CATATAN MODELLING KINETIKA PELEPASAN OBAT

Purpose
 Prediction
 Bs memprediksi profil pelepasan obat. Paham konsep pelepasan obat
 Estimation
 Mengukur kinerja sediaan obat
 Misal suatu sediaan bs bekerja dlm durasi waktu tertentu
 Modelling dan kinetika utk memahami mekanisme dan kinetika pelepasan modified
release. Profil pelepasan immediate release : obat keluar sediaan  terabsorpsi.
Profil pelepasan modified release : obat dilepaskan  proses selanjutnya tergantung
sistem penghantaran obat yg dirancang.
 Dg modelling bs estimasi : kinerja suatu sediaan, lama bekerjanya. Estimasi
didasarkan atas persamaan matematis yg dirancang pd modelling kinetika pelepasan
obat
 Investigasi lbh lanjut
 Misal SPO sdh termodifikasi pelepasan, ternyata profil pelepasan obatnya berubah.
Bs tdk sesuai dg awal. Oleh krn itu, adanya anomali pd SPO tsb bs dilakukan
investigasi lbh lanjut. Umumnya mengikuti kinetika orde 1 (proses difusi). Tp pd
model tdk mengikuti hukum difusi tsb, bs dilakukan modelling lalu pahami
mekanisme dasar, kemudian dilakukan improvisasi terkait mekanisme apa yg bekerja
pd modelling tsb.
 Dg investigasi lbh lanjut, bs menguraikan pengaruh eksipien di formulasi thd profil
pelepasan obat. Secara kasat mata, profilnya beda. Bedanya pd fase mana bs dikaji dg
adanya modelling
 Distinguishable phenomenon
 Membedakan fenomena apa yg tjd ketika obat lepas.
 Aspek biofarmasetik : obat lepas dr sediaan lalu siap diabsorpsi
 Ketika melihat sediaan, end pointnya hanya profil pelepasan obat hubungan antara
waktu dg j.obat terlepas
 Dlm 1 profil ada berbagai macam fenomena yg bs diuraikan. Misal tablet sustained
release : Obat masuk ke dlm suatu medium air terpenetrasi, polimer di lapisan luar
mengembang obat keluar perlahan  bertambahnya waktu : polimer yg
 mengembang semakin menebal, mekanisme pelepasan akan beda  butuh model utk
membedakan fenomena yang mempengaruhi end point dr profil pelepasan obat tsb
 Understanding the mechanism and action
 Memudahkan utk memahami mekanisme dan kerja suatu sediaan
 Misal obat lepas lambat, bs diidentifikasi lambatnya knp, disebabkan mekanisme apa,
kpn melambat dan tertunda pelepasannya

Concept and requirements

 Menentukan sistem dan mekanisme pelepasan obat dalam formula
 Modelling : mencocokkan mekanisme dr sistem yg ada dibandingkan dg profilnya.
Profilnya diubah mj persamaan matematis utk menjelaskan lbh detail terkait
mekanisme dan kinetika transport obat dr sistem
 Introduce the proposed model
 Membuat usulan model, dicocokan dg mekanismenya. Persamaan matematis yg akan
menguraikan lbh detail. Tergantung jg dr datanya krn akan mencocokkan mekanisme
yg dirancang dg data yg ada.
 Data aquicision
 Conduct the modeling
 Data validation and evaluation

Modelling approaches
Modeling berbasis persamaan matematis shg berkolaborasi lbh lanjut dg statistical science.
2 pendekatan utama :
a) Modelling yg sdh ada (adaptasi dr model yg ada/fenomena yg telah diadaptasi)
Contoh : pelepasan kinetika orde nol, kinetika orde satu, higuchi model, korsmeyer
peppas, hixson crowell, quadratic model.
b) Advances modelling melalui compartmental modeling (umum digunakan) dan perbedaan
fase yg memisah

