Subscribe to DeepL Pro to translate larger documents.

Visit www.DeepL.com/pro for more information.

Jurnal Farmakologi Klinis Eropa

https://doi.org/10.1007/s00228-019-02720-2

UJI COBA KLINIS

Evaluasi dosis metamizol intravena (dipyrone)

pada bayi dan anak-anak: studi farmakokinetik populasi prospektif
Victoria C. Ziesenitz1,2 - Frédérique Rodieux1,3 - Andrew Atkinson1,4 - Carole Borter1 - Julia A. Bielicki1,5 -
Manuel Haschke6,7 - Urs Duthaler8 - Fabio Bachmann8 - Thomas O. Erb9 - Nicolas Gürtler10 - Stefan Holland-Cunz11 -
Johannes N. van den Anker1,12 - Verena Gotta1,13 - Marc Pfister1

Diterima: 18 Maret 2019 / Diterima: 11 Juli 2019

Ⓒ Springer-Verlag GmbH Jerman, bagian dari Springer Nature 2019

Abstrak
Tujuan Metamizol prodrug diresepkan secara intravena untuk nyeri pasca operasi pada anak-anak, termasuk penggunaan di luar
label pada bayi
<1 tahun. Kami bertujuan untuk menilai farmakokinetik metabolit utama metamizol pada anak usia 3-72 bulan. Metode
Dosis tunggal 10 mg/kg metamizol diberikan secara intravena untuk analgesia pasca operasi. Sampel farmakokinetik diambil pada
titik waktu yang telah ditentukan. Farmakokinetik metabolit aktif utama 4-methylaminoantipyrine dan tiga metabolit lainnya
dikarakterisasi dengan analisis farmakokinetik non-kompartemen dan populasi. AUC0–inf dari 4-methylaminoantipyrine
dihitung dengan analisis non-kompartemen untuk dua kelompok usia (3-23 bulan, 2-6 tahun) dan dibandingkan dengan kisaran 80-
125% dari paparan referensi yang disesuaikan dengan dosis orang dewasa (AUCref ). Analisis farmakokinetik populasi menyelidiki
ketergantungan usia dan berat badan terhadap farmakokinetik dan strategi pemberian dosis yang optimal untuk mencapai paparan
yang setara dengan orang dewasa.
Hasil Sebanyak 25 anak berusia 5 bulan-5,8 tahun (7,8-24,8 kg) dengan setidaknya satu sampel konsentrasi diikutsertakan; 19 anak
memiliki ≥ 5 sampel yang telah ditentukan sebelumnya hingga 10 jam setelah pemberian dosis metamizol. AUC0–inf dari 4-
methylaminoantipyrine pada anak usia 2-6 tahun adalah 29,9 mg/L/jam (95% CI 23,4-38,2), secara signifikan lebih rendah
daripada AUCref (kisaran 80-125% 39,2-61,2 mg/L/jam). AUC0–inf dari 4-methylaminoantipyrine pada bayi <2 tahun adalah 43,6
mg / L / jam (95% CI 15,8-119,0), sebanding dengan AUCref , sedangkan bayi <12 bulan

Victoria C. Ziesenitz, Frédérique Rodieux, Verena Gotta dan Marc Pfister sama-
sama berkontribusi dalam karya ini.
Materi tambahan elektronik Versi online artikel ini
(https://doi.org/10.1007/s00228-019-02720-2) berisi materi tambahan,
yang tersedia untuk pengguna resmi.

Verena Gotta 7 Institut Farmakologi, Universitas Bern, Bern, Swiss

verena.gotta@ukbb.ch
1 Farmakologi dan Farmakometri Pediatrik, Rumah Sakit Anak
Universitas Basel (UKBB), Universitas Basel, Basel, Swiss
2 Kardiologi Anak dan Bawaan, Rumah Sakit Anak Universitas
Heidelberg, Heidelberg, Jerman
3 Divisi Farmakologi Klinis dan Toksikologi, Departemen
Anestesiologi, Farmakologi, Perawatan Intensif dan Pengobatan
Darurat, Rumah Sakit Universitas Jenewa, Jenewa, Swiss
4 Departemen Penyakit Menular, Rumah Sakit Universitas
Bern, Bern, Swiss
5 Penyakit Infeksi Anak, Rumah Sakit Anak Universitas Basel
(UKBB), Universitas Basel, Basel, Swiss
6Farmakologi Klinis dan Toksikologi, Departemen Ilmu Penyakit
Dalam Umum, Inselspital, Rumah Sakit Universitas, Bern, Swiss
8 Divisi Farmakologi Klinis dan Toksikologi, Departemen
Biomedis dan Penelitian Klinis, Universitas dan Rumah Sakit
Universitas Basel, Basel, Swiss
9 Anestesiologi Pediatrik, Rumah Sakit Anak Universitas Basel
(UKBB), Universitas Basel, Basel, Swiss
10 Departemen THT, Bedah Kepala dan Leher, Rumah Sakit Universitas
Basel, Universitas Basel, Basel, Swiss
11 Bedah Anak, Rumah Sakit Anak Universitas Basel (UKBB),
Universitas Basel, Basel, Swiss
12 Divisi Farmakologi Klinis, Sistem Kesehatan Nasional Anak,
Washington, DC, AS
13 Farmasi Rumah Sakit, Rumah Sakit Universitas Basel, Basel, Swiss
Eur J Clin Pharmacol

menunjukkan peningkatan paparan. Variabilitas yang teramati dapat dijelaskan sebagian oleh kovariat berat badan dan usia.
Kesimpulan Perubahan farmakokinetik 4-methylaminoantipyrine yang berkaitan dengan usia memerlukan pengurangan dosis
IV berdasarkan berat badan pada bayi <1 tahun dibandingkan dengan bayi dan anak-anak hingga 6 tahun (5 berbanding 10-20
mg/kg) untuk mencapai paparan yang setara dengan orang dewasa. Registrasi uji coba Pengenal ClinicalTrials.gov:
NCT02660177.

Kata kunci Metamizole . Dipyrone . Farmakokinetik . Anak-anak . Bayi

Singkatan tindakan pada sistem opioid dan kanabinoid serta aktivasi

AA 4-Aminoantipirin saluran K+ yang peka terhadap ATP telah didokumentasikan
AAA 4-Asetil aminoantipirin dengan baik [5-7].
ADRAReaksi obat yang
merugikan AEsEfek samping
AIC Kriteria informasi Akaike
AUCArea di bawah kurva
BSV Variabilitas antar subjek
CL Clearance
Cmax Konsentrasi plasma maksimal
COX Siklooksigenase
CYP Sitokrom P450
FAA 4-Formylaminoantipyrine
IV Secara intravena/intravena
kh , Laju hidrolisis metamizol, laju
pembentukan MAA
LLOQ Batas bawah kuantifikasi
MAA 4-Methylaminoantipyrine
NAT2 N-Asetiltransferase 2
OFV Nilai fungsi objektif PACU
Unit perawatan pasca anestesi
PK Farmakokinetik
PPK Kependudukan PK
t1/2 Waktu paruh eliminasi
Tmax Waktu Cmax
TV Nilai tipikal
Pemeriksaan prediktif
VPCVisual WHO Organisasi
Kesehatan Dunia

