ASPEK IMUNOLOGIS KEGUGURAN

BERULANG

PENDAHULUAN

Latar Belakang

Keguguran adalah salah satu komplikasi obstetrik yang paling umum

terjadi. Sebanyak 2-5% wanita usia reproduksi mengalami keguguran berulang.
Keguguran berulang biasanya didefinisikan sebagai dua atau tiga atau lebih
keguguran berturut-turut. Faktor genetik, hormonal, metabolisme, anatomi rahim,
infeksi, lingkungan, kebiasaan pekerjaan dan pribadi, trombofilia, atau gangguan
kekebalan tubuh dilaporkan sebagai kemungkinan etiologi. Meskipun banyak
etiologi, mayoritas wanita dengan keguguran berulang tidak memiliki penyebab
yang jelas. Telah dinyatakan bahwa kelainan imunologi dapat menjadi penyebab
dalam banyak kasus tersebut. Evaluasi imunopatologis plasenta dari wanita
dengan keguguran berulang dari etiologi imun sering menunjukkan peningkatan
infiltrasi sel inflamasi di tempat implantasi dan peningkatan deposisi fibrin pada
desidua dan/atau membran plasenta perivilus. Selain itu, tromboemboli telah
ditemukan pada 33,9% desidua. pembuluh darah plasenta dari wanita-wanita ini.
Temuan ini dan lainnya menunjukkan bahwa peradangan dan koagulasi berperan
dalam keguguran berulang.1
Sitokin proinflamasi memainkan peran sentral dalam efek diferensial pada
koagulasi dan jalur fibrinolisis. Sebaliknya, aktivasi sistem koagulasi dapat
mempengaruhi respons inflamasi melalui mekanisme langsung dan tidak
langsung. Pada model hewan, peningkatan kadar Th1 sitokin mengaktifkan
koagulasi dengan meningkatkan regulasi protrombinase fgl2 baru pada model
tikus. Pada manusia, peningkatan sitokin proinflamasi dilaporkan terkait dengan
perubahan Antigen Presenting Cell (APC) teraktivasi dengan penurunan
kemampuan untuk menghasilkan APC. Wanita hamil dengan peningkatan

1
 2

cadangan trombin dan resistensi terhadap APC memiliki peningkatan kadar TNF-
alfa dan ini mungkin penting dalam risiko hasil kehamilan yang merugikan.
Wanita dengan keguguran berulang dan/atau kegagalan implantasi
menunjukkan peningkatan signifikan sel T helper 1 darah perifer dibandingkan
untuk wanita subur normal. Peningkatan sitokin proinflamasi dan kecenderungan
trombofilik yang diatur ke atas tampaknya terjadi ya peran utama dalam
keguguran berulang. Dalam model tikus, kaskade fisiologis stres dikaitkan dengan
peningkatan regulasi TNF-alfa, dan kaskade yang dipicu IL-12 ditandai dengan
peningkatan regulasi TNF-alfa dan IFN-gama secara terus-menerus. di fgl2. 1
 3

KEGUGURAN BERULANG

Definisi

Keguguran dini, juga disebut sebagai keguguran atau aborsi spontan,

didefinisikan sebagai hilangnya kehamilan klinis sebelum usia kehamilan 20
minggu selesai (18 minggu setelah pembuahan) atau, jika usia kehamilan tidak
diketahui, hilangnya embrio/janin. dari <400 gram. Kehamilan ektopik, mola, dan
biokimia tidak termasuk. Beberapa nomenklatur telah digunakan oleh masyarakat
internasional yang berbeda. Keguguran dapat diklasifikasikan lebih lanjut sebagai
keguguran embrio (atau keguguran dini) ketika terjadi sebelum 10 minggu
kehamilan dan keguguran janin ketika terjadi setelah 10 minggu kehamilan,
karena faktor terkait dengan masing-masing mungkin berbeda.
Definisi keguguran berulang telah lama diperdebatkan dan berbeda secara
internasional. Untuk European Society for Human Reproduction and Embryology
dan Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, keguguran berulang
mengacu pada tiga keguguran berturut-turut, termasuk yang tidak tervisualisasi.
Namun, menurut American Society for Reproductive Medicine, keguguran
berulang didefinisikan sebagai dua atau lebih kehilangan kehamilan klinis
(didokumentasikan dengan ultrasonografi atau pemeriksaan histopatologi), tetapi
tidak harus berturut-turut.2

Epidemiologi

Keguguran spontan adalah kejadian yang sangat umum di manasekitar

15% dari semua kehamilan yang diakui secara klinis mengalami keguguran
spontan, ada banyak lagi kehamilan yang gagal sebelum dikenali secara klinis.
Hanya 30% dari semua konsepsi yang menghasilkan kelahiran hidup.
Berdasarkan insidensi keguguran sporadis, insidensi keguguran berulang
seharusnya sekitar 1 dari 300 kehamilan. Namun, studi epidemiologi telah
mengungkapkan bahwa 1% hingga 2% wanita mengalami keguguran berulang.
Meskipun tidak ada data publikasi yang dapat memperkirakan kemungkinan
 4

etiologi keguguran berulang pada populasi dengan 2 atau lebih keguguran, data
yang tersedia menunjukkan bahwa risiko keguguran pada kehamilan berikutnya
adalah 30% setelah 2 kali keguguran, dibandingkan dengan 33% setelah 3
kerugian di antara pasien tanpa riwayat kelahiran hidup.3

Etiologi

Etiologi Genetik

Sekitar 2% sampai 4% dari keguguran berulang dikaitkan dengan penataan

ulang kromosom struktural orang tua, yang paling umum adalah translokasi
timbal balik yang seimbang atau translokasi Robertsonian. Abnormalitas
struktural tambahan yang terkait dengan keguguran berulang termasuk inversi
kromosom, insersi, dan mosaikisme. Cacat gen tunggal, seperti yang terkait
dengan cystic fibrosis atau anemia sel sabit, jarang dikaitkan dengan keguguran
berulang.
Evaluasi keguguran berulang yang tepat harus mencakup kariotipe orang
tua. Konseling genetik diindikasikan pada semua kasus keguguran berulang yang
berhubungan dengan kelainan kromosom orang tua. Tergantung pada diagnosis
tertentu, terapi terarah dapat mencakup fertilisasi in vitro dengan diagnosis
genetik praimplantasi. Penggunaan gamet donor mungkin disarankan dalam kasus
yang melibatkan anomali genetik yang selalu menghasilkan aneuploidi embrio
(yaitu, translokasi Robertsonian yang melibatkan kromosom homolog).3

Etiologi Anatomis

Abnormalitas anatomi menyumbang 10% sampai 15% dari kasus

keguguran berulang dan umumnya dianggap menyebabkan keguguran dengan
mengganggu pembuluh darah endometrium, mendorong plasentasi abnormal dan
tidak memadai. Dengan demikian, kelainan yang mungkin mengganggu suplai
vaskular endometrium dianggap sebagai penyebab potensial keguguran berulang.
Ini termasuk anomali uterus kongenital, perlengketan intrauterin, dan fibroid atau
polip uterus. Meskipun lebih mudah dikaitkan dengan keguguran trimester kedua
atau persalinan prematur, anomali uterus kongenital juga berperan dalam
keguguran berulang.
 5

Septum uteri adalah anomali uterus kongenital yang paling erat kaitannya
dengan keguguran berulang, dengan sebanyak 76% risiko keguguran spontan di
antara pasien yang terkena. Anomali Mullerian lainnya, termasuk uteri
unicornuate, didelphic, dan bicornuate telah dikaitkan dengan peningkatan yang
lebih kecil pada risiko keguguran berulang. Peran uterus arkuata dalam
menyebabkan keguguran berulang tidak jelas. Adanya perlengketan intrauterin,
kadang-kadang dikaitkan dengan sindroma Asherman, dapat secara signifikan
mempengaruhi plasentasi dan mengakibatkan keguguran dini. Fibroid intramural
yang lebih besar dari 5 cm, serta fibroid submukosa dari berbagai ukuran, dapat
menyebabkan keguguran berulang.
Meskipun anomali kongenital yang disebabkan oleh paparan pranatal
terhadap dietilstilbestrol jelas terkait dengan keguguran berulang, hal ini menjadi
kurang relevan secara klinis karena sebagian besar pasien yang terkena bergerak
di luar reproduksi mereka.3

