Artikel Tambahan Abstrak

Opioid dalam ASI: Prinsip

Farmakokinetik dan Implikasi Klinis
The Journal of Clinical Pharmacology
2018, 58(S10) S151–S163
C
2018, The American College of
Clinical Pharmacology
DOI: 10.1002/jcph.1113

Shinya Ito, MD

Keamanan terapi obat ibu selama menyusui dapat dinilai dari perkiraan tingkat paparan obat pada bayi melalui susu. Prinsip farmakokinetik (PK)
memprediksi bahwa semakin rendah clearance , semakin tinggi dosis bayi melalui susu. Obat-obatan dengan klirens rendah ( <1 mL/[kg·menit]) cenderung
menyebabkan tingkat paparan bayi lebih besar dari 10% dari dosis ibu yang disesuaikan dengan berat badan bahkan jika rasio konsentrasi susu-ke-plasma
adalah 1.Kebanyakan obat menyebabkan paparan tingkat yang relatif rendah di bawah 10% dari dosis ibu yang disesuaikan dengan berat badan, tetapi
opioid memerlukan kehati-hatian karena potensi efek samping yang parah. Lebih jauh, variasi individu yang substansial dari pembersihan obat ada pada ibu
dan bayi, yang berpotensi menyebabkan akumulasi obat dari waktu ke waktu pada beberapa bayi bahkan jika perkiraan dosis obat melalui susu kecil.
Perbedaan PK di antara individu diketahui tidak hanya untuk kodein dan tramadol melalui varian farmakogenetik CYP2D6 tetapi juga untuk opioid substrat
non-CYP2D6 termasuk oksikodon, yang menunjukkan kesulitan menghilangkan ketidakpastian PK hanya dengan mengganti opioid dengan yang lain. Secara
keseluruhan, penggunaan opioid untuk manajemen nyeri selama persalinan dan melahirkan dan penggunaan jangka pendek berikutnya selama 2-3 hari
kompatibel dengan menyusui. Sebaliknya, terapi opioid ibu yang baru dimulai dan berkepanjangan harus mengikuti program pemantauan ketat pada bayi
yang naif opioid. Sampai lebih banyak data keamanan tersedia, durasi pengobatan opioid yang baru dimulai pada periode postpartum harus dibatasi hingga
2-3 hari dalam pengaturan rawat jalan tanpa pengawasan. Pengobatan kecanduan opioid dengan metadon dan buprenorfin selama kehamilan dapat
berlanjut hingga menyusui, tetapi kondisi bayi harus dipantau.

Kata kunci
menyusui, opioid, penarikan, keamanan, bayi, neonatus, kodein

Meskipun 80% sampai 90% wanita postpartum di banyak negara
memulai menyusui,1 sebanyak 80% dari mereka membutuhkan
obat selama menyusui.2,3 Namun, penilaian risiko untuk
menghindari potensi toksisitas obat pada bayi sulit dilakukan
karena wanita menyusui dikecualikan dari proses pengembangan
obat, menyebabkan kurangnya informasi tentang kadar obat dalam
susu saat obat diperkenalkan ke pasar. Bahkan dalam pengaturan
pascapasar, data farmakokinetik (PK) dalam susu terbatas,
menciptakan kekosongan informasi dari bukti lini pertama yang
diperlukan untuk penilaian risiko. Keputusan default untuk
berhenti menyusui bukanlah pilihan karena manfaat kesehatan
yang luar biasa dari ASI bagi bayi, yang meliputi peningkatan
perkembangan kognitif, risiko infeksi yang lebih rendah, dan
pengembangan sistem kekebalan.4–14 Faktanya, organisasi
profesional seperti American Academy of Pediatrics
merekomendasikan pemberian ASI eksklusif setidaknya selama 6
bulan pertama kehidupan,4 meskipun pandangan dokter anak
seperti itu mungkin tidak diketahui secara luas di luar disiplin ilmu
tersebut. Faktanya, bahkan jika ada informasi keamanan yang
seimbang selama menyusui untuk obat tertentu, pasien sering
disarankan untuk tidak menyusui, atau mereka menghindari
minum obat yang diperlukan, karena kurangnya penilaian risiko
yang rasional. Studi menunjukkan bahwa hampir setengah dari
wanita yang menggunakan obat-obatan dengan informasi
keamanan menghentikan menyusui.15-17 Ketika terapi obat
berlanjut, kasus
keracunan obat pada bayi muncul,18 termasuk kasus kematian yang
tragis karena penggunaan kodein ibu. 19 Penting bagi semua
profesional kesehatan untuk mengenali aspek unik dari penilaian
keamanan obat selama menyusui. Secara khusus, pemahaman
dasar prinsip-prinsip PK dari paparan obat bayi melalui susu dan
penerapannya pada kasus klinis merupakan seperangkat
keterampilan yang penting bagi seorang ahli farmakologi klinis.
Dalam artikel ini fokus ditempatkan pada opioid karena profil efek
sampingnya yang serius.
Manfaat Menyusui
Dalam penilaian risiko keamanan obat selama menyusui, manfaat
ASI bagi kesehatan ibu dan bayi harus dibuat secara eksplisit. 4
Meskipun bukti manfaat ASI sebagian besar diperoleh dari studi
kohort observasional dan analisis epidemiologi, adanya
kemungkinan biologis
 Divisi Farmakologi dan Toksikologi Klinis, Rumah Sakit Anak Sakit, Universitas
Toronto, Toronto, Ontario, Kanada
Dikirim untuk publikasi 5 Desember 2017; diterima 1 Februari 2018.
S152 The Journal of Clinical Farmakologi / Vol 58 No S10 2018
serta hubungan yang erat dan sering diamati antara menyusui dan
berbagai manfaat kesehatan menunjukkan hubungan sebab akibat.
Pertama, bayi yang diberi ASI kurang rentan terhadap infeksi, 6-9
yang mungkin setidaknya sebagian sebagai akibat dari zat anti
infeksi dalam ASI seperti IgA sekretori, laktoferin, lisozim, dan
defensin. Yang penting, kejadian enterokolitis nekrotikans pada
bayi prematur berkurang secara signifikan ketika ASI
digunakan.4,10 Kedua, bayi yang diberi ASI menunjukkan
perkembangan kognitif yang lebih baik daripada bayi yang diberi
susu formula.13,14 Digabungkan dengan temuan dari studi kohort
observasional, hasil uji coba secara acak dari promosi menyusui
intensif (percobaan PROBIT) menunjukkan bahwa menyusui
dikaitkan dengan IQ yang lebih tinggi pada usia 6-7 tahun. 13
Secara keseluruhan, peningkatan IQ dalam penelitian ini adalah
sekitar 8 poin, yang merupakan setengah dari standar deviasi IQ
pada populasi umum, yang menyiratkan dampak menengah pada
populasi. Ketiga, percobaan tikus menunjukkan bahwa sitokin ibu
dalam susu, bersama dengan alergen yang dicerna ibu,
mempengaruhi pengenalan imunologis bayi terhadap antigen
eksogen dengan mengembangkan toleransi terhadapnya. 20 Fungsi
tersebut dapat dipandang sebagai peran kelenjar susu laktasi
sebagai organ pemrosesan informasi bagi bayi yang perlu
dipersiapkan untuk menghadapi habitat sekitarnya setelah disapih.
Adil untuk mengasumsikan bahwa masih ada fungsi biologis
penting lainnya dari ASI, yang belum ditemukan. Mengingat efek
menguntungkan dari ASI, pedoman praktik saat ini untuk dokter
anak merekomendasikan pemberian ASI eksklusif selama 6 bulan
pertama kehidupan dan kelanjutan menyusui selanjutnya. 4 Dalam
penilaian risiko obat ibu dalam menyusui, setiap keputusan untuk
menghentikan menyusui harus diimbangi dengan hati-hati dengan
kurangnya manfaat kesehatan yang mungkin diberikan ASI.
Mekanisme Transfer Obat Ke Dalam Susu
Epitel kelenjar susu membentuk saluran dan alveoli yang
mensekresi. Susu disekresikan ke dalam alveoli, yang dikelilingi
oleh sel-sel mioepitel dengan kemampuan untuk berkontraksi pada
stimulasi oleh oksitosin.21,22 Alveoli tertanam dalam jaringan
interstisial, yang mengandung pembuluh darah. Setelah proliferasi
struktur duktus yang bergantung pada progesteron pada kehamilan,
hormon laktogenik prolaktin melengkapi pertumbuhan lobu
loalveolar untuk menyusui.23,24
Obat di kompartemen interstisial bersentuhan dengan epitel
kelenjar susu. Ada beberapa mekanisme sekresi obat ke dalam
susu, yang meliputi, tetapi tidak terbatas pada, difusi pasif dan
terfasilitasi serta transpor aktif.25 Pengamatan klinis konsentrasi
obat dalam susu dan plasma ibu menunjukkan bahwa model
gabungan difusi danaktif
Ito S153
Dosis bayi relatif (RID) adalah dosis rata-rata waktu yang
disesuaikan dengan berat badan (misalnya, harian) obat dalam
susu yang dicerna oleh bayi, dinyatakan sebagai persentase waktu
rata-rata dosis terapi ibu berdasarkan berat badan. RID 100% sama
dengan langsung menerima dosis terapeutik per berat; RID 10%
Penulis yang Sesuai:
Shinya Ito, MD, Division of Clinical Pharmacology & Toxicology, Hospital for Sick
Children, 555 University Avenue, Toronto, Ontario, Kanada M5G1X8
Email: shinya.ito@sickkids.ca
transpor, khususnya penghabisan yang dimediasi oleh kanker
payudara (BCRP) ke dalam susu, dapat menjelaskan pola disposisi
susu dari banyak obat.26,27
BCRP sangat diekspresikan dalam jaringan dengan fungsi
penghalang, termasuk sel-sel endotel vaskular di otak (yaitu, sawar
darah-otak), phoblast syncitiotro plasenta, dan epitel usus, sebagai
transporter penghabisan yang mengurangi eksposur otak, janin,
dan organ inang terhadap obat-obatan dan racun. 28 Spektrum
substrat BCRP relatif luas, termasuk fitokimia, racun makanan,
dan obat-obatan (misalnya, simetidin, asiklovir, nitrofurantoin, dan
metotreksat).28 Anehnya, kelenjar susu menyusui terbukti sangat
mengekspresikan BCRP29 melalui jalur prolaktin-JAK2/STAT5.30
Kemudian, peran baru BCRP di kelenjar susu ditemukan ketika
susu BCRP-null tikus ditemukan kekurangan vitamin B2
(riboflavin).31 Temuan ini didefinisikan fungsi BCRP kelenjar susu
sebagai vitamin B2 transporter, konsisten dengan status penting vi
Tamin riboflavin dan akumulasinya dalam susu. Obat-obatan dan
toksin yang merupakan substrat BCRP rupanya membajak
transporter.
Model kombinasi difusi dan transpor aktif ini menunjukkan
bahwa kedua faktor terkait difusi (misalnya, karakteristik ionisasi,
pengikatan protein plasma, dan lipofilisitas) dan spesifisitas
substrat untuk BCRP merupakan indikator kunci untuk tingkat
sekresi obat ke dalam susu. Secara khusus, substrat BCRP, sifat
kationik (karena kompartemen susu lebih asam daripada plasma
ibu, obat dasar cenderung lebih terionisasi dalam susu, tidak dapat
berdifusi kembali ke plasma), ikatan protein plasma rendah, dan
lipofilisitas tinggi merupakan elemen penting dari peningkatan
transfer susu relatif terhadap tidak adanya karakteristik ini. Faktor-
faktor ini secara independen mempengaruhi konsentrasi obat
dalam susu, secara kolektif menentukan rasio konsentrasi obat
susu terhadap plasma (rasio MP).
Parameter Transfer Obat Ke ASI Rasio MP didefinisikan sebagai
rasio area di bawah kurva konsentrasi-waktu (AUC, atau
konsentrasi rata-rata) antara ASI dan plasma ibu.25 Karena
kesulitan dalam memperoleh data AUC, rasio MP sering
diperkirakan dari satu titik data sebagai pengganti, yang mungkin
atau mungkin tidak mencerminkan nilai rasio MP berbasis AUC
karena profil waktu konsentrasi mungkin berbeda antara susu dan
plasma ibu. Meskipun rasio MP adalah konsep yang mudah
dipahami, kadang-kadang diinterpretasikan secara berlebihan
sebagai satu-satunya penentu tingkat paparan obat pada bayi. 18 Hal
ini menyebabkan kesalahpahaman bahwa obat dengan rasio MP
lebih besar dari 1 tidak aman karena akumulasi. Gagasan ini belum
tentu benar dan sebenarnya tidak benar untuk sebagian besar kasus
karena tingkat keterpaparan bayi terhadap obat dalam susu
ditentukan tidak hanya oleh rasio MP tetapi juga oleh pembersihan
obat.
berarti bahwa dosis bayi obat melalui susu adalah 10% dari dosis
terapi per berat badan. RID 10% sering dianggap sebagai titik
referensi sebagai ambang batas keamanan dalam penilaian risiko, 25
tetapi nilai yang lebih rendah seperti 5% dapat dianggap sebagai
ambang batas penerimaan menyusui untuk obat psikoaktif. 32 Nilai
batas RID ini bukan merupakan ambang batas toksisitas melainkan ×asupan susu harian
titik referensi teoretis untuk penilaian risiko. Menurut definisi,
RID adalah parameter paparan obat bayi relatif terhadap dosis
Dengan asumsi bahwa F = 1, RID dapat ditulis ulang sebagai
terapi ibu per kg, bukan dosis terapi neonatal per kg. Meskipun
parameter persentase:
jelas lebih baik menggunakan dosis terapeutik neonatus untuk
dibandingkan dengan paparan obat pada bayi melalui susu,
sebagian besar obat kekurangan informasi tentang dosis neonatus. RID (%) = (rasio MP/CL) × asupan susu harian × 100
Oleh karena itu, jika ada bukti klirens obat yang lebih rendah pada
periode neonatal, RID dapat disesuaikan pada tahap akhir Asupan susu bayi biasanya diasumsikan 150 mL/(kg·hari) ( 0,1
penilaian risiko.18 mL/[kg·menit]).25,33 Oleh karena itu,

