Penggunaan antibiotik untuk pengobatan kelahiran prematur dan pencegahan morbiditas neonatal : meta analisis.

Carolyn E. Hutzal, MD; Elaine M. Boyle, MD; Sara L. Kenyon, MA; Jennifer V. Nash, BHSc; Stephanie Winsor, MD; David J. Taylor, MD; Haresh Kirpalani, BM, MSc
Dari the Departments of Pediatrics (Drs Hutzal, Boyle, and Kirpalani and Ms Nash), Obstetrics and Gynecology (Dr Winsor), and Clinical Epidemiology and Biostatistics (Dr Kirpalani), Faculty of Health Sciences, McMaster University, Hamilton, ON, Canada; the Reproductive Sciences Section, Department of Cancer Studies and Molecular Medicine, University of Leicester, Leicester, United Kingdom (Ms Kenyon and Dr Taylor); and the Department of Neonatology, Childrens Hospital, University of Penn sylvania, Philadelphia, PA (Dr Kirpalani). Presented at the 45th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Research, Stockholm, Sweden, Sept. 18-21, 2004. Cite this article as: Hutzal CE, Boyle EM, Kenyon SL, et al. Use of antibiotics for the treatment of preterm parturition and prevention of neonatal morbidity: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2008;199:620.e1-620.e8. 0002-9378/free 2008 Mosby, Inc. All rights reserved.

GAMBARAN Terapi antibiotik untuk ketuban pecah sebelum waktunya pada preterm dengan usia kehamilan 34 minggu atau kurang dapat mengurangi tingkat infeksi neonatal dan perdarahan intraventricular, tetapi pada preterm dengan selaput ketuban yang masih utuh tidak ada manfaat yang jelas. LATAR BELAKANG DAN TUJUAN Meskipun kemajuan besar dalam perawatan perinatal, kelahiran prematur tetap merupakan faktor utama penyebab kematian perinatal dan penyebab utama morbiditas neurologis pada kehidupan bayi. Bukti-bukti menunjukkan bahwa infeksi intrauterin memberikan kontribusi sebagai faktor terjadinya kelahiran prematur. Manfaat dari menunda kelahiran merupakan keputusan yang paling baik pada janin kurang dari 34 minggu. Bahkan memperpanjang kehamilan selama 48 jam dengan pemberian kortikosteroid, dapat mengurangi penyakit pernafasan pada neonatal dan meningkatkan harapan hidup. Tujuan dari penelitian kami adalah untuk menentukan apakah pengobatan antibiotik dalam 24 jam atau lebih dapat memperpanjang kehamilan dan mengurangi morbiditas neonatal pada wanita kehamilan preterm (PTL) dengan selaput ketuban utuh atau pada wanita kehamilan preterm dengan ketuban pecah sebelum waktunya (PPROM) pada usia kehamilan 22-34 minggu, yang mewakili subkelompok bayi yang berisiko tertinggi.
1

BAHAN DAN METODE Kami melakukan pencarian literatur secara acak. Penelitian menggunakan uji coba terkontrol plasebo acak yang dipublikasikan antara 1988 dan 2006, dengan tanpa batasan bahasa. Didapatkan pencarian laporan konferensi (1995 untuk 2005). Kriteria inklusi antara lain : 1. Wanita hamil 22-34 minggu kehamilan dengan PPROM (ketuban pecah sebelum waktunya) atau PTL (selaput ketuban utuh), 2. Perbandingan secara acak terapi antibiotik dengan plasebo selama 24 jam atau lebih dan 3. Data yang tersedia untuk fase laten. Penelitian yang menggunakan steroid antenatal atau tokolitik tidak dieksklusi. Hasil yang didapatkan dijadikan sebagai contoh. Dilakukan pemisahan subkelompok PPROM (ketuban pecah sebelum waktunya) dan PTL (selaput ketuban utuh). Hasil utama adalah fase laten.

Periode laten secara signifikan lebih panjang pada penelitian PPROM tetapi tidak pada PTL.
Hutzal. Antibiotics for preterm parturition and prevention of neonatal morbidity. Am J Obstet Gynecol 2008.

