(Terjemahan Power Point)

Farmakoterapi Penyakit Paratiroid

A. Hormon Paratiroid (HPT) atau Parathyroid Hormone (PTH)

 Hormon Paratiroid (HPT) adalah regulator/pengatur metabolisme kalsium, yang paling penting.
(HPT-nya yang paling penting, bukan kalsiumnya.)
 HPT disekresi oleh sel-sel chief kelenjar paratiroid sebagai polipeptida yang mengandung 84 aa
(mungkin maksudnya aa = asam amino) sebagai respon terhadap hipokalsemia dan hiperfosfatemia.
 Pelepasan HPT memberi sinyal ke tulag untuk melepaskan kalsium ke aliran/peredaran darah, dan
memberi sinyal ke ginjal untuk menyerap kembali kalsium di sistem collecting (collecting =
mengumpulkan. Mungkin ini maksudnya tubulus kolektifus) dan mengekskresikan fosfor.
 HPT berperan secara aktif di usus, yaitu menstimulasi absorpsi (pake p) kalsium dan fosfor.
 HPT meningkatkan aktivasi 25-hidroksi vitamin D jadi 1,25-dihidroksi vitamin D di ginjal.
Sederhananya, HPT mengaktivasi vitamin D
 Kalau kadar kalsium darah meningkat, produksi HPT menurun. Hal ini memungkinkan ekskresi
kelebihan kalsium dari tubuh.
o Pada penyakit ginjal atau penyakit paratiroid, mekanisme normal itu jadi
salah/berantakan/kacau, dan akibatnya bisa buruk untuk sistem-sistem di tubuh, termasuk
fungsi tulang, otot, ginjal, dan otak.
 HPT dibagi jadi 3 fragmen di kelenjar paratiroid sebelum pelepasan sistemik:
1. Fragmen amino / N-terminal
2. Fragmen midregion
3. Fragmen karboksi / C-terminal
 HPT yang utuh & aktif dan fragmen N-terminal adalah bagian yang aktif secara fisiologis di dalam
tubuh.
 Rentang normal HPT: 10-65 pg/mL atau 10-65 ng/L
 Kadar HPT dalam darah dapat dianalisis untuk mengidentifikasi penyebab pokok aberasi
(penyimpangan) kalsium.
o Hal ini dapat menggambarkan:
 hiperparatiroid
 tumor paratiroid
 defisiensi vitamin D
 penyakit ginjal
 beberapa tumor yang memproduksi hormon tersebut.
Pengujian HPT intraoperatif dapat dilaksanakan saat pembedahan tumor paratiroid untuk membantu
menentukan apabila adenoma yang memproduksi HPT telah diangkat secara tepat.

WHAT ARE THE EFFECTS OF HIGH PTH LEVELS? APA EFEK DARI KADAR HPT
YANG TINGGI?
 Kadar HPT yang tinggi memicu tulang untuk melepas/mengeluarkan kalsium (dalam jumlah
yang meningkat) ke darah jadinya kadar kalsium darah meningkat di atas normal. Hilangnya
kalsium dari tulang tersebut dapat melemahkan tulang, sehingga jadi osteoporosis.
 Usus halus dapat mengabsorbsi kalsium dari makanan, jadinya kelebihan kalsium dalam darah
bertambah deh.
  Sebagai respon terhadap kadar kalsium darah yang tinggi, ginjal mengekskresikan kalsium
lebih lewat urin, dan hal itu bisa menyebabkan batu ginjal
 Kadar kalsium darah yg tinggi dapat berkontribusi pada masalah lain, seperti penyakit jantung,
tekanan darah tinggi, dan sulit berkonsentrasi. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan agar
kita ngerti bagaimana hiperparatiroid primer mempengaruhi sistem kardiovaskular (jantung &
pembuluh darah) dan sistem saraf pusat (otak & saraf tulang belakang)

