148 Produk Alami Obat: Pendekatan Biosintetik.

Edisi ke-3

dengan siklisasi DOPAquinone, nitrogen rantai samping kemudian
menyerang orto- kuinon (Gambar 4.14). Dalam jalur biosintesis melanin,
enzim ty-
rosinase, sebuah O 2- monofenol monooksigenase tergantung,
bertanggung jawab untuk hidroksilasi tirosin, oksidasi
dari DOPA menjadi DOPAquinone, dan langkah lebih jauh di luar DOPAchrome.
pada enzim diikuti oleh β- hidroksilasi dan N- asilasi pada rantai samping,
Beberapa organisme mampu mensintesis varian yang tidak biasa l- fenilalanin,
turunan aminasi l- p- aminofenilalanin ( l- AYAH; Gambar 4.15). Hal ini
diketahui terjadi oleh serangkaian reaksi yang paralel dengan Gambar
4.13, tetapi menggunakan prekursor PABA asam
4-amino-4-deoksikorismat (Gambar 4.5) sebagai pengganti asam
korismat. Dengan demikian, turunan amino dari asam prephenic dan
asam piruvat diuraikan. Meskipun enzim belum dikarakterisasi, gen yang
sesuai telah diidentifikasi. Salah satu metabolit penting
diketahui dibentuk dari l- PAPA adalah antibiotik
kloramfenikol, diproduksi oleh budaya Streptomyces venezuelae [ Kotak
4.2]. Tahapan akhir jalur (Gambar 4.15) telah dirumuskan oleh analisis
genetik untuk melibatkan sistem sintase non-ribosom yang terkait dengan
NRPS (lihat halaman 438). Enzim mengandung domain adenilasi, domain
pembawa peptidil, dan domain yang homolog dengan dehidrogenase
yang bergantung pada NAD +. Diusulkan agar aktivasi dan perlekatan
reaksi terakhir mungkin membutuhkan ester koenzim A dari asam
dikloroasetat. Ini diikuti dengan oksidasi gugus 4-amino menjadi nitro,
substituen yang cukup langka dalam struktur produk alami; langkah
terakhir adalah pelepasan produk secara reduktif dari enzim.

Kotak 4.2

Kloramfenikol

Kloramfenikol ( kloromisetin; Gambar 4.15) awalnya diisolasi dari kultur Streptomyces venezuelae, tetapi sekarang diperoleh untuk penggunaan obat dengan sintesis kimia. Itu adalah salah satu antibiotik spektrum luas

pertama yang dikembangkan, dan menggunakan aksi antibakterinya dengan menghambat biosintesis protein. Ini mengikat secara reversibel ke subunit 50S dari ribosom bakteri, dan dengan demikian mengganggu peptidil

transferase, enzim yang mengkatalisis pembentukan ikatan peptida (lihat halaman 422). Pengikatan yang dapat dibalik ini berarti bahwa sel-sel bakteri yang tidak hancur dapat melanjutkan biosintesis protein ketika tidak lagi

terpapar antibiotik. Beberapa mikroorganisme telah mengembangkan resistansi terhadap kloramfenikol melalui proses inaktivasi yang melibatkan asetilasi enzimik dari gugus alkohol primer dalam antibiotik. Asetat hanya

mengikat sangat lemah pada ribosom, jadi aktivitas antibiotiknya sedikit. Nilai kloramfenikol sebagai agen antibakteri sangat dibatasi oleh beberapa efek samping yang serius. Ini dapat menyebabkan kelainan darah, termasuk

anemia aplastik ireversibel pada individu tertentu, dan ini dapat menyebabkan leukemia dan mungkin berakibat fatal. Meskipun demikian, obat ini tetap menjadi pilihan untuk beberapa infeksi yang mengancam jiwa, seperti

demam tifoid dan meningitis bakterial. Konstitusi darah harus dipantau secara teratur selama perawatan untuk mendeteksi adanya kelainan atau perubahan yang merugikan. Obat ini aktif secara oral, tetapi juga dapat

disuntikkan. Tetes mata berguna untuk pengobatan konjungtivitis bakteri. ini masih menjadi obat pilihan untuk beberapa infeksi yang mengancam jiwa, seperti demam tifoid dan meningitis bakterial. Konstitusi darah harus

dipantau secara teratur selama perawatan untuk mendeteksi adanya kelainan atau perubahan yang merugikan. Obat ini aktif secara oral, tetapi juga dapat disuntikkan. Tetes mata berguna untuk pengobatan konjungtivitis

bakteri. ini masih menjadi obat pilihan untuk beberapa infeksi yang mengancam jiwa, seperti demam tifoid dan meningitis bakterial. Konstitusi darah harus dipantau secara teratur selama perawatan untuk mendeteksi adanya

kelainan atau perubahan yang merugikan. Obat ini aktif secara oral, tetapi juga dapat disuntikkan. Tetes mata berguna untuk pengobatan konjungtivitis bakteri.

FENILPROPANOIDS anggota keluarga rumput (Graminae / Poaceae). Apakah enzyme tyrosine

Asam Cinnamic dan Ester
l- Fenilalanin dan l- tirosin, sebagai C. 6 C 3 blok bangunan, adalah prekursor masih diperdebatkan. TAL spesifik tirosin telah ditemukan di sejumlah
untuk berbagai macam produk alami.
Pada tumbuhan, langkah pertama yang sering dilakukan adalah
menghilangkan amonia dari rantai samping untuk menghasilkan amonia
yang sesuai trans ( E) asam kayu manis. Dalam kasus fenilalanin, ini akan
memberi asam kayu manis, sementara tirosin bisa menghasilkan Asam
4-kumarat ( p- asam kumarat; Gambar 4.16). Semua tanaman tampaknya
memiliki kemampuan untuk deaminasi fenilalanin melalui enzim fenilalanin
amonia lyase (PAL), tetapi transformasi tirosin yang sesuai lebih terbatas,
terutama terbatas pada
ammonia lyase (TAL) terpisah ada pada tanaman, atau apakah rumput
hanya memiliki spesifitas luas PAL juga mampu untuk deaminasi tirosin,
bakteri. Spesies yang tidak mengubah tirosin menjadi asam 4-kumarat
mensintesis senyawa ini dengan hidroksilasi langsung asam sinamat,
dalam reaksi yang bergantung pada sitokrom P-450, dan tirosin sering
disalurkan ke metabolit sekunder lainnya, misalnya alkaloid. Asam
sinamat lainnya diperoleh dengan reaksi hidroksilasi dan metilasi lebih
lanjut, yang secara berurutan membangun pola substitusi yang khas dari
metabolit jalur shikimate, yaitu orto pola oksigenasi
 Jalur Shikimate: Asam Amino Aromatik dan Fenilpropanoid 149

Eliminasi E2
CO H amonia BERSAMA 2 H.
2

NH 2

E1

L-Phe asam kayu manis

HAI 2
E3 hidroksilasi urutan reaksi hidroksilasi dan metilasi
NADPH
BERSAMA 2 H. BERSAMA 2 H. BERSAMA 2 H.
BERSAMA 2 H. BERSAMA 2 H. BERSAMA 2 H.

NH 2
HAI 2 HAI 2
NADPH SAM NADPH SAM

E2 E4 E5 E6 E5
HO MeO MeO OH MeO OMe
OH OH OH OH
OH OH
L-Tyr Asam 4-kumarat asam caffeic asam ferulic 5-hidroksiferulik asam sinapat
( p- asam coumaric) asam

CH 2 OH CH 2 OH CH 2 OH

MeO MeO OMe

OH OH OH

Alkohol 4-hidroksinamil
alkohol coniferyl alkohol sinapil
( p- alkohol coumaryl)

E1: fenilalanin amonia lyase (PAL) E2: tirosin

amonia lyase (TAL) E3: sinamat 4-hidroksilase POLIMER
×2 ×n
E4: p- coumarate 3-hidroksilase
E5: asam caffeic HAI- metiltransferase
LIGNANS LIGNIN

