menunjukkan sirkulasi dan
autoantibodi yang terikat jaringan yang diarahkan
terhadap antigen dari zona membran basal kulit. Studi
mikroskop imunoelektron melokalisasi antigen
pemfigoid bulosa ke hemidesmosom, sebuah organel
yang penting dalam penahan sel basal ke membran
yang mendasarinya. Autoantibodi ini berikatan
dengan plak intraseluler hemidesmosom dan sisi
ekstraseluler hemidesmosom. Autoantibodi pemfigoid
bulosa mengenali dua antigen yang berbeda dengan
berat molekul 230 kDa dan 180 kDa dengan analisis
imunoblot dari ekstrak kulit manusia.
Molekul 230-kDa disebut BP230, BPAG1, atau BPAG1e
(menunjukkan ekspresi epidermis). BP230 tergolong
keluarga protein plakin. Dengan mikroskop
imunoelektron, BP230 terletak di plak intraseluler
hemidesmosom, di mana filamen menengah keratin
dimasukkan. Analisis tikus yang kekurangan BP230
yang dihasilkan oleh teknologi KO transgenik lebih
lanjut menunjukkan bahwa fungsi BP230 adalah untuk
menjangkar filamen menengah keratin ke
hemidesmosom. Tikus yang kekurangan BP230
menunjukkan kerapuhan sel-sel basal yang
disebabkan oleh runtuhnya jaringan filamen keratin
tetapi tidak ada cacat adhesi epidermal-dermal.
Menariknya, bentuk BP230 yang disambungkan secara
alternatif diekspresikan dalam jaringan saraf, disebut
BPAG1n. BPAG1n menstabilkan sitoskeleton neuron
sensorik sama seperti BP230 menstabilkan
sitoskeleton sel epidermis. Kurangnya pemisahan
epidermal-dermal pada tikus BP230-null menunjukkan

The 180-kDa bullous pemphigoid autoantigen is
termed BP180, BPAG2, or type XVII collagen. BP180 is
a transmembrane protein of the collagen family with
an intracellular amino-terminal domain and an
extracellular carboxy-terminal domain that spans the
lamina lucida and projects into the lamina densa of
the basement membrane. Its intracellular or
cytoplasmic domain is located in the plaque of the
hemidesmosome, and its extracellular domain is
linked to anchoring filaments. The extracellular
domain of BP180 contains a series of 15 collagen
regions interrupted by 16 noncollagen sequences. The
noncollagen region 16A, also known as the NC16A
domain, is adjacent to the membrane-spanning region
and harbors the major autoantibody-reactive epitopes.
ELISA to measure antibodies against the BP180 NC16A
domain is both sensitive and specific for a diagnosis of
bullous pemphigoid, and its titers correlate with
disease activity. Further evidence that BP180
mediates dermal-epidermal adhesion comes from
analysis of the gene defect in patients with the
inherited junctional subepidermal blistering disease,
non-Herlitz junctional epidermolysis bullosa (JEB-nH),
previously known as generalized atrophic benign
epidermolysis bullosa. These patients have recessively
inherited mutations in the BP180 gene that result in a
missing or dysfunctional protein.
PATHOPHYSIOLOGY OF SUBEPIDERMAL BLISTERING
The distinctive feature of bullous pemphigoid is the
presence of circulating and tissue-bound
autoantibodies against BP180 and BP230.
Autoantibodies of various Ig isotypes and IgG
subclasses are present in bullous pemphigoid sera
with IgG being predominant followed by IgE. Serum
levels of anti-BP180-NC16A IgG correlate well with
disease activity in bullous pemphigoid patients.
Inflammatory cells are present in the upper dermis
and bullous cavity, including eosinophils (the
predominant cell type), neutrophils, lymphocytes, and
monocytes and macrophages. Both intact and
degranulating eosinophils, neutrophils, and mast cells
(MCs) are found in the dermis.
bahwa autoantibodi patogen pada pemfigoid bulosa
tidak bertindak hanya dengan menghambat fungsi
BP230.
Autoantigen pemfigoid bulosa 180-kDa disebut BP180,
BPAG2, atau kolagen tipe XVII. BP180 adalah protein
transmembran dari keluarga kolagen dengan domain
terminal amino intraseluler dan domain terminal
karboksi ekstraseluler yang membentang lamina
lusida dan memproyeksikan ke dalam lamina densa
membran basal. Domain intraseluler atau
sitoplasmiknya terletak di plak hemidesmosom, dan
domain ekstraselulernya terkait dengan filamen
penahan. Domain ekstraseluler BP180 berisi
serangkaian 15 wilayah kolagen yang terganggu oleh
16 sekuens nonkolagen. Daerah nonkolagen 16A, juga
dikenal sebagai domain NC16A, berbatasan dengan
daerah rentang membran dan memiliki epitop
autoantibodi-reaktif utama. ELISA untuk mengukur
antibodi terhadap domain BP180 NC16A sensitif dan
spesifik untuk diagnosis pemfigoid bulosa, dan
titernya berkorelasi dengan aktivitas penyakit. Bukti
lebih lanjut bahwa BP180 memediasi adhesi dermal-
epidermal berasal dari analisis defek gen pada pasien
dengan penyakit lepuh subepidermal jungsional yang
diwariskan, non-Herlitz jungsional epidermolisis
bulosa (JEB-nH), yang sebelumnya dikenal sebagai
epidermolisis bulosa generalisata jinak. Pasien-pasien
ini memiliki mutasi yang diwariskan secara resesif
pada gen BP180 yang menghasilkan protein yang
hilang atau tidak berfungsi.
PATOFISIOLOGI PEMISAHAN SUBEPIDERMAL
Ciri khas pemfigoid bulosa adalah adanya
autoantibodi yang bersirkulasi dan jaringan terhadap
BP180 dan BP230. Autoantibodi berbagai isotipe Ig
dan subkelas IgG hadir dalam serum pemfigoid bulosa
dengan IgG yang dominan diikuti oleh IgE. Tingkat
serum IgG anti-BP180-NC16A berkorelasi baik dengan
aktivitas penyakit pada pasien pemfigoid bulosa. Sel-
sel inflamasi hadir di dermis atas dan rongga bulosa,
termasuk eosinofil (tipe sel yang dominan), neutrofil,
limfosit, dan monosit serta makrofag. Baik eosinofil,
neutrofil, dan sel mast (SM) yang utuh dan
degranulasi ditemukan dalam dermis.
