Ruangan Produksi Steril
Ruangan Produksi Steril
Ruangan produksi steril adalah tempat yang disiapkan secara khusus dari bahan-bahan dan tata
bentuk yang harus sesuai dengan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB).Ruangan ini
dipersiapkan untuk produksi obat steril, sehingga harus mempunyai syarat khusus. Obat atau
bahan obat yang akan diproduksi harus mempunyai kepastian bahwa obat tidak terkontaminasi
(pure).
Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain, konstruksi dan letak
yang memadai, serta disesuaikn kondisinya dan dirawat dengan baik untuk memudahkan
pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa
untuk memperkecil resiko terjadinya kekeliruan, pencemaran-silang dan kesalahan lain, dan
memudahkan pembersihan , sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindari pencemaran
silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat.
Menurut CPOB, ruangan steril dikategorikan ruang kelas I dan II atau sering disebut white area,
yang harus memenuhi syarat jumlah partikel dan mikroba.Kelas I sebenarnya berada dalam
ruangan kelas II, tetapi ruang kelas I memiliki alat LAF (Laminar Air Flow), yaitu alat yang
menjamin ruangan dalam kondisi steril dan bias dipakai untuk pembuatan secara aseptik.
Tata letak ruang hendaklah dikaji sejak tahap perencanaan konstruksi bangunan demi keefektifan
semua kegiatan, kelancaran arus kerja, komunikasi, dan pengawasan serta untuk menghindari
ketidakteraturan. Tata letak ruang dalam area produksi yang harus dipenuhi antara lain :
1. Untuk pengolahan produk yang mengandung bahan yang menimbulkan sensitisasi tinggi,
disediakan fasilitas tersendiri untuk masing-masing produk. Udara yang dikeluarkan dari fasilitas
itu dilewatkan atau melalui suatu sistem yang sesuai sebelum dilepaskan ke atmosfer.
2. Luas area kerja produksi minimal 2 kali luas yang diperlukan untuk penempatan peralatan
(termasuk wadah yang diperlukan untuk suatu kegiatan) ditambah luas area untuk keperluan
pembersihan dan perawatan mesin oleh operator produksi dan/atau teknisi.
Tidak terdapat sambungan untuk mengurangi pelepasan atau pengumpulan partikel.
Mudah dibersihkan, serta tahan terhadap proses pembersihan, bahan pembersih dan disinfektan
yang digunakan berulangkali dengan memperhatikan faktor kepadatan, porositas, tekstur, dan
sifat elektrostatis
1. Untuk memperkecil resiko bahaya medis yang serius akibat terjadinya pencemaran silang, suatu
sarana khusus dan self-container hendaklah disediakan untuk produksi obat tertentu seperti
produk yang dapat menimbulkan sensitif tinggi, produk lainya seperti antibiotik tertentu (missal
penisilin). Produk hormone seks, produk sitotoksik, produk tertentu dengan bahna aktif
berpotensi tinggi, produk biologi (misal: yang berasal dari mikroorganisme hidup ) dan produk
non-obat hendaklah diprodukdsi di bangunan terpisah.
2. Pembuatan produk yang diklasifikasikan sebagai racun seperti pestisida dan herbisida tidak
boleh dilakukan disarana produksi obat
Memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area yang saling berhubungan antara satu
ruangan dengan ruangan lain mengikuti urutan tahap produksi dan menurut kelas
kebersihan yang di persyaratkan.
Mencegah kesesakan dan ketidakteraturan dan
Memungkinkan terlaksananya
komunikasi dan pengawasan yang
efektif.
4. Luas area kerja dan area penyimpanan bahan atau produk yang sedang dalam proses hendaklah
memadai untuk memungkinkan penempatan peralatan dan bahan secara teratur dan sesuai
dengan alur proses, sehingga dapat memperkecil resiko terjadi kekeliruan antara produk obat
atau komponen obat yang berbeda, mencegah pencemaran silang dan memperkecil resiko
terlewatnya atau salah melaksanakan tahapan proses produksi atau pengawasan.
