REVIEW LITERATURE SINTESIS OBAT DERIVAT BARICITINIB

ROSNIDAR SUMARDI
N012211019

PASCASARJANA FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR

2021
 BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Virus corona pada manusia pertama kali ditemukan pada 1960-an dan

merupakan kelompok besar virus yang diketahui menyebabkan penyakit

pernapasan mulai dari flu biasa hingga penyakit seperti Severe Acute Respiratory

Syndrome (SARS) dan Middle East Respiratory Syndrome (MERS). Wabah

pertama penyakit coronavirus baru 2019 (COVID-19) yang disebabkan oleh

sindrom pernapasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ditemukan dari kota

Wuhan, Cina pada Desember 2019. Pada bulan Januari 2020, Organisasi Kesehatan

Dunia (WHO) mengungkapkan wabah darurat kesehatan global, dan pada Maret

2020, WHO menyatakan COVID-19 sebagai pandemic penyakit menular. Pada 22

November 2020, lebih dari 57,8 juta kasus COVID-19 telah dikonfirmasi dan 1,3

juta kematian dilaporkan di seluruh dunia (Md. Jahidul Hasan, 2021).

SARS-CoV-2 adalah virus corona β-RNA untai tunggal, positif-sense, dan

menargetkan sel melalui protein (S) structural dari virus yang berikatan dengan

enzim pengubah angiotensin 2 (ACE2). Setelah pengikatan reseptor, partikel virus

menggunakan reseptor sel inang dan endosom untuk memasuki sel. Protease seluler

inang trans membrane protease serine 2 (TMPRSS2) membantu sel melalui protein

S. Poliprotein virus kemudian disintesis dengan kode pada kompleks replikase-

transkriptase. Sintesis RNA virus menggunakan RNA-dependent RNA polymerase.

Studi epidemiologis telah menunjukkan bahwa setiap infeksi dapat mengakibatkan

1,4-3,9 kasus baru ketika tidak ada yang kebal atau tidak ada tindakan pencegahan

seperti tidak melakukan jaga jarak. Hal ini dapat terjadi terutama karena penyebaran
di antara manusia dapat melalui dari hidung atau mulut ketika orang yang terinfeksi

batuk atau bersin (Chris de Savi, 2020).

Saat ini tidak ada obat atau vaksin yang tersedia untuk pengobatan atau

pencegahan COVID-19 yang sepenuhnya efektif sehingga dilakukan upaya

penggunaan kembali obat-obatan hasil penyelidikan yang sudah disetujui untuk

pengobatan penyakit baru. Beberapa obat antivirus yang ada dan telah digunakan

untuk SARS, MERS, HIV/AIDS, dan malaria sedang diuji klinis. Hal ini

disebabkan karena tekanan tinggi yang ditimbulkan COVID19 pada sistem

kesehatan dunia (Chris de Savi, 2020).

Sebagian besar obat yang digunakan kembali dalam uji klinis menghambat

jalur infeksi virus corona seperti masuknya virus ke dalam sel inang yang dihambat

oleh hydroxychloroquine atau chloroquine dan interferonbeta-1a, replikasi virus

dihambat oleh lopinavir dan ritonavir serta darunavir dan cobicistat (yang

menghambat protease mirip 3C (3CLpro) dan sintesis RNA virus yang dihambat

oleh inhibitor RNA polimerase seperti remdesivir dan favipiravir. SARS-CoV-2

juga menggunakan ACE2 dan TMPRSS2 untuk masuk ke sel target. Sejumlah

inhibitor TMPRSS2 yang dipasarkan seperti camostat mesylate dan nafamostat

memblokir masuknya virus SARS-CoV-2 ke seluler. Janus-associated kinase (JAK)

inhibitor Olumiant (baricitinib) disetujui untuk rheumatoid arthritis, diidentifikasi

menggunakan machine learning algorithms berdasarkan penghambatannya

terhadap endositosis yang dimediasi ACE2. Inhibitor JAK lainnya (ruxolitinib) juga

diuji klinis (dikombinasikan dengan infus sel induk mesenkim) untuk COVID-19

(Chris de Savi, 2020).

Sejak awal pandemic COVID-19, banyak obat yang telah digunakan untuk

memberikan pengobatan yang efektif, namun sebagian besar tidak digunakan lagi
karena tidak menunjukkan profil biosekuriti yang efisien dan kemanjuran terhadap

infeksi COVID-19 pada pasien dengan pneumonia berat yang menimbulkan badai

sitokin dan keadaan hiperinflamasi yang menyebabkan morbiditas tinggi, ditambah

dengan tidak adanya uji klinis terkontrol secara acak. Setelah berbagai meta-

analisis, satu-satunya obat yang tampaknya efektif adalah deksametason,

enoksaparin dan subkelompok kecil obat-obatan yang mencoba untuk mengurangi

keadaan hiperinflamasi seperti anakinra, tocilizumab dan jakinib (Baricitinib) (Luis

Del Carpio Orantes, 2021).

Jakinib adalah sekelompok obat yang secara intraseluler menghambat sinyal

pro-inflamasi beberapa sitokin dengan menekan Janus kinase (JAK) JAK1/JAK2.

Manfaat klinis telah ditunjukkan untuk pasien dengan rheumatoid arthritis, lupus

eritematosus sistemik aktif dan dermatitis atopik dengan catatan efikasi dan

keamanan yang baik. Baricitinib diharapkan dapat mengganggu jalur intraseluler

dan ablasi SARS-CoV-2 dalam sel target yang dimediasi oleh reseptor ACE2 dan

mengobati badai sitokin yang disebabkan oleh COVID-19. Dari obat-obatan ini

yang paling umum digunakan dalam kasus hiperinflasi terkait COVID-19 adalah
tofacitinib, ruxolitinib dan baricitinib. Di antara keuntungan utamanya dalam

mengganggu pensinyalan JAK1/JAK2 adalah pemblokiran IL-2, IL-4, IL-5, IL-6,

dan IL-21 serta IFNγ yang memiliki efek antisitokin lebih besar daripada anakinra

dan tocilizumab dengan memblokade lebih banyak sitokin pro-inflamasi dan secara

teori lebih efektif untuk mengendalikan kasus yang parah dengan hiperinflamasi

dan badai sitokin (Luis Del Carpio Orantes, 2021).