Gambar 4.16

BERSAMA 2 H. COSCoA CHO CH 2 OH

HSCoA NADPH NADPH

1 2
E1 E2 E3
R R R1 R2 R1 R2 R1 R2

OH OH OH OH

E1: 4-coumarate: CoA ligase E3: cinnamyl alcohol dehydrogenase

E2: reduktase cinnamoyl-CoA

Gambar 4.17
150 Produk Alami Obat: Pendekatan Biosintetik. Edisi ke-3

(lihat halaman 140). Metilasi dikatalisis oleh enzim metiltransferase
spesifik luas.
Pola substitusi tidak perlu dijelaskan sepenuhnya pada tahap asam
sinamat, dan koenzim A ester dan aldehida juga dapat menjadi substrat
untuk hidroksilasi dan metilasi aromatik. Reduksi asam sinamat melalui
koenzim A ester dan aldehida (Gambar 4.17) mengarah ke alkohol yang
sesuai, prekursor lignan dan lignin (lihat halaman 151). Pembentukan
koenzim A
ester memfasilitasi langkah pengurangan pertama dengan memperkenalkan
kelompok keluar yang lebih baik (CoAS -) untuk reaksi yang bergantung pada
NADPH. Langkah reduksi kedua, aldehida menjadi alkohol, menggunakan molekul
NADPH lebih lanjut dan bersifat reversibel. Enzim yang terlibat umumnya
menunjukkan spesifikasi substrat yang agak luas dan mengubah substrat dengan
pola substitusi yang berbeda.
Beberapa asam sinamat alami yang lebih umum adalah 4-coumaric, caffeic,
ferulic, dan asam sinapat

HO CO 2 H.
HO
HO COSCoA
HO
HAI CO 2H
E1 HO
HO HO OH OH
HAI
OH
caffeoyl-CoA OH
asam klorogenat
asam kuinat (5- HAI- asam caffeoylquinic)

E1: kina HAI- hydroxycinnamoyltransferase

COSCoA OH OH
OH HAI
L-Tyr
HO HO 2 C E3 HO 2 C E2

4-coumaroyl-CoA 4-hidroksipenil- 4-hidroksipenil-

asam laktat asam piruvat
E4
OH OH
HAI BERSAMA 2 H. HAI BERSAMA 2 H.
HAI 2
3′ NADPH HO
3 HAI HAI OH

E5 E6
HO HO
4-coumaroyl-4-hydroxyphenyl- asam rosmarinic
asam laktat

E2: tirosin aminotransferase E4: hydroxycinnamoyl-CoA: hydroxyphenyllactate

E3: reduktase hidroksipenilpiruvat hydroxycinnamoyl transferase (sintase asam rosmarinic) E5, E6:
hydroxycinnamoyl-hydroxyphenyllactate 3- dan 3 ′ - hidroksilase

asam sinapat

E7 UDPGlc OMe OMe

OH OH
OH Saya 3 N OH
HAI kolin
HO
HO HAI HAI
OMe Saya 3 N OMe
OH
HAI E8 HAI
glukosa
1- HAI- sinapoylglucose sinapine

E7: sinapate 1-glukosiltransferase

E8: sinapoylglucose: kolin HAI- sinapoyltransferase (sintase sinapine)

Gambar 4.18
 Jalur Shikimate: Asam Amino Aromatik dan Fenilpropanoid 151
(Gambar 4.16). Ini dapat ditemukan pada tumbuhan dalam bentuk bebas dan dalam
berbagai bentuk teresterifikasi, misalnya dengan asam kuinat seperti pada asam
klorogenat ( 5- HAI- asam caffeoylquinic; lihat kopi, halaman 414), dengan asam
3,4-dihydroxyphenyl-lactic seperti pada asam rosmarinic, dengan glukosa seperti pada 1- HAI-serangan nukleofilik dari gugus hidroksil dalam sistem yang sama, atau oleh
sinapoylglucose,
dan dengan kolin seperti pada sinapine ( Gambar 4.18). Reaksi
esterifikasi membutuhkan asam sinamat untuk awalnya diubah menjadi
bentuk teraktivasi yang sesuai, baik koenzim A ester atau glukosa ester.
Ester koenzim A terlibat dalam pembentukan asam klorogenat pada ubi
jalar ( Ipomoea batatas; Convolvulaceae) dan asam rosmarinic di
Coleus blumei ( Labiatae / Lamiaceae). Ester glukosa digunakan dalam
biosintesis sinapine di rapeseed ( Brassica napus; Cruciferae /
Brassicaceae) (bandingkan gallotannin, halaman 139). Dalam kasus asam
rosmarinic, hidroksilasi lebih lanjut dalam cincin aromatik telah ditemukan
terjadi setelah reaksi esterifikasi. Jalur ini juga
menggabungkan fenilalanin menjadi satu C. 6 C 3 unit, bagian 'asam' dari ester,
dan tirosin menjadi bagian lainnya. Rosmarinic
asam, pertama diisolasi dari rosemary ( Rosmarinus of fi cinalis;
Labiatae / Lamiaceae), ditemukan di sejumlah tanaman obat dan memiliki
sifat antioksidan, antibakteri, dan antiradang yang bermanfaat.
Lignan dan Lignin
Asam sinamat juga muncul di jalur menuju yang lain
metabolit berdasarkan C 6 C 3 blok bangunan. Terkemuka di antara semua
ini, tentu saja sejauh menyangkut alam,
adalah polimer tanaman lignin, bahan penguat untuk dinding sel
tumbuhan yang bertindak sebagai matriks untuk serat mikro selulosa (lihat
halaman 494). Lignin merupakan reservoir besar bahan aromatik,
terutama yang belum dimanfaatkan karena kesulitan yang terkait dengan
pelepasan metabolit ini. Tindakan jamur pembusuk kayu menawarkan
cara paling efektif untuk membuat produk bermanfaat ini lebih mudah
diakses. Lignin dibentuk oleh penggandengan oksidatif fenolik dari
monomer hidroksinamil alkohol, yang dihasilkan oleh enzim peroksidase
(lihat halaman 28). Monomer terpenting adalah Alkohol 4-hidroksinamil
( p- alkohol coumaryl), alkohol coniferyl, dan alkohol sinapil ( Gambar 4.16),
meskipun monomer yang digunakan bervariasi sesuai dengan jenis
tanamannya. Gymnospermae mempolimerisasi terutama coniferyl alcohol,
tumbuhan dikotil, coniferyl alcohol dan sinapyl alcohol, sedangkan
monocotyledon menggunakan ketiga alkohol tersebut. Enzim peroksidase
kemudian mencapai oksidasi satu elektron dari gugus fenol. Oksidasi satu
elektron dari fenol sederhana memungkinkan delokalisasi elektron yang tidak
berpasangan, memberikan bentuk resonansi di mana elektron bebas berada
pada posisi. orto dan para ke fungsi oksigen (lihat halaman 28). Dengan
turunan asam sinamat, konjugasi memungkinkan elektron tidak berpasangan
didelokalisasi juga ke dalam rantai samping (Gambar 4.19). Pemasangan
struktur resonansi radikal kemudian dapat menghasilkan berbagai sistem
dimer yang mengandung kuinonemetida reaktif yang rentan terhadap
molekul air eksternal. Jadi, alkohol coniferyl monomer dapat berpasangan,
menghasilkan keterkaitan seperti yang dicontohkan guaiacylglycerol.dll β- tumbuhan
runjung eter ( β- hubungan arylether), alkohol dehydrodiconiferyl ( fenilcoumaran),
dan
pinoresinol ( hubungan resinol). Dimer ini dapat bereaksi lebih lanjut
dengan mekanisme serupa untuk menghasilkan polimer lignin yang
mengandung serangkaian ikatan antarmolekul yang heterogen, seperti yang
terlihat pada berbagai dimer. Berbeda dengan kebanyakan bahan polimer
alami lainnya, lignin tampaknya tidak memiliki unit pengulangan yang
teratur, meskipun sekitar 50-70% dari keterkaitan adalah dari β- tipe
arylether. Bahan dimer juga ditemukan di alam dan disebut
lignan. Beberapa otoritas suka membatasi istilah lignan secara khusus
untuk molekul di mana dua unit fenilpropana digabungkan di pusat karbon
rantai samping,
misalnya pinoresinol, sedangkan senyawa yang mengandung jenis
kopling lain, misalnya seperti di guaiacylglycerol β- coniferyl ether dan
dehydrodiconiferyl alcohol, kemudian disebut sebagai neolignan. Pembentukan
lignan / neolignan dan biosintesis lignin dikatalisis oleh enzim yang
berbeda, dan akibatnya adalah lignan / neolignan alami biasanya murni
secara enansiomer karena muncul dari kopling yang dikontrol secara
stereokimia. Mekanisme kontrol untuk biosintesis lignin kurang terdefinisi
dengan baik, tetapi enzim tampaknya menghasilkan produk yang kurang
aktivitas optik.
Siklisasi lebih lanjut dan modifikasi lainnya dapat menciptakan
berbagai macam lignan dengan tipe struktural yang sangat berbeda.
Salah satu lignan alami terpenting yang memiliki aktivitas biologis yang
bermanfaat adalah ariltetralin lakton podophyllotoxin ( Gambar 4.20),
yang diturunkan dari coniferyl alcohol melalui dibenzylbutyrolactones
matairesinol.dll dan yatein, siklisasi mungkin terjadi seperti yang ditunjukkan
pada Gambar 4.20. Matairesinol diketahui muncul dengan pembukaan reduktif
dari cincin furan pinoresinol, diikuti oleh oksidasi berturut-turut untuk
menghasilkan pertama laktol kemudian lakton. Pola substitusi pada kedua cincin
aromatik tersebut dibangun lebih lanjut selama jalur tersebut, yaitu matairesinol →
yatein, dan tidak muncul dengan penggabungan awal dari dua residu
alkohol kayu manis yang berbeda. Cincin trisubstitusi diuraikan sebelum
sistem cincin metilenedioksi. Pengelompokan terakhir ditemukan di
banyak produk alami turunan shikimate, dan dibentuk oleh reaksi oksidatif
pada
orto- pola hidroksimetoksi (lihat halaman 27). Podophyllotoxin dan lignan
terkait ditemukan di akar
Podophyllum spesies (Berberidaceae), dan memiliki aktivitas sitotoksik dan
antikanker yang berguna secara klinis [Kotak 4.3]. Itu
152 Produk Alami Obat: Pendekatan Biosintetik. Edisi ke-3