WHY IS CALCIUM IMPORTANT? KENAPA KALSIUM PENTING? Kalsium penting

untuk kesehatan

 Kalsium berperan penting dalam perkembangan tulang dan gigi; kalsium dan fosfor
memperkuat tulang dan gigi
 Kalsium juga membantu kontraksi otot dan nerves transmit signals (transmit sinyal ke saraf)

B. Hiperparatiroid Primer
 Merupakan kelainan/penyakit yang berasal dari kelejar paratiroid.
 Kelenjar paratiroidnya overaktif, mengeluarkan HPT terlalu banyak.
 Kelainan/penyakit ini mencakup: semua masalah yang terjadi di tubuh sebagai akibat dari
terlalu banyaknya HPT (contoh: osteoporosis).
 Di United States (Amerika), 100000 orang mengalami hiperparatiroid primer tiap tahunnya;
kebanyakan orang berumur 50 dan 60 tahun, dan wanita terkena hiperparatiorid primer 3x lebih
banyak dari pria.

a) What causes primary hyperparathyroidsm? Apa yang menyebabkan hiperparatiroid

primer?
 Pada 80% orang dengan hiperparatiroid primer, di kelenjar paratiroid mereka itu
terbentuk tumor benigna atau noncancerous, yang disebut adenoma. Tumor itu
menyebabkan kelenjar paratiroidnya jadi overaktif.
 Pada kebanyakan kasus lain, kelebihan hormot paratiroidnya berasal dari 2 atau lebih
kelenjar paratiroid overaktif. Kondisi ini disebut multiple tumors (tumor ganda, tapi
lebih baik kita menyebut istilahnya dalam English saja) atau hiperplasia.
 Hiperparatiroid primer juga bisa disebabkan oleh kanker kelenjar paratiroid, tapi ini
jarang terjadi.

b) Gejala-gejala hiperparatiroid primer

 Kebanyakan penderitanya tidak menunjukkan gejala
 Kalaupun gejala muncul, biasanya gejala itu ringan dan tidak spesifik, seperti
kelemahan otot, lelah, kebutuhan tidur yang meningkat, perasaan depresi, sakit
dan nyeri di tulang dan sendi
 Penderita yang penyakitnya sudah parah bisa kehilangan nafsu makan, mual,
muntah, konstipasi, kebingungan, daya ingat dan daya pikir melemah,
kehausan dan urinasi meningkat. Gejala-gejala ini utamanya disebabkan oleh
kadar kalsium darah yang tinggi yang menyebabkan kelebihan HPT.

c) Diagnosis hiperparatiroid primer

 Saat orang itu memiliki kadar kalsium darah dan HPT yang tinggi
  Kadar kalsium darah yang tinggi biasanya merupakan tanda pertama yang
menyebabkan health-care providers (penyedia layanan kesehatan) mencurigai
adanya overaktivitas kelenjar paratiroid.
 Penyakit lain dapat menyebabkan kadar kalsium darah yang tinggi, namun
hanya pada hiperparatiroid primer kalsium yang tinggi tersebut disebabkan
oleh HPT yang terlalu banyak,

d) Test untuk memeriksa kemungkinan komplikasi

 Bone mineral density (BMD) test: dual energy x-ray absorptiometry (DXA
atau DEXA scan) untuk mengukur densitas (kepadatan) tulang. Test ini dapat
membantu menilai bone loss dan risiko retak.
 Ultrasound: memantulkan gelombang bunyi/suara yang aman dan tanpa rasa
sakit ke organ-organ untuk membuat gambaran struktur organ tersebut.
Gambarannya tuh dapat memperlihatkan adanya batu ginjal.
 Computerized tomography (CT) scan: kombinasi x-ray dan teknologi komputer
untuk membuat gambar 3D; bisa mmperlihatkan adanya batu ginjal.
 24-hour urine collection (pengumpulan urin 24 jam): untuk mengukur zat
kimia tertentu seperti kalsium dan kreatinin, yang merupakan produk buangan
dari ginjal yang sehat. Pemeriksaan ini dapat menyediakan informasi tentang
kerusakan ginjal, risiko pembentukan batu ginjal, dan risiko hiperkalsemia
hypocalciuric familial.
 25-hidroksi-vitamin D blood test (pemeriksaan 25-hidroksi-vitamin D darah):
test ini direkomendasikan karena defisiensi vitamin D itu biasa terjadi pada
penderita hiperparatiroid primer