Selama dekade terakhir telah ada upaya ekstensif untuk mengidentifikasi

dan merancang molekul baru inhibitor JAK dengan profil dengan beragam

selektivitas subtipe untuk mengatasi kebutuhan medis yang tidak terpenuhi.

Ruxolitinib adalah inhibitor Janus kinase dengan selektivitas untuk subtipe JAK1
dan JAK2 dan disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) AS untuk

pengobatan mielofibrosis risiko menengah atau tinggi pada November 2011.

Inhibitor selektif JAK dipandang memiliki potensi yang cukup besar sebagai obat

anti-inflamasi untuk pengobatan rheumatoid radang sendi. Tofacitinib, yang

merupakan obat antirematik pemodifikasi penyakit non-biologis oral pertama, telah

disetujui untuk pengelolaan rheumatoid arthritis (RA) pada akhir 2012. Baricitinib

dan filgotinib sedang dievaluasi dalam uji klinis fase III dan fase II masing-masing

untuk pengobatan rheumatoid arthritis (Jiaojiao Xub, 2016).

Baricitinib (juga dikenal sebagai LY3009104 atau INCB028050) adalah

molekul inhibitor yang baru dan kuat dari keluarga enzim Janus kinase dengan

selektivitas untuk JAK1 dan JAK2. Dalam studi in vitro baricitinib menghambat

JAK1 dan JAK2 dalam kisaran nanomolar rendah, namun menunjukkan aktivitas

penghambatan rendah untuk JAK3 dan aktivitas sedang untuk TYK2. Data dari dua

studi fase III menunjukkan bahwa baricitinib dapat mencapai tanggapan yang

mengesankan pada pasien RA yang belum merespon dengan baik terhadap terapi

yang telah ada. Oleh karena itu, perbaikan dalam persiapan baricitinib sangat
penting secara praktis (Jiaojiao Xub, 2016).

Hal ini yang melatarbelakangi pentingnya dilakukan review literature

mengenai sintesis obat derivate Baricitinib yang sekarang ini digunakan sebagai

salah satu terapi untuk penyakit akibat virus COVID-19 karena dapat digunakan

untuk mengetahui proses sintesis obat derivate Baricitinib termasuk reaksi yang

terjadi dan senyawa-senyawa kimia yang digunakan dalam mensintesis. Selain itu,

review literature juga penting dilakukan untuk menunjang keberhasilan penelitian

yang akan dilakukan atau membantu menyelesaikan masalah penelitian dengan

mengacu pada teori dan hasil-hasil penelitian yang relevan dari sejumlah artikel

penelitian yang telah terpublikasi.

B. Rumusan Masalah

1. Apa senyawa-senyawa kimia yang terlibat pada sintesis obat derivate

Baricitinib?

2. Apa reaksi yang terjadi pada proses sintesis obat derivate Baricitinib?

C. Tujuan

1. Untuk mengetahui senyawa-senyawa kimia yang terlibat pada sintesis obat

derivate Baricitinib.

2. Untuk mengetahui reaksi yang terjadi pada proses sintesis obat derivate

Baricitinib.

D. Manfaat

Diharapkan dapat memberikan kontribusi ilmiah sehingga dapat dijadikan

sebagai referensi dalam pengembangan obat sintetik khususnya obat derivate

Barcitinib sebagai salah satu pengobatan dalam penyakit akibat virus COVID-19.
 BAB II

METODE

A. Strategi Pencarian Literatur

1. Framework (PICOS)

Metode yang digunakan yaitu metode literature review yaitu pengumpulan

data dari karya tulis berupa artikel-artikel yang telah dipublikasi dalam bentuk

jurnal ilmiah yang bertujuan untuk memecahkan suatu masalah yang pada dasarnya

berpatokan pada analisis terhadap bahan-bahan pustaka yang relevan. Dilihat dari

sifatnya, maka literature review ini bersifat deskriptif yang berfokus pada

penjelasan sistematis tentang fakta yang diperoleh dari sumber pustaka penelitian

(Sanusi, 2016).

Pada review literature ini dilakukan proses pencarian artikel secara online

dengan menggunakan metode atau kerangka secara PICOS (Problem/Populasi,

Intervensi, Comparation, Outcome, dan Studi).

Problem / Populasi : Masalah yang akan dianalisis / populasi

Intervensi : Tindakan yang akan dilakukan atau suatu tindakan

penatalaksaan terhadap kasus perorangan serta pemaparan

tentang penatalaksanaan

Comparation : Penatalaksanaan yang digunakan sebagai pembanding

Outcome : Hasil yang diperoleh dari penelitian

Studi : Studi yang digunakan dalam penelitian

Problem / Populasi : Proses sintesis obat derivate Baricitinip

Intervensi : Senyawa-senyawa kimia yang terlibat dan Reaksi yang

terjadi pada proses sintesis obat derivate Baricitinib

Comparation : Tidak ada pembanding

Outcome : Senyawa kimia dan reaksi kimia yang paling efisien untuk

mensintesis obat derivate Baricitinib

Studi : Eksperimen dan review

2. Kata Kunci

Kata kunci yang digunakan untuk mencari literatur yang relevan yaitu:

“sintesis obat derivate Baricitinib”, “synthesis of derivate Baricitinib drugs”,

“synthesis of Baricitinib”, “Baricitinib drugs for COVID-19 treatment”

3. Database (Search Engine)

Database yang digunakan untuk mencari literatur yaitu Pubmed, Science

Direct, dan Google Scholar yang merupakan media untuk mendapatkan materi

yang diinginkan berupa teks dalam berbagai format publikasi baik dari terbitan

jurnal yang paling lama sampai terbitan jurnal yang terbaru dan berstandar

internasional.
Gambar 1.Prisma Diagram

Penentuan situs pencarian

Pemilihan string pencarian

“sintesis obat derivate Barcitinib”,
“synthesis of derivate Barcitinib drugs”,
“synthesis Barcitinib”, “Barcitinib
drugs for COVID-19 treatment”

