POIN-POIN PENTING

 Anestesi lokal memblokir saluran voltage-gated sodium dan dengan demikian

mengganggu inisiasi dan perambatan impuls di akson. Obat ini memiliki variasi aksi
biologis yang luas, baik yang diinginkan maupun yang tidak diinginkan.
 Anestesi lokal yang tersedia saat ini terdiri dari dua kelas, yaitu aminoester dan
aminoamida.
 Potensi rendah dan kurangnya spesifisitas anestesi lokal yang tersedia sebagian
disebabkan oleh kendala struktural yang sangat lemah pada tempat pengikatannya pada
saluran natrium. Sebagian besar fitur mereka berasal dari persyaratan untuk kelarutan
tinggi, protonasi reversibel cepat, dan difusi cepat di lingkungan cairan dan dalam fase
lipid membran biologis.
 Protonasi reversibel dari gugus amina tersier cenderung membuat anestesi lokal kurang
bermuatan pada pH yang lebih basa dan lebih bermuatan pada pH netral atau asam,
bentuk basa netral lebih larut dalam lingkungan lipid sedangkan bentuk asam bermuatan
yaitu spesies yang lebih poten lebih larut dalam lingkungan berair.
 Aminoester dimetabolisme terutama oleh esterase plasma, dan aminoamida
dimetabolisme terutama oleh enzim terkait sitokrom P450 hati.
 Toksisitas sistemik utama anestesi lokal melibatkan jantung (termasuk blok konduksi
atrioventrikular, aritmia, depresi miokard, dan henti jantung) dan otak (termasuk agitasi,
lesu, kejang, dan depresi sistem saraf pusat umum). Hipoksemia dan asidosis
memperburuk toksisitas ini. Resusitasi setelah overdosis bupivakain sangat sulit. Oleh
karena itu pencegahan injeksi intravaskular atau overdosis sangat penting, dan blokade
saraf utama harus melibatkan penambahan dosis fraksinasi. Ultrasonografi dapat
mengurangi kejadian toksisitas sistemik dan Intralipid dapat membantu dalam resusitasi.
 Anestesi lokal secara langsung bersifat toksik terhadap saraf pada konsentrasi yang
diberikan dalam larutan komersial. Konsentrasi intraneural selama anestesi regional
umumnya di bawah ambang batas toksisitas karena penyebaran larutan melalui jaringan
dan gradien difusi dari tempat suntikan ke saraf. Injeksi ke constrained tissue space
meningkatkan risiko toksisitas lokal.
  Penggunaan anestesi lokal yang optimal dalam anestesi regional memerlukan
pemahaman tentang:
1. Situasi klinis pasien secara individu.
2. lokasi, intensitas, dan durasi anestesi dan analgesia regional yang diperlukan.
3. Faktor anatomi yang mempengaruhi pengendapan obat di dekat saraf.
4. Pemilihan dan dosis obat yang tepat.
5. Penilaian berkelanjutan dari efek klinis setelah pemberian anestesi lokal.
 Formulasi stereoisomer tunggal (sebagai lawan dari campuran rasemat) telah
dikembangkan dalam upaya untuk mengurangi toksisitas sistemik dan meningkatkan
selektivitas sensorik, tetapi selektivitas sensorik yang sebenarnya belum dicapai dengan
obat-obatan yang tersedia saat ini.
 Penelitian yang paling penting untuk meningkatkan aksi anestesi lokal adalah formulasi
pelepasan lambat, penargetan subtipe saluran natrium spesifik, dan penargetan serat
nosiseptif.

Anestesi lokal dihasilkan dari blokade impuls saraf untuk menghilangkan sensasi. Semua
yang tersedia saat ini, agen yang berguna secara klinis adalah aminoester atau aminoamida.
Obat-obatan ini bila diterapkan dalam konsentrasi yang cukup pada site of action mencegah
konduksi impuls listrik oleh membran saraf dan otot. Selain memblokade impuls, anestesi lokal
dapat menghambat berbagai reseptor, meningkatkan pelepasan glutamat, dan menekan aktivitas
jalur sinyal intraseluler tertentu. Ketika agen anestesi lokal diberikan secara sistemik, fungsi
jantung, rangka, dan otot polos, serta transmisi impuls di sistem saraf pusat dan perifer dan
dalam sistem konduksi khusus jantung dapat diubah. Anestesi lokal dapat menghilangkan sensasi
di berbagai bagian tubuh dengan aplikasi topikal, injeksi dekat ujung saraf perifer dan nerve
trunks mayor, atau dalam ruang epidural atau subarachnoid. Toksisitas mungkin lokal maupun
sistemik. Sistem saraf pusat dan kardiovaskular paling sering terlibat dalam toksisitas klinis akut.

FARMAKOLOGI DASAR

KIMIA
Molekul Anestesi Lokal

Molekul anestesi lokal yang khas diperlihatkan oleh lidokain dan prokain yang
mengandung amina tersier yang terikat pada cincin aromatik tersubstitusi oleh rantai perantara
yang hampir selalu mengandung ester atau ikatan amida.

Oleh karena itu, anestesi lokal dapat diklasifikasikan sebagai senyawa aminoester atau
aminoamida. Sistem cincin aromatik memberikan karakter lipofilik pada bagian molekulnya,
sedangkan ujung amina tersier relatif hidrofilik, terutama karena sebagian terprotonasi dan
dengan demikian membawa beberapa muatan positif dalam kisaran pH fisiologis.

HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS DAN SIFAT-SIFAT FISIKOKIMIA

Potensi intrinsik dan durasi kerja anestesi lokal jelas tergantung pada fitur tertentu dari molekul.

Keseimbangan Lipofilik-Hidrofilik

Karakter lipofilik versus hidrofilik dari anestesi lokal tergantung pada ukuran substituen
alkil pada amina tersier dan pada cincin aromatik. Lipofilisitas menyatakan kecenderungan suatu
senyawa untuk berasosiasi dengan lipid membran, suatu sifat yang biasanya didekati dengan
partisi kesetimbangan menjadi pelarut hidrofobik seperti oktanol. Meskipun koefisien partisi
octanol-buffer sebanding dengan koefisien partisi membrane-buffer untuk spesies anestesi lokal
yang tidak bermuatan, mereka sangat meremehkan partisi membran bermuatan, spesies
terprotonasi, oktanol menjadi model yang buruk untuk daerah kutub dekat permukaan membran
di mana anestesi lokal terkonsentrasi. Di sini kita menggunakan istilah "hidrofobisitas,"
dinyatakan sebagai partisi octanol-buffer untuk menggambarkan sifat fisikokimia anestesi lokal.

Senyawa dengan sifat yang lebih hidrofobik diperoleh dengan memperbesar ukuran
substituen alkil. Agen-agen ini lebih poten dan menghasilkan blok yang lebih tahan lama
daripada agen yang kurang hidrofobik. Misalnya etidocaine yang memiliki tiga atom karbon
lebih banyak di ujung molekul amina daripada lidokain, empat kali lebih poten dan lima kali
lebih tahan lama bila dibandingkan dengan saraf siatik yang terisolasi.

Konsentrasi Ion Hidrogen

 Anestesi lokal dalam larutan ada dalam kesetimbangan kimia yang sangat cepat antara
bentuk dasar tidak bermuatan (B) dan bentuk kationik bermuatan (BH +). Pada konsentrasi ion
hidrogen tertentu (log10-1 [−pH]) spesifik untuk setiap obat, konsentrasi basa anestesi lokal dalam
larutan sama dengan konsentrasi kation bermuatan. Logaritma konsentrasi ion hidrogen ini
disebut pKa. Hubungan tersebut didefinisikan oleh:

[BH+]/[B] =10 pKa - pH

Kecenderungan untuk terprotonasi juga tergantung pada faktor lingkungan, seperti suhu,
kekuatan ion, dan pada media yang mengelilingi obat. Dalam lingkungan membran yang relatif
apolar, pKa rata-rata anestesi lokal lebih rendah daripada dalam larutan. Hal ini secara kimiawi
setara dengan mengatakan bahwa membran lebih mengkonsentrasikan bentuk dasar dari anestesi
lokal daripada mengonsentrasikan bentuk kation terprotonasi.pH media yang mengandung
anestesi lokal mempengaruhi aktivitas obat dengan mengubah persentase relatif dari bentuk basa
dan bentuk terprotonasi. Misalnya pada jaringan yang meradang, pH lebih rendah dari normal
dan anestesi lokal lebih terprotonasi daripada di jaringan normal dan dengan demikian penetrasi
jaringan relatif buruk. Seperti dijelaskan kemudian, ada efek ganda pH pada efektivitas klinis,
tergantung di mana anestesi lokal disuntikkan dan pentingnya bentuk dasar untuk penetrasi
jaringan.

ANATOMI SARAF PERIFER

Setiap akson saraf perifer memiliki membran selnya sendiri, aksolema. Saraf yang tidak
bermielin seperti serat C eferen postganglionik otonom dan aferen nosiseptif mengandung
banyak akson yang terbungkus dalam selubung sel Schwann tunggal. Sebaliknya, semua serabut
motorik dan sensorik yang besar terbungkus dalam banyak lapisan mielin yang terdiri dari
membran plasma sel Schwann khusus yang membungkus diri di sekitar akson selama
pertumbuhan aksonal. Myelin sangat meningkatkan kecepatan konduksi saraf dengan
mengisolasi aksolemma dari media garam konduktor sekitarnya dan memaksa "arus aksi" yang
dihasilkan oleh impuls mengalir melalui aksoplasma ke nodus Ranvier, yang merupakan
interupsi periodik dalam selubung mielin tempat impuls aktif diregenerasi. Kanal Na + yang
berperan dalam pembangkitan dan propagasi impuls sangat terkonsentrasi di nodus Ranvier serat
bermielin, tetapi didistribusikan di sepanjang akson serat tak bermielin. Penting untuk dicatat
bahwa kelas serabut yang berbeda tidak hanya dibedakan berdasarkan diameter dan ketebalan
mielin, tetapi juga oleh struktur membran saraf dan komposisi saluran ion.

Setiap akson memiliki penutup jaringan ikatnya sendiri, yaitu endoneurium. Saraf perifer
yang khas terdiri dari beberapa berkas akson atau fasikulus. Setiap fasikulus dari banyak akson
terbungkus oleh lapisan jaringan ikat kedua, perineurium mirip epitel, dan seluruh saraf
terbungkus dalam selubung luar yang longgar yang disebut epineurium. Untuk mencapai akson
saraf, molekul anestesi lokal harus melintasi setiap struktur yang mengelilingi saraf, seperti
paraneurium saraf skiatik distal, epineurium, perineurium, dan endoneurium, serta membran
plasma neuron. Penghalang utama untuk difusi adalah perineurium. Selanjutnya, saraf terdiri dari
jaringan saraf dan jaringan non-saraf, seperti jaringan ikat atau lemak dan pembuluh darah.
Ketika melakukan blok saraf skiatik poplitea misalnya, harus diingat bahwa sekitar 60% dari
penampang saraf adalah jaringan non-saraf.

STRUKTUR MEMBRAN AKSONAL

Membran biologis terdiri dari lapisan ganda lipid molekuler yang mengandung protein yang
teradsorpsi pada permukaan, serta tertanam di dalam atau merentang inti hidrokarbon. Karakter
bilayer ditentukan oleh fosfolipid yang memiliki ekor asil lemak hidrofobik panjang yang
terletak di tengah membran serta oleh gugus kepala hidrofilik polar dan biasanya terdiri dari
bagian zwitterionik (mengandung muatan positif dan negatif) yang memproyeksikan ke dalam
sitoplasma atau cairan ekstraseluler. Di dalam membran terdapat difusi lateral dan rotasi yang
memungkinkan lipid dan protein tertentu untuk bermigrasi dalam mosaik cairan, tetapi sebagian
besar protein membran difiksasi di dalam wilayah spesifik membran, ditambatkan oleh koneksi
ke protein spesifik sitoskeleton sel.Sebuah interaksi dinamis terjadi antara membran sel dan
sitoplasma. Meskipun fokus di sini pada tindakan pemblokiran saluran dari anestesi lokal, perlu
dicatat bahwa banyak aktivitas seluler lainnya, termasuk jalur metabolisme dan transduksi sinyal,
dimodulasi oleh obat ini.
FISIOLOGI KONDUKSI SARAF

Membran saraf mampu mempertahankan perbedaan tegangan 60 hingga 90 mV antara

media intraseluler dan bagian luar sel, karena dalam keadaan istirahat relatif impermeabel
terhadap ion natrium (Na+) tetapi secara selektif permeabel terhadap ion kalium (K +). Pompa
Na+/K+, mekanisme aktif mempertahankan gradien ion yang mendorong perbedaan potensial ini
dengan ekstrusi natrium yang konstan dari dalam sel sebagai pertukaran untuk pengambilan
kalium dengan adenosin trifosfat digunakan sebagai sumber energi. Meskipun membran relatif
permeabel terhadap ion kalium, rasio kalium intraseluler dan ekstraseluler 30:1 dipertahankan
dengan perpindahan aktif kalium saat bocor secara pasif melintasi membran plasma ke dalam sel.
Saraf saat istirahat sebagian besar berperilaku sebagai "elektroda kalium,"

Situasi yang berlawanan terjadi untuk Na + yang berada pada konsentrasi yang lebih tinggi
di luar sel dan memiliki potensial Nernst, E Na, kira-kira +60 mV. Selama potensial aksi,
membran saraf secara sementara mengubah permeabilitasnya yang lebih tinggi dari K + ke Na+,
sehingga mengubah potensial membran dari negatif ke positif, dan kembali lagi.

Perpindahan ion melalui membran terjadi melalui protein khusus yang disebut saluran
ion. Konformasi saluran ini sering sensitif terhadap potensial membran, kedua saluran Na + dan
K+ di membran saraf diaktifkan menjadi konformasi "terbuka" oleh depolarisasi membran.
Saluran natrium dekat dengan konformasi "tidak aktif" setelah aktivasi awal mereka.
Depolarisasi membran kecil yang memanjang sepanjang akson dari daerah membran tereksitasi
akan mulai membuka saluran Na+ dan K+. Kanal Na+ membuka lebih cepat dan arus Na + yang
diarahkan ke dalam mendepolarisasi membran lebih lanjut sehingga menyebabkan pembukaan
lebih banyak saluran Na+ dan meningkatkan arus Na+ ke dalam lebih jauh lagi. Urutan kejadian
ini berlanjut selama fase depolarisasi sampai beberapa saluran Na+ menjadi tidak aktif dan
cukup banyak saluran K+ yang terbuka untuk mengubah keseimbangan arus dan menghasilkan
arus keluar yang menghasilkan repolarisasi membran. Setelah satu potensial aksi, konsentrasi
Na+ dan K+ telah berubah sedikit untuk serabut besar bermielin tetapi sebanyak 10% untuk akson
kecil yang tidak bermielin. Ion Na+ yang masuk dan ion K+ yang keluar dari sel sebagai hasil dari
proses ini dikembalikan oleh pompa Na+/K+.
 Depolarisasi yang terlalu lemah untuk mengaktifkan saluran Na + yang cukup untuk
menghasilkan arus masuk berada di bawah ambang eksitabilitas membran. Nilai ambang batas
yang tepat bervariasi di berbagai wilayah sel dan dapat berubah seiring waktu. Langsung setelah
impuls, ketika beberapa saluran Na+ masih tidak aktif dan beberapa saluran K + masih diaktifkan,
ambang batasnya berada di atas nilai "istirahat" dan membran "refraktori" terhadap rangsangan.
Seiring waktu, saat inaktivasi Na+ meluruh dan saluran K+ kembali ke konformasi tertutupnya,
nilai ambang istirahat asli dipulihkan. Potensial aksi adalah gelombang depolarisasi yang
merambat di sepanjang akson melalui sambungan terus menerus antara daerah membran yang
tereksitasi dan tidak tereksitasi. Arus ionik (arus aksi) memasuki akson di daerah yang tereksitasi
dan terdepolarisasi dan kemudian mengalir ke bawah aksoplasma dan keluar melalui membran
sekitarnya, dengan demikian secara pasif mendepolarisasi daerah yang berdekatan ini.

