Eshre RPL Guideline 27112017 Final v2 (121-150) .En - Id

[120]
laki-laki, tetapi tidak secara signifikan menurunkan kemungkinan keguguran ( lihat juga ringkasan tabel temuan 8) . Oleh karena
itu, rekomendasi bersyarat dirumuskan.
Referensi
Aitken RJ, De Iuliis GN, McLachlan RI. Signifikansi biologis dan klinis dari kerusakan DNA pada garis germinal jantan. Int J Androl 2009; 32: 46-56.
Aitken RJ, Jones KT, Robertson SA. Spesies oksigen reaktif dan fungsi sperma - dalam keadaan sakit dan sehat. J Androl
2012; 33: 1096-1106.
Infertilitas Arabi M. Nicotinic: menilai integritas DNA dan membran plasma dari spermatozoa manusia. Andrologia
2004; 36: 305-310.
Chavarro JE, Toth TL, Wright DL, Meeker JD, Hauser R. Indeks massa tubuh dalam kaitannya dengan kualitas semen, integritas DNA sperma, dan kadar
hormon reproduksi serum di antara pria yang menghadiri klinik infertilitas. Steril Pupuk 2010; 93:
2222-2231.
Cho CL, Esteves SC, Agarwal A. Wawasan baru tentang patofisiologi varikokel dan hubungannya dengan spesies oksigen reaktif dan
fragmentasi DNA sperma. Asian J Androl 2016; 18: 186-193.
Donnelly ET, O'Connell M, McClure N, Lewis SE. Perbedaan dalam fragmentasi DNA inti dan integritas mitokondria semen dan spermatozoa
manusia yang disiapkan. Reprod Hum 2000; 15: 1552-1561.
Doshi SB, Khullar K, Sharma RK, Agarwal A. Peran spesies nitrogen reaktif pada infertilitas pria. Reproduksi Biol Endocrinol 2012; 10: 109.
Du Plessis SS, Cabler S, McAlister DA, Sabanegh E, Agarwal A. Pengaruh obesitas pada gangguan sperma dan infertilitas pria. Nat Rev Urol 2010; 7:
153-161.
Hsu PC, Chang HY, Guo YL, Liu YC, Shih TS. Pengaruh merokok pada kadar timbal dalam darah pada pekerja dan peran spesies oksigen reaktif dalam kerusakan
DNA kromatin sperma yang diinduksi timbal. Steril Pupuk 2009; 91: 1096-1103.
Li Y, Lin H, Li Y, Cao J. Asosiasi antara faktor sosio-psiko-perilaku dan kualitas air mani laki-laki: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Steril
Pupuk 2011; 95: 116-123.
Nagler HM, Luntz RK, Martinis FG. Varikokel. Dalam Lipshultz LI dan Howards S (eds) Infertilitas dalam Buku MosbyYear pria. 1997. Inc.,, St
Louis, USA, hal.336-359.
Pasqualotto FF, Braga DP, Figueira RC, Setti AS, Iaconelli A, Jr., Borges E, Jr. Varikokelektomi tidak memengaruhi hasil kehamilan setelah
prosedur injeksi sperma intrasitoplasma. J Androl 2012; 33: 239-243.
Pathak P, Chandrashekar A, Hakky TS, Pastuszak AW. Penatalaksanaan varikokel di era fertilisasi in vitro / injeksi sperma intrasitoplasma. Asian
J Androl 2016; 18: 343-348.
Sakkas D, Manicardi GC, Tomlinson M, Mandrioli M, Bizzaro D, Bianchi PG, Bianchi U. Penggunaan dua teknik sentrifugasi gradien densitas
dan metode renang untuk memisahkan spermatozoa dengan anomali kromatin dan DNA inti. Reprod Hum 2000; 15: 1112-1116.
Sharma R, Biedenharn KR, Fedor JM, Agarwal A. Faktor gaya hidup dan kesehatan reproduksi: mengendalikan kesuburan Anda. Reproduksi Biol
Endocrinol 2013; 11: 66.
Showell MG, Mackenzie-Proctor R, Brown J, Yazdani A, Stankiewicz MT, Hart RJ. Antioksidan untuk subfertilitas pria.
Cochrane Database Syst Rev 2014: Cd007411.
Wang YJ, Zhang RQ, Lin YJ, Zhang RG, Zhang WL. Hubungan antara varikokel dan kerusakan DNA sperma dan efek perbaikan varikokel:
meta-analisis. Reprod Biomed Online 2012; 25: 307-314.
Wright C, Milne S, Leeson H. Kerusakan DNA sperma yang disebabkan oleh stres oksidatif: faktor klinis, gaya hidup dan nutrisi yang dapat diubah pada
infertilitas pria. Reprod Biomed Online 2014; 28: 684-703.
[121]
17. Perawatan untuk RPL yang tidak dapat dijelaskan
PERTANYAAN KUNCI: INTERVENSI TERAPEUTIK MANA YANG HARUS DITAWARKAN PADA PASANGAN DENGAN RPL TAK
TERJELAS UNTUK MENINGKATKAN TINGKAT LAHIR TINGGAL?
17.1 L TERAPI IMUNISASI YMPHOCYTE
Pada tahun 1980-an, imunisasi yang disengaja pada wanita dengan RPL dengan limfosit alogenik (terapi imunisasi limfosit atau
LIT) menjadi semakin banyak digunakan setelah uji coba terkontrol secara acak menunjukkan efek menguntungkan dari
imunisasi dengan limfosit pasangan ( Mowbray dkk., 1985 ). Teori penggunaan LIT adalah bahwa wanita dengan RPL kekurangan
antibodi anti-paternal atau antibodi pemblokiran yang melindungi janin dari penolakan, dan produksi antibodi ini setelah LIT
disarankan untuk bermanfaat ( Bir dkk., 1981 ). Dalam sebagian besar uji coba acak LIT, pasien dipilih karena tidak adanya
sitotoksik anti-paternal atau antibodi penghambat dalam darah; namun, dampak klinis dari antibodi tersebut tidak jelas ( Lashley dkk.,
2013 ), yang melemahkan alasan ilmiah untuk terapi tersebut.
Bukti ( lihat juga Ringkasan temuan tabel 9)

Tinjauan sistematis Cochrane pada kemanjuran LIT menemukan OR untuk kelahiran hidup pada pasien yang dirawat
1,23 (95% CI 0,89-1,70) berdasarkan 12 uji coba acak menggunakan limfosit ayah dan 1,39 (95% CI
0,68-2,82) berdasarkan tiga percobaan menggunakan limfosit pihak ketiga dibandingkan dengan plasebo ( Wong dkk.,
2014 ). Tidak ada manfaat yang signifikan untuk pengobatan LIT pada angka kelahiran hidup baik dengan ayah, maupun dengan limfosit donor
pihak ketiga pada wanita dengan RPL.
Beberapa dari uji coba terkontrol secara acak tidak memenuhi kriteria kualitas metodologis saat ini (ketidakpastian / risiko tinggi
bias) dan potensi efek samping tidak dijelaskan secara memadai. Perawatan dengan sel alogenik menimbulkan masalah
keamanan yang serius dan dalam praktik transfusi, upaya besar dilakukan untuk menguras limfosit darah sebelum digunakan
untuk transfusi. Ada risiko besar trombositopenia alloimun neonatal dan produksi antibodi sel darah merah, yang dapat
menyebabkan eritroblastosis fetalis ( Christiansen dkk., 1994 ), beberapa risiko penularan agen infeksi seperti hepatitis dan HIV
dan mungkin peningkatan risiko keganasan hematologis dalam jangka panjang.
Namun, suntikan dengan limfosit paternal sebelum konsepsi tampaknya dikaitkan dengan risiko rendah dari efek samping serius seperti yang
dilaporkan dalam studi tindak lanjut jangka panjang pada wanita yang diimunisasi dengan RPL atau kegagalan implantasi ( Kling dkk., 2006 ).
Rekomendasi
Terapi imunisasi limfosit tidak boleh digunakan sebagai pengobatan untuk RPL
yang tidak dapat dijelaskan karena tidak memiliki efek signifikan dan mungkin ada Kuat ⊕⊕ ••
efek samping yang serius.
Pembenaran
LIT tidak boleh digunakan dalam praktik klinis karena landasan ilmiahnya lemah, efeknya untuk mencegah keguguran belum
ditetapkan dan terbukti serta potensi efek samping telah dijelaskan. Jika lebih jauh
[122]
uji coba terkontrol secara acak pada LIT dilakukan dan harus dilakukan dengan menggunakan ketelitian metodologis yang ketat dan
mencakup tindak lanjut jangka panjang dari ibu dan bayi.
17.2 Saya NTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN ( saya V. saya G)
Imunoglobulin intravena (IvIg) diketahui mengurangi gejala pada banyak penyakit autoimun dan inflamasi melalui
banyak mekanisme termasuk eliminasi kompleks imun, interaksi dengan reseptor Fc, eliminasi faktor komplemen
yang diaktifkan, gangguan presentasi antigen dan netralisasi sitokin inflamasi.

Tinjauan sistematis dan meta-analisis terbaru dari IvIg di RPL ( Egerup dkk., 2015 ) termasuk 11 RCT dan ditemukan pada 531 pasien dengan RR
0,92 (95% CI 0,75-1,12) tidak kelahiran hidup (= keguguran) setelah IVIg. Pada wanita dengan RPL sekunder, subset yang dalam uji coba
terkontrol secara acak sebelumnya tampaknya mendapat manfaat dari IvIg ( Hutton dkk., 2007 ), RR untuk tidak Kelahiran hidup setelah IVIg adalah
0,77 (95% CI 0,58-1,02), yang dapat diterjemahkan ke dalam batas manfaat non-signifikan IvIg dalam RPL sekunder. Pada wanita dengan RPL
primer, RR sebesar tidak kelahiran hidup setelah IVIg adalah 1,32 (95% CI 0,88-1,98). Beberapa meta-analisis terbaru melaporkan kesimpulan
serupa tetapi juga menunjukkan bahwa angka kelahiran hidup meningkat secara signifikan pada wanita dengan RPL jika pengobatan dimulai
sebelum konsepsi (RR 1.67; 95% CI 1.30-2.14), tetapi tidak jika dimulai setelah implantasi ( Wang dkk., 2016 ).
Analisis sekuensial uji coba dalam tinjauan tersebut menyimpulkan bahwa bahkan dengan meta-analisis, studi kurang kuat untuk
kesimpulan definitif tentang kemanjuran IvIg dalam RPL. Selain itu, protokol yang digunakan dalam uji coba acak sangat
heterogen dengan variasi substansial antara dosis IvIg yang digunakan dan mulai pengobatan sebelum atau selama kehamilan.
Efek samping sedang seperti sakit kepala dan ruam kulit secara signifikan lebih sering terjadi pada pasien yang diobati dengan IVI dibandingkan
dengan pasien yang diobati dengan plasebo tetapi tidak ada perbedaan dalam kejadian efek samping yang serius.
Rekomendasi
Imunoglobulin intravena (IvIg) tidak direkomendasikan sebagai pengobatan

Kuat ⊕⊕ ••
RPL.
Pembenaran
IvIg tidak dapat direkomendasikan untuk penggunaan klinis pada wanita dengan RPL primer atau RPL sekunder. Uji coba terkontrol
secara acak lebih lanjut harus dilakukan dan memberikan hasil meta-analisis, fokusnya harus pada wanita dengan RPL sekunder dan
pada pengobatan yang dimulai sebelum konsepsi.
17.3 Hal REDNISOLONE
Glukokortikoid menunjukkan efek klinis yang menguntungkan pada sebagian besar penyakit inflamasi autoimun dan oleh karena itu
merupakan terapi berguna yang potensial pada wanita dengan RPL dengan dugaan etiologi imun. Mereka hanya diuji dalam dua uji coba
terkontrol plasebo secara acak pada wanita dengan RPL positif untuk biomarker imunologi tertentu.
[123]