Digital libraries:
Pubmed
Science Direct
Google scholar

3209 artikel ditemukan sesuai kata kunci kemudian

diskrining (98 dari Pubmed, 397 dari science direct,
dan 2720 dari google scholar)

3197 artikel tidak relevan

(tidak menjelaskan proses
sintesis Baricitinib)

12 artikel relevan dengan

masalah yang akan diteliti
 6 artikel dieksekusi karena
tidak menjelaskan reaksi
kimia yang terjadi pada
proses sintesis

6 artikel full text dilakukan

review

B. Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Kriteria jurnal atau artikel yang direview adalah jurnal atau artikel penelitian

yang berbahasa Indonesia dan inggris dengan subjek proses sintesis obat derivate

Barcitinib termasuk senyawa-senyawa kimia yang terlibat dan reaksi kimia yang

terjadi. Adapun kriteria inklusi jurnal atau artikel yang direview dapat dilihat pada

table berikut.

Tabel 1. Kriteria Inklusi dan Ekslusi Artikel Penelitian

No. Kriteria Inklusi Ekslusi

1. Problem/Populasi Sintesis obat derivate Sintesis Obat derivate

Baricitinib Toclizumab

2. Intervensi Senyawa-senyawa Senyawa-senyawa

kimia yang terlibat dan kimia yang terlibat

Reaksi yang terjadi untuk sintesis inhibitor

pada proses sintesis Baricitinib

obat derivate

Baricitinib

3. Comparation Tidak ada pembanding Tidak ada pembanding

 4. Outcome Senyawa kimia dan Efektivitas Baricitinib

reaksi kimia yang dalam pengobatan

paling efisien untuk COVID-19

mensintesis obat

derivate Baricitinib

5. Studi Eksperimen dan hasil Bukan eksperimen

review tersedia full text dan hasil review

penelitian

6. Terindeks Terpublikasi dan Tidak terpublikasi dan

internasional memiliki DOI atau hanya berasal dari

ISSN website/blog

7. Tahun 2010-2021 1999-2009

8. Uji Scimago Q1, Q2, Q3 dan Q4 Q0 (jarang diakses

untuk studi pustaka)

9. Bahasa Bahasa Indonesia dan Bahasa India dan

Bahasa Inggris Bahasa Mandarin

C. Seleksi Studi dan Penilaian Kualitas

1. Hasil Pencarian dan Seleksi Studi

Pencarian jurnal menggunakan kata “sintesis obat derivate Baricitinib”,

“synthesis of derivate Baricitinib drugs”, “synthesis Baricitinib”, “Baricitinib drugs

for COVID-19 treatment” pada media digital data base Pubmed, Science direct, dan

Gogle Schoolar diperoleh 3209 artikel. Pada situs Pubmed dan Science direct

masing-masing diperoleh 98 dan 397 artikel, dan google scholar 2720 artikel.

Kemudian artikel tersebut diskrining dan diperoleh 12 artikel yang relevan dengan

masalah yang akan diteliti, selanjutnya 6 artikel dieksekusi karena tidak memenuhi
kriteria inklusi dan tidak menjelaskan reaksi kimia yang terjadi pada proses sintesis

obat derivate Baricitinib.

Literatur review ini disintesis menggunakan metode naratif dengan

mengelompokkan data-data senyawa kimia dan reaksi kimia yang terlibat dalam

proses sintesis obat derivate Baricitinib. Artikel penelitian yang sesuai kriteria

inklusi dikumpulkan dan dibuat tabel analisis PICO (Mirzaqon, 2018)

Tabel 2. Hasil Pencarian Studi

Resource Tahun Database Jumlah Studi

Languange Review Eksperimental

Bahasa 2010- Google 3 ✓ ✓

Indonesia 2021 Schoolar

dan Bahasa Pubmed 1 - ✓

Inggris

Science 2 ✓ ✓

Direct

Total 6 artikel

2. Daftar Artikel Hasil Penelitian

Hasil pencarian artikel penelitian yang diperoleh dapat dilihat pada table

berikut.

Tabel 3.Artikel Hasil Penelitian

No. Nama Jurnal Bahasa Quartile Tahun

Current Research in Green and
1. Inggris Q1 2021
Sustainable Chemistry
Organic Process Research and
2. Inggris Q1 2020
Development
3. Journal of Heterocyclic Chemistry Inggris Q3 2021

4. MDPI Journal Inggris Q1 2019

5. BMC Chemistry Inggris Q3 2019

6. Journal Of Chemical Research Inggris Q4 2016

 BAB III

HASIL DAN ANALISIS

A. Tabel Analisa Artikel

Tabel analisa PICO digunakan untuk memperjelas analisis jurnal yang telah

dikumpulkan untuk menjawab tujuan review literatur “Senyawa-senyawa kimia

yang terlibat dan reaksi yang terjadi pada proses sintesis obat derivate Baricitinib”

dibuat tabel analisa yang dikelompokkan berdasarkan problem/populasi, intervensi,

comparison, dan outcome.

