Hipersomnia Idiopatik

Michel Billiard, Karel Sonka

Departemen Neurologi, Gui de Chauliac Hospital, 80 Street Augustin Fliche,
34.295 Montpellier, Cedex 5, France
Departemen Neurologi, Fakultas Pertama Kedokteran, Universitas Charles
di Praha, Katerinska 30, 1200 Praha, Republik Ceko

Ringkasan
Hipersomnia idiopatik terus berkembang dari konsep “sleep drunkenness” yang
diperkenalkan oleh Bedrich Roth di Praha pada tahun 1956 dan deskripsi
hipersomnia idiopatik dengan dua bentuk, polisimptomatik dan
monosimptomatik, juga oleh Bedrich Roth pada tahun 1976. Kriteria diagnosis
dari hypersomnia idiopatik bervariasi dengan revisi berturut turut dari
International classifications of sleep disorders, termasuk yang terbaru edisi ke-3.
Sejauh ini tidak ada studi epidemiologi yang telah dilakukan. Onset penyakit ini
terjadi paling sering selama masa remaja atau dewasa muda. Latarbelakang
keluarga sering mempengaruhi namun penelitian tentang hal tersebut masih
kurang. Manifestasi utama adalah hipersomnolen. Hal ini sering disertai dengan
durasi tidur yang panjang dan inersia?. Polisomnografi (PSG) diikuti oleh
beberapa Tes Latensi Tidur (MSLT) adalah wajib, serta 24 jam PSG atau aktigrafi
2 minggu dalam kaitannya dengan log tidur untuk memastikan total waktu tidur
24 jam lebih lama dari atau sama dengan 660 menit, ketika latensi tidur rata-rata
pada MSLT lebih dari 8 menit. Namun, MSLT tidak sensitif atau spesifik dan
kriteria diagnostik polisomnografi memerlukan penyesuaian ulang terus menerus
dan penanda biologis masih kurang. Hipersomnia idiopatik paling sering
merupakan kondisi kronis meskipun remisi spontan dapat terjadi. Kondisi ini
melumpuhkan, kadang-kadang bahkan lebih daripada narkotika tipe 1 atau 2.
Berdasarkan analisis neurokimia, genetik dan imunologi serta pada eksplorasi
proses tidur homeostatis dan sirkadian, berbagai hipotesis patofisiologis telah
diajukan. Diagnosis banding melibatkan sejumlah penyakit dan belum jelas
apakah hipersomnia idiopatik dan narkolepsi tipe 2 bukanlah kondisi yang sama.
Sampai saat ini, pengobatan hipersomnia idiopatik telah mencerminkan bahwa
dari kantuk narkolepsi tipe 1 atau 2. Percobaan modafinil pertama baik double-
blind, plasebo terkontrol, serta uji coba double-blind, placebo terkontrol
clarithromycine, modulator alosterik negatif dari reseptor asam-aminobutirat-A
baru-baru ini telah diterbitkan.

Kata Kunci : Hipersomnia Idiopatik, Hipersomnolen, Kriteria Diagnostik,

Neurokimia, Genetik, Imunologi, Homeostasis dan Sirkadian, Tatalaksana.
Pendahuluan

Berbeda dengan narkolepsi yang pertama kali dijelaskan pada tahun 1877
[1] [2]
dan dinamai pada tahun 1880 , dan sindrom Kleine-Levin yang pertama kali
dijelaskan pada tahun 1925[3] dan dinamai pada tahun 1942[4], identifikasi
hipersomnia idiopatik jauh lebih baru, dimulai dengan deskripsi pertama “sleep
drunkenness” pada tahun 1956[5] dan memuncak dalam istilah hipersomnia
idiopatik dan deskripsi awal kondisi pada tahun 1976[6]. Setelah itu, kriteria
diagnostik hipersomnia idiopatik telah diterbitkan di International classification
[7]
sleep disorder (ICSD) dan direvisi dalam dua edisi selanjutnya, International
classification sleep disorder, edisi kedua (ICSD-2)[8] dan International
classification sleep disorder, edisi ketiga (ICSD-3)[9]. Namun dokter masih
ditantang oleh tidak adanya fitur klinis patognomonik seperti cataplexy pada
narkolepsi tipe 1 atau hipersomnia episodik yang terkait dengan setidaknya satu
dari yang berikut: disfungsi kognitif, perubahan persepsi, gangguan makan atau
perilaku yang tidak dihambat, sindrom Kleine-Levin, ketidaktepatan tes standar
emas yaitu tes latensi tidur multipel (MSLT) dan tidak adanya penanda biologis.
Selain itu, model hewan juga kurang, patofisiologi kurang dapat dipahami, dan
pengobatan masih mengikuti pengobatan narkolepsi tipe 1 atau 2. Dalam bab ini
kami bertujuan merumuskan penilaian dimana bidang itu dan di mana tujuan
seharusnya.
Sejarah
Konsep hipersomnia idiopatik berakar dalam deskripsi oleh Roth dari
"sleep drunkenness", kesulitan utama dalam kebangkitan [5]. Satu tahun kemudian,
penulis yang sama menerbitkan sebuah buku berjudul "Narkolepsi dan
[10]
hipersomnia, dari aspek fisiologi tidur" , dimana ia membedakan, hanya
berdasarkan alasan klinis, 155 pasien dengan narkolepsi dan 93 dengan
hipersomnia, dan di antara mereka , 50 dengan hipersomnia fungsional, 29 dengan
hipersomnia organik dan 14 dengan drunkenness "post-dormital" independen.
Pada tahun 1960, Vogel menunjukkan bahwa pasien narkoleptik langsung jatuh
ke dalam tidur REM, membuka jalan ke perbedaan yang lebih akurat dari berbagai
bentuk hipersomnolen [11]. Pada tahun 1966, Dement et al. oleh karena hal tersebut
menulis bahwa “pasien tanpa cataplexy atau kelumpuhan tidur yang juga gagal
menunjukkan onset tidur periode REM dalam tes laboratorium mungkin tidak
[12]
memiliki narkolepsi dan harus dipindahkan ke kategori diagnostik lain , sebuah
pernyataan yang mengingatkan pada pernyataan klinis yang jauh sebelumnya oleh
Levin: "Saya akan membatasi istilah narkolepsi atau sindrom Gelineau untuk
kasus-kasus yang menghadirkan serangan tidur dan cataplexy ... Pasien dengan
serangan tidur sering terjadi, sedangkan pasien dengan serangan tidur dan
cataplexy relatif jarang, dan tampaknya bijaksana, untuk saat ini, menganggap
[13]
yang terakhir sebagai kelompok yang terpisah” . Pada tahun 1967, Berti-Ceroni
[14]
et al. mengusulkan istilah "narkolepsi esensial" untuk kategori pasien ini dan
[15]
pada tahun 1968, Passouant et al. mengusulkan istilah "narkolepsi NREM" .
Kemudian, Roth et al. menerbitkan sebuah artikel berjudul "Hypersomnia with
sleep drunkenness" berdasarkan 48 pasien dari Departemen Neurologi di Praha
dan 11 yang telah ia periksa secara pribadi di University of Chicago Sleep
Laboratory [16]. Pasien-pasien ini biasanya melaporkan bahwa tidur malam mereka
sangat dalam dan mayoritas dari mereka (51 dari 58) menderita diurnal
hipersomnia, yang berarti terlalu banyak tidur siang. Sebanyak 36 rekaman
poligrafi, berdurasi sekitar satu jam, dilakukan pada 16 pasien, siang hari, di
Praha.
Tak satu pun dari pasien ini yang menunjukkan onset tidur periode REM
(SOREMPs). Sebelas pasien dari Chicago sleep Laboratory dimonitor selama
[17]
masing-masing dua malam, lagi tanpa SOREMPs . Akhirnya, dalam sebuah
artikel penting yang diterbitkan pada tahun 1976, Roth melaporkan 642 kasus
narkolepsi dan hipersomnia yang diamati secara pribadi dan menciptakan istilah
[6]
"Hipersomnia idiopatik" . Dua bentuk diusulkan: bentuk polisimptomatik yang
ditandai dengan tidur diurnal berlebihan dengan durasi satu hingga beberapa jam,
tidur malam yang lama dengan durasi 12-18 jam dan kesulitan besar pada saat
bangun di pagi hari, dan bentuk monosimptomatik yang ditandai oleh yang paling
menonjol dan sering manifestasi unik dari tidur diurnal berlebihan dengan durasi
satu hingga beberapa jam, namun tidak begitu menarik seperti pada narkolepsi [6].
Pada tahun 1979, klasifikasi diagnostik gangguan tidur dan rangsangan disebut
“Idiopathic CNS hypersomnolence” sebagai gangguan somnolen yang berlebihan
“ditandai dengan kantuk di siang hari yang berulang, tetapi “serangan tidur ” tidak
[18]
terjadi karena kantuk ini tidak dapat ditolak seperti pada narkolepsi” Sesuai
dengan pernyataan Dement (lihat di atas) dan hasil rekaman poligrafi sebelumnya
[17] [16]
di Chicago dan di Praha , klasifikasi diagnostik gangguan tidur dan
gangguan menyebutkan bahwa polisomnografi (PSG) harus gagal mengungkap
SOREMPs. Selain itu, termasuk referensi ke MSLT, beberapa tahun sebelum
 [19]
publikasi "pedoman untuk MSLT: ukuran standar kantuk" , menunjukkan
bahwa "latensi tidur biasanya sangat singkat di siang hari (MSLT) sama halnya
[18]
dengan waktu tidur . Pada tahun 1990, ICSD menyebut "Hipersomnia
[7]
Idiopatik" sebagai "gangguan tidur intrinsik" . Juga ditunjukkan bahwa PSG
harus mengesampingkan SOREMPs; berkenaan dengan MSLT menyatakan:
"MSLT biasanya menunjukkan latensi tidur kurang dari 10 menit". Dari catatan,
tidak satu pun dari klasifikasi ini mempertahankan pembagian hipersomnia
[6]
idiopatik menjadi dua bentuk, seperti yang diusulkan sebelumnya oleh Roth .
Pada tahun 1997, Bassetti dan Aldrich mengusulkan tiga bentuk hipersomnia
idiopatik: "klasik", merujuk pada pasien yang cenderung mengalami kantuk tidak
berlebihan, tidur siang yang tidak menyegarkan hingga durasi 4 jam,
memperpanjang waktu tidur malam dan memiliki kesulitan bangun di pagi hari;
"Seperti narkoleptik", mengacu pada
pasien dengan hypersomnolen yang berlebihan, mengambil tidur siang singkat
menyegarkan dan terbangun tanpa kesulitan dan "campuran", merujuk pada
[20]
pasien dengan fitur klinis menengah antara dua kelompok lain . Pada tahun
1998, Billiard et al. menyarankan untuk kembali ke perbedaan awal Roth dan
[21]
mengusulkan istilah "lengkap" dan "tidak lengkap" . Setelah itu, ICSD-2
kembali ke dalam dua bentuk hipersomnia idiopatik, yaitu hipersomnia idiopatik
dengan dan tanpa waktu tidur yang lama. Bentuk waktu tidur yang lama secara
klinis ditandai dengan kantuk yang berlebihan di siang hari, waktu tidur nokturnal
yang lama (lebih dari 10 jam) dan kesulitan besar untuk bangun atau mabuk, baik
di pagi hari atau di akhir tidur siang, dan juga ditandai secara polisomnografis.
dengan periode tidur utama yang diperpanjang menjadi lebih dari 10 jam, rata-rata
latensi tidur (MSL) kurang dari 8 menit dan kurang dari 2 SOREMPs pada MSLT.
Bentuk tanpa waktu tidur panjang secara klinis ditandai dengan rasa kantuk di
siang hari yang berlebihan dan tidur nokturnal normal (durasi 6-10 jam) dan
secara polisomnografis berdasarkan periode tidur utama dari durasi normal (6-10
jam) dan, juga, MSL kurang dari 8 menit dan lebih sedikit. dari 2 SOREMPs pada
MSLT [8].
 Namun, perbedaan antara hipersomnia idiopatik dengan dan tanpa waktu
tidur yang lama kemudian ditantang oleh tidak adanya gejala khusus untuk satu
subkelompok (misalnya, kesulitan besar bangun atau sleep drunkenness
ditemukan di kedua subkelompok, meskipun lebih jarang dalam bentuk tanpa
[22,23]
waktu tidur panjang) . Selain itu, validitas SOREMPs selama MSLT
mendiagnosis narkolepsi tanpa cataplexy[24] atau narkolepsi (tanpa status afiliasi)
[25]
, dipertanyakan, sama halnya dengan validitas MSL selama MSLT dalam
[22, 23]
mendiagnosis hipersomnia idiopatik . Memang, 32 dari 72 pasien dengan
hipersomnia idiopatik memiliki MSL 8 menit atau lebih dalam satu studi [22] dan22
dari 75 MSL lebih dari 10 menit dan 7 MSL antara 8 dan 10 menit dalam studi
kedua [23].
Selain itu, sebuah penelitian yang mengidentifikasi pasien dengan
hiperpomnia idiopatik, narkolepsi tanpa cataplexy, dan hipersomnia fisiologis
yang telah menjalani dua MSLT diagnostik pada 2,5 bulan hingga 16,9 tahun
(rata-rata 4,2 ± 3,8 tahun) menunjukkan keandalan tes-tes ulang yang buruk dari
[26]
MSLT . Perubahan diagnosis terjadi pada 6 dari 14 subjek dengan diagnosis
awal hipersomnia idiopatik, dengan lima pasien berubah diagnosis akhir menjadi
hipersomnia fisiologis (MSL  8 menit) dan satu pasien berubah diagnosis akhir
menjadi narkolepsi tanpa cataplexy ( n dari SOREM  2). Sebaliknya, tiga pasien
dengan diagnosis awal narkolepsi tanpa cataplexy didiagnosis ulang dengan
hipersomnia idiopatik (n dari SOREMPs <2) dan dua subjek dengan fisiologis
hypersomnia menjadi hipersomnia idiopatik (MSL <8 menit).
Dengan demikian, ICSD-3 yang baru dirilis telah meninggalkan
pembagian antara hipersomnia idiopatik dengan dan tanpa waktu tidur yang lama
karena alasan klinis dan telah sangat merevisi kriteria polisomografi grafis
hipersomnia idiopatik [9].