e) How is primary hyperparathyroidism treated? Bagaimana hiperparatiroid primer

diobati?
1. Surgery (pembedahan) (paratiroidektomi)
 Pengangkatan kelenjar paratiroid overaktif adalah satu-satunya
treatment/pengobatan definitif untuk penyakit ini, terutama bila pasien
punya kadar kalsium darah yg sangat tinggi, punya batu ginjal, atau pernah
retak tulang
 Pada pasien tanpa gejala, lihat guidelines (ada di PPT)
 Pembedahan akan memperbaiki densitas tulang dan mengurangi fraktur
(retak) dan mengurangi kemungkinan pembentukan batu ginjal (kidney
stones).
 Strategi pembedahan: (1) minimally invasive parathyroidectomy
(maksudnya: sifat invasifnya minimal/kecil, invasif = ‘menyerbu’ jaringan
yg sehat.) (2) standard neck exploration (eksplorasi leher standard)
 Komplikasi:
1. Kerusakan pada syaraf yang mengatur pita suara, jadi bisa
mempengaruhi kemampuan bicara
2. Sejumlah kecil pasien kehilangan semua jaringan paratiroidnya
dan mengalami kadar kalsium rendah yg kronis, jadi perlu
treatment dgn kalsium dan suatu bentuk vitamin D sepanjang
hidupnya. Komplikasi ini disebut hipoparatiroidisme.
 Monitoring pembedahan:
 - Monitoring jangka panjang mencakup evaluasi klinis berkala,
pengukuran kalsium dan kreatinin serum tahunan untuk memeriksa
fungsi ginjal, dan pemeriksaan densitas tulang tiap 1-2 tahun
- Jika terjadi defisiensi vitamin D, maka diperbaiki
- Perhatian medis bila pasien lumpuh atau dehidrasi karena muntah atau
diare, yang berarti kadar kalsium darahnya tinggi.

2. Medications (Obat-obatan)
- Calcimimetics (Kalsimimetik) adalah obat kelas baru yang
menurunkan sekresi HPT oleh kelenjar paratiroid
- Kalsimimetik Cinacalcet (Sensipar) telah disetujui oleh U.S. FDA
sebagai pengobatan untuk hiperparatiroid sekunder yg disebabkan oleh
dialisis dan untuk hiperparatiroid primer yang disebabkan kanker
paratiroid.
- Cinacalcet juga disetujui sbg management (pengendalian)
hiperkalsemia yang diasosiasikan (dihubungkan) dgn hiperparatiroid
primer
- Sejumlah obat-obatan lain seperti biphosphonates (bifosfonat) dan
selective estrogen receptor modulator (modulator reseptor estrogen
selektif) sedang diteliti

3. Makanan, diet, nutrisi belum menunjukkan perannya terhadap

penyebab/pencegahan hiperparatiroid primer
4. Vitamin D
- Sedang dilakukan penelitian untuk menentukan dosis dan regimen
suplementasi vitamin D yang optimal untuk penderita hiperparatiroid
primer. Mendapatkan kadar 25-OH Vitamin D dalam serum sebesar >
20 ng/dL
- Guideline dari Institute of Medicine tentang
penggunaan/pemakaian/konsumsi Vitamin D untuk orang-orang yg
sehat: 600 IUs untuk yg berusia 1-70 tahun, 800 IUS utk yg lebih tua,
tidak lebih dari 4000 IUs per hari
5. Kalsium
-penderita hiperparatiroid primer tanpa gejala dan sedang dimonitor, tidak perlu
membatasi kalsium dalam diet mereka
-penderita yang kadar kalsiumnya rendah karena mereka kehilangan semua
jaringan paratiroid mereka habis pembedahan, perlu konsumsi suplemen kalsium
sepanjang hidup mereka.

