ABSTRACT

Pyrrole dikenal luas sebagai perancah aktif biologis yang memiliki beragam aktivitas. Kombinasi
farmakofor yang berbeda dalam sistem cincin pirol telah menyebabkan pembentukan senyawa yang
lebih aktif. Analog yang mengandung Pyrrole dianggap sebagai sumber potensial senyawa aktif biologis
yang mengandung serangkaian sifat menguntungkan yang signifikan dan dapat ditemukan dalam banyak
produk alami. Tinjauan ini menyoroti metode sintetik dari perwakilan heterocycle nitrogen seperti pirol,
pirol tersubstitusi dan senyawa terkait lainnya. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menunjukkan dan
merangkum berbagai metode untuk sintesis nitrogen yang mengandung heterocycle dari kelompok
struktur yang terkait dengan pirol dan pirola.

INTRODUCTION

Pyrrole adalah senyawa heterosiklik beranggota lima, sesuai dengan rumus umum C4H4NH [1]. Ini
adalah cairan yang mudah menguap tidak berwarna, tidak stabil di udara, di mana ia mudah menjadi
gelap. Jadi diperlukan distilasi awal sebelum digunakan [2].

Pyrrole termasuk dalam kelompok senyawa aromatik, dan terhidrogenasi sulit. Reaksi DielsAlder atau
reaksi olefin biasa tidak khas untuk cincin ini. Karena kenyataan, bahwa ia dapat dengan mudah
dipolimerisasi, sebagian besar reaksi elektrofilik, yang digunakan dalam kimia benzena, tidak dapat
diterapkan pada pirol. Di sisi lain, turunan pirol tersubstitusi telah dimasukkan dalam berbagai
transformasi [3]

REACTION OF PYRROLE WITH ELECTROPHILES

Secara umum pyrroles paling umum bereaksi dengan elektrofil pada posisi α, karena stabilitas tertinggi
dari protonasi antara yang diperoleh (Skema 1).

Dari kelompok penambahan elektrofilik, pyrroles mudah dinitrasi, terhalogenasi, dan tersulfonasi, di
mana turunan polihalogenasi biasanya diperoleh, tetapi monohalogenasi juga dapat terjadi (Skema 2)
[6]. Ketika pirol nitrogen silated, halogenasi pada posisi ke-3 juga dimungkinkan, sehingga ini dianggap
sebagai prosedur yang berguna untuk fungsionalisasi posisi ke-3 yang kurang aktif [4].

Asal Pirola

Tahun 1834 F. F. Runge telah mendeteksi pirol untuk pertama kalinya sebagai konstituen tar batubara
[5]. Kemudian pada 1857 ia telah diisolasi untuk pertama kalinya dari pirolisis tulang. Namanya berasal
dari Greekpyrrhos - berdasarkan reaksi yang digunakan untuk pendeteksian [6]. Pyrrole sendiri tidak
terjadi secara alami, tetapi banyak turunannya ditemukan dalam berbagai kofaktor dan produk alami.
Pyrroles adalah komponen dari macrocycles yang lebih kompleks, termasuk vitamin B12, pigmen
empedu seperti bilirubin dan biliverdin, dan porfirin heme, klorofil, klorin, bakterioklorin, dan
porfirinogen [7, 8]. Pyrrole adalah konstituen asap tembakau dan bukan sebagai bahan [9].
Aktivitas farmakologis pirol dan turunannya

Pyrrole dan turunannya memainkan peran penting dalam kimia farmasi dan alami. Umumnya mereka
banyak digunakan sebagai perantara dalam sintesis farma

ceuticals, obat-obatan, bahan kimia pertanian, pewarna, bahan kimia fotografi, parfum dan senyawa
organik lainnya. Sebagai contoh, klorofil, heme adalah turunan yang dibuat oleh empat pembentukan
cincin pirol sistem cincin porfirin (Gbr. 1). Selain itu mereka digunakan sebagai katalis untuk proses
polimerisasi, inhibitor korosi, pengawet, pelarut untuk resin dan terpena, standar dalam analisis
kromatografi dan mereka juga digunakan dalam sintesis organik dalam industri farmasi. Ini adalah unsur
penting dalam struktur sejumlah produk farmasi dan agen aktif baru dengan berbagai efek farmakologis
seperti: atorvastatine - antihyperlipidemic, aloracetam untuk pengobatan penyakit Alczheimer,
elopiprazole - antipsikotik, lorpiprazole - anxiolytic, tolmetin - anti-inflamasi aktivitas (Gbr. 2) [10].

