Makalah Validasi
Makalah Validasi
BIDANG INDUSTRI
Di
Disusun Oleh:
FAKULTAS FARMASI
YOGYAKARTA
2015
VALIDASI
A. Definisi
Validasi adalah tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap
bahan, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan, atau mekanisme yang digunakan
dalam produksi dan pengawasan yang akan senantiasa mencapai hasil yang
diinginkan. Verifikasi adalah konfimasi dengan cara pengujian dan penyajian
bukti bahwa persyaratan yang boleh dietapkan terpenuhi. (Mufrod, 2014).
Prinsip validasi ada 3 yaitu :
1. Menuliskan apa yang harus dilakukan
2. Melakukan apa yang telah ditulis
3. Menuliskan apa yang telah dilakukan.
Tujuan validasi adalah untuk memberikan kepastian bahwa alat berfungsi
sesuai dengan yang diinginkan, yaitu :
1. Harus ada protap
2. Harus dicatat
3. Harus ada program
4. Dievaluasi
B. Alasan Validasi
Validasi dalam industri farmasi dilakukan untuk:
1. Memenuhi peraturan pemerintah (dalam penerapan CPOB).
2. Menjamin mutu obat dengan cara penerapan suatu proses yang sudah
dipahami disertai pengawasan mutu yang memadai meyakinkan kita akan
mutu produk yang dihasilkan (peningkatan mutu; peningkatan konsistensi
mutu; peningkatan percaya diri dan kepercayaan pelanggan/konsumen)
(Mufrod, 2014).
C. Tujuan Validasi
Tujuan dilakukannya validasi dalam industri farmasi adalah untuk
menghasilkan sediaan farmasi yang secara konsisten terjamin mutunya, termasuk
keamanan dan efektifitasnya (Mufrod, 2014).
D. Tipe Validasi
Validasi terdiri dari 3 macam, antara lain:
1. Validasi Prospektif
Validasi yang dilakukan sebelum pelaksanaan suatu prosedur,
pembuatan formula baru atau peralatan baru. Umumnya digunakan 3
batch untuk kegiatan validasi prospektif. Validasi ini merupakan tahap
dari pengembangan menuju produksi (Health Canada, 2009). Contoh
validasi prospektif adalah validasi proses produksi kaplet baru.
2. Validasi Retrospektif
Validasi ini meliputi pencatatan (recording) variabel-variabel dan
serangkaian langkah yang telah dilakukan dari keseluruhan proses
produksi (sampai produk akhir). Validasi ini berguna sebagai
bukti/dokumentasi bahwa proses yang dilakukan sudah terkontrol sesuai
dengan SOP yang telah dibuat (Health Canada, 2009). Umumnya 20-30
batch cukup untuk digunakan sebagai pembuktian validasi prosedur yang
telah dilaksanakan. Contoh validasi retrospektif adalah validasi proses
produksi kapsul yang telah dipasarkan.
3. Validasi Konkuren
Validasi ini mencakup pengawasan proses dari langkah-langkah
proses yang dianggap kritis (critical processing step) dan melibatkan
pengujian produk dari tiap langkah proses untuk memastikan bahwa
produk yang dihasilkan dalam setiap proses (produk antara) memenuhi
syarat (Mufrod, 2014). Contoh validasi konkuren adalah validasi proses
produksi kapsul yang sedang berjalan (proses produksinya).
E. Parameter Validasi
Prosedur analisis yang harus divalidasi meliputi beberapa jenis pengujian,
yaitu adanya pengotor, uji limit untuk mengendalikan keberadaan pengotor, serta
uji kuantitatif komponen aktif atau komponen lain dalam produk obat-
obatan. Pemilihan parameter yang akan diuji tergantung dari jenis dan metode
pengujian yang akan divalidasi (Chan, dkk., 2004).
