[90]

11. Pengobatan RPL dengan latar belakang

genetik

PERTANYAAN KUNCI: INTERVENSI TERAPEUTIK MANA YANG HARUS DITAWARKAN KEPADA PASANGAN DENGAN RPL

KARENA PENYEBAB GENETIK / KROMOSOM UNTUK MENINGKATKAN TINGKAT LAHIR LANGSUNG?

Bukti ( lihat juga ringkasan tabel temuan 1).

Sejumlah intervensi dan perawatan telah dieksplorasi untuk pasangan dengan RPL karena penyebab genetik / kromosom.
Konseling genetik, termasuk riwayat keluarga hasil setelah upaya lebih lanjut untuk hamil, dan tes diagnostik prenatal yang
relevan harus ditawarkan kepada semua pasangan dengan RPL dengan kelainan kariotipe orang tua yang diketahui.

11.1 Hal PENGUJIAN GENETIK REIMPLANTASI ( PGT) UNTUK TIDAK TERJELAS RPL

Pengujian genetik preimplantasi untuk aneuploidi (PGT-A) (sebelumnya skrining genetik preimplantasi [PGS] atau
diagnosis preimplantasi aneuploidi [PGD-A]), di mana siklus IVF membuat embrio yang dibiopsi dan disaring untuk anomali
kromosom sebelum implantasi, telah diusulkan sebagai pengobatan potensial untuk RPL. Data dari studi yang
dipublikasikan dibatasi oleh teknik PGS (PGT-A) yang digunakan, karena sebagian besar telah menggunakan FISH dengan
biopsi embrio pada Hari ke-3, yang hanya melihat sejumlah kromosom tertentu pada tahap awal perkembangan embrio di
mana mosaicism lebih tinggi. Teknik genom utuh seperti array-CGH atau Next Generation Sequencing (NGS) dengan
biopsi yang diambil pada tahap blastokista, dengan melihat semua kromosom, diakui sebagai teknik skrining yang lebih
akurat. Basile dkk., 2014 ). Sebuah tinjauan sistematis melihat PGS (PGT-A) untuk pasangan yang tidak diketahui kelainan
kromosomnya menyimpulkan bahwa tidak ada peningkatan angka kelahiran hidup dengan PGS (PGT-A), bagaimanapun
FISH digunakan, jumlahnya relatif kecil dan akhirnya poin berbeda ( Musters dkk., 2011 ). Dua studi terbaru dari kelompok
yang sama membandingkan PGS (PGT-A) dan manajemen harapan (EM). Hasil klinis meningkat pada pasangan RPL yang
menjalani IVF dan PGS (PGT-A) dibandingkan dengan pasangan yang menerima manajemen hamil. Di antara semua
upaya PGS (PGT-A) atau EM di antara pasangan dengan RPL, hasil klinis (angka kehamilan, angka kelahiran hidup, angka
keguguran klinis) adalah serupa. Waktu rata-rata untuk hamil adalah 6,5 bulan pada kelompok PGS (PGT-A) dan 3,0 bulan
pada kelompok EM. Namun pasangan yang PGS-nya (PGT-A) dibatalkan memiliki tingkat kelahiran hidup yang lebih
rendah dan tingkat keguguran klinis yang lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang menjalani PGS (PGT-A) meskipun
usia ibu sama ( Murugappan dkk., 2016 ). Selain itu, IVF / PGS (PGT-A) bukanlah strategi yang hemat biaya untuk
meningkatkan kelahiran hidup ( Murugappan dkk., 2015 ).

11.2 Hal PENGUJIAN GENETIK REIMPLANTASI UNTUK RPL DENGAN LATAR BELAKANG GENETIK

Pengujian genetik praimplantasi untuk cacat gen monogenik / tunggal (PGT-M) atau penataan ulang struktural kromosom (PGT-SR),

sebelumnya PGD, adalah alternatif yang mapan untuk diagnosis prenatal invasif dan dengan demikian dapat menghindari penghentian

kehamilan pada pasangan dengan risiko tinggi transmisi genetik

 [91]

kelainan seperti berbagai penyakit monogenik dan kelainan kromosom struktural, yang terakhir ditemukan pada
populasi RPL.

Sebuah tinjauan sistematis dilakukan pada PGD (PGT-SR) untuk pasangan dengan status pembawa kelainan kromosom struktural dan

RPL. Peninjau menyimpulkan bahwa tidak ada peningkatan angka kelahiran hidup dengan PGD (PGT-SR) ( Franssen dkk., 2011 ), tetapi

tidak ada RCT yang ditemukan, teknik FISH yang sekarang tidak valid digunakan dan jumlahnya relatif kecil.

Data terbaru tentang PGD (PGT-SR) versus manajemen hamil untuk pasangan dengan translokasi melaporkan tingkat kelahiran

hidup 37,8% pada kehamilan pertama setelah PGD (PGT-SR) dan 53,8% pada kehamilan alami pertama setelah dipastikan status

karier ( ATAU 0,52, 95% CI 0,22-1,23). PGD (PGT-SR) menurunkan angka keguguran, tetapi angka kelahiran hidup kumulatif (OR

1,10; 95% CI 0,45-2,70) dan waktu kehamilan (12,4 bulan versus 11,4 bulan) serupa antara kedua kelompok ( Ikuma dkk., 2015 ).

Dalam studi kohort, ditemukan bahwa 76,9% (206/268) pasangan dengan translokasi memilih PGD (PGT-SR) setelah
konseling genetik ( De Krom dkk., 2015 ).

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa tingkat keguguran mungkin lebih rendah menggunakan PGD (PGT-SR) ( Ikuma dkk.,

2015 ) sementara yang lain telah menunjukkan bahwa bahkan dengan konsepsi alami tingkat keguguran tidak berbeda dari pasangan non-karier ( Dong

dkk., 2014 ).

Rekomendasi

Semua pasangan dengan hasil kariotipe janin atau orang tua yang abnormal
GPP
harus menerima konseling genetik.

Semua pasangan dengan hasil kariotipe janin atau orang tua yang abnormal

dapat diberi tahu tentang kemungkinan pilihan pengobatan yang tersedia

GPP
termasuk keuntungan dan kerugiannya.

Pembenaran

Bukti terbatas untuk pengujian genetik praimplantasi pada pasangan dengan RPL tidak menunjukkan manfaat yang jelas dari pengobatan.

Kualitas bukti secara keseluruhan sangat rendah ( lihat juga ringkasan tabel temuan 1).

Oleh karena itu, GDG sangat menganjurkan agar semua pasangan dengan hasil genetik abnormal dari tes jaringan kehamilan atau

kariotipe orang tua harus ditawarkan konseling genetik untuk mendiskusikan kemungkinan prognosis dan pilihan diagnostik lebih lanjut.

Pasangan juga dapat menerima informasi tentang pilihan pengobatan sehingga mereka dapat membuat keputusan yang tepat tentang

pengobatan. Dokter didorong untuk menguraikan keuntungan dan kerugian PGT, tergantung pada teknik yang digunakan ( Brezina dkk., 2016

). Selain itu, pasangan harus diberi tahu bahwa PGT-SR dapat menurunkan angka keguguran, tetapi tidak akan meningkatkan angka

kelahiran hidup atau waktu untuk hamil. Terakhir, PGT tidak diizinkan di beberapa negara.

Oleh karena itu, uji kualitas yang baik lebih lanjut dengan teknologi dan metodologi modern diperlukan untuk melihat nilai PGT untuk

pasangan dengan RPL karena kelainan kromosom.

 [92]

Sebuah studi baru-baru ini melaporkan persentase aneuploidi yang lebih tinggi pada blastokista dan insiden siklus IVF yang lebih tinggi tanpa transfer

embrio pada pasangan dengan RPL yang tidak dapat dijelaskan dengan cadangan ovarium yang berkurang, dibandingkan dengan mereka yang memiliki

cadangan ovarium normal ( Shahine dkk., 2016 ).

Referensi
Basile N, Nogales Mdel C, Bronet F, Florensa M, Riqueiros M, Rodrigo L, Garcia-Velasco J, Meseguer M. Meningkatkan kemungkinan
pemilihan embrio kromosom normal dengan analisis morfokinetik selang waktu. Steril Pupuk
2014; 101: 699-704.

Brezina PR, Anchan R, Kearns WG. Pengujian genetik praimplantasi untuk aneuploidi: teknologi apa yang harus Anda gunakan dan apa
perbedaannya? J Assist Reprod Genet 2016; 33: 823-832.

De Krom G, Arens YH, Coonen E, Van Ravenswaaij-Arts CM, Meijer-Hoogeveen M, Evers JL, Van Golde RJ, De DieSmulders CE. Keguguran
berulang pada pembawa translokasi: tidak ada perbedaan karakteristik klinis antara pasangan yang menerima dan pasangan yang menurunkan
PGD. Reprod Hum 2015; 30: 484-489.

Dong Y, Li LL, Wang RX, Yu XW, Yun X, Liu RZ. Hasil reproduksi pada keguguran berulang berhubungan dengan kelainan kromosom atau
polimorfisme pembawa orang tua. Genet Mol Res 2014; 13: 2849-2856.

Franssen MT, Musters AM, van der Veen F, Repping S, Leschot NJ, PM Bossuyt, Goddijn M, Korevaar JC. Hasil reproduksi setelah PGD
pada pasangan dengan keguguran berulang yang membawa kelainan kromosom struktural: tinjauan sistematis. Pembaruan Reprod Hum 2011;
17: 467-475.

Ikuma S, Sato T, Sugiura-Ogasawara M, Nagayoshi M, Tanaka A, Takeda S. Diagnosis Genetik Preimplantasi dan Konsepsi Alami:
Perbandingan Angka Kelahiran Hidup pada Pasien dengan Keguguran Berulang Terkait dengan Translokasi. PLoS One 2015; 10: e0129958.

Murugappan G, Ohno MS, Lathi RB. Analisis efektivitas biaya dari skrining genetik praimplantasi dan fertilisasi in vitro versus manajemen
hamil pada pasien dengan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan. Steril Pupuk
2015; 103: 1215-1220.

Murugappan G, Shahine LK, Perfetto CO, Hickok LR, Lathi RB. Bermaksud untuk menangani analisis fertilisasi in vitro dan skrining genetik
praimplantasi versus penatalaksanaan hamil pada pasien dengan keguguran berulang. Reprod Hum 2016; 31: 1668-1674.

Musters AM, Repping S, Korevaar JC, Mastenbroek S, Limpens J, van der Veen F, Goddijn M. Hasil kehamilan setelah skrining genetik praimplantasi
atau konsepsi alami pada pasangan dengan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan: tinjauan sistematis atas bukti terbaik yang tersedia. Steril
Pupuk 2011; 95: 2153-2157, 2157.e2151-2153.

Shahine LK, Marshall L, Domba JD, Hickok LR. Tingkat aneuploidi yang lebih tinggi pada blastokista dan risiko lebih tinggi tidak adanya transfer embrio pada pasien
keguguran berulang dengan cadangan ovarium yang berkurang yang menjalani fertilisasi in vitro.
Steril Pupuk 2016; 106: 1124-1128.
 [93]

12. Pengobatan untuk RPL dan

Trombofilia
Pada beberapa wanita dengan trombofilia, pengobatan antikoagulan diresepkan dengan tujuan untuk mencegah
tromboemboli vena, menurut pedoman klinis berbasis bukti ( Bates dkk., 2012 ).

Pada wanita dengan trombofilia dan RPL, pengobatan dianggap untuk mencegah trombosis plasenta (agen antitrombotik
termasuk aspirin dan antikoagulan) dan / atau dengan menekan sistem kekebalan (pengobatan imunologi), yang disarankan
untuk meningkatkan kemungkinan keberhasilan hasil kehamilan.

Agen antitrombotik yang diteliti sebagai pengobatan untuk RPL adalah aspirin dan / atau heparin (baik heparin tak terpecah
(UFH) atau heparin berat molekul rendah (LMWH)).

PERTANYAAN KUNCI: INTERVENSI TERAPEUTIK MANA YANG HARUS DITAWARKAN KEPADA PASANGAN DENGAN RPL DAN

THROMBOPHILIA UNTUK MENINGKATKAN KESEMPATAN KELAHIRAN HIDUP?

12.1 T REATMENT UNTUK WANITA DENGAN RPL DAN THROMBOPHILIA HEREDITER

Bukti ( lihat juga ringkasan tabel temuan 2).

Antikoagulan
Sebuah tinjauan sistematis baru-baru ini melaporkan tidak ada manfaat dari heparin berat badan molekul rendah (LMWH) untuk pencegahan

keguguran pada wanita dengan trombofilia herediter dan keguguran sebelum terlambat (≥10 minggu) (LBR LMWH versus tanpa LMWH: RR

0.81; 95% CI 0.38-1.72 ; 5 RCT; n = 308) atau keguguran awal (<10 minggu) berulang (LBR LMWH versus tanpa LMWH: RR 0,97; 95% CI

0,80-1,19; 2 RCT; n = 66) ( Skeith dkk.,

2016 ).

Tinjauan Cochrane tentang pengobatan antikoagulan untuk wanita dengan RPL dengan atau tanpa trombofilia herediter menggabungkan

sembilan RCT termasuk 1.228 wanita. Peninjau melaporkan tidak ada efek signifikan dari pengobatan (aspirin, LMWH, LMWH + aspirin)

dibandingkan dengan plasebo. Rasio risiko untuk kelahiran hidup adalah

0,94 (95% CI 0,80-1,11; n = 256) dalam perbandingan aspirin versus plasebo, 1,23 (95% CI 0,84-1,81; n = 453; studi berisiko tinggi

termasuk bias) untuk LMWH versus tanpa pengobatan, dan 1,01 (95% CI 0.87-1.16; n = 322) untuk LMWH dan aspirin dibandingkan

tanpa pengobatan. Dalam perbandingan LMWH versus aspirin rasio risiko kelahiran hidup adalah 1,08 (95% CI 0,93-1,26; n = 239),

pada perbandingan LMWH dan aspirin versus aspirin saja adalah 1,11 (95% CI 0,94-1,30; n = 327) ( de Jong dkk., 2014 ).

