1.

1 Mekanisme Kerja Opioid

Opioid berikatan dengan reseptor spesifik di seluruh sistem saraf pusat dan
jaringan lain. Empat jenis reseptor opioid utama telah diidentifikasi: mu (µ, dengan
subtipe µ1 dan µ2), kappa (Κ), delta (δ), dan sigma (σ). Semua opioid reseptor pasangan
protein G; pengikatan agonis reseptor opioid ke menyebabkan membran
hyperpolarization. Efek opioid akut dimediasi oleh penghambatan adenilat siklase
(penurunan konsentrasi adenosin monofosfat siklik intraseluler) dan aktivasi fosfolipase
C. Opioid menghambat tegangan-gated saluran kalsium dan mengaktifkan hati
meluruskan saluran kalium. Efek Opioid bervariasi berdasarkan durasi paparan, dan
toleransi opioid menyebabkan perubahan respon opioid. Meskipun opioid menyediakan
beberapa derajat sedasi dan (dalam banyak spesies) dapat menghasilkan anestesi umum
jika diberikan dalam dosis besar, mereka terutama digunakan untuk menyediakan
analgesia. Sifat opioid spesifik tergantung pada reseptor yang terikat (dan dalam kasus
administrasi tulang belakang dan epidural opioid, lokasi di neuraxis di mana reseptor
berada) dan afinitas pengikatan obat. Agonis-antagonis (misalnya, nalbuphine,
nalorphine, butorfanol, dan pentazocine) memiliki khasiat kurang dari apa yang disebut
agonis penuh (misalnya, fentanil) dan dalam kondisi tertentu akan menentang tindakan
agonis penuh. Antagonis opioid murni dibahas dalam Bab 17 Obat opioid endogen
meniru senyawa. Endorfin, enkephalins, dan dynorphins adalah peptida endogen yang
mengikat reseptor opioid. Ketiga keluarga peptida opioid berbeda dalam urutan mereka
asam amino distribusi anatomi, dan affinitas reseptor.

Aktivasi reseptor opioid menghambat pelepasan presinaptik dan respon

postsinaptik untuk neurotransmitter rangsang (misalnya, asetilkolin, zat P) dari neuron
nosiseptif. Mekanisme seluler untuk tindakan ini digambarkan pada awal bab ini.
Transmisi impuls nyeri dapat selektif diubah pada tingkat tanduk dorsal sumsum tulang
belakang dengan atau intratekal administrasi epidural opioid. Reseptor opioid juga
menanggapi opioid sistemik diberikan. Modulasi melalui turun jalur penghambatan dari
materi abu-abu periaqueductal ke tanduk dorsal sumsum tulang belakang juga mungkin
memainkan peran dalam analgesia opioid. Meskipun opioid mengerahkan efek terbesar
mereka dalam sistem saraf pusat, reseptor opiat juga telah diidentifikasi pada saraf
perifer somatik dan simpatik. Efek samping opioid tertentu (misalnya, depresi motilitas
gastrointestinal) adalah hasil dari opioid mengikat reseptor di jaringan perifer (misalnya,
dinding saluran pencernaan), dan sekarang ada antagonis selektif atas tindakan opioid di
 luar sistem saraf pusat (alvimopan dan naltrexone oral). Distribusi reseptor opioid pada
akson saraf sensoris primer dan pentingnya klinis reseptor ini (jika ada) masih bersifat
spekulatif, meskipun praktek bertahan dari peracikan opioid dalam solusi anestesi lokal
diterapkan pada saraf perifer.2

1.2 Farmakokinetik

Tabel 1. Farmakokinetik opioid yang umum digunakan

Morphine Pethidine Fentanyl Alfentanil Remifentanil

pKa 8.0 8.5 8.4 6.5 7.1

Unionised at
23 5 9 90 68
pH 7.4 (%)

Plasma protein
30 40 84 90 70
bound (%)

Terminal half
3 4 3.5 1.6 0.06
life (hrs)

Clearance
15-30 8-18 0.8-1.0 4-9 30-40
(ml.min-1.kg-1)

Volume of
distribution 3-5 3-5 3-5 0.4-1.0 0.2-0.3
-1
(l.kg )

Relative lipid 50
1 28 580 90
solubility

Ada variabilitas substansial (3-5 kali lipat) dalam respon klinis terhadap opioid karena
farmakokinetik dan farmakodinamiknya. Sifat farmakokinetik dari opioid yang biasa
digunakan dalam anestesi ditunjukkan pada Tabel 1.1

Absorbsi

Opioid adalah basa lemah (pKa 6.5-8.7). Dalam larutan, mereka terdisosiasi menjadi fraksi
terionisasi dan tidak terikat, proporsi relatifnya bergantung pada pH pelarut dan pKa-nya.
Fraksi yang tidak terikat lebih mudah berdifusi daripada bentuk terionisasi. Dalam
lingkungan asam lambung, opioid sangat terionisasi dan karena itu sulit diserap. Sebaliknya,
di usus halus alkali, mereka sebagian besar tidak terikat dan mudah diserap. Namun, banyak
opioid kemudian menjalani metabolisme jalur pertama yang ekstensif di dinding usus dan
hati, menghasilkan ketersediaan hayati oral yang rendah. Kelarutan lemak yang tinggi
memfasilitasi transportasi opioid ke dalam biofase atau tempat kerja. Akibatnya, kelarutan
lipid yang tinggi memberikan onset kerja yang lebih cepat.4