Meskipun arus sirkuit lokal ini menyebar jauh dari zona tereksitasi di kedua arah, wilayah
di belakang impuls yang baru saja didepolarisasi, benar-benar refraktori, dan perambatan impuls
dengan demikian searah. Arus sirkuit lokal menyebar dengan cepat di sepanjang ruas berinsulasi
dalam akson bermielin dan banyak simpul Ranvier secara berurutan terdepolarisasi ke ambang
dengan sedikit jeda intervensi. Impuls tunggal tidak melompat dari simpul ke simpul sebagai
peristiwa yang terpisah dan terpisah namun depolarisasi aktif terjadi secara simultan sepanjang
beberapa sentimeter dari akson terbesar. Memang, arus sirkuit lokal begitu kuat sehingga dapat
melewati dua node yang sama sekali tidak tereksitasi (misalnya, diblokir oleh anestesi lokal) dan
berhasil merangsang node ketiga. Jika eksitabilitas berkurang sebagian, seperti dengan
penghambatan beberapa saluran Na+, amplitudo impuls di nodus yang berurutan turun sesuai,
suatu proses yang dapat berlanjut selama beberapa sentimeter. Situasi ini mungkin terjadi selama
fase anestesi lokal tertentu, seperti yang dibahas nanti. Ketika cukup banyak saluran Na+ yang
diblokir, arus rangkaian lokal gagal membawa daerah istirahat yang berdekatan ke ambang batas,
dan impuls padam sepenuhnya.

MEKANISME KERJA ANESTESI LOKAL (FARMAKODINAMIK)

BENTUK AKTIF

Basa anestesi lokal kurang larut dalam air tetapi cukup larut dalam pelarut organik yang
relatif hidrofobik. Oleh karena itu sebagai bahan kimia, sebagian besar obat ini diformulasikan
sebagai garam hidroklorida. pKa obat dan pH jaringan menentukan jumlah obat yang ada dalam
larutan sebagai basa bebas atau sebagai kation bermuatan positif ketika disuntikkan ke dalam
jaringan hidup. Selanjutnya, pengambilan obat oleh jaringan yang sebagian besar melalui
adsorpsi lipofilik juga akan mengubah aktivitasnya, baik dengan menggeser pKa efektif ke
bawah, sehingga mendukung bentuk basa netral dan dengan membatasi difusi anestesi jauh dari
tempat injeksi. Anestesi lokal hidrofobik moderat memblokir lebih cepat daripada yang hidrofilik
atau sangat hidrofobik, diberikan pada konsentrasi yang sama, karena alasan berikut. Blok
anestesi lokal yang cukup hidrofilik, seperti lidokain, kurang terikat pada jaringan dibandingkan
obat yang sangat hidrofobik (misalnya, tetrakain) tetapi masih lebih membrane permeant
daripada yang sangat hidrofilik (misalnya, 2-kloroprokain). Anestesi lokal yang sangat
hidrofobik memiliki potensi intrinsik yang lebih tinggi, oleh karena itu digunakan dalam
konsentrasi yang lebih rendah dan laju onset yang dikendalikan difusi juga berkurang.

Manakah bentuk anestesi lokal, kation bermuatan atau basa netral, yang sebenarnya
bertanggung jawab atas blokade impuls? Lebih banyak larutan alkali dari anestesi lokal
memblokir konduksi saraf lebih efektif. Pada saraf bebas selubung, laju inhibisi oleh anestesi
amina tersier lebih besar pada basa daripada pada pH eksternal netral karena permeasi membran
yang lebih disukai oleh basa daripada spesies kationik menentukan laju akses ke tempat
pengikatan. Kontrol langsung pH axoplasmic (atau perfusi internal dengan homolog amina
kuaterner bermuatan permanen) menunjukkan bahwa potensi dominan berasal dari spesies
kationik yang bekerja dari permukaan sitoplasma. Basa yang tidak bermuatan juga memiliki
aktivitas farmakologis intrinsic yang menjelaskan efektivitas benzokain sebagai anestesi lokal
topikal. Anestesi lokal menempel pada tempat pengikatan dengan bagian aromatiknya,
sedangkan bagian yang bermuatan menonjol ke dalam lumen saluran natrium.

EFEK ELEKTROFISIOLOGIS ANESTETIKA LOKAL

Potensial membran istirahat saraf sedikit dipengaruhi oleh anestesi lokal. Ketika
konsentrasi anestesi lokal yang diterapkan pada saraf meningkat, penurunan laju depolarisasi dan
amplitudo puncak potensial aksi terjadi sampai impuls dihilangkan. Dengan menggunakan
prosedur “voltage-clamp”, arus Na+ dan penghambatannya oleh anestesi lokal dapat diuji secara
langsung. Ketika membran neuron terisolasi dengan cepat terdepolarisasi ke nilai konstan,
perjalanan waktu arus ionik diamati. Arus natrium selama satu depolarisasi awal dikurangi
dengan dosis subklinis anestesi lokal (misalnya, lidokain 0,2 mM) dan dihilangkan secara total
dengan dosis klinis (misalnya, lidokain 1% 40 mM). Jika uji depolarisasi diterapkan berulang
kali pada frekuensi yang lebih tinggi dari 5 Hz (lima denyut per detik), arus Na + yang tertekan
sebagian (dihambat secara tonik) selanjutnya dikurangi secara bertahap untuk setiap denyut
sampai steady-state level dari inhibisi yang baru tercapai. Penghambatan yang bergantung pada
frekuensi ini, juga disebut penghambatan fasik, dibalik ketika stimulasi diperlambat atau
dihentikan, dan arus kembali ke tingkat penghambatan tonik yang diamati pada saraf yang
beristirahat. Sejajar dengan penghambatan fasik arus Na + dalam membran yang dijepit tegangan
adalah blokade potensial aksi yang “tergantung-penggunaan” selama fungsi fisiologis normal.

Phasic actions adalah manifestasi dari afinitas selektif anestesi lokal untuk konformasi
saluran Na+ yang dihasilkan dari depolarisasi. Baik keadaan "terbuka" dan "tidak aktif" dari
saluran mengikat anestesi lokal lebih kuat daripada keadaan istirahat. Depolarisasi berulang
sehingga meningkatkan fraksi saluran yang terikat obat. Disosiasi molekul obat terikat ini
biasanya merupakan proses yang lebih lambat daripada pemulihan normal dari inaktivasi dan
menghasilkan akumulasi saluran yang bergantung pada penggunaan dalam kondisi tersumbat dan
fenomena blok fasik.

Dengan pengikatannya yang selektif ke keadaan saluran, anestesi lokal menstabilkan

keadaan itu. Oleh karenanya, selama blok fasik lebih banyak saluran yang tidak aktif menjadi
terikat obat, dan sebaliknya, lebih sedikit aktivasi yang dapat terjadi. Hubungan antara afinitas
yang bergantung pada keadaan dan modifikasi transisi antar keadaan melalui pengikatan obat ini
dikenal sebagai model “reseptor termodulasi”. Pengikatan keseluruhan anestesi meningkat
dengan depolarisasi membran karena dua alasan, yaitu lebih banyak tempat pengikatan yang
dapat diakses selama aktivasi dan disosiasi obat dari saluran yang tidak aktif lebih lambat
daripada dari saluran istirahat.

Potensi anestesi lokal untuk menghasilkan inhibisi tonik dan fasik juga bergantung pada
struktur, hidrofobisitas, dan pKa mereka. Tampaknya ada situs pengikatan tunggal, meskipun
kompleks, untuk anestesi lokal pada saluran Na + dengan afinitas "tonik" saat istirahat dan
peningkatan afinitas "fasik" yang terjadi sebagai akibat dari depolarisasi. Saluran natrium dapat
dipengaruhi oleh sejumlah obat atau toksin, dan tempat yang berbeda diberi nomor. Situs
pengikatan anestesi lokal disebut sebagai Situs 9, sedangkan pori saluran luar, situs pengikatan
tetrodotoxin (TTX) atau saxitoxin (STX), disebut sebagai Situs 1.
SIFAT ANESTESI LOKAL

Situs Pengikatan

Mutasi dari asam amino spesifik dari saluran Na+ telah memungkinkan definisi regio
yang berinteraksi langsung dengan anestesi lokal. Protein fungsional utama saluran Na+ (subunit
) terdiri dari empat “domain” homolog (D-1 hingga D-4), yang masing-masing berisi enam
wilayah heliks (S1 hingga S6) yang menjangkau inti membrane. Setiap domain juga memiliki
loop, yang disebut “wilayah P” yang menghubungkan ujung ekstraseluler segmen transmembran
S5 dan S6. Daerah P meluas ke dalam di antara daerah transmembran sedemikian rupa sehingga
ketika subunit terlipat bersama, setiap loop P menyumbang seperempat dari "pori selektivitas"
ion silinder, bagian tersempit dari saluran terbuka. Sensitivitas tegangan berasal dari muatan
positif yang terletak pada segmen S4 yang meluncur “ke luar” sebagai respons terhadap
depolarisasi membran. Dengan keterkaitan yang masih belum diketahui, pergerakan S4 ini
menghasilkan penataan ulang konformasi segmen S6, yang membentuk entri sitoplasma bagian
dalam ke saluran. Gerbang saluran tertutup-ke-terbuka dihasilkan dari pergerakan segmen S6,
sedangkan gerbang inaktivasi dihasilkan dari pengikatan loop sitoplasma yang terletak antara D-
3 dan D-4 ke pembukaan sitoplasma saluran.

Anestesi lokal mengikat di " inner vestibule " dari saluran Na+ yang tertutup. Mutasi
asam amino pada segmen S6 dari D-1, D-3, dan D-4 semuanya memodifikasi aksi anestesi lokal,
sehingga menunjukkan bahwa daerah ini membentuk "farmakakofor" yang cukup kecil untuk
secara simultan menghubungi obat pada tiga permukaan atau bahwa molekul anestesi lokal
bergerak cepat di antara ketiga segmen ini. Konstanta laju pengikatan anestesi lokal ke saluran
Na+ yang tertutup lebih besar untuk molekul yang lebih hidrofobik yang menunjukkan bahwa
molekul obat dapat mencapai tempat pengikatan (dan meninggalkannya) melalui jalur
“hidrofobik”. Spesies anestesi lokal bermuatan berdisosiasi jauh lebih lambat dari saluran Na+
yang tertutup dan tidak aktif daripada bentuk netralnya yang menunjukkan bahwa ikatan ion
mungkin terlibat dalam pengikatan obat atau bahwa molekul bermuatan hanya bergerak perlahan
sepanjang jalur hidrofobik. Singkatnya, hidrofobisitas mengantarkan obat ke reseptor dan muatan
menyimpannya di sana.
ASPEK NEUROFISIOLOGIS INHIBISI FASIK

Jenis serabut yang berbeda pada saraf dipengaruhi secara berbeda selama anestesi lokal.
Setidaknya sebagian dari perbedaan ini muncul dari faktor farmakokinetik. Pada awal dan
selama pemulihan dari blok klinis, khususnya difusi longitudinal dan radial obat akan
menghasilkan variasi konsentrasi di dalam dan di sepanjang saraf. Variasi ini bersamaan pada
inhibisi yang bergantung pada penggunaan dinamis untuk memberikan propagasi variabe, yang
tergantung pada geometri serat, posisi di dalam saraf, dan sifat fungsional serta elektrofisiologis.

Jenis serabut yang berbeda juga sensitif terhadap blokade anestesi lokal. Dalam
eksperimen vivo dimana superperfusion terus menerus dari saraf perifer memungkinkan
equilibrium dengan obat dan eksperimen di mana bolus obat disampaikan oleh injeksi perkutan,
analog dengan blok saraf perifer klinis menunjukkan bahwa akson mielin kecil (Aγ motorik dan
Aδ serat sensorik) yang yang paling rentan terhadap penekanan impuls. Urutan blok berikutnya
adalah serat besar bermielin (Aα dan Aβ), dan yang paling tidak rentan adalah serat C kecil yang
tidak bermielin. Faktanya, pada kelompok terakhir ini, impuls pada populasi konduksi paling
lambat (kecepatan konduksi 0,5-0,8 m/s) adalah yang paling resisten terhadap anestesi lokal.
Secara klinis, pengujian kemanjuran blok sering dilakukan dengan menggunakan metode yang
menargetkan serabut sensorik Aδ, jadi temuan ini menunjukkan bahwa hilangnya suhu atau
diskriminasi pin-prick tidak menjamin blok yang lengkap dan andal dari semua modalitas
sensorik.

Blok Selektif Na+ Channel Isoforms

Sembilan saluran Na+ mamalia yang berbeda telah diidentifikasi secara fisiologis dan
gennya telah diurutkan. Setidaknya empat dari mereka ditemukan di neuron perifer, dan
beberapa secara eksklusif terkait dengan aferen nosiseptif. Jelas, akan menguntungkan secara
klinis untuk secara selektif menghambat saluran ini dan dengan demikian mencegah atau
mengurangi rasa sakit sambil menghemat fungsi lainnya. Meskipun blokade saluran selektif telah
dicapai dengan toksin peptida kecil yang terjadi secara alami, blokade selektif yang relatif sedikit
oleh anestesi lokal telah dilaporkan, mungkin karena farmakofor anestesi lokal terlalu mirip di
antara isoform saluran yang berbeda dan molekul anestesi lokal itu sendiri memiliki beberapa
rotasi yang menjadikannya templat struktural yang buruk untuk memilih di antara static binding
pockets. Secara selektif memblokir isoform saluran natrium yang berbeda dapat menyebabkan
efek yang berbeda karena mereka tidak terdistribusi secara merata di seluruh saraf dan bereaksi
secara berbeda terhadap aktivasi. Secara khusus, salah satu fungsi utama dari isoform Nav1.7
adalah untuk bertindak sebagai penguat di terminal neuron sensorik primer, sementara Nav1.8
sangat penting untuk penembakan berulang di neuron ini, dan Nav1.9 mampu menghasilkan
persisten arus yang dapat meningkatkan rangsangan membran. Beberapa kemajuan terbaru yang
menjanjikan untuk meningkatkan sifat blok saraf anestesi lokal diringkas menjelang akhir bab
ini.