Epidemiologi
Prevalensi pasti hipersomnia idiopatik masih belum diketahui karena
ketidakpastian dalam kriteria diagnostik yang mengakibatkan tidak adanya studi
epidemiologi yang kuat. Rasio hipersomnia idiopatik terhadap narkolepsi, dengan
dan tanpa cataplexy, dan terhadap narkolepsi (tanpa status afiliasi) dalam
kelompok pasien yang diterbitkan oleh berbagai pusat gangguan tidur tersedia.
[27]
Namun, rasio ini berkisar dari 5,0% hingga 47,2% [6], jelas mencerminkan bias
rujukan dan pelaporan. Timbulnya kondisi ini paling sering selama masa remaja
atau dewasa muda. Menurut beberapa rekan, ada prevalensi lebih tinggi dari
hipersomnia idiopatik pada wanita [20,27,28].
Terlepas dari evaluasi ini, sebuah studi baru-baru ini telah mengusulkan
konsep "jumlah tidur yang berlebihan" (EQS), yang didefinisikan sebagai periode
utama tidur atau durasi tidur 24 jam lebih besar dari atau sama dengan sembilan
jam, disertai dengan keluhan gangguan fungsi atau kesulitan karena tidur
berlebihan [29]. Penelitian ini menggunakan sistem pakar Sleep-Eval untuk
mengajukan pertanyaan tentang kebiasaan hidup dan tidur, kesehatan, dan
gangguan mental dan organik menurut Manual diagnostik dan statistik gangguan
[30]
mental, edisi ke-4, revisi teks (DSM-IV-TR) , dalam sampel populasi yang
tidak dipilih dari 15.929 individu berusia 18-102 tahun. EQS diamati pada 1,6%
(1,4-1,8%) dari sampel dan prevalensi gangguan hipersomnia DSM-IV-TR adalah
0,5% (0,4-0,6%), menunjukkan hipersomnia idiopatik berpotensi lebih umum
daripada yang dikatakan sebelumnya. Kesimpulan yang sama dicapai oleh Mignot
[24]
et al. yang menunjukkan bahwa 23,38% pria dan 22,18% wanita dalam
[25]
kelompok tidur Wisconsin menunjukkan MSL <8 menit dan oleh Singh et al.
yang menunjukkan tingkat MSL <8 menit 33,2% untuk kelompok 539 subjek
yang terdiri dari 333 dipilih secara acak dari populasi umum, diperkaya dengan
206 dengan keluhan kantuk.

Faktor predisposisi dan pemicu

Latar belakang keluarga ditemukan dalam proporsi yang tinggi dari
proband, hampir serupa dalam seri yang berbeda (Tabel 1), meskipun studi yang
lebih ketat dengan wawancara klinis dan studi tidur pada kerabat diperlukan.
Faktor-faktor pencetus seperti trauma kepala, penyakit virus dan anestesi umum
telah dilaporkan tetapi tidak ada hubungan yang pasti yang telah terbukti.
Gambaran klinis
Hipersomnolen adalah manifestasi kunci dari hipersomnia idiopatik dan umumnya
dianggap kurang menarik dibandingkan pada tipe narkolepsi 1. Tidur siang
sedikit, panjang dan tidak menyegarkan dalam setengah hingga tiga perempat
[9] [9]
pasien . Tidur malam sangat lama pada setidaknya sepertiga pasien .
Kebangkitan di pagi hari atau di akhir tidur siang mungkin sulit atau mungkin
muncul sebagai sleep drunkenness, misalnya, inersia tidur yang parah yang terdiri
dari kesulitan untuk menyelesaikan bangun tidur disertai dengan kebingungan,
disorientasi, koordinasi motorik yang buruk dan kembali ke tidur yang berulang
[16]
. Manifestasi disfungsi otonom seperti sakit kepala, gangguan ortostatik,
ekstremitas dingin, perasaan pingsan, disregulasi suhu, palpitasi dan kadang-
kadang hadir masalah pencernaan. Selain itu, gejala subyektif seperti lebih
waspada di malam hari daripada di pagi hari, kesulitan fokus lebih dari satu jam,
keluhan perhatian dan defisit anggota, kelelahan mental dan hiperaktif membantu
[34]
menahan kantuk baru-baru ini telah dilaporkan . Secara keseluruhan, fenotip
hipersomnia idiopatik bukanlah satu kesatuan, maka saran berturut-turut
pemisahan nosologis kondisi menjadi dua atau tiga bentuk.