5. Permukaan dinding, lantai dan langit-langit bagian dalam ruangan dimana terdapat bahan baku
dan bahan pengemas primer, produk antara atau ruahan yamg terpapar ke lingkungan hendaklah
halus, bebas retak dan sambungan terbuka. Tidak melepaskan praktikulat, serta memungkinkan
pelaksanaan pembersihan (bila perlu disinfeksi) yang mudah dan efektif.
6. Konstruksi lantai di area pengolahan hendaklah dibuat dari bahan kedap air permukaannya rata
dan memungkinkan pelaksanaan pembersihan yang cepat dan efisien apabila terjadi tumpahan
bahan. Sudut antara dinding dan lantai di area pengolahan hendaklah berbentuk lengkungan.
7. Pipa, fiting lampu, titik fentilasi dan instalasi sarana penunjang lain hendaklah dirancang
sedemikian rupa untuk menghindari terbentuknya ceruk yang sulit dibersihkan. Untuk
kepentingan perawatan sedapat mungkin instalasi sarana penujang seperti ini hendaklah dapat di
jangkau dari luar area pengolahan.
8. Pipa yang terpasang didalam ruangan tidak boleh menempel diding tetapi digantung dengan
menggunakan siku-siku pada jarak cukup untuk memudahkan pembersihan menyeluruh.
9. Pemasangan rangka atap, pipa dan saluran udara di dalam hendaklah dihindari. Apabila tidak
terhindarkan, maka prosedur dan jadwal pembersihan instalasi tersebut hendaklah dibuat dan di
ikuti.
10. Lubang udara masuk dan keluar serta pipa-pipa dan salurannya hendaklah dipasang sedemikian
rupa untuk mencegah pencemaran terhadap produk.
11. Saluran pembuangan air hendaklah cukup besar, dirancang dan dilengkapi dengan bak control
serta ventilasi yang baik maupun mencegah aliran balik sedapat mungkin saluran terbuka
dicegah tetapi bila perlu hendaklah cukup dangkal untuk memudahkan pembersihan dan
disinfeksi.
12. Area produksi hendaklah diventilasi secara efektif dengan mengunakan sistem pengendalian
udara termasuk filter udara dengan tingkat efisiensi yang dapat mencegah pencemaran dan
pencemaran silang, pengendalian kelembaban udara sesuai kebutuhan produk yang diproses dan
kegiatan yang dilakukan di dalam ruangan dan dampaknya terhadap lingkungan luar pabrik.
Area produksi hendaklah dipantau secara teratur baik selama ada maupun tidak ada kegiatan
produksi untuk memastikan pemenuhan terhadap spesifikasi yang dirancang sebelumnya.
13. Area dimana dilakukan kegiatan yang menimbulkan debu misalnya pada saat pengambilan
sempel, penimbangan bahan /produk, pencampuran dan pengolahan bahan atau produk
pengemasan produk serbuk, memerlukan sarana penunjang khusus untuk mencegah pencemaran
silang dan memudahkan pembersihan.
14. Tata letak ruang area pengemasan dirancang khusus untuk mencegah campur baur atau
pencemaran silang.
15. Area produksi hendaklah mendapat penerangan yang memadai, terutama penerangan di mana
pengawasan visual dilakukan pada saat proses berjalan.
16. Pengawasan selama proses dapat dilakukan di dalam area produksi sepanjang kegiatan tersebut
tidak menimbulkan resiko terhadap produksi obat.
17. Pintu area produksi yang berhubungan langsung ke lingkungan luar, separti pintu bahaya
kebakaran, hendaklah ditutup rapat. pintu tersebut hendaklah diamankan sedemikian rupa
sehingga hanya dapat digunakan dalam keadaan darurat sebagai pintu keluar. Pintu dalam area
produksi yang berfungsi sebagai barier terhadap pencemaran silang hendaklah selalu ditutup
apabila sedang tidak digunakan.
1. Bersihkan lantai, dinding, dan langit-langit dari debu dan kotoran. Hampir seluruh benda-benda
yang di sterilkan harus secara fisik bersih terlebih dahulu sebelum proses standar sterilisasi
dilakukan. Kontaminasi mikroba pada dasarnya dapat dihilangkan melalui pembersihan dengan
menggunakan deterjen dan air atau dihancurkan dengan cara sterilisasi atau desinfektisasi.