Isoform Saluran Sodium dan Kontribusinya terhadap Penyakit Manusia yang Ditandai
dengan Rasa Sakit atau Ketidakpekaan Nyeri

Kita sekarang mengetahui beberapa mutasi pada saluran natrium neuronal prototipikal
(Nav1.7, 1.8, dan 1.9) yang dapat menyebabkan keadaan nyeri spontanatau penurunan
sensitivitas nyeri yang mendalam dan selektif. Hal ini tergantung pada jenis mutasi dan sifat
yang diturunkan. Misalnya mutasi pada Nav1.7 dapat menyebabkan hilangnya fungsi saluran dan
dalam bentuk yang paling ekstrem ketidakpekaan bawaan terhadap rasa sakit. Sebaliknya,
mengaktifkan mutasi pada saluran yang sama dapat memicu eritromelalgia atau gangguan nyeri
paroksismal yang ekstrim. Studi molekuler mengungkapkan bahwa gangguan ini melibatkan
beberapa jenis mutasi yang berbeda pada saluran natrium NaV1.7. Ketika saluran ini dimasukkan
ke dalam sel yang kekurangan saluran natrium, mereka menghasilkan arus ke dalam yang sensitif
terhadap suhu dan spontan. Temuan terbaru lainnya adalah bahwa model praklinis tertentu dari
nyeri viseral (misalnya, sistitis) tidak responsif terhadap terapi yang secara khusus menargetkan
saluran NaV1.7, sementara blok saluran NaV1.9 efektif. Terakhir, penting untuk dicatat bahwa
mutasi pada saluran natrium nonneuronal dapat memiliki konsekuensi klinis yang mendalam
juga. Misalnya, mutasi isoform saluran natrium Nav1.4 pada otot rangka dapat menghasilkan
miotonia, kelumpuhan periodik, dan miastenia kongenital.
 Impuls yang menyimpang sering dianggap sebagai ciri dari berbagai penyakit membran
yang dapat dirangsang, seperti repetitive firing yang abnormal pada nyeri neuropatik atau pada
jenis tertentu dari skeletal miotonia yang diturunkan, dihilangkan dengan lidokain sistemik
dalam dosis yang tidak menghalangi impuls yang merambat normal. Kondisi sensitivitas impuls
tersebut terhadap anestesi lokal tampaknya dihasilkan dari pola lonjakan impuls yang bersamaan
pada depolarisasi membran lambat yang disebabkan oleh ekspresi abnormal saluran Na + daripada
sensitivitas selektif subtipe saluran tertentu terhadap obat ini.

RINGKASAN MEKANISME ANESTETIK LOKAL

Blokade impuls oleh anestesi lokal dapat diringkas dengan kronologi berikut:

1. Solusi anestesi lokal disimpan di dekat saraf. Penghapusan molekul obat bebas dari lokus
ini merupakan fungsi pengikatan jaringan, pembuangan oleh sirkulasi, dan hidrolisis
lokal anestesi aminoester. Hasil akhirnya adalah penetrasi selubung saraf oleh molekul
obat bebas yang tersisa.
2. Molekul anestesi lokal kemudian menembus membran akson saraf dan berada di sana dan
di dalam aksoplasma. Kecepatan dan luasnya proses ini bergantung pada pKa obat
tertentu dan pada lipofilisitas spesies basa dan kationnya.
3. Pengikatan anestesi lokal ke tempat pada voltage-gated saluran Na+ mencegah
pembukaan saluran dengan menghambat perubahan konformasi yang mendasari aktivasi
saluran.
4. Selama onset dan pemulihan dari anestesi lokal, blokade impuls tidak lengkap dan
sebagian serat yang diblokir lebih lanjut dihambat oleh stimulasi berulang yang
menghasilkan pengikatan tambahan yang bergantung pada penggunaan pada saluran Na+.
5. Satu situs pengikatan anestesi lokal pada saluran Na + mungkin cukup untuk menjelaskan
tindakan obat saat istirahat (tonik) dan tergantung penggunaan (fasik).
6. Tingkat onset dan pemulihan dari blokade yang diamati secara klinis diatur oleh difusi
yang relatif lambat dari molekul anestesi lokal masuk dan keluar dari seluruh saraf, bukan
oleh pengikatan dan disosiasinya yang jauh lebih cepat dari saluran ion. Sebuah blok
yang efektif secara klinis yang dapat berlangsung selama berjam-jam dapat dicapai
dengan obat anestesi lokal yang memisahkan dari saluran Na+ dalam beberapa detik.
FARMAKOLOGI KLINIS

Keberhasilan penggunaan anestesi regional membutuhkan pengetahuan tentang sifat

farmakologis dari berbagai obat anestesi lokal, serta keterampilan teknis dalam kinerja blok
saraf. Kebutuhan anestesi lokal sangat bervariasi, tergantung pada faktor-faktor seperti jenis
blok, prosedur pembedahan, dan status fisiologis pasien.

Anestesi lokal aminoester yang umum digunakan termasuk prokain, kloroprokain,

tetrakain, dan kokain. Aminoamida yang umum digunakan termasuk lidokain, mepivakain,
prilokain, bupivakain (bentuk rasemat dan levoenantiomernya), ropivakain, dan etidokain.
Anestesi lokal ester dan amida berbeda dalam stabilitas kimia, lokus biotransformasi, dan potensi
alerginya. Amida sangat stabil, sedangkan ester relatif tidak stabil dalam larutan. Aminoester
dihidrolisis dalam plasma oleh enzim kolinesterase, tetapi amida mengalami degradasi enzimatik
di hati. Dua pengecualian untuk tren ini termasuk kokain, suatu ester yang dimetabolisme
terutama oleh karboksilesterase hati, dan articaine, suatu anestesi lokal amida yang banyak
digunakan dalam kedokteran gigi yang diinaktivasi oleh pembelahan metil ester yang diinduksi
plasma karboksilesterase pada cincin aromatik.

Asam p-Aminobenzoat merupakan salah satu metabolit senyawa estertipe yang dapat
menginduksi reaksi tipe alergi pada sebagian kecil pasien. Aminoamida tidak dimetabolisme
menjadi asam p-aminobenzoat, dan laporan reaksi alergi terhadap agen ini sangat jarang.

PERTIMBANGAN UMUM

Sifat klinis penting dari berbagai anestesi lokal termasuk potensi, kecepatan onset, durasi
kerja anestesi, dan blokade sensorik/motorik diferensial. Seperti yang ditunjukkan sebelumnya,
profil masing-masing obat ditentukan oleh karakteristik fisikokimianya.

Potensi Anestesi

Hidrofobisitas tampaknya menjadi penentu utama potensi anestesi intrinsik karena

molekul anestesi harus menembus ke dalam membran saraf dan mengikat sebagian hidrofobik
pada saluran Na+. Namun, secara klinis, korelasi antara hidrofobisitas dan potensi anestesi tidak
setepat pada saraf yang terisolasi. Perbedaan antara potensi in vitro dan in vivo mungkin terkait
dengan sejumlah faktor, termasuk muatan anestesi lokal dan hidrofobisitas (yang mempengaruhi
partisi ke dalam dan difusi transversal melintasi membran biologis) dan sifat vasodilator atau
vasokonstriktor (yang mempengaruhi laju awal penyerapan vaskular dari tempat injeksi ke dalam
sirkulasi sentral).

Onset Aksi

Timbulnya blok konduksi pada saraf yang terisolasi berhubungan dengan sifat
fisikokimia dari masing-masing agen. Dalam vivo latency juga tergantung pada dosis atau
konsentrasi anestesi lokal yang digunakan. Misalnya, bupivakain 0,75% memiliki onset yang
lebih cepat daripada 0,25%. Kloroprokain menunjukkan onset kerja yang cepat pada manusia
karena toksisitas sistemiknya yang rendah memungkinkan penggunaannya dalam konsentrasi
tinggi (3%).

Durasi Aksi

Durasi kerja berbagai anestesi lokal sangat berbeda. Prokain dan kloroprokain memiliki
durasi kerja yang singkat. Lidokain, mepivakain, dan prilokain menghasilkan durasi anestesi
yang moderat, sedangkan tetrakain, bupivakain, ropivakain, dan etidokain memiliki durasi
terpanjang.

Pada manusia, durasi anestesi sangat dipengaruhi oleh efek vaskular perifer dari obat
anestesi lokal. Banyak anestesi lokal memiliki efek bifasik pada otot polos pembuluh darah yang
pada konsentrasi rendah agen-agen ini cenderung menyebabkan vasokonstriksi, sedangkan pada
konsentrasi yang lebih tinggi, diberikan secara klinis, mereka menyebabkan vasodilatasi. Namun,
terdapat perbedaan dalam tingkat aktivitas vasodilator dari berbagai obat. Efek anestesi lokal
pada tonus vaskular dan aliran darah regional sangat kompleks dan bervariasi sesuai dengan
konsentrasi, waktu, dan tempat tidur vaskular tertentu di dekat tempat aplikasi. Sebagai contoh
praktis, formulasi anestesi lokal topikal EMLA (campuran eutektik dari anestesi lokal lidokain
dan prilokain) vasokonstriksi pembuluh kulit pada awalnya dan melalui sebagian besar jam
pertama aplikasi, tetapi vasodilatasi diamati setelah aplikasi 2 jam atau lebih.
Blokade Sensorik dan Motorik Diferensial

Pertimbangan klinis penting lainnya adalah kemampuan agen anestesi lokal untuk
menyebabkan penghambatan diferensial aktivitas sensorik dan motorik. Bupivacaine menjadi
populer pada 1980-an untuk blok epidural karena lebih baik daripada agen kerja lama yang
tersedia sebelumnya (misalnya, etidocaine) dalam menghasilkan antinosiseptif yang memadai
tanpa penghambatan aktivitas motorik yang mendalam, terutama ketika larutan encer digunakan.
Bupivakain banyak digunakan secara epidural untuk analgesia obstetrik dan manajemen nyeri
pasca operasi karena dapat memberikan analgesia yang dapat diterima dengan hanya kelemahan
otot ringan. Pengamatan tambahan pada selektivitas sensorik dari anestesi lokal yang lebih baru
dirinci kemudian di bagian anestesi lokal kiral.

Teks tradisional sering menyatakan bahwa akson berdiameter kecil, seperti serat C, lebih
rentan terhadap blok anestesi lokal daripada serat berdiameter lebih besar. Namun, ketika
pengukuran hati-hati dilakukan pada pemusnahan impuls tunggal pada serabut saraf individu,
kerentanan diferensial yang berlawanan dicatat. Stimulasi berulang, seperti yang terjadi selama
propagasi rangkaian impuls, menghasilkan penghambatan phasic lebih lanjut, tetapi tidak jelas
bagaimana hal ini akan mempengaruhi kegagalan impuls yang selektif secara fungsional.
Panjang saraf yang terpajan obat di ruang intratekal yang disebabkan oleh pembatasan anatomi,
mungkin dapat menjelaskan perbedaan blokade spinal atau epidural yang didokumentasikan
secara klinis, dengan daerah yang terpajan obat lebih lama menghasilkan blok oleh konsentrasi
anestesi lokal yang lebih rendah. Namun, alasan ini tidak menjelaskan hilangnya diferensial
fungsional dari blok saraf perifer. Faktor lain mungkin termasuk penyebaran aktual obat di
sepanjang saraf atau kemampuan selektifnya untuk menghambat saluran Na + melalui saluran K+
yang dengan sendirinya dapat menghasilkan blok diferensial karena saluran ini hadir dalam
proporsi yang sangat berbeda di berbagai jenis saraf. Sebagai akibat dari faktor perancu ini,
kesimpulan tentang keterlibatan tipe serat pada sindrom nyeri kronis berdasarkan dosis atau
kebutuhan konsentrasi untuk menghilangkan nyeri pada blokade saraf diagnostik tidak boleh
dibuat.

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI AKTIVITAS ANESTETIK PADA

MANUSIA

Dosis Anestesi Lokal

 Dengan meningkatnya dosis anestesi lokal, kemungkinan dan durasi anestesi yang
memuaskan meningkat dan waktu untuk memulai blok dipersingkat. Dosis anestesi lokal dapat
ditingkatkan dengan memberikan volume yang lebih besar atau larutan yang lebih pekat.
Misalnya, meningkatkan konsentrasi bupivakain yang diberikan secara epidural dari 0,125%
menjadi 0,5% sambil mempertahankan volume injeksi yang sama (10 mL) menghasilkan latensi
yang lebih pendek, peningkatan insiden analgesia yang memuaskan, dan durasi analgesia
sensorik yang lebih lama. Volume larutan anestesi mungkin mempengaruhi penyebaran anestesi.
Misalnya, 30 mL lidokain 1% yang diberikan ke dalam ruang epidural menghasilkan tingkat
anestesi yang 4,3 dermatom lebih tinggi daripada yang dicapai ketika 10 mL lidokain 3%
diberikan.

Dalam memilih volume dan konsentrasi untuk blok tertentu pada pasien tertentu, dokter
harus menyeimbangkan risiko efek samping dari dosis yang berlebihan (misalnya, toksisitas
sistemik, blokade motorik atau otonom yang berlebihan) terhadap peningkatan risiko kegagalan
blok jika volume atau konsentrasi yang tidak memadai dipilih. Sejauh mana volume tambahan
dapat mengkompensasi penempatan jarum yang tidak tepat bervariasi di antara blok yang
berbeda. Dengan munculnya penempatan jarum yang sangat tepat menggunakan blokade yang
dipandu ultrasound, menjadi jelas bahwa median volume efektif untuk mendapatkan blokade
yang berhasil dapat dicapai dengan volume yang lebih kecil daripada yang direkomendasikan
dari beberapa rangkaian klinis sebelumnya berdasarkan metode tradisional lokalisasi jarum.
Sebagai contoh, dalam percobaan acak penemuan dosis baru-baru ini untuk blokade saraf
femoralis, volume rata-rata untuk 50% atau 95% keberhasilan dalam memperoleh blok sensorik
dan motorik padat pada 30 menit di bawah bimbingan ultrasound adalah 57% dan 54% dari
volume yang sesuai dengan penggunaan stimulasi saraf. Pembaca yang tertarik akan mencatat
interval kepercayaan yang sangat luas yang ditemukan dalam penelitian ini dan didorong untuk
membaca karya terbaru tentang beberapa masalah desain statistik untuk studi respons dosis yang
melibatkan semua jenis anestesi. Karena dibatasi oleh pertimbangan toksisitas, tujuan dalam
kebanyakan situasi klinis adalah untuk memilih dosis yang memberikan tingkat keberhasilan
yang tinggi; yaitu, dosis efektif (ED) pada 95% pasien (ED 95) umumnya merupakan panduan
yang lebih relevan untuk pemilihan dosis daripada dosis ED 50. Pertimbangan ini sangat penting
ketika melakukan anestesi regional untuk pasien dengan nyeri kronis, hiperalgesia, atau riwayat
gagal anestesi regional sebelumnya. Juga, penurunan dosis secara substansial dapat memberikan
blok yang memuaskan setelah 30 menit (titik akhir yang umum untuk studi klinis), tetapi pada
saat yang sama, blok tersebut mungkin memiliki durasi kerja yang menurun. Durasi tindakan
penting sehingga blok akan menutupi periode yang sangat menyakitkan setelah operasi, dan jika
periode ini lebih lama daripada yang dapat dicapai dengan menggunakan anestesi lokal biasa,
dan dalam kasus di mana teknik berkelanjutan tidak memungkinkan, adjuvant/aditif dapat
membantu dalam memperpanjang. blok.