Pendahuluan

Metamizole, atau dipyrone, adalah turunan pirazolon yang

digunakan untuk pengobatan nyeri parah dan/atau demam
[1]. Obat ini memiliki sifat spasmolitik dan profil keamanan
yang baik terkait efek samping gastrointestin, hati, dan ginjal
dibandingkan dengan analgesik non-opioid lainnya [2, 3].
Namun, penggunaannya dipertanyakan karena risiko
agranulositosis yang berpotensi mengancam jiwa yang
jarang terjadi, alasan mengapa obat ini telah dilarang di
beberapa negara [4]. Mekanisme yang tepat dari tindakan
analgesik tidak sepenuhnya dipahami. Penghambatan
isoform siklooksigenase 1 dan 2 serta sintesis
prostaglandin E1 dan E2 telah dibuktikan. Selain itu,
 Eur J Clin Pharmacol
Metamizole adalah prodrug yang dengan cepat
dihidrolisis secara non-enzimatik menjadi metabolit aktif,
4-methylaminoantipyrine [8]. 4-Methylaminoantipyrine
(MAA) dimetabolisme lebih lanjut menjadi metabolit aktif
lainnya, 4-aminoantipyrine, dan metabolit akhir yang tidak
aktif, 4-formyl-aminoantipyrine (Gbr. 1). Pengaruh enzim
sitokrom P450 pada biotransformasi oksidatif MAA
menjadi 4-aminoantipirin (AA) belum sepenuhnya
dijelaskan [9, 10]. Bukti in vitro dan in vivo telah
menunjukkan peran CYP2C19 dan, baru-baru ini, juga
isoform sitokrom P450 (CYP) lainnya dan
mieloperoksidase manusia dalam granulosit [10, 11]. AA
diasetilasi menjadi 4-asetil-aminoantipirin tidak aktif oleh
N-asetiltransferase 2 [12]. Selain itu, AA diasumsikan
dimetabolisme menjadi metabolit akhir 4-
formylaminoantipyrine (FAA) yang tidak aktif. Secara
total, lebih dari 20 metabolit saat ini diketahui [8].
Efek analgesik metamizol tampaknya berkorelasi
terutama dengan paparan MAA [13]. Obat ini telah
terbukti menjadi analgesik yang efektif pada anak-anak
dengan dosis 15 mg/kg [14, 15]. Metamizol adalah salah
satu dari beberapa analgesik non-opioid, bersama dengan
parasetamol dan ketorolak, yang dapat diberikan secara
intravena, yang merupakan keuntungan yang signifikan
pada anak-anak pasca operasi. Namun menurut label saat ini,
penggunaan IV tidak sesuai dengan label pada bayi <12
bulan atau dengan berat badan <9 kg, dan pemberian
intramuskular direkomendasikan pada pasien-pasien ini
[16]. Namun dalam praktiknya, IV lebih disukai daripada
pemberian IM juga pada bayi <12 bulan, karena aplikasi IV
memungkinkan penyerapan yang lengkap dan cepat,
terkait dengan onset tindakan yang cepat, sedangkan
aplikasi IM menyebabkan penyerapan yang tidak menentu
dan tertunda, rasa sakit, dan risiko infeksi / peradangan di
tempat suntikan. Skema dosis parenteral parenteral
berlisensi dirangkum dalam Tabel 1. Namun, pemberian
dosis dalam mg/kg lebih sering terjadi dengan praktik
pemberian dosis yang tidak konsisten. Di antara rumah
sakit anak di Swiss misalnya, dosis mulai dari 5 hingga 20
mg / kg untuk dosis berulang, atau bahkan hingga 40 mg / kg
untuk dosis IV tunggal digunakan, termasuk penggunaan
IV tanpa label pada bayi usia 3-12 bulan [16].
Farmakokinetik metabolit metamizol telah
dideskripsikan dengan baik pada orang dewasa (dosis
berlisensi 500-1000 mg, maksimal 4 kali sehari),
sementara informasi tersebut kurang untuk bayi dan anak-
anak, meskipun telah digunakan selama hampir 100 tahun.
Sebuah studi farmakokinetik pada anak usia 1-11 tahun
melaporkan peningkatan ekskresi metabolit urin pada
anak yang lebih muda dibandingkan dengan orang dewasa
setelah dosis oral tunggal 8 mg/kg yang menunjukkan
sifat farmakokinetik yang berbeda [17]. Tidak ada data
pada bayi
<1 tahun telah tersedia.
Eur J Clin Pharmacol

Gbr. 1 Metabolisme metamizol dan metabolit utamanya

Tujuan dari penelitian ini adalah (i) untuk Metode

mengkarakterisasi farmakokinetik metabolit utama
metamizol setelah dosis IV tunggal untuk analgesia pasca
operasi pada bayi dan anak usia 3 hingga 72 bulan (dua
kelompok usia; bayi 3-23 bulan dan anak 2-6 tahun) dan
(ii) untuk mengajukan dasar pemikiran untuk strategi dosis
mg/kg yang optimal pada bayi dan anak.
Desain uji coba
Sebuah penelitian prospektif dengan satu pusat, label
terbuka, dilakukan di Rumah Sakit Anak Universitas Basel
setelah mendapat persetujuan dari komite etik setempat
(ClinicalTrials.gov Identifier:

Tabel 1Dosis parenteral metamizol (Novalgin®, 500 mg/mL, larutan injeksi) yang dilisensikan untuk anak <6 tahun dan dewasa

Berat badanRute pemberian Dosis tunggal Perhitungan yang sesuai

kisaran dosis berbasis berat badana

5-8 kg Hanya IM 0,1-0,2 mL = 50-100 mg 6,2-20,0 mg/kg

9-15 kgIM atau IV 0,2-0,5 mL = 100-250 mg 6,7-27,8 mg/kg
16-23 kgIM atau IV 0,3-0,8 mL = 150-400 mg 6,5-25,0 mg/kg
24-30 kgIM atau IV 0,4-1,0 mL = 200-500 mg 6,7-20,8 mg/kg
Orang dewasa
50-100 kgIM atau IV 1-2 mL = 500-1000 mg 5-20 mg/kg
(maks. dosis tunggal 5 mL = 2500 (maks. dosis tunggal 25-50
mg; maks. dosis harian 5000 mg) mg/kg; maks. dosis harian 50-100
mg/kg)

IM intramuskular, IV intravena
aDihitung sebagai berikut: dosis tunggal minimal yang direkomendasikan / batas atas kisaran berat badan = dosis berbasis berat badan minimal dan
dosis tunggal maksimal yang direkomendasikan / batas bawah kisaran berat badan = dosis berbasis berat badan maksimal
Pada anak < 1 tahun, hanya pemberian IM yang direkomendasikan. Injeksi dapat diulang setelah 6-8 jam Eur J Clin Pharmacol
Eur J Clin Pharmacol

NCT02660177) antara Januari 2016 dan Desember 2017. dan penilaian keamanan hematologi.
Bayi dan anak-anak berusia antara 3 bulan dan 6 tahun (72
bulan) dengan berat badan > 5 kg, yang dijadwalkan untuk Analisis farmakokinetik dan evaluasi dosis
menjalani operasi rawat inap atau rawat jalan dengan
pemberian metamizol IV sebagai bagian dari manajemen Konsentrasi MAA, AA, FAA, dan 4-asetil
nyeri pascabedah standar lokal, memenuhi syarat untuk aminoantipirin (AAA) dianalisis menggunakan metode LC-
penelitian ini. MS/MS menurut Bachmann dkk. (untuk detailnya, lihat
Kriteria eksklusi utama adalah kelahiran prematur,
penyakit ginjal atau hati, kelainan hematologi, asma,
penekanan kekebalan tubuh, pengobatan dengan
penghambat atau penginduksi CYP2C19 yang kuat atau
obat yang diketahui dapat menginduksi agranulositosis
dalam waktu 3 bulan sebelum penelitian,
mendokumentasikan reaksi obat yang merugikan
sebelumnya terhadap metamizol, atau pengobatan dengan
metamizol dalam waktu 30 hari sebelum penelitian.

Intervensi

Setelah mendapatkan persetujuan dari orang tua pasien yang

memenuhi syarat, parameter antropometrik dan riwayat
medis termasuk pengobatan yang sedang dijalani, dan
pemeriksaan fisik dilakukan.
Setelah anestesi inhalasi, jalur IV perifer pertama dipasang
untuk tujuan pembedahan yang direncanakan dan 0,7 mL
darah diambil untuk evaluasi biokimia dan hematologi
kriteria eksklusi (jumlah darah diferensial, urea, kreatinin,
ASAT, ALAT, bilirubin, dan albumin). Jalur IV perifer
kedua untuk pengambilan sampel darah tanpa rasa sakit yang
diulang dimasukkan pada ekstremitas di sisi yang
berlawanan.
Sebelum terbangun dari anestesi, atau segera setelah tiba
di unit perawatan pasca anestesi, pasien menerima dosis
metamizol tunggal 10 mg/kg (berdasarkan berat badan saat
itu) melalui jalur IV perifer pertama (Novalgin®, injeksi
metamizol, 500 mg/mL, Sanofi-Aventis SA, Vernier,
Swiss) sebagai suntikan intravena, yang diikuti dengan
pembilasan dengan larutan garam. Manajemen nyeri pasca
operasi standar lebih lanjut terdiri dari pemberian
parasetamol (asetaminofen) secara teratur dan agen
antiinflamasi nonsteroid (ibuprofen, asam mefenamat, atau
ketorolak), dan opioid (nalbuphine, morfin) bila
diperlukan.
Sampel darah, masing-masing sebanyak 0,5 mL,
dikumpulkan untuk analisis farmakokinetik ke dalam
tabung EDTA (Microvette 500 K3E, Sarstedt, Nümbrecht,
Jerman) pada 5 titik waktu yang telah ditentukan
sebelumnya setelah pemberian dosis (1 jam, 2 jam, 4 jam, 6
jam, 10 ± 1 jam). Sampel tambahan pada 24 jam
dikumpulkan dari pasien rawat inap; pasien yang menjalani
operasi siang hari dipulangkan ke rumah setelah sampel 10
± 1 jam. Pada 6 jam, yaitu, pada akhir interval dosis
reguler, sampel darah tambahan 0,7 mL diambil untuk
pemeriksaan biokimia
 Eur J Clin Pharmacol
waktu Cmax , dan waktu paruh eliminasi. Semua
suplemen S2) [9]. Kisaran kalibrasi adalah 0,025-25 mg/L
untuk MAA, AA, dan AAA dan 0,025-10 mg/L untuk
FAA, yaitu batas bawah kuantifikasi 0,025 mg/L untuk
semua metabolit. Ketidakakuratan adalah maks. 12,5%
(ketidaktepatan ± 15% (± 20% pada LLOQ)).
Data dianalisis dengan analisis non-kompartemen dan
pemodelan farmakokinetik populasi. NCA mencakup
semua pasien yang telah menyelesaikan setidaknya 5 sampel
darah yang telah ditentukan (sesuai analisis protokol), PPK
dari semua pasien dengan setidaknya satu sampel
konsentrasi (analisis niat untuk mengobati). NCA
menyelidiki paparan pada dua kelompok usia: bayi
berusia 3-23 bulan dan anak-anak berusia 2-6 tahun.
Informasi rinci tentang analisis yang dilakukan tersedia di
bagian "Analisis non-kompartemen" dan "Analisis
farmakokinetik populasi".

