Jurnal Reading

Identification of novel risk loci, causal insights, and heritable

risk for Parkinson’s disease: a meta-analysis of genome-wide
association studies

Disusun oleh:
Hafidh Triandha Khan
2011901016

Pembimbing:
dr. Elvina Zuhir, Sp.S, M. Biomed

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR BAGIAN ILMU SARAF

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ABDURAB
RUMAH SAKIT UMUM BANGKINANG
2021
 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT atas berkah dan rahmat-
Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan Jurnal Reading dengan judul
“Identification of novel risk loci, causal insights, and heritablerisk for Parkinson’s
disease: a meta-analysis of genome-wideassociation studies” yang diajukan sebagai
persyaratan untuk mengikuti KKS Ilmu Penyakit Saraf.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada dr. Elvina Zuhir, Sp.S yang telah
membimbing penulis dalam menyelesaikan Jurnal Reading ini. Terima kasih juga
penulis sampaikan kepada teman-teman yang telah mendukung penyelesaian
penulisan Jurnal reading ini.

Akhir kata, penulis menyadari Jurnal Reading ini masih jauh dari sempurna,
untuk itu kritik dan saran yang membangun dari semua pihak sangat diharapkan.
Penulis berharap semoga Jurnal reading ini dapat memberi manfaat, umumnya
bagi pembaca dan khususnya bagi penulis serta dapat menjadi sarana informasi
dalam kemajuan dan perkembangan ilmu di bidang kedokteran.

Bangkinang, Mei 2021

Hafidh Triandha Khan

ii
 DAFTAR ISI

JUDUL...........................................................................................................................i
KATA PENGANTAR...................................................................................................ii
DAFTAR ISI................................................................................................................iii
DAFTAR GAMBAR....................................................................................................iv
DAFTAR TABEL.........................................................................................................v
Terjemahan Artikel Jurnal.............................................................................................6
Pengantar....................................................................................................................7
Metode.....................................................................................................................10
Hasil.........................................................................................................................14
Diskusi.....................................................................................................................24

iii
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Ringkasan alur kerja dan alasan................................................................10

Gambar 2. Plot Manhattan untuk varian yang signifikan............................................15
Gambar 3. Model prediktif..........................................................................................21

iv
 DAFTAR TABEL

Tabel 1. Lokus baru yang terkait dengan penyakit Parkinson.....................................18

Tabel 2. Ringkasan kinerja model prediksi genetik....................................................19
Table 3. Ringkasan kesimpulan fungsional yang signifikan dari asosiasi QTL .........23

v
 Identifikasi lokus risiko baru, wawasan kausal, dan risiko yang
diwariskan untuk penyakit Parkinson : Meta-analisi studi asosiasi
genom
Mike A Nalls *, Cornelis Blauwendraat *, Costanza L Vallerga *, Karl Heilbron *, Sara Bandres-
Ciga *, Diana Chang *, Manuela Tan, Demis A Kia, Alastair J Noyce, Angli Xue , Jose Bras, Emily
Young, Rainer von Coelln , Javier Simón-Sánchez, Claudia Schulte, Manu Sharma, Lynne Krohn ,
Lasse Pihlstrøm , Ari Siitonen , Hirotaka Iwaki, Hampton Leonard, Faraz Faghri , J Raphael Gibbs,
Dena G Hernandez, Sonja W Scholz, Juan A Botia , Maria Martinez, Jean-Christophe Corvol ,
Suzanne Lesage, Joseph Jankovic, Lisa M Shulman, Margaret Sutherland, Pentti Tienari ,
Kari Majamaa , Mathias Toft, Ole A Andreassen , Tushar Bangale , Alexis Brice, Jian
Yang, Ziv Gan-Or, Thomas Gasser, Peter Heutink , Joshua M Shulman , Nicholas W Wood, David A
Hinds, John A Hardy, Huw R Morris, Jacob Gratten , Peter M Visscher, Robert R Graham, Andrew B
Singleton, atas nama Tim Riset 23andMe †, System Genomics of Parkinson's Disease Consortium †,
dan Konsorsium Genomik Penyakit Parkinson Internasional †

Ringkasan

Latar belakang studi asosiasi genom (GWAS) pada penyakit Parkinson telah
meningkatkan cakupan pengetahuan biologis tentang penyakit tersebut selama dekade
terakhir. Kami bertujuan untuk menggunakan kumpulan data GWAS terbesar untuk
mengidentifikasi lokus risiko baru dan mendapatkan wawasan lebih jauh tentang
penyebab penyakit Parkinson. Metode Kami melakukan meta-analisis dari 17
kumpulan data dari penyakit Parkinson GWAS yang tersedia dari sampel keturunan
Eropa untuk menominasikan lokus baru untuk risiko penyakit. Kumpulan data ini
menggabungkan semua data yang tersedia. Kami kemudian menggunakan data ini
untuk memperkirakan risiko yang diwariskan dan mengembangkan model prediksi
dari heritabilitas ini. Kami juga menggunakan ekspresi gen dan sumber metilasi yang
besar untuk memeriksa kemungkinan konsekuensi fungsional serta jaringan, jenis sel,
dan pengayaan jalur biologis untuk faktor risiko yang teridentifikasi. Selain itu, kami
memeriksa risiko genetik bersama antara penyakit Parkinson dan fenotipe lain yang
menarik melalui korelasi genetik yang diikuti dengan pengacakan Mendel.

Temuan Antara 1 Oktober 2017 dan 9 Agustus 2018, kami menganalisis 7 · 8 juta
polimorfisme nukleotida tunggal dalam 37.688 kasus, 18.618 proxy-kasus Biobank
Inggris (yaitu, individu yang tidak memiliki penyakit Parkinson tetapi memiliki
kerabat tingkat pertama yang melakukannya), dan 1 · 4 juta kontrol. Kami
mengidentifikasi 90 sinyal risiko signifikan di seluruh genom independen di 78
wilayah genom, termasuk 38 sinyal risiko independen baru di 37 lokus. 90 varian ini

6
menjelaskan 16-36% dari risiko penyakit Parkinson yang diwariskan tergantung pada
prevalensi. Mengintegrasikan metilasi dan data ekspresi dalam kerangka pengacakan
Mendel mengidentifikasi gen yang diduga terkait pada 70 sinyal risiko yang
mendasari lokus GWAS untuk studi fungsional tindak lanjut. Analisis pengayaan
ekspresi khusus jaringan menunjukkan bahwa lokus penyakit Parkinson sangat
diperkaya dengan otak, dengan jenis sel saraf tertentu yang terlibat dari data sel
tunggal. Kami menemukan korelasi genetik yang signifikan dengan volume otak
(false discovery rate-adjusted p = 0 · 0035 untuk volume intrakranial, p = 0 · 024
untuk volume putamen), status merokok (p = 0 · 024), dan pencapaian pendidikan (p
= 0 · 038). Pengacakan mendelian antara kinerja kognitif dan risiko penyakit
Parkinson menunjukkan hubungan yang kuat (p = 8 · 00 × 10– ⁷).

