PENGATURAN DAN KONTROL SIKLUS

SEL
dr. Helsy Junaidi, M.Biomed

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 1
2019
 Pembelahan sel, pertumbuhan sel, dan kematian sel
diatur secara independen tetapi saling berkaitan

Molekul Sinyal
Secara Intrinsik
ekstraseluler
Mitogen
Regulated cell cycle
progression Growth Factors
Survival factors
Apoptosis-inducing factors
Programmed cell death
Prolifrasi inhibitor
dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG
23/10/19 2
2019
 Fungsi dan Tujuan
Pembelahan Sel
100 µm 200 µm 20 µm

(a) Reproduction. An amoeba,
a single-celled eukaryote, is
dividing into two cells. Each
new cell will be an individual
organism (LM).
(b) Growth and development.
This micrograph shows a
sand dollar embryo shortly after
the fertilized egg divided, forming
two cells (LM).
(c) Tissue renewal. These dividing
bone marrow cells (arrow) will
give rise to new blood cells (LM).

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 3
2019
 Pembelahan Sel
Bagian dari siklus sel

Menghasilkan sel anakan yang memiliki materi

genetik identik

Sel menggandakan materi genetiknya

Sebelum mereka membelah, sel memastikan

bahwa setiap sel anak menerima salinan
materi genetic yang tepat, DNA

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 4
2019
 Fase Pada Siklus Sel

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 5
2019
 Siklus sel embrionik

• Siklus sel embrionik awal dengan cepat membagi

sitoplasma telur menjadi sel yang lebih kecil.
• Siklus sel tidak melalui G1 dan G2
• Siklus sel hanya terdiri dari fase S bergantian dengan
fase M.
dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG
23/10/19 6
2019
 Sistem Kontrol Siklus Sel
Checkpoint utama:
Kontrol Siklus Sel 1. START checkpoint
2. G2/M checkpoint
3. Transisi metafase ke
anafase
Bersifat irreversible

Sistem kontrol siklus sel

bergantung pada :

Aktivitas kompleks cyclin-

cyclin dependent protein
kinase (cdks)

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 7
2019
 Pengatur (Pengontrol) Siklus Sel :
Fase Gap 1 (G1) :
• Berperan penting dalam memonitoring
lingkungan eksternal dan internal à
berlanjut ke fase selanjutnya
• G1 dapat berlangsung lama --> bergantung
pada lingkungan
• Beberapa organisme masuk ke G0--> masa
istirahat (hari, minggu, bulan atau tahun)
• jika sinyal lingkungan positif untuk tumbuh
dan berkembang maka dia akan mencapai
posisi akhir G1 --> START/Restriction point
• Gen yang berperan dalam mengontrol siklus
Sel adalah cdc (cell-division-cycle gene) -->
sangat sensitif terhadap temperatur

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 8
2019
Fase S (Sintesis) :
• Periode sintesis DNA / Replikasi
DNA & replikasi kromatid dari
kromosom

Fase Gap 2 (G2)

• Periode sintesis histon, tubulin, dll.
• Persiapan mitosis

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 9
2019
 Protein yang berperan mengatur
(mengontor) siklus sel

1. Maturation Promoting Factor (MPF)

• Bekerja pada Start Point (saat masuk ke fase
S)
• MPF : merupakan protein kompleks yang
terdiri dari 2 sub unit:
• Cdc2 : Cdc terdapat dalam bentuk inaktif
pada interfase, dapat diaktifkan oleh cyclin
selama mitosis & fosforilasi ser dan thre
• Cyclin : Protein yang disintesis selama
interfase dan didegradasi selama mitosis
(M & G-cyclin).

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 10
2019
Cyclin bergabung dengan Cdc-P (inaktif),
kompleks Cdc-cyclin menfosforilasi
protein target. Sehingga terjadi :
- Kondensasi kromosom
- Fragmentasi membran nukleus/lamin
- Perubahan sel hingga siap mitosis
- assembly membran inti pada waktu
interfase.

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 11
2019
Pembentukan MPF :

• Selama siklus sel, Cdc inaktif.