Local activation of these cells may occur via the
multiple inflammatory mediators present in the
lesional skin or blister fluid.
Several proteinases are found in bullous pemphigoid
blister fluid, including plasmin, collagenase, neutrophil
elastase, and matrix metalloproteinase (MMP)-9,
which may play a crucial role in subepidermal blister
formation by their ability to degrade extracellular
matrix (ECM) proteins.
Both in vitro and in vivo data demonstrate that
autoantibodies, particularly those against BP180, are
pathogenic suggesting that the autoantibodies trigger
the entire inflammatory cascade that ultimately leads
to tissue injury and blister formation. In vitro studies
using normal human skin sections indicate that
bullous pemphigoid IgG is capable of generating
dermal-epidermal separation in the presence of
complement and leukocytes. Early attempts to
demonstrate the pathogenicity of patient
autoantibodies by a passive transfer mouse model
were unsuccessful because bullous pemphigoid anti-
BP180-NC16A autoantibodies fail to cross-react with
the murine BP180. To overcome this difficulty, rabbit
antibodies were raised against the epitope on mouse
BP180. Passive transfer of these rabbit antibodies to
neonatal mice induces blisters that show some of the
key features of human bullous pemphigoid, including
in situ deposition of rabbit IgG and mouse C3 at the
BMZ, dermal–epidermal separation, and an
inflammatory cell infiltrate. These and other studies
demonstrate that experimental blistering in animals
requires activation of the classical pathway of
complement system, MC degranulation, and
neutrophil infiltration. A well-orchestrated proteolytic
event occurs during the disease progression. Plasmin
activates proenzyme MMP-9 and activated MMP-9
then degrades α1-proteinase inhibitor, the
physiological inhibitor of neutrophil elastase.
Unchecked neutrophil elastase degrades BP180 and
other ECM components, resulting dermal–epidermal
junction separation 135-138 (Fig. 54-2). To directly
test the pathogenicity of anti-BP180 IgG
autoantibodies from bullous pemphigoid patients,
humanized BP180 mouse strains were generated, in
which the human BP180 or NC16A domain replaces
the murine BP180 or corresponding domain. These
humanized mice, upon injection with anti-BP180 IgG
from bullous pemphigoid patients, develop
Aktivasi lokal sel-sel ini dapat terjadi melalui beberapa
mediator inflamasi yang terdapat pada kulit lesi atau
cairan blister.
Beberapa proteinase ditemukan dalam cairan lepuh
pemfigoid bulosa, termasuk plasmin, kolagenase,
neutrofil elastase, dan matrix metalloproteinase
(MMP) -9, yang mungkin memainkan peran penting
dalam pembentukan lepuh subepidermal dengan
kemampuannya untuk mendegradasi protein matriks
ekstraseluler (PME).
Baik data in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa
autoantibodi, terutama yang melawan BP180, bersifat
patogen yang menunjukkan bahwa autoantibodi
memicu seluruh kaskade inflamasi yang pada akhirnya
menyebabkan cedera jaringan dan pembentukan
lepuh. Studi in vitro menggunakan bagian kulit
manusia normal menunjukkan bahwa IgG pemfigoid
bulosa mampu menghasilkan pemisahan dermal-
epidermal dengan adanya komplemen dan leukosit.
Upaya awal untuk menunjukkan patogenisitas
autoantibodi pasien dengan model transfer tikus pasif
tidak berhasil karena autoantibodi pemfigoid bulosa
anti-BP180-NC16A gagal bereaksi silang dengan murin
BP180. Untuk mengatasi kesulitan ini, antibodi kelinci
diangkat terhadap epitope pada tikus BP180.
Pemindahan antibodi kelinci ini secara pasif ke tikus
neonatal menginduksi lepuh yang menunjukkan
beberapa fitur kunci pemfigoid bulosa manusia,
termasuk pengendapan in situ kelinci IgG dan tikus C3
di zona basal memran, pemisahan dermal-epidermal,
dan infiltrat sel inflamasi. Ini dan penelitian lain
menunjukkan bahwa blistering eksperimental pada
hewan memerlukan aktivasi jalur klasik sistem
komplemen, degranulasi MC, dan infiltrasi neutrofil.
Peristiwa proteolitik yang diatur dengan baik terjadi
selama perkembangan penyakit. Plasmin
mengaktifkan proenzim MMP-9 dan mengaktifkan
MMP-9 kemudian menurunkan α1-proteinase
inhibitor, penghambat fisiologis neutrofil elastase.
Elastase neutrofil yang tidak diperiksa menurunkan
BP180 dan komponen ECM lainnya, menghasilkan
pemisahan sambungan dermal-epidermal 135-138
(Gbr. 54-2). Untuk secara langsung menguji
patogenisitas autoantibodi anti-BP180 IgG dari pasien
pemfigoid bulosa, galur tikus BP180 yang
dimanusiakan dihasilkan, di mana domain BP180 atau
NC16A manusia menggantikan BP180 murin atau
subepidermal blisters. Like the rabbit antimurine
BP180 IgG-induced model, the humanized NC16A
mouse model of bullous pemphigoid also requires
complement, MCs, and neutrophils (Fig. 54-3).
IgE anti-BP180 autoantibodies may also play a role in
blister formation. Human skin grafts onto immune-
deficient mice injected with an IgE hybridoma to the
extracellular portion of BP180 or total IgE from
bullous pemphigoid patients’ sera exhibit histologic
dermal–epidermal separation, suggesting that anti-
BP180 IgE antibodies may also participate in
pathogenesis of bullous pemphigoid through
activating MCs and recruitment of eosinophils.