Prinsip Farmakokinetik
Konsep di atas dapat dinyatakan sebagai prinsip PK sederhana. 18
Secara singkat, jumlah harian obat yang akan ditelan bayi melalui
susu adalah:
Dosis harian bayi = [C]susu × asupan susu harian [C]susu
dinyatakan sebagai:
[C]susu = rasio MP × ibu [C]plasma
Oleh karena itu,
dosis bayi harian = rasio MP × ibu[C]plasma × asupan susu
harian
Karena RID adalah dosis harian bayi per berat badan dibagi
dengan dosis terapeutik harian ibu per berat badan (MDT),
RID = (rasio MP × ibu[C]plasma
×asupan susu setiap hari)/MDT
Pada steady state, ibu [C]plasma dapat dinyatakan sebagai:
Ibu [C]plasma = (F × Dosis/ τ)/CL
= (F × MDT) /CL
mana τ adalah interval pemberian dosis , F adalah bioavailabilitas,
dan CL adalah pembersihan total tubuh dari obat pada ibu.
Oleh karena itu, kita dapat memperoleh:
RID (%) = EI(%) = MP rasio × 10/CL (1) di
mana EI adalah indeks eksposur, dan satuan CL adalah
mL/(kg·min).
Ketika prinsip PK ini diturunkan, istilah EI digunakan 18,34 alih-
alih RID untuk menekankan sifat teoritis dari konsep tersebut.
Memang, EI dapat dihitung dari rasio MP yang diprediksi oleh
sifat fisikokimia obat26 dan nilai CL yang dilaporkan.
Prinsip PK ini (persamaan 1) dapat divisualisasikan sebagai
hubungan hiperbolik antara RID dan clearance (Gambar 1).
Karena rasio MP dan CL adalah parameter independen dengan
rentang nilai pengamatannya sendiri, obat didistribusikan di area
yang relatif terbatas di ruang ini. Selanjutnya, seperti yang terlihat
pada Gambar 1, pengaruh rasio MP pada RID diucapkan untuk
obat yang relatif sedikit dengan klirens rendah, dibandingkan
dengan klirens tinggi, yang menyiratkan bahwa signifikansi klinis
rasio MP bergantung pada klirens obat. Menariknya, rasio MP
yang dilaporkan dari sebagian besar obat adalah sekitar 1 atau
lebih rendah, dan sebagian besar obat memiliki klirens lebih besar
dari 1 mL/(kg·menit).34 Oleh karena itu, sebagian besar obat tidak
mungkin mencapai RID lebih besar dari 10%. Namun, obat-obatan
dengan klirens yang relatif rendah (misalnya, <<1 mL/[kg·menit])
memiliki potensi yang lebih besar untuk mencapai RID yang lebih
tinggi. Dengan kata lain, obat-obatan dengan CL yang relatif
rendah mungkin diperlukan untuk pemantauan obat dalam susu
sejauh menyangkut efek tergantung dosis. Selain itu, jika
pembersihan obat pada bayi jauh lebih rendah daripada orang
dewasa per berat badan, maka ini harus diperhitungkan saat
menafsirkan RID seperti yang dijelaskan selanjutnya.

Dampak Pembebasan Bayi pada Tingkat

RID = [rasio MP × (F × MDT/CL)
Paparan Obat
×asupan susu harian] /MDT
Prinsip-prinsip PK yang dijelaskan di atas dapat diterapkan pada
= rasio MP × (F/CL) beberapa contoh klinis sebagai berikut.
S154 The Journal of Clinical Pharmacology / Vol 58 No S10 2018

selama atau sebelum kehamilan, konsentrasi obat dalam

darah bayi saat lahir mungkin mendekati tingkat ibu.
Memang, konsentrasi tacrolimus dalam darah tali pusat
adalah sekitar
70% dari tingkat ibu yang sesuai. RID
tacrolimus adalah <0,3%, dan pasien ini dianjurkan
untuk menyusui. Aktivitas enzim metabolisme
CYP3A relatif berkembang dengan baik pada neonatus dan
bayi pada tingkat sekitar 40% sampai 50% daridewasa
tingkat. Dalam hal ini, kadar tacrolimus dalam darah bayi
akan terus menurun seiring denganfungsi CYP3A
berkembangnyabahkan jika mereka disusui oleh wanita
tersebut.
Perbedaan penurunan tingkat darah dankeadaan stabil akhir