Etiologi Endokrin

Luteal Phase Defect (LPD), Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS),

diabetes melitus, penyakit tiroid, dan hiperprolaktinemia adalah beberapa
gangguan endokrinologis yang terlibat dalam sekitar 17% hingga 20% keguguran
berulang. LPD telah diusulkan sebagai akibat dari produksi progesteron yang
tidak memadai oleh korpus luteum dan pematangan endometrium yang tidak
mencukupi untuk plasentasi yang tepat. Didiagnosis ketika ada keterlambatan
persisten lebih dari 2 hari dalam perkembangan histologis endometrium
dibandingkan dengan hari siklus menstruasi.
Saat ini, peran LPD yang sebenarnya dalam keguguran berulang masih
kontroversial dan biopsi endometrium untuk diagnosis LPD jarang diindikasikan.
Beberapa penelitian telah mencatat peningkatan abnormal pada hormon
luteinizing atau androgen (keduanya fitur yang terkait dengan PCOS) di antara
pasien yang mengalami keguguran berulang, menunjukkan bahwa kelainan ini
dapat menyebabkan penuaan dini oosit dan/atau pematangan endometrium yang
 6

tidak sinkron. Studi telah menemukan bukti PCOS pada setidaknya 40% wanita
dengan keguguran berulang.
Resistensi insulin dan hiperinsulinemia yang dihasilkan yang sering
muncul pada kasus PCOS (serta diabetes melitus tipe II) mungkin juga berperan
dalam keguguran berulang, sebagaimana dibuktikan oleh penurunan tingkat
keguguran spontan ketika pasien menjalani terapi dengan obat insulinsensitizing,
metformin. Diabetes mellitus tipe 1 yang tidak terkontrol juga dikaitkan dengan
peningkatan risiko aborsi spontan. Meskipun hipotiroidisme yang tidak diobati
jelas terkait dengan keguguran spontan dan keguguran berulang, hubungan antara
antibodi antitiroid dan keguguran berulang pada pasien eutiroid saat ini sedang
diperdebatkan.
Ada data yang menunjukkan bahwa wanita eutiroid dengan antibodi
antitiroid, terutama yang menjalani terapi kesuburan, cenderung menjadi
hipotiroid klinis segera setelah onset kehamilan. Karena hasil kehamilan pada
wanita ini dapat membaik dengan tiroid dini (mungkin prenatal). penggantian
hormon, pendekatan serupa saat ini sedang dipelajari di antara wanita dengan
keguguran berulang.3

Etiologi Infeksi

Infeksi tertentu, termasuk Listeria monocytogenes, Toxoplasma gondii,

rubella, Herpes Simplex Virus (HSV), campak, cytomegalovirus, dan
coxsackievirus, diduga berperan dalam keguguran spontan sporadis. Namun,
peran agen infeksi dalam keguguran berulang kurang jelas, dengan insiden 0,5% 2
sampai 5%.
Mekanisme yang diusulkan untuk penyebab infeksi keguguran meliputi:
(1) infeksi langsung pada rahim, janin, atau plasenta, (2) insufisiensi plasenta, (3)
endometritis kronis atau endoservisitis, (4) amnionitis, atau (5) alat kontrasepsi
dalam rahim yang terinfeksi.
Karena sebagian besar merupakan kejadian yang terisolasi, tampaknya
peran infeksi sebagai faktor penyebab keguguran berulang terbatas. Infeksi
tertentu yang diduga berperan dalam keguguran berulang termasuk mikoplasma,
 7

ureaplasma, Chlamydia trachomatis, L monocytogenes, dan HSV. Risiko paling

relevan untuk keguguran berulang sekunder akibat infeksi adalah infeksi kronis
pada pasien immunocompromised.3

Etiologi Imunologis

Karena janin secara genetik tidak identik dengan ibunya dapat disimpulkan
bahwa ada peristiwa imunologis yang harus terjadi agar ibu dapat membawa janin
selama kehamilan tanpa penolakan. Oleh karena itu, mungkin ada kelainan dalam
mekanisme imunologi ini yang dapat menyebabkan keguguran sporadis dan
berulang.
Salah satu gangguan autoimun spesifik, APS, memerlukan perhatian
khusus karena telah jelas terkait dengan banyak hasil obstetrik yang buruk,
termasuk keguguran berulang. Diskusi tentang APS juga dapat muncul dalam
konteks trombofilia, mengingat bahwa APS merupakan faktor risiko yang paling
sering didapat untuk trombofilia, dengan prevalensi 3% sampai 5% pada populasi
umum. Mekanisme dimana APS menghasilkan keguguran berulang tidak
sepenuhnya dipahami.3

Etiologi Trombostik

Baik trombofilia bawaan maupun gabungan yang diturunkan/didapat

adalah umum, dengan lebih dari 15% populasi kulit putih membawa mutasi
trombofilik bawaan. Yang paling umum adalah mutasi faktor V Leiden, mutasi di
daerah promotor gen protrombin, dan mutasi pada gen yang mengkode methylene
tetrahydrofolate reductase (MTHFR). Mutasi umum ini terkait dengan risiko
trombotik ringan, dan masih kontroversial apakah mutasi MTHFR homozigot
terkait dengan penyakit vaskular sama sekali. Sebaliknya, defisiensi trombofilik
yang lebih parah, seperti antitrombin dan protein S, jauh lebih jarang terjadi pada
populasi umum. 3
Hubungan potensial antara keguguran berulang dan trombofilia herediter
didasarkan pada teori bahwa gangguan perkembangan dan fungsi plasenta
sekunder akibat trombosis vena dan/atau arteri dapat menyebabkan keguguran.
Berdasarkan penelitian yang telah menunjukkan darah ibu mulai mengalir di
 8

dalam ruang intervili plasenta pada sekitar 10 minggu kehamilan, hubungan antara
trombofilia dan keguguran pada usia kehamilan lebih dari 10 minggu lebih
diterima secara luas daripada hubungan yang terjadi. sebelum 10 minggu
kehamilan. Namun, bukti bahwa transfer nutrisi dari darah ibu ke jaringan janin
tergantung pada aliran darah uterus, dan dengan demikian dapat dipengaruhi oleh
kejadian trombotik yang terjadi di sana, menunjukkan peran trombofilia pada
keguguran tanpa memandang usia kehamilan. 3
Trombofilia herediter yang paling sering dikaitkan dengan keguguran
berulang termasuk hiperhomosisteinemia akibat mutasi MTHFR, resistensi
protein C teraktivasi yang terkait dengan mutasi faktor V Leiden, defisiensi
protein C dan protein S, mutasi promotor protrombin, dan mutasi antitrombin.
Trombofilia didapat yang terkait dengan keguguran berulang termasuk
hiperhomosisteinemia dan resistensi protein C teraktivasi. Meskipun hubungan
kausatif yang pasti antara kondisi yang diwariskan dan yang didapat ini belum
dipadatkan, data terbaik yang tersedia menyarankan pengujian untuk mutasi faktor
V Leiden, kadar protein S, mutasi promotor protrombin, kadar homosistein, dan
resistensi protein C teraktivasi global, setidaknya dalam warna putih. wanita.3

Etiologi Lingkungan

Tiga paparan khusus (merokok, alkohol, dan kafein) telah mendapat

perhatian khusus, dan pantas mendapat pertimbangan khusus mengingat
penggunaannya yang luas dan sifatnya yang dapat dimodifikasi. Meskipun
alkoholisme pada Ibu (atau seringnya konsumsi alkohol dalam jumlah yang
memabukkan) secara konsisten dikaitkan dengan tingkat keguguran spontan yang
lebih tinggi, hubungan dengan konsumsi alkohol yang lebih moderat tetap lemah.
Studi yang menghubungkan asupan alkohol moderat dengan keguguran telah
menunjukkan peningkatan risiko ketika lebih dari 3 minuman per minggu
dikonsumsi selama trimester pertama (odd ratio [OR] 2.3) atau lebih dari 5
minuman per minggu dikonsumsi selama kehamilan (OR 4.8).
Tampaknya logis bahwa merokok dapat meningkatkan risiko aborsi
spontan berdasarkan konsumsi nikotin, vasokonstriktor kuat yang diketahui
mengurangi aliran darah uterus dan plasenta. Namun, hubungan antara merokok
dan keguguran masih kontroversial, karena beberapa, tetapi tidak semua,
 9

penelitian telah menemukan hubungan. Meskipun masih tidak terbantahkan,

tampaknya ada beberapa bukti bahwa kafein, bahkan dalam jumlah serendah 3
sampai 5 cangkir kopi per hari, dapat meningkatkan risiko keguguran spontan
dengan respons yang bergantung pada dosis. Hubungan asupan kafein, alkohol,
dan nikotin dengan keguguran berulang bahkan lebih lemah daripada
hubungannya dengan keguguran sporadis.3

