BUKA Imunologi Klinis & Terjemahan (2015) 4, e33; doi:10.1038/cti.2015.

1
& 2015 Australasian Society for Immunology Inc. Semua hak dilindungi undang-undang 2050-0068/15

www.nature.com/cti

ULASAN

Mononukleosis menular
Henry H Balfour Jr1,2, Samantha K Dunmire1 dan Kristin A Hogquist1

Mononukleosis menular adalah entitas klinis yang ditandai dengan faringitis, pembesaran kelenjar getah bening serviks, kelelahan dan
demam, yang paling sering disebabkan oleh Epstein primer.-Infeksi virus Barr (EBV). EBV, sebuah lymphocrytovirus dan anggota dari
-keluarga herpesvirus, menginfeksi setidaknya 90% dari populasi di seluruh dunia, yang sebagian besar tidak memiliki penyakit yang dapat dikenali.
Virus ini menyebar melalui kontak oral intim di kalangan remaja, tetapi bagaimana praremaja memperoleh virus tidak diketahui. Selama
masa inkubasi sekitar 6 minggu, replikasi virus viralfipertama terjadi di orofaring diikuti oleh viremia sedini 2 minggu sebelum timbulnya
penyakit. Penyakit akut ditandai dengan viral load yang tinggi di rongga mulut dan darah disertai dengan produksi antibodi imunoglobulin M
terhadap antigen kapsid virus EBV dan ekspansi CD8+ yang luar biasa.
Limfosit T diarahkan terhadap sel B yang terinfeksi EBV. Selama pemulihan, sel T CD8+ kembali ke tingkat normal dan antibodi berkembang
melawan antigen nuklir EBV-1. Gambaran klinis yang khas pada remaja atau dewasa muda dengan tes heterofil positif biasanya cukupfiuntuk
membuat diagnosis mononukleosis menular, tetapi antibodi heterofil tidak spesifikfic dan tidak berkembang pada beberapa pasien terutama
anak kecil. Spesifik EBVfic antibodi profiles adalah pilihan terbaik untuk menentukan stadium infeksi EBV. Selain menyebabkan penyakit akut,
konsekuensi jangka panjang terkait dengan mononukleosis menular, terutama limfoma Hodgkin dan multiple sclerosis. Tidak ada vaksin
berlisensi untuk pencegahan dan tidak adafic. pengobatan yang disetujui Tujuan penelitian di masa depan adalah pengembangan vaksin EBV,
memahami faktor risiko keparahan penyakit akut dan kemungkinan berkembangnya kanker atau penyakit autoimun, dan menemukan obat
anti-EBV untuk mengobati mononukleosis menular dan penyakit lain yang dipicu EBV.

Imunologi Klinis & Translasi (2015) 4, e33; doi:10.1038/cti.2015.1; diterbitkan online 27 Februari 2015

Mononukleosis menular adalah nama yang diciptakan oleh Sprunt dan
Evans pada tahun 19201 untuk penyakit infeksi akut yang terdiri dari
demam, limfadenopati serviks, dan faringitis yang disertai dengan limfosit
darah tepi besar yang atipikal. Penyebab utamanya adalah Epstein-Virus
Barr (EBV). Kita sekarang tahu bahwa limfosit atipikal yang khas, dijelaskan
secara morfologis oleh Downey dan McKinlay,2 sebenarnya adalah sel T
CD8+ yang diaktifkan,3 yang merespon sel B yang terinfeksi EBV.4
Mononukleosis menular merupakan tanda yang signifikanfiRisiko
kesehatan tidak bisa karena keparahan dan durasi penyakit akut dan juga
karena potensi komplikasi jangka panjang dalam bentuk kanker tertentu
dan penyakit autoimun.
IDENTIFIKASI EBV SEBAGAI PENYEBAB MONONUKLEOSIS INFEKSI
Mononukleosis menular diakui sebagai penyakit unik pada tahun 1880-an oleh
Nil Filatov, seorang dokter anak Rusia, yang menyebut sindrom tersebut.
'adenitis idiopatik.5 Memang, etiologinya tetap menjadi misteri sampai
tahun 1967 ketika sebuah peristiwa kebetulan menetapkan hubungan
sebab akibat antara mononukleosis menular dan EBV.
EBV ditemukan oleh Epstein dkk.6 pada tahun 1964 menggunakan mikroskop
Resort terakhir,' Epstein mengirim sel Burkitt ke Klaus Hummeler di
Philadelphia, yang baru saja menghabiskan cuti bersama Epstein.8 Karena
laboratorium Hummeler baru-baru ini dibongkar karena kekurangan dana,
ia membawa sel ke laboratorium Henle, yang juga berada di Philadelphia,
tempat penemuan virus herpes baru oleh Epstein dengan cepat ditipu.fi
rmed,9 dan studi tambahan diluncurkan untuk lebih mengkarakterisasi
virus ini.
Sekarang datang benar-benar 'pada suatu ketika' cerita. Seorang teknolog
yang bekerja di laboratorium Henle yang kekurangan antibodi terhadap EBV
secara teratur menyumbangkan limfosit untuk percobaan transmisi/
transformasi EBV tetapi selnya tidak pernah bertahan dalam kultur.8,10 Dia jatuh
sakit pada Agustus 1967 dan tidak masuk kerja selama 5 hari. Kesan klinis
dokternya adalah rubella versus mononukleosis menular. Antibodi rubellanya
negatif tetapi tes antibodi heterofilnya, yang telah ditetapkan sebagai metode
laboratorium pilihan untuk mendiagnosis mononukleosis menular,11 adalah
positif. Limfositnya sekarang tumbuh terus menerus dalam kultur dan positif
untuk antigen EBV. Dia juga telah memperoleh EBV-specific antibodi, yang
merupakan petunjuk penting bahwa EBV bertanggung jawab atas penyakit
menular akut yang umum. Sampel serum tambahan diperoleh. Yang sangat

elektron untuk mendeteksi virus dalam sel limfoma Burkitt yang dikultur. Epstein berharga adalah para peneliti di Yale, yang telah mengumpulkan bank serum

percaya bahwa laboratorium lain harus mengulanginyafimenemukan, tetapi ahli prospektif dari siswa yang sakit dan dengan demikian memiliki sampel sebelum

virologi Inggris tidak tertarik untuk berkolaborasi.7 'Sebagai dan sesudah sakit.

1Departemen Kedokteran Laboratorium dan Patologi, Fakultas Kedokteran Universitas Minnesota, Minneapolis, MN, AS dan 2Departemen Pediatri, Fakultas Kedokteran Universitas Minnesota,