Interpretasi Data ini memberikan survei paling komprehensif dari risiko genetik
dalam penyakit Parkinson sampai saat ini, sejauh pengetahuan terbaik kami, dengan
mengungkapkan banyak lokus risiko penyakit Parkinson tambahan, memberikan
konteks biologis untuk faktor-faktor risiko ini, dan menunjukkan bahwa komponen
genetik yang penyakit ini tetap tidak teridentifikasi. Asosiasi yang berasal dari
kumpulan data leluhur Eropa ini perlu ditindaklanjuti dengan data yang lebih
beragam.

Pendanaan The National Institute on Aging di National Institutes of Health (AS),

The Michael J Fox Foundation, dan The Parkinson’s Foundation (lihat lampiran
untuk daftar lengkap sumber pendanaan).

PENGANTAR
Penyakit Parkinson adalah kelainan neurodegeneratif, yang mempengaruhi
sekitar 1 juta orang di AS saja.1 Pasien dengan penyakit Parkinson memiliki
kombinasi gejala motorik progresif dan non-motorik yang memengaruhi fungsi dan
kualitas hidup sehari-hari. Prevalensi penyakit Parkinson diproyeksikan meningkat
dua kali lipat di beberapa kelompok usia pada tahun 2030, menciptakan beban
substansial pada sistem perawatan kesehatan.

Penyelidikan awal tentang peran faktor genetik pada penyakit Parkinson

difokuskan pada identifikasi mutasi langka yang mendasari penyakit familial; 2,3
namun, selama dekade terakhir telah ada apresiasi yang meningkat atas kontribusi
genetika pada penyakit sporadis.4,5 Genetik studi penyakit Parkinson sporadis telah
mengubah pandangan dasar penyebab penyakit.

7
 Kami bertujuan untuk melakukan GWAS terbesar hingga saat ini untuk
penyakit Parkinson untuk mengidentifikasi gen kandidat mekanistik baru untuk
penyakit ini. Kami akan menilai lebih lanjut fungsi gen risiko potensial,
memperkirakan heritabilitas penyakit Parkinson, dan mengembangkan model untuk
memprediksi proporsi heritabilitas ini. Tujuan akhir kami adalah untuk
mengidentifikasi biomarker penyakit Parkinson potensial dan faktor risiko.

RISET DALAM KONTEKS

Bukti sebelum penelitian ini

Studi sebelumnya telah menggunakan metode studi asosiasi luas genom

(GWAS) untuk menemukan 42 lokus risiko independen yang terkait dengan penyakit
Parkinson. Beberapa lokus yang menyimpan varian risiko umum ini juga mencakup
varian langka yang terlibat dalam risiko penyakit Parkinson familial seperti SNCA,
LRRK2, atau GBA. Studi sebelumnya telah mencoba untuk mengukur seberapa besar
risiko yang diwariskan ditangkap oleh variasi umum yang dapat dengan mudah
diperhitungkan menggunakan susunan genotipe komersial dan memperkirakan
jumlah risiko yang dijelaskan oleh GWAS. Sejak 2011, GWAS penyakit Parkinson
telah mengintegrasikan kumpulan data ekspresi dan metilasi untuk mengevaluasi
kemungkinan gen kandidat untuk tindak lanjut di lokus penyakit Parkinson. Banyak
studi epidemiologi dan observasi telah mencoba untuk menilai risiko penyakit
Parkinson dan berbagai paparan seperti merokok, kafein, atau bahaya pekerjaan,
dengan catatan keberhasilan yang beragam dalam memvalidasi dugaan asosiasi.

Nilai tambah dari penelitian ini

Studi ini meningkatkan jumlah faktor risiko genetik umum independen untuk
penyakit Parkinson menjadi 90. Kami menambahkan 38 varian risiko baru yang
sebelumnya tidak diidentifikasi sebagai signifikan di seluruh genom. Kami
menyempurnakan perkiraan heritabilitas dan prediksi risiko genetik yang
menunjukkan bahwa varian genetik umum menyumbang sekitar 22% dari risiko
penyakit Parkinson pada skala kewajiban, dengan kisaran 16-36% dari risiko tersebut
dijelaskan oleh lokus GWAS dalam penelitian ini. Prediksi risiko yang diperbarui ini
juga menyarankan bahwa penilaian risiko poligenik dapat digunakan untuk mencapai

8
area di bawah kurva mendekati 70%, meskipun prediksi ini menggunakan lebih
banyak varian daripada hanya 90 faktor risiko independen yang diidentifikasi dalam
laporan ini. Dari 90 varian risiko yang telah kami ciri di sini, kami telah
menominasikan setidaknya satu kandidat gen yang mungkin untuk studi fungsional
tindak lanjut di 70 dari wilayah genomik ini dengan menambang kumpulan data
referensi ekspresi dan metilasi yang baru-baru ini tersedia dalam skala yang tidak
mungkin hanya beberapa tahun yang lalu . Kami juga telah menambang data
pengurutan RNA sel tunggal dari tikus untuk mengidentifikasi tanda pengayaan
spesifik jaringan yang berkaitan dengan risiko genetik penyakit Parkinson, yang
menunjukkan fokus utama pada jenis sel saraf. Kami juga menggunakan hasil GWAS
yang tersedia untuk umum dalam jumlah besar untuk mensurvei korelasi genetik
antara penyakit Parkinson dan fenotipe lain yang menunjukkan korelasi yang
signifikan dengan merokok, pendidikan, dan morfologi otak. Analisis selanjutnya
menggunakan metode pengacakan Mendel menunjukkan kemungkinan hubungan
sebab akibat antara peningkatan kinerja kognitif dan risiko penyakit Parkinson pada
tingkat genetik.