Kebanyakan Analgesik opioid diabsornsi dengan baik pada pemberian parenteral dan peroral.
Akan tetapi walaupun absorpsi melalui saluran cerna mungkin cepat , ketersidaan hayati dari
beberapa senyawa opioid yang diabsorbsi melalui saluran cerna mungkin berkurang karena
metabolisme first-pass di hati (melalui enzim glukoronidase). Oleh karena itu diperlukan
dosis oral yang jauh lebih tinggi untuk memperoleh efek terapi daripada dosis yang
diperlukan bila digunakan secara parenteral.5

Distribusi

Obat dengan kelarutan lemak tinggi, fraksi serikat tinggi atau ikatan protein rendah dalam
plasma, menunjukkan volume distribusi yang besar. Kebanyakan opioid didistribusikan
secara luas di dalam tubuh dan volume distribusinya melebihi total air tubuh. Dosis kecil
opioid shortacting intravena (seperti alfentanil, sufentanil atau fentanyl) menghasilkan durasi
kerja yang singkat karena konsentrasi plasma (dan otak) tetap di atas ambang batas untuk
tindakan terapeutik hanya untuk waktu yang singkat karena obat dengan cepat didistribusikan
kembali dari SSP ke jaringan lain. . Dosis yang lebih besar menghasilkan durasi kerja yang
lebih lama karena konsentrasi plasma tetap di atas ambang batas pada penyelesaian
redistribusi obat dan bergantung pada proses eliminasi yang lebih lambat untuk dikurangi di
bawah ambang batas.4

Meskipun semua jenis opioid terikat pada protein protein plasma dengan berbagai tingkat
afinitas, senyawa senyawa ini dengan cepat meninggalkan darah dan terlokalisasi dengan
konsentrasi tertinggi di jaringan jaringan yang perfusinya tinggi seperti di paru, hati, ginjal
dan limpa. Walaupun konsentrasi obat di otot rangka mungkin sangat rendah , jaringan ini
merupakan tempat simpanan obat obatan jenis opioid, karena massanya yang lebih besar.
Akumulasi obat – obat opioid pada lemak juga terjadi pada jenis – jenis opioid yang lipofilik
seperti fentanil. Kadar opioid dalam otak relatif lebih rendah dibandingkan pada organ –
organ lain karena adanya sawar otak. Namun demikian sawar darah otak lebih mudah
dilewati oleh senyawa senyawa hidroksil aromatik yang disubtitusi pada atom C3, seperi
pada heroin dan kodein. Pada neontaus sawar darah otaknya masih belum sempurna sehingga
pemberian analgesia opioid untuk bedah obstetri dapat menimbulkan depresi nafas pada bayi
baru lahir.5
Metabolisme

Opioid dimetabolisme terutama di hati menjadi senyawa aktif dan tidak aktif yang
diekskresikan dalam urin dan empedu. Morfin dan opioid lainnya diekskresikan sebagian di
empedu sebagai glukuronida yang larut dalam air. Di dalam usus, glukuronida ini
dimetabolisme oleh flora usus normal menjadi senyawa opioid induk dan diserap kembali
(resirkulasi entero-hepatik). Opioid yang sangat larut dalam lemak, misalnya fentanil, dapat
berdifusi dari sirkulasi ke dalam mukosa lambung dan lumen, di mana mereka terionisasi dan
terkonsentrasi karena pH rendah. Kemudian, pengosongan lambung dan reabsorpsi dari usus
kecil dapat menghasilkan efek puncak sekunder (resirkulasi gastro-enterik). Metabolisme
ekstra hati penting untuk beberapa opioid; ginjal memainkan peran penting dalam konjugasi
morfin, sedangkan darah dan esterase jaringan bertanggung jawab untuk metabolisme
remifentanil.4

Sebagian besar opioid dikonfersi menjadi metabolit metabolit polar sehingga mudah
diekskresikan oleh ginjal. Senyawa yang mempunyai hidroksil bebas seperti morfin akan
dengan mudah dikonjugasi dengan asam glukoronat. Senyawa senyawa bentuk ester
(meperidin dan heroin) lebih cepat dihidrolisis oleh esterase yang umumnya terdapat dalam
jaringan. Opioid juga mengalami N-demetilase oleh hati, tetapi hanya sebagian kecil saja.6

Ekskresi

Opioid berbeda secara substansial dalam durasi kerjanya. Penjelasan untuk perbedaan ini
rumit dan tidak selalu terbukti dari jarak bebas dan waktu paruh terminalnya. Misalnya, dosis
analgesik morfin bertahan lebih lama dari dosis fentanil yang menghasilkan derajat analgesia
yang setara; namun waktu paruh untuk morfin lebih pendek dari fentanil. Dalam kasus
morfin, durasi kerjanya yang relatif lama merupakan cerminan dari kelarutan lemak yang
relatif rendah dan difusi yang lambat keluar dari jaringan SSP. Setelah masuk ke dalam
darah, secara efektif dibersihkan dari plasma.4

Metabolit polar opioid terutama diekskresi melalui ginjal. Sebagian kecil opioid
diekskresikan dalam bentuk tidak berubah. Konjugasi Glukoronid juga diekskresikan ke
dalam empedu, tetapi sirkulasi enterohepatik hanya merupakan sebagian kecil dari proses
ekskresi.5

1. Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ. 2013. Chronic Pain Managament. In : Clinical
Anesthesiology, 5th ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill.
2. Gwinnutt C, Trivedi M, Shaikh S. Pharmacology of Opioids. 2007; 118–124.
3. Angkejaya OW. Opioid. Molucca Medica 2018; 11: 13–45.
4. Kukanich B, Wiese AJ. Opiods. Vet Anesth Analg Fifth Ed Lumb Jones 2015; 1–1061.