cenderung terlalu kecil untuk dideteksi. Jika klirens obat bayi
tetap rendah secara patologis untuk jangka waktu yang
lama, atau jika RID relatif tinggi, penurunanpascakelahiran
kadar obat plasmadapat ditumpulkan oleh paparan obat
Gambar 1. Tingkat paparan bayi (indeks paparan [EI] atau dosis bayi relatif [RID]) yang sehat. Jika terapi obat ibu memulaiibu
terhadap obat dalam susu. Dosis bayi relatif (RID%) adalah dosis bayi obat dalam
susu per waktu yang distandarisasi berdasarkan berat badan, dinyatakan sebagai
persentase dari dosis ibu yang sesuai berdasarkan berat badan. Secara teoritis, ini
ditentukan oleh rasio obat ibu (CL) dan susu-ke plasma (MP). RID 100% berarti bayi
akan terpajan obat dalam susu dengan dosis/waktu yang setara dengan dosis/waktu
ibu per berat badan. Rasio MP sebagian besar obat adalah sekitar 1 atau kurang. CL
dinyatakan sebagai mL/[kg·menit]. Bioavailabilitas diasumsikan 1 dalam grafik ini.
Skenario 1
Seorang ibu memulai atenolol 100 mg/hari (1,5 mg/[kg·hari]) pada
2 minggu postpartum untuk hipertensi. RID atenolol yang
dilaporkan berkisar antara 5% hingga 19%.35 Jika 10% RID
diasumsikan untuk ibu ini, bayinya hanya akan menelan
sepersepuluh dari dosis terapi ibu berdasarkan berat badan: 0,15
mg/(kg·hari). Asumsikan bahwa bayinya yang diberi ASI
mengalami disfungsi ginjal, dan klirens kreatinin tetap rendah
pada 0,5 mL/(kg·menit) (30% dari tingkat kematangan). Karena
laju filtrasi glomerulusnya berada pada 30% dari tingkat dewasa
dewasa (yaitu, pembersihan atenolol/kg juga 30% dari tingkat
dewasa), ia akan mencapai konsentrasi plasma terapeutik pada
kondisi mapan dengan hanya sepertiga dari dosis terapeutik
dewasa. per kilogram. Oleh karena itu, "RID 10%" harus
ditafsirkan dengan hati-hati untuk bayi ini karena klirens obatnya
berkurang secara signifikan. Jika pembersihan bayi lebih lanjut
dikurangi menjadi 10% dari tingkat dewasa, maka dosis bayi
melalui susu menjadi mendekati 100% dari dosis terapeutik untuk
bayi. Dalam keadaan ini, dibutuhkan sekitar satu minggu untuk
mencapai konsentrasi plasma terapeutik kondisi mapan karena
waktu paruh eliminasi yang berkepanjangan (10 × waktu paruh
normal 6 jam = 60 jam).
Skenario 2
Seorang wanita penerima transplantasi hati dengan monoterapi
takrolimus oral 0,05 mg/(kg·hari) melahirkan bayi cukup bulan
Ito S155
berfokus pada opioid yang umum digunakan dalam konteks
menyusui.
Penggunaan Opioid dalam Menyusui
Untuk tujuan manajemen nyeri akut, penggunaan opioid sepanjang
waktu oleh ibu selama menyusui harus dibatasi kurang dari 2-3
hari37 dalam pengaturan rawat jalan tanpa pengawasan kecuali
pemantauan ketat terhadap kondisi bayi dimungkinkan. karena
profil efek samping opioid berpotensi mengancam jiwa (seperti
depresi pernapasan). RID opioid biasanya rendah rata-rata dalam
kisaran 1% sampai 5% dari dosis terapi ibu berdasarkan berat
badan, meskipun ada variasi individu. Menghindari penggunaan
jangka panjang (lebih dari 3-4 hari) adalah untuk menghindari
akumulasi obat potensial pada bayi dalam kasus penurunan klirens
obat secara signifikan, yang biasanya tidak dapat diprediksi secara
apriori. Membatasi penggunaan hingga beberapa hari masuk akal
untuk tujuan pengendalian nyeri akut. Pandangan ini tampaknya
lebih berhati-hati daripada rekomendasi yang mendukung
menyusui selama terapi pemeliharaan metadon yang dibahas
kemudian, yang merupakan penggunaan jangka panjang hampir
tingkatantara bayi yang diberi ASI dan susu formula
melalui ASI. Skenario ini penting untuk
manajemenmenyusui pada pengobatan metadon dan akan dibahas
kemudian.
Hasil Merugikan dari Paparan Obat
Bayi melalui Susu
Meskipun sebagian besar penelitian melaporkan penggunaan obat
ibu yang lancar selama menyusui, ada laporan kasus bayi yang
disusui dengan efek samping, yang tampaknya disebabkan oleh
obat dalam ASI. Mengingat RID yang relatif rendah untuk
sebagian besar obat, paparan yang bermakna secara farmakologis
dari bayi sehat yang diberi ASI tidak mungkin setidaknya untuk
efek jangka pendek. Namun, beberapa dari laporan kasus toksisitas
ini tampaknya mewakili hal-hal yang tidak penting: secara
signifikan mengurangi pembersihan obat pada bayi, menyebabkan
akumulasi obat selama periode waktu bahkan jika setiap dosis
melalui susu kecil. Mekanisme potensial lainnya adalah perubahan
farmakodinamik, seperti penurunan fungsi sawar darah otak
dan/atau perubahan fungsi protein target, meskipun kedua
mekanisme ini tidak saling eksklusif. Salah satu contoh dari
mekanisme sebelumnya adalah kasus toksisitas fatal dari
penggunaan kodein oleh ibu selama menyusui (lihat di bawah:
Kodein).19 Untuk yang terakhir, beberapa laporan kasus
menyarankan munculnya segera atau hilangnya gejala bayi relatif
terhadap perubahan masing-masing dalam paparan obat melalui
menyusui (misalnya, munculnya efek samping pada bayi setelah
beberapa episode pemberian makan oleh ibu pada metadon 35 atau
penghentian menyusui selama terapi metadon diikuti segera
dengan pengembangan penarikan opioid pada bayi 36), yang sulit
dijelaskan hanya dari prinsip-prinsip PK obat dalam susu.
Karena opioid ditandai dengan profil efek samping yang serius,
pemahaman yang jelas tentang penggunaannya selama menyusui
sangat penting. Bagian berikutnya
sepanjang durasi menyusui. Hal ini sebagian karena data
keamanan relatif langka pada penggunaan opioid jangka panjang
(misalnya, 1-2 minggu) untuk tujuan analgesik selama menyusui,
dibandingkan dengan terapi metadon untuk ketergantungan opioid.
Selain itu, populasi bayi dalam 2 keadaan ini berbeda dalam hal
paparan opioid gestasional dan oleh karena itu sensitivitas bayi
terhadap opioid. Apakah akan melanjutkan menyusui dengan
opioid jika manajemen nyeri jangka panjang diperlukan pada
kehamilan dan menyusui adalah keputusan klinis yang sulit.
Bagian berikut menjelaskan beberapa opioid yang umum
digunakan untuk penggunaannya selama menyusui dalam konteks
manajemen nyeri ibu dan pengobatan ketergantungan opioid
(Tabel 1), karena konteks klinis berbeda antara 2 kondisi ibu.
Temuan kunci dari laporan representatif dari masing-masing
opioid38-49 juga dijelaskan dalam Tabel 1, yang bukan merupakan
daftar komprehensif dari semua studi yang relevan melainkan
ringkasan sebagai referensi cepat.
Manajemen Nyeri
Morfin. Metabolisme morfin, serta hidromorfon dan
oksimorfon, adalah melalui glukuronidasi yang dimediasi
UGT2B7.50 Yang penting, salah satu glucuronides morfin, morfin
6-glukuronida (M6G), adalah ampuh μ-opioid agonis reseptor,51
yang mencapai beberapa kali lipat AUC lebih tinggi daripada
morfin pada orang dewasa setelah pemberian oral, meskipun rasio
ini sangat bervariasi antara individu-individu (M6G /morfin rasio
AUC molar berkisar dari sekitar 2 sampai lebih dari 9). 52 Penetrasi
M6G ke otak mungkin berada dalam kisaran yang sama dengan
morfin itu sendiri, menyiratkan
kontribusi besar M6G terhadap efek farmakologis morfin. 52 Pada
neonatus cukup bulan (usia 3 hingga 15 hari) yang menerima infus
kontinu morfin untuk pembedahan, rasio konsentrasi plasma rata-
rata M6G/morfin pada keadaan tunak adalah 3,4 dalam satuan
berat,53 yaitu sekitar 2 dalam satuan molar, menunjukkan bahwa
neonatus dapat menghasilkan M6G untuk memperhitungkan efek
farmakologis, tetapi konversinya kurang dari tingkat dewasa. 52
Pada neonatus prematur selama 2 hari pertama kehidupan, rasio
M6G/morfin dalam plasma dilaporkan 0,8 dalam satuan berat, 54
yaitu sekitar 0,5 dalam satuan molar. Jalur produksi M6G yang
dimediasi UGT2B7 tidak sepenuhnya berkembang pada neonatus
dan bayi, tetapi implikasi klinisnya tidak dipahami dengan baik.
Morfin dan M6G diekskresikan ke dalam susu. Selama infus
morfin 48 jam (dosis kumulatif rata-rata 60 mg), baik morfin dan
M6G terdeteksi dalam susu (kolostrum).38 Penelitian terhadap 7
wanita segera setelah operasi caesar ini menunjukkan bahwa nilai
rata-rata konsentrasi morfin dan M6G dalam susu pada 5 titik
waktu selama periode 48 jam berturut-turut adalah 6,5-34 ng/mL
dan 273-672 ng/mL (perhatikan bahwa ini didasarkan pada 3
S156 The Journal of Clinical Pharmacology / Vol 58 No S10 2018
Karena polimorfisme gennya yang berbeda, aktivitas CYP2D6
berkisar dari sangat rendah pada metabolisme yang buruk
(misalnya, sekitar 10% orang keturunan Eropa dan persentase
yang lebih kecil pada populasi lain) hingga sangat tinggi dalam
metabolisme ultrarapid (misalnya, karena varian jumlah salinan
seperti duplikasi yang terlihat pada 30% orang di Afrika utara). 57
Besarnya konversi morfin tergantung pada jenis varian ini,
mempengaruhi kemanjuran farmakologis dan toksisitas kodein, 58
karena kodein itu sendiri tidak terlalu aktif. Seperti dijelaskan di
atas, morfin selanjutnya dimetabolisme oleh UGT2B7, dan 1
metabolitnya, M6G, sangat aktif.50,52 Meskipun UGT2B7 juga
polimorfik, variasi intergenotipe morfin 6-glukuronidasi belum
diamati.59
Berdasarkan konsentrasi kodein dan morfin dalam susu,
Findley et al41 melaporkan bahwa pada penggunaan kodein ibu 60
mg setiap 4 jam (360 mg/hari), tingkat rata-rata susu diperkirakan
sekitar 350 ng/mL kodein dan 42 ng/ mL morfin, dan RID adalah
1,2% dari dosis kodein ibu (Tabel 1). Profil susu relatif dari opioid
induk (kodein)/metabolit aktif (morfin) serupa, jika tidak identik,
dengan disposisi susu tramadol seperti yang dijelaskan kemudian.
Meskipun tampaknya tidak mungkin RID melebihi 10% bahkan
jika ibu adalah pemetabolisme ultrarapid CYP2D6, penelitian ini
tidak memperhitungkan M6G. Seperti dijelaskan pada bagian
morfin di atas, disposisi M6G yang diberikan secara oral pada bayi
belum dilaporkan.
Peningkatan frekuensi sedasi bayi telah diamati ketika ibu
menyusui mengambil kodein, dibandingkan dengan kelompok
kontrol nonopioid.60 Meskipun penggunaan kodein ibu yang lancar
dalam menyusui juga telah dilaporkan,61,62 kasus fatal19 dari bayi
berusia 13 hari yang disusui oleh seorang ibu dengan formulasi
yang mengandung kodein, yang kebetulan merupakan
metabolisme ultrarapid CYP2D6 dengan tingkat yang lebih tinggi
individu yang memiliki tingkat terdeteksi). 38 Menggunakan nilai-
nilai median dan asupan kolostrum dari 100 mL / hari, kita dapat
memperkirakan bahwa bayi ASI eksklusif akan menelan sekitar
2,4 μg / (kg·hari) morfin dan 73 μg / (kg·hari) dari M6G (46 μg /
[kg·hari] morfin setara). Total paparan morfin dan M6G menjadi
sekitar 48 μg / (kg·hari) morfin setara, mendekati berbagai dosis
pemeliharaan di morfin travenous untuk analgesia pada neonatus
a. Ini mungkin perkiraan yang terlalu tinggi karena bioavailabilitas
oral morfin dan M6G pada orang dewasa masing-masing adalah
30% dan 10%,55 tetapi data pada periode neonatus masih kurang.