Implikasi dari semua bukti yang tersedia

Dengan menggunakan perkiraan heritabilitas dan prediksi risiko yang

diperbarui, kami mengambil langkah awal dalam perjalanan panjang menuju deteksi
dini. Dalam penelitian selanjutnya, menggabungkan faktor risiko genetik dan
klinisodemografi dapat mengarah pada deteksi dini dan diagnostik yang lebih baik,
yang dapat membantu meningkatkan uji klinis. Pembuatan jumlah statistik ringkasan
publik yang berlebihan yang dibuat oleh upaya yang berkaitan dengan GWAS dan
analisis ekspresi gen dan pola metilasi selanjutnya mungkin berguna bagi para
peneliti yang merencanakan studi fungsional lanjutan dalam sel induk atau layar
seluler lainnya. Informasi ini akan memungkinkan peneliti untuk memprioritaskan
target secara lebih efisien, menggunakan data kami sebagai bukti tambahan. Kami
berharap temuan kami mungkin memiliki beberapa dampak klinis hilir di masa
depan, seperti peningkatan stratifikasi pasien untuk uji klinis dan target obat yang
diinformasikan secara genetik.

9
Gambar 1. Ringkasan alur kerja dan alasan

GWAS = studi asosiasi genom. SNPs = polimorfisme nukleotida tunggal. IPDGC = Konsorsium Genomik
Penyakit Parkinson Internasional.

PDWBS = Studi berbasis web penyakit Parkinson. SGPD = Sistem genomik dari konsorsium penyakit Parkinson.
LD = ketidakseimbangan hubungan. LDSC = ketidakseimbangan hubungan

skor regresi. QTLs = lokus sifat kuantitatif. FUMA = pemetaan fungsional dan anotasi platform asosiasi genetik.
* GEne SeT AnaLysis Toolkit berbasis WEB.

METODE
Studio desain

Alur kerja dan alasan penelitian kami ditunjukkan pada gambar 1. Tiga
sumber data yang digunakan untuk analisis penemuan, ini termasuk tiga studi GWAS
yang diterbitkan sebelumnya, 13 dataset baru (gambar 1), dan data kasus proxy dari
UK Biobank. Studi sebelumnya terdiri dari ringkasan statistik yang diterbitkan di
Nalls dan kolega, statistik ringkasan GWAS dari 23andMe Web-Based Study of
Parkinson's Disease oleh Chang dan rekan, dan dataset NeuroX yang tersedia untuk
umum dari International Parkinson's Disease Genomics Consortium yang sebelumnya
digunakan sampel replikasi . Kelompok ini telah dilaporkan secara rinci, tetapi secara
singkat mewakili semua studi GWAS kontrol kasus penyakit leluhur Eropa Parkinson
yang tersedia untuk kolaborasi. Kami memasukkan 13 seri sampel kasus baru untuk
meta-analisis melalui data atau kolaborasi yang tersedia untuk umum (Lampiran hal
1-3, 22). Semua sampel dari 13 set data baru yang menjalani standar kualitas kontrol

10
yang serupa untuk mengikuti, mencerminkan penelitian sebelumnya. Kami berusaha
membuat ringkasan statistik untuk meta-analisis GWAS seseragam mungkin. Analisis
ini menggunakan meta-analisis efek tetap seperti yang diterapkan di METAL untuk
menggabungkan ringkasan statistik di semua sumber.

Analisis gabungan bersyarat

Untuk menominasikan varian yang diminati, kami menggunakan strategi

analisis bersyarat dan gabungan untuk secara algoritme mengidentifikasi varian yang
paling sesuai untuk variasi yang diwariskan di dalam dan di seluruh lokus. Analisis
tambahan digunakan untuk lebih lanjut meneliti varian terkait yang diduga dan
memperhitungkan kemungkinan ketidakseimbangan hubungan diferensial (LD ),
termasuk menggunakan data referensi situs tunggal besar-besaran dari 23andMe
dalam analisis bersyarat lebih lanjut. Jika varian yang dinominasikan selama fase
analisis bersyarat dan strategi analisis gabungan lebih besar dari 1 Mb dari lokus
signifikan seluruh genom yang dicalonkan di Chang dan rekan, kami menganggap ini
sebagai varian risiko baru. Kami mendefinisikan varian risiko yang dinominasikan
sebagai dari lokus tunggal jika mereka berada dalam jarak 250 kb satu sama lain.
Kami menerapkan dua filter setelah efek tetap dan analisis kondisional dan gabungan,
tidak termasuk varian yang memiliki nilai p efek acak di semua kumpulan data lebih
dari 4 · 67 × 10– ⁴ dan analisis kondisional nilai p lebih dari 4 · 67 × 10– ⁴
menggunakan data genotipe 23andMe tingkat peserta. Silakan lihat lampiran (hlm 4–
5, 22) yang meringkas semua varian yang dinominasikan.

Perkiraan heritabilitas dan risiko genetik yang masih ada

Kami menggunakan paket R PRSice2 untuk profil risiko, yang menghitung

profil skor risiko poligenik (PRS) dengan cara dosis alel tertimbang standar. Selain
itu, PRSice menggabungkan pengujian permutasi, di mana label kasus dan kontrol
ditukar dalam sampel yang ditahan untuk menghasilkan nilai p empiris. Alur kerja ini
mengidentifikasi ambang nilai p terbaik untuk penyertaan varian saat melakukan
pemangkasan LD. Dalam banyak kasus, ambang nilai p terbaik untuk konstruksi PRS
ini tidak memenuhi apa yang umumnya dianggap sebagai signifikansi seluruh genom.

Desain dua tahap juga digunakan, melatih studi larik tunggal terbesar
(NeuroX-dbGaP13) dan kemudian diuji pada studi terbesar kedua (Kajian Biomarker

11
Harvard) menggunakan larik yang sama. Kedua studi array yang ditargetkan ini
dipilih karena tiga alasan: preseden dalam publikasi sebelumnya di mana dataset
NeuroX-dbGaP digunakan dalam PRS; genotipe langsung dari varian langka efek
yang lebih besar di GBA dan LRRK2; dan genotipe tingkat peserta untuk kumpulan
data ini tersedia untuk umum.

Untuk menghitung heritabilitas dalam kumpulan data penyakit Parkinson

yang ditentukan secara klinis, kami menggunakan regresi skor LD menggunakan
referensi LD untuk orang Eropa yang disediakan dengan perangkat lunak.14 Alur
kerja ini juga diulangi pada tingkat per kelompok (lampiran pp 10-11).