OH OH OH OH OH
satu elektron
oksidasi

-H+

-e
MeO MeO MeO MeO MeO

OH HAI HAI HAI HAI

alkohol coniferyl SEBUAH B C D

bentuk resonansi radikal

A+D B + D D + D
radikal radikal radikal
pemasangan pemasangan pemasangan

OH OH

OH

OMe

HO
H. OH

HO OMe OMe

HAI HAI

enolisasi HO
H. 2 HAI
HAI
OH serangan nukleofilik
OMe MeO hidroksil ke
OH quinonemethides
HAI
H.
OMe serangan nukleofilik
air ke
quinonemethide HO
OH

OH OMe
HAI
OH OMe

MeO
H. HAI
HAI
OMe OH
HO
HO OMe serangan nukleofilik
pinoresinol
hidroksil ke
( hubungan resinol)
HAI quinonemethide

HO
HO
OMe
OH
HAI
OMe
guaiacylglycerol.dll
HO
β- tumbuhan runjung eter alkohol dehydrodiconiferyl
( β- hubungan arylether) OMe ( hubungan fenilcoumaran)

Gambar 4.19

yang disebut lignan 'mamalia' enterolactone dan enterodiol ( Gambar terutama matairesinol dan secoisolariciresinol, dengan aksi mikro fl ora
4.21) pertama kali ditemukan dalam urin manusia dan tidak biasa karena usus. Enterolakton dan enterodiol memiliki aktivitas estrogenik dan
setiap cincin aromatik hanya memiliki a meta gugus hidroksil. Mereka berperan dalam menurunkan tingkat kanker payudara di antara vegetarian
kemudian terbukti berasal dari lignan tanaman makanan, (lihat fito-estrogen, halaman 177).
 Jalur Shikimate: Asam Amino Aromatik dan Fenilpropanoid 153

H. H. H. H.

MeO MeO
OH
HAI
H.
H.
HO HO

kedua langkah ini mungkin melibatkan

OH
OH pembukaan cincin ke kuinonemetida diikuti OH
oksidatif fenolik dengan reduksi
kopel HAI HAI

OMe OMe
H. H.
NADPH H. H.

MeO MeO
E1 E2
HAI HO
MeO

OH HO HO
(+) - pinoresinol (+) - lariciresinol
alkohol coniferyl

E2 NADPH
oksidasi menjadi CHO, lalu
pembentukan hemiasetal (laktol) OH

MeO MeO
OH OH
HAI OMe
OH
HO NAD + HO H. H.

OH ≡ MeO
E3 HO

HO
MeO MeO
(-) - secoisolariciresinol
OH OH
oksidasi
untuk lakton (-) - secoisolariciresinol
E3 NAD +

MeO
HAI HAI

HAI HAI HAI

HO HAI HAI nukleofilik

menyerang ke
HAI HAI HAI
quinonemethide
modifikasi
sistem
dari aromatik

MeO pengganti MeO OMe MeO OMe

pola
OH OMe OMe
matairesinol.dll yatein

OH hidroksilasi hidroksilasi OH

HAI HAI 2 HAI HAI 2 HAI

HAI NADPH HAI NADPH HAI

HAI HAI HAI

E4 E5
HAI HAI HAI

MeO OMe MeO OMe MeO OMe

OMe OMe OMe

podophyllotoxin deoxypodophyllotoxin β- peltatin

E1: sintase pinoresinol E4: deoxypodophyllotoxin 7-hydroxylase

E2: reduktase pinoresinol-lariciresinol E5: deoxypodophyllotoxin 6-hydroxylase
E3: secoisolariciresinol dehydrogenase

Gambar 4.20
154 Produk Alami Obat: Pendekatan Biosintetik. Edisi ke-3

MeO HO HO MeO
OH OH
HAI
usus HAI
OH OH
HO bakteri HO
HAI HAI

MeO HO HO MeO

OH enterodiol enterolactone OH

secoisolariciresinol.dll matairesinol.dll

Gambar 4.21

Kotak 4.3

Podophyllum

Podophyllum terdiri dari rimpang kering dan akar Podophyllum hexandrum (Podophyllum emodi) atau Podophyllum peltatum ( Berberidaceae). Podophyllum hexandrum ditemukan
di India, Cina, dan Himalaya, dan menghasilkan podophyllum India Podophyllum peltatum ( Mungkin apel atau mandrake Amerika) berasal dari Amerika Utara dan
merupakan sumber podophyllum Amerika. Tanaman dikumpulkan dari alam liar. Kedua tanaman tersebut adalah herba abadi berdaun besar dengan buah-buahan yang
dapat dimakan, meskipun bagian lain dari tanaman tersebut beracun. Akar mengandung lignan sitotoksik dan glukosida mereka, Podophyllum hexandrum mengandung
sekitar 5% dan Podophyllum peltatum sekitar 1%. Bentuk terkonsentrasi dari prinsip aktif diperoleh dengan menuangkan ekstrak etanol akar ke dalam air dan mengeringkan
resin podophyllum yang diendapkan atau 'podophyllin'. Podophyllum India menghasilkan sekitar 6–12% resin yang mengandung 50–60% lignan, dan podophyllum Amerika
2-8% dari resin yang mengandung 14–18% lignan.

OH OH HAI

HAI HAI HAI HAI

HAI HAI HAI HAI

HAI HAI HAI HAI

HAI HAI HAI HAI

MeO OMe MeO OMe MeO OMe MeO OMe

4′

ATAU ATAU OMe OMe

R = Saya, podophyllotoxin R = H, 4 ′ - demethylpodophyllotoxin
R = Saya, β- peltatin R = deoxypodophyllotoxin podophyllotoxone
H, α- peltatin

HAI HAI
HAI HAI
HAI S HAI
HO HAI HO HAI
OH
OH OH
HAI HAI HAI

HAI HAI HAI

HAI HAI HAI

HAI HAI HAI

MeO OMe MeO OMe MeO OMe

4′

OH ATAU OH

4 ′ - demethylepipodophyllotoxin R = H, etoposida R = P, teniposida

etopophos

Gambar 4.22
 Jalur Shikimate: Asam Amino Aromatik dan Fenilpropanoid 155

Kotak 4.3 (lanjutan)

Konstituen lignan dari kedua akar tersebut sama, tetapi proporsinya sangat berbeda. Akar India mengandung chie fl y podophyllotoxin (Gambar 4.22) (sekitar 4%)
dan 4 ′ - demethylpodophyllotoxin (sekitar 0,45%). Komponen utama dalam akar Amerika adalah podophyllotoxin (sekitar 0,25%), β- peltatin (sekitar 0,33%) dan α- peltatin
(sekitar 0,25%). Deoxypodophyllotoxin dan podophyllotoxone juga terdapat di kedua tumbuhan, seperti glukosida dari podophyllotoxin, 4 ′ - demethylpodophyllotoxin, dan
peltatin, meskipun preparasi resin menghasilkan kehilangan yang cukup besar dari glukosida yang larut dalam air.