Tabel 4.Analisa PICO

No Journal Problem/ Compari
Intervention Outcome
. Biography population son
Rute sintesis
paling efisien
menggunaka
n tert-butyl 3-
oxoazetidine-
• tert-Butyl 3- 1-carboxylate
oxoazetidine1- dan 4-chloro-
carboxylate dan 7H-
4-chloro-7H- pyrrolo[2,3-
pyrrolo[2,3- d]pyrimidine
d]pyrimidine sebagai
An efficient sebagai starting starting
Proses
synthesis of material Tidak materia
sintesis
baricitinib • Reaksi : ada melalui
1. obat
Horner– pemban reaksi
derivate
Author: Emmons, ding Horner–
Baricitinib
(Jiaojiao deproteksi Emmons,
Xub, 2016) gugus N-Boc, deproteksi
sulfonamidasi, gugus N-Boc,
adisi sulfonamidas
nukleofilik, dan i, adisi
reaksi Suzuki nukleofilik,
coupling dan reaksi
Suzuki
coupling
diperoleh
hasil total
49%.
 Rute sintesis
paling efisien
Quest for a
yaitu rute
COVID-19
Incyte,
Cure by
• 6-chloro-7- menggunaka
Repurposing
deazapurine dan n -chloro-7-
Small-
2(trimethylsilyl) deazapurine
Molecule
ethoxymethyl dan
Drugs:
chloride 2(trimethylsil
Mechanism Proses
(SEMCl) Tidak yl)ethoxymet
of Action, sintesis
Sebagai starting ada hyl chloride
2. Clinical obat
material pemban (SEMCl)
Development derivate
• Reaksi : ding Sebagai
, Synthesis at Baricitinib
Horner−Emmon starting
Scale, and
s, material
Outlook for
sulfonamidasi, melalui
Supply
oksidasi, dan Reaksi
hidrolisis Horner−Emm
Autthor :
ons,
(Chris de
sulfonamidas
Savi, 2020)
i, oksidasi,
dan hidrolisis
Rute sintesis
paling efisien
menggunaka
n tert-butyl 3-
Heterocyclic • tert-Butyl 3-
oxoazetidine-
compounds oxoazetidine1-
1-carboxylate
as antiviral carboxylate dan
dan 4-chloro-
drugs: 4-chloro-7H-
7H-
Synthesis, pyrrolo[2,3-
pyrrolo[2,3-
structure– d]pyrimidine
Proses d]pyrimidine
activity sebagai starting Tidak
sintesis sebagai
relationship material ada
3. obat starting
and Reaksi : Horner– pemban
derivate materia
traditional Emmons, ding
Baricitinib melalui
applications deproteksi gugus
reaksi
N-Boc,
Horner–
Author: sulfonamidasi,
Emmons,
(Giovanny adisi nukleofilik,
deproteksi
Carvalho dos dan reaksi Suzuki
gugus N-Boc,
Santos, 2021) coupling
sulfonamidas
i, adisi
nukleofilik,
dan reaksi
 Suzuki
coupling
diprolleh
hasil 49%.

Rute sintesis
baricitinib
paling efisien
dengan
menggunaka
n 4-chloro-
7H-pyrrolo
[2,3-d]
• 4-chloro-7H-
pyrimidine
pyrrolo[2,3-
yang tidak
d]pyrimidine, 4-
Baricitinib: A terproteksi
pyrazolyl-7H-
2018 Novel dan ikatan
pyrrolo[2,3-
FDA- antara
d]pyrimidine,
Approved azetidinylpyr
azetidine
Small Proses azole dan
terproteksi dan Tidak
Molecule sintesis system
azetidine tidak ada
4. Inhibiting obat pyrrolo[2,3-
terproteksi pemban
Janus derivate d]pyrimidine
sebagai starting ding
Kinases Baricitinib sebagai
material
starting
• Reaksi : Suzuki-
Author: material
Miyaura,
(Eynde, melalui
hidrolisis,
2019) reaksi
dekarboksilasi, Susuzuki-
sulfonasi, dan Miyaura.
oksidasi. Sintesis ini
paten dan
lebih terbaru
serta tidak
membutuhka
n proteksi
gugus
apapun.
A green • 2-(1- Rute intesis
and facile (ethylsulfonyl) baricitinib
Proses
synthesis azetidine-3- Tidak yang lebih
sintesis
of an industri ylidine) ada ramah
5. obat
ally acetonitrile dan pemban lingkungan
derivate
important tert-buthyl 3- ding dengan
Baricitinib
quaternary (cyanomethylen menggunaka
heterocyclic e) azetidine-1- n 2-(1-
 intermediates carboxylate (ethylsulfony
for baricitinib sebagai starting l) azetidine-
material 3-ylidine)
Author: Reaksi : wittig, acetonitrile
(Xin Cui, deproteksi,oksida dan tert-
2019) si, reduksi dan buthyl 3-
reaksi Hinsber (cyanomethyl
ene)
azetidine-1-
carboxylate
sebagai
starting
material
melalui
reaksi
reduksi,
wittig,
deproteksi,
dan reaksi
Hinsber
Rute baru
untuk sintesis
baricitinib
yang lebih
ramah
lingkungan
• 2-(1-
dengan
Recent (ethylsulfonyl)
menggunaka
advances azetidine-3-
n benzilamin
made in the ylidine)
untuk sintesis
synthesis of acetonitrile dan
2-(1-
small drug Proses tert-buthyl 3-
(ethylsulfony
molecules for sintesis (cyanomethylen
l) azetidine-
6. clinical obat e) azetidine-1-
3-ylidine)
applications : derivate carboxylate
acetonitrile
An insight Baricitinib sebagai starting
dan tert-
material
buthyl 3-
Author: • Reaksi : wittig,
(cyanomethyl
(Gunjan deproteksi,oksid ene)
Arora, 2021) asi, reduksi dan azetidine-1-
reaksi Hinsber carboxylate
sebagai
starting
material yang
kemudian
digunakan
 untuk
mensintesis
baricitinib
melalui
reaksi wittig,
deproteksi,
dan reaksi
Hinsber
 BAB IV

PEMBAHASAN

A. Baricitinib

Baricitnib phosphate (dijual dengan nama dagang Olumiant oleh Lilly) telah

disetujui di EU pada februari 2017 dan di AS pada Mei 2018 untuk pengobatan

rheumatoid arthritis pada pasien dewasa yang penyakitnya tidak terkontrol dengan

baik oleh antagonis TNF lainnya (Chris de Savi, 2020).

Struktur Barcitinib memiliki inti pyrrolo-pyrimidine core yang mengikat

protein JAK adenine membentuk dua ikatan hydrogen pada daerah protein tersebut.