Aspek Imunologis Kehamilan

Perubahan Ekspresi Human Leukocyte Antigen (HLA) selama Kehamilan

HLA juga disebut antigen “transplantasi” karena mereka terdiri dari

stimulator penolakan cangkok yang paling kuat. Namun, HLA baru yang
diekspresikan dalam membran janin lebih tolerogenik daripada imunogenik, dan
meskipun antibodi HLA anti-paternal umum terjadi pada wanita hamil, mereka
tidak merusak. Salah satu paradoks kehidupan yang mendasar dan menyerap
adalah toleransi imunologis selama reproduksi yang melibatkan kelangsungan
hidup dan simbiosis janin yang berbeda secara genetik dan ibunya. Dengan
demikian, mekanisme yang mendasari toleransi ibu biasanya efektif dan
mengangkat isu penting tentang bagaimana hak kekebalan dapat dibentuk di
bawah kondisi alami kehamilan untuk menjamin kelangsungan hidup
embrio/janin.4
Ekspresi protein Major Hitocompatibility Complex (MHC) antara ibu dan
janin dikontrol secara ketat pada kehamilan mamalia. Gen MHC kelas I yang
diekspresikan dibagi lagi menjadi kelas Ia, yang meliputi HLA-A, -B, dan -C dan
kelas Ib, yang meliputi HLA-E, -F, dan -G. Gen HLA kelas II (HLA-D) tidak
diterjemahkan dalam sel trofoblas manusia bahkan di bawah kondisi penginduksi
di mana mereka ditranskripsi dan MHC kelas II juga tidak terdeteksi di sel
trofoblas manusia vili dan ekstravili. Sel trofoblas manusia mengekspresikan satu
molekul MHC kelas Ia (HLA-C) dan ketiga molekul kelas Ib.
Pada plasenta manusia, ekspresi permukaan sel molekul MHC kelas I oleh
trofoblas janin terbatas pada lokus dengan polimorfisme rendah, HLA-G, HLA-E,
dan HLA-C, tetapi sel-sel trofoblas janin melakukannya. tidak mengekspresikan
 10

antigen MHC kelas Ia HLA-A dan HLA-B yang bertanggung jawab atas
penolakan cepat alograf pada manusia. Gen HLA-C cukup polimorfik dan
mungkin dapat merangsang imunitas didapat antijanin ibu jika alel ayah berbeda
dari ibu. Interaksi antara HLA-C dan desidua NK juga dapat memfasilitasi invasi
trofoblas ke dalam jaringan ibu: menunjukkan bahwa kehamilan dengan anak
yang tidak cocok dengan HLA-C menginduksi peningkatan persentase sel T
teraktivasi dalam jaringan desidua. Selain itu, kehamilan yang tidak cocok dengan
HLA-C menunjukkan respons limfosit desidua terhadap sel janin dan
mengandung sel T regulator fungsional dalam jaringan desidua, sedangkan
kehamilan yang cocok dengan HLA-C tidak. Hal ini menunjukkan bahwa pada
kehamilan tanpa komplikasi, sel T desidua secara eksklusif mengenali HLA-C
janin pada batas ibu-janin, tetapi dicegah untuk menginduksi respon imun yang
merusak. Meskipun demikian, perbedaan alelik pada lokus HLA-C tampaknya
tidak menjadi faktor penyebab infertilitas atau terminasi kehamilan.4
HLA-G adalah yang pertama dari molekul HLA kelas Ib yang
diekspresikan oleh sel trofoblas untuk diidentifikasi dan tetap menjadi antigen
yang sangat menarik dan fokus evaluasi eksperimental. Memahami fitur
molekuler dan biokimia dari gen HLA-G dan produknya dapat meningkatkan
kemampuan kita untuk menentukan cara di mana HLA-G dapat mempengaruhi
kehamilan. Beberapa laporan menunjukkan bahwa tingkat HLA-G dapat menjadi
predikat keberhasilan reproduksi. Akibatnya, dokter kesuburan ingin
mengidentifikasi tes imunosorben terkait-enzim yang tersedia secara komersial
atau tes lain yang secara akurat akan melaporkan tingkat HLA-G dalam darah
pasien dengan kesuburan suboptimal.4
Meskipun telah diusulkan bahwa HLA-G mungkin merupakan artefak
evolusi tanpa fungsi, penelitian terbaru menggunakan protein HLA-G dari sel
yang ditransfeksi menunjukkan bahwa protein ini dapat mengatur sel-sel
kekebalan dan dengan demikian mungkin merupakan bagian integral dari hak
kekebalan pada kehamilan. Protein HLA-G mungkin menargetkan semua subset
sel imun utama. Selain itu, ekspresi HLA-G oleh Decidual Stromal Cell (DSC)
mempertahankan potensinya untuk mengontrol aktivitas sitotoksik sel NK
terhadap trofoblas dan pembusukan fisiologis (dengan apoptosis) DSC.4
 11

Keseimbangan Sel Trofoblas dan Imunologis selama Kehamilan

Trofoblas allantochorion, yang terdiri dari sebagian besar antara ibu-
janin, tidak mengekspresikan protein MHC kelas I, meskipun beberapa mRNA
dapat dideteksi dalam sel-sel ini. Selama periode singkat pada awal kehamilan,
trofoblas dari gelang korionik dan cangkir endometrium secara sementara
mengekspresikan antigen polimorfik kelas I MHC tingkat yang sangat tinggi dari
ibu dan ayah. Transkripsi lokus MHC kelas I polimorfik dan nonpolimorfik dalam
trofoblas invasif dan ekspresi permukaan sel antigen polimorfik tingkat tinggi
membedakan model kuda. Antigen MHC ibu dan ayah keduanya diekspresikan
pada trofoblas kuda, dan kuda betina sering menghasilkan antibodi sitotoksik
terhadap alloantigen paternal segera setelah invasi trofoblas korionik korion.
Ekspresi antigen HLA-G dan HLA-E oleh trofoblas juga dapat menghambat
sitolisis oleh sel pembunuh alami.
Telah diketahui bahwa terdapat kontak yang erat antara jaringan ibu dan sel
Extravillous Trophoblast (EVT) yang menginvasi desidua, dan terdapat banyak
jenis leukosit yang berbeda dalam kompartemen stroma endometrium fase luteal,
yang meningkat pada trimester pertama. desidua. Desidua manusia mengandung
banyak sel imun selama kehamilan, dengan lebih dari 30% sel stroma pada
desidua trimester pertama mengekspresikan antigen umum leukosit CD45. Ada
empat populasi utama leukosit desidua yang ada pada awal kehamilan: sel uNK,
makrofag, dendritic cell (DC), dan sel T. Di antaranya, yang paling melimpah
adalah sel uNK (sel CD56+CD16− NK), makrofag
(CD38+CD2±CD3−CD16−CD68+), dan sel T CD3+ (CD8+ dan jarang CD4+),
sedangkan sel B hampir tidak terdeteksi.
Peningkatan jumlah leukosit selama tahap awal kehamilan menunjukkan bahwa
masuknya dan/atau proliferasi leukosit desidua berada di bawah pengaruh
endokrin. Kontak intim antara sel EVT dan leukosit desidua telah ditunjukkan
oleh mikroskop elektron dan imunohistokimia, menunjukkan bahwa ada interaksi
parakrin antara leukosit ibu dan sel janin.4

Sel Natural Killer (NK) di Sistem Reproduksi

Berbeda dengan sel T dan B, sel NK tidak mengekspresikan reseptor
spesifik antigen yang diatur ulang secara somatik. Fungsi sel NK adalah lisis sel
 12

dan produksi sitokin, dengan sel individu memiliki kompetensi tunggal atau
ganda. Misalnya, lisis diarahkan terhadap sel yang terinfeksi virus dan sel tumor.
Interferon (IFN)-γ, yang membatasi infeksi virus, adalah produk sitokin utama.
Jumlah sel NK perifer menurun pada wanita hamil dibandingkan dengan
wanita tidak hamil, seperti produksi IFN-γ.Sel uNK pada dasarnya adalah sel NK
penghasil sitokin yang diaktifkan yang memiliki banyak karakteristik dengan sel
NK. Sebagian besar sel NK perifer mengekspresikan penanda permukaan CD16,
reseptor imunoglobulin (Ig), dan memiliki ekspresi CD56 yang rendah, molekul
adhesi. Sebaliknya, sekitar 1% limfosit perifer adalah sel NK CD16−CD56bright,
dan sel NK CD16+CD56+ ini mengekspresikan sejumlah besar alamat vaskular
dalam L-selectin. Namun, pada manusia, sebagian besar sel uNK adalah
CD56bright, tetapi kekurangan CD16 dan L-selectin.
Pada wanita, sel UNK berdiferensiasi selama setiap siklus menstruasi, 3-5
hari setelah lonjakan hormon luteinisasi. Sel-sel UNK dapat mengatur invasi
trofoblas ke dalam desidua, miometrium, dan arteri spiralis uteri. Sel-sel UNK
postmitosis tersebar luas di dalam desidua basalis, umumnya (lebih dari
seperempat) berhubungan secara intramural dan intraluminal dengan arteri
spiralis. Dari pertengahan kehamilan, jumlah sel UNK menurun. Tampaknya
selama paruh pertama kehamilan, sel uNK berkontribusi dan mempertahankan
perubahan penting di tempat tidur plasenta ibu dengan memproduksi berbagai
produk larut termasuk sitokin angiogenik angiopoietin-2 dan faktor pertumbuhan
endotel vaskular. Ringkasnya, sel uNK merupakan penghuni antara ibu-janin
karena fungsinya yang unik dalam mendukung adaptasi pembuluh darah uterus
hamil.4