Steroid
Tidak ada penelitian mengenai steroid untuk trombofilia herediter dan RPL yang ditemukan.

Imunoglobulin intravena
Tidak ada penelitian mengenai pengobatan dengan imunoglobulin intravena (IvIg) untuk trombofilia herediter dan RPL yang diambil.
 [94]

Asam folat dan vitamin

Sebagian besar penelitian tentang pengobatan dengan asam folat dan vitamin berfokus pada wanita RPL dengan mutasi pada gen

MTHFR dan / atau hiperhomosisteinemia. Satu studi menunjukkan bahwa pengobatan dengan L-metil folat, vitamin B6 dan vitamin

B12 dapat mengurangi kadar homosistein, dan bahkan menormalkannya pada 76% pasien. Namun, dampaknya pada kehamilan

berikutnya tidak dibahas ( Glueck dkk., 2015 ). Studi lain melaporkan bahwa 22 dari 25 wanita dengan RPL memulai kehamilan setelah

normalisasi kadar homosistein mereka; 20 kehamilan menghasilkan kelahiran hidup, empat di antaranya prematur dan dua

mengalami retardasi pertumbuhan janin tidak parah. Tidak ada malformasi, perdarahan pada ibu, atau komplikasi tromboemboli yang

dilaporkan.

Rekomendasi

Untuk wanita dengan trombofilia herediter dan riwayat RPL, kami menyarankan

untuk tidak menggunakan profilaksis antitrombotik kecuali dalam konteks

Bersyarat ⊕⊕ ••
penelitian, atau jika diindikasikan untuk pencegahan VTE.

Pembenaran

Kami tidak menemukan bukti efek menguntungkan dari pengobatan antikoagulan pada wanita dengan trombofilia herediter ( lihat juga ringkasan

tabel temuan 2) . Sebuah RCT internasional saat ini sedang merekrut yang akan memberikan data yang sangat dibutuhkan tentang topik tersebut

(ALIFE2 trial / trialreg nr NTR 3361).

12.2 T REATMENT UNTUK WANITA DENGAN RPL DAN SYNDROME ANTIPHOSPHOLIPID ( APS)

Bukti ( lihat juga ringkasan temuan tabel 3-5).

Antikoagulan
Manfaat heparin (UFH atau LMWH) dan aspirin, dibandingkan dengan aspirin saja, berkaitan dengan kerugian trimester pertama

dilaporkan dalam tinjauan Ziakas merangkum lima RCT dari 398 wanita dengan RPL dan APS (OR 0,39; 95% CI 0,24- 0,65; NNT 4) ( Ziakas

dkk., 2010 ). Berdasarkan penelitian serupa, Mak melaporkan tingkat kelahiran hidup secara keseluruhan masing-masing 74,27%
(127/171) dan 55,83% (91/163) pada wanita yang menerima kombinasi heparin (UFH atau LMWH) / aspirin dan aspirin saja

(berdasarkan 5 RCT; RR 1.301; 95% CI 1.040-1.62; NNT = 5.6) ( Mak dkk., 2010 ). Manfaat yang diamati dari LMWH dan aspirin

dibandingkan dengan aspirin saja tidak mencapai signifikansi statistik untuk RPL (OR 0,70; 95% CI 0,34-1,45; n = 186; 2 RCT), dan tidak

ada ketika analisis terbatas pada studi yang termasuk keguguran terlambat (OR 2,28; 95% CI 0,43-12,13; n = 150; 2 RCT) ( Ziakas dkk., 2010

). Perlu dicatat bahwa ada risiko bias yang signifikan dalam studi yang disertakan.

Pada wanita dengan APS, hampir tidak ada data yang tersedia untuk mendukung penggunaan aspirin hanya untuk mencegah keguguran

berulang. Hasil yang dikumpulkan dari 3 uji coba sangat kecil (jumlah total 71 peserta) menunjukkan tidak ada efek aspirin hanya dibandingkan

dengan tanpa pengobatan (RR keguguran 1,05, 95% CI 0,66-1,68), tetapi dari selang kepercayaan dapat disimpulkan bahwa baik keuntungan

maupun kerugian tidak dapat dikesampingkan ( Empson dkk., 2005 ).

Analisis jaringan Bayesian (yaitu bukti tidak langsung dari perbandingan teoritis hasil berbagai penelitian kecil) menunjukkan tidak ada

efek yang signifikan secara statistik dari pengobatan apa pun (aspirin, LMWH, LMWH
 [95]

+ aspirin, UFH + aspirin) dibandingkan dengan plasebo pada 543 wanita dengan RPL dan APS berdasarkan hasil dari enam penelitian ( Zhang dkk., 2015
).

Studi-studi ini mengesampingkan tinjauan Cochrane tentang topik tersebut, yang belum diperbarui sejak 2005 ( Empson dkk., 2005 ).

Untuk profilaksis trombosis, LMWH lebih disukai daripada UFH, karena risiko yang lebih rendah dari osteoporosis dan trombositopenia

yang diinduksi heparin ( Bates dkk., 2012 ). Dalam praktek klinis, wanita dengan APS dan RPL diberi resep LMWH, tetapi harus disadari

bahwa bukti kemanjuran LMWH dalam RPL tidak ada.

Steroid
Steroid (prednison) telah dievaluasi sebagai pengobatan untuk wanita dengan RPL dan adanya antibodi antiphospholipid. Dalam dua RCT,

tidak ada bukti yang ditemukan untuk manfaat prednison yang dikombinasikan dengan aspirin dibandingkan dengan plasebo atau aspirin hanya

dalam mengurangi keguguran pada wanita dengan RPL (RR

0,85; 95% CI 0,53-1,36; n = 122) ( Empson dkk., 2005 ). Selain itu, tidak ada manfaat yang ditemukan untuk prednison yang

dikombinasikan dengan aspirin dibandingkan dengan heparin / aspirin (RR 1,17; 95% CI 0,47-2,93; satu RCT; n = 45). Lebih lanjut,

beberapa hasil yang merugikan dilaporkan terkait dengan prednison; ada peningkatan yang signifikan dalam persalinan prematur, masuk

unit perawatan intensif neonatal, angka pre-eklamsia dan hipertensi, risiko diabetes gestasional dan berat lahir secara signifikan lebih

rendah ( Empson dkk.,

2005 ).

Imunoglobulin intravena
Berdasarkan tiga RCT, sebuah tinjauan menyimpulkan bahwa pengobatan dengan imunoglobulin intravena (IvIg) tidak mengurangi

kemungkinan keguguran pada wanita dengan RPL dan antibodi antifosfolipid (RR 1,47; 95% CI 0,52-4,14; n = 138) ( Empson dkk., 2005 ).

Pada 24 pasien dengan SLE dan RPL, hasil kehamilan dibandingkan antara wanita yang menerima IvIg dosis tinggi dan
mereka yang menerima prednison dan NSAID. IvIg lebih unggul dari prednison dalam hal LBR (100% versus 75%), jumlah
keguguran (0 versus 3) dan kelahiran prematur (25% versus
55,6%). Lebih lanjut, ada bukti respon klinis; penurunan yang signifikan dalam indeks aktivitas lupus-kehamilan (LAI-P)
dilaporkan pada pasien yang diobati dengan IvIg, tetapi tidak pada kelompok prednison, ketika membandingkan
pengukuran pada akhir versus awal kehamilan ( Perricone dkk.,
2008 ).

Rekomendasi

Untuk wanita yang memenuhi kriteria laboratorium APS dan riwayat tiga

keguguran atau lebih, kami menyarankan pemberian dengan aspirin dosis

rendah (75 sampai 100 mg / hari) dimulai sebelum konsepsi, dan heparin dosis
Bersyarat ⊕ •••
profilaksis (UFH atau LMWH) dimulai pada tanggal tes kehamilan positif, selama

tanpa pengobatan.

GDG menyarankan untuk menawarkan pengobatan antikoagulan untuk

wanita dengan dua kali keguguran dan APS, hanya dalam konteks penelitian GPP

klinis.
 [96]

Pembenaran

Meskipun beberapa ulasan telah dipublikasikan, kualitas keseluruhan bukti untuk angka kelahiran hidup dan angka keguguran rendah

hingga sangat rendah ( lihat juga ringkasan temuan tabel 3) . Bukti yang ada menunjukkan bahwa kombinasi heparin (lebih banyak

untuk UFH daripada LMWH) dan aspirin meningkatkan LBR pada wanita dengan APS dan RPL (tiga atau lebih PL, tidak ada bukti

untuk dua PL atau lebih). Perlu dicatat bahwa ada risiko bias yang signifikan dalam studi yang disertakan. Lebih lanjut, tampaknya ada

heterogenitas klinis yang besar dalam populasi studi antar studi; Pada studi UFH yang menunjukkan pengaruh intervensi, angka

kelahiran hidup pada kelompok pembanding sekitar 44%, sedangkan pada studi LMWH yang tidak menunjukkan pengaruh, angka

kelahiran hidup mendekati 80% ( Middeldorp, 2014 ). Tidak ada bukti efek aspirin hanya jika dibandingkan dengan plasebo. Grup GDG

merekomendasikan untuk mempelajari lebih lanjut keefektifan pengobatan untuk APS dan kriteria klinis untuk pengobatan APS

(misalnya usia wanita, jumlah keguguran, keguguran berturut-turut atau tidak berturut-turut).

Rekomendasi untuk pengobatan wanita dengan RPL dan trombofilia herediter atau APS konsisten dengan
rekomendasi dari American College of Chest Physicians ( Bates dkk.,
2012 ).

GDG memutuskan untuk tidak merumuskan rekomendasi apapun untuk intervensi lain yang dijelaskan, kecuali untuk rekomendasi

penelitian tentang hydroxychloroquine, yang telah ditemukan aman dan efektif untuk mencegah komplikasi kebidanan pada wanita

dengan APS, tetapi belum diselidiki pada wanita dengan RPL dan APS.

Informasi tambahan
Dalam sebagian besar studi yang disertakan, UFH / LMWH yang dikombinasikan dengan pengobatan aspirin dosis rendah dimulai segera setelah

kehamilan dikonfirmasi (kehamilan 6 minggu), kecuali untuk Kutteh dan rekan yang memulai aspirin sebelum konsepsi, dan menambahkan

pengobatan heparin setelah jantung janin. aktivitas (6,7 minggu) ( Kutteh, 1996 ). Meskipun tidak dinyatakan dalam semua penelitian, pengobatan

aspirin / heparin dilanjutkan sampai usia kehamilan atau persalinan 35 minggu ( Farquharson dkk., 2002 , Laskin dkk., 2009 ). Penelitian lain

memberikan lebih sedikit rincian tentang kapan pengobatan dihentikan.

Pemberian aspirin dosis rendah (75 sampai 100 mg / hari) dimulai sebelum konsepsi, dengan dosis profilaksis heparin
(UFH atau LMWH) dimulai pada tanggal tes kehamilan positif sampai persalinan dianjurkan.

Referensi
Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO, American College of Chest P.VTE, trombofilia, terapi
antitrombotik, dan kehamilan: Terapi Antitrombotik dan Pencegahan Trombosis, edisi ke-9: American College of Chest Physicians Evidence
Pedoman Praktek Klinis Berbasis. Dada 2012; 141: e691S736S.

de Jong PG, Kaandorp S, Di NisioM, GoddijnM, Middeldorp S. Aspirin dan / atau heparin untuk wanita dengan keguguran berulang yang tidak dapat
dijelaskan dengan atau tanpa trombofilia bawaan. Cochrane Database Syst Rev 2014; 7: Cd004734.

Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Pencegahan keguguran berulang untuk wanita dengan antibodi antiphospholipid atau antikoagulan
lupus. Cochrane Database Syst Rev 2005: Cd002859.

Farquharson RG, Quenby S, sindrom Greaves M. Antiphospholipid dalam kehamilan: uji coba terkontrol secara acak. Obstet Gynecol 2002; 100:
408-413.

Glueck CJ, Smith D, Gandhi N, Hemachandra K, Shah P, Wang P. Homosistein tinggi yang dapat diobati sendiri atau bersama dengan lima trombofilia
lainnya pada 1.014 pasien dengan kejadian trombotik. Fibrinolisis Koagul Darah 2015; 26: 736-
742.
 [97]

Kutteh WH. Kehilangan kehamilan berulang terkait antibodi antifosfolipid: pengobatan dengan heparin dan aspirin dosis rendah lebih baik daripada
aspirin dosis rendah saja. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 1584-1589.

Laskin CA, Spitzer KA, Clark CA, Crowther MR, Ginsberg JS, Hawker GA, Kingdom JC, Barrett J, Gent M.Heparin dan aspirin dengan berat
molekul rendah untuk keguguran berulang: hasil dari uji coba HepASA terkontrol secara acak. J Rheumatol 2009; 36: 279-287.

Mak A, CheungMW, Cheak AA, Ho RC. Kombinasi heparin dan aspirin lebih unggul daripada aspirin saja dalam meningkatkan kelahiran hidup
pada pasien dengan keguguran berulang dan antibodi anti-fosfolipid positif: meta-analisis uji coba terkontrol secara acak dan meta-regresi. Reumatologi
(Oxford) 2010; 49: 281-288.

Middeldorp S. Antikoagulasi pada komplikasi kehamilan. Program Hematologi Am Soc Hematol Educ
2014; 2014: 393-399.

Perricone R, De Carolis C, Kroegler B, Greco E, Giacomelli R, Cipriani P, Fontana L, Perricone C. Terapi imunoglobulin intravena pada
pasien hamil yang terkena lupus eritematosus sistemik dan aborsi spontan berulang. Reumatologi (Oxford) 2008; 47: 646-651.