Gugus pyrazolyl, cyano, dan sulfonyl berinteraksi dengan residu JAK lainnya,

melalui ikatan hydrogen atau interaksi van der Waals. Dengan cara ini baricitinib

menghambat sinyal JAK 1 dan JAK 2, yang menghambat berbagai sitokin

proinflamasi yang terlibat dalam penyakit autoimun. Modifikasi pada struktur

Baricitinib harus mempertahankan inti pyrrolo-pyrimidine, karena gugus ini

penting untuk pengikatan JAK. Target yang mungkin dapat dimodifikasi menurul

literatur dapat berupa gugus sulfonyl dan gugus 3-cyanomethylazetidine dengan

tujuan untuk meningkatkan keampuhannya dalam menghambat JAK (Giovanny

Carvalho dos Santos, 2021).

 Uji klinis Baricitinib menunjukkan Barictinib adalah inhibitor selektif dan

reversible dari Janus yang terkait dengan kinase 1 dan 2 (JAK 1 dan JAK 2). JAK

yang termasuk bagian protein tirosin memiliki peran penting dalam jalur sinyal

proinflamasi yang aktif pada gangguan autoimun seperti rhemathoid arthritis.

Selama pengikatan sitokin ekstraseluler dan factor pertumbuhan, JAK

memfosforilasi dan mengaktifkan transduser sinyal serta activator transkripsi

(STAT). Melalui cascade sinyal, sitokin inflamasi dan transkripsi chemokine

diinduksi untuk membentuk mediator inflamasi seperti IL-2, IL-6, IL-12, IL-15,

dan IL-23. Sebagian besar virus memasuki sel melalui reseptor yang diperantarai

oleh endositosis. Reseptor untuk SARS-CoV-2 yang menginfeksi sel paru-paru

adalah ACE2, sebuah protein pada permukaan pada banyak sel termasuk sel-sel

Alveolar AT2 pada paru-paru. Sel AT2 rentan terhadap infeksi virus, dan salah satu

pengatur endositosis adalah AP-2 yang terkait dengan protein kinase (AAK1).

Menghambat AAK1 kemungkinan dapat mengganggu masuknya virus SARS-

CoV-2 ke sel dan juga menghambat pembentukan partikel virus intrasel. Selain

aktivitas JAK 1 dan JAK 2 yang kuat, Baricitinib juga berpotensi untuk

menghambat AAK1 dan mengikat cyclin G-associated kinase yang merupakan

pengatur endositosis lain (Chris de Savi, 2020).

Pada 8 Mei 2020, NIAID mengumumkan akan memulai uji klinis untuk

mempelajari Baricitinib sebagai pengobatan untuk COVID-19 yang dikombinasi

dengan ramdesivir. Mayoritas uji klinik menggunakan Baricitinib sampai saat ini

memiliki uji open-label berdurasi pendek (2 minggu) untuk mengobati pasien

dengan infeksi COVID-19 ringan hingga sedang (Chris de Savi, 2020).

B. Sintesis Derivat Baricitinib

Sintesis Baricitinib memili beberapa metode, yang pertama dilaporkan dari

(Jiaojiao Xub, 2016) dalam artikel “An efficient synthesis of baricitinib”, rute

pertama menggunakan tert-Butyl 3-oxoazetidine1-carboxylate (1) sebagai starting

material. Senyawa ini kemudian diubah menjadi senyawa (2) melalui reaksi

Honorer- Emmons diikuti dengan reaksi deproteksi gugus N-Boc dalam kondisi

asam. Intermediet (4) didapatkan melalui reaksi sulfonamidasi dari senyawa (3)

dengan ethanesulfonyl chloride. Derivate lain dari Baricitinib diperoleh dengan

menggunakan 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (5) sebagai starting material.

Senyawa ini direaksikan dengan [2-(chloromethoxy)ethyl] trimethylsilane (SEM-

Cl) untuk mendapatkan intermediet (6) yang kemudian diubah melalui reaksi

dengan senyawa (7) melalui intermediet (8) ke 4-(1H-pyrazol-4-yl)-7-{[2-

(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidine (9) melalui reaksi

Suzuki Coupling dan reaksi Hidrolisis. Setelah reaksi adisi nukleofilik dan

deproteksi gugus SEM, Baritinib didapatkan melalui 8 tahap seperti pada skema 1.

Namun, rute ini memiliki kelemahan seperti biayanya yang mahal, hasil yang
diperoleh sedikit, dan persyaratan kondisi operasionalnya ketat (Jiaojiao Xub,

2016).
 Penelitian ini juga menjelaskan rute sintesis Baricitinib yang baru dengan

menggunakan tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate (1) sebagai starting

material. Pertama, dilakukan optimasi preparasi senyawa (4). Dalam reaksi

Honorer- Emmons, NaH digunakan sebagai basa selain BuOK, yang menghasilkan

led 84%. Kemudian deproteksi gugus N-Boc dilakukan dibawah kondisi

pembelahan trifluoroacetic acid (TFA) untuk mendapatkan senyawa (3) yang akan

bereaksi dengan ethanesulfonyl chloride tanpa tindakan pemurnian lebih lanjut.

Selanjutnya, reaksi adisi nukleofilik antara senyawa (4) dan 4-(4,4,5,5-tetramethyl-

1,3,2dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazole (11) berhasil diproses dengan adanya 1,8-

diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU). Kemudian senyawa (12) dioptimalkan

melalui kondisi reaksi Suzuki Coupling dengan senyawa (5). Beberapa system

kopling dievaluasi menggunakan Pd(PPh3)4– K2CO3–t-butanol/H2O, Pd(PPh3)4–

Na2CO3–t-butanol/H2O dan Pd (OAc)2–K2CO3–dioxane/H2O. System

Pd(PPh3)4–CsF–t-butanol/ toluene/H2O memberikan hasil yang paling bagus.

Akhirnya, Baricitinib diperoleh secara efisien dengan hasil keseluruhan 49% dari

tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate (1). Prosedur ini memiliki kelebihan berupa

persyaratan prosedur operasional yang sederhana dan biaya yang relative murah

sehingga cocok untuk produksi industry (Jiaojiao Xub, 2016).