Sebuah RCT termasuk 150 wanita dengan RPL yang tidak dapat dijelaskan; menunjukkan bahwa tingkat kehamilan yang berkelanjutan setelah 20
minggu lebih tinggi pada 74 wanita yang menerima pengobatan prednisolon (5 mg / hari) dibandingkan dengan 76 wanita yang menerima plasebo
(RR 7,63; 95% CI 3,70-15,70). Baik kelompok intervensi dan kelompok plasebo menerima pengobatan empiris dengan aspirin dosis rendah dan
heparin ( Gomaa dkk., 2014 ). Dalam studi kelayakan, wanita dengan RPL yang tidak dapat dijelaskan dan kepadatan sel uNK yang tinggi diacak saat
hamil untuk pengobatan prednisolon (20 mg selama 6 minggu, 10 mg selama 1 minggu, 5 mg selama 1 minggu) (n = 20) atau plasebo (n = 20).
Angka kelahiran hidup adalah 60% pada kelompok prednisolon dan 40% pada kelompok plasebo (RR 1.5; 95% CI 0.8-209.0).
Laskin dan rekan melakukan uji coba terkontrol plasebo dari prednisolon dan aspirin dosis rendah untuk wanita dengan RPL
dan positif untuk antiphospholipid, antinuclear, anti-DNA atau antibodi anti-limfosit ( Laskin dkk., 1997 ). Dosis prednisolon yang
sangat tinggi (40-50 mg / hari diberikan selama masa kehamilan. Pada kelompok perlakuan, angka kelahiran hidup 9% lebih
tinggi ditemukan, yang tidak berbeda nyata dari kontrol (OR 1,5; 95% CI). 0,8-2,6). Namun, pasien yang diobati memiliki risiko
kelahiran prematur yang lebih tinggi secara signifikan (62% versus 12%, p <0,001) dan risiko yang lebih tinggi untuk diabetes
dan hipertensi, yang diketahui terkait dengan administrasi tinggi dan berkepanjangan. prednisolon.
Rekomendasi
Glukokortikoid tidak direkomendasikan sebagai pengobatan RPL atau RPL
yang tidak dapat dijelaskan dengan biomarker imunologi tertentu. Kuat ⊕⊕ ••
Pembenaran
Bukti menunjukkan beberapa efek menguntungkan dari prednisolon pada wanita dengan RPL dipilih karena positif untuk biomarker yang
dipilih. Namun, berdasarkan efek samping yang terkait dengan penggunaan prednison, GDG memutuskan untuk tidak merekomendasikan
pengobatan menunggu studi lebih lanjut.
Uji coba acak baru yang memberikan dosis rendah prednison (untuk mengurangi efek samping) kepada pasien RPL sebelum kehamilan dan pada
trimester pertama harus dilakukan. Pasien dapat dipilih untuk uji coba tersebut karena adanya penanda biologis yang menunjukkan aktivasi
kekebalan. Percobaan juga dapat dilakukan pada wanita dengan RPL yang tidak dapat dijelaskan dengan menyadari bahwa kita masih belum
memiliki biomarker yang dapat mengidentifikasi pasien dengan etiologi kekebalan dengan spesifisitas yang cukup.
17.4 A NTICOAGULANTS
Karena bukti dari uji coba terkontrol secara acak bahwa heparin dan aspirin dosis rendah tampaknya bermanfaat dalam
pengobatan wanita dengan RPL dan antibodi antifosfolipid, heparin dan aspirin dosis rendah telah meningkat jika diberikan
kepada wanita RPL tanpa antibodi antifosfolipid.

Dalam review Cochrane, angka kelahiran hidup setelah antikoagulan (aspirin, heparin, atau kombinasi aspirin dan heparin) atau plasebo / tanpa
pengobatan atau antikoagulan lain pada wanita dengan RPL dengan atau tanpa pengobatan.
[124]
trombofilia herediter. Tidak ada manfaat yang signifikan untuk antikoagulan mana pun dibandingkan dengan plasebo atau tanpa
pengobatan ( de Jong dkk., 2014 ).
Untuk perbandingan heparin versus plasebo, tiga RCT diterbitkan setelah tenggat waktu peninjauan ( Pasquier dkk., 2015 , Schleussner
dkk., 2015 ). Tidak ada manfaat heparin dibandingkan dengan plasebo / multivitamin dalam hal angka kelahiran hidup. Dua dari
RCT ini tidak menunjukkan manfaat ( Pasquier
dkk., 2015 , Schleussner dkk., 2015 ), sedangkan studi ketiga melaporkan penurunan angka keguguran dan peningkatan LBR ( Shaaban
dkk., 2016 ).
Rekomendasi
Heparin atau aspirin dosis rendah tidak dianjurkan, karena ada bukti bahwa
mereka tidak meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan RPL yang Kuat ⊕⊕⊕ •
tidak dapat dijelaskan.
Pembenaran
Berdasarkan meta-analisis dan hasil dari dua uji coba terkontrol acak besar berikutnya, tidak ada bukti bahwa heparin saja, aspirin saja, atau
heparin dalam kombinasi dengan aspirin dosis rendah meningkatkan angka kelahiran hidup pada RPL yang tidak dapat dijelaskan.
17.5 F ASAM OLIC
Bukti
Asam folat pada kehamilan dianjurkan untuk pencegahan cacat tabung saraf dan suplementasi dosis tinggi dapat menurunkan
kadar homosistein plasma tinggi yang mungkin berbahaya pada kehamilan. Namun, tidak ada uji coba terkontrol acak yang
menguji suplementasi asam folat versus tidak ada suplementasi asam folat dalam pencegahan keguguran pada wanita dengan
RPL dengan atau tanpa hiperhomosisteinemia. Satu uji coba terkontrol secara acak menemukan tingkat kelahiran hidup yang
serupa pada wanita dengan RPL dan polimorfisme spesifik pada gen MTHFR yang dilengkapi dengan asam folat atau
methyltetrahydrofolate selama kehamilan ( Hekmatdoost dkk., 2015 ).
Asupan asam folat yang tinggi dapat memiliki efek negatif terutama pada orang tua dengan kadar vitamin B12 rendah dan sebuah penelitian juga
menunjukkan frekuensi resistensi insulin yang lebih tinggi pada anak yang lahir dari ibu yang mengonsumsi asam folat dosis tinggi ( Selhub dan
Rosenberg, 2016 ). Oleh karena itu, suplementasi asam folat dosis tinggi hanya direkomendasikan untuk kelompok wanita tertentu yang mencoba untuk
hamil ( Yajnik dkk., 2008 ).
Rekomendasi
Asam folat dosis rendah secara rutin dimulai prakonsepsi untuk mencegah cacat
tabung saraf, tetapi belum terbukti mencegah keguguran pada wanita dengan RPL Kuat ⊕⊕ ••
yang tidak dapat dijelaskan.

[125]
Pembenaran
Berdasarkan tidak adanya bukti manfaat, dan kemungkinan bahaya, suplementasi asam folat dosis tinggi tidak boleh
digunakan untuk wanita dengan RPL tanpa hiperhomosisteinemia atau kondisi yang mendasari (diabetes, epilepsi) yang
terkait dengan peningkatan risiko cacat tabung saraf.
17.6 Hal ROGESTERONE

Ulasan Cochrane merangkum progesteron untuk pengobatan keguguran pada semua wanita dan pada wanita dengan riwayat keguguran
sebelumnya (RPL) ( Haas dan Ramsey, 2013 ). Analisis Cochrane mengumpulkan hasil dari empat uji coba kecil yang memiliki keterbatasan
metodologi substantif, tidak ada uji coba yang menentukan metode penyembunyian tugas kelompok studi, dan hanya dua uji coba yang
menggunakan plasebo untuk perbandingan. Tingkat keguguran lebih rendah pada wanita dengan RPL yang menerima pengobatan progesteron,
dibandingkan dengan plasebo (OR 0,39; 95% CI 021-0,72).
Uji coba double blind, terkontrol plasebo, acak yang lebih baru dari dydrogesterone oral (diberikan sejak janin hidup dikonfirmasi
dengan USG sampai 20 minggu kehamilan) di antara 360 wanita dengan RPL juga menunjukkan manfaat progesteron dalam
mengurangi risiko keguguran dibandingkan dengan plasebo (RR 2.4; 95% CI 1.3-5.9) ( Kumar dkk., 2014 ). Masalah utama dalam
penelitian ini adalah bahwa pengobatan dimulai pada tahap akhir trimester pertama (usia kehamilan rata-rata 6,5 ± 1,1 minggu dan 6,5
± 1,2 minggu, masing-masing untuk kelompok pengobatan dan plasebo), yang juga tercermin dalam angka kelahiran hidup yang sangat
tinggi di baik kelompok perlakuan (93%) dan kelompok plasebo (83%).
Baru-baru ini, uji coba multisenter, buta ganda, terkontrol plasebo, dan acak menyelidiki progesteron vagina sebagai pengobatan untuk
meningkatkan kelahiran hidup pada wanita dengan RPL yang tidak dapat dijelaskan ( Coomarasamy dkk., 2015 ). Wanita diacak untuk
diberikan supositoria vagina dua kali sehari yang mengandung 400 mg progesteron mikro (n = 398) atau plasebo yang cocok (n = 428)
dari waktu segera setelah tes kehamilan urin positif (hingga 6 minggu) hingga 12 minggu kehamilan. Tidak ada perbedaan angka
kelahiran hidup pada kelompok progesteron (65,8%) dibandingkan dengan kelompok plasebo (63,3%) (RR 1,04; 95% CI 0,94-1,15).
Sebuah meta-analisis terbaru menggabungkan 10 percobaan, termasuk percobaan Kumar dan Coomarasamy, dengan total 802 wanita
yang menerima progesteron dan 784 yang menerima plasebo. Wanita dengan RPL yang diacak ke kelompok intervensi memiliki risiko
lebih rendah untuk keguguran berikutnya (RR 0,72; 95% CI
0,53-0,97) dan angka kelahiran hidup lebih tinggi (RR 1,07; 95% CI 1,02-1,15) dibandingkan dengan mereka yang tidak.
Perbedaan dalam kesimpulan meta-analisis ini dengan uji coba terbesar dijelaskan oleh perbedaan suplemen progesteron, dan
dimasukkannya tujuh uji coba yang diterbitkan sebelum 1990 ketika standar kualitas untuk RCT lebih rendah ( Saccone dkk., 2017
).
Rekomendasi
Progesteron vagina tidak meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita

Bersyarat ⊕⊕⊕ •
dengan RPL yang tidak dapat dijelaskan
[126]
Pembenaran
Meta-analisis Cochrane menggabungkan 4 penelitian kecil dengan risiko bias tinggi dan hasilnya dikesampingkan oleh RCT yang
dilakukan dengan baik baru-baru ini pada progesteron oral dan vagina ( Kumar dkk., 2014 ,
Coomarasamy dkk., 2015 ). Sebuah meta-analisis baru-baru ini, termasuk uji coba baru-baru ini menunjukkan manfaat progesteron
pada tingkat keguguran dan tingkat kelahiran hidup ( Saccone dkk., 2017 ). Namun, meta-analisisnya cacat oleh kualitas studi yang
lebih tua, dan karenanya, kami memutuskan untuk mendasarkan rekomendasi pada uji coba kualitas tinggi yang disertakan dan
baru-baru ini. Progesteron vagina selama awal kehamilan tidak memiliki efek menguntungkan pada wanita dengan RPL yang tidak
dapat dijelaskan. Ada beberapa bukti bahwa dydrogesterone oral yang dimulai ketika aksi jantung janin dapat dipastikan efektif.
Selain itu, karena progesteron penting selama implantasi embrio, manfaat dari suplementasi dapat direalisasikan jika progesteron
diberikan dari fase luteal, daripada setelah tes kehamilan positif. Percobaan lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi progesteron
oral dan pemberian progesteron dari fase luteal.
17.7 Saya TERAPI NTRALIPID
Emulsi lipid intravena (seperti Intralipid) awalnya dikembangkan untuk meningkatkan nutrisi setelah operasi dan pada bayi prematur. Dalam
beberapa tahun terakhir, Intralipid telah muncul sebagai pengobatan untuk keracunan oleh anestesi lokal dan berbagai obat lain.
Bukti
Clark dan rekannya melaporkan bahwa infus Intralipid mengurangi laju resorpsi janin pada tikus kawin tertentu ( Clark, 1994 ). Roussev dan
rekannya melaporkan bahwa sitotoksisitas sel NK menurun setelah infus Intralipid ke pasien kegagalan implantasi berulang (ke tingkat
yang sama seperti setelah infus IvIg) dan oleh karena itu mereka mengekstrapolasi bahwa Intralipid memiliki efek menguntungkan dalam
RPL ( Roussev dkk., 2008 ).
Sejauh ini tidak ada uji coba terkontrol secara acak yang menguji Intralipid versus tanpa pengobatan atau plasebo, tetapi satu uji coba menemukan bahwa
tingkat kelahiran hidup pada wanita dengan RPL setelah pengobatan Intralipid serupa (92%) dengan setelah IvIg (88%) (p = 0,415) ( Meng dkk., 2015 ).
Tidak ada efek samping serius yang dilaporkan setelah penggunaan pengobatan intralipid dosis rendah pada wanita dengan RPL ( Roussev
dkk., 2008 , Meng dkk., 2015 ). Namun, serangkaian efek samping yang serius telah dilaporkan setelah penggunaan emulsi lipid
intravena dosis tinggi: cedera ginjal akut, serangan jantung, cedera paru-paru akut, tromboemboli vena, emboli lemak, sindrom
kelebihan lemak, pankreatitis, reaksi alergi dan peningkatan kerentanan. untuk infeksi ( Hayes dkk., 2016 ).
Rekomendasi
Tidak ada cukup bukti untuk merekomendasikan terapi intralipid untuk
meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan RPL yang tidak Kuat ⊕ •••
dapat dijelaskan.
Pembenaran
Tidak ada bukti klinis sama sekali untuk mendukung penggunaan terapi Intralipid dalam pengobatan RPL.
[127]
17.8 G FAKTOR RANULOCYTE COLONY-STIMULATING ( G-CSF)

Faktor perangsang koloni makrofag granulosit (GM-CSF) dan faktor perangsang koloni granulosit (G-CSF) adalah faktor pertumbuhan
yang dapat mendorong pertumbuhan trofoblas dan telah diusulkan untuk memiliki efek anti-aborsi berdasarkan penelitian pada hewan.
Meskipun mekanismenya tidak diketahui, penelitian telah dilakukan pada wanita dengan RPL dan kegagalan implantasi berulang.
Sebuah tinjauan baru-baru ini menemukan dua studi tentang G-CSF sebagai pengobatan untuk RPL. Kedua studi ( Scarpellini dan Sbracia,
2009 , Santjohanser dkk., 2013 ) menemukan efek menguntungkan dari G-CSF pada hasil kehamilan berikutnya ( Cavalcante dkk., 2015
). Dalam RCT termasuk pertama, 68 wanita dengan riwayat RPL yang tidak dapat dijelaskan sebelumnya yang sebelumnya tidak
berhasil diobati dengan IvIg, diacak untuk pengobatan plasebo (n = 33) (saline) atau rekombinan G-CSF (n = 35) (dosis 1 µg
[100.000 IU] / kg / hari Filgrastim secara subkutan dari hari keenam setelah ovulasi sampai permulaan menstruasi atau akhir
minggu kesembilan kehamilan) ( Scarpellini dan Sbracia, 2009 ). Semua wanita dalam penelitian ini hamil secara spontan dalam
waktu 3 bulan. Tingkat keberhasilan adalah 82,8% pada kelompok perlakuan (29 kelahiran hidup dalam 35 kehamilan) dan 48,5%
pada kelompok plasebo (16 dari 33 kehamilan). Perbedaan antara kelompok signifikan secara statistik (OR 5,1; 95% CI 1,5-18,4; p
= 0,0061). Studi kedua, studi kohort retrospektif, mengevaluasi efek G-CSF pada wanita dengan riwayat RPL dan infertilitas yang
menjalani IVF / ICSI dengan membandingkan kelompok yang diobati dengan G-CSF (49 wanita), kelompok yang tidak diobati
dengan pengobatan (33 pasien) dan kelompok yang diobati dengan obat lain (45 wanita). Untuk kelompok GCSF, tingkat
kehamilan 47% dan tingkat kelahiran hidup 32% dilaporkan ( Santjohanser dkk., 2013 ). Kelompok yang mendapat pengobatan lain
memiliki angka kehamilan 27% (p = 0,016) dan angka kelahiran hidup 14% (p = 0,006), dan subkelompok yang tidak mendapat
pengobatan memiliki angka kehamilan 24% (p = 0,016). ) dan angka kelahiran hidup 13% (p = 0,016). Ada beberapa masalah
metodologi dalam penelitian ini yaitu retrospektif, banyak perempuan dirawat dalam beberapa siklus IVF / ICSI dan tidak ada
informasi apakah angka kehamilan dan kelahiran hidup dihitung per siklus atau per pasien. Selain itu, variabel prognostik tidak
terdistribusi secara merata pada ketiga kelompok.
Ada beberapa uji coba acak G-CSF yang sedang berlangsung pada wanita dengan kegagalan implantasi berulang. Salah satunya telah
selesai tetapi tidak ditemukan efek menguntungkan dari instilasi uterus dengan G-CSF pada implantasi dan tingkat kehamilan setelah IVF ( Barad
dkk., 2014 ).
Meskipun menjanjikan, penggunaan G-CSF sebagai pengobatan untuk RPL perlu dikonfirmasi dalam lebih banyak uji coba dengan kualitas yang baik di
populasi yang berbeda sebelum dapat direkomendasikan untuk digunakan dalam praktik klinis. Studi fase II baru sedang berlangsung.
Rekomendasi
Ada cukup bukti untuk merekomendasikan G-CSF pada wanita dengan RPL
Kuat ⊕ •••
yang tidak dapat dijelaskan.
Pembenaran
Sebuah uji coba terkontrol acak tunggal dengan kualitas yang baik menunjukkan manfaat substansial dari G-CSF di RPL tetapi perlu dikonfirmasi dalam
uji coba lain pada populasi yang berbeda.

[128]
17.9 E SCRATCHING NDOMETRIAL
Bukti
Menggaruk endometrium pada fase luteal sebelum siklus IVF / ICSI telah digunakan secara luas pada wanita dengan kegagalan
implantasi berulang; Teorinya adalah bahwa prosedur tersebut akan membebaskan sitokin dan kemo-atraktan yang penting untuk
implantasi embrio selanjutnya. Dalam komentar editorial, editor-in-chief of Human Reproduction baru-baru ini menantang bukti
penggunaan prosedur ini pada pasien mana pun sebelum menunggu hasil dari uji coba yang lebih terkontrol ( Evers, 2016 ). Sejauh ini,
belum ada uji coba yang dilakukan pada wanita dengan RPL.
Rekomendasi
Tidak ada bukti yang merekomendasikan garukan endometrium pada