Skeith L, Operator M, Kaaja R, Martinelli I, Petroff D, Schleussner E, Laskin CA, Rodger MA. Sebuah meta-analisis heparin dengan berat molekul
rendah untuk mencegah keguguran pada wanita dengan trombofilia bawaan. Darah 2016; 127:
1650-1655.

Zhang T, Ye X, Zhu T, Xiao X, Liu Y, Wei X, Liu Y, Wu C, Guan R, Li X dkk. Perawatan Antitrombotik untuk Keguguran Berulang: Analisis Meta
Jaringan Bayesian dan Tinjauan Sistematis. Kedokteran (Baltimore) 2015; 94: e1732.

Ziakas PD, Pavlou M, pengobatan Voulgarelis M. Heparin pada sindrom antiphospholipid dengan keguguran berulang: tinjauan sistematis dan
meta-analisis. Obstet Gynecol 2010; 115: 1256-1262.
 [98]

13. Pengobatan untuk RPL dengan

latar belakang imunologi

PERTANYAAN KUNCI: INTERVENSI TERAPEUTIK MANA YANG HARUS DITAWARKAN PADA PASANGAN DENGAN RPL DENGAN

PENANGGUHAN LATAR BELAKANG IMUNOLOGIS UNTUK MENINGKATKAN TINGKAT LAHIR LANGSUNG?

Bukti
Seperti dibahas dalam bab 6, tidak ada biomarker imunologi yang didokumentasikan secara pasti sebagai penyebab RPL. Ada bukti

yang cukup kuat bahwa kehadiran beberapa autoantibodi (antibodi antikardiolipin dan antibodi antitiroid) secara negatif

mempengaruhi angka kelahiran hidup di masa depan pada wanita dengan atau tanpa RPL. ( Nielsen dan Christiansen, 2005 , Thangaratinam

dkk., 2011 ); sedangkan dampak autoantibodi lain seperti antibodi antinuklear lebih kontroversial.

Sebaliknya, kami menemukan dokumentasi yang tidak memadai untuk dampak kelainan natural killer dan kelainan sitokin dalam
darah atau endometrium pada RPL. Oleh karena itu, patut dipertanyakan untuk memilih pasien untuk perawatan tertentu karena
ada atau tidak adanya biomarker imun spesifik di luar uji klinis.

Sayangnya, sangat sedikit uji coba terkontrol kualitas tinggi yang telah dilakukan pada wanita dengan RPL yang dipilih karena
adanya biomarker imun.

Mayoritas studi dalam kategori ini terdiri dari uji coba terapi antikoagulan pada wanita dengan antibodi antifosfolipid, yang
dalam studi ini dianggap sebagai faktor trombofilia daripada biomarker imunologis. Ada uji coba yang dipertimbangkan
dalam bab 12.2. Percobaan mencoba untuk mengobati wanita dengan RPL dengan antibodi antitiroid dengan levothyroxine
dibahas dalam bab 14.1.

Dalam sejumlah besar uji coba yang menguji pilihan pengobatan lain: imunisasi limfosit, infus imunoglobulin intravena,
prednison, dll. Pasien tidak dipilih karena adanya faktor imun spesifik dan hal itu dibahas dalam bab 17 (RPL yang tidak
dapat dijelaskan). Beberapa percobaan telah menguji imunoglobulin intravena pada wanita dengan RPL dengan berbagai
autoantibodi atau penyimpangan sel NK ( Stricker dan Winger, 2005 ) atau penyimpangan sel / sitokin NK ( Winger dan
Reed, 2008 ,
Moraru dkk., 2012 ) tetapi uji coba ini hanya berkualitas sedang / rendah, terutama karena uji coba tersebut tidak terkontrol plasebo dan

karenanya tidak dibutakan. Dua uji coba terkontrol plasebo yang baik telah menguji prednison pada pasien yang dipilih karena adanya

auto- atau alloantibodi ( Laskin dkk., 1997 ) atau kelainan sel NK endometrium ( Bau dkk., 2013 ). Namun, karena pentingnya biomarker

imun ini tidak pasti, kami telah memilih untuk memasukkan uji coba ini dalam bab 17 di mana mereka dapat dimasukkan ke dalam

konteks terbaik.

Kesimpulan

Tidak ada biomarker imunologi, kecuali untuk antibodi antiphospholipid titer tinggi ( lihat bab 12) dapat digunakan untuk memilih pasangan

dengan RPL untuk perawatan tertentu.

 [99]

Referensi
Laskin CA, Bombardier C, Hannah ME, Mandel FP, Ritchie JW, Farewell V, Farine D, Spitzer K, Fielding L, Soloninka CA dkk. Prednison dan aspirin pada wanita
dengan autoantibodi dan kehilangan janin berulang yang tidak dapat dijelaskan. N Engl J Med
1997; 337: 148-153.

MoraruM, Carbone J, Alecsandru D, Castillo-RamaM, Garcia-Segovia A, Gil J, Alonso B, Aguaron A, Ramos-Medina

R, Martinez de Maria J dkk. Pengobatan imunoglobulin intravena meningkatkan angka kelahiran hidup pada kohort wanita Spanyol dengan kegagalan
reproduksi berulang dan sel CD56 (+) yang membesar. Am J Reprod Immunol 2012; 68: 75-84.

Nielsen HS, Christiansen OB. Dampak prognostik antibodi antikardiolipin pada wanita dengan keguguran berulang negatif untuk antikoagulan
lupus. Reprod Hum 2005; 20: 1720-1728.

Stricker RB, Winger EE. Pembaruan tentang pengobatan aborsi imunologis dengan imunoglobulin intravena dosis rendah. Am J Reprod
Immunol 2005; 54: 390-396.

Tang AW, Alfirevic Z, Turner MA, Drury JA, Small R, Quenby S. Uji kelayakan skrining wanita dengan keguguran berulang idiopatik untuk kepadatan
sel pembunuh alami uterus yang tinggi dan secara acak dengan prednisolon atau plasebo saat hamil. Reprod Hum 2013; 28: 1743-1752.

Thangaratinam S, Tan A, Knox E, Kilby MD, Franklyn J, Coomarasamy A. Asosiasi antara autoantibodi tiroid dan keguguran dan kelahiran
prematur: meta-analisis bukti. Bmj 2011; 342: d2616.

Winger EE, Reed JL. Pengobatan dengan penghambat faktor nekrosis tumor dan imunoglobulin intravena meningkatkan angka kelahiran hidup pada
wanita dengan aborsi spontan berulang. Am J Reprod Immunol 2008; 60: 8-16.
 [100]

14. Pengobatan RPL dengan kelainan metabolik

atau endokrinologis
PERTANYAAN KUNCI: INTERVENSI TERAPEUTIK MANA YANG HARUS DITAWARKAN KEPADA PASANGAN DENGAN RPL

ANDMETABOLIC ATAU HORMONAL ABNORMALITAS UNTUK MENINGKATKAN TINGKAT KELAHIRAN LANGSUNG?

14.1 T REATMENT UNTUK KESALAHAN THYROID YANG TERKAIT DENGAN RPL

Bukti ( lihat juga ringkasan temuan tabel 6)

Hipotiroidisme nyata
Hipotiroidisme dalam kehamilan dikaitkan dengan komplikasi kehamilan yang merugikan (peningkatan risiko kelahiran prematur, berat

badan lahir rendah, dan keguguran) serta efek merugikan pada perkembangan neurokognitif janin. Pengobatan diindikasikan untuk

menghindari hipotiroidisme ibu jika memungkinkan ( Stagnaro-Green dkk., 2011 ). Selain itu, kehamilan menghadirkan serangkaian

perubahan fisiologis yang meningkatkan kebutuhan T4, oleh karena itu diperlukan peningkatan dosis harian ( Khan dkk., 2017 ). Tingkat

TSH harus dibandingkan dengan kisaran referensi khusus trimester lokal, atau batas atas yang direkomendasikan: misalnya trimester

pertama, 2,5 mU / l; trimester kedua, 3,0 mU / l; trimester ketiga, 3,5 mU / l ( Lazarus dkk.,

2014 ).

Hipotiroidisme subklinis
Saran yang bertentangan telah muncul sehubungan dengan pengobatan levotiroksin pada wanita dengan RPL dan hipotiroidisme

subklinis (SCH).

Pedoman Asosiasi Tiroid Eropa untuk Penatalaksanaan Hipotiroidisme Subklinis pada Kehamilan dan Anak-anak, SCH yang timbul

sebelum konsepsi atau selama kehamilan harus ditangani dengan levothyroxine ( Lazarus dkk., 2014 ), berdasarkan dua penelitian

yang menunjukkan bahwa pengobatan levothyroxine menurunkan terjadinya efek samping pada ibu dan janin dan mengurangi tingkat

keguguran [berdasarkan ( Negro dkk., 2010 ) dan ( Lepoutre dkk., 2012 )]. American Thyroid Association merekomendasikan

pengobatan levothyroxine untuk wanita hamil dengan SCH (TSH di atas kisaran spesifik trimester) dan TPOAb, atau SCH (dengan

kadar TSH di atas 10.0mU / L), dan merekomendasikan untuk mempertimbangkan pengobatan untuk wanita hamil dengan

konsentrasi TSH> 2.5mU / L dan TPOAb, atau TSH> 10.0mU / L. Pengobatan levotiroksin tidak dianjurkan untuk wanita negatif

TPOAb dengan TSH normal ( Alexander dkk., 2017 ).

Dalam sebuah studi kohort observasi terhadap wanita dengan keguguran awal berulang (≥2 keguguran <10 minggu), dampak

hipotiroidisme subklinis (SCH) dan efek pengobatan levotiroksin dinilai. Hipotiroidisme subklinis, yaitu TSH> 2,5 mIU / l dengan tiroksin

bebas normal atau indeks tiroksin bebas, terdeteksi pada 19% (n = 55) pasien. Dalam studi tersebut, angka kelahiran hidup kumulatif

dibandingkan pada pasien yang dirawat sebelum 2008 (ketika SCH tidak dirawat) dan setelah 2008, ketika pasien SCH menerima

perawatan levotiroksin sebelum kehamilan untuk mempertahankan TSH ≤2,5 mIU / l. Persalinan LBR untuk SCH yang dirawat (n = 24)

versus wanita yang tidak dirawat (n = 15) adalah 22/46 (48%) versus 12/23 (52%), masing-masing ( Bernardi dkk., 2013 ). LBR kumulatif

masing-masing adalah 71% (17/24) dan 67% (10/15). Para penulis tidak menemukan perbedaan yang signifikan secara statistik pada

angka kelahiran hidup berikutnya saat membandingkan wanita dengan SCH dan wanita eutiroid, atau SCH yang diobati dan tidak

diobati.
 [101]

Selain itu, terapi levotiroksin selama kehamilan mungkin membawa risiko potensial hasil perkembangan saraf anak yang merugikan,

karena konsentrasi tiroksin bebas ibu yang tinggi selama kehamilan baru-baru ini dilaporkan terkait dengan IQ anak yang lebih rendah

dan materi abu-abu yang lebih rendah serta volume korteks ( Korevaar dkk., 2016 ).

Kesimpulannya, efek levothyroxine pada wanita dengan hipotiroidisme subklinis dan RPL hanya dinilai dalam satu studi
observasional. Ada kebutuhan untuk penyelidikan lebih lanjut tentang efek pengobatan potensial dan risiko suplementasi
levothyroxine melalui RCT besar.

Imunitas otomatis tiroid

Tidak ada penelitian yang mengevaluasi efek pengobatan pada hasil kehamilan pada wanita dengan RPL dan autoimunitas
tiroid. Bukti tidak langsung tentang hasil kehamilan, termasuk tingkat keguguran, setelah pengobatan levotiroksin pada wanita
eutiroid dengan autoimunitas tiroid telah diringkas dalam dua meta-analisis ( Thangaratinam dkk., 2011 , Vissenberg dkk., 2012 ).
Penurunan risiko keguguran dengan pengobatan levotiroksin dilaporkan (RR 0,52; 95% CI 0,22-1,15) berdasarkan dua RCT
wanita dengan autoantibodi tiroid, TSH dalam rentang referensi 0,27–4,2 mIU / L, tetapi tidak ada riwayat RPL ( Negro dkk., 2005
, Negro dkk., 2006 , Vissenberg dkk., 2012 ).

Dalam studi kasus kontrol, autoimunitas tiroid, prevalensi hipotiroidisme subklinis dan komplikasi ibu dan janin dinilai
pada 100 wanita hamil yang sehat dan 100 wanita hamil dengan riwayat RPL, dimana 31% menunjukkan
autoimunitas tiroid (antibodi peroksidase tiroid (TPOAb +)
> 34 U / ml). Semua wanita dengan TPOAb + menerima terapi levothyroxine. Penulis tidak menemukan perbedaan dalam prevalensi
keguguran antara individu dengan hipotiroid dan eutiroid pada wanita TPOAb + (semua menerima levothyroxine) dan menyarankan
pengobatan untuk semua wanita TPOAb + RPL ( Lata dkk., 2013 ).

Studi yang dipublikasikan sejauh ini tidak memiliki ukuran sampel yang memadai dan secara keseluruhan, studi tersebut terlalu kecil untuk menarik

kesimpulan yang kuat. Efek pengobatan potensial levothyroxine membutuhkan studi lebih lanjut dengan RCT besar.

Rekomendasi

Hipotiroidisme nyata yang timbul sebelum konsepsi atau selama awal

kehamilan harus diobati dengan levothyroxine pada wanita dengan RPL. Kuat ⊕⊕ ••

Ada bukti yang bertentangan mengenai efek pengobatan levothyroxine

untuk wanita dengan hipotiroidisme subklinis dan RPL. Perawatan wanita

dengan SCH dapat mengurangi risiko keguguran, tetapi potensi manfaat Bersyarat ⊕⊕ ••

pengobatan harus diimbangi dengan risikonya.