1. Akurasi (Accuracy)
Akurasi atau accuracy adalah ukuran yang menunjukkan derajat
kedekatan hasil analisis dengan kadar analit yang sebenarnya. Akurasi
dinyatakan sebagai persen perolehan kembali (recovery) analit yang
ditambahkan. Kecermatan hasil analisis sangat tergantung kepada sebaran
galat sistematik di dalam keseluruhan tahapan analisis (Gandjar &
Rohman, 2007). Rumus recovery dengan A adalah jumlah analit total, B
adalah jumlah analit dalam sampel, x adalah bahan baku yang
ditambahkan, yaitu:
( A−B)
% Recovery = × 100 %
x
Accuracy dapat ditentukan melalui dua cara, yaitu metode simulasi
(spiked-placebo recovery) atau metode penambahan baku (standard
addition method). Recovery dapat ditentukan dengan cara membuat sampel
plasebo (eksipien obat, cairan biologis) kemudian ditambah analit dengan
konsentrasi tertentu (biasanya 80% sampai 120% dari kadar analit yang
diperkirakan), kemudian dianalisis dengan metode yang akan
divalidasi (Gandjar & Rohman, 2007).
2. Presisi (Precision)
Precision adalah ukuran yang menunjukkan derajat kesesuaian antar
hasil uji individual, diukur melalui penyebaran hasil individual dari rata-
rata jika prosedur diterapkan secara berulang pada sampel-sampel yang
diambil dari campuran yang homogen. Presisi diukur sebagai simpangan
baku atau simpangan baku relatif (koefisien variasi). Precision dapat
dinyatakan sebagai repeatability (keterulangan) atau reproducibility
(ketertiruan). Repeatability adalah keseksamaan metode jika dilakukan
berulang kali oleh analis yang sama pada kondisi sama dan dalam interval
waktu yang pendek. Repeatability dinilai melalui pelaksanaan penetapan
terpisah lengkap terhadap sampel-sampel identik yang terpisah dari batch
yang sama, jadi memberikan ukuran keseksamaan pada kondisi yang
normal (Gandjar & Rohman, 2007). Pengujian repeatability sampel
dengan menghitung rataan konsentrasi dan standar deviasi. Nilai rataan
konsentrasi harus berada dalam rentang upper limit dan lower limit.
Rumus batas kendali, yaitu:
x±3σ
Batas kendali=
√n
Reproducibility adalah keseksamaan metode jika dikerjakan pada
kondisi yang berbeda. Biasanya analisis dilakukan dalam laboratorium-
laboratorium yang berbeda menggunakan peralatan, pereaksi, pelarut, dan
analis yang juga berbeda. Analisis dilakukan terhadap sampel-sampel yang
diduga identik yang di-sampling dari batch yang sama. Kriteria seksama
diberikan jika metode memberikan simpangan baku relatif (RSD) atau
koefisien variasi (CV) 2% atau kurang. Akan tetapi kriteria ini sangat
fleksibel tergantung pada konsentrasi analit yang diperiksa, jumlah sampel,
dan kondisi laboratorium (Gandjar & Rohman, 2007).
3. Linieritas dan Rentang
Linieritas menunjukkan kemampuan suatu metode analisis untuk
memperoleh hasil pengujian yang sesuai dengan konsentrasi analit dalam
sampel pada kisaran konsentrasi tertentu. Rentang metode adalah
pernyataan batas terendah dan tertinggi analit yang sudah ditunjukkan
dapat ditetapkan dengan kecermatan, keseksamaan, dan linieritas yang
dapat diterima. Rentang dapat dilakukan dengan cara membuat kurva
kalibrasi dari beberapa set larutan standar yang telah diketahui
konsentrasinya (Ermer & Miller, 2005). Kriteria keberterimaan dari
linieritas adalah r2 > 0,999 (BPOM, 2013).
4. Selektivitas (Spesifisitas)
Selektivitasatau spesifisitas suatu metode adalah kemampuannya yang
hanya mengukur zat tertentu saja secara cermat dan seksama dengan
adanya komponen lain yang mungkin ada dalam matriks sampel.