Makrofag selama Kehamilan

Makrofag yang ada dalam sel imun desidua selama kehamilan memiliki
potensi untuk mengatur tuntutan yang berbeda: pemeliharaan toleransi imun
terhadap antigen janin alogenik dan pertahanan terhadap risiko infeksi konstan
oleh patogen asenden dan patogen yang ditularkan melalui darah.
Pematangan fungsional makrofag telah divisualisasikan ulang dengan cara
yang analog dengan konsep yang didukung dengan baik dari polarisasi T helper
(Th)1/Th2 sel T efektor, dengan mensubkategorikan fenotipe efektor makrofag
 13

sebagai M1 atau M2. Makrofag yang diaktifkan di bawah pengaruh sitokin

proinflamasi dan lipopolisakarida dikategorikan sebagai tipe M1, mensekresi
Tumor Necrosis Factor (TNF) dan interleukin (IL)-12, dan berpartisipasi dalam
perkembangan peradangan. Sebaliknya, makrofag M2 terpolarisasi oleh paparan
lingkungan yang mengandung sitokin Th2 (IL-4, IL-10, dan IL-13) dan
glukokortikoid. Polarisasi M2 ditandai dengan peningkatan ekspresi reseptor
imunitas bawaan, termasuk reseptor pemulung dan reseptor mannose makrofag,
serta peningkatan aktivitas arginase, yang melawan sintesis oksida nitrat. Selain
itu, makrofag M2 menunjukkan peningkatan sekresi antagonis reseptor IL-1 dan
pengurangan produksi IL-12 yang berkontribusi pada fungsi makrofag M2 dalam
perbaikan jaringan dan anti-inflamasi.
Polarisasi M2 dari makrofag desidua yang diisolasi dari kehamilan normal
menunjukkan bahwa aktivitas imunosupresif mereka diperlukan untuk
pemeliharaan homeostasis imunologis selama kehamilan. Secara bersamaan,
pengenalan mikroba berbahaya melalui reseptor seperti tol (TLR) dan C-Type
Lectin Receptor (CLR) pada makrofag merupakan mekanisme penting untuk
pertahanan inang di desidua. Terdapat dua subset yang berbeda dari makrofag
desidua CD14+ dalam jaringan desidua trimester pertama, CD11cHI, dan
CD11cLO, yang tidak sesuai dengan kategorisasi M1/M2 konvensional. Makrofag
desidua CD11cHI mengekspresikan gen yang terkait dengan metabolisme lipid
dan peradangan, sedangkan makrofag desidua CD11cLO mengekspresikan gen
yang terkait dengan pembentukan matriks ekstraseluler, regulasi otot, dan
pertumbuhan jaringan.
Makrofag desidua CD11cHI juga berbeda dari makrofag desidua CD11cLO
dalam kemampuannya untuk memproses antigen protein dan kemungkinan besar
menjadi APC utama dalam desidua. Selain itu, populasi ini masing-masing
mengeluarkan sitokin proinflamasi dan antiinflamasi yang dapat berkontribusi
pada keseimbangan yang membentuk toleransi ibu-janin.4
Polarisasi M2 dari makrofag desidua yang diisolasi dari kehamilan normal
menunjukkan bahwa aktivitas imunosupresif mereka diperlukan untuk
pemeliharaan homeostasis imunologis selama kehamilan, sedangkan pengenalan
mikroba berbahaya melalui TLR dan CLR pada makrofag adalah mekanisme
 14

kunci untuk pertahanan inang di desidua. Plastisitas fenotipik yang luar biasa dari
makrofag uterus memungkinkan keseimbangan aktivitas yang tampaknya tidak
sesuai ini, dan defek pada fungsi makrofag uterus terkait erat dengan patofisiologi
kehamilan abnormal, termasuk yang diperumit oleh preeklamsia dan persalinan
prematur.4

Toleransi Imunitas dan Th Milieu selama Reproduksi

Rasio Th1/Th2 mencapai puncaknya pada endometrium proliferatif,

menurun secara signifikan selama fase sekretorik dan berada pada level terendah
pada desidua awal kehamilan. Selama fase awal kehamilan, implantasi yang
berhasil terjadi di lingkungan mikro proinflamasi, dan respons tipe Th1 diikuti
oleh pergeseran ke Th2 untuk mengontrol interaksi endokrin dan imun. Beberapa
sitokin seperti TNF-α dan IL-1 menginduksi ekspresi faktor penghambat leukemia
di stroma dan sel epitel, dan melalui reseptornya memberikan sinyal parakrin ke
jaringan embrionik dan epitel uterus selama implantasi. Respon Th1 dapat ditekan
selama kehamilan manusia melalui downregulation of nuclear factor (NF)-κB dan
transkripsi T-bet. Selain itu, progesteron merangsang respon tipe Th2, mengurangi
sitokin inflamasi, dan menekan respon alogenik (berpotensi merusak),
memberikan kelangsungan hidup janin.4
Sel pengatur CD4+CD25+ desidua (Treg) membentuk sekitar 14% dari
total sel T CD4+ desidua dan mengekspresikan protein terkait reseptor TNF
glukokortikoid, OX40, dan antigen limfosit T sitotoksik (CTLA)-4. Ekspresi
CTLA-4 pada Treg dapat meningkatkan ekspresi indoleamine 2,3-dioxygenase
(IDO) oleh DC dan monosit darah desidua dan perifer. IDO terlibat dalam
toleransi ibu terhadap janin dengan menahan ketersediaan triptofan ke sel T in situ
di lingkungan mikro uterus. Kehamilan manusia juga melibatkan ekspresi L-
arginase, yang menghabiskan arginin di lingkungan mikro janin-plasenta,
sehingga membatasi aktivitas sel T ibu.4
Sementara sel uNK, makrofag, dan DC membantu dalam mengatur
keseimbangan antara lingkungan pro dan anti-inflamasi selama kehamilan pada
manusia, desidua manusia juga baru-baru ini terbukti mengandung populasi kecil
DC myeloid imatur. Tregs di dalam rahim dianggap terutama imunosupresif. Sel
 15

CD14+ desidua mengekspresikan HLA-DR, tetapi tingkat rendah dari molekul

kostimulatori CD80/CD86, menunjukkan bahwa mereka dapat menginduksi Treg.
Hipotesis yang diakui saat ini memprediksi bahwa potensi antigen trofoblas untuk
menginduksi respons ibu yang alami dan tolerogenik melibatkan Treg, sitokin,
kemokin, IDO, dan galektin-1 yang berasal dari unit fetoplasenta, yang
menyarankan kemungkinan strategi untuk mengobati kehamilan patologis melalui
imunoregulasi.4