Penelitian selanjutnya dilaporkan oleh (Eynde, 2019) dalam artikel Brief

Report Baricitinib: A 2018 Novel FDA-Approved Small Molecule Inhibiting Janus

Kinases, dalam artikel ini deijelaskan rute sintesis Baricitinib ada dua yaitu dengan

mekanisme memasukkan cincin pyrazol dalam molekul dan ikatan langsung antara

pyrazol dan azetidine sebelem reaksi dengan system fusi. Pada skema 1

digambarkan cincin pyrazol dikaitkan dengan the pyrrolo[2,3-d]pyrimidine untuk

mendapatkan senyawa (6) kemudian digabungkan dengan azetidine (7) untuk

mendapatkan intermediet (Eynde, 2019).

 Pada skema 2 4-chloro-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine sebelumnya

diproteksi oleh reaksi dengan 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride. Fusi

terlindungi kemudian digabungkan dengan 4-pyrazoleboronic acid pinacol ester

(12) melalui reaksi Suzuki Miyaura untuk mendapatkan senyawa (6). Secara

parallel, senyawa (7) diperoleh dari 1-Boc-3-azetidinone (13) dan

diethylcyanomethylphosphonate. Reaksi antara senyawa (6) dan (7) terjadi dengan

adanya DBU menghasilkan ester. Selanjutnya, terjadi reaksi hidrolisis,

dekarboksilasi, sulfonasi, dan deproteksi dari bagian pyrrolopyrimidine

menghasilkan derivate Baricitinib yang ditargetkan. Pada derivat lain juga

digunakan untuk memperoleh derivate Baricitinib dari senyawa (7) yang telah

dideproteksi dan tersulfonasi sebelum digabungkan dengan senyawa (6) (Eynde,

2019).
 Dalam penelitian paten dan terbaru, azetidine yang tersulfonasi (14)

(Skema 3) dari azetidine-3-ol melalui sekuen termasuk sulfonasi, oksidasi, dan

pengenalan bagian cyanomethylene. Kelebihannya, tidak perlu memproteksi

apapun pada posisi tersebut. Selain itu, oksidasi dapat dilakukan dengan baik dalam

batch atau di bawah kondisi aliran. Kemudian azetidine yang tersulfonasi (14)

direaksikan dengan 4-pyrazoleboronic acid pinacol ester (12) untuk menghasilkan

senyawa (10). Ikatan antara gugus azetidinylpyrazole dan system pyrrolo[2,3-

d]pyrimidine terbentuk melalui reaksi Suzuki-Miyaura yang melibatkan 7-Boc-4-

chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (9) atau 4-chloro-7H-pyrrolo [2,3-d]

pyrimidine yang tidak terproteksi (Eynde, 2019).

Rute sintesis derivate Baricitinib juga dilaporkan oleh (Chris de Savi, 2020)

dalam artikel Quest for a COVID-19 Cure by Repurposing Small-Molecule Drugs:

Mechanism of Action, Clinical Development, Synthesis at Scale, and Outlook for

Suppl. Dijelaskan rute sintesis Baricitinib ada dua yaitu rute asli dari Incyte yang

melibatkan penggabungan fragmen bawah dan tengah (B) yang diikuti dengan

penambahan bagian atas (A) (Chris de Savi, 2020)

Rute Incyte diuraikan pada skema 20 dimana langkah pertama yaitu
epichlorohydrin (9.2) direaksikan dengan benzhydrylamine dalam MeOH selama 3
hari pada suhu ruangan dan 3 hari pada refluks untuk mendapatkan senyawa (9.3)
yang kemudian dikristalisasi menggunakan garam HCl sehingga diperoleh hasil
43%. Setelah garam pecah, senyawa (9.3) dicuplik menggunakan hidrogenerase
Pd/C pada THF dan BoC2O untuk menghasilkan Boc-azetidinol (9.4) 91% setelah
dipurifikasi menggunakan silika kromatografi. Oksidasi senyawa Boc-azetidinol
dilakukan menggunakan sodium hypochlorite, aqueous sodium bicarbonate, dan
catalytic dari KBr dan 2,2,6,6tetramethylpiperidin-1-oxyl (TEMPO). Setelah itu,
produk pada lapisan dipekatkan kemudian dikeringkan untuk menyediakan ketone
(9.5) sebanyak 91%. Melalui reaksi Horner−Emmons, anion dari diethyl
cyanomethylphosphonate diregenerasi oleh KOt-Buin THF selama 3 jam pada suhu
−10°C dan setelah ditambahkan keton didapatkan senyawa (9.6) sebanyak 61%.
Larutan senyawa (9.6) dilarutkan pada MeCN dengan 3N aqueous HCl selama 18
jam pada suhu ruangan. Didapatkan senyawa (9.7) yang tersuspensi dalam MeCN
dan kemudian dicampurkan dengan diisopropylethylamine dan ethanesulfonyl
chloride. Setelah itu, sulfonamide (9.1) diisolasi (Chris de Savi, 2020).
 Senyawa (9.1) terlibat dalam 3 tahap pada deproteksi azetidin-3-ol (9.8).

tahap pertama azetidin-3-ol (9.8) direaksikan, kemudian larutan 2-PrOH

dicampurkan dengan diethyl cyanomethylphosphonate dan diisopropylethylamine.

Produk (9.1) dikristalisasi dan didiapatkan isolat 83% setelah ditambahkan heptane

untuk meningkatkan proses kristalisasi. Tahap ketiga menggunakan Hangzhou

Cheminspire Technology Co. (Skema 22).