Although most animal model studies clearly show that
complement deposition and the subsequent
inflammatory cascade triggered by BP180-specific
antibodies is essential for blister formation, direct
interference of hemidesmosome-mediated cell–cell
matrix adhesion by anti-BP180 autoantibodies and
BP180 depletion via the ubiquitin/proteasome
pathway may represent complement-independent
mechanisms of anti-BP180 autoantibody
pathogenicity. Interestingly, recent studies have
shown that deletion of the dominant BP180 epitope
domain results in the development of anti-BP180
antibodies, blistering and itching in mice, suggesting a
more complex and expanding role for this region.
Involvement of anti-BP230 autoantibodies in bullous
pemphigoid blistering is also implicated in some
animal model studies; however, direct evidence in
humans is lacking.
Autoreactive T lymphocytes that recognize BP180 are
present in addition to autoreactive B lymphocytes,
supporting the concept that bullous pemphigoid is a T
cell–dependent antibody-mediated skin autoimmune
disease. As in most autoimmune diseases, the initial
trigger for induction of autoreactive lymphocytes and
autoantibody production in bullous pemphigoid
remains unknown.
Several other subepidermal blistering diseases also
show autoimmune responses to BP180. These include
pemphigoid gestationis (or herpes gestationis),
cicatricial pemphigoid (or mucous membrane
pemphigoid), linear IgA bullous dermatosis, and lichen
planus pemphigoid. It is possible they may share some
common immunopathological mechanisms with
bullous pemphigoid.
domain yang sesuai. Tikus yang dimanusiakan ini,
setelah disuntik dengan anti-BP180 IgG dari pasien
pemfigoid bulosa, mengembangkan lepuh
subepidermal. Seperti model kelinci yang diinduksi
antimurin BP180 IgG, model tikus pemfigoid bulosa
NC16A yang dimanusiakan juga membutuhkan
komplemen, sel mast, dan neutrofil (Gbr. 54-3).
Autoantibodi IgE anti-BP180 juga dapat berperan
dalam pembentukan lepuh. Cangkok kulit manusia
pada tikus yang kekurangan kekebalan yang
disuntikkan dengan hibridoma IgE ke bagian
ekstraseluler BP180 atau IgE total dari serum pasien
pemfigoid bulosa yang menunjukkan pemisahan
dermal-epidermis secara histologis, menunjukkan
bahwa antibodi IgE anti-BP180 juga dapat
berpartisipasi dalam patogenesis pemfigoid bulosa.
melalui mengaktifkan sel mast dan rekrutmen
eosinofil.
Meskipun sebagian besar studi model hewan dengan
jelas menunjukkan bahwa pelengkap deposisi dan
kaskade inflamasi berikutnya yang dipicu oleh
antibodi spesifik BP180 sangat penting untuk
pembentukan blister, gangguan langsung adhesi
matriks sel sel yang dimediasi hemidesmosom oleh
autoantibodi anti-BP180 dan deplesi BP180 melalui
ubiquitin/ jalur proteasom dapat mewakili mekanisme
independen-patogenitas autoantibodi anti-BP180.
Menariknya, penelitian terbaru menunjukkan bahwa
penghapusan domain epitop BP180 yang dominan
menghasilkan pengembangan antibodi anti-BP180,
melepuh dan gatal pada tikus, menunjukkan peran
yang lebih kompleks dan berkembang untuk wilayah
ini. Keterlibatan autoantibodi anti-BP230 dalam
pelepuhan pemfigoid bulosa juga terlibat dalam
beberapa studi model hewan; namun, bukti langsung
pada manusia masih kurang.
Limfosit T autoreaktif yang mengenali BP180 hadir
sebagai tambahan pada limfosit B autoreaktif,
mendukung konsep bahwa pemfigoid bulosa adalah
penyakit autoimun yang dimediasi oleh antibodi yang
dimediasi oleh sel T yang tergantung pada antibodi.
Seperti pada kebanyakan penyakit autoimun, pemicu
awal untuk induksi limfosit autoreaktif dan produksi
autoantibodi pada pemfigoid bulosa masih belum
diketahui.
Beberapa penyakit subepidermal lain juga
menunjukkan respons autoimun terhadap BP180. Ini

Figure 54-2 Proposed mechanism of subepidermal
blister formation in mouse model of bullous
pemphigoid (BP). Subepidermal blistering is an
inflammatory process that involves the following
steps: (1) anti-BP180 IgG binds to the pathogenic
epitope of BP180 antigen on the surface of basal
keratinocytes (BK). (2) The molecular interaction
between BP180 antigen and anti-BP180 IgG activates
the classical pathway of the complement system (C’)
(3) C′ activation products C3a and C5a cause mast
cells (MCs) to degranulate. (4) Tumor necrosis factor-
α and other proinflammatory mediators released by
MCs recruit neutrophils (PMNs). (5) Infiltrating PMNs
bind to the BP180-anti-BP180 immune complex via
the molecular interaction between Fcγ receptor III
(FcγRIII) on neutrophils and the Fc domain of anti-
BP180 IgG. (6) The interaction between Fc and FcγRIII
activates PMNs to release neutrophil elastase (NE),
gelatinase B (MMP-9), plasminogen activators (PAs),
and reactive oxygen species (ROS). (7) Proteolytic
enzymes and ROS work together to degrade BP180
and other extracellular matrix proteins, leading to
subepidermal blistering.
termasuk pemfigoid gestationis (atau herpes
gestationis), pemfigoid sikatrisial (atau pemfigoid
membran mukosa), dermatosis bulosa IgA linier, dan
pemfigoid liken planus. Mungkin mereka berbagi
mekanisme imunopatologis yang umum dengan
pemfigoid bulosa.