Tes laboratorium
[9]
Menurut ICSD-3 , dua kriteria diagnostik polisomnografi harus dipenuhi untuk
mengkonfirmasi diagnosis klinis hipersomnia idiopatik:
1) MSLT yang dilakukan sesuai dengan teknik standar menunjukkan kurang dari
dua SOREMPs atau tidak ada SOREMP jika latensi REM pada polisomnogram
sebelumnya kurang dari atau sama dengan 15 menit.
2) Kehadiran setidaknya salah satu dari berikut ini
1) MSLT menunjukkan latensi tidur rata-rata < atau = 8 mnt
2) Total waktu tidur 24 jam adalah  660 mnt (biasanya 12-14 jam) pada 24 jam
pemantauan polisomnografis (dilakukan setelah koreksi kurang tidur kronis) atau
dengan actigraphy pergelangan tangan dalam kaitannya dengan log tidur (rata-rata
setidaknya tujuh hari dengan tidur tidak dibatasi).
Dengan demikian, perbedaan antara hipersomnia idiopatik dengan dan tanpa
waktu tidur yang lama telah dihapus secara formal. Namun, penulis ICSD-3
mengakui bahwa tidur nokturnal adalah durasi lama yang tidak normal pada
setidaknya sepertiga pasien dan mengakui bahwa beberapa pasien dengan
hipersomnia idiopatik mungkin memiliki latensi tidur rata-rata 8 menit pada
MSLT dan total 24 jam waktu tidur kurang dari 660 menit, sementara yang lain
mungkin menunjukkan latensi tidur rata-rata > 8 menit pada MSLT dan total
waktu tidur 24 jam  660 menit, yang menggarisbawahi bahwa MSLT non-
[24,25]
spesifik vis a vis kriteria vis untuk hipersomnia . Ini adalah bukti nyata dari
ketidakcukupan tes polisomnografi dan perlunya metrik perilaku alternatif dan
penanda biologis.
Selain kriteria diagnostik ini, beberapa penulis telah melaporkan
perubahan durasi tidur gelombang lambat, durasi tidur REM dan jumlah
kebangkitan per jam dibandingkan dengan kontrol atau pasien narkolepsi dengan
atau tanpa cataplexy (Tabel 2). Lebih lanjut, penyelidikan kelainan tidur malam
pada 19 pasien dengan hipersomnia idiopatik dibandingkan dengan 13 subyek
normal dan 17 pasien dengan narkolepsi dengan cataplexy, menunjukkan bahwa
hipersomnia idiopatik dan narkolepsi dengan pasien kaptik tidur lebih banyak
daripada subyek normal, dan pasien hipersomnia idiopatik menunjukkan tingkat
fragmentasi tidur tertinggi (misalnya, kebangkitan), yang terkait dengan pola
bersepeda bolak-balik (CAP) lebih tinggi daripada pada narkolepsi dengan pasien
cataplexy selama tahap tidur yang lebih ringan dan lebih rendah dari pada subyek
normal selama tidur gelombang lambat masing-masing[40].
Episode sleep apnea obstruktif harus secara teoritis kurang dari 5 per jam
dan gairah terkait usaha pernapasan (RERA) kurang dari 10. Jika tidak, percobaan
tekanan jalan napas positif terus menerus (CPAP) harus dilakukan: jika tidak ada
perubahan, diagnosis hipersomnia idiopatik dikonfirmasi. Gerakan tungkai
periodik (PLM) harus kurang dari 15 per jam, meskipun PLM (tanpa gairah
terkait) merupakan penyebab kantuk yang diperdebatkan [42].
Sebuah artikel yang sangat baru-baru ini telah menunjukkan keandalan
actigraphy dalam membedakan fitur perkiraan tidur siang dan malam hari antara
pasien dengan narkolepsi tipe 1 dan hipersomnia idiopatik, dan usia dan jenis
kelamin cocok dengan kontrol sehat [43].
Selain itu, evaluasi psikiatrik harus dilakukan pada subjek yang diduga
memiliki gangguan kejiwaan, terutama gangguan bipolar II, gangguan depresi
mayor atau gangguan skizoafektif, dan neuroimaging di hadapan tanda-tanda
neurologis.

Course dan komplikasi

Setelah terbentuk, hipersomnia idiopatik biasanya stabil dan tahan lama.
Namun fluktuasi keparahan penyakit dapat diamati sebagaimana
[26]
didokumentasikan oleh perubahan dalam hasil MSLT selama beberapa tahun
dan remisi spontan dilaporkan dalam beberapa seri [20-22,44].
Awalnya, komplikasi hipersomnia idiopatik mungkin tampak mirip
dengan narkolepsi tipe 1 atau 2, termasuk kinerja yang buruk di sekolah dan
bekerja, tidur selama kegiatan rekreasi dan insiden kecelakaan mobil yang lebih
tinggi. Namun, beberapa pasien hipersomnia idiopatik memiliki keluhan yang
unik dan sering kali melemahkan termasuk: datang terlambat untuk bekerja,
menerima komentar negatif dari majikan mereka dan sering dipecat sebagai
akibatnya; toleransi yang buruk oleh anggota keluarga dari waktu yang lama yang
mereka habiskan di tempat tidur; tidak adanya manfaat dari tidur malam dan dari
tidur siang, sampai-sampai pasien ini tidak pernah merasa segar dan kesulitan
[45]
dalam bangun sering resisten terhadap obat stimulan . Selanjutnya, penelitian
terbaru menunjukkan bahwa pasien dengan narkolepsi dengan cataplexy,
narkolepsi tanpa cataplexy dan hypersomnia idiopatik tanpa waktu tidur panjang
memiliki skor yang secara signifikan lebih rendah untuk sebagian besar domain
SF-36 dibandingkan dengan data normatif Jepang [46].
Patofisiologi
Beberapa hipotesis non-saling eksklusif telah diusulkan tetapi hasilnya
tidak pasti.

Neurokimia
Lebih dari 40 tahun yang lalu, Petitjean dan Jouvet melaporkan
hipersomnia dengan peningkatan proporsional NREM dan tidur REM yang
menunjukkan hipersomnia idiopatik, setelah penghancuran neuron norepinefrin
pada sepertiga rostral kompleks lokus coeruleus atau bundel norepinefrin pada
[47]
tingkat isthmus. dalam model kucing . Selanjutnya serangkaian penelitian yang
mengukur metabolit monamin dalam cairan serebrospinal (CSF) pasien
hipersomnia idiopatik dilakukan pada 1980-an. Namun metode biologis untuk
mengukur metabolit monoamine telah dikritik dan tidak ada penelitian yang
pernah ditiru.
Baru-baru ini, telah ditunjukkan oleh kelompok yang berbeda bahwa
konsentrasi CSF hypocretin-1 normal pada pasien dengan hipersomnia idiopatik
[48-50]
. Di sisi lain, penurunan kadar histamin CSF telah diamati pada narkolepsi
yang kekurangan hypocretin dengan cataplexy, pada narkolepsi yang tidak
kekurangan hypocretin dan pada hypersomnia idiopatik, sementara mereka yang
[51]
dalam sindrom apnea tidur obstruktif tidak diubah . Ini mengarah pada saran
bahwa histamin CSF adalah biomarker yang mencerminkan derajat hipersomnia
asal pusat. Namun, dengan menggunakan metode validasi CSF histamin dan tele-
[52]
methylhistamine (t-MHA) yang divalidasi baru , Dauvilliers et al. tidak
menemukan histamin CSF dan perbedaan level t-MHA antara berbagai etiologi
hipersomnia sentral (narkolepsi dengan dan tanpa cataplexy, hipersomnia
idiopatik), kantuk berlebihan di siang hari yang berlebihan dan kontrol neurologis
[53]
. Dengan demikian, mereka menyimpulkan bahwa pengukuran histamin dan t-
MHA tidak berguna dalam menilai etiologi atau keparahan hipersomnia pusat.
Perspektif yang menjanjikan datang dari percobaan baru-baru ini yang
menunjukkan bahwa, di hadapan 10 mM g-aminobutyric acid (GABA), CSF dari
subyek hipersomnolen (tidak termasuk penyebab kantuk yang diketahui)
merangsang fungsi reseptor GABAA in vitro, relatif terhadap stimulasi yang
[54]
diperoleh dengan CSF dari subyek kontrol (p <0,0001) . Hebatnya, penulis
dapat menunjukkan, dalam percobaan ukuran molekul diikuti oleh molekul dan
kemudian menetralisir percobaan, bahwa komponen CSF bioaktif memiliki massa
500-3000 Da dan dinetralkan oleh trypsin.

Genetika
Seperti ditunjukkan sebelumnya (Tabel 1) sekitar sepertiga dari pro-band
memiliki riwayat keluarga positif hipersomnia idiopatik. Baru-baru ini, sebuah
laporan dari tiga kasus awitan remaja hipersomnia idiopatik dinilai secara klinis
dan dengan menggunakan ad libitum PSG diterbitkan, dengan alasan asal genetik
[55]
dalam keluarga ini . Silsilahnya sesuai dengan pewarisan dominan autosomal.
Secara kebetulan, tidak ada laporan tentang anak kembar yang terkena hipertensi
somopatik yang pernah dipublikasikan. Setelah pengamatan ini, ada minat awal
pada penanda antigen leukosit manusia potensial (HLA) pada hipersomnia
[20,56,57]
idiopatik , tetapi tidak ada temuan yang konsisten telah muncul. Pada tahun
2008, penelitian asosiasi genome menggunakan 500 K single-nucleotide
polymorphism (SNP) microarrays di 222 individu Jepang dengan narkolepsi
dengan cataplexy dan 190 kontrol Jepang mengarah pada penemuan SNP Ref (rs)
5770917 yang terletak antara carnitine palmitoyltransferase 1B (CPT1B) dan
choline kinase beta (CHKB) sebagai genetik baru penanda kerentanan untuk
[58] [59]
narkolepsi dengan cataplexy , yang tidak ditemukan pada populasi Cina .
Pada tahun 2009, sebuah penelitian serupa yang dilakukan di Kaukasia dengan
replikasi dalam tiga kelompok etnis menemukan hubungan antara narkolepsi dan
polimorfisme di lokus alpha reseptor sel T (TCRA) dengan signifikansi tertinggi
[60]
pada rs 1.154.155 . Sejalan dengan penelitian ini, analisis genom telah
dilakukan pada pasien Jepang dengan hipersomnia esensial, suatu kondisi yang
ditentukan oleh kriteria diagnostik klinis murni: 1) episode tidur siang hari
berulang yang pada dasarnya terjadi setiap hari selama setidaknya enam bulan, 2)
tidak adanya cataplexy, 3) kondisi ini tidak memenuhi kriteria diagnostik
gangguan lain yang menyebabkan kantuk berlebihan di siang hari, seperti sindrom
[61]
apnea tidur . Satu studi menunjukkan bahwa SNP rs 5770917 yang terletak
antara CPTIB dan CHKB, dan HLA-DRB1 * 1501-DQB1 * 0602 haplotype
[62]
secara independen memberikan kerentanan terhadap hipersomnia esensial ,
sementara penelitian lain menunjukkan bahwa SNP rs 1154155 yang terletak di
TCRA rentan terhadap hipersomnia esensial. dengan haplotype HLA-DRB1 *
1501-DQB1 * 0602 [63].