GPP
wanita dengan RPL yang tidak dapat dijelaskan
Pembenaran
Tidak ada bukti bahwa garukan endometrium meningkatkan hasil akhir kehamilan pada wanita dengan RPL. Berdasarkan keahlian
klinis, GDG memutuskan untuk merumuskannya dalam sebuah rekomendasi.
Referensi
Barad DH, Yu Y, Kushnir VA, Shohat-Tal A, Lazzaroni E, Lee HJ, Gleicher N. Uji klinis acak perfusi endometrium dengan faktor perangsang
koloni granulosit dalam siklus fertilisasi in vitro: berdampak pada ketebalan endometrium dan tingkat kehamilan klinis . Steril Pupuk 2014; 101:
710-715.
Beer AE, Quebbeman JF, Ayers JW, Haines RF. Antigen kompleks histokompatibilitas mayor, respons imun ibu dan ayah, dan aborsi
kebiasaan kronis pada manusia. Am J Obstet Gynecol 1981; 141: 987-999.
Cavalcante MB, Costa Fda S, Barini R, Faktor perangsang koloni Araujo Junior E. Granulocyte dan pengobatan reproduksi: Tinjauan. Iran J
Reprod Med 2015; 13: 195-202.
Christiansen OB, Mathiesen O, Husth M, Lauritsen JG, Grunnet N.Placebo-terkontrol dari imunisasi aktif dengan leukosit pihak ketiga pada
keguguran berulang. Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 73: 261-268.
Clark DA. Intralipid sebagai pengobatan untuk aborsi berulang tanpa alasan yang jelas? Am J Reprod Immunol 1994; 32: 290-293.
Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, PT Benih, R Kecil, Quenby S, Gupta P, Dawood F, Koot YE, Bender Atik R dkk. Uji Coba
Progesteron Secara Acak pada Wanita dengan Keguguran Berulang. N Engl J Med 2015; 373:
2141-2148.
de Jong PG, Kaandorp S, Di NisioM, GoddijnM, Middeldorp S. Aspirin dan / atau heparin untuk wanita dengan keguguran berulang yang tidak dapat
dijelaskan dengan atau tanpa trombofilia bawaan. Cochrane Database Syst Rev 2014; 7: Cd004734.
Egerup P, Lindschou J, Gluud C, Christiansen OB. Pengaruh Imunoglobulin Intravena pada Wanita dengan Keguguran Berulang: Tinjauan
Sistematis Uji Acak dengan Analisis Meta dan Analisis Berurutan Uji Coba Termasuk Data Pasien Individual. PLoS One 2015; 10: e0141588.
Evers JL. Anggukan sama saja dengan mengedipkan mata pada kuda buta: ronde 2. Reprod Hum 2016; 31: 1133-1134.
Gomaa MF, Elkholy AG, El-Said MM, Abdel-Salam NE. Kombinasi prednisolon oral dan heparin versus heparin: efek pada sel NK perifer dan hasil
klinis pada pasien dengan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan. Sebuah uji coba terkontrol secara acak dengan plasebo tersamar ganda. Arch
Gynecol Obstet 2014; 290: 757-762.
Haas DM, Ramsey PS. Progestogen untuk mencegah keguguran. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10: Cd003511.
Hayes BD, Gosselin S, Calello DP, Nacca N, Rollins CJ, Abourbih D, Morris M, Nesbitt-Miller A, Morais JA, Lavergne V dkk. Tinjauan
sistematis dari efek samping klinis yang dilaporkan setelah pemberian emulsi lipid intravena akut. Clin Toxicol (Phila) 2016; 54: 365-404.
[129]
Hekmatdoost A, Vahid F, Yari Z, Sadeghi M, Eini-Zinab H, Lakpour N, Arefi S. Methyltetrahydrofolate vs Suplementasi Asam Folat pada
Keguguran Berulang Idiopatik Sehubungan dengan Methylenetetetrahydrofolate Reductase C677T dan A1298C Polymorphisms: A1298C
Polymorphisms Controlled. PLoS One 2015; 10: e0143569.
Hutton B, Sharma R, Fergusson D, Tinmouth A, Hebert P, Jamieson J, Walker M. Penggunaan imunoglobulin intravena untuk pengobatan
keguguran berulang: tinjauan sistematis. Bjog 2007; 114: 134-142.
Kling C, Steinmann J, Westphal E, Magez J, Kabelitz D. Efek samping dari imunoterapi limfosit alogenik intradermal: reaksi akut dan peran
autoimunitas. Reprod Hum 2006; 21: 429-435.
Kumar A, Begum N, Prasad S, Aggarwal S, Sharma S. Pengobatan dydrogesteron oral selama awal kehamilan untuk mencegah keguguran
berulang dan perannya dalam modulasi produksi sitokin: uji coba double-blind, acak, paralel, terkontrol plasebo. Steril Pupuk 2014; 102: 1357-1363.e1353.
Lashley EE, Meuleman T, Claas FH. Efek menguntungkan atau berbahaya dari antibodi leukosit manusia antipaternal pada hasil akhir kehamilan?
Tinjauan sistematis dan meta-analisis. Am J Reprod Immunol 2013; 70: 87-103.
Laskin CA, Bombardier C, Hannah ME, Mandel FP, Ritchie JW, Farewell V, Farine D, Spitzer K, Fielding L, Soloninka CA dkk. Prednison dan aspirin pada wanita
dengan autoantibodi dan kehilangan janin berulang yang tidak dapat dijelaskan. N Engl J Med
1997; 337: 148-153.
Meng L, Lin J, Chen L, Wang Z, LiuM, Liu Y, Chen X, Zhu L, Chen H, Zhang J. Efektivitas dan mekanisme potensial intralipid dalam mengobati aborsi
spontan berulang yang tidak dapat dijelaskan. Arch Gynecol Obstet 2015; 294: 29-39.
Mowbray JF, Gibbings C, Liddell H, Reginald PW, Underwood JL, Beard RW. Uji coba terkontrol dari pengobatan aborsi spontan berulang
dengan imunisasi dengan sel paternal. Lanset 1985; 1: 941-943.
Pasquier E, de Saint Martin L, Bohec C, Chauleur C, Bretelle F, Marhic G, Le Gal G, Debarge V, Lecomte F, Denoual- Ziad C dkk. Enoxaparin
untuk pencegahan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan: uji coba terkontrol plasebo multisenter acak ganda. Darah 2015; 125: 2200-2205.
Roussev RG, Acacio B, Ng SC, Coulam CB. Durasi efek penekanan intralipid pada aktivitas fungsional sel NK.
Am J Reprod Immunol 2008; 60: 258-263.
Saccone G, Schoen C, Franasiak JM, Scott RT, Jr., Berghella V. Suplementasi dengan progestogen pada trimester pertama kehamilan untuk
mencegah keguguran pada wanita dengan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan: tinjauan sistematis dan meta-analisis uji acak
terkontrol. Steril Pupuk 2017; 107: 430-438 e433.
Santjohanser C, Knieper C, Franz C, Hirv K, Meri O, Schleyer M, Wurfel W, Toth B. Faktor perangsang koloni granulosit sebagai pilihan pengobatan
pada pasien dengan keguguran berulang. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2013; 61: 159-
164.
Scarpellini F, Sbracia M. Penggunaan faktor perangsang koloni granulosit untuk pengobatan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan: uji coba
terkontrol secara acak. Reprod Hum 2009; 24: 2703-2708.
Schleussner E, Kamin G, Seliger G, Rogenhofer N, Ebner S, Toth B, Schenk M, Henes M, Bohlmann MK, Fischer T
dkk. Heparin dengan berat molekul rendah untuk wanita dengan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan: uji coba multisenter dengan skema
pengacakan minimal. Ann Intern Med 2015; 162: 601-609.
Selhub J, Rosenberg IH. Asupan asam folat yang berlebihan dan hubungannya dengan hasil kesehatan yang merugikan. Biochimie 2016; 126:
71-78.
Shaaban OM, Abbas AM, Zahran KM, Fathalla MM, Anan MA, Salman SA. Heparin Berat Molekul Rendah untuk Pengobatan Keguguran
Berulang yang Tidak Dapat Dijelaskan Dengan Antibodi Antifosfolipid Negatif. Clin Appl Thromb Hemost 2016: 1076029616665167.
Wang SW, Zhong SY, Lou LJ, Hu ZF, Sun HY, Zhu HY. Pengaruh imunoterapi pasif imunoglobulin intravena pada aborsi spontan berulang
yang tidak dapat dijelaskan: meta-analisis. Reprod Biomed Online
2016; 33: 720-736.
Wong LF, Porter TF, Scott JR. Imunoterapi untuk keguguran berulang. Cochrane Database Syst Rev 2014; 10:
Cd000112.
Yajnik CS, Deshpande SS, Jackson AA, Refsum H, Rao S, Fisher DJ, Bhat DS, Naik SS, Coyaji KJ, Joglekar CV dkk.
Konsentrasi vitamin B12 dan folat selama kehamilan dan resistensi insulin pada keturunan: Studi Nutrisi PuneMaternal. Diabetologia 2008; 51:
29-38.
[130]
18. Perawatan non-konvensional

untuk RPL
PERTANYAAN KUNCI: INTERVENSI TERAPEUTIK MANA YANG DAPAT DITAWARKAN KEPADA SEMUA PASANGAN, TIDAK
BERPASANG SEBAGAI PENYEBAB, UNTUK MENINGKATKAN TINGKAT KELAHIRAN LANGSUNG?
Berbagai perawatan telah diusulkan untuk wanita dengan RPL, terutama wanita dengan RPL yang tidak dapat dijelaskan, dengan tujuan untuk
meningkatkan angka kelahiran hidup.
Pengobatan Herbal Cina

Tinjauan Cochrane termasuk sembilan RCT (melibatkan 861 wanita) pada Pengobatan Tradisional Cina untuk meningkatkan kelahiran hidup atau
angka kehamilan pada pasangan dengan RPL. Peninjau menyimpulkan bahwa kualitas metodologis terlalu buruk untuk mengomentari
kemanjuran Pengobatan Tradisional Cina untuk RPL, berdasarkan ukuran sampel yang kecil risiko bias yang tidak jelas ( Li dkk., 2016 ). Ulasan
lama lainnya sampai pada kesimpulan yang sama berdasarkan 41 penelitian (melibatkan 3660 peserta) yang membandingkan pengobatan
herbal Cina sendiri atau dalam kombinasi dengan pengobatan konvensional, dengan plasebo atau pengobatan konvensional ( Yang dkk., 2013 ).
Secara keseluruhan, tidak jelas, berdasarkan studi yang tersedia - semua dilakukan di China dan dengan komposisi herbal yang berbeda -
apakah pengobatan Herbal China efektif, dan sebagai tambahan, data tentang keamanan jarang dilaporkan, yang dapat menimbulkan
kekhawatiran serius.
Akupunktur
Efektivitas akupunktur untuk meningkatkan kemungkinan kelahiran hidup pada pasangan dengan RPL telah dijelaskan dalam laporan kasus ( Hullender
Rubin dkk., 2013 ). Namun, kami tidak menemukan penelitian yang mengevaluasi akupunktur secara sistematis sebagai pengobatan untuk
RPL.
IVF / ICSI
Penjelasan rinci tentang IVF / ICSI yang dikombinasikan dengan PGS dapat ditemukan di bab 10: pengobatan RPL karena penyebab genetik
/ kromosom. Sepengetahuan kami tidak ada studi yang mengevaluasi IVF / ICSI (tanpa PGT) pada pasangan dengan RPL.
Diet - antioksidan
Sebuah tinjauan naratif meringkas sains dasar dan laporan kasus klinis untuk antioksidan untuk meningkatkan hasil kehamilan dengan
mengurangi stres oksidatif di plasenta berdasarkan pencarian literatur ( Hovdenak
dan Haram, 2012 ). Para penulis menyimpulkan bahwa sementara vitamin C mungkin memberi beberapa manfaat pada hasil kehamilan, vitamin
E bisa berbahaya. Dengan tidak adanya studi yang dirancang dan terkontrol dengan baik, suplemen vitamin atau antioksidan tidak dapat
direkomendasikan untuk meningkatkan hasil kehamilan pada wanita dengan RPL, kecuali jika defisiensi tertentu telah terdeteksi.
Perawatan lainnya
Kami tidak menemukan penelitian tentang terapi lain untuk pasangan dengan RPL, termasuk homeopati. Baru-baru ini, terapi bioresonan dan
teknologi naproteknologi telah disarankan sebagai pilihan pengobatan untuk keguguran, tetapi tidak ada data yang tersedia yang mendukung
penggunaannya dalam praktek klinis.

[131]
Rekomendasi
Jika wanita dengan RPL bertanya tentang penggunaan suplemen
multivitamin, mereka harus diberi tahu tentang suplemen multivitamin GPP
yang aman untuk kehamilan.
Pembenaran
Berdasarkan pertanyaan yang sering diajukan dari pasangan, diputuskan untuk menambahkan rekomendasi tentang suplemen vitamin. Karena tidak
ada bukti konklusif yang mendukung penggunaan suplemen vitamin, suplemen tersebut tidak direkomendasikan sebagai pengobatan. Namun,
berdasarkan kemungkinan bahaya yang terkait dengan beberapa suplemen vitamin (vitamin E, A), GDG merekomendasikan saran tentang opsi yang
aman.
Referensi
Hovdenak N, HaramK. Pengaruh suplemen mineral dan vitamin pada hasil kehamilan. Berbagai Reprod Eur J Obstet Gynecol 2012; 164: 127-132.
Hullender Rubin L, Cantor D, Marx BL. Kehilangan Kehamilan Berulang dan Pengobatan Tradisional Cina. Akupunktur Med
2013; 25: 232-237.
Li L, Dou L, Leung PC, Chung TKH, Wang CC. Obat herbal Cina untuk keguguran berulang yang tidak bisa dijelaskan
Database Cochrane untuk Tinjauan Sistematis. 2016. John Wiley & Sons, Ltd.
Yang GY, Luo H, Liao X, Liu JP. Pengobatan herbal Cina untuk pengobatan keguguran berulang: tinjauan sistematis uji klinis acak. BMC
Melengkapi Pengobatan Alternatif 2013; 13: 320.
[132]
Lampiran
Lampiran 1: Kelompok pengembangan pedoman
Lampiran 2: Ringkasan tabel temuan Lampiran 3:
Rekomendasi untuk penelitian Lampiran 4: Singkatan
Lampiran 5: Metodologi
Lampiran 6: Konsultasi pemangku kepentingan
Lampiran 7: Studi literatur: diagram alir, daftar studi yang dikecualikan Lampiran 8:
Tabel bukti
[133]
Lampiran 1: Kelompok pengembangan pedoman
Panduan ini dikembangkan oleh ESHRE Early Pregnancy Guideline Development Group (GDG). GDG mencakup
ginekolog dengan keahlian dalam pengobatan reproduksi, keguguran dan keguguran berulang, trombofilia, dan
infertilitas pria. Perwakilan Asosiasi Keguguran (Inggris) ditambahkan ke GDG untuk mewakili perspektif pasien. Kami
bertujuan untuk pemerataan gender, wilayah dan keahlian.
Ketua GDG
Mariëtte Goddijn Centre for Reproductive Medicine, Academic Medical Center,
Amsterdam (Belanda)
Anggota GDG
Ole Bjarne Christiansen Departemen Obstetri dan Ginekologi, Rumah Sakit Universitas Aalborg,
Aalborg, (Denmark)
Klinik Kehamilan Berulang, Rigshospitalet, Rumah Sakit Universitas
Kopenhagen (Denmark)
Janine Elson CARE Fertility Group, Nottingham (Inggris)
Astrid Marie Kolte Rumah Sakit Universitas Kopenhagen Rigshospitalet, Kopenhagen (Denmark)
Sheena Lewis Queen's University Belfast (Inggris)
Saskia Middeldorp Departemen Kedokteran Vaskular, Pusat Medis Akademik, Amsterdam