Selain itu, penting untuk dicatat bahwa temuan ini didasarkan pada
2 hari pertama pascapersalinan, yang cenderung ditandai dengan
pembersihan morfin-ke-M6G yang tinggi karena induksi UGT2B7
terkait kehamilan.56
Secara keseluruhan, RID morfin saja tanpa memperhitungkan
M6G adalah sekitar 2% sampai 3% dari dosis morfin ibu yang
disesuaikan dengan berat badan (Tabel 1). Namun, seperti
dijelaskan di atas, paparan M6G bisa berada pada tingkat yang
relatif tinggi, dan bioavailabilitasnya pada neonatus tidak
diketahui. Pemberian morfin jangka pendek kepada ibu sekitar
persalinan atau pasca operasi caesar kompatibel dengan menyusui.
Meskipun peningkatan insiden efek samping bayi selama
pengobatan morfin ibu tidak dilaporkan, pemantauan ketat bayi
sangat diperlukan, dan penggunaan postpartum tidak boleh
melebihi 2-3 hari dalam pengaturan rawat jalan kecuali kondisi
bayi dipantau secara ketat.
Kodein. CYP2D6 mengubah sekitar 5% hingga 10% kodein
menjadi morfin pada sebagian besar individu.
konversi kodein menjadi morfin, mungkin merupakan outlier
penting. Berdasarkan tingkat morfin dari sampel ASI dalam hal ini
(87 ng / mL),19 diperkirakan bahwa bayi tertelan hanya sekitar
13% dari dosis pemeliharaan morfin intravena neonatal per waktu
(yaitu, 100 μg / [kg·hari]), dengan asumsi150 mL/(kg·asupan
susuhari). Meskipun sangat spekulatif karena tidak adanya data
dalam laporan ini tentang tingkat serum premortem bayi dan
konsentrasi kodein dalam susu itu sendiri, penurunan pembersihan
morfin bayi secara signifikan mungkin telah berkontribusi pada
kasus tragis ini, menyebabkan akumulasi morfin selama 1-2
minggu, seperti yang dijelaskan dalam skenario 1 (dampak
pembersihan bayi pada tingkat paparan obat).
Ada beberapa pelajaran penting yang dapat kita pelajari dari
kasus tragis kematian kodein ini. Pertama, seperti dijelaskan di
atas untuk opioid secara umum, membatasi penggunaan kodein
postpartum hingga 2-3 hari mungkin telah menyebabkan hasil
yang lancar bahkan dalam kasusibu ini
metabolisme ultrarapid CYP2D6. Kedua, meskipun ibu dari kasus
ini adalah metab olizer ultrarapid CYP2D6, analisis simulasi
menunjukkan bahwa paparan jangka panjang menyebabkan
akumulasi pada bayi dengan pembersihan rendah bahkan jika
CYP2D6 ibu adalah tipe liar yang umum. 63 Ini menyoroti kesulitan
dalam penilaian risiko berdasarkan jenis varian CYP2D6 ibu. FDA
sekarang merekomendasikan penghindaran kodein (dan tramadol)
selama menyusui64 karena status varian CYP2D6 ibu belum tentu
diketahui sebelumnya.
Dengan tidak adanya informasi tentang status genotipe
CYP2D6, sulit untuk memprediksi disposisi kodein/morfin dalam
susu. Bahkan jika status CYP2D6 ibu adalah tipe liar, ibu mungkin
memiliki fungsi CYP2D6 yang relatif tinggi pada periode
postpartum awal karena induksi CYP2D6 terkait kehamilan 56 dan
variasi fungsi individu. Meskipun kodein dapat digunakan selama
 2-3 hari, pemantauan ketat terhadap bayi diperlukan.
Oksikodon. Untuk menghindari risiko toksisitas morfin pada
bayi dari penggunaan kodein ibu selama menyusui, oksikodon
sering disarankan sebagai alternatif; ini terutama dimetabolisme
oleh CYP3A menjadi noroxycodone, suatu metabolit aktif yang
lemah.65 Faktanya, oxycodone juga dimetabolisme oleh CYP2D6,
menghasilkan oxymorphone, metabolit aktif, tetapi dipandang
sebagai jalur minor.50,66 Meskipun CYP3A dan CYP2D6
memediasi produksi metabolit aktif oksikodon, konsentrasi
plasmanya tidak cukup tinggi untuk menimbulkan efek klinis,
dibandingkan dengan oksikodon itu sendiri.65 Juga, penghambatan
CYP2D6 oleh quinidine67 atau paroxetine68 tidak mempengaruhi
profil farmakodinamik oxycodone, menyiratkan bahwa obat induk,
oxycodone, menimbulkan sebagian besar efek
terapeutik/toksiknya. Memang, penetrasi otak dari oxycodone
tampak jauh lebih besar daripada metabolit aktifnya sebagian
Ito S157
variasi individu dalam CYP3A-dimediasi oksikodon izin pada ibu
dan bayi.
Data PK susu oxycodone masih langka. Berdasarkan satu
studi,42 kami dapat memprediksi RID dalam kisaran 0,1% hingga
3% (Tabel 1). Mengingat kurangnya pengamatan yang diperoleh
secara sistematis pada oxycodone RID, penilaian teoretis dari
tingkat paparan bayi rata-rata mungkin berguna. Assuming that
median maternal clearance is around 13.5 mL/(kg·min) (range 6.4-
33.0)70 and MP ratio of 3.2 (range 1.1-8.2), 42 equation 1 described
before gives RID (or EI) of 2.4% (range 0.33% to 12.8%). (Note
that bioavailability is assumed to be 1.) Although the average
estimate of 2.4% of EI or RID is relatively small, a wide variation
is anticipated, implying that an extreme case may achieve an infant
dose via milk at more than 10% of the maternal dose on a weight
basis. Because infant oxycodone clearance also varies widely, it is
possible that some infants may receive oxycodone in milk at a
relatively high level. In addition, pharmaco dynamics of an opioid
may be different between infants and adults. A cohort study with
retrospective analyses of infant symptoms demonstrated that 20%
of mothers on oxycodone reported signs of central nervous system
depression in their breast-fed infants, compared to 0.5% in the
acetaminophen group.60 Interestingly, about 17% of these women
on codeine in this study also reported infant symptoms. Although
data on drug concentra tions in milk were not examined in this
study, it is unlikely that all of these symptomatic infants achieved
plasma drug levels similar to those seen in adult patients receiving
therapeutic doses of oxycodone or codeine. Rather, these
observations suggest that neonates and infants are sensitive to
opioid effects, compared to older children and adults. Although the
sensitivity to opioid is likely to differ between those with and
without intrauterine exposure, this has not been systematically
examined.
Oxycodone may not be considered a safer alter native to
codeine during breastfeeding. The general precaution for opioid
use during breastfeeding (ie, no more than 2-3 days in
unsupervised outpatient settings) should be taken when oxycodone
is given to a breast feeding woman.
Tramadol. A main metabolic pathway of tramadol is mediated
by CYP2D6, which converts tramadol to O-desmethyltramadol
(M1), an active metabolite. 71 In addition, about 30% of the orally
administered dose is excreted unchanged in urine. 72 Tramadol is a
racemic mixture, showing enantiomer-specific differences in re
karena lipofilisitasnya yang lebih tinggi. 65 Pandangan yang berlaku
saat ini adalah bahwa oksikodon itu sendiri adalah komponen aktif
utama, dan oleh karena itu, oksikodon tampaknya bebas dari
ketidakpastian seputar kodein dalam kaitannya dengan variasi
farmakogenetik CYP2D6. Namun, penting untuk diketahui bahwa
pembersihan oksikodon melalui CYP3A juga sangat bervariasi
antar individu.
Pembersihan oksikodon per berat badan meningkat seiring
pertumbuhan bayi, mencapai tingkat dewasa dalam beberapa
bulan; bersihan rata-rata per berat badan pada neonatus yang lebih
muda dari usia 1 minggu adalah sekitar dua pertiga dari mereka
pada bayi yang lebih tua dan anak-anak. 69 Gambaran rata-rata
peningkatan klirens yang bergantung pada usia di sepanjang
lintasan mental yang berkembang ini dikaitkan dengan variasi
individu yang substansial dalam setiap kelompok usia masing-
masing, mulai dari 20% hingga 200% dari nilai median. 69 Dengan
demikian, kekurangan pengaruh dari faktor CYP2D6 terkait tidak
menghilangkan ketidakpastian yang berasal dari
ceptor binding, and the following discussion applies to the racemic
mixture unless otherwise specified.
Multiple mechanisms play a role in analgesic effects of
tramadol. Tramadol itself is a very weak μ-opioid receptor agonist
compared to morphine, and its effects
are relatively insensitive to an opioid receptor antago nist,
naloxone.71 Although a CYP2D6-mediated active metabolite M1
has much higher affinity to μ-opioid receptor than the parent
tramadol, morphine shows an order of magnitude higher affinity
than (+)-M1. (+)-M1 is the main μ-opioid agonist, (+)-tramadol is
also a serotonin reuptake inhibitor, and (−)-tramadol is an inhibitor
of norepinephrine reuptake.73 These multiple mechanisms seem to
contribute to the overall therapeutic effects of tramadol. Because
M1 metabo lite is the main μ-opioid receptor agonist, tramadol
may not exert enough analgesia in CYP2D6 poor metabolizers. 74
Importantly, significant respiratory de pression is relatively
infrequent in those on tramadol, compared to morphine or
oxycodone at equipotent doses, 75 although at least 2 cases of
respiratory de pression in CYP2D6 ultrarapid metabolizers have
been published: 1 case in a 66-year-old man with kidney
dysfunction,76 and the other in a 5.5-year-old boy after
tonsillectomy.77
In a study of 75 breastfeeding women,43 milk tra madol and M1
metabolite concentrations were mea sured after 4 or more doses of
100 mg tramadol oral administration every 6 hours. Investigators
reported tramadol milk levels ranging from <100 ng/mL to greater
than 2400 ng/mL (mean 748 ng/mL) depending on postdose time
(0-14 hours). M1 metabolite in milk also ranged widely from
about 50 ng/mL to near 700 ng/mL (mean 203 ng/mL). The
difference between tramadol and M1 metabolite levels in milk
reflects their respective plasma concentrations because milk to-
plasma ratios of the 2 compounds are similar 43 (mean MP ratio:
tramadol 2.2; M1 2.8). Mean RIDs of tramadol and M1 in this
study were 2.2% and 0.6% (as tramadol molar equivalent),
respectively, which leads to total RID (tramadol + M1) of about
3% (Table 1). The observed M1 concentrations in milk of these
women suggest that infant exposure to the μ receptor agonist, M1
metabolite, is small at least in this cohort, which was not
characterized for their CYP2D6 genotype status. However, it is
important to note that morphine as a codeine metabolite shows a
similar milk profile as described before (ie, milk levels are 350
ng/ml codeine and 42 ng/ml morphine at codeine doses of 360
mg/day).41 Differences in potency of μ-receptor activation between
 M1 and morphine may lead to differences in risk of respiratory pharmacological actions. Given relatively weak ef fects on
depression in breastfed infants. This is a clinically important respiratory drive, tramadol may be preferred during breastfeeding,
question, but it has not been fully addressed. but the FDA discourages the use of codeine and tramadol in
Tramadol has unique and complex mechanisms for its breastfeeding women and stipulates these as contraindicated for
children younger
S158 The Journal of Clinical Pharmacology / Vol 58 No S10 2018 Table 1. Opioid Excretion in Milk and Relative Infant Dose