Pembersihan yang dilanjutkan dengan pengeringan terhadap permukaan hampir dapat dinyatakan
efektif sebagaimana halnya jika menggunakan desinfektan.
2. Bersihkan lantai, dinding, dan langit-langit dengan cairan disinfektan hingga bebas
mikroorganisme. Beberapa disinfektan yang banyak digunakan :
c. Glutaraldehid
Pada konsentarsi 2 %, pH 7,5-8,5 bertindak sebagai high level disinfectant (HLD) yang berarti
dapat menghancurkan semua mikroorganisme vegetative, basil TBC, fungi, virus ukuran kecil
dan non lipid, serta virus berukuran sedang kecuali sejumlah tertentu spora bakteri.
Mekanisme kerjanya adalah membunuh mikroorganisme melalui proses alkilasi protein.
Keuntungan:
Dapat membunuh vegetative bakteri dalam waktu 2 menit.
Bakterisidal, tuberkulosidal, fungisidal, virusidal, dan sporisidal. Waktu yang dibutuhkan antara
10-30 menit, sedangkan proses sterilisasi perendaman butuh waktu sampai dengan 10 jam
Kerugian:
Bau yang menyegat
Dapat menyebabkan muntah-muntah bila ventilasi ruangan buruk
Konsentrasi 0,2 ppm dapat menyebabkan iritasi mata dan saluran pernafasan
Dapat menguap
e. Formaldehid
Konsentrasi 8 % formaldehid + 70 % alcohol berfungsi sebagai HLD. Sebaliknya, konsentrasi
kurang dari 4 % berfungsi sebagai Low Level Disinfektan (LLD), yaitu: disinfektan tidak
memiliki daya bunuh terhadap spora bakteri, mikrobakterium, semua fungi, serta semua virus
ukuran kecil dan sedang.
Mekanisme kerjanya menginaktivasi mikroorganisme melalui reaksi alkilasi terhadap gugus
amino dan gugus sulfhidril pada protein.
Keuntungan :
Bakterisidal, tuberkulosidal, fungisidal, dan virusidal
Korosif
f. Fenol
Mekanisme kerjanya penetrasi terhadap dinding sel dan mengendapkan protein sel. Fenol biasa
digunakan untuk melakukan desinfeksi dinding, lantai, dan permukaan meja (permukaan keras)
Keuntungan :
Spektrum luas, bakterisidal gram positif dan negative, fungisidal, tuberkulosidal, dan virus
lipofilik
Toleransi cukup baik terhadap beban organic dan air sadah
Satu bagian di dalam 100 bagian air; 10 ml + air hingga menjadi genap 1000 ml. fungsinya
sebagai pembersih dan antiseptik.
3. Bersihkan udara dengan alat pengasapan (fogging) yang mengandung cairan air borne
disinfectants of surfaces
Contoh : Anios Special DJP, Laboratories Anios.
Komposisi :
Formaldehyde, Didecyldimethylammonium chloride, Dimethicone.
5. Setelah itu, ruangan ditutup dan dialiri udara yang telah bebas mikroorganisme, sehingga
didapatkan ruangan clean area untuk produksi steril.
Clean area mempunyai klasifikasi atau grade A, B, C, dan D. Klasifikasi dibagi berdasarkan
jumlah maksimum partikel dan jumlah mikroba yang mengkontaminasinya per meter kubik
udara.
Petugas yang akan bekerja di dalam ruangan produksi steril harus mengganti baju dan
membersihkan diri menggunakan cairan antiseptik di dalam ruangan clean changing area dan
dibilas dengan udara steril, sehingga diharapkan petugas bebas dari kotoran dan mikroorganisme.
Petugas yang akan bekerja di dalam ruangan produksi steril saat masuk ke rumah changing area,
harus mengganti baju dan sepatu serta memakai topi dan kacamata steril yang telah tersedia.
Setelah itu, dia baru masuk ke ruangan clean filling room atau ruangan preparation area.