• Aktivasinya mesti dikombinasi dengan M-cyclin yang

akan membentuk kompleks pre- MPF

• pre-MPF mengaktifkan MPF dipicu oleh defosforilasi

gugus Thr 14 dan Tyr 15 oleh protein fosfatase (Cdk 25)

• MPF menginisiasi mitosis dengan membentuk aparatus

spindel, dll.

• Inaktivasi MPF melibatkan enzim pendegradasi cyclin

(proteolitik) sehingga cyclin dapat disintesis lagi untuk
inisiasi siklus sel berikut

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 12
2019
 v M- cyclin , bergabung dengan
Cdc-P pada fase G2, diperlukan
untuk masuk fase M

v G1-cyclin, bergabung dengan

Cdc-P pada fase G1, diperlukan
untuk masuk ke fase S.

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 13
2019
v Degradasi cyclin berperan dalam
finalisasi proses mitosis

v Jika cyclin mengalami delesi/mutasi

dan tidak dapat didegradasi Cdk,
sehingga cyclin resisten terhadap
degradasi maka siklus sel terus
dipertahankan, akibatnya
pembelahan sel menjadi tidak
terkontrol (kelainan)

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 14
2019
 Kompleks Cyclin dalam Siklus Sel

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 15
2019
 Peran MPF Pada Sel

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 16
2019
 2. Start Point : START (saat masuk fase S)

v Kontrol ini melibatkan protein Cdc

yang membentuk kompleks dengan
G-cyclin yang disintesis pada G1.

v Sintesis G-cyclin dipengaruhi oleh :

Nutrisi/makanan
Hormon
Growth factor

v Sel yang kekurangan makanan

tidak dapat masuk ke interfase
(START) untuk memulai
replikasi DNA (masuk ke Go).
dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG
23/10/19 17
2019
Gangguan pada siklus sel :

v Menyebabkan sel masuk ke dalam

tahapan kematian sel secara
terprogram (Apoptosis).
v Dalam kondisi normal, apoptosis dan
proliferasi sel harus berada dalam
kondisi seimbang.
v Terganggunya sistem pengontrolan
siklus sel dapat menyebabkan sel
tidak keluar dari siklus dan tidak
berdiferensiasi dan terjadi proliferasi
sel terus menerus sehingga terbentuk
kanker
dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG
23/10/19 18
2019
 dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG
23/10/19 20
2019
 • Kematian sel disebabkan oleh 2 proses :
1. Faktor eksogen :
• Nekrotik
• Oncosis
• Kematian sel akibat trauma
2. Faktor endogen
• Apoptosis
• Kematian sel secara fisiologis
• Kematian sel terprogram

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 21
2019
 Apoptosis
• Apoptosis adalah mekanisme kematian sel
terprogram.
• Proses apoptosis diatur sedemikian rupa yang
memberi keuntungan selama siklus kehidupan suatu
organisme
• Contoh : diferensiasi jari manusia selama
perkembangan embrio membutuhkan sel-sel di
antara jari-jari untuk apoptosis sehingga jari-jari
dapat terpisah.
dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG
23/10/19 22
2019
PROSES KEMATIAN SEL TARGET (SEL BERINTI)

1. NEKROSIS
• PENINGKATAN PERMEBILITAS DINDING SEL àPERUBAHAN OSMOSIS
• TERJADI AKTIVASI KOMPLEMEN

2. APOPTOSIS
• PROGRAMMED CELL DEATH
• PERUSAKAN SEL SENDIRI (SUICIDE) KRN AKTIVASI ENDONUKLEASE àFRAGMENTASI
DNA
dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG
23/10/19 23
2019
Nekrosis
merupakan bentuk
kematian sel
sebagai akibat
kerusakan sel

Apoptosis adalah
mekanisme
kematian sel yang
terprogram yang
penting dalam
berbagai proses
biologi.
dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG
23/10/19 24
2019
Mengapa sel harus melakukan apoptosis?
v Apoptosis diperlukan untuk perkembangan yang tepat
Contoh:
– Resorpsi ekor kecebong
– Pembentukan jari tangan dan kaki janin
– Peluruhan lapisan dalam rahim
– Pembentukan koneksi yang tepat antara neuron di otak

v Apoptosis diperlukan untuk menghancurkan sel

Contoh:
– Sel terinfeksi virus
– Sel-sel sistem kekebalan tubuh
– Sel dengan kerusakan DNA
– Sel kanker