Peran Kemokin dalam Kehamilan

Kemokin adalah komponen penting lain yang terlibat dalam jaringan
imun kompleks unit fetoplasenta dengan mengadaptasi perdagangan sel T normal
dan memodulasi proses inflamasi. Peneliti menyoroti CCL5 (juga dikenal sebagai
Regulator Upon Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted (RANTES)),
kemokin proinflamasi yang berperan dalam respons Th1, berkontribusi pada
respons tolerogenik di situs yang diistimewakan kekebalan dalam model murine,
dan yang mungkin berfungsi sebagai modulator penting dari respons sel T spesifik
aloantigen selama kehamilan normal. Kehamilan yang sukses disertai dengan
peningkatan kadar serum RANTES, sedangkan ini ditemukan berkurang pada
pasien dengan aborsi spontan berulang.
Sebuah penelitian menunjukkan bahwasetelah merawat sel Ishikawa
-garis sel endoserviks manusia- dengan RANTES rekombinan dan CCR5
(reseptor untuk RANTES), bahwa ada penurunan mRNA untuk CXCR4 (reseptor
kemokin yang terkait dengan respons Th2) yang berkorelasi dengan peningkatan
ekspresi T-bet (faktor transkripsi utama yang terlibat dalam pengembangan respon
Th1). Mereka juga menunjukkan bahwa RANTES secara khusus menekan sel T
ibu yang teraloaktifasi. Dengan demikian, kadar progesteron yang tinggi selama
kehamilan manusia normal, khususnya pada antarmuka ibu-janin, diperkirakan
akan meningkatkan produksi RANTES ke tingkat yang diperlukan untuk induksi
lokal dari respon imun tolerogenik. Hal ini menunjukkan bahwa RANTES
mungkin memainkan peran penting selama crosstalk ibu-janin, memungkinkan
kelangsungan hidup sel trofoblas dan respon tolerogenik ibu.4
Bukti yang diperoleh baik in vitro atau in vivo telah menunjukkan bahwa
tiga reseptor kemokin, yang secara struktural terkait dengan reseptor pensinyalan,
 16

tetapi tidak mampu mengaktifkan transduksi sinyal Duffy Antigen Receptor for
Chemokines (DARC), D6, dan CCX CKR, bertindak sebagai reseptor umpan
kemokin.
Reseptor umpan kemokin yang paling terkenal adalah molekul D6,
protein domain tujuh transmembran yang berbagi identitas urutan 30% -35%
dengan reseptor kemokin pensinyalan, tetapi tidak dapat menginduksi fungsi
pensinyalan reseptor kemokin yang diketahui seperti kemotaksis. D6 mengenali
sebagian besar kemokin CC inflamasi dan menargetkan mereka untuk degradasi.
D6 diekspresikan secara kuat dengan menginvasi sel trofoblas dan pada
permukaan apikal sel sinsitiotrofoblas.
Menariknya, Wessels et al. menunjukkan bahwa D6 diekspresikan dalam
epitel endometrium, kelenjar rahim, dan trofoblas; lebih lanjut, dalam model
kehilangan janin spontan pada babi, penurunan imunoreaktivitas D6 yang nyata
diamati pada tempat perlekatan littermate yang bertahan versus tempat perlekatan
yang layak. Hasil ini menunjukkan bahwa tidak adanya fungsi pemulung D6
menghasilkan peningkatan kerentanan terhadap kehilangan janin yang dipicu oleh
peradangan.4

Molekul Imunomodulator selama Kehamilan

Proses patologis yang terdefinisi dengan baik termasuk penghancuran
eritrosit janin (antigen Rh, eritroblastosis) dan trombosit (aloantigen trombosit
manusia (HPA)-1 dan HPA-2, trombositopenia aloimun) oleh antibodi ibu dan
infeksi selama kehamilan, di mana makrofag teraktivasi mensekresikan tingkat
tinggi Sitokin tipe Th1 mengubah keseimbangan sitokin yang rapuh pada
antarmuka ibu-janin. Sebuah penelitian menemukan bahwa imunoreaktivitas
adipsin terdeteksi baik pada desidua basalis pada plasenta normal atau pada labirin
plasenta pada plasenta yang diserap. Namun, mereka juga menunjukkan bahwa
jumlah adipsin meningkat pada plasenta yang diserap dibandingkan dengan
plasenta normal, menunjukkan bahwa ekspresi lokal adipsin memiliki efek pada
antarmuka ibu-janin dan mungkin berperan dalam aborsi spontan.4
Sel uNK telah disarankan untuk memiliki fungsi penting dalam kehamilan dengan
mempromosikan kesehatan desidua, vaskularisasi yang tepat dari tempat
implantasi, dan ukuran plasenta. Dalam rahim murine hamil, sitotrofoblas
 17

ekstravili telah menginvasi desidua ibu. Sementara makrofag desidua atau DC

mengenali puing-puing trofoblas, sel uNK dapat menjadi aktif dan memperoleh
fungsi sitotoksik seperti sel NK perifer, menyebarkan serangan kekebalan pada
organ janin dan menyebabkan aborsi atau kehilangan janin prematur. Baru-baru
ini, peningkatan regulasi sel Th17 dan sitokin terkaitnya (misalnya, IL-17 dan IL-
23) diamati dalam darah dan jaringan desidua pasien dengan aborsi tak terduga.
Penelitian lainnya juga menunjukkan bahwa aktivitas supresi Treg pada sel Th17
menurun pada pasien dengan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan,
bahwa kemampuan Treg untuk menekan produksi sitokin inflamasi dapat
dipengaruhi oleh kontak sel-sel langsung, dan bahwa transforming growth factor-
β dan IL- 10 dapat menghambat ekspresi IL-17. Dengan demikian, kemungkinan
bahwa penyelidikan molekul imunomodulator selama kehamilan dapat membantu
dalam mengembangkan strategi untuk pencegahan atau pengobatan aborsi atau
kehilangan janin. Peneliti di sini fokus pada tiga strategi imunoregulasi: (1)
induksi endogen peroksisom proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) untuk
mengurangi stres antioksidan dan imunomodulasi terkait; (2) pengiriman decoy
receptor 3 (DcR3) untuk menetralkan LIGHT (lymphotoxin exhibits inducible
expression and competes with herpesvirus glycoprotein D for HVEM on T cells,
LIGHT juga dikenal sebagai TL4 atau TNFSF14)/pensinyalan Fas; (3)
overekspresi galectin-9 untuk memblokir jalur T-cell immunoglobulin mucin
(TIM)-3 dan peran imunomodulator potensialnya pada kehamilan yang terancam.4
PPARγ adalah anggota dari superfamili reseptor nuklir, sekelompok
faktor transkripsi yang mengatur ekspresi gen target mereka pada pengikatan
ligan. Ligan endogen termasuk asam lemak teroksidasi dan prostanoid dapat
mengikat dan mengaktifkan reseptor. Sebuah pengkajian meninjau peran PPARγ
di bidang biologi adiposit dan makrofag, kerja insulin, bioenergi, dan peradangan
dan agak mengejutkan menemukan bahwa PPARγ memainkan peran penting
dalam biologi plasenta. PPARγ juga dapat berfungsi dalam memodulasi sinyal
membran janin menuju partus. Selain itu, Schaiff menunjukkan aspek unik dari
fungsi PPARγ dalam trofoblas, yang mungkin memiliki implikasi langsung untuk
penggunaan ligan PPARγ selama kehamilan: agonis PPARγ dapat menurunkan
risiko kelahiran prematur dengan menekan respon inflamasi dalam membran
 18

janin. Penelitian tambahan yang berfokus pada mekanisme aksi, target molekuler,
dan fungsi PPARγ plasenta sangat penting untuk menerjemahkan fungsi PPARγ
yang berpotensi menguntungkan ini ke dalam penggunaan terapeutik selama
kehamilan.
Asam linoleat adalah komponen terkenal dari banyak makanan dan hadir
dalam sayuran, buah-buahan, kacang-kacangan, biji-bijian, dan biji-bijian. Asam
linoleat dan linolenat mudah diserap oleh asupan oral untuk memungkinkan
bioavailabilitas ke plasma dan otak. Bentuk terkonjugasi dari asam linoleat, cis-9,
trans-11, dan ligan PPARγ yang diteliti dengan baik terbukti terbentuk secara
alami dari asam linoleat oleh flora usus, terutama probiotik. Hal ini menunjukkan
bahwa nutrisi yang tepat, seperti asam linoleat dan asam linolenat yang
dikombinasikan dengan probiotik yang mampu meningkatkan regulasi ligan
PPARγ, dapat memberikan manfaat yang mendukung kehamilan tanpa
komplikasi.4
Glikoprotein TIM berbagi motif struktural umum, termasuk peptida
sinyal, domain Ig, domain musin, domain transmembran, dan ekor intraseluler,
dengan situs fosforilasi . TIM-3 awalnya diidentifikasi sebagai molekul
permukaan sel spesifik Th1 yang menurunkan regulasi respons Th1 melalui
induksi pensinyalan apoptosis dengan keterlibatan galektin-9. Hasil ini
menunjukkan bahwa TIM-3 dapat memodulasi keseimbangan Th1/Th2. Selain itu,
laporan terbaru menunjukkan bahwa TIM-3 juga diekspresikan pada sel imun
bawaan seperti DC dan tampaknya meningkatkan imunitas bawaan.
Fitur TIM-3 seperti itu konsisten dengan paradigma pergeseran Th1/Th2
dan aktivasi sistem imun bawaan pada kehamilan. Zhao dkk. menunjukkan bahwa
pada wanita hamil, TIM-3 meningkatkan respons imun bawaan dan adaptif
melalui peningkatan regulasi dalam sel imun bawaan, dan kelainan TIM-3 pada
wanita hamil dapat merusak kehamilan normal. Oleh karena itu, TIM-3 dapat
menjadi indikator untuk memprediksi risiko aborsi pada ibu hamil. Dalam
penelitian menunjukkan bahwa kontrol respons imun sel Th1 patogen melalui
ekspresi berlebih galektin-9 untuk menekan pensinyalan TIM-3 dan menurunkan
regulasi produksi sitokin proinflamasi dapat menghambat penghancuran progresif
 19