PENDEKATAN KLASIK UNTUK SINTESIS PYRROLE

Persiapan industri

Dalam industri pirol diproduksi oleh pengobatan furan dengan amonia dengan adanya katalis asam
padat, seperti SiO2 dan Al2O3 (Skema 3) [6]. Pyrrole juga dapat diperoleh dengan katalitik dehidrogenasi
pirolidin (Skema 4).

Sintesis pirol-Paal-Knorr

Metode yang paling menonjol dan diterapkan untuk sintesisis pyrroles, furans dan tiofena, dan
turunannya adalah sintesis Paal-Knorr yang terkenal, berdasarkan pada reaksi senyawa 1,4-dikarbonil
dengan amonia atau amina primer masing-masing untuk membentuk pirol dan piroli tersubstitusi,
masing-masing (Skema 5) [11, 12].

Mekanisme sintesis pirol Paal-Knorr

Pada tahun 1991 V. Amarnath et al. [13] menyarankan mekanisme reaksi Paal-Knorr berdasarkan
serangan amina ke karbonil terprotonasi, membentuk hemiaminal. Lebih lanjut, amina menyerang
karbonil lainnya dan membentuk turunan 2,5-dihidroksi-tetrahidropiranrol, yang selanjutnya didehidrasi
untuk membentuk pirol tersubstitusi yang sesuai [14]. Mekanisme yang diusulkan disajikan pada Skema
6. Reaksi ini biasanya dijalankan di bawah kondisi protik atau asam Lewis, dengan amina primer.
Penggunaan amonium hidroksida atau amonium asetat (seperti yang dilaporkan oleh Paal) memberikan
pirola yang tidak tersubstitusi [14].

SINTESIS 1,4-DIKETON

Sejumlah metode yang digunakan untuk sintesis yang diperlukan untuk siklisasi 1,4-diketon telah
dilaporkan: Metode satu pot untuk sintesis γ-diketon atau γ-keto ester dengan penambahan nitroalkan
primer terkonjugasi ke α, β-keton tak jenuh atau ester (Skema 7) [15]. Penambahan yang dikatalisasi Pd
[16] dan cross-coupling [17] untuk mendapatkan 1,4-diketon dalam hasil yang baik, seperti yang
disajikan masing-masing pada Skema 8 dan Skema 9:

Metode terakhir memungkinkan preparasi nyaman dari 1,4-diketon difungsikan dan memungkinkan
memperoleh produk stereoselektif [17]. Berbagai 1,4-diketon telah disintesis dalam hasil sedang hingga
baik melalui reaksi tipe adisi Michael antara aroil klorida dan chalcone dengan adanya logam samarium
dalam pelarut N, N-dimethylformamide sebagai pelarut (Skema 10) [18]. Penggabungan katalisis
photoredox dan katalisis amina primer memungkinkan konstruksi langsung stereosenter kuaterner
alcarbon melalui α-photoalkylation dari β-ketocarbonyl dengan efisiensi tinggi dan enansioselectivities
(Skema 11) [19].
PENDEKATAN YANG DIUBAH UNTUK SINTESIS PAAL-KNORR PYRROLE