Penambahan Aditif

Epinefrin. Vasokonstriktor, biasanya epinefrin, sering dimasukkan dalam larutan anestesi lokal
untuk menurunkan kecepatan absorpsi vaskular, sehingga memungkinkan lebih banyak molekul
anestesi mencapai membran saraf dan dengan demikian meningkatkan kedalaman dan durasi
anestesi. Penggunaan epinefrin sebagai penanda untuk injeksi intravaskular yang tidak disengaja
terus masuk akal, meskipun negatif palsu dan positif palsu dapat terjadi, seperti kesulitan dalam
interpretasi untuk kelompok pasien tertentu seperti pada ibu bersalin dan pasien di bawah
anestesi atau pada β-blocker. Secara klinis larutan yang digunakan biasanya mengandung 5
μg /mL atau 1:200.000 epinefrin, mencerminkan keseimbangan antara efikasi dan vasokonstriksi
versus efek samping sistemik epinefrin. Sejauh mana epinefrin memperpanjang durasi anestesi
tergantung pada anestesi lokal spesifik yang digunakan dan tempat injeksi. Epinefrin secara
signifikan akan memperpanjang durasi anestesi infiltrasi dan blok saraf perifer dengan agen
durasi yang lebih pendek (misalnya, lidokain); epidural menghasilkan intensifikasi ringan dari
blokade tetapi hanya perpanjangan paling sederhana dari blok epidural atau perifer dengan
bupivacaine. Aktivasi reseptor α2-adrenergik di sumsum tulang belakang dapat berkontribusi
pada efek menguntungkan epidural epidural.

Clonidine dan Dexmedetomidine. Agonis α-2 klonidin memperpanjang kerja anestesi lokal
sekitar 2 jam dengan variasi yang luas antara penelitian, dan mekanisme kerjanya yang diduga
termasuk tindakan pada reseptor α-2 dan pada arus yang diinduksi hiperpolarisasi. Namun, ada
sejumlah besar studi negatif, dan efek samping sistemik yang menjadi perhatian, termasuk
hipotensi, bradikardia, dan sedasi, sehingga membatasi dosis clonidine menjadi 0,5 sampai 1
μg/kg berat badan ideal telah diusulkan. Dexmedetomidine adalah agonis α-2 yang jauh lebih
spesifik, dan memperpanjang blok motorik dan sensorik dengan anestesi lokal kerja lama sekitar
4 jam. Mirip dengan clonidine, dexmedetomidine juga telah terbukti memblokir arus yang
diinduksi hiperpolarisasi. Namun demikian, risiko efek samping sistemik tetap tinggi, dan dosis
optimal belum ditentukan. Tampaknya tidak ada peningkatan risiko neurotoksisitas ketika
clonidine atau dexmedetomidine digunakan sebagai adjuvant blok saraf.

Buprenorfin. Agonis reseptor μ-opiat parsial, buprenorfin, mengintensifkan blokade melalui dua
mekanisme, yaitu blokade reseptor κ- dan δ-opioid, dan blokade sifat pemblokiran saluran
natrium bergerbang tegangan. Blokade oleh anestesi lokal kerja lama diperpanjang oleh sekitar 6
jam, tetapi dengan harga insiden mual dan muntah yang tinggi, sehingga penggunaan
buprenorfin sebagian besar telah ditinggalkan. Buprenorfin dianggap aman dalam hal
neurotoksisitas.

Deksametason. Ajuvan paling efektif untuk memperpanjang durasi blok dengan efek samping
minimal yang tersedia saat ini adalah deksametason, yang mampu memperpanjang durasi
anestesi lokal kerja menengah 2 hingga 3 jam, dan blok anestesi lokal kerja panjang rata-rata
hingga 10 jam. Blok dapat diperpanjang dengan pemberian deksametason intravena atau
perineural. Terlepas dari kenyataan bahwa pemberian deksametason perineural tampaknya lebih
efektif daripada penggunaan sistemik, banyak penyedia menggunakan deksametason sistemik
untuk menghindari pencampuran obat yang tidak dirancang untuk diberikan bersama,
menghindari masalah penggunaan perineural yang tidak berlabel, dan mendapatkan keuntungan
dari antiemetik. efek deksametason sistemik. Dosis antara 4 dan 10 mg biasanya digunakan pada
orang dewasa. Mekanisme kerja deksametason yang tepat tidak dipahami dan potensi efek
samping neurotoksik belum dipelajari secara memadai.

Situs Injeksi

Onset paling cepat tetapi durasi kerja terpendek terjadi setelah pemberian anestesi lokal
intratekal atau subkutan. Latensi dan durasi terpanjang diamati setelah blok pleksus brakialis
volume besar yang dipandu non-ultrasound konvensional. Misalnya, bupivakain intratekal
biasanya akan menghasilkan anestesi dalam waktu 5 menit yang akan bertahan selama 3 sampai
4 jam. Namun, ketika bupivakain diberikan untuk blokade pleksus brakialis, waktu onset kira-
kira 20 sampai 30 menit, dan durasi anestesi (atau setidaknya analgesia) rata-rata 10 jam.
Perbedaan dalam onset dan durasi anestesi dan analgesia ini disebabkan sebagian pada anatomi
khusus daerah injeksi, yang akan mempengaruhi kecepatan difusi dan absorpsi vaskular dan,
pada gilirannya, mempengaruhi jumlah obat yang digunakan untuk berbagai jenis anestesi
regional. Di ruang subarachnoid, misalnya, kurangnya selubung saraf di sekitar sumsum tulang
belakang dan pengendapan larutan anestesi lokal di sekitar sumsum tulang belakang bertanggung
jawab atas onset kerja yang cepat, sedangkan jumlah obat yang digunakan relatif sedikit untuk
anestesi spinal mungkin menyebabkan durasi blok konduksi yang singkat.

Sebaliknya, onset blokade pleksus brakialis lambat karena agen anestesi biasanya
disimpan pada jarak tertentu dari saraf dan harus berdifusi melalui berbagai hambatan jaringan
sebelum mencapai membran saraf. Blok berkepanjangan dengan blokade pleksus brakialis
mungkin terkait dengan beberapa faktor, termasuk tingkat penyerapan vaskular yang relatif
lambat dari selubung pleksus brakialis, dosis obat yang lebih besar yang diperlukan untuk teknik
anestesi regional ini, dan segmen saraf yang relatif panjang yang terpapar anestesi lokal.

Karbonasi dan Penyesuaian pH Anestesi Lokal

Penambahan natrium bikarbonat ke larutan anestesi lokal yang diterapkan pada saraf
yang terisolasi mempercepat onset dan menurunkan konsentrasi minimum yang diperlukan untuk
blokade konduksi dengan meningkatkan pH dan meningkatkan bagian molekul anestesi lokal
yang tidak bermuatan yang dapat lebih mudah berdifusi ke dalam sel saraf. Meskipun efek
karbon dioksida pada aktivitas anestesi lokal mudah ditunjukkan pada saraf yang terisolasi, ada
kontroversi mengenai kegunaan klinis dari larutan anestesi lokal berkarbonasi dan pengenalan
luas blokade saraf yang dipandu ultrasound dengan onset blok yang lebih cepat dan lebih dapat
diandalkan telah menurunkan relevansi karbonasi, setidaknya untuk blokade saraf perifer.

Campuran Anestesi Lokal

Campuran anestesi lokal untuk anestesi regional kadang-kadang digunakan dalam upaya
untuk mengkompensasi durasi pendek dari agen kerja cepat tertentu seperti chloroprocaine dan
lidokain, dan latency panjang agen long-acting seperti tetracaine dan bupivacaine. Campuran
chloroprocaine dan bupivacaine secara teoritis menawarkan keuntungan klinis yang signifikan
karena onset yang cepat dan toksisitas sistemik yang rendah dari chloroprocaine dan durasi kerja
bupivacaine yang panjang; namun, hasil klinis dalam studi kombinasi telah dicampur.
Penggunaan teknik kateter untuk berbagai bentuk anestesi regional memungkinkan untuk
memulai dengan anestesi lokal dengan onset cepat seperti lidokain, mepivakain, atau
kloroprokain dan kemudian diikuti dengan infus. baik anestesi lokal kerja lebih pendek atau kerja
lebih lama sesudahnya. Dokter harus berhati-hati untuk tidak menggunakan dosis maksimum dua
anestesi lokal dalam kombinasi dalam keyakinan yang salah bahwa toksisitas mereka
independen. Toksisitas sebenarnya adalah aditif. Selain itu, penggunaan blokade saraf yang
dipandu ultrasound, secara umum, menyebabkan penurunan waktu onset dan membuat
pencampuran anestesi lokal kurang relevan secara klinis.

Kehamilan

Penyebaran dan kedalaman anestesi epidural dan spinal lebih besar pada wanita hamil
daripada wanita tidak hamil. Efek kehamilan pada potensi anestesi lokal mungkin mencerminkan
efek gabungan dari faktor mekanik yang terkait dengan kehamilan (yaitu, vena epidural yang
melebar menurunkan volume ruang epidural dan subarachnoid) dan efek langsung hormon,
terutama progesteron, pada kerentanan saraf terhadap blokade konduksi oleh anestesi lokal.
Perubahan hormonal mungkin lebih penting dari kedua faktor ini karena penyebaran anestesi
epidural yang lebih besar sudah diamati selama trimester pertama kehamilan, sebelum perubahan
besar dalam dimensi vaskular dalam ruang epidural atau subarachnoid. Dosis anestesi lokal
mungkin harus dikurangi pada pasien di semua tahap kehamilan.

PILIHAN ANESTESI LOKAL UNTUK BERBAGAI PROSEDUR ANESTESI

REGIONAL

Berdasarkan pertimbangan anatomi, anestesi regional dapat dibagi menjadi anestesi

infiltrasi, anestesi regional intravena (IVRA), blokade saraf perifer (termasuk blok pleksus), blok
saraf pusat, dan anestesi topikal. Metode tambahan injeksi anestesi lokal, anestesi tumescent,
disertakan karena banyak digunakan dalam office-based operasi plastik.

ANESTESIA INFILTRASI

Anestesi lokal dapat digunakan untuk anestesi infiltrasi. Onset kerja hampir segera untuk
semua agen setelah pemberian intradermal atau subkutan; namun, durasi anestesi bervariasi.
Epinefrin akan memperpanjang durasi anestesi infiltrasi oleh semua obat anestesi lokal,
meskipun efek ini paling menonjol ketika epinefrin ditambahkan ke lidokain. Pilihan obat
spesifik untuk anestesi infiltrasi sangat tergantung pada durasi kerja yang diinginkan.

Dosis anestesi lokal yang diperlukan untuk anestesi infiltrasi yang memadai tergantung
pada luasnya area yang akan dibius dan durasi prosedur pembedahan yang diharapkan. Ketika
area permukaan yang besar harus dibius, volume besar larutan anestesi encer harus digunakan.
Pertimbangan ini sangat penting ketika melakukan anestesi infiltrasi pada bayi dan anak kecil.
Sebagai contoh, pertimbangkan bayi 4 kg yang menerima anestesi infiltrasi dengan dosis aman
maksimum lidokain, 5 mg/kg. Dosis hingga 5 mg/kg memungkinkan 20 mg/4 kg, yaitu 1 mL
larutan 2% atau 4 mL larutan 0,5%. Lidokain efektif untuk infiltrasi dalam konsentrasi encer
seperti 0,3% hingga 0,5%, sehingga larutan yang lebih encer dapat digunakan lebih aman untuk
membius area yang lebih luas.

Pasien sering mengalami nyeri segera setelah injeksi subkutan larutan anestesi lokal,
sebagian karena sifat asam dari larutan ini, dan sebagian karena lidokain secara singkat
mengaktifkan transien reseptor potensial vanilloid-1 (TRPV-1) dan reseptor potensial transien
ankyrin-1 (TRPA-1) yang menyebabkan rasa sakit sebelum blok saluran natrium selanjutnya
membungkam neuron. Alkalinisasi larutan lidokain dengan penambahan natrium bikarbonat
segera sebelum injeksi mengurangi rasa sakit pada infiltrasi kulit dan dapat meningkatkan onset.

Analgesia infiltrasi dan indwelling wound catheters semakin banyak digunakan sebagai
komponen analgesia pascaoperasi multimodal. Secara khusus, formulasi lepas lambat seperti
Exparel telah diperkenalkan ke dalam praktik klinis.

ANESTESIA REGIONAL INTRAVENA

IVRA (Blok Bier) melibatkan pemberian anestesi lokal secara intravena ke dalam
ekstremitas yang tersumbat torniket. Anestesi lokal berdifusi dari dasar vaskular perifer ke
jaringan nonvaskular seperti akson dan ujung saraf. Keamanan dan kemanjuran prosedur anestesi
regional ini bergantung pada gangguan aliran darah ke anggota tubuh yang terlibat dan pelepasan
torniket oklusi secara bertahap.
 Lidokain dan prilokain telah menjadi obat yang paling sering digunakan untuk IVRA.
Obat dengan potensi kardiotoksik tinggi seperti bupivakain tidak boleh digunakan untuk IVRA.
Orang mungkin mengira keuntungan keamanan dengan senyawa-senyawa yang terikat
aminoester karena hidrolisisnya dalam darah. Namun, tromboflebitis telah dilaporkan dengan
chloroprocaine. Secara umum, sekitar 3 mg/kg (40 mL larutan 0,5%) preservative-free lidokain
tanpa epinefrin digunakan untuk prosedur ekstremitas atas. Untuk prosedur pembedahan pada
tungkai bawah, hingga 100 mL larutan lidokain 0,25% telah digunakan. Meskipun profil
keamanan IVRA dianggap sangat baik, kejang telah dilaporkan dengan dosis lidokain serendah
1,4 mg/kg lidokain, dan kolaps kardiovaskular dapat terjadi.

BLOKASI SARAF PERIPHERAL DAN TRUNKAL

Prosedur anestesi regional yang menghambat konduksi dalam serat sistem saraf perifer
dapat diklasifikasikan bersama di bawah kategori umum blokade saraf perifer. Bentuk anestesi
regional ini dibagi menjadi blok saraf minor dan mayor. Blok saraf minor didefinisikan sebagai
prosedur yang melibatkan entitas saraf tunggal seperti saraf ulnaris atau radial, sedangkan blok
saraf mayor melibatkan blokade dua atau lebih saraf yang berbeda atau pleksus saraf atau
blokade saraf yang sangat besar di lokasi yang lebih proksimal (yaitu, saraf femoralis dan siatik).