Opioid opioid receptor 3% (based on absolute infant dose of 12 years old.

64

agonist with a 15 μg/[kg·day]; CYP2D6 Morphine 53 (Morphine 6) [Maternal

Pain management significant role in M6G is not taken into account) dose 60 mg q4h PO at
Main Metabolic
morphine therapy, Because oral steady state]: n = 2
41

particularly in bioavailability of M6G in infants is unknown 1% (including morphine; M6G is not taken
Pathway Active Component
a chronic therapy. (10% in adult), clinical significance of M6G in into account)
Absolute Infant Dose (μg/[kg·day]) b
1-10 (M6G 26-64) milk is difficult to Exposure levels to
Relative Infant
[Maternal dose range 60-150 mg/48 h IV ]: n = evaluate.
c
b codeine and morphine vary widely among
Dose (%) Comments
38,39 Codeine individuals due to
12
Not recommended for breastfeeding women, factors including
15 (based on peak level) [Maternal dose
c
Morphine UGT2B7 M6G is a potent μ- 40 and contraindicated in children younger than CYP2D6 gene variants. Data on M6G levels in
40 mg/24 h PO]: n = 1
milk during codeine therapy are lacking.
Oxycodone CYP3A CYP2D6 8.7; range <0.3-20 [Maternal mean Tramadol 111) [Maternal dose 400 mg/24 h effects are due to μ-opioid
(minor dose 60 mg/24 h PO: range 30-90]: n Not recommended for breastfeeding PO]: n = 75 (population PK receptor activation
42 women, and contraindicated in 43
pathway) = 50 analyses) and reuptake inhibition of serotonin
Noroxycodone (via CYP3A4) 1% (range <0.1% to 3%)
64
children younger than 12 years old. 2% (range 0.2% to 6%). and
Oxymorphone (via CYP2D6) Wide variations are anticipated in CYP2D6 O-Desmethyltramadol (also Relative infant dose combining norepinephrine.
Contribution of the active oxycodone clearance in both mother known as M1) tramadol and M1 was 3%.
metabolites to oxycodone effects in and infant. d
112; range 15-390 (M1 32; range 8- Variable infant exposure. Analgesic
vivo is small.
Fentanyl CYP3A none 1 [Maternal dose 100 μg/h Methadone CYP2B6/CYP3A none 17.4: range 6-35 3% (range
transdermal patch]; [Maternal dose range 0.5%-9%)
n=1
44
20-80 mg/day]; n = 12
46 In adults, oral
0.06; range 0.01-0.15 36: range 10-58 [Maternal bioavailability is 30% to 50%; transdermal
[Maternal mean dose dose range bioavailability is >90%. Oral bioavailability of infant is not
45 47 known.
2 μg/kg IV]; n = 13 40-105 mg/day]; n = 8
33: range 6-170 [Mainly at a
peak during maternal
Opioid dependence treatment dose 40-200 mg/day];
Highly variable and
48
n = 20 relatively high infant exposure compared to other opioids.
3% compared to the maternal May
transdermal contribute to
dose (based on absolute infant dose of alleviation of neonatal withdrawal symptoms.
1 μg/[kg·day] via milk)

Buprenorphine CYP3A Norbuprenorphine therapy is unlikely. every 4 hours. 0.4% (range 0.04% to 0.63%)
Significant contribution 0.55; range 0.12-1.24 [Maternal mean dose 9.3 Exposure levels of the infant are predicted to
IV indicates intravenous; PO, oral dose; q4h, 49
be very low.
to buprenorphine mg/day sublingually (range 2.4-24)]; n = 7

a
Amount of drug ingested by an infant via milk at 150 mL/[kg·day] milk intake. Maternal dose in square brackets. n = total number of subjects in cited references.
b
Compared to mother's dose per kilogram.
c
Morphine 6-glucuronide.
d
Expressed as a molar-equivalent parent drug.
e
Patient-controlled analgesia with morphine.
Ito S159