Dalam rute Incyte, konfersi senyawa (9.1) menjadi baricitinib digambarkan

pada (skema 23) dimana diawali dengan penyelesaian sambungan “B” kemudian

diikuti dengan sambungan “A” pada gambar. 6 sebelumnya. Pertama, 6-chloro-7-

deazapurine (9.12) diproteksi dengan 2 (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride

(SEMCl) menggunakan NaH sebagai basa dalam N,N-dimethyl acetamide untuk

menghasilkan senyawa (9.13) 89%. Cross-coupling dengan pyrazole boronate ester

(9.14) dicapai dengan katalisis Pd dalam BuOH/water pada suhu 90 °C untuk

memperoleh senyawa (9.15), yang kemudian diproteksi menggunakan aqueous HCl

dalam THF. Dihasilkan produk (9.16) yang dikristalisasi dari acetonitrile sebanyak

82% yield dalam dua tahap. Adisi Michael imidazole (9.16) ke vinylnitrile (9.1)

diadakan dalam acetonitrile yang dimediasi oleh 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-

ene (DBU). Adisi 9.17 menghasilkan isolat 97% melalui adisi air yang kemudian

dikristalisasi/ Deproteksi gugus SEM dapat dilakukan dalam dua tahap. Pertama,

gugus silyl dihilangkan menggunakan lithium tetrafluoroborate dalam cairan

acetonitrile pada suhu 80 °C, kemudian didinginkan pada suhu 10°C, adisi

fammoniumhydroxide, dan reeaksi pada suhu ruangan dapt menghilangkan gugus

hydroxymethyl. Isolasi dilakukan dengan menambahkan campuran reaksi ke air

untuk kristalisasi baricitinib bebas kontaminan kemudian diikuti purifikasi

menggunakan silica chromatography (Chris de Savi, 2020).

 Hampir semua metode yang dilaporkan dalam preparasi sintesis Baricitinib

menggunakan 2-(1-(ethylsulfonyl) azetidine-3-ylidine) acetonitrile dan tert-buthyl

3-(cyanomethylene) azetidine-1-carboxylate sebagai starting material. Rute

sintetis eco-friendly sangat dibutuhkan untuk intermediet 2-(1-(ethylsulfonyl)

azetidine-3-ylidine) acetonitrile dan tert-buthyl 3-(cyanomethylene) azetidine-1-

carboxylate. Sintesis ini memiliki banyak kelemahan seperti starting material yang

digunakan, reagen berbahaya, hasil buruk, produksi sejumlah besar campuran

garam pada air limbah, berbahaya bagi lingkungan serta tidak cocok untuk produksi

industry dan menghasilkan produk yang tidak dapat dipisahkan (Gunjan Arora,

2021).
 Penelitian yang dilakukan oleh (Gunjan Arora, 2021) dalam artikel Recent

advances made in the synthesis of small drug molecules for clinical applications :

An insight mencoba melakukan pengembangan rute sintetis hijau dan ramah

lingkungan. Rute alternative yang lebih ramah lingkungan dicoba untuk

mensintesis 2-(1-(ethylsulfonyl) azetidine-3-ylidine) acetonitrile dan tert-buthyl 3-

(cyanomethylene) azetidine-1-carboxylate. Bahan benzilamin digunakan sebagai

bahan awal karena harganya yang lebih murah daripada reagen benzhidrilamine

yang tidak stabil karena akan diubah menjadi benzofenon. 2-(klorometil)oksiran

(V1) dan benzilamina (V2) diubah menjadi 1-benzylazetidine-3-ol (V3). Senyawa

V3 kemudian diubah melalui reaksi reduksi dan proteksi N-Boc untuk

menghasilkan senyawa V4 yang direaksikan dengan 2,2,6,6 tetramethylpiperidine-

1-oxyl (TEMPO) untuk mendapatkan V intermediet 5 menggunakan dua metode

yang berbeda. Kemudian senyawa V5 digunakan untuk menghasilkan intermediet

tert-buthyl-3-(cyanomethylene)azetidine-1-karboksilat (V6) dan 2-(1-(

ethylsulfonyl) azetidine-3-ylidine) acetonitrile (V8) yang kemudian secara berturut-

turut mengalami reaksi wittig, deproteksi dan reaksi hinsber (Gunjan Arora, 2021).

Artikel lain yang juga menjelaskan mengenai sintesis ramah lingkungan ini

yaitu artikel A green and facile synthesis of an industrially important quaternary

heterocyclic intermediates for baricitinib oleh (Xin Cui, 2019). Pada skema 1,
senyawa 2-(chloromethyl) oxirane (I-1) dan diphenylmethanamine (I-2) digunakan

sebagai starting material. Intermediat (2) diperoleh melalui reaksi reduksi, reaksi

proteksi gugus Boc, reaksi oksidasi dan reaksi wittig, yang digunakan untuk

intermediate (3) melalui deproteksi dan reaksi hinsber (Xin Cui, 2019).

Pada skema 2, senyawa azetidin-3-ol hydrochloride (II-1) digunakan

sebagai starting material dan digunakan untuk memperoleh intermediat (3) melalui

reaksi hinsber, oksidasi, dan reaksi wittig. Selain itu, metode paten lain dilaporkan

starting material berupa 1-amino-3-chloropropan-2-ol hydrochloride (III-1)

pertama bereaksi dengan ethanesulfonyl chloride untuk memperoleh senyawa N-

(3-chloro2-hydroxypropyl)ethanesulfonamide (III-2), yang kemudian diubah

menjadi intermediet yang sama dengan 1-(ethylsulfonyl)azetidin-3-ol (III-3, II-2)

setelah kristalisasi. Kunci intermediet (3) pada skema 3 diperoleh dengan cara yang

sama pada skema 2. Pada skema 4, senyawa azetidin-3-one hydrochloride (IV1)

digunakan sebagai starting material yang kemudian diubah menjadi intermediate

(3) melalui reaksi hinsber dan reaksi kondensasi aldol (Xin Cui, 2019)
 Penjelasan sintesis Baricitinib digambarkan oleh (Giovanny Carvalho dos

Santos, 2021) dalam artikel Heterocyclic compounds as antiviral drugs: Synthesis,

structure–activity relationship and traditional applications. Dilaporkan bahwa

Sintesis konfergen Baricitinib pertamakali digambarkan oleh Rodgers et al. in 2007.