Modifikasi dalam sintesis pirol Paal-Knorr

Pendekatan klasik Paal-Knorr saat ini telah dimodifikasi dan dioptimalkan oleh sejumlah perubahan
dalam reagen awal dan / atau kondisi reaksi seperti yang disajikan pada Skema 12. Peningkatan hasil
yang tinggi dan peningkatan tingkat reaksi telah dicapai dengan memasukkan bismute nitrat (A) [20],
hibrida organik-anorganik (B) [21], bismut (III) klorida yang didukung silika (BiCl3 / SiO2) (G) [22] dan
triflat logam sebagai kemungkinan untuk menjalankan reaksi dalam suatu media bebas pelarut (E) [23].
Di samping itu, satu katalis pot ramah lingkungan juga telah disarankan oleh Rahmatpour et al. (F) [24].
Saat ini kimia hijau sangat direkomendasikan untuk sintesis produk baru dan tersedia. Pada tahun-tahun
terakhir sejumlah modifikasi dalam sintesis pirol PaalKnorr telah dilakukan dan dilaporkan. Wang et al.
telah melaporkan sintesis pyrroles tersubstitusi menggunakan cairan ionik sebagai pelarut. Reaksi ini
ditandai dengan penghindaran penggunaan katalis toksik dan kesederhanaan dalam prosedur isolasi (D)
[25] serta pengenalan air sebagai media reaksi seperti yang dilaporkan oleh Dilek et al. (C) [26]. Handy
dan rekan melaporkan suatu metode yang terdiri dari penerapan kedalaman yang tidak mahal, tidak
beracun, dan dapat didaur ulang pelarut eutektik (kombinasi urea atau gliserol dengan kolin klorida)
sebagai pelarut / katalis yang efektif untuk reaksi Paal-Knorr untuk membentuk pirol furan. Kondisi
reaksi cukup ringan dan tidak memerlukan katalis asam Bronsted atau Lewis (H) tambahan [27]. Zhang
et al. telah menggambarkan sintesis Nsubstituted pyrroles dalam hasil yang baik sampai yang sangat
baik dari berbagai 1,4-diketon tersubstitusi dengan amina primer yang dikatalisis oleh MgI2 etherate
(Skema 13) [28]. Veitch et al. telah mengembangkan metode untuk sintesis analog pirol dengan
siklondensasi senyawa 1,4-dikarbonil dengan magnesium nitrida sebagai sumber amonia (Skema 14)
[29]. Phan et al. telah mensintesis pirol analog dari benzyl amine dengan 2,5-hexan-edione
menggunakan katalis heterogen yang efisien - kerangka logam-organik yang sangat berpori (IRMOF-3)
seperti yang ditunjukkan di bawah ini (Skema 15) [30]: Di sisi lain, saat ini jumlah metode yang berbeda
juga telah dikembangkan untuk sintesis pirol dan turunannya.
Metode lain untuk sintesis pirol

Kondensasi 2,5-dimethoxytetrahydrofuran yang dioperasikan secara sederhana dan ekonomis dengan

berbagai amida aromatik primer dengan adanya satu ekivalen thionyl chloride [31] atau amina dan
sulfonamida dalam air dengan adanya jumlah katalitik besi (III) klorida [32] menyebabkan pembentukan
pirol tersubstitusi-N di bawah kondisi reaksi ringan dalam hasil yang baik (Skema 16). Pendekatan yang
menarik untuk sintesis pirol tersubstitusi polis adalah melalui reaksi 1-sulfonil-1,2,3triazol dengan alena
dengan adanya katalis nikel (0) seperti yang dijelaskan dalam Miura et al. [33] (Skema 17A). Senyawa ini
telah dipertimbangkan juga dari penulis lain sebagai komponen awal untuk sintesis mono, di- dan tri
tersubstitusi oleh rhodium (II) -catalyzed cycloaddition dengan isoxazoles (Skema 17B) [34] atau
transannulasi dengan vinil eter (Skema 17C) [35] atau dengan alkenil alkil eter (Skema 17D) [36]. Reaksi
1,4-dihalo-1,3diena yang sangat efisien telah dijelaskan untuk pembentukan pirol dan pirolo heteroaril
di bawah katalisis Cu (Skema 18) [37] dan alkenilasi amida ganda amida yang dikatalisis tembaga (Skema
19) [38].
Pendekatan baru untuk mendapatkan NH pyrroles tersubstitusi telah dikembangkan berdasarkan pada
annulation vinil azida dengan ester dan / atau aldehida, seperti yang disajikan pada Skema 20,
memastikan hasil yang baik diperoleh dalam kondisi yang ringan, netral dan sangat sederhana [39 - 43]
(Skema 21A, Skema 21B dan Skema 21C).