than 12 years of age.64 Further research is required to confirm the
anticipated safer profile of tramadol use during breastfeeding.
Fentanil. CYP3A-mediated metabolism is the main elimination
pathway for fentanyl. Fentanyl is excreted in colostrum at very
low concentrations following epidural or intravenous
administration during delivery. At a maternal therapeutic dose
range (eg, epidural administration at 100 μg; intravenous use of
100 μg/h), an estimated maximum dose of fentanyl the exclusively
breast-fed infant would ingest is extremely low, in the range of
about 0.02-0.06 μg/(kg·day).45,78 At present, there is no report
indicating that fentanyl exposure through breastfeeding after
maternal use during deliv ery causes clinically significant adverse
effects.
Fentanyl is also used as a transdermal patch for con trol of
chronic pain. In a case report, a fentanyl concen tration in milk
was 6.4 μg/L during maternal use of a patch at 100 μg/h dose.44
Assuming an average milk in take of 150 mL/(kg·day), the infant
would ingest about 1 μg/kg of fentanyl over a 24-hour period,
which is approximately 2% to 3% of the maternal daily transder
mal dose on a body weight basis (Table 1). A RID of 2% to 3% is
within the range seen in other opioids, suggest ing that fentanyl
use on a regular basis such as transder mal patch is compatible
with breastfeeding. However, as seen for oxycodone, fentanyl
clearance varies more than 10-fold among neonates. 79 Although
fentanyl clearance increases as the infant grows, interindividual
differences may cause higher sensitivity to the drug in some
infants at a low end of clearance spectrum.
Given the paucity of safety data on the regular use of fentanyl
for a long term during breastfeeding, close monitoring of the infant
condition is necessary, whereas a short-term use appears relatively
safe.
Opioid Dependence Treatment
Methadone. Intrauterine exposure to an opioid for a relatively
prolonged period of time may cause neona tal opioid withdrawal
(abstinence) syndrome. One of the questions in these
circumstances is if breast feeding should be recommended while
the mother is on a medication-assisted therapy with methadone or
buprenorphine for opioid addiction. The current guidelines from
various sources including the American Academy of Pediatrics
recommend breastfeeding for those women as long as other
contraindication factors are absent such as HIV infection in
developed country settings.80 This recommendation is irrespective
of the dose, although the infant must be observed for any sign of
sedative effects.
Although multiple CYP enzymes and glomerular filtration are
involved, CYP2B6 and CYP3A are considered the enzymes for
methadone elimination, and
there are no major active metabolites. 81 Pharmacologi cal effects
of methadone are complex, as it is a μ-opioid receptor agonist as
well as an antagonist for the N methyl D-aspartic acid (NMDA)
receptor.82 Individual variations in methadone clearance may be
substantial, reaching nearly 100-fold in cancer patients. 83
S160 The Journal of Clinical Pharmacology / Vol 58 No S10 2018
pregnant women may result in milder withdrawal in the
neonates.91
Buprenorphine is a partial agonist of the μ-opioid receptor and
is extensively metabolized by CYP3A. 92 Buprenorphine is a high-
extraction-ratio drug, and its oral (duodenal) bioavailability is only
about 10% due to extensive presystemic elimination. 93
Administration of buprenorphine as a sublingual formulation is to
min imize the presystemic elimination, although bioavail ability of
sublingual formulations is still around 30% to 50%. 92 Although a
main metabolite, norbuprenor phine, shows weak pharmacological
activity, its clinical significance is questionable, and none of the
final glucuronidated metabolite is considered active. During
maternal buprenorphine (sublingual)-assisted therapy for opioid
addiction at a mean dose of 9.3 mg/day, milk levels were 3.7
ng/mL on average, resulting in an estimated infant dose of 0.55
μg/(kg·day) (Table 1).49 Other reports also indicate a similar range
of milk levels and infant doses. 94–96 The RID of buprenorphine
based on the reported average milk levels is less than 1% to 2% of
The RID of methadone in breastfeeding is around 1% to 3%
(Table 1), which may go up to 5% to 6% in a few cases. 37 At a
maternal dose of 90 mg/day (eg, 1.5 mg/[kg·day]) of methadone, a
RID of 1% to 3% amounts to an infant dose of about 0.015-0.045
mg/(kg·day), which seems too small to cause respiratory
depression. However, in order to put this into perspective, we may
compare this ex posure level to the methadone treatment dose for
neonatal opioid withdrawal syndrome, although mor phine or
buprenorphine is the current treatment of choice for neonatal
opioid withdrawal. An initial dose of methadone for treatment of
neonatal with drawal is 0.1-0.2 mg/(kg·day), and a maximum dose
is 1 mg/(kg·day),84 indicating that a breast-fed infant of a mother
receiving 90 mg/day of methadone is exposed to the drug at a dose
ranging from 15% to 45% of the low end of the typical starting
dose of methadone for neonatal opioid withdrawal. Because RID is
based on 150 ml/(kg·day) of infant milk in take, this clearly
overestimates the actual infant dose during the first several days
when milk intake is rela tively low. However, in a subset of
infants, methadone dose through milk may reach 45% of the low-
end therapeutic dose for neonatal opioid withdrawal. It is known
that breastfeeding during methadone-assisted treatment for
maternal opioid addiction alleviates in fant withdrawal
symptoms.85,86 Although this is likely a result of methadone in
breast milk, it has yet to be convincingly demonstrated. Clearly,
research is needed to elucidate the PK of methadone and its
individual variations among breastfeeding women on methadone
maintenance therapy including those with a relatively high dose
(eg, >100 mg/day).
As long as infant conditions are monitored and regular pediatric
follow-up is provided, breastfeeding is encouraged during
methadone maintenance therapy of the mother. Indeed, many
reports with various mater nal doses indicate uneventful
breastfeeding, although treatment of infant opioid withdrawal
using morphine or buprenorphine is usually in place. 85–90
Intrauterine exposure to methadone may make these infants less
sensitive to opioid in breast milk, but this also remains to be
systematically examined.
Buprenorphine. Buprenorphine is another opioid used
sublingually for the treatment of pregnant women with opioid
dependence. Compared to methadone, buprenorphine-assisted
therapy of opioid addiction of
the maternal sublingual dose adjusted by the body weight. 49,94
Compared to infant sublingual doses for opioid withdrawal (ie, 15-
60 μg/[kg·day]),84,97 the infant exposure levels to buprenorphine in
milk in those reports are also in the range of <1% to 4% of the low
end of the therapeutic infant dose. There have been a number of
reported cases of uneventful breastfeeding during buprenorphine-
assisted therapy for the maternal opioid addiction. 98–101 In the
context of buprenorphine-assisted treatment for maternal opi oid
addiction, breastfeeding should be encouraged with regular
monitoring of infant conditions unless there is a contraindication
factor for breastfeeding such as HIV infection.
Population PK Approach and
Physiologically Based PK Modeling for
Drugs in Breast Milk
Breastfeeding women and their infants are excluded from drug
development processes, which is one of the causes of the absence
of PK data in milk. Similarly, in postmarket settings, such milk PK
data are difficult to obtain, and information on individual
variations of infant exposure is virtually nonexistent, making it
impossible to assess the likelihood of reaching certain drug
concentrations in milk and infant plasma. Regula tory agencies
have become aware of the dire situation, urging efforts from the
stakeholders.102 In this regard, methodological characteristics of
the population PK approach with opportunistic sampling
schedules, which are advocated for the pediatric population to
facilitate PK data generation, appear attractive also for milk PK
studies.43,103 Although a population PK approach
can transform a relatively small number of milk level observations
into a large-population data set of pre dicted milk levels and
variations, a final component of the risk assessment requires
prediction of plasma drug level distribution in the infants without
exposing these otherwise healthy infants to the drug.
Physiologically based PK modeling and simulation approaches
have been increasingly recognized as useful tools to predict PK in
pediatric patients.104 The combination of popu lation milk PK
coupled to infant physiologically based PK models 63 will be
increasingly used to facilitate data generation necessary for valid
risk assessment in clinical settings.
Conclusions
Pharmacokinetic principles suggest that infant expo sure levels
become relatively high if the drug has low clearance (<<1
ml/[kg·min]) in the mother with no organ dysfunction. This is
further accentuated if infant drug clearance is compromised. This
Ito S161
Disclosure
None to declare with regard to this article.
References
1. OECD. Doing better for children. www.oecd.org/ els/social/childwellbeing.
Accessed December 2, 2017. 2. Schirm E, Schwagermann MP, Tobi H, de Jong-
van den Berg LTW. Drug use during breastfeeding. A survey from the
Netherlands. Eur J Clin Nutr. 2004;58:386-390.
3. Stults EE, Stokes JL, Shaffer ML, Paul IM, Berlin CM. Extent of medication