Selektivitas seringkali dapat dinyatakan sebagai derajat penyimpangan
metode yang dilakukan terhadap sampel yang mengandung bahan yang
ditambahkan. Penyimpangan hasil jika ada merupakan selisih dari hasil uji
keduanya (Gandjar & Rohman, 2007).
5. Limit Deteksi dan Limit Kuantitasi
Limit deteksi merupakan jumlah atau konsentrasi terkecil analit dalam
sampel yang dapat dideteksi, namun tidak perlu diukur sesuai dengan nilai
sebenarnya. Limit kuantitasi adalah jumlah analit terkecil dalam sampel
yang dapat ditentukan secara kuantitatif pada tingkat ketelitian dan
ketepatan yang baik. Limit kuantitasi merupakan parameter pengujian
kuantitatif untuk konsentrasi analit yang rendah dalam matriks yang
kompleks dan digunakan untuk menentukan adanya pengotor atau
degradasi produk. Limit deteksi dan limit kuantitasi dihitung dari rerata
kemiringan garis dan simpangan baku intersep kurva standar yang
diperoleh (ICH, 1995).
G. Komponen Validasi
Validasi memiliki komponen sebagai berikut:
1. Fasilitas / bangunan
2. Operator/personalia
- Persiapan validasi :
a. Kualifikasi/pendidikan
b. Tugas dan tanggung jawab (tugas rutin dan tim validasi)
c. Pengamatan tugas dan tanggung jawab yang dilaksanakan
d. Laporan dan kesimpulan
Kualitas dari seorang personel merupakan hal yang sangat penting
sehingga personel merupakan aset nomor 1 dalam produk kefarmasian.
3. Prosedur analisis
4. Peralatan/Kalibrasi instrumen/Sistem penunjang yang kritis
- Persiapan validasi
a. Prakualifikasi
- Spesifikasi masing-masing alat/instrumen dan sistem
- Desain peralatan dan sistem
- Prosedur operasional peralatan dan sistem
b. Kelaikan
- Kelaikan pemasangan (IQ)
- Kelaikan operasional (OQ)
- Kelaikan kineja (PQ)
c. Validasi proses
- Program validasi
- Organisasi
o Tim validasi
o Satuan tugas pelaksana validasi
- Kalibrasi instrumen
- Kualifikasi
o Installation qualification (IQ)
o Opperational qualification (OQ)
o Performance qualification (PQ)
- Prosedur
o Kalibrasi
o Pemeliharaan
o Analisis
- Laporan dan kesimpulan
5. Bahan awal (bahan baku dan kemasan primer)
- Persiapan validasi
a. Prosedur baku operasional (SOP)
- Fasilitas (prosedur pembersihan dan baku pengawasannya)
- Peralatan/instrument (prosedur kalibrasi)
- Personalia
- Pengawasan dan pemeriksaan
b. Spesifikasi
- Spesifikasi bahan baku
- Spesifikasi bahan kemasan primer
c. Prosedur analisis
- Larutan pereaksi
- Instrumen parameter
- Penetapan kadar/potensi
- Laporan dan kesimpulan
- Tahap validasi bahan baku
a. Mendaftar bahan baku untuk suatu produk
b. Mencari minimal 2 supplier untuk setiap bahan baku
c. Jika supplier baru kunjungi fasilitas supplier tersebut
d. Memperoleh cuplikan dan sertifikat analisis dari supplier
e. Menetapkan spesifikasi untuk setiap bahan baku
f. Menetapkan prosedur pengujian
g. Menetapkan prosedur pengambilan cuplikan jika dibutuhkan
persyaratan khusus
h. Menetapkan kondisi penyimpanan optimum
i. Menetapkan usia simpan (self life)
j. Tantangan terhadap bahan baku
6. Tahapan pembuatan
H. Tahap Validasi
1. Rencana Induk Validasi
Mencakup program validasi (PV),yaitu matriks dan jadwal PV.