sel pada diabetes autoimun, sebuah temuan yang mungkin menyarankan strategi
yang mungkin untuk pengobatan kehamilan yang terancam.4
Reseptor umpan larut, DcR3, yang mengikat FasL dan menghambat
apoptosis yang diinduksi FasL telah diidentifikasi, dan FasL dan LIGHT
ditetapkan sebagai ligan DcR3. Secara fungsional, DcR3 dapat memblokir
apoptosis yang dimediasi FasL/LIGHT yang mengarah pada pelepasan sel dari
serangan imun. Ligan mirip TNF 1A (TL1A), ligan ketiga DcR3, adalah
kostimulator sel T yang meningkatkan responsivitas IL-2 dan meningkatkan
sekresi sitokin proinflamasi baik in vitro maupun in vivo. Selain itu, DcR3
menekan aktivasi dan apoptosis NF-kB yang diinduksi TL1A. Sebuah penelitian
menyimpulkan bahwa sel-sel sitotrofoblas plasenta dilindungi dari apoptosis yang
dimediasi LIGHT oleh reseptor DcR3 yang dapat larut dan penghambat seluler
apoptosis-2 untuk melindungi sel-sel sitotrofoblas manusia terhadap apoptosis
yang dimediasi CAHAYA. Selain itu, penelitian lainnya menunjukkan bahwa
jaringan kehamilan manusia menunjukkan produksi diferensial DcR3, dan bahwa
protein DcR3 desidua lebih rendah pada anembrionik daripada kehamilan normal.
Mereka telah menunjukkan aktivitas imunomodulator dan terapeutik
DcR3 dalam berbagai gangguan autoimun eksperimental pada tikus diabetes non
obesitas, ensefalomielitis eksperimental autoimun eksperimental, dan
glomerulonefritis sabit autoimun murine, menunjukkan aktivitas potensial DcR3
di pengaturan kehamilan yang sukses. Namun, di atas apa yang disebut molekul
imunomodulator potensial hanyalah puncak gunung es dalam pemahaman tentang
mekanisme imunopatogenik kompleks yang mengancam kehamilan. Namun
demikian, penelitian lebih lanjut sangat penting untuk mengklarifikasi misteri
tersembunyi ini.4

Keguguran Berulang akibat Gangguan Imunologis

HLA

Plasenta memungkinkan terjadinya interaksi sel-sel yang berkompeten

imun dari janin ke ibu dan sebaliknya, sehingga terjadi toleransi ibu terhadap
janin. Alel HLA diekspresikan pada trofoblas ekstravili di dasar vili penahan di
dekat sel kompeten imun ibu. HLA-C, -E dan -G diekspresikan pada desidua.5
 20

Hal ini mengimplikasikan bahwa berbagi HLA menekan respon imun ibu
yang diperlukan untuk implantasi. Populasi inbrida (seperti Hutterites) memiliki
HLA kompleks histokompatibilitas utama yang dibagi antara ibu dan ayah yang
dapat menyebabkan keguguran berulang. Studi lain telah mendukung teori ini
dengan tingkat keguguran berulang yang lebih tinggi terlihat pada pasangan
dengan kompatibilitas HLA. Satu studi menemukan peningkatan frekuensi identik
HLA-A dan HLA-B alel dalam keluarga dengan tingkat yang lebih tinggi dari
keguguran berulang. Alel HLA sebelumnya telah menunjukkan
ketidakseimbangan hubungan positif.
Satu studi meninjau serangkaian pasien keguguran berulang dan tipe HLA
mereka, menemukan ketidakseimbangan hubungan positif yang kuat antara
polimorfisme penyisipan HLA-G14, dan HLA-A*01, -A*11, -A*31, -B*08, dan
DRB1*03. Keseimbangan hubungan negatif yang kuat ditemukan antara
penyisipan HLA G14 dan HLA-A*02, -A*03, dan -A*24. Frekuensi genotipe
dengan penyisipan yang diwariskan dari ibu meningkat secara signifikan pada
pasien dengan keguguran berulang. Alel HLA ada di kromosom 6. Mereka adalah
versi manusia dari gen MHC. Kelas I HLA menyajikan peptida dari dalam sel.
Kelas II menyajikan antigen di luar sel.5
HLA-G

HLA-G adalah antigen MHC Kelas I dan diekspresikan pada sel plasenta
janin. Ini mengikat reseptor sel pembunuh, menghalangi aktivitas mereka. Mereka
dapat mengikat sel NK dalam serum atau di trofoblas. Mereka memiliki fitur
imunosupresan dan imunotoleran dalam perkembangan janin. HLA-G bersifat
monomorfik pada tingkat protein, sehingga variasi alel kemungkinan tidak akan
mengubah interaksi sel NK/HLA-G. Namun, perbedaan alel, yang menyebabkan
kelarutan HLA-G yang lebih rendah, kemungkinan mengubah fungsi NK. Ada
berbagai polimorfisme gen ini dan yang mengarah ke tingkat produksi yang lebih
rendah telah dianggap sebagai penyebab keguguran berulang. Homozigositas
untuk penyisipan pasangan 14 basa pada gen HLA-G ekson 8 menghasilkan
HLA-G kelarutan rendah. Satu studi mencatat peningkatan angka keguguran pada
polimorfisme daerah promotor HLA-G, menemukan alel -725C/G membawa
peningkatan risiko keguguran. Penelitian lain menunjukkan bahwa polimorfisme
 21

HLA-G dalam hubungannya dengan H-Y Antibodi (antigen minor spesifik laki-
laki) pada janin laki-laki dapat menyebabkan keguguran berulang, serta
penurunan berat badan lahir secara signifikan pada keturunan laki-laki.5

HLA-C

HLA-C juga berinteraksi dengan sel NK, dan bertanggung jawab untuk
pengenalan autologus dari jaringan janin. Mereka diekspresikan pada trofoblas
ekstravili dan dapat mengikat sel NK melalui reseptor seperti Killer
Immunoglobulin like Receptor (KIR) dan telah dipostulasikan untuk memediasi
invasi trofoblas. HLA-C memiliki polimorfisme paling banyak dari HLA yang
diekspresikan pada trofoblas. Polimorfisme HLA-C yang rusak dapat memiliki
aksi penghambatan yang kuat pada sel NK, yang menyebabkan proliferasi dan
invasi trofoblas yang rusak, yang mengarah ke keguguran berulang dan
kemungkinan pembatasan pertumbuhan. Ada dua kelompok alotipe utama, yang
telah diidentifikasi. Alotipe HLA-C1 menghambat KIR2DL2/3 dan mengaktifkan
reseptor HIR2DS2. Alotipe HLA-C2 menghambat KIR2DL1 dan mengaktifkan
reseptor KIR2DS1. Dalam satu penelitian, HLA-C1 ditemukan pada frekuensi
yang lebih besar dari pasien keguguran berulang dibandingkan dengan HLA-C2.
Studi lain mencatat wanita yang memiliki riwayat keguguran berulang dan
preeklamsia memiliki peluang lebih tinggi (dibandingkan dengan rekan normal
mereka) membawa genotipe KIR (genotipe AA) dengan peningkatan tingkat
reseptor penghambatan dalam kombinasi dengan ekspresi HLA-C2 ayah pada
trofoblas.
Kombinasi ini diduga menyebabkan tingkat penghambatan sel NK uterus
yang lebih tinggi dan penurunan kadar sitokin pada antarmuka maternofetal, yang
dapat menyebabkan proliferasi yang rusak . Sebuah penelitian melaporkan bahwa
variasi dalam genotipe HLA-C2 secara independen menyebabkan keguguran
berulang, terutama ketika ini terjadi pada HLA-C2 yang diturunkan dari ayah.
Namun, analisis yang dikumpulkan dari studi mengenai berbagi alel HLA-C
menunjukkan tidak ada peningkatan risiko keguguran berulang.5
 22