Berbagai pyrrole yang disubstitusi oleh polis mudah diakses dari asetil dan alkin yang berinteraksi
dengan zat yang mengandung N yang sesuai dalam satu langkah (Skema 22A) [44] dan dengan cara yang
sangat regioselektif (Skema 22B) [45], (Skema 23) [46].
Baru-baru ini penulis lain telah memperoleh pyrroles tersubstitusi dalam hasil yang baik, menggunakan
reaksi 2H-azirine yang dikatalisis emas dengan ynamides [47], dan siklisasi keton α-amino dengan alkin
[48], (Skema 24A dan Skema 24B). Preparasi lain dari derivatif pirol telah dilaporkan, terdiri dari
kondensasi propargil amina dengan etil vinil eter di bawah iradiasi gelombang mikro dalam hasil yang
baik (Skema 25) [49]. Formasi lain yang dipromosikan dengan microwave 2-asilpirol dalam hasil yang
baik adalah siklisasi radikal iminil, diakhiri dengan menjebak dengan TEMPO, memberikan adduct yang
difungsikan tanpa menggunakan reagen beracun dan berbahaya dan menggunakan alkynes sebagai
akseptor radikal (Skema 26) [50].

Saat ini Zheng et al. dan Gao et al. telah mensintesis pyrroles tersubstitusi polis dengan pembentukan
ikatan C-C dan C-N dari N-homo allylicamines dengan asam arylboronic dan fenil asetaldehida dengan
amina primer seperti yang ditunjukkan dalam Skema 27A dan Skema 27B [51, 52]. Metode lain adalah
sintesis turunan pirol oleh kaskade hetero-Diels-Alder / kontraksi satu-pot yang menghasilkan N-
arylpyrroles dari ester 1,3-dienylboronic dengan nitrosoarena dalam hasil yang sangat baik (Skema 28)
[53]. Baru-baru ini Bayat et al. telah menggambarkan turunan heterosiklik baru yang menyatu dari pirol
yang mengandung gugus asetonitril atau sikanoasetonitril pada posisi 3 dengan reaksi multikomponen
satu-pot dalam hasil yang baik, Skema 29
Bunrit et al. telah menggambarkan metode baru untuk sintesis 2-pyrrole tersubstitusi dalam hasil
keseluruhan yang baik dengan hanya air dan etena sebagai produk samping menggunakan katalis Pd, Ru
dan Fe, (Skema 30), [55].

SINTESIS PYRROL BERGANTI

Pirol yang digantikan dalam hasil yang sangat baik telah diformulasikan dengan substitusi N yang sangat
regioselektif dari pirol dengan alkil halida, sulfonil klorida, dan cairan ionik benzoil klorida [Bmim] [PF6]
atau [Bmim] [BF4] seperti yang ditunjukkan dalam Skema 31 [56]. 1-Vinylpyrroles telah disintesis oleh
sistem reagen N, Ndimethyl¬formamide / oxalyl chloride untuk menghasilkan 1-vinylpyrrole-2-
carbaldehydes yang sesuai dalam hasil yang baik dalam waktu reaksi singkat (Skema 32) [57]. 2-alkil-1H-
indol dan 2-alkil-1H-pirol tersubstitusi 2-tersubstitusi atau 2-2,3 telah disintesis dalam hasil yang baik
oleh indoles 1H dan kekurangan 1H-pirol, palladium / norbornene-cocatalyzed alkilasi regioselektif
dengan alkil bromida primer pada ikatan CH yang berdekatan dengan kelompok NH (Skema 33) [58].
Intermediate acid iodide intermediate mengalami serangan nukleofilik dari berbagai nukleofil yang
relatif lemah - termasuk asilasi Friedel-Crafts dari Nmethylpyrroles N-asilasi sulfonamida, dan reaksi
asilasi dari turunan fenol terhambat (Skema 34) [59].
KESIMPULAN

Ulasan saat ini menyajikan metode sintetis untuk memperoleh pirol, pirol tersubstitusi dan senyawa
terkait lainnya dalam hasil yang tinggi hingga sangat baik di bawah kondisi reaksi yang ringan, netral dan
sangat sederhana dan / atau adanya berbagai katalis seperti iradiasi yang dipromosikan dengan
microwave, pengenalan sejumlah logam dan kompleks logam sebagai katalisator reaksi seperti Pd, Ru,
Li, Fe, dll. Kondisi reaksi kimia hijau dan pendekatan sintetik satu pot juga dibahas, berdasarkan pada
aplikasi reaksi bebas media dan penggunaan katalis daur ulang yang ramah lingkungan.