Kesimpulan kausal fungsional melalui lokus sifat kuantitatif

Kami menggunakan pengacakan Mendel untuk menguji apakah perubahan

dalam metilasi DNA atau ekspresi RNA gen secara fisik proksimal ke lokus risiko
penyakit Parkinson yang signifikan secara kausal terkait dengan risiko penyakit
Parkinson. Untuk menominasikan gen yang menarik untuk analisis pengacakan
Mendel, kami mengambil lokus 90 yang diduga dalam referensi LD besar yang
digunakan untuk fase analisis bersyarat dan gabungan dan mengidentifikasi SNP di
LD dengan SNP kami pada r² 0 · 5 dalam 1 Mb (lampiran pp 9–10). Pengacakan
mendelian digunakan dengan mengintegrasikan statistik ringkasan fase penemuan
dengan statistik ringkasan asosiasi lokus sifat kuantitatif (QTL) di seluruh kumpulan
data metilasi dan ekspresi yang dikurasi dengan baik. Kami menggunakan versi yang
dikurasi dari Qi dan rekan metilasi otak dan statistik ringkasan ekspresi (multistudy
and multi-network meta-analysis), dengan fokus khusus pada data substantia nigra
(GTEx). Kami juga menggunakan data ekspresi darah dari Võsa dan rekan dari 2018
(eQTLGen) .15-19 Untuk semua analisis QTL, kami menggunakan metode
pengacakan Mendel berbasis ringkasan multiSNP sebagai kerangka kerja untuk
melakukan pengacakan Mendel. Semua perkiraan efek pengacakan Mendel
dilaporkan pada skala peningkatan SD dalam variabel eksposur yang berkaitan
dengan perubahan serupa dalam risiko penyakit Parkinson. Sederhananya, analisis
pengacakan Mendel ini membandingkan risiko poligenik lokal dari paparan (metilasi
atau ekspresi) dengan risiko poligenik serupa dalam hasil (penyakit Parkinson).
Metode ini menyimpulkan asosiasi kausal dengan asumsi bahwa tidak ada perancu
perantara yang terkait dengan kedua parameter dan bahwa asosiasi tersebut tidak
hanya karena LD.

12
 Untuk menyelidiki lebih lanjut pengayaan ekspresi di seluruh jenis sel pada
penyakit Parkinson, kami mengintegrasikan statistik ringkasan GWAS dengan data
ekspresi dan jaringan dari server web Functional Mapping and Annotation of
Genome-Wide Association Studies (FUMA).

Tes beban varian pengkodean yang langka

Dataset yang dikontrol dan diperhitungkan kualitasnya secara seragam dari

Konsorsium Genomik Penyakit Parkinson Internasional digunakan untuk melakukan
uji beban untuk semua varian pengkodean yang lebih jarang berhasil diperhitungkan
dalam rata-rata 85% dari rangkaian sampel (17188 kasus dan 22875 kontrol). Analisis
ini mencakup semua varian pada ambang panggilan keras dengan kualitas imputasi
lebih dari 0 · 8. Setelah anotasi dengan ANNOVAR, kami memiliki 37503 varian
pengkodean eksonik (nonsynonymous, stop, atau splicing) pada frekuensi alel minor
kurang dari 5% dan subset 29016 pada frekuensi alel minor kurang dari 1% .21
Untuk dimasukkan dalam fase ini, gen harus berisi setidaknya dua varian
pengkodean. Setelah merakit subset dari 113 gen yang dapat diuji ini, kami
menggunakan uji asosiasi kernel sekuens yang dioptimalkan untuk menghasilkan
statistik ringkasan pada frekuensi alel minor maksimum 1% dan 5%.

Regresi skor LD dan inferensi kausal

Untuk menyelidiki korelasi genetika penyakit Parkinson dengan beberapa

sifat dan penyakit, kami menggunakan regresi skor LD bivariat.14 Analisis ini
dilakukan dengan data dari 757 GWAS yang tersedia melalui LD Hub dan ringkasan
statistik GWAS biomarker23-25 pada protein c-reaktif dan tindakan sitokin; LD Hub
diakses pada 20 Juni 2018, (versi 1.2.0) .23-25 Nilai p dari regresi skor LD bivariat
disesuaikan untuk tingkat penemuan palsu untuk memperhitungkan beberapa
pengujian. Sifat yang menunjukkan korelasi genetik yang signifikan dengan penyakit
Parkinson dianalisis dengan metode pengacakan Mendel. Kami mengecualikan data
UK Biobank ketika sifat yang dinominasikan berasal dari ringkasan statistik yang
berasal dari UK Biobank atau jika UK Biobank dimasukkan sebagai bagian dari
meta-analisis.

Ketika statistik ringkasan GWAS lengkap tersedia untuk sifat-sifat yang

diminati (terkait dengan merokok dan pendidikan), kami menggunakan pengacakan

13
Mendelian berbasis data ringkasan dua arah yang lebih kuat. Kami menganalisis
statistik ringkasan GWAS untuk mulai merokok (453693 catatan dari survei laporan
diri dengan 208988 perokok reguler dan 244705 tidak pernah perokok biasa) dan
perokok saat ini di Inggris Biobank, perokok saat ini dibandingkan dengan 47419
perokok aktif versus 244705 yang tidak pernah perokok biasa. Analisis yang sama
dilakukan dengan menggabungkan data GWAS terbaru mengenai pencapaian
pendidikan (N = 766345) dari laporan diri di Inggris dan kinerja kognitif (N =
257828) yang diukur dengan skor komposit g.26 Data ini dianalisis menggunakan
metode untuk mencerminkan bahwa dari kumpulan data GWAS penyakit Biobank
Parkinson Inggris. Gabungan volume putamen kiri dan kanan dari T2 MRI GWAS
tersedia dari server Oxford Brain Imaging Genetics (diakses 28 Desember 2018) .27
Semua analisis pengacakan Mendel termasuk GWAS pada skala sepuluh ribu sampel
dan mengatasi permintaan daya yang cukup besar dari metode. Untuk kontrol kualitas
tambahan, detail metode, dan hasil tambahan, lihat lampiran.

Peran sumber pendanaan

Penyandang dana penelitian tidak memiliki peran dalam desain penelitian,

pengumpulan data, analisis data, interpretasi data, atau penulisan laporan. Penulis
terkait memiliki akses penuh ke semua data dan tanggung jawab akhir untuk
menyerahkan publikasi.

HASIL
Studi kami berlangsung antara 1 Oktober 2017 dan 9 Agustus 2018. Untuk
memaksimalkan kekuatan kami untuk penemuan lokus, kami menggunakan desain
satu tahap, meta-analisis semua statistik ringkasan GWAS yang tersedia. Mendukung
desain ini, kami menemukan korelasi genetik yang kuat menggunakan kasus penyakit
Parkinson yang dipastikan oleh dokter dibandingkan dengan kasus yang dilaporkan
sendiri 23andMe (korelasi genetik dari regresi skor LD [rG] 0 · 85, SE 0 · 06) dan
kasus proxy UK Biobank (rG 0 ・ 84, SE 0 ・ 134).