Gambar 54-2 Mekanisme yang diusulkan
pembentukan blister subepidermal dalam model tikus
pemfigoid bulosa (BP). Pelepuhan subepidermal
adalah proses inflamasi yang melibatkan langkah-
langkah berikut: (1) IgG anti-BP180 berikatan dengan
epitop patogen antigen BP180 pada permukaan
keratinosit basal (BK). (2) Interaksi molekul antara
antigen BP180 dan IgG anti-BP180 mengaktifkan jalur
klasik sistem komplemen (C ') (3) Produk aktivasi C C
C3a dan C5a menyebabkan sel mast mengalami
degranulasi. (4) Tumor nekrosis factor-α dan mediator
proinflamasi lainnya yang dirilis oleh sel mast
merekrut neutrofil (PMN). (5) PMN infiltrasi berikatan
dengan kompleks imun BP180-anti-BP180 melalui
interaksi molekul antara reseptor Fc III III (Fc FRIII)
pada neutrofil dan domain Fc dari IgG anti-BP180. (6)
Interaksi antara Fc dan FcγRIII mengaktifkan PMN
untuk melepaskan neutrofil elastase (NE), gelatinase B
(MMP-9), aktivator plasminogen (PA), dan spesies
oksigen reaktif (ROS). (7) Enzim proteolitik dan ROS
bekerja bersama untuk mendegradasi BP180 dan
protein matriks ekstraseluler lainnya, yang mengarah
ke pelepuhan subepidermal.
RISK FACTORS
No specific environmental risk factors have been
identified for bullous pemphigoid. In terms of genetic
risk factors, certain human leukocyte antigens (HLA)
alleles have been associated with bullous pemphigoid.
HLA-DQB1∗0301 has been associated with classic
bullous pemphigoid, as well as cicatricial pemphigoid
in whites. HLA-DRB1∗04, DRB1∗1101, and DQB1∗0302
alleles are associated with an increased risk of bullous
pemphigoid among patients of Japanese descent.
Neurologic disease is seen frequently in bullous
pemphigoid patients. Recent studies have shown that
patients with neurologic disease, including dementia,
stroke, and Parkinson disease, have a significantly
higher risk of developing bullous pemphigoid than
those without neurological disease.
Although there have been many case reports of
bullous pemphigoid associated with malignancy, case-
control studies have revealed conflicting data
regarding the frequency of malignancy in bullous
pemphigoid patients compared with age-matched
control participants. Most studies have shown no
increased risk of malignancy in bullous pemphigoid
patients. However, recent evidence suggests that
hematologic malignancies may be increased in
patients with bullous pemphigoid. Although a
thorough review of systems and symptom guided
workup is indicated in patients with a new diagnosis
of bullous pemphigoid, extensive screening for an
asymptomatic malignancy is not necessary.
DIAGNOSIS
The diagnosis of bullous pemphigoid is made based on
clinical, histologic, and IF features.
FAKTOR RISIKO
Tidak ada faktor risiko lingkungan spesifik yang telah
diidentifikasi untuk pemfigoid bulosa. Dalam hal
faktor risiko genetik, alel leukosit manusia tertentu
(HLA) alel telah dikaitkan dengan pemfigoid bulosa.
HLA-DQB1∗0301 telah dikaitkan dengan pemfigoid
bulosa klasik, serta pemfigoid cicatricial pada kulit
putih. HLA-DRB1∗04, DRB1∗1101, dan alel
DQB1∗0302 dikaitkan dengan peningkatan risiko
pemfigoid bulosa di antara pasien keturunan Jepang.
Penyakit neurologis sering terlihat pada pasien
pemfigoid bulosa. Studi terbaru menunjukkan bahwa
pasien dengan penyakit neurologis, termasuk
demensia, stroke, dan penyakit Parkinson, memiliki
risiko yang secara signifikan lebih tinggi terkena
pemfigoid bulosa daripada mereka yang tidak
memiliki penyakit neurologis.
Meskipun ada banyak laporan kasus pemfigoid bulosa
yang terkait dengan keganasan, studi kasus-kontrol
telah mengungkapkan data yang bertentangan
tentang frekuensi keganasan pada pasien pemfigoid
bulosa dibandingkan dengan peserta kontrol yang
disesuaikan dengan usia. Sebagian besar penelitian
menunjukkan tidak ada peningkatan risiko keganasan
pada pasien pemfigoid bulosa. Namun, bukti terbaru
menunjukkan bahwa keganasan hematologis dapat
meningkat pada pasien dengan pemfigoid bulosa.
Meskipun tinjauan menyeluruh dari sistem dan gejala
dipandu ditunjukkan pada pasien dengan diagnosis
baru pemfigoid bulosa, skrining luas untuk keganasan
tanpa gejala tidak diperlukan.
DIAGNOSIS
Diagnosis pemfigoid bulosa dibuat berdasarkan fitur
klinis, histologis, dan IF.
Figure 54-3 Humanized BP180NC16A mouse model of
bullous pemphigoid (BP). A, Human BP180 (top panel)
is a transmembrane protein of basal keratinocytes. It
contains a single transmembrane domain. The
extracellular region is consisted of 15 interrupted
collagen domains (yellow bars) and 16 noncollagen
domains (black lines). The NC16A domain (red line)
harbors immunodominant epitopes recognized by BP
autoantibodies. The extracellular region of mouse
BP180 (middle panel) contains 13 collagen domains
(blue bars) and 14 noncollagen domain (black lines). In
humanized BP180NC16A mice, the mouse
BP180NC14A domain was replaced by the human
NC16A domain (lower panel). B, Neonatal NC16A mice
injected intradermally (i.d.) with BP180NC16A-specific
immunoglobulin (Ig) G autoantibodies developed
clinical blistering (a). Direct immunofluorescence
showed basement membrane zone (BMZ)deposition
of human IgG (b) and murine C3 (c). Histologic
sections of lesional skin showed dermal–epidermal
separation (d). Examination of toluidine blue–stained
skin sections revealed degranulating mast cells (MCs)
(e). Hematoxylin and eosin staining showed
infiltrating neutrophils (PMNs) in the upper dermis
(400× magnification). (f). Arrows in b to d indicate
basal keratinocytes. D, dermis; E, epidermis; V, vesicle.
Gambar 54-3 Model tikus BP180NC16A manusiawi
dari pemfigoid bulosa (PB). A, Human BP180 (panel
atas) adalah protein transmembran dari keratinosit
basal. Ini berisi domain transmembran tunggal.