Jika wanita dengan hipotiroidisme subklinis dan RPL hamil lagi,

kadar TSH harus diperiksa pada awal kehamilan (7-9 minggu AD),
GPP
dan hipotiroidisme harus diobati dengan levotiroksin.
 [102]

Jika wanita dengan autoimunitas tiroid dan RPL hamil lagi, kadar TSH

harus diperiksa pada awal kehamilan (7-9 minggu AD), dan

GPP
hipotiroidisme harus diobati dengan levothyroxine.

Ada cukup bukti untuk mendukung pengobatan dengan levothyroxine

pada wanita eutiroid dengan antibodi tiroid dan RPL di luar uji klinis. Bersyarat ⊕⊕ ••

Pembenaran

Jika hipotiroidisme diidentifikasi pada wanita dengan RPL, pengobatan dengan levotiroksin direkomendasikan berdasarkan pedoman

yang ada dan kemungkinan komplikasi ibu dan janin yang terkait dengan hipotiroidisme yang tidak diobati selama kehamilan. Untuk

wanita dengan hipotiroidisme subklinis dan RPL, pengobatan dengan levotiroksin tidak cukup berdasarkan bukti dan harus diselidiki

lebih lanjut. Selain itu, bukti terbaru dari pengobatan hormon tiroid pada wanita hamil dengan SCH melaporkan penurunan tingkat

keguguran (OR 0,62; 95% CI 0,48-0,82), tetapi kemungkinan lebih tinggi untuk melahirkan prematur (OR 1,60; 95% CI 1,14-2,24),

diabetes gestasional ( ATAU 1,37; 95% CI 1,05-1,79) dan pra-eklamsia (OR 1,61; 95% CI 1,10-2,37) ( Maraka dkk., 2017 ).

GDG menyarankan agar wanita dengan kelainan tiroid dirawat dan / atau dirujuk ke spesialis endokrinologi atau penyakit
dalam, tergantung pada pengaturan klinis dan protokol lokal.

Tidak ada bukti yang meyakinkan tentang kemanjuran pengobatan levotiroksin untuk meningkatkan kemungkinan kelahiran hidup pada wanita dengan

riwayat RPL dan autoimunitas tiroid (TSH dan TPOAb + normal). Hasil uji coba yang sedang berlangsung harus ditunggu (uji coba TABLET, uji coba T4

seumur hidup).

14.2 Hal ROGESTERONE ATAU MANUSIA CHORIONIC GONADOTROPHIN (H CG) ( UNTUK INSUFFICIENCY FASE
LUTEAL)

Bukti ( lihat juga ringkasan bukti tabel 15 dan 7).

Progesteron sangat diperlukan untuk pembentukan dan pemeliharaan kehamilan dan dengan demikian, ketidakcukupan fase luteal telah

disarankan sebagai faktor penyebab di RPL. Namun, pengujian untuk ketidakcukupan fase luteal tidak dilakukan secara rutin atau

direkomendasikan berdasarkan bukti terbatas pada pengujian untuk menggunakan relevansinya ( lihat bab 7).

Efek progesteron, baik vagina maupun oral, telah dipelajari pada wanita dengan RPL yang tidak dapat dijelaskan, dan meskipun kesimpulan penelitian

bervariasi secara signifikan, kelompok pengembangan pedoman merekomendasikan untuk tidak meresepkan progesteron pada wanita dengan RPL yang

tidak dapat dijelaskan berdasarkan pada percobaan PROMISE yang baru-baru ini diterbitkan ( Coomarasamy dkk., 2015 ) ( lihat bab 17).

Efek pengobatan progesteron vagina (100-200 mg setiap 12 jam mulai 3 hari setelah lonjakan LH) baru-baru ini dievaluasi pada

kohort wanita dengan RPL dan peningkatan kadar nCyclinE yang abnormal ( Stephenson dkk., 2017 ). Dari 116 wanita dengan RPL,

59 (51%) memiliki peningkatan kadar yang tidak normal (di

 [103]

fase luteal) dari nCyclinE, penanda perkembangan endometrium, pada biopsi endometrium. Pemberian progesteron vagina
menghasilkan normalisasi ekspresi nCyclinE pada 84% dari 25 wanita yang menjalani biopsi endometrium berulang. Keberhasilan
kehamilan pada wanita dengan n-CyclinE abnormal yang diobati dengan progesteron mikronisasi vagina yang dimulai pada fase
luteal awal adalah 69% (57/83) dibandingkan dengan 51% (19/37) pada wanita dengan n-CyclinE normal yang tidak diobati dengan
vagina. progesteron (OR = 2.1; 95% CI 1.0-4.4). Penelitian tidak dilakukan secara acak.

Studi tentang human chorionic gonadotrophin (hCG) untuk meningkatkan LBR pada wanita dengan RPL baru-baru ini dirangkum

dalam review Cochrane ( Morley dkk., 2013 ). Hasilnya menunjukkan manfaat yang signifikan dalam menggunakan hCG untuk

mencegah RPL (RR 0,51; 95% CI 0,32-0,81; lima RCT), tetapi kekuatan metaanalisis terbatas karena sejumlah kecil studi dan

heterogenitas metodologi dan klinis. Tidak ada penelitian yang melaporkan efek samping dari penggunaan hCG.

Rekomendasi

Tidak ada cukup bukti untuk merekomendasikan penggunaan progesteron untuk meningkatkan angka

kelahiran hidup pada wanita dengan RPL Bersyarat ⊕⊕⊕ •

dan insufisiensi fase luteal.

Tidak ada cukup bukti yang merekomendasikan penggunaan hCG untuk meningkatkan angka kelahiran hidup

pada wanita dengan RPL dan fase luteal. Bersyarat ⊕⊕ ••

ketidakcukupan.

Pembenaran

Berdasarkan tidak adanya bukti pada wanita dengan RPL dan insufisiensi fase luteal dan rekomendasi bahwa insufisiensi fase luteal

tidak boleh diuji pada wanita dengan RPL, GDG merekomendasikan untuk tidak menggunakan progesteron pada wanita dengan RPL

dan insufisiensi fase luteal, sesuai dengan rekomendasi pada wanita. dengan RPL yang tidak dapat dijelaskan.

Hasil pada hCG sebagai pengobatan untuk RPL menunjukkan efek pengobatan yang positif pada tingkat keguguran. Namun, penelitian dianggap terlalu

terbatas untuk merekomendasikan penggunaan hCG pada wanita dengan RPL dan insufisiensi fase luteal.

14,3 Jt ETFORMIN / INSULIN

Bukti
Metformin adalah agen hipoglikemik oral berisiko rendah dan efektif untuk Diabetes Mellitus Tipe 2, dan dianggap aman dan
efektif untuk diabetes gestasional.

Beberapa penelitian tentang metformin menemukan bahwa metformin efektif dalam meningkatkan hasil kehamilan pada wanita dengan PCOS atau

resistensi insulin. Pada pasien dengan PCOS, metformin ditemukan secara signifikan mengurangi tingkat keguguran ( Jakubowicz dkk., 2002 , Khattab

dkk., 2006 , Wang dkk., 2011 , Al-Biate, 2015 ).

 [104]

Berdasarkan hasil ini, dapat disarankan bahwa pengobatan dengan metformin meningkatkan kemungkinan kelahiran hidup pada wanita

dengan PCOS dan riwayat keguguran berulang. Namun, tidak ada penelitian yang berfokus pada wanita dengan RPL dan PCOS.

Satu-satunya studi tentang pengobatan metformin untuk wanita dengan kelainan RPL dan metabolisme glukosa adalah studi kecil
dari Zolghadri dan rekan. Metformin atau plasebo diberikan kepada wanita dengan RPL dan tes toleransi glukosa abnormal.
Tingkat keguguran berkurang secara signifikan setelah terapi metformin dibandingkan dengan plasebo pada wanita tanpa PCOS
(15% vs. 55%). Hasil pada wanita dengan PCOS dan RPL tidak signifikan (kelompok kecil) ( Zolghadri dkk., 2008 ).

Sebuah meta-analisis terbaru tentang risiko metformin selama kehamilan menyimpulkan bahwa paparan metformin selama
trimester pertama kehamilan tidak meningkatkan risiko cacat lahir ( Andrade, 2016 ).

Rekomendasi

Tidak ada cukup bukti untuk merekomendasikan suplementasi metformin pada kehamilan untuk
mencegah PL pada wanita dengan Bersyarat ⊕ •••

Cacat metabolisme RPL dan glukosa.

Pembenaran

Bukti tidak langsung dapat mendukung penggunaan pengobatan metformin untuk meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan PCOS, tetapi

dengan tidak adanya penelitian substansial pada wanita dengan RPL dan PCOS, GDG memutuskan metformin tidak direkomendasikan.

14.4 O INDUKSI VULASI

Bukti
Kemanjuran stimulasi ovarium terkontrol untuk meningkatkan kemungkinan kelahiran hidup pada wanita dengan RPL (tiga atau lebih keguguran

pada trimester pertama berturut-turut) dan defek fase luteal ditunjukkan dalam sebuah penelitian kecil oleh Li dan rekan. Mereka mempelajari 21

subjek dengan RPL yang tidak dapat dijelaskan dan perkembangan endometrium yang terbelakang (> 2 hari setelah penanggalan kronologis) pada

fase mid-luteal, seperti yang ditunjukkan oleh biopsi endometrium dengan waktu LH yang diambil sekitar hari LH + 7, dan penanggalan histologis.

Para wanita menjalani setidaknya satu siklus stimulasi ovarium yang dikendalikan oleh human menopause gonadotropin (hMG). Dari 36 siklus

pengobatan yang dianalisis, 13 (33%) siklus dari 12 subjek mengakibatkan kehamilan, dua di antaranya mengakibatkan keguguran. Sebagai

perbandingan, tujuh dari 12 kehamilan dalam siklus tanpa pengobatan mengakibatkan keguguran ( Li dkk., 2001 ).

Dua penelitian lain tentang induksi ovulasi sebagai pengobatan untuk wanita RPL yang dipilih dengan PCOS dan RPL.
Dalam studi Clifford dan rekan, 106 wanita ovulasi dengan riwayat keguguran berulang, ovarium polikistik, dan hipersekresi
hormon luteinizing secara acak ditugaskan untuk penekanan hipofisis dengan analog hormon pelepas hormon luteinizing
diikuti oleh induksi ovulasi dosis rendah dan progesteron fase luteal, atau dibiarkan berovulasi secara spontan dan
kemudian diberikan progesteron fase luteal saja atau fase luteal plasebo saja. Tidak ada perbedaan dalam konsepsi
 [105]

tingkat (80% vs 82%) atau tingkat kelahiran hidup (65% vs 76%) antara kelompok, juga tidak ada perbedaan antara wanita yang diberi

progesteron dan mereka yang diberi pessaries plasebo ( Clifford dkk., 1996 ).

Dalam studi oleh Johnson, ovulasi diinduksi oleh clomiphene atau supresi hipofisis dengan buserelin diikuti oleh FSH murni pada 42

wanita dengan PCOS dan RPL. Tingkat keguguran adalah 48% (11/23) untuk kelompok clomiphene dibandingkan dengan 9% (2/23)

untuk kelompok buserelin. Para penulis menyimpulkan bahwa penekanan hipofisis sebelum induksi ovulasi secara signifikan

mengurangi risiko keguguran pada wanita dengan PCOS dan RPL ( Johnson dan Pearce, 1990 ).

Kesimpulan

Berdasarkan studi Li, stimulasi ovarium terkontrol oleh gonadotropin menopause manusia dapat bermanfaat untuk mengurangi

kemungkinan keguguran berikutnya pada wanita dengan RPL yang didiagnosis dengan insufisiensi fase luteal ( Li dkk., 2001 ), namun

GDG memutuskan bahwa bukti terlalu terbatas untuk mendukung rekomendasi stimulasi ovarium terkontrol pada wanita dengan RPL

tetapi tanpa PCOS.

Berdasarkan studi kecil pada wanita dengan RPL dan PCOS, penekanan hipofisis dengan buserelin sebelum induksi ovulasi pada wanita

dengan RPL dan PCOS dapat menjadi pilihan untuk mengurangi risiko PL ( Johnson

dan Pearce, 1990 ).

14.5 B ROMOKRIPTIN UNTUK RPL TERKAIT DENGAN HIPERPROLAKTINEMIA

Tes prolaktin hanya direkomendasikan pada wanita dengan RPL jika mereka memiliki gejala klinis (oligoamenorrhea) yang

mengindikasikan hiperprolaktinemia. Pasien dengan hiperprolaktinemia yang membutuhkan terapi medis biasanya diobati dengan

terapi agonis dopamin (bromocriptine atau cabergoline).

Bukti
Dalam sebuah studi oleh Hirahara, dikonfirmasi bahwa juga pada wanita dengan RPL, bromocriptine secara efektif menormalkan kadar

serum prolaktin. Wanita dengan RPL dan hiperprolaktinemia (tersembunyi) diberikan bromocriptine (2.5-5.0 mg / hari, tergantung pada

respon individu) dari sebelum konsepsi sampai akhir minggu ke-9 kehamilan atau tanpa pengobatan. Dua puluh satu dari 24 wanita yang

diobati dengan bromocriptine yang dikandung: 18 melahirkan hidup (85,7%) dan tiga keguguran (14,3%), sedangkan pada kelompok yang

tidak diobati 21 dari 22 wanita hamil, 11 melahirkan hidup (52,4%) ) dan 10 keguguran (47,6%). Selain itu, kadar prolaktin serum selama

awal kehamilan (usia kehamilan 5-10 minggu) secara signifikan lebih tinggi pada wanita yang mengalami keguguran (31,8-55,3 ng / mL)

dibandingkan pada wanita dengan kehamilan yang berhasil (4,6-15,5 ng / mL) ( Hirahara dkk., 1998 ).