Sebagian besar obat anestesi lokal dapat digunakan untuk blok saraf minor. Onset
blokade berlangsung cepat pada sebagian besar obat, dan pilihan obat ditentukan terutama oleh
durasi anestesi yang diperlukan. Telah menjadi mungkin untuk menentukan volume anestesi
lokal minimum untuk blokade saraf perifer yang dipandu ultrasound dan di beberapa saraf;
volumenya kira-kira 0,1 mL per mm2 luas penampang saraf. Namun, seperti disebutkan
sebelumnya, volume minimal untuk mencapai blokade sensorik 30 menit setelah blok juga dapat
berarti penurunan durasi blok dibandingkan dengan volume tinggi "tradisional". dokter terbiasa
menggunakan selama anestesi regional yang dipandu stimulator.

Blokade pleksus brakialis untuk operasi ekstremitas atas adalah teknik blok saraf perifer
utama yang paling umum, tetapi banyak prosedur ekstremitas bawah sekarang dilakukan di
bawah blok saraf perifer untuk anestesi atau analgesia pasca operasi. Terdapat perbedaan yang
signifikan antara waktu onset berbagai agen ketika blok ini digunakan. Secara umum, agen
potensi menengah menunjukkan onset yang lebih cepat daripada senyawa yang lebih kuat.
 Selain operasi pada ekstremitas atas dan bawah, blok saraf perifer telah menjadi populer
untuk mengobati rasa sakit setelah prosedur toraks dan perut. Dalam kasus bedah toraks
superfisial seperti bedah payudara, blok bidang seperti PECS-1 dan PECS-2 dan blok bidang
Serratus telah berhasil digunakan. Blok saraf interkostal proksimal dan blok paravertebral juga
digunakan untuk mastektomi dan rekonstruksi oleh beberapa institusi, tetapi penelitian lebih
lanjut diperlukan untuk menentukan kemanjuran, indikasi yang tepat, dan detail prosedur
spesifik. Teknik interkostal paravertebral dan proksimal tampak sama efektifnya dengan
analgesia epidural dalam mengobati rasa sakit setelah video-assisted thoracoscopic surgery
(VATS) dan torakotomi dan memiliki lebih sedikit efek samping.

INFUSI PERINEURAL DAN PLEKSUS

Anestesi lokal diberikan melalui infus terus menerus selama beberapa hari setelah operasi
atau selama beberapa minggu hingga bulan untuk pengobatan nyeri kronis ganas dan
nonmaligna. Namun, karena selektivitas sensorik yang buruk dari anestesi lokal kontemporer,
penggunaan kateter yang berkepanjangan terkadang bertentangan dengan paradigma mobilisasi
cepat, terutama terkait dengan teknik neuraksial dan ekstremitas bawah. Dengan infus
berkepanjangan ada potensi teoritis untuk akumulasi sistemik tertunda dan toksisitas. Namun,
aktivasi respon fase akut setelah trauma atau pembedahan juga menyebabkan peningkatan α -1
asam glikoprotein yang kuat dalam mengikat anestesi lokal bebas dan menurunkan risiko
akumulasi anestesi lokal bebas.

BLOKASI SARAF TENGAH

Setiap obat anestesi lokal dapat digunakan untuk anestesi epidural, meskipun prokain dan
tetrakain jarang digunakan karena waktu onset yang lama. Obat dengan potensi sedang
menghasilkan anestesi bedah dengan durasi 1 sampai 2 jam, sedangkan obat kerja lama biasanya
menghasilkan anestesi selama 3 sampai 4 jam. Durasi obat kerja pendek dan menengah secara
signifikan diperpanjang dengan penambahan epinefrin (1:200.000), tetapi durasi obat kerja
panjang hanya sedikit dipengaruhi oleh epinefrin. Onset anestesi epidural lumbal terjadi dalam
waktu 5 sampai 15 menit setelah pemberian kloroprokain, lidokain, mepivakain, dan prilokain.
Bupivacaine memiliki onset kerja yang lebih lambat.
 Bupivakain dosis bolus epidural pada konsentrasi 0,125% menghasilkan analgesia pasca
operasi yang memadai di banyak pengaturan klinis dengan hanya defisit motorik ringan. Infus
epidural terus menerus bupivakain encer 0,0625% sampai 0,1% berguna untuk analgesia epidural
persalinan, terutama bila diberikan dalam kombinasi dengan opioid dan epinefrin. Bupivakain
0,25% dapat digunakan untuk analgesia yang lebih intens (khususnya selama kasus anestesi
umum epidural gabungan) dengan blok motorik derajat sedang. Bupivakain pada konsentrasi
0,5% hingga 0,75% dikaitkan dengan tingkat blok motorik yang lebih dalam, dan anestesi bedah.
Harus ditekankan bahwa meskipun konsentrasi tinggi anestesi lokal mungkin sesuai untuk dosis
bolus episodik untuk pembedahan, konsentrasi ini (yaitu, 0,25% untuk bupivakain) tidak boleh
menjadi pilihan pertama untuk infus epidural kontinu. Pada beberapa pasien, peningkatan dosis
anestesi lokal atau penambahan adjuvant seperti epinefrin dan opioid lipofilik diperlukan untuk
mencapai intensitas blok yang memadai. Suntikan bolus menghasilkan lebih banyak penyebaran
cephalocaudad daripada infus kontinu. Ketika larutan bupivakain pekat digunakan untuk infus,
mereka memiliki potensi efek lokal yang berlebihan dengan risiko terkait blokade motorik yang
tidak diinginkan dan sangat lama. Bupivakain banyak digunakan sebagai anestesi spinal, baik
sebagai larutan hiperbarik pada konsentrasi 0,75% dengan dekstrosa 8,25% atau dengan
menggunakan larutan 0,5% yang hampir isobarik (meskipun sedikit hipobarik). Bupivakain
intratekal memiliki profil anestesi yang mirip dengan tetrakain

Penambahan vasokonstriktor dapat memperpanjang durasi anestesi spinal; misalnya,

penambahan 0,2 hingga 0,3 mg epinefrin ke larutan lidokain, tetrakain, atau bupivakain akan
menghasilkan peningkatan durasi 50% atau lebih besar. Durasi anestesi spinal yang dihasilkan
oleh tetrakain juga dapat ditingkatkan pada tingkat yang sama. dengan menambahkan 1 sampai 5
μg fenilefrin. Penambahan epinefrin ke bupivakain atau lidokain mungkin lebih efektif dalam
memperpanjang durasi anestesi spinal di segmen lumbosakral daripada di segmen toraks.

ANESTESI TOPIK

Sejumlah formulasi anestesi lokal tersedia untuk anestesi topikal, lidokain, dibukain,
tetrakain, dan benzokain menjadi obat yang paling sering digunakan. Secara umum, preparat ini
memberikan durasi analgesia yang efektif tetapi relatif singkat bila diterapkan pada selaput lendir
atau kulit yang terkelupas. Kemanjurannya ditentukan oleh bentuk obat, titik leleh, konsentrasi,
dan permeabilitas kulit. Semprotan lidokain dan tetrakain biasanya digunakan untuk anestesi
endotrakeal sebelum intubasi atau untuk analgesia mukosa untuk bronkoskopi atau esofagoskopi.

Berbagai formulasi anestesi lokal topikal telah dikembangkan untuk menembus kulit
utuh. EMLA, yang merupakan campuran eutektik dari basis lidokain 2,5% dan basis prilokain
2,5%, digunakan secara luas untuk pungsi vena, kanulasi intravena, pencangkokan kulit, dan
berbagai kegunaan lainnya, termasuk sunat. Sediaan ini harus diterapkan di bawah perban oklusif
selama 45 sampai 60 menit untuk mendapatkan anestesi kulit yang efektif; waktu aplikasi yang
lebih lama meningkatkan kedalaman dan keandalan analgesia kulit. EMLA tampaknya cukup
aman pada neonatus, dan methemoglobinemia dengan penggunaan prilokain sangat jarang.
EMLA lebih efektif untuk sunat bayi baru lahir daripada plasebo tetapi kurang efektif daripada
blok saraf penis dorsal. Beberapa formulasi anestesi lokal topikal alternatif juga digunakan,
termasuk gel tetrakain dan lidokain liposom. Metode fisik untuk mempercepat transit anestesi
lokal melintasi kulit, termasuk iontophoresis, pemanasan lokal, elektroporasi, dan berbagai
bentuk injeksi tekanan tanpa jarum, dapat menyebabkan timbulnya analgesia kulit yang lebih
cepat. Synera (awalnya dipelajari sebagai S-Caine) adalah formulasi lidokain dan tetrakain yang
dikembangkan dengan elemen pemanas (diaktifkan dengan membuka paket untuk memulai
reaksi eksotermik yang bergantung pada oksigen). Formulasi ini memiliki onset yang cepat dan
menimbulkan vasodilatasi.

Anestesi topikal melalui kulit yang terpotong biasanya digunakan di unit gawat darurat
pediatrik untuk aplikasi cairan pada laserasi yang memerlukan penjahitan. Secara historis, ini
telah disediakan oleh campuran tetrakain, epinefrin (adrenalin), dan kokain, yang dikenal sebagai
TAC. TAC tidak efektif melalui kulit yang utuh; sebaliknya, penyerapannya yang cepat dari
permukaan mukosa dapat menyebabkan reaksi toksik, bahkan fatal. Zat potensial lainnya adalah
ELA-max, formulasi lidokain liposomal yang berguna untuk luka atau lecet. Terakhir, patch
Lidoderm telah digunakan untuk pengobatan topikal neuralgia postherpetik.

Karena kekhawatiran mengenai toksisitas kokain dan potensi pengalihan dan

penyalahgunaan, preparat topikal bebas kokain sangat dianjurkan, dan alternatif seperti
kombinasi agonis 1-adrenergik (oxymetazoline atau phenylephrine) dan anestesi lokal seperti 2%
sampai 4 % lidokain harus digunakan dengan larutan yang lebih encer direkomendasikan untuk
bayi dan anak-anak.

TUMESCENT ANESTHESIA

Sebuah teknik anestesi lokal yang paling umum digunakan oleh ahli bedah plastik selama
prosedur sedot lemak melibatkan injeksi subkutan volume besar anestesi lokal encer dalam
kombinasi dengan epinefrin dan agen lainnya. Dosis total lidokain mulai dari 35 hingga 55
mg/kg telah dilaporkan menghasilkan konsentrasi plasma yang aman di sekitar atau di bawah 5
g/mL, tetapi terutama, ini hanya dapat mencapai puncaknya hingga 20 jam setelah infus,
tergantung pada tempat infiltrasi. Terlepas dari dosis yang tampaknya besar ini, hasil keamanan
yang sangat baik telah dilaporkan dalam beberapa rangkaian kasus. Sebaliknya, ada beberapa
rangkaian kasus serangan jantung dan kematian selama prosedur bedah plastik pada pasien
dengan beberapa faktor risiko. Di sini konsentrasi anestesi lokal yang tinggi dan penggunaan
obat penenang secara bersamaan mungkin telah berkontribusi pada ketidakstabilan dan
perburukan pasien. Faktor-faktor yang mengatur penyerapan dan pembersihan dari metode
pemberian anestesi lokal ini perlu dipelajari lebih lanjut.

ANESTETIKA LOKAL SISTEMIK UNTUK NYERI PASCA OPERATIF DAN NYERI

NEUROPATI

Lidokain sistemik telah diselidiki secara ekstensif selama 10 tahun terakhir karena
potensinya untuk menghambat reseptor berpasangan protein G, terutama yang berasal dari
subfamili Gq11. Anestesi lokal sistemik memiliki efek antiinflamasi yang kuat, tetapi
penerapannya hanya terbukti signifikan secara klinis pada bedah viseral di mana obat ini
mengurangi peradangan dan nyeri, dan mempercepat pemulihan bila dibandingkan dengan
plasebo.

Berbagai macam anestesi lokal, antiaritmia, antikonvulsan, dan penghambat saluran Na+
lainnya diberikan secara intravena, oral, atau keduanya untuk meredakan sejumlah bentuk nyeri
neuropatik kronis. Meskipun respons yang berhasil dari lidokain intravena adalah sering diambil
sebagai indikasi positif untuk mexiletine oral, beberapa pasien menemukan mexiletine sulit
untuk ditoleransi. Ketika tanda-tanda nyeri neuropatik reversed dengan infus lidokain, nosisepsi
normal dan modalitas sensorik lainnya tidak terpengaruh, menunjukkan bahwa korelasi
neurofisiologis penyakit memiliki kerentanan yang sangat tinggi terhadap obat ini hadir dalam
plasma pada konsentrasi 50 sampai 100 kali lebih rendah dari itu diperlukan untuk memblokir
impuls normal di sebut perifer. Studi laboratorium menunjukkan bahwa aktivitas impuls ektopik
yang timbul di tempat cedera atau di tempat lain, seperti ganglion akar dorsal, berkontribusi
terhadap nyeri neuropatik dan impuls tersebut sangat sensitif terhadap use-dependent
penghambat saluran Na+. Perlu dicatat bahwa penghilangan nyeri neuropatik yang sudah ada
sebelumnya, baik secara klinis maupun pada model hewan dalam beberapa kasus dapat bertahan
selama berhari-hari, berminggu-minggu, atau berbulan-bulan setelah infus obat intravena tunggal
(misalnya, lidokain). Mekanisme aksi luar biasa ini tetap menjadi misteri. Secara intuitif, ini
harus benar terutama untuk sindrom herediter yang menampilkan mutasi gain-of-function pada
saluran natrium, seperti eritromelalgia primer dan pengalaman klinis baru-baru ini dan
eksperimen translasi telah mengkonfirmasi bahwa mexiletine memiliki potensi untuk
menormalkan arus natrium dalam satu mutasi spesifik yang terkait dengan eritromelalgia.

FARMAKOKINETIK

Konsentrasi anestesi lokal dalam darah ditentukan oleh jumlah yang disuntikkan,
kecepatan absorpsi dari tempat injeksi, kecepatan distribusi jaringan, dan kecepatan
biotransformasi dan ekskresi obat spesifik. Faktor yang berhubungan dengan pasien seperti
sebagai usia, status kardiovaskular, dan fungsi hati mempengaruhi disposisi fisiologis dan
konsentrasi darah yang dihasilkan dari anestesi lokal.

PENYERAPAN

Penyerapan sistemik anestesi lokal ditentukan oleh tempat injeksi, dosis dan volume,
penambahan agen vasokonstriktor, dan profil farmakologis dari agen itu sendiri. Perbandingan
konsentrasi anestesi lokal dalam darah setelah berbagai rute pemberian mengungkapkan bahwa
tingkat obat anestesi tertinggi setelah blok saraf interkostal, diikuti dalam urutan penurunan
konsentrasi dengan injeksi ke dalam ruang epidural kaudal, ruang epidural lumbal, pleksus
brakialis, dan jaringan subkutan. Ketika larutan anestesi lokal terkena area vaskularisasi yang
lebih besar, tingkat yang lebih besar dan tingkat penyerapan terjadi. Hubungan ini memiliki
signifikansi klinis karena penggunaan dosis tetap dari agen anestesi lokal mungkin berpotensi
toksik pada satu area pemberian tetapi tidak pada area lain, dan pada satu pasien dengan fisiologi
spesifik, tetapi tidak pada pasien lainnya. Misalnya, penggunaan 400 mg lidokain tanpa epinefrin
untuk blok saraf interkostal menghasilkan rata-rata tingkat puncak plasma vena sekitar 7 μg /mL,
yang cukup tinggi untuk menyebabkan gejala toksisitas sistem saraf pusat (SSP) pada beberapa
pasien. Sebagai perbandingan, dosis lidokain yang sama yang digunakan untuk blok pleksus
brakialis menghasilkan tingkat darah maksimum rata-rata sekitar 3μg /mL, yang jarang dikaitkan
dengan tanda-tanda toksisitas.