Wilayah ekstraseluler terdiri dari 15 domain kolagen
terputus (garis kuning) dan 16 domain nonkolagen
(garis hitam). Domain NC16A (garis merah) memiliki
epitop imunodominan yang diakui oleh autoantibodi
BP. Wilayah ekstraseluler mouse BP180 (panel tengah)
berisi 13 domain kolagen (bilah biru) dan 14 domain
nonkolagen (garis hitam). Pada tikus BP180NC16A
yang dimanusiakan, domain BP180NC14A tikus
digantikan oleh domain NC16A manusia (panel
bawah). B, neonatal NC16A tikus disuntikkan secara
intradermal (i.d.) dengan autoantibodi spesifik
imunoglobulin (Ig) G BP180NC16A mengembangkan
pelepuhan klinis (a). Imunofluoresensi langsung
menunjukkan deposisi zona membrane basal (ZMB)
IgG manusia (b) dan murin C3 (c). Bagian histologis
kulit lesi menunjukkan pemisahan dermal-epidermal
(d). Pemeriksaan toluidine bagian kulit bernoda biru
mengungkapkan degranulasi sel mast (e). Pewarnaan
hematoxylin dan eosin menunjukkan neutrofil
infiltrasi (PMNs) pada dermis atas (pembesaran 400x).
(f). Tanda panah di b ke d menunjukkan keratinosit
basal. D, dermis; E, epidermis; V, vesikel.
PATHOLOGY
Biopsy of an early small vesicle is diagnostic with
histology revealing a subepidermal blister with a
superficial dermal infiltrate consisting of eosinophils,
neutrophils, lymphocytes, and monocytes and
macrophages (Fig. 54-4). The infiltrate ranges from
intense (classic) to sparse (cell poor) but
characteristically contains eosinophils and neutrophils,
which may also be seen in the blister cavity. The
blister roof is usually viable without evidence of
necrosis. Histology of urticarial lesions may only show
a superficial dermal infiltrate of lymphocytes,
monocytes and macrophages, and eosinophils with
papillary dermal edema or eosinophilic spongiosis.
Figure 54-4 Histopathology of bullous pemphigoid.
Subepidermal blister with an inflammatory cell
infiltrate containing eosinophils in the superficial
dermis (100× magnification).
IMMUNOFLUORESCENCE
Direct IF of perilesional skin shows linear IgG (usually
IgG1 and IgG4, although all IgG subclasses and IgE
have been reported) and C3 along the basement
membrane (Fig. 54-5). In approximately 70% of
patients, there are circulating IgG autoantibodies that
bind the BMZ on normal human skin or monkey
esophagus by indirect IF. The use of 1-M NaCl split
skin, which separates the epidermis from the dermis
at the lamina lucida, as the substrate for indirect IF
testing is more sensitive for the detection of
circulating anti-BMZ autoantibodies.
PATOLOGI
Biopsi vesikel kecil awal bersifat diagnostik dengan
histologi yang menunjukkan lepuh subepidermal
dengan infiltrat dermal superfisial yang terdiri dari
eosinofil, neutrofil, limfosit, dan monosit serta
makrofag (Gbr. 54-4). Infiltrat berkisar dari intens
(klasik) hingga jarang (miskin sel) tetapi secara khas
mengandung eosinofil dan neutrofil, yang juga dapat
dilihat pada rongga lepuh. Atap lepuh biasanya dapat
hidup tanpa bukti nekrosis. Histologi lesi urtikaria
hanya dapat menunjukkan infiltrat kulit superfisial
dari limfosit, monosit dan makrofag, dan eosinofil
dengan edema kulit papiler atau spongiosis eosinofilik.
Gambar 54-4 Histopatologi pemfigoid bulosa. Lepuh
subepidermal dengan infiltrat sel inflamasi yang
mengandung eosinofil dalam dermis superfisial
(pembesaran 100x).
IMUNOFLUORESENSI
IF langsung dari kulit perilesional menunjukkan IgG
linier (biasanya IgG1 dan IgG4, walaupun semua
subkelas IgG dan IgE telah dilaporkan) dan C3
sepanjang membran basal (Gambar 54-5). Pada
sekitar 70% pasien, terdapat autoantibodi IgG yang
bersirkulasi yang mengikat ZMB pada kulit manusia
normal atau esofagus monyet dengan IF tidak
langsung. Penggunaan kulit split 1-M NaCl, yang
memisahkan epidermis dari dermis di lamina lusida,
karena substrat untuk pengujian IF tidak langsung
lebih sensitif untuk mendeteksi autoantibodi anti-ZMB
yang beredar.
In addition to being more sensitive, the other
advantage of the 1-M NaCl-split skin substrate is that
it allows for the differentiation between bullous
pemphigoid and epidermolysis bullosa acquisita (EBA)
antibodies. Whereas bullous pemphigoid antibodies
bind the epidermal side of the artificially induced
blister (ie, the bottom of the basal cells), antibodies
from EBA bind the dermal side of split skin (Fig. 54-6).
In contrast to pemphigus, indirect IF antibody titers
do not usually correlate with disease extent or activity
in bullous pemphigoid.
ELISA testing has also proven to be useful in both
clinical and research settings for the detection of
circulating antigen-specific autoantibodies.
Commercial kits are available for detection of both
BP-180 (NC16A and total) and BP-230 IgG antibodies.
A sensitivity of 89% and specificity of 98% when used
with appropriate cutoff values are reported with
these assays.
As many as 75% of patients also have antigen specific
IgE with anti-BP180 and anti-BP230 IgE antibodies
detectable by IF and ELISA. Antigen-specific IgE
antibodies may correlate with disease severity and
could play a role in recruiting eosinophils to skin
lesions.
Approximately 7% of the normal population has anti-
BP180 antibodies detectable by ELISA in the absence
of clinical and histologic features of disease without
age or gender predilection. The relevance of this
positivity is not known because long-term follow-up
data are not available. However, this finding
underscores the importance of using ELISA in
appropriate clinical settings and not as a screening
tool in patients who lack other features of disease.