a. Menetapkan tujuan dan wawasan validasi
b. Menyusun anggota komite validasi dan satuan tugas
c. Aktivitas validasi
d. Macam/bentuk validasi
e. Menetapkan jadwal validasi
f. Dokumen validasi
Contoh Format RIV (BPOM, 2013):
2. Protokol Validasi
Merupakan dokumen tertulis untuk melaksanakan. Melakukan
validasi proses.Dengan rincian:
a. Sasaran
b. Wawasan
c. Formulasi dan komponen
d. Petaalur proses
e. Daftar dokumen yang disiapkan
f. Pengamatan selama proses
g. Prosedur pengambilan dan uji sampel
h. Jadwal pelaksanaan validasi dan tanggung jawab
i. Formulir isian untuk proses pencampuran, pengawasan dan
pemeriksaan “in-process”.
3. Pra-validasi
Kegiatan pra-validasi meliputi,
a. Kalibrasi
Kalibrasi dibandingkan dengan baku:
- Harus ada protap
- Harus dicatat
- Harus ada program
- Dievaluasi
Tera adalah alat ukur harus ditera sesuai dengan peraturan
pemerintah yang berlaku.
1) Prosedur kalibrasi
2) Sarana kalibrasi
- Peralatan
- Sistem penunjang
- Lingkungan
3) Contoh obyek kalibrasi (Gruenberg Granulation Dryer)
- Kalibrasi termokopel
o Kalibrasi Termokopel harus dilaksanakan segera
sebelum dan sesudah Kualifikasi Kinerja Oven.
o Kalibrasi dilakukan dengan cara memasukkan
secara bersamaan semua termokopel ke dalam
Beker Gelas yang berisi minyak silikon yang
dilengkapi dengan termometer standar dipanaskan
dengan menggunakan pelat pemanas dan pengaduk
otomatis sampai temperatur 230 ºC.
o Setelah temperatur 230 ºC tercapai selama 10 menit,
catat hasil dari 5 kali pengukuran pada waktu
berbeda.
o Tentukan temperatur tertinggi dan terendah pada
tiap pengukuran.
o Lakukan penghitungan perbedaan antara temperatur
tertinggi dan temperatur terendah dengan
menggunakan rumus sbb:
dT maks (1) = Maks dari (Tx(maks)-Ty(min))
Termokopel x dan y
o Tentukan juga perbedaan hasil pengukuran terbesar
antara termokopel yang sedang diukur dan
termokopel standar sesuai dengan rumus :
dT maks (2) = Maks dari (Tstd(t)-Tx(min))
std = standar, x = termokopel
o Kriteria keberterimaan:
1. Perbedaan terbesar (maksimum) temperatur
antara semua termokopel (rata-rata dT maks (1))
tidak boleh lebih dari 1,0 °C.
2. Perbedaan terbesar (maksimum) temperatur
antara sebuah termokopel dan termokopel
standar (rata-rata dT maks (2)) tidak boleh lebih
dari 0,5 °C.
o Perhitungan
1) Rata-rata temperatur dari masing-masing
termokopel
T = T hot - T cold
I. ContohValidasi
Validasi Proses Pengemasan (Mufrod, 2014)
1. Tujuan
Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa:
- Proses pengemasan yang dilakukan telah sesuai dengan protap Proses
Pengemasan serta memberikan hasil yang sesuai dengan persyaratan
dan reproducible.
- Operator kompeten
- Tidak terjadi mix up antar produk dan batch
2. Hal yang Divalidasi
a. Kemasan strip / blister
- Jumlah tablet yang dikemas disbanding jumlah tablet yang
dihasilkan
- Penandaan (batch number, manufacturing date, expired date)
- Tes kebocoran strip / blister
- Jumlah tablet dalam strip / blister
- Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan)
b. Kemasan botol
- Jumlah botol yang dihasilkan disbanding jumlah cairan yang
dihasilkan
- Volume per botol
- Kebocoran tutup
- Kelengkapan
DAFTAR PUSTAKA