HLA-E

Studi menunjukkan bukti yang bertentangan mengenai alel HLA-E dan

keguguran berulang. Satu penelitian menunjukkan tidak ada hubungan dengan
kompatibilitas keguguran berulang dan HLA-E, namun, penelitian lain mencatat
bahwa genotipe tertentu memiliki frekuensi yang lebih tinggi pada genotipe ibu
dari populasi pasien keguguran berulang. Semua studi ini kecil dan terlokalisasi
pada satu kelompok etnis. Alel MHC kelas II baru-baru ini dipelajari untuk
hubungannya dengan keguguran berulang.5

HLA-DP

Antigen HLA-DP juga dieksplorasi sebagai etiologi keguguran berulang

dengan satu penelitian menunjukkan peningkatan kadar alel tertentu pada pasien
keguguran berulang; tetapi hubungan yang jelas belum ditunjukkan.5

HLA-DQ

Sebuah penelitian menemukan bahwa berbagi HLA-DQ memiliki OR

yang cenderung mendukung hubungan dengan keguguran berulang antara HLA-
DQB1 dan HLA-DQ. Dua penelitian kecil menunjukkan hubungan antara
keguguran berulang dan alel HLA-DQB1.5

HLA-DR

Sebuah metaanalisis menunjukkan peningkatan risiko keguguran berulang

pada pasangan dengan berbagi HLA-DR. Metaanalisis lain telah melihat HLA-
DR1 dan -DR3 dan tautannya ke keguguran berulang. Ditemukan bahwa HLA-
DR1 memiliki hubungan yang signifikan secara statistik dengan keguguran
berulang (peluang keguguran berulang 1,29, 95%CI 1,05-1,58 p < 0,05),
sedangkan tidak ada hubungan yang ditemukan untuk HLA-DR3. Asosiasi yang
signifikan diamati untuk frekuensi fenotipik HLA-DRB1*4, HLA-DRB1*13,
HLA-DRB1*14 dan HLA-DRB1*15 dengan keguguran berulang. Namun, setelah
dikoreksi untuk beberapa pengujian, tidak ada yang signifikan secara statistik.5
 23

Autoantibodi

Tabel 1. Patogenesis berbagai jenis autoantibodi terhadap keguguran berulang 6

Tipe Autoantibodi Patogenesis
Antibodi antifosfolipid 1. Kejadian protrombotik
(AFF)
2. AFF berikatan dengan trofoblas, endotell
endometrium, dan sel desidua stroma:
> Penurunan difirensiasi dan kemampuan invasi
trofoblas
> Jejas dan apoptosis trofoblas
> Fenotipe sel stroma pro inflamatorik
> Angiogenesis sel endotel endometrium
Kerusakan fungsional akhir plasenta non trombotik
menyebabkan penutunan fungsi plasenta

3. Kejadian inflamasi akut: aktivasi mediator

proinflamatorik (komplemen, TNF-alfa, dan
kemokin)
Antibodi antitiroid
a. Mekanisme 1. Perubahan perkembangan embrio pasca
bergantung tiroid implantasi
2. Defisiensi lokal hormon tiroid akibat gangguan
perkembanghan janin atau plasenta
b. Mekanisme tidak 1. Disfungsi imunitas bawaan dan humoral:
bergantung tiroid perubahan sel T endometrium., sel B poliklonal,
dan tingkat NK sitotoksik
2. Defisiensi vitamin D
c. Reaktivitas silang pada Ekspresi antibodi antitiroid pada zona pelusida
daerah ekstra tiroid oosit dan cairan folikular menyebabkan
terganggungan kualitas dan fertilitas oosit.
Antibodi antinuklear 1. Penurunan kualitas oosit dan perkembangan
embrio
2. Aktivasi kaskade komplemen intraplasenta
3. Deposit komplek imunitas di jaringan plasenta
Antibodi 1. Defisiensi nutrien seperti zinc, selenium, asam
antitransglutaminase folat yang berhubungan dengan gangguan mukosa
 24

2. Perlekatan dengan trofoblas dan sel endotel

endometrium
> Kerusakan fungsional sel trofoblas dan sel
endotel
  > Gangguan aktivitas plasentasi

Imunitas Selular

Untuk mendapatkan keberhasilan implantasi, modifikasi endometrium

yang ekstensif pada tingkat seluler dan molekuler dan komunikasi dua arah yang
rumit antara blastokista yang menanamkan dan endometrium diperlukan.
Komunikasi semacam itu diatur oleh jaringan sel imun, kemokin, sitokin,
faktor pertumbuhan, dan molekul adhesi yang kompleks dan berlapis-lapis. Dalam
konteks ini, satu set sitokin TH1 pro-inflamasi bekerja bersama dengan cara yang
diatur secara ketat untuk membangun penerimaan endometrium dan jendela
implantasi. Kemokin dan molekul adhesi memediasi aposisi blastokista dan adhesi
ke endometrium. Dan akhirnya sel imun desidua, terutama sel uNK, sel dendritik,
sel TH1 dan Treg memainkan peran penting tidak hanya dalam memediasi
toleransi imun, tetapi juga dalam remodeling vaskular dan perkembangan
desidua.7

Sel NK

Sel NK termasuk dalam sistem kekebalan bawaan dan ditandai dengan

ekspresi penanda permukaan CD56. Mengenai imunologi reproduksi, dua
populasi sel NK menjadi perhatian khusus: sel NK perifer (pNK,
CD56dimCD16bright) dan sel NK uterus (uNK, CD56brightCD16dim). Sel PNK
menunjukkan aktivitas sitotoksik yang kuat dengan efek antivirus dan
antineoplastik, sedangkan sel uNK kurang sitotoksik dan menunjukkan fungsi
imunomodulator yang lebih kuat daripada sel pNK. Sel UNK memainkan peran
penting dalam invasi trofoblas dan angiogenesis dan mewakili sekitar 70% sel
imun pada antarmuka feto-maternal.8
Karena bukti ilmiah yang kontroversial, sejauh ini tidak ada konsensus
untuk rekomendasi eksplisit dalam menganalisis sel pNK/uNK serta menguji
sitotoksisitas NK atau aktivasi NK. Hanya DGGG/OEGGG/SGGG yang
 25

merekomendasikan pengujian dalam kasus gangguan autoimun yang sudah ada

sebelumnya yang tidak didefinisikan lebih lanjut. Namun, ada semakin banyak
bukti bahwa sel NK dapat berkontribusi pada keguguran berulang. Sebagian besar
penelitian, termasuk satu meta-analisis besar, telah menunjukkan peningkatan
kadar sel pNK pada pasien dengan keguguran berulang dibandingkan dengan
kontrol yang sehat. Lebih lanjut, beberapa penelitian menekankan dampak
kelahiran hidup sebelumnya pada konsentrasi pNK karena terdapat bukti regulasi
imun yang berbeda mengenai keguguran berulang primer (pRPL, pasien yang
belum pernah melahirkan) dan pasien keguguran berulang sekunder (sRPL, pasien
dengan setidaknya satu bayi lahir hidup). lahir sebelum keguguran berulang).8
Namun, tidak hanya perubahan jumlah sel tetapi juga aktivitas sitotoksik
sel NK sedang dibahas untuk berkontribusi pada patofisiologi keguguran
berulang. Beberapa penelitian melaporkan sitotoksisitas NK yang lebih tinggi
pada pasien keguguran berulang sebelum dan selama kehamilan serta pada pasien
keguguran berulang. Namun, penelitian yang lebih baru tidak dapat
mengkonfirmasi nilai prediktif aktivitas sel pNK prakonsepsi pada pasien
keguguran berulang. Penelitian lainnya menekankan bahwa aktivitas sitotoksik sel
NK bervariasi selama siklus menstruasi yang dapat menjelaskan perubahan
tertentu dalam penelitian sebelumnya.8
Sel UNK cenderung lebih signifikan terlibat dalam proses implantasi
embrio dibandingkan sel pNK. Sejauh ini, hasil kontroversial pada sel UNK
antara wanita dengan keguguran berulang dan kontrol telah dilaporkan. Baru-baru
ini, peningkatan jumlah ditunjukkan terutama pada pasien dengan keguguran
berulang idiopatik. Perbedaan ini mungkin karena kurangnya standar diagnostik
UNK (imunohistokimia vs flow cytometry), metode penghitungan (mm2 vs
persentase sel stroma) serta penetapan rentang referensi pada populasi subur.8