Imunologi
Tanaka dan Honda menilai profil imunoglobulin G (IgG) dalam narkolepsi
dengan pasien cataplexy positif untuk alel HLA-DQB1 * 0602, pasien
hipersomnia idiopatik dan kontrol sehat [64]. Distribusi serum IgG berbeda secara
signifikan antara narkotika dengan pasien cataplexy, pasien hipersomnia idiopatik,
dan kontrol sehat. Penurunan level IgG1 dan IgG2, ekspresi stabil IgG3 dan
peningkatan proporsi IgG4 ditemukan pada narkolepsi dengan pasien cataplexy,
berbeda dengan ketidakseimbangan IgG1 / IgG2, penurunan IgG2 dan
peningkatan level IgG3 dan IgG4 pada hipersomnia idiopatik pasien, yang
mendukung perbedaan imunologis antara kedua kondisi. Selain itu, peningkatan
yang signifikan dalam rasio IgG1 / IgG2 pada pasien hipersomnia idiopatik
menyarankan keterlibatan sel T helper tipe 1 dalam hiperomnia idiopatik. Namun,
tidak ada penelitian klinis atau biologis lainnya yang mendukung proses
imunopatologis pada hipersomnia idiopatik.

Homeostasis dan irama Sirkadian

 Dalam sebuah studi yang membandingkan tingkat aktivitas gelombang
lambat (SWA) dalam dua siklus tidur NREM-REM pertama, tingkat ini secara
signifikan lebih rendah pada pasien hipersomnia idiopatik dibandingkan pada
[37]
kontrol . Dengan demikian, pasien dengan hipersomnia idiopatik mungkin
memerlukan waktu tidur yang lama karena intensitas tidur NREM yang lebih
rendah. Dua penelitian lain membandingkan indeks spindle tidur pada
[65]
hipersomnia dan kontrol idiopatik dan pada hipersomnia idiopatik dan
narkolepsi (tanpa status afiliasi), [66]. Mereka mendokumentasikan peningkatan
indeks spindel yang mendominasi pada akhir tidur malam pada hipersomnia
idiopatik, yang dapat menjelaskan gejala-gejala kesulitan bangun yang utama dan
“sleep drunkenness”.
Selain itu, ritme sirkadian yang terganggu telah dihipotesiskan
berdasarkan penundaan fase dalam ritme melatonin dan sekresi kortisol pada 15
[67]
pasien dengan hipersomnia idiopatik dengan waktu tidur yang lama . Dalam
sebuah penelitian yang lebih baru, skor Horne dan Ostberg lebih rendah pada
pasien hipersomnia idiopatik dibandingkan pada kontrol, konsisten dengan fase
[23]
tidur tertunda pada hipersomnia idiopatik . Selain itu, penyelidikan dinamika
diurnal dari ekspresi gen jam sirkadian pada fibroblas dermal pasien hipersomnia
idiopatik, dibandingkan dengan mereka yang kontrol sehat, telah menunjukkan
bahwa amplitudo gen yang diekspresikan secara ritmis BMAL1, PER1 dan PER2
secara signifikan teredam dalam fibroblas dermal pasien hipersomnia idiopatik,
menunjukkan dinamika yang menyimpang dalam jam sirkadian pasien
hipersomnia idiopatik [68] (Gbr. 1). Namun, pada tingkat pengetahuan saat ini, sulit
untuk mengatakan yang mana dari dua kondisi yang ada terlebih dahulu dan
hubungan sebab akibat mana yang mungkin mereka miliki.
Diagnosis Banding
Perbedaan hipersomnia idiopatik dari kondisi lain jarang secara langsung.
Dengan demikian, di beberapa negara, evaluasi dilakukan di pusat rujukan dengan
dokter spesialis dan akses ke PSG jangka panjang atau pemantauan actigraphic.
Hipersomnia idiopatik dapat dikelirukan dengan obstructivr sleep apnea
syndrome (OSAS), terutama ketika terjadi peningkatan terkait pernafasan (RERA)
(daripada apnea atau hipopnea). Jika ada keraguan, uji coba CPAP jangka pendek
harus dilakukan.
Di antara hipersomnia yang berasal dari pusat, masalah utamanya adalah
perbedaan antara hipersomnia idiopatik dan narkolepsi tipe 2. Jika seseorang
mempertimbangkan kriteria diagnostik ICSD-3 dari kedua kondisi, ada jauh lebih
banyak kesamaan antara hipersomnia idiopatik dan narkolepsi tipe 2 daripada
perbedaan [9]. Kriteria klinis A dan B dari hipersomnia idiopatik dan A dan C dari
narkolepsi tipe 2 serupa, dan kriteria MSLT C dan D1 dari hipersomnia idiopatik
dan B dari narkolepsi tipe 2 hanya berbeda dengan jumlah SOREMP pada MSLT,
lebih sedikit dari dua di awal dan dua atau lebih dalam yang terakhir, perbedaan
yang agak halus jika seseorang menganggap bahwa jumlah SOREMP dapat
[25]
bervariasi dari satu MSLT ke yang lain dalam individu yang sama . Selain itu,
kami baru-baru ini menunjukkan, melalui analisis cluster, bahwa narkolepsi tanpa
cataplexy dan hypersomnia idiopatik tanpa waktu tidur panjang termasuk dalam
cluster yang sama [69].
Narkolepsi (tanpa status afiliasi) dengan waktu tidur yang lama adalah
kasus khusus yang memiliki banyak kesamaan klinis dan polisomnografi dengan
narkolepsi klasik (tanpa status afiliasi), tetapi luar biasa dengan waktu tidur yang
[70]
lebih lama pada malam dan siang hari dan efisiensi tidur yang lebih tinggi .
Dalam artikel ini penulis tidak menyebutkan berapa banyak pasien narkoleptik
mereka tipe 1 dan tipe 2, dan dari 23 narkolepsi dengan waktu tidur yang lama
hanya tiga yang memiliki "narkolepsi inti" (narkolepsi tipe 1), menunjukkan
bahwa sebagian besar orang yang tidur lama memiliki narkolepsi tipe 2, suatu
kondisi dengan lebih banyak kesamaan daripada perbedaan dengan hipersomnia
idiopatik (lihat di atas).
 Hipersomnia dapat dikaitkan dengan gangguan kejiwaan. Menurut Manual
diagnostik dan statistik gangguan mental, edisi ke-5 (DSM-5), hipersomnia adalah
kriteria diagnostik klinis opsional untuk beberapa gangguan mental: gangguan
bipolar 1 dan lebih biasanya gangguan bipolar 2 dalam spektrum bipolar dan
gangguan terkait, gangguan depresi mayor, gangguan depresi persisten, gangguan
dysphoric pramenstruasi dalam spektrum gangguan depresi, dan gangguan
skizoafektif dalam spektrum skizofrenia dan gangguan psikotik lainnya[71]. Secara
umum, pasien mengeluh tentang kantuk berlebihan di siang hari yang berlebihan
dan biasanya berperingkat sangat tinggi pada Epworth sleepiness scale (ESS).
Namun, tingkat kantuk bervariasi dengan hari, tidur malam cenderung memiliki
kualitas buruk dan di atas semua, hipersomnia objektif tidak pernah dibuktikan
[72]
pada MSLT, kecuali pada 5 dari 25 pasien dengan gangguan bipolar . Dari
catatan, fitur opsional depresi dengan fitur atipikal adalah "periode diperpanjang
tidur malam hari atau tidur siang hari yang totalnya setidaknya 10 jam tidur" (atau
[71]
setidaknya 2 jam lebih banyak daripada saat tidak tertekan) , sesuatu dekat
dengan ICSD-3 660 menit hipersomnia idiopatik.
Hipersomnia pascatrauma, suatu kondisi termasuk hipersomnia
[73]
(peningkatan kebutuhan tidur per 24 jam) dan hipersomnolensi , mungkin
menyerupai hipersomnia idiopatik. Riwayat medis masa lalu dengan gagasan
koma awal setelah trauma kepala adalah nilai utama. Studi pencitraan dapat
mengungkapkan berbagai temuan: lesi yang mempengaruhi daerah hipotalamus,
batang otak, otak tengah atau pontine tegmentum, atau lebih sering tidak adanya
lesi yang signifikan [74,75].
Hipersomnolensi mempengaruhi 16-50% pasien dengan penyakit
[77]
Parkinson [76] dan hingga 28% pasien dengan beberapa sistem atrofi , tetapi
hipersomnolensi dapat mendahului terjadinya penyakit fitur neurologis utama dari
kedua kondisi neurologis ini oleh beberapa tahun. Korelasi terbalik antara skor
ESS dan pengikatan dopamin transporter (DAT) telah dilaporkan di striatum, pada
pasien penyakit Parkinson dengan Hoehn dan Yahr stadium 2 [78].
Myotonic dystrophy tipe 1 (DM1) adalah bentuk onset otot dewasa yang
paling umum. Menurut Laberge et al. hipertensi terjadi pada 33,1% pasien DM1
[79]
. Hipersomnolensi terkait DM1 terdiri dari rasa kantuk yang persisten yang
tidak dipengaruhi oleh tidur siang, yang terakhir terasa lama dan tidak
menyegarkan. Diagnosis banding dengan hipersomnia idiopatik didasarkan pada
adanya kelemahan otot tungkai, wajah dan pernapasan, miotonia, kardiomiopati,
kelainan endokrin, botak di bagian depan, defisit neurologis, dan katarak.
Hipersomnia setelah infeksi virus seperti pneumonia virus, mononukleosis
infeksiosa, virus hepatitis B atau sindrom Guillain-Barre, biasanya berkembang
dalam beberapa minggu atau bulan setelah infeksi, dengan subjek mengeluh
kelelahan sisa, hipervomnia dan tidur lama yang tidak normal. Prognosisnya baik
meskipun pemulihan bisa memakan waktu berbulan-bulan hingga tahun.
Delayed sleep phase syndrome yang tertunda harus dipertimbangkan
mengingat kesulitan utama dalam bangun di pagi hari. Karena pasien hipersomnia
idiopatik merasa yang terbaik selama jam malam dan menganggap diri mereka
[67] [23]
sebagai tipe malam , memiliki skor HorneOstberg yang rendah , dan
[67]
menunjukkan penundaan fase irama melatonin dan kortisol satu mungkin
bahkan mempertanyakan apakah kedua kondisi tersebut dikenali sebagai kondisi
yang unik.
Sindrom kelelahan kronis ditandai dengan kelelahan persisten atau
berulang yang tidak sembuh dengan tidur atau istirahat. Kelelahan yang
melumpuhkan disertai dengan nyeri sendi dan otot, sakit kepala, konsentrasi yang
buruk, gangguan ingatan jangka pendek, gangguan tidur, perasaan demam
[81]
subyektif berulang dan sakit tenggorokan . PSG menunjukkan efisiensi tidur
yang berkurang dan mungkin memasukkan intrusi ke dalam electroencephalogram
tidur (EEG) [82].
Sindrom tidur yang tidak memadai berhubungan dengan hipersomnolen
yang mendominasi pada sore dan malam hari, gangguan konsentrasi dan tingkat
[83]
energi yang lebih rendah . Diperlukan riwayat terperinci dari jadwal tidur
subjek saat ini serta perpanjangan waktu tidur selama minimal dua minggu, untuk
melihat apakah prosedur tersebut diikuti oleh penurunan rasa kantuk.
Seorang yang tidur panjang adalah seorang individu yang secara konsisten
tidur lebih banyak dalam 24 jam daripada orang tipikal kelompok usianya. Untuk
orang dewasa, angka yang biasanya diterima adalah 10 jam atau lebih, tetapi
[9]
banyak studi epidemiologis telah menggunakan waktu tidur 8-10 jam .
Perbedaan utama dari hipersomnia idiopatik adalah tidak adanya keluhan
hipersomnolen diurnal atau kesulitan bangun selama tidur yang cukup diperoleh
untuk memenuhi kebutuhan subjek [9].
Namun, perbedaan tidur panjang asli dari pasien dengan hipersomnia
idiopatik mungkin sulit dalam situasi yang berbeda: pada anak atau remaja karena
kontinum normal durasi tidur agak lebih tinggi pada kelompok usia ini daripada
pada orang dewasa; pada pasien dengan depresi atipikal atau gangguan bipolar 2
yang tinggal berjam-jam di tempat tidur tanpa tidur nyenyak dan dalam kasus
subyek dengan tidur malam yang berlebihan dan hipertensi siang hari karena obat
penenang atau zat. Pola harian yang konsisten, yang didokumentasikan oleh log
tidur yang disimpan dengan hati-hati (lebih disukai dikonfirmasi oleh actigraphy)
yang menunjukkan sepuluh jam atau lebih tidur per malam selama minimal dua
minggu diinginkan untuk identifikasi tidur panjang.
Baru-baru ini, penekanan telah diberikan pada kehadiran sering kelelahan
saat bangun dan hipersomnensi pada pejalan tidur, dengan tidak adanya gangguan
tidur bersamaan [84,85].
[86] [87]
Akhirnya, ada kondisi seperti hipotiroidisme , defisiensi besi atau
[88]
insufisiensi penyimpanan vitamin D yang telah diusulkan sebagai
kemungkinan penyebab hipersomnensi atau kelelahan, tetapi masih kurang
karakterisasi komprehensif termasuk pengukuran objektif kecenderungan tidur
dan kewaspadaan.