Minneapolis, MN, AS
Korespondensi: Profesor HH Balfour Jr, Fakultas Kedokteran Universitas Minnesota, 420 Delaware Street SE, Minneapolis, MN 55455-0392, AS. Email:
balfo001@umn.edu
Diterima 24 November 2014; direvisi 23 Januari 2015; diterima 23 Januari 2015
 Mononukleosis menular
HH Balfour dkk
Ini adalah reagen yang ideal untuk membuktikan secara meyakinkan bahwa infeksi EBV
primer menyebabkan mononukleosis menular.12
EPIDEMIOLOGI MONONUKLEOSIS INFEKSI
Infeksi EBV di kalangan remaja dan dewasa muda menyebar terutama melalui ciuman
dalam seperti yang didokumentasikan oleh pengamatan klinis Hoagland,13
dan confibertahun-tahun kemudian oleh sebuah studi prospektif di kalangan
mahasiswa sarjana.14 Hubungan seksual telah diakui untuk meningkatkan
penularan,15 tetapi penelitian University of Minnesota kami menemukan bahwa
subjek yang melaporkan berciuman dengan atau tanpa hubungan seksual
penetrasi memiliki risiko infeksi EBV primer yang sama lebih tinggi selama tahun-
tahun sarjana dibandingkan dengan subjek yang melaporkan tidak berciuman
dan tidak berhubungan seks.14
Dalam keadaan yang tidak biasa, infeksi EBV primer juga dapat
ditularkan melalui transfusi darah,16 transplantasi organ padat17 atau
transplantasi sel hematopoietik.18 Misal seperti Alfieri dkk.19 polimorfisme
yang digunakan dalam EBV BAMPanjang fragmen HI-K dan protein antigen
nuklir EBV (EBNA) -1, -2 dan -3 untuk mengidentifikasi spesiesfic donor
darah yang menularkan EBV ke penerima transplantasi hati berusia 16
tahun. Penerima itu kemudian mengembangkan mononukleosis menular.
Bagaimana anak-anak praremaja tertular EBV tidak diketahui. Bisa jadi
mereka terinfeksi oleh orang tua atau saudara kandung yang menularkan
EBV secara berkala ke dalam sekret mulutnya.20 Sebuah ilustrasi grafis ini
adalah akuisisi EBV oleh bayi Melanesia yang beberapa pengasuh
mengunyah makanan sendiri sebelum memberikannya kepada bayi.21
Masa inkubasi mononukleosis menular telah diamati antara 32 dan
49 hari.13 Kasus Swedia yang terdokumentasi dengan baik dilaporkan
di mana peristiwa ciuman terjadi 38 hari sebelum timbulnya gejala.22
Data perilaku, virologi, dan imunologi yang dikumpulkan selama studi
prospektif pada mahasiswa sarjana menunjukkan periode inkubasi
modal 42 hari (Balfour dkk., pengamatan yang tidak dipublikasikan).
MANIFESTASI KLINIS PENYAKIT AKUT
Mononukleosis menular adalah entitas klinis yang ditandai dengan faringitis,
pembesaran kelenjar getah bening serviks, kelelahan dan demam. Penyakit ini
terjadi di seluruh dunia tanpa predileksi musiman. Hal ini paling diakui
Gambar 1 Faringitis menunjukkan tonsilitis eksudatif dan uvula yang membesar
pada mahasiswa sarjana berusia 19 tahun 5 hari setelah onset mononukleosis
menular. Selain faringitis, ia merasa demam, memiliki limfadenopati serviks,
kelelahan dan kehilangan nafsu makan. Sakit tenggorokannya berlangsung
selama 9 hari dan dia kelelahan selama 29 hari.
Imunologi Klinis & Translasi
sering pada remaja dan dewasa muda dari negara maju untuk alasan yang
tidak sepenuhnya dipahami. Sebagian dari penjelasannya adalah
kurangnya pengenalan sindrom pada praremaja. Tes antibodi heterofil
seringkali tidak dapat diandalkan pada anak kecil, terutama mereka yang
berusia di bawah 4 tahun. Dengan demikian, tes khususfic untuk EBV harus
dilakukan dalam kasus ini, jangan sampai diagnosis mononukleosis
menular terlewatkan.23 Mononukleosis menular pada praremaja tidak
jarang. Sebagai dokter anak, salah satu dari kami (HHB) telah melihat
banyak kasus pada anak di bawah 12 tahun. Memang, mononukleosis
menular adalahfipertama kali dijelaskan oleh seorang dokter anak Rusia.5
Alasan kedua adalah ciuman yang dalam dapat menularkan sejumlah
besar virus menular. Sebaliknya, anak-anak kecil mungkin tertular virus
dari orang tua atau saudara kandung tanpa gejala yang melepaskan EBV
tingkat rendah dalam sekresi oral mereka dan menularkan inokulum
infeksius yang lebih kecil. Orang tua dari anak kecil (Hai6 tahun) memiliki
EBV dalam sekresi oral mereka sekitar 30% dari waktu tetapi kuantitas rata-
rata hanya 4900 kopi ml-1 (Cederberg dkk., pengamatan yang tidak
dipublikasikan). Sebaliknya, selama tahap akut dan pemulihan infeksi EBV
primer, dewasa muda melepaskan rata-rata 63.100 ml-1.14
Kemungkinan ketiga adalah mononukleosis menular pada remaja
dapatflect respon sel T CD8+ memori reaktif silang. Misalnya, difl
spesifikasi uenzafic Sel T CD8+ dapat bereaksi silang dengan EBV.24
Sebagai remaja mungkin lebih mungkin untuk memiliki jumlah yang tinggifl
spesifikasi uenzafic CD8+ sel T dibandingkan dengan anak-anak yang telah
melihat relatif sedikit perbedaan dalamfltipe uenza, remaja akan bereaksi
lebih kuat terhadap EBV. Namun, kami tidakfidan bukti apa pun darifluenza
-spesifikasi ganda EBVfic sel T CD8+ dalam kelompok kami25
dan dengan demikian masih dipertanyakan apakah kekebalan sel T CD8+ yang sudah
ada sebelumnya (reaktif silang) terhadap EBV akanflmempengaruhi tingkat keparahan
infeksi EBV primer.
Data terbaru melibatkan kelas tertentu dari sel pembunuh alami (NK)
sebagai faktor penting dalam kontrol awal EBV. Azzidkk.26 dan rekan
mendeteksi signifikanfitingkat CD56 yang lebih tinggiredup NKG2A+
reseptor mirip imunoglobulin sel pembunuh (KIR)- Sel NK dalam darah tepi
anak-anak dibandingkan dengan remaja atau dewasa. InifiTemuan
menunjukkan bahwa perbedaan dalam populasi sel NK yang sudah ada
sebelumnya dapat mempengaruhi perjalanan infeksi berikutnya, dan
dapat memberikan penjelasan mengapa mononukleosis menular lebih
sering terjadi pada remaja dan orang dewasa daripada pada anak-anak.
SEBUAH fiPoin akhirnya adalah bahwa mononukleosis menular
lebih sering terlihat di negara maju karena usia saat mendapatkan
infeksi EBV primer lebih tua daripada di negara berkembang.27
Kebanyakan orang dewasa muda mengembangkan mononukleosis menular
setelah infeksi EBV primer.14 Ada dua presentasi klinis yang khas. Salah satunya
adalah sakit tenggorokan yang tiba-tiba (Gambar 1). Pasien juga mengeluh leher
bengkak yangflmempengaruhi pembesaran kelenjar getah bening serviks.
Presentasi khas lainnya adalah perkembangan malaise, mialgia, dan kelelahan
yang lambat. Tanda dan gejala yang paling sering adalah: sakit tenggorokan
(95%), limfadenopati serviks (80%), kelelahan (70%), gejala saluran pernapasan
atas (65%), sakit kepala (50%), nafsu makan menurun (50%), demam (47%) dan
mialgia (45%).14 Paling fitemuan berlangsung 10 hari atau kurang tetapi
kelelahan dan limfadenopati serviks sering bertahan selama minimal 3 minggu.
klinis lainnyafiTemuan, terlihat pada sebagian kecil kasus, termasuk nyeri perut,
hepatomegali, splenomegali, mual, muntah, petechiae palatal, edema periorbital
dan kelopak mata. Hepatitis terjadi pada 75% pasien tetapi biasanya subklinis
(peningkatan kadar alanin aminotransferase tanpa ikterus atau nyeri perut).
Ruam biasanya tidak terlihat kecuali pada pasien yang diberikan turunan
penisilin, dalam hal ini disebabkan oleh hipersensitivitas penisilin sementara.28
Sebagai contoh yang tepat, teknolog di laboratorium Henle yang menyediakan