Resin podophyllum telah lama digunakan sebagai obat pencahar, tetapi penemuan sifat sitotoksik podophyllotoxin dan senyawa terkait kini telah menjadikan
podophyllum sebagai tanaman obat yang penting secara komersial. Persiapan resin podophyllum ( resin India lebih disukai) adalah pengobatan yang efektif untuk kutil,
dan murni podophyllotoxin tersedia sebagai cat untuk kutil kelamin, suatu kondisi yang dapat ditularkan secara seksual. Efek antimitotik dari podophyllotoxin dan lignan
lainnya adalah dengan mengikat protein tubulin di spindel mitosis, mencegah polimerisasi dan perakitan menjadi mikrotubulus (bandingkan vincristine, halaman

375, dan colchicine, halaman 361). Selama mitosis, kromosom terpisah dengan bantuan mikrotubulus ini, dan setelah pembelahan sel, mikrotubulus diubah kembali
menjadi tubulin. Podophyllotoxin dan lainnya Podophyllum lignan ditemukan tidak cocok untuk penggunaan klinis sebagai agen antikanker karena efek samping toksik,
tetapi turunan semi sintetis etoposida dan teniposida (Gambar 4.22), yang dibuat dari podophyllotoxin alami, telah membuktikan agen antitumor yang sangat baik.
Mereka dikembangkan sebagai bentuk modifikasi (asetal) dari alam 4 ′ - demethylpodophyllotoxin glukosida. Sintesis yang dicoba dari glukosida membalikkan stereokimia
pada hubungan gula-aglikon, dan agen ini dengan demikian merupakan turunan dari 4 ′ - demethylepipodophyllotoxin (Gambar 4.22). Etoposida adalah agen antikanker
yang sangat efektif, dan digunakan dalam pengobatan kanker paru-paru sel kecil, kanker testis, dan limfoma, biasanya dalam terapi kombinasi dengan obat antikanker
lainnya. Ini dapat diberikan secara oral atau intravena. Pro-obat yang larut dalam air etopophos ( etoposida 4 ′ - fosfat) juga tersedia; ini secara efisien diubah menjadi
etoposida oleh enzim fosfatase dan lebih disukai untuk penggunaan klinis rutin. Teniposida memiliki sifat antikanker yang serupa dan, meskipun tidak digunakan secara
luas seperti etoposide, memiliki nilai dalam neuroblastoma pediatrik.

Hebatnya, 4 ′ - Serangkaian demethylepipodophyllotoxin dari lignan tidak bekerja melalui mekanisme pengikatan tubulin seperti halnya podophyllotoxin. Sebaliknya,
obat ini menghambat enzim topoisomerase II, sehingga mencegah sintesis dan replikasi DNA. Topoisomerase bertanggung jawab untuk pembelahan dan penyegelan
kembali untai DNA selama proses replikasi, dan secara luas diklasifikasikan sebagai tipe I atau II menurut kemampuannya untuk membelah satu atau kedua untai,
meskipun sub-kelas sekarang dikenali. Camptothecin (lihat halaman 384) adalah penghambat topoisomerase I. Etoposida diyakini dapat menghambat kemampuan
penggabungan kembali untai dengan menstabilkan kompleks topoisomerase II-DNA dalam keadaan pembelahan, yang menyebabkan putusnya untai ganda dan
kematian sel. Daripada hanya menghambat enzim, etoposida mengubah topoisomerase II menjadi toksin seluler yang kuat, dan istilah racun topoisomerase II sekarang
sering digunakan untuk membedakan efek dari zat yang hanya mengubah aktivitas katalitik. Pengembangan inhibitor topoisomerase lain berdasarkan lignan terkait
podofilotoksin adalah bidang penelitian aktif. Aktivitas biologis dalam rangkaian senyawa ini sangat bergantung pada keberadaan senyawa tersebut trans- fusi cincin
lakton beranggota lima, jenis fusi ini menghasilkan sistem yang sangat tegang. Regangan cincin sangat berkurang sesuai cis- sistem fusi, dan senyawa alami dengan
mudah dan cepat diubah menjadi ini cis- fusi lakton dengan pengobatan dengan basa yang sangat ringan, melalui tautomer enol atau anion enolat (Gambar 4.23).
Picropodophyllin hampir tidak memiliki sifat sitotoksik.

basa menghilangkan asam pembentukan kembali bentuk keto

proton α menjadi karbonil dan menghasilkan perubahan stereokimia
OH menghasilkan anion enolat OH OH

HAI HAI HAI

HAI HAI HAI

HAI NaOAc HAI HAI

HO HO
HB HAI

MeO OMe MeO OMe MeO OMe

OMe OMe OMe

podophyllotoxin picropodophyllin

Gambar 4.23
156 Produk Alami Obat: Pendekatan Biosintetik. Edisi ke-3

Kotak 4.3 (lanjutan)

Podofilotoksin juga ditemukan dalam jumlah yang signifikan di akar tumbuhan lain Podophyllum spesies, dan genera yang terkait erat seperti Difilleia ( Berberidaceae).
Jamur diisolasi dari akar Podophyllum spesies juga telah ditemukan untuk menghasilkan podophyllotoxin dalam kultur, menunjukkan kemungkinan transfer gen antara
tanaman dan jamur endofit. Jamur ini termasuk
Trametes hirsuta dari rimpang Podophyllum hexandrum, dan Phialocephala fortinii dari Podophyllum peltatum. Namun, hasil panen cenderung agak rendah dan akan
membutuhkan perbaikan yang cukup besar untuk menawarkan sumber alternatif untuk bahan tanaman.

Fenilpropen dikurangi dengan penambahan hidrida (dari NADPH) yang menghasilkan

rantai samping yang berbeda sesuai dengan posisi serangan; gen dan
Urutan reduktif dari asam sinamat yang sesuai ke sinamil alkohol yang
enzim yang terlibat dalam dua proses tersebut telah dikarakterisasi.
sesuai digunakan untuk produksi berbagai turunan fenilpropen. Jadi

Myristicin ( Gambar 4.24) dari pala ( Myristica fragrans; Myristicaceae)

cinnamaldehyde ( Gambar 4.24) adalah komponen utama dalam minyak dari
kulit kayu manis ( Cinnamomum zeylanicum; Lauraceae), banyak digunakan
sebagai bumbu dan penyedap rasa. Kulit kayu segar diketahui mengandung
ester tingkat tinggi
cinnamyl acetate, dan sinamaldehida dilepaskan darinya melalui proses
fermentasi yang merupakan bagian dari pembuatan komersial kulit kayu,
kemungkinan melalui hidrolisis enzimik dan partisipasi alkohol
dehidrogenase yang dapat dibalik. Sebaliknya, daun kayu manis
adalah contoh lebih lanjut dari allylphenol yang ditemukan di bahan
flouring. Myristicin juga memiliki sejarah digunakan sebagai halusinogen
ringan melalui konsumsi pala bubuk. Ini mungkin dimetabolisme di dalam
tubuh melalui reaksi aminasi untuk menghasilkan turunan seperti
amfetamin (lihat halaman 404). Anethole adalah komponen utama dalam
minyak dari adas manis ( Pimpinella anisum; Umbelliferae / Apiaceae),
adas bintang ( Illicium verum; Illiciaceae) dan adas ( Foeniculum vulgare; Umbelliferae
/ Apiaceae). Adanya komponen propenil dalam bahan pembuat rasa

mengandung banyak eugenol ( Gambar 4.24) dan jumlah cinnamaldehyde seperti kayu manis, adas bintang, pala, dan sassafras ( Sassafras albidum;

yang jauh lebih kecil. Eugenol juga merupakan unsur utama dalam minyak Lauraceae) telah agak mengurangi penggunaan komersialnya, karena
konstituen ini telah terbukti sebagai karsinogen lemah dalam uji
dari cengkeh ( Syzygium aromaticum;
laboratorium pada hewan. Dalam kasus safrole

Myrtaceae), digunakan selama bertahun-tahun sebagai anestesi gigi dan juga untuk

penambah rasa.

Allylphenols (misalnya eugenol) atau propenylphenols (misalnya

(Gambar 4.26), komponen utama minyak sassafras, toksisitas ini telah
isoeugenol) keduanya berasal dari cinnamyl alcohols yang sesuai melalui
terbukti muncul dari hidroksilasi di rantai samping diikuti oleh sulfasi,
ester asetat (Gambar 4.25), meskipun dua kelompok senyawa berbeda memberikan agen yang mengikat makromolekul seluler. Data lebih lanjut
sehubungan dengan posisi ikatan rangkap rantai samping. Fungsi asetat tentang minyak atsiri yang mengandung konstituen aromatik yang diisolasi
menyediakan gugus keluar, yang kehilangannya difasilitasi oleh adanya para dari bahan ini dan bahan tanaman lainnya disajikan pada Tabel 4.1.
gugus hidroksil pada cincin aromatik, mengarah ke perantara Minyak atsiri yang komponen utamanya bersifat terpenoid tercantum
kuinonemetida. Ini bisa dalam Tabel 5.1, halaman 158.