Pengobatan
Behavioral treatment
Perawatan perilaku hipersomnia idiopatik tidak sesukses seperti pada
narkolepsi dengan atau tanpa cataplexy. Tidur siang tidak menyegarkan pada
[9]
46e78% pasien dan perpanjangan waktu tidur selama beberapa hari untuk
memenuhi kebutuhan pasien untuk tidur tidak membawa kelegaan dalam jangka
panjang.
Farmakologis konvensional
Meskipun tipe hipersomnolens tidak sama pada narkolepsi tipe 1 dan
hipersomnia idiopatik, opsi farmakologis yang sama, stimulan (amfetamin dan
metilfenidat), dan agen pengaktifan terjaga (modafinil dan armodafinil) digunakan
dalam kedua kondisi tersebut.
Percobaan pertama dengan modafinil pada hipersomnia idiopatik
dilakukan sebagai studi label terbuka pada tahun 1988 [89]. 18 pasien berpartisipasi
dalam penelitian ini. Modafinil diberikan pada pagi dan siang hari. Dosis
bervariasi dari 200 hingga 500 mg / hari sesuai dengan berat badan pasien dan
beratnya gejala. Jumlah kantuk di siang hari dan episode tidur berkurang secara
signifikan pada 15 pasien.
Kemudian dibutuhkan dua puluh tahun lagi untuk melakukan penelitian
retrospektif lebih lanjut, satu dari 61 pasien dengan hipersomnia idiopatik diikuti
[22]
selama 3,8 ± 2,1 y dan satu lagi pada 85 pasien dengan hipersomnia idiopatik
[28]
diikuti untuk 2,4 ± 4,7 y . Dalam studi pertama, 54 pasien diobati dengan
modafinil dan 39 (72,2%) tetap menggunakan obat ini saja. Dari 39 ini, 24 (44%)
adalah responden yang baik, 8 (14,8%) beralih ke dexamphetamine karena efek
samping dan 7 (12,9%) melaporkan kurangnya kemanjuran. Efek samping yang
paling umum adalah mual sementara dan sakit kepala, sering dikurangi dengan
pengurangan dosis dan peningkatan dosis yang lebih hati-hati. Di antara mereka
yang beralih ke dexamphetamine, 5 (62%) adalah responden yang baik dan 3
[22]
(37%) responden yang buruk . Dalam studi kedua 50 pasien dirawat dengan
modafinil dan 61 dengan methylphenidate. Dari 50 pasien yang menerima
modafinil mono-perawatan, hanya 25 (50%) tetap menggunakan obat, 18 di
antaranya (36%) melaporkan tanggapan lengkap, 4 (8%) tanggapan parsial dan 3
(6%) tidak mendapat manfaat. Dari 61 subyek yang diobati dengan
methylphenidate, 40 (66%) tetap menggunakan obat, 25 di antaranya (41%)
melaporkan tanggapan lengkap, 13 (21%) tanggapan parsial dan 2 (3%)
tanggapan buruk [28]. Efek samping utama adalah sakit kepala dengan modafinil,
jantung berdebar dan gugup dengan methylphenidate.
 Sebuah studi kemudian melibatkan kohort berturut-turut dari 104 pasien
dengan hipersomnia idiopatik dan 126 pasien dengan narkolepsi dengan cataplexy
[90]
dari empat rumah sakit universitas yang berbeda . Modafinil menghasilkan
perubahan ESS serupa pada pasien hipersomnia idiopatik (2,6 ± 5,1) dan pada
narkolepsi dengan pasien cataplexy (3 ± 5,1) dan manfaat yang sama seperti yang
diperkirakan oleh pasien dan dokter pada pasien hipersomnia idiopatik (6,9 ± 2,7)
serta pada narkolepsi dengan pasien cataplexy (6,5 ± 2,5). Kehilangan kemanjuran
dan habituasi jarang terjadi pada kedua kelompok. Dari catatan, pasien
hipersomnia idiopatik melaporkan efek samping yang serupa tetapi lebih sering
dengan modafinil daripada pasien narkolepsi.
Sebuah studi lebih lanjut mengevaluasi kualitas hidup, skor ESS, dan item
yang berkaitan dengan variabel psikososial dan lingkungan pada pasien dengan
narkolepsi dengan cataplexy (83 pada psikostimulan dan 28 naif obat), pasien
dengan narkolepsi tanpa cataplexy (48 pada psikostimulan dan 27 naif obat) , dan
pasien dengan hipersomnia idiopatik tanpa waktu tidur yang lama (54 pada
psikostimulan dan 82 naif obat), membandingkan kelompok pasien ini dengan
[46]
data normatif Jepang . Ketiga kelompok diagnostik memiliki signifikan skor
yang lebih rendah untuk sebagian besar domain SF-36 dibandingkan dengan data
normatif Jepang, dan skor ESS berkurang secara signifikan dengan pengobatan.
Baru-baru ini, dua percobaan acak, double-blind, placebo terkontrol telah
dilakukan.
Yang pertama, sebuah studi multicenter, dilakukan pada 31 pasien dewasa
dengan hipersomnia idiopatik tanpa waktu tidur yang lama, 14 pada modafinil dan
[91]
17 pada plasebo . Modafinil 200 mg yang diberikan pada pagi hari
meningkatkan ESS dan klinis global impression (CGI) dibandingkan dengan
plasebo dan menyebabkan peningkatan MSL yang tidak signifikan pada
pemeliharaan tes terjaga (MWT). Yang kedua, studi crossover, dilakukan di 13
pasien narkolepsi (tujuh dengan cataplexy) dan 14 pasien hipersomnia idiopatik
yang menerima modafinil (400 mg) atau plasebo. Modafinil meningkatkan kinerja
mengemudi dinilai dari jumlah rata-rata penyeberangan jalur yang tidak sesuai
dan standar deviasi posisi lateral kendaraan dibandingkan dengan plasebo, serta
MSL pada MWT [92].
Pengobatan lain, mazindol (stimulan trisiklik, non-amfetamin) dievaluasi
dengan analisis retrospektif dari 37 pasien hipersomnia yang idiopatik yang
resisten terhadap modafinil, methylpheni-date, dan sodium oxybate, di tiga rumah
[93]
sakit universitas yang berbeda . Pasien menerima dosis rata-rata 3,6 mg / hari.
Manfaat kantuk yang ditentukan oleh perbedaan antara skor ESS akhir dan skor
ESS sebelum memulai pengobatan adalah 4,8 ± 4,7 (p <0,0001). Pengobatan
dihentikan pada enam pasien (16%), karena kurangnya kemanjuran pada lima
pasien (13,5%) dan efek samping pada empat (11%).
Antidepresan seperti bupropion atau protriptyline yang memiliki insomnia
sebagai efek samping mungkin efisien. Hal yang sama berlaku untuk non-
amfetamin attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD) atomoxetine.
Secara anekdot, tetapi menarik mempertimbangkan kemungkinan
perubahan regulasi sirkadian, peningkatan dalam setengah dari 10 pasien
hipersomnia idiopatik yang diobati dengan melatonin (2 mg bentuk rilis lambat
pada waktu tidur) telah dilaporkan [94].
Inersia tidur sering menjadi masalah. Mempertimbangkan hal ini, sebuah
laporan oleh Bagai dan Malow dari seorang pria berusia 17 tahun dengan
[95]
diagnosis dugaan narkolepsi tipe 2 layak disebutkan . Subjek memiliki riwayat
satu tahun kesulitan bangun dan berhasil diobati dengan tambalan nikotin (14 mg)
pada lengannya oleh orang tuanya, sekitar 20 menit sebelum waktu bangun yang
diinginkan.
Selain itu, pelemahan cepat inersia pasca tidur siang telah diamati pada
subyek sehat non-merokok yang diberikan permen karet yang mengandung 100
mg kafein segera setelah bangun [96].

