Peranan imunomodulator

untuk penanganan penyakit

Rovina Ruslami, dr., SPPD, PhD

Dept. Farmakologi dan Terapi
FK Unpad
 Sistem Imun
•  Hampir semua penyakit berhubungan dengan sistem imun

•  Sistim imun sangat berperan dalam patogenesis (&

pengobatan) suatu penyakit.
o  Inflamasi, Infeksi
o  Penyakit autoimun, hipersensitifitas
o  Keganasan
à Sistim imun dapat berubah (& dapat dimodulasi)

•  Modulasi sistim imun: imunomodulator

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 2
 …sehingga…
Imunomodulator mempunyai posisi yang penting dan
prospektif dalam penanganan suatu penyakit

Sangat populer:
-  Industri obat
(25% obat baru di launch: imunomodulator)
-  Masyarakat

…namun, ada beberapa hal yang perlu diingat bersama…

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 3
 Imunomodulator
•  Senyawa/zat yang membantu memodulasi / meregulasi
sistim imun.

•  Regulasi à proses menormalkan / mengoptimalkan

o  Menekan (imunosupresan)
o  Meningkatkan (imunostimulan)
o  “toleransi” jaringan tubuh (tolerogen)

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 4
 Imunostimulan
(Defisiensi sistim imun)
- HIV
- Infeksi
- Keganasan
tolerogen
Imunosupresan
Blok ko-stimulasi - Transplantasi organ
- Penyakit autoimun
- Rh. arthritis

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 5
 Mekanisme kerja imunomodulator

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 6
 Cascade yang kompleks
dan rentan terhadap perubahan/perbedaan komposisi

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 7
 Tahap-tahap utama dalam respon imun
Pengenalan Ag oleh
APC

Produksi IL1

Ekspresi IL2 dan

sitokin lainnya

Proliferasi dan
diferensiasi limfosit
(T & B)

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 8
 Antigen CD8 T cell

IL-2 Tc cells
4
1

2 3
Activated CD4
IL-1 IL-2  cell

APC CD4
(macrophage,  cell
dendritic cell) 4
IL-2 Plasma cells

B cell

5/21/12   NR_Imunomodulator_2012   9  
Imunosupresan
Antigen CD8 T cell

IL-2 Tc cells
4
1

2 3
Activated CD4
IL-1 IL-2  cell

APC CD4
(macrophage,  cell
dendritic cell) 4
IL-2 Plasma cells

B cell

5/21/12   NR_Imunomodulator_2012   10  
Imunostimulan
Antigen CD8 T cell

IL-2 Tc cells
4
1

2 3
Activated CD4
IL-1 IL-2  cell
Other cytokines
APC CD4
(macrophage,  cell
dendritic cell) 4
IL-2 Plasma cells

B cell

5/21/12   NR_Imunomodulator_2012   11  
 A. Imunosupresan

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 12
 Kelainan imunologi
•  Penolakan organ/jaringan transplan
•  Penyakit autoimun
•  Hipersensitifitas
o  Reaksi imun berlebihan à kerusakan jaringan

•  Defisiensi imunologi
o  HIV

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 13
 Penolakan organ/jaringan transplan
•  Allograft dari individu lain
•  Xenograft dari spesies lain

•  Penolakan/rejeksi jaringan…karena
o   mengenal MHC II yang berbeda à Tc merusaknya
o   juga mengeluarkan sitokin à makrofag
o  Graft vs. host disease (bone marrow transplant)

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 14
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 15
 Penyakit autoimun
•  Patogenesis
o  Hilangnya toleransi imunologi
o  Aktivasi sel T dan sel B autoreaktif à kerusakan jaringan
o  Ag asing yg menyerupai struktur/sel sendiri
o  Infeksi
o  Faktor genetik

•  Contoh:
o  SLE
o  Rh, arthritis

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 16
 Konsep pengobatan
Sistim imun mempertahankan dan berpartisipasi dalam
autoimunitas/hipersensitifitas/ dan penolakan organ transplan