Pencahayaan referensi

Area referensi di bawah kurva waktu konsentrasi plasma

dari nol hingga tak terhingga (AUC0-inf ) diperoleh dari 3
penelitian sukarelawan sehat pada orang dewasa setelah
dosis 1000 mg metamizol IV (AUC1000 ) [8, 18, 19].
Estimasi efek campuran MAA AUC1000 dewasa diskalakan
kembali ke dosis 10 mg / kg, dengan asumsi berat badan
pasien rata-rata 70 kg (referensi AUCref = AUC1000 × (10
mg / kg) (1000 mg 70 kg) = AUC1000 ×
0.7). Kisaran paparan median pada orang dewasa setelah
dosis IV 500-1000 mg (AUC 5 0 0 - AUC 1 0 0 0 ) dihitung
(AUC500 = AUC1000 × 0,5)

Ukuran sampel

Ukuran sampel ditentukan berdasarkan perhitungan yang

diajukan oleh Wang dkk., yaitu, penelitian ini dilakukan secara
prospektif untuk menargetkan interval kepercayaan 95%
(95% CI) dari AUC0-inf , seperti yang diturunkan oleh NCA,
dalam 80% dan 125% dari AUCref , dengan kekuatan minimal
80%. Dengan demikian, pilihan populasi penelitian terdiri
dari 13 pasien per kohort usia (awalnya 3 kohort usia
ditentukan: kohort 1: usia 3-11 bulan, kohort 2: usia 12-
23 bulan, kohort 3: 24-72 bulan, tetapi kohort 1 dan 2 perlu
digabungkan seperti yang dijelaskan di bawah ini) [20].

Analisis non-kompartemen

NCA dilakukan dengan menggunakan paket PKNCA di R

(Versi 3.2.4, R Core Team, Wina, Austria) [21, 22]. MAA
AUC 0–inf dihitung sebagai hasil utama sesuai dengan
aturan trapesium linier menggunakan konsentrasi terukur
yang ditransformasi log. Interval kepercayaan 95% (95%
CI) dari rata-rata geometris AUC0–inf MAA dibandingkan
dengan interval 80-125% dari AUC orang dewasaref (lihat
di atas). Parameter lebih lanjut yang ditentukan untuk
MAA dan metabolit lainnya adalah AUC dengan interval
dosis 8 jam (AUC0–8h ), konsentrasi plasma maksimal,
Eur J Clin Pharmacol

Parameter diestimasi menggunakan paket PKNCA di R
dan kemudian diperiksa ulang secara visual menggunakan
plot. Waktu paruh diestimasi dari garis yang paling sesuai
untuk semua titik yang tersedia, sekali lagi dihitung
menggunakan paket ini.
Analisis farmakokinetik populasi
Pemodelan farmakokinetik populasi dilakukan dengan
paket perangkat lunak NONMEM (versi 7.4.1, Icon
Development Solutions, Ellicott City, MD).
Keempat metabolit tersebut dimodelkan secara simultan,
dimulai dari model struktural yang diilustrasikan pada Gbr. 3.
Laju pembentukan MAA (kh , hidrolisis metamizol)
dimodelkan sebagai laju orde pertama, yang ditetapkan
menjadi 20 jam (dengan asumsi waktu paruh 2 menit, yaitu,
hidrolisis lengkap dalam 10 menit ≈ dilaporkan tmax setelah
pemberian IV) [18]. Baik model satu dan dua kompartemen
dipertimbangkan untuk menggambarkan distribusi
(ii) kisaran dosis berlabel untuk 4 kelompok berat badan: 50-
100 mg untuk 5-9 kg (hanya untuk pemberian IM), 100-250
mg untuk 9-16 kg, 150-400 mg untuk 16-24 kg, dan 200-
500 mg untuk 24-30 kg (baik untuk pemberian IM maupun
IV); dan (iii) strategi pemberian dosis berbasis berat badan
yang baru yang memperhitungkan izin penggunaan MAA
yang lebih rendah pada bayi dibandingkan dengan anak-
anak yang diobservasi.
Langkah I Simulasi model deterministik (termasuk
ketidakpastian parameter) dilakukan untuk menggambarkan
pengaruh yang diprediksi oleh model terhadap usia dan berat
badan pada nilai tipikal izin total MAA (TVCLMAA, tot =
jumlah semua izin MAA, Eq. 1) dan pajanan MAA (area di
bawah kurva, TVAUC0-inf , Eq. 2) setelah dosis 10 mg / kg.
Interval kepercayaan 95% dihitung sebagai persentil 2,5 dan
97,5 dari 1000 simulasi multivariat dari matriks kovarians.
TVCLMAA; tot = TVCLMAAtoAA + TVCLMAAtoFAA

metabolit. Volume distribusi yang tampak diatur sama + TVCLrest (1)

dengan
nilai untuk semua metabolit tanpa adanya metabolit IV
Dmetamizole M W M A A
data administrasi dan informasi tentang fraksi yang TVAUC 0-in f = - (2)
dimetabolisme oleh jalur yang berbeda. TVCL MAAtot
; MWmetamizol
Variabilitas antar-subjek diberikan pada semua Evaluasi dosis
parameter model struktural dan diasumsikan terdistribusi
secara normal. Model kesalahan proporsional digunakan Simulasi model PPK dilakukan untuk (i) mengevaluasi
untuk variabilitas residual. strategi dosis berbasis berat badan tetap yang dipelajari yaitu
Kovariat yang dipertimbangkan adalah berat badan dan 10 mg/kg IV;
usia. Penskalaan allo- metrik standar digunakan untuk
memodelkan hubungan antara berat badan dengan clearance
dan volume distribusi (eksponensial tetap 0,75 dan 1).
Korelasi yang tersisa dari estimasi parameter model
individu dan grafik demo- grafi pasien dikaitkan dengan
usia, dengan mempertimbangkan (piece-wise) fungsi linear,
power, dan sigmoidal (Emax ) berdasarkan inspeksi visual.
(Untuk analisis sensitivitas, lihat suplemen S4.)
Model-model bersarang dibandingkan dengan uji rasio
kemungkinan (alpha = 0,05), berdasarkan nilai fungsi
objektif NONMEM (sesuai dengan - 2 × log-likelihood).
Model-model yang tidak tersarang dibandingkan dengan
kriteria informasi Akaike. Diagnostik model lebih lanjut
untuk pengembangan dan pemilihan model mencakup
penurunan variabilitas antar-individu dan residual, koreksi
bias efek acak individu terhadap kovariat (untuk penyusutan
<20-30%), kesalahan standar estimasi parametrik (target
<30%), dan plot goodness-of-fit (observasi terhadap
prediksi, diagnostik residu). Model akhir dievaluasi secara
internal menggunakan diagnostik berbasis simulasi
(pemeriksaan prediksi visual): persentil empiris (persentil
tengah, 2,5 dan 97,5) dari konsentrasi yang diamati dari
waktu ke waktu dibandingkan dengan 95% CI dari
persentil simulasi.
 Eur J Clin Pharmacol
di mana Dmetamizole adalah dosis metamizole dalam mg (10
mg/kg × berat dalam kg) dan MWMAA dan MWmetamizole
adalah berat molekul MAA (217,27 g/mol) dan
metamizole (333,34 g/mol), secara berurutan.
TVAUC0–inf diilustrasikan berdasarkan berat badan,
dengan mempertimbangkan distribusi berat badan
berdasarkan usia (persentil ke-3 hingga ke-97) sesuai
dengan kurva persentil Organisasi Kesehatan Dunia
(WHO) untuk anak-anak berusia 3, 6, 12, 18, 24, 48, dan
72 bulan, dan dibandingkan dengan paparan rata-rata pada
orang dewasa sehat yang dilaporkan setelah dosis IV 500-
1000 mg (AUC500 -AUC ).1000