Konsentrasi maksimum obat anestesi lokal dalam darah berhubungan dengan dosis total
obat yang diberikan untuk setiap tempat pemberian tertentu. Untuk sebagian besar obat ada
proporsionalitas antara jumlah obat yang diberikan dan konsentrasi puncak anestesi darah yang
dihasilkan. Epinefrin menurunkan kecepatan absorpsi vaskular dari agen tertentu dari berbagai
tempat pemberian dan dengan demikian menurunkan potensi toksisitas sistemiknya. Konsentrasi
epinefrin 5μg/mL (1:200.000) secara signifikan mengurangi kadar puncak lidokain dan
mepivakain dalam darah terlepas dari tempat pemberian. Resorpsi anestesi lokal mengikuti pola
bifasik, dengan puncak cepat awal yang mencerminkan fase cairan dan kemudian puncak kedua
yang lebih lambat sesuai dengan resorpsi dari kompartemen lipid. Penambahan epinefrin ke
larutan anestesi lokal memperlambat fase pertama. efeknya adalah blok yang lebih dalam dan
tingkat sistemik yang lebih rendah.

DISTRIBUSI

Distribusi sistemik anestesi lokal di banyak pengaturan dapat dijelaskan cukup dengan
model dua kompartemen. Fase hilangnya yang cepat diyakini terkait dengan penyerapan oleh
jaringan yang ekuilibrasi dengan cepat (yaitu, jaringan yang memiliki perfusi vaskular tinggi).
Fase penghilangan yang lebih lambat dari darah terutama merupakan fungsi dari senyawa
tertentu. Obat anestesi lokal didistribusikan ke seluruh jaringan tubuh tetapi konsentrasi relatif
pada jaringan yang berbeda bervariasi. Secara umum, organ yang perfusinya lebih tinggi
menunjukkan konsentrasi obat anestesi lokal yang lebih tinggi daripada organ yang perfusinya
kurang baik. Ekstraksi primer terjadi di hati, tetapi anestesi lokal juga cepat diekstraksi oleh
jaringan paru-paru.

BIOTRANSFORMASI DAN EKSKRESI

Pola metabolisme agen anestesi lokal bervariasi sesuai dengan klasifikasi kimianya.
Ester, atau obat mirip prokain, mengalami hidrolisis dalam plasma oleh enzim
pseudokolinesterase; pembersihan kloroprokain sangat cepat. Obat-obatan aminoamida
mengalami degradasi enzimatik terutama di hati. Lidokain dimetabolisme agak lebih cepat
daripada mepivakain yang pada gilirannya lebih cepat dimetabolisme daripada bupivakain.
Ekskresi metabolit anestesi lokal tipe amida terjadi melalui ginjal. Kurang dari 5% obat yang
tidak berubah diekskresikan melalui ginjal ke dalam urin.

PERUBAHAN FARMAKOKINETIK MENURUT STATUS PASIEN

Usia pasien dapat mempengaruhi disposisi fisiologis anestesi lokal. Waktu paruh lidokain
setelah pemberian intravena rata-rata 80 menit pada sukarelawan manusia dengan usia bervariasi
dari 22 hingga 26 tahun, sedangkan relawan berusia 61 hingga 71 tahun menunjukkan waktu
paruh lidokain yang memanjang secara signifikan yang rata-rata 138 menit.

Bayi baru lahir memiliki sistem enzim hati yang belum matang dan karenanya eliminasi
lidokain, bupivakain, dan ropivakain yang berkepanjangan. Bupivakain, misalnya, memiliki
waktu paruh eliminasi terminal pada orang dewasa yang rata-rata sekitar 3,5 jam. Pada neonatus
dan beberapa bayi yang lebih muda, waktu paruh eliminasi terminal mungkin selama 8 sampai
12 jam. Eliminasi berkepanjangan khususnya merupakan masalah untuk infus kontinu anestesi
lokal pada bayi, dan kejang telah dikaitkan dengan tingkat infus bupivakain yang tinggi.
Berdasarkan analisis kasus ini, laju infus maksimum 0,4 mg/kg/jam untuk infus bupivakain
berkepanjangan telah telah diusulkan untuk anak-anak dan orang dewasa, sedangkan tingkat
infus berkepanjangan untuk neonatus dan bayi muda tidak boleh melebihi 0,2 mg/kg/jam.
Bahkan pada 0,2 mg/kg/jam, konsentrasi bupivakain plasma ditemukan meningkat menuju
kisaran toksik di beberapa bayi yang lebih muda setelah 48 jam. Demikian pula, infus lidokain
berkepanjangan pada neonatus tidak boleh melebihi 0,8 mg/kg/jam. Potensi toksisitas dengan
infus lidokain pada neonatus juga meningkat dengan akumulasi metabolit utamanya,
monoethylglycinexylidide (MEGX), yang dapat menyebabkan kejang. Kloroprokain mungkin
menawarkan keuntungan unik untuk infus epidural pada neonatus karena cepat dibersihkan dari
plasma, bahkan pada neonatus prematur.

Penurunan aliran darah hepatik atau gangguan fungsi enzim hepar dapat menghasilkan
peningkatan substansial kadar anestesi lokal aminoamida dalam darah. Waktu paruh lidokain
rata-rata 1,5 jam dilaporkan pada sukarelawan dengan fungsi hati normal, sedangkan pasien
dengan penyakit hati menunjukkan waktu paruh rata-rata 5,0 jam. Tingkat hilangnya lidokain
dari darah juga telah terbukti memanjang secara nyata pada pasien dengan gagal jantung
kongestif.

Pada beberapa pasien depresi SSP terlihat tanpa fase rangsang sebelumnya, terutama jika
obat depresan SSP lainnya telah diberikan.

TOKSISITAS

Obat anestesi lokal relatif aman jika diberikan dalam dosis yang tepat dan lokasi
anatomis yang benar. Namun, reaksi toksik sistemik dan lokal dapat terjadi biasanya sebagai
akibat dari injeksi intravaskular atau intratekal yang tidak disengaja atau pemberian dosis yang
berlebihan. Selain itu, efek samping spesifik terkait dengan penggunaan obat-obatan tertentu,
seperti reaksi alergi terhadap obat aminoester dan methemoglobinemia setelah penggunaan
prilokain.

TOKSISITAS SISTEMIK

Reaksi sistemik terhadap anestesi lokal terutama melibatkan SSP dan sistem
kardiovaskular. Secara umum, SSP lebih rentan terhadap aksi anestesi lokal sistemik daripada
sistem kardiovaskular dan dengan demikian dosis atau tingkat anestesi lokal dalam darah yang
diperlukan untuk menghasilkan toksisitas SSP biasanya lebih rendah daripada yang
mengakibatkan kolaps sirkulasi. Namun, tinjauan baru-baru ini terhadap 93 kasus menunjukkan
bahwa gejala yang ditemui pada awalnya sangat bervariasi; dan hanya 60% pasien yang benar-
benar menunjukkan urutan klasik kejadian toksik dari gejala SSP minor (misalnya, kesemutan
perioral, rasa logam, tinnitus), diikuti oleh gejala SSP mayor (kejang) dan kolaps kardiovaskular.
Secara keseluruhan, kejadiannya toksisitas sistemik setelah anestesi regional diperkirakan 1:1000
untuk blokade yang dipandu stimulator saraf, dan 1:1600 untuk anestesi regional yang dipandu
ultrasound.

Toksisitas Sistem Saraf Pusat

Gejala awal toksisitas SSP yang diinduksi anestesi lokal adalah perasaan pusing dan
pusing yang sering diikuti oleh gangguan visual dan pendengaran seperti kesulitan fokus dan
tinnitus. Gejala SSP subjektif lainnya termasuk disorientasi dan perasaan mengantuk sesekali.
Tanda-tanda objektif dari toksisitas SSP awal biasanya bersifat rangsang dan termasuk
menggigil, otot berkedut, dan tremor yang awalnya melibatkan otot-otot wajah dan bagian distal
ekstremitas. Pada akhirnya, kejang umum yang bersifat tonik-klonik terjadi. Jika dosis yang
cukup besar atau injeksi intravena cepat anestesi lokal diberikan, tanda-tanda awal eksitasi SSP
dengan cepat diikuti oleh keadaan depresi SSP umum. Aktivitas kejang berhenti, dan depresi
pernapasan dan akhirnya henti napas dapat terjadi. Eksitasi SSP mungkin hasil dari blokade awal
jalur penghambatan di korteks serebral oleh obat anestesi lokal tetapi juga dapat hasil dari
stimulasi bersih pelepasan glutamat, neurotransmiter asam amino rangsang. Blokade jalur
penghambatan memungkinkan neuron fasilitator berfungsi dengan cara yang tidak dilawan, yang
menghasilkan peningkatan aktivitas rangsang yang menyebabkan kejang. Peningkatan lebih
lanjut dalam dosis anestesi lokal menyebabkan penghambatan aktivitas baik sirkuit
penghambatan dan fasilitasi yang menghasilkan keadaan umum depresi SSP.

Secara umum, terdapat korelasi antara potensi anestesi lokal dan toksisitas SSP intravena.
Kejang yang disebabkan oleh bolus intravena anestesi lokal yang tidak disengaja umumnya dapat
dihentikan dengan dosis kecil benzodiazepin, seperti midazolam, atau dengan dosis kecil
intravena. propofol. Sementara propofol bekerja lebih cepat, dosis besar harus dihindari,
terutama pada pasien dengan ketidakstabilan hemodinamik. Asidosis respiratorik atau metabolik
meningkatkan risiko toksisitas SSP dari anestesi lokal. Peningkatan PaCO 2 meningkatkan aliran
darah otak dan dengan demikian anestesi dikirim lebih cepat ke otak. Selain itu, difusi karbon
dioksida ke dalam sel saraf menurunkan pH intraseluler, yang memfasilitasi konversi bentuk
dasar obat menjadi bentuk kationik. Bentuk kationik tidak berdifusi dengan baik melintasi
membran saraf, sehingga akan terjadi perangkap ion, yang akan meningkatkan toksisitas SSP
yang nyata dari anestesi lokal. Hiperkapnia dan asidosis juga menurunkan ikatan protein plasma
dari agen anestesi lokal. Oleh karena itu, normokapnia harus ditargetkan selama episode
toksisitas sistemik anestesi lokal.

Implikasi klinis dari efek hiperkapnia dan asidosis ini pada toksisitas perlu ditekankan.
Kejang menghasilkan hipoventilasi dan kombinasi asidosis respiratorik dan metabolik yang
selanjutnya memperburuk toksisitas SSP. Dalam pengaturan reaksi toksik anestesi lokal, sangat
penting untuk memberikan bantuan ventilasi dan dukungan sirkulasi yang cepat sesuai
kebutuhan untuk mencegah atau mengoreksi hiperkapnia dan asidosis dan untuk mencegah atau
memperbaiki hipoksemia, yang juga memperburuk toksisitas SSP. Berdasarkan pembahasan
sebelumnya, harus jelas bahwa dokter yang melakukan blokade konduksi utama harus
melakukan praktik rutin untuk menyiapkan hal-hal berikut: peralatan pemantauan; tangki
oksigen atau outlet oksigen dinding; peralatan penyelamatan jalan napas; dan obat-obatan untuk
menghentikan kejang, seperti midazolam, thiopental, atau propofol.

Toksisitas Sistem Kardiovaskular

Anestesi lokal dapat memberikan aksi langsung pada jantung dan pembuluh darah
perifer, serta aksi tidak langsung pada sirkulasi dengan memblokade aktivitas eferen simpatis
atau parasimpatis.

Efek Langsung di Jantung. Mekanisme utama toksisitas anestesi lokal blokade saluran natrium
jantung yang mengarah ke inotropy negatif dan aritmia. anestesi lokal bertindak langsung dengan
menurunkan konduksi dalam serat Purkinje dan kardiomiosit dengan memperpanjang waktu
pemulihan. Aspek lain dari toksisitas anestesi lokal meliputi penghambatan metabolisme asam
lemak, gangguan homeostasis kalsium, dan gangguan mitochondrial respiratory chain. Efek
elektrofisiologi jantung utama dari anestesi lokal adalah penurunan tingkat depolarisasi dalam
konduksi cepat jaringan serat Purkinje dan otot ventrikel. Penurunan tingkat depolarisasi ini
diyakini karena penurunan ketersediaan saluran natrium dalam membran jantung. Potensial aksi
durasi dan periode refrakter efektif juga mengalami penurunan oleh anestesi lokal. Namun, efek
ini tergantung dosis dan substansi spesifik. Secara khusus, studi elektrofisiologi telah
menunjukkan bahwa tingkat darah tinggi anestesi lokal akan memperpanjang waktu konduksi
melalui berbagai bagian jantung, seperti yang ditunjukkan pada elektrokardiogram (EKG)
dengan peningkatan PR interval dan durasi QRS kompleks. Konsentrasi sangat tinggi anestesi
lokal menekan aktivitas alat pacu jantung spontan dalam sinus node, sehingga menghasilkan
bradikardia sinus dan sinus arrest. Juga, efek elektrofisiologis dari berbagai agen berbeda secara
kualitatif. Bupiva caine menekan fase cepat depolarisasi (Vmax) dalam serat Purkinje dan otot
ventrikel lebih besar daripada lidokain. Selain itu, tingkat pemulihan dari blok yang bergantung
pada penggunaan lebih lambat pada otot papil laring yang diobati dengan bupivakain daripada
pada otot yang diobati dengan lidokain. Laju pemulihan yang lambat ini menghasilkan
pemulihan yang tidak lengkap dari ketersediaan saluran Na + di antara potensial aksi, terutama
pada denyut jantung yang tinggi. Efek diferensial lidokain dan bupivakain ini telah
dikembangkan sebagai penjelasan tentang sifat antiaritmia lidokain versus potensi mogenik
aritmia bupivakain. Semua anestesi lokal mengerahkan aksi inotropik negatif tergantung dosis
pada otot jantung; depresi kontraktilitas jantung secara kasar sebanding dengan potensi
penghambatan konduksi. Jadi bupi vacaine dan tetracaine adalah depresan kardio yang lebih
poten daripada lidokain. Anestesi lokal dapat menekan kontraktilitas dial miokard dengan
mempengaruhi masuknya kalsium dan memicu pelepasan dari retikulum sarkoplasma, serta
dengan menghambat arus Ca2+ sarkolemmal jantung dan arus Na +. Terakhir, metabolisme
mitokondria dihambat oleh bupivakain, dan, pada tingkat lebih rendah, anestesi lokal kerja
panjang lainnya seperti ropivakain, sedangkan efek lidokain lebih kecil.