Pencegahan/pengobatan bisa diupayakan melalui pengenalan

benda asing

Respon imun terhadap diri sendiri à autoimunitas /

hipersensitifitas

Pemberian imunosupresan dapat mengendalikan kondisi

dengan dasar diatas

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 17
 Imunosupresan
1.  Glukokortikoid (menghambat produksi sitokin)
o  Prednison
2.  Inhibitor kalsineurin (inhibitor sel T spesifik - menghambat
proses signaling)
o  Cyclosporine
o  Tacrolimus
3.  Antiproliferatif/antimetabolik (sitotoksik)
o  Cyclophosphamide, Azathioprine
o  MTX, mycophenolate mofetil (MMF)
4.  Antibodi
o  Muromonab CD3, ATG (antithymocyte globin), Rho(D)
immuneglobin, Efalizumab

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 18
 Obat imunosupresan
Sitotoksik
- Inhibisi proliferasi
Inhibitor sel T spesifik
Inhibitor sekresi - inhibisi signaling
sitokin

prednison  
antibodi

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 19
 H sel T spesifik Antimetabolik
(Cyclosporin) (Azathioprine)

IFNγ   IL-­‐2   Tc  

H sekresi sitokin IL-­‐2R  

Th  
(Steroids) CD4   CD8   Tc   proliferation
TCR-­‐CD3  
TCR-­‐CD3  
MHC-­‐II   MHC-­‐I  
               APC   Tc  
Mφ  

Graft cells

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 20
 a. Glucocorticoid
Inhibisi ekspresi gen IL1 & TNF

Penurunan aktivasi sel T

Fungsi netrofil (kemotaksis) menurun

Produksi Ab menurun

Release kinin & pro-inflamatory cytokines

menurun

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 21
 a. Glucocorticoid
•  Menurunkan reaksi imun dari hulu à selular & humoral
•  Satu sisi: efektif/daya supresi kuat
•  Namun…lebih banyak efek samping
o  Hambatan pertumbuhan pada anak2
o  Katarak (10%)
o  Gangguan tulang
o  Diabetes
o  Hiperlipidemia
o  Hipertensi
o  Mudah terinfeksi

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 22
 b. Inhibitor sel T spesifik
•  Cyclosphorine, tacrolimus, sirolimus
•  Bekerja di sel  à inhibisi signaling (calcineurin)
à H proliferasi sel T dan skeresi IL2

•  indikasi: transplantasi organ

•  bioavailabilitas oral: + 50%
•  metabolisme via CYP system
•  namun: toksisitas (!)

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 23
 c. Sitotoksik/antimetabolik
•  Antineoplastik yang juga akan menginhibisi proliferasi
limfosit (sel T & B) à supresi sumsum tulang

•  Contoh:
o  Azathioprine (imuran) à prodrug nucleotid anti-metabolite
o  Cyclophosphamide (cytoxan) à BM transplantation
o  MTX à menghambat dihydrofolate reductase
o  Mycophelonate mofetil à renal transplantation

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 24
 d. Antibodi sbg imunosupresan
•  Antithymocyte Ab (thd Ag di permukaan sel T)
–  Lymphocyte/thymocyte immune globulins à lisis sel T &
blok respon sel T
–  Anti-CD3 monoclonal Ab àdeplesi sel T
•  Anti TNF-α Ab (Entanercept)
•  Rh(D) immune globulin
•  Rituximab (thd CD20 di sel B) CD19
slg
CD20
CD22
DR

–  Penyakit autoimun
–  NHML B lymphocyte

•  Dll, dll..
5/21/12   NR_Imunomodulator_2012   25  
 Pemberian Imunosupresan
1.  Pencegahan penolakan organ/jaringan transplan

2.  Pengobatan penyakit autoimun

1.  Lupus
2.  Rh. Arrthritis
3.  Chron’s disease
4.  Multiple sclerosis

3.  Pengobatan keganasan

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 26
 B. Imunostimulan

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 27
 Prinsip umum…
•  Stimulasi imunitas selular dan / humoral pada pasien dengan
defisiensi imun

•  Derajat stimulasi relatif kecil

•  Tetapi imunostimulan tidak hanya untuk pasien dgn

defisiensi imun saja….