Gambar 2 Imunoblot garis yang menunjukkan respons antibodi IgG terhadap enam protein EBV pada filima titik waktu dari hari sebelum timbulnya penyakit (hari -1) sampai 172
hari setelah onset. Intensitas pita sama dengan atau lebih besar dari kontrol cutoff dianggap menunjukkan spesifikasi tertentufic. respon antibodi Itufiantibodi pertama yang
muncul diarahkan terhadap BZLF1 (segera lebih awal), dan p23 (VCA). Antibodi terhadap p138 dan p54 (EA) dikembangkan selanjutnya, diikuti oleh antibodi p18 (VCA).
Antibodi terhadap EBNA-1 hanya terlihat pada sampel serum yang dikumpulkan 172
petunjuk utama bahwa EBV menyebabkan infeksi mononukleosis telah
diberikan ampisilin. Ruamnya mendorong dokter untuk memikirkan
rubella serta diagnosisnya yang benar, mononukleosis menular.10
KOMPLIKASI PENYAKIT AKUT
Komplikasi serius selama fase akut infeksi EBV primer jarang terjadi. Komplikasi
yang terjadi pada sekurang-kurangnya 1% pasien adalah: obstruksi jalan napas
karena inofaringealflinflamasi, faringitis streptokokus, meningoensefalitis,
anemia hemolitik dan trombositopenia.29-31 Ruptur limpa terjadi pada Hai1%
pada pasien tetapi merupakan komplikasi yang paling ditakuti, yang terkadang
membuat atlet keluar dari kompetisi selama berminggu-minggu.32 Rekomendasi
yang masuk akal adalah bahwa atlet dapat melanjutkan olahraga kontak setelah
3 minggu sakit selama mereka tidak memiliki tanda atau gejala infeksi EBV akut
yang berkelanjutan.33
DINAMIKA INFEKSI DAN RESPON KEKEBALAN
Selama masa inkubasi 6 minggu infeksi EBV primer, replikasi virus fi
pertama kali terdeteksi di rongga mulut.14 Di sana EBV menginfeksi
sel B dan sel epitel tonsil.34 Menariknya, efek infeksifiSiensi EBV untuk
jenis sel ini bervariasi tergantung pada jenis sel yang mendukung
replikasi virus. In vitro penelitian menunjukkan bahwa virus yang
berasal dari sel epitel lebih mampu menginfeksi sel B dan sebaliknya.
35 Oleh karena itu, infeksi EBV di rongga mulut kemungkinan besar
dipengaruhi oleh pola siklik tropisme sakelar ini.
Transisi virus dari rongga mulut ke darah tepi di beberapa titik
selama masa inkubasi. Bagaimana dan kapan transisi ini terjadi tidak
dipahami dengan baik, meskipun salinan genom EBV dapat dideteksi
dalam darah tepi hingga 2 minggu sebelum timbulnya gejala
(Dunmiredkk., pengamatan yang tidak dipublikasikan). Selain itu,
ekspresi gen profiling telah mengungkapkan bahwa 2 minggu
sebelum timbulnya gejala, respons interferon tipe I sistemik dapat
dideteksi pada beberapa individu yang kemudian datang dengan
mononukleosis menular.36
Onset penyakit akut ditandai dengan viral load yang tinggi baik di
rongga mulut maupun darah. Hal ini disertai dengan produksi
antibodi imunoglobulin M (IgM) terhadap antigen kapsid virus EBV
(VCA) dan ekspansi limfosit T CD8+ yang luar biasa.14 Respon sel T
CD8+ ini sangat menarik karena sel-sel ini penting untuk
mengendalikan EBV, peran yang didukung oleh
Mononukleosis menular
HH Balfour dkk
hari setelah onset penyakit.
penyakit fulminan yang terjadi pada pasien dengan defek fungsi sel T
mereka, seperti kemampuan berinteraksi dan membunuh sel B yang
terinfeksi EBV.37,38
Mononukleosis infeksiosa akut ditandai dengan jumlah sel T CD8+ yang
sangat tinggi dalam sirkulasi. Dari sel-sel ini, banyak yang spesifikfic untuk
antigen EBV yang berasal dari tahap awal dan awal langsung dari infeksi
litik dengan bias yang nyata menuju tahap awal langsung. Antigen litik
akhir juga menghasilkanfic Respon sel T CD8+ seperti yang diungkapkan
dengan membandingkan klon sel T dari pasien mononukleosis menular
dengan pembawa jangka panjang.39 Selain protein yang dikode oleh EBV
pada fase litik, sel T CD8+ merespon antigen laten, terutama EBNA-2 dan
EBNA-3.40,41 Dengan demikian, respons sel T diarahkan pada infeksi litik
dan laten pada pembawa.
Meskipun telah ditetapkan dalam literatur bahwa jumlah sel T CD4+
tidak meningkat secara substansial selama mononukleosis menular, data
ada untuk mendukung konsep bahwa sel T CD4+ merupakan kontributor
penting untuk pengendalian EBV. Memang, sel T CD4+ telah terbukti
mengenali beberapa antigen litik melalui penggunaan tetramer kompleks
histokompatibilitas utama (MHC) II. Sel-sel ini tidak hanya hadir selama
infeksi akut, tetapi dipertahankan dalam darah perifer, meskipun pada
tingkat yang rendah.42
Kinetika respons antibodi IgG terhadap berbagai protein EBV cukup
berbeda seperti yang diilustrasikan oleh uji blot garis (Mikrogen, Neuried,
Jerman) pada Gambar 2. Uji ini mengandung 6 antigen EBV, 2 di antaranya
merupakan komponen protein struktural VCA: p23 (BLRF2) dan p18 (BFRF3).
43 Antibodi IgG terhadap EBV VCA biasanya terdeteksi setelah fiminggu
pertama sakit dan menetap seumur hidup. Respon imun terhadap
komponen p23 VCA berkembang lebih cepat daripada respons terhadap
p18. Tiga antigen EBV termasuk dalam kelas temporal produk gen litik:
segera awal, awal, dan akhir. Antibodi yang langsung melawan EA BZLF1
juga muncul dengan cepat dan tetap ada. Respon antibodi terhadap EA
p138 dan p54 lebih bervariasi. Meskipun mereka dapat ditemukan lebih
awal setelah infeksi, mereka sering menjadi tidak terdeteksi setelah
pemulihan. Sebaliknya, antibodi terhadap EBNA-1, yang merupakan
produk gen laten, lambat berkembang dan biasanya tidak terdeteksi
sampai 3 bulan atau lebih setelah onset penyakit.44 Namun, begitu mereka
ditemukan, mereka tetap ada seumur hidup. Respon antibodi EBNA-1 yang
tertunda telah terbukti berkorelasi dengan respons sel T CD4+ yang
tertunda terhadap EBNA-1.42
Imunologi Klinis & Translasi
 Mononukleosis menular
HH Balfour dkk
Meskipun sel T CD8+ diakui sebagai faktor vital dalam
pengendalian infeksi EBV, sel NK semakin diakui penting selama
mononukleosis infeksiosa, sebagaimana dibuktikan oleh hasil terkait
EBV parah yang terjadi pada beberapa penyakit imun.fimelibatkan sel
T dan NK dan/atau jalur sitolisisnya.45,46 Data lain juga mendukung
peran sel NK selama mononukleosis menular, seperti pengamatan
bahwa sel NK in vitro secara istimewa membunuh sel yang terinfeksi
EBV ketika virus bertransisi ke fase litik.47
Model tikus yang dimanusiakan baru-baru ini memungkinkan
pemeriksaan interaksi antara sel NK dan EBV dalam hidup. Salah satu
model tersebut, diabetes non-obesitas scid gamma mouse dibuat dengan
menyusun kembali kompartemen imun dengan CD34+ lin- sel induk
hematopoietik.48,49 Tikus-tikus ini kemudian terinfeksi dengan strain B95,8
EBV dan dipantau untuk tanda-tanda penyakit seperti mononukleosis
menular seperti limfositosis CD8 dan viremia EBV. Hewan yang kekurangan
sel NK ditemukan memiliki tanda-tanda penyakit terkait EBV yang lebih
parah.50 Berkenaan dengan penelitian ini, sangat menarik bahwa