Rekomendasi

Pengobatan Bromocriptine dapat dipertimbangkan pada wanita dengan RPL dan

Bersyarat ⊕ •••
hiperprolaktinemia untuk meningkatkan angka kelahiran hidup.

Pembenaran

Pada wanita dengan RPL dan hiperprolaktinemia, pengobatan bromocriptine menormalkan kadar prolaktin serum dan dapat efektif
untuk meningkatkan kemungkinan kelahiran hidup. Namun, kesimpulan ini didasarkan pada satu studi kecil, dan karenanya harus
dikonfirmasi.
 [106]

14.6 V. ITAMIN D

Bukti
Kekurangan vitamin D telah dipelajari secara ekstensif dalam kaitannya dengan komplikasi kebidanan dan digambarkan sebagai faktor

risiko diabetes gestasional, kecil untuk bayi usia kehamilan dan preeklamsia dalam tinjauan sistematis ( Aghajafari dkk., 2013 ). Lebih

lanjut, kekurangan vitamin D selama kehamilan berdampak buruk bagi kesehatan, pertumbuhan dan perkembangan anak ( McAree dkk., 2013

). Meskipun kekurangan vitamin D tampaknya lazim pada wanita dengan RPL (47,4%, <30 ng / ml) ( Ota dkk., 2014 ), pengujian kadar

vitaminD tidak disarankan dengan tujuan mengidentifikasi penyebab atau memberikan pilihan pengobatan pada wanita dengan RPL.

Tidak ada penelitian yang mengevaluasi efek suplementasi vitamin D pada kemungkinan kelahiran hidup pada wanita dengan RPL

berikutnya. Satu studi baru-baru ini menyimpulkan bahwa suplementasi vitamin D pada wanita dengan defisiensi atau insufisiensi

RPL dan vitamin D (n = 64) dapat mengurangi kelainan respons imun seluler yang diamati pada wanita dengan kadar vitamin D

rendah ( Chen dkk., 2016 )

Terlepas dari RPL, kekhawatiran telah dikemukakan tentang prevalensi kekurangan dan kekurangan vitamin D di antara wanita
hamil. Status vitamin D dipengaruhi oleh faktor-faktor yang mengatur produksinya di kulit, termasuk pigmentasi kulit, garis lintang,
musim, kode pakaian, penuaan, penggunaan tabir surya, dan polusi udara ( De-Regil dkk., 2016 ).

Sebuah tinjauan baru-baru ini yang menggabungkan uji coba suplementasi vitamin D pada kehamilan, yang secara kumulatif melibatkan

lebih dari 2000 wanita hamil, melaporkan bahwa tidak ada efek samping yang diamati yang disebabkan oleh suplementasi vitamin D ( De-Regil

dkk., 2016 , Wagner dkk., 2017 ). Semua uji coba memulai suplementasi vitamin D setelah 20 minggu kehamilan, dan dosis harian
berkisar antara 200 hingga 2000 IU. Mengenai manfaat suplementasi vitamin D pada hasil terkait kehamilan, bukti langka dan tidak

konsisten. Suplementasi vitamin D selama kehamilan tampaknya dapat mengurangi risiko kelahiran prematur (tiga percobaan) dan berat

badan lahir rendah (empat percobaan). Keguguran tidak dibahas ( De-Regil dkk.,

2016 ).

Rekomendasi

Konseling prakonsepsi pada wanita dengan RPL dapat mencakup saran umum

untuk mempertimbangkan suplementasi vitamin D profilaksis. GPP

Pembenaran

Berdasarkan prevalensi defisiensi vitamin D yang signifikan pada wanita dengan RPL dan kemungkinan komplikasi kebidanan
dan janin yang terkait, resep suplementasi vitamin D dapat dipertimbangkan, meskipun bukti keefektifannya tidak ada.
Berkenaan dengan bahaya, sebagian besar ahli setuju bahwa suplemen vitamin D aman dalam dosis hingga 4.000 IU per hari
selama kehamilan atau menyusui, meskipun data tentang keamanan dosis yang lebih tinggi kurang ( 2011 , Del Valle dkk., 2011 ).
 [107]

14.7 T REATMENT UNTUK HYPERHOMOCYSTEINEMIA

Ada bukti yang tidak konsisten untuk hubungan peningkatan kadar homosistein (Hcy) dengan RPL dan penilaian kadar Hcy tidak

direkomendasikan pada wanita dengan RPL. Namun, penelitian telah mengevaluasi efek dari perawatan yang berbeda pada tingkat

Hcy dan hasil kehamilan pada wanita dengan RPL dan HHcy.

Bukti
Sebuah studi pertama menunjukkan bahwa suplementasi harian 0,5 mg asam folat (selama 2 bulan) pada 49 wanita dengan riwayat RPL yang

tidak dapat dijelaskan secara substansial mengurangi konsentrasi homosistein. Penurunan terbesar dalam konsentrasi Hcy plasma total puasa

rata-rata (-41%) terdeteksi pada wanita dengan genotipe MTHFR homozigot (T / T) ( Nelen dkk., 1998 ).

Studi kedua, studi percontohan yang tidak terkontrol, melaporkan peningkatan angka kelahiran hidup (20 kelahiran hidup dalam 22 kehamilan) pada

25 wanita dengan RPL, HHcy dan homozigot untuk mutasi C677T dari gen MTHFR setelah pengobatan dengan asam folat dosis tinggi (15 mg setiap

hari, dikurangi menjadi 5 mg setelah 3 bulan) dan vitamin B6 (750 mg setiap hari selama 3 bulan). ( Quere dkk., 2001 ).

Studi lain melaporkan manfaat pengobatan dengan LMWH (dosis profilaksis 2500 IU sc setiap hari) bersamaan dengan aspirin (5 mg /

hari) sejak aktivitas jantung janin diamati oleh US dan berlanjut hingga 12 minggu kehamilan sehubungan dengan penyelamatan

kehamilan pada wanita. dengan RPL dan HHcy ( Chakraborty

dkk., 2013 ). Penyelamatan kehamilan secara signifikan lebih tinggi setelah pengobatan kombinasi pada 76 wanita dengan HHcy dibandingkan

dengan 111 wanita dengan tingkat Hcy normal (84,2% versus 54,9%; OR 1,55; 95% CI 129-

1.88).

Kesimpulan

Dengan tidak adanya bukti yang konsisten untuk hubungan antara HHcy dan RPL, menilai kadar Hcy tidak direkomendasikan secara rutin.

Namun, jika HHcy terdeteksi pada wanita dengan RPL, tersedia perawatan yang dapat menurunkan kadar Hcy dan kemungkinan meningkatkan

kemungkinan angka kelahiran hidup pada kehamilan berikutnya.

Referensi
Opini Komite ACOG No. 495: Vitamin D: Skrining dan suplementasi selama kehamilan. Obstet Gynecol
2011; 118: 197-198.

Aghajafari F, Nagulesapillai T, Ronksley PE, Tough SC, O'Beirne M, Rabi DM. Hubungan antara kadar 25-hidroksivitamin D serum ibu dan
kehamilan dan hasil neonatal: tinjauan sistematis dan meta-analisis studi observasi. Bmj 2013; 346: f1169.

Al-Biate MA. Pengaruh metformin pada keguguran dini pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik. Taiwan J Obstet Gynecol 2015; 54: 266-269.

Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, Grobman WA, Laurberg P, Lazarus JH, Mandel SJ dkk. Pedoman 2017
dari American Thyroid Association untuk Diagnosis dan Manajemen Penyakit Tiroid Selama Kehamilan dan Pasca Persalinan. Tiroid 2017; 27:
315-389.

Andrade C. Risiko malformasi mayor, hasil kehamilan, dan hasil perkembangan saraf terkait dengan penggunaan metformin selama
kehamilan. J Clin Psikiatri 2016; 77: e411-414.

Bernardi LA, Cohen RN, Stephenson MD. Dampak hipotiroidisme subklinis pada wanita dengan keguguran dini berulang. Steril Pupuk 2013; 100:
1326-1331.

Chakraborty P, Banerjee S, Saha P, Nandi SS, Sharma S, Goswami SK, Chakravarty B, Kabir SN. Aspirin dan terapi kombinasi heparin
dengan berat molekul rendah secara efektif mencegah keguguran berulang pada wanita hiperhomosisteinemia. PLoS One 2013; 8: e74155.

Chen X, Yin B, Lian RC, Zhang T, Zhang HZ, Diao LH, Li YY, Huang CY, Liang DS, Zeng Y. Efek modulasi vitamin D pada imunitas seluler
perifer pada pasien dengan keguguran berulang. Am J Reprod Immunol 2016; 76: 432-438.
 [108]

Clifford K, Rai R, Watson H, Franks S, Regan L. Apakah menekan sekresi hormon luteinising mengurangi tingkat keguguran? Hasil uji coba
terkontrol secara acak. Bmj 1996; 312: 1508-1511.

Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, PT Benih, R Kecil, Quenby S, Gupta P, Dawood F, Koot YE, Bender Atik R dkk. Uji Coba
Progesteron Secara Acak pada Wanita dengan Keguguran Berulang. N Engl J Med 2015; 373:
2141-2148.

De-Regil LM, Palacios C, Lombardo LK, Pena-Rosas JP. Suplementasi vitamin D untuk wanita selama kehamilan.
Cochrane Database Syst Rev 2016: CD008873.

Del Valle HB, Yaktine AL, Taylor CL, Ross AC. Asupan referensi makanan untuk kalsium dan vitamin D, 2011. Pers Akademi Nasional.

Hirahara F, Andoh N, Sawai K, Hirabuki T, Uemura T, Minaguchi H.Hiperprolaktinemik keguguran berulang dan hasil uji coba pengobatan
bromocriptine acak. Steril Pupuk 1998; 70: 246-252.

Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Efek metformin pada keguguran dini pada sindrom ovarium polikistik. J Clin
Endocrinol Metab 2002; 87: 524-529.

Johnson P, Pearce JM. Aborsi spontan berulang dan penyakit ovarium polikistik: perbandingan dua rejimen untuk menginduksi ovulasi. Bmj 1990;
300: 154-156.

Khan I, Okosieme OE, Lazarus JH. Tantangan saat ini dalam manajemen farmakologis disfungsi tiroid pada kehamilan. Ahli Rev Clin
Pharmacol 2017; 10: 97-109.

Khattab S, Mohsen IA, Foutouh IA, Ramadan A, Moaz M, Al-Inany H. Metformin mengurangi aborsi pada wanita hamil dengan sindrom
ovarium polikistik. Ginekol Endokrinol 2006; 22: 680-684.

Korevaar TI, Muetzel R, Medici M, Chaker L, Jaddoe VW, de Rijke YB, Steegers EA, Visser TJ, White T, Tiemeier H
dkk. Asosiasi fungsi tiroid ibu selama awal kehamilan dengan IQ keturunan dan morfologi otak di masa kanak-kanak: studi kohort prospektif
berbasis populasi. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 35-43.

Lata K, Dutta P, Sridhar S, Rohilla M, Srinivasan A, Prashad GR, Shah VN, Bhansali A. autoimunitas tiroid dan hasil kebidanan pada wanita
dengan keguguran berulang: studi kasus-kontrol. Endocr Connect 2013; 2: 118-124.

Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, Hubalewska-Dydejczyk A, Negro R, Vaidya B.Pedoman asosiasi tiroid Eropa 2014 untuk pengelolaan
hipotiroidisme subklinis pada kehamilan dan pada anak-anak. Eur Tiroid J 2014; 3:
76-94.

Lepoutre T, Debieve F, Gruson D, Daumerie C. Pengurangan keguguran melalui skrining universal dan pengobatan penyakit autoimun tiroid. Investasi
Obstet Gynecol 2012; 74: 265-273.

Li TC, Ding SH, Anstie B, Tuckerman E, Wood K, Laird S. Penggunaan gonadotropin menopause manusia dalam pengobatan cacat
endometrium terkait dengan keguguran berulang: laporan awal. Steril Pupuk 2001; 75: 434-437.

Maraka S, Mwangi R, McCoy RG, Yao X, Sangaralingham LR, Singh Ospina NM, O'Keeffe DT, De Ycaza AE, Rodriguez-Gutierrez R,
Coddington CC, 3 dkk. Pengobatan hormon tiroid di antara wanita hamil dengan hipotiroidisme subklinis: penilaian nasional AS. Bmj 2017; 356:
i6865.

McAree T, Jacobs B, Manickavasagar T, Sivalokanathan S, Brennan L, Bassett P, Rainbow S, Blair M. Kekurangan vitamin D dalam kehamilan - masih merupakan
masalah kesehatan masyarakat. Gizi Anak Matern 2013; 9: 23-30.

Morley LC, Simpson N, Tang T. Human chorionic gonadotrophin (hCG) untuk mencegah keguguran. Cochrane Database Syst Rev 2013; 1: Cd008611.

Pengobatan Negro R, Formoso G, Mangieri T, Pezzarossa A, Dazzi D, Hassan H. Levothyroxine pada wanita hamil eutiroid dengan penyakit
tiroid autoimun: efek pada komplikasi kebidanan. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:
2587-2591.

Negro R, Mangieri T, Coppola L, Presicce G, Casavola EC, Gismondi R, Locorotondo G, Caroli P, Pezzarossa A, Dazzi D dkk. Pengobatan
levotiroksin pada wanita tiroid peroksidase antibodi positif yang menjalani teknologi reproduksi terbantu: studi prospektif. Reprod Hum 2005; 20:
1529-1533.

Negro R, Schwartz A, Gismondi R, Tinelli A, Mangieri T, Stagnaro-Green A. Skrining universal versus penemuan kasus untuk deteksi dan
pengobatan disfungsi hormonal tiroid selama kehamilan. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:
1699-1707.