OCOCH 3
CHO

MeO MeO O MeO OMe

cinnamaldehyde kayu manis OMe OMe OH HAI OMe

asetat
lubang jalan estragole eugenol myristicin elemicin
(methylchavicol)

Gambar 4.24
 Jalur Shikimate: Asam Amino Aromatik dan Fenilpropanoid 157

serangan
hilangnya kelompok yang
meninggalkan asetat; formasi dari H. hidrida di
g- posisi
quinonemethide

HAI Saya HAI Saya

OH esterifikasi HAI HAI

OMe OMe

NADPH OH OH
CH 3 COSCoA isoeugenol
E1
( propenylphenol)
≡
OMe OMe NADPH
OMe
serangan hidrida
OH OH OH E2 di Sebuah- posisi

tumbuhan runjung
H.
tumbuhan runjung
alkohol SAM
asetat

E3 OMe
OMe OMe
E1: sintase isoeugenol 1 E2: sintase
eugenol 1 E3: eugenol HAI- metiltransferase OMe
OH OH

eugenol
( allylphenol)

Gambar 4.25

memberikan asam vanillic ( 4-hydroxy-3-methoxybenzoic acid) (Gambar

HO HO 3 BEGITU
HAI HAI HAI
HAI HAI
safrole safrole 1 ′ - sulfat
Gambar 4.26
Asam Benzoat dari C. 6 C 3 Senyawa
Asam benzoat adalah produk alami yang secara struktural sederhana, jadi
cukup mengejutkan betapa banyak jalur berbeda yang dapat digunakan
untuk biosintesisnya. Jalur ke senyawa yang sama mungkin sangat
berbeda menurut organisme, dan terkadang lebih dari satu jalur mungkin
ada dalam satu organisme. Beberapa hy- sederhana
asam droxybenzoic (C 6 C 1 senyawa), seperti asam galat dan asam
4-hidroksibenzoat, dapat dibentuk secara langsung
dari perantara di awal jalur shikimate, misalnya asam 3-dehydroshikimic
(lihat halaman 138) atau asam korismat (lihat halaman 141), tetapi ada
rute alternatif di mana cin-
turunan asam namat (C 6 C 3 senyawa) terputus pada ikatan rangkap dan
kehilangan dua atom karbon darinya
rantai samping. Jadi, asam 4-kumarat dapat bertindak sebagai prekursor Asam
4-hidroksibenzoat, dan asam ferulic mungkin
4.27). Sebagai alternatif, asam sinamat itu sendiri dapat diubah menjadi
asam benzoat. Urutan yang serupa dengan yang terlibat dalam β- oksidasi
asam lemak (lihat halaman 18) dimungkinkan, sehingga ikatan rangkap
dalam ester koenzim A akan terhidrasi, gugus hidroksil teroksidasi
menjadi keton, dan β- ketoester kemudian akan kehilangan asetil-KoA
melalui reaksi Claisen terbalik, menghasilkan ester koenzim A dari asam
HAI
4-hidroksibenzoat. Sementara urutan ini telah diterima secara umum, ada
juga bukti yang mendukung mekanisme pembelahan rantai samping lain
yang berbeda dari asam lemak. β- jalur oksidasi (Gambar 4.27). Koenzim A
ester tidak terlibat, dan meskipun hidrasi serupa dari ikatan rangkap
terjadi, pemendekan rantai menampilkan reaksi aldol terbalik,
menghasilkan aldehida aromatik yang sesuai. Asam yang sesuai
kemudian dibentuk melalui tahap oksidasi yang bergantung pada NAD +.
Jadi, aldehida aromatik seperti panili, senyawa rasa utama dalam vanili
(polong anggrek Vanilla plani fl ora; Orchidaceae), akan dibentuk dari
asam sinamat tersubstitusi yang sesuai tanpa melalui asam benzoat atau
ester perantara. Pada beberapa tumbuhan dan mikroorganisme, varian
lain mungkin terlibat. Ini menyerupai rute terakhir dalam menggunakan
pembelahan aldol terbalik, tetapi menggunakan ester CoA dan enzim
hidratase / lyase bifungsional (Gambar 4.27).
Sedangkan pola substitusi pada C tersebut 6 C 1 deriva-
Tives umumnya dibangun di C 6 C 3 tahap asam sinamat, ada kemungkinan
hidroksilasi lebih lanjut dan / atau
metilasi yang terjadi di C 6 C 1 tingkat sebelum rantai
Tabel 4.1 Minyak atsiri (i): mengandung minyak terutama senyawa aromatik

Sumber tumbuhan Bagian tanaman yang digunakan Kandungan minyak Konstituen utama dengan Kegunaan, catatan

% komposisi khas (%)

Adas manis Pimpinella anisum buah masak 2–3 anethole (80–90) rasa, karminatif, aromaterapi
(Adas manis) (Umbelliferae / Apiaceae) estragole (1–6)
Adas bintang Illicium verum buah masak 5–8 anethole (80–90) fl rasa, karminatif; buah-buahan mengandung

(Illiciaceae) estragole (1–6) sejumlah besar rasa shikimic (sekitar 3%)

158 Produk Alami Obat: Pendekatan Biosintetik. Edisi ke-3

dan asam kuinat, karminatif; dikenal

Cassia Cinnamomum cassia kulit kayu kering, atau 1–2 cinnamaldehyde (70–90) sebagai
(Lauraceae) daun dan 2-metoksisinamaldehida (12) minyak kayu manis di USA

ranting

Kayu manis Cinnamomum zeylanicum kulit kayu kering 1–2 cinnamaldehyde (70–80) rasa, karminatif, aromaterapi
kulit (Lauraceae) eugenol (1–13)
cinnamyl acetate (3–4)
Kayu manis Cinnamomum zeylanicum daun 0,5–0,7 eugenol (70–95) rasa
daun (Lauraceae)

Cengkeh Syzygium aromaticum kuncup bunga kering 15–20 eugenol (75–90) rasa, aromaterapi, antiseptik
( Eugenia caryophyllus) eugenil asetat (10–15)
(Myrtaceae) β- caryophyllene (3)

Adas Foeniculum vulgare buah masak 2–5 anethole (50–70) rasa, karminatif, aromaterapi
(Umbelliferae / Apiaceae) fenchone (10-20)
estragole (3-20)
Pala Myristica fragrans benih 5–16 sabinene (17–28) fl rasa, karminatif, aromaterapi; meskipun
(Myristicaceae) α- pinene (14-22) unsur utamanya adalah terpenoid, sebagian besar rasa
β- pinene (9–15) berasal dari unsur aromatik minor, miristisin, elemik, dll .;
terpinen-4-ol (6–9) miristisin bersifat halusinogen (lihat halaman 156)
myristicin (4–8)
elemicin (2)
Wintergreen Gaultheria procumbens Daun-daun 0,7–1,5 metil salisilat (98) rasa, antiseptik, antirematik; sebelum
(Ericacae) distilasi, bahan tanaman dimaserasi dengan air untuk
atau memungkinkan hidrolisis enzimik glikosida; metil salisilat
Betula lenta kulit 0,2–0,6 sekarang diproduksi secara sintetis
(Betulaceae)

Catatan:
Sebuah Minyak atsiri atau volatil biasanya diperoleh dari bahan tanaman yang sesuai dengan distilasi uap. Jika komponen tertentu tidak stabil pada suhu ini, teknik lain yang kurang keras, seperti ekspresi atau ekstraksi pelarut, dapat digunakan. Minyak

ini, yang biasanya mengandung campuran kompleks komponen dengan titik didih rendah, banyak digunakan dalam perasa, wewangian, dan aromaterapi. Hanya sejumlah kecil minyak yang memiliki sifat terapeutik yang berguna, misalnya cengkeh

dan adas, meskipun berbagai jenis minyak sekarang dimanfaatkan untuk aromaterapi. Kebanyakan dari mereka yang dipekerjakan dalam obat-obatan hanya ditambahkan untuk tujuan makan. Beberapa bahan penting secara komersial sebagai

sumber bahan kimia yang digunakan dalam industri, misalnya terpentin.

b Untuk kenyamanan, minyak utama yang terdaftar dibagi menjadi dua kelompok. Minyak yang pada dasarnya mengandung bahan kimia yang bersifat aromatik dan yang berasal dari jalur shikimate diberikan dalam tabel ini. Minyak yang sebagian

besar terdiri dari senyawa terpenoid tercantum dalam Tabel 5.1 di halaman 200, karena diperoleh melalui jalur metileritritol fosfat atau mevalonat. Harus dipahami bahwa banyak minyak mungkin mengandung komponen aromatik dan terpenoid,
tetapi biasanya satu kelompok mendominasi. Hasil minyak dan komposisi pasti dari setiap sampel minyak akan bervariasi, tergantung pada bahan tanaman tertentu yang digunakan dalam pembuatannya. Kualitas minyak dan nilai komersialnya
bergantung pada proporsi berbagai komponen. Struktur aromatik ditunjukkan pada Gambar 4.23 (lihat halaman 156).
Jalur Shikimate: Asam Amino Aromatik dan Fenilpropanoid 159
160 Produk Alami Obat: Pendekatan Biosintetik. Edisi ke-3