Efek Langsung Vaskular Perifer.Anestesi lokal memberikan efek bifasik pada otot polos
pembuluh darah perifer. Konsentrasi rendah lidokain dan bupivakain menghasilkan
vasokonstriksi pada otot kremaster tikus, sedangkan konsentrasi tinggi menghasilkan vasodilatasi
pada model jaringan terisolasi dan in vivo. Kokain adalah satu-satunya anestesi lokal yang secara
konsisten menyebabkan vasokonstriksi pada semua konsentrasi karena kemampuannya untuk
menghambat pengambilan norepinefrin oleh neuron premotor dan dengan demikian
mempotensiasi vasokonstriksi neurogenik.

PERBANDINGAN TOKSISITAS KARDIOVASKULAR

Semua anestesi lokal, tetapi terutama bupivakain, dapat menyebabkan depresi kardiovaskular
yang cepat dan mendalam. Kardiotoksisitas bupivakain tampaknya berbeda dari lidokain dengan
cara berikut:

1. Rasio dosis yang diperlukan untuk CC ireversibel dan dosis yang akan menghasilkan
toksisitas SSP (kejang, yaitu rasio CC/SSP) lebih rendah untuk bupivakain dan etidokain
daripada lidokain.
2. Aritmia ventrikel dan fibrilasi ventrikel yang fatal dapat terjadi lebih sering setelah
pemberian bupivakain dosis besar intravena yang cepat tetapi jauh lebih jarang dengan
lidokain. Efek SSP dari anestesi lokal dapat berkontribusi pada pembentukan aritmia.
3. Seorang pasien hamil mungkin lebih sensitif terhadap efek kardiotoksik bupivakain
daripada hewan atau pasien yang tidak hamil. Akibatnya, larutan bupivakain 0,75% tidak
lagi direkomendasikan untuk digunakan dalam anestesi obstetrik di Amerika Serikat.
 4. Resusitasi jantung lebih sulit setelah CC yang diinduksi bupivakain, dan asidosis dan
hipoksia secara nyata mempotensiasi kardiotoksisitas bupivakain. Sebaliknya, Intralipid
diyakini paling efektif dalam toksisitas yang diinduksi bupivakain. Meskipun penggunaan
anekdot eksperimental atau klinis dari banyak obat resusitasi yang berbeda dalam
pengaturan overdosis bupivakain, pedoman saat ini fokus pada resusitasi kardiopulmoner
standar, meskipun dengan titrasi daripada dosis tetap epinefrin, pemberian awal emulsi
lipid, dan penghindaran propofol dalam pengaturan ketidakstabilan hemodinamik.
Aritmia ventrikel yang diinduksi bupivakain tidak boleh diobati dengan vasopresin,
calcium channel blocker, -blocker, atau anestesi lokal lainnya dengan potensi antiaritmia
(seperti lidokain).

Studi farmakokinetik memperkirakan bahwa Intralipid menurunkan konsentrasi bupivakain

jantung sebesar 11% dalam waktu 3 menit pemberian, dan kandungan bupivakain serebral
sebesar 18% dalam waktu 15 menit. Meskipun temuan ini teoritis, mereka menggarisbawahi
gagasan bahwa Intralipid tidak boleh dianggap sebagai penawar racun dengan sifat antagonis
penuh. Sebaliknya, bukti terbatas menunjukkan bahwa itu akan sangat mengurangi konsentrasi
bupivakain di organ target, kemungkinan besar meningkatkan metabolisme, dan berpotensi
memiliki efek menguntungkan langsung pada saluran natrium. Intralipid adalah kontribusi yang
berharga, tetapi bukan pengganti, tindakan anestesi regional yang hati-hati dan teliti.

Implikasi klinis untuk resusitasi jantung setelah injeksi intravaskular atau overdosis anestesi
lokal adalah sebagai berikut:

1. Tidak ada obat yang secara seragam efektif dalam memfasilitasi resusitasi dari henti
jantung yang diinduksi bupivakain atau takikardia ventrikel yang parah (walaupun
rekomendasi kami mengenai Intralipid nanti). Prinsip dasar resusitasi jantung paru harus
ditekankan terlebih dahulu, termasuk perhatian untuk mengamankan jalan napas,
memberikan oksigenasi dan ventilasi, dan melakukan kompresi dada sesuai indikasi.
2. Karena resusitasi setelah kolaps sirkulasi yang diinduksi anestesi lokal sulit dilakukan,
pencegahan injeksi intravaskular masif atau dosis berlebihan sangat penting.
3. Aspirasi negatif dari spuit tidak selalu menyingkirkan penempatan intravaskular. Dosis
fraksinasi tambahan harus menjadi aturan untuk semua pasien yang menjalani blokade
konduksi utama. Meskipun perubahan pada EKG tidak ada pada semua kasus sebelum
 kolaps sirkulasi, perubahan tersebut sering terlihat, dan perhatian terus menerus pada
EKG (termasuk perubahan pada QRS dan morfologi gelombang T, laju, ritme, atau
ektopi) dapat menyelamatkan nyawa dengan menghentikan injeksi sebelum terjadi henti
jantung.
4. Berdasarkan penelitian pada hewan dan semakin banyak laporan kasus manusia, rumah
sakit dan klinik yang melakukan blokade konduksi besar atau blokade infiltrasi volume
besar harus tetap tersedia untuk penggunaan darurat pasokan emulsi lipid seperti
Intralipid 20%. Jika pasien mengalami depresi kardiovaskular berat atau henti sirkulasi
setelah pemberian bupivakain, ropivakain, atau dengan ekstrapolasi, anestesi lokal
lainnya, maka bersama dengan inisiasi bantuan hidup dasar dan protokol ACLS, bolus
cepat Intralipid 20%, 1,5 mL / kg (sekitar 100 mL pada orang dewasa) dianjurkan, diikuti
jika perlu dengan infus 0,25 mL/kg/menit selama 10 menit berikutnya.

Anestesi Lokal Kiral: Ropivacaine dan Levobupivacaine

Bupivakain komersial adalah campuran racemic dari (R)- dan (S)-stereoisomer.

Menanggapi masalah toksisitas kardiovaskular sebagai akibat injeksi bupivakain intravena yang
tidak disengaja, enansiomer tunggal dikembangkan dengan harapan bahwa mereka berpotensi
lebih aman. Ropivacaine (Naropin) dan levo-(S)-bupivacaine (Chirocaine) diformulasikan untuk
mengeksploitasi stereoselektivitas ini. Ropivacaine adalah satu (S)-stereoisomer yang berbeda
dari levobupivacaine dalam substitusi propil untuk gugus butil pada cincin piperidin. Dengan
perubahan struktur molekul yang dirancang ini, diharapkan ropivacaine dan levobupivacaine
secara intrinsik kurang bersifat kardiotoksik. Sebaliknya, tampaknya enansiomer (S) dari
mepivakain dan bupivakain dimetabolisme oleh hati lebih lambat daripada enansiomer (R) yang
sesuai yang akan menyebabkan akumulasi sistemik yang agak lebih besar dengan infus yang
berkepanjangan.

Reversal sangat lambat dari blokade saluran Na + setelah potensial aksi jantung, yang
merupakan ciri khas bupivakain, jauh lebih cepat dengan ropivakain. Selain perbedaan listrik ini,
potensi inotropik negatif ropivakain pada jaringan jantung yang terisolasi tampaknya jauh lebih
kecil daripada bupivakain. Perbedaan elektrik dan mekanik dalam profil toksik mungkin timbul
dari penghambatan selektif arus Ca2+ oleh bupivakain.

Apakah data mendukung klaim indeks terapeutik yang lebih besar untuk ropivacaine
daripada bupivacaine, terutama yang berkaitan dengan kardiotoksisitas? Dalam studi klinis yang
membandingkan potensi ropivakain dan bupivakain yang diberikan untuk pleksus brakialis atau
blok epidural lumbal, profil anestesi obat-obatan tersebut hampir identik. Sebuah studi ketiga
yang membandingkan epidural lumbal 0,5% bupivacaine dengan 0,75% ropivacaine juga tidak
menemukan perbedaan yang signifikan dalam efek motorik atau sensorik antara obat-obatan
pada konsentrasi yang berbeda. Secara keseluruhan, tampaknya ropivacaine sedikit kurang poten
dibandingkan bupivacaine (1:1.3 sampai 1:1.5) untuk anestesi regional. Dalam beberapa
penelitian pada hewan laboratorium dan dalam beberapa penelitian pada manusia, ropivacaine
juga menghasilkan blok dengan durasi yang lebih pendek daripada yang diinduksi oleh
bupivacaine. Penelitian lain pada hewan dan manusia telah menemukan durasi yang sama dari
blok sensorik dan motorik untuk kedua obat tersebut.

Pada dosis ekuipotensi yang diproyeksikan untuk blok saraf, apakah obat-obatan tersebut
sama-sama beracun? Kesan keseluruhan adalah bahwa ropivacaine kurang kardiotoksik
dibandingkan bupivacaine. Studi pada hewan umumnya menemukan bahwa bupivakain lebih
mudah menghasilkan gangguan konduksi, kolaps jantung, atau fibrilasi ventrikel daripada
ropivakain dan bahwa resusitasi jantung agresif setelah bolus intravena yang disengaja pada
anjing menyebabkan pembalikan efektif efek toksik jauh lebih sering dengan ropivakain
daripada dengan bupivakain.

Keamanan ropivakain yang lebih besar daripada bupivakain mungkin berhubungan

dengan penurunan toksisitas dari isomer tunggal (S) dan perbedaan antara substituen propil- dan
butilN-piperidin. Berbeda dengan bupivakain, profil kardiotoksik ropivakain pada domba hamil
sama dengan profil yang sesuai pada domba tidak hamil.

Levobupivacaine telah dipelajari dalam berbagai pengaturan klinis dan tempat

pemberian. Meskipun sejumlah publikasi telah membandingkan levobupivacaine dengan rasemat
bupivakain dan ropivakain, kesimpulan berbeda di antara penelitian mengenai potensi relatif dan
durasi blok ketiga obat ini di tempat pemberian yang berbeda sehubungan dengan titik akhir
sensorik dan motorik. Dokter harus mencatat bahwa levobupivacaine diformulasikan sebagai
persentase berat yang berkaitan dengan kandungan basa bebasnya, sedangkan persentase berat
sebagian besar anestesi lokal lainnya dihitung berdasarkan garam hidroklorida.

Asidosis dan Hipoksia

Seperti halnya toksisitas SSP, hiperkapnia, asidosis, dan hipoksia mempotensiasi aksi
kronotropik dan inotropik negatif lidokain dan bupivakain pada jaringan jantung yang terisolasi,
dan kombinasi hipoksia dan asidosis secara nyata mempotensiasi efek kardiodepresan
bupivakain. Hipoksia dan asidosis juga meningkatkan frekuensi aritmia jantung dan angka
kematian pada domba setelah pemberian bupivakain intravena. Hiperkapnia, asidosis, dan
hipoksia terjadi sangat cepat pada beberapa pasien setelah aktivitas kejang yang disebabkan oleh
injeksi intravaskular yang cepat dari agen anestesi lokal. Dengan demikian, depresi
kardiovaskular yang diamati pada beberapa pasien setelah injeksi bupivakain intravena yang
tidak disengaja mungkin sebagian terkait dengan efek kejang yang menghasilkan asidosis dan
hipoksia dan dengan demikian menyebabkan eksaserbasi kardiotoksisitas intrinsik bupivakain.

Efek Kardiovaskular Tidak Langsung

Blokade spinal atau epidural tingkat tinggi dapat menyebabkan hipotensi berat. Sebuah
studi tindak lanjut dari klaim tertutup pasien yang menderita serangan jantung perioperatif
mengkonfirmasi laporan sebelumnya dari serangkaian serangan jantung yang melibatkan pasien
yang umumnya sehat yang menjalani anestesi spinal atau epidural. Kejadian ini sering terjadi
bersamaan dengan tingkat blokade dermatomal yang tinggi, penggunaan yang bebas. obat
penenang, dan perkembangan menjadi serangan jantung setelah periode hipotensi disertai dengan
bradikardia, sering melibatkan keterlambatan dalam mengenali masalah, keterlambatan dalam
memberikan dukungan jalan napas (terutama pada pasien yang dibius), dan keterlambatan dalam
pemberian kombinasi kerja langsung α- dan β - agonis adrenergik, seperti epinefrin. Sedangkan
hipotensi derajat ringan sampai sedang umumnya merespon dengan baik terhadap
simpatomimetik kerja tidak langsung seperti efedrin atau dosis tambahan fenilefrin, kombinasi
hipotensi berat dan bradikardia berat di bawah anestesi spinal harus di sebagian besar pengaturan
klinis diobati segera dengan dosis tambahan epinefrin, awalnya dengan dosis 0,1 sampai 1 μg/kg.

METHEMOGLOBINEMIA
 Efek samping sistemik yang unik yang terkait dengan anestesi lokal spesifik adalah
perkembangan methemoglobinemia setelah pemberian dosis besar prilokain. Secara umum, dosis
600 mg diperlukan untuk pengembangan tingkat methemoglobinemia yang signifikan secara
klinis pada orang dewasa. Metabolisme hati prilocaine menghasilkan O-toluidine, yang
mengoksidasi hemoglobin menjadi methemoglobin. Methemoglobinemia, jika parah, dapat
diobati dengan pemberian metilen biru secara intravena. Dosis standar anestesi lokal topikal
EMLA (campuran lidokain dan prilokain) pada bayi baru lahir cukup bulan menghasilkan
methemoglobin dalam jumlah minimal, dan EMLA, jika dosisnya tepat, harus dianggap sangat
aman pada sebagian besar bayi baru lahir. Risiko dapat meningkat pada bayi baru lahir dengan
gangguan metabolisme yang jarang terjadi atau setelah pemberian obat lain secara bersamaan
yang mengganggu pengurangan methemoglobin.