Nelen WL, Blom HJ, Thomas CM, Steegers EA, Boers GH, Eskes TK. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism mempengaruhi
perubahan konsentrasi homosistein dan folat akibat suplementasi asam folat dosis rendah pada wanita dengan keguguran berulang yang tidak
dapat dijelaskan. J Nutr 1998; 128: 1336-1341.

Ota K, Dambaeva S, Han AR, Beaman K, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J. Defisiensi vitamin D dapat menjadi faktor risiko keguguran berulang
dengan meningkatkan imunitas seluler dan autoimunitas. Reprod Hum 2014; 29: 208-219.
 [109]

Quere I, Mercier E, Bellet H, Janbon C, Mares P, Gris JC. Suplementasi vitamin dan hasil kehamilan pada wanita dengan keguguran awal
berulang dan hiperhomosisteinemia. Steril Pupuk 2001; 75: 823-825.

Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman J, Negro R, Nixon A, Pearce EN, Soldin OP, Sullivan
S.Pedoman dari American Thyroid Association untuk diagnosis dan pengelolaan penyakit tiroid selama kehamilan dan pascapartum. Tiroid 2011;
21: 1081-1125.

Stephenson MD, McQueen D, Winter M, Kliman HJ. Progesteron mikronisasi vagina luteal start meningkatkan keberhasilan kehamilan pada
wanita dengan keguguran berulang. Steril Pupuk 2017; 107: 684-690 e682.

Thangaratinam S, Tan A, Knox E, Kilby MD, Franklyn J, Coomarasamy A. Asosiasi antara autoantibodi tiroid dan keguguran dan kelahiran
prematur: meta-analisis bukti. Bmj 2011; 342: d2616.

Vissenberg R, van den Boogaard E, van Wely M, van der Post JA, Fliers E, Bisschop PH, Goddijn M. Pengobatan gangguan tiroid sebelum
konsepsi dan pada awal kehamilan: tinjauan sistematis. Pembaruan Reprod Hum 2012; 18:
360-373.

Wagner CL, Hollis BW, Kotsa K, Fakhoury H, Karras SN. Pemberian vitamin D selama kehamilan sebagai pencegahan komplikasi kehamilan,
neonatal dan postnatal. Rev Endocr Metab Disord 2017.

Wang Y, Zhao H, Li Y, Zhang J, Tan J, Liu Y. Hubungan antara keguguran berulang dan resistensi insulin.
Investasi Obstet Gynecol 2011; 72: 245-251.

Zolghadri J, Tavana Z, Kazerooni T, Soveid M, Taghieh M.Hubungan antara tes toleransi glukosa abnormal dan riwayat keguguran berulang
sebelumnya, dan efek menguntungkan metformin pada pasien ini: studi klinis prospektif. Steril Pupuk 2008; 90: 727-730.
 [110]

15. Pengobatan kelainan

uterus pada RPL
PERTANYAAN KUNCI: INTERVENSI TERAPEUTIK MANA YANG HARUS DITAWARKAN BERSAMA RPL DAN KELALAIAN UTERUS

UNTUK MENINGKATKAN TINGKAT KELAHIRAN HIDUP?

Ultrasonografi 3D direkomendasikan untuk mendeteksi malformasi uterus Müllerian yang berhubungan dengan RPL. Dengan USG 3D,

beberapa kelainan rahim lainnya dapat dilihat. Bab ini akan mengeksplorasi pilihan pengobatan untuk malformasi uterus Müllerian yang

dapat meningkatkan kemungkinan kelahiran hidup pada wanita dengan RPL, tetapi kami juga akan menguraikan secara singkat

tentang pilihan pengobatan untuk kelainan lain.

15.1 C ONGENITAL U TERINE M ALFORMASI

Bukti
Operasi rekonstruktif merupakan pilihan pengobatan untuk malformasi rahim bawaan, tetapi tergantung pada jenis dan tingkat

keparahan malformasi tersebut.

Rahim yang terpisah

Untuk rahim yang terpisah, metroplasti histeroskopi telah menjadi pengobatan pilihan yang diindikasikan ( Valle

dan Ekpo, 2013 ). Penelitian yang lebih lama telah membahas metroplasti perut, tetapi berdasarkan morbiditas yang lebih rendah, kemudahan

prosedur dan penurunan risiko adhesi intrauterin, metroplasti histeroskopi adalah pilihan yang lebih disukai, dan diterapkan secara luas ( Grimbizis

dkk., 2001 , Valli dkk., 2004 , Mollo dkk., 2011 ).

Tinjauan Cochrane tentang topik tersebut tidak menemukan RCT yang mengevaluasi metroplasti histeroskopi dengan manajemen hamil

pada wanita dengan RPL ( Kowalik dkk., 2011 , Rikken dkk., 2017 ). Meta-analisis lain (tidak spesifik untuk RPL) melaporkan penurunan

risiko keguguran yang signifikan pada wanita yang menjalani septotomi histeroskopi dibandingkan dengan wanita yang tidak menjalani

pengobatan (RR 0,37; 95% CI

0,25-0,55; I2 = 0%; lima studi) ( Venetis dkk., 2014 ).

Satu studi prospektif baru-baru ini melaporkan hasil kehamilan pada wanita dengan RPL (≥ 2 PL) dan malformasi uterus. Dari 124 wanita

dengan rahim yang terpisah, 109 menjalani operasi. Pada wanita yang mencapai kehamilan, 78 dari 96 (81,3%) wanita yang dirawat

dengan operasi dan 8 dari 13 (61,5%) wanita tanpa operasi melahirkan hidup yang lahir pada kehamilan pertama setelah pemeriksaan ( Sugiura-Ogasawara

dkk., 2015 ). Tidak ada perbedaan signifikan pada kelahiran prematur, berat badan lahir rendah atau operasi caesar. Studi prospektif
lainnya melaporkan tingkat kehamilan yang lebih tinggi pada wanita dengan RPL dan uterus septat yang menjalani reseksi histeroskopi (n

= 46) dibandingkan dengan mereka yang memilih manajemen hamil (n = 32) (80,4% vs 56,3%; p <0,005). Tingkat keguguran adalah

21,6% dan 50,0%, masing-masing untuk operasi dan EM (p <0,005) ( Pang dkk., 2011 ).

Studi non-kontrol dan observasi telah menyarankan efek menguntungkan dari operasi ( Homer dkk.,
2000 ) tetapi bias dengan membandingkan tingkat keguguran sebelum dan sesudah perawatan. Lebih lanjut, kebanyakan dari mereka menggambarkan

perempuan dengan RPL sebagai subkelompok kecil. Salah satu penelitian terbesar pada 63 wanita dengan RPL dan uterus septat melaporkan penurunan

angka keguguran dari 90% menjadi 10-20% setelah operasi ( Porcu

 [111]

dkk., 2000 ). Beberapa penelitian juga telah melaporkan angka kelahiran hidup, dan menemukan peningkatan setelah operasi ( Choe dan Baggish,

1992 , Valli dkk., 2004 , Giacomucci dkk., 2011 , Ghahiry dkk., 2014 ).

Meskipun penurunan angka keguguran pada 72 wanita dengan RPL dan uterus septat dilaporkan dalam studi Venturoli, mereka
juga melaporkan kehamilan dan persalinan. Mereka menemukan bahwa operasi berdampak negatif pada kesuburan, dengan
hanya 52% hamil di tahun pertama setelah operasi. Bagi mereka yang hamil, mereka menemukan penurunan tingkat keguguran ( Venturoli
dkk., 2002 ).

Perawatan histeroskopi untuk uterus septat yang bergejala dapat dilakukan melalui berbagai metode termasuk gunting histeroskopi,
dan elektroda bedah listrik yang dipasang melalui histeroskop (atau resektoskop), yang merupakan metode yang paling umum
digunakan. Tidak ada bukti untuk memilih satu metode di atas yang lain ( Colacurci dkk., 2007 , Valle dan Ekpo, 2013 )

Informasi uterus lainnya

Untuk hemi-uterus (bekas uterus AFS unicornuate), rekonstruksi uterus tidak dapat dilakukan ( Jaslow, 2014 ). Namun, dalam kasus hemi-uterus

dengan tanduk dan rongga yang belum sempurna, pengangkatan tanduk rudimenter secara laparoskopi harus dipertimbangkan untuk

menghindari kehamilan "ektopik" di rongga ini dan, dalam beberapa kasus, hematokavitas (gejala obstruktif).

Metroplasti (transabdominal atau laparoskopi) adalah satu-satunya pilihan untuk uterus bicornuate ( Papp dkk.,

2006 , Alborzi dkk., 2015 ). Namun pembedahan tidak menunjukkan manfaat untuk melahirkan hidup pada wanita dengan uterus bikornuata, tetapi

cenderung menurunkan angka kelahiran prematur dan berat badan lahir rendah pada wanita dengan RPL ( Sugiura-Ogasawara dkk., 2015 ). Secara

keseluruhan, tidak ada bukti kuat yang mendukung metroplasty pada wanita dengan RPL dan uterus bikornuata ( Kebun istana dkk., 2015 ).

Pada wanita dengan RPL dan uterus bikorporeal dan serviks ganda (bekas uterus didelfik AFS), penyatuan laparoskopi uterus telah

dijelaskan, tetapi kemanjuran untuk meningkatkan angka kelahiran hidup, tidak jelas karena datanya didasarkan pada beberapa

penelitian dan beberapa pasien ( Alborzi dkk., 2009 , Jaslow, 2014 ,

Alborzi dkk., 2015 ).

Kami tidak menemukan bukti yang mendukung rekomendasi tentang pengobatan uterus berbentuk T atau uterus septat bikorporal pada wanita

dengan RPL.

Rekomendasi

Apakah reseksi septum histeroskopi memiliki efek menguntungkan (meningkatkan angka kelahiran hidup,

dan menurunkan angka keguguran, tanpa membahayakan), harus dievaluasi Bersyarat ⊕ •••

dalam konteks uji bedah pada wanita dengan RPL dan uterus

septat.

Metroplasti tidak dianjurkan untuk uterus bikorporeal dengan serviks

Kuat ⊕ •••
normal (bekas uterus bikornuata AFS) dan RPL.
 [112]

Rekonstruksi uterus tidak dianjurkan untuk hemi-uterus (bekas uterus

Kuat ⊕ •••
AFS unicornuate) dan RPL.

Ada cukup bukti yang mendukung metroplasty pada wanita dengan

uterus bikorporeal dan serviks ganda (bekas uterus didelfik AFS) dan Bersyarat ⊕ •••

RPL.

Pembenaran

Wanita dengan kelainan bentuk rahim kongenital (tidak diobati) secara signifikan mengganggu hasil kehamilan ( lihat juga bab
8) ( Grimbizis dkk., 2001 ).

Untuk wanita dengan RPL dan uterus septat, studi observasional menunjukkan manfaat pengobatan dalam mengurangi angka
keguguran. Ini juga merupakan kesimpulan dari meta-analisis malformasi rahim baru-baru ini (tidak spesifik untuk RPL): wanita yang
menjalani reseksi septum histeroskopi memiliki kemungkinan penurunan yang signifikan untuk keguguran spontan dibandingkan
dengan wanita yang tidak menjalani perawatan (RR 0,37; 95% CI 0,25 - 0,55; heterogenitas I² 0%; 6 dataset) ( Venetis dkk., 2014 ).
Namun, efeknya pada kesuburan (yaitu kemungkinan hamil setelah operasi) tidak jelas. Oleh karena itu, GDG memutuskan untuk
merumuskan rekomendasi untuk penelitian lebih lanjut tentang topik tersebut.

Untuk malformasi Müllerian selain uterus septat, saat ini tidak ada studi berkualitas tinggi yang mendukung operasi untuk meningkatkan

angka kelahiran hidup atau menurunkan angka keguguran. Penelitian yang ada sulit untuk diringkas karena mereka menggunakan

kriteria diagnostik yang berbeda, berbagai teknik, titik akhir yang berbeda, dan berbagai pilihan terapeutik (transabdominal, metroplasty

histeroskopi dengan menggunakan monopolar, bipolar, loop, atau gunting).

Untuk menetapkan nilai metroplasti untuk uterus bikorporeal dengan serviks normal (bekas uterus bikornuata AFS) secara meyakinkan,

diperlukan uji coba terkontrol yang membandingkan wanita setelah operasi dengan kontrol yang sesuai yang menjalani manajemen hamil.

Selanjutnya, risiko subfertilitas setelah pembedahan harus diklarifikasi. Untuk malformasi Müllerian lainnya, uji coba acak berkualitas baik

dengan pasien yang diklasifikasikan dengan cermat sangat dibutuhkan ( Sugiura-Ogasawara dkk., 2013 ).

Informasi tambahan
Jika terjadi kelainan anatomi uterus dan RPL yang tidak dapat diperbaiki, IVF dengan transfer embrio ke pembawa kehamilan yang dipilih

dengan tepat (surrogacy) dapat menjadi pilihan.

Informasi lebih lanjut tentang sistem klasifikasi ESHRE / ESGE malformasi kongenital saluran genital wanita ( Grimbizis dkk.,
2013 ) tersedia di situs web ESHRE ( www.eshre.eu/guidelines )

15.2 A DIPERLUKAN saya NTRAUTERIN M ALFORMASI

Meskipun tidak secara jelas terkait dengan RPL, malformasi intrauterin yang didapat terdeteksi pada wanita dengan RPL saat
melakukan USG panggul yang direkomendasikan untuk mendeteksi malformasi kongenital, dan penelitian telah mengevaluasi
apakah pengobatan malformasi intrauterin yang didapat memengaruhi tingkat keguguran dan kemungkinan kelahiran hidup. .
 [113]

Dalam RCT baru-baru ini pada wanita dengan USG transvaginal normal dan subfertilitas, tidak ada bukti untuk hasil kehamilan
yang lebih baik saat melakukan histeroskopi rutin (termasuk koreksi bedah untuk malformasi intrauterin yang didapat) sebelum
perawatan IVF dibandingkan dengan IVF langsung (RR 1.06; 95% CI 0.93 -1,20) ( Smit dkk., 2016 ).