Terapi yang lebih baru

Flumazenil adalah antagonis dari aksi sedatif-hipnotik benzodiazepin,
pada domain pengikatan benzodiazepin klasik pada reseptor GABAA.
Penggunaan pertamanya pada hipersomnia idiopatik disarankan oleh pembalikan
yang hampir lengkap dari efek CSF pasien hipersomnolen pada arus klorida yang
[54]
dimediasi GABA R-in vitro dengan aplikasi bersama 10 mM GABA .
Selanjutnya, flumazenil meningkatkan kewaspadaan psikomotor dan kewaspadaan
subyektif pada tujuh pasien hipersomnolen, dua dengan diagnosis hipersomnia
idiopatik, dua dengan diagnosis narkolepsi tanpa katapleks dan tiga kebiasaan
tidur yang lama, akibatnya mempertanyakan kegunaan klasifikasi diagnostik
untuk perawatan. [54].
Baru-baru ini, seorang pasien dengan hipersomnia idiopatik berhasil
diobati dengan infus subkutan dosis rendah terus menerus selama 96 jam diikuti
dengan implan flumazenil lepas lambat, membuka jalan untuk menentukan
pengobatan yang paling manjur [97].
Keterbatasan utama flumazenil adalah ketersediaan hayati dan sejumlah
efek samping potensial telah dilaporkan seperti pusing, mual, sakit kepala,
gelisah, kebingungan, dan hiperphagia.
Clarithromycin, modulator alosterik negatif lain dari reseptor GABAA
[98]
pertama kali diuji dalam kelompok 39 "pasien hipersomnolen" . Peningkatan
subyektif dilaporkan pada 34. Dari 34 pasien ini, 23 memilih untuk menggunakan
klaritromisin untuk jangka panjang: 16 setiap hari, empat berdasarkan intermiten,
sementara tiga dihentikan penggunaannya setelah rata-rata 5 bulan. Baru-baru ini,
percobaan 5-minggu, acak, placebo terkontrol, double-blind, crossover
klaritromisin 500 mg dilakukan pada 20 pasien dengan sindrom hipersomnensi
(tidak termasuk narkolepsi tipe 1) dan bukti potensiasi CSF abnormal dari
reseptor GABAA, menunjukkan signifikan peningkatan ukuran subjektif dari
kantuk (ESS dan skala kantuk Stanford) [99].
Levothyroxine 25 mcg / hari, diberikan secara oral ke sembilan pasien
[100]
dengan hipersomnia idiopatik dengan waktu tidur yang lama . Rata-rata total
waktu tidur adalah 12,9 ± 0,3 jam dan skor ESS 17,8 ± 1,4 sebelum perawatan.
Setelah perawatan, rata-rata total waktu tidur adalah 9,1 ± 0,7 dan 8,5 ± 8,5 jam
pada 4 dan 8 minggu, dan skor ESS rata-rata 8,8 ± 2,3 dan 7,4 ± 2,8 pada 4 dan 8
minggu masing-masing. Tidak ada efek samping yang dicatat. Satu pasien keluar
dari penelitian pada minggu kedua karena efek yang buruk.
 Sodium oxybate sekarang banyak digunakan pada narkolepsi tipe 1, tetapi
belum dievaluasi pada hipersomnia idiopatik.
Pitolisant, agonis histogen H3 terbalik, telah efektif pada pasien dengan
[101]
narkolepsi dengan cataplexy . Analisis retrospektif yang sangat baru dari 65
pasien dengan hipersomnia idiopatik mengevaluasi manfaat dan risiko pitolisan
[102]
. ESS median menurun dari 17 (15.5-18.5) menjadi 14 (12-17) dan lebih dari 3
pada 35.4% pasien, sedangkan efek samping yang paling sering termasuk nyeri
gastrointestinal pada 15.4% pasien, peningkatan nafsu makan dan penambahan
berat badan pada pasien. 14,1%, sakit kepala 12,8%, insomnia 11,5% dan
kecemasan 9%.
Singkatnya, sejumlah obat konvensional atau yang lebih baru telah
dipelajari. Namun, hanya tiga uji coba double-blind, plasebo terkontrol yang
tersedia, dua dengan modafinil dan satu dengan klaritromisin, terutama
berdasarkan ukuran subjektif dari kantuk, dengan pengecualian MWT dalam
kasus modafinil. Ukuran kantuk subyektif ditingkatkan sementara MSL pada
MWT meningkat secara signifikan hanya dalam satu percobaan.

Kesimpulan
Dengan tidak adanya kriteria diagnostik polisomnografi spesifik dan
penanda biologis yang konsisten, pertanyaan mengenai apakah hypersomnia
idiopatik ada sui generis sebagai varian normal yang ekstrem atau dengan fondasi
biologis uniknya sendiri tetap terbuka. Patofisiologi hipersomnia idiopatik masih
populer, tetapi pendekatan neurokimia baru-baru ini tampaknya menjanjikan. Di
antara pendekatan lain, studi genetik termasuk analisis hubungan dalam keluarga
multipleks dan studi asosiasi genome dalam populasi pasien yang besar layak
untuk diperpanjang serta menginterogasi gen sirkadian sebagai kandidat untuk
irama sirkadian yang terganggu dalam hipersomnia idiopatik. Perawatan saat ini
dari hypersomnia idiopatik masih mencerminkan orang-orang dari
hipersomnolensi pada narkolepsi tipe 1 dan 2. Studi retrospektif dari efek
modafinil dan methylphenidate telah menunjukkan hasil positif dalam sebagian
besar pasien, tetapi juga hasil parsial atau tidak ada manfaat sama sekali pada
pasien lain. Uji klinis acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo yang baru-baru ini
dilakukan terhadap modafinil telah menunjukkan peningkatan signifikan pada
pasien yang diuji. Namun, beberapa pasien tidak mendapat manfaat dari obat yang
tersedia, karenanya potensi minat pengobatan yang lebih baru, terutama agonis
histogen H3 terbalik, pitolisant, yang telah menunjukkan hasil yang menjanjikan
dalam studi retrospektif dan klaritromisin, obat yang bertindak melalui
peningkatan endogen reseptor GABAA, yang telah menunjukkan peningkatan
yang signifikan dari ukuran subyektif kantuk dalam uji coba double-blind,
placebo terkontrol pada pasien dengan hiperkolesterol dan bukti potensiasi CSF
abnormal. Reseptor GABAA. Kedua perawatan ini membuka jalan bagi
perawatan hipersomnia idiopatik yang lebih spesifik.

Strategi pencarian dan kriteria pemilihan

Referensi untuk ulasan ini diidentifikasi melalui pencarian pada database PubMed
dengan istilah “Hipersomnia idiopatik”, “hipersomnia”, “hipersomnolensi SSP
idiopatik”, “sleep drunkenness”. Daftar referensi akhir dihasilkan berdasarkan
dampak historis, orisinalitas dan relevansi dengan ruang lingkup luas tinjauan ini.
Kontributor
MB menulis semua konsep dan KS mengulas dan mengedit semua konsep.
Konflik kepentingan
Kami menyatakan bahwa kami tidak memiliki konflik kepentingan.
Ucapan Terima Kasih
KS didukung oleh hibah Charles University PRVOUK P26 / LF1 / 4 dan oleh
hibah Kementerian Kesehatan Ceko NT13238-4.
Penulis berterima kasih kepada Dr Aron Rulseh untuk penyuntingan bahasa
Inggris.
References

[1]  Westphal C. Eigentümliche mit Einschlafen verbundene Anf€alle. Arch Gen Psychiatr Nervenkr
1877;7:631e65.

[2]  Gelineau J. De la narcolepsie. Gaz des Ho^p Paris 1880;55:626e8. 635e37.

[3]  Kleine W. Periodische Schlafsucht. Mschr Psychiat Neurol 1925;57: 285e320.

[4]  Critchley M, Hoffman HL. The syndrome of periodic somnolence and morbid hunger (Kleine-Levin
syndrome). Brit Med J 1942;1:137e9.

[5]  Roth B. Spankova opilost a spankova obrna (Sleep drunkenness and sleep paralysis). Ceskoslovenska Neurol
1956;19:48e58.

[6] Roth B. Narcolepsy and hypersomnia; review and classification of 642 personally observed cases. Schweiz
Arch Neurol Neurochir Psychiat 1976;119:31e41.

[7]  ICSD.Internationalclassificationofsleepdisorders:diagnosticandcoding manual. Diagnostic classification

steering committee. Thorpy MJ, Chairman. Rochester, MN: American Sleep Disorders Association; 1990.

[8]  American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders. Diagnostic and coding
manual. 2nd ed. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine; 2005.