Kami mengidentifikasi 90 sinyal asosiasi signifikan independen genom-lebar

melalui analisis kami terhadap 37688 kasus, 18618 kasus proxy Biobank Inggris, dan
1 417 791 kontrol pada 7 784 415 SNPs (gambar 2, tabel 1, lampiran pp 1-6). Dari

14
jumlah tersebut, 38 sinyal baru diidentifikasi dan lebih dari 1 Mb dari lokus yang
dijelaskan sebelumnya (lampiran p 4).

Kami mendeteksi sepuluh lokus yang berisi lebih dari satu sinyal risiko
independen (total 22 SNP risiko di seluruh lokus ini), sembilan di antaranya telah
diidentifikasi oleh GWAS sebelumnya, termasuk lokus multi-sinyal di sekitar GBA,
NUCKS1 dan RAB29, GAK dan TMEM175 , SNCA, dan LRRK2. Lokus multi-
sinyal baru terdiri dari varian risiko independen rs2269906 (UBTF dan GRN) dan
rs850738 (FAM171A2). Statistik ringkasan rinci tentang semua lokus yang
dinominasikan dapat ditemukan di lampiran (hlm. 4-6), termasuk varian yang
disaring selama kontrol kualitas tambahan.

Untuk mengukur seberapa banyak liabilitas genetik yang telah kami jelaskan
dan arah apa yang harus diambil dengan GWAS penyakit Parkinson di masa
mendatang, kami membuat perkiraan heritabilitas dan PRS yang diperbarui.
Menggunakan regresi skor LD pada meta-analisis dari semua 11 dataset yang
dipastikan secara klinis dari GWAS kami, kami memperkirakan heritabilitas skala
kewajiban penyakit Parkinson sebagai 0 22 (95% CI 0 · 18–0 · 26), hanya sedikit
lebih rendah dari perkiraan sebelumnya diperoleh dengan menggunakan analisis sifat
kompleks genom (0 · 27, 0 · 17–0 · 38).

Gambar 2. Plot Manhattan untuk varian yang signifikan

Gen terdekat untuk masing-masing dari 90 varian penting diberi label dengan warna hijau untuk lokus yang telah
diidentifikasi sebelumnya dan dengan warna biru untuk lokus baru. Nilai –log10 p dibatasi pada 40.Titik varian
diberi kode warna merah dan oranye, dengan oranye mewakili varian signifikan pada p = 5 × 10 – ⁸ dan 5 × 10 –
⁹ dan merah mewakili varian signifikan di p <5 × 10–9. Sumbu X mewakili posisi pasangan basa varian dari
terkecil hingga terbesar per kromosom (1-22), hanya autosom yang dimasukkan dalam analisis ini.

15
 Regresi skor LD dikenal lebih konservatif daripada analisis sifat kompleks
seluruh genom; namun, estimasi heritabilitas regresi skor LD kami termasuk dalam
95% CI dari estimasi ini.

Untuk menetapkan proporsi heritabilitas berbasis SNP yang dijelaskan oleh

hasil GWAS penyakit Parkinson kami dengan PRS, kami menggunakan desain dua
tahap, dengan pemilihan varian dan pelatihan dalam dataset NeuroX-dbGaP13 (5851
kasus dan 5866 kontrol) dan kemudian validasi di Studi Biomarker Harvard (527
kasus dan 472 kontrol). Menggunakan persamaan dari Wray dan kolega30 dan
perkiraan heritabilitas kami saat ini, 88 varian PRS menjelaskan minimal 16% dari
kewajiban genetik penyakit Parkinson dengan asumsi prevalensi global 0 · 5% .28,30
Varian 1805 PRS menjelaskan 26% dari Parkinson heritabilitas penyakit. Dalam
populasi berisiko tinggi dengan prevalensi 2%, 1805 varian PRS menjelaskan
maksimum 36% risiko penyakit Parkinson yang dapat diwariskan (lampiran hal 6-7.

Kami kemudian mencoba untuk mengukur strata risiko dalam PRS kami yang
lebih inklusif. Dibandingkan dengan individu dengan nilai PRS di kuartil terendah,
rasio odds penyakit Parkinson untuk individu dengan nilai PRS di kuartil tertinggi
adalah 3 · 74 (95% CI 3 · 35–4 · 18) pada kohort NeuroX-dbGaP dan 6 · 25 (4 · 26-9
· 28) dalam kelompok Studi Biomarker Harvard (tabel 2, gambar 3, lampiran hal 16).

Varian dengan nilai p dalam kisaran 5 × 10– ⁸ hingga 1 · 35 × 10– ³

(digunakan dalam varian PRS 1805) lebih jarang dan memiliki perkiraan efek yang
lebih kecil daripada varian yang mencapai signifikansi seluruh genom. Varian sub-
signifikan ini memiliki frekuensi alel minor median sebesar 21 · 3% dan perkiraan
efek median (nilai absolut dari rasio log odds dari parameter SNP dari regresi)
sebesar 0 · 047. Varian risiko signifikan di seluruh genom lebih umum dengan
frekuensi alel minor median 25 · 1%, dan memiliki perkiraan efek median sebesar 0 ·
081. Di sini kami berasumsi bahwa frekuensi alel minor yang lebih rendah dan
perkiraan ukuran efek yang lebih kecil adalah tipikal dan mewakili varian yang
berkontribusi pada PRS kami yang lebih inklusif dan mewakili klik GWAS di masa
mendatang. Kami melakukan penghitungan kekuatan untuk memperkirakan jumlah
kasus penyakit Parkinson tambahan yang diperlukan untuk mencapai signifikansi
seluruh genom pada kekuatan 80% untuk varian dengan frekuensi alel minor 21 · 3%
dan perkiraan efek 0 · 047.31 Dengan asumsi bahwa data masa depan adalah selaras
dengan data saat ini dan bahwa prevalensi penyakit adalah 0 · 5%, kami
memperkirakan bahwa kami akan membutuhkan sekitar 99.000 kasus, sekitar 2 · 3
kali lebih banyak dari penelitian ini untuk mencapai signifikansi genom. Varian ini

16
sudah berkontribusi terhadap peningkatan saat ini di area di bawah kurva (AUC)
ketika mempertimbangkan 1805 varian PRS mengungguli 88 varian PRS.
Memperluas penelitian masa depan dengan ukuran ini akan selalu mengidentifikasi
lokus baru dan meningkatkan AUC untuk prediktor genetik pada penyakit Parkinson
(AUC potensial maksimum diperkirakan 85% menggunakan persamaan dari Wray
dan kolega30).