Laminair airflow merupakan tempat bekerja secara aseptic, untuk tes sterilitas, aseptic
dispensing, dan i.v. mixture (pencampuran obat suntik).Tekanan yang ada di dalam ruangan
laminair airflow dibuat menjadi tekanan negatif.Artinya, aliran udara yang ada mengalir kembali
kedalam ruangan laminair airflow.
Penyebab kontaminasinya adalah :
Udara yang masuk ke ruangan, baik dara dai dalam maupun dari luar.
PRINSIP
Produk steril hendaklah dibuat
dengan persyaratan khusus dengan
tujuan memperkecil risiko pencemaran mikroba, partikulat dan pirogen, yang sangat tergantung
dari ketrampilan, pelatihan dan sikap personil yang terlibat.Pemastian Mutu sangatlah penting
dan pembuatan produk steril harus sepenuhnya mengikuti secara ketat metode pembuatan dan
prosedur yang ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi. Pelaksanaan proses akhir atau
pengujian produk jadi tidak dapat dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk menjamin
sterilitas atau aspek mutu lain.
UMUM
1. Pembuatan produk steril hendaklah dilakukan di area bersih, memasuki area ini hendaklah
melalui ruang penyangga udara untuk personil dan/atau peralatan dan bahan. Area bersih
hendaklah dijaga tingkat kebersihannya sesuai standar kebersihan yang ditetapkan dan dipasok
dengan udara yang telah melewati filter dengan efisiensi yang sesuai.
2. Berbagai kegiatan persiapan komponen, pembuatan produk dan pengisian hendaklah
dilakukan di ruang terpisah di dalam area bersih. Kegiatan pembuatan produk steril dapat
digolongkan dalam dua kategori; pertama produk yang disterilkan dalam wadah akhir dan
disebut juga sterilisasi akhir, kedua produk yang diproses secara aseptis pada sebagian atau
semua tahap.
3. Area bersih untuk pembuatan produk steril digolongkan berdasarkan karakteristik lingkungan
yang dipersyaratkan. Tiap kegiatan pembuatan membutuhkan tingkat kebersihan ruangan yang
sesuai dalam keadaan operasional untuk meminimalkan risiko pencemaran oleh partikulat
dan/atau mikroba pada produk dan/atau bahan yang ditangani.
4. Kondisi “operasional” dan “nonoperasional” hendaklah ditetapkan untuk tiap ruang bersih.
Keadaan “nonoperasional” adalah kondisi di mana fasilitas telah terpasang dan beroperasi,
lengkap dengan peralatan produksi tetapi tidak ada personil.Kondisi “operasional” adalah
kondisi di mana fasilitas dalam keadaan berjalan sesuai modus pengoperasian yang ditetapkan
dengan sejumlah tertentu personil yang sedang bekerja.
Agar tercapai kondisi “operasional” maka area tersebut hendaklah didesain untuk mencapai
tingkat kebersihan udara tertentu pada kondisi “nonoperasional”.
Pada pembuatanproduk steril dibedakan 4 Kelas kebersihan:
aliran udara laminar (laminar air flow) di tempat kerja. Sistem udara
berkisar 0,36 – 0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi kerja dalam
menggunakan sistem pengambilan sampel dari jarak jauh yang menggunakan selang yang panjang. Pada
sistem aliran udara unidirectional hendaklah digunakan sample heads isokinetis.
8. Klasifikasi saat operasional dapat dilakukan selama kegiatan rutin, proses simulasi atau selama
pelaksanaan media fill karena diperlukan simulasi pada kasus terburuk untuk tujuan klasifikasi ini. EN
ISO 14644-2 memberikan informasi tentang cara melakukan pengujian untuk membuktikan pencapaian
secara berkesinambungan klasifikasi kebersihan yang ditetapkan.