Polip endometrium
Polip endometrium ditemukan pada wanita dengan RPL, tetapi tidak ada bukti jelas yang berhubungan dengan keguguran. Meskipun tidak

ada penelitian yang memadai yang menunjukkan manfaat polipektomi pada RPL, pengangkatan histeroskopi dapat dipertimbangkan untuk

polip yang lebih besar (> 1 cm) pada wanita dengan RPL tanpa penyebab lain yang diketahui ( Lieng dkk., 2010 , Salim dkk., 2011 , Jaslow,

2014 ). Batas ukuran diperoleh dari pengamatan bahwa proporsi yang signifikan (27%) dari polip endometrium menurun secara spontan

dalam waktu satu tahun, dan ini secara khusus terlihat pada polip yang lebih kecil (<1 cm) ( Lieng dkk., 2009 ).

Fibroid
Tidak ada penelitian tentang pengaruh pengobatan fibroid terhadap angka keguguran pada wanita dengan RPL. Pada wanita subfertil

dengan fibroid submukosa, miomektomi tidak secara signifikan meningkatkan angka kelahiran hidup atau angka keguguran,

dibandingkan dengan kontrol dengan fibroid yang tidak menjalani miomektomi (berdasarkan dua studi observasi) ( Pritt dkk., 2009 ). Angka

kehamilan, angka kelahiran hidup, dan angka keguguran setelah miomektomi serupa dengan pasien infertil tanpa fibroid, yang

menunjukkan manfaat operasi (berdasarkan tiga studi). Sebuah studi yang lebih baru melaporkan manfaat dari miomektomi berkaitan

dengan tingkat keguguran pada wanita dengan infertilitas atau RPL dan fibroid submukosa ( Roy dkk., 2010 ). Pedoman praktik AAGL

menyimpulkan bahwa setidaknya pada pasien tertentu, miomektomi submukosa dapat mengurangi risiko aborsi spontan ( Jaslow, 2014 ).

Berkenaan dengan fibroid subserosal dan intramural, ini tidak dianggap sebagai faktor yang berkontribusi terhadap RPL ( Jaslow, 2014 ).

Untuk fibroid intramural (yaitu fibroid yang tidak merusak rongga rahim), miomektomi tidak secara signifikan meningkatkan angka kelahiran

hidup atau angka keguguran, dibandingkan dengan kontrol dengan fibroid yang tidak menjalani operasi bedah ( Pritt dkk., 2009 ). Selain itu,

wanita dengan fibroid yang tidak merusak rongga rahim dapat mencapai angka kelahiran hidup yang tinggi tanpa intervensi ( Saravelos dkk.,

2011 ).

Rekomendasi

Ada cukup bukti yang mendukung pengangkatan fibroid submukosa atau

polip endometrium dengan histeroskopi pada wanita dengan RPL. Bersyarat ⊕ •••

Operasi pengangkatan fibroid intramural tidak dianjurkan pada wanita dengan

RPL. Tidak ada cukup bukti untuk merekomendasikan pengangkatan fibroid

Bersyarat ⊕ •••
yang merusak rongga rahim.
 [114]

Pembenaran

Penatalaksanaan klinis RPL pada pasien dengan polip endometrium, fibroid submukosa atau intramural masih kontroversial,
dan tidak ada bukti konklusif bahwa polip atau fibroid berhubungan dengan RPL dan tidak ada bukti konklusif bahwa terapi
bedah mengurangi risiko keguguran.

Miomektomi histeroskopi untuk fibroid dapat dikaitkan dengan komplikasi pasca operasi yang dapat mempengaruhi kehamilan di
masa depan, termasuk pembentukan adhesi intrauterin dan risiko ruptur uterus selama kehamilan ( Di Spiezio Sardo dkk., 2008 ).
Oleh karena itu, miomektomi tidak dianjurkan.

Adhesi intrauterin (IUA) (sindrom Asherman)

Adhesi intrauterine (IUA) sering terdeteksi pada wanita dengan RPL, tetapi hubungan dan dampak IUA pada hasil reproduksi jangka

panjang tetap tidak dapat ditentukan ( Pelacur dkk., 2014 ). Selain itu, wanita dengan RPL mungkin cenderung mengembangkan adhesi

intrauterin karena dilatasi dan kuretase sebelumnya ( Pelacur dkk., 2014 , Jaslow, 2014 ). Dalam ulasan tentang topik tersebut, operasi

pengangkatan untuk adhesi direkomendasikan untuk wanita yang mengalami RPL ( Kodaman dan Arici, 2007 , Jaslow, 2014 ). Dengan

tidak adanya uji coba terkontrol, kesimpulan ini didasarkan pada studi observasi kecil yang membandingkan tingkat keguguran sebelum

dan sesudah adhesiolisis.

Rekomendasi

Tidak ada cukup bukti manfaat untuk operasi pengangkatan adhesi intrauterin

untuk hasil kehamilan. Setelah pengangkatan adhesi intrauterin dengan

histeroskopi pada wanita dengan RPL, tindakan pencegahan harus diambil Bersyarat ⊕ •••

untuk mencegah terulangnya adhesi.

Pembenaran

Perawatan adhesi adalah pengangkatan dengan operasi. Meskipun studi observasi kecil telah menunjukkan bahwa pembedahan dapat menurunkan

tingkat keguguran pada wanita dengan RPL, GDG memutuskan untuk merumuskan rekomendasi bersyarat berdasarkan tidak adanya data konklusif

tentang manfaat dan bahaya. Untuk perlengketan parah, manfaat sehubungan dengan kehamilan dan gejala nyeri mungkin lebih besar daripada potensi

bahaya pembedahan. Dalam kasus apa pun, pembedahan rahim merupakan penyebab perlengketan yang diketahui, dan pengobatan harus berupaya

untuk mencegah terulangnya perlengketan.

Informasi tambahan
Teknik non-bedah untuk menghilangkan adhesi intrauterin (terapi sel induk) sedang dieksplorasi tetapi perlu
konfirmasi sebelum diterapkan dalam praktik rutin ( Santamaria dkk., 2016 ).

15.3 C INSUFFICIENCY ERVICAL

Kelemahan serviks diyakini sebagai faktor penyebab keguguran pada wanita yang mengalami keguguran berulang pada trimester

kedua, tetapi hubungan ini diperumit dengan tidak adanya definisi yang konsisten, atau kriteria diagnostik ( Drakeley dkk., 1998 ).

Serviks serviks telah digunakan dalam pencegahan kelahiran prematur pada wanita dengan keguguran pada trimester kedua

sebelumnya atau faktor risiko seperti serviks pendek yang terungkap pada pemeriksaan USG.
 [115]

Bukti
Tinjauan Cochrane tentang jahitan serviks (cerclage) untuk mencegah keguguran tidak menemukan bukti konklusif bahwa profilaksis

cerclage mengurangi risiko keguguran atau persalinan prematur pada wanita yang berisiko lahir prematur atau keguguran pertengahan

trimester karena kelemahan serviks (berdasarkan 4 RCT ). Demikian pula, tidak ada bukti manfaat serviks pada wanita dengan bukti

serviks pendek pada USG (2 RCT dengan jumlah pasien terbatas) ( Drakeley dkk., 2003 ).

Tinjauan lain baru-baru ini tentang cerclage (tidak secara khusus pada keguguran) menyimpulkan bahwa kelompok sebenarnya yang mendapatkan

manfaat dari cerclage terbatas, tetapi termasuk wanita dengan tiga kejadian buruk sebelumnya, dan mereka dengan serviks pendek (<25 mm) yang

pernah mengalami kelahiran prematur sebelumnya. ( Story dan Shennan, 2014 ).

Berkenaan dengan aspek teknis, tinjauan melaporkan tidak ada perbedaan dalam hasil reproduksi ketika cerclage dilakukan sebelum

atau selama kehamilan. Juga tidak ada perbedaan antara laparotomi dan laparoskopi, kecuali bahwa sebagian besar komplikasi,

khususnya kehilangan darah intraoperatif yang berlebihan, dilaporkan dengan laparotomi ( Tulandi dkk., 2014 ). Dalam uji coba baru-baru

ini, tidak ada perbedaan dalam kehamilan atau angka persalinan prematur setelah cerclage serviks tunggal (n = 14) atau ganda (n = 19)

pada wanita dengan RPL yang menunjukkan kelemahan serviks, tetapi durasi kehamilan secara signifikan lebih lama setelah double

cerclage. ( Zolghadri dkk., 2014 ).

Dalam penelitian retrospektif terhadap 55 wanita dengan serviks terindikasi ultrasonik sebelumnya (tidak harus RPL), 23 menjalani pengawasan

serviks pada kehamilan berikutnya dan 57% tidak memerlukan intervensi untuk serviks pendek. Dari 23 wanita yang menerima pemeriksaan

vagina dengan indikasi riwayat, enam melahirkan prematur (<34 minggu), yang secara signifikan lebih banyak daripada wanita dalam

pengawasan. Delapan wanita yang menerima cerclage elektif abdominal memiliki hasil yang baik ( aula dkk., 2015 ).

Rekomendasi

Wanita dengan riwayat PL pada trimester kedua dan dugaan

kelemahan serviks harus ditawarkan surveilans sonografi Kuat ⊕⊕ ••

serviks serial.

Pada wanita dengan kehamilan tunggal dan riwayat PL trimester kedua

berulang yang disebabkan oleh kelemahan serviks, cerclage dapat

Bersyarat ⊕⊕ ••
dipertimbangkan. Tidak ada bukti bahwa pengobatan ini meningkatkan

kelangsungan hidup perinatal.

Pembenaran

Berdasarkan bukti yang tidak meyakinkan tentang manfaatnya, dan dengan mempertimbangkan tidak adanya definisi yang konsisten atau

diagnosis standar, dan kemungkinan bahaya yang terkait dengan operasi apa pun, GDG sangat berhati-hati dalam merekomendasikan

cerclage untuk RPL, tetapi kuat dalam merekomendasikan pengawasan ultrasound .

 [116]

Referensi
Laporan praktik AAGL: pedoman praktik untuk diagnosis dan pengelolaan leiomioma submukosa. J Minim Invasif Gynecol 2012; 19: 152-171.

Alborzi S, Asadi N, Zolghadri J, Alborzi S, Alborzi M. Laparoskopi metroplasty dalam bicornuate dan didelphic uteri.
Steril Pupuk 2009; 92: 352-355.

Alborzi S, Asefjah H, Amini M, Vafaei H, Madadi G, Chubak N, Tavana Z. Laparoscopic metroplasty dalam bicornuate dan didelphic uteri:
kelayakan dan hasil. Arch Gynecol Obstet 2015; 291: 1167-1171.

Bailey AP, Jaslow CR, Kutteh WH. Pilihan bedah invasif minimal untuk faktor uterus bawaan dan didapat yang terkait dengan keguguran
berulang. Kesehatan Wanita (Lond Engl) 2015; 11: 161-167.

Choe JK, BaggishMS. Perawatan histeroskopi uterus septat dengan laser Neodymium-YAG. Steril Pupuk 1992; 57:
81-84.

Colacurci N, De Franciscis P, Mollo A, Litta P, Perino A, Cobellis L, De Placido G. Histeroskopi berdiameter kecil dengan Versapoint versus
resektoskopi dengan pisau unipolar untuk pengobatan uterus septat: studi prospektif acak. J Minim Invasif Gynecol 2007; 14: 622-627.

Di Spiezio Sardo A, Mazzon I, Bramante S, Bettocchi S, Bifulco G, Guida M, Nappi C. Histeroskopi miomektomi: tinjauan komprehensif tentang
teknik bedah. Pembaruan Reprod Hum 2008; 14: 101-119.

Drakeley AJ, Quenby S, Farquharson RG. Kehilangan pertengahan trimester - penilaian protokol skrining. Reprod Hum
1998; 13: 1975-1980.

Drakeley AJ, Roberts D, Alfirevic Z. Jahitan serviks (cerclage) untuk mencegah keguguran pada wanita. Cochrane Database Syst Rev 2003:
CD003253.

Ghahiry AA, Refaei Aliabadi E, Taherian AA, Najafian A, Ghasemi M. Efektivitas perbaikan histeroskopi lesi uterus pada hasil reproduksi. Int J
Fertil Steril 2014; 8: 129-134.

Giacomucci E, Bellavia E, Sandri F, Farina A, Scagliarini G. Angka persalinan jangka waktu setelah histeroskopi metroplasty pada pasien dengan
aborsi spontan berulang dan uterus berbentuk T, arkuata dan septat. Investasi Obstet Gynecol
2011; 71: 183-188.

Grimbizis GF, Camus M, Tarlatzis BC, Bontis JN, Devroey P. Implikasi klinis dari malformasi rahim dan hasil pengobatan histeroskopi. Pembaruan
Reprod Hum 2001; 7: 161-174.

Grimbizis GF, Gordts S, Di Spiezio Sardo A, Brucker S, De Angelis C, Gergolet M, Li TC, Tanos V, Brolmann H, Gianaroli L dkk. Konsensus
ESHRE / ESGE tentang klasifikasi anomali kongenital saluran genital wanita.
Reprod Hum 2013; 28: 2032-2044. dan Gynecol Surg 2013; 2010: 2199-2212.

Hall M, Vousden N, Carter J, Hezelgrave N, Shennan AH. Pencegahan kehilangan mid-trimester setelah operasi caesar dilatasi penuh: peran
potensial untuk serviks serviks transabdominal. J Obstet Gynaecol 2015; 35: 98-99.

Homer HA, Li TC, ID Cooke. Uterus yang terpisah: tinjauan manajemen dan hasil reproduksi. Steril Pupuk
2000; 73: 1-14.