(Belanda)
Willianne Nelen Departemen Obstetri dan Ginekologi, Radboudumc, Nijmegen
(Belanda)
Braulio Peramo Klinik Kesuburan Al Ain, Al Ain (Uni Emirat Arab)
Siobhan Quenby University of Warwick, Warwick (Inggris)
Perwakilan pasien
Ruth Bender Atik Asosiasi Keguguran (Inggris)
Pakar yang diundang

Peter Bisschop Academic Medical Center, Amsterdam (Belanda)
(Kelainan tiroid)
Dukungan metodologis
Nathalie Vermeulen Masyarakat Eropa untuk Reproduksi dan Embriologi Manusia (Belgia)
[134]
D EKLARASI KEPENTINGAN
Semua anggota kelompok pengembangan pedoman diminta untuk menyatakan kemungkinan konflik kepentingan melalui formulir
pengungkapan (lihat Manual ESHRE untuk Pengembangan Pedoman).
Konflik kepentingan
Mariette Goddijn Tidak ada yang diumumkan
Gaji sebagai editor khusus di European Journal of Obstetrics & Gynecology and
Ole Bjarne Christiansen
Reproductive Biology
Janine Elson Gaji atau pendanaan posisi dari CARE Fertility
Astrid Marie Kolte Tidak ada yang diumumkan
Sheena Lewis Gaji atau pendanaan posisi dari SpermComet Ltd
Hibah penelitian dari GSK - BMS / Pfizer - Sanquin -Aspen - Daiichi Sankyo. Biaya
konsultasi dari GSK - Bayer - BMS / Pfizer - Boehringer lngelheim - Daiichi Sankyo.
Saskia Middeldorp
Biaya pembicara dari GSK - Bayer - BMS / Pfizer - Boehringer lngelheim - Aspen -
Daiichi Sankyo.
Willianne Nelen Tidak ada yang diumumkan
Braulio Peramo Tidak ada yang diumumkan
Siobhan Quenby Biaya pembicara dari Ferring
Ruth Bender Atik Tidak ada yang diumumkan
Nathalie Vermeulen Tidak ada yang diumumkan

[135]
Lampiran 2: Ringkasan tabel temuan
E XPLANASI
Nilai bukti Kelompok Kerja GRADE Kualitas tinggi: Kami sangat yakin bahwa efek sebenarnya mendekati
estimasi efek
Kualitas sedang: Kami cukup yakin dengan estimasi efek: Efek sebenarnya kemungkinan besar mendekati estimasi efek, tetapi ada kemungkinan bahwa itu
berbeda secara substansial
Kualitas rendah: Keyakinan kami dalam estimasi efek terbatas: Efek sebenarnya mungkin sangat berbeda dari estimasi efek
Kualitas sangat rendah: Kami memiliki keyakinan yang sangat kecil dalam estimasi efek: Efek sebenarnya kemungkinan besar berbeda secara substansial dari estimasi efek
CI: Interval kepercayaan; RR: Rasio resiko; ATAU: Rasio peluang
S UMMARY TABEL TEMUAN 1 - 15
1 PGT dibandingkan dengan tidak ada pengobatan untuk RPL
Pasien atau populasi: RPL yang tidak dapat dijelaskan (PGT-A) dan RPL dengan kelainan genetik yang diketahui (PGT-SR)
Intervensi: Pengujian genetik praimplantasi (PGT)

Perbandingan: Tanpa perawatan (manajemen hamil)
Efek absolut yang diantisipasi *
(95% CI) Kualitas

Efek relatif peserta
Hasil bukti Komentar
(95% CI) (studi)
Resiko dengan no (KELAS)
Risiko dengan PGT
pengobatan
Angka kelahiran hidup 442

(PGT-A)
421 tidak dapat diperkirakan
tidak dapat diperkirakan (12 observasi ⊕ •••
per 1.000 354 per 1000 **
( Musters et al., 2011 ) studi) Sebuah SANGAT RENDAH b, c, d, e
Kelahiran hidup kumulatif 675 89

rate (PGT-SR)
654
per 1.000
ATAU 1.10
(1 observasi ⊕ ••• Studi tunggal
per 1.000 (0,54 sampai 2,70)
( Ikuma dkk., 2015 ) belajar) SANGAT RENDAH f
(505 dengan 836)
Angka kelahiran hidup 595

(PGT-SR)
531 tidak dapat diperkirakan
tidak dapat diperkirakan (25 observasi ⊕ •••
per 1.000 349 per 1000 **
( Franssen dkk., 2011 ) studi) SANGAT RENDAH a, b, g
* Resiko pada kelompok intervensi ( dan interval kepercayaan 95%) didasarkan pada risiko yang diasumsikan dalam kelompok pembanding dan efek relatif intervensi (dan 95%
CI-nya).
Sebuah. studi kohort, karena tidak ada RCT yang membandingkan PGT dengan NC yang tersedia
b. kualitas studi yang buruk
c. tidak jelas dari ulasan

d. tidak ada perbandingan langsung yang tersedia
e. kombinasi dari studi yang sangat kecil

f. satu studi kecil
g. tidak ada meta-analisis karena heterogenitas yang tinggi
* * Tingkat kejadian yang diamati sebagai efek absolut yang diantisipasi tidak dapat diperkirakan
[136]
2 Terapi antikoagulan dibandingkan dengan tidak ada pengobatan untuk RPL + trombofilia herediter
Pasien atau populasi: RPL + trombofilia herediter

Intervensi: terapi antikoagulan
Perbandingan: tidak ada pengobatan
Relatif №dari Kualitas

Efek absolut yang diantisipasi * ( 95% CI) efek peserta bukti Komentar
(95% CI) (studi) (KELAS)
Hasil
Risiko dengan
Resiko dengan no
antikoagulan
pengobatan / plasebo
terapi
Angka kelahiran hidup

836 RPL + awal
(LMWH vs tidak 862
per 1.000
RR 0,97 66 ⊕⊕ •• turun temurun
pengobatan) per 1.000 (0,80 hingga 1,19) (2 RCT)
RENDAH Sebuah trombofilia
(690 hingga 1.000)
( Skeith dkk., 2016 )

478 kerugian terlambat +
(LMWH vs tidak 590
per 1.000
RR 0.81 308 ⊕⊕ •• keturunan
pengobatan) per 1.000 (0,38 hingga 1,72) (5 RCT)
(224 sampai 1000)
RENDAH a, b, c trombofilia
( Skeith dkk., 2016 )
CI-nya).
Sebuah. ukuran informasi optimal tidak terpenuhi
b. Setiap percobaan termasuk memiliki generasi urutan acak yang memadai, penyembunyian alokasi yang baik dan tidak ada pelaporan selektif, dan sebagian besar percobaan dengan jelas menangani data hasil
yang tidak lengkap.
c. perbedaan arah efek
3 Terapi antikoagulan dibandingkan dengan tanpa pengobatan / plasebo untuk RPL + APS
Pasien atau populasi: RPL + APS

Intervensi: Terapi antikoagulan
Perbandingan: Tidak ada pengobatan / plasebo / pengobatan lainnya
Efek absolut yang diantisipasi * ( 95%

CI)
Kualitas
Efek relatif №dari peserta
Hasil bukti Komentar
Risiko dengan (95% CI) (studi)
Resiko dengan no (KELAS)
Antikoagulan
terapi
Tingkat keguguran
178 per
(Heparin * + aspirin 357 per
1.000
ATAU 0,39 398 ⊕ •••
versus aspirin saja) 1.000 (0,24 hingga 0,65) (5 RCT)
SANGAT RENDAH a, b, c
(117 hingga 265)
( Ziakas dkk., 2010 )

726 per
(Heparin * + aspirin 558 per
1.000
RR 1.301 334 ⊕⊕ ••
versus aspirin saja) 1.000 (1.040 hingga 1.629) (5 RCT)
RENDAH CD
(581 dengan 909)
( Mak dkk., 2010 )
Tingkat keguguran
244 per
(aspirin versus 235 per
1.000
ATAU 1,05 71 ⊕⊕ ••
plasebo / perawatan biasa) 1.000 (0,66 hingga 1,68) (3 RCT)
RENDAH a, b
(169 hingga 341)
( Empson et al., 2005 )
CI-nya).
* tidak terpecah atau LMWH

Sebuah. seleksi dan kinerja yang dicurigai bias
b. Ukuran informasi optimal tidak terpenuhi
c. studi dibandingkan dengan aspirin saja (bukan plasebo)
d. rata-rata skor Jadad 1,6 (kisaran 0-3)

[137]
4 Prednisolon dibandingkan dengan plasebo / pengobatan lain untuk RPL + APS
Pasien atau populasi: RPL + APS

Intervensi: Prednisolon (+ aspirin)
Perbandingan: Plasebo / perawatan lainnya
(95% CI)
№dari Kualitas
Efek relatif
Hasil peserta bukti Komentar
Risiko dengan (95% CI)
Risiko dengan (studi) (KELAS)
plasebo / no
Prednisolon
pengobatan
Tingkat keguguran
(Prednisone dan aspirin 275
versus aspirin atau
324
per 1.000
RR 0.85 122 ⊕ •••
per 1.000 (0,53 hingga 1,36) (2 RCT)
plasebo) SANGAT RENDAH a, b, c, d
(171 hingga 440)
Tingkat keguguran
(Prednisone dan aspirin 315
versus heparin dan
269
per 1.000
RR 1.17 45 ⊕ ••• Studi tunggal
per 1.000 (0,47 hingga 2,93) (1 RCT)
aspirin) SANGAT RENDAH a, c, d, e
(127 sampai 789)
CI-nya).
Sebuah. bias kinerja dicurigai

b. tidak ada keguguran di salah satu dari 2 penelitian
c. tidak ada perbandingan langsung prednisolon dengan plasebo
d. ukuran informasi optimal tidak terpenuhi
e. RCT tunggal
5 IvIg dibandingkan dengan pengobatan lain untuk RPL dan antibodi antiphospholipid
Pasien atau populasi: RPL dan antibodi antifosfolipid

Intervensi: IvIg ( ± heparin + aspirin)
Perbandingan: pengobatan lain: heparin * + aspirin atau prednison + aspirin.
(95% CI)
№dari Kualitas
Efek relatif
(studi) (KELAS)
plasebo / no Risiko dengan IVIG
pengobatan
258 per
Tingkat keguguran 175 per
1.000
RR 1.47 138 ⊕ •••
( Empson et al., 2005 ) 1.000 (0,52 sampai 4,14) (3 RCT)
SANGAT RENDAH a, b, c, d
(91 hingga 726)
CI-nya).
* tidak terpecah atau LMW

Sebuah. dugaan bias dalam pengacakan dan penyembunyian alokasi
b. perbedaan arah efek, heterogenitas batas
c. tidak ada perbandingan langsung IVIG dengan plasebo
d. ukuran informasi optimal tidak terpenuhi

[138]
6 Levothyroxine dibandingkan dengan plasebo / tanpa pengobatan untuk RPL
Pasien atau populasi: RPL dengan latar belakang hormonal / metabolik

Intervensi: Levothyroxine
Perbandingan: Plasebo / tanpa pengobatan
(95% CI)
№dari Kualitas
Efek relatif
plasebo / no
Levothyroxine
pengobatan
Hipotiroidisme subklinis
39
Kelahiran hidup kumulatif 708
menilai
667
per 1.000
ATAU 1.21 (1 ⊕ ••• Pengamatan tunggal
per 1.000 (0,30 hingga 4,87) pengamatan belajar
( Bernardi dkk., 2013 ) SANGAT RENDAH b, c, d
(375 dengan 907)
belajar)
77
47
Tingkat keguguran 206
per 1.000
RR 0.23 (1 ⊕⊕ •• Pengamatan tunggal
( Negro et al., 2010 ) per 1.000 (0,05 hingga 1,02) pengamatan belajar
RENDAH b, c
(10 sampai 210)
belajar)
Autoantibodi tiroid dengan fungsi tiroid normal (bukan RPL)