10. Untuk zona Kelas A, pemantauan partikel hendaklah dilakukan selama proses kritis berlangsung,
termasuk perakitan alat, kecuali bila dijustifikasi bahwa kontaminasi yang terjadi dalam proses dapat
merusak alat penghitung partikel atau menimbulkan bahaya, misal organisme hidup dan bahan
berbahaya radiologis. Pada kasus demikian, pemantauan selama kegiatan rutin penyiapan alat
hendaklah dilakukan sebelum terpapar ke risiko kontaminasi tersebut di atas. Pemantauan selama
kegiatan proses yang disimulasikan hendaklah juga dilakukan. Frekuensi pengambilan sampel dan
ukuran sampel dalam pemantauan zona Kelas A hendaklah ditetapkan sedemikian rupa sehingga mudah
diintervensi. Kejadian yang bersifat sementara dan kegagalan sistem apa pun dapat terdeteksi dan
memicu alarm bila batas waspada terlampaui. Jumlah rendah dari partikel yang berukuran > 5,0 μm di
lokasi di titik pengisian pada saat proses pengisian berlangsung tidak selalu dapat tercapai. Hal ini dapat
diterima karena ada sebaran partikel atau tetesan produk itu sendiri.
11. Sistem yang sama dianjurkan untuk Kelas B, walaupun frekuensi pengambilan sampel dapat
dikurangi. Kepentingan akan sistem pemantauan partikel hendaklah ditetapkan berdasarkan efektivitas
pemisahan Kelas A dan Kelas B yang berdampingan. Pemantauan Kelas B hendaklah dilakukan pada
frekuensi dan jumlah sampel yang memadai sehingga perubahan pola kontaminasi dan kegagalan sistem
dapat terdeteksi dan memicu alarm bila batas waspada terlampaui.
12. Sistem pemantauan partikel udara dapat terdiri dari beberapa alat penghitung partikel yang
independen; suatu jaringan dari serangkaian titik pengambilan sampel yang dihubungkan dengan
manifold pada satu penghitung partikel; atau kombinasi dari kedua sistem tersebut. Sistem yang dipilih
hendaklah disesuaikan dengan ukuran partikel.
Ruangan di industri farmasi merupakan salah satu aspek yang harus dijaga kebersihannya. Untuk
menghindari terjadinya kontaminasi silang antar produk maka ada beberapa hal yang perlu diperhatikan
:
1. Permukaan ruangan harus kedap air, tidak terdapat sambungan atau retakan, tidak
merupakan tempat pertumbuhan mikroba, mudah dibersihkan, bagian sudut dan tepi
Area pabrik dibagi menjadi 4 zona dimana masing-masing zona memiliki spesifikasi tertentu. Empat zona
tersebut meliputi :
a. Unclassified Area
Area ini merupakan area yang tidak dikendalikan (Unclassified area) tetapi untuk
adalah laboratorium kimia (suhu terkontrol), gudang (suhu terkontrol untuk cold storage
dan cool room), kantor, kantin, ruang ganti dan ruang teknik.
b. Black area
Area ini disebut juga area kelas F. Ruangan ataupun area yang termasuk dalam kelas ini
adalah koridor yang menghubungkan ruang ganti dengan area produksi, area staging
bahan kemas dan ruang kemas sekunder. Setiap karyawan wajib mengenakan sepatu dan
c. Grey area
Area ini disebut juga area kelas D/E. Ruangan ataupun area yang masuk dalam kelas ini
adalah ruang produksi produk non steril, ruang pengemasan primer, ruang timbang,
laboratorium mikrobiologi (ruang preparasi, ruang uji potensi dan inkubasi), ruang
sampling di gudang. Setiap karyawan yang masuk ke area ini wajib mengenakan gowning
(pakaian dan sepatu grey). Antarablack area dan grey area dibatasi ruang ganti pakaian
d. White area
Area ini disebut juga area kelas C, B dan A (dibawah LAF). Ruangan yang masuk dalam
area ini adalah ruangan yang digunakan untuk penimbangan bahan baku produksi steril,
ruang mixing untuk produksi steril , background ruang filling , laboratorium mikrobiologi
(ruang uji sterilitas). Setiap karyawan yang akan memasuki area ini wajib mengenakan
pakaian antistatik (pakaian dan sepatu yang tidak melepas partikel). Antara grey area dan
white area dipisahkan oleh ruang ganti pakaian white dan airlock.