Selain lebih sensitif, keuntungan lain dari substrat
kulit 1-M NaCl-split adalah memungkinkan diferensiasi
antara pemfigoid bulosa dan antibodi epidermolssis
bulosa akuisita (EBA). Sementara antibodi pemfigoid
bulosa mengikat sisi epidermis dari lecet yang
diinduksi secara buatan (yaitu, bagian bawah sel
basal), antibodi dari EBA mengikat sisi kulit dari kulit
yang terbelah (Gbr. 54-6). Berbeda dengan pemfigus,
titer antibodi IF tidak langsung biasanya tidak
berkorelasi dengan luasnya penyakit atau aktivitas
pada pemfigoid bulosa.
Pengujian ELISA juga terbukti bermanfaat dalam
pengaturan klinis dan penelitian untuk mendeteksi
autoantibodi spesifik antigen yang bersirkulasi. Kit
komersial tersedia untuk mendeteksi antibodi IgG BP-
180 (NC16A dan total) dan BP-230. Sensitivitas 89%
dan spesifisitas 98% bila digunakan dengan nilai cutoff
yang sesuai dilaporkan dengan pengujian ini.
Sebanyak 75% pasien juga memiliki IgE spesifik
antigen dengan antibodi anti-BP180 dan anti-BP230
yang terdeteksi oleh IF dan ELISA. Antibodi IgE spesifik
antigen dapat berkorelasi dengan tingkat keparahan
penyakit dan dapat berperan dalam merekrut
eosinofil untuk lesi kulit.
Sekitar 7% dari populasi normal memiliki antibodi
anti-BP180 yang dapat dideteksi oleh ELISA tanpa
adanya gambaran klinis dan histologis penyakit tanpa
usia atau kecenderungan jenis kelamin. Relevansi dari
kepositifan ini tidak diketahui karena data tindak
lanjut jangka panjang tidak tersedia. Namun, temuan
ini menggarisbawahi pentingnya menggunakan ELISA
dalam pengaturan klinis yang tepat dan bukan sebagai
alat skrining pada pasien yang tidak memiliki fitur
penyakit lainnya.
Figure 54-5 Direct immunofluorescence of bullous Gambar 54-5 Imunofluoresensi langsung dari jaringan
pemphigoid perilesional tissue shows a linear pattern perilesi pemfigoid bulosa menunjukkan pola linear
of immunoglobulin G (A) and C3 (B) deposition along dari deposisi imunoglobulin G (A) dan C3 (B) di
the epidermal–dermal junction. sepanjang persimpangan epidermal-kulit.
Figure 54-6 Indirect immunofluorescence on normal
skin previously incubated in 1-M NaCl to induce a split
through the lamina lucida of the dermal epidermal
junction. A, Immunoglobulin (Ig) G antibodies from
bullous pemphigoid serum binds to the epidermal side
(roof) of the artificial blister (BP180 and BP230 of
hemidesmosomes). B, IgG antibodies from
epidermolysis bullosa acquisita (EBA) serum binds to
the dermal side (floor) of the split (collagen VII of
anchoring fibers).
DIFFERENTIAL DIAGNOSIS
The differential diagnosis for bullous pemphigoid
includes other autoimmune-mediated blistering
diseases, such as linear IgA disease, dermatitis
herpetiformis, EBA and pemphigus (Table 54-1) but
also non–autoimmune-mediated disorders that can
result in blistering, including contact dermatitis,
dyshidrosis, bullous bite reactions, and stasis
dermatitis with bullae formation. Histology, direct IF,
and indirect IF studies can easily distinguish bullous
pemphigoid from these diseases (Table 54-2).
Distinguishing bullous pemphigoid from EBA and
cicatricial pemphigoid may be difficult because
histology and direct IF may be identical. EBA can
usually be distinguished from bullous pemphigoid by
indirect or direct IF on salt split skin as stated earlier.
As opposed to bullous pemphigoid, cicatricial
pemphigoid usually presents with mucosal lesions
predominantly, if not exclusively (see Chap. 55).
Cicatricial pemphigoid is characterized by
desquamative gingivitis as well as inflammation and
scarring of conjunctiva. If there is blistering of the skin,
it may be localized to the head and neck and may also
result in scarring. Large, tense blisters, which are
characteristic of bullous pemphigoid, are usually not
seen in cicatricial pemphigoid.
Gambar 54-6 Imunofluoresensi tidak langsung pada
kulit normal yang sebelumnya diinkubasi dalam 1-M
NaCl untuk menginduksi split melalui lamina lucida
dari persimpangan epidermis dermal. A, antibodi
Imunoglobulin (Ig) G dari serum pemfigoid bulosa
berikatan dengan sisi epidermis (atap) lepuh buatan
(BP180 dan BP230 hemidesmosom). B, antibodi IgG
dari serum epidermolisis bulosa akuisita (EBA)
berikatan dengan sisi dermal (lantai) dari split
(kolagen VII dari serat penahan).
DIAGNOSIS BANDING
Diagnosis untuk pemfigoid bulosa termasuk penyakit
autoimun yang dimediasi lainnya terik, seperti linear
penyakit IgA, dermatitis herpetiformis, EBA dan
pemfigus (Tabel 54-1) tetapi gangguan juga non-
autoimun yang dimediasi yang dapat mengakibatkan
lepuh, termasuk dermatitis kontak, dishidrosis, reaksi
gigitan bulosa, dan dermatitis stasis dengan
pembentukan bula. Studi histologi, IF langsung, dan IF
tidak langsung dapat dengan mudah membedakan
pemfigoid bulosa dari penyakit ini (Tabel 54-2).
Membedakan pemfigoid bulosa dari EBA dan
pemfigoid sikatrisial mungkin sulit karena histologi
dan IF langsung mungkin identik. EBA biasanya dapat
dibedakan dari pemfigoid bulosa dengan IF tidak
langsung atau langsung pada kulit garam seperti yang
dinyatakan sebelumnya.