penipisan sel NK setelah pembentukan awal infeksi EBV pada diabetes non-
obesitas scid tikus gamma tidak memiliki signifikansifitidak bisa
berpengaruh. Mengingat perbedaan respons terhadap EBV yang dapat
diamati antara sel NK yang berasal dari tonsil dan sel NK yang berasal dari
darah perifer, tampaknya sel NK memiliki peran yang lebih menonjol
dalam mengendalikan infeksi awal di orofaring daripada di orofaring.
darah tepi selama fase viremia.51
Pentingnya sel NK darah perifer pada manusia selama infeksi
mononukleosis tetap menjadi titik perdebatan karena penelitian telah
menghasilkan kesimpulan.flhasil ik. Dalam satu penelitian tersebut,
korelasi terbalik ditemukan antara virus darah dan jumlah sel NK yang
terdeteksi di perifer,52 sementara penelitian lain yang lebih besar
menemukan korelasi positif.14 Dengan demikian, relevansi sel NK
dengan kadar virus darah tepi pada tahap viremia infeksi memerlukan
penyelidikan tambahan.
Kemungkinan, bagaimanapun, jumlah sel NK total mungkin tidak
secara akurat mewakili kontribusi jenis sel ini untuk memerangi
infeksi. Penyelidikan lebih dalam ke subset NK individu pada infeksi
lain telah menunjukkan bahwa jenis sel NK tertentu memiliki efek
yang lebih kuat daripada yang lain. Misalnya, selama infeksi
cytomegalovirus primer, sel NKG2C+ NK menjadi diperluas dan telah
ditunjukkan untuk merespons spesifikfikhusus untuk virus itu.53
Meskipun jumlah sel NKG2C+ NK tidak dipengaruhi oleh infeksi EBV
primer, sel NKG2A+ NK dapat dideteksi pada frekuensi yang lebih
besar dalam darah perifer pasien mononukleosis infeksiosa.54 Jumlah
sel NKG2A+ CD54+ NK yang lebih besar juga ditemukan di amandel
pembawa EBV daripada di non-pembawa.55 Selanjutnya, CD56redup
NKG2A+ KIR- Sel NK telah terbukti berkembang biak secara istimewa sebagai
respons terhadap sel yang terinfeksi EBV, seperti yang dilaporkan dalam studi
mononukleosis menular pediatrik.26
Pentingnya sel NK juga disorot oleh fakta bahwa virus memiliki
mekanisme untuk menghambat aktivasi sel NK selama replikasi virus.
Produk protein dari kerangka baca terbuka EBV BZLF1 mengkodekan
urutan peptida yang dapat mengikat molekul non-klasik MHC-I human
leukocyte antigen (HLA)-E. Pada gilirannya, HLA-E kemudian dapat
melibatkan reseptor penghambat NKG2A.56 Menariknya, mekanisme
interferensi yang ditargetkan ke sel imun adaptif mungkin telah berevolusi
untuk menghindari pengawasan sel NK. BILF1 menurunkan regulasi
ekspresi molekul MHC kelas I, yaitu HLA-A dan HLA-B, tetapi yang menarik
tidak mempengaruhi HLA-C, yang merupakan penghambatan sel NK.57
Selain itu, terdapat bukti bahwa transformasi sel B oleh EBV
dibatasi oleh adanya jenis sel NK tertentu. Eksperimen dilakukanin
vitro menunjukkan bahwa CD56terang CD16- Sel NK diutamakan oleh
sel dendritik yang dimatangkan oleh paparan
Imunologi Klinis & Translasi
ke EBV. Inkubasi sel NK ini dengan sel B dengan adanya virus
menghasilkan transformasi sel B yang lebih rendah dalam interferon--
cara tergantung. Perlu disebutkan bahwa sel NK yang berasal dari jaringan
tonsil jauh lebih efektiffilebih efisien daripada yang diisolasi dari darah tepi,
51,58 yang sangat relevan mengingat jumlah CD56terang CD16- Sel NK secara
drastis berkurang dalam darah perifer selama mononukleosis menular.54
Dengan demikian, sel NK dapat berfungsi untuk membantu
mengendalikan infeksi EBV dalam dua cara: melalui sitolisis langsung sel
yang terinfeksi dan melalui blokade transformasi melalui interferon-.
Selama masa pemulihan (3 sampai 6 bulan setelah onset mononukleosis
menular), jumlah sel T CD8+ dan sel NK kembali ke tingkat normal.14
Sebelumnya telah diusulkan bahwa infeksi virus herpes selama masa
kanak-kanak memberikan keuntungan bagi tuan rumah dengan cara: 'cat
dasar' sistem kekebalan tubuh untuk memerangi ancaman berikutnya
dengan lebih baik. Dugaan ini didukung oleh data yang menunjukkan
bahwa tikus yang terinfeksi dengan murine gamma herpesvirus-68
selanjutnya dapat lebih cepat membersihkan tantangan bakteri,59
meskipun efek ini kemudian terbukti bersifat sementara.60 Sebuah studi
pada subyek manusia memberikan bukti yang menguatkan dalam bentuk
data ekspresi gen dari sel mononuklear darah perifer. Tidak ada
perubahan ekspresi gen jangka panjang yang ditemukan setelah akuisisi
EBV primer, menunjukkan bahwa keadaan stabil imunologis, setidaknya di
perifer, tidak cukup berubah setelah infeksi virus herpes.36
DIAGNOSIS MONONUKLEOSIS INFEKSI KARENA INFEKSI EBV PRIMER
Penyebab mononukleosis menular tidak dapat ditentukan berdasarkan
klinis saja. Ada cara yang praktis dan tepat untuk mendiagnosis
mononukleosis infeksiosa karena infeksi EBV primer. Cara praktisnya
adalah dengan mendapatkan informasi laboratoriumfirmasi menggunakan
tes antibodi heterofil. Uji ini telah digunakan sebagai metode laboratorium
perawatan standar sejak ditemukan oleh Paul dan Bunnell pada tahun
1932.11 Paul dan Bunnell defimembutuhkan antibodi heterofil sebagai
'memiliki kapasitas untuk bereaksi terhadap antigen tertentu, yang sangat
berbeda dari, dan secara filogenetik tidak terkait dengan salah satu yang
berperan dalam menghasilkan respon antibodi.' Tes heterofil
menggunakan eritrosit mamalia dari berbagai spesies untuk mendeteksi
antibodi kelas IgM terhadap mereka, yang meningkat selama peningkatan
regulasi imun umum yang menyertai infeksi EBV primer akut.
Tes heterofil adalah metode praktis untukfimenegakkan diagnosis
klinis. Namun, mereka memiliki kekurangan. Sekitar 40% anak usia 4
tahun atau lebih muda tidak mengembangkan antibodi heterofil
setelah infeksi EBV primer.23 Jika heterofil adalah satu-satunya tes
yang dipesan, diagnosis akan terlewatkan. Kedua, antibodi heterofil
oleh definisi tidak spesifikfic dan mungkin ada pada infeksi yang
disebabkan oleh patogen lain, keganasan, dan penyakit autoimun.
61,62 Akhirnya, antibodi heterofil dapat bertahan selama satu tahun
atau lebih dan oleh karena itu tidak selalu diagnostik untuk infeksi
EBV akut.63
Spesifikasi yang paling bergunafic tes antibodi adalah VCA IgM, VCA IgG
dan EBNA-1 IgG biasanya diukur menggunakan platform enzim
immunoassay. Antibodi IgM VCA terdapat pada 75% pasien selama
penyakit akut.14 Namun, hasil positif palsu telah dilaporkan terutama
dengan infeksi cytomegalovirus.64 Semua pasien dengan mononukleosis
menular mengembangkan antibodi IgG terhadap VCA,14 jadi ini adalah tes
laboratorium terbaik untuk mendokumentasikan infeksi EBV sebelumnya.
Antibodi terhadap EBNA-1 berkembang perlahan dan biasanya tidak
terdeteksi sampai 90 hari atau lebih setelah onset penyakit. Oleh karena
itu, keberadaan antibodi EBNA-1 selama penyakit akut mengesampingkan
infeksi EBV primer akut. Secara umum, sebagian besar infeksi EBV dapat