Baricitinib (85) diperoleh melalui reaksi adisi nukleofilik yang kemudia diikuti

deproteksi gugus trimethylsilylethoxymethyl (SEM). Intermediet (81) disintesis

dari tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate (79). Pertama, senyawa (79) diubah

menjadi senyawa (80) melalui reaksi Horner–Emmons, kemudian diikuti dengan

deprotectiodeproteksi gugus N-Boc pada kondisi asam. Tanpa purifikasi lebih

lanjut, senyawa ini dicuplik melalui reaksi sulfonasi menggunakan

ethanesulfonylchloride untuk mendapatkan senyawa (81). Intermediet lain yaitu

senyawa (84) disintesis dari 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (82) melalui

metode sintesis yang memanfaatkan teaksi deproteksi dari gugus SEM untuk

mendapatkan senyawa (83), diikuti dengan reaksi Suzuki coupling dan reaksi
hydrolysis untuk memperoleh intermediate (84) (Giovanny Carvalho dos Santos,

2021).

Ditahun 2016, Xu et al. mengembangka metode sintesis baru dari

Baricitinib yang memperoleh hasil 49% dalam 5 tahap dengan operasional yang

sederhana, biaya murah, dan cocok untuk produksi industry. Pada metode ini

(Skema 16) starting material yang digunakan sama dengan sintesis Rodgers's yaitu

tert-butyl 3-oxoazetidine-1-car boxylate (79). Tahap pertama, senyawa (79) diubah

menjadi senyawa (86) melalui reaksi Horner-Emmons dengan NaH sebagai basa.

Kemudian diikuti dengan deproteksi dari gugus N-Boc dan sulfonasi reaction with

ethanesulfonyl chloride tanpa purifikasi lebih lanjut untuk menjadi panduan

menghasilkan senyawa (81). Senyawa (88) didapatkan melalui reaksi adisi

nucleofilik antara senyawa (81) dan 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-

yl)-lH-pyrazole (87) dengan adanya DBU. Akhirnya, baricitinib (85) didapatkan

melalui reaksi Suzuki coupling antara senyawa (88) dan (89) (Giovanny Carvalho

dos Santos, 2021).

 BAB V

PENUTUP

A. Kesimpulan

Sintesis derivate Barcitinib melibatkan beberapa senyawa kimia diantaranya

tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate, 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine, -

chloro-7-deazapurine, 2(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride (SEMCl), 2-(1-

(ethylsulfonyl) azetidine-3-ylidine) acetonitrile dan tert-buthyl 3-(cyanomethylene)

azetidine-1-carboxylate sebagai starting material melalui reaksi Horner–Emmons,

deproteksi gugus N-Boc, sulfonamidasi, adisi nukleofilik, reaksi Suzuki coupling,

reaksi wittig, oksidasi, reduksi, hidrolisis dan reaksi Hinsber. Rute sintesis paling

efisien menggunakan tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate dan 4-chloro-7H-

pyrrolo[2,3-d]pyrimidine sebagai starting material melalui reaksi Horner–

Emmons, deproteksi gugus N-Boc, sulfonamidasi, adisi nukleofilik, dan reaksi

Suzuki coupling sehingga diperoleh hasil total 49%.

B. Saran

Berdasarkan review literatur ini maka disarankan untuk melakukan

pengembangan dalam penelitian rute sintesis derivate Baricitinib dari senyawa-

senyawa kimia terbaru untuk mendapatkan hasil yang lebih maksimal dan cocok

untuk diterapkan dalam produksi industry.

 KEPUSTAKAAN

Chris de Savi, D. L. (2020). Quest for a COVID-19 Cure by Repurposing Small-

Molecule Drugs: Mechanism of Action, Clinical Development, Synthesis at
Scale, and Outlook for Supply . Organic Process Research & Development
, 940-976.
Eynde, A. M. (2019). Baricitinib: A 2018 Novel FDA-Approved Small Molecule
Inhibiting Janus Kinases. MDPI Journal Pharmaceuticals , 1-7.
Feng Jianga, L. Z. (2019). Design, synthesis and anti-inflammatory evaluation of
novel pyrrolo[2,3d]pyrimidin derivatives as potent JAK inhibitors .
Bioorganic & Medicinal Chemistry , 1-25.
Giovanny Carvalho dos Santos, L. M. (2021). Heterocyclic compounds as antiviral
drugs: Synthesis, structure–activity relationship and traditional applications.
Journal of heterocyclic chemistry, 1-35.
Gunjan Arora, R. S. (2021). Recent advances made in the synthesis of small drug
molecules for clinical applications : An insight. Current research in green
and suistanable chemistry, 1-13.
Jiaojiao Xub, J. C. (2016). An efficient synthesis of baricitinib . JOURNAL OF
CHEMICAL RESEARCH , 205-208.
Luis Del Carpio Orantes, S. S. (2021). Article Research : Baricitinib in patients with
severe pneumonia due to COVID-19 in Veracruz, Mexico. Journal of
Anesthesia and Critical Care, 17-20.
Md. Jahidul Hasan, R. R. (2021). Impact of high dose of baricitinib in severe
COVID-19 pneumonia: a prospective cohort study in Bangladesh . BMC
Infectious Diseases , 1-9.
Mirzaqon, A. (2018). Studi Kepustakaan Mengenai Landasan Teori dan Praktik
Konseling Expressive Writing. Jurnal BK UNESA, Vol.8 No.1.
S. R. Dasaria, N. S. (2019). Synthesis and Characterization of Compounds
Potentially Related to the Janus Kinase Inhibitor Baricitinib . Russian
Journal of Organic Chemistry, 1569-1574.
Sanusi, A. (2016). Metodologi Penelitian Bisnis. Jakarta: Salemba Empat.
Xin Cui, J. D. (2019). A green and facile synthesis of an industrially important
quaternary heterocyclic intermediates for baricitinib . BMC Chemistry , 1-
7.
Yutaka Nakajima, T. T. (2015). Synthesis and Evaluation of 1H-Pyrrolo[2,3-
b]pyridine Derivatives as Novel . Chemical and Pharmaceutical Bulletin
Advance , 1-46.