Sebagai lawan pemfigoid bulosa, sikatrisial pemfigoid
biasanya hadir dengan lesi mukosa dominan, jika tidak
eksklusif (lihat Bab. 55). Pemfigoid sikatrisial ditandai
oleh gingivitis deskuamatif serta peradangan dan
jaringan parut konjungtiva. Jika ada lepuh pada kulit,
mungkin terlokalisasi ke kepala dan leher dan juga
dapat menyebabkan jaringan parut. Lepuh yang besar,
lecet dan tegang, yang merupakan karakteristik dari
pemfigoid bulosa, biasanya tidak terlihat pada
pemfigoid sikatrisial.
TABEL 54-1
Perbandingan Pemfigoid Bulosa dan Pemfigus Vulgaris
PEMFIGOID BULOSA PEMFIGUS VULGARIS
Lepuh subepidermal, Lepuh suprabasal dengan
infltrat dominan eosinofil, akantolisis; "deretan batu
dengan neutrofil, limfosit, nisan" yang khas
dan monosit dan
makrofag
Tanda Nikolsky (-) Tanda Nikolsky (+)
Tanda Asboe-Hansen (-) Tanda Asboe-Hansen (+)
Lesi urtikaria mendahului Lepuh lembek pada
bula tegang permukaan kulit apa pun;
erosi paling sering
diamati
Lesi membran mukosa Lesi membran mukosa
hadir di ∼10% menunjukkan tanda
untuk sebagian besar
pasien
BPAg1 (230-kDa) atau Desmoglein 3 (130 kDa);
BPAg2 (180-kDa) atau desmoglein 1 (160 kDa)
kolagen tipe XVII
DIF IgG dalam membran DIF IgG dalam pola
basement interselular
Perjalanan pasang surut, Fatal jika tidak diobati
remisi spontan sesekali

TABEL 54-2
Diagnosis Banding Pemfigoid Bulosa
Penyakit Melepuh Subepidermal dengan Autoantibodi
 Pemfigoid gestationis
 Pemfigoid sikatrisial
 Epidermolysis bullosa acquisita (EBA)
 Penyakit imunoglobulin A linier
 Dermatitis herpetiformis
 Lupus eritematosus bulosa, digambarkan
sebagai fenotip EBA
Penyakit Melepuh Subepidermal tanpa Autoantibodi
 Eritema multiforme dan nekrolisis epidermis
toksik
 Porfiria
 Epidermolisis bulosa (genodermatosis)
Penyakit Melepuh Intraepidermal dengan
Autoantibodi
 Pemfigus
Penyakit Melepuh Intraepidermal tanpa Autoantibodi
 Dermatitis kontak alergi
 Impetigo bulosa, sindrom kulit melepuh
stafilokokus
 Lepuh gesekan
 Penyakit Hailey-Hailey
 Inkontinentia pigmenti
CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS
Bullous pemphigoid is characterized by a waxing and
waning course with occasional spontaneous remission
in the absence of treatment. Localized disease is more
likely to resolve spontaneously, but spontaneous
remission can even occur in patients with more
generalized disease. For example, before the
availability of systemic corticosteroids, Lever reported
that 8 of 30 adults with bullous pemphigoid went into
remission after approximately 15 months (range, 3 to
38 months) of active disease. In treated patients, the
length of disease ranges from 9 weeks to 17 years
with a median treatment period of 2 years and 50%
remission rates in patients followed for at least 3
years. Clinical remission with reversion of direct and
indirect IF to negative has been noted in patients,
even those with severe generalized disease treated
with oral corticosteroids alone or with azathioprine.
High ELISA titers and positive direct IF at the time of
therapy cessation has been associated with a high risk
of relapse within the first year after cessation of
therapy. At least one of these tests should be
considered before therapy is discontinued. Old age,
poor general health, neurologic disease, extensive
disease, and the presence of anti-BP180 antibodies
have been associated with a poor prognosis and
relapse within the first year of treatment.
Early mortality rates in untreated patients were
reported to be 25%. Newer studies have shown the 1-
year mortality rate of patients with bullous
pemphigoid to be between 19% and 40% in Europe
but possibly lower (6% to 19%) in the United States.
The factors underlying this discrepancy in mortality
rates between Europe and the United States are not
clear; in fact, recent studies have suggested a slow,
steady increase in mortality rate over the past 24
years in the United States. Extent of disease does not
contribute to differences in overall survival.
MANAGEMENT
MEDICATIONS
Treatment depends on multiple factors, including
extent of disease and patient comorbidities. Patients
with localized bullous pemphigoid often can be
treated successfully with topical corticosteroids alone
(Table 54-3).
PERJALANAN KLINIS DAN PROGNOSIS
Pemfigoid bulosa ditandai dengan perjalanan yang
pasang surut dengan remisi spontan sesekali tanpa
pengobatan. Penyakit yang terlokalisasi lebih mungkin
sembuh secara spontan, tetapi remisi spontan bahkan
dapat terjadi pada pasien dengan penyakit yang lebih
umum. Sebagai contoh, sebelum ketersediaan
kortikosteroid sistemik, Lever melaporkan bahwa 8
dari 30 orang dewasa dengan pemfigoid bulosa
mengalami remisi setelah sekitar 15 bulan (kisaran, 3
hingga 38 bulan) penyakit aktif. Pada pasien yang
diobati, panjang penyakit berkisar dari 9 minggu
hingga 17 tahun dengan periode pengobatan rata-rata
2 tahun dan tingkat remisi 50% pada pasien diikuti
selama setidaknya 3 tahun. Remisi klinis dengan
pengembalian IF langsung dan tidak langsung menjadi
negatif telah dicatat pada pasien, bahkan mereka
dengan penyakit umum yang parah diobati dengan
kortikosteroid oral saja atau dengan azathioprin. Titer
ELISA tinggi dan IF langsung positif pada saat
penghentian terapi telah dikaitkan dengan risiko
tinggi kambuh dalam tahun pertama setelah
penghentian terapi. Setidaknya satu dari tes ini harus
dipertimbangkan sebelum terapi dihentikan. Usia tua,
kesehatan umum yang buruk, penyakit neurologis,
penyakit yang luas, dan adanya anti-BP180 antibodi
telah dikaitkan dengan prognosis yang buruk dan
kambuh dalam tahun pertama pengobatan.