Langkah II dan III Simulasi model stokastik (termasuk

variabilitas antar-pasien) dari pembersihan total MAA
individu (CLMAA, tot,i ) dan AUC0-inf individu yang
sesuai,i dilakukan untuk mengilustrasikan distribusi
paparan yang diharapkan (interval prediksi 95%) setelah
pemberian kisaran dosis yang telah ditentukan (II) atau
pemberian dosis berdasarkan berat badan yang
memperhitungkan pembersihan MAA yang bergantung pada
usia yang diamati (III). Kumpulan data dari 140.000 anak
berusia 3 hingga 72 bulan (1000 pasien untuk setiap bulan
dan jenis kelamin) dibuat sesuai dengan parameter
distribusi Box-Cox WHO yang disediakan untuk berat
badan berdasarkan usia. CLMAA, tot,i kemudian
disimulasikan dan AUC0-inf,i yang sesuai diturunkan
seperti yang dijelaskan pada langkah I. Paparan pediatrik
dibandingkan dengan paparan median pada orang dewasa
dengan dosis 500-1000 mg IV.

Penilaian efek samping

Insiden, sifat, dan tingkat keparahan efek samping klinis

serta perubahan parameter laboratorium antara waktu
pemberian obat dan 6 jam setelah pemberian obat dicatat
secara sistematis.
Eur J Clin Pharmacol

Hasil Analisis farmakokinetik populasi

Demografi Dua sampel dengan peningkatan konsentrasi MAA > 50%

Karena jumlah pasien yang memenuhi syarat lebih rendah
dari yang diharapkan untuk dua kohort yang lebih muda 1
dan 2, penelitian ini diubah dan kedua kohort ini
digabungkan sesuai dengan kelompok usia ICH-E11,
dengan tujuan untuk memasukkan 13 pasien dalam kohort
gabungan [23]. Pada akhir periode studi 2 tahun, 25 pasien
dengan setidaknya 1 sampel konsentrasi disertakan, dan 19
pasien menyelesaikan pengambilan sampel yang telah
ditentukan untuk analisis NCA (6 bayi <24 bulan)
(demografi: Tabel 2, diagram alir: Gambar Tambahan S1).
Farmakokinetik
Profil waktu konsentrasi plasma dari semua metabolit
dapat dilihat di pada Gbr. 2.
Pencahayaan referensi
MAA AUCref pada orang dewasa adalah 48,9 mg/L/jam
(95% CI 44,3, 53,4),
menghasilkan AUC 80- kisaran 39,2-61,2 mg/L/jam
125%.ref [8,
12, 18, 19]. AUC1000 dan AUC500 adalah 69,9 dan 34,9
mg/L/jam.
diamati, yang mengakibatkan pengecualian satu pasien (>
24 bulan) untuk analisis PPK primer. Model satu
kompartemen dipilih untuk menggambarkan distribusi
semua metabolit. Semua tingkat metabolisme dijelaskan
oleh konstanta orde pertama (CL / V); tidak ada bukti
proses yang dapat dijenuhkan. Model struktural akhir
diilustrasikan pada Gambar 3.
Lebih dari separuh variabilitas antar-individu dalam klirens
MAA dapat dijelaskan oleh kovariat berat badan dan usia
( CL MA Ato AA menurun dari 86 menjadi 52% dan 31%;
CLMAAtoFAA dari 112 menjadi 73% dan 40%; CLMAArest dari
184 menjadi 151% dan 54%, Gambar Tambahan S4.1).
Baik model linier sepotong-bijaksana dan model daya
dengan usia dapat menggambarkan klirens terkoreksi berat
badan yang lebih rendah yang diamati pada pasien <24
bulan (sesuai dengan waktu ketika sebagian besar proses
pematangan enzim dianggap lengkap, dan waktu di mana
tidak ada ketergantungan usia yang dapat diamati pada
kumpulan data saat ini) [24]. Sebagai model akhir,
hubungan kekuatan "sepotong-sepotong" dengan usia
dipilih (OFV terendah, mengesampingkan nilai negatif
dalam simulasi):
berat usia θ
CLTV = θ1 - b a d a n untuk usia < 24 bulan, dan
0.75 usi
·
15 a
24
berat
CLTV = θ1 b a d a n untuk usia ≥ 24 bulan
- 0.75

Analisis non-kompartemen
AUC0–inf dan estimasi lain dari NCA dirangkum untuk
setiap kelompok pada Tabel 3. AUC0–inf dari MAA pada
kelompok anak usia 2-6 tahun adalah 29,9 mg/L/jam (95%
CI 23,4, 38,2) secara signifikan lebih rendah daripada batas
80% dari AUCref . AUC0–inf dari MAA pada bayi 3-23 bulan
adalah dengan 43,6 (95% CI 15,8, 119,0) mg / L / jam
sebanding dengan AUCRef , tetapi yang terakhir
menunjukkan variabilitas yang cukup besar.
15
di mana CLTV adalah parameter klirens tipikal untuk
kovariat berat badan dan usia yang diberikan dan θ1 adalah
klirens tipikal untuk pasien dengan berat badan = 15 kg
(median dalam dataset yang dianalisis) dan usia ≥ 24 bulan;
berat badan diberikan dalam kg, dan usia dalam bulan.
Hubungan usia yang serupa juga diamati dengan
CLFAAlainnya (eksponen 0,84, RSE 26%; BSV → 0) dan
V (eksponen 0,51, RSE 21%; penurunan BSV sebesar
35%) pada bayi < 24 bulan (Gambar Tambahan S4.2),
tetapi tidak

Tabel 2 Demografi pasien. Variabel kontinu diberikan sebagai median dan rentang interkuartil (IQR) untuk semua pasien dengan
setidaknya 1 sampel konsentrasi

Bayi 3-11 bulan (kelompok 1) Bayi 12-23 bulan (kelompok 2) Anak-anak 2-6 tahun (kelompok
3)
Jumlah individu (n)
- Dengan setidaknya 1 sampel 4 4 17
konsentrasia
- Dengan setidaknya 5 sampel yang 3 3 13
telah ditentukan sebelumnyab
Jenis Kelamin 3 m, 1 f 4m 11 m, 6 f
Usia (bulan) 8 (6.5; 9.3) 20.5 (17.8; 22.0) 56 (43; 64) Eur J Clin Pharmacol
Berat (kg) 8.9 (8.5; 9.7) 11.5 (10.8; 12.0) 17 (15; 19)
Bobot z-Score (untuk usia) 0.58 (0.41;1.10) 0.14 (- 0.08; 0.31) - 0.09 (- 0.83; 0.45)
Jenis operasi (n) Urologi (3), lainnya (1) THT (2), urologi (2) THT (12), urologi (3), lainnya
(2)
a Semua individu yang termasuk dalam analisis farmakokinetik populasi
b Termasuk dalam analisis non-kompartemen
Eur J Clin Pharmacol

Gbr. 2 Profil konsentrasi-waktu

yang diukur secara individual
dari semua metabolit metamizol.
Tiga kelompok usia dibedakan
dengan warna abu-abu: <1
tahun (4 pasien berusia 5-10
bulan, di antara 3 pasien dengan
≥ 5 sampel), 1 tahun (4 anak
berusia 14-22 bulan, di antara 3
dengan ≥ 5 sampel), dan 2
tahun.
6 tahun (17 pasien berusia 28-
70 bulan, di antara 13 dengan ≥
5 sampel). X berarti konsentrasi
MAA meningkat > 50% dari
nilai sebelumnya (secara
fisiologis tidak masuk akal dan
tidak termasuk dalam analisis
PPK, tetapi termasuk dalam
NCA). Garis putus-putus di
bagian hori- zontal menunjukkan
batas bawah kuantifikasi
(LLOQ).
Konsentrasi yang diukur di bawah
LLOQ diplot pada LLOQ/2

untuk metabolit lain tetap ada, yang dianggap dapat

dimasukkan dalam model akhir (tidak ada pengaruh pada
diterima, mengingat tujuan utama penelitian, dan diagnostik
estimasi klirens total MAA; makna fisiologis yang tidak
VPC yang memuaskan. Estimasi parameter dari model akhir
jelas dari volume yang disesuaikan dengan berat badan
yang dipilih dirangkum dalam Tabel 4.
yang lebih rendah pada anak yang lebih muda -
sebaliknya, hal yang berlawanan akan terjadi pada obat
hidrofilik). Variabilitas antar-pasien yang besar dalam
klirens metabolik AA ke AAA (dimediasi oleh NAT2
polimorfik) dapat dijelaskan oleh variabel laten, sesuai
dengan fenotipe pemetabolisme lambat atau cepat (≈
klirens 7 kali lebih cepat pada pasien yang ditugaskan
untuk pemetabolisme cepat, frekuensi pemetabolisme
lambat diperkirakan 26%), yang tidak diukur dalam
penelitian ini [12].