Tabel 1 Pementasan infeksi EBV oleh hasil antibodi enzim immunoassay
Tahap infeksi Waktu setelah timbulnya penyakit
EBV naif — Negatif
Infeksi primer akut Infeksi 0-3 minggu
subakut 4 minggu-3 bulan
Infeksi penyembuhan 4-6 bulan
Infeksi masa lalu 46 bulan
Singkatan: EBNA, antigen nuklir EBV; EBV, Epstein-virus penghalang; IgM, imunoglobulin M; VCA, VCA, antigen kapsid virus.
dipentaskan dengan mengukur antibodi serum VCA IgM, VCA IgG dan
EBNA-1 IgG seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1. Antibodi IgG
antigen dini (EA) tidak mendiagnosis infeksi EBV primer karena hanya
60-80% pasien positif selama penyakit akut dan antibodi ini dapat
ditemukan pada 20% individu sehat.65
Tes aviditas IgG mungkin berguna dalam kasus di mana
pementasan tidak jelas setelah tes di atas dilakukan.66,67 Prinsipnya
adalah antibodi IgG selama fase akut infeksi tidak mengikat targetnya
seketat antibodi yang dihasilkan selama pemulihan. Antibodi aviditas
rendah dapat dipisahkan dari targetnya dengan paparan urea atau
reagen chaotropic lainnya. Antibodi yang tersisa setelah pengobatan
reagen chaotropic adalah antibodi aviditas tinggi yang mewakili
infeksi tahap akhir.
PENGARUH GENETIKA TERHADAP KERENTANAN DAN
KEPARAHAN MONONUKLEOSIS INFEKSI
Hwang dkk.,68 memanfaatkan registri Program Kembar California, melaporkan
bahwa kesesuaian untuk mononukleosis menular pada kembar monozigot
adalah dua kali lipat dari kembar dizigotik. Mereka menafsirkan hasil mereka
sebagai'kompatibel dengan kontribusi yang diwariskan terhadap risiko
mononukleosis menular.' Rostgaard dkk.69 diperpanjang ini fitemuan dengan
melacak pengelompokan keluarga dari kasus mononukleosis menular yang
dirawat di rumah sakit. Menggunakan database nasional Denmark yang sangat
besar, para peneliti ini melaporkan bahwa kembar sesama jenis memiliki rasio
tingkat 9,3 untuk mononukleosis menular dibandingkan dengan 2,3 untukfi
kerabat derajat pertama (kembar lawan jenis, saudara kandung dan orang tua),
1,4 untuk kerabat derajat kedua (saudara tiri, kakek-nenek, paman dan bibi) dan
1,0 untuk kerabat derajat ketiga (fisepupu pertama). 95% konfiinterval densitas
untuk keempat kelas hubungan tersebut tidak tumpang tindih, mendukung
kesimpulan bahwa tingkat keterkaitan meningkatkan kemungkinan tertular
penyakit.
Kembar, kecuali mereka dipisahkan saat lahir, berbagi lingkungan yang sama
dan mungkin memiliki perilaku yang sama, yang tidak dapat dikesampingkan
sebagai faktor risiko. Namun, signifikansifiJumlah kasus yang jauh lebih besar
pada kembar monozigot atau sesama jenis dibandingkan kembar dizigotik atau
lawan jenis di studi California dan Denmark adalah bukti kuat bahwa kerentanan
terhadap mononukleosis menular memiliki komponen genetik.
SEKUEL: LIMPHOMA HODGKIN DAN SKLEROSIS GANDA
Infeksi EBV (baik simtomatik atau asimtomatik) telah dikaitkan dengan
berbagai kondisi neoplastik dan autoimun seperti yang ditinjau oleh
Odumade dkk.70 Dalam hal infeksi EBV simtomatik, riwayat mononukleosis
menular merupakan faktor risiko yang kuat untuk limfoma Hodgkin,71
serta untuk multiple sclerosis.72 Alasan mengapa penyakit ini dan infeksi
EBV primer simtomatik terkait tidak diketahui. Penjelasan yang masuk akal
yang perlu ditelusuri adalah bahwa faktor genetik dan/atau lingkungan
inang untuk tingkat keparahan penyakit primer
Mononukleosis menular
HH Balfour dkk
VCA IgM VCA IgG EBNA-1 IgG
Negatif Negatif
Positif Negatif atau positif Negatif
Positif Positif Negatif
Negatif atau positif Positif Negatif atau positif
Negatif Positif Positif
Infeksi EBV dan limfoma Hodgkin atau multiple sclerosis adalah sama.
PENCEGAHAN DAN PENGOBATAN MONONUKLEOSIS
INFEKSI
Pengembangan vaksin EBV profilaksis telah menjadi prioritas bagi
para peneliti di filama sejak ide itu diusulkan oleh Epstein dan Achong
pada tahun 1973.73 Kemajuan telah sangat lambat. Itufiuji coba fase 1
pertama untuk vaksin EBV profilaksis tidak dilaporkan sampai
1995,74 dan hasil dari fistudi fase 2 pertama tidak dipublikasikan sampai
2007.75 Sampai saat ini, dua konstruksi vaksin profilaksis telah diuji
pada manusia: subunit gp350 dan peptida EBNA-3A.75,76 Vaksin EBV
baru-baru ini diulas dalam jurnal ini.77
Tidak ada pengobatan yang disetujui untuk mononukleosis menular.
Beberapa analog nukleosida memilikiin vitro aktivitas melawan EBV,78 tapi
manfaat klinisfit belum terbukti untuk salah satu dari mereka. Valacyclovir
layak disebut karena bersifat generik dan memiliki sedikit efek samping.
Kami membandingkan valasiklovir (3 g hari-1 selama 2 minggu) tanpa
terapi antivirus dalam kelompok 20 mahasiswa sarjana dengan
mononukleosis menular akut. Proporsi penerima valasiklovir
dibandingkan subjek kontrol yang memiliki ⩾2 log10 penurunan salinan EBV adalah
signifikanfitidak bisa lebih besar untuk kedua cuci mulut flpelet sel turunan uid
(P =0,03) dan supernatan (P =0,001) sampel. Pada akhir masa pengobatan,
jumlah gejala yang dilaporkan (P =0,03) dan tingkat keparahan penyakit (P =
0,05) signifikanfitidak dapat dikurangi di antara penerima valasiklovir
dibandingkan dengan kontrol. Karena penelitian kami berisi beberapa
subjek dan tidak terkontrol plasebo, hasil ini harus dikonfirmasifidilakukan
dalam uji coba terkontrol plasebo yang lebih besar.79
Kortikosteroid sering diresepkan untuk mengobatiflkomplikasi
inflamasi seperti obstruksi jalan napas atau fenomena autoimun
seperti anemia dan trombositopenia, tetapi nilai obat ini kontroversial
dan dapat mengganggu pembersihan virus.80
TUJUAN PENELITIAN MASA DEPAN
Prioritas tertinggi menurut kami adalah pengembangan vaksin EBV.
Vaksin EBV memiliki potensi untuk mencegah atau mengubah tingkat
keparahan infeksi mononukleosis, multiple sclerosis, limfoma
Hodgkin positif-EBV, limfoma Burkitt endemik dan karsinoma