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 28
 Kondisi klinis yang memerlukan…
•  Imunodefisiensi (HIV)
•  Infeksi
•  Keganasan/Ca

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 29
 Imunostimulan: jenis-jenis
a. Bacteria-derived products •  BCG

b. Synthetic drugs •  Levamisole, IMiDs

•  ILs, CSFs, TNFs, IFNs

•  IL-2 (with or without LAKs)
c. Cytokines •  IFN-γ enhances antigen
presentation and NK activity,
Intravenous immune globulin (IVIG) favors 1 responses
Immunostimulatory MAbs •  G-CSF

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 30
 a. bacterial-derived product : BCG
•  Bacille Calmette-Guerin(BCG)
•  Dari strain m.tb yang dilemahkan
•  Merangsang release TNF-α dari makrofag
•  Indikasi: Ca bladder

•  Toksisitas:
o  Hipersensitifitas, syok,
o  Demam
o  Immune-complex disease

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 31
 b. Synthetic drugs
•  Levamisole-HCl
o  Anti helminth
o  Stimulasi limfosit, granulosit & makrofag à restore fungsi sel T& B
o  Indikasi: Ca colon (dengan 5-FU)

•  IMiDs (Revimid, actimid)

o  ≈ thalidomide
o  M.O.A ? à aktifasi sel T, NK; produksi IL2
o  Indikasi: myeloma (in clinical trials)

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 32
 Sistim imun & keganasan
•  Hewan tanpa elemen sistim imun à Ca
•  Manusia dengan defek sistim imun à Ca

•  Sel Ca menghasilkan protein spesifik –dikenal oleh sistem

imun (sbg Ag)

•  Dasar pengobatan Ca dengan imunostimulan: stimulasi sel T

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 33
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 34
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 35
 c. cytokines
•  Interleukin (IL)
o  IL2 à berikatan dengan IL2-R di sel T à proliferasi & diferensiasi sel T
o  meningkatkan efek antitumor sel Tc dan sel NK
o  Indikasi: Melanoma

•  Colony Stimulating Factors (CSF)

o  G-CSF (untuk netropenia e.c kemoterapi)
o  GM-CSF (pasien dengan transplantasi sum-sum tulang)

•  Interferon (IFN)
o  IFN-α (anti kanker)
o  IFN-β (kasus relaps MM)
o  IFN-γ (peny. Granulomatosis kronik)

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 36
 Penggunaan IFN
•  IFN-α (dari lekosit)
o  Anti viral, anti proliferatif
o  Melanoma maligna, renal cell Ca, kaposi’s sarcoma

•  IFN-β (dari fibroblas)

o  Anti viral, anti proliferatif
o  Multiple sclerosis relaps

•  IFN-γ (dari limfosit)

o  Merangsang sel NK dan makrofag
o  Peny. Granulomatosis kronik

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 37
•  Intra venous immune globines (IVIG)
o  Imunisasi pasif - berisi IgG (tidak ada IgM)
o  Terapi pengganti pada kasus penyakit defisiensi imun primer

•  Immunostimulatory mAbs
o  Menghancurkan sel tumor dan menghambat pertumbuhan sel yang
pro-angiogeik
o  Merangsang respon imun spesifik untuk tumor
o  Masalah: toksisitas

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 38
 Beberapa hal yang perlu
dipertimbangkan

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 39
•  Imunomodulator: stimulan/supresan?
o  Pada kondisi tertentu bisa menjadi “pisau bermata dua”
o  Imunomodulator dari bahan alam
(à kompisisi dan processing dapat mempengaruhi efek)

•  Anggapan bahwa:
o  Peningkatan dosis à efek lebih besar? àTIDAK SELALU
o  Yang mahal lebih berkhasiat? à BELUM TENTU
o  Bermanfaat juga pada orang yang sehat (pencegahan) à ??

•  Pemakaian yang lama : toksik ?

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 40
•  Imunomodulator bekerja parsial à efeknya relatif kecil

•  Imunomodulator & Infeksi

o  Makin banyak bukti dan makin tinggi minat
o  Peranan antimikrobial masih ada (terapi kausal)
o  Imunomodulator sebagai terapi tambahan (complementary therapy)

•  Pengembangan imunomodulator
o  Sumber dari alam: tanaman, binatang, mikrobial (probiotik)
ataupun sintetis

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 41
•  Penemuan imunomodulator baru atau pengembangan yang sudah ada
à DAPAT MELENGKAPI pengobatan yang sudah ada saat ini

•  Pengembangan imunomodulator hendaklah juga melewati proses

penelitian yang menyeluruh (pre klinik dan uji klinik)
à informasi tetang safety & efficacy yang lengkap dan valid (bagi
dokter dan pasien)

•  Pemahaman lebih baik mengenai molecular MOA memberi peluang

dalam pengembangan imunomodulator dimasa y.a.d

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 42