Evaluasi model

Diagnostik residual dan VPC diilustrasikan dalam

Suplemen (Gbr. S4.3-S4.4). VPC menunjukkan
kesesuaian yang baik antara persentil yang diamati dan
yang disimulasikan. Diagnostik residual menunjukkan
prediksi MAA yang tidak bias, sementara beberapa bias
 Eur J Clin Pharmacol
Evaluasi dosis

Gambar 4 mengilustrasikan TVAUC yang diprediksi oleh

model0–inf dengan 95% CI terhadap berat badan untuk usia
yang berbeda; estimasi TVCLMAA, tot dan NCA
individual dan PPK AUC0–inf yang sesuai ditampilkan
dalam Suplemen (Gbr. S5.1 - S5.2). Gambar 5 dan
Gambar Tambahan S5.2 mengilustrasikan distribusi
paparan yang diharapkan untuk rentang dosis berlabel
(sementara untuk <1 tahun hanya pemberian IM yang
dilisensikan) dan untuk skema dosis berbasis berat badan
yang memperhitungkan izin yang lebih rendah pada bayi.

Keamanan

AE adalah demam (n = 4), mual (n = 1), muntah (n = 1),

nyeri perut (n = 1), dan nyeri pada tempat pembedahan (n =
1), yang semuanya diklasifikasikan sebagai ringan sampai
sedang dan tidak mungkin terkait dengan obat penelitian.
Tidak ada perubahan yang signifikan secara klinis pada
parameter hematologi dan biokimia sebelum, dan 6 jam
setelah, pemberian metamizol (lihat Suplemen S3). Tidak
ada penurunan tekanan darah yang signifikan secara klinis
yang memerlukan perawatan yang tercatat. Tidak ada efek
samping yang serius yang terjadi selama penelitian. Tidak
ada pasien yang mengalami agranulositosis selama masa
penelitian.
Eur J Clin Pharmacol

Tabel 3 Analisis non-kompartemen. Parameter farmakokinetik dari

metabolit metamizol setelah dosis intravena tunggal metamizol 10
mg/kg

Bayi 3-23 bulan Anak-anak 2-6

tahun
(n = 6) (n = 13)

MAA (metabolit aktif utama)

AUC0–inf (mg/L/jam) a 43.6 (15.8, 119.0) 29.9 (23.4, 38.2)
AUC0–λ (mg/L/jam) a 31.7 (14.8, 67.9) 22.7 (19.5, 26.5)
C1h (mg/L) b 10.6 [8.3, 15.0] 7.8 [6.5, 9.4]
tmax (h) 1 1
t½ (jam) b 2.4 [1.7, 3.9 2.0 [1.9, 3.1]
λz (h−1 ) b 0.3 [0.2, 0.4] 0.3 [0.2, 0.4]
Metabolit AA
AUC0–λ (mg/L/jam) a 3.6 (2.0, 6.4) 3.1 (2.5, 3.9)
Cmax (mg/L) b 0.8 [0.6, 0.9] 0.6 [0.6, 1.0]
tmax (h) b 2.0 [2.0, 3.3] 2.0 [2.0, 4.0]
Metabolit AAA Gbr. 3 Ilustrasi model struktural metamizol dan metabolitnya
AUC0–λ (mg/L/jam)a 4,6 (2,0, 10,9) 3,3 (2,0, 5,4)
Cmax
dipertimbangkan. Awalnya, semua jalur metabolisme (panah) yang
(mg/L)b 1,6 [0,8, 1,8] 1,2 [0,7, 1,5] dilaporkan oleh Levy dkk. [8] dipertimbangkan. Panah putus-putus
abu-abu menunjukkan jalur yang
tmax (h)b 6.0 [5.9, 6.0] 6.0 [5.8, 6.0] simulasi PPK menunjukkan bahwa dosis 5 mg / kg pada
Metabolit FAA bayi <1 tahun dan 10-20 mg / kg pada anak 1-6 tahun akan
AUC0–λ (mg/L/jam) a 5.7 (4.4, 7.4) 5.1 [4.0, 6.6] mencapai lebih banyak
Cmax (mg/L) b 1.4 [1.3, 1.5] 1.3 [0.9, 1.4]
tmax (h) b 4.0 [4.0, 4.0] 5.8 [4.0, 6.0]

AUC0–inf area di bawah kurva waktu konsentrasi plasma dari 0 hingga

akhir, C1h konsentrasi plasma 1 jam setelah pemberian dosis, Cmax
konsentrasi plasma maksimal, Tmax waktu Cmax , waktu paruh
eliminasi t½, konstanta laju eliminasi terminal λz
a Disajikan sebagai rata-rata geometris (interval kepercayaan 95%)
b Disajikan sebagai median [rentang interkuartil]

Diskusi

Ini adalah studi pertama yang menggambarkan

farmakokinetik metabolit utama metamizol setelah
pemberian IV pada bayi dan anak-anak di b a w a h usia 6
tahun. Setelah dosis IV tunggal 10 mg/kg, anak-anak
berusia 2-6 tahun memiliki paparan yang secara signifikan
(39%) lebih rendah ( AUC0-inf ) daripada batas 80% dari
AUC orang dewasaRef untuk metabolit metamizol aktif
MAA, menunjukkan bahwa anak-anak yang menerima
dosis 10 mg/kg yang direkomendasikan mungkin sedikit di
bawah dosis dibandingkan dengan orang dewasa berbobot
70 kg yang menerima dosis berbasis berat badan yang
sama (700 mg untuk orang dewasa berbobot 70 kg). Di sisi
lain, bayi <2 tahun memiliki paparan rata-rata yang
sebanding dengan orang dewasa, dengan variabilitas yang
besar (~ 10 kali lipat) dalam AUC MAA0-inf . Peningkatan
konsentrasi MAA diukur pada bayi <1 tahun, menunjukkan
bahwa mereka mungkin overdosis ketika menerima dosis
IV berdasarkan berat badan yang sama. Pemodelan dan
tidak dapat diidentifikasi dalam pemodelan ini. kH laju hidrolisis orde Eur J Clin Pharmacol
pertama. CLMAAtoAA, CLMAAtoAAA, CLAAtoFAA, dan CLAAtoAAA jalur
metabolisme. CLMAAlain, CLAAlain, CLAAlain, dan CLFAAlain jumlah rute
pembersihan lainnya. Pekerjaan pemodelan difokuskan pada
deskripsi MAA yang tidak bias, metabolit aktif utama dari prodrug
metamizole. Volume distribusi untuk semua metabolit diasumsikan
sama tanpa adanya data tentang pemberian metabolit IV tunggal

paparan yang konsisten pada bayi dan anak kecil

dibandingkan dengan paparan yang diamati pada orang
dewasa dengan dosis yang disetujui yaitu 500-1000 mg
(setara dengan 7-14 mg/kg untuk orang dewasa d e n g a n
b e r a t b a d a n 70 kg). Dengan mempertimbangkan
kisaran berat badan 50-100 kg pada orang dewasa,
rekomendasi dosis tersebut berada dalam kisaran dosis
yang disesuaikan dengan berat badan orang dewasa yaitu
5-20 mg/kg (Gbr. 5 dan Tabel 1).
Telah disarankan sebelumnya bahwa metabolisme
MAA terjadi lebih cepat pada anak-anak > 1 tahun
dibandingkan pada orang dewasa oleh Balogh dkk., yang
mempelajari 38 anak berusia 1-11 tahun setelah satu dosis
oral metamizol (8 mg / kg) dibandingkan dengan orang
dewasa yang sehat. Ekskresi urin dari metabolit AA,
FAA, dan AAA dalam waktu 6 jam secara signifikan lebih
tinggi pada anak-anak yang lebih muda daripada orang
dewasa, tetapi konsentrasi plasma sayangnya tidak diukur
dalam penelitian mereka [17]. Sejalan dengan temuan
tersebut, Cmax plasma dari metabolit tersebut cenderung
lebih rendah dan tmax cenderung lebih rendah dalam
penelitian kami (Tabel 3), dibandingkan dengan nilai rata-
rata yang dilaporkan pada orang dewasa setelah dosis IV 1
g (AA 1.5-1.6 mg / L dan 3.1-4.8 jam; AAA 1.4-1.6 mg /
L dan 13-17.3 jam; FAA
1,4 mg/L dan 7,2-8,2 jam) [8]. Tidak ada data
farmakokinetik pada bayi <1 tahun yang tersedia untuk
membandingkan temuan kami tentang metabolisme yang
lebih lambat pada kelompok usia ini. Namun, hasil kami
sejalan dengan aktivitas CYP yang lebih rendah yang
terlihat pada anak kecil selama 1-2 tahun pertama
kehidupan. Isoform spesifik CYP,
Eur J Clin Pharmacol