Airlock berfungsi sebagai ruang penyangga antara 2 ruang dengan kelas kebersihan
yang berbeda untuk mencegah terjadinya kontaminasi dari ruangan dengan kelas
kebersihan lebih rendah ke ruang dengan kelas kebersihan lebih tinggi. Berdasarkan
memiliki persyaratan jumlah partikel, jumlah mikroba, tekanan, kelembaban udara dan air
change rate.
Hygine Zoning
Kelas
Jumlah partikel/m3
At rest
In Operational
0,5 (µm)
5,0 (µm)
0,5 (µm)
5,0 (µm)
100
≤ 3.520
≤ 20
≤ 3.520
≤ 20
100
≤ 3.520
≤ 29
≤ 352.000
≤ 2.900
C
10.000
≤ 352.000
≤ 2.900
≤ 3.520.000
≤ 29.000
D/E
100.000
≤ 3.520.000
≤ 29.000
NS
NS
UC
NS
NS
NS
NS
Hygine Zoning
Class
100
<1
<1
<1
100
10
10.000
100
50
NS
D/E
100.000
200
100
NS
UC
NS
NS
NS
E2
UC
NS
NS
NS
E3
UC
NS
NS
NS
Keterangan : UC
Ruangan di industri farmasi merupakan salah satu aspek yang harus dijaga kebersihannya. Untuk
menghindari terjadinya kontaminasi silang antar produk maka ada beberapa hal yang perlu diperhatikan
:
1. Permukaan ruangan harus kedap air, tidak terdapat sambungan atau retakan, tidak merupakan
tempat pertumbuhan mikroba, mudah dibersihkan, bagian sudut dan tepi dinding dibuat
melengkung.
a. Unclassified Area
Area ini merupakan area yang tidak dikendalikan (Unclassified area) tetapi untuk kepentingan tertentu
ada beberapa parameter yang dipantau. Termasuk didalamnya adalah laboratorium kimia (suhu
terkontrol), gudang (suhu terkontrol untuk cold storage dan cool room), kantor, kantin, ruang ganti dan
ruang teknik.
b. Black area
Area ini disebut juga area kelas E. Ruangan ataupun area yang termasuk dalam kelas ini adalah koridor
yang menghubungkan ruang ganti dengan area produksi, area staging bahan kemas dan ruang kemas
sekunder. Setiap karyawan wajib mengenakan sepatu dan pakaian black area (dengan penutup kepala)
c. Grey area
Area ini disebut juga area kelas D. Ruangan ataupun area yang masuk dalam kelas ini adalah ruang
produksi produk non steril, ruang pengemasan primer, ruang timbang, laboratorium mikrobiologi (ruang
preparasi, ruang uji potensi dan inkubasi), ruang sampling di gudang. Setiap karyawan yang masuk ke
area ini wajib mengenakan gowning (pakaian dan sepatu grey). Antarablack area dan grey area dibatasi
ruang ganti pakaian grey dan airlock.
d. White area
Area ini disebut juga area kelas C, B dan A (dibawah LAF). Ruangan yang masuk dalam area ini adalah
ruangan yang digunakan untuk penimbangan bahan baku produksi steril, ruang mixing untuk produksi
steril , background ruang filling , laboratorium mikrobiologi (ruang uji sterilitas). Setiap karyawan yang
akan memasuki area ini wajib mengenakan pakaian antistatik (pakaian dan sepatu yang tidak melepas
partikel). Antara grey area dan white area dipisahkan oleh ruang ganti pakaian white dan airlock.
Airlock berfungsi sebagai ruang penyangga antara 2 ruang dengan kelas kebersihan yang berbeda untuk
mencegah terjadinya kontaminasi dari ruangan dengan kelas kebersihan lebih rendah ke ruang dengan
kelas kebersihan lebih tinggi. Berdasarkan CPOB, ruang diklasifikasikan menjadi kelas A, B, C, D dan E,
dimana setiap kelas memiliki persyaratan jumlah partikel, jumlah mikroba, tekanan, kelembaban udara
dan air change rate.
Adalah ruangan yag terletak antara dua ruang dengan kelas kebersihan yang berbeda. Tujuan ruang
antara ada beberapa macam, diantaranya adalah :