BERSAMA 2 H. COSCoA COSCoA COSCoA

HO HAI

HSCoA
ATP H. 2 HAI NAD +

E1 E2 E3 b- jalur oksidasi,
R R R R
E6 seperti dalam
OH OH OH OH metabolisme asam lemak
R = H, asam 4-kumarat R = R = H, 4-coumaroyl-CoA (Gambar 2.11)
OMe, asam ferulic R = OMe, feruloyl-CoA
balik
HSCoA
Claisen
balik
H. 2 HAI BERSAMA 2 H. aldol CH 3 COSCoA E4 COSCoA
HO E6
HAI
BERSAMA 2 H.
HSCoA
HO
CHO BERSAMA 2 H. COSCoA
balik
aldol NAD +

E7 E5
R R R R

OH OH OH OH
R = H, 4-hidroksi- R = H, 4-hidroksi-
benzaldehida asam benzoat
R = OMe, vanillin R = OMe, asam vanillic

E1: CoA ligase E4: tiolase E6: enoyl-CoA hydratase / lyase

E2: enoyl-CoA hydratase E5: thioesterase E7: dehidrogenase
E3: dehidrogenase

Gambar 4.27

hidroksilasi metilasi
BERSAMA 2 H. BERSAMA 2 H. BERSAMA 2 Saya BERSAMA 2 H.
HAI 2
NADPH OH SAM OH OCOCH 3

E1 E2

asam benzoat asam salisilat metil salisilat aspirin

(asam asetilsalisilat)
rantai samping
pembelahan

BERSAMA 2 H. BERSAMA 2 H.

rantai samping
hidroksilasi CHO glukosilasi CHO pengurangan CH 2 OH
pembelahan
OH OH UDPGlc OGlc OGlc

asam kayu manis Asam 2-kumarat salisilaldehida salicin

E1: asam benzoat 2-hidroksilase

E2: asam salisilat karboksil metiltransferase

Gambar 4.28
 Jalur Shikimate: Asam Amino Aromatik dan Fenilpropanoid 161

shortening, dan ini dikenal dalam contoh tertentu. Asam salisilat ( Gambar
4.28) disintesis dalam mikroorganisme secara langsung dari asam
isochorismic (lihat halaman 141), tetapi dapat muncul pada tumbuhan melalui
dua mekanisme lainnya. Ini dapat diproduksi oleh hidroksilasi asam benzoat,
atau dengan pembelahan rantai samping dari asam 2-kumarat, yang dengan
sendirinya dibentuk oleh orto- hidroksilasi asam sinamat. Metil salisilat adalah
komponen utama minyak dari wintergreen
Gaultheria procumbens ( Ericaceae), digunakan selama bertahun-tahun untuk
menghilangkan rasa sakit. Ini diturunkan oleh metilasi asam salisilat yang
bergantung pada SAM. Turunan alkohol salisil
salicin, ditemukan di banyak spesies willow ( Salix jenis; Salicaceae), tidak
diturunkan dari asam salisilat, tetapi kemungkinan melalui glukosilasi
salisilaldehida dan kemudian reduksi karbonil (Gambar 4.28). Salicin
bertanggung jawab atas efek analgesik dan antipiretik dari kulit pohon willow,
banyak digunakan selama berabad-abad. Ini memberikan template untuk
sintesis asam asetilsalisilat ( aspirin; Gambar 4.28), penghilang rasa sakit
yang lebih efektif dan banyak digunakan.
hidroksilasi selanjutnya kemudian dilanjutkan orto ke substituen ini (lihat
halaman 149). Sebaliknya, untuk kumarin, hidroksilasi asam sinamat atau
asam 4-kumarat dapat terjadi
orto ke rantai samping (Gbr 4.29). Dalam kasus terakhir, file
2,4-dihydroxycinnamic acid yang diproduksi secara membingungkan
tampaknya memiliki meta karakteristik pola hidroksilasi fenol yang
diturunkan melalui jalur asetat. Pengakuan
dari C 6 C 3 kerangka harus membantu menghindari kebingungan ini. Kedua asam
2-hidroksinamatik kemudian mengalami perubahan
konfigurasi di rantai samping, dari trans ( E) ke yang kurang stabil cis ( Z) bentuk.
Sementara trans-cis isomerisasi tidak akan menguntungkan dalam kasus
ikatan rangkap tunggal yang terisolasi, sistem terkonjugasi penuh dalam asam
sinamat memungkinkan proses ini terjadi cukup mudah, dan iradiasi UV,
misalnya siang hari, cukup untuk menghasilkan campuran kesetimbangan
yang dapat dipisahkan. Penyerapan energi mendorong elektron dari π- orbital
ke tingkat energi yang lebih tinggi, yaitu π ∗ - orbital, sehingga untuk sementara
menghancurkan karakter ikatan rangkap dan memungkinkan rotasi. Hilangnya
energi yang diserap kemudian menghasilkan pembentukan kembali ikatan
rangkap, tetapi dalam cis- konfigurasi. Dalam sistem terkonjugasi, file π - π ∗ perbedaan
energi jauh lebih kecil dibandingkan dengan ikatan rangkap tidak terkonjugasi.
Laktonisasi kimiawi dapat terjadi pada pengobatan dengan asam. Keduanya

Coumarins

Hidroksilasi asam sinamat orto ke rantai samping seperti yang terlihat

pada biosintesis asam salisilat (Gambar 4.28) merupakan langkah penting
dalam pembentukan kelompok turunan lakton asam sinamat, coumarins.
Sementara hidroksilasi langsung cincin aromatik dari asam sinamat
adalah umum, hidroksilasi umumnya melibatkan posisi 4 pada awalnya. para
ke rantai samping, dan
trans-cis isomerisasi dan laktonisasi di alam merupakan perantara enzim,
dan cahaya tidak diperlukan untuk biosintesis kumarin. Akan tetapi,
aktivitas enzim tidak dikarakterisasi dengan baik. Asam sinamat dan asam
4-kumarat menghasilkan kumarin coumarin dan umbelliferone
masing-masing (Gambar 4.29). Coumarin lainnya dengan

BERSAMA 2 H. BERSAMA 2 H.

BERSAMA 2 H.
E2 OH
OH HAI HAI

asam kayu manis Asam 2-kumarat coumarin

trans-cis lakton
HAI 2
E1 isomerisasi pembentukan
NADPH

BERSAMA 2 H. BERSAMA 2 H.

BERSAMA 2 H.
E2 HO OH
HO OH HO HO HAI HAI

Asam 4-kumarat 2,4-dihidroksi- umbelliferone

asam kayu manis

MeO MeO HO

GlcO HAI HAI HO HAI HAI HO HAI HAI

E1: sinamat 4-hidroksilase scopolin scopoletin.dll aesculetin

E2: cinnamate / coumarate 2-hydroxylase

Gambar 4.29
162 Produk Alami Obat: Pendekatan Biosintetik. Edisi ke-3

BERSAMA 2 H. ( Z) - Asam 2-kumarat (Gambar 4.30), dan kumarin hanya dibebaskan

sebagai hasil hidrolisis enzimik dan laktonisasi melalui kerusakan jaringan
tanaman selama pemanenan dan pemrosesan (Gambar 4.30). Jika
OGlc
semanggi manis dibiarkan berfermentasi, maka 4-hidroksikoumarin
( E) - Asam 2-kumarat
glukosida dihasilkan oleh aksi mikroorganisme pada asam 2-kumarat (Gambar
4.31). Ini kemudian dapat bereaksi dengan formaldehida, yang biasanya

enzimik hadir dari reaksi degradatif mikroba, bergabung menghasilkan dicoumarol.dll

hidrolisis Dicoumarol adalah senyawa dengan sifat antikoagulan darah yang dapat
BERSAMA 2 H. menyebabkan perdarahan internal dan kematian ternak, dan merupakan
HAI HAI HAI
cikal bakal kelompok rodentisida dan antikoagulan obat dari kelompok
Glc coumarin warfarin [Kotak 4.4].
( Z) - Asam 2-kumarat
glukosida

Banyak kumarin alami lainnya memiliki kerangka karbon yang lebih

Gambar 4.30
kompleks dan menggabungkan atom karbon ekstra yang berasal dari unit
isoprena (Gambar 4.33). Untuk senyawa ini, ada lebih banyak bukti yang

substituen oksigen tambahan pada cincin aromatik, misalnya tersedia dari studi enzim dan genetik daripada coumarins sederhana.