Ada 305 gen dalam lokus 78 GWAS. Kami berusaha untuk mengidentifikasi
kemungkinan gen atau gen penyebab di setiap lokus menggunakan dataset QTL yang
besar dan pengacakan Mendel berbasis ringkasan (tabel 3, lampiran pp 8-9) .17
Metode ini memungkinkan untuk kesimpulan fungsional antara dua dataset yang akan
dibuat dalam analogi kerangka kerja untuk uji coba terkontrol secara acak,
memperlakukan genotipe sebagai faktor pengacakan.

Dari 305 gen di bawah puncak LD di sekitar varian risiko yang kami minati,
237 kemungkinan terkait dengan setidaknya satu QTL dalam kumpulan data referensi
publik dan oleh karena itu dapat diuji melalui pengacakan Mendel berbasis ringkasan
(lampiran hal 8-9). Ekspresi atau metilasi 151 (64%) dari 237 gen ini secara
signifikan terkait dengan kemungkinan perubahan penyebab dalam risiko penyakit
Parkinson.

17
Tabel 1. Lokus baru yang terkait dengan penyakit Parkinson

Tabel 2. Ringkasan kinerja model prediksi genetik

Dari 90 varian risiko GWAS penyakit Parkinson, 70 berada di lokus yang

mengandung setidaknya satu dari gen penyebab diduga ini setelah beberapa uji
koreksi (tabel 3). Untuk 53 (76%) dari 70 serangan GWAS penyakit Parkinson ini,
gen yang paling dekat dengan SNP paling signifikan adalah gen penyebab yang
diduga (lampiran hlm 4-6). Sebagian besar lokus yang diuji mengandung beberapa
gen penyebab yang diduga. Gen penyebab yang diduga terdekat dengan sinyal risiko
rs850738 dan FAM171A2 GWAS adalah GRN, gen yang diketahui terkait dengan
demensia frontotemporal.32 Mutasi pada GRN juga telah terbukti terkait dengan
gangguan penyimpanan lisosom lainnya, lipofussinosis seroid saraf.

Sebagai pendekatan ortogonal untuk menominasikan gen di bawah puncak

GWAS, kami melakukan analisis beban varian pengkodean yang langka. Kami
melakukan uji beban berbasis kernel pada 113 gen dari 305 di bawah puncak GWAS
kami yang berisi dua atau lebih varian pengkodean langka (frekuensi alel minor <5%
atau <1%). Setelah koreksi Bonferroni untuk 113 gen, kami mengidentifikasi tujuh
gen yang signifikan: LRRK2, GBA, CATSPER3 (lokus rs11950533 dan C5orf24),
LAMB2 (lokus rs12497850 dan IP6K2), LOC442028 (lokus rs2042477 dan lokus
KCNIP3), dan lokus NFKB1 SCARB2 (lokus rs6825004). Hasil ini menunjukkan
bahwa beberapa risiko yang terkait dengan lokus ini mungkin karena varian
pengkodean yang jarang atau bahwa ini adalah lokus risiko pleomorfik. Asosiasi
LRRK2 dan NFKB2 pada frekuensi alel minor kurang dari 1% tetap signifikan
setelah mengoreksi sekitar 20.000 gen dalam genom manusia (p = 2 ・ 15 × 10–12
untuk LRRK2 dan p = 4 ・ 02 × 10 – ⁷NFKB2, lampiran hal 8–9).

Kami menguji apakah gen yang diinginkan diperkaya dalam 10.651 jalur
biologis (dari anotasi ontologi gen) menggunakan FUMA.20,34 Kami menemukan
sepuluh jalur yang diperkaya secara signifikan (false discovery rate-adjusted p <0.05
appendix pp 9-10), termasuk empat jalur yang terkait dengan fungsi vakuola dan tiga

18
yang terkait dengan target obat yang diketahui (pengangkut kalsium, ikeda_mir1_t
target_dn dan ikeda_mir30_t target_up; pensinyalan kinase, kim_pten_t target_dn35).
Setidaknya tiga kandidat gen dalam lokus baru terlibat dalam gangguan penyimpanan
lisosom (GUSB, GRN, dan NEU1), jalur yang sangat diminati dalam penyakit
Parkinson.36 Hasil GWAS kami juga mencakup gen kandidat VAMP4 dan NOD2
dari jalur endositik.

Untuk menetapkan jaringan dan jenis sel yang paling relevan dengan
penyebab penyakit Parkinson menggunakan FUMA, 20,34 kami menguji apakah gen
yang disorot oleh penyakit Parkinson GWAS kami diperkaya untuk ekspresi di 53
jaringan. Kami menemukan 13 jaringan penting, semuanya berasal dari otak
(lampiran p 17), berbeda dengan apa yang terlihat pada penyakit Alzheimer, yang
menunjukkan bias yang kuat terhadap darah, limpa, paru-paru, dan pengayaan
mikroglial.38 Untuk lebih jauh menguraikan pengayaan di jaringan otak, kami
menguji apakah gen GWAS penyakit Parkinson kami diperkaya untuk ekspresi di 88
jenis sel otak menggunakan data referensi urutan RNA sel tunggal dari otak tikus
menggunakan DropViz. 39 Setelah koreksi tingkat penemuan palsu, kami
menemukan tujuh jenis sel otak yang signifikan, yang semuanya neuronal (lampiran p
17). Pengayaan terkuat adalah untuk neuron di substansia nigra pada p = 1 · 0 × 10–
⁶, dengan hasil signifikan tambahan pada p <5,0 x 10-⁴ untuk globus pallidus,
thalamus, korteks posterior, korteks frontal, hipokampus, dan entopeduncular. inti.

Selanjutnya, kami menggunakan korelasi genetik lintas-sifat dan pengacakan

Mendel untuk mengidentifikasi kemungkinan biomarker penyakit Parkinson dan
faktor risiko dengan membandingkan dengan 757 kumpulan data GWAS lainnya
yang dikurasi oleh LD Hub.25 Kami menemukan empat korelasi genetik yang
signifikan (tingkat penemuan palsu disesuaikan p <0 ・ 05, lampiran hal 10–11)
termasuk korelasi positif dengan volume intrakranial (p = 0 ・ 0035) dan volume
putamen (p = 0 ・ 024), 40 dan korelasi negatif dengan penggunaan tembakau saat
ini (p = 0 ・ 024) dan kualifikasi akademis (p = 0 ・ 038; misalnya, Kualifikasi
Kejuruan Nasional, Diploma Nasional Lebih Tinggi, Sertifikat Nasional Lebih
Tinggi, atau yang setara) .41 Hubungan negatif dengan kualifikasi akademik
seseorang menunjukkan bahwa individu tanpa pendidikan perguruan tinggi mungkin
memiliki risiko lebih rendah terkena penyakit Parkinson. Korelasi antara penyakit
Parkinson dan status merokok mungkin tidak terlepas dari korelasi antara penyakit
Parkinson dan pendidikan karena status merokok dan tahun pendidikan berkorelasi
secara signifikan.