Tingkat kematian dini pada pasien yang tidak diobati
dilaporkan 25%. Studi yang lebih baru telah
menunjukkan tingkat kematian 1 tahun pasien dengan
pemfigoid bulosa antara 19% dan 40% di Eropa tetapi
mungkin lebih rendah (6% hingga 19%) di Amerika
Serikat. Faktor-faktor yang mendasari perbedaan
tingkat kematian antara Eropa dan Amerika Serikat ini
tidak jelas; pada kenyataannya, penelitian terbaru
menunjukkan peningkatan yang lambat dan mantap
dalam tingkat kematian selama 24 tahun terakhir di
Amerika Serikat. Luasnya penyakit tidak berkontribusi
terhadap perbedaan dalam kelangsungan hidup
secara keseluruhan.
TATALAKSANA
PENGOBATAN
Pengobatan tergantung pada banyak faktor, termasuk
tingkat penyakit dan komorbiditas pasien. Pasien
Patients with more extensive disease are usually
treated with oral prednisone. Despite the lack of
randomized controlled trials, oral prednisone remains
the mainstay of therapy. Studies also suggest that
potent topical steroids, such as clobetasol proprionate
cream 0.05% applied twice daily, are also effective in
both moderate and severe bullous pemphigoid and
may be safer than oral prednisone. High-potency
topical treatment does result in significant systemic
absorption and therefore may act via local and
systemic effects. Such topical therapy can be
expensive and difficult to apply, which may prove
prohibitive in many patients.
In older adult patients, the complications of systemic
glucocorticoid therapy (eg, osteoporosis, diabetes,
and immunosuppression) may be especially severe.
Therefore, it is important to try to minimize the total
dose and duration of therapy with oral glucocorticoids.
Starting doses of prednisone of 0.75 to 1.0 mg/kg/day
or even less may be adequate for disease control. In
addition, immunosuppressive agents such as
methotrexate, azathioprine, and mycophenolate
mofetil are often used in conjunction with prednisone
for their potential steroid-sparing effects, although
very few controlled trials have addressed this
common approach to therapy. After the development
of blisters has been arrested (consolidation phase), a
careful tapering of the prednisone is recommended. A
weekly lowering of 5 mg to reach 30 mg is
recommended, after which an alternating-day
tapering regimen is typically initiated. Prednisone
tapering must be done according to the clinical
response and side effects of the patient. The majority
of disease may be controlled with small amounts of
prednisone and immunosuppressive drugs.
Sulfones may be effective in a minority of patients.
Dapsone and sulfapyridine have been reported to
control disease activity in 15% to 44% of patients with
bullous pemphigoid. Reports have described
successful treatment of some bullous pemphigoid
patients with tetracycline and nicotinamide or
variations on this theme, such as erythromycin and
nicotinamide or tetracycline alone. Other effective
therapies include plasmapheresis, intravenous
immunoglobulins, omalizumab, and rituximab.
dengan pemfigoid bulosa lokal sering dapat diobati
dengan sukses hanya dengan kortikosteroid topikal
saja (Tabel 54-3).
Pasien dengan penyakit yang lebih luas biasanya
diobati dengan prednison oral. Meskipun kurangnya
uji coba terkontrol secara acak, prednison oral tetap
menjadi terapi andalan. Studi juga menunjukkan
bahwa steroid topikal yang kuat, seperti krim
klobetasol proprionat 0,05% digunakan dua kali sehari,
juga efektif pada pemfigoid bulosa sedang dan berat
dan mungkin lebih aman daripada prednison oral.
Pengobatan topikal dengan potensi tinggi
menghasilkan penyerapan sistemik yang signifikan
dan karenanya dapat bertindak melalui efek lokal dan
sistemik. Terapi topikal seperti itu bisa mahal dan sulit
untuk diterapkan, yang mungkin terbukti mahal pada
banyak pasien.
Pada pasien dewasa yang lebih tua, komplikasi terapi
glukokortikoid sistemik (misalnya, osteoporosis,
diabetes, dan penekanan kekebalan) mungkin sangat
parah. Karena itu, penting untuk mencoba
meminimalkan dosis total dan durasi terapi dengan
glukokortikoid oral. Dosis awal prednison 0,75 hingga
1,0 mg / kg / hari atau bahkan kurang mungkin cukup
untuk pengendalian penyakit. Selain itu, agen
imunosupresif seperti metotreksat, azatioprin, dan
mikofenolat mofetil sering digunakan bersama
dengan prednison untuk efek hemat steroid yang
potensial, meskipun sangat sedikit uji coba terkontrol
yang membahas pendekatan umum terapi ini. Setelah
pengembangan lepuh telah ditangkap (fase
konsolidasi), dianjurkan untuk menggunakan tapnis
dengan hati-hati. Dianjurkan untuk menurunkan dosis
5 mg hingga 30 mg setiap minggu, setelah itu biasanya
dilakukan rejimen pengurangan dosis setiap hari.
Tapering prednison harus dilakukan sesuai dengan
respon klinis dan efek samping pasien. Mayoritas
penyakit dapat dikendalikan dengan sejumlah kecil
prednison dan obat imunosupresif.
Sulfon mungkin efektif pada sebagian kecil pasien.
Dapson dan sulfapiridin telah dilaporkan
mengendalikan aktivitas penyakit pada 15% hingga 44%
pasien dengan pemfigoid bulosa. Laporan telah
menggambarkan pengobatan yang berhasil dari
beberapa pasien pemfigoid bulosa dengan tetrasiklin
dan nikotinamid atau variasi pada tema ini, seperti
eritromisin dan nicotinamid atau tetrasiklin saja.
Terapi efektif lainnya termasuk plasmaferesis,
imunoglobulin intravena, omalizumab, dan rituximab.