TUGAS MAKALAH

TOKSIKOLOGI INDUSTRI

TRIBUANA YOGASWARA
2006559413

MAGISTER KESELAMATAN DAN KESEHATAN KERJA

FAKULTAS KESEHATAN MASYARAKAT

UNIVERSITAS INDONESIA
2021
“Differential Response to Trichloroethylene-Induced Hepatosteatosis
in Wild-Type and PPARα-Humanized Mice”
Trichloroethylene (TRI) adalah pelarut terklorinasi yang telah digunakan sebagai agen
degreasing dan perantara dalam sintesis bahan kimia lainnya. Karena inovasi
teknologi dan legislatif, paparan TRI di tempat kerja menurun di negara-negara
industri. Paparan TRI terkait dengan kerusakan ginjal dan hati pada tikus, gangguan
fungsi reproduksi pada tikus jantan, hepatitis autoimun pada model tikus MRL yang
rentan autoimun, dan hepatitis alergi pada uji maksimalisasi kelinci percobaan. Baru-
baru ini, paparan kerja terhadap TRI telah dikaitkan dengan kerusakan kulit
hipersensitivitas parah dan gangguan fungsi hati.

TRI dioksidasi dan dimetabolisme oleh isoenzim sitokrom P450 (CYP) seperti
CYP1A1/2, CYP2B1/2, CYP2C11 dan CYP2E1. CYP2E1 adalah enzim yang paling
penting yang mengubah TRI menjadi kloral hidrat dengan membentuk metabolit
antara, yang dengan cepat dimetabolisme oleh aldehid dehidrogenase (ALDH)
menjadi asam trikloroasetat (TCA), atau oleh alkohol dehidrogenase (ADH) Ini
dengan cepat dimetabolisme menjadi trikloroetanol (TCE). ). TCE dapat diubah
menjadi TCA melalui ADH dan ALDH melalui kloral hidrat. Selain itu, sebagian
kecil TRI digabungkan oleh glutathione S-transferase (GST) untuk membentuk S
(dichlorovinyl) glutathione, yang selanjutnya dimetabolisme menjadi S-(1,2-
dichlorovinyl)-l Cysteine, yang terakhir dianggap ginjal zat kanker. Metabolit antara
TRI dan chloral hydrate diduga menyebabkan kerusakan hati.

hasil

Jantung dan berat badan. Berdasarkan genotipe, kami menemukan perbedaan yang
signifikan antara tikus kontrol (tidak terpajan) (Tabel 1). Secara khusus, berat rata-
rata tikus hPPAR adalah 14% dan 8,5% lebih rendah dari tikus mPPARα dan Pparα-
null. Berat hati rata-rata tikus hPPARα adalah 11% lebih rendah dari tikus Pparα-null;
berat hati/tubuh tikus Pparα-null Ini adalah 11% lebih tinggi dari tikus mPPARα.

Metabolit urin. Kami mengamati tidak ada perbedaan dalam volume sampel urin
yang dikumpulkan berdasarkan genotipe atau konsentrasi paparan (data tidak
ditampilkan). Tingkat TCA dan TCE lebih rendah dari batas deteksi semua tikus
kontrol (Tabel 1). TCA dan TCE terdeteksi pada semua tikus yang terpapar TRI,
tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua paparan TRI
Perubahan biokimia. Biomarker cedera hati AST dan ALT bervariasi <10% pada
tikus kontrol dari setiap strain (Tabel 1). Dibandingkan dengan kelompok kontrol,
kadar plasma ALT dan AST dari semua tikus yang terpapar meningkat secara
signifikan (masing-masing 41-74% dan 36-79% lebih tinggi), dan tingkat rata-rata
masing-masing kelompok lebih tinggi, meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan.
eksposur adalah 2.000 dan 1.000 ppm TRI.

TG dalam plasma dan hati. Pada tikus yang tidak terpapar, kami mengamati bahwa
kadar TG plasma tikus hPPAR secara signifikan lebih tinggi daripada tikus mPPARα
(52%), dan kadar TG hati tikus hPPARα secara signifikan lebih tinggi daripada tikus
yang kekurangan mPPARα dan Pparα (77% masing-masing).% Dan 30%). Tikus
Pparα-null dan mPPARα (36%) (Tabel 1).