19
Gambar 3. Model prediktif

Rasio odds pengembangan penyakit Parkinson untuk setiap kuartil PRS dibandingkan dengan kuartil risiko
genetik terendah (A). Kurva operator-penerima PRS untuk lebih inklusif 1805 varian PRS dalam dataset validasi
dan yang sesuai dataset pelatihan yang digunakan untuk thresholding PRS dan nukleotida tunggal pemilihan
polimorfisme (B). PRS = skor risiko poligenik. IPDGC = Internasional Konsorsium Genomik Penyakit Parkinson.
HBS = Studi Biomarker Harvard.

Kami menggunakan pengacakan Mendel untuk menilai apakah ada bukti

hubungan kausal antara penyakit Parkinson dan lima fenotipe yang terkait dengan
kualifikasi akademis, merokok, dan volume otak yang dijelaskan di atas (lampiran
hlm. 19-21). Kinerja kognitif memiliki efek kausal yang besar dan signifikan pada
risiko penyakit Parkinson (efek pengacakan Mendelian 0 ・ 213, SE 0 ・ 041;
Bonferroni-adjusted p = 8 ・ 00 × 10 – ⁷), sedangkan risiko penyakit Parkinson tidak
memiliki penyebab yang signifikan. berpengaruh pada kinerja kognitif (disesuaikan
dengan Bonferroni p = 0 ・ 125). Pencapaian pendidikan juga memiliki efek kausal
yang signifikan pada risiko penyakit Parkinson (efek pengacakan Mendelian 0 ・
162, SE 0 ・ 040, Bonferroni-adjusted p = 2 ・ 06 × 10 – ⁴), dan risiko penyakit
Parkinson juga memiliki penyebab yang lemah namun signifikan. efek pada
pencapaian pendidikan (efek pengacakan Mendelian 0 ・ 007, SE 0 ・ 002,
penyesuaian Bonferroni p = 7 ・ 45 × 10–3). Tidak ada hubungan kausal yang
signifikan antara penyakit Parkinson dan status merokok saat ini dalam analisis maju
(efek pengacakan Mendelian –0 ・ 069, SE 0 ・ 031; Bonferroni-adjusted p = 0 ・

20
125) atau analisis balik (efek pengacakan Mendel 0 ・ 004, SE 0 ・ 010, penyesuaian
Bonferroni p = 1 ・ 00). Inisiasi merokok (tindakan pernah mulai merokok) tidak
memiliki efek kausal pada risiko penyakit Parkinson (efek pengacakan Mendelian –0
・ 063, SE 0 ・ 034, Bonferroni-adjusted p = 0 ・ 32), sedangkan penyakit Parkinson
memiliki pengaruh yang kecil. , tetapi efek kausal positif signifikan pada inisiasi
merokok (efek pengacakan Mendelian 0 ・ 027, SE 0 ・ 006, p = 1 ・ 62 × 10 – ⁵
yang disesuaikan dengan Bonferroni). Volume intrakranial tidak dapat diuji karena
data GWAS (tersedia dari server Oxford Brain Imaging Genetics) tidak mengandung
varian risiko yang signifikan di seluruh genom. Tidak ada hubungan sebab akibat
yang signifikan yang diamati antara penyakit Parkinson dan volume putamen (p> 0 ·
05 di kedua arah maju dan mundur).

21
Table 3. Ringkasan kesimpulan fungsional yang signifikan dari asosiasi QTL melalui pengacakan Mendelian
untuk nominasi gen yang diminati

22
DISKUSI
Meta-analisis GWAS ini menandai langkah maju yang penting dalam
pemahaman kita tentang arsitektur genetik penyakit Parkinson dan memberikan
kumpulan referensi genetik untuk komunitas penelitian yang lebih luas. Kami
mengidentifikasi 90 faktor risiko genetik umum independen untuk penyakit
Parkinson, hampir menggandakan jumlah varian risiko penyakit Parkinson yang
diketahui. Kami mengevaluasi kembali kontribusi kumulatif dari varian risiko
genetik, yang signifikansi seluruh genom dan belum ditemukan, untuk
menyempurnakan perkiraan kami tentang risiko penyakit Parkinson yang dapat
diwariskan. Kami juga menominasikan gen yang mungkin di setiap lokus untuk
tindak lanjut lebih lanjut menggunakan analisis QTL dan analisis beban varian yang
langka. Pekerjaan kami telah menyoroti jalur, jaringan, dan jenis sel yang terlibat
dalam penyebab penyakit Parkinson. Terakhir, kami mengidentifikasi volume
intrakranial dan putaminal sebagai penanda potensi penyakit Parkinson di masa
depan, dan kinerja kognitif sebagai faktor risiko penyakit Parkinson. Secara
keseluruhan, data yang disajikan di sini telah secara substansial memperluas sumber
daya yang tersedia untuk penyelidikan di masa depan ke dalam intervensi penyakit
Parkinson yang potensial.

Kami mampu menjelaskan 16-36% dari penyakit Parkinson yang diwariskan,

kisaran tersebut secara langsung terkait dengan perkiraan prevalensi yang bervariasi
(0 ・ 5–2 ・ 0%). Perkiraan kekuatan menunjukkan bahwa perluasan jumlah kasus
menjadi 99.000 kasus akan terus mengungkapkan wawasan tambahan tentang
genetika penyakit Parkinson. Meskipun varian risiko ini akan memiliki efek kecil
atau sangat jarang, varian tersebut akan membantu memperluas pengetahuan kita
tentang gen dan jalur yang mendorong risiko penyakit Parkinson.

Skrining seluruh populasi untuk individu yang cenderung mengembangkan

penyakit Parkinson saat ini tidak dapat dilakukan dengan menggunakan 1805 varian
PRS kami saja. Akan ada sekitar 14 positif palsu per positif benar dengan asumsi
prevalensi 0 ・ 5%. Meskipun sekuensing genom skala besar dan metode
pembelajaran mesin non-linier mungkin akan meningkatkan model prediktif ini, kami
sebelumnya telah menunjukkan bahwa kami perlu menggabungkan sumber data lain
(misalnya, tes bau, riwayat keluarga, usia, jenis kelamin) untuk menghasilkan
algoritme yang memiliki nilai lebih dalam skrining seluruh populasi.