Tablet masuk medium: obat utuh (K1) disintegrasi : obat pecah mjd granul (K2) 
agregasi dr granul : pecah mjd partikel lbh kecil (K3).
Tablet masuk chamber disolusi, diaduk, dpt profil pelepasan obat. Kontribusi obat lepasnya
beda-beda, kecepatan lepasnya beda. K3>K2>K1, dlm modeling kinetika obat akan dipahami
kecepatan obatnya brp. Jika diukur profil pelepasan obat, yg didapat hanya hub waktu dan
j.obat terdisolusi. Dg adanya modeling bs dikomparasi kecepatannya.
a) Adaptasi modeling
Pelepasan obat mengarah ke modified release formulation
1. Zero order release
 Profil pelepasan obat ada waktu dan %obat terdisolusi, kecepatan pelepasan obat
akan konstan
 Ditulis dlm persamaan matematis = Qt = K x t
 Hampir semua modified release menginginkan fenomena zero order. Paling ideal
adalah zero order.
 Linear antara waktu dan j.obat terdisolusi
2. First order release
 Qt = Q0e-kt
 Kecepatan pelepasan jumlah obat sebanding dg jumlah obat sisa
 Perbedaan mendasar zero dan first order : modified release mengacu pd zero
order, native behaviour/obat tanpa modifikasi mengikuti first order
3. Higuchi
 Dikemukakan oleh takeru higuchi
 Merumuskan pelepasan obat dimana obat tdk pd kondisi native behaviour dan
penghalang transport pelepasan obat berupa matriks yg selalu bertambah
volumenya dan proi-porinya semakin melebar, obat akan lepas terlarut melewati
matriks mengembang berpori tsb shg menghasilkan profil pelepasan obat
 J.obat terdisolusi sebanding dg akar waktu  Qt = akar t
 Model higuchi ada barrier berupa matriks berpori shg obat membutuhkan waktu
melewati barrier tsb shg obat lepas tdk bs mengikuti pola orde 1 atau 0
4. Hixson crowell
 Merumuskan pelepasan obat sebanding dengan akar pangkat tiga
 Digunakan utk multipartikulat release spt immediate release
 Pelepasan berbeda dg orde 1 yang mana orde 1 pelepasannya spt pd gambar. Pd
hixson crowell, awalnya lbh lambat tp langsung akan tinggi krn ada fase
disintegrasi, pd fase ini ukuran partikel blm kecil shg luas permukaan blm tinggi,
jk sdh terdeagregasi mjd partikel lbh kecil maka menambah luas permukaan shg
 jumlah pelepasan obatnya cepat sekali. Bahkan bs sampai first order. Model ini
adalah model usulan sesuai fenomena yg dikaji
 Beda fenomena, beda matriks, beda sistem, beda polimer  model beda
 Model memudahkan memsimplifikasi proses yg ada di sediaan
 Ketika obat pecah mjd granul lalu pecah mjd partikel lbh kecil. Antara partikel
lbh kecil, kecepatan disolusinya beda. K3>K3>K1. Peningkatan sebanding dg
peningkatan luas permukaan. Obat pecah jd granul, luas permukaan bertambah
signifikan. Granul pecah jd kecil maka kecepatan pelepasan obat sangat
meningkat
5. Korsmeyer peppas
 Model dimana modelnya bs utk identifikasi apakah mengikuti zero/first/keduanya
 Digambarkan dg fraksi obat terlarut
 Rumus = Qt/Q0 = ktn . n = eksponensial value yg mana menghipotesa jk n<0,45
maka pelepasannya mengikuti proses difusi (first order), bentuknya melengkung.
Difusi: obat terlarut lepas, sistem bs utuh bs kurang. Jk n>0,89 maka obat lepas
mengikuti fenomena erosi. N tinggi akan lurus. Erosi : obat tdk bs larut, lepasnya
krn terkikis, jd lbh konstan cenderung mengikuti zero order. Jk 0,45<n<0,89
maka anomolous transport yang mana ini merupakan gabungan difusi dan erosi,
kinetika obat lepas bs mengikuti first order atau ada penghalang yg mana
mencegah obat lepas first order. Hampir mirip higuchi tp perbedaannya higuchi
kecepatannya relatif konsisten di awal/akhir. Tp korsmeyer ini hampir mengikuti
hixson crowell  awal landai dikit, proses difusi tergantung nilai n. Kl n rendah
 Persamaannya diturunkan dr hukum fick
Model pada modified release bs tergantung dr formulasinya.
Nilai suatu obat dr profil  fenomena dipisahkan, dikenali lbh lanjut  digabungkan lg utk
simplifikasi jd suatu persamaan.
b) Advanced modeling
 Misalnya modeling berbasis kompartemental. Sistem dan mekanismenya beda 
transport obat beda.
 Semakin dekat nilai prediksi dg observasi, maka modelnya semakin kuat