Dendritic Cell (DC)

DC adalah pengontrol sistem kekebalan dengan mempromosikan tidak

hanya pro-inflamasi tetapi juga sisi toleran atau anti-inflamasi dari respons imun.
 26

Selanjutnya, mereka adalah satu-satunya sel imun yang mampu mengaktifkan sel
T naif. Karena fitur unik ini, DC dianggap terlibat dalam pembentukan toleransi
ibu selama kehamilan. Selain itu, pembungkaman dan pembentukan toleransi
seiring dengan dilantiknya Treg. Baik Treg dan DC terlibat dalam proses
implantasi dan pemeliharaan kehamilan. Meskipun DC hanya terdiri dari sekitar
1-2% dari leukosit di endometrium, mereka telah terbukti menjadi pemain kunci
dalam desidua manusia. Selanjutnya, sebagian besar DC desidua pada awal
kehamilan ditemukan belum matang dan kehadiran mereka dalam jumlah besar
telah dikaitkan dengan pembentukan kehamilan yang sehat. Selain itu, inokulasi
dengan injeksi intravena DC yang diturunkan dari sumsum tulang syngeneic
secara dramatis mengurangi tingkat keguguran spontan (dari 23,8% menjadi
2,2%) pada model rawan aborsi murine.8
ILT-4, anggota superfamili gen imunoglobulin berikatan dengan HLA-G
yang diekspresikan pada trofoblas dan terlibat dalam kontribusi toleransi imun
pada antarmuka feto-maternal. Baru-baru ini, ILT-4 yang ditoleransi
mengekspresikan DC telah ditemukan berkurangnya darah perifer dan biopsi
endometrium pasien dengan keguguran berulang. Jumlah ILT-4 yang
mengekspresikan DC yang lebih rendah berkorelasi dengan penurunan jumlah
Treg yang menunjukkan hilangnya induksi toleransi pada pasien ini. Sebaliknya,
sejumlah besar CD83+ DC dewasa mungkin memiliki dampak negatif pada
implantasi pada pasien keguguran berulang. Namun, karena peran DC dalam
keguguran berulang masih sulit dipahami, saat ini tidak ada pedoman yang
merekomendasikan untuk menganalisis DC.8

Plasma Cell (PC)

PC berkembang dari sel B yang diaktifkan antigen dan mengeluarkan

sejumlah besar antibodi sebagai respons terhadap antigen ini. Peradangan kronis
endometrium (Chronic Endometritis, CE) ditandai dengan adanya PC di jaringan
endometrium. Sel plasma dapat dideteksi melalui imunohistokimia menggunakan
syndecan-1 (CD138). Pendarahan tidak teratur, nyeri panggul, atau dispareunia
dapat menjadi gejala CE; namun, dalam banyak kasus, pasien dengan CE tetap
asimtomatik. CE selanjutnya dapat berdampak negatif pada reproduksi dengan
 27

mengubah kontraktilitas uterus, vaskularisasi, desidualisasi, dan autofagi .

Namun, tingkat batas CD138+ PC dalam endometrium masih belum jelas.
Mekanisme patofisiologi yang mendasari adalah reaksi inflamasi, yang
mengarah pada perubahan sekresi sitokin. Makrofag CD68+, CD83+ DC, sel T
CD8+, FOXp3+ Treg, serta uNK telah terbukti meningkat pada CE. CE dapat
diidentifikasi hingga 58% wanita yang menderita keguguran berulang; namun,
studi yang lebih baru menunjukkan prevalensi sekitar 10-20%.8

Sel TReg

CD4+CD25+FoxP3+ Treg, subpopulasi unik dari sel T, memainkan

peran penting dalam toleransi dan pencegahan autoimunitas dan keberhasilan
transplantasi organ alogenik. Pada kehamilan, Treg sangat penting dalam
mentoleransi sistem kekebalan ibu terhadap embrio semi-alogenik. Modulasi baik
dimediasi melalui kontak sel-ke-sel atau dengan sekresi sitokin imunosupresif
seperti IL-10 dan TGF-beta. Pada manusia, Treg perifer meningkat pada saat
implantasi dan pada awal kehamilan, mencapai tingkat puncak pada trimester
kedua dan kemudian menurun lagi setelah melahirkan.8
Studi menunjukkan Treg perifer dan uterus yang lebih rendah pada
pasien dengan keguguran berulang dibandingkan dengan kontrol yang sehat, yang
baru-baru ini dikonfirmasi dalam tinjauan sistematis besar termasuk 18 studi.
Selain keguguran berulang, maldistribusi dan gangguan fungsional Treg juga telah
dijelaskan dalam RIF dan preeklamsia, menyoroti peran mereka dalam tahap awal
kehamilan dan perkembangan plasenta. Tikus, memiliki penipisan Treg,
menunjukkan cacat yang signifikan dalam implantasi, yang terbalik setelah
transfer adopsi Treg. Ada semakin banyak bukti bahwa hormon terkait kehamilan
seperti human chorionic gonadotropin sangat penting untuk keseimbangan
kekebalan pada kehamilan, yang diberikan, setidaknya sebagian, oleh perluasan
Treg.8

Tatalaksana Keguguran Berulang akibat Gangguan Imunologis

Tabel 2. Perbandingan pilihan tatalaksana berdasarkan panduan berbeda yang

berfokus pada gangguan imunologis8
 28

Penyakit DGGG/OEGGG/ ESHRE (2017) ASRM (2012) RCOG (2011)

Autoantibodi SGGG (2018)
APLS Aspirin dosis Aspirin dosis Heparin dosis Aspirin dosis
rendah ditambah rendah sebelum rendah atau rendah ditambah
heparin tidak konsepsi ditambah heparin tidak heparin.
terfraksionasi atau heparin tidak terfraksionasi
heparin molekular terfraksionasi dosis
rendah dimulai saat profilaksis atau
dinyatakan positif heparin molekular
hamil. Aspirin rendah dimulai saat
diberikan hingga dinyatakan positif
34 minggu, heparin hamil.
6 minggu pasca
persalinban (APLS
dan kriteria non
APLS)
Antibodi antitiroid Terapi substitusi Tidak ada bukti … …
hormon tiroid yang cukup untuk
dapat diberikan mendukung
bagi wanita dengan pemberian

keguguran levotiroksin pada

wanita eutiroid
berulang dan
dengan antibodi
hipotiroidisme
antitiroid dan
laten seperti
antibodi TPO keguguran
berulang di luar
studi klinis.
Terapi Glukokortikoid Glukokortikoid IVIG tidak Tatalaksakan
imunomodulatorik hanya dilakukan tidak disarankan pada imunologis tidak
pada studi klinis direkomendasikan keguguran diberikan secara
pada wanita sebagai rutin apda wanita
berulang
dnegan gangguan penatalaksanaan dengan keguguran
automimun keguguran berulang di luar
sebelumnya.
berulang yang uji klinis
tidak dapat
dipastikan
etiologinya atau

keguguran
 29

berulang dengan
biomarka
imunologis tertentu.
Terapi dengan IVIG tidak
IVIG, transfer direkomendasikan
limfosit alogenik, sebagai
penggabungan penatalaksanaan
lipid atau TNF-alfa keguguran
bloker seharusnya
berulang.
tidak dilakukan di
luar uji klinis
Tidak ada cukup
bukti untuk
pemberian terapi
intralipid bagi
meningkatan laju
bayi lahi rhidup
pada wanita dengan

keguguran
berulang akibat
etiologi yang dapat
dijelaskan secara
pasti.
    Hepatin atau aspirin    
dosis rendah tidak
disarankan untuk
meningkatan laju
bayi lahi rhidup
pada wanita dengan

keguguran
berulang akibat
etiologi yang tidak
jelas.
30
 31

KESIMPULAN

Hubungan imunologis antara ibu dan janin masih memerlukan banyak

penelitian lanjutan, meskipun kemajuan terkini dalam imunobiologi molekuler
telah memperjelas banyak parameter yang terlibat dalam interaksi fetomaternal
selama implantasi. Salah satu gangguan autoimun spesifik, APS, memerlukan
perhatian khusus karena telah jelas terkait dengan banyak hasil luaran obstetrik
yang buruk Keguguran berulang hingga kini masih menjadi salah satu
permasalahan dunia obstetric yang masih sering ditemukan. Salah satu perhatian
yang masih menghadapi tantangan adalah etiologi imunitas. Sejumlah pilihan
tatalaksana Keguguran berulang akibat gangguan imunologis pun masih menjadi
perdebatan antar panduan internasional.