[9] American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders. 3rd ed. Darien, IL:
American Academy of Sleep Medi- cine; 2014.
[10] Roth B. Narkolepsie a Hypersomnie S. Hlediska Fysiologie Spanku [Nar- colepsy and hypersomnia from the
aspect of physiology of sleep]. Praha: Statni Zdravonicke Nakladatelstvi; 1957.
[11] Vogel G. Studies in the psychophysiology of dreams III. The dream of narcolepsy. Arch Gen Psychiatry
1960;3:421e5.

[12]  Dement WC, Rechtschaffen A, Gulevich G. The nature of the narcoleptic sleep attack. Neurology
1966;16:18e33.

[13]  Levin M. Narcolepsy (Gelineau's syndrome) and other varieties of morbid somnolence. Arch Neurol
Psychiatr (Chicago) 1929;22:1172e200.

[14]  Berti-Ceroni G, Coccagna G, Gambi D, Lugaresi E. Considerazioni clinico poligrafiche sull narcolessia
essenziole a somno lento. Sist Nerv 1967;19: 81e9.

[15]  Passouant P, Popoviciu L, Velok G, Baldy-Moulinier M. Etude poly- graphique des narcolepsies au cours du
nycthemere. Rev Neurol Paris 1968;118:431e41.

[16] Roth B, Nevsimalova S, Rechtschaffen A. Hypersomnia with “Sleep drunkenness”. Arch Gen Psy
1972;26:456e62.
[17] Rechtschaffen A, Roth B. Nocturnal sleep of hypersomniacs. Act Nevr Sup Praha 1969;11:229e33.

[18]  Association of Sleep Disorders Centers. Diagnostic classification of sleep and arousal disorders. 1st ed., vol.
2; 1979. p. 1e137. prepared by the Sleep Disorders Classification Committee. HP Roffwarg, Chairman. Sleep.

[19]  CarskadonMA,DementWC,MitlerMM,RothT,WestbrookPR,KeernanS. Guidelines for the multiple sleep

latency test (MSLT): a standard measure of sleepiness. Sleep 1986;9:519e24.

[20] Bassetti C, Aldrich MS. Idiopathic hypersomnia. A series of 42 patients. Brain 1997;120:1423e35.
[21] Billiard M, Merle C, Carlander B, Ondze B, Alvarez D, Besset A. Idiopathic hypersomnia. Psychiatr Clin
Neurosci 1998;52:125e9.

*[22]  AndersonKN,PilsworthS,SharplesLD,SmithIE,ShneersonJM.Idiopathic hypersomnia: a study of 77 cases.

Sleep 2007;30:1274e81.
[23]  Vernet C, Arnulf I. Idiopathic hypersomnia with and without long sleep time: a controlled series of 75
patients. Sleep 2009;32:753e9.

[24]  Mignot E, Lin L, Finn L, Lopes C, Pluff K, Sundstrom ML, et al. Correlates of sleep-onset REM periods during
the multiple sleep latency test in com- munity adults. Brain 2006;129:1609e23.

[25]  Singh M, Drake CL, Roth T. The prevalence of multiple sleep-onset REM periods in a population-based
sample. Sleep 2006;29:890e5. The most important references are denoted by an asterisk.

*[26] Trotti LM, Staab BA, Rye DB. Test-retest reliability of the multiple sleep latency test in narcolepsy without
cataplexy and idiopathic hypersomnia. J Clin Sleep Med 2013;9:789e95.

[27] Dauvilliers Y, Paquereau J, Bastuji H, Drouot X, Weil JS, Viot-Blanc V. Psychological health in central
hypersomnias: the French Harmony Study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:636e41.

[28] Ali M, Auger RR, Slocumb NL, Morgenthaler TI. Idiopathic hypersomnia: clinical features and response to
treatment. J Clin Sleep Med 2009;5: 562e8.

[29] Ohayon MM, Reynolds CF III, Dauvilliers Y. Excessive sleep duration and quality of life. Ann Neurol
2013;73:785e94.

[30] American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. Text revision. 4th
ed. Washington, DC: American Psy- chiatric Association; 2000.

[31] Nevsimalova-Bruhova S, Roth B. Heredofamilial aspects of narcolepsy and hypersomnia. Schweiz Arch
Neurol 1972;110:45e54.

[32] Roth B. Idiopathic hypersomnia. In: Roth B, editor. Narcolepsy and hypersomnia. Basel: Karger; 1980. p.
207e27.

[33] Billiard M, Dauvilliers Y. Idiopathic hypersomnia. Sleep Med Rev 2001;5: 351e60.

[34] Vernet C, Leu-Semenescu S, Buzare MA, Arnulf I. Subjective symptoms in idiopathic hypersomnia: beyond
excessive sleepiness. J Sleep Res 2010;19: 525e34.

[35] Baker TL, Guilleminault C, Nino-Murcia G, Dement WC. Comparative polysomnographic study of narcolepsy
and idiopathic central nervous system hypersomnia. Sleep 1986;9:232e42.

[36] Aldrich MS. The clinical spectrum of narcolepsy and idiopathic hyper- somnia. Neurology 1996;46:393e401.

[37] SforzaE,GaudreauH,PetitD,MontplaisirJ.Homeostaticsleepregulationin patients with idiopathic hypersomnia.

Clin Neurophysiol 2000;11:91e3.

[38] Vgontzas AN, Bixler EO, Kales A, Criley C, Vela-Bueno A. Differences in nocturnal and daytime sleep
between primary and psychiatric hyper- somnia: diagnostic and treatment implications. Psychosom Med
2000;62: 220e6.

[39] Takei Y, Komada Y, Namba K, Sasai T, Nakamura M, Sugiura T, et al. Dif- ferences in findings of nocturnal
polysomnography and multiple sleep latency test between narcolepsy and idiopathic hypersomnia. Clin Neu-
rophysiol 2012;123:137e41.

[40] Pizza F, Ferri R, Poli F, Vandi S, Consentino FI, Plazzi G. Polysomnographic study of nocturnal sleep in
idiopathic hypersomnia without long sleep time. J Sleep Res 2013;22:185e96.

[41] Drakatos P, Kosky CA, Higgins SE, Muza RT, Williams AJ, Leschziner GD. First rapid eye movement sleep
periods and sleep-onset rapid eye movement periods in sleep-stage sequencing of hypersomnias. Sleep Med
2013;14:897e901.

[42] Nicolas A, Lesperance P, Montplaisir J. Is excessive daytime sleepiness with periodic leg movements during
sleep a specific diagnostic category? Eur Neurol 1998;40:22e6.

[43] Filardi M, Pizza F, Martoni M, Vandi S, Plazzi G, Natale V. Actigraphic assessment of sleep/wake behaviour in
central disorders of hypersom- nolence. Sleep Med 2015;16:126e30.
[44] Bruck D, Parkes JD. A comparison of idiopathic hypersomnia and narco- lepsy using self report measures
and sleep diary data. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:576e8.

[45] Billiard M. Narcolepsy and idiopathic hypersomnia. In: Leger D, Pandi- Perumal SR, editors. Sleep disorders:
their impact on public health. Abingdon: Informa Healthcare; 2007. p. 225e34.

[46] Ozaki A, Inoue Y, Hayashida K, Nakajima T, Honda M, Usui A, et al. Quality of life in patients with narcolepsy
with cataplexy, narcolepsy without cataplexy, and idiopathic hypersomnia without long sleep time: com- parison
between patients on psychostimulants, drug-naïve patients and the general Japanese population. Sleep Med
2012;13:200e6.

[47] PetitjeanF,JouvetM.Hypersomnieetaugmentationdel'acide5-hydroxy- indoleacetique cerebral par lesion

isthmique chez le chat. C R Seances Soc Biol Paris 1970;164:2288e93.

[48] Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, Overeem, et al. The role of cerebrospinal fluid
hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol 2002;59:1553e62.

[49] Kanbayashi T, Inoue Y, Chiba S, Aizawa R, Saito Y, Tsukamoto H, et al. CSF hypocretin-1 (orexin-A)
concentrations in narcolepsy with and without cataplexy and idiopathic hypersomnia. J Sleep Res 2002;11:91e3.

[50] Dauvilliers Y, Baumann CR, Carlander B, Bischof M, Blatter T, Lecendreux M, et al. CSF hypocretin-1 levels
in narcolepsy, Kleine-Levin syndrome, and other hypersomnias and neurological conditions. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2003;74:1667e73.

[51] Kanbayashi T, Kodama T, Kondo H, Satoh S, Inoue Y, Chiba S, et al. CSF histamine contents in narcolepsy,
idiopathic hypersomnia and obstructive sleep apnea syndrome. Sleep 2009;32:175e80.

[52]  Croyal M, Dauvilliers Y, Labeeuw O, Cape M, Schwartz JC, Robert P. His- tamine and tele-methylhistamine
quantification in cerebrospinal fluid from narcoleptic subjects by liquid tandem mass spectrometry with
precolumn derivatization. Anal Biochem 2011;409:28e36.

[53]  Dauvilliers Y, Delallee N, Jaussent I, Scholz S, Bayard S, Croyal M, et al. Normal cerebrospinal fluid
histamine and tele-methylhistamine levels in hypersomnia conditions. Sleep 2012;35:1359e66.

[54] Rye DB, Bliwise DL, Parker K, Trotti LM, Saini P, Fairley J, et al. Modulation of vigilance in the primary
hypersomnia by endogenous enhancement of GABAA receptors. Sci Transl Med 2012;4. 161ra151.

[55] Janackova S, Motte J, Bakchine S, Sforza E. Idiopathic hypersomnia: a report of three adolescent-onset
cases in a two-generation family. J Child Neurol 2011;26:522e5.

[56] Poirier G, Montplaisir J, Decary F, Momege D, Lebrun A. HLA antigens in narcolepsy and idiopathic central
nervous system hypersomnolence. Sleep 1986;9:153e8.

[57] Honda Y, Honda M. Idiopathic hypersomnia. Review of literature and clinical experience on 16 Japanese
cases. Nippon Rinsho 1998;56:371e5.