HASIL Dari 456 sample yang diambil, 416 gagal memenuhi kriteria inklusi. Sembilan belas kasus termasuk bayi yang lahir dengan usia kehamilan lebih dari 34 minggu, dan penulis tidak dapat memberikan data secara terpisah untuk bayi yang relevan. Dari 21 sampel yang tersisa : 9 sampel PPROM, 10 sampel PTL, dan 2 pada keduanya. Untuk PPROM, 11 penelitian dilaporkan rata-rata fase laten sebagai hasil utama. Karena pada penelitian digunakan pengukuran fase laten yang berbeda, kami melakukan subanalisis terpisah untuk rata-rata fase laten, kelahiran dalam 48 jam dan kelahiran dalam 7 hari. Ada perpanjangan waktu kelahiran yang signifikan dengan penggunaan antibiotik pada PPROM dari semua 3 pengukuran fase laten (Gambar). Tujuh penelitian klinis melaporkan kasus korioamnionitis (CA), yang berkurang secara signifikan pada wanita yang mengkonsumsi antibiotik. Secara histologis ada kecendrungan penurunan kasus korioamnionitis (CA) pada kelompok perlakuan. Antibiotik maternal tidak mengurangi kematian neonatal, seperti yang dilaporkan dalam 9 penelitian pada PPROM. Sepuluh penelitian melaporkan terjadinya sindrom gangguan pernafasan (RDS) atau penyakit membran hialin (HMD), dengan tidak ada perbedaan antar kelompok. Pada 3 penelitian, secara statistika tidak ada perbedaan yang signifikan terlihat pada nilai bronkopulmonalis displasia (BPD). Sembilan penelitian PPROM melaporkan pada semua kasus perdarahan intraventrikuler (IVH) secara statistika diperoleh penurunan yang signifikan di setiap kasus intraventrikuler pada bayi yang ibunya diberikan antibiotik. Satu penelitian melaporkan periventricular leukomalacia (PVL) pada bayi dari ibu yang memiliki riwayat PPROM (ketuban pecah sebelum waktunya). Tidak ada perbedaan yang terlihat antara perlakuan kelompok. Sepsis neonatorum dijelaskan secara kultur yang telah dilaporkan dalam 5 penelitian PPROM. Kecenderungan infeksi berkurang terlihat pada bayi yang ibunya menerima antibiotik. Secara klinis kasus infeksi neonatal telah dilaporkan dalam 9 penelitian PPROM. Pengobatan ibu dengan menggunakan antibiotik dikaitkan dengan penurunan infeksi neonatal.
3

Dalam 8 penelitian PPROM melaporkan adanya necrotizing enterocolitis (NEC), tidak ada perbedaan antara kelompok yang telah diamati. Lima penelitian melaporkan lama perawatan. Pengobatan pada wanita dengan antibiotik tidak dikaitkan dengan penurunan lama rawat inap untuk neonatus yang ibunya memiliki riwayat PPROM. Wanita dengan PTL tidak menunjukkan kemajuan yang signifikan dalam setiap pengukuran pada perpanjangan kehamilan bagi perempuan yang diberikan antibiotik (Gambar). Mengenai hasil sekunder, dalam 5 percobaan dengan korioamnionitis (CA), kecenderungan penurunan korioamnionitis (CA) tercatat dengan pengobatan antibiotik dalam penelitian menggunakan definisi klinis. Pada 2 penelitian secara histologi, perbedaan paralel yang signifikan ditemukan. Kematian dilaporkan pada 9 penelitian dari PTL, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok. Delapan penelitian kasus PTL dilaporkan menyebabkan RDS atau HMD. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok. Satu penelitian melaporkan bahwa BPD merupakan hasil dari PTL. Kedua definisi yang diterima tidak signifikan secara statistika, apakah ketergantungan oksigen diperiksa pada kehamilan 36 minggu atau pada 28 hari postnatal. Enam penelitian PTL meliputi beberapa tingkat IVH. Tidak ada perbedaan yang terlihat antara kelompok yang diacak. Dua penelitian diperiksa subkelompok dengan IVH parah (kelas III dan IV) yang mana tidak ada perbedaan. Satu studi dari PTL termasuk PVL sebagai hasilnya. Tidak ada perbedaan yang terlihat diantara kelompok perlakuan. Mengenai infeksi neonatal, kultur-positif infeksi dilaporkan dalam 2 studi PTL; tidak ada penurunan infeksi neonatal dengan terapi antibiotik. Secara klinis sepsis neonatorum dilaporkan dalam 9 penelitian PTL. Analisis menunjukkan pengurangan secara signifikan infeksi bayi dari wanita yang menerima antibiotik, meskipun heterogenitas signifikan terlihat diantara penelitian. Pada 5 penelitian PTL yang termasuk necrotizing enterocolitis sebagai hasil, tidak ada perbedaan yang signifikan terlihat pada tingkat NEC.