use in breastfeeding women. Breastfeed Med. 2007;2:145-151.
4. American Academy of Pediatrics, Section on Breastfeeding. Policy statement.
Breastfeeding and the use of human milk. Pediatri. 2012;129:e827-e841.
5. Ip S, Chung M, Raman G, Trikalinos TA, Lau J. A summary of the Agency for
Healthcare Research and Quality's evidence report on breastfeeding in
developed countries. Breastfeed Med. 2009;4(suppl 1):S17-S30.
6. Chantry CJ, Howard CR, Auinger P. Full breastfeeding dura tion and
associated decrease in respiratory tract infection in US children. Pediatri.
2006;117(2):425-432.
7. Nishimura T, Suzue J, Kaji H. Breastfeeding reduces the sever ity of
respiratory syncytial virus infection among young infants: a multi-center
prospective study. Pediatr Int. 2009;51(6):812- 816.
8. Duijts L, Jaddoe VW, Hofman A, Moll HA. Prolonged and exclusive
breastfeeding reduces the risk of infectious diseases in infancy. Pediatri.
2010;126:e18-e25.
9. Quigley MA, Kelly YJ, Sacker A. Breastfeeding and hospital ization for
diarrheal and respiratory infection in the United Kingdom Millennium Cohort
Study. Pediatri. 2007;119:e837- e842.
10. Sullivan S, Schanler RJ, Kim JH, et al. An exclusively human milk-based diet
is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than a diet of human
milk and bovine milk-based products. J Pediatr. 2010;156(4):562-567.
11. Hauck FR, Thompson JMD, Tanabe KO, Moon RY, Venne mann MM.
Breastfeeding and reduced risk of sudden infant death syndrome: a meta-
analysis. Pediatri. 2011;128(1):1-8.
12. Greer FR, Sicherer SH, Burks AW. American Academy of Pediatrics
Committee on Nutrition, American Academy of Pediatrics Section on Allergy
and Immunology. Effects of early nutritional interventions on the
development of atopic disease in infants and children: the role of maternal
notion provides an average picture of drug excretion into milk, but
individual variations also need to be taken into account when the
toxicity risk is assessed. Cases of infant drug toxicity through
breastfeeding during maternal drug therapy are rare but represent
clinically significant outliers. Without attention being paid to
individual variations in drug exposure levels and infant responses,
it will be difficult to construct a meaningful measure to predict the
likelihood of such adverse events and pre vent them while
maximizing benefits of breastfeeding and maternal therapeutic
gains. Because of their serious toxicity profiles, opioids constitute
an important group of drugs. Average pictures of opioid exposure
through breastfeeding suggest compatibility with breastfeeding.
Specifically, average RID is not so high, in the range of 1-5% of
the maternal weight-adjusted doses. However, variations in PK in
the mother and infant may pose unacceptable risks to a subset of
infants. Also, presence or absence of intrauterine exposures to
opioids appears to be an important factor for infant sensitivity to
opioids in breast milk. Opioid use by the mother during
breastfeeding should be limited to 2-3 days for acute pain
management in unsupervised outpatient settings. Breastfeeding is
encouraged during maternal treatment of opioid dependence using
methadone, particularly when the treatment started before or
during pregnancy, but the mother-infant pairs should be monitored
reg ularly. Research efforts should be made to elucidate PK
variations in a population of breastfeeding mother infant pairs.
Acknowledgments
I thank Ms. Natalie Workewych for preparing Figure I.
dietary restriction, breastfeeding, timing of introduction of complementary
foods, and hydrolyzed formulas. Pediatri. 2008;121(1):183-191.
13. Kramer MS, Aboud F, Mironova E, et al, Promotion of Breast feeding
Intervention Trial (PROBIT) Study Group. Breastfeed ing and child cognitive
development: new evidence from a large randomized trial. Arch Gen
Psychiatry. 2008;65:578-584.
14. Belfort MB, Anderson PJ, Nowak VA, et al. Breast milk feeding, brain
development, and neurocognitive outcomes: a 7-year longitudinal study in
infants born at less than 30 weeks' gestation. J Pediatr. 2016;177:133-139.
15. Ito S, Koren G, Einarson T. Maternal noncompliance with an tibiotics during
breastfeeding. Ann Farmakoter. 1992;27:40- 42.
16. Ito S, Moretti M, Liau M, Koren G. Initiation and duration of breast-feeding in
women receiving antiepileptics. Am J Obstet Gynecol. 1995;172:881-886.
17. Lee A, Moretti M, Collanties A, et al. Choice of breastfeeding and physician's
advice: a cohort study of women receiving propylthiouracil. Pediatri.
2000;106:27-30.
18. Ito S. Drug therapy for breast-feeding women. N Engl J Med. 2000;343:118-
126.
19. Koren G, Cairns J, Chitayat D, Gaedigk A, Leeder SJ. Phar macogenetics of
morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother.
Lanset. 2006;368(9536): 704.
20. Verhasselt V, Milcent V, Cazareth J, et al. Breast milk-mediated transfer of an
antigen induces tolerance and protection from allergic asthma. Nat Med.
2008;14:170-175.
21. Hennighausen L, Robinson GW. Information networks in the mammary gland.
Nat Rev Mol Cell Biol. 2005;6:715-725. 22. Inman JL, Robertson C, Mott JD,
Bissell MJ. Mammary gland development: cell fate specification, stem cells and the
microenvironment. Perkembangan. 2015;142(6):1028-1042. 23. Brisken C, Park S,
Vass T, Lydon JP, O'Malley BW, Weinberg RA. A paracrine role for the epithelial
progesterone receptor in mammary gland development. Proc Natl Acad Sci USA.
1998;95:5076-5081.
24. Richert MM, Schwertfeger KL, Ryder JW, Anderson SM. An atlas of mouse
mammary gland development. J Mammary Gland Biol Neoplasia.
2000;5:227-241.
25. Anderson PO, Sauberan JB. Modeling drug passage into hu man milk. Clin
Pharmacol Ther. 2016;100:42-52.
26. Koshimichi H, Ito K, Hisaka A, Honma M, Suzuki H. Analysis and prediction
of drug transfer into human milk taking into consideration secretion and
reuptake clearances across the mammary epithelia. Drug Metab Dispos.
2011;39: 2370-2380.
 27. Ito N, Ito K, Ikebuchi Y, et al. Prediction of drug transfer into milk considering
breast cancer resistance protein (BCRP)- mediated transport. Pharm Res.
2015;32(8):2527-2537.
28. Leslie EM, Deeley RG, Cole SP. Multidrug resistance proteins: role of P-
glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in tissue defense. Toksikol
Appl Pharmacol. 2005;204(3): 216-237.
29. Jonker JW, Merino G, Musters S, et al. The breast cancer resistance protein
BCRP (ABCG2) concentrates drugs and carcinogenic xenotoxins into milk.
Nat Med. 2005;11:127-129.
30. van Herwaarden AE, Wagenaar E, Merino G, et al. Multidrug transporter
ABCG2/breast cancer resistance protein secretes ri boflavin (vitamin B 2) into
milk. Mol Cell Biol. 2007;27(4):1247- 1253.
31. Wu A, Yang M, Dalvi P, et al. Role of STAT5 and epigenetics in lactation-
associated upregulation of multidrug transporter ABCG2 in the mammary
gland. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014;307:E596-E610.
S162 The Journal of Clinical Pharmacology / Vol 58 No S10 2018
39. Wittels B, Scott DT, Sinatra RS. Exogenous opioids in human breast milk and
acute neonatal neurobehavior: a preliminary study. Anestesiologi.
1990;73:864-869.
40. Robieux I, Koren G, Vandenbergh H, et al. Morphine excretion in breast milk
and resultant exposure of a nursing infant. Clin Toxicol. 1990;28:365-370.
41. Findlay JW, DeAngelis RL, Kearney MF, et al. Analgesic drugs in breast milk
and plasma. Clin Pharmacol Ther. 1981;29:625- 633.
42. Seaton S, Reeves M, McLean S. Oxycodone as a component of multimodal
analgesia for lactating mothers after caesarean section: relationships between
maternal plasma, breast milk and neonatal plasma levels. Aust NZJ Obstet
Gynaecol. 2007;47(3):181-185.
43. Ilett KF, Paech MJ, Page-Sharp M, et al. Use of a sparse sampling study design
to assess transfer of tramadol and its O-desmethyl metabolite into transitional
breast milk. Br J Clin Pharmacol. 2008;65(5):661-666.
44. Cohen RS. Fentanyl transdermal analgesia during pregnancy and lactation. J
Hum Lact. 2009;25:359-361.
45. Steer PL, Biddle CJ, Marley WS, et al. Concentration of fentanyl in colostrum
after an analgesic dose. Can J Anaesth. 1992;39:231-235.
46. Wojnar-Horton RE, Kristensen JH, Yapp P, et al. Methadone distribution and
excretion into breast milk of clients in a methadone maintenance programme.
Br J Clin Pharmacol. 1997;44:543-547.
47. Begg EJ, Malpas TJ, Hackett LP, et al. Distribution of R- and S-methadone into
human milk during multiple, medium to high oral dosing. Br J Clin
Pharmacol. 2001;52:681-685.
48. Bogen DL, Perel JM, Helsel JC, et al. Estimated infant exposure to enantiomer-
specific methadone levels in breastmilk. Breast feed Med. 2011;6:377-384.
49. Ilett KF, Hackett LP, Gower S, et al. Estimated dose expo sure of the neonate to
buprenorphine and its metabolite nor buprenorphine via breastmilk during
maternal buprenorphine substitution treatment. Breastfeed Med. 2012;7:269-
274.
50. Smith HS. Opioid metabolism. Mayo Clin Proc. 2009;84:613- 624.
51. Lotsch J, Geisslinger G. Morphine-6-glucuronide. ¨ Clin Phar macokinet.
2001;40:485-499.
52. Klimas R, Mikus G. Morphine-6-glucuronide is responsi ble for the analgesic
effect after morphine administration: a quantitative review of morphine,
morphine-6-glucuronide, and morphine-3-glucuronide. Br J Anaesth.
2014;113:935-944.
53. Choonara I, Lawrence A, Michalkiewicz A, et al. Morphine metabolism in
neonates and infants. Br J Clin Pharmacol. 1992;34:434-437.
54. Barrett D, Barker D, Rutter N, Pawula M, Shaw P. Morphine, morphine-6-
glucuronide and morphine-3-glucuronide pharma cokinetics in newborn