ALERGI

Meskipun pasien yang menerima anestesi lokal mungkin mengalami berbagai gejala lokal
dan sistemik, studi prospektif menunjukkan bahwa sangat sedikit dari reaksi ini yang benar-
benar dikonfirmasi sebagai reaksi alergi. Obat aminoester seperti prokain dapat menghasilkan
reaksi tipe alergi lebih sering daripada aminoamide, meskipun dengan aminoester, sebagian
besar reaksi tidak alergi. Aminoester, tidak seperti aminoamida, adalah turunan dari asam p-
aminobenzoat, yang diketahui bersifat alergi. Beberapa larutan aminoamida mungkin
mengandung pengawet, metilparaben, yang struktur kimianya mirip dengan asam p-
aminobenzoat, tetapi untuk sebagian besar aminoamida, tersedia larutan bebas pengawet.
Kontaminasi vial dengan antigen lateks telah dicurigai pada beberapa reaksi alergi, meskipun
sulit untuk dikonfirmasi. Pada pasien yang sangat jarang yang dikonfirmasi alergi terhadap
aminoamida dan aminoester menghalangi penggunaannya untuk anestesi spinal, meperidin dapat
dipertimbangkan sebagai alternatif.
TOKSISITAS JARINGAN LOKAL

Semua anestesi lokal aminoamida dan aminoester yang digunakan secara klinis dapat
menghasilkan toksisitas langsung pada saraf jika mereka mencapai konsentrasi intraneural yang
cukup tinggi. Sebaliknya, pada sebagian besar aplikasi klinis, tidak ada kerusakan saraf yang
terjadi. Meskipun anestesi lokal biasanya dikemas dan disuntikkan pada konsentrasi yang jauh di
atas kisaran efektif fisiologisnya, dalam proses pemberiannya biasanya diencerkan secukupnya
sehingga tidak membahayakan. Jika pengenceran tersebut tidak terjadi, bagaimanapun, defisit
saraf jangka panjang atau permanen akan terjadi. Jadi penerapan lidokain 5% (200 mM) dalam
larutan kental dan padat melalui kateter intratekal sempit telah dikaitkan dengan frekuensi tinggi
gejala radikular sementara atau jangka panjang atau bahkan sindrom cauda equina. Penyelidikan
laboratorium telah menunjukkan bahwa konsentrasi tinggi tersebut anestesi lokal saja yang
diterapkan langsung ke serabut saraf menghasilkan blok konduksi ireversibel dalam waktu
kurang dari 5 menit. Dokter harus menyadari bahwa konsentrasi larutan anestesi lokal yang
diformulasikan bersifat neurotoksik dan bahwa pengenceran "alami", yang terjadi di tempat atau
dalam jaringan, sangat penting untuk penggunaan yang aman.

Jika sindrom cauda equina dianggap sebagai salah satu ujung spektrum bencana, sisi
yang berlawanan adalah sindrom neurologis sementara, iritasi radikuler sementara yang diduga
disebabkan oleh aplikasi anestesi lokal dan dipengaruhi oleh posisi pasien. Anestesi spinal
single-shot dengan dosis yang umum direkomendasikan dan konsentrasi banyak anestesi lokal
yang berbeda dapat menghasilkan gejala neurologis yang lebih terbatas dan sementara (sakit
punggung, parestesia, nyeri radikular, atau hipestesia). Beberapa penelitian dan tinjauan
sistematis telah menemukan bahwa mepivacaine dan lidokain pada kisaran pengenceran
menyebabkan gejala yang lebih sering daripada lakukan bupivakain dan prilokain. Risiko gejala
neurologis sementara setelah anestesi spinal tidak berkurang dengan pengenceran lidokain dari
5% menjadi 1% atau 2%. Perbedaan dalam desain penelitian, metode pertanyaan, dan kriteria
inklusi mungkin sebagian bertanggung jawab atas perbedaan prevalensi gejala sisa radikular
dalam berbagai penelitian. Terlepas dari perbedaan dalam desain penelitian ini, sebuah meta-
analisis menyimpulkan bahwa risiko relatif gabungan untuk gejala neurologis sementara setelah
anestesi spinal dengan lidokain adalah 6,7 kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan bupivakain
dan 5,5 kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan prilokain. Penambahan vasokonstriktor ke
lokal larutan anestesi telah dilaporkan berpotensi meningkatkan risiko, tetapi dalam batas dosis
saat ini, pemberian vasokonstriktor neuraksial sebagai adjuvant tampaknya aman.
Neurotoksisitas tampaknya tidak terkait dengan blok konduksi per se, karena STX, neosaxitoxin,
dan tetrodotoxin, penghambat saluran natrium yang sangat poten, dapat menghasilkan blokade
konduksi yang intens tanpa tanda-tanda histologis atau perilaku cedera saraf.

Perubahan otot rangka telah diamati setelah injeksi agen anestesi lokal seperti lidokain,
mepivacaine, prilocaine, bupivacaine, dan etidocaine. Secara umum, agen bupivacaine dan
etidocaine yang lebih kuat dan bekerja lebih lama tampaknya menyebabkan kerusakan otot
rangka yang lebih terlokalisasi daripada lakukan lidokain dan prilokain yang kurang poten dan
bekerja lebih pendek. Efek pada otot rangka ini, sejauh pengetahuan kami saat ini, bersifat
reversibel karena potensi regeneratif otot rangka dan area otot yang relatif kecil yang terkena,
itulah sebabnya sering tidak terlihat secara klinis.

PERKEMBANGAN PROLONGED-DURATION ANESTESI LOKAL

Beberapa metode untuk menghasilkan blokade saraf jangka panjang sedang diselidiki.
Pertama, ada upaya untuk menggunakan obat yang tersedia seperti antidepresan trisiklik atau
turunan anestesi lokal kuartener sebagai anestesi lokal baru, tetapi upaya ini secara konsisten
terhambat oleh kekhawatiran akan neurotoksisitas.

FORMULASI SLOW-RELEASE

Enkapsulasi liposomal dapat memperpanjang blokade saraf, tergantung pada dosis dan
sifat fisik liposom (muatan permukaan, ukuran, struktur pipih). Cara kerja ini telah diteliti selama
beberapa dekade tetapi pengenalan klinisnya baru dilakukan baru-baru ini. Liposomal
bupivacaine (Exparel) telah dilisensikan untuk analgesia infiltrasi tetapi dosis-responsnya untuk
blokade saraf perifer kurang jelas. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan manfaat potensial
ketika menggabungkan Exparel dengan bupivacaine untuk blok interscalene, dan Food and Drug
Administration telah memindahkan untuk memperluas lisensi Exparel untuk memilih indikasi
blok saraf. Terlepas dari data sains dasar yang kuat, manfaat klinis dari formulasi ini, terutama
untuk blok saraf, dan jika dibandingkan dengan anestesi lokal kerja lama, tidak meyakinkan
seperti yang diharapkan. Mode pelepasan lambat lainnya adalah penanaman dalam lilin tulang,
asam polilaktat, asam poliglikolat, polimer biodegradable berbasis asam lemak, dan formulasi
proliposomal. Akhirnya, varian lain dari formulasi pelepasan lambat adalah pelepasan sesuai
permintaan yang dipicu oleh foto.

BLOKIR SITUS 1

Anestesi lokal jangka panjang juga tampaknya layak dengan penggunaan situs 1 sodium
channel blocker. Situs 1 blocker neosaxitoxin telah digunakan pada manusia dalam uji klinis fase
1 dan fase 2. Kombinasi toksin situs 1 dengan baik anestesi lokal atau adrenergik menghasilkan
pemanjangan blokade dan peningkatan indeks terapeutik. Fitur menarik secara teoritis dari toksin
situs 1 termasuk kurangnya toksisitas jaringan lokal pada saraf atau otot dan kardiotoksisitas
minimalnya.

PENARGETAN ISOFORMS SALURAN SODIUM KHUSUS

Kembali ke sembilan subtipe saluran natrium yang berbeda, upaya penelitian telah
diarahkan untuk memblokir isoform spesifik yang dianggap memiliki relevansi khusus untuk
kondisi nyeri yang ditentukan. Subtipe Nav1.7, misalnya, telah dikaitkan dengan nyeri somatik,
dan sindrom herediter hiperalgesia156 atau ketidakpekaan terhadap nyeri. Sebuah antibodi
monoklonal telah dijelaskan yang 1000 kali lebih kuat dalam memblokir arus natrium melalui
Nav1.7 daripada yang dari isoform lain. Yang penting, model hewan dari nyeri viseral
menunjukkan peran penting Nav1.9 dalam sindrom ini.

PENARGETAN SERAT NOCICEPTIF

Harapan tinggi telah dibangkitkan oleh laporan blokade selektif sensorik saraf perifer
ketika turunan kuaterner lidokain ditargetkan ke nosiseptor menggunakan aktivasi saluran
TRPV-1 oleh lidokain atau capsaicin. Saluran TRPV lebih disukai terletak di serat sensorik kecil.
Setelah beberapa penelitian yang menjanjikan, kekhawatiran tentang neurotoksisitas mencegah
kombinasi ini memasuki praktik klinis. Namun, konsep penargetan varian spesifik obat anestesi
lokal ke dalam serat spesifik telah dikonfirmasi, dan jika kombinasi obat ditemukan yang dapat
memberikan efek ini dengan penurunan neurotoksisitas, strategi seperti itu mungkin
menjanjikan. Apakah turunan kuartener dari anestesi lokal memiliki neurotoksisitas yang lebih
rendah daripada senyawa induknya masih belum terjawab.

Untuk meringkas, beberapa jalan penelitian dapat menyebabkan anestesi lokal baru atau
mode aplikasi baru, tetapi hanya bupivakain liposomal telah diperkenalkan ke dalam praktek
klinis. Secara potensial, strategi baru ini dapat membawa kita lebih dekat ke cawan suci anestesi
regional, di mana pasien mendapat manfaat dari blok bedah yang disesuaikan diikuti oleh blok
sensorik (atau bahkan nosiseptif) yang andal dalam waktu lama tanpa gangguan fungsi motorik.

MEKANISME BIOLOGIS KEGAGALAN ANESTESI LOKAL: PERADANGAN,

HIPERALGESIA, TAKIFILAKSIS, DAN VARIAN GENETIK

Kegagalan anestesi lokal umumnya dianggap berasal dari kegagalan teknis pengiriman,
volume atau konsentrasi obat yang tidak mencukupi, atau keputusan klinis yang salah dalam
pemilihan teknik. Namun, ada sejumlah situasi klinis di mana proses biologis berkontribusi pada
kegagalan anestesi lokal, bahkan dengan teknik dan pemilihan obat yang tepat.

Misalnya, pada pasien yang pergi ke dokter gigi dengan infeksi seperti abses gigi atau
pulpitis parah, tingkat kegagalan dosis standar anestesi lokal telah dilaporkan setinggi 70%.
Kegagalan anestesi lokal di tempat peradangan tampaknya mencerminkan kombinasi faktor
farmakokinetik dan faktor farmakodinamik. Faktor farmakokinetik meliputi (1) peningkatan
aliran darah lokal yang menyebabkan percepatan pembuangan obat dari kompartemen injeksi
perineural; (2) asidosis jaringan lokal yang menyebabkan proporsi obat yang lebih besar dalam
bentuk hidroklorida, yang berdifusi lebih buruk melintasi membran biologis; dan (3) edema
jaringan lokal, yang meningkatkan jarak difusi obat ke dalam saraf. Faktor farmakodinamik
termasuk efek inflamasi pada kedua sensitisasi saraf perifer dan sensitisasi sentral. Patut dicatat
bahwa dalam pengaturan gigi mandibula yang terinfeksi, blok saraf alveolar inferior (dilakukan
secara proksimal di lokasi yang mungkin jauh dari daerah yang terinfeksi) juga memiliki tingkat
kegagalan yang sangat tinggi. Meningkatkan konsentrasi anestesi lokal masih dapat
menghasilkan blokade yang memuaskan, meskipun lebih pendek. Dalam praktek klinis, pasien
ini memerlukan dosis anestesi lokal yang lebih tinggi untuk mencapai analgesia yang cukup.
Jaringan yang meradang lebih sulit, tetapi bukan tidak mungkin, untuk dibius.

Pengurangan nyata dalam efektivitas infus anestesi lokal dari waktu ke waktu mungkin
karena sejumlah penyebab yang tidak berhubungan dengan toleransi itu sendiri, termasuk
pelepasan kateter dan perubahan asal dermatomal atau intensitas input nosiseptif. Pada pasien
kebidanan yang menerima injeksi bolus epidural, kekambuhan nyeri sebelum injeksi berikutnya
mengakibatkan pengurangan intensitas dan durasi blokade, sedangkan injeksi ulang sebelum
kembalinya nyeri mencegah bentuk toleransi yang terjadi dengan cepat ini, atau takifilaksis. Pada
pasien pasca operasi , pemberian bersama opioid sistemik mencegah regresi blok segmental pada
pasien yang menerima infus bupivakain epidural toraks. Studi pada tikus menunjukkan bahwa
mekanisme farmakokinetik dan farmakodinamik terlibat. Pada model tikus, takifilaksis dikaitkan
dengan perkembangan hiperalgesia, dan obat-obatan yang menghambat hiperalgesia, termasuk
antagonis reseptor N-metil-d-aspartat dan inhibitor sintase oksida nitrat, juga mencegah
takifilaksis. Sebaliknya, suntikan lidokain sciatic berulang mengakibatkan berkurangnya
kandungan lidokain intraneural seiring dengan berkurangnya durasi blok. Mekanisme yang tepat,
bagaimanapun, belum ditentukan, dan relevansi klinis dengan penggunaan terus menerus dari
anestesi lokal kerja lama tidak jelas.

Kadang-kadang pasien melaporkan bahwa "anestesi lokal tidak bekerja untuk saya."
Meskipun klaim ini mungkin mencerminkan kegagalan teknis sebelumnya atau berbagai proses
lain dan faktor spesifik pasien atau prosedur, ada kemungkinan bahwa dalam beberapa kasus
kegagalan ini mungkin melibatkan variasi genetik atau didapat dalam respons anestesi lokal.
Beberapa mutasi pada segmen transmembran IIIS6 dari subunit otak tikus telah terbukti
menurunkan afinitas antara saluran natrium dan anestesi lokal dan antikonvulsan dan
penyelidikan serupa juga telah dilakukan pada subtipe saluran natrium Nav1.7 atau Nav1.5. Dari
catatan , mutasi yang berbeda pada titik-titik tertentu di situs pengikatan anestesi lokal
menyebabkan respons yang berbeda dari saluran ini terhadap penghambat saluran natrium,
menunjukkan bahwa pengikatan anestesi lokal ke "reseptor" adalah proses yang lebih dinamis,
cair, dan bergantung pada struktur daripada biasanya. diasumsikan. Hal ini didukung oleh studi
klinis yang menunjukkan bahwa beberapa persen orang yang melaporkan anestesi regional yang
tidak efisien benar-benar menunjukkan resistensi parsial ketika diuji dengan cara standar, dan
beberapa pasien memiliki resistensi selektif terhadap anestesi lokal tertentu. Sementara
Clendenen dan rekan menerbitkan pemeriksaan genetik dari sebuah keluarga dengan warisan
resistensi anestesi lokal, ada petunjuk awal bahwa resistensi anestesi lokal juga dapat diperoleh.
Laporan kasus yang menarik menunjukkan bahwa paparan berulang terhadap gigitan
kalajengking dapat menimbulkan resistensi yang didapat terhadap anestesi lokal. Unsur toksin
kalajengking diketahui berinteraksi dengan saluran natrium, meskipun di situs lain (Situs 3 dan
4) daripada anestesi lokal (yang mengikat ke Situs 9), dan oleh karena itu modulasi berkelanjutan
dari fungsi saluran natrium oleh racun adalah aspek potensial lain yang menarik dari saluran
natrium dan farmakologi anestesi lokal.

Kesimpulan

Anestesi lokal telah menjadi pilar utama dalam manajemen perioperatif pasien selama
lebih dari satu abad dan penelitian lanjutan akan memastikan bahwa kita mengetahui sebanyak
mungkin tentang obat ini, dan bagaimana kita dapat menggunakannya seoptimal mungkin untuk
kepentingan pasien yang pemeliharaannya telah dipercayakan kepada klinisi.