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 25
2019
 Kapan Sel memutuskan untuk apoptosis?
Withdrawal of positive signals
examples :
– growth factors for neurons
– Interleukin-2 (IL-2)
Receipt of negative signals
examples :
– increased levels of oxidants within the cell
– damage to DNA by oxidants
– death activators :
• Tumor necrosis factor alpha (TNF-a)
• Lymphotoxin (TNF-β)
• Fas ligand (FasL)
dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG
23/10/19 26
2019
 History of cell death / apoptosis research
1800s Numerous observation of cell death
1908 Mechnikov wins Nobel prize (phagocytosis)
1930-40 Studies of metamorphosis
1948-49 Cell death in chick limb & exploration of NGF
1955 Beginning of studies of lysomes
1964-66 Necrosis & PCD described
1971 Term apoptosis coined
1977 Cell death genes in C. elegans
1980-82 DNA ladder observed & ced-3 identified
1989-91 Apoptosis genes identified, including bcl-2,
fas/apo1 & p53, ced-3 sequenced
(Richerd et.al., 2001)
 TANDA-TANDA APOPTOSIS
• Sitoplasma :
– Membulat, kehilangan kontak, mengkerut Sel mengkerut
– RE dilatasi Kromatin memadat & terfragmentasi
DNA
– Sisterna membengkakàvesikel & vakuola
• Nukleus
Nukleus kondensasi
– Kromatin Membran membengkak
• Plasma Membran :
– Ikatan antar sel lepas Fagositosis
– Zat dari beberapa bagian membran keluar Badan Apoptotik

Sel fagosit
 Necrosis vs. Apoptosis

Apoptosis
• Sel mengkerut
• Fragmentasi
• Membran plasma intak
• Isi sel terselubung
• Respon inflamasi tak ada
Necrosis
• Sel membengkak
• Disintegrasi acak
• Membran plasma robek
• Kebocoran isi sel
• Respon inflamas
 dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG
23/10/19 30
2019
 FUNGSI APOPTOSIS

v PROSES UNTUK MENYINGKIRKAN SEL DARI POPULASI TANPA MELIBATKAN RESPON IMUN
v UTUK MENJAGA HOMEOSTASIS
v PUSAT UNTUK PERKEMBANGAN, SELEKSI DAN AKTIFITAS LIMFOSIT
v SEL IMUNOKOMPETEN DIELIMINASI SELAMA PERKEMBANGANNYA
v ELIMINASI SEL PERIFER YANG SUDAH DIAKTIVASI à MENGHINDARI RESPON INFLAMASI YANG
MENETAP
v MEDIATOR SENTRAL PADA RESPON IIMUN DAN RESPON INFLAMASI

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 31
2019
 JALUR APOPTOSIS

Ø Jalur Ekstrinsik
Ø Jalur Intrinsik
Ø Pemicu lain :
• ROS (reactive oxygen species)
• Superoksida (O2-)
• H2O2

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 33
2019
 JALUR UTAMA APOPTOSIS

• Jalur Ekstrinsik reseptor

• Fas
• Tumor Necrosis Factor Receptor 1 (TNF-R 1)

• Jalur Intrinsik mitokondria

• Protein keluarga Bcl-2
 Ligand-induced cell death
Ligand Receptor
FasL Fas (CD95)
TNF TNF-R
TRAIL DR4 (Trail-R)

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 35
2019
Ligand-induced cell death
“The death receptors”
FasL
Ligand-induced trimerization
Trail
TNF
Death Domains

Death Effectors
Induced proximity
of Caspase 8
Activation of
Caspase 8

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 36
2019
 PROTEIN Bcl-2
• Berperan dalam proses apoptosis
• Proto-onkogen
• Onkogen
• 4 domain Bcl-2 homolog :
– BH1
– BH2
– BH3
– BH4
TIGA KELOMPOK Bcl-2