aesculetin ( esculetin) dan scopoletin, tampaknya diturunkan dengan Cincin aromatik di umbelliferone diaktifkan pada posisi orto ke gugus

modifikasi umbelliferone, bukan dengan asam sinamat umum menjadi hidroksil dan dapat dialkilasi dengan zat alkilasi yang sesuai, dalam hal ini

jalur kumarin. Ini menunjukkan bahwa terjadi hidroksilasi meta ke hidroksil dimetilalil difosfat. Grup dimetilalil yang baru diperkenalkan di demethylsuberosin

yang ada, dibahas di atas, adalah kejadian yang agak jarang terjadi dan kemudian dapat bersiklus dengan gugus fenol untuk memberi marmesin. Transformasi

terbatas pada substrat tertentu. ini dikatalisis oleh monooksigenase yang bergantung pada sitokrom P-450
dan membutuhkan kofaktor NADPH dan oksigen molekuler. Selama

Coumarin tersebar luas pada tumbuhan, baik dalam bentuk bebas bertahun-tahun, siklisasi telah didalilkan untuk melibatkan epoksida

maupun sebagai glikosida, dan umumnya ditemukan dalam famili seperti menengah, sehingga serangan nukleofilik fenol ke gugus epoksida dapat

Umbelliferae / Apiaceae dan Rutaceae. Coumarin itu sendiri ditemukan di menyebabkan pembentukan furan beranggota lima.

semanggi manis ( Melilotus alba; Leguminosae / Fabaceae) dan

berkontribusi pada bau jerami yang baru dipotong, meskipun ada bukti
bahwa tanaman tersebut benar-benar mengandung glukosida ( E) - dan

pembentukan lakton reaksi aldol H.

dan enolisasi OH OH
HAI OH HAI
COSCoA dehidrasi
COSCoA
mengikuti
H. H.

OH OH HAI HAI HAI HAI

4-hidroksikoumarin
nukleofilik
- H. 2 HAI
menyerang ke
HCHO sistem enone:
Reaksi Michael

H.
OH OH HAI OH

HAI OO HAI HAI OO HAI

dicoumarol.dll

Gambar 4.31
 Jalur Shikimate: Asam Amino Aromatik dan Fenilpropanoid 163

Kotak 4.4

Dicoumarol dan Warfarin

Penyebab perdarahan fatal pada hewan yang diberi makan semanggi manis manja ( Melilotus of fi cinalis; Leguminosae / Fabaceae) ditelusuri hingga dicoumarol
(bishydroxycoumarin; Gambar 4.31). Agen ini mengganggu efek vitamin K dalam pembekuan darah (lihat halaman 183), darah kehilangan kemampuannya untuk
menggumpal, dan cedera ringan dapat menyebabkan perdarahan internal yang parah. Dicoumarol sintetis telah digunakan sebagai antikoagulan darah oral dalam
pengobatan trombosis, di mana risiko pembekuan darah mengancam nyawa. Ini telah digantikan oleh garam dari warfarin.dll dan dalam beberapa kasus analog nitro acenocoumarol
(nicoumalone;
Gambar 4.32), yang merupakan pengembangan sintetis dari produk alam. Overdosis warfarin dapat diatasi dengan injeksi
vitamin K 1.
Warfarin pada awalnya dikembangkan sebagai rodentisida dan telah digunakan secara luas selama bertahun-tahun sebagai agen pilihan pertama,
terutama untuk pemusnahan tikus. Setelah konsumsi umpan yang diberi warfarin, tikus mati karena pendarahan internal. Turunan kumarin lainnya yang digunakan sebagai
rodentisida termasuk coumachlor.dll dan coumatetralyl ( Gambar 4.32). Dalam semakin banyak kasus, hewan pengerat mengembangkan resistensi terhadap warfarin,
kemampuan yang telah ditelusuri dengan peningkatan produksi vitamin K oleh mikroflora usus mereka. Struktur yang dimodifikasi difenacoum, brodifacoum, bromadiolone, dan
fl ocoumafen telah ditemukan lebih manjur daripada warfarin, dan juga efektif melawan hewan pengerat yang menjadi resisten terhadap warfarin.

TIDAK 2 Cl

OH HAI HAI HAI

RS RS RS

RS

acenocoumarol coumachlor.dll coumatetralyl

HAI HAI
(nicoumalone)
warfarin.dll

OH
RS RS RS RS

RS RS

HAI

R = H, difenacoum R = Br, bromadiolon Br flocoumafen.dll

R CF. 3
brodifacoum

Gambar 4.32

atau heterocycles pyran beranggota enam, seperti yang biasa ditemui
dalam produk alami (Gambar 4.34). Meskipun reaksi pada Gambar 4.34
menawarkan rasionalisasi yang tepat untuk siklisasi, zat antara epoksida
belum ditunjukkan dalam sistem enzimik yang diteliti sejauh ini; oleh
karena itu, beberapa mekanisme siklisasi oksidatif langsung harus
beroperasi.
Enzim monooksigenase yang bergantung pada sitokrom P-450 kedua
kemudian memisahkan fragmen hidroksiisopropil (sebagai aseton) dari marmesin
untuk memberikan furocoumarin psoralen. Ini tidak melibatkan apapun
zat antara terhidroksilasi, dan pembelahan diyakini dimulai oleh proses
abstraksi radikal (Gambar 4.35). Psoralen dapat bertindak sebagai
prekursor untuk furocoumarin tersubstitusi lebih lanjut bergapten,
xanthotoxin, dan isopimpinellin ( Gambar 4.33), modifikasi seperti itu
terjadi di akhir urutan biosintesis daripada pada tahap asam sinamat.
Transformasi ini diprakarsai oleh ketergantungan sitokrom P-450 lebih
lanjut
enzim, memperkenalkan hidroksil
ke dalam cincin aromatik. Psoralen, bergapten, dan senyawa terkait
disebut furocoumarins 'linier'.
164 Produk Alami Obat: Pendekatan Biosintetik. Edisi ke-3

C-alkilasi saat diaktifkan

HAI PP posisi orto ke fenol
5 4 HAI 2

6 3
NADPH
DMAPP HO
E1 E2
HO HAI HAI HO HAI HAI HAI
HAI HAI
8

umbelliferone demethylsuberosin (+) - marmesin

HAI 2
E3 NADPH
OMe OH
HAI 2
SAM NADPH

HAI E5 HAI
E4 HAI
HAI HAI HAI HAI HAI HAI

bergapten bergaptol psoralen

HAI 2 ( furocoumarin linier)
hidroksilasi NADPH
OMe
metilasi
E6
SAM

HAI HAI
HAI HAI
E7 HAI
HAI HAI HAI HAI HAI HAI
HAI

OMe OMe OH

isopimpinellin xanthotoxin xanthotoxol.dll angelicin

( furocoumarin sudut)

E1: umbelliferone 6-prenyltransferase E4: psoralen 5-monooxygenase E6: psoralen 8-monooxygenase

E2: sintase marmesin E5: bergaptol HAI- metiltransferase E7: xanthotoxol HAI- metiltransferase
E3: psoralen sintase

Gambar 4.33

H.

HAI
- H. 2 HAI

HO
HAI HAI
HO

Cincin furan beranggota 5 orang

serangan nukleofilik ke
H.
epoksida terprotonasi

HAI
HO
- H. 2 HAI

HAI HAI
HO

Cincin pyran beranggota 6

Gambar 4.34

Enz Fe oksidasi yang menyebabkan radikal pembelahan sisi- Enz Fe

rantai karbon
HAI
H. H. OH
HAI 2
NADPH
HO HO HO
HAI
HAI HAI
E1 HAI
HAI HAI HAI
HAI HAI

marmesin psoralen
- H. 2 HAI
karbon rantai samping HAI HO OH
E1: psoralen sintase dirilis sebagai aseton

Gambar 4.35
 Jalur Shikimate: Asam Amino Aromatik dan Fenilpropanoid 165

Furocoumarin 'sudut', misalnya angelicin ( Gambar 4.33), dapat muncul
dengan urutan reaksi yang serupa, tetapi ini melibatkan dimetilasi awal
pada posisi alternatif orto
ke fenol. Sistem cincin furan yang diturunkan dari isoprena telah dicatat
dalam pembentukan khellin (lihat halaman 112), meskipun cincin aromatik
yang digunakan
fusi dalam hal ini merupakan produk dari jalur asetat. Furocoumarins linier ( psoralens)
dapat mengganggu manusia karena dapat menyebabkan fotosensitisasi
terhadap sinar UV, yang menyebabkan kulit terbakar atau kulit melepuh. Jika
digunakan secara medis, efek ini mungkin bermanfaat dalam meningkatkan
pigmentasi kulit dan mengobati psoriasis [Kotak 4.5].