nasofaring di antara entitas lain.81,82
Tujuan kedua adalah untukfiFaktor genetik, imunologi dan/atau
lingkungan yang mempengaruhi keparahan penyakit dan kecenderungan
untuk berkembang menjadi kanker yang dipicu EBV atau penyakit
autoimun. Sebagai bagian dari upaya ini, studi harus diarahkan pada
pertanyaan,'Mengapa infeksi EBV primer lebih mungkin menyebabkan
infeksi mononukleosis pada remaja dan dewasa muda?'
Tujuan ketiga adalah untuk menemukan spesifikasific obat anti-EBV untuk
mengobati mononukleosis menular. Sehubungan dengan itu,fibidang
pengembangan obat anti-cytomegalovirus jauh lebih jauh daripada EBV.83
Imunologi Klinis & Translasi
 Mononukleosis menular
HH Balfour dkk
KONFLIK KEPENTINGAN
Para penulis menyatakan tidak conflik yang menarik.
1 Srunt TP, Evans FA. Leukositosis mononuklear sebagai reaksi terhadap infeksi akut
('mononukleosis menular'). Johns Hopkins Hosp Bull 1920; 31: 410-417.
2 Downey H, McKinlay CA. Limfadenosis akut dibandingkan dengan limfatik akut
leukemia. Arch Intern Med 1923; 32: 82-112.
3 Callan MF, Steven N, Krausa P, Wilson JD, Moss PA, Gillespie GM dkk. Klon besar
ekspansi sel T CD8+ pada mononukleosis infeksiosa akut. Nat Med 1996; 2:
906-911.
4 Callan MF, Tan L, Annels N, Ogg GS, Wilson JD, O'Callaghan CA dkk. Langsung
visualisasi antigen-spesifikfic CD8+ sel T selama respon imun primer terhadap virus Epstein-
Barr In vivo. J Exp Med 1998; 187: 1395-1402.
5 Filatov N, Earle FB. Semeiologi dan Diagnosis Penyakit Anak: Bersama dengan a
Indeks Terapi Jil. 2. Cleveland Press: Chicago, 1904, hlm 596.
6 Epstein MA, Achong BG, Barr YM. Partikel virus dalam kultur limfoblas dari
Limfoma Burkitt. Lanset 1964; 1: 702-703.
7 Epstein MA. Asal-usul penelitian EBV: penemuan dan karakterisasi virus. Di:
Robertson ES (ed). virus Epstein-Barr. Pers Akademik Caister: Norfolk, Inggris, 2005, hlm 1-
14.
8 Henle W, Henle G. Virus Epstein-Barr: masa lalu, sekarang, dan masa depan. Dalam: Levine PH,
Ablashi DV, Pearson GR, Kottaridis SD (eds). Virus Epstein-Barr dan Penyakit Terkait:
Prosiding Simposium Internasional Pertama tentang Penyakit Ganas Terkait Virus Epstein-
Barr, Loutraki, Yunani, 24-28 September 1984. Martnus Nijhoff Publishing: Boston, 1985,
hlm 677-686.
9 Epstein MA, Henle G, Achong BG, Barr YM. Studi morfologi dan biologi pada a
virus dalam kultur limfoblas dari limfoma Burkitt. J Exp Med 1965; 121:
761-770.
10 zur Hausen H. Hari-hari awal penelitian virus Epstein-Barr: tahun Henle. Di:
Robertson ES (ed). Virus Epstein-Barr. Pers Akademik Caister: Norfolk, Inggris,
2005, hal 15-22.
11 Paul JR, Bunnell WW. Kehadiran antibodi heterofil dalam mono-infeksi menular
nukleosis. Am J Med Sci 1932; 183: 90-104.
12 Henle G, Henle W, Diehl V. Hubungan virus tipe herpes terkait tumor Burkitt dengan
mononukleosis menular. Proc Natl Acad Sci USA 1968; 59: 94-101.
13 Hoagland RJ. Penularan mononukleosis menular.Am J Med Sci 1955; 229:
262-272.
14 Balfour HH Jr, Odumade OA, Schmeling DO, Mullan BD, Ed JA, Knight JA dkk.
Faktor perilaku, virologi, dan imunologi yang terkait dengan perolehan dan keparahan
infeksi virus Epstein-Barr primer pada mahasiswa. J Menginfeksi Dis 2013; 207:
80-88.
15 Crawford DH, Macsween KF, Higgins CD, Thomas R, McAulay K, Williams H dkk.
Sebuah studi kohort di kalangan mahasiswa: identifikation faktor risiko untuk serokonversi
virus Epstein-Barr dan mononukleosis menular. Clin Menginfeksi Dis 2006; 43:
276-282.
16 Gerber P, Walsh JH, Rosenblum EN, Purcell RH. Asosiasi infeksi EB-virus dengan
sindrom pasca perfusi. Lanset 1969; 1: 593-595.
17 Hanto DW, Frizzera G, Purtilo DT, Sakamoto K, Sullivan JL, Saemundsen AK dkk.
Spektrum klinis gangguan limfoproliferatif pada penerima transplantasi ginjal dan bukti
peran virus Epstein-Barr. Res Kanker 1981; 41: 4253-4261.
18 Shapiro RS, McClain K, Frizzera G, Gajl-Peczalska KJ, Kersey JH, Blazar BR dkk.
Virus Epstein-Barr terkait gangguan limfoproliferatif sel B setelah transplantasi sumsum
tulang. Darah 1988; 71: 1234-1243.
19 Alfieri C, Tanner J, Carpentier L, Perpete C, Savoie A, Paradis K dkk. Virus Epstein-Barr
penularan dari donor darah ke penerima transplantasi organ dengan pemulihan strain virus
yang sama dari darah dan orofaring penerima. Darah 1996; 87: 812-817.
20 Sumaya CV, Ench Y. Epstein-Barr Infeksi virus dalam keluarga: peran anak dengan
mononukleosis menular. J Menginfeksi Dis 1986; 154: 842-850.
21 Lang DJ, Garruto RM, Gajdusek DC. Akuisisi awal cytomegalovirus dan Epstein-
Antibodi virus Barr di beberapa populasi Melanesia yang terisolasi. Am J Epidemiol 1977;
105: 480-487.
22 Svedmyr E, Ernberg I, Seeley J, Weiland O, Masucci G, Tsukuda K dkk. virologi,
imunologi, dan pengamatan klinis pada pasien selama fase inkubasi, akut, dan pemulihan
mononukleosis menular. Clin Immunol Immunopathol 1984;
30: 437-450.
23 Horwitz CA, Henle W, Henle G, Goldfarb M, Kubic P, Gehrz RC dkk. Klinis
dan evaluasi laboratorium pada bayi dan anak-anak dengan mononukleosis menular yang
diinduksi virus Epstein-Barr: laporan dari 32 pasien (usia 10-48 bulan). Darah 1981; 57:
933-938.
24 Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K dkk.
Reaksi silang dalamflkhusus virus uenzafic Sel T CD8+ berkontribusi pada limfoproliferasi
pada mononukleosis infeksiosa terkait virus Epstein-Barr. J Clin Invest 2005; 115:
3602-3612.
25 Odumade OA, Knight JA, Schmeling DO, Masopust D, Balfour HH Jr, Hogquist KA.
Infeksi virus Epstein-Barr primer tidak mengikis memori sel T CD8 yang sudah ada
sebelumnya pada manusia. J Exp Med 2012; 209: 471-478.
26 Azzi T, Lunemann A, Murer A, Ueda S, Beziat V, Malmberg KJ dkk. Peran untuk awal-
sel pembunuh alami yang berbeda dalam mononukleosis menular. Darah 2014; 124:
2533-2543.
Imunologi Klinis & Translasi