• Protein anti-apoptosis
– Domain BH lengkap
– Bcl-2, Bcl-xL
• Protein pro-apoptosis
– Domain BH tak lengkap
– Bax, Bak, Bad, Bid, Bik, Bim
MEKANISME AKSI Bcl-2
1. Pembentukan pori-pori
2. Heterodimerisasi protein pro- & anti- apoptosis
3. Regulasi caspase melalui adaptor
4. Interaksi dengan protein mitokondria lain
5. Oligomerisasi membentuk kanal ion selektif lemah
CASPASE
Cystein Aspertyl-specific Protease
caspase inisiator

caspase eksekutor

apoptosis
 CASPASE INISIATOR

Jalur Ekstrinsik : Jalur Intrisik :

• Caspase-8 • Caspase-9
• Caspase-10
TIGA KELAS CASPASE
• Caspase Inisiator prodomain panjang
– DED (caspase-8, caspase-10)
– CARD (caspase-2, caspase-9)
• Caspase Eksekutor/Efektor prodomain pendek
– Caspase-3, caspase-6, caspase-7
• Caspase lain maturasi sitokin
– Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-11, caspase-12, caspase-14
 Cell-surface death receptors activate the extrinsic pathway
of apoptosis

The extrinsic pathway of apoptosis activated through Fas death receptors

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG
23/10/19 43
2019
 The intrinsic pathway of apoptosis depends on mitochondria

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 44
2019
 Imun respon dan
apoptosis

IL-2 dan Imunosupresive

• Memicu apoptosis (FasL, Fas ligand; FLIP,
FLICE/caspase-8 inhibitory protein)
• T-helper (TH)2 cells
• CD4+CD25+ Treg
IL-2 dan Imunostimulasi
• Memicu proliverasi
• Menghambat apoptosis
• Membatasi ekspansi limfosit àtoleransi
perifer

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 45
2019
GEN APOPTOSIS PADA MAMALIA
Ced-9 = bcl-2 àONKOGEN PENYEBAB KANKER
Bcl-2 MENGHAMBAT APOPTOSIS BILA PRODUKSI BERLEBIHAN, O.K:
- RADIASI
- OBAT SITOTOKSIK
- SIGNAL APOPTOSIS (c_myc)
- PROTEIN VIRUS SPESIFIK YANG ANALOG DENGAN bcl-2

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 46
2019
 Peran p53 dalam apoptosis

1. p53 menginduksi apoptosis melalui aktivasi

transkripsi gen proapoptosis, seperti Puma, Noxa,
p53AIP, Bax, Apaf-1, dll.

2. p53 juga dapat menginduksi apoptosis dengan cara

melokalisir mitokondria melalui interaksi dengan
protein Bcl-2 family
.
p53 in DNA Repair and Apoptosis
Apoptosis Signaling Pathway
 Tumor Suppressor Genes

Gen penekan tumor, berfungsi seperti rem, mempertahankan jumlah sel, baik
dengan:
1. Menghambat kemajuan melalui siklus sel dan dengan demikian
mencegah kelahiran sel, atau
2. Mempromosikan apoptosis

Ketika tumor suppressor gene dianggap tidak berfungsi melalui mutasi, sel
menjadi ganas. Contoh: pRb, p53, dan p16INK4a.
 dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG
23/10/19 51
2019
 Post - test
1. Sebutkan dan jelaskan cara kerja kontrol siklus sel
2. Sebutkkan dan jelaskan fungsi protein yang terlibat pada setiap control siklus sel.
3. Apa yang dimaksud dengan protein MPF?
4. Jelaskan cara kerja Protein MPF
5. Jelaskan tentang komplek cyclin dalam siklus sel
6. Proses apa saja yang terjadi pada start chek point?
7. Apa yang kamu ketahui tentang apoptosis?
8. Jelaskan tanda-tanda apoptosis
9. Jelaskan mekanisme apoptosis pada jalur intrinsic termasuk fungsi dan cara kerja protein yang terlibat
10. Jelaskan mekanisme apoptosis pada jalur ekstrinsik termasuk fungsi dan cara kerja protein yang terlibat.
11. Jelaskan definisi caspase, macam2 caspase dan bagaiman cara kerja caspase tersebut
12. Jelaskan tentang protein Bcl-2 ( jenis, fungsi dan cara kerja)
13. Jelaskan tentang protein p53
14. Jelaskan perbedaan apoptosis dengan nekrosis
15. Jelaskan mekanisme respon imun pada apoptosis