( Vissenberg dkk.,
241
per 1.000
RR 0.48 160 ⊕⊕ ••
per 1.000 (0,25 hingga 0,92) (2 RCT)
2012 ) RENDAH a, b
(60 hingga 221)
CI-nya).
Sebuah. Bukan RPL
c. Studi tunggal
d. Sekitar 70% wanita dirawat karena faktor penyerta yang terkait dengan REPL
7 HCG dibandingkan dengan tidak ada pengobatan untuk RPL
Pasien atau populasi: Pasangan dengan RPL
Intervensi: HCG
(95% CI)
№dari Kualitas
Efek relatif
(studi) (KELAS)
plasebo / no Risiko dengan HCG
pengobatan

(Trimester pertama)
291
per 1.000
RR 0,51 302 ⊕⊕ ••
per 1.000 (0,32 hingga 0,81) (5 RCT)
( Morley dkk., 2013 ) RENDAH a, b, c
(93 sampai 236)
CI-nya).
Sebuah. untuk sebagian besar pemilihan studi, kinerja dan pelaporan bias terdeteksi
b. pengecualian dari 2 studi secara signifikan mengubah hasil (OR 0,74; 95% CI 0,44 - 1,23)
c. ukuran informasi optimal tidak terpenuhi
[139]
8 Antioksidan dibandingkan dengan plasebo
Pasien atau populasi: Pasangan dengan subfertilitas pria (bukan RPL)

Intervensi: Antioksidan (Vitamin E, Seng, antioksidan gabungan)

CI)
Hasil efek peserta bukti Komentar
Risiko dengan
Risiko dengan (95% CI) (studi) (KELAS)
plasebo / no
Antioksidan
pengobatan

50
181
ATAU 4.21 277
⊕ •••
(pria subfertil) per 1.000 SANGAT RENDAH
per 1.000 (2,08 hingga 8,51) (4 RCT)
( Showell dkk., 2014 ) (99 hingga 309) a, b, c
Tingkat keguguran
19
33
ATAU 1,74 247
⊕ •••
(pria subfertil) per 1.000 SANGAT RENDAH
per 1.000 (0,40 hingga 7,60) (3 RCT)
( Showell dkk., 2014 ) (8 sampai 129) a, b, c
CI-nya).
Sebuah. kinerja dan bias seleksi dicurigai

b. analisis pada pria subfertil, bukan RPL
c. ukuran informasi optimal tidak terpenuhi
9 Imunoterapi (paternal - donor) dibandingkan dengan plasebo untuk RPL yang tidak dapat dijelaskan
Pasien atau populasi: RPL yang tidak dapat dijelaskan
Intervensi: Imunoterapi (paternal - donor)

Perbandingan: Plasebo
Efek absolut yang diantisipasi * ( 95% CI)

Risiko dengan
Imunoterapi
Risiko dengan plasebo (95% CI) (studi) (KELAS)
(ayah -
penyumbang)
Angka kelahiran hidup 649 ATAU 1.23
(limfosit ayah)
600
per 1.000 (0.89 hingga
641 ⊕⊕⊕ •
per 1.000 (12 RCT)
( Wong dkk., 2014 ) 1,70) MODERAT a, b, c
(572 sampai 718)
Angka kelahiran hidup 672 ATAU 1.39
(limfosit donor)
596
per 1.000 (0,68 hingga
156 ⊕⊕⊕ •
per 1.000 (3 RCT)
( Wong dkk., 2014 ) (500 sampai 806) 2.82) MODERAT d, e
CI-nya).
Sebuah. Tidak ada penjelasan yang diberikan
b. Inkonsistensi yang signifikan di seluruh studi, dengan efek berbeda

c. Ukuran sampel harus cukup
d. Kekhawatiran tentang bias kinerja di salah satu studi yang disertakan (Illeni 1994)
e. Ukuran informasi optimal tidak terpenuhi
[140]
10 Imunoterapi IVIg dibandingkan dengan pengobatan biasa / plasebo untuk RPL yang tidak dapat dijelaskan
Intervensi: IVIg Imunoterapi

Perbandingan: Pengobatan biasa / plasebo
Efek absolut yang diantisipasi * ( 95% CI)

Hasil Risiko dengan efek peserta bukti Komentar
Resiko dengan biasa
Imunoterapi (95% CI) (studi) (KELAS)
IVIG
RR 0,92
Tidak ada kelahiran hidup
425 per 1.000
391 per 1.000
(0,75 hingga
531 ⊕⊕ ••
( Egerup dkk., 2015 ) (319 sampai 476) (11 RCT)
1,12) RENDAH a, b, c
Tidak ada kelahiran hidup RR 1.32
Hanya RPL utama 278 per 1.000

367 per 1.000
(0,88 hingga
181 ⊕⊕ ••
(244 sampai 550) (6 RCT)
( Egerup dkk., 2015 ) 1,98) RENDAH b, c, d
Tidak ada kelahiran hidup RR 0.77
Hanya RPL sekunder 527 per 1.000

406 per 1.000
(0,58 sampai
221 ⊕⊕ ••
(306 sampai 538) (6 RCT)
( Egerup dkk., 2015 ) 1,02) RENDAH b, c, d
CI-nya).
Sebuah. 10 dari 11 uji coba diklasifikasikan sebagai 'risiko bias tinggi'
b. perbedaan arah efek

c. ukuran efek optimal tidak terpenuhi
d. sebagian besar percobaan diklasifikasikan sebagai 'risiko bias tinggi'
11 Prednisolon dibandingkan dengan plasebo / pengobatan lain untuk RPL yang tidak dapat dijelaskan
Intervensi: Prednisolon
Perbandingan: Plasebo / perawatan lainnya
(95% CI)
№dari Kualitas
Efek relatif
plasebo / lainnya
prednisolon
pengobatan
703 per
Kehamilan Berkelanjutan RR 7.63
menilai 92 per 1.000

1.000
(3.70 hingga
150 ⊕ ••• Studi tunggal
(341 sampai (1 RCT)
(Gomaa dkk., 2014) 15.70) SANGAT RENDAH a, b, c
1000)
600 per
400 per 1.000
1.000 RR 1.5 40 ⊕ ••• Studi tunggal
( Tang dkk., 2013 ) (320 sampai (0,8 hingga 209,0) (1 RCT)
SANGAT RENDAH b, c, d
1000)
CI-nya).
Sebuah. kelompok kontrol menggunakan aspirin dan heparin dosis rendah, sedangkan kelompok eksperimen diberikan prednisolon yang dikombinasikan dengan aspirin dan heparin dosis rendah.
c. Studi tunggal
d. Pasien RPL dipilih karena kepadatan sel NK ≥ 5%
[141]
12 Antikoagulan dibandingkan dengan plasebo / tanpa pengobatan untuk RPL yang tidak dapat dijelaskan
Intervensi: antikoagulan
Perbandingan: plasebo / tanpa pengobatan / pengobatan lain
(95% CI)
Risiko tanpa /
lain
antikoagulan
pengobatan
Antikoagulan versus tanpa pengobatan
Angka kelahiran hidup RR 0,94

(aspirin) 700 per 1.000
658 per 1.000
(0,80 hingga
256 ⊕⊕⊕ •
(560 hingga 777) (2 RCT)
( de Jong et al., 2014 ) 1.11) MODERAT Sebuah
Angka kelahiran hidup RR 1.23

(LMWH)
964 per 1.000
784 per 1.000 (658 hingga 1.000) (0,84 hingga
453 ⊕⊕ ••
(3 RCT)
( de Jong et al., 2014 ) 1,81) RENDAH e, f

(LMWH + aspirin) 702 per 1.000
709 per 1.000
(0,87 hingga
322 ⊕⊕⊕ •
(611 sampai 814) (2 RCT)
( de Jong et al., 2014 ) 1,16) MODERAT Sebuah

(LMWH ± aspirin) 749 per 1.000
802 per 1.000
(0,99 hingga
793 ⊕⊕⊕ •
(742 dengan 862) (5 RCT)
( de Jong et al., 2014 ) 1,15) MODERAT b
Antikoagulan versus pengobatan lain
Angka kelahiran hidup ( LMWH

790 per 1.000
RR 1.16
325
⊕ •••
vs aspirin) 681 per 1.000 (0,93 hingga
SANGAT RENDAH
(633 dengan 987) (3 RCT)
( de Jong et al., 2014 ) 1,45) a, b, c, d

RR 1.11
(LMWH + aspirin vs.
609 per 1.000
677 per 1.000
(0,94 hingga
327 ⊕⊕⊕ •
aspirin) (573 dengan 792) (2 RCT)
1,30) MODERAT Sebuah
( de Jong et al., 2014 )

RR 0.91
(LMWH + aspirin vs.
723 per 1.000
658 per 1.000
(0,72 hingga
126 ⊕ ••• RCT tunggal
LMWH) (521 dengan 832) (1 RCT)
SANGAT RENDAH a, g
1,15)
( de Jong et al., 2014 )
CI-nya).
Sebuah. Ukuran informasi optimal tidak terpenuhi
b. Analisis mencakup studi yang dinilai memiliki risiko bias yang tinggi
c. Arah efek, heterogenitas

d. Satu studi mencakup wanita dengan trombofilia herediter dan RPL
e. Dua studi dinilai memiliki risiko bias yang tinggi
f. Heterogenitas
g. RCT tunggal
[142]
13 Progesteron dibandingkan dengan tanpa pengobatan / plasebo untuk RPL yang tidak dapat dijelaskan
Intervensi: Progesteron
Perbandingan: Tidak ada pengobatan / plasebo

CI)
Resiko dengan no
pengobatan / tempat
Progesteron
ebo
Tingkat keguguran
( Haas dan Ramsey,
376 191 per 1.000 ATAU 0,39 225 ⊕ ••• (wanita dengan sebelumnya
per 1.000 (112 sampai 303) (0,21 hingga 0,72) (4 RCT) keguguran saja)
2013 ) SANGAT RENDAH a, b
Tingkat keguguran
( Coomarasamy dkk.,
334 321 per 1.000 RR 0,96 826 ⊕⊕ •• RCT tunggal
per 1.000 (264 hingga 391) (0,79 hingga 1,17) (1 RCT)
2015 ) RENDAH b, c

( Coomarasamy dkk.,
633 659 per 1.000 RR 1.04 826 ⊕⊕⊕ • RCT tunggal
per 1.000 (595 dengan 728) (0,94 hingga 1,15) (1 RCT)
2015 ) MODERAT b, c
Review termasuk
Tingkat keguguran 282 203 per 1.000 RR 0,72 1586 ⊕⊕⊕ • ( Coomarasamy dkk.,
( Saccone dkk., 2017 ) per 1.000 (149 sampai 273) (0,53 hingga 0,97) (10 RCT)
MODERAT d 2015 )
CI-nya).
Sebuah. 4 RCT dengan kualitas sangat buruk (seperti yang dinilai oleh pengulas)
c. RCT tunggal
d. perbedaan arah efek
14 G-CSF dibandingkan dengan plasebo untuk RPL yang tidak dapat dijelaskan
Pengaturan:
Intervensi: G-CSF
Perbandingan: plasebo
(95% CI) №dari Kualitas

Efek relatif
(95% CI)
Risiko dengan Risiko dengan G- (studi) (KELAS)
plasebo CSF
Angka kelahiran hidup 828 per