Bahas

Tikus Pparα-null dan hPPARα tampaknya lebih rentan terhadap toksisitas TRI
daripada tikus mPPARα tipe liar, menunjukkan bahwa PPARα dapat membantu
melindungi tikus dari hepatotoksisitas yang diinduksi TRI, terutama akumulasi lipid.
Secara khusus, kami memperhatikan bahwa kadar TG hati dan steatosis meningkat
dengan paparan TRI pada tikus Pparα-null dan hPPARα, tetapi tidak pada tikus
mPPARα. Sebaliknya, karena paparan TRI, PPARα tampaknya tidak mempengaruhi
konsentrasi AST atau ALT plasma atau tingkat keparahan nekrosis dan peradangan
hepatosit, karena respons ketiga galur tikus sebanding. Korelasi yang signifikan antara
respons ALT dan AST dan tingkat NFkB-p52 menggarisbawahi pentingnya faktor
pro-inflamasi ini dalam cedera hati yang diinduksi TRI, seperti yang disebutkan
sebelumnya (Ramdhan et al., 2008), meskipun pada tikus Pparα In -null, NFkB -p65
dan p50 TRI juga meningkat setelah terpapar. Namun, kami tidak mengamati
perbedaan yang signifikan dalam tingkat ALT, AST, NFκB-p52 atau TNFα antara
tikus yang diberi dua dosis TRI (1.000 dan 2.000 ppm). Terlepas dari genotipe, kami
tidak mengamati perbedaan terkait dosis. Ekspresi gen target PPARα pada tikus
mPPARα atau hPPARα. Baik PPARα tikus dan manusia diaktifkan oleh paparan TRI,
tetapi hasil fungsional aktivasi berbeda secara signifikan antara PPAR tikus dan
manusia.Dalam mPPARα, paparan TRI menginduksi PT dan PH mRNA dan protein
secara signifikan lebih tinggi daripada hPPAR tikus.
CYP2E1 tampaknya terlibat dalam pembentukan metabolit perantara melalui mana
TRI menginduksi kerusakan hati pada tikus. Sebaliknya, PPARα dan PPARγ mungkin
merupakan faktor penting dalam akumulasi lipid hati yang diinduksi TRI. Karena
kami menggunakan tikus transgenik dengan potensi disregulasi dan kami
mengevaluasi paparan toksisitas sistemik yang sangat tinggi dari TRI, temuan kami
mungkin tidak langsung mengungkapkan perbedaan dalam "fungsi PPARα manusia"
seperti yang ditentukan antara tikus dan manusia. Namun, bukti toksisitas TRI
terlepas dari status PPARα memberikan informasi berharga mengenai efek manipulasi
genetik PPARα.
“Molecular mechanism of trichloroethylene-induced hepatotoxicity mediated by
CYP2E1”

Paparan pekerjaan terhadap TRI menurun di negara-negara industri sepenuhnya

karena inovasi teknologi dan peraturan hukum, tetapi meningkat di negara-negara
berkembang industri, khususnya di Asia. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa
paparan TRI menyebabkan kerusakan ginjal dan gangguan kapasitas reproduksi pada
tikus jantan. Selanjutnya, paparan TRI tingkat tinggi ditemukan mempengaruhi sistem
kekebalan dan menginduksi hepatitis autoimun pada model tikus dengan MRL
autoimun yang tidak responsif. Paparan manusia terhadap TRI menyebabkan efek
kesehatan yang merugikan, seperti gangguan sistem saraf pusat, aritmia jantung, dan
kerusakan ginjal dan hati.