Kotak 4.5

Psoralens

Psoralens adalah furocoumarin linier yang tersebar luas pada tumbuhan, tetapi sangat melimpah di Umbelliferae / Apiaceae dan Rutaceae. Contoh yang paling umum adalah
psoralen, bergapten, xanthotoxin, dan isopimpinellin (Gambar 4.33). Tanaman yang mengandung psoralens telah digunakan secara internal dan eksternal untuk
meningkatkan pigmentasi kulit dan pencoklatan kulit. Minyak bergamot diperoleh dari kulitnya Citrus aurantium ssp. bergamia ( Rutaceae) (lihat halaman 165) dapat
mengandung hingga 5% bergapten dan sering digunakan dalam sediaan untuk berjemur di luar ruangan. Psoralen, karena kromofornya yang diperpanjang, menyerap di
dekat UV dan memungkinkan radiasi ini untuk merangsang pembentukan pigmen melanin (lihat halaman 147).

Methoxsalen ( xanthotoxin; 8-methoxypsoralen; Gambar 4.36), penyusun buah-buahan Ammi majus ( Umbelliferae / Apiaceae), digunakan secara medis untuk
memfasilitasi repigmentasi kulit di mana terdapat noda yang parah (vitiligo). Dosis oral methoxsalen diikuti dengan radiasi UV gelombang panjang, meskipun perawatan
tersebut harus diatur dengan sangat hati-hati untuk meminimalkan risiko terbakar, pembentukan katarak, dan kemungkinan menyebabkan kanker kulit. Perawatan ini
sering disebut dengan PUVA (psoralen + UV-A). PUVA juga bermanfaat dalam pengobatan psoriasis, kondisi luas yang ditandai dengan proliferasi sel kulit. Demikian
pula, methoxsalen diambil secara oral, sebelum perawatan UV. Reaksi dengan psoralens menghambat replikasi DNA dan mengurangi kecepatan pembelahan sel.
Karena sifat planar mereka, psoralens berinterkalasi menjadi DNA, dan ini memungkinkan reaksi sikloadisi yang dimulai oleh UV antara basa pirimidin (terutama timin)
dalam DNA dan cincin furan psoralens (Gambar 4.36). Sikloadisi kedua kemudian dapat terjadi, kali ini melibatkan cincin piron, yang mengarah ke ikatan silang
interstrand dari asam nukleat.

HAI
HAI
HN
HN
HAI N
HAI N

HAI HAI
HAI HAI HAI HAI

HAI hν HAI hν HAI

HN HN HN

HAI N HAI OMe HAI N HAI OMe HAI OMe

HAI N

xanthotoxin
timin dalam DNA (methoxsalen) psoralen -DNA adduct psoralen –DNA
interstrand cross-link

Gambar 4.36

Perpanjangan yang merepotkan dari efek-efek ini dapat timbul dari penanganan tanaman yang mengandung furocoumarin dalam jumlah yang signifikan. Seledri ( Apium
graveolens; Umbelliferae / Apiaceae) biasanya bebas dari senyawa tersebut, tetapi infeksi jamur dengan parasit alami Sclerotinia sclerotiorum menginduksi sintesis furocoumarins
(xanthotoxin dan lainnya) sebagai respons terhadap infeksi. Petugas lapangan yang menangani tanaman yang terinfeksi ini mungkin menjadi sangat sensitif terhadap sinar UV
dan menderita sejenis kulit terbakar yang disebut fotofitodermatitis. Peterseli yang terinfeksi ( Petroselinum crispum) dapat memberikan efek serupa. Penanganan rue ( Ruta
tombolens;
Rutaceae) atau hogweed raksasa ( Heracleum mantegazzianum; Umbelliferae / Apiaceae), yang secara alami mengandung psoralen, bergapten, dan xanthotoxin dalam jumlah
yang signifikan, dapat menyebabkan reaksi tidak menyenangkan yang serupa, atau lebih umum melepuh cepat melalui kontak langsung dengan getah. Hogweed raksasa bisa
sangat berbahaya. Kepekaan individu terhadap furocoumarin bervariasi; beberapa tidak terpengaruh, sementara yang lain cenderung menjadi peka dengan paparan awal dan
kemudian mengembangkan respons alergi pada paparan berikutnya.
166 Produk Alami Obat: Pendekatan Biosintetik. Edisi ke-3

ekstensi rantai; jalur asetat dengan grup

HAI OH
starter cinnamoyl-CoA
tautomer di-enol
HAI 2 × malonyl-CoA

SCoA HAI HAI OH HAI

SCoA ≡ SCoA
HO HO HO
4-hydroxycinnamoyl-CoA
OMe lakton OH
pembentukan

SAM SAM
HAI HAI HAI HAI

MeO HO
yangonin bisnoryangonin.dll

Gambar 4.37

POLIKETID AROMATIK sering bersiklus membentuk turunan lakton (bandingkan asam triasetat
lakton, halaman 101). Jadi, Gambar 4.37 menunjukkan penurunan yang
Asam sinamat, sebagai ester koenzim A, juga dapat berfungsi sebagai
diusulkan dari yangonin melalui siklisasi tautomer di-enol dari poliketida
unit starter untuk ekstensi rantai dengan unit malonil-KoA melalui PKS,
yang terbentuk dari 4-hidroksinamoil-KoA. Dua reaksi metilasi melengkapi
sehingga menggabungkan elemen jalur shikimate dan asetat (lihat
urutan tersebut. Memang, perantara yang disarankan bisnoryangonin.dll sering
halaman 116).
diproduksi dalam jumlah kecil sebagai produk penggelinciran ketika enzim
Paling umum, tiga C 2 satuan ditambahkan melalui malonat, menimbulkan
sintase chalcone rekombinan (lihat halaman 169) diinkubasi dengan
flavonoid dan stilbena (halaman 116).
4-hydroxycinnamoyl-CoA dan malonyl-CoA, dilepaskan dari enzim setelah
Produk yang dibentuk dari starter cinnamoyl-CoA plus satu
hanya dua kondensasi malonat, bukan tiga. Yangonin dan sederet struktur
atau dua C 2 unit dari malonyl-CoA lebih jarang, tetapi memberikan contoh yang sangat
terkait membentuk prinsip aktif akar kava ( Piper methysticum; Piperaceae),
baik untuk melengkapi gambaran yang lebih luas.
obat herbal yang populer karena aktivitas ansiolitiknya [Kotak 4.6].

Styrylpyrones, Diarylheptanoids

Styrylpyrones dibentuk dari cinnamoyl-CoA dan dua unit extender

malonyl-CoA. Poli pendek β- rantai keto

Kotak 4.6

Kava

Ekstrak encer dari akar dan rimpang Piper methysticum ( Piperaceae) telah lama dikonsumsi sebagai minuman yang memabukkan oleh masyarakat Kepulauan Pasifik
yang terdiri dari Polinesia, Melanesia, dan Mikronesia, dan nama kava atau kava-kava mengacu pada minuman ini. Dalam pengobatan herbal, akar dan rimpang kering
sekarang disebut sebagai kava, dan digunakan untuk pengobatan kecemasan, ketegangan saraf, agitasi, dan insomnia. Aktivitas farmakologis dikaitkan dengan
sekelompok turunan styrylpyrone yang disebut kavalakton, akar berkualitas baik yang mengandung 5–8% kavalakton. Setidaknya 18 kavalakton telah dikarakterisasi,
enam yang utama adalah empat enolides kawain, methysticin dan turunan dihydro yang sesuai, dan dua dienolides yangonin dan demethoxyyangonin (Gambar 4.38).
Enolides memiliki cincin piron tereduksi dan pusat kiral. Uji klinis telah menunjukkan ekstrak kava efektif sebagai anxiolytic, kavalactones juga menampilkan tindakan
antikonvulsif, analgesik, dan relaksasi otot pusat. Beberapa senyawa ini telah terbukti memiliki efek pada sistem neurotransmitter, termasuk yang melibatkan glutamat,
GABA, dopamin, dan serotonin.

Keamanan produk kava telah dipertanyakan setelah efek samping hepatotoksik: kerusakan hati yang parah pada pasien yang memakai ekstrak kava telah dilaporkan.
Disarankan bahwa penggunaan ekstrak air secara tradisional tampaknya menghasilkan sedikit atau tidak ada hepatotoksisitas, dan masalah berasal dari penggunaan
ekstrak pelarut organik komersial. Ekstrak air juga mengandung glutathione (lihat halaman 125), yang tampaknya memberikan perlindungan terhadap toksisitas melalui
reaksi dengan cincin lakton. Sejumlah enzim yang bergantung pada sitokrom P-450 manusia juga diketahui dihambat oleh beberapa kavalakton.