[58] Miyagawa T, Kawashima M, Nishida N, Ohashi J, Kimura R, Fujimoto A,

et al. Variant between CPT1B and CHKB associated with susceptibility to

narcolepsy. Nat Genet 2008;40:1324e8.

[59] Han F, Lin L, Li J, Aran A, Dong SX, An P, et al. TCRA, P2RY11, and CPT1B/

CHKB associations in Chinese narcolepsy. Sleep Med 2012;13:269e72.

[60] Hallmayer J, Faraco J, Lin L, Hesselson S, Winkelmann J, Kawashima M, et al. Narcolepsy is strongly
associated with the T-cell receptor alpha lo-

cus. Nat Genet 2009;41:708e11.

[61] Komada Y, Inoue Y, Mukai J, Shirakawa S, Takahashi K, Honda Y. Difference

in the characteristics of subjective and objective sleepiness between narcolepsy and essential hypersomnia.
Psychiatry Clin Neurosci 2005;59: 194e9.
[62] Miyagawa T, Honda M, Kawashima M, Shimada M, Tanaka S, Honda Y, et al. Polymorphism located between
CPT1B and CHKB, and HLA- DRB1*1501-DQB1*0602 haplotype confer susceptibility to CNS hyper- somnias
(essential hypersomnia). PLoS One 2009;4:e5394.

[63] Miyagawa T, Honda M, Kawashima M, Shimada M, Tanaka S, Honda Y, et al. Polymorphism located in TCRA
locus confers susceptibility to essential hypersomnia with HLA-DRB1*1501 e DQB1*0602 haplotype. J Hum
Genet 2010;55:63e5.

[64] Tanaka S, Honda M. IgG abnormality in narcolepsy and idiopathic hypersomnia. PLoS One 2010;5:e955.

[65] Billiard M, Rondouin G, Espa F, Dauvilliers Y, Besset A. Pathophysiology of idiopathic hypersomnia. Rev
Neurol Paris 2001;157(11 Pt 2). 5S101e5S106.

[66] DelRosso LM, Chesson AL, Hoque R. Manual characterization of sleep spindle index in patients with
narcolepsy and idiopathic hypersomnia. Sleep Disord 2014. Article ID 271802.

[67] Nevsimalova S, Blazejova K, Illnerova H, Hajek I, Vankova J, Pretl M, et al. A contribution to pathophysiology
of idiopathic hypersomnia. Suppl Clin Neurophysiol 2000;53:366e70.

*[68] Lippert J, Halfter H, Heidbreder A, Ro€hr D, Gess B, Boentert M, et al. Altered dynamics in the circadian
oscillation of clock genes in dermal fi- broblasts of patients suffering from idiopathic hypersomnia. PLoS One
2014;9:e85255.

*[69] Sonka K, Susta M, Billiard M. Narcolepsy with and without cataplexy, idiopathic hypersomnia with and
without long sleep time: a cluster analysis. Sleep Med 2015;16:225e31.

[70] Vernet C, Arnulf I. Narcolepsy with long sleep time: a specific entity? Sleep 2009;32:1229e35.

[71] American Psychiatric Association. DSM-5: diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed.
Washington D.C: American Psychi- atric Association; 2013.

[72] Nofzinger EA, Thase ME, Reynolds CF 3rd, Himmelhoch JM, Mallinger A, Houck P, et al. Hypersomnia in
bipolar depression: a comparison with narcolepsy using the multiple sleep latency test. Am J Psychiatry
1991;148:1777e81.

[73] Imbach LL, Valko PO, Li T, Maric A, Symeonidou ER, Stover JF, et al. Increased sleep need and daytime
sleepiness 6 months after traumatic brain injury: a prospective controlled clinical trial. Brain 2015;138: 726e35.

[74] Baumann CR, Werth E, Stocker R, Ludwig S, Bassetti Cl. Sleep-wake dis- turbances 6 months after
traumatic injury. Brain 2007;130:1873e83. [75] Castriotta RJ, Wilde MC, Lai JM, Atanasov S, Masel BE, Kuna ST.
Prevalence

and consequences of sleep disorders in traumatic brain injury. J Clin Sleep

Med 2007;3:349e56.
[76] Arnulf I. Excessive daytime sleepiness and parkinsonism. Sleep Med Rev

2005;9:185e200.
[77] Moreno-Lopez C, Santamaria J, Salamero M, Del Sorbo F, Albanese A, Pellecchia MT, et al. Excessive
daytime sleepiness in multiple system at-

rophy (SLEEMSA Study). Arch Neurol 2011;658:223e30.

[78] Happe S, Baier PC, Helmschmied K, Meller J, Tatsch K, Paulus W. Associ- ation of daytime sleepiness with
nigrostriatal dopaminergic degeneration in early Parkinson's disease. J Neurol 2007;254:1037e43.

[79] Laberge L, Begin P, Montplaisir J, Mathieu J. Sleep complaints in patients with myotonic dystrophy. J Sleep
Res 2004;13:95e100.

[80] Guilleminault C, Mondini S. Infectious mononucleosis and excessive daytime sleepiness. A long-term follow-
up study. Arch Inter Med 1986;146:1333e5.

[81] Fukuda D, Straus SE, Hickie I, Sharpe MC, Dobbins JG, Komaroff A. The chronic fatigue syndrome:
comprehensive approach to its definition and study. Ann Int Med 1994;121:953e9.
[82] Manu P, Lane TJ, Matthews DA, Castriotta RJ, Watson RK, Abeles M. Alpha- delta sleep in patients with a
chief complaint of chronic fatigue. South Med J 1994;87:465e70.

[83] Roehrs T, Zorick F, Sicklesteel J, Wittig R, Roth T. Excessive daytime sleepiness associated with insufficient
sleep. Sleep 1983;6:319e25.
[84] Desautels A, Zadra A, Labelle MA, Dauvilliers Y, Petit D, Montplaisir J. Daytime somnolence in adult sleep
walkers. Sleep Med 2013;14:1187e91.

[85] Lopez R, Jaussent I, Scholz S, Bayard S, Montplaisir J, Dauvilliers Y. Func- tional impairment in adult sleep
walkers: a case-control study. Sleep 2013;36:345e51.
[86] Grunstein R. Endocrine disorders. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, editors. Principles and practice of
sleep medicine. 4th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005. p. 1237e45.
[87] O'Brien L, Koo J, Fan L, Owusu JT, Chotinaiwattarakul W, Felt BT, et al. Iron stores, periodic leg movements,
and sleepiness in obstructive sleep apnea syndrome. J Clin Sleep Med 2009;5:525e31.
[88] McCarty DE, Chesson AL Jr, Jain SK, Marino AA. The link between vitamin D metabolism and sleep medicine.
Sleep Med Rev 2014;18:311e9.
[89] Bastuji H, Jouvet M. Successful treatment of idiopathic hypersomnia and narcolepsy with modafinil. Prog
Neuro Psychopharmacol Psychiat 1988;12:695e700.
[90] Lavault S, Dauvilliers Y, Drouot X, Leu-Semenescu S, Golmard JL, Lecendreux M, et al. Benefit and risk of
modafinil in idiopathic hyper- somnia vs narcolepsy with cataplexy. Sleep Med 2011;12:550e6.
*[91] Mayer G, Benes H, Young P, Bitterlich M, Rodenbeck A. Modafinil in the treatment of idiopathic
hypersomnia without long sleep time: a ran- domized, double blind, placebo controlled study. J Sleep Res
2015;24: 74e81.
[92] Philip P, Chaufton C, Taillard J, Capelli A, Coste O, Leger D, et al. Modafinil improves real driving
performance in patients with hypersomnia: a ran- domized double-blind placebo-controlled crossover clinical
trial. Sleep 2014;37:483e7.

[93] Nittur N, Konofal E, Dauvilliers Y, Franco P, Leu-Semenescu S, Cock VC, et al. Mazindol in narcolepsy and
idiopathic and symptomatic hyper- somnia refractory to stimulants: a long-term chart review. Sleep Med
2013;14:30e6.

[94] Montplaisir J, Fantini L. Idiopathic hypersomnia: a diagnostic dilemma. Sleep Med Rev 2001;5:361e2.

[95] Bagai K, Malow BA. A novel approach to treating morning sleep inertia in narcolepsy. J Clin Sleep Med
2010;6:77e8.

[96] Newman RA, Kamimon GH, Wesenstein NJ, Picchioni D, Balkin TJ. Caffeine gum minimizes sleep inertia.
Percept Mot Skills 2013;116:280e93.
[97] Kelty E, Martyn V, O'Neil G, Hulse G. Use of subcutaneous flumazenil

preparations for the treatment of idiopathic hypersomnia: a case report.

J Psychopharmacol 2014;28:703e6.
[98] Trotti LM, Saini P, Freeman AA, Bliwise DL, Garcia PS, Jenkins A, et al.

Improvement in daytime sleepiness with clarithromycin in patients with GABA-related hypersomnia: clinical
experience. J Psychopharmacol 2013;28:697e702.

[99] Trotti LM, Saini P, Bliwise DL, Freeman AA, Jenkins A, Rye DB. Clari- thromycin in g-aminobutyric acid-
related hypersomnolence: a random- ized, crossover trial. Ann Neurol 2015 Jun 10. http://dx.doi.org/10.1002/
ana.24459 [Epub ahead of print].

[100] Shinno H, Ishikawa I, Yamanaka M, Usui A, Danjo S, Inami Y. Effects of levothyroxine on prolonged
nocturnal sleep and excessive daytime som- nolence in patients with idiopathic hypersomnia. Sleep Med
2011;12: 578e83.

[101] Dauvilliers Y, Bassetti C, Lammers GJ, Arnulf I, Mayer G, Rodenbeck A, et al. Pitolisant versus placebo or
modafinil in patients with narco- lepsy: a double-blind randomized study. Lancet Neurol 2013;12: 1068e75.

[102] Leu-Semenescu S, Nittur N, Golmard JL, Arnulf I. Effect of pitolisant, a histamine H3 inverse agonist, in
drug-resistant idiopathic and symp- tomatic hypersomnia: a chart review. Sleep Med 2014;15:681e7.