TRI dimetabolisme dalam dua cara: oksidasi oleh sitokrom P450 (CYP) sebagai rute
utama atau konjugasi dengan glutathione (GSH) sebagai rute sekunder. Hati adalah
tempat utama di mana TRI dimetabolisme secara oksidatif menjadi metabolit induk
TRIepoksida, dan metabolit antara ini kemudian diubah menjadi kloral hidrat (CH),
yang dengan cepat dimetabolisme melalui aldehida menjadi asam trikloroasetat
(TCA) dan trikloroetanol (TCE). ) . dehidrogenase dan alkohol dehidrogenase.
Beberapa CYP seperti CYP1A1 / 2, CYP2B1 / 2, CYP2C11, dan CYP2E1 telah
dilaporkan terlibat dalam metabolisme hati TRI. Untuk menentukan peran CYP2E1
dalam kerusakan hati yang diinduksi TRI dan mekanisme molekulernya,
hepatotoksisitas yang diinduksi TRI diperiksa dengan membandingkan toksisitas pada
tikus cyp2e1 / - dan cyp2e1 - / -. Jalur pensinyalan terkait NFkB juga ditentukan di
kedua jalur tikus. Keterlibatan CYP2E1 dalam hepatotoksisitas yang diinduksi TRI
dan kemungkinan keterlibatan p52 dapat ditunjukkan oleh resistensi terhadap
hepatotoksisitas yang diinduksi TRI pada tikus yang kekurangan CYP2E1.

Dalam penelitian ini, mekanisme hepatotoksisitas yang diinduksi TRI diperiksa dan
hasil berikut terungkap: 1) CYP2E1 adalah P450 utama yang terlibat dalam
metabolisme in vivo TRI dan telah terlibat dalam hepatotoksisitas yang diinduksi
TRI; 2) p52 mungkin terlibat dalam jalur sinyal inflamasi yang diinduksi TRI, yaitu,
H. Hepatotoksisitas; dan 3) metabolit TRI, TCA, mungkin terlibat dalam jalur anti-
inflamasi yang terkait dengan PPARα. Induksi PPARα dan gen targetnya hanya
diamati pada cyp2e1 / tikus yang ditantang TRI di mana beberapa TCA diproduksi.
Pengobatan dengan TRI meningkatkan berat hati dan rasio hati / tubuh hanya pada
cyp2e1 / tikus, dan ini terkait dengan induksi enzim hati peroksisomal, menunjukkan
bahwa proliferasi peroksisom mungkin terlibat dalam peningkatan, serta disebabkan
oleh induksi gen target PPARα encoding PH, VLCAD, dan CYP

A10, yang paling sensitif terhadap paparan TRI. Temuan peningkatan hati / berat
badan konsisten dengan penelitian sebelumnya di mana inhalasi atau paparan oral
terhadap TRI menghasilkan peningkatan rasio hati / berat badan yang bergantung
pada dosis. Lebih lanjut, proliferasi peroksisom mengkonfirmasi penelitian
sebelumnya di mana gen yang dimediasi PPARα diinduksi oleh pemberian TRI oral.
hanya pada tikus PPARα / tipe liar, mirip dengan cyp2e1 / tikus. Di sisi lain,
perubahan rasio hati / berat badan diyakini sebagai indikator sensitif hepatotoksisitas,
yang juga dapat menjelaskan mengapa hati / berat badan tidak meningkat pada tikus
cyp2e1 - / -.

Kadar metabolisme pada cyp2e1 / mencit lebih dari dua kali lipat dari cyp2e1 - / -
mencit dan kerusakan hati hanya terjadi pada cyp2e1 / mencit sebagai akibat dari
peningkatan aktivitas AST dan ALT plasma serta perubahan histopatologi di sekitar
daerah sentrilobular.setelah terpapar TRI diamati . Mengingat hasil ini, metabolit
reaktif dapat dibentuk melalui metabolisme yang dimediasi CYP2E1 di sekitar
wilayah sentrilobular di mana CYP2E1 secara konstitutif diekspresikan dalam cyp2e1
/ tikus dan menyebabkan kerusakan hepatosit dengan mengikat metabolit reaktif ke
protein intraseluler.

Resistensi terhadap hepatotoksisitas yang diinduksi TRI pada tikus dengan target gen
cyp2e1 yang diubah menunjukkan bahwa CYP2E1 penting untuk inisiasi
hepatotoksisitas yang diinduksi TRI. Oleh karena itu, metabolit utama TRI dan ligan
PPARα, TCA, dapat mengaktifkan jalur pensinyalan PPARα, yang dapat melindungi
terhadap hepatotoksisitas yang diinduksi TRI. Studi kami juga menyarankan bahwa
induksi NFkB (p52) dapat menyebabkan hepatotoksisitas melalui metabolit bioaktif
TRI melalui CYP2E1, karena paparan inhalasi terhadap TRI menyebabkan kerusakan
hati hanya pada cyp2e1 / tikus.