Tabel 4 Perkiraan populasi

model farmakokinetik Parameter Perkiraan (RSE) Variabilitas antar-individu (RSE)

Model kinetik struktural

kh (1/h) 20 (tetap) -
V (L) untuk 15 kga 9.98 (5%) 21.6% (18%)
CLMAAtoAA (L/jam) untuk 15 kg 1.07 (11%) 38%* (18%)
b,c

CLMAAtoFAA (L/jam) untuk 15 kg 0.844 (13%) 51%* (17%)

b,c

CLMAAther (L/jam) untuk 15 kgb,c 1.26 (14%) 45% (21%)

CLAAtoAAA cepat (L/jam) untuk 15 kg 7.46 (14%) 51% (18%)
b

CLAAtoAAA lambat (L/jam) untuk 15 kg 0.972 (27%) (Sama)

b

Proporsi pemetabolisme lambat 0.259 (39%) -

CLAAA (L/jam) untuk 15 kgb 2.72 (11%) 39% (23%)
CLFAA (L/jam) untuk 15 kgb 1.83 (8%) 25% (24%)
Model kovariat untuk usia < 24 bulan
θage, MAAtoAA [-] 0.663 (29%)
θage, MAAtoFAA [-] 0.969 (25%)
θage, MAAther [-] 2.39 (24%)
Model kesalahan
εMAA proporsional (%) 23 (10)
εAA proporsional (%) 13 (9)
εAAA proporsional (%) 19 (11)
εFAA proporsional (%) 10 (9)

Kesalahan standar relatif RSE

*Estimasi korelasi 96% (RSE 36%)
a Ditera secara alometrik dan dipusatkan ke 15 kg: VTV = V × (berat/15)1
b Ditera secara alometrik dan dipusatkan ke 15 kg: CLTV = CL × (berat/15)0.75
cUsia sebagai kovariat dimasukkan sebagai berikut untuk usia < 24 bulan: CLTV = CL × (berat badan/15)0.75 ×
(usia/24)θage
Koefisien variasi CV dihitung sebagai √(ω2 - 1), di mana ω2 adalah varians dari variabilitas antar-individu
yang terdistribusi secara log-normal

termasuk CYP2C19, menunjukkan pola ekspresi ekstrapolasi farmakokinetik metabolit tidak aktif. Data
perkembangan yang dapat mempengaruhi metabolisme menunjukkan potensi akumulasi MAA yang cukup besar
obat [24-27]. pada bayi <1 tahun dan metabolit lain (AA pada
Klirens MAA yang diprediksi oleh model untuk orang pemetabolisme lambat, AAA dan FAA; paparan ≈ 10% dari
dewasa dengan berat badan 70 kg (167 mL/menit) sangat MAA, Gbr. 2) setelah beberapa dosis. Relevansi AA, AAA,
sesuai dengan nilai yang dilaporkan, yang menunjukkan
kegunaan model untuk ekstrapolasi pada anak yang lebih
besar [8]. Waktu paruh rata-rata yang diturunkan dari
model untuk orang dewasa dengan berat badan 70 kg
adalah sebagai berikut: MAA 3,2 jam, AA 10,5 jam
(pemetabolisme lambat) dan 1,4 jam (pemetabolisme
cepat), AAA 3,7 jam, dan FAA 5,6 jam. Waktu paruh yang
diekstrapolasi dari metabolit aktif MAA dan AA sesuai
dengan data yang dilaporkan pada orang dewasa [12].
Prediksi waktu paruh AAA dan FAA (metabolit non-aktif)
lebih pendek daripada yang dilaporkan dari NCA,
kemungkinan karena keterbatasan data yang tersedia untuk
fase eliminasi metabolit tersebut [8]. Perbedaan ini
berpotensi juga menunjukkan eliminasi yang bergantung
pada usia pada anak-anak yang tidak diperhitungkan oleh
model, dan kegunaan model yang terbatas untuk
 Eur J Clin Pharmacol
dan FAA untuk keamanan dan kemanjuran obat tidak
dijelaskan dengan baik. Studi klinis tambahan diperlukan
untuk mengkarakterisasi farmakokinetik dosis ganda dan
keamanan metamizol pada bayi. Karena ketidakpastian
ini, penggunaan metamizol harus dibatasi pada
penggunaan jangka pendek, atau dapat dihindari
sepenuhnya pada bayi < 1 tahun.
Genotipe NAT2 tidak ditentukan dalam penelitian ini,
tetapi adanya dua fenotipe (26% pemetabolisme lambat
dan 74% pemetabolisme cepat) disarankan. Karena usia
tampaknya tidak berhubungan dengan aktivitas
metabolisme, kita dapat mengasumsikan bahwa
pematangan enzim ini sudah tinggi pada bayi > 3 bulan
(tidak ada hubungan usia yang ditunjukkan dalam penelitian
ini). Literatur menunjukkan bahwa tipe gen NAT2 bahkan
dapat dikelompokkan menjadi tiga fenotipe, tetapi banyak
penelitian farmakokinetik telah melaporkan dua fenotipe
saja (misalnya, untuk sulfametoksazol, isoniazid, atau
kafein) [28].
Efikasi terapi dan ketergantungan konsentrasi tidak
dapat dievaluasi dalam penelitian kami karena
penggunaan terapi kombinasi analgesik standar secara
bersamaan. Efektivitas dosis yang kami rekomendasikan
yaitu 10-20 mg/kg untuk anak > 1 tahun didukung oleh
penelitian yang telah menunjukkan pereda nyeri yang
efektif pada anak-anak setelah dosis 15 mg/kg [14, 15].
Produk tunggal kami
Eur J Clin Pharmacol
Gbr. 4 Ilustrasi AUC tipikal yang diprediksi model untuk pasien
dengan nilai usia dan berat badan yang berbeda dengan interval
kepercayaan 95% (area yang diarsir), yang menerima dosis metamizol
intravena (IV) 10 mg/kg. Berat badan untuk kelompok usia
disimulasikan menurut kurva persentil WHO (cenderung dari persentil
ke-3 hingga ke-97). Garis horizontal hitam mewakili AUC referensi
pada sukarelawan sehat yang menerima dosis 500 mg atau 1000 mg
metamizol (AUC500 , AUC1000 ). Garis horizontal putus-putus
menunjukkan peningkatan 2 kali lipat dalam AUC1000
Studi dosis pada sejumlah kecil anak juga tidak
memungkinkan untuk mengkarakterisasi profil keamanan
metamizol atau mengevaluasi ketergantungan dosis AE
pada bayi dan anak. AE yang tercatat dianggap tidak
terkait dengan obat studi, karena waktu laten antara
pemberian obat dan terjadinya AE, dan penjelasan
alternatif untuk AE oleh prosedur pembedahan atau
pengobatan bersama yang diberikan. Penggunaan
Penggunaan metamizol masih kontroversial karena risiko
agranulositosis [29-31]. Dengan tingkat kejadian 0,46-1,63
kasus per juta orang per hari, dan sekitar 4% kasus yang
dilaporkan pada pasien berusia <19 tahun, probabilitas
untuk mengamati AE yang parah dalam penelitian kami
sangat rendah [32-34]. Selain itu, kemungkinan untuk
mengamati AE hemodinamik, anafilaksis, atau pernapasan
yang serius juga rendah (perkiraan kejadian <0,3% setelah
satu dosis IV metamizol) [35]. Sebuah penelitian pada
orang dewasa baru-baru ini melaporkan risiko cedera ginjal
akut yang bergantung pada dosis di unit perawatan intensif,
yang belum pernah diteliti pada anak-anak [36]. Seperti
yang telah disebutkan sebelumnya, terdapat ketidakpastian
mengenai akumulasi dan sifat keamanan farmakologis,
terutama pada bayi <1 tahun. Untuk alasan ini, kami
merekomendasikan untuk membatasi pemberian hingga 1
atau 2 hari. Jika diberikan selama beberapa hari,
pemantauan rutin untuk kelainan klinis dan laboratorium
diperlukan [37].
Karena hanya 4 bayi di bawah usia 1 tahun yang dapat
diikutsertakan dalam penelitian ini, masih terdapat
ketidakpastian tentang dosis optimal yang tepat untuk
kelompok usia ini (seperti yang diilustrasikan oleh 95% CI
pada Gbr. 4). Persyaratan untuk pengurangan dosis masih
dianggap sangat tepat untuk kelompok usia ini, karena
paparan MAA tertinggi (≈ 2 kali lipat lebih tinggi dari
AUC1000 ) yang diamati pada pasien-pasien ini dan
pematangan enzim metabolisme yang masuk akal. Untuk
anak yang lebih besar berusia 2-6 tahun, ada beberapa
ketidakpastian mengenai berat referensi yang sesuai untuk
penskalaan AUCref (berat sukarelawan sehat tidak
dilaporkan di semua studi). Untuk berat badan referensi
orang dewasa yang lebih rendah (kisaran yang dilaporkan
54-68 kg), perbedaan relatif terhadap paparan orang
dewasa akan sedikit lebih rendah daripada 39% yang
dihitung [8, 12, 18, 19]. Juga harus dicatat bahwa estimasi
AUC0–inf dari NCA cenderung lebih rendah daripada dari
PPK, yang diharapkan, karena konsentrasi puncak yang lebih
tinggi diasumsikan terjadi dalam waktu 10 menit setelah
pemberian IV dalam analisis PPK dibandingkan dengan
yang diukur dengan sampel pertama pada 1 jam setelah
pemberian dosis (dengan pengambilan sampel