infants receiving diamorphine infusions. Br J Clin Pharmacol. 1996;41:531-
537.
55. Villesen HH, Hedal B, Engbaek J, et al. Pharmacokinetics of M6G following
intravenous and oral administration in health volunteers. Acute Pain.
2006;8:63-71.
56. Pariente G, Leibson T, Carls A, Adams-Webber T, Ito S, Koren G. Pregnancy-
associated changes in pharmacokinetics: a systematic review. PLoS Med.
2016;13(11):e1002160.
57. Cascarbi I. Pharmacogenetics of cytochrome P4502D6: ge netic background
and clinical implication. Eur J Clin Invest. 2003;33(suppl 2):17-22.
58. Gasche Y, Daali Y, Fathi M, et al. Codeine intoxication associated with
ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med. 2004;351:2827-2831.
59. Bhasker CR, McKinnon W, Stone A, et al. Genetic poly morphism of UDP-
glucuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7) at amino acid 268: ethnic diversity of
Ito S163
78. Leuschen MP, Wolf LJ, Rayburn WF. Fentanyl excretion in breast milk. Clin
Pharm. 1990;9:336-337.
32. Larsen ER, Damkier P, Pedersen LH, et al. Use of psychotropic drugs during
pregnancy and breast-feeding. Acta Psychiatr Scand. 2015;132(S445):1-28.
33. Anderson PO, Valdes V. Variation of milk intake over time: ´ clinical and
pharmacokinetic implications. Breastfeed Med. 2015;10(3):142-144.
34. Ito S, Koren G. A novel index for expressing exposure of the infant to drugs in
breast milk. Br J Clin Pharmacol. 1994;38(2):99-102.
35. West PL, Mckeown NJ, Hendrickson RG. Methadone overdose in a breast-
feeding toddler [Abstract 95]. Clin Toxicol (Phila). 2009;47:721.
36. Malpas TJ, Darlow BA. Neonatal abstinence syndrome follow ing abrupt
cessation of breastfeeding. NZ Med J. 1999;112:12- 13.
37. LactMed: https://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm. Accessed January
11, 2018.
38. Baka NE, Bayoumeu F, Boutroy MJ, et al. Colostrum mor phine concentrations
during postcesarean intravenous patient controlled analgesia. Anesth Analg.
2002;94:184-187.
alleles and potential clinical significance. Pharmacogenetics. 2000;10:679-
685.
60. Lam J, Kelly L, Ciszkowski C, et al. Central nervous system de pression of
neonates breastfed by mothers receiving oxycodone for postpartum analgesia.
J Pediatr. 2012;160:33-37.e2.
61. Meny RG, Naumburg EG, Alger LS, et al. Codeine and the breastfed neonate. J
Hum Lact. 1993;9:237-240.
62. Juurlink DN, Gomes T, Guttmann A, et al. Postpartum mater nal codeine
therapy and the risk of adverse neonatal outcomes: A retrospective cohort
study. Clin Toxicol (Phila). 2012;50:390- 395.
63. Willmann S, Edginton AN, Coboeken K, Ahr G, Lippert J. Risk to the breast-
fed neonate from codeine treatment to the mother: a quantitative mechanistic
modeling study. Clin Pharmacol Ther 2009;86(6):634-643.
64. FDA Drug Safety Communication. FDA restricts use of pre scription codeine
pain and cough medicines and tramadol pain medicines in children;
recommends against use in breastfeeding women.
www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm549679.htm. Ac cessed December 2,
2017.
65. Lalovic B, Kharasch E, Hoffer C, Risler L, Liu-Chen LY, Shen DD.
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral oxycodone in healthy human
subjects: role of circulating active metabolites. Clin Pharmacol Ther.
2006;79(5):461-479.
66. Lofdal KC, Andersson ML, Gustafsson LL. ¨ Cytochrome P450-mediated
changes in oxycodone pharmacokinetics/pharmacodynamics and their clinical
implications. Narkoba. 2013;73(6):533-543.
67. Heiskanen T, Olkkola KT, Kalso E. Effects of blocking CYP2D6 on the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of oxycodone. Cl Pharmacol Ada.
1998;64(6):603-611.
68. Gronlund J, Saari TI, Hagelberg NM, Neuvonen PJ, Olkkola ¨ KT, Laine K.
Exposure to oral oxycodone is increased by concomitant inhibition of CYP2D6
and 3A4 pathways, but not by inhibition of CYP2D6 alone. Br J Clin
Pharmacol. 2010;70(1):78-87.
¨
69. Pokela ML, Anttila E, SeppAl AT, Olkkola KT. Marked ¨ variation in
oxycodone pharmacokinetics in infants. Pediatr Anesth. 2005;15(7):560-565.
70. Poyhia R, Olkkola KT, Seppala T, et al. The pharmacokinetics of oxycodone
after intravenous injection in adults. Br J Clin Pharmacol. 1991;32(4):516-
518.
71. Grond S, Sablotzki A. Clinical pharmacology of tramadol. Clin Pharmacokinet.
2004;43(13):879-923.
72. Paar WD, Poche S, Gerloff J, et al. Polymorphic CYP2D6 mediates O-
demethylation of the opioid analgesic tramadol. Eur J Clin Pharmacol.
1997;53(3-4):235-239.
73. Minami K, Uezono Y, Ueta Y. Pharmacological aspects of the effects of
tramadol on G-protein coupled receptors. J Pharmacol Sci. 2007;103:253-260.
74. Poulsen L, Arendt-Nielsen L, Brøsen K, Sindrup SH. The hypoalgesic effect of
tramadol in relation to CYP2D6. Clin Pharmacol Ther. 1996;60:636-644.
75. Pattinson KT. Opioids and the control of respiration. Br J Anaesth.
2008;100(6):747-758.
76. Stamer UM, Stuber F, Muders T, Musshoff F. Respiratory ¨ depression with
tramadol in a patient with renal impairment and CYP2D6 gene duplication.
Anesth Analg. 2008;107(3):926- 929.
77. Orliaguet G, Hamza J, Couloigner V, et al. A case of respiratory depression in a
child with ultrarapid CYP2D6 metabolism after tramadol. Pediatri.
2015;135(3):e753-e755.
79. Koehntop DE, Rodman JH, Brundage DM, Hegland MG, Buckley JJ.
Pharmacokinetics of fentanyl in neonates. Anesth Analg. 1986;65:227-232.
80. Hudak ML, Tan RC. Neonatal drug withdrawal. Pediatri. 2012;129(2):e540-
e560.
81. Foster DJ, Somogyi AA, Bochner F. Methadone N demethylation in human liver
microsomes: lack of stereoselectivity and involvement of CYP3A4. Br J Clin
Pharmacol. 1999;47(4):403-412.
82. Davis MP, Walsh D. Methadone for relief of cancer pain: a review of
pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug interac tions and protocols of
administration. Support Care Cancer. 2001;9(2):73-83.
83. Plummer JL, Gourlay GK, Cherry DA, Cousins MJ. Estima tion of methadone
clearance: application in the management of cancer pain. Nyeri.
1988;33(3):313-322.
84. Kocherlakota P. Neonatal abstinence syndrome. Pediatri. 2014;134 (2):e547-
e561.
85. Abdel-Latif ME, Pinner J, Clews S, et al. Effects of breast milk on the severity
and outcome of neonatal abstinence syn drome among infants of drug-
dependent mothers. Pediatri. 2006;117:e1163-e1169.
86. Miles J, Sugumar K, Macrory F, et al. Methadone-exposed newborn infants:
outcome after alterations to a service for mothers and infants. Child Care
Health Dev. 2007;33:206-212.
87. Isemann B, Meinzen-Derr J, Akinbi H. Maternal and neona tal factors impacting
response to methadone therapy in in fants treated for neonatal abstinence
syndrome. J Perinatol. 2011;31(1):25-29.
88. Welle-Strand GK, Skurtveit S, Jansson LM, Bakstad B, Bjarkø L, Ravndal E.
Breastfeeding reduces the need for withdrawal treatment in opioid-exposed
infants. Acta Paediatr. 2013;102(11):1060-1066.
89. Lim S, Prasad MR, Samuels P, Gardner DK, Cordero L. High dose methadone
in pregnant women and its effect on dura tion of neonatal abstinence syndrome.
Am J Obstet Gynecol. 2009;200(1):70.e1-5.
90. Hodgson ZG, Abrahams RR. A rooming-in program to mit igate the need to
treat for opiate withdrawal in the newborn. J Obstet Gynaecol Can.
2012;34(5):475-481.
91. Jones HE, Kaltenbach K, Heil SH, et al. Neonatal abstinence syndrome after
methadone or buprenorphine exposure. N Engl J Med. 2010;363(24):2320-
2331.
92. Elkader A, Sproule B. Buprenorphine. Clin Pharmacokinet. 2005;44(7):661-
680.
93. Brewster D, Humphrey MJ, Mcleavy MA. The systemic bioavailability of
buprenorphine by various routes of admin istration. J Pharm Pharmacol.
1981;33(1):500-506.
94. Lindemalm S, Nydert P, Svensson JO, et al. Transfer of buprenorphine into
breast milk and calculation of infant drug dose. J Hum Lact. 2009;25:199-205.
95. Swortwood MJ, Scheidweiler KB, Barnes AJ, Jansson LM, Huestis MA.
Simultaneous quantification of buprenorphine, naloxone and phase I and II
metabolites in plasma and breast milk by liquid chromatography–tandem mass
spectrometry. J Chromatogr A. 2016;1446:70-77.
96. Jansson LM, Spencer N, McConnell K, et al. Maternal buprenorphine
maintenance and lactation. J Hum Lact. 2016;32(4):675-681.
97. Kraft WK, Dysart K, Greenspan JS, Gibson E, Kaltenbach K, Ehrlich ME.
Revised dose schema of sublingual buprenorphine in the treatment of the
neonatal opioid abstinence syndrome. Kecanduan. 2011;106(3):574-580.
98. Johnson RE, Jones HE, Jasinski DR, et al. Buprenorphine treatment of pregnant
opioid-dependent women: maternal and neonatal outcomes. Drug Alcohol
Depend. 2001;63(1): 97-103.
99. Marquet P, Chevrel J, Lavignasse P, Merle L, Lachatre G. ˆ Buprenorphine
withdrawal syndrome in a newborn. Clin Phar macol Ther. 1997;62(5):569-
571.
100. Schindler SD, Eder H, Ortner R, Rohrmeister K, Langer M, Fischer G. Neonatal
outcome following buprenorphine maintenance during conception and
throughout pregnancy. Kecanduan. 2003;98(1):103-110.
101. Kayemba-Kay's S, Laclyde JP. Buprenorphine withdrawal syndrome in
newborns: a report of 13 cases. Kecanduan. 2003;98(11):1599-1604.
102. Wang J, Johnson T, Sahin L, et al. Evaluation of the safety of drugs and
biological products used during lacta tion: workshop summary. Cl Pharmacol
Ada. 2017;101(6): 736-744.
103. Panchaud A, Garcia-Bournissen F, Kristensen JH, et al. Pre diction of infant
drug exposure through breastfeeding: popula tion PK modeling and simulation
of fluoxetine exposure. Clin Pharmacol Ther. 2011;89:830-836.
104. Leong R, Vieira ML, Zhao P, et al. Regulatory experience with physiologically
based pharmacokinetic modeling for pediatric drug trials. Cl Pharmacol Ada.
2012;91(5):926-931.