Empat studi melaporkan pada lamanya rawat inap neonatal. Antibiotik pada ibu dikaitkan dengan pengurangan secara signifikan lama rawat di rumah sakit pada kelompok PTL; namun, heterogenitas yang signifikan tampak diantara beberapa studi. Keuntungan potensial dari menunda kelahiran adalah kemampuan untuk meningkatkan pematangan paru janin dengan pemberian kortikosteroid pada ibu. Steroid diberikan kepada wanita dalam 1 penelitian (9%) dari PPROM dan 5 penelitian (42%) dari PTL. Dua studi tidak melaporkan penggunaan steroid. Bias publikasi dievaluasi dengan menyalurkan plot dari 3 hasil fase laten. Semua plot menunjukkan hasil yang simetris untuk PPROM dan PTL. KOMENTAR Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa bagi wanita dengan PPROM pada usia kehamilan 34 minggu atau kurang, antibiotik bermanfaat untuk menunda persalinan dan mengurangi CA, infeksi neonatal, dan IVH. Namun, untuk wanita dengan PTL pada kehamilan 34 minggu atau kurang dengan kondisi membran utuh, selain pengurangan diagnosis infeksi, bukti lainnya tidak cukup untuk merekomendasikan pemberian antibiotik. Penelitian lebih spesifik untuk PTL, seperti fibronektin janin, dapat meningkatkan hasil penggunaan antibiotik pada pasien yang lebih tepat. Temuan yang kami peroleh sesuai dengan meta analisis sebelumnya. Meskipun tinjauan kami berisi nilai yang lebih sedikit dari total penelitian dan ibu-bayinya dengan metode acak, termasuk kelompok sampel dengan sisa jumlah yang besar. Anggapan dari tinjauan terbaru ini adalah bahwa dalam 24 jam dapat memperbaiki status pernapasan, karena steroid dapat dipakai bersamaan. Namun kami tidak menunjukkan efek menguntungkan antibiotik pada morbiditas pernapasan untuk kelompok PPROM, meskipun hal ini terlihat dalam tinjauan Cochrane oleh Kenyon dkk yang melibatkan bayi yang lebih matur. Masa penelitian kami mencakup waktu yang penuh pengawasan manfaat terhadap steroid antenatal untuk bayi prematur, sehingga diperhitungkan untuk variasi

dalam penggunaannya. Gabungan efek mungkin menurunkan manfaat dari penggunaan kombinasi steroid antenatal dan antibiotik untuk PTL. Pemberian steroid merupakan perawatan standar. Antibiotik antenatal mungkin memberikan efek lebih besar pada ion paru-paru dan transportasi air pada kelompok ini dari pada sistem surfaktan paru pada kehamilan prematur. Hasil dari data kedua juga sama dengan meta analisis Cochrane. ditemukan

bahwa PPROM dan PTL, infeksinya relatif dapat meningkat. Namun, gambaran untuk mengurangi CA secara histologis berkurang tampak pada PTL dan PPROM, didukung oleh penurunan yang signifikan secara klinis CA pada kedua kelompok. Infeksi neonatal telah diperiksa dengan kriteria standar kultur positif infeksi dan hasil secara diagnosis klinis infeksi. Untuk PPROM, keduanya berkurang, secara klinis terdiagnosa infeksi melalui statistik yang signifikan. Sedangkan pada PTL, ditemukan pengurangan infeksi yang tidak signifikan dari hasil kultur; penemuan pengurangan secara klinis diagnosis infeksi tidak efektif yang disebabkan heterogenitas. Penurunan signifikan pada seluruh tingkat IVH pada bayi dari ibu dengan PPROM tidak mengherankan, karena kelainan USG kepala dapat diketahui pada usia kehamilan yang lebih awal. Namun, tidak ada penurunan yang signifikan secara klinis jenis IVH atau PVL. Manfaat relatif pemberian antibiotik yang berbeda pada PPROM dan PTL dan dampaknya terhadap kolonisasi dan neonatal memerlukan evaluasi lebih lanjut. Pengurangan insiden dalam beberapa aspek kecacatan neonatal pada kelompok PPROM tidak menurunkan perawatan neonatal atau menurunkan angka kematian. Sebaliknya, pengobatan selama PTL menunjukkan pengurangan yang signifikan lama rawat inap bayi di rumah sakit sekalipun tidak ada efek menguntungkan pada kecacatan neonatal, selain pengurangan diagnosis sepsis secara klinis. Hal ini sulit menyimpulkan tentang kemungkinan hubungan antara 2 hasil. Namun, data kami menunjukkan bahwa terapi antenatal dapat mengurangi tingkat postnatal sepsis pada PPROM, tetapi hasilnya tidak sesuai pada PTL.

IMPLIKASI KLINIS Persalinan dapat lebih lama dengan pengobatan antibiotik pada ketuban pecah sebelum waktunya pada preterm (PPROM) tetapi tidak dalam persalinan prematur (PTL). Tingkat infeksi dan perdarahan intraventrikuler pada neonatus berkurang dengan penggunaan antibiotik selama PPROM. Penggunaan antibiotik pada PTL gagal menunjukkan peningkatan hasil pada neonatal. Perpanjangan persalinan prematur memungkinkan untuk memberikan steroid antenatal, meskipun efek pemberian steroid bersamaan dengan antibiotik pada PPROM dan PTL masih belum jelas.