23
 Mengevaluasi hasil ini dalam konteks yang lebih luas dari jalur, jaringan, dan
fungsi seluler mengungkapkan bahwa gen yang dekat dengan varian risiko penyakit
arkinson menunjukkan pengayaan ekspresi di otak, berbeda dengan temuan
sebelumnya pada penyakit Alzheimer. Secara mencolok, kami menunjukkan bahwa
pengayaan ekspresi gen di lokus penyakit Parkinson terjadi secara eksklusif pada
jenis sel saraf. Kami juga menemukan bahwa gen penyakit Parkinson diperkaya
dalam jalur pensinyalan kimiawi dan jalur yang melibatkan respons terhadap pemicu
stres. Kami percaya bahwa kontras ini, di mana analisis pengayaan jalur menyarankan
setidaknya beberapa komponen kekebalan untuk penyakit Parkinson dan analisis
pengayaan ekspresi tidak menyarankan komponen jaringan terkait kekebalan yang
signifikan harus dilihat dengan hati-hati. Secara khusus, nilai p marjinal dari jalur
yang paling terkait dengan kekebalan dalam analisis kami setelah koreksi beberapa
tes memperkuat kehati-hatian ini. Pengamatan ini bisa menjadi informatif untuk
upaya pemodelan penyakit, menyoroti pentingnya pemodelan penyakit di neuron dan
mungkin memasukkan komponen stres seluler. Informasi ini dapat membantu
menginformasikan dan memfokuskan upaya pengembangan terapi yang diturunkan
dari sel induk yang sedang berlangsung.

Kami menemukan empat fenotipe yang secara genetik berkorelasi dengan

penyakit Parkinson. Volume putamen dan intrakranial mungkin terbukti bermanfaat
dalam studi biomarker penyakit Parkinson di masa mendatang. Hasil pengacakan
Mendelian berbasis data ringkasan dua arah umum kami menunjukkan hubungan
kausatif yang kompleks antara mulai merokok dan penyakit Parkinson yang
memerlukan tindak lanjut lebih lanjut. Salah satu implikasi dari penelitian ini adalah
bahwa percobaan penyakit Parkinson terhadap nikotin atau senyawa lain yang
berhubungan dengan merokok mungkin kurang berhasil karena kekuatan marjinal
asosiasi yang ditunjukkan dalam laporan ini yang memengaruhi kekuatan penelitian.
Efek kausal yang kuat dari kinerja kognitif pada penyakit Parkinson didukung oleh
studi observasional.

Meskipun penelitian ini menandai kemajuan besar dalam menilai faktor risiko
genetik untuk penyakit Parkinson, masih banyak yang harus dilakukan. Tidak ada set
data validasi eksternal yang ditentukan digunakan, yang dapat dianggap sebagai
batasan. Namun, karena ukuran kumpulan data, dianggap tidak layak untuk
membangun rangkaian replikasi yang cukup besar. Juga, replikasi eksternal dari
asosiasi baru yang kami sajikan akan sulit hanya karena ukuran sampel yang
diperlukan. Simulasi telah menyarankan bahwa, tanpa replikasi, varian dengan nilai p
antara 5 × 10 – ⁸ dan 5 × 10 – ⁹ harus ditafsirkan dengan lebih hati-hati.46,47 Kami

24
menemukan 16 varian risiko dalam kisaran ini, termasuk dua varian yang diketahui di
dekat WNT3 ( proksimal lokus MAPT) dan BIN3. Pada tingkat tertentu, fakta bahwa
kami memfilter varian kami dengan meta-analisis efek acak sekunder dapat membuat
90 klik GWAS penyakit Parkinson kami agak lebih kuat karena sifat konservatif dari
efek acak.

Studi ini berfokus pada risiko penyakit Parkinson pada individu keturunan
Eropa. Menambahkan kumpulan data dari populasi non-Eropa akan sangat membantu
untuk lebih meningkatkan perincian kami dalam pengujian asosiasi dan kemampuan
untuk memetakan lokus melalui integrasi lebih banyak tanda tangan LD variabel
sambil juga mengevaluasi asosiasi khusus populasi. Juga, prediksi risiko mungkin
tidak digeneralisasikan di seluruh populasi dalam beberapa kasus dan PRS spesifik
keturunan harus diselidiki. Selain itu, panel referensi LD penyakit Parkinson spesies
keturunan yang besar, seperti untuk pasien yang adalah Yahudi Ashkenazi, akan
membantu kami lebih jauh mengungkap risiko genetik lokus seperti GBA dan
LRRK2. Klarifikasi ini mungkin sangat penting di lokus ini di mana pola LD dapat
bervariasi dalam populasi Eropa, menonjolkan kemungkinan pengaruh seri referensi
LD pada analisis bersyarat dalam beberapa kasus.48 Akhirnya, pekerjaan kami
menggunakan kumpulan data QTL yang canggih untuk mencalonkan gen kandidat,
tetapi banyak asosiasi QTL terhambat oleh ukuran sampel yang kecil dan kepadatan
cis-SNP yang rendah. Studi QTL yang lebih besar dan data jaringan khusus penyakit
Parkinson dari layar seluler skala besar akan memungkinkan kami membangun
kerangka kerja inferensi fungsional yang lebih kuat.

Saat lapangan bergerak maju, ada beberapa langkah penting berikutnya yang
harus diprioritaskan. Pertama, mengizinkan peneliti untuk berbagi data tingkat peserta
dalam lingkungan yang aman akan memfasilitasi inklusivitas dan keseragaman dalam
analisis sambil menjaga kerahasiaan peserta penelitian. Pekerjaan kami menunjukkan
bahwa GWAS yang semakin besar akan terus memberikan wawasan biologis yang
berguna tentang penyakit Parkinson. Selain studi genetika risiko penyakit Parkinson,
studi tentang onset penyakit, perkembangan, dan subtipe akan menjadi penting dan
akan membutuhkan serangkaian besar pasien yang dikarakterisasi dengan baik.49
Kami juga percaya bahwa pekerjaan di berbagai populasi itu penting, tidak hanya
untuk menjadi mampu melayani populasi ini dengan baik tetapi juga membantu
dalam pemetaan lokus yang bagus. Khususnya, penggunaan teknologi pengurutan
genom dapat lebih meningkatkan penemuan dengan menangkap varian langka dan
varian struktural, tetapi dengan peringatan bahwa diperlukan ukuran sampel yang
sangat besar. Meskipun masih banyak yang harus dilakukan, kami yakin bahwa

25
penelitian kami merupakan langkah maju yang substansial dan bahwa hasil serta data
akan berfungsi sebagai sumber daya dasar bagi komunitas untuk mengejar tahap
selanjutnya dari penelitian penyakit Parkinson ini.

26