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 52
2019
1. Sebutkan dan jelaskan cara kerja komunikasi pada sel berdasarkan letak / jenis sel target beserta
contohnya.
2. Jelaskan tahap proses pesinyalan sel.
3. Jelaskan tentang reseptor (reseptor permukaan sel dan reseptor intraseluler)
4. Jelaskan cara kerja reseptor terkait-protein G (G protein-coupled reseptor / GPCR).
5. Jelaskan cara kerja reseptor tirosin-kinase
6. Jelaskan cara kerja reseptor saluran ion
7. Jelaskan yang dimaksud dengan second massager
8. Jelaskan macam-macam second masenger dan fungsinya
9. jelaskan respon seluler terhadap sinyal
10. Kapan jalur transduksi sinyal akan berhenti? jelaskan

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 53
2019
 MIKRO PROSES APOPTOSIS

• SIGNAL UNTUK APOPTOSIS MENYEBABKAN AKTIVASI CALCIUM DAN MAGNESIUM INTRA SEL àDNA TERBELAH MENJADI
FRAGMEN 50-300 kb à 180-200 PASANG àDNA APOPTOTIK àKERUSAKAN DNA ORGANELA
• FRAGMENTASI INTI SEL
• MEMBRANA POTENSIAL MITOKONDRAI MENGHILANG
• CITOCHROM C BERPINDAH DARI RONGGA MEMBRAN MITOCHONDRIA KE SITOSOL
• POSFATIDIL SERIN PLASMA BAGIAN DALAM MELIPAT KELUAR à MEMBENTUK APOPTOTIK BODIES
dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG
23/10/19 54
2019
 dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG
23/10/19 55
2019
 MEKANISME APOPTOSIS

Permeabilitas
Di inisisi oleh membran Diaktivasi oleh
Aktivasi
kerusakan sel mitokondria protein BH3 à
mitokondria
atau infeksi diatur oleh Bcl-2, Bax/Bak
Bcl-x, Mcl-1

CytC berikatan Caspases Terjadi

Cytochrome C dengan Apaf-1 mengaktivasi fragmentasi
dilepas ke cytosol dan mengaktivasi kaskade enzim seluler dan
caspase-9 lisis nucleus

Fragmen sel mati

dieliminasi oleh
fagositosis

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 56
2019
 Jalur Mekanisme apoptosis

INDUKSI

REGULASI

• Aktivasi caspase
• Induksi apoptosis oleh aktivasi mitokondria à melibatkan sensor dan efektor
famili Bcl-2
• Menginduksi keluarnya protein mitokondria àprotein anti-apoptotik sebagai
regulator
• Inhibisi kebocoran mitokondria dan aktivasi cytochrome c– dependent caspase
• Reseptor apoptosis langsung mengaktivasi caspase
dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG
23/10/19 58
2019
 REGULASI APOPTOSIS

l STIMULUS ààMENGINDUKSI SIGNAL MELALUI

RESEPTOR DI
PERMUKAAN SEL ààPROSES APOPTOSIS
l STIMULUS:
- GLUKOKORTIKOID
- TNFaa
- PROTEIN VIRUS
- RADIASI
- OBAT ANTI KANKER
l RESEPTOR TNF/NERVE GROWTH FACTORS
- CD40
- FAS/Apo-1
l PROSES APOPTOSIS BERBEDA ANTARA SATU SEL
DENGAN SEL YANG LAINNYA

dr. Helsy Junaidi, M.Biomed - Blok 1.2 FKUG

23/10/19 59
2019
Mekanisme Kerja Protein Keluarga Bcl-2
pada Mitokondria