( Scarpellini dan Sbracia, 485 per 1.000 1.000
ATAU 5.1 68 ⊕ ••• RCT tunggal
(1,5 hingga 18,4) (1 RCT)
2009 ) SANGAT RENDAH a, b
(585 dengan 945)
CI-nya).
Sebuah. wanita dengan RM primer yang tidak dapat dijelaskan, semua dengan setidaknya 4 kali keguguran berturut-turut dan negatif untuk semua pemeriksaan klinis
b. Tidak ada penjelasan yang diberikan

[143]
15 Pengobatan Herbal Cina dibandingkan dengan plasebo / tanpa pengobatan untuk RPL
Pasien atau populasi: RPL

Intervensi: Pengobatan Herbal Cina
(95% CI)
Hasil Risiko dengan efek peserta bukti Komentar
Risiko dengan
Cina (95% CI) (studi) (KELAS)
plasebo / no
Herbal
pengobatan
obat

(Jamu Cina 499 per
obat-obatan versus lainnya 475 per 1.000 1.000
RR 1.05 80 ⊕ •••
(0,67 hingga 1,65) (1 RCT)
obat-obatan) SANGAT RENDAH b, c, d, e
(318 sampai 784)
( Li et al., 2016 )

(Obat gabungan 685 per
versus lainnya 442 per 1.000 1.000
RR 1.55 601 ⊕ •••
(1,14 hingga 2,10) (6 RCT)
obat-obatan) SANGAT RENDAH a, c, f
(504 dengan 928)
( Li et al., 2016 )
CI-nya).
Sebuah. Risiko bias yang tinggi atau tidak jelas di sebagian besar studi (seleksi, kinerja, pelaporan)
b. Studi tunggal
c. Perbandingannya dengan pengobatan konvensional, bukan plasebo
d. Ukuran informasi optimal tidak terpenuhi
e. Tidak ada penjelasan yang diberikan
f. Heterogenitas yang signifikan
Referensi
Bernardi LA, Cohen RN, Stephenson MD. Dampak hipotiroidisme subklinis pada wanita dengan keguguran dini berulang. Steril Pupuk 2013; 100:
1326-1331.
Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, PT Benih, R Kecil, Quenby S, Gupta P, Dawood F, Koot YE, Bender Atik R dkk. Uji Coba
Progesteron Secara Acak pada Wanita dengan Keguguran Berulang. N Engl J Med 2015; 373:
2141-2148.
de Jong PG, Kaandorp S, Di NisioM, GoddijnM, Middeldorp S. Aspirin dan / atau heparin untuk wanita dengan keguguran berulang yang tidak dapat
dijelaskan dengan atau tanpa trombofilia bawaan. Cochrane Database Syst Rev 2014; 7: Cd004734.
Egerup P, Lindschou J, Gluud C, Christiansen OB. Pengaruh Imunoglobulin Intravena pada Wanita dengan Keguguran Berulang: Tinjauan
Sistematis Uji Acak dengan Analisis Meta dan Analisis Berurutan Uji Coba Termasuk Data Pasien Individual. PLoS One 2015; 10: e0141588.
Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Pencegahan keguguran berulang untuk wanita dengan antibodi antiphospholipid atau antikoagulan
lupus. Cochrane Database Syst Rev 2005: Cd002859.
Franssen MT, Musters AM, van der Veen F, Repping S, Leschot NJ, PM Bossuyt, Goddijn M, Korevaar JC. Hasil reproduksi setelah PGD
pada pasangan dengan keguguran berulang yang membawa kelainan kromosom struktural: tinjauan sistematis. Pembaruan Reprod Hum 2011;
17: 467-475.
Gomaa MF, Elkholy AG, El-Said MM, Abdel-Salam NE. Kombinasi prednisolon oral dan heparin versus heparin: efek pada sel NK perifer dan hasil
klinis pada pasien dengan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan. Sebuah uji coba terkontrol secara acak dengan plasebo tersamar ganda. Arch
Gynecol Obstet 2014; 290: 757-762.
Haas DM, Ramsey PS. Progestogen untuk mencegah keguguran. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10: Cd003511.
Ikuma S, Sato T, Sugiura-Ogasawara M, Nagayoshi M, Tanaka A, Takeda S. Diagnosis Genetik Preimplantasi dan Konsepsi Alami:
Perbandingan Angka Kelahiran Hidup pada Pasien dengan Keguguran Berulang Terkait dengan Translokasi. PLoS One 2015; 10: e0129958.
[144]
Li L, Dou L, Leung PC, Chung TKH, Wang CC. Obat herbal Cina untuk keguguran berulang yang tidak bisa dijelaskan
Database Cochrane untuk Tinjauan Sistematis. 2016. John Wiley & Sons, Ltd.
Mak A, CheungMW, Cheak AA, Ho RC. Kombinasi heparin dan aspirin lebih unggul daripada aspirin saja dalam meningkatkan kelahiran hidup
pada pasien dengan keguguran berulang dan antibodi anti-fosfolipid positif: meta-analisis uji coba terkontrol secara acak dan meta-regresi. Reumatologi
(Oxford) 2010; 49: 281-288.
Morley LC, Simpson N, Tang T. Human chorionic gonadotrophin (hCG) untuk mencegah keguguran. Cochrane Database Syst Rev 2013; 1: Cd008611.
Musters AM, Repping S, Korevaar JC, Mastenbroek S, Limpens J, van der Veen F, Goddijn M. Hasil kehamilan setelah skrining genetik praimplantasi
atau konsepsi alami pada pasangan dengan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan: tinjauan sistematis atas bukti terbaik yang tersedia. Steril
Pupuk 2011; 95: 2153-2157, 2157.e2151-2153.
Negro R, Schwartz A, Gismondi R, Tinelli A, Mangieri T, Stagnaro-Green A. Skrining universal versus penemuan kasus untuk deteksi dan
pengobatan disfungsi hormonal tiroid selama kehamilan. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:
1699-1707.
Saccone G, Schoen C, Franasiak JM, Scott RT, Jr., Berghella V. Suplementasi dengan progestogen pada trimester pertama kehamilan untuk
mencegah keguguran pada wanita dengan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan: tinjauan sistematis dan meta-analisis uji acak
terkontrol. Steril Pupuk 2017; 107: 430-438 e433.
Scarpellini F, Sbracia M. Penggunaan faktor perangsang koloni granulosit untuk pengobatan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan: uji coba
terkontrol secara acak. Reprod Hum 2009; 24: 2703-2708.
Showell MG, Mackenzie-Proctor R, Brown J, Yazdani A, Stankiewicz MT, Hart RJ. Antioksidan untuk subfertilitas pria.
Cochrane Database Syst Rev 2014: Cd007411.
Skeith L, Operator M, Kaaja R, Martinelli I, Petroff D, Schleussner E, Laskin CA, Rodger MA. Sebuah meta-analisis heparin dengan berat molekul
rendah untuk mencegah keguguran pada wanita dengan trombofilia bawaan. Darah 2016; 127:
1650-1655.
Tang AW, Alfirevic Z, Turner MA, Drury JA, Small R, Quenby S. Uji kelayakan skrining wanita dengan keguguran berulang idiopatik untuk kepadatan
sel pembunuh alami uterus yang tinggi dan secara acak dengan prednisolon atau plasebo saat hamil. Reprod Hum 2013; 28: 1743-1752.
Vissenberg R, van den Boogaard E, van Wely M, van der Post JA, Fliers E, Bisschop PH, Goddijn M. Pengobatan gangguan tiroid sebelum
konsepsi dan pada awal kehamilan: tinjauan sistematis. Pembaruan Reprod Hum 2012; 18:
360-373.
Wong LF, Porter TF, Scott JR. Imunoterapi untuk keguguran berulang. Cochrane Database Syst Rev 2014; 10:
Cd000112.
Ziakas PD, Pavlou M, pengobatan Voulgarelis M. Heparin pada sindrom antiphospholipid dengan keguguran berulang: tinjauan sistematis dan
meta-analisis. Obstet Gynecol 2010; 115: 1256-1262.
[145]
Lampiran 3: Rekomendasi untuk

penelitian di RPL
Dari literatur dan diskusi tentang bukti yang tersedia, beberapa topik diidentifikasi yang buktinya tidak konsisten, tidak mencukupi atau tidak
ada. Untuk kepentingan pasangan dengan RPL, GDG merekomendasikan bahwa penelitian di masa depan, jika memungkinkan dalam RCT
yang dirancang dengan baik, harus fokus pada kesenjangan penelitian ini.
Definisi RPL
• Lakukan studi epidemiologi tentang pengaruh berbagai definisi RPL pada diagnosis, prognosis, atau
pengobatan.
Organisasi Perawatan
• Pelajari dampak (emosional) RPL pada pria.

• Kembangkan model prognostik untuk memberikan prognosis kelahiran hidup berdasarkan individu.
• Kembangkan alat E-health untuk mendukung pasangan dengan RPL dan staf.
Genetika
• Tetapkan nilai penggunaan NGS untuk PGD-A pada pasangan dengan RPL.
• Peran analisis genetik jaringan kehamilan perlu diperjelas (pemodelan prognostik).
Trombofilia
• Mempelajari efek pengobatan antikoagulan untuk wanita RPL dengan trombofilia herediter Berkenaan dengan RPL dan
• APS:
Hai Pelajari kriteria klinis untuk diagnosis dan pengobatan APS (misalnya usia wanita, jumlah keguguran, keguguran
berturut-turut atau tidak berturut-turut).
• Menilai efektivitas pengobatan heparin dari perbandingan dengan plasebo / tanpa pengobatan
• Bandingkan khasiat dan keamanan LMWH versus UFH.
• Bagaimana seharusnya heparin diberikan; mulai sebelum konsepsi (antepartum), mulai setelah detak jantung janin,
selama kehamilan keseluruhan dari tes kehamilan positif, sampai 36 minggu atau lebih?
• Evaluasi efek hydroxychloroquine pada pasangan dengan RPL. Hydroxychloroquine telah digunakan dengan
aman pada kehamilan APS dan kehamilan lupus untuk mencegah komplikasi kebidanan.
Imunologi
• Pelajari efek dosis sedang dari prednisolon di RPL (sebaiknya dalam uji coba terkontrol besar).
• Pelajari efek pengobatan IvIg pada wanita dengan RPL sekunder.
• Mempelajari efek imunoterapi pada subset wanita dengan RPL dengan alel HLA kelas II tertentu (dalam RCT)
[146]
Faktor metabolik
• Pelajari efek pengobatan Levothyroxine pada wanita dengan RPL dan identifikasi autoimunitas tiroid.
• Pelajari efek pengobatan Levothyroxine pada wanita dengan RPL dan identifikasi hipotiroidisme subklinis.
Malformasi uterus
• Klarifikasi peran malformasi uterus kongenital di RPL dan angka kelahiran hidup terkait per jenis kelainan uterus
bawaan (sebaiknya dalam uji coba prospektif yang terkontrol dengan baik).
• Evaluasi apakah reseksi septum histeroskopi memiliki efek menguntungkan pada wanita dengan RPL (meningkatkan angka kelahiran
hidup, dan menurunkan angka keguguran, tanpa membahayakan).
Faktor pria
• Secara umum, sangat sedikit bukti tentang peran pria dalam pasangan RPL.
• Mempelajari dampak gaya hidup tidak sehat (seperti obesitas, pola makan yang buruk, dan merokok) pada RPL melalui kerusakan DNA
sperma (sebaiknya dalam studi prospektif dengan kontrol yang tepat, disesuaikan dengan usia, status kesuburan, dan gaya hidup).
• Pelajari mekanisme kerusakan DNA sperma.