6. Pendekatan farmakologis
a. Oestrogens dan SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulator)
- Terapi oestrogens punya efek bermanfaat, tapi risko yg dihubungkan
dgn penggunaan oestrogens jg sudah dipublikasikan. (Oestrogens
bermanfaat tp ada risikonya jg)
- Jumlah oestrogens yg diperlukan lebih banyak drpd yg jumlah yg bisa
ditoleransi wanita. Tapi ada penelitian positif yg menggunakan dosis
lbh kecil
 - Wanita postmenopause yg gak mengalami pembedahan atau menolak
pembedahan, oestrogens bisa jadi pilihan untuk mereka
- Raloxifene (suatu SERM) berpotensial sebagai alternatif untuk
estrogen. Dalam percobaan jangka pendek (8 minggu) pada 18 wanita
postmenopause, raloxifene (60 mg/hari) mengurangi kalsium serum
hingga 0,5 mg/dL dan penurunan penanda pergantian tulang.

b. Biphosphonates (bifosfonat)
 Bifosfonat dapat mengurangi kadar kalsium serum dan urin dengan
cara mengurangi pergantian tulang tanpa mempengaruhi depresi HPT
secara langsung
 Alendronate menyebabkan peningkatan densitas (kepadatan) tulang
pinggul dan tulang lumbar secara substansial, tp tidak mengubah kadar
kalsium dan HPT.
 Risedronate. Pada percobaan dgn risedronate secara akut (7 hari) pada
19 penderita hiperparatiroid primer, kadar kalsium serum & urin
jatuh/turun/berkurang secara signifikan.
c. Kalsimimetik
 menghambat proses2 yg dihubungkan dgn sintesis dan sekresi HPT
(merupakan pendekatan terhadap hiperparatiroid primer yg paling
spefisik)
 molekul obat ini berinteraksi dengan reseptor kalsium di sel paratiroid,
jadi dia mengubah afinitas kalsium
 kalsimimetik pertama, yaitu (R)-N(3-metoksi-a-feniletil)-3-(2-
klorofenil)-1-propilamin alias R-568, telah digantikan oleh cinacalcet
(ligand generasi kedua)
 cincacalcet menormalkan kalsium serum pada kebanyakan pasien dgn
hiperparatiroid ringan.
 menariknya, konsentrasi HPT turun tapi bukan ke kadar yg normal
 data2 yg sudah disebutkan di atas menunjukkan bahwa obat ini bisa
jadi alternatif (yg berguna) untuk paratiroidektomi pada pasien
hiperparatiroid primer.

C. Osteoporosis
Terapi Anabolik
1. Teriparatide
-produk rekombinan yg merepresentasikan 34 asam amino pertama dlm HPT manusia
-mekanisme: meningkatkan pembentukan tulang, meningkatkan laju pembentukan ulang
tulang, meningkatkan jumlah dan aktivitas osteoblast
-teriparatide disetujui FDA untuk wanita postmenopausal dan pria dgn risiko tinggi
fraktur/retak tulang
-kandidat terapi ini: pasien dengan riwayat retak osteoporosis, faktor risiko ganda utk retak
tulang, pasien dgn kepadatan tulang yg sangat rendah (contoh: T-score < -3.5) atau pasien
yang intoleran terhadap terapi bifosfonat atau terapi bifosfonat gagal pada pasien itu.
-Teriparatide mengurangi risiko fraktur/retak pd wanita postmenopausal. Tapi ga ada data ttg
fraktur pada pria. BMD (bone mineral density) tulang lumbar meningkat lebih tinggi
 dibanding terapi osteoporosis lainnya. BMD pergelangan tangan menurun, tapi retak
pergelangan tangan tidak meningkat.
-pemberhentian terapi teriparatide menyebabkan penurunan BMD tapi efek antifrakturnya
tetap ada. Pemberian teriparatide dilanjutkan dgn agen antiresorptive seperti bifosfonat
dilakukan utk menjaga peningkatan BMD
-Dosisnya adalah 20 mg diberikan secara subkutan di paha atau daerah abdomen. Dosis awal
diberikan pada pasien dalam posisi berbaring atau duduk, jaga2 kalo hipotensi ortostatik
terjadi. Tiap alat isi ulang menghantarkan dosis 20 mcg per hari hingga 28 hari. Alat itu
disimpan di lemari pendingin.
-hiperkalsemia transien jarang terjadi. A trough serum calcium concentration is recommended
1 month after initiation of therapy.
-Teriparatide dikontraindikasikan pada pasien dgn risiko osteosarcoma (contoh: paget's bone
disease, peningkatkan alkalin fosfatase yg tidak bisa dijelaskan, pasien pediatrik, pasien
dewasa muda dgn epifisis terbuka, atau pasien yg sebelumnya terapi radiasi dg melibatkan
kerangka)