27 Hjalgrim H, Friborg J, Melbye M. Epidemiologi EBV dan hubungannya dengan
penyakit ganas. Dalam: Arvin A, Campadelli-Fiume G, Mocarski Edkk. (eds). Human
Herpesviruses: Biologi, Terapi, dan Imunoprofilaksis. Cambridge University Press:
Cambridge, Inggris, 2007, hlm 929-959.
28 Balfour HH Jr, Holman CJ, Hokanson KM, Lelonek MM, Giesbrecht JE, White DR dkk.
Sebuah studi klinis prospektif virus Epstein-Barr dan interaksi inang selama mononukleosis
menular akut. J Menginfeksi Dis 2005; 192: 1505-1512.
29 Putih LR, Karofsky PS. Tinjauan manifestasi klinis, laboratoriumfitemuan, dan
komplikasi mononukleosis menular. Wis Med J 1985; 84: 19-25.
30 Connelly KP, DeWitt LD. Komplikasi neurologis mononukleosis menular.anak
saraf 1994; 10: 181-184.
31 Jenson HB. Komplikasi akut mononukleosis infeksi virus Epstein-Barr.Curr
Opini Pediatri 2000; 12: 263-268.
32 Hoagland RJ, Henson HM. Ruptur limpa pada mononukleosis menular.Ann Intern
Med 1957; 46: 1184-1191.
33 Putukian M, O'Connor FG, Stricker P, McGrew C, Hosey RG, Gordon SM dkk.
Mononucleosis dan partisipasi atletik: tinjauan subjek berbasis bukti. Clin J Sport Med 2008;
18: 309-315.
34 Wang X, Kenyon WJ, Li Q, Mullberg J, Hutt-Fletcher LM. Penggunaan virus Epstein-Barr
kompleks yang berbeda dari glikoprotein gH dan gL untuk menginfeksi limfosit B dan sel
epitel. J Virol 1998; 72: 5552-5558.
35 Borza CM, Hutt-Fletcher LM. Replikasi alternatif dalam sel B dan sel epitel
mengubah tropisme virus Epstein-Barr. Nat Med 2002; 8: 594-599.
36 Dunmire SK, Odumade OA, Porter JL, Reyes-Genere J, Schmeling DO, Bilgic H dkk.
Infeksi EBV primer menginduksi ekspresi profile berbeda dari virus lain tetapi mirip dengan
sindrom hemophagocytic. PLoS SATU 2014; 9: e85422.
37 Rigaud S, Fondaneche MC, Lambert N, Pasquier B, Mateo V, Soulas P dkk. XIAP
deficiency pada manusia menyebabkan sindrom limfoproliferatif terkait-X. Alam 2006;
444: 110-114.
38 Palendira U, Low C, Chan A, Hislop AD, Ho E, Phan TG dkk. Patogenesis molekuler
Kerentanan EBV di XLP seperti yang diungkapkan oleh analisis pembawa wanita dengan
ekspresi heterozigot SAP. PLoS Biola 2011; 9: e1001187.
39 Abbott RJ, Quinn LL, Leese AM, Scholes HM, Pachnio A, Rickinson AB. Sel T CD8+
tanggapan terhadap infeksi EBV litik: spesifik antigen akhirfikota sebagai komponen
subdominan dari total respon. J kekebalan 2013; 191: 5398-5409.
40 Blake N, Haigh T, Shaka'a G, Croom-Carter D, Rickinson A. Pentingnya
antigen eksogen dalam memicu respons sel T CD8+ manusia: pelajaran dari antigen nuklir
EBV EBNA1. J kekebalan 2000; 165: 7078-7087.
41 Hislop AD, Taylor GS, Saus D, Rickinson AB. Respon seluler terhadap infeksi virus di
manusia: pelajaran dari virus Epstein-Barr. Annu Rev Immunol 2007; 25: 587-617.
42 Long HM, Chagoury OL, Leese AM, Ryan GB, James E, Morton LT dkk. MHC II
tetramers memvisualisasikan respons sel T CD4+ manusia terhadap infeksi virus Epstein-
Barr dan menunjukkan kinetika atipikal dari respons antigen nuklir EBNA1. J Exp Med 2013;
210: 933-949.
43 Hinderer W, Lang D, Rothe M, Vornhagen R, Sonneborn HH, Wolf H. Serodiagnosis
Infeksi virus Epstein-Barr dengan menggunakan fragmen antigen kapsid virus rekombinan
dan fusi gen autologus. J Clin Microbiol 1999; 37: 3239-3244.
44 Henle W, Henle G, Andersson J, Ernberg I, Klein G, Horwitz CA dkk. Antibodi
tanggapan terhadap antigen nuklir yang ditentukan virus Epstein-Barr (EBNA)-1 dan EBNA-2
pada infeksi virus Epstein-Barr akut dan kronis. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84:
570-574.
45 Menasche G, Feldmann J, Fischer A, de Saint Basile G. Hemofagosit primer
sindrom menunjukkan hubungan langsung antara sitotoksisitas limfosit dan homeostasis.
Immunol Rev 2005; 203: 165-179.
46 Parvaneh N, Filipovich AH, Borkhardt A. Imunode primerfikota cenderung
Penyakit hematologi yang didorong oleh virus Epstein-Barr. Br J Hematol 2013; 162:
573-586.
47 Pappworth IY, Wang EC, Rowe M. Peralihan dari infeksi laten ke produktif di
Sel B yang terinfeksi virus epstein-barr dikaitkan dengan sensitisasi terhadap pembunuhan sel NK.
J Virol 2007; 81: 474-482.
48 Strowig T, Chijioke O, Carrega P, Arrey F, Meixlsperger S, Ramer PC dkk. NK manusia
sel-sel tikus dengan komponen sistem kekebalan manusia yang dilarutkan memerlukan praaktivasi
untuk memperoleh kompetensi fungsional. Darah 2010; 116: 4158-4167.
49 Ramer PC, Chijioke O, Meixlsperger S, Leung CS, Munz C. Tikus dengan kekebalan manusia
komponen sistem seperti model in vivo untuk infeksi dengan patogen manusia. Biola Sel
Imunol 2011; 89: 408-416.
50 Chijioke O, Muller A, Feederle R, Barros MH, Krieg C, Emmel V dkk. Alam manusia Human
sel pembunuh mencegah fitur mononukleosis menular dengan menargetkan infeksi virus
Epstein-Barr litik. Perwakilan Sel 2013; 5: 1489-1498.
51 Strowig T, Brilot F, Arrey F, Bougras G, Thomas D, Muller WA dkk. Sel NK tonsil
membatasi transformasi sel B oleh virus Epstein-Barr melalui IFN-gamma. Patologi PLoS
2008; 4: e27.
52 Williams H, McAulay K, Macsween KF, Gallacher NJ, Higgins CD, Harrison N dkk. Itu
respon imun terhadap infeksi EBV primer: peran sel pembunuh alami. Br J Hematol
2005; 129: 266-274.
53 Lopez-Verges S, Milush JM, Schwartz BS, Pando MJ, Jarjoura J, York VA dkk.
Perluasan subset sel pembunuh alami CD57 (+) NKG2Chi yang unik selama infeksi
cytomegalovirus manusia akut. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 14725-14732.
54 Hendricks DW, Balfour HH Jr., Dunmire SK, Schmeling DO, Hogquist KA, Lanier LL.
Ujung tombak: NKG2C(hi)CD57+ Sel NK merespons spesifikfiterutama untuk infeksi akut
dengan cytomegalovirus dan bukan virus Epstein-Barr. J kekebalan 2014; 192: 4492-4496.
55 Lunemann A, Vanoaica LD, Azzi T, Nadal D, Munz C. Subpopulasi manusia yang berbeda
Sel NK membatasi transformasi sel B oleh EBV. J kekebalan 2013; 191: 4989-4995.