Gbr. 5 Ilustrasi distribusi AUC individu yang diprediksi oleh model0–inf
untuk pasien dengan nilai usia yang berbeda (simulasi 1000 individu per
bulan usia dan jenis kelamin). Kiri mewakili paparan yang mengikuti
dosis berlabel (Tabel 1, untuk 5-9 kg, hanya pemberian IM yang
dilisensikan). Kanan mewakili
Eur J Clin Pharmacol
sebuah paparan yang mengikuti usulan strategi pemberian dosis IV
berbasis berat badan yang baru untuk anak usia 3-11 bulan dan 1-6
tahun. Garis putus-putus mewakili me- dian. Area yang diarsir
menunjukkan interval prediksi 90%.
Eur J Clin Pharmacol

skema yang dirancang untuk menggambarkan fase eliminasi). Kepatuhan terhadap standar etika
Oleh karena itu, dosis yang diusulkan untuk kedua
Konflik kepentingan V.C.Z.: tidak ada
kelompok usia juga didasarkan pada pertimbangan praktis, F.R.: tidak ada
dengan menargetkan skema dosis yang sederhana, yang
dapat mengurangi kesalahan dosis.
Kami menganggap bahwa polimorfisme gen yang
mengkode enzim yang terlibat dalam metabolisme obat
mungkin berkontribusi terhadap variabilitas yang
disebutkan di atas. Namun, genotipe enzim-enzim ini bukan
merupakan tujuan dari penelitian ini, dan ukuran sampel
penelitian farmakokinetik ini terlalu kecil untuk menarik
kesimpulan yang valid.
Sebagai kesimpulan, penelitian dosis tunggal prospektif
ini untuk pertama kalinya menyajikan data farmakokinetik
plasma metamizol IV pada bayi dan anak-anak hingga usia
6 tahun. Dosis yang disesuaikan dengan berat badan pada
anak-anak, dengan asumsi hubungan linier antara berat
badan dan dosis, adalah sewenang-wenang dan tidak
menjelaskan perbedaan spesifik dalam farmakokinetik obat
antara anak-anak dengan usia yang berbeda dan orang
dewasa. Ketergantungan usia yang signifikan terhadap
kinetika eliminasi metabolit aktif utama MAA ditemukan,
yang menghasilkan paparan yang lebih tinggi pada bayi <1
tahun dibandingkan dengan anak-anak yang lebih tua dan
orang dewasa. Hal ini menunjukkan perlunya pengurangan
dosis IV berdasarkan berat badan (off-label) pada bayi <
1 tahun dibandingkan dengan anak yang lebih tua hingga 6
tahun (5 mg/kg versus 10-20 mg/kg) untuk mencapai
paparan yang setara dengan orang dewasa dan mengurangi
risiko overdosis pada bayi muda. Studi klinis tambahan
diperlukan untuk mengevaluasi lebih lanjut
kemanjuran dan keamanan dosis yang diusulkan pada bayi.

Ucapan Terima Kasih Penulis mengucapkan terima kasih kepada para

perawat penelitian di Pusat Studi Rawat Jalan Rumah Sakit Anak
Universitas Basel (ASZ): Claudia Werner, Michelle Kress, Sabrina
Trinkl, dan Aurora Frei, dokter peneliti Dr. Marie-Luise Decker, dan
para ahli anestesi yang hadir, yaitu Dr. Jens Moll†, Sandra Jeker, Eva
Jordi, dan Andreas Zutter. Kami juga berterima kasih kepada Prof.
Christiane Pauli-Magnus, Kepala Departemen Penelitian Klinis di
Rumah Sakit Universitas Basel, dan Prof. Urs Frey, Kepala Petugas
Medis di UKBB, atas masukan mereka yang berharga terkait desain
penelitian. Kami juga mengucapkan terima kasih kepada para pasien
dan orang tua pasien atas partisipasinya dalam penelitian ini.

Kontribusi penulis FR, MP, AA, TOE, MH, NG, dan

J.N.v.d.A. merancang penelitian; V.C.Z., F.R., dan J.A.B.
melaksanakan penelitian; A.A., V.G., C.B., U.D., F.B., dan V.C.Z.
menganalisis data;
M.H., U.D., dan F.B. melakukan bioanalisis; V.C.Z., F.R., V.G., dan
M.P. menulis naskah, J.N.v.d.A, T.O.E., M.H., N.G., dan S.H.-C.
merevisi naskah secara kritis. Semua penulis meninjau dan menyetujui
versi akhir naskah sebelum diserahkan.

Pendanaan Penelitian ini didanai oleh dana internal dari Divisi

Farmakologi & Farmakometri Pediatrik Rumah Sakit Anak
Universitas Basel (UKBB) dan Yayasan Sains Nasional Swiss (M.H.,
SNF 31003A_160216).
 Eur J Clin Pharmacol
A.A.: tidak ada
V.G.: tidak ada
C.B.: tidak ada
J.A.B.: Suaminya adalah seorang penasihat korporat senior di
Novartis International AG, Basel, Swiss, dan memegang saham dan opsi
saham Novartis.
MH: tidak ada
T.O.E.: tidak ada
U.D.: tidak ada
F.B.: tidak ada
N.G.: tidak
ada S.H.-C.:
tidak ada
J.N.v.d.A.: tidak ada
M.P. adalah konsultan paruh waktu untuk Certara, L.P.
Divisi Farmakologi & Farmakometri Pediatrik di Rumah Sakit
Anak Universitas Basel (M.P.) telah menerima hibah pendidikan tak
terbatas dari Sanofi-Aventis Suisse SA.

Persetujuan etis Semua prosedur yang dilakukan dalam penelitian

yang melibatkan partisipan manusia telah sesuai dengan standar etika
komite penelitian nasional dan deklarasi Helsinki 1964 dan
amandemennya kemudian atau standar etika yang sebanding.

Persetujuan Informed consent Persetujuan informed consent

diperoleh dari semua partisipan yang termasuk dalam penelitian ini.