D. Hiperparatiroid sekunder
Hiperparatiroid sekunder atau hiperparatiroid reaktif dapat terjadi bila masalah seperti
gagal ginjal menyebabkan kelenjar paratiroid jadi overaktif.

Keseimbangan kalsium-fosfor ditengahi oleh proses kompleks yang saling mempengaruhi

antara hormon dan efeknya terhadap tulang, saluran gastrointestinal, ginjal, dan kelenjar
paratiroid.

Saat penyakit ginjal berlangsung, aktivasi ginjal terhadap vitamin D melemah, sehingga
mengurangi absorpsi kalsium oleh usus. Konsentrasi kalsium darah (kalsium dalam
darah) yg rendah menstimulasi sekresi HPT.

Saat fungsi ginjal menurun, keseimbangan kalsium serum hanya bisa dijaga dgn
peningkatan resorpsi tulang, sehingga menyebabkan osteodistrofi ginjal.

Hiperparatiroid sekunder bisa menyebabkan perubahan metabolisme lipid, perubahan

sekresi/pengeluaran insulin, resistensi terhadap terapi eritropoietik, fungsi neurologic dan
fungsi imun melemah, dan peningkatan mortalitas.

PENGOBATAN HIPERPARATIROID SEKUNDER

1. Phosphate-binding agents. Agen pengikat fosfat. Sebut saja PBA biar singkat. Hehe.
-PBA menurunkan absorpsi fosfor dari usus
-PBA merupakan agen first-line (garis pertama) untuk mengendalikan konsentrasi
kalsium dan fosfor serum.
-Guidelines (panduan) K/D0QI merekomendasikan: kalsium dari pengikat yg
mengandung kalsium tidak melebihi 1500 mg/hari dan total asupan per harinya dari
segala sumber tidak lebih dari 2000 mg. Hal ini dapat menyebabkan perlunya kombinasi
produk kalsium dan nonkalsium seperti sevelaner HCL, Lanthanum carbonate)
-efek merugikan dari pengikat fosfat yang mengandung kalsium: konstipasi, diare, mual,
muntah, nyeri abdomen. Risiko hiperkalsemia jg perlu diperhatikan. Untuk mencegah
potensi interaksi obat, phosphate binders diberikan 1 jam sebelum atau 3 jam setelah
obat2an oral lainnya.
 2. Terapi Vitamin D
-kalsium (kurang dari 9.5 mg/dL) dan fosfor (kurang dari 4.6mg/dL) harus dikontrol
sebelum terapi vitamin D dimulai
-Calcitriol, 1.25-dihidroksi vitamin D3, secara langsung mensupresi sintetis dan sekresi
HPT, dan upregulasi reseptor vitamin D (menambah reseptor vitamin D), sehinga dapat
mengurangi hiperplasia paratiroid. Dosisnya tergantung tinkatan CKD dan tipe dialisis.
-analog vitamin D yg baru, yaitu paricalcitol dan doxercalciferol dapat dihubungkan dgn
berkurangnya/menurunnya hiperkalsemia. Kalo paricalcitol berhubungan dgn
berkurang/menurunnya hiperfosfatemia. Terapi Vitamin D (tanpa menghiraukan agennya)
dihubungkan dgn penurunan mortalitas.

3. Kalsimimetik