Hooker AB, Lemmers M, Thurkow AL, Heymans MW, Opmeer BC, Brolmann HA, Mol BW, Huirne JA. Tinjauan sistematis dan meta-analisis
dari adhesi intrauterin setelah keguguran: prevalensi, faktor risiko dan hasil reproduksi jangka panjang. Pembaruan Reprod Hum 2014; 20: 262-278.

Jaslow CR. Faktor uterus. Obstet Gynecol Clin North Am 2014; 41: 57-86.

Kodaman PH, Arici A. Adhesi intra-uterus dan hasil kesuburan: bagaimana cara mengoptimalkan kesuksesan? Curr Opin Obstet Gynecol 2007; 19: 207-214.

Kowalik CR, Goddijn M, Emanuel MH, Bongers MY, Spinder T, de Kruif JH, Mol Ben Willem J, Heineman Maas J. Metroplasty versus manajemen
hamil untuk wanita dengan keguguran berulang dan rahim yang terpisah Database Cochrane untuk Tinjauan Sistematis. 2011. John Wiley &
Sons, Ltd.

Lieng M, Istre O, Qvigstad E. Pengobatan polip endometrium: tinjauan sistematis. Acta Obstet Gynecol Scand
2010; 89: 992-1002.

Lieng M, Istre O, Sandvik L, Qvigstad E. Prevalensi, tingkat regresi 1 tahun, dan signifikansi klinis polip endometrium asimtomatik: studi
cross-sectional. J Minim Invasif Gynecol 2009; 16: 465-471.

Mollo A, Nazzaro G, Granata M, Clarizia R, Fiore E, Cadente C, Castaldo G, Conforti S, Locci M, De Placido G. Gabungan temuan
histeroskopi dan gambaran koronal rekonstruksi 3-dimensi uterus untuk menghindari penilaian laparoskopi untuk rawat inap metroplasti
histeroskopi: studi percontohan. J Minim Invasif Gynecol 2011; 18:
112-117.
 [117]

Pang LH, Li MJ, Li M, Xu H, Wei ZL. Tidak setiap uterus subseptat memerlukan koreksi bedah untuk mengurangi hasil reproduksi yang buruk. Obstet
Int J Gynaecol 2011; 115: 260-263.

Papp Z, Mezei G, Gavai M, Hupuczi P, Urbancsek J. Kinerja reproduktif setelah metroplasty transabdominal: tinjauan 157 kasus
berturut-turut. J Reprod Med 2006; 51: 544-552.

Porcu G, Cravello L, D'Ercole C, Cohen D, Roger V, deMontgolfier R, Blanc B.Histeroskopi metroplasti untuk uterus septat dan aborsi
berulang: hasil reproduksi. Berbagai Reprod Eur J Obstet Gynecol 2000; 88: 81-84.

Pritts EA, Parker WH, Olive DL. Fibroid dan infertilitas: tinjauan sistematis terbaru dari bukti. Steril Pupuk
2009; 91: 1215-1223.

Rikken JF, Kowalik CR, Emanuel MH, Mol BW, Van der Veen F, van Wely M, Goddijn M. Septum reseksi untuk wanita usia subur dengan
rahim yang septat. Cochrane Database Syst Rev 2017; 1: CD008576.

Roy KK, Singla S, Baruah J, Sharma JB, Kumar S, Singh N. Hasil reproduksi setelah miomektomi histeroskopi pada pasien dengan infertilitas
dan aborsi berulang. Arch Gynecol Obstet 2010; 282: 553-560.

Salim S, Won H, Nesbitt-Hawes E, Campbell N, Abbott J. Diagnosis dan pengelolaan polip endometrium: tinjauan kritis literatur. J Minim
Invasif Gynecol 2011; 18: 569-581.

Santamaria X, Cabanillas S, Cervello I, Arbona C, Raga F, Ferro J, Palmero J, Remohi J, Pellicer A, Simon C.Terapi sel autologus dengan CD133 +
sel induk yang diturunkan dari sumsum tulang untuk sindrom Asherman refrakter dan atrofi endometrium: a studi kohort percontohan. Reprod Hum 2016;
31: 1087-1096.

Saravelos SH, Yan J, Rehmani H, Li TC. Prevalensi dan dampak fibroid dan pengobatannya terhadap hasil akhir kehamilan pada wanita
dengan keguguran berulang. Reprod Hum 2011; 26: 3274-3279.

Smit JG, Kasius JC, Eijkemans MJ, Koks CA, van Golde R, Nap AW, Scheffer GJ, Manger PA, Hoek A, Schoot BC dkk. Histeroskopi sebelum
fertilisasi in-vitro (inSIGHT): uji coba terkontrol acak di berbagai pusat. Lanset
2016; 387: 2622-2629.

Cerita L, Shennan A. Cervical cerclage: intervensi mapan dengan potensi terabaikan? Berbagai Reprod Eur J Obstet Gynecol 2014; 176: 17-19.

Sugiura-Ogasawara M, Lin BL, Aoki K, Maruyama T, Nakatsuka M, Ozawa N, Sugi T, Takeshita T, Nishida M. Apakah operasi meningkatkan angka kelahiran
hidup pada pasien dengan keguguran berulang yang disebabkan oleh anomali uterus? J Obstet Gynaecol 2015; 35: 155-158.

Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Suzumori N. Anomali Mullerian dan keguguran berulang. Curr Opin Obstet Gynecol 2013; 25: 293-298.

Tulandi T, Alghanaim N, Hakeem G, Tan X. Cerclage perut sebelum dan sesudah konsepsi dengan laparoskopi atau laparotomi. J Minim Invasif
Gynecol 2014; 21: 987-993.

Valle RF, Ekpo GE. Metroplasti histeroskopi untuk septate uterus: review dan meta-analisis. J Minim Invasif Gynecol 2013; 20: 22-42.

Valli E, Vaquero E, Lazzarin N, Caserta D, Marconi D, Zupi E. Histeroskopi metroplasty meningkatkan hasil kehamilan pada wanita dengan
aborsi spontan berulang. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2004; 11: 240-244.

Venetis CA, Papadopoulos SP, Campo R, Gordts S, Tarlatzis BC, Grimbizis GF. Implikasi klinis dari anomali uterus kongenital: meta-analisis
dari studi komparatif. Reprod Biomed Online 2014; 29: 665-683.

Venturoli S, Colombo FM, Vianello F, Seracchioli R, Possati G, Paradisi R. Sebuah studi tentang metroplasti histeroskopi pada 141 wanita dengan rahim yang
terpisah. Arch Gynecol Obstet 2002; 266: 157-159.

Zolghadri J, Younesi M, Asadi N, Khosravi D, Behdin S, Tavana Z, Ghaffarpasand F. Serviks serviks ganda versus tunggal untuk pasien
dengan keguguran berulang: Uji klinis acak Jurnal penelitian kebidanan dan ginekologi. 2014, hlm.375-380.
 [118]

16. Pengobatan RPL dengan faktor Pria

PERTANYAAN KUNCI: INTERVENSI TERAPEUTIK MANA YANG HARUS DITAWARKAN PADA PASANGAN DENGAN FAKTOR RPL

KARENA TOMBAL UNTUK MENINGKATKAN TINGKAT LAHIR TINGGAL?

Ada bukti moderat tentang hubungan antara kualitas spermDNA dan keguguran. Karena ada juga bukti jelas bahwa kerusakan

spermDNA disebabkan oleh gaya hidup dan penyakit yang tidak sehat, pasangan pria harus diberi tahu tentang risiko ini.

Bukti ( lihat juga ringkasan tabel temuan 8)

Penghentian merokok

Asap rokok mengandung lebih dari 4.000 bahan kimia, banyak di antaranya bersifat oksidatif; mengganggu kualitas dan fungsi sperma ( Li dkk., 2011 )

dan menyebabkan putusnya untaian dalam DNA sperma ( Arabi, 2004 , Hsu dkk., 2009 ). Hubungan antara merokok dan penurunan kesuburan laki-laki,

kerusakan genom yang diwariskan dan kejadian kanker pada masa kanak-kanak dan gangguan kesehatan mental keturunan telah didokumentasikan

dengan baik ( Aitken dkk.,

2009 ). Tidak ada bukti tentang apakah penghentian merokok dari pihak ayah memiliki efek menguntungkan pada LBR.

Kegemukan

Obesitas dikaitkan dengan gangguan parameter semen dan kerusakan spermDNA ( Du Plessis dkk., 2010 ). Dalam satu penelitian terhadap

520 pria, korelasi positif antara indeks massa tubuh dan fragmentasi spermDNA dilaporkan, dengan peningkatan 20% kerusakan DNA

sperma pada pria gemuk ( Chavarro dkk., 2010 ). Sekali lagi, tidak ada bukti bahwa penurunan berat badan ayah berdampak pada LBR di

RPL.

Pengobatan
Berbagai obat yang diresepkan memiliki efek merusak pada kualitas spermatozoa (ditinjau oleh ( Sharma dkk., 2013 ). Misalnya,

penghambat reuptake serotonin selektif, kortikosteroid, antibiotik, antiradang dan bahkan kodein dapat merusak fungsi sperma.

Banyak dari efek ini reversibel sehingga pasangan laki-laki dari pasangan yang diselidiki untuk RPL harus memiliki riwayat lengkap

sehingga risiko laki-laki ini dapat diidentifikasi dan obat yang berpotensi merusak dihindari sebagai bagian dari pendekatan holistik

untuk pasangan.

Perbaikan varikokel

Varikokel memiliki kejadian 40% pada pria yang mengalami infertilitas ( Nagler dkk., 1997 ) dan menyebabkan gangguan kualitas air mani dan

peningkatan kerusakan spermDNA dibandingkan dengan donor yang sehat ( Wright

dkk., 2014 ). Bukti menunjukkan bahwa varikokelektomi dapat meningkatkan integritas DNA sperma pada pasien infertil, tetapi belum ada

penelitian tentang RPL ( Wang dkk., 2012 ). Dalam penelitian retrospektif baru-baru ini, tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat

keguguran yang diamati setelah ICSI pada 169 pria yang telah menjalani perbaikan varikokel jika dibandingkan dengan 79 pria dengan

varikokel klinis ( Pasqualotto dkk.,

2012 Intervensi bedah varikokel, meskipun dapat meningkatkan kualitas DNA sperma, tidak berarti penurunan
keguguran ( Cho dkk., 2016 , Pathak dkk., 2016 ).

Seleksi sperma
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa ada lebih sedikit fragmentasi DNA sperma dalam sperma yang dipisahkan oleh sentrifugasi kepadatan pos

dibandingkan dengan air mani ( Donnelly dkk., 2000 , Sakka dkk., 2000 ). Namun tidak
 [119]

penelitian telah dilakukan untuk menyelidiki apakah pemilihan / persiapan sperma dapat meningkatkan LBR pada pasangan dengan RPL.

Karena itu, opsi ini sebaiknya tidak direkomendasikan untuk pasangan pria.

Nutrisi dan antioksidan

Pola makan seimbang, kaya karbohidrat, serat, protein nabati dan air, dikaitkan dengan sperma yang sehat (mis. Motilitas yang baik,

kualitas morfologi dan DNA). Membatasi asupan lemak, terutama lemak trans dan gula juga dikaitkan dengan kualitas sperma yang

baik. Antioksidan alami dalam bentuk vitamin C dan E serta mineral seperti Selenium, Zat Besi dan Seng menurunkan kadar spesies

oksigen reaktif (ROS). Namun, karena tingkat fisiologis yang kecil dari ROS diperlukan untuk fungsi sperma yang normal ( Aitken dkk.,

2012 , Doshi dkk., 2012 ), pria akan disarankan untuk menguji stres oksidatif mani sebelum memulai suplemen
antioksidan makanan tambahan.

Sebuah tinjauan Cochrane dari 34 penelitian telah melaporkan bahwa pria dengan kualitas air mani yang buruk menunjukkan perbaikan dalam

parameter sperma setelah terapi antioksidan. Dalam tiga studi yang melaporkan keguguran, tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan pada

tingkat keguguran antara pasangan yang diacak untuk terapi antioksidan dibandingkan dengan plasebo (OR 1,74; 95% CI 0,40-7,60). Angka

kelahiran hidup lebih tinggi pada pasangan yang diacak untuk pengobatan (OR 4,21; 95% CI 2.08-8.51; 4 RCT). Namun, angka-angka ini terlalu

kecil untuk menjadi pasti dan diperlukan penelitian lebih lanjut ( Showell dkk., 2014 ). Kami tidak menemukan penelitian yang menilai terapi

antioksidan pada pasangan dengan RPL.

Rekomendasi

Pasangan dengan RPL harus diberi tahu bahwa merokok, konsumsi alkohol,

obesitas, dan olahraga berlebihan dapat berdampak negatif pada peluang mereka

untuk melahirkan secara hidup, dan oleh karena itu disarankan untuk berhenti
GPP
merokok, berat badan normal, konsumsi alkohol terbatas, dan pola olahraga yang

normal dianjurkan .

Pemilihan sperma tidak direkomendasikan sebagai perawatan pada

GPP
pasangan dengan RPL.

Antioksidan untuk pria belum terbukti meningkatkan peluang kelahiran

Bersyarat ⊕ •••
hidup.

Pembenaran

Tidak ada makalah yang relevan tentang pengobatan untuk keguguran, atau keguguran berulang yang terkait dengan masalah faktor pria

yang ditemukan. Jika tidak ada data dalam RPL, GDG merekomendasikan untuk tidak memilih sperma dalam GPP.

Antioksidan untuk pria sering digunakan, tetapi tidak ada bukti bahwa antioksidan dapat membantu pasangan penderita RPL. Dalam ulasan

Cochrane, antioksidan memang meningkatkan angka kelahiran hidup setelah ART di subfertil