Referensi
1. Brogden RN (1986) Turunan pirazolon. Obat-obatan 32 (Suppl
4):
60-70
2. Laporte JR, Ibanez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R (2004)
Perdarahan saluran cerna bagian atas yang terkait dengan
penggunaan NSAID: yang lebih baru versus agen yang lebih tua.
Obat Saf Int J Med Toksikol Obat Exp 27(6): 411-420
3. Zapater P, Llanos L, Barquero C, Bellot P, Pascual S, Carnicer
F, Palazon JM, Gimenez P, Esteban A, Llorca L, Frances R,
Horga JF, Such J (2015) Efek akut dipyrone pada fungsi ginjal
pada pasien dengan sirosis: uji coba terkontrol secara acak.
Basic Clin Pharmacol Toxicol 116(3):257-263
4. Andrade S, Bartels DB, Lange R, Sandford L, Gurwitz J
(2016) Keamanan metamizol: tinjauan sistematis terhadap
literatur. J Clin Pharm Ther 41(5):459-477
5. Vazquez E, Hernandez N, Escobar W, Vanegas H (2005)
Antinosisepsi yang diinduksi oleh dipyrone intravena
(metamizol) pada neuron tanduk dorsal: keterlibatan opioid
endogen pada materi abu-abu periaqueductal, nukleus raphe
magnus, dan sumsum tulang belakang pada tikus. Res Otak
1048 (1-2): 211-217
6. Rogosch T, Sinning C, Podlewski A, Watzer B, Schlosburg J,
Lichtman AH, Cascio MG, Bisogno T, Di Marzo V, Nusing R,
Imming P (2012) Metabolit bioaktif baru dari dipyrone
(metamizol). Bioorg Med Chem 20(1):101-107
7. Alves D, Duarte I (2002) Keterlibatan K (+) chanel yang peka
terhadap ATP-sensitif dalam efek antinosiseptif perifer yang
diinduksi oleh dipyrone. Eur J Pharmacol 444 (1-2): 47-52
8. Levy M, Zylber-Katz E, Rosenkranz B (1995) Farmakokinetik klinis
dipyrone dan metabolitnya. Farmakokinet Klinik 28(3):216-234
9. Bachmann F, Duthaler U, Rudin D, Krahenbuhl S, Haschke M
(2018) N-demetilasi N-metil-4-aminoantipirin, metabolit utama
metamizol. Eur J Pharm Sci 120: 172-180
10. Martinez C, Andreu I, Amo G, Miranda MA, Esguevillas G,
Torres MJ, Blanca-Lopez N, Blanca M, Garcia-Martin E,
Agundez JA (2014) Jenis kelamin dan polimorfisme CYP2C
dan NAT2 fungsional
Eur J Clin Pharmacol
menentukan profil metabolik metamizol. Biochem Pharmacol
92(3):457-466
11. Abdalla SO, Elouzi AA, Saad SE, Alem MD, Nagaah TA
(2014) Studi tentang hubungan antara polimorfisme genetik
sitokrom CYP2C19 dan bioaktivasi metabolisme dipyrone. J Chem
Pharm Res (6)
12. Levy M, Flusser D, Zylber-Katz E, Granit L (1984) Kinetika
plasma metabolit dipyrone dalam asetilator cepat dan lambat.
Eur J Clin Pharmacol 27(4):453-458
13. Rohdewald P, Drehsen G, Milsmann E, Derendorf H (1983)
Hubungan antara kadar metabolit metamizol dalam air liur,
ketersediaan hayati, dan kemanjuran analgesik. Arzneimittel-
Forschung 33(7): 985-988
14. Caliskan E, Sener M, Kocum A, Ozyilkan NB, Ezer SS, Aribogan
A (2013) Efektivitas parasetamol intravena versus dipyrone untuk
analgesia pascabedah setelah bedah perut bagian bawah pada anak-
anak dengan anestesi spinal: studi prospektif acak terkontrol
plasebo buta ganda. BMC Anesthesiol 13(1):34
15. Kocum AI, Sener M, Caliskan E, Bozdogan N, Micozkadioglu D,
Yilmaz I, Aribogan A (2013) Parasetamol intravena dan
dipyrone untuk analgesia pascabedah setelah tonsilektomi kasus
harian pada anak-anak: studi prospektif, acak, tersamar ganda,
terkontrol plasebo. Braz J Otorhinolaryngol 79(1):89-94
16. Sanofi Aventis (Suisse) SA (2017) Novalgin® - Ringkasan
Karakteristik Produk (SPC). Terakhir diperbarui: November
2017. Dapat diakses melalui URL
http://www.swissmedicinfo.ch/. Diakses pada 28 Mei 2019
17. Balogh A, Melzer K, Ziehl U, Finke G, Voigt L, Hoffmann A
(1989) Elimination von Metamizol (Analgin®) -Metaboliten im
Kindesalter. Z Klin Med 44(3):213-215
18. Asmardi G, Jamali F (1985) Farmakokinetik dipiron pada
manusia; peran rute pemberian. Eur J Drug Metab Pharmacokinet
10(2):121-125
19. Luus HG, Meyer BH, Müller FO, Swart KJ, Badian M (1989)
Ketersediaan hayati absolut tablet film dipyrone [abstrak]. Dalam:
Eur J Clin Pharmacoled, ppA240:209.237
20. Wang Y, Jadhav PR, Lala M, Gobburu JV (2012) Klarifikasi
tentang kriteria presisi untuk mendapatkan ukuran sampel saat
merancang studi farmakokinetik pediatrik . J Clin Pharmacol
52(10):1601-1606
21. Denney W, Duvvuri S, Buckeridge C (2015) Analisis non-
kompartemen otomatis yang sederhana dan otomatis: paket
PKNCA R [abstrak]. J Farmakokinet Farmakodin 42 (S1): 11-
107 S165
22. Tim Inti R (2014) R: Bahasa dan lingkungan untuk komputasi
statistik. R Foundation for Statistical Computing, Vienna,
Austria. http://www.R-project.org/. Diakses pada 28 Mei 2019
23. Dewan Internasional untuk Harmonisasi Persyaratan Teknis Obat
untuk Penggunaan Manusia - ICH (2001) ICH Topik E 11
Investigasi Klinis Produk Obat pada Populasi Pediatrik.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_
library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002926.pdf. Diakses
pada 18 Agustus 2016
24. Johnson TN, Rostami-Hodjegan A, Tucker GT (2006) Prediksi
klirens sebelas obat dan variabilitas terkait pada neonatus, bayi dan
anak-anak. Clin Pharmacokinet 45(9):931-956
25. Stevens JC, Marsh SA, Zaya MJ, Regina KJ, Divakaran K, Le
M, Hines RN (2008) Perubahan perkembangan dalam ekspresi
CYP2D6 hati manusia. Metabol Obat Membuang Nasib Biol
Kimia 36(8):1587- 1593
26. Hines RN (2007) Ontogeni sitokrom P450 hati manusia. J Biochem
Mol Toxicol 21(4):169-175
27. Duan P, Wu F, Moore JN, Fisher J, Crentsil V, Gonzalez D,
Zhang L, Burckart GJ, Wang J (2019) Menilai ontogeni
CYP2C19 pada neonatus dan bayi menggunakan model
farmakokinetik berbasis fisiologis: dampak pematangan enzim
versus penghambatan. CPT Farmakometri Syst Pharmacol
8(3):158-166
28. McDonagh EM, Boukouvala S, Aklillu E, Hein DW, Altman
RB, Klein TE (2014) Ringkasan PharmGKB: informasi
farmakogen yang sangat penting untuk N-
asetiltransferase 2. Farmakogenetika Genomik 24 (8): 409-
425
29. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study
(1986) Risiko agranulositosis dan anemia aplastik. Laporan
pertama mengenai hubungan keduanya dengan penggunaan obat
dengan referensi khusus untuk analgesik. JAMA 256(13):1749-
1757
30. Hedenmalm K, Spigset O (2002) Agranulositosis dan diskrasia
darah lainnya yang berhubungan dengan dipyrone (metamizole).
Eur J Clin Pharmacol 58(4):265-274
31. Ibanez L, Vidal X, Ballarin E, Laporte JR (2005) Agranulositosis
yang terkait dengan dipyrone (metamizol). Eur J Clin
Pharmacol 60(11):821-829
32. Blaser LS, Tramonti A, Egger P, Haschke M, Krahenbuhl S,
Ratz Bravo AE (2015) Keamanan hematologi metamizol: analisis
retrospektif laporan keamanan spontan WHO dan Swiss. Eur J
Clin Pharmacol 71(2):209-217
33. Stammschulte T, Ludwig WD, Muhlbauer B, Bronder E,
Gundert-Remy U (2015) Metamizole (dipyrone) terkait
agranulositosis. Analisis laporan spontan Jerman 1990-2012. Eur J
Clin Pharmacol 71(9):1129-1138
34. Ziesenitz VC, Erb TO, Trachsel D, van den Anker JN (2018)
Keamanan dipyrone (metamizole) pada anak-anak-apakah ada
risiko agranulositosis- tosis? Paediatr Anaesth 28(2):186-187
35. Fieler M, Eich C, Becke K, Badelt G, Leimkuhler K, Messroghli L,
Boethig D, Sumpelmann R (2015) Metamizole untuk terapi
nyeri pasca operasi pada 1177 anak: studi keamanan pasca
operasi yang bersifat prospektif, multisenter, observasional dan
observasional. Eur J Anaesthesiol 32(12): 839-843
36. Stueber T, Buessecker L, Leffler A, Gillmann HJ (2017)
Penggunaan dipyrone di ICU dikaitkan dengan cedera ginjal akut:
analisis kohort retrospektif. Eur J Anaesthesiol 34(10):673-680
37. Stamer UM, Gundert-Remy U, Biermann E, Erlenwein J,
Meibetaner W, Wirz S, Stammschulte T (2017) Dipyrone
(metamizole): pertimbangan dalam pemantauan untuk deteksi
dini agranulositosis. Schmerz 31(1):5-13
Catatan penerbit: Springer Nature tetap netral t e r h a d a p klaim
yurisdiksi dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi kelembagaan.