• Mempelajari pengaruh perubahan gaya hidup pria dengan hasil DNA sperma dan RPL (dalam uji coba terkontrol
secara acak).
• Mempelajari pengaruh terapi antioksidan untuk pria terhadap RPL; khusus untuk menentukan kombinasi terbaik
dan tingkat suplementasi vitamin makanan dalam melindungi DNA sperma dari fragmentasi.
Faktor wanita
• Pelajari efek penurunan berat badan pra-konseptual pada angka kelahiran hidup menggunakan diet, latihan intervensi
terapeutik.
• Tentukan karakteristik endometrium yang optimal untuk kehamilan; mengembangkan tes yang mendeteksi wanita dengan endometrium yang
kurang optimal dan perawatan untuk memperbaikinya.
• Diperlukan penelitian lebih lanjut tentang peran endometritis (kronis) di RPL, termasuk studi observasional prospektif dan
uji coba terkontrol secara acak.
[147]
Lampiran 4: Singkatan
AAGL Antibodi American Association of Gynecologic Laparoscopists
ACA Anticardiolipin
AFC Jumlah folikel antral
AMH Hormon anti-Müllerian
ANA Antibodi antinuklear
APS Sindrom antifosfolipid
Array-CGH Teknologi reproduktif Comparative Genomic Hybridization
SENI Assisted berbasis larik
aβ2GPI Antibodi β2 glikoprotein I Indeks
BMI massa tubuh
bp Pasangan dasar
CCCT uji tantangan klomifen sitrat Confidence
CI Interval
CT Tomografi terkomputasi
E2 Estrogen
EM Manajemen calon
EPL Kehilangan awal kehamilan
ESGE Masyarakat Eropa untuk Indeks androgen Bebas Endoskopi
FAI Ginekologi
FG Glukosa puasa
FI Insulin puasa
IKAN Fluorescent in situ Hybridization Follicle
FSH Stimulating Hormone
G-CSF Faktor perangsang koloni granulosit
GDG Kelompok Pengembangan Pedoman
hCG Gonadotropin Korionik Manusia
Hcy Homosistein
HHcy Hiperhomosisteinemia
HLA Antigen Leukosit Manusia
hMG Gonadotropin Menopause Manusia
HOMA-IR Penilaian Model Homeostatis Histerosalpingografi Resistensi
HSG Insulin
HY histokompatibilitas minor khusus pria
ICSI Injeksi sperma intrasitoplasma
IL Interleukin
IR Resistensi Insulin
IU Unit internasional
IUA Adhesi intrauterin
IUI Inseminasi intrauterine
IVF Fertilisasi in vitro
IvIg Imunoglobulin intravena
KIR Reseptor mirip imunoglobulin pembunuh

[148]
LA Antikoagulan Lupus
LAI-P Indeks aktivitas lupus-kehamilan
LBR Angka Kelahiran Hidup
LH Hormon Luteinisasi
LIT terapi imunisasi limfosit
LMWH Pencitraan resonansi magnetik heparin
MRI berat molekul rendah
MTHFR Methylenetetrahydrofolate reduktase
NGS Pengurutan Generasi Berikutnya
NK Pembunuh Alami
ATAU Rasio Odd
P. Progesteron
PCOS Sindrom ovarium polikistik
PGD Diagnosis Genetik Preimplantasi
PGD-A Diagnosis Genetik Preimplantasi Skrining Genetik
PGS Preimplantasi aneuploidi
PGT Pengujian Genetik Preimplantasi
PGT-A PGT untuk aneuploidi
PGT-M PGT untuk cacat gen monogenik / tunggal
PGT-SR PGT untuk penataan ulang struktural kromosom Pasien -
PICO intervensi - perbandingan - hasil Kehamilan
PL
POI Insufisiensi Ovarium Prematur
PSS Skala stres yang dirasakan
RCT Uji coba terkontrol secara acak
ROS spesies oksigen reaktif
RPL Keguguran berulang
RR Resiko relatif
SCH Hipotiroidisme subklinis
SHBG globulin pengikat hormon seks
SHG Sonohisterografi (atau histerosonografi)
T3 Triiodothyronine
T4 Tiroksin
TPO Peroksidase tiroid
TPOAb Antibodi peroksidase tiroid
TSH Hormon perangsang kelenjar gondok
tTG Antibodi transglutaminase jaringan
TUNEL Terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling (TUNEL). USG transvaginal
TV-US
UFH Heparin tidak terpecah
Vs Melawan
VTE tromboemboli vena

[149]
Lampiran 5: Metodologi
G PENGEMBANGAN UIDELINE
Panduan European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) dikembangkan berdasarkan Manual untuk
pengembangan pedoman ESHRE (N.Vermeulen, A. D'Angelo, P. de Sutter, WLDM Nelen, Manual untuk pengembangan pedoman
ESHRE, versi 2013), yang mana dapat dilihat di situs web ESHRE (www.eshre.eu/guidelines). Tujuan utama dari manual ini adalah
untuk memberikan saran bertahap tentang pengembangan pedoman ESHRE bagi anggota kelompok pengembangan pedoman
ESHRE. Manual tersebut menjelaskan prosedur 12 langkah untuk menulis pedoman manajemen klinis oleh kelompok pengembangan
pedoman, didukung oleh ahli metodologi ESHRE.
Pedoman saat ini dikembangkan dan didanai oleh ESHRE, yang mencakup biaya yang terkait dengan pertemuan pedoman
(biaya perjalanan, hotel dan katering) yang terkait dengan pencarian literatur (biaya perpustakaan, biaya yang terkait dengan
pengambilan makalah) dan dengan pelaksanaan pedoman (pencetakan, biaya publikasi). Kecuali untuk penggantian biaya
perjalanan mereka, anggota GDG tidak menerima pembayaran apa pun atas partisipasi mereka dalam proses pengembangan
pedoman.
Ruang lingkup pedoman dan versi pertama dari pertanyaan-pertanyaan kunci dirancang oleh koordinator dan deputi dari Implantasi
Kelompok Minat Khusus ESHRE dan Kehamilan Dini. Sebuah panggilan diluncurkan untuk para ahli di bidang yang tertarik untuk
bergabung dengan kelompok pengembangan pedoman. Semua aplikasi ditinjau dan para ahli dipilih berdasarkan keahlian dan lokasi
geografis. Kami berjuang menuju keseimbangan gender dan lokasi di Eropa. Pertemuan kelompok pengembangan pedoman
diselenggarakan untuk membahas pertanyaan-pertanyaan kunci dan mendefinisikannya kembali melalui proses PICO (pasien -
intervensi - perbandingan - hasil). Ini menghasilkan daftar akhir dari 18 pertanyaan kunci. Berdasarkan kata kunci yang telah
ditentukan, pencarian literatur dilakukan oleh ahli metodologi (Dr. N. Vermeulen). Kata-kata kunci diurutkan berdasarkan kepentingan
dan digunakan untuk pencarian di PUBMED / MEDLINE dan perpustakaan Cochrane. Kami menelusuri database dari awal hingga 31
Maret 2017.
Pencarian literatur dilakukan sebagai proses berulang. Pada langkah pertama, tinjauan sistematis dan metaanalisis
dikumpulkan. Jika tidak ada hasil yang ditemukan, pencarian diperluas ke uji coba terkontrol secara acak, dan selanjutnya
ke studi kohort dan laporan kasus, mengikuti hierarki tingkat bukti. Referensi dipilih atau dikeluarkan oleh pakar metodologi
dan pakar anggota GDG berdasarkan judul dan abstrak serta pengetahuan dari literatur yang ada. Jika perlu, pencarian
tambahan dilakukan untuk mendapatkan daftar akhir makalah. Kualitas makalah yang dipilih dinilai dengan menggunakan
daftar periksa penilaian kualitas, yang ditentukan dalam manual pedoman ESHRE. Selanjutnya, bukti dikumpulkan dan
dirangkum dalam tabel bukti sesuai format yang disarankan oleh jaringan Guideline International (GIN) ( http://www.gin.net/activities/etwg
). Penilaian kualitas

Eshre RPL Guideline 27112017 Final v2 (121-150) .En - Id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Eshre RPL Guideline 27112017 Final v2 (121-150) .En - Id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

[120]

17. Perawatan untuk RPL yang tidak dapat dijelaskan

TERJELAS UNTUK MENINGKATKAN TINGKAT LAHIR TINGGAL?

17.1 L TERAPI IMUNISASI YMPHOCYTE

Bukti ( lihat juga Ringkasan temuan tabel 9)

pihak ketiga pada wanita dengan RPL.

efek samping yang serius.

mencakup tindak lanjut jangka panjang dari ibu dan bayi.

17.2 Saya NTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN ( saya V. saya G)

Bukti ( lihat juga Ringkasan temuan tabel 10)

Imunoglobulin intravena (IvIg) tidak direkomendasikan sebagai pengobatan

pada pengobatan yang dimulai sebelum konsepsi.

17.3 Hal REDNISOLONE

Bukti ( lihat juga Ringkasan temuan tabel 11)

Glukokortikoid tidak direkomendasikan sebagai pengobatan RPL atau RPL

yang tidak dapat dijelaskan dengan biomarker imunologi tertentu. Kuat ⊕⊕ ••

pengobatan menunggu studi lebih lanjut.

Bukti ( lihat juga Ringkasan temuan tabel 12)

tidak dapat dijelaskan.

17.5 F ASAM OLIC

hamil ( Yajnik dkk., 2008 ).

yang tidak dapat dijelaskan.

17.6 Hal ROGESTERONE

Bukti ( lihat juga Ringkasan temuan tabel 13)

dibandingkan dengan plasebo (OR 0,39; 95% CI 021-0,72).

tinggi di baik kelompok perlakuan (93%) dan kelompok plasebo (83%).

lebih rendah untuk keguguran berikutnya (RR 0,72; 95% CI

Progesteron vagina tidak meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita

17.7 Saya TERAPI NTRALIPID

RPL ( Roussev dkk., 2008 ).

Tidak ada cukup bukti untuk merekomendasikan terapi intralipid untuk

17.8 G FAKTOR RANULOCYTE COLONY-STIMULATING ( G-CSF)

Bukti ( lihat juga Ringkasan temuan tabel 14)

uji coba lain pada populasi yang berbeda.

17.9 E SCRATCHING NDOMETRIAL

Tidak ada bukti yang merekomendasikan garukan endometrium pada

klinis, GDG memutuskan untuk merumuskannya dalam sebuah rekomendasi.

18. Perawatan non-konvensional

BERPASANG SEBAGAI PENYEBAB, UNTUK MENINGKATKAN TINGKAT KELAHIRAN LANGSUNG?

meningkatkan angka kelahiran hidup.

Bukti ( lihat juga Ringkasan temuan tabel 15)

Pengobatan Herbal Cina

mengurangi stres oksidatif di plasenta berdasarkan pencarian literatur ( Hovdenak

penggunaannya dalam praktek klinis.

Jika wanita dengan RPL bertanya tentang penggunaan suplemen

multivitamin, mereka harus diberi tahu tentang suplemen multivitamin GPP

yang aman untuk kehamilan.

Lampiran 1: Kelompok pengembangan pedoman

Lampiran 2: Ringkasan tabel temuan Lampiran 3:

Rekomendasi untuk penelitian Lampiran 4: Singkatan

Lampiran 6: Konsultasi pemangku kepentingan

Lampiran 1: Kelompok pengembangan pedoman

Sheena Lewis Queen's University Belfast (Inggris)

Saskia Middeldorp Departemen Kedokteran Vaskular, Pusat Medis Akademik, Amsterdam

Siobhan Quenby University of Warwick, Warwick (Inggris)

Pakar yang diundang

pengungkapan (lihat Manual ESHRE untuk Pengembangan Pedoman).

Mariette Goddijn Tidak ada yang diumumkan

Janine Elson Gaji atau pendanaan posisi dari CARE Fertility

Astrid Marie Kolte Tidak ada yang diumumkan

Sheena Lewis Gaji atau pendanaan posisi dari SpermComet Ltd

Willianne Nelen Tidak ada yang diumumkan

Braulio Peramo Tidak ada yang diumumkan