56 Borrego F, Ulbrecht M, Weiss EH, Coligan JE, Brooks AG. Pengakuan manusia
histocompatibility leukocyte antigen (HLA)-E yang dikomplekskan dengan peptida turunan
sinyal HLA kelas I oleh CD94/NKG2 memberikan perlindungan dari lisis yang diperantarai
sel pembunuh alami. J Exp Med 1998; 187: 813-818.
57 Griffin BD, Gram AM, Mulder A, Van Leeuwen D, Claas FH, Wang F dkk. EBV BILF1
berevolusi untuk menurunkan regulasi tampilan permukaan sel dari berbagai molekul kelas I HLA
melalui ekor sitoplasma mereka. J kekebalan 2013; 190: 1672-1684.
58 Ferlazzo G, Pack M, Thomas D, Paludan C, Schmid D, Strowig T dkk. Peran yang berbeda dari
IL-12 dan IL-15 dalam aktivasi sel pembunuh alami manusia oleh sel dendritik dari organ
limfoid sekunder. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 16606-16611.
59 Barton ES, White DW, Cathelyn JS, Brett-McClellan KA, Engle M, Diamond MS dkk.
Latensi virus herpes memberikan perlindungan simbiosis dari infeksi bakteri. Alam 2007;
447: 326-329.
60 Yager EJ, Szaba FM, Kummer LW, Lanzer KG, Burkum CE, Smiley ST dkk.
Perlindungan yang diinduksi virus gamma-herpes terhadap infeksi bakteri bersifat sementara.
kekebalan virus 2009; 22: 67-72.
61 Fisher BA, Bhalara S. Hasil positif palsu disediakan oleh tes antibodi heterofil cepat di
kasus infeksi akut virus hepatitis E. J Clin Mikrobiol 2004; 42: 4411.
62 Horwitz CA, Henle W, Henle G, Penn G, Hoffman N, Ward PC. Positif palsu yang persisten
tes cepat untuk mononukleosis menular. Laporan darifilima kasus dengan empat-data tindak lanjut
enam tahun. Am J Clin Pathol 1979; 72: 807-811.
63 Blake JM, Edwards JM, Fletcher W, McSwiggan DA, Pereira MS. Pengukuran dari
antibodi heterofil dan antibodi terhadap antigen kapsid virus EB IgG dan IgM pada kasus
dugaan mononukleosis infeksiosa. J Clin Pathol 1976; 29: 841-847.
64 Guerrero-Ramos A, Patel M, Kadakia K, Haque T. Kinerja arsitek EBV
panel antibodi untuk penentuan tahap infeksi virus Epstein-Barr pada remaja
imunokompeten dan dewasa muda dengan kecurigaan klinis mononukleosis menular.
Vaksin Clin Imuno 2014; 21: 817-823.
65 Hess RD. Diagnostik virus Epstein-Barr rutin dari perspektif laboratorium: masih
menantang setelah 35 tahun. J Clin Mikrobiol 2004; 42: 3381-3387.
66 Schubert J, Zens W, Weissbrich B. Evaluasi komparatif penggunaan imunoblot
dan tes aviditas IgG sebagai confites rmatory untuk diagnosis infeksi EBV akut.
J Clin Virol 1998; 11: 161-172.
67 Nystad TW, Myrmel H. Prevalensi virus Epstein-Barr primer versus reaktivasi
infeksi pada pasien dengan antibodi VCA IgG-, VCA IgM- dan EBNA-1 dan dugaan
mononukleosis menular. J Clin Virol 2007; 38: 292-297.
68 Hwang AE, Hamilton AS, Cockburn MG, Ambinder R, Zadnick J, Brown EE dkk.
Bukti kerentanan genetik terhadap mononukleosis menular: studi kembar. Infeksi
Epidemiol 2012; 140: 2089-2095.
69 Rostgaard K, Wohlfahrt J, Hjalgrim H. Dasar genetik untuk mononukleosis menular:
bukti dari studi keluarga kasus rawat inap di Denmark. Clin Menginfeksi Dis 2014;
58: 1684-1689.
70 Odumade OA, Hogquist KA, Balfour HH Jr.. Kemajuan dan masalah dalam pemahaman
dan mengelola infeksi virus Epstein-Barr primer. Clin Microbiol Rev 2011; 24:
193-209.
Mononukleosis menular
HH Balfour dkk
71 Hjalgrim H, Askling J, Rostgaard K, Hamilton-Dutoit S, Frisch M, Zhang JS dkk.
Karakteristik limfoma Hodgkin setelah mononukleosis menular. N Engl J Med
2003; 349: 1324-1332.
72 Handel AE, Williamson AJ, Disanto G, Handunnetthi L, Giovannoni G, Ramagopalan SV.
Meta-analisis terbaru dari risiko multiple sclerosis setelah mononucleosis menular. PLoS
SATU 2010; 5: e12496. 73 Epstein MA, Achong BG. Virus EB.Annu Rev Microbiol 1973; 27: 413-
436. 74 Gu SY, Huang TM, Ruan L, Miao YH, Lu H, Chu CM dkk. Uji coba vaksin EBV pertama di
manusia yang menggunakan virus vaccinia rekombinan yang mengekspresikan antigen membran
utama. Dev Biol Stand 1995; 84: 171-177.
75 Sokal EM, Hoppenbrouwers K, Vandermeulen C, Moutschen M, Leonard P, Moreels A
dkk. Vaksin gp350 rekombinan untuk mononukleosis menular: uji coba fase 2, acak,
tersamar ganda, terkontrol plasebo untuk mengevaluasi keamanan, imunogenisitas, dan
efekfivaksin virus Epstein-Barr pada orang dewasa muda yang sehat. J Menginfeksi Dis 2007;
196: 1749-1753.
76 Elliott SL, Suhrbier A, Miles JJ, Lawrence G, Pye SJ, Le TT dkk. Uji coba fase I dari CD8+
Vaksin berbasis epitop peptida sel-T untuk mononukleosis menular. J Virol 2008; 82:
1448-1457.
77 Cohen JI. Vaksin virus Epstein-Barr.Clin Trans Immunol 2015; 4: e32.
78 Romain CA, Balfour HH Jr, Vezina HE, Holman CJ. Sebuah metode untuk mengevaluasi antivirus
kerentanan obat virus Epstein-Barr. Perawatan Adaptasi Virus 2010; 2: 1-7.
79 Balfour HH Jr, Hokanson KM, Schacherer RM, Fietzer CM, Schmeling DO, Holman CJ
dkk. Sebuah studi percontohan virologi valacyclovir untuk mononukleosis menular. J Clin Virol
2007; 39: 16-21.
80 Luzuriaga K, Sullivan JL. Mononukleosis menular.N Engl J Med 2010; 362:
1993-2000.
81 Balfour HH Jr.. Vaksin virus Epstein-Barr untuk pencegahan infeksi mononu-
kleosis-lalu apa lagi? J Menginfeksi Dis 2007; 196: 1724-1726.
82 Cohen JI, Fauci AS, Varmus H, Nabel GJ. Virus Epstein-Barr: vaksin penting
sasaran pencegahan kanker. Ilmu Terjemahan Med 2011; 3: 107fs107. 83 De Clercq E. Agen
anti-herpesvirus selektif.Kemoterapi Antivir 2013; 23:
93-101.
Karya ini dilisensikan di bawah Lisensi Internasional
Creative Commons Attribution 4.0. Gambar atau
materi pihak ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk dalam artikel's
lisensi Creative Commons, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit;
jika materi tidak termasuk di bawah lisensi Creative Commons,
pengguna harus mendapatkan izin dari pemegang lisensi untuk
mereproduksi materi. Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